KR20180052623A

KR20180052623A - 신규 화합물

Info

Publication number: KR20180052623A
Application number: KR1020187006801A
Authority: KR
Inventors: 패트릭 레네 안기바우드; 디에고 페르난도 도메니코 브로기니; 헬레네 프랑스 솔란지 콜롬벨; 필립 알버트 씨 쿠익켄스; 스티븐 안나 호스틴; 러셀 마크 존스; 올리비에 알렉시스 조르주 쿠에롤; 빔 페르뮐런
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2015-09-23
Filing date: 2016-09-22
Publication date: 2018-05-18
Also published as: HRP20201157T1; ES2811845T3; BR112018005637B1; JP6898919B2; EP3353177B1; SI3353177T1; CN108026095A; HK1254965A1; WO2017050864A1; DK3353177T3; JP2018527388A; EP3353177A1; RU2018113718A; LT3353177T; AU2016328692A1; HUE050567T2; CN108026095B; CA2996857A1; US11155555B2; AU2016328692B2

Abstract

본 발명은 신규 퀴녹살린, 퀴놀린 및 퀴나졸리논 유도체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물의 제조를 위한 방법 및 질환, 예를 들어 암의 치료에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 화합물

본 발명의 제1 양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 제공되는데:

[화학식 I]

(이의 임의의 호변 이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태를 포함함), 여기서,

X₁은 N이고 X₂는 C (a);

X₁은 CH이고 X₂는 C (b); 또는

X₁은 C(=O)이고 X₂는 N (c);

그리고, 점선은 (a) 및 (b)의 경우 결합을 나타내고 (c)의 경우 점선은 존재하지 않고;

n은 1 또는 2와 동일한 정수를 나타내고;

R₁은 수소, C_1- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, -C(=O)NHCH₃로 치환된 C_1- ₆알킬, 또는 -S(=O)₂-C_1-4알킬로 치환된 C_1-6알킬을 나타내고;

R_2a는 플루오로 또는 클로로를 나타내고;

R_2b는 메톡시 또는 하이드록실을 나타내고;

R_2c는 메톡시 또는 하이드록실을 나타내고;

R_2d는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;

R₃는 수소, C_1- ₆알킬, C_3- ₆사이클로알킬, 또는 C_3- ₆사이클로알킬로 치환된 C_1- ₂알킬을 나타내고;

R₄는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 제공되는데:

[화학식 Ia]

n은 1 또는 2와 동일한 정수를 나타내고;

R₁은 수소, C_1- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, -C(=O)NHCH₃로 치환된 C_1- ₆알킬, 또는 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내고;

R_2a는 플루오로 또는 클로로를 나타내고;

R_2b는 메톡시 또는 하이드록실을 나타내고;

R_2c는 메톡시 또는 하이드록실을 나타내고;

R_2d는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;

R₄는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 제공되는데:

[화학식 Ib]

n은 1 또는 2와 동일한 정수를 나타내고;

R_2a는 플루오로 또는 클로로를 나타내고;

R_2b는 메톡시 또는 하이드록실을 나타내고;

R_2c는 메톡시 또는 하이드록실을 나타내고;

R_2d는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;

R₄는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 제공되는데:

[화학식 Ic]

n은 1 또는 2와 동일한 정수를 나타내고;

R_2a는 플루오로 또는 클로로를 나타내고;

R_2b는 메톡시 또는 하이드록실을 나타내고;

R_2c는 메톡시 또는 하이드록실을 나타내고;

R_2d는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;

R₄는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.

WO2006/092430, WO2008/003702, WO01/68047, WO2005/007099, WO2004/098494, WO2009/141386, WO2004/030635, WO2008/141065, WO2011/026579, WO2011/028947, WO2007/003419, WO00/42026, WO2012/154760, WO2011/047129, WO2003/076416, WO2002/096873, WO2000/055153, EP548934, US4166117, WO2011/135376, WO2012/073017, WO2013/061074, WO2013/061081, WO2013/061077, WO2013/061080, WO2013/179034, WO2013/179033, WO2014/174307, WO2015/144803, WO2015/144804, WO2015/144808는 각각 일련의 헤테로환 유도체를 개시한다.

문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 본 문서의 모든 부분(발명의 용도, 방법 및 다른 양태를 포함함)에서 화학식 (I)에 대한 언급은 본원에서 정의되는 바와 같은 모든 다른 하위-화학식(예를 들어, Ia, Ib, Ic), 하위-그룹, 선호도, 구현예 및 예에 대한 언급을 포함한다.

본원에서 사용되는 접두사 "C_x _-y"(여기서, x 및 y는 정수임)는, 소정의 기에 존재하는 탄소 원자의 수를 나타낸다. 이에 따라, C_1- ₆알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, C_3- ₆사이클로알킬 기는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 하이드록시C_1-6알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 등이다.

기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 'C_1- ₂알킬', 'C_1- ₄알킬', 또는 'C_1-6알킬'은 1개 또는 2개, 또는 1개 내지 4개 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지의 포화된 탄화수소 기를 나타낸다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 'C_3- ₆사이클로알킬'은 3개 내지 6개 탄소 원자의 포화된 단환 탄화수소 고리를 나타낸다. 이러한 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 '하이드록시C₁ _- ₄알킬' 또는 '하이드록시C_1-6알킬'은 하나 또는 하나 초과의 수소 원자가 하이드록실 기로 대체된, 본원에서 정의되는 바와 같은 C_1- ₄알킬 또는 C_1- ₆알킬 기를 지칭한다. 이에 따라, 용어 '하이드록시C₁ _- ₄알킬' 또는 '하이드록시C₁ _- ₆알킬'은 모노하이드록시C₁ _- ₄알킬, 모노하이드록시C_1-6알킬 및 폴리하이드록시C₁ _- ₄알킬과 폴리하이드록시C₁ _- ₆알킬을 또한 포함한다. 하이드록실 기에 의해 대체되는 1개, 2개, 또는 3개 이상의 수소 원자가 존재할 수 있어서, 하이드록시C₁ _- ₄알킬 또는 하이드록시C₁ _- ₆알킬은 1개, 2개, 또는 3개 이상의 하이드록실 기를 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등을 포함한다.

수많은 정의의 목록에서 각각 독립적으로 치환기가 선택될 수 있는 것으로 이상 또는 이하에서 사용될 때는 항상 화학적으로 가능한 모든 가능한 조합이 의도된다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, n은 1과 동일한 정수를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, n은 2와 동일한 정수를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R₁은 수소 또는 C_1-6알킬, 특히 C_1-6알킬, 더욱 특히는 메틸을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R₁은 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R_2a는 플루오로를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R_2a는 클로로를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R_2b는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R_2b는 하이드록시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R_2c는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R_2c는 하이드록시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R_2b는 메톡시를 나타내고 R_2c는 하이드록실을 나타내다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R_2b는 하이드록실을 나타내고 R_2c는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R_2b 및 R_2c는 둘 다 메톡시를 나타내다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R_2b 및 R_2c는 둘 다 하이드록실을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R_2d는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R_2d는 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R₃는 C_1- ₆알킬, 특히 C_1- ₄알킬, 한층 더 특히는 메틸 또는 이소프로필, 특히 이소프로필을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R₃는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, R₄는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, 다음 중 하나 이상, 특히 다음의 전체가 적용된다:

n은 1 또는 2와 동일한 정수를 나타내고;

R₁은 수소 또는 C_1- ₆알킬, 특히 C_1- ₆알킬, 더욱 특히는 C_1- ₄알킬, 한층 더 특히는 메틸을 나타내고;

R_2a는 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타내고;

R_2b는 메톡시 또는 하이드록실, 특히 메톡시를 나타내고;

R_2c는 메톡시 또는 하이드록실, 특히 메톡시를 나타내고;

R_2d는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;

R₃는 C_1- ₆알킬, 특히 C_1- ₄알킬, 한층 더 특히는 메틸 또는 이소프로필, 특히 이소프로필을 나타내고;

R₄는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, n은 2와 동일한 정수를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, n은 1과 동일한 정수를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R₁은 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R₁은 C_1- ₆알킬, 특히 C_1- ₄알킬, 한층 더 특히는 메틸을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R_2a는 플로오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R_2b는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R_2b는 하이드록시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R_2c는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R_2c는 하이드록시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R_2b는 메톡시를 나타내고 R_2c는 하이드록실을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R_2b는 하이드록실을 나타내고 R_2c는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R_2b 및 R_2c는 둘 다 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R_2b 및 R_2c는 둘 다 하이드록실을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R_2d는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R_2d는 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R₃는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R₃는 C_1- ₆알킬, 특히 C_1- ₄알킬, 한층 더 특히는 메틸 또는 이소프로필, 특히 이소프로필을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R₄는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, 다음 중 하나 이상, 특히 다음의 전체가 적용된다:

n은 1 또는 2와 동일한 정수, 특히 1을 나타내고;

R_2a는 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타내고;

R_2b는 메톡시 또는 하이드록실, 특히 메톡시를 나타내고;

R_2c는 메톡시 또는 하이드록실, 특히 메톡시를 나타내고;

R_2d는 수소, 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타내고;

R₄는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, n은 2와 동일한 정수를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, n은 1과 동일한 정수를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R₁은 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R₁은 C_1- ₆알킬, 특히 C_1- ₄알킬, 한층 더 특히는 메틸을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R_2a는 플로오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R_2b는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R_2b는 하이드록시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R_2c는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R_2c는 하이드록시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R_2b는 메톡시를 나타내고 R_2c는 하이드록실을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R_2b는 하이드록실을 나타내고 R_2c는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R_2b 및 R_2c는 둘 다 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R_2b 및 R_2c는 둘 다 하이드록실을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R_2d는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R_2d는 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R₃는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R₃는 C_1- ₆알킬, 특히 C_1- ₄알킬, 한층 더 특히는 메틸 또는 이소프로필, 특히 이소프로필을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물에서, R₄는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, 다음 중 하나 이상, 특히 다음의 전체가 적용된다:

n은 1과 동일한 정수를 나타내고;

R_2a는 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타내고;

R_2b는 메톡시 또는 하이드록실, 특히 메톡시를 나타내고;

R_2c는 메톡시 또는 하이드록실, 특히 메톡시를 나타내고;

R_2d는 수소, 플루오로 또는 클로로, 특히 수소 또는 플루오로, 더욱 특히는 플루오로를 나타내고;

R₄는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, n은 2와 동일한 정수를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, n은 1과 동일한 정수를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R₁은 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R₁은 C_1- ₆알킬, 특히 C_1- ₄알킬, 한층 더 특히는 메틸을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R_2a는 플로오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R_2b는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R_2b는 하이드록시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R_2c는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R_2c는 하이드록시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R_2b는 메톡시를 나타내고 R_2c는 하이드록실을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R_2b는 하이드록실을 나타내고 R_2c는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R_2b 및 R_2c는 둘 다 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R_2b 및 R_2c는 둘 다 하이드록실을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R_2d는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R_2d는 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R₃는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R₃는 C_1- ₆알킬, 특히 C_1- ₄알킬, 한층 더 특히는 메틸 또는 이소프로필, 특히 이소프로필을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물에서, R₄는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, 다음 중 하나 이상, 특히 다음의 전체가 적용된다:

n은 1과 동일한 정수를 나타내고;

R_2a는 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타내고;

R_2b는 메톡시 또는 하이드록실, 특히 메톡시를 나타내고;

R_2c는 메톡시 또는 하이드록실, 특히 메톡시를 나타내고;

R₄는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, n은 2와 동일한 정수를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, n은 1과 동일한 정수를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R₁은 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R₁은 C_1- ₆알킬, 특히 C_1- ₄알킬, 한층 더 특히는 메틸을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R_2a는 플로오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R_2b는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R_2b는 하이드록시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R_2c는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R_2c는 하이드록시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R_2b는 메톡시를 나타내고 R_2c는 하이드록실을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R_2b는 하이드록실을 나타내고 R_2c는 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R_2b 및 R_2c는 둘 다 메톡시를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R_2b 및 R_2c는 둘 다 하이드록실을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R_2d는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R_2d는 플루오로 또는 클로로, 특히 플루오로를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R₃는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R₃는 C_1- ₆알킬, 특히 C_1- ₄알킬, 한층 더 특히는 메틸 또는 이소프로필, 특히 이소프로필을 나타낸다.

일 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물에서, R₄는 수소를 나타낸다.

일 구현예에서, 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물은 다음 화합물로부터 선택되거나 다음 화합물 중 하나이다:

이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물.

이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물.

이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물.

이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물.

이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물.

의문을 피하기 위해, 하나의 치환기에 대한 각각의 일반적 및 특이적 선호도, 구현예 및 예는 본원에서 정의되는 바와 같은 하나 이상의, 바람직하게는 모든 다른 치환기에 대한 각각의 일반적 및 특이적 선호도, 구현예 및 예와 조합될 수 있고 이러한 구현예는 모두 본 출원에 의해 포괄됨이 이해될 것이다.

화학식 (I)의 화합물의 제조 방법

이 섹션에서, 문맥에서 달리 명시되지 않는 한 본 출원의 모든 다른 섹션에서처럼, 화학식 (I)에 대한 언급은 또한 본원에 정의되는 이의 모든 다른 하위-그룹 및 예도 포함한다.

일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.

반응식 1

반응식 1에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 적절한 용매의 존재 중, 실온 내지 환류 범위의 온도에서 화학식 (II)의 중간체와 포름알데히드의 반응.

일반적으로, 화학식 (Ic)의 화합물은 다음의 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2에서, W₁은, 예를 들어, Cl 또는 Br과 같은 적절한 이탈기를 나타내고; W₂는 예를 들어, Cl, Br 또는 I와 같은 적절한 이탈기를 나타내고; PG¹은, 예를 들어, tert -(부톡시카보닐)과 같은 적절한 보호기를 나타내고; PG²는, 예를 들어, tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적절한 보호기를 나타내고; W₃는 C_1- ₄알킬 또는 톨릴을 나타낸다.

반응식 2

반응식 2에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 탄산세슘과 같은 적절한 염기, 및 예를 들어 아세토니트릴 또는 메틸테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매의 존재 중, 예를 들어 실온 내지 환류 범위와 같은 적절한 온도에서;

2: 예를 들어 염화주석과 같은 적절한 환원제의 존재 중, 예를 들어 알코올, 예를 들어 에탄올과 같은 적절한 용매에서; 대안으로서, 철의 존재 중, 예를 들어 염화암모늄과 같은 적절한 산, 및 예를 들어 메틸테트라하이드로푸란/메탄올 및 물의 혼액과 같은 적절한 용매의 존재 중;

3: 예를 들어 수산화리튬과 같은 적절한 염기, 및 예를 들어 메틸테트라하이드로푸란 및 물의 혼액과 같은 적절한 용매의 존재 중, 예를 들어 실온 내지 60℃ 범위와 같은 적절한 온도에서;

4: 예를 들어 트리에틸오르토포르메이트와 같은 적절한 시약, 예를 들어 아세트산과 같은 적절한 산, 및 예를 들어 톨루엔과 같은 적절한 용매의 존재 중, 예를 들어 환류와 같은 적절한 온도에서;

5: 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적절한 탈양자화제, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매의 존재 중;

6: 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 같은 적절한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적절한 염기, 및 예를 들어 디옥산과 물의 혼액과 같은 적절한 용매의 존재 중;

7: 예를 들어 적절한 탈실릴화제, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적절한 탈보호제, 및 예를 들어 메틸테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매의 존재 중;

8: 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기, 및 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적절한 용매의 존재 중;

9: 용매의 부재 중 또는, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적절한 용매의 존재 중, 예를 들어 환류와 같은 적절한 온도에서, 선택적으로 밀봉된 조건에서;

10: 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에서, 예를 들어 디메틸설퍼와 같은 적절한 환원제의 존재 중, 그리고 예를 들어 -78℃와 같은 적절한 온도에서;

11: 예를 들어 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 적절한 환원제, 및 예를 들어 알코올, 예를 들어 메탄올과 같은 적절한 용매의 존재 중.

보호기가 어떤 조건 및 분자의 어느 부분에 적절할 수 있는 지를 인식하는 것은 해당 분야의 당업자의 지식 범위 내로 고려된다. 예를 들어, R₁ 치환기 또는 피라졸 모이어티에서의 보호기, 또는 R₃ 치환기 또는 R_2a,b,c 치환기에서의 보호기 또는 이의 조합. 당업자는 또한, 예를 들어 -C(=O)-O-C_1- ₄알킬 또는

또는 O-Si(CH₃)₂(C(CH₃)₃) 또는 -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃와 같은 가장 실행 가능한 보호기를 인식할 수 있는 것으로 고려된다.

본 발명은 또한 중수소화 화합물을 포함한다. 이들 중수소화 화합물은 합성 공정 중에 적절한 중수소화 중간체를 사용하는 것에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 분야 공지된 반응 또는 작용기 변환을 통해 서로 전환될 수 있다.

R₁이 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 적절한 염기, 및 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매의 존재 중, C_1- ₆알킬-W 또는 하이드록시C₁ _- ₆알킬-W(여기에서, W는 예를 들어 할로, 예를 들어 브로모 등과 같은 적절한 이탈기를 나타낸다)와의 반응에 의해, R₁이 C_1- ₆알킬 또는 하이드록시C₁ _- ₆알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.

R₁이 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 또한, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적절한 염기, 및 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매의 존재 중, W-C_1- ₆알킬-O-Si(CH₃)₂(C(CH₃)₃)와의 반응에 이어서 분야 공지된 방법에 의한 실릴 보호기의 탈보호 반응에 의해, R₁이 C_1- ₆알킬-OH를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.

R₁이 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 또한, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적절한 염기, 및 예를 들어 알코올, 예를 들어 메탄올과 같은 적절한 용매의 존재 중, C_1- ₄알킬-비닐설폰과의 반응에 의해, 또는 예를 들어 NaH와 같은 적절한 탈양자화제, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매의 존재 중 C_1- ₄알킬-2-브로모에틸설폰과의 반응에 의해, R₁이 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 치환된 에틸을 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.

R_2b 또는 R_2c가 -OCH₃를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적절한 용매의 존재 중 삼브롬화붕소와의 반응에 의해, R_2b 또는 R_2c가 -OH를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.

R_2b 또는 R_2c가 -OH를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적절한 염기, 및 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매의 존재 중 요오드화메틸과의 반응에 의해, R_2b 또는 R_2c가 -OCH₃를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 (II)의 중간체는 WO2011/135376, WO2013/061074 및 WO2014/174307에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

본 발명의 추가의 양태는 본원에 정의되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법으로, 이 방법은 다음을 포함한다:

(i) 화학식 (II)의 화합물을, 예를 들어 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 적절한 용매의 존재 중, 실온 내지 환류 범위의 온도와 같은 적절한 온도에서 포름알데히드와 반응시키고;

[화학식 II]

여기에서 점선, X₁, X₂, R₁, R_2a, R_2b, R_2c, R_2d, R₃, R₄ 및 n은 본원에 정의되는 바와 같고; 그리고 선택적으로 이후 화학식 (I)의 한 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계.

약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 용매화물 또는 유도체

이 섹션에서는, 본 출원의 다른 모든 섹션에서와 같이, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 화학식 (I)에 대한 언급은 본원에 정의되는 바와 같은 이의 모든 다른 하위-그룹, 선호도, 구현예 및 예에 대한 언급을 포함한다.

달리 명시되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한, 예를 들어 아래 논의되는 바와 같이, 이의 이온 형태, 염, 용매화물, 이성질체, 호변이성질체, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태; 바람직하게는, 이의 이온 형태, 또는 염 또는 호변이성질체 또는 이성질체 또는 용매화물; 및 더욱 바람직하게는, 이의 이온 형태, 또는 염 또는 호변이성질체 또는 용매화물 또는 보호된 형태, 한층 더 바람직하게는 이의 염 또는 호변이성질체 또는 용매화물을 포함한다. 화학식 (I)의 많은 화합물은 염, 예를 들어 산 부가염, 또는 특정의 경우 카복실레이트, 설포네이트 및 포스페이트 염과 같은 유기 및 무기 염기의 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 염은 모두 본 발명의 범위 내에 있고, 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 화합물의 염 형태를 포함한다. "유도체"에 대한 언급이 이의 이온 형태, 염, 용매화물, 이성질체, 호변이성질체, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태에 대한 언급을 포함하는 것이 인정될 것이다.

본 발명의 일 양태에 따라, 본원에 정의되는 바와 같은 화합물 또는 이의 염, 호변이성질체, 또는 용매화물이 제공된다. 본 발명의 추가의 양태에 따라, 본원에 정의되는 바와 같은 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물이 제공된다. 본원에 정의되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위-그룹에 대한 언급은 그 범위 내에서 화합물의 염 또는 용매화물 또는 호변이성질체를 포함한다.

본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.　 Pharm . Sci ., Vol. 66, pp. 1-19에서 논의된다. 그러나, 약제학적으로 허용 가능하지 않은 염 또한 중간체 형태로서 제조될 수 있고, 이는 다음에 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에서 유용할 수 있는, 이러한 약제학적으로 허용 가능하지 않은 염 형태도 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명의 염은 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002에 기술된 방법과 같은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기 또는 산 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼액에서 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있는데; 일반적으로 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 사용된다. 본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 일가- 또는 이가-염으로서 존재할 수 있다.

산 부가염은 광범위한 유기산 및 무기산 둘 다와 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산(예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부타노산, (+)캄포산, 캄포-설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설푸르산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산(예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산(예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 요오드화수소산, 이세티온산, 락트산(예를 들어, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산(예를 들어, 나프탈렌-2-설폰산), 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, L-피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, 톨루엔설폰산(예를 들어, p-톨루엔설폰산), 운데실렌산 및 발레르산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 산뿐만 아니라, 아실화된 아미노산 및 양이온 교환 수지와 형성되는 염을 포함한다.

하나의 특정한 염의 군은 아세트산, 염화수소산, 요오드화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산(메실레이트), 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 발레르산, 아세트산, 프로파노산, 부타노산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산으로부터 형성되는 염으로 구성된다. 다른 산 부가염의 군은 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 시트르산, DL-락트산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 히푸르산, 염화수소산, 글루탐산, DL-말산, 메탄설폰산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산 및 타르타르산으로부터 형성되는 염을 포함한다.

화합물이 음이온성이거나, 음이온성일 수 있는 기능기를 갖는 경우, 그 때 염은 적절한 양이온과 함께 형성될 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는 Na⁺ 및 K⁺와 같은 알칼리 금속 이온, Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺와 같은 알칼리 토류 금속 양이온, 및 Al³ ⁺와 같은 다른 양이온을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적절한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 다음으로부터 유도되는 것들이다: 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민뿐만 아니라, 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산. 통상의 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH₃)₄ ⁺이다.

화학식 (I)의 화합물이 아민 기능을 포함하는 경우, 이들은, 예를 들어 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 알킬화제와의 반응에 의해, 4급 암모늄염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 화학식 (I)의 범위 내에 있다. 아민 기능을 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 본원에서 아민 기능을 포함하는 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 화합물이 몇 개의 아민 기능을 포함할 경우, 하나 또는 하나보다 많은 질소 원자가 N-옥사이드를 형성하도록 산화될 수 있다. N-옥사이드의 특정 예는 질소-함유 헤테로환의 질소 원자 또는 3급 아민의 N-옥사이드이다. N-옥사이드는 과산화수소 또는 과산(예를 들어, 퍼옥시카복실산)과 같은 산화제로 상응하는 아민을 처리하는 것에 의해 형성될 수 있는데, 예를 들어 Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages를 참조한다. 더욱 특히, N-옥사이드는 L. W. Deady(Syn. Comm. (1977), 7, 509-514)의 방법에 의해 만들어질 수 있는데, 여기에서는 아민 화합물이, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서, m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응한다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은, 수소 결합을 포함하여, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정 고체의 결정 격자로 통합될 때 분리될 수 있다. 용어 "용매화물"은 용액-상 및 분리 가능한 용매화물 둘 다를 포괄하도록 의도된다. 적절한 용매화물의 비-제한적 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 이들이 용액 중에 있는 동안 이의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다.

용매화물은 약제 화학에서 잘 알려져 있다. 이들은 물질의 제조를 위한 공정(예를 들어, 이들의 정제와 관련하여, 물질의 저장(예를 들어, 이의 안정성) 및 물질의 처리의 용이성에서 중요할 수 있고 종종 화학적 합성의 분리 또는 정제 단계의 일부로서 형성된다. 해당 분야의 당업자는 수화물 또는 다른 용매화물이 주어진 화합물을 제조하기 위해 사용된 분리 조건 또는 정제 조건에 의해 형성되는지 여부를 표준이고 오랫동안 사용된 기법에 의해 결정할 수 있다. 이러한 기법의 예는 열중량 분석(TGA), 시차 주사 열량분석(DSC), X-선 결정학(예를 들어, 단결정 X-선 결정학 또는 X-선 분말 회절) 및 고체상 NMR(SS-NMR, 매직 각 스피닝 NMR 또는 MAS-NMR로도 알려짐)을 포함한다. 이러한 기법은 NMR, IR, HPLC 및 MS만큼 숙련된 화학자의 표준 분석 도구의 중요한 부분이다. 대안적으로, 당업자는 특정 용매화물에 요구되는 용매의 양을 포함하는 결정화 조건을 사용하여 용매화물을 의도적으로 형성할 수 있다. 이후, 위에 기술된 표준 방법을 사용하여 용매화물 형성 여부를 설정할 수 있다. 본 화합물의 임의의 착체(예를 들어, 사이클로덱스트린과 같은 화합물과의 포접 화합물 또는 포접체, 또는 금속과의 착체) 또한 화학식 (I)에 포괄된다.

더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형(결정) 또는 무정형을 가질 수 있고 그러한 것은 본 발명의 범위에 포함되도록 의도된다.

화학식 (I)의 화합물은 많은 상이한 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 이러한 형태 모두를 포함한다. 의문을 피하기 위해, 화합물이 몇 개의 기하 이성질체 또는 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고 하나만이 구체적으로 기술되거나 보여질 경우, 그럼에도 불구하고 다른 모두가 화학식 (I)에 포괄된다. 호변이성질체 형태의 다른 예는, 예를 들어, 다음 호변이성질체 쌍에서와 같이, 예를 들어 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태를 포함한다: 케토/에놀(아래 예시됨), 이민/에나민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/엔디아민(enediamine), 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올(enethiol), 및 니트로/아시-니트로.

화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함하고, 2개 이상의 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있을 경우, 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은, 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 2개 이상의 광학 이성질체의 개별 광학 이성질체 또는 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)로서, 이의 모든 광학 이성질체 형태(예를 들어, 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체)를 포함한다. 광학 이성질체는 이들의 광학 활성에 의해 확인 및 특성화될 수 있거나(즉, + 및 - 이성질체, 또는 d 및 l 이성질체로서), Cahn, Ingold 및 Prelog에 의해 개발된 "R 및 S" 명명법을 사용하여 이들의 절대 입체화학 면에서 특성화될 수 있는데, Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4^th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114를 참조하고, 또한 Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew . Chem . Int . Ed. Engl., 5, 385-415를 참조한다. 광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피(키랄 지지체 상에서의 크로마토그래피)를 포함하는 많은 기법에 의해 분리될 수 있고 이러한 기법은 해당 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 광학 이성질체는 (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-디-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산, 및 (-)-캄포설폰산과 같은 키랄산과의 부분입체이성질체 염을 형성하고, 우선적 결정화에 의해 부분입체이성질체를 분리한 다음, 유리 염기의 개별 거울상이성질체를 수득하도록 염을 해리시키는 것에 의해 분리될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물이 둘 이상의 광학 이성질체 형태로서 존재할 경우, 거울상이성질체의 쌍에서 하나의 거울상이성질체가, 예를 들어 생물학적 활성 면에서, 다른 거울상이성질체보다 이점을 나타낼 수 있다. 그러므로, 특정 환경에서, 거울상이성질체의 쌍의 하나만, 또는 복수의 부분입체이성질체의 하나만을 치료제로서 사용하는 것이 요망될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는데, 여기에서 화학식 (I)의 화합물의 적어도 55%(예를 들어, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)는 단일 광학 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재한다. 하나의 일반적 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 전량의 99% 이상(예를 들어, 실질적으로 전부)은 단일 광학 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다. 특이적 이성질체 형태가 확인될 때(예를 들어, S 배열, 또는 E 이성질체), 이는 상기 이성질체 형태가 실질적으로 다른 이성질체(들)가 없는 것, 즉 상기 이성질체 형태가 본 발명의 화합물의 전량의 적어도 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상(예를 들어, 실질적으로 전부)으로 존재하는 것을 의미한다.

이상 또는 이하에서 화합물이 다음 결합

을 포함할 경우에는 항상 화합물이 알려지지 않은 배열을 갖는 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물임을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물을 포함하고, 특정 원소에 대한 언급은 이 원소의 모든 동위원소를 그 범위 내에 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 ¹H, ²H(D), 및 ³H(T)를 그 범위 내에 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C, 그리고 ¹⁶O 및 ¹⁸O를 그 범위 내에 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비-방사성일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화합물은 방사성 동위원소를 포함하지 않는다. 이러한 화합물은 치료적 용도에 바람직하다. 그러나, 다른 구현예에서 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 이러한 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 진단적 맥락에서 유용할 수 있다.

카복실산기 또는 하이드록실기를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 카복실산 에스테르 및 아실옥시 에스테르와 같은 에스테르 또한 화학식 (I)에 포괄된다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 (I)은 하이드록실기를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르를 그 범위 내에 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 (I)은 하이드록실기를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르를 그 범위 내에 포함하지 않는다. 아실옥시(역(reverse) 에스테르)기의 예는 -OC(=O)R로 표시되는데, 여기에서 R은 아실옥시 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기, C_3-20헤테로환기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 아실옥시기의 특정 예는 -OC(=O)CH₃(아세톡시), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph, 및 -OC(=O)CH₂Ph를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르(예를 들어, 생리적으로 허용 가능한 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. "전구약물"은 예를 들어 생물학적으로 활성인 화학식 (I)의 화합물로 생체내 전환되는 임의의 화합물을 의미한다. 대사 중에, 활성 약물을 생산하도록 에스테르기가 절단된다. 이러한 에스테르는, 적절하게는 모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기의 사전 보호에 이어서, 필요시 탈보호와 함께, 예를 들어 모 화합물에서의 임의의 하이드록실기의 에스테르화에 의해 형성될 수 있다.

이러한 대사적으로 불안정한 에스테르의 예는 C_1- ₆아미노알킬[예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C_1- ₇알킬[예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카보닐옥시에틸; 사이클로헥실-카보닐옥시메틸; 1-사이클로헥실-카보닐옥시에틸; 사이클로헥실옥시-카보닐옥시메틸; 1-사이클로헥실옥시-카보닐옥시에틸; (4-테트라하이드로피라닐옥시)카보닐옥시메틸; 1-(4-테트라하이드로피라닐옥시)카보닐옥시에틸; (4-테트라하이드로피라닐)카보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라하이드로피라닐)카보닐옥시에틸]을 포함한다. 또한, 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물, 또는 추가의 화학적 반응으로 활성 화합물을 생산하는 화합물을 생산한다(예를 들어, 항원-유도 효소 전구약물 요법(ADEPT), 유전자-유도 효소 전구약물 요법(GDEPT) 및 리간드-유도 효소 전구약물 요법(LIDEPT) 등에서와 같이). 예를 들어, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체일 수 있거나, 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.

단백질 티로신 키나아제( PTK )

본원에 기술되는 본 발명의 화합물은 특정 티로신 키나아제의 활성을 저해 또는 조절하고, 이에 따라 본 화합물은 이들 티로신 키나아제, 특히 FGFR에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 것이다.

FGFR

단백질 티로신 키나아제(PTK)의 섬유아세포 성장 인자(FGF) 패밀리 수용체는 세포분열 유도, 상처 치유, 세포 분화 및 혈관형성, 그리고 발달을 포함하는 다양한 집합의 생리적 기능을 조절한다. 정상적 및 악성 세포 둘 다의 성장뿐 아니라 증식은 자가분비뿐만 아니라 측분비 인자로서 작용하는 세포외 신호전달 분자인 FGF의 국소적 농도의 변화에 의해 영향을 받는다. 자가분비 FGF 신호전달은 특히 스테로이드 호르몬-의존성 암의 호르몬 비의존성 상태로의 진행에 중요할 수 있다. FGF 및 이의 수용체는 몇 가지 조직 및 세포주에서 증가된 수준으로 발현되고 과발현은 악성 표현형에 기여하는 것으로 생각된다. 더욱이, 많은 종양유전자는 성장 인자 수용체를 암호화하는 유전자의 동족체이고, 인간 췌장암에서 FGF-의존성 신호전달의 이상 활성화에 대한 가능성이 있다(Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).

두 가지 원형 구성원은 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF 또는 FGF1) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF 또는 FGF2)이고, 현재까지 적어도 20개의 별개의 FGF 패밀리 구성원이 확인되었다. FGF에 대한 세포 반응은 4개 유형의 고친화성 막관통 단백질 티로신-키나아제 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 1 내지 4번 (FGFR1 내지 FGFR4)을 통해 전달된다.

FGFR1 경로의 파괴는 종양 세포 증식에 영향을 줄 것인데, 이 키나아제는 내피 세포 증식에 더하여 많은 종양 유형에서 활성화되기 때문이다. 종양-관련 맥관 구조에서 FGFR1의 과발현 및 활성화는 종양 혈관형성에서 이들 분자의 역할을 시사한다.

최근의 연구에서는 고전적 소엽 암종(Classic Lobular Carcinomas, CLC)에서 FGFR1 발현과 종양형성 사이의 관련을 보여주었다. CLC는 모든 유방암의 10 내지 15%를 차지하고, 일반적으로 에스트로겐 수용체의 발현을 유지하면서 p53 및 Her2 발현이 결여된다. 8p12-p11.2의 유전자 증폭이 약 50%의 CLC 사례에서 나타났고 이것은 FGFR1의 증가된 발현과 관련되는 것을 보여주었다. FGFR1에 대하여 유도된 siRNA 또는 수용체의 소분자 저해제를 이용한 예비 연구에서는 이 증식을 갖는 세포주가 이 신호전달 경로의 저해에 특히 민감성인 것을 보여주었다. 횡문근육종(RMS)은 골격 근발생 중 비정상적 증식 및 분화로부터 야기되는 것으로 보이는 가장 흔한 소아 연조직 육종이다. FGFR1은 원발성 횡문근육종 종양에서 과-발현되고 5' CpG 섬의 저메틸화 및 AKT1, NOG, 및 BMP4 유전자의 비정상적 발현과 관련된다. FGFR1은 또한 편평상피 폐암, 대장암, 교아세포종, 성상세포종, 전립선암, 소세포 폐암, 흑색종, 두경부암, 갑상선암, 자궁암과 관련된다.

섬유아세포 성장 인자 수용체 2는 산성 및/또는 염기성 섬유아세포 성장 인자뿐 아니라 케라틴세포 성장 인자 리간드에 대한 높은 친화성을 갖는다. 섬유아세포 성장 인자 수용체 2는 또한 골아세포 성장 및 분화 중에 FGF의 강력한 골형성 효과를 전파한다. 복잡한 기능적 변화로 이어지는 섬유아세포 성장 인자 수용체 2에서의 돌연변이는 두개골 봉합(두개골유합)의 비정상적 골화를 유도하는 것을 보여주어, 막내 골 형성에서 FGFR 신호전달의 주요 역할을 암시한다. 예를 들어, 조기 두개골 봉합 골화를 특징으로 하는 아페르(AP) 증후군에서, 대부분의 사례는 섬유아세포 성장 인자 수용체 2에서 기능획득을 낳는 점 돌연변이와 관련된다. 또한, 두개골유합 증후군을 갖는 환자에서의 돌연변이 스크리닝은 많은 재발성 FGFR2 돌연변이가 중증 형태의 파이퍼 증후군(Pfeiffer syndrome)의 이유가 되는 것을 나타낸다. FGFR2의 특정 돌연변이는 FGFR2에서의 W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R를 포함한다.

아페르(Apert), 크루존(Crouzon), 잭슨-바이스(Jackson-Weiss), 베어-스티븐슨 큐티스 자이라타(Beare-Stevenson cutis gyrata), 및 파이퍼 증후군을 포함하는 인간 골격 발달에서의 몇 가지 중증 이상은 섬유아세포 성장 인자 수용체 2에서의 돌연변이의 발생과 관련된다. 전부는 아니라 하더라도, 대부분의 파이퍼 증후군(PS)의 사례는 또한 섬유아세포 성장 인자 수용체 2 유전자의 신생 돌연변이에 의해 야기되고, 섬유아세포 성장 인자 수용체 2에서의 돌연변이가 리간드 특이성을 지배하는 기본적인 규칙의 하나를 어기는 것을 최근에 보여주었다. 즉, 섬유아세포 성장 인자 수용체의 2개 돌연변이체 스플라이스 형태인 FGFR2c 및 FGFR2b는 비정형 FGF 리간드에 결합하고 이에 의해 활성화되는 능력을 획득하였다. 이러한 리간드 특이성의 손실은 이상 신호전달로 이어지고 이들 질환 증후군의 중증 표현형은 섬유아세포 성장 인자 수용체 2의 전위성 리간드-의존성 활성화로부터 야기됨을 시사한다.

염색체 전좌 또는 점 돌연변이와 같은 FGFR3 수용체 티로신 키나아제의 유전적 이상은 전위성으로 발현되거나 탈조절된 구성적 활성 FGFR3 수용체를 초래한다. 이러한 이상은 다발성 골수종의 서브셋 및 방광, 간세포, 구강 편평상피 세포 암종 및 자궁경부 암종과 연계된다. 따라서, FGFR3 억제제는 다발성 골수종, 방광 및 자궁경부 암종의 치료에 유용할 것이다. FGFR3는 또한 방광암, 특히 침습성 방광암에서 과발현된다. FGFR3는 요로상피세포 암종(UC)에서의 돌연변이에 의해 빈번하게 활성화된다. 증가된 발현은 돌연변이와 관련되지만(돌연변이체 종양의 85%는 고수준 발현을 보여주었음), 많은 근육-침습성 종양을 포함하는, 검출 가능한 돌연변이가 없는 종양의 42%에서도 과발현을 보여주었다. FGFR3는 또한 자궁내막암 및 갑상선암과 연계된다.

FGFR4의 과발현은 전립선 및 갑상선 암종 둘 다에서의 불량한 진단과 연계되었다. 또한, 생식계열 다형(Gly388Arg)은 폐암, 유방암, 결장암, 간암(HCC) 및 전립선암의 증가된 발생과 관련된다. 그리고, 절단된 형태의 FGFR4(키나아제 도메인을 포함하는)는 뇌하수체 종양의 40%에서 존재하지만 정상 조직에서는 존재하지 않는 것이 또한 발견되었다. FGFR4 과발현은 간, 결장 및 폐 종양에서 관찰되었다. FGFR4는 대장암 및 간암에 연루되는데, 여기에서 이의 리간드 FGF19의 발현은 빈번하게 상승된다. FGFR4는 또한 성상세포종, 횡문근육종과 연계된다.

섬유증 병태는 섬유 조직의 비정상 또는 과도 축적으로부터 야기되는 주요 의료 문제이다. 이것은 간 경변증, 사구체신염, 폐 섬유증, 전신 섬유증, 류머티스성 관절염을 포함하는 많은 질환뿐 아니라 상처 치유의 자연적인 과정에서 일어난다. 병리학적 섬유증의 기전은 완전히 이해되지 않았지만 다양한 사이토카인(섬유아세포의 증식 및 세포외 기질 단백질(콜라겐 및 피브로넥틴을 포함하는)의 축적에 연루되는 종양 괴사 인자(TNF), 섬유아세포 성장 인자(FGF들), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 형질전환 성장 인자 베타(TGFβ)를 포함하는)의 작용으로부터 야기되는 것으로 생각된다. 이것은 조직 구조 및 기능의 변형 및 차후의 병리를 초래한다.

많은 전임상 연구에서는 폐 섬유증의 전임상 모델에서 섬유아세포 성장 인자의 상향-조절을 보여주었다. TGFβ1 및 PDGF는 섬유형성 과정에 연루되는 것으로 보고되었고 추가적으로 공개된 연구에서는 FGF의 상승 및 그 결과에 따른 섬유아세포 증식에서의 증가가 상승된 TGFβ1에 대한 반응일 수 있음을 시사한다. 특발성 폐 섬유증(IPF)과 같은 병태에서 섬유증 기전을 표적으로 하는 것의 잠재적 치료 혜택은 항-섬유증 약제 피르페니돈의 보고된 임상적 효과에 의해 시사된다. 특발성 폐 섬유증(원인 불명의 섬유성 폐포염으로도 언급됨)은 폐의 반흔을 포함하는 진행성 병태이다. 점진적으로, 폐의 기낭이 섬유증 조직으로 대체되는데, 이는 더 두꺼워져서 산소를 혈류로 이동시키는 조직의 능력의 비가역적 손실을 야기한다. 이 병태의 증상은 숨가쁨, 만성적 마른 기침, 피로, 흉통 및 식욕의 상실로 야기되는 빠른 체중 감소를 포함한다. 이 병태는 5년 후 대략 50% 사망률을 갖는 극히 중증이다.

이와 같이, FGFR을 저해하는 화합물은, 특히 혈관형성을 저해함으로써, 종양에서 세포자멸을 유도하거나 성장을 방해하는 수단을 제공하는 데 유용할 것이다. 따라서, 이 화합물은 암과 같은 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용함을 입증할 것으로 예상된다. 특히, 수용체 티로신 키나아제(RTK)의 활성화 돌연변이체 또는 수용체 티로신 키나아제의 상향조절을 갖는 종양은 특히 이 저해제에 민감성일 수 있다. 본원에서 논의되는 특이적 RTK의 임의 이소형의 활성화 돌연변이체를 갖는 환자, 예를 들어 FGFR3-TACC3 전좌가 있는 종양, 예를 들어 방광 또는 뇌 종양이 있는 환자는 RTK 저해제 처치가 특히 유리함을 또한 발견할 수 있다.

혈관 내피 성장 인자 수용체( VEGFR )

만성 증식성 질환은 종종 극심한 혈관형성을 수반하는데, 이는 염증 및/또는 증식 상태에 기여하거나 이를 유지할 수 있거나, 혈관의 침습성 증식을 통한 조직 파괴로 이어진다.

혈관형성은 일반적으로 신규 또는 대체 혈관의 발달, 또는 혈관신생을 기술하기 위해 사용된다. 이는 필요하고 생리적인 정상 과정으로, 이에 의해 배아에서 맥관구조가 확립된다. 혈관형성은 대부분의 정상 성인 조직에서는 일반적으로 일어나지 않는데, 예외는 배란, 월경 및 상처 치유의 부위이다. 그러나, 많은 질환이 지속적이고 조절되지 않은 혈관형성을 특징으로 한다. 예를 들어, 관절염에서는 새로운 모세혈관이 관절을 침범하고 연골을 파괴한다. 당뇨병에서(그리고 많은 상이한 안질환에서), 새로운 혈관은 황반 또는 망막 또는 다른 안구 구조를 침범하고 맹목을 야기할 수 있다. 아테롬성 동맥경화증의 과정은 혈관형성과 연계되어 있다. 종양 성장 및 전이는 혈관형성-의존성인 것으로 밝혀졌다.

주요 질환에서 혈관형성 개입의 인식은 혈관형성의 저해제를 확인 및 개발하기 위한 연구를 동반하였다. 이들 저해제는 일반적으로 혈관형성 신호에 의한 내피 세포의 활성화; 분해성 효소의 합성 및 방출; 내피 세포 이동; 내피 세포의 증식; 그리고 모세혈관 세관의 형성과 같은 혈관형성 캐스케이드에서 개별 표적에 대한 반응으로 분류된다. 따라서, 혈관형성은 많은 단계로 일어나고 이들 다양한 단계에서 혈관형성을 차단하도록 작용하는 화합물을 발견하고 개발하기 위한 시도가 진행중이다.

다양한 기전에 의해 작용하는 혈관형성의 저해제가 암 및 전이, 안질환, 관절염 및 혈관종과 같은 질환에 유익하다는 것을 교시하는 간행물이 있다.

폴리펩티드인 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 시험관내에서 내피 세포에 대한 유사분열을 촉진하고 생체내에서 혈관형성 반응을 자극한다. VEGF는 또한 부적절한 혈관형성과 연계되어 있다. VEGFR(들)은 단백질 티로신 키나아제(PTK)이다. PTK는 세포 기능에 연루된 단백질에서 특이적 티로신 잔기의 인산화에 촉매 작용을 하여, 세포 성장, 생존 및 분화를 조절한다.

VEGF에 대한 3개의 PTK 수용체: VEGFR-1(Flt-1); VEGFR-2(Flk-1 또는 KDR) 및 VEGFR-3(Flt-4)가 확인되었다. 이들 수용체는 혈관형성에 연루되고 신호 전달에 참여한다. 특히 관심 있는 것은 VEGFR-2로, 이는 내피 세포에서 일차적으로 발현되는 막관통 수용체 PTK이다. VEGF에 의한 VEGFR-2의 활성화는 종양 혈관형성을 개시하는 신호 전달 경로에서 중대한 단계이다. VEGF 발현은 종양 세포에 대한 구성요소일 수 있고 또한 특정 자극에 대한 반응으로 상향조절될 수 있다. 이러한 자극의 하나는 저산소증으로, VEGF 발현이 종양 및 관련 숙주 조직 둘 다에서 상향조절된다. VEGF 리간드는 이의 세포외 VEGF 결합 부위와 결합하는 것에 의해 VEGFR-2를 활성화시킨다. 이것은 VEGFR-2의 세포내 키나아제 도메인에서 티로신 잔기의 자가인산화 및 VEGFR의 수용체 이량체화로 이어진다. 키나아제 도메인은 ATP로부터 티로신 잔기로 인산염을 이송하도록 작동하고, 이에 따라 VEGFR-2의 하류 신호전달 단백질에 대한 결합 부위를 제공하여 궁극적으로 혈관형성의 개시로 이어진다.

VEGFR-2의 키나아제 도메인 결합 부위에서의 저해는 티로신 잔기의 인산화를 차단하고 혈관형성의 개시를 방해하도록 작용할 것이다.

혈관형성은 혈관형성 인자로 불리는 다양한 사이토카인에 의해 매개되는 새로운 혈관 형성의 생리적 과정이다. 비록 고형 종양에서 이의 잠재적 병리생리학적 역할이 30년 넘게 집중적으로 연구되었지만, 만성 림프구 백혈병(CLL) 및 다른 악성 혈액 장애에서 혈관형성의 증진은 보다 최근에 인식되었다. 혈관형성의 증가된 수준이 CLL 환자의 골수 및 림프절 둘 다에서 다양한 실험 방법에 의해 기록되었다. 비록 이 질환의 병리생리에서 혈관형성의 역할은 충분히 해명될 것이 남아있지만, 실험 데이터는 몇 가지 혈관형성 인자가 질환 진행에 역할을 하는 것을 시사한다. 혈관형성의 생물학적 표지가 또한 CLL에서 진단적 관련이 있는 것을 보여주었다. 이것은 VEGFR 저해제가 또한 CLL과 같은 백혈병이 있는 환자에게 유익할 수 있음을 나타낸다.

종양 덩어리가 위험한 크기를 넘게 되려면, 관련 맥관 구조를 발달시켜야 한다. 종양 맥관 구조를 표적으로 하는 것은 종양 팽창을 제한할 것이고 유용한 암 치료법이 될 수 있을 것으로 제안되었다. 종양 성장의 관찰은 임의의 종양-특이적 맥관 구조 없이 조직에서 작은 종양 덩어리가 지속될 수 있음을 나타내었다. 비혈관화된 종양의 성장 저지는 종양의 중앙에서 저산소증의 효과에 기인하였다. 보다 최근에, 다양한 혈관형성 촉진 및 항혈관형성 인자가 확인되었고, 종양 덩어리에서 혈관형성 자극 및 저해제의 정상적인 비율의 파괴가 자율적 혈관화를 허용하는 과정인, "혈관형성 스위치"의 개념을 유도하였다. 혈관형성 스위치는 악성 전환으로 몰아가는 동일한 유전적 변경: 종양유전자의 활성화 및 종양 억제 유전자의 손실에 의해 통제되는 것으로 보인다. 몇 가지 성장 인자는 혈관형성의 양성 조절제로서 작용한다. 이들 중 가장 중요한 것은 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 및 안지오제닌이다. 트롬보스폰딘(Tsp-1), 안지오스타틴 및 엔도스타틴과 같은 단백질은 혈관형성의 음성 조절제로서 기능한다.

VEGFR1은 아니지만, VEGFR2의 저해는 마우스 모델에서 혈관형성 스위치, 지속적 혈관형성, 및 초기 종양 성장을 현저하게 방해한다. 후기-단계 종양에서, VEGFR2 차단에 대한 표현형 저항이 나타나는데, 초기 성장 억제의 시기 이후 치료 중에 종양이 재성장하기 때문이다. 이러한 VEGF 차단에 대한 저항은, VEGF와 무관하고 FGF 패밀리의 구성원을 포함하는 다른 혈관형성 촉진 인자의 저산소증-매개 유도와 관련된 종양 혈관형성의 재활성화를 포함한다. 이들 다른 혈관형성 촉진 신호는 회피 단계에서 종양의 재성장 및 재혈관화에 기능적으로 연루되는데, FGF 차단이 VEGF 저해에 직면하여 진행에 손상을 주기 때문이다.

2상 연구에서 범-VEGF 수용체 티로신 키나아제 저해제인 AZD2171로 치료받은 환자에서 교아종 혈관의 정상화에 대한 증거가 있다. 순환 생물표지와 조합한 혈관 정상화의 MRI 측정은 혈관형성 물질에 대한 반응을 평가하기 위한 효과적인 수단을 제공한다.

PDGFR

악성 종양은 조절되지 않은 세포 증식의 산물이다. 세포 성장은 성장-촉진 인자와 성장-저해 인자 사이의 정교한 균형에 의해 조절된다. 정상 조직에서 이들 인자의 생산 및 활동은 기관의 기능 및 정상적인 온전성을 유지하는, 제어되고 조절된 방식으로 성장하는 분화 세포를 야기한다. 악성 세포는 이러한 조절을 회피하여; 자연적 균형이 파괴되고(다양한 기전을 통해) 조절되지 않은 이상 세포 성장이 일어난다. 종양 발달에 중요한 성장 인자는, 세포 표면 티로신 키나아제 수용체(PDGFR)를 통해 신호를 보내고 성장, 증식, 및 분화를 포함하는 다양한 세포 기능을 자극하는 펩티드 성장 인자의 패밀리를 포함하는 혈소판-유래 성장 인자(PDGF)이다.

선택적 저해제의 장점

차별화된 선택성 프로파일을 갖는 FGFR 키나아제 저해제의 개발은, 그 질환이 FGFR 탈조절에 의해 추진되는 환자 하위-그룹에서 이들 표적화된 물질을 사용하기 위한 새로운 기회를 제공한다. 추가의 키나아제, 특히 VEGFR2 및 PDGFR-베타에 대하여 감소된 저해 작용을 나타내는 화합물은 차별화된 부작용 또는 독성 프로파일을 갖는 기회를 제공하고 그와 같이 이들 적응증의 더 효과적인 치료를 허용한다. VEGFR2 및 PDGFR-베타의 저해제는 각각 고혈압 또는 부종과 같은 독성과 관련된다. VEGFR2 저해제의 경우에 이러한 고혈압 효과는 종종 용량 제한적이고, 특정 환자 집단에 사용 금지될 수 있고 임상적 관리를 필요로 한다.

생물학적 활성 및 치료적 용도

본 발명의 화합물, 및 이의 하위그룹은 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 저해 또는 조절 활성 및/또는 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 저해 또는 조절 활성, 및/또는 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 저해 또는 조절 활성을 갖고, 이는 본원에 기술되는 질환 상태 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 유용할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물, 및 이의 하위그룹은 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 유용할 것이다. 암과 같은 질환 상태 또는 병태의 방지 또는 예방 또는 치료에 대한 언급은 암의 발생을 경감 또는 감소시키는 것을 그 범위 내에 포함한다.

본원에서 사용되는, 키나아제의 활성에 적용되는 용어 "조절"은 단백질 키나아제의 생물학적 활성의 수준에서의 변화를 정의하도록 의도된다. 따라서, 조절은 관련 단백질 키나아제 활성에서의 증가 또는 저하에 영향을 미치는 생리학적 변화를 포괄한다. 후자의 경우, 조절은 "저해"로서 기술될 수 있다. 조절은 직접적 또는 간접적으로 일어날 수 있고, 임의의 기전에 의해, 그리고 예를 들어, 유전자 발현의 수준(예를 들어, 전사, 번역 및/또는 번역-후 변형을 포함하는), 키나아제 활성의 수준에 직접적 또는 간접적으로 작용하는 조절 요소를 암호화하는 유전자의 발현의 수준을 포함하는, 임의의 생리적 수준에서 매개될 수 있다. 따라서, 조절은 돌연변이(들)에 의한 ((비)활성화를 포함하는) 단백질 키나아제(들)의 (비)활성화 및 고-(또는 저-)활성 및 뿐 아니라, 전사적 영향에 의한 유전자 증폭(즉, 동의 유전자 카피) 및/또는 증가되거나 저하된 발현을 포함하는, 키나아제의 상승된/억제된 발현 또는 과- 또는 저-발현을 시사할 수 있다. 용어 "조절된", "조절하는" 및 "조절하다"는 이에 따라 해석될 것이다.

본원에서 사용되는, 예를 들어 본원에 기술되는(그리고, 예를 들어 다양한 생리적 과정, 질환, 상태, 병태, 요법, 처치 또는 개입에 적용되는) 키나아제와 관련하여 사용되는 용어 "매개되는"은, 이 용어가 적용되는 다양한 과정, 질환, 상태, 병태, 처치 및 개입이 키나아제가 생물학적 역할을 하는 것들이도록 제한적으로 작동할 것이 의도된다. 이 용어가 질환, 상태 또는 병태에 적용되는 경우, 키나아제에 의한 생물학적 역할은 직접적 또는 간접적일 수 있고 질환, 상태 또는 병태(또는 이의 병인 또는 진행)의 증상의 징후를 위해 필요하고/하거나 충분할 수 있다. 따라서, 키나아제 활성(그리고, 특히 키나아제 활성의 이상 수준, 예를 들어 키나아제 과-발현)이 반드시 질환, 상태 또는 병태의 근접 원인일 필요는 없고; 오히려 키나아제 매개 질환, 상태 또는 병태가, 문제의 키나아제가 단지 부분적으로 연루되는 다인성 병인 및 복잡한 진행을 갖는 것을 포함하는 것으로 고려된다. 이 용어가 치료, 예방 또는 개입에 적용되는 경우, 키나아제의 역할은 직접적 또는 간접적일 수 있고 개입의 결과 또는 치료, 예방의 작동을 위해 필요하고/하거나 충분할 수 있다. 따라서, 키나아제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태는 임의의 특정 암의 약물 또는 처치에 대한 저항성의 발생을 포함한다.

따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암의 발생을 경감 또는 감소시키는 데 유용할 수 있다.

더욱 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위-그룹은 FGFR의 저해제이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 FGFR1, FGFR2, FGFR3, 및/또는 FGFR4, 그리고 특히 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3으로부터 선택되는 FGFR에 대하여 활성을 갖거나; 특히 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위-그룹은 FGFR4의 저해제이다.

바람직한 화합물은 FGFR1, FGFR2, FGFR3, 및 FGFR4로부터 선택되는 하나 이상의 FGFR을 저해하는 화합물이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 0.1 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 VEGFR에 대한 활성을 갖는다.

또한, 본 발명의 많은 화합물은 VEGFR(특히 VEGFR2) 및/또는 PDGFR과 비교하여 FGFR 1, 2, 및/또는 3, 및/또는 4에 대한 선택성을 나타내고 이러한 화합물은 본 발명의 바람직한 일 구현예를 나타낸다. 특히, 본 화합물은 VEGFR2 이상의 선택성을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 많은 화합물은 FGFR1, 2 및/또는 3 및/또는 4에 대하여, VEGFR(특히 VEGFR2) 및/또는 PDGFR B에 대한 IC₅₀의 1/10 내지 1/100 사이의 IC₅₀ 값을 갖는다. 특히, 바람직한 본 발명의 화합물은 VEGFR2보다 FGFR, 특히 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4에 대하여 적어도 10배 더 큰 활성 또는 이의 저해를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 VEGFR2보다 FGFR, 특히 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4에 대하여 적어도 100배 더 큰 활성 또는 이의 저해를 갖는다. 이것은 본원에 기술되는 방법을 사용하여 측정될 수 있다.

FGFR, 및/또는 VEGFR 키나아제를 조절 또는 저해하는 이들의 활성의 결과로서, 본 화합물은 특히 혈관형성을 저해하는 것에 의해 종양의 성장을 방지하거나 세포자멸을 유도하는 수단을 제공하는 데 유용할 것이다. 따라서, 본 화합물은 암과 같은 증식 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용함을 입증할 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은 증식, 세포자멸 또는 분화의 장애가 있는 질환의 치료에서 유용할 수 있을 것이다.

특히, VEGFR의 활성화 돌연변이체 또는 VEGFR의 상향조절이 있는 종양 및 상승된 수준의 혈청 락테이트 데하이드로게나제를 갖는 환자는 본 발명의 화합물에 특히 민감할 수 있다. 본원에서 논의되는 특이적 RTK의 임의의 이소형의 활성화 돌연변이체를 갖는 환자도 본 발명의 화합물 치료가 특히 유익하다는 것을 발견할 수 있다. 예를 들어, 클론 선조가 VEGFR을 발현할 수 있는 급성 백혈병 세포에서 VEGFR 과발현. 또한, FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4와 같은 FGFR의 임의의 이소형의 활성화 돌연변이체 또는 상향조절 또는 과발현이 있는 특정 종양은 본 발명의 화합물에 특히 민감할 수 있고, 이에 따라 이러한 특정 종양을 갖는 본원에서 논의되는 환자는 또한 본 발명의 화합물 치료가 특히 유익하다는 것을 발견할 수 있다. 치료는 본원에서 논의되는 것과 같은 수용체 티로신 키나아제의 하나의 돌연변이 형태와 관련되거나 이에 지시되는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 돌연변이가 있는 종양의 진단은 RTPCR 및 FISH와 같이 해당 분야의 당업자에게 알려지고 본원에 기술되는 것과 같은 기법을 사용하여 수행될 수 있을 것이다.

치료될(또는 저해될) 수 있는 암의 예는 암종, 예를 들어, 방광, 유방, 결장(예를 들어, 대장 암종, 예를 들어, 결장 선암종 및 결장 선종), 신장, 요로상피, 자궁, 상피, 간, 폐(예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐 암종, 편평상피 폐암), 식도, 두경부, 담낭, 난소, 췌장(예를 들어, 외분비 췌장 암종), 위, 위장(위(gastric)로서 또한 알려짐) 암(예를 들어, 위장 간질 종양), 자궁경부, 자궁 내막, 갑상선, 전립선, 또는 피부(예를 들어, 편평상피 세포 암종 또는 융기성 피부섬유육종)의 암종; 뇌하수체 암, 림프 계통의 조혈 종양, 예를 들어, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, B-세포 림프종(예를 들어, 확산성 거대 B-세포 림프종), T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모양 세포 림프종(hairy cell lymphoma), 또는 버킷 림프종; 골수 계통의 조혈 종양, 예를 들어, 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 골수증식 장애, 골수증식 증후군, 골수형성이상 증후군, 또는 전골수구성 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선 소낭 암; 간세포 암, 간엽성 기원의 종양(예를 들어, 유잉 육종(Ewing's sarcoma)), 예를 들어, 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추신경계 또는 말초신경계의 종양, 예를 들어, 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종(예를 들어, 다형성교아종) 또는 신경초종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각화극세포종; 갑상선 소낭 암; 또는 카포시 육종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특히, 편평상피 폐암, 유방암, 대장암, 교아종, 성상세포종, 전립선암, 소세포 폐암, 흑색종, 두경부암, 갑상선암, 자궁암, 위암, 간세포암, 자궁경부암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막암, 요로상피암, 결장암, 횡문근육종, 뇌하수체암.

치료될(또는 저해될) 수 있는 암의 예는 방광암, 요로상피암, 전이성 요로상피암, 수술로 제거할 수 없는 요로상피암, 유방암, 교아종, 폐암, 비-소세포 폐암, 편평상피 세포 폐암, 폐의 선암종, 폐 선암종, 소세포 폐암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 연조직 육종, 두경부 편평상피 세포 암종, 위암, 식도암, 식도의 편평상피 세포 암종, 식도의 선암종, 담관암종, 간세포 암종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

특정 암은 특정 약물 처치에 대하여 저항성이다. 이것은 종양의 유형에 기인할 수 있거나 화합물 처치에 기인하여 일어날 수 있다. 이와 관련하여, 다발성 골수종에 대한 언급은 보르테조밉 민감성 다발성 골수종 또는 불응성 다발성 골수종을 포함한다. 유사하게, 만성 골수성 백혈병에 대한 언급은 이미타닙 민감성 만성 골수성 백혈병 및 불응성 만성 골수성 백혈병을 포함한다. 만성 골수성 (myelogenous) 백혈병은 또한 만성 골수성(myeloid) 백혈병, 만성 과립구 백혈병 또는 CML로도 알려져 있다. 마찬가지로, 급성 골수성 백혈병은 급성 골수모구 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 급성 비림프구 백혈병 또는 AML로도 불린다.

본 발명의 화합물은 또한 골수증식성 질환과 같이 전-암성이든 안정한 상태이든, 비정상 세포 증식의 조혈 질환의 치료에 사용될 수 있다. 골수증식성 질환("MPD")은 과도한 세포가 생성되는 골수의 질환의 그룹이다. 이들은 골수형성이상 증후군과 관련되고, 이것으로 진화할 수 있다. 골수증식성 질환은 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 원발성 골수섬유증을 포함한다. 추가의 혈액학적 장애는 호산구증가 증후군이다. T-세포 림프증식성 질환은 자연 살해 세포로부터 유래된 것을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 위장(위(gastric)로서 또한 알려짐) 암, 예를 들어 위장 간질 종양의 치료에 사용될 수 있다. 위장암은 식도, 위, 간, 담도계, 췌장, 장관, 및 항문을 포함하는 위장관의 악성 병태를 말한다.

이에 따라, 비정상 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 본 발명의 약제학적 조성물, 용도 또는 방법에서, 일 구현예에서의 비정상 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병태는 암이다.

암의 특정 부분집합은 다발성 골수종, 방광, 자궁경부, 전립선 및 갑상선 암종, 폐, 유방 및 결장의 암을 포함한다.

암의 추가적 부분집합은 다발성 골수종, 방광, 간세포, 구강 편평상피 세포 암종 및 자궁경부 암종을 포함한다.

암의 추가적 부분집합은 FGF19 증폭 또는 과발현이 잠복된 간세포암을 포함한다.

암의 부분집합은 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변형(융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 담관암종을 포함한다.

암의 부분집합은 후기 또는 불응성 NSCLC, 유방암, 다형성 교아종, 요로상피암, 난소암, 두경부암, 식도암, 위암 및 담관암종, 특히 FGFR 게놈 변형(융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 후기 또는 불응성 NSCLC, 유방암, 다형성 교아종, 요로상피암, 난소암, 두경부암, 식도암, 위암 및 담관암종을 포함한다.

암의 부분집합은 전이성 또는 수술로 제거할 수 없는 요로상피암, 특히 FGFR 게놈 변형(융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 전이성 또는 수술로 제거할 수 없는 요로상피암을 포함한다.

암의 부분집합은 FGFR 게놈 변형(융합 및/또는 돌연변이)을 갖는 암을 포함한다.

FGFR1과 같은 FGFR 저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 유방암, 특히 고전적 소엽 암종(CLC)의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 FGFR4 활성을 가지므로, 이들은 또한 전립선암 또는 뇌하수체암의 치료에 유용하거나, 이들은 유방암, 폐암, 전립선암, 간암(HCC) 또는 폐암의 치료에 유용할 것이다.

특히, FGFR 저해제로서의 본 발명의 화합물은 다발성 골수종, 골수증식성 장애, 자궁내막암, 전립선암, 방광암, 폐암, 난소암, 유방암, 위암, 대장암, 및 구강 편평상피 세포 암종의 치료에 유용하다.

암의 추가적 부분집합은 다발성 골수종, 자궁내막암, 방광암, 자궁경부암, 전립선암, 폐암, 유방암, 대장암 및 갑상선 암종이다.

특히, 본 발명의 화합물은 다발성 골수종(특히 t(4;14) 전좌 또는 과발현 FGFR3이 있는 다발성 골수종), 전립선암(호르몬 불응성 전립선 암종), 자궁내막암(특히 FGFR2에서 활성화 돌연변이를 갖는 자궁내막 종양) 및 유방암(특히 소엽 유방암)의 치료에 유용하다.

특히, 본 화합물은 CLC(고전적 소엽 암종)와 같은 소엽 암종의 치료에 유용하다.

본 화합물은 FGFR3에 대한 활성을 가지므로, 이들은 다발성 골수종 및 방광암의 치료에 유용할 것이다.

특히, 본 화합물은 FGFR3-TACC3 전좌를 갖는 종양, 특히 FGFR3-TACC3 전좌를 갖는 방광 또는 뇌 종양에 대한 활성을 갖는다.

특히, 본 화합물은 t(4;14) 전좌 양성 다발성 골수종의 치료에 유용하다.

일 구현예에서, 본 화합물은 육종의 치료에 유용할 수 있다. 일 구현예에서, 본 화합물은 폐암, 예를 들어 편평상피 세포 암종의 치료에 유용할 수 있다.

본 화합물은 FGFR2에 대한 활성을 가지므로, 이들은 자궁내막암, 난소암, 위암, 간세포암, 자궁암, 자궁경부암 및 대장암의 치료에 유용할 것이다. FGFR2는 또한 상피성 난소암에서 과발현되고, 이에 따라 본 발명의 화합물은 상피성 난소암과 같은 난소암을 치료하는 데 특히 유용할 수 있다.

일 구현예에서, 본 화합물은 폐암, 특히 NSCLC(비소세포 폐암), 편평상피 세포 암종, 간암, 신장암, 유방암, 결장암, 대장암, 전립선암의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 VEGFR2 저해제 또는 VEGFR2 항체(예를 들어, 아바스틴)로 전-처치된 종양의 치료에 유용할 수 있다.

특히, 본 발명의 화합물은 VEGFR2-저항성 종양의 치료에 유용할 수 있다. VEGFR2 저해제 및 항체는 갑성선 및 신장 세포 암종의 치료에 사용되고, 따라서 본 발명의 화합물은 VEGFR2-저항성 갑상선 및 신장 세포 암종의 치료에 유용할 수 있다.

암은 FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 FGFR, 예를 들어 FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3로부터 선택되는 하나 이상의 FGFR의 저해에 민감성인 암일 수 있다.

특정 암이 FGFR 또는 VEGFR 신호전달의 저해에 민감성인 것인지 여부는 아래 정리된 바와 같은 세포 성장 분석에 의하거나, "진단의 방법"이라는 제목의 섹션에 정리된 바와 같은 방법에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물, 및 특히 FGFR, 또는 VEGFR 저해 활성을 갖는 화합물은 상승된 수준의 FGFR, 또는 VEGFR의 존재와 관련되거나, 이를 특징으로 하는 유형의 암, 예를 들어 본 출원의 도입 섹션에서 이와 관련하여 언급된 암의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 성인 집단의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 소아 집단의 치료에 유용할 수 있다.

일부 FGFR 저해제는 다른 항암제와 조합하여 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 세포자멸을 유도하는 저해제를 상이한 기전을 통해 세포 성장을 조절하도록 작용하는 다른 약제와 조합하여 암 진행의 두 가지 특유의 특성을 치료하는 것이 유익할 수 있다. 이러한 조합의 예는 아래 정리된다.

본 발명의 화합물은 증식에서의 장애로부터 야기되는 다른 병태, 예를 들어, 제II형 또는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 자가면역 질환, 두부 외상, 뇌졸중, 간질, 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머, 운동 뉴런 질환(motor neurone disease), 진행성 핵상성 마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저 변성(corticobasal degeneration) 및 피크 질환(Pick's disease), 예를 들어, 자가면역 질환 및 신경퇴행성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 질환 상태 및 병태의 하나의 하위-그룹은 염증성 질환, 심혈관 질환 및 상처 치유로 구성된다.

FGFR, 및 VEGFR은 또한, 세포자멸, 혈관형성, 증식, 분화 및 전사에 있어서 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 이에 따라 본 발명의 화합물은 또한, 암 이외의 하기 질환의 치료에서 유용할 수 있다: 만성 염증성 질환, 예를 들어, 전신 홍반성 루프스, 자가면역 매개 사구체신염, 류머티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질병, 자가면역 진성 당뇨병, 습진 과민성 반응, 천식, COPD, 비염, 및 상부 기도 질환; 심혈관 질환, 예를 들어, 심장비대, 재협착증, 아테롬성 동맥경화증; 신경퇴행성 장애, 예를 들어, 알츠하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭경화증, 색소성 망막염, 척수 근위축증 및 소뇌 변성; 사구체신염; 골수형성이상 증후군, 허혈성 손상 관련 심근 경색, 뇌졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 아테롬성 동맥경화증, 독소-유발 또는 알코올 관련 간 질환, 혈액학적 질병, 예를 들어, 만성 빈혈증 및 무형성 빈혈; 근골격계의 퇴행성 질환, 예를 들어, 골다공증 및 관절염, 아스피린-민감성 비부비동염, 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증.

또한, FGFR2의 돌연변이는 인간 골격 발달에서 몇 가지 중증의 이상과 관련되고, 이에 따라 본 발명의 화합물은 두개 봉합(두개골유합증), 아페르(AP) 증후군, 크루존 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 베어-스티븐슨 큐티스 자이라타 증후군, 및 파이퍼 증후군을 포함하는 인간 골격 발달에서의 이상의 치료에 유용할 수 있을 것이다.

FGFR2 또는 FGFR3와 같은 FGFR 저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 골격 질환의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다. 특정 골격 질환은 연골무형성증 또는 치사성 왜소증(치사성 이형성증으로도 알려짐)이다.

FGRF1, FGFR2 또는 FGFR3와 같은 FGFR 저해 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 진행성 섬유증이 증상인 병리에서의 치료 또는 예방에 특히 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물이 치료에 유용할 수 있는 섬유증 병태는, 예를 들어 간경변증, 사구체신염, 폐 섬유증, 전신 섬유증, 류머티스성 관절염뿐 아니라 성처 치유의 자연 과정에서, 섬유 조직의 이상 또는 과도 축적을 보이는 질환을 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물은 또한 폐 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증의 치료에 유용할 수 있다.

종양-관련 맥관구조에서 FGFR 및 VEGFR의 과-발현 및 활성화는 또한 종양 혈관형성의 개시를 방지 및 파괴하는 데 있어서 본 발명의 화합물의 역할을 시사하였다. 특히, 본 발명의 화합물은 암, 전이, CLL과 같은 백혈병, 안과 질환, 예를 들어 노인 황반 변성, 특히 습식 형태의 노인 황반 변성, 허혈성 증식성 망막증, 예를 들어 미숙아의 망막증(ROP) 및 당뇨병성 망막증, 류머티스성 관절염 및 혈관종의 치료에 유용할 수 있다.

FGFR1 내지 4, VEGFR 및/또는 PDGFR A/B의 저해제로서 본 발명의 화합물의 활성은 아래 실시예에 제시된 분석을 사용하여 측정할 수 있고 주어진 화합물에 의해 나타난 활성의 수준은 IC₅₀ 값의 측면에서 정의될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1 μM 미만, 더욱 바람직하게는 0.1 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는 화합물이다.

본 발명은 FGFR 저해 또는 조절 활성을 갖는 화합물을 제공하고, 이는 FGFR 키나아제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 유용할 수 있다.

일 구현예에서, 치료에서의 사용을 위한, 의약으로서의 사용을 위한, 본원에 정의되는 화합물이 제공된다. 추가의 구현예에서, FGFR 키나아제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에서의, 특히 치료에서의 사용을 위한, 본원에 정의되는 화합물이 제공된다.

이에 따라, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암의 발생을 경감 또는 감소시키는 데 유용할 수 있다. 따라서, 추가의 구현예에서, 암의 예방 또는 치료, 특히 치료에서의 사용을 위한, 본원에 정의되는 화합물이 제공된다. 일 구현예에서, 본원에 정의되는 화합물은 FGFR-의존성 암의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한 것이다. 일 구현예에서, 본원에 정의되는 화합물은 FGFR 키나아제에 의해 매개되는 암의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한 것이다.

따라서, 본 발명은 그 중에서도 다음을 제공한다:

- 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, FGFR 키나아제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 방법.

- 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 기술되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 방법.

- 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료를 위한 방법.

- 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, FGFR 키나아제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 발생을 경감 또는 감소시키기 위한 방법.

- 키나아제를 본원에 정의되는 화학식 (I)의 키나아제-저해 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, FGFR 키나아제를 저해하는 방법.

- 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 FGFR 키나아제의 활성을 저해하는 것에 의해 세포 과정(예를 들어, 세포 분열)을 조절하는 방법.

- FGFR 키나아제의 활성을 저해하는 것에 의해 세포 과정(예를 들어, 세포 분열)의 조절제로서의 사용을 위한, 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물.

- 암의 예방 또는 치료, 특히 암의 치료에서의 사용을 위한, 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물.

- FGFR의 조절제(예를 들어, 저해제)로서의 사용을 위한, 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물.

- FGFR 키나아제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 정의되는 화학식 (I)을 갖는, 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물의 용도.

- 본원에 기술되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물의 용도.

- 암의 예방 또는 치료, 특히 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물의 용도.

- FGFR의 활성을 조절(예를 들어, 저해)하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물의 용도.

- FGFR 키나아제의 활성을 저해하는 것에 의해 세포 과정(예를 들어, 세포 분열)을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물의 용도.

- FGFR 키나아제(예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향-조절을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물의 용도.

- FGFR 키나아제(예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향-조절을 특징으로 하는 것인 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물의 용도.

- FGFR3 키나아제의 유전적 이상을 갖는 하위-집단으로부터 선택되는 환자에서 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물의 용도.

- FGFR3 키나아제의 유전적 이상을 갖는 하위-집단의 일부를 형성하는 것으로 진단받은 환자에서 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물의 용도.

- 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, FGFR 키나아제(예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향-조절을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 방법.

- 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, FGFR 키나아제(예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향-조절을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 발생을 경감 또는 감소시키기 위한 방법.

- (i) 환자가 FGFR3 유전자의 유전적 이상을 갖는지 여부를 결정하기 위해 환자에게 진단 시험을 받도록 하는 단계; 및 (ii) 환자가 상기 변종을 가질 경우, 그후 FGFR3 키나아제 저해 활성을 갖는 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸리거나 걸릴 것으로 의심되는 환자에서 암의 예방 또는 치료(또는 이의 발생을 경감 또는 감소시키는 것)를 위한 방법.

- (i) 환자에게 FGFR 키나아제(예를 들어, FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향-조절에 특유한 표지를 검출하기 위한 진단 시험을 받도록 하는 단계; 및 (ii) 진단 시험이 FGFR 키나아제의 상향-조절을 나타내는 경우, 그후 FGFR 키나아제 저해 활성을 갖는 본원에 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FGFR 키나아제(예를 들어 FGFR1 또는 FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4)의 상향-조절을 특징으로 하는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료(또는 이의 발생을 경감 또는 감소시키는 것)를 위한 방법.

일 구현예에서, FGFR 키나아제의 의해 매개되는 질환은 종양학 관련 질환(예를 들어, 암)이다. 일 구현예에서, FGFR 키나아제의 의해 매개되는 질환은 비-종양학 관련 질환(예를 들어, 암을 제외한 본원에 개시되는 임의의 질환)이다. 일 구현예에서, FGFR 키나아제에 의해 매개되는 질환은 본원에 기술되는 병태이다. 일 구현예에서, FGFR 키나아제에 의해 매개되는 질환은 본원에 기술되는 골격의 병태이다. 인간 골격 발달에서 특정 이상은 두개 봉합(두개골유합증), 아페르(AP) 증후군, 크루존 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 베어-스티븐슨 큐티스 자이라타 증후군, 파이퍼 증후군, 연골무형성증 및 치사성 왜소증(치사성 이형성증으로도 알려짐)의 비정상적 골화를 포함한다.

돌연변이 키나아제

약물 저항성 키나아제 돌연변이는 키나아제 저해제로 처치받은 환자 집단에서 발생할 수 있다. 이들은, 부분적으로, 치료에 사용된 특정 저해제와 결합하거나 이와 상호작용하는 단백질의 영역에서 일어난다. 이러한 돌연변이는 문제의 키나아제와 결합하고 저해하는 저해제의 능력을 감소 또는 증가시킨다. 이것은 저해제와 상호작용하거나 상기 저해제의 표적에 대한 결합을 보조하는 데 중요한 임의의 아미노산 잔기에서 일어날 수 있다. 돌연변이 아미노산 잔기와의 상호작용을 필요로 하지 않고 표적 키나아제와 결합하는 저해제는 돌연변이에 의해 영향을 받지 않을 가능성이 있을 것이고 효소의 효과적인 저해제로 유지될 것이다.

위암 환자 샘플에서의 연구는 FGFR2에서 엑손 IIIa에서의 Ser167Pro 및 엑손 IIIc에서의 스플라이스 부위 돌연변이 940-2A-G의 두 개 돌연변이의 존재를 보여주었다. 이들 돌연변이는 두개골유합증 증후군을 야기하는 생식 계열 활성화 돌연변이와 동일하고 연구된 원발성 위암 조직의 13%에서 관찰되었다. 또한, FGFR3에서 활성화 돌연변이는 시험된 환자 샘플의 5%에서 관찰되었고 FGFR의 과발현은 이 환자군에서 불량한 예후와 상관관계가 있었다.

또한, 기능 획득, 과-발현, 또는 구성적 활성 생물학적 상태를 일으키는 FGFR에서 관찰된 점 돌연변이 또는 염색체 전좌가 존재한다.

이에 따라, 본 발명의 화합물은 FGFR과 같은 돌연변이 분자 표적을 발현하는 암과 관련하여 특정 적용을 발견할 것이다. 이러한 돌연변이가 있는 종양의 진단은 RTPCR 및 FISH와 같이 해당 분야의 당업자에게 알려지고 본원에 기술되는 것과 같은 기법을 사용하여 수행될 수 있을 것이다.

FGFR의 ATP 결합 부위에서 보존된 트레오닌 잔기의 돌연변이는 저해제 저항성을 야기할 것으로 시사되었다. 아미노산 발린 561은 FGFR1에서 메티오닌으로 돌연변이되었는데, 이는 선택적 저해제에 대한 저항성을 부여하는 것을 보여준 Abl(T315) 및 EGFR(T766)에서 발견된 이전에 보고된 돌연변이에 상응한다. FGFR1 V561M에 대한 분석 데이터는 이 돌연변이가 야생형의 것과 비교하여 티로신 키나아제 억제제에 대한 저항성을 부여한 것을 보여주었다.

진단의 방법

화학식 (I)의 화합물의 투여에 앞서, 환자가 걸리거나 걸릴 수 있는 질환 또는 병태가 FGFR, 및/또는 VEGFR에 대한 활성을 갖는 화합물의 처치에 민감성일지 여부를 결정하기 위해 환자는 검진받을 수 있다.

예를 들어, 환자로부터 채취한 생물학적 샘플은 환자가 걸리거나 걸릴 수 있는 암과 같은 병태 또는 질환이 FGFR, 및/또는 VEGFR의 수준 또는 활성의 상향-조절 또는 정상적 FGFR, 및/또는 VEGFR 활성으로의 경로의 민감화, 또는 성장 인자 리간드 수준 또는 성장 인자 리간드 활성과 같은 이들 성장 인자 신호전달 경로의 상향조절 또는 FGFR, 및/또는 VEGFR 활성화의 하향 생화학적 경로의 상향조절을 초래하는 유전적 이상 또는 비정상적 단백질 발현을 특징으로 하는 것인지 여부를 결정하기 위해 분석될 수 있다.

FGFR, 및/또는 VEGFR 신호의 활성화 또는 민감화를 야기하는 이러한 이상의 예는 세포자멸 경로의 손실 또는 저해, 수용체 또는 리간드의 상향-조절, 또는 수용체 또는 리간드의 돌연변이체 변종, 예를 들어 PTK 변종의 존재를 포함한다. FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4의 돌연변이체 또는 FGFR1의 상향-조절, 특히 과-발현 또는 FGFR2 또는 FGFR3의 기능 획득 돌연변이체를 갖는 종양은 특히 FGFR 저해제에 민감할 수 있다.

예를 들어, FGFR2에서 기능 획득을 야기하는 점 돌연변이는 많은 병태에서 확인되었다. 특히 FGFR2에서의 활성화 돌연변이는 자궁내막 종양의 10%에서 확인되었다.

또한, 전위성으로 발현되거나 탈조절된 구성적 활성의 FGFR3 수용체를 야기하는 염색체 전좌 또는 점 돌연변이와 같은 FGFR3 수용체 티로신 키나아제의 유전적 이상은 다발성 골수종, 방광 및 자궁경부 암종의 부분집합에서 확인되고 이에 연관되었다. PDGF 수용체의 특정 돌연변이 T674I는 이미티닙-처치 환자에서 확인되었다. 또한, 8p12-p11.2의 유전자 증폭은 소엽 유방암(CLC) 사례의 약 50%에서 나타났고 이것은 FGFR1의 증가된 발현과 연계되는 것을 보여주었다. FGFR1에 대하여 지시된 siRNA, 또는 수용체의 소분자 저해제를 사용한 예비 연구는 이 증폭이 잠복된 세포주가 이 신호전달 경로의 저해에 특히 민감성인 것을 보여주었다.

대안적으로, 환자로부터 채취한 생물학적 샘플은 FGFR 또는 VEGFR의 음성적 조절제 또는 억제제의 손실에 대하여 분석될 수 있다. 본 문맥에서, 용어 "손실"은 조절제 또는 억제제를 암호화하는 유전자의 결실, 유전자의 절단(예를 들어, 돌연변이에 의한), 유전자의 전사된 산물의 절단, 또는 전사된 산물의 불활성화(예를 들어, 점 돌연변이에 의한) 또는 다른 유전자 산물에 의한 격리를 포괄한다.

상향-조절이라는 용어는 유전자 증폭(즉, 동의 유전자 카피) 및 전사 효과에 의한 증가된 발현을 포함하는 상승된 발현 또는 과-발현, 그리고 돌연변이에 의한 활성화를 포함하는 활성화 및 과다활동을 포함한다. 따라서, 환자는 FGFR, 및/또는 VEGFR의 상향-조절 특유의 표지를 검출하기 위한 진단 시험을 받을 수 있다. 진단이라는 용어는 스크리닝을 포함한다. 본 발명자들은 표지로서, 예를 들어 FGFR, 및/또는 VEGFR의 돌연변이를 확인하기 위한 DNA 조성물의 측정을 포함하는, 유전자 표지를 포함시킨다. 표지라는 용어는 또한, 전술한 단백질의 효소 활성, 효소 수준, 효소 상태(예를 들어, 인산화되거나 그렇지 않은) 및 mRNA 수준을 포함하는, FGFR 및/또는 VEGFR의 상향조절 특유의 표지를 포함한다.

진단 시험 및 검진은 전형적으로 종양 생검 샘플, 혈액 샘플(탈락된 종양 세포의 분리 및 농축), 분변 생검, 객담, 염색체 분석, 흉수, 복막액, 버컬 스피어즈(buccal spears), 생검 또는 소변으로부터 선택되는 생물학적 샘플에 대하여 수행된다.

단백질의 상향-조절 및 돌연변이의 확인 및 분석 방법은 해당 분야의 당업자에게 알려져 있다. 스크리닝 방법은 역-전사효소 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)과 같은 표준 방법 또는 제자리 형광 혼성화(fluorescence in situ hybridization, FISH)와 같은 제자리 혼성화(in situ hybridization)를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

FGFR, 및/또는 VEGFR에서의 돌연변이를 갖는 개체의 확인은 환자가 FGFR, 및/또는 VEGFR 저해제 치료에 특히 적합할 것임을 의미할 수 있다. 종양은 바람직하게는 치료 전에 FGFR, 및/또는 VEGFR 변종의 존재에 대하여 스크리닝될 수 있다. 스크리닝 과정은 전형적으로 직접적 서열결정, 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이 분석, 또는 돌연변이체 특이적 항체를 포함할 것이다. 또한, 이러한 돌연변이를 갖는 종양의 진단은 RT-PCR 및 FISH와 같이 해당 분야의 당업자에게 알려지고 본원에 기술되는 기법을 사용하여 수행될 수 있을 것이다.

또한, 예를 들어 FGFR 또는 VEGFR2의 돌연변이체 형태는, 예를 들어 PCR을 사용한 종양 생검의 직접적 서열결정 및 앞서 기술된 바와 같이 PCR 산물을 직접적으로 서열결정하는 방법에 의해 확인될 수 있다. 당업자는 전술한 단백질의 과발현, 활성화 또는 돌연변이의 검출을 위한 이러한 잘 알려진 기법 모두가 본 경우에 적용될 수 있음을 인식할 것이다.

RT-PCR에 의한 스크리닝에서, 종양에서의 mRNA 수준은 mRNA의 cDNA 카피를 생성시킨 다음 PCR에 의한 cDNA의 증폭에 의해 평가된다. PCR 증폭의 방법, 프라이머의 선택, 및 증폭을 위한 조건은 해당 분야의 당업자에게 알려져 있다. 핵산 조작 및 PCR은, 예를 들어 Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., 또는 Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego에 기술된 바와 같은 표준 방법에 의해 실시된다. 핵산 기법과 관련된 반응 및 조작은 또한 Sambrook et al., (2001), 3^rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press에 기술되어 있다. 대안적으로, 상업적으로 이용 가능한 RT-PCR용 키트(예를 들어, Roche Molecular Biochemicals) 또는, 미국 특허 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, 및 6,218,529에 제시되고 본원에 참조로 포함되는 방법론이 사용될 수 있다. mRNA 발현을 평가하기 위한 제자리 혼성화 기법의 예는 제자리 형광 혼성화(FISH)일 것이다(Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649 참조).

일반적으로, 제자리 혼성화는 다음 주요 단계를 포함한다: (1) 분석할 조직의 고정; (2) 표적 핵산의 접근성을 증가시키고 비특이적 결합을 감소시키기 위한 혼성화전 처리; (3) 생물학적 구조 또는 조직에서 핵산의 혼합물을 핵산으로 혼성화; (4) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 혼성화-후 세척, 그리고 (5) 혼성화된 핵산 단편의 검출. 이러한 적용에 사용되는 탐침은 전형적으로, 예를 들어 방사성동위원소 또는 형광 리포터로 표지된다. 바람직한 탐침은 엄격한 조건(stringent condition) 하에서 표적 핵산(들)과의 특이적 혼성화가 가능하도록 충분히 긴, 예를 들어 약 50개, 100개, 또는 200개 뉴클레오티드 내지 약 1000개 이상의 뉴클레오티드이다. FISH를 실시하기 위한 표준 방법은 Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine에 기술되어 있다.

유전자 발현 프로파일링을 위한 방법은 (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3)에 기술되어 있다. 간단히, 프로토콜은 다음과 같다: 이중-가닥 cDNA를 총 RNA로부터, 첫 번째-가닥 cDNA 합성을 준비하기 위한 (dT)24 올리고머를 사용한 다음, 무작위 6합체 프라이머를 가지고 두 번째 가닥 cDNA를 합성하는 것에 의해 합성된다. 이중-가닥 cDNA는 비오티닐화 리보뉴클레오티드를 사용한 cRNA의 시험관내 전사를 위한 주형으로서 사용된다. cRNA는 Affymetrix(Santa Clara, CA, USA)에 기술된 프로토콜에 따라 화학적으로 단편화한 다음 인간 게놈 어레이(Human Genome Arrays)에서 밤새 혼성화한다.

대안으로서, mRNA로부터 발현된 단백질 산물은 종양 샘플의 면역조직화학, 미세역가 플레이트에서의 고체상 면역분석, 웨스턴 블로팅, 2-차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유동 세포분석 및 특이적 단백질의 검출을 위한 해당 분야에 알려진 다른 방법에 의해 분석될 수 있다. 검출 방법은 부위 특이적 항체의 사용을 포함할 것이다. 당업자는 FGFR, 및/또는 VEGFR의 상향조절의 검출, 또는 FGFR, 및/또는 VEGFR 변종 또는 돌연변이체의 검출을 위한 이러한 잘 알려진 기법 모두가 본 경우에 적용 가능할 것임을 인식할 것이다.

FGFR 또는 VEGFR과 같은 단백질의 비정상적 수준은 표준 효소 분석, 예를 들어 본원에 기술된 분석을 사용하여 측정될 수 있다. 활성화 또는 과발현 또한 조직 샘플, 예를 들어 종양 조직에서 검출될 수 있을 것이다. Chemicon International로부터의 분석과 같은 것으로 티로신 키나아제 활성을 측정하는 것에 의해. 관심 있는 티로신 키나아제가 샘플 용해물로부터 면역침전되고 이의 활성이 측정될 것이다.

이소형을 포함하는 FGFR 또는 VEGFR의 과발현 또는 활성화의 측정을 위한 대안적인 방법은 미세혈관 밀도의 측정을 포함한다. 이것은, 예를 들어 Orre 및 Rogers(Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8)에 의해 기술된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 분석 방법은 또한 표지의 사용을 포함하는데, 예를 들어 VEGFR의 경우 이들은 CD31, CD34 및 CD105를 포함한다.

이에 따라, 이들 기법 모두는 또한 본 발명의 화합물로 치료하는 데 특히 적절한 종양을 확인하기 위해 사용될 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물은 돌연변이 FGFR을 갖는 환자의 치료에 특히 유용하다. FGFR3에서의 G697C 돌연변이는 구강 편평상피 세포 암종의 62%에서 관찰되고 키나아제 활성의 구성적 활성화를 야기한다. FGFR3의 활성화 돌연변이는 또한 방광 암종 사례에서 확인되었다. 이들 돌연변이는 다양한 정도의 이환을 갖는 6 종류였다: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. 또한, FGFR4에서의 Gly388Arg 다형은 전립선암, 결장암, 폐암, 간암(HCC) 및 유방암의 증가된 발생 및 침해성과 관련되는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 FGFR3-TACC3 전좌를 갖는 환자의 치료에 특히 유용하다.

이에 따라, 추가의 양태에서 본 발명은 FGFR에 대한 활성을 갖는 화합물로의 처치에 민감한 질환 또는 병태에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 것으로 검진되거나 결정된 환자에서 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.

환자가 검진받는 특정 돌연변이는 FGFR3에서 G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q 돌연변이 및 FGFR4에서 Gly388Arg 다형을 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 FGFR 유전자의 변종(예를 들어, FGFR3에서 G697C 돌연변이 및 FGFR4에서 Gly388Arg 다형)을 갖는 하위-집단으로부터 선택되는 환자에서 암의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.

순환하는 생물표지(순환하는 전구 세포(CPC), CEC, SDF1, 및 FGF2)와 조합된 혈관 정상화의 MRI 측정(예를 들어, 혈액 용적, 상대적 혈관 크기, 및 혈관 투과성을 측정하기 위해 MRI 구배 에코, 스핀 에코, 및 조영 증강을 사용하여)은 또한 본 발명의 화합물로 치료하기 위한 VEGFR2-저항성 종양을 확인하기 위해 사용될 수 있다.

약제학적 조성물 및 조합

이들의 유용한 약리학적 특성의 측면에서, 본 발명의 화합물은 투여 목적을 위하여 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다.

일 구현예에서, 약제학적 조성물(예를 들어, 제형)은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 부형제, 희석제, 충전제, 완충제, 안정화제, 보존제, 활택제, 또는 해당 분야의 당업자에게 잘 알려진 다른 물질 및 선택적으로 다른 치료제 또는 예방제와 함께 적어도 하나의 본 발명의 활성 화합물을 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 유효량은 약제학적으로 허용 가능한 담체와의 밀접한 혼합물로 배합되며, 이때 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 눈, 귀, 직장, 질내, 또는 경피 투여에 적절한 임의의 형태일 수 있다. 이들 약제학적 조성물은, 바람직하게는 경구, 직장, 경피 투여에, 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 단위 제형이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조함에 있어서, 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다.

투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 나타내며, 이 경우에는 고체인 약제학적 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 다른 성분이 예컨대 용해를 돕기 위하여 포함될 수 있긴 하지만, 담체는 대개 멸균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 선택적으로, 피부에 심각한 유해 영향을 끼치지 않는 임의의 성질의 적절한 첨가제 소량과 배합된다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 요망되는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 전술한 약제학적 조성물을 투여의 용이성 및 제제의 균일성을 위하여 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단위 제형은 일원화 투여형으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합하여 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(분할선이 있거나 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼풀(teaspoonful), 테이블스푼풀(tablespoonful) 등, 그리고 이들의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.

전술한 약제학적 조성물을 투여의 용이성 및 제제의 균일성을 위하여 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단위 제형은 일원화 투여형으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합하여 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(분할선이 있거나 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼풀, 테이블스푼풀 등, 그리고 이들의 분리형 멀티플이 있다.

본 발명의 화합물은 이의 항-종양 활성을 발휘하기에 충분한 양으로 투여된다.

해당 분야의 당업자는 이하에 제시되는 시험 결과로부터 유효량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 치료적으로 유효한 양은 체중 1 ㎏당 0.005 ㎎ 내지 100 ㎎일 것이고, 특히 체중 1 ㎏당 0.005 ㎎ 내지 10 ㎎일 것으로 고려된다. 요구되는 용량을 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 1, 2, 3, 4회 또는 이보다 더 많은 하위용량(sub-dose)으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위용량은 예컨대 단위 제형당 0.5 내지 500 mg, 특히 1 mg 내지 500 mg, 더욱 특히는 10 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 제형으로서 제형화될 수 있다.

투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 본 발명의 화합물, 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

본 발명의 다른 양태로서, 특히 의약으로서 사용하기 위한, 더 구체적으로 암 또는 관련 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물과 다른 항암제의 조합이 예상된다.

위의 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 암 치료에서 하나 이상의 다른 약제와, 더욱 특히는 다른 항암제 또는 보조제와 유리하게 병용될 수 있다. 항암제 또는 보조제(치료 보조제)의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:

- 백금 배위 화합물, 예를 들어 시스플라틴(선택적으로 아미포스틴과 배합), 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;

- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자(Abraxane^TM) 또는 도세탁셀;

- 토포이소머라아제 I 저해제, 예를 들어 캄토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;

- 토포이소머라아제 II 저해제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;

- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;

- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 젬시타빈, 젬시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;

- 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카르무스틴, 티오테파, 메팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부설판, 다카르바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드(선택적으로 메스나와 조합), 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 텔로졸로미드, 우라실;

- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신(선택적으로 덱스라족산과 조합), 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;

- IGF-1 수용체를 표적화하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;

- 테트라카신 유도체, 예를 들어 테트로카신 A;

- 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 예를 들어 프레드니손;

- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(trastuzumab)(HER2 항체), 리툭시맙(rituximab)(CD20 항체), 젬투주맙(gemtuzumab), 젬투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin), 세툭시맙(cetuximab), 퍼투주맙(pertuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 노페투모맙(nofetumomab), 파니투무맙(panitumumab), 토시투모맙(tositumomab), CNTO 328;

- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 에스트로겐 합성 저해제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;

- 아로마타아제 저해제, 예를 들어 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;

- 분화제, 예를 들어 레티노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제(retinoic acid metabolism blocking agent; RAMBA), 예를 들어 아큐탄;

- DNA 메틸 트랜스퍼라아제 저해제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;

- 항폴린산제, 예를 들어 페메트렉시드 이나트륨;

- 항생제, 예를 들어 악티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;

- 항대사물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;

- 세포자멸 유도제 및 항혈관형성제, 예를 들어 Bcl-2 저해제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴(gossypol), HA 14-1, TW 37 또는 데카노산;

- 튜불린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;

- 키나아제 저해제(예를 들어, EGFR(상피 성장 인자 수용체) 저해제, MTKI(다중 표적 키나아제 저해제), mTOR 저해제, cmet 저해제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 제피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레이트, 템시롤리무스, 6-{디플루오로[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]메틸}퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 6-[디플루오로(6-피리딘-4-일[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸]퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;

- 파르네실트랜스퍼라아제 저해제, 예를 들어 티피파르닙;

- 히스톤 데아세틸라아제(histone deacetylase; HDAC) 저해제, 예를 들어 소듐 부티레이트, 수베로일아닐리드 히드록사미드 산(suberoylanilide hydroxamide acid; SAHA), 뎁시펩티드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;

- 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 저해제, 예를 들어 PS-341, MLN.41 또는 보르테조밉;

- 욘델리스;

- 텔로머라아제 저해제, 예를 들어 텔로메스타틴;

- 기질 금속단백분해효소 저해제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트.

- 재조합 인터루킨, 예를 들어 알데스루킨, 데니루킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b

- MAPK 저해제

- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인;

- 삼산화비소

- 아스파라기나아제

- 스테로이드, 예를 들어 프로피온산드로모스타놀론, 아세트산메제스트롤, 난드롤론(데칸산염, 펜프로피온산염), 덱사메타손

- 성선자극호르몬 방출 호르몬 작동제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 아세트산고세렐린, 아세트산히스트렐린, 아세트산루프롤리드

- 탈리도미드, 레날리도미드

- 메르캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페그아데마제(pegademase), 페그아스파르가제(pegaspargase), 라스부리카제(rasburicase)

- BH3 모방제, 예를 들어 ABT-737

- MEK 저해제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040

- 콜로니-자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리스로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다베포에틴 알파); 인터루킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리퍼민.

- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-하이드록실라제-17,20-리아제 저해제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아세트산아비라테론.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물, 또는 이의 임의의 하위-그룹 및 예, 및 6-{디플루오로[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]메틸}퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물, 또는 이의 임의의 하위-그룹 및 예, 및 6-[디플루오로(6-피리딘-4-일[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸]퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물, 또는 이의 임의의 하위-그룹 및 예, 및 6-{디플루오로[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]메틸}퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물, 또는 이의 임의의 하위-그룹 및 예, 및 6-[디플루오로(6-피리딘-4-일[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸]퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 방사선요법 및 화학요법을 위해 종양 세포를 민감화시키는 데 있어서 치료적 적용을 갖는다.

그러므로, 본 발명의 화합물은 "방사선증감제" 및/또는 "화학증감제"로서 사용될 수 있거나, 또 다른 "방사선증감제" 및/또는 "화학증감제"와 조합으로 제공될 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "방사선증감제"는 이온화 방사선에 대한 세포의 민감도를 증가시키고/시키거나 이온화 방사선으로 치료할 수 있는 질환의 치료를 촉진하기 위해 치료적으로 유효한 양으로 동물에 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.

본원에 사용되는 용어 "화학증감제"는 화학요법에 대한 세포의 민감도를 증가시키고/시키거나 화학요법으로 치료할 수 있는 질환의 치료를 촉진하기 위해 치료적으로 유효한 양으로 동물에 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.

산소를 모방하거나 대안적으로 저산소증 하에서 생환원제와 같이 거동하는 저산소 세포 방사선증감제(예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물, 및 벤조트리아진 디옥사이드 화합물)를 포함하는 방사선증감제의 작용 방식에 대한 여러 기전이 문헌에 제안되었으며; 비-저산소 세포 방사선증감제(예를 들어, 할로겐화된 피리미딘)는 DNA 염기와 유사하고, 암세포의 DNA에 우선적으로 통합시키고, 이에 의해 DNA 분자의 방사선-유도 파괴를 촉진시키고/시키거나 정상 DNA 손상 기전을 방지할 수 있으며; 질환의 치료에서 방사선증감제에 대한 다양한 다른 잠재적인 작용 기전이 제기되었다.

많은 암 치료 프로토콜은 현재 X-선의 방사선과 함께 방사선증감제를 이용한다. X-선 활성화 방사선증감제의 예는 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘(FudR), 하이드록시우레아, 시스플라틴, 및 이들의 치료 효과적인 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

암의 광역학 요법(PDT)은 증감제의 방사선 활성제로서 가시광선을 이용한다. 광역학적 방사선증감제의 예는 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에티오포르피린, 페오보르비드-a, 세균 엽록소-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 이들의 치료 효과적인 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

방사선증감제는 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 다른 화합물(표적 세포로의 방사선증감제 도입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물; 추가 방사선과 함께 또는 추가 방사선 없이 종양 상에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 기타 치료 효과적인 화합물을 비제한적으로 포함함)과 함께 투여될 수 있다.

화학증감제는 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 다른 화합물(표적 세포로의 화학증감제 도입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물; 종양 상에 작용하는 화학요법제 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 기타 치료 효과적인 화합물을 비제한적으로 포함함)과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은, 승인된 화학요법제에 대해 저항성인 종양 세포에서 화학감수성을 확립하고, 약물-민감성 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 강화하는 데 항신생물제와 함께 유용한 것으로 밝혀졌다.

이들의 유용한 약리학적 특성에 비추어, 본 발명에 따른 조합의 성분, 즉 하나 이상의 다른 약제 및 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 성분은 개별 약제학적 조성물에 별개로, 또는 모든 성분을 함유하는 통합된 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.

이에 따라, 본 발명은 또한 하나 이상의 다른 약제 및 본 발명에 따른 화합물을 약제학적 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 종양 세포의 성장을 저해하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서 본 발명에 따른 조합의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 암 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 복합 제제로서, 제1 활성 성분으로 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로 하나 이상의 항암제를 포함하는 산물에 관한 것이다.

하나 이상의 기타 약제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 개별 또는 통합된 조성물에서) 또는 어느 순서든 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 유리한 효과 또는 상승효과 달성을 보장하기에 충분한 양 및 방식으로 기간 내에 둘 이상의 화합물이 투여될 것이다. 바람직한 투여의 방법 및 순서, 그리고 배합물의 각 성분에 대한 각각의 투여량 및 섭생은 투여되는 특정한 다른 약제 및 본 발명의 화합물, 이들의 투여 경로, 치료되는 특정 종양, 및 치료받는 특정 숙주에 따라 다를 것이라는 것이 인정될 것이다. 최적의 투여 방법 및 순서, 그리고 투여량 및 섭생은 종래의 방법을 이용하고 본원에 제시되는 정보를 고려하여 해당 분야의 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.

조합물로서 주어질 때 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 기타 항암제(들)의 중량비는 해당 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 기타 항암제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 규정식, 투여 시간 및 종합적인 건강 상태, 투여 방식과, 개체가 복약하고 있을 수 있는 다른 약물에 따라 달라지며, 이는 해당 분야의 당업자에게 공지된 바와 같다. 더욱이, 일일 유효량은 치료되는 대상의 반응에 따라, 그리고/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 화학식 (I)의 본 발명 화합물과 다른 항암제에 대한 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 구체적으로 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.

백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 1 내지 500 mg(mg/㎡), 예를 들어 50 내지 400 mg/㎡의 투여량으로, 특히 시스플라틴의 경우 약 75 mg/㎡의 투여량으로, 그리고 카보플라틴의 경우 약 300 mg/㎡으로 투여된다.

탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 50 내지 400 mg(mg/㎡), 예를 들어 75 내지 250 mg/㎡의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우 약 175 내지 250 mg/㎡의 투여량으로, 그리고 도세탁셀의 경우 약 75 내지 150 mg/㎡으로 투여된다.

캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 0.1 내지 400 mg(mg/㎡), 예를 들어 1 내지 300 mg/㎡의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우 약 100 내지 350 mg/㎡의 투여량으로, 그리고 토포테칸의 경우 약 1 내지 2 mg/㎡으로 투여된다.

항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 30 내지 300 mg(mg/㎡), 예를 들어 50 내지 250 mg/㎡의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우 약 35 내지 100 mg/㎡의 투여량으로, 그리고 테니포시드의 경우 약 50 내지 250 mg/㎡으로 투여된다.

항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 2 내지 30 mg(mg/㎡)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우 약 3 내지 12 mg/㎡의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우 약 1 내지 2 mg/㎡의 투여량으로, 그리고 비노렐빈의 경우 약 10 내지 30 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.

항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 200 내지 2500 mg(mg/㎡), 예를 들어 700 내지 1500 mg/㎡의 투여량으로, 특히 5-FU의 경우 200 내지 500 mg/㎡의 투여량으로, 젬시타빈의 경우 약 800 내지 1200 mg/㎡의 투여량으로, 그리고 카페시타빈의 경우 약 1000 내지 2500 mg/㎡으로 투여된다.

알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 100 내지 500 mg(mg/㎡), 예를 들어 120 내지 200 mg/㎡의 투여량으로, 특히 사이클로포스파미드의 경우 약 100 내지 500 mg/㎡의 투여량으로, 클로람부실의 경우 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카르무스틴의 경우 약 150 내지 200 mg/㎡의 투여량으로, 그리고 로무스틴의 경우 약 100 내지 150 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 10 내지 75 mg(mg/㎡), 예를 들어 15 내지 60 mg/㎡의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우 약 40 내지 75 mg/㎡의 투여량으로, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45 mg/㎡의 투여량으로, 그리고 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.

항에스트로겐제는 유리하게는 특정한 약제 및 치료되는 병태에 따라 매일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 1일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구 투여하여, 치료 효과를 달성하고 유지하는 데 충분한 시간 동안 치료를 계속한다. 토레미펜은 유리하게는 1일 1회 약 60㎎의 투여량으로 경구 투여하여, 치료 효과를 달성 및 유지하는 데 충분한 시간 동안 치료를 계속한다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20 내지 100㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25㎎의 투여량으로 경구 투여된다.

항체는 유리하게는 체표면적 1 제곱미터 당 약 1 내지 5 mg(mg/㎡)의 투여량으로, 또는 상이할 경우, 해당 분야에 알려진 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 1 내지 5 mg(mg/㎡), 특히 2 내지 4 mg/㎡의 투여량으로 투여된다.

이들 투여량은 치료 과정 당, 예를 들어 1회 또는 2회 이상 투여될 수 있고, 이는, 예를 들어 7일, 14일, 21일 또는 28일마다 반복될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 특히 약제학적으로 허용 가능한 산부가염, 및 이의 입체이성질체 형태는, 이들이 표지된 화합물과 다른 분자, 펩티드, 단백질, 효소 또는 수용체 사이에 착체의 형성을 검출 또는 확인하기 위해 사용될 수 있다는 점에서 가치 있는 진단적 특성을 가질 수 있다.

검출 또는 확인 방법은 방사성동위원소, 효소, 형광 물질, 발광 물질 등과 같은 표지 물질로 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 방사성동위원소의 예는 ¹²⁵I, ¹³¹I, ³H 및 ¹⁴C를 포함한다. 효소는 보통, 결과적으로 검출 가능한 반응을 촉매 작용하는 적절한 기질의 접합에 의해 검출 가능하게 만든다. 이의 예는, 예를 들어, 베타-갈락토시다아제, 베타-글루코시다아제, 알칼리 포스파타아제, 퍼옥시다아제 및 말레이트 데하이드로게나아제, 바람직하게는 호스래디쉬 퍼옥시다아제를 포함한다. 발광 물질은, 예를 들어, 루미놀, 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시퍼라아제를 포함한다.

생물학적 샘플은 신체 조직 또는 체액으로서 정의될 수 있다. 체액의 예는 뇌척수액, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 객담, 타액 등이다.

일반적 합성 경로

다음 실시예는 본 발명을 예시하지만 단지 실시예일 뿐이고 어떠한 방식으로도 청구의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.

화학식 (II)의 중간체는, 본원에 참조로 포함되는 WO2011/135376, WO2013/061074 및 WO2014/174307에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

실험 파트

이하, 용어 'DCM' 또는 'CH₂Cl₂'는 디클로로메탄을 의미하고, 'Me'는 메틸을 의미하고, 'Et'는 에틸을 의미하고, 'MeOH' 또는 'CH₃OH'는 메탄올을 의미하고, 'DMF'는 디메틸포름아미드를 의미하고, 'Et₂O'는 디에틸에테르를 의미하고, 'EtOAc'는 에틸아세테이트를 의미하고, 'ACN' 또는 'CH₃CN'은 아세토니트릴을 의미하고, 'CO₂'는 이산화탄소를 의미하고, 'CH₃COONH₄'는 아세트산암모늄을 의미하고, 'H₂O'는 물을 의미하고, 'NaCl'은 염화나트륨을 의미하고, 'THF'는 테트라하이드로푸란을 의미하고, 'MgSO₄'는 황산마그네슘을 의미하고, 'NH₄OH'는 수산화암모늄을 의미하고, 'K₂CO₃'는 탄산칼륨을 의미하고, 'BBr₃'는 삼브롬화붕소를 의미하고, 'PPh₃'는 트리페닐포스핀을 의미하고, 'DMSO'는 디메틸설폭시드를 의미하고, 'EDTA'는 에틸렌디아민테트라아세트산을 의미하고, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, 'MP'는 융점을 의미하고, 'rt'는 실온을 의미한다.

A. 중간체의 제조

중간체 1 또는 7-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린은 WO2011/135376에서 중간체 2로 기술되고 그 안에 중간체 2에 대하여 기술된 프로토콜에 따라 제조될 수 있다.

실시예 A1

a) 중간체 2의 제조

디옥산(100 mL) 중 중간체 1(5 g; 17 mmol), 2-플루오로-3,5-디메톡시아닐린(3.6 g; 21 mmol), 소듐 tert-부톡사이드(5 g; 52 mmol) 및 rac-비스(디메틸포스피노)-1,1'-비나프틸(0.54 g; 0.87 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 흐름 하에 탈기시켰다. 10분 후, 팔라듐(II) 아세테이트(388 mg; 1.7 mmol)를 실온에서 질소 흐름 하에 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물 및 DCM으로 따라 부었다. 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로부터 결정화시키고 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조하여 4 g(61%)의 중간체 2를 수득하였다.

b) 중간체 3의 제조

수소화나트륨(0.21 g; 5.35 mmol)을 DMF(25 mL) 중 중간체 2(0.7 g; 1.85 mmol)의 용액으로 5℃에서 질소 흐름 하에 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란(0.51 mL; 2.40 mmol)을 5℃에서 질소 흐름 하에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각수에 따라 붓고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H₂O로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 1.2 g(정량적)의 중간체 3을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

c) 중간체 4의 제조

불화테트라부틸암모늄(THF 중 1 M)(2 mL; 2 mmol)을 THF(20 mL) 중 중간체 3(1 g; 1.85 mmol)의 용액으로 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물(1.2 g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(부정형 SiOH, 15~45 ㎛; 80 g; 용출액: 98% DCM, 2% MeOH, 0.1% NH₄OH). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(500 mg)을 디에틸에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 410 mg(52%)의 중간체 4를 수득하였다. MP: 172℃(K).

d) 중간체 5의 제조

염화메탄설포닐(0.3 mL; 3.88 mmol)을 5℃에서 DCM(15 mL) 중 중간체 4(547 mg; 1.29 mmol) 및 트리에틸아민(0.9 mL; 6.46 mmol)의 용액으로 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하여 10% K₂CO₃ 수용액으로 따라 부었다. 유기층을 상층 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 850 mg(>100%)의 중간체 5를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

e) 중간체 6의 제조

CH₃CN(15 mL) 중 중간체 5(0.648 g; 1.29 mmol) 및 이소프로필아민(2.4 mL; 28 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 밀봉된 관에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고 물로 따라 부었다. 유기층을 상층 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(부정형 SiOH; 24 g; 구배: 3% MeOH, 97% DCM에서 10% MeOH, 90% DCM). 순수한 분획을 수집하고 증발시켜 452 mg75%)의 중간체 6을 수득하였다.

실시예 A2

중간체 7 또는 7-브로모-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴녹살린은 WO2011/135376에 기술되어 있고 그 안에 중간체 2의 제조에 대하여 기술된 프로토콜에 따라 제조될 수 있다.

중간체 7의 제조

에틸렌글리콜 디메틸에테르(1.5 L) 중 7-브로모-2-클로로퀴녹살린(87 g, 312.8 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(76.6 g, 312.8 mmol), 2 M 탄산나트륨 수용액(156.4 mL, 318.8 mmol)을 N₂로 10분 동안 탈기시켰다. 다음에, 테트라키스(트리스페닐포스핀)팔라듐(0)(8.6 g, 7.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류로 밤새 가열하였다. 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 따라 부었다. 침전물을 여과하고 건조시켜 68 g(60%)의 중간체 7을 수득하였다.

a) 중간체 8의 제조:

에틸렌글리콜 디메틸에테르(200 mL) 중 중간체 7(4 g; 11 mmol), 2-플루오로-3,5-디메톡시아닐린(2.5 g; 14.4 mmol), 소듐 tert-부톡사이드(3.21 g; 33.4 mmol) 및 rac-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.347 g; 0.557 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 흐름 하에 탈기시켰다. 10분 후, 팔라듐(II) 아세테이트(125 mg; 0.56 mmol)를 실온에서 질소 흐름 하에 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음물 및 EtOAc로 따라 부었다. 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물(5.8 g)을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다(부정형 노출 실리카 150 g, 이동상: 99% DCM, 1% MeOH). 산물을 포함하는 분획을 혼합하고 농축하여 2.8 g(56%)의 중간체 8을 수득하였다.

b) 중간체 9의 제조:

수소화나트륨(0.479 g; 11.97 mmol)을 DMF(30 mL) 중 중간체 8(2.69 g; 5.98 mmol)의 용액으로 5℃에서 질소 흐름 하에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반시켰다. (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란(3.21 mL; 14.96 mmol)을 5℃에서 질소 흐름 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반한 다음, 실온에 도달하도록 하고 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 상층 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(부정형 SiOH, 40 g; 이동상: 0% MeOH, 100% DCM에서 2% MeOH, 98% DCM 구배). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜 3.4 g(93%)의 중간체 9를 수득하였다.

c) 중간체 10의 제조:

5 내지 10℃에서, 불화테트라부틸암모늄(THF 중 1 M)(6.71 mL; 6.71 mmol)을 THF(84 mL) 중 중간체 9(3.4 g; 5.59 mmol)의 용액으로 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하여 온도가 실온에 도달하도록 하였다. 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 10% 탄산칼륨 수용액으로 알칼리성으로 하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 3.77 g(갈색 오일)의 중간체 10을 수득하여, 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.

d) 중간체 11의 제조:

염화메탄설포닐(1.77 mL; 22.92 mmol)을 5℃에서 DCM(75 mL) 중 중간체 10(3.77 g; 7.64 mmol) 및 트리에틸아민(5.32 mL; 38.19 mmol)의 용액으로 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안, 다음에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발 건조시켜(30℃) 5.5 g(갈색 오일)의 중간체 11을 수득하여, 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.

e) 중간체 12의 제조:

매회 550 mg의 중간체 11에 대하여 반응을 10회 수행한 다음, 정제를 위해 10개 반응물을 합하였다.

밀봉된 관에, 아세토니트릴(8 mL) 중 중간체 11(550 mg; 0.96 mmol), 이소프로필아민(6.6 mL; 76.97 mmol)의 혼합물을 140℃에서 0 내지 400 W 범위의 출력을 갖는 싱글 모드 초음파를 사용하여 1시간 고정된 유지 시간 동안 가열하였다. 10개 반응물을 합하고 생성된 혼합물을 물 및 EtOAc로 따라 부었다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물(4.34 g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(SiO₂, 80 g, 이동상: 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH₄OH). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 2.71 g(53%; 황색 포말)의 중간체 12를 수득하였다.

f) 중간체 13의 제조:

디옥산(60 mL) 중 중간체 12(2.71 g; 5.07 mmol), 포름알데히드 용액(1.9 mL; 25.34 mmol, 물 중 37%)의 용액을 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 수 회 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 2.84 g의 황색 포말을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(무정형 15~40 ㎛; 80 g; 이동상: 0.1% NH₄OH, 99% DCM, 1% MeOH). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 1.75 g(63%; 황색 포말)의 중간체 13을 수득하였다.

B. 화학식 (I)의 화합물의 제조

실시예 B1:

화합물 1의 제조

디옥산(10 mL) 중 중간체 6(382 mg; 0.82 mmol) 및 포름알데히드(물 중 37% 용액; 308 μL; 4.11 mmol)의 용액을 60℃에서 3일 동안 가열하였다. H₂O 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 상층 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(구형 노출 실리카 5 ㎛ 150x30.0 mm; 구배: 71% 헵탄, 1% MeOH(+10% NH₄OH), 28% EtOAc에서 0% 헵탄, 20% MeOH(+10% NH₄OH), 80% EtOAc). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물(253 mg)을 ACN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 167 mg(42%)의 화합물 1을 수득하였다. MP: 166℃(K).

실시예 B2:

화합물 2의 제조

화합물

(WO2013/061074의 화합물 2) (0.123 g; 0.27 mmol), 포름알데히드(물 중 37% 용액; 0.08 mL; 1 mmol) 및 디옥산(4 mL)의 용액을 실온에서 144시간 동안 교반하였다. 이어서, H₂O 및 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다.

생성된 잔류물(127 mg)을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다(15~40 ㎛, 40 g, CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH: 96/4/0.1). 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜 중간체 화합물(41 mg)을 수득하고, 이를 아세토니트릴/물(20/80)로 동결-건조하여 41 mg(33%, 황색 분말)의 화합물 2를 수득하였다. M.P.: 110℃(검상)

다른 화합물은 실시예 B1 또는 B2의 위 프로토콜에 따라 제조하였다.

예를 들어,

다른 화합물은 실시예 B1 또는 B2의 위 프로토콜에 따라 제조한다.

실시예 B3:

화합물 3의 제조

2.07 HCl 1.41 H₂O

5℃에서, 이소프로필알코올(2 mL; 10.24 mmol) 중 염산의 용액을 메탄올(2 mL) 중 중간체 13(800 mg; 1.46 mmol)의 황색 용액에 첨가하였다. 용액은 적색으로 되었다. 다음에 반응 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조하여 705 mg(96%, 적색 고체)의 화합물 3을 수득하였다. M.P.: 210℃(코플러).

다른 화합물은 실시예 B3의 위 프로토콜에 따라 제조하였다.

예를 들어,

실시예 B4:

화합물 11

, 및 화합물 9

의 제조

화합물 11은 DCM(4.2 mL; 4.2 mmol) 중 삼브롬화붕소의 1 M 용액을 DCM(20 mL) 중 화합물 1(400 mg; 0.84 mmol)의 용액으로 -10℃/0℃에서 적가하는 것에 의해 제조하였다. 용액을 서서히 실온으로 가온되게 하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 얼음물로 따라 부은 다음, 고체 K₂CO₃으로 알칼리화하고 유기층을 상층 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(무정형 SiOH, 24 g; 이동상: 0.1% NH₄OH, 8% MeOH, 92% DCM). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다(YMC-actus Triart-C18 10 ㎛ 30*150 mm; 이동상: 75% NH₄HCO₃(0.2% aq), 25% ACN에서 35% NH₄HCO₃(0.2% aq), 65% ACN). 순수한 분획을 수집하여, 증발 건조시키고 Et₂O로부터 결정화하여 화합물 11(15 mg; 4%)을 수득하였다.

화합물 9는 DCM(4.5 mL; 4.5 mmol) 중 삼브롬화붕소의 1 M 용액을 DCM(30 mL) 중 화합물 1(430 mg; 0.90 mmol)의 용액으로 -10℃/0℃에서 적가하는 것에 의해 제조하였다. 용액을 서서히 실온으로 가온되게 하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 얼음물로 따라 부은 다음, 고체 K₂CO₃으로 알칼리화하였다. 수층을 15 mL로 농축하고 3일 동안 실온에서 교반하고 침전물을 여과하였다. 잔류물을 ACN에 취하여, MeOH에 이어서 Et₂O로 세척하고 진공 하에서 건조하여 화합물 9(35 mg; 9%)를 수득하였다.

화합물

은 위의 프로토콜을 통해 확인되지 않았다.

그러나, 이 화합물은 3-벤질옥시-2-플루오로-5-메톡시아닐린

으로부터 출발하여 화합물 1에 대하여 기술된 것과 유사한 공정에 따라 제조된다. 벤질 보호는 1bar 또는 압력 하에서 수소화에 의해 제거된다.

이 3-벤질옥시-2-플루오로-5-메톡시아닐린은 아래 반응식에 따라 제조된다:

실시예 B5:

화합물 14

및 화합물 15

는 이상의 반응식 2에 보고된 방법에 따라 제조된다.

분석 파트

LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분석법)(하기의 표 참조)

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기, 및 각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).

컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분석계(MS)로 가져왔다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.

화합물은 그의 실험적 체류 시간(R_t) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에서 다르게 특정되지 않으면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]^-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]^- 등). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl...)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관된 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.

이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(bridged ethylsiloxane/silica hybrid), "HSS"는 고강도 실리카, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.

방법의 표: LCMS법 코드(유량은 mL/분으로; 컬럼 온도(T)는 ℃; 실행 시간은 분으로 표현됨).

융점

선형 온도 기울기를 갖는 가열 플레이트, 슬라이딩 포인터 및 섭씨온도 눈금으로 이루어진 코플러 핫 벤치(Kofler hot bench)로 융점을 얻었다.

NMR

NMR 실험은 z 구배의 역 삼중-공명(¹H, ¹³C, ¹⁵N TXI) 프로브 헤드가 구비되고 양성자에 대하여 500 MHz, 그리고 탄소에 대하여 125 MHz에서 작동하는 Bruker Avance 500 분광계, 또는 내부 중수소 로크(lock)를 사용하고 z 구배의 역 이중-공명(1H, 13C, SEI) 프로브 헤드가 구비되고 양성자에 대하여 400MHz, 그리고 탄소에 대하여 100MHz에서 작동하는 Bruker Avance DRX 400 분광계를 사용하여 주위 온도에서 실시하였다.

표 A1 : Co. No.는 화합물 번호를 의미하고; 체류 시간(R_t)은 분으로; MP는 융점(℃)을 의미한다.

해당 분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 나타낸 프로토콜을 사용하여 합성된 화합물은 용매화물, 예를 들어 수화물로서 존재할 수 있고/있거나 잔류 용매 또는 소량의 불순물을 함유할 수 있다.

화합물 1

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.14 Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.14 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=2.84, 6.62 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=2.84, 5.67 Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (quin, J=6.54 Hz, 1H), 2.85-2.92 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.62 Hz, 6H)

화합물 2

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.02 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.52 (d, J=1.52 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.09 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=2.78, 6.32 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=2.78, 5.81 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.78 (m, 5H), 3.10 (quin, J=6.44 Hz, 1H), 2.83 (br t, J=4.55 Hz, 2H), 1.12 (d, J=6.57 Hz, 6H)

약리학 파트

생물학적 분석 A

FGFR1 ( 효소적 분석)

최종 반응 용적 30 μL에서, FGFR1(h)(25 ng/ml)를 화합물(1% DMSO 최종)의 존재 중 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.1 mM Na₃VO₄, 0.01% Triton-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 5 μM ATP와 함께 배양한다. 실온에서 60분 동안 배양 후 2.27 nM EU-항P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 반응을 정지시켜 실온에서 60분 동안 방치한다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전이(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer, TR-FRET) 신호(ex340 nm, Em 620 nm, em 655 nm)를 후에 측정하고 결과를 RFU(상대 형광 단위)로 표현한다. 이러한 검정에서, 상이한 화합물 농도(10 μM 내지 0.1 nM의 범위)의 저해 효과를 측정하고 IC₅₀(M) 및 pIC₅₀(-logIC₅₀) 수치를 계산하기 위해 사용한다.

FGFR2 ( 효소적 분석)

최종 반응 용적 30 μL에서, FGFR2(h)(150 ng/ml)를 화합물(1% DMSO 최종)의 존재 중 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.1 mM Na₃VO₄, 0.01% Triton-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 0.4 μM ATP와 함께 배양한다. 실온에서 60분 동안 배양 후 2.27 nM EU-항P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 반응을 정지시켜 실온에서 60분 동안 방치한다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 신호(ex340 nm, Em 620 nm, em 655 nm)를 후에 측정하고 결과를 (상대 형광 단위)로 표현한다. 이러한 검정에서, 상이한 화합물 농도(10 μM 내지 0.1 nM의 범위)의 저해 효과를 측정하고 IC₅₀(M) 및 pIC₅₀(-logIC₅₀) 수치를 계산하기 위해 사용한다.

FGFR3 ( 효소적 분석)

최종 반응 용적 30 μL에서, FGFR3(h)(40 ng/ml)를 화합물(1% DMSO 최종)의 존재 중 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.1 mM Na₃VO₄, 0.01% Triton-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 25 μM ATP와 함께 배양한다. 실온에서 60분 동안 배양 후 2.27 nM EU-항P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 반응을 정지시켜 실온에서 60분 동안 방치한다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 신호(ex340 nm, Em 620 nm, em 655 nm)를 후에 측정하고 결과를 RFU(상대 형광 단위)로 표현한다. 이러한 검정에서, 상이한 화합물 농도(10 μM 내지 0.1 nM의 범위)의 저해 효과를 측정하고 IC₅₀(M) 및 pIC₅₀(-logIC₅₀) 수치를 계산하기 위해 사용한다.

FGFR4 ( 효소적 분석)

최종 반응 용적 30 μL에서, FGFR4(h)(60 ng/ml)를 화합물(1% DMSO 최종)의 존재 중 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.1 mM Na₃VO₄, 0.01% Triton-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 5 μM ATP와 함께 배양한다. 실온에서 60분 동안 배양 후 2.27 nM EU-항P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 반응을 정지시켜 실온에서 60분 동안 방치한다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 신호(ex340 nm, Em 620 nm, em 655 nm)를 후에 측정하고 결과를 RFU(상대 형광 단위)로 표현한다. 이러한 검정에서, 상이한 화합물 농도(10 μM 내지 0.1 nM의 범위)의 저해 효과를 측정하고 IC₅₀(M) 및 pIC₅₀(-logIC₅₀) 수치를 계산하기 위해 사용한다.

KDR ( VEGFR2 )( 효소적 분석)

최종 반응 용적 30 μL에서, KDR(h)(150 ng/ml)를 화합물(1% DMSO 최종)의 존재 중 50 mM HEPES pH 7.5, 6 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 0.1 mM Na₃VO₄, 0.01% Triton-X-100, 500 nM Btn-Flt3 및 3 μM ATP와 함께 배양한다. 실온에서 120분 동안 배양 후 2.27 nM EU-항P-Tyr, 7 mM EDTA, 31.25 nM SA-XL-665 및 0.02% BSA로 반응을 정지시켜 실온에서 60분 동안 방치한다. 시간-분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 신호(ex340 nm, Em 620 nm, em 655 nm)를 후에 측정하고 결과를 RFU(상대 형광 단위)로 표현한다. 이러한 검정에서, 상이한 화합물 농도(10 μM 내지 0.1 nM의 범위)의 저해 효과를 측정하고 IC₅₀(M) 및 pIC₅₀(-logIC₅₀) 수치를 계산하기 위해 사용한다.

Ba /F3- FGFR1 (IL3 제외 또는 IL3 추가)(세포 증식 분석)

384 웰 플레이트에서, DMSO 중 화합물 희석액 100nL를 분무한 후, 웰 당 20000개 세포의 Ba/F3-FGFR1-형질감염 세포를 함유하는 50 μL 세포 배양 배지(페놀 레드가 없는 RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 50 ㎍/ml 겐타마이신)를 첨가한다. 세포를 37℃ 및 5% CO₂에서 인큐베이터에 넣는다. 24시간 후에, 10㎕의 Alamar Blue 용액(0.5 mM K₃Fe(CN)₆, 0.5 mM K₄Fe(CN)₆, 0.15 mM 레사주린 및 100 mM 포스페이트 완충제)을 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO₂에서 4시간 동안 인큐베이션하고, 이후에 RFU(상대 형광 단위)(ex. 540 nm., em. 590 nm.)를 형광 플레이트 판독기에서 측정한다.

이러한 검정에서, 상이한 화합물 농도(10 μM 내지 0.1 nM의 범위)의 저해 효과를 측정하고 IC₅₀(M) 및 pIC₅₀(-logIC₅₀) 수치를 계산하기 위해 사용한다.

카운터스크린으로서 동일한 실험을 10 ng/ml 뮤린 IL3의 존재 중 수행한다.

Ba /F3- FGFR3 (IL3 제외 또는 IL3 추가)(세포 증식 분석)

384 웰 플레이트에서, DMSO 중 화합물 희석액 100nL를 분무한 후, 웰 당 20000개 세포의 Ba/F3-FGFR3-형질감염 세포를 함유하는 50 μL 세포 배양 배지(페놀 레드가 없는 RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 50 ㎍/ml 겐타마이신)를 첨가한다. 세포를 37℃ 및 5% CO₂에서 인큐베이터에 넣는다. 24시간 후에, 10㎕의 Alamar Blue 용액(0.5 mM K₃Fe(CN)₆, 0.5 mM K₄Fe(CN)₆, 0.15 mM 레사주린 및 100 mM 포스페이트 완충제)을 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO₂에서 4시간 동안 인큐베이션하고, 이후에 RFU(상대 형광 단위)(ex. 540 nm., em. 590 nm.)를 형광 플레이트 판독기에서 측정한다.

Ba /F3- KDR (IL3 제외 또는 IL3 추가)(세포 증식 분석)

384 웰 플레이트에서, DMSO 중 화합물 희석액 100nL를 분무한 후, 웰 당 20000개 세포의 Ba/F3-KDR-형질감염 세포를 함유하는 50 μL 세포 배양 배지(페놀 레드가 없는 RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 50 ㎍/ml 겐타마이신)를 첨가한다. 세포를 37℃ 및 5% CO₂에서 인큐베이터에 넣는다. 24시간 후에, 10㎕의 Alamar Blue 용액(0.5 mM K₃Fe(CN)₆, 0.5 mM K₄Fe(CN)₆, 0.15 mM 레사주린 및 100 mM 포스페이트 완충제)을 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO₂에서 4시간 동안 인큐베이션하고, 이후에 RFU(상대 형광 단위)(ex. 540 nm., em. 590 nm.)를 형광 플레이트 판독기에서 측정한다.

Ba /F3- FGFR4 (세포 증식 분석)

384 웰 플레이트에서, DMSO 중 화합물 희석액 100nL를 분무한 후, 웰 당 20000개 세포의 Ba/F3-FGFR4-형질감염 세포를 함유하는 50 μL 세포 배양 배지(페놀 레드가 없는 RPMI-1640, 10% FBS, 2 mM L-글루타민 및 50 ㎍/ml 겐타마이신)를 첨가한다. 세포를 37℃ 및 5% CO₂에서 인큐베이터에 넣는다. 24시간 후에, 10㎕의 Alamar Blue 용액(0.5 mM K₃Fe(CN)₆, 0.5 mM K₄Fe(CN)₆, 0.15 mM 레사주린 및 100 mM 포스페이트 완충제)을 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO₂에서 4시간 동안 인큐베이션하고, 이후에 RFU(상대 형광 단위)(ex. 540 nm., em. 590 nm.)를 형광 플레이트 판독기에서 측정한다.

생물학적 분석 B

효소 결합 분석( KINOMEscan ®)

본원에 개시된 화합물의 키나아제 효소 결합 친화도는 미국, 캘리포니아주, 샌디에이고의 DiscoveRx사가 수행한 KINOMEscan^®을 사용하여 결정하였다(www.kinomescan.com). 표 A2는 얻어진 pKd 값을 보고하는데, Kd(M)는 저해 결합 상수값이고 pKd는 -log Kd이다:

표 A2

Claims

화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물:
[화학식 I]

(이의 임의의 호변 이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태를 포함함), 여기서,
X₁은 N이고 X₂는 C (a);
X₁은 CH이고 X₂는 C (b); 또는
X₁은 C(=O)이고 X₂는 N (c);
그리고, 점선은 (a) 및 (b)의 경우 결합을 나타내고 (c)의 경우 점선은 존재하지 않고;
n은 1 또는 2와 동일한 정수를 나타내고;
R₁은 수소, C_1- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, -C(=O)NHCH₃로 치환된 C_1- ₆알킬, 또는 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내고;
R_2a는 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
R_2b는 메톡시 또는 하이드록실을 나타내고;
R_2c는 메톡시 또는 하이드록실을 나타내고;
R_2d는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
R₃는 수소, C_1- ₆알킬, C_3- ₆사이클로알킬, 또는 C_3- ₆사이클로알킬로 치환된 C_1- ₂알킬을 나타내고;
R₄는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
제1항에 있어서, 화합물이 다음 구조를 갖는 것인 화합물
[화학식 Ia]

.
제1항에 있어서, 화합물이 다음 구조를 갖는 것인 화합물
[화학식 Ib]

.
제1항에 있어서, 화합물이 다음 구조를 갖는 것인 화합물
[화학식 Ic]

.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1과 동일한 정수를 나타내는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2와 동일한 정수를 나타내는 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 수소 또는 C_1- ₆알킬을 나타내는 화합물.
제7항에 있어서, R₁은 C_1- ₄알킬을 나타내는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R_2a는 플루오로를 나타내는 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R_2b는 메톡시를 나타내는 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R_2c는 메톡시를 나타내는 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R_2d는 수소를 나타내는 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R_2d는 플루오로 또는 클로로를 나타내는 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R₃는 C_1- ₆알킬을 나타내는 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R₄는 수소를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은 하기로부터 선택되는 것인 화합물.

;
이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
치료에서의 사용을 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의되는 화합물.
FGFR 키나아제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의되는 화합물.
암의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의되는 화합물.
FGFR 키나아제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의되는 화합물의 용도.
암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의되는 화합물의 용도.
본원에 기술되는 바와 같은 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의되는 화합물의 용도.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의되는 화합물을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, FGFR 키나아제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의되는 화합물을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료를 위한 방법.