CN106029646A - 嘧啶-2,4-二胺衍生物和含有该衍生物作为活性成分的抗癌药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及嘧啶‑2,4‑二胺衍生物或其药学上可接受的盐以及含有嘧啶‑2,4‑二胺衍生物作为活性成分、用于预防或治疗癌症的药物组合物。本发明所述化合物在抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性中非常有效，因此，本发明所述化合物能够改善对具有间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合蛋白(例如EML4‑ALK和NPM‑ALK)的癌细胞的治疗有效性，并预期有效地预防癌症的复发，因此，本发明所述化合物作为用于预防或治疗癌症的组合物有用。
Description
技术领域
本发明涉及嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐，以及含有嘧啶-2,4-二胺衍生物作为活性成分用于预防或治疗癌症的药物组合物。
背景技术
与按照一定规则和必要方式增殖或抑制的正常细胞不同，癌细胞不顾这些必要规则和方式在组织中无限增殖，癌症是由此类无限增殖的未分化细胞所组成的细胞团块，也将其称为肿瘤。无限制增殖的癌细胞侵入周围组织，甚至侵入其它器官，引起严重痛苦和问题、甚至死亡，因此，将癌症视为不可治愈的疾病。
根据美国癌症协会的报告，2007年全球范围内经诊断患有癌症的新发患者为至少1200万人，其中760万人死亡，表明每天约20,000个患者死于癌症。在韩国，根据韩国***的报告，癌症死亡是2006年死亡的第一原因。因此，迫切需要开发癌症治疗效果优异的抗癌剂，以便减少由癌症发作所引起并在治疗癌症的过程中经历的情绪痛苦和身体痛苦，同时提高患者的生活质量。
尽管所有先前的努力，但尚未清楚地理解正常细胞成为癌细胞的机制。癌症是通过外部因素(例如环境因素、化学品、辐射和病毒)和内部因素(例如遗传因素和免疫因素)的共同作用发展而来。涉及癌症发展的基因是致癌基因和抑癌基因。当两个与癌症相关的基因之间的平衡被上述任何内部因素或外部因素打破时，便发展为癌症。
癌症主要分为血癌和实体癌两类。癌症几乎在每一个身体部位发展，导致肺癌、胃癌、乳腺癌、口腔癌、肝癌、子宫癌、食道癌和皮肤癌等。使用了若干靶向试剂(例如格列卫(Gleevec)和赫赛汀(Herceptin))以治疗某些癌症，但抑制细胞增殖的外科手术、放射疗法、化学疗法是主要的抗癌治疗方法。然而，这些方法不是靶向疗法，且常规化学疗法的最大问题是细胞毒性和耐药性所引起的副作用，这是即使在用抗癌剂成功早期治疗之后使用抗癌剂治疗仍然失败的原因。为了克服化学疗法的限制，在对靶向试剂的抗癌机制清楚理解的基础上，需要不断地开发靶向试剂。
为了开发靶向试剂，已进行了肿瘤形成所涉及的特定分子生物学因素的研究。具体而言，将分子生物学因素用于癌症预后的预测中或用于化学疗法或放射疗法的决定作出中。
能够抑制酪氨酸激酶受体(癌症所涉及的分子生物学因素之一)的最具代表性药物是格列卫。格列卫通过抑制慢性粒细胞白血病中观察到的费城染色体中的易位所形成的Bcr-Abl融合基因来显示抗癌作用，格列卫是酪氨酸激酶抑制剂之一，并在治疗慢性粒细胞白血病中有效。作为酪氨酸激酶抑制剂的其它抗癌剂为：吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，是非小细胞肺癌的治疗中使用的EGFR(表皮生长因子受体)酪氨酸激酶抑制剂；以及肾细胞癌的治疗中使用的索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)。然而，这些药物显示诸如出血、心脏病发作、心力衰竭以及肝衰竭等的副作用。
最近，间变性淋巴瘤激酶(ALK)在多种肿瘤中被识别，因此，间变性淋巴瘤激酶已经是研究的靶标。
在ALK介导的癌症发展中，认为在间变性大细胞淋巴瘤中发现的ALK-NPM(核仁磷酸蛋白)融合基因是关键因素。一旦ALK被基因融合活化，包含在ALK中的酪氨酸激酶开始异常作用引起癌症。就是说，异常活化的间变性淋巴瘤激酶(ALK)诱发细胞增殖、中断细胞凋亡，以防止细胞死亡、重排细胞骨架，并因此改变细胞形状。间变性淋巴瘤激酶(ALK)的致癌转化通过ALK和其下游分子之间的相互作用来完成。下游分子是介导细胞内信号转导的物质。ALK与正常基因或其它致癌转化的酪氨酸激酶基因相互作用，以活化多种其它途径。
具体而言，肺癌细胞中的ALK基因与EML4(棘皮动物微管相关样蛋白样4)基因融合，以产生活性酪氨酸激酶EML4-ALK。此时，EML4-ALK的癌症诱发活性取决于酶活性。Mosse等人还报道已在491个神经母细胞瘤试样中证实了约26％的ALK基因扩增。另外，在包括以下的许多非造血细胞肿瘤中发现了ALK基因：大B细胞淋巴瘤、全身性组织细胞增生症、炎性肌纤维母细胞瘤、食管鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、乳腺癌和黑色素瘤细胞系。在炎性骨髓母细胞瘤(一种罕见疾病)中，经常观察到不同种类的间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合蛋白，表明此类融合蛋白深度参与肿瘤发展。
通过使用阻断ALK活化途径的方法，正在开发一种靶向ALK-NPM的抗癌剂。最近已由辉瑞(Pfizer)证实通过抑制ATP竞争性c-Met/HGFR和ALK，被开发为致瘤突变特异性抑制剂的小分子酪氨酸激酶抑制剂之一的克唑替尼(PF-02341066)在治疗非小细胞肺癌中有效，因此，克唑替尼已在2011年被FDA批准为新药。
还证实诺华(Novartis)开发的NVP-TAE684和LDK-378以及日本中外制药(Chugai)开发的CH5424802不仅能够在间变性大细胞淋巴瘤细胞系而且能够在神经母细胞瘤细胞系中减小肿瘤大小。
专利文献1～专利文献3描述了为了抑制ALK活性，正在开发具有多种构架的候选治疗剂，嘧啶衍生物能够选择性抑制ALK，因此可将其开发为抗癌剂。
因此，本发明人试图开发有效抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK，Anaplastic lymphomakinase)活性的化合物。结果，本发明人发现处于特定结构的嘧啶-2,4-二胺衍生物在抑制ALK活性中极其优异，因此可将其用作癌症预防剂或癌症治疗剂，从而完成本发明。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO 2009143389 A1
专利文献2：WO 2008051547 A1
专利文献3：WO 2004080980 A1
发明内容
本发明的目的是提供嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供用于制备所述嘧啶-2,4-二胺衍生物的方法。
本发明的又一目的是提供含有所述嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分、用于预防或治疗癌症的药物组合物。
本发明的进一步目的是提供含有所述嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分、用于预防或治疗由间变性淋巴瘤激酶(ALK)的过度活化所引起的疾病的药物组合物。
本发明的又一目的是提供含有所述嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。
为了实现上述目的，本发明提供式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐。
[式1]
在式1中，
表示单键或双键；
当是单键时，
R1、R2和R3独立地为-H、卤素、或未取代或取代有一个或多个卤素的C1-10直链烷基；
R4是-H；未取代或取代有一个或多个-OH基团的C1-10直链或支链烷基；或-C(＝O)R5，此时R5是-H、-OH或C1-10直链或支链烷基；
当是双键时，
R1、R2和R3独立地为-H、卤素、或未取代或取代有一个或多个卤素的C1-10直链或支链烷基；
R4是-H；未取代或取代有一个或多个-OH基团的C1-10直链或支链烷基；或-C(＝O)R5，此时R5是-H、-OH或C1-10直链或支链烷基。
本发明还提供了用于制备上述嘧啶-2,4-二胺衍生物的方法，所述方法包括下列反应式1中所示的以下步骤：
通过使式2表示的化合物与式3表示的化合物反应，制备式4表示的化合物(步骤1)；以及
通过使步骤1中制备的式4表示的化合物与式5表示的化合物反应，制备式1表示的化合物(步骤2)。
[反应式1]
(在反应式1中，R1、R2、R3和R4如式1中所定义)。
本发明还提供了含有式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分、用于预防或治疗癌症的药物组合物。
本发明还提供了含有式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分、用于预防或治疗由间变性淋巴瘤激酶(ALK)的过度活化所引起的疾病的药物组合物。
另外，本发明提供了含有式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。
有益效果
本发明的化合物在抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)中是优异的，因此，可将其有利地用于提高对含有ALK融合蛋白(例如EML4-ALK和NPM-ALK)的癌细胞的治疗效果，且本发明的化合物在预防癌症复发中有效，因此，可将其有效地用作预防或治疗癌症的药物组合物。
具体实施方式
下文中，对本发明进行详细地描述。
本发明提供了式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐。
[式1]
在式1中，
表示单键或双键；
当是单键时，
R1、R2和R3独立地为-H、卤素、或未取代或取代有一个或多个卤素的C1-10直链烷基；
R4是-H；未取代或取代有一个或多个-OH基团的C1-10直链或支链烷基；或-C(＝O)R5，此时R5是-H、-OH或C1-10直链或支链烷基；
当是双键时，
R1、R2和R3独立地为-H、卤素、或未取代或取代有一个或多个卤素的C1-10直链或支链烷基；
R4是-H；未取代或取代有一个或多个-OH基团的C1-10直链或支链烷基；或-C(＝O)R5，此时R5是-H、-OH或C1-10直链或支链烷基。
优选地，
当是单键时，
R1、R2和R3独立地为-H、卤素、或未取代或取代有一个或多个卤素的C1-5直链烷基；
R4是-H；未取代或取代有一个或多个-OH基团的C1-5直链或支链烷基；或-C(＝O)R5，此时R5是-OH或C1-5直链或支链烷基；
当是双键时，
R1、R2和R3独立地为-H、卤素、或未取代或取代有一个或多个卤素的C1-5直链或支链烷基；
R4是-H；未取代或取代有一个或多个-OH基团的C1-5直链或支链烷基；或-C(＝O)R5，此时R5是-OH或C1-5直链或支链烷基。
更优选地，
当是单键时，
R1是-Cl或-CF3；
R2是-H、-CH3或-F；
R3是-CH3或-CHF2；
R4是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-C(＝O)CH3或-C(＝O)OH；
当是双键时，
R1是-Cl或-CF3；
R2是-H、-CH3或-F；
R3是-CH3、-CH(CH3)2或-CHF2；
R4是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-C(＝O)CH3或-C(＝O)OH。
本发明式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物可通过以下化合物来列举：
(1)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(2)5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(3)5-氯-N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(4)5-氯-N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(5)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(6)N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；
(7)N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；
(8)N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；
(9)N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；
(10)5-氯-N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(11)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(12)5-氯-N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(13)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(14)5-氯-N2-(4-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(15)5-氯-N2-(4-(1-羟基乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(16)1-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶1(2H)-基)乙酮；
(17)4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸；以及
(18)4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1(2H)-甲基-5,6-二氢吡啶。
可将本发明式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物作为药学上可接受的盐的形式使用，其中，所述盐优选为药学上可接受的游离酸所形成的酸加成盐。本文所述的酸加成盐可由以下酸获得：无机酸，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸；无毒的有机酸，例如脂肪族单羧酸酯/二羧酸酯、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯、链烷二酸酯、芳香族酸以及脂肪族/芳香族磺酸；或有机酸，例如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸和富马酸。通过以下来列举药学上无毒的盐：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
可通过本领域人员已知的常规方法来制备本发明中的酸加成盐。例如，将式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物溶解于诸如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或乙腈的有机溶剂中，向其中加入有机酸或无机酸，以诱发沉淀。然后，将沉淀物过滤，干燥以得到盐。或者，将溶剂和过量的酸在减压下蒸馏，干燥得到盐。或者，将沉淀在有机溶剂中结晶，以得到盐。
本发明不仅包括式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物，还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或可能的产生自所述嘧啶-2,4-二胺衍生物的光学异构体。
本发明还提供了用于制备上述嘧啶-2,4-二胺衍生物的方法，所述方法包括下列反应式1中所示的以下步骤：
通过使式2表示的化合物与式3表示的化合物反应，制备式4表示的化合物(步骤1)；以及
通过使步骤1中制备的式4表示的化合物与式5表示的化合物反应，制备式1表示的化合物(步骤2)。
[反应式1]
(在反应式1中，R1～R4如本说明书中所定义。)
下文中，逐步地对本发明的制备方法进行更详细地描述。
在本发明的制备方法中，步骤1是通过使式2表示的化合物与式3表示的化合物反应，以得到式4表示的化合物。
具体地，在有机溶剂和碱的存在下，通过使式2表示的化合物经由烷基化与式3表示的化合物反应，来制备式4表示的化合物。
此时，本文所使用的有机溶剂选自于由以下所组成的组：四氢呋喃；二氧六环；醚溶剂，包括***和1,2-二甲氧基乙烷；低级醇，包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
本文所使用的碱选自于由以下所组成的组：有机碱，例如吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)；以及无机碱，例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和氢化钠，所述碱可等当量或过量使用。反应温度为50℃～200℃，搅拌时间为0.5小时～20小时。
在上述反应完成后，紧接着使用有机溶剂进行萃取，随后干燥，过滤，并在减压下蒸馏。另外进行柱层析，以得到式4表示的化合物。
在本发明的制备方法中，步骤2是通过使步骤1中制备的式4表示的化合物与式5表示的化合物反应，以得到式1表示的化合物。
具体地，在有机溶剂和碱的存在下，通过使式4表示的化合物经由烷基化与式5表示的化合物反应，来制备式1表示的化合物。
此时，本文所使用的有机溶剂选自于由以下所组成的组：四氢呋喃；二氧六环；醚溶剂，包括***和1,2-二甲氧基乙烷；低级醇，包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
本文所使用的碱选自于由以下所组成的组：有机碱，例如吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)；以及无机碱，例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和氢化钠，所述碱可等当量或过量使用。反应温度为50℃～200℃，搅拌时间为0.5小时～20小时。
在上述反应完成后，紧接着使用有机溶剂进行萃取，随后干燥，过滤，并在减压下蒸馏。另外进行柱层析，以得到式1表示的化合物。
本发明还提供了含有式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分、用于预防或治疗癌症的药物组合物。
本发明还提供了含有式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分、用于预防或治疗由间变性淋巴瘤激酶(ALK)的过度活化所引起的疾病的药物组合物。
另外，本发明提供了含有式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。
本发明的药物组合物和抑制剂的特点在于，通过抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的活化来抑制癌细胞的表达和生长。
ALK是诱发癌细胞增殖的基因，所述癌细胞增殖通过基因融合活化。此时，包含在ALK中的酪氨酸激酶开始异常作用以诱发细胞增殖、中断细胞凋亡、重排细胞骨架、改变细胞形状并活化其它途径，或与正常或致癌的其它酪氨酸激酶相互作用。
为了检查本发明式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物的ALK抑制活性，将本发明的化合物以ALK酶和多种癌细胞进行处理，然后测量IC50和GI50。结果，相较于对照化合物(克唑替尼和LDK-378)，式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物的大多数化合物显示优异的抑制活性(参见实验实施例1～实验实施例3)。
可通过抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性，将本发明式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物用于预防或治疗癌症。例如，可将所述衍生物用于治疗非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎性骨髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌、黑色素瘤、大B细胞淋巴瘤、全身性组织细胞增生症、炎性肌纤维母细胞瘤、食管鳞状细胞癌、子宫癌和***癌。
可将含有本发明式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物制备用于口服给予或肠胃外给予。
通过以下来列举用于口服给予的制剂：片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂以及锭剂等。除了活性成分之外，此类制剂可包括稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐、和/或聚乙二醇)。片剂可包含粘合剂(例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)以及如果需要的崩解剂(例如淀粉、琼脂糖、藻酸或其钠盐或共沸混合物)，和/或吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂可另外含有于此。
含有式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物作为活性成分的药物组合物可通过肠胃外给予，所述肠胃外给予包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射或胸腔内注射。
为了将组合物制备为用于肠胃外给予的制剂，在水中将式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐与稳定剂或缓冲剂混合以生成溶液或混悬液，然后将其配制成安瓿剂或小瓶剂。可对本文所述组合物进行灭菌，该组合物另外含有防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液以及其它治疗有用的物质，并且该组合物可通过常规的混合、制粒或包衣方法配制。
可根据年龄、体重、性别、给予方法、健康状况和疾病的严重程度来确定本发明的含有式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物作为活性成分的药物组合物的有效剂量。该剂量优选为0.01mg/kg/天～1000mg/kg/天，可经由口服途径或肠胃外途径一天几次给予、或优选一天1～3次给予。
下文中，使用制造实施例和实施例，对用于制备本发明式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物的方法进行更详细的描述。以下实施例仅为对用于制备式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物的方法进行解释的实施例，并不能将本发明限制于此。可通过使用有机合成领域公知的合成条件和适当试剂来完成由以下实施例所描述的制备方法。
实施例1：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的制备
步骤1：4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(1.6g，4.6mmol)溶解于25ml的THF中，向其中加入4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.4g，4.6mmol)。按顺序向其中加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(266mg，0.46mmol)和Cs2CO3(4.5g，13.8mmol)，随后通过填充氮气进行脱气。向其中加入Pd(OAc)2(51.6mg，0.23mmol)。填充氮气后，将反应混合物在130℃下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用EA/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。进行柱层析(Hx∶EA4∶1)，以得到目标化合物(330mg，产率：20％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.55(s，1H)，8.58(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，6.92(s，2H)，6.0-5.98(m，1H)，4.09(s，2H)，3.92(s，3H)，3，65-3.63(m，2H)，3.29-3.19(m，1H)，2.53(s，2H)，1.66(s，3H)，1.49(s，9H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H).
步骤2：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在步骤1中获得的4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯化合物(1.13g，1.84mmol)溶解于MeOH中，向其中加入6ml的溶解于4M HCl中的二氧六环，随后在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，紧接着将HCl除去，随后用醚倾析。结果，获得300mg的目标化合物(产率：99％)。
1H NMR(MeOH，300MHz)δ8.28(s，1H)，8.22-8.21(m，1H)，8.04(d，J＝4.8Hz，1H)，7.75-7.56(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.01-7.00(m，1H)，6.24(s，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，2H)，3.43-3.40(m，1H)，2.85(s，2H)，1.26(d，J＝13.2，6Hz).
实施例2：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(1g，2.88mmol)溶解于20ml的THF中，向其中加入4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(955mg，2.88mmol)。按顺序向其中加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(167mg，0.288mmol)和Cs2CO3(2.8g，8.64mmol)，随后通过填充氮气进行脱气。向其中加入Pd(OAc)2(32mg，0.144mmol)。填充氮气后，将反应混合物在130℃下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用EA/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。进行柱层析(Hx∶EA 4∶1)，以得到目标化合物(642mg，产率：34％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.49(s，1H)，8.57(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(dd，J＝0.9Hz，1.2Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，6.63(s，1H)，5.54(brs，1H)，4.58-4.54(m，1H)，4.04(s，2H)3.63(t，J＝5.4Hz，2H)，3.30-3.21(m，1H)，2.35-2.33(m，2H)，2.09(s，3H)，1.50(s，9H)，1.38(d，J＝6.0Hz，6H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H).
步骤2：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在步骤1中获得的4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯化合物(600mg，0.91mmol)溶解于MeOH中，向其中加入5ml的溶解于4M HCl中的二氧六环，随后在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，紧接着将HCl除去，随后用醚倾析。结果，获得630mg的目标化合物(产率：99％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.27(brs，2H)，8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.34(s，1H)，6.87(s，1H)，5.66(s，1H)，3.84(s，2H)，3.65(s，3H)，2.61(s，2H)，2.13(s，3H)，1.30(d，J＝6Hz，6H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H).
实施例3：5-氯-N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(200mg，0.58mmol)溶解于5ml的THF中，向其中加入4-(4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(195mg，0.58mmol)。按顺序向其中加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(33mg，0.058mmol)和Cs2CO3(550mg，1.74mmol)，随后通过填充氮气进行脱气。向其中加入Pd(OAc)2。填充氮气后，将反应混合物在130℃下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用EA/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。进行柱层析(Hx∶EA 6∶1)，以得到目标化合物(120mg，产率：32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)7.66(t，J＝7.2，1H)7.33-7.29(m，2H)，7.17(d，J＝5.1Hz，2H)，6.01(s，1H)，4.08(s，2H)3.66(t，J＝5.4Hz，2H)，3.26-3.21(m，1H)，2.50(s，2H)，1.49(s，9H)，1.33(d，J＝6.6，6H).
步骤2：5-氯-N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在步骤1中获得的4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.154mmol)溶解于MeOH中，向其中加入7ml的溶解于4M HCl中的二氧六环，随后在室温下搅拌1小时。在反应完成后，紧接着将HCl除去，随后用醚倾析。结果，获得作为黄色固体的90mg的目标化合物(产率：95％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD)δ8.31(s，1H)，8.11-8.00(m，1H)，8.00(d，J＝10.8Hz，1H)，7.62-7.55(m，4H)，7.38(s，1H)，6.24(d，J＝0.9Hz，1H)3.9(s，2H)，3.50(s，2H)，2.82(s，2H)，1.23(d，J＝4.2Hz，6H).
实施例4：5-氯-N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(87mg，0.25mmol)溶解于3ml的THF中，向其中加入4-(4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(85mg，0.25mmol)。按顺序向其中加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.025mmol)和Cs2CO3(244mg，0.75mmol)，随后通过填充氮气进行脱气。向其中加入Pd(OAc)2(2.8mg，0.013mmol)。填充氮气后，将反应混合物在130℃下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用EA/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。进行柱层析(Hx∶EA4∶1)，以得到目标化合物(25mg，产率：18％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.61(s，1H)，8.53(d；J＝8.4Hz，1H)8.22(t，J＝8.1Hz，2H)，7.93(d，J＝7.8，1H)，7.64(t，J＝8.1，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，4.28-4.24(m，2H)，3.25-3.21(m，1H)，2.84(t，J＝12.9Hz，2H)2.67(t，J＝12.3Hz，1H)，2.17(s，1H)，1.85(d，J＝12.3Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H).
步骤2：5-氯-N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在步骤1中获得的4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物(23mg，0.042mmol)溶解于MeOH中，向其中加入3ml的溶解于4M HCl中的二氧六环，随后在室温下搅拌1小时。在反应完成后，紧接着将HCl除去，随后用醚倾析。结果，获得作为黄色固体的21mg的目标化合物(产率：93％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD)δ8.26-8.25(m，1H)，8.16-8.14(m，1H)7.95-7.94(m，1H)7.68-7.48(m，2H)，7.24-7.07(m，1H)，3.64(s，1H)，3.57-3.51(m，1H)，1.28(d，J＝19.8Hz，6H).
实施例5：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(274mg，0.79mmol)溶解于20ml的THF中，向其中加入4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(243mg，0.79mmol)。按顺序向其中加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(46mg，0.079mmol)和Cs2CO3(772mg，2.37mmol)，随后通过填充氮气进行脱气。向其中加入Pd(OAc)2(8.86mg，0.039mmol)。填充氮气后，将反应混合物在130℃下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用EA/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。进行柱层析(Hx∶EA 4∶1)，以得到目标化合物(180mg，产率：37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.54(s，1H)，8.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝7.5Hz，2H)，7.93-7.90(m，1H)，7.67-7.50(m，1H)，7.30(s，1H)，7.30-7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75-6.73(m，2H)，4.23(brs，2H)，4.15-4.08(m，1H)，3.8(s，3H)，3.26-3.22(m，1H)，2.85-2.76(m，2H)，2.66-2.58(m，1H)，1.86-1.81(m，2H)，1.49(s，9H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H).
步骤2：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在步骤1中获得的4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.28mmol)溶解于MeOH中，向其中加入3ml的溶解于4M HCl中的二氧六环，随后在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，紧接着将HCl除去，随后用醚倾析。结果，获得150mg的目标化合物(产率：99％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD)δ8.22(brs，1H)，8.01(d，J＝5.7Hz，1H)7.75-7.73(m，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.05(s，1H)，6.86-6.83(m，1H)，3.89(s，3H)，3.55-3.49(m，2H)3.20-3.16(m，2H)，3.01-2.94(m，1H)，2.11-1.95(m，4H)，1.25(d，J＝5.4Hz，6H).
实施例6：N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：4-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将2-氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(100mg，0.26mmol)溶解于2ml的THF中，向其中加入4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(160mg，0.53mmol)。按顺序向其中加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.026mmol)和Cs2CO3(275mg，0.79mmol)，随后通过填充氮气进行脱气。向其中加入Pd(OAc)2(3mg，0.013mmol)。填充氮气后，将反应混合物在150℃下搅拌2小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用EA/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。进行柱层析(Hx∶EA 4∶1)，以得到目标化合物(15mg，产率：8.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，8.60(s，1H)，7.92(d，J＝6Hz，1H)，7.82(D，J＝9Hz，1H)，7.14-7.06(m，3H)，6.98-6.88(m，1H)，6.19(s，1H)，4.17(s，1H)，4.07(brs，1H)，3.90(s，1H)，3.73(s，1H)，3.64(s，3H)，3.17-3.13(m，1H)，2.62(s，1H)，2.51-2.49(m，1H)，2.2(s，1H)，1.49(s，9H)，1.27(d，J＝5.7Hz，6H).
步骤2：N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在步骤1中获得的4-(4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(14mg，0.021mmol)溶解于MeOH中，向其中加入2ml的溶解于4M HCl中的二氧六环，随后在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，紧接着将HCl除去，随后用醚倾析。结果，获得14mg的目标化合物(产率：99％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD)δ8.49-8.47m，1H)，8.00(d，J＝1.5Hz，2H)，7.77-7.76(m，1H)，7.61-7.58(m，3H)，7.13-7.11(m，1H)，6.86-6.84(m，1H)，6.18(s，1H)，3.9(s，3H)，3.88-3.86(m，2H)，3.50-3.47(m，2H)，2.82-2.79(m，2H)，1.22(d，J＝3Hz，6H).
实施例7：N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：4-(5-异丙氧基-4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将2-氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(5mg，0.58mmol)溶解于2ml的THF中，向其中加入4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(139mg，0.42mmol)。按顺序向其中加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(12mg，0.021mmo1)和Cs2CO3(205mg，0.63mmol)，随后通过填充氮气进行脱气。向其中加入Pd(OAc)2(3mg，0.0105mmol)。填充氮气后，将反应混合物在150℃下搅拌2小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用EA/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。进行柱层析(Hx∶EA 4∶1)，以得到目标化合物(26mg，产率：17％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.41(s，1H)，8.31-8.28(m，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.34-7.26(m，1H)，6.63(s，1H)，5.54-5.53(m，1H)，4.59(t，J＝6Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.63-3.59(m，2H)，3.26-3.21(m，1H)，2.32(s，2H)，1.97(s，3H)，1.50(s，9H)，1.38(d，J＝6.3Hz，6H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H).
步骤2：N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在步骤1中获得的4-(5-异丙氧基-4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(26mg，0.038mmol)溶解于MeOH中，向其中加入3ml的溶解于4M HCl中的二氧六环，随后在室温下搅拌1小时。在反应完成后，紧接着将HCl除去，随后用醚倾析。结果，获得25mg的目标化合物(产率：99％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD)δ8.54-8.50(m，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.637.58(m，1H)，7.35(s，1H)，6.82(s，1H)，5.63(d，J＝1.2Hz，1H)，4.66-4.62(m，1H)，3.83(s，2H)，3.74-3.72(m，1H)，3.59-3.57(m，1H)，2.58(s，2H)，2.03-2.01(s，3H)，1.32(d，J＝6Hz，6H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H).
实施例8：N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：4-(3-(二氟甲氧基)-4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将2-氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(35mg，0.08mmol)溶解于2ml的THF中，向其中加入4-(4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(54mg，0.16mmol)。按顺序向其中加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(5mg，0.008mmol)和Cs2CO3(77mg，0.24mmol)，随后通过填充氮气进行脱气。向其中加入Pd(OAc)2(1mg，0.004mmol)。填充氮气后，将反应混合物在150℃下搅拌1小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用EA/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。进行柱层析(Hx∶EA 4∶1)，以得到目标化合物(3.5mg，产率：7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.43(s，1H)，8.30-8.27(m，1H)，8.23-8.20(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.54(s，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.16(s，1H)，7.11-7.08(m，1H)，6.03-6.00(m，1H)，4.10(s，2H)，3.66-3.63(m，2H)，3.25-3.16(m，1H)，2.49-2.48(m，2H)，2.04(s，3H)，1.49(s，9H)，1.31(d，J＝6，9Hz，6H).
步骤2：N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在步骤1中获得的4-(3-(二氟甲氧基)-4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.5mg，3.53mmol)溶解于MeOH中，向其中加入1ml的溶解于4M HCl中的二氧六环，随后在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，紧接着将HCl除去，随后用醚倾析。结果，获得7mg的目标化合物(产率：99％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD)δ8.51(s，1H)，7.99(d，J＝4.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63(d，J＝4.2Hz，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.33(s，1H)，7.20-7.18(m，1H)，6.21(s，1H)，3.90(s，2H)，3.51-3.50(m，3H)，2.81(s，2H)，1.22(d，J＝3.9Hz，6H).
实施例9：N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：4-(3-(二氟甲氧基)-4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将2-氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(60mg，0.16mmol)溶解于3ml的THF中，向其中加入4-(4-氨基-3-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.32mmol)。按顺序向其中加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(9mg，0.32mmol)和Cs2CO3(156mg，0.48mmol)，随后通过填充氮气进行脱气。向其中加入Pd(OAc)2(2mg，0.008mmol)。填充氮气后，将反应混合物在130℃下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用EA/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。进行柱层析(Hx∶EA 4∶1)，以得到目标化合物(35mg，产率：32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ9.43(s，1H)，8.38(s，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.8Hz，8.1Hz，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.39(s，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.11-7.08(m，1H)，7.04(s，1H)，4.29-4.23(m，2H)，3.29-3.20(m，1H)，2.86-2.77(m，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.17(s，1H)，2.04(s，1H)，1.87-1.83(m，4H)，1.49(s，9H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H).
步骤2：N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在步骤1中获得的4-(3-(二氟甲氧基)-4-((4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.051mmol)溶解于MeOH中，向其中加入3ml的溶解于4M HCl中的二氧六环，随后在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，紧接着将HCl除去，随后用醚倾析。结果，获得29mg的目标化合物(产率：99％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD)，δ8.50(s，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.48-4.45(m，3H)，7.23-7.19(m，2H)，3.75-3.72(m，1H)，3.59-3.53(m，2H)，2.14-1.88(m，5H)，1.19-1.15(m，6H).
实施例10：5-氯-N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(123mg，0.35mmol)溶解于4ml的THF中，向其中加入4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(115mg，0.35mmol)。按顺序向其中加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(20mg，0.033mmol)和Cs2CO3(322mg，1mmol)，随后通过填充氮气进行脱气。向其中加入Pd(OAc)2(4mg，0.033mmol)。填充氮气后，将反应混合物在130℃下搅拌8小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用EA/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。进行柱层析(Hx∶EA 4∶1)，以得到目标化合物(82mg，产率：37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.54(brs，1H)，8.52-8.49(m，1H)，8.19-8.12(m，2H)，7.95-7.92(m，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.33-7.26(m，2H)，6.72-6.69(m，1H)，5.92-5.90(m，1H)4.08(s，2H)，3.90(d，J＝3.9Hz，3H)，3.64-3.62(m，2H)，3.24-3.22(m，1H)，2.52(brs，2H)，2.05(d，J＝3.9Hz，1H)，1.61(d，4H)，1.51(d，J＝3.9Hz，9H)，1.31-1.29(m，6H).
步骤2：5-氯-N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在步骤1中获得的4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(70mg，0.11mmol)溶解于MeOH中，向其中加入3ml的溶解于4M HCl中的二氧六环，随后在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，紧接着将HCl除去，随后用醚倾析。结果，获得77mg的目标化合物(产率：99％)。
1H NMR(MeOD，300MHz)δ8.43(s，1H)，8.17-8.11(m，2H)，7.917.86(m，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.53(d，J＝12.3Hz，1H)，7.08(d，J＝6.6Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.0(s，3H)，3.81(d，J＝5.1Hz，1H)，3.67(d，J＝3.4Hz，1H)，3.53(m，3H)，2.85(s，2H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例11：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(107mg，0.31mmol)溶解于4ml的THF中，向其中加入4-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.31mmol)。按顺序向其中加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(18mg，0.31mmol)和Cs2CO3(303mg，0.93mmol)，随后通过填充氮气进行脱气。向其中加入Pd(OAc)2(4mg，0.015mmol)。填充氮气后，将反应混合物在130℃下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用EA/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。进行柱层析(Hx∶EA 4∶1)，以得到目标化合物(32mg，产率：17％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.5(s，1H)，8.57(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.94(dd，J＝7.8，8.1Hz，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.51(s，1H)，6.61(s，1H)，5.55(s，1H)，4.04(d，2.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.64(t，J＝5.4Hz)，3.27-3.23(m，1H)，2.34(d，J＝0.9Hz)，2.12(s，3H)，1.50(s，9H)，1.32(d，J＝6.9Hz).
步骤2：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在步骤1中获得的4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(27mg，0.04mmol)溶解于MeOH中，向其中加入3ml的溶解于4M HCl中的二氧六环，随后在室温下搅拌1小时。在反应完成后，紧接着将HCl除去，随后用醚倾析。结果，获得30mg的目标化合物(产率：99％)。
1H NMR(MeOD.300MHz)δ8.24(s，1H)，8.03(d，J＝7.56Hz，1H)，6.52-6.46(m，1H)，6.34(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.88(s，1H)，5.67(s，1H)，3.85(s，3H)，3.75-3.71(m，1H)，3.59-3.57(m，1H)，2.62(s，2H)，2.14(s，3H)，1.26(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例12：5-氯-N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(97mg，0.28mmol)溶解于5ml的THF中，向其中加入4-(4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(90mg，0.28mmol)。按顺序向其中加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(17mg，0.03mmol)和Cs2CO3(275mg，0.84mmol)，随后通过填充氮气进行脱气。向其中加入Pd(OAc)2(4mg，0.05mmol)。填充氮气后，将反应混合物在120℃下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用EA/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。进行柱层析(Hx∶EA4∶1)，以得到目标化合物(75.5mg，产率：42％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.5(s，1H)，8.51(d，J＝8.4Hz，lH)，8.17(s，1H)，8.13(d，J＝12.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.1Hz，8.1Hz)，7.74-7.69(m，1H)，7.60(s，1H)，6.65(d，J＝6.6Hz)，4.15-4.08(m，1H)，3.87(s，3H)，3.24-3.19(m，1H)，2.86(t，J＝12.6Hz，2H)，1.82(d，J＝12.3Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.32(d，J＝6.9Hz，1H).
步骤2：5-氯-N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在步骤1中获得的4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.048mmol)溶解于MeOH中，向其中加入3ml的溶解于4M HCl中的二氧六环，随后在室温下搅拌1小时。在反应完成后，紧接着将HCl除去，随后用醚倾析。结果，获得65mg的目标化合物(产率：99％)。
1H NMR(MeOD，300MHz)δ8.34(s，1H)，8.12-8.09(m，1H)，8.04-8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.40(d，J＝11.7Hz，1H)，6.96(d，J＝6.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.73(d，J＝5.1Hz，1H)，3.59(d，J＝4.5Hz，2H)，3.40-3.36(m，1H)，3.18-3.16(m，3H)，1.24(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例13：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
步骤1：4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将2，5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(86mg，0.25mmol)溶解于3ml的THF中，向其中加入4-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.25mmol)。按顺序向其中加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.025mmol)和Cs2CO3(244mg，0.75mmol)，随后通过填充氮气进行脱气。向其中加入Pd(OAc)2(3mg，0.012mmol)。填充氮气后，将反应混合物在130℃下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用EA/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。进行柱层析(Hx∶EA 4∶1)，以得到目标化合物(30mg，产率：20％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.51(s，1H)，8.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(dd，J＝12，8.1Hz，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.47((s，1H)，6.69(s，1H)，4.29(d，J＝20.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.28-3.23(m，1H)，2.86-2.78(m，3H)，2.19(s，3H)，1.77-1.73(d，J＝12.6Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H).
步骤2：5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在步骤1中获得的4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(17mg，0.026mmol)溶解于MeOH中，向其中加入3ml的溶解于4M HCl中的二氧六环，随后在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，紧接着将HCl除去，随后用醚倾析。结果，获得15mg的目标化合物(产率：99％)。
1H NMR(MeOD，300MHz)δ8.27-8.23(m，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.31(s，1H)，6.9(s，1H)，3.88(s，3H)，3.73(d，J＝5.1Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.57-3.47(m，3H)，3.21-3.18(m，2H)，2.22(s，3H)，1.25(d，J＝5.4Hz，6H).
实施例14：5-氯-N2-(4-(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在实施例1中获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(50mg，0.097mmol)溶解于1ml的EtOH中，在搅拌下向其中加入DIPEA(0.06ml，0.375mmol)。向其中加入碘乙烷(0.016ml，0.15mmol)，随后在室温下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用MC/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，然后浓缩。进行柱层析，以得到目标化合物(19.3mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ9.55(s，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝9Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.94(dd，J＝1.5，1.5Hz，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.59(s，1H)，7.31-7.28(m，1H)，6.91-6.88(m，2H)，5.98(s，1H)，5.29(s，1H)，3.92(s，3H)，3.56(s，2H)，3.26-3.21(m，1H)，3.15-3.11(m，2H)，2.99-2.92(m，2H)，2.83(s，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例15：5-氯-N2-(4-(1-羟基乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在实施例1中获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(40mg)溶解于1ml的DMF中，在搅拌下向其中加入CS2CO3(65mg，0.2mmol)。向其中加入溴乙醇(0.01ml，0.12mmol)，随后在室温下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用MC/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，然后浓缩。进行柱层析，以得到目标化合物(12mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ9.55(s，1H)，8.58(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(d，J＝9Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.60(s，1H)，6.93(s，2H)，6.01(s，1H)，3.92(s，3H)，3.83-3.80(m，2H)，3.64(s，1H)，3.45(s，2H)，3.28-3.19(m，1H)，3.02-2.99(m，2H)，2.88-2.85(m，2H)，2.71-2.70(m，2H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H).
实施例16：1-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮的制备
将在实施例1中获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(50mg，0.097mmol)溶解于1ml的CH2Cl2中，在搅拌下向其中加入Et3N(0.03ml，0.23mmol)。向其中加入乙酸酐(0.02ml，0.15mmol)，随后在室温下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用MC/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，然后浓缩。进行柱层析，以得到目标化合物(40mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ9.57(s，1H)，8.58(d，J＝8.1Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.4.0.9Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.94(dd，J＝1.5.1.5Hz，1H)，7.67-7.62(m，2H)，6.92-6.87(m，2H)，6.03(d，16.5Hz，1H)，4.26(d，J＝2.7Hz，1H)，4.15(d，J＝2.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.85(t，J＝5.7Hz，1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，2.60-2.55(m，2H)，2.18(d，J＝8.7Hz，3H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H).
实施例17：4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸
将在实施例1中获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(50mg，0.097mmol)溶解于1ml的CH2Cl2中，在搅拌下向其中加入Et3N(0.2ml)。向其中加入乙醇酸(0.01ml，0.15mmol)、EDCI(24mg，0.15mmol)和DMAP(20mg，0.15mmol)，随后在室温下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用MC/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，然后浓缩。进行柱层析，以得到目标化合物(28.4mg)。
1H-NMR(300MHz，CDC l3)，δ9.57(s，1H)，8.58(d，J＝8.7Hz，1H)，8.27(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92-6.87(m，2H)，4.31-4.20(m，3H)，3.96(s，2H)，3.68(s，1H)，3.52-3.49(m，1H)，3.26-3.19(m，1H)，2.60(s，2H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H).
实施例18：5-氯-N2-(4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备
将在实施例1中获得的5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(50mg，0.097mmol)溶解于1ml的EtOH中，在搅拌下向其中加入DIPEA(0.08ml，0.45mmol)。向其中加入碘甲烷(0.01ml，0.15mmol)，随后在室温下搅拌18小时。在反应完成后，紧接着将该混合物用MC/H2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，然后浓缩。进行柱层析，以得到目标化合物(6.1mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ9.56(s，1H)，8.55-8.53(m，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.17(s，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.63(m，2H)，6.90(s，2H)，5.97(s，1H)，3.93(s，3H)，3.74(s，2H)，3.64(s，1H)，3.24-3.21(m，1H)，2.97-2.94(m，2H)，2.85(s，3H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H).
表1示出了在实施例1～实施例18中制备的化合物的化学式。
表1
实验实施例1：间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性的抑制
为了测量式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物在酶水平上抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的活性，进行以下实验。
为了测量抑制ALK的活性，将在实施例1～18中制备的各个化合物(2μl)加载在96孔圆底板中。然后，将各个化合物与ALK酶(1μl)和缀合有生物素的肽底物(2μl)混合，随后培养15分钟。向其中加入ATP溶液(5μl)，随后在室温下进行激酶反应30分钟。将溶解于乙二胺四乙酸溶液中的缀合有链霉亲和素的XL 665(5μl)以及缀合有铕(Eu3+)的抗磷酸酪氨酸抗体(5μl)加至反应溶液，以终止反应。在反应完成后，紧接着进行一小时的培养，随后使用均相时间分辨荧光法(HTRF，Cisbio)进行分析。用Wallac Envision 2103测量OD615nm/665nm。使用prism软件(版本5.01，Graphpad)对各个化合物的IC50进行测定。
下列表2示出了各个化合物的IC50，其为抑制50％的ALK酶活性和L1196M(含有ALK的非小细胞肺癌细胞系)活性的浓度。
表2
如表2所示，相较于对照1和对照2的化合物，本发明的化合物显示优异的ALK抑制活性。
具体地，实施例1～实施例18的所有化合物比对照1(克唑替尼)显示出更强的抑制活性。除了实施例7和实施例9的化合物之外，实施例1～实施例18的这些化合物大多数比对照2(LDK-378)表现出更强的活性。
从本发明的实验结果证实：即使在低浓度下，本发明的嘧啶-2,4-二胺衍生物在抑制ALK活性中有效，特别地，与常被用于治疗非小细胞肺癌的常规的克唑替尼(阳性对照)相比，本发明的嘧啶-2,4-二胺衍生物更有效。
因此，本发明的嘧啶-2,4-二胺衍生物在抑制ALK活性中是优异的，因此，不仅可将其有效地用作ALK抑制剂，还可将其用作预防或治疗诸如以下癌症的组合物：非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎性骨髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌和黑色素瘤。实验实施例2：癌细胞增殖的抑制
进行以下实验，以研究本发明式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物抑制癌细胞增殖的活性。
<2-1>实验材料
试剂
RPMI 1640、细胞培养基、FBS(胎牛血清)和胰蛋白酶购自Gibco(格兰德岛，NY)，碳酸氢钠、两性霉素B和庆大霉素购自SigmaChemical。
用于细胞毒性测试的试剂SRB(磺酰罗丹明)B、trisma碱、三氯乙酸(TCA)购自Sigma Chemical。对于MTS分析而言，CellTiter 96R水性非放射性细胞增殖分析试剂盒(CellTiter 96R Aqueous Non-RadioactiveCell Proliferation Assay kit)购自Promega。
对于细胞培养而言，T-25培养容器、96孔板和其它一次性玻璃器皿购自Falcon(Lincoln Park，NJ)。
装置
使用Molecular Devices(森尼韦尔，CA)的E-max或SpectraMax250，作为用于细胞毒性测试的ELISA读数计。
<2-2>实验方法
第1步：细胞培养
最终的二甲基亚砜浓度为至多0.5％。
本文所使用的癌细胞系均为人源性癌细胞系，更确切地，使用非小细胞肺癌细胞系H2228和非小细胞肺癌细胞系H3122。
对于培养基而言，使用补充有10％FBS(胎牛血清)的RPMI 1640。在37℃、5％CO2的培养箱中进行细胞培养，每3～4天进行继代培养。
第2步：根据化合物的处理，对增殖抑制活性的评价
将细胞以每孔1×104个细胞的密度分布于96孔平底微板中，随后培养24小时直到细胞被粘附至底部。然后，弃去培养基。将稀释在培养基中的实施例1～实施例18的各个化合物加入其中，随后进一步培养72小时。在用这些化合物培养完成后，紧接着使用SRB、蛋白染色试剂或使用MTS分析对细胞毒性进行测量。在用实施例1～实施例18的化合物培养完成后，将培养基除去，并且将用冷的TCA溶液对各个孔进行处理。将培养板在4℃下放置1小时，以固定细胞。将TCA溶液除去，并将细胞在室温下干燥。将含有0.4％SRB(溶解于1％乙酸溶液中)的染色溶液加至细胞，室温下放置30分钟，以将细胞染色。通过用1％乙酸溶液洗涤该培养板，将仍未与细胞缀合的过量SRB除去。将pH为10.3～10.5的10mM的tris缓冲液(Trisma碱；未缓冲的)加至染色的细胞，随后洗脱SRB。使用微板读数计对各个孔的OD520nm进行测量。
通过下列公式，用化合物未处理孔的OD值(C)、化合物处理孔的OD值(T)以及第一处理孔的OD值(Tz)对各个化合物的细胞毒性进行计算，
当Tz＝T时，[(T-Tz)/(C-Tz)]100；或
当Tz>T时，[(T-Tz)/(Tz)]100。
通过使用如下的MTS分析，对化合物抑制癌细胞增殖的活性进行测量。具体地，当用实施例1～实施例18的化合物培养完成时，将CellTiter96R水性非放射性细胞增殖分析试剂盒(Promega)中含有的PMS溶液和MTS溶液混合，每个孔中加载20μl所述溶液。4小时后，将所述培养板在室温下放置10分钟。使用SpectraMax250(Molecular Device)对OD490nm进行测量。对GI50(生长抑制50％)进行计算，以评价增殖抑制活性，将结果示于下列表3中。
表3
如表3所示，本发明实施例的化合物在非小细胞肺癌细胞系H2228和非小细胞肺癌细胞系H3122中抑制ALK活性，导致细胞增殖的抑制。从实验的结果证实，与已被用于治疗非小细胞肺癌的对照化合物1和对照化合物2相比，本发明实施例的大多数化合物对癌细胞具有优异的增殖抑制效果。
因此，本发明的嘧啶-2,4-二胺衍生物在抑制ALK活性中是优异的，因此，不仅可将其有效地用作ALK抑制剂，还可将其用作预防或治疗诸如以下癌症的组合物：非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎性骨髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌和黑色素瘤。实验实施例3：经EML4-ALK转染的BaF3细胞中的细胞毒性的评价
进行以下实验，以评价本发明式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物在BaF3EML4-ALKL1196M细胞和BaF3EML4-ALK WT细胞中的细胞毒性。
具体地，通过使用慢病毒，使BaF3细胞经EML4-ALK wt(野生型)转染，以构建稳定表达EML4-ALK wt的BaF3EML4-ALK wt细胞系。此外，通过使用慢病毒，使BaF3细胞经EML4-ALK L1196M转染，以构建稳定表达EML4-ALK L1196M的BaF3EML4-ALK L1196M细胞系。对上述两个细胞系的细胞数量进行计数。将细胞以每孔4,000个细胞(90μl)的密度分布于96孔板中。以10μM、2μM、0.4μM、0.08μM、0.016μM、0.0032μM、0.00064μM以及0μM的浓度，将实施例的化合物加至板的各个孔。将细胞在37℃的培养箱中培养3天。将WST-1溶液加至所述培养板的各个孔(10μl/孔)。当孔中溶液的颜色发生变化时，使用ELISA读数计(EMax EndpointELISA微板读数计，Molecular Devices)对OD450nm进行测量。通过使用所获得的OD对细胞体积进行计算，从而计算IC50，以显示各化合物的细胞毒性。将结果示于表4中。
表4
如表4所示，在具有克唑替尼耐药性的BaF3EML4-ALK WT(野生型)细胞和BaF3EML4-ALK L1196M细胞中，本发明实施例的大多数化合物比对照化合物1和对照化合物2表现出更低的IC50。上述结果表明与已被用于治疗非小细胞肺癌的对照化合物1和对照化合物2相比，本发明实施例的大多数化合物具有优异的ALK抑制活性。
因此，本发明的嘧啶-2,4-二胺衍生物在抑制ALK活性中是优异的，因此，不仅可将其有效地用作ALK抑制剂，还可将其用作预防或治疗诸如以下癌症的组合物：非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎性骨髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌和黑色素瘤。
表5中示出了实验实施例1～实验实施例3(表2～表4)的结果。
表5
同时，可根据使用的目的，将本发明式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物配制成多种形式。以下为本发明式1表示的嘧啶-2,4-二胺衍生物的制剂的实施例，然而所述实施例不能将本发明限制于此。
制造实施例1：药物制剂的制备
1-1散剂的制备
式1表示的衍生物 500mg
乳糖 100mg
滑石 10mg
根据用于制备散剂的常规方法，通过将所有上述组份混合，将所述组份填充在气密包装中来制备散剂。
1-2片剂的制备
通过用于制备片剂的常规方法，将所有上述组份混合来制备片剂。1-3胶囊剂的制备
根据用于制备胶囊剂的常规方法，通过将所有上述组份混合，将所述组份填充在明胶胶囊中来制备胶囊剂。
1-4可注射溶液剂的制备
式1表示的衍生物 500mg
灭菌蒸馏水 适量
pH调节剂 适量
通过用于制备可注射溶液剂的常规方法，通过将所有上述组份混合，将混合物放入2ml的安瓿中来制备可注射溶液剂。
1-5液体制剂的制备
将所有上述组份溶解于纯化水中。加入柠檬香味剂后，通过加入纯化水将总体积调节至100ml。通过用于制备液体制剂的常规方法，将混合物放入棕色瓶并对其灭菌来制备液体制剂。
工业应用性
本发明化合物在抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)中是优异的，因此本发明化合物能够提高对尤其是含有ALK融合蛋白(例如EML4-ALK和NPM-ALK)的癌细胞的治疗效果，由于本发明化合物预期在预防癌症复发中有效，可将其有效地用作预防或治疗癌症的药物组合物。
本领域技术人员将理解的是，上述说明书中所公开的概念和具体实施方式可易于用作修改或设计实施本发明相同目的的其它实施方式的基础。本领域技术人员也将理解的是，这些等同的实施方式没有脱离所附权利要求书中阐明的本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.一种嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐，所述嘧啶-2,4-二胺衍生物由下列式1表示：
[式1]
在式1中，
表示单键或双键；
当是单键时，
R1、R2和R3独立地为-H、卤素、或未取代或取代有一个或多个卤素的C1-10直链烷基；
R4是-H；未取代或取代有一个或多个-OH基团的C1-10直链或支链烷基；或-C(＝O)R5，此时R5是-H、-OH或C1-10直链或支链烷基；
当是双键时，
R1、R2和R3独立地为-H、卤素、或未取代或取代有一个或多个卤素的C1-10直链或支链烷基；
R4是-H；未取代或取代有一个或多个-OH基团的C1-10直链或支链烷基；或-C(＝O)R5，此时R5是-H、-OH或C1-10直链或支链烷基。
2.如权利要求1所述的嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
当是单键时，
R1、R2和R3独立地为-H、卤素、或未取代或取代有一个或多个卤素的C1-5直链烷基；
R4是-H；未取代或取代有一个或多个-OH基团的C1-5直链或支链烷基；或-C(＝O)R5，此时R5是-OH或C1-5直链或支链烷基；
当是双键时，
R1、R2和R3独立地为-H、卤素、或未取代或取代有一个或多个卤素的C1-5直链或支链烷基；
R4是-H；未取代或取代有一个或多个-OH基团的C1-5直链或支链烷基；或-C(＝O)R5，此时R5是-OH或C1-5直链或支链烷基。
3.如权利要求1所述的嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
当是单键时，
R1是-Cl或-CF3；
R2是-H、-CH3或-F；
R3是-CH3或-CHF2；
R4是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-C(＝O)CH3或-C(＝O)OH；
当是双键时，
R1是-Cl或-CF3；
R2是-H、-CH3或-F；
R3是-CH3、-CH(CH3)2或-CHF2；
R4是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-C(＝O)CH3或-C(＝O)OH。
4.如权利要求1所述的嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，式1表示的所述嘧啶-2,4-二胺衍生物选自于由以下化合物所组成的组：
(1)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(2)5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(3)5-氯-N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(4)5-氯-N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(5)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(6)N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；
(7)N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；
(8)N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；
(9)N2-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；
(10)5-氯-N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(11)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(12)5-氯-N2-(5-氟-2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(13)5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(14)5-氯-N2-(4-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(15)5-氯-N2-(4-(1-羟基乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(16)1-(4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮；
(17)4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸；以及
(18)4-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1(2H)-甲基-5,6-二氢吡啶。
5.一种用于制备权利要求1的所述嘧啶-2,4-二胺衍生物的方法，所述方法包括下列反应式1中所示的以下步骤：
步骤1：通过使式2表示的化合物与式3表示的化合物反应，制备式4表示的化合物；以及
步骤2：通过使步骤1中制备的式4表示的化合物与式5表示的化合物反应，制备式1表示的所述化合物。
[反应式1]
在所述反应式1中，R1、R2、R3和R4如式1中所定义。
6.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1的式1表示的所述嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
7.如权利要求6所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，所述药物组合物通过抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性来抑制癌细胞表达和生长。
8.如权利要求6所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，所述癌症选自于由以下所组成的组：非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎性骨髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肌纤维母细胞瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌、黑色素瘤、大B细胞淋巴瘤、全身性组织细胞增生症、炎性肌纤维母细胞瘤和食管鳞状细胞癌。
9.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1的所述嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于预防或治疗由间变性淋巴瘤激酶(ALK)的过度活化所引起的疾病。
10.一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，所述抑制剂含有权利要求1的所述嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
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