JP5188988B2 - ベンゾアゾール誘導体、組成物、及びオーロラキナーゼ阻害剤としての使用方法 - Google Patents
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Description
Xは、-NH-、-O-、又は-S-であり、
Eは、-CH2-、-NH-、-O-、又は-S-であり、
G1及びG2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、融合アリールシクロアルキル、融合シクロアルキルアリール、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、及び融合ヘテロシクリルヘテロアリール基からなる群から選ばれ;ここでG1及びG2は、場合により、Rbからなる群から独立して選ばれる置換基で1〜7回置換されており;
L1は、以下の:直接結合、-CH2-、-O-、-O-CH2-、-CH2-O-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)N(R7)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R6)SO2N(R7)-、-N=N-、-C(R8)=C(R9)-、及び-C≡C-からなる群から選ばれ、
ここで、
R6及びR7は、Rd及びRcからなる群から独立して選ばれ;そして
R8及びR9は、Re及びRfからなる群から独立して選ばれ;
Aは、直接結合又は-L2-Y-L3-であり、ここで、
L2及びL3は、以下の:
直接結合、-C1-10アルキレン、-C2-10アルケニレン、-C2-10アルキニレン、-アリーレン、-ヘテロアリーレン、-シクロアルキレン、及び-ヘテロシクリレンからなる群から独立して選ばれ、
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクリレン基の炭素原子が、場合により、Rcから独立して選ばれる置換基で1〜4回置換され;
Yは、直接結合、-O-、-N(R10)、-S-、SO2-、-C(O)N(R10)-、-N(R10)-C(O)-、-N(R11)C(O)N(R10)-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-C(O)-O-、-N(R11)SO2N(R10)-、-O-CO-、又は-N=N-であり、
ここで、
R10及びR11は、Rd及びReからなる群から独立して選ばれ;そして
Qは、以下の:
1)
2)-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-融合シクロアルキルヘテロアリール、-融合ヘテロシクリルアリール、-融合ヘテロシクリルヘテロアリール、-融合アリールヘテロシクリル、-融合ヘテロアリールシクロアルキル、及び-融合ヘテロアリールヘテロシクリル; ここで、当該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクリルヘテロアリール、融合アリールヘテロシクリル、融合ヘテロアリールシクロアルキル、及び融合ヘテロアリールヘテロシクリル基は、場合により、Rcから独立して選ばれる置換基で1〜4回置換され;
3)以下の:
n、m、p、q及びrは、独立して0〜4であり、n+m+p=2〜5であり、そしてq+r=2〜5であり、そしてシクロアルキル又はヘテロシクロ環系は、R18又はR19で1〜2回(CH2)炭素原子上で場合により置換されており、ここでR18及びR19は、Rf及びRgからなる群から独立して選ばれ、
J1は、以下の:
J3及びJ5は、-CH2-、-O-、-S-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-NHC(O)-、-NHC(O)N(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、
からなる群から独立して選ばれる)
からなる群から選ばれる少なくとも1の窒素原子を含む環系
からなる群から選ばれ;
R1はRbであり;
Rbは、a)-シクロアルキル、b)-シアノ、c)-ORd、d)-NO2、e)-ハロゲン、f)-ハロアルキル、g)-S(O)sRd、h)-SRd、i)-S(O)2ORd、j)-S(O)sNRdRe、k)-NRdRe、l)-O(CRfRg)tNRdRe、m)-C(O)Rd、n)-CO2Rd、o)-CO2(CRfRg)tC(O)NRdRe、p)-OC(O)Rd、q)-C(O)NRdRe、r)-NRdC(O)Re、s)-OC(O)NRdRe、t)-NRdC(O)ORe、u)-NRdC(O)NRdRe、v)-CF3、w)-OCF3、x)-C1-10アルキル、y)-C2-10アルケニル、z)-C2-10アルキニル、aa)-C1-10アルキレン-アリール、bb)-C1-10アルキレン-ヘテロアリール、又はcc)-ヘテロアリールであり、
ここで
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、場合により、Rcから独立して選ばれる置換基で1〜4回置換され;
Rcは、a)-ハロゲン、b)-アミノ、c)-カルボキシ、d)-C1-4アルキル、e)-O-C1-4アルキル、f)-シクロアルキル、g)-O-シクロアルキル、h)-アリール、i)-C1-4アルキレン-アリール、j)-ヒドロキシ、k)-CF3、l)-O-アリール、m)-ヘテロアリール、n)-ヘテロアリール-C1-10アルキル、o)ヘテロシクリル、p)-CO2-C1-10アルキル、又はq)-CO2-C1-10アルキル-アリールであり;
Rd及びReは、独立して、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シクロアルキル、-C1-10アルキレン-シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルから選ばれ、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は、場合により、Rcから独立して選ばれる1〜4の置換基で置換されるか;或いはRd及びReは、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選ばれる0〜2のさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の複素環を形成し、そして場合により1〜3回Rcで置換され、
Rf及びRgは、水素、C1-10アルキル、シクロアルキル、-C1-10アルキレン-シクロアルキル、及びアリールから独立して選ばれ、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場合により、Rcから独立して選ばれる1〜4の置換基で場合により置換され;又はRf及びRgは、それらが結合する炭素と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる0〜2のヘテロ原子を含む5〜7員の環を形成し、場合により1〜3回Rcで置換され、
sは、1〜2の整数であり、
tは1〜10の整数であり、
uは0〜1の整数であり、
vは0〜2の整数である]
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩又はプロドラッグを提供する。
別の実施態様では、Xは-NH-であり、そしてEは-NH-である。
ここで、G2は、場合によりRbからなる群から選ばれる置換基で1〜4回置換される。
式(I)の化合物の別の実施態様では、L1は、-C(R8)=C(R9)-である。
式(I)の化合物の別の実施態様では、G1は、フェニル、ピラゾール-3-イル、ベンゾチアゾール-5-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、ベンズイミダゾール-5-イル、ベンズイミダゾール-6-イル、ベンゾオキサゾール-5-イル、ベンゾオキサゾール-6-イル、ベンゾトリアゾール-5-イル、ベンゾトリアゾール-6-イル、ベンゾイソオキサゾール-5-イル、ベンゾイソオキサゾール-6-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、2H-インダゾール-6-イル、1H-インダゾール-3-イル、1H-インダゾール-4-イル、1H-インダゾール-5-イル、1H-インダゾール-6-イル、キノリン-6-イル、キノリン-7-イル、キナゾリン-4-イル、2-オキシンドール-5-イル、2-オキシンドール-6-イル、2-(1H)-ベンズイミダゾロン-5-イル、3-インダゾリノン-5-イル、及び3-インダゾリノン-6-イルからなる群から選ばれ、ここでG1は、場合により、Rbからなる群から選ばれる置換基で1〜4回場合により置換される。
本明細書に使用される場合、「アルケニルオキシ」という語句は、RaO-基(ここで、Ra基はアルケニルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルキニルオキシ」という語句は、RaO-基(ここで、Ra基はアルキニルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルケニルスルファニル」という語句は、RaS-基(ここで、Ra基はアルケニルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルキニルスルファニル」という語句は、RaS-基(ここで、Ra基はアルキニルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルケニルスルフィニル」という語句は、RaS(O)-基(ここで、Ra基はアルケニルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルキニルスルフィニル」という語句は、RaS(O)-基(ここで、Ra基はアルキニルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルケニルスルフォニル」という語句は、RaSO2-基(ここで、Ra基はアルケニルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルキニルスルフォニル」という語句は、RaSO2-基(ここで、Ra基はアルキニルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アロイル」という語句は、RaC(O)-基(ここで、Ra基はアリールである)を指す。
本明細書に使用される場合、「ヘテロアロイル」という語句は、RaC(O)-基(ここで、Ra基はヘテロアリールである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アシルオキシ」という語句は、RaC(O)O-基(ここで、Ra基はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アロイルオキシ」という語句は、RaC(O)O-基(ここで、Ra基はアリールである)を指す。
本明細書に使用される場合、「ヘテロアロイルオキシ」という語句は、RaC(O)O-基(ここで、Ra基はヘテロアリールである)を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という語句は、ヨウ素、臭素、塩素、又はフッ素を指す。
本明細書に使用される場合、「メルカプト」という語句は、置換基-SHを指す。
本明細書に使用される場合、 「カルボキシ」という語句は、置換基-COOHを指す。
本明細書に使用される場合、「シアノ」という語句は、置換基-CNを指す。
本明細書に使用される場合、「アミノスルホニル」という語句は、置換基-SO2NH2を指す。
本明細書に使用される場合、「カルバモイル」という語句は、置換基-C(O)NH2を指す。
本明細書に使用される場合、 「スルファニル」という語句は、置換基-S-を指す。
本明細書に使用される場合、「スルフィニル」という語句は、置換基-S(O)-を指す。
本明細書に使用される場合、「スルホニル」という語句は、置換基-S(O)2-を指す。
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(Glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、ムケート(Mucate)、ナプシラート、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、スブアセタート、コハク酸塩、タンナート、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリトヨージド(Triethiodide)、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩を含む。酸置換基、例えば-COOHが存在する場合、投与形態として使用するためにアンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩などが形成されうる。アミノ又は塩基性ヘテロアリールラジカル、例えばピリジルなどが存在する場合、酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピ リン酸塩など、及びJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) p. 1-19に記載された医薬として許容される塩に関する酸を含む。
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに理解することができる。本発明の化合物の例、及び本発明の有用な化合物を調製しそして同定するために使用できる方法が、以下に記載される。
実施例において使用される略記は以下の通りである:
Boc = tert-ブトキシカルボニル
DCE = 1,2-ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
DIEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
EDC = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ヒドロクロリド
EtOAc = 酢酸エチル
HBTU = O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
NMP = N-メチルピロリジン
THF = テトラヒドロフラン
1,1'-チオカルボニルイミダゾール(1.1mmol)を、THF/DMF(2ml、1:1)中のアミン(1mmol)溶液に加え、そして反応混合物を65〜70℃で1時間攪拌した。こうして形成された生成物を、単離せずにさらなる変換に使用した。
イソチオシアネート(1mmol)を含むTHF/DMF(2ml、1:1)、室温の溶液に、フェニレンジアミン(1mmol)を加え、そして内容物を室温で2時間攪拌した。EDC(1.2mmol)を次に反応混合液に加え、そして内容物を65〜70℃で1時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(10ml)に注ぎ、そして固体をろ過により回収した。こうして得た粗生成物を、DCM/メタノールを溶出液として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
LiOH(12mmol)を含む水(5ml)の溶液を、エステル(3mmol)を含む1:1THF/MeOH(10ml)の溶液に加え、そして得られた混合物を還流条件下で6時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして有機溶媒を吸引下で取り除いた。得られた懸濁液のpHを10%のHCl水溶液を滴下して加えることにより、約pH6に調節し、こうして形成された沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥した。こうして得られた所望のカルボン酸を、さらに精製することなく用いた。
カルボン酸(1.0mmol)を含む乾燥DMF又はNMP(2.5ml)の溶液に、HBTU(1.2mmol)を一回で加え、反応混合液を室温で約30分間攪拌した。次に反応混合物に、アミン(1.1mmol)及びDIEA(1.5mmol)を加え、そして反応混合物を室温で6〜12時間又は70〜80℃で1〜3時間攪拌した。内容物を氷冷水(20ml)で希釈し、そして生成物を沈殿させた。純粋な生成物をろ過し、続いて水及び酢酸エチルで洗浄した後に、又はDCM/メタノールを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して単離した。
カルボン酸(2mmol)、乾燥DMF(10μl)を含む乾燥DCM(4ml)の懸濁液に、塩化オキサリル(10mmol)を加え、そして混合物を50℃で6〜12時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そして溶媒を吸引下で取り除いて、酸クロリドを与えた。トルエン(5ml)を酸クロリドに加え、そして溶媒を吸引下で乾燥するまで取り除いた。この方法は、残存する塩化オキサリルを完全に取り除くことを保障するために繰り返された。こうして得られた酸クロリドを乾燥DCM(2ml)に溶解し、そしてアミン(2mmol)ピリジン(0.5ml)を含む乾燥DCM(5ml)の懸濁液に0℃で滴下して加えた。混合液を室温に温め、そして3〜5時間攪拌した。揮発性有機物質を吸引下で取り除き、形成された沈殿を水(20ml)で懸濁し、そしてろ過により回収し、続いて水(20ml)で洗浄した。こうして得られたアミドをさらに精製することなく用いた。
ニトロ化合物(10mmol)を含むTHF/MeOH(1:1、50ml)の溶液に10%Pd/C(0.1g)を加えた。得られた混合物を、H2雰囲気下で室温にて12時間攪拌した。セライトパッドを通して内容物をろ過し、そして固体をメタノールで洗浄した。ろ液及び洗浄液を混合し、そして蒸発させて対応するアミンを与え、これはさらに精製されず、そして次にステップに直接用いた。
o-ニトロハロアレーン(10ml)を含むメタノール(40ml)の溶液に、濃NH4OH(10ml)水溶液を加えた。混合物を50〜60℃で4時間加熱した。反応混合液を吸引下で濃縮し、そして形成した沈殿をろ過により回収し、水(50ml)で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、対応するo-ニトロアニリンを与えた。o-ニトロアニリンはさらに精製することなく次の反応に用いた。
p-ニトロハロアレーン(5mmol)及びアミン(過剰量)の混合物を未希釈で又はジオキサン中で90℃にて1〜3時間加熱した。揮発物質を吸引下で取り除き、そして得られた残渣を攪拌して氷冷水(50ml)で懸濁した。得られた沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、所望の産物を提供した。当該産物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
上記イソチオシアネートをメチル3,4-ジアミノ安息香酸(5mmol)と反応させ、続いて一般的方法Bに記載される様にEDCを用いて環化して、2-(イソキノリン-3-イルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチル・エステルを与えた。一般的方法Cを用いて当該エステルを加水分解して、対応するカルボン酸を産生した。
ベンゾチアゾール-6-イルアミン(0.25mmol)を、一般的方法Dを用いてHBTUを用いて前述のカルボン酸とカップリングして、2-(イソキノリン-3-イルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸ベンゾチアゾール-6-イルアミドを与えた。MS:m/z437 (M+H)+
実施例48に記載される方法に従って、4-アミノ-2-クロロ-N-(1H-インダゾール-6-イル)-5-ニトロベンズアミドを用いて、以下の表4に挙げられる化合物を合成した。
2-[6-(1H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イルアミノ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル・エステルの合成
メチルインダゾール-6-カルボキシラート(4mmol;Battら、J. Med. Chem. 2000, 43, 41-58)を一般的方法Cのように加水分解して、1Η-インダゾール-6-カルボン酸を与えた。一般的方法Dに記載される様にHBTUを用いて、当該カルボン酸(0.5mmol)を、前述のN2-(2-イソプロピルフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-2,5-ジアミン(0.5mmol)とカップリングして、1H-インダゾール-6-カルボン酸[2-(2-イソプロピルフェニルアミノ)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-アミドを灰白色固体として与えた。MS:m/z411(M+H).
4-[6-(1H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステルの合成
4-[6-(1H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-2-(3-メチルピリジン-2-イルアミノ)-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステルの合成
上記ジアミン(0.3mmol)を、1-トリフルオロメチル-2-イソチオシアナトベンゼン(0.3mmol)と反応させ、続いて、一般的方法Bに記載される様にEDCを用いて環化して、6-ジイソブチルアミノ-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミドを得た。MS:m/z564(M+H)+.
{1-[6-(1H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-2-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチル・エステルの合成
6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミドトリヒドロクロリドの合成
{1-[6-(1H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-2-(3-メチルピリジン-2-イルアミノ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチル・エステルの合成
6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド・トリヒドロクロリドの合成
4-[6-(ベンゾチアゾール-6-イルカルバモイル)-2-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステルの合成
4-[6-(ベンゾチアゾール-6-イルカルバモイル)-2-(3-メチルピリジン-2-イルアミノ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステルの合成
4-[2-((1S.2S,4R)-Biシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-6-(1H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステルの合成
2-((1S,2S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルアミノ)-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)アミド・トリヒドロクロリドの合成
6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-2-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)アミドの合成
6-(4-ジメチルスルファもイル-ピペラジン-1-イル)-2-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミドの合成
5-エチル-8-(1H-インダゾール-6-イル)-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-1,3,5,8-テトラアザシクロヘプタ[f]インデン-9-オンの合成
上で得られたニトロフェノール(3mmol)を一般的方法Fに記載される水素付加条件下で還元して、3-アミノ-4-ヒドロキシ-N-(1H-インダゾール-6-イル)-ベンズアミドを与えた。
4-[2-(1-シクロペンチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(1H-インダゾール-6-イルカルバモイル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステルの合成
2-(1-シクロペンチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)アミド・トリヒドロクロリドの合成
2-(1-シクロペンチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)アミドの合成
2-(1-シクロペンチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-5-イル)-アミドの合成
2-(1-チエタン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-5-イル)-アミドの合成
2-(1-シクロペンチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミドの合成
本発明の化合物が、計測可能な医薬応答を誘発した。表1の本発明の化合物は、オーロラキナーゼに対して結合親和性(IC50<1μM)を有し、そして他のキナーゼに比べてオーロラキナーゼに対して選択性を有する可能性がある。オーロラキナーゼへの結合性に加えて、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖をある程度阻害しうる。
オーロラA、B、C酵素アッセイ
オーロラキナーゼアッセイは、ホスホリル基アクセプターとして、ペプチド基質、ビオチン-ahx-LRRWSLGLRRWSLGを利用する。
EGF RTK酵素アッセイ
EGF受容体チロシンキナーゼアッセイは、ホスホリル基アクセプターとして、ペプチド基質、ビオチン-ahx-EEEEYFELVAKKK-C(O)NH2(Advanced Chemtech, #PX9197)を利用する。
IGF-1 RTK酵素アッセイ
IGF-1受容体チロシンキナーゼアッセイは、ホスホリル基アクセプターとして、ペプチド基質、ビオチン-ahx-EQEDEPEGDYFEWLE-C(O)NH2 (Synpep)を利用する。
表1の実施例1〜92の各々は、このアッセイにおいて、3.0μM以上のIC50値を示した。
CDK2酵素アッセイ
CDK2キナーゼアッセイは、ホスホリル基アクセプターとしてペプチド基質ビオチン-ahx-ARRPMSPKKKAを利用する。
アッセイは96ウェルU字ボトムプレートで行なう。CDK2酵素を、PanVeraから購入する。一般的に、酵素(0.2〜10nM)を、阻害剤と一緒に又は阻害剤を伴わずに、0.1〜1μCiγ33P-ATP(Perkin Elmer)、0.1〜100μM・ATP、0.1〜10mM・MgCl2、1〜100μMオルトバナジウム酸ナトリウム、1〜10mM・DTT、及び1〜100μM・ペプチドを、最終体積60μl中で25℃にて5〜120分間インキュベートすることにより行なわれる。最終アッセイ体積を60μlにするために使用される緩衝液は、50mM・Tris-HCl、pH7.5であり、1〜5%DMSO及び0.1%BSAを含んだ。0.2〜2体積の0.75%リン酸を加えることにより反応を終結した。当該アッセイにおいて添加前に化合物をDMSOに希釈する。
表1の実施例1〜92の各々は、このアッセイにおいて3.0μM以上のIC50値を示した。
VEGFR-2TK酵素アッセイ
VEGFR-2チロシンキナーゼアッセイは、ホスホリル基のアクセプターとして、ペプチド基質、ビオチン-ahx-EQEDEPEGDYFEWLE-C(O)NH2を利用した。
VEGFR-2のキナーゼドメインを、ProQuinaseから購入した。当該酵素を、100μMのATPと20mM・MgCl2の存在下において15分間氷上で前もって活性化させた。アッセイを96ウェルU底プレート中で行なった。一般的に、酵素(0.2〜10nM)を、阻害剤と一緒に、又は阻害剤を伴わずに、30μM・ATP、5mM・MgCl2、及び400nMペプチドと、20μlの最終アッセイ体積中で25℃にて30分間インキュベートすることにより行なった。最終アッセイ体積を20μlにするために使用される緩衝液は、50mM・Tris-HCl、pH7.5であった。10μlの0.15M・EDTAを添加することにより反応を終結した。
表1の実施例1〜92の各々は、このアッセイにおいて3.0μM以上のIC50値を示した。
In Vitro細胞増殖
細胞増殖及び生存性を阻害する能力について化合物が試験された。alamarBlue(商標)(Biosource、カタログ番号DAL1100)の代謝低下を使用して、細胞の生存性を計測した。
化合物の抗増殖活性を、腫瘍細胞:HCT-116(ヒト結腸直腸癌細胞株)、BxPC-3(ヒト膵臓アデノカルシノーマ細胞株)、A549(ヒト肺癌細胞株)、BT-549(ヒト乳癌細胞株)、LNCaP(ヒト前立腺癌細胞株)、及びMIA Paca-2(ヒト腎臓癌細胞株)の腫瘍パネルを用いて研究する。これらの接着細胞(1,000から20,000)を、10%胎児ウシ血清(Gibco)を含む完全培地(RPMI-1640、DMEM、F12K、又はMcCoy's5A)をいれた組織培養処理された96ウェルプレート(Costar)に撒き、そして37℃、95%O2、5%CO2で18〜24時間)加湿インキュベーター内に配置した。培地を取り除き、そして90μlの新たな培地と取り替えた。3%DMSOを含む培地中に化合物を希釈し、そして細胞に加えた。バックグランド(C-)相対蛍光ユニットを、18時間早く撒かれた未処理の細胞を用いて6時間alamarBlue(商標)試薬とインキュベートすることにより測定した。未処理の細胞又は化合物を含む細胞を96時間インキュベートした。インキュベート時間の最後の6時間の間、almarBlue(商標)試薬(10μl)を各ウェルに加え、そして37℃、95%O2、5%CO2の加湿インキュベーター内でインキュベートした。
Y=ボトム+(トップ-ボトム)/1+10^((LogEC50-X)×傾き))
に従ったGraphPadPrism(商標)を用いて、酵素阻害割合 対 化合物濃度曲線プロットから測定される。
本発明の化合物が、単一の薬剤として使用されうる一方、これらは、組み合わせ治療として使用されてもよい。例えば、単一薬剤として使用された場合、実施例88は、膵臓及び乳組織に由来する腫瘍を含む胸腺欠損マウスにおける確立したヒト腫瘍異種移植片において抗腫瘍活性を示した(以下の実施例222〜224における実施例88の単一の薬剤用量曲線を参照のこと)。他の治療薬との組み合わせにおける実施例88の治療効力を評価するために、そして潜在的な相乗相互作用を同定するために、実施例88をゲムシタビン(Gemzar(登録商標))エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、又はトラスツズマブ(Herceptin(登録商標))と組み合わせて用いて種々の動物試験を行なった。
単独で投与された実施例88、並びにエルロチニブと組み合わせられた実施例88の抗腫瘍活性は、胸腺欠損マウスにおける確立されたヒトMiaPaCa-2膵臓異種移植片に対して評価された(膵臓癌の前臨床モデル)。化合物を以下のスケジュールで投与した:
1) 実施例88の1日2回、毎日、10日間の腹腔内投与(1〜10日目)
2) エルロチニブの50mg/kg、毎日、14日間の経口投与(1〜14日目)。
黒三角は、実施例88とエルロチニブのビヒクルを表し;
白丸は、50mg/kgの用量のエルロチニブの、毎日、14日間の経口投与を表し;
白四角は、10mg/kgの用量の実施例88の1日2回、毎日10日間腹腔内投与を表し;
黒丸は、実施例88とエルロチニブを表す。
単独、及びゲムシタビンと組み合わせて投与された実施例88の抗腫瘍活性は、胸腺欠損マウスにおいて確立されたヒトMiaPaca-2膵臓異種移植片にたいして評価された(膵臓癌の前臨床モデル)。化合物を以下のスケジュールで投与した:
1) 実施例88の1日2回、毎日、10日間の腹腔内投与(1〜10日目)
2) ゲムシタビンの120mg/kg、q3d×4の腹腔内投与(1、4、7、10日目)。
黒四角は、実施例88とゲムシタビンのビヒクルを表し;
黒三角は、10mg/kgの用量の実施例88の1日2回、毎日10日間腹腔内投与を表し;
白四角は、ゲムシタビンの120mg/kgの用量、q3d×4の腹腔内投与を表し、
白丸は、実施例88とゲムシタビンを表す。
トラツズマブは、HER2タンパク質を過発現する転移性乳癌を患う患者の第一選択治療である。トラツズマブと組み合わせた実施例88は、BT-474乳癌異種移植片モデルにおいて試験された。平均腫瘍サイズが約110mgになった際に(インプラント後35日目)に薬剤治療を開始した。sc腫瘍を有するマウスをランダム化し、そして治療群は10匹のマウスからなった。化合物を以下のスケジュールに基づき投与した:
1)実施例88を30mg/kgで1日2回、毎日3日間腹腔内投与し、次に2日間おくというサイクルを合計で5サイクル行なった;
2)トラツズマブを週2回、10mg/kgで4週間腹腔内投与した
黒四角は、実施例88のビヒクルを表し;
白丸は、10mg/kgの用量のトラツズマブの、週2回、4週間の腹腔内投与を表し;
黒三角は、30mg/kgの用量の実施例88の1日2回、毎日3日間腹腔内投与し、次に2日間おくことを合計で5サイクル行なうことを表し;
黒四角は、実施例88とトラツズマブを表す。
以下の方法は、本発明の化合物を含む医薬製剤を製造する方法である。
2.0mg/mlの実施例88(これは、2.7mg/mlのトリヒドロクロリド塩としての実施例88に等しい)を含む医薬製剤を、以下のように調製した。
トリヒドロクロリド塩としての実施例88(1.350g)を注射用滅菌水(SWFI)に攪拌して溶解した。SWFIを使用前に滅菌窒素ガスで脱気してもよい。実施例88を溶解させるSWFIの量は、当該化合物が溶解する量である。1の実施態様では、化合物が溶解するSWFIの量は、最終体積の約50%であり、そして最終体積の75%であってもよい。
実施例225に記載される方法に類似する方法を用いて、7±0.3mg/mlの実施例88の溶液を調製した。ここで当該最終溶液のpHはpH2.5〜3.0±0.1であり、そして各バイアルにおける最終体積は35mlである。当該バイアルが8℃以下で貯蔵され、そしてさらに凍結されてもよい。
実施例225の製剤又は本発明の化合物を含む他の製剤と組み合わせて使用するための希釈剤を以下の様に調製してもよい。
実施例227に記載される方法に類似の方法を用いて、pH11.0〜11.4±0.1を有する希釈液を調製し、ここで65mlのろ過溶液を100mlバイアルに移した。
投与前に、実施例225の製剤を実施例227の希釈剤で希釈し、ここで、実施例88の終濃度が1mg/mlであり、そして終pHが5.5±0.1となるように、希釈液(10.25ml)を少量づつ、実施例225を含むバイアルに移した。混合された溶液は、沈殿を示さず、そして用量調製及び投与を可能にするのに十分な時間のあいだ15〜30℃で安定である。このような期間は少なくとも1〜6時間であった。
投与前に、実施例226の製剤を実施例228の希釈剤で希釈し、ここで実施例88の最終濃度が2mg/ml、そして終pHが4.5±0.1となるように、希釈液(65ml)を少量づつ、実施例226を含むバイアルにいれた。混合された溶液は、沈殿を示さず、そして用量調製及び投与を可能にするのに十分な時間のあいだ15〜30℃で安定である。このような期間は少なくとも1〜6時間であり、そして24時間ほどであってもよい。
Claims (21)
- 以下の式(Ia):
G1は1H−インダゾール−5−イル又は1H−インダゾール−6−イルであり、
ここでG1は、置換されないか又は、ハロ、フェニル、C1-10アルキル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-10アルキル)-ピペラジン-1-イル、-C1-10アルコキシ、-C1-10アルキレン-OH、-ハロアルキル、-シクロアルキル、-C1-10アルキレン-シクロアルキル、モルホリン-4-イル、-C1-10-アルキレン-モルホリン-4-イル、ピロール-1-イル、-アミノ、-NH-(C1-10アルキル)、-N(C1-10アルキル)2、-NHC(O)-C1-10アルキル、-NHC(O)-(1-(C1-10アルキル)-ピペリジン-4-イル)、-NHC(O)-フェニル、-NH-C1-10アルキレン-モルホリン-4-イル、-O-C1-10アルキレン-モルホリン-4-イル、及び-NH-C1-10アルキレン-OHからなる群から選ばれる置換基により3位で置換され、
G2は、以下の:フェニル、ナフチル、イソキノリン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、チオフェン-2-イル、チアゾール-2-イル、イミダゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、及び4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]-ピリジン-2-イルからなる群から選ばれ、
ここで、G2は、置換されないか、又はハロ、フェニル、C1-10アルキル、ピペラジン−1−イル、4−(C1-10アルキル)−ピペラジン−1−イル、C1-10アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル及びC1-10アルキレンシクロアルキルからなる群から選ばれる少なくとも1の置換基で置換され、
L1は、-C(O)NH−及び-NH−C(O)−からなる群から選ばれ;
Aは、直接結合であり、そして
Qは、以下の:4-(C1-10アルキル)-ピペラジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、-NH-C1-10アルキル、-N-(C1-10アルキル)2、-N-(C1-10アルキル)(シクロアルキル)、及び-NH-シクロアルキルからなる群から選ばれるか、又は
モルホリン-4-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ジエチルアミノ、2,6-ジメチルモルホリン-4-イル、(2-ジメチルアミノエチル)-メチルアミノ、4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル、ジプロピルアミノ、ビス-(2-メトキシエチル)アミノ、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、エチル-(2-メトキシエチル)アミノ、ピロリジン-1-イル、エチルプロピルアミノ、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、及びエチルメチルアミノからなる群から選ばれるか;又は
ピペラジン−1−イルである}
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩。 - G2が、フェニル、ナフチル、イソキノリン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、チオフェン-2-イル、チアゾール-2-イル、イミダゾール-2-イル、又はベンゾチアゾール-2-イルであり、ここでG2は、置換されないか、又はクロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、及びシクロペンチルからなる群から選ばれる少なくとも1の置換基で置換される、請求項1に記載の式(Ia)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
- G1が、置換されていない、請求項1又は2に記載の式(Ia)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- Qが、4-(C1-10アルキル)-ピペラジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、-NH-C1-10アルキル、-N-(C1-10アルキル)2、-N-(C1-10アルキル)(シクロアルキル)、及び-NH-シクロアルキルからなる群から選ばれる、請求項4に記載の式(Ib)に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
- Qが、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、ジエチルアミノ、2,6−ジメチルモルホリン−4−イル、(2−ジメチルアミノエチル)−メチルアミノ、4−ジメチルアミノピペリジン−1−イル、ジプロピルアミノ、ビス−(2−メトキシエチル)アミノ、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、エチル−(2−メトキシエチル)アミノ、ピロリジン−1−イル、エチルプロピルアミノ、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、及びエチルメチルアミノからなる群から選ばれる、請求項4に記載の式(Ib)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- G2が、フェニル及びピリジン−2−イルからなる群から選ばれ、ここでG2が、置換されないか、又はメチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれる少なくとも1の置換基で置換される、請求項4に記載の式(Ib)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- 以下の:
2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(チアゾール-2-イルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-モルホリン-4-イル-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-ピペリジン-1-イル-2-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-モルホリン-4-イル-2-(チアゾール-2-イルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(3-メチルピリジン-2-イルアミノ)-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-シクロペンチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-シクロペンチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-5-イル)-アミド;
6-モルホリン-4-イル-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-5-イル)-アミド;
6-ジイソブチルアミノ-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-ジエチルアミノ-2-(3-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-ジプロピルアミノ-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-ジプロピルアミノ-2-(3-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-(エチルプロピルアミノ)-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-(エチルプロピルアミノ)-2-(3-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-(エチルメチルアミノ)-2-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-(エチルメチルアミノ)-2-(3-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-2-(3-メチルピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(3-クロロ-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ジエチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-ジエチルアミノ-2-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-ジエチルアミノ-2-(3-エチル-6-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-ジエチルアミノ-2-(2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-ジエチルアミノ-2-(3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-6-ジエチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-ジエチルアミノ-2-(2-イソプロピル-フェニルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-6-ジエチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(2,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-6-ジエチルアミノ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-ジエチルアミノ-2-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-プロピルアミノ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-ジメチルアミノ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
6-ジメチルアミノ-2-(3-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-シクロペンチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-シクロペンチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-シクロペンチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-シクロヘキシルメチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-イソブチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-シクロブチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-[1-(1-エチル-プロピル)-1H-イミダゾール-2-イルアミノ]-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-ブチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イルアミノ]-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;
2-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド;及び
2-(1-シクロペンチル-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-5-イル)-アミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。 - 6-ピペラジン-1-イル-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミドである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- 前記化合物が、6-ピペラジン-1-イル-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミド又はその塩酸塩である、請求項9に記載の化合物。
- 前記化合物が、6-ピペラジン-1-イル-2-(2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミドである、請求項9に記載の化合物。
- 前記化合物が、6−ジエチルアミノ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(1H-インダゾール-6-イル)-アミドである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、及び代謝拮抗物質、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、及び抗体からなる群から選ばれる追加の治療剤を含んでなる、医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、ゲムシタビン、エルロチニブ、及びトラスツズマブからなる群から選ばれる、請求項14に記載の医薬組成物。
- 医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- オーロラキナーゼA又はBの抑制が所望される対象において、オーロラキナーゼ活性を阻害するための医薬の製造における請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 治療を必要とする対象においてオーロラキナーゼ媒介性障害の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記オーロラキナーゼ媒介性障害が、癌である、請求項18に記載の使用。
- 前記癌が、直腸結腸癌、子宮癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、脳癌、骨癌、膀胱癌、頭部頚部癌、肺癌、腎癌、膵臓癌、肉腫、白血病、及びリンパ腫からなる群から選ばれる、請求項19に記載の使用。
- 前記癌が、乳癌、直腸結腸癌、及び膵臓癌からなる群から選ばれる、請求項20に記載の使用。
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