TWI433677B - 雜環化合物及其用途 - Google Patents

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TWI433677B
TWI433677B TW097120571A TW97120571A TWI433677B TW I433677 B TWI433677 B TW I433677B TW 097120571 A TW097120571 A TW 097120571A TW 97120571 A TW97120571 A TW 97120571A TW I433677 B TWI433677 B TW I433677B
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Shomir Ghosh
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Description

雜環化合物及其用途 相關申請案的交互參照
[0001]本發明請求2007年6月4日申請之美國臨時專利申請案編號第60/941,873號，及2007年9月13日申請之美國臨時專利申請案編號第60/972.048號的優先權，其各自之全文係在此併入本案以為參考資料。
發明領域
[0002]本發明係有關化合物，其使用為蛋白激酶抑制劑。本發明亦提供藥學上可接受之組成物，該組成物包含本發明之化合物及使用該組成物於多種疾病治療之方法。
 發明背景
[0003]經由對酵素結構及與疾病有關聯之其他生物分子更加了解，搜尋新式治療試劑已於近代獲得重大的幫助。已為廣泛研究主題之酵素中一重要分類係為蛋白激酶。
[0004]蛋白激酶組成一構造上相關酵素之大家族，該等酵素係負責於細胞中多種訊息傳遞過程之控制。蛋白激酶係被認為由一個共同祖先基因所演化而來，因為保留其結構及催化作用。幾乎所有的激酶包含一類似250-300胺基酸之催化區域。該激酶係可分類成家族，經由其磷酸化之受質(例如，蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等等)。
[0005]一般而言，蛋白激酶調節細胞內訊息為完成轉 移一磷酸根，自一核苷三磷酸至一蛋白質受體，該受體係涉及於一訊息途徑。這些磷酸化事件扮演分子起動/關閉之開關，該等磷酸化事件可調控或調節該標的蛋白質之生物性功能。這些磷酸化事件係為多數細胞外及其他刺激之最終觸發反應。這類刺激之例子包含環境及化學緊迫訊息(例如，滲透休克、熱休克、紫外線輻射、細菌內毒素及H2 O2 )、細胞介質(例如，介白素-1(IL-1)、及腫瘤壞死因子α(TNF-α)、及生長因子(例如，顆粒性白血球巨噬細胞-群落-刺激因子(GM-CSF)及纖維母細胞生長因子(FGF))。一細胞外刺激可影響一或多種細胞反應，該等反應係有關細胞生長、移行、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成之控制及該細胞週期之調節。
[0006]許多疾病係關聯至經由上述蛋白激酶所媒介之事件觸發之異常細胞反應。這些疾病包括，但並不侷限於，自體免疫疾病、發炎性疾病、骨病、代謝疾病、神經及神經性退化疾病、癌症、心血管疾病、過敏及哮喘、阿茲海默症及激素-相關之疾病。因此，發現用為治療試劑之蛋白激酶抑制劑，在此仍有需求。
 發明概要
[0007]現已發現本發明之化合物，及其藥學上可接受之組成物，係為有效的作為一或多種蛋白激酶之抑制劑。此化合物具有普通化學式I ：
或其一藥學上可接受之鹽類，其中T、W、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、R1 、R2 及R3 係定義於此。
[0008]本發明之化合物及其藥學上可接受之組成物，係使用為治療多種疾病、病症或病態，其係關聯至經由蛋白激酶所媒介之事件觸發之異常細胞反應。此類疾病、病症或病態包括在此所述者。
[0009]本發明提供之化合物亦係使用於生理及病理性現象中激酶之研究；由此類激酶所媒介之細胞內訊息傳遞路徑之研究；及新激酶抑制劑之比較評估。
圖式簡單說明
[0010]第1圖 描述以EOL-1細胞之細胞增生之該藥量反應抑制作用，以參考化合物及化合物II -2。
[0011]第2圖 描述PDGFR之抑制作用，以參考化合物及化合物II -2於使用EOL-1細胞之一“沖盡”實驗。
[0012]第3圖 描述cKIT之抑制作用，以化合物III -14於使用GIST430細胞之一“沖盡”實驗。
 某些實施例之詳細說明 1.本發明化合物之一般說明：
[0013]於某些實施例，本發明提供一化合物，其具化學式I ：
或其一藥學上可接受之鹽類，其中：T係為-NHC(O)-或-C(O)NH-；W係為CH或N；每一Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係獨立地擇自R、OR或鹵素；每一R係獨立地為氫、低級烷基或低級鹵烷基；R1 係為一彈頭基團；R2 係擇自R、鹵素、-N(R)C(O)OR，或經R取代之1-咪唑基，或：R1 及R2 係將其涉入原子一起合併以形成一個5-7員之飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，其中該環類係經由一彈頭基團及0-3個基團所取代，該等基團係獨立地擇自氧基、鹵素、CN或 C1-6 脂肪族；及R3 係擇自氫、低級烷基或鹵素。
[0014]於某些實施例，本發明提供一化合物，其具化學式II 或III ：
或其一藥學上可接受之鹽類，其中：每一W係獨立地為CH或N；每一Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係獨立地擇自R、OR或鹵素；每一R係獨立地為氫、低級烷基或低級鹵烷基；每一R1 係獨立地為一彈頭基團；每一R2 係獨立地擇自R、鹵素、-N(R)C(O)OR，或經R取代之1-咪唑基，或：R1 及R2 係將其涉入原子一起合併以形成一個5-7員之飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，其中該環類係經一彈頭基團及0-3個基團所取代，該等基團係獨立地擇自氧基、鹵素、CN或C1-6 脂肪族；及R3 係擇自氫、低級烷基或鹵素。
2.化合物及定義：
[0015]本發明之化合物包括上列概述者，及經由在此揭露之該分類、次分類及種類係進一步說明。使用於此，除非另有指示則應使用下列定義。為本發明之目的，該化學元素辨認係依據該元素週期表，CAS版本、化學及物理手冊，75版(the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)。另外，有機化學之通則係為描述於“有機化學”("Organic Chemistry",Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001)，其全部內容係在此併入本案以為參考資料。
[0016]如在此所記述，本發明之化合物可任擇地以一或多種取代基取代之，諸如係為上列一般說明，或如經由本發明特別之分類、次分類及種類之舉例。應瞭解到該片語“任擇地經取代”係可與該片語“經取代或不經取代”交換使用。一般而言，該名詞“經取代”，不論是否在前加上該名詞“任擇地”，係指於一特定構造之氫原子團，以一特別取代基原子團置換。除非另有指示，一任擇地經取代基團可具有一取代基，為於該基團之每一可置換的位置，及當超過一個位置於任一特定構造，其係可以從擇自一特定群組中超過一種以上之取代基取代，於每一位置之該取代基可或為相同或為不同。本發明預想之取代基組合係較佳地為那些產生形成穩定或化學上可行之化合物。該名詞“穏定”，使用於此，係指當化合物遭受之條件為容許其產生、 測定、及其較佳地回收、純化及使用為在此揭露之一或多種使用目的，該化合物係非實質上改變。於某些實施例中，一穩定化合物或化學上可行之化合物係為一係非實質上改變，當該化合物保存於一40℃或低於之溫度，於缺乏濕氣或其他化學反應條件，至少一星期。
[0017]該名詞“脂肪族”或“脂肪族基團”，使用於此，意指完全飽和或包含一或多個不飽和單元之一個直式-鏈狀(例如，沒有分支)或分支的，經取代或非經取代之碳氫化合物鏈，該碳氫化合物鏈係完全飽和或其包含一或多個不飽和單元、或一個單環碳氫化合物或雙環碳氫化合物，該等環碳氫化合物係完全飽和或其包含一或多個不飽和單元，但其係非芳基(在此亦指為“碳環”、“環脂”或“環烷”)，該等環碳氫化合物具有一附著單點至該分子之其餘部分。除非另有說明，脂肪族基團包含1-6個脂肪族碳原子。於某些實施例中，脂肪族基團包含1-5個脂肪族碳原子。於其他實施例中，脂肪族基團包含1-4個脂肪族碳原子。在另外其他實施例中，脂肪族基團包含1-3個脂肪族碳原子，及於另外其他實施例脂肪族基團包含1-2個脂肪族碳原子。於某些實施例中，“環脂”(或“碳環”或“環烷”)係指一個單環C3 -C8 碳氫化合物或雙環C8 -C10 碳氫化合物，該等環碳氫化合物係為完全飽和或其包含一或多個不飽和單元、但其係非芳基，該等環碳氫化合物具有一附著至該分子其餘部分之單一點，於上述雙環系統，該雙環系統中任一獨立環具有3-7員。適當的脂肪族基團包括，但並不侷限於，線性或分支的，經取 代或非經取代之烷基、烯基、炔基基團及其混成諸如(環烷)烷基、(環烯)烷基或(環烷)烯基。
[0018]該名詞“低級烷基”係指一C1-4 線狀或分支之烷基。低級烷基之例證係為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁烷基、異丁基及叔-丁基。
[0019]該名詞“低級鹵烷基”係指一C1-4 線狀或分支之烷基，其係以一或更多鹵素元素所取代。
[0020]該名詞“雜原子”意指一或多種氧、硫、氮、磷或矽(包括任一氮、硫、磷或矽之氧化形式；任一鹼性氮之銨化形式或；一雜環環類之經取代氮，例如N(如於3,4-二氫-2H -吡咯基)、NH(如於吡咯烷基)或NR+ (如於氮-經取代-吡咯烷基)。
[0021]該名詞“不飽和”使用於此，意指其一部分具有一或多個未飽和單元。
[0022]使用於此，該名詞“二價C1-8 [或C1-6 ]飽和或不飽和，直式或分支之碳氫化合物鏈”，係指二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈其係為直式或分支，係定義於此。
[0023]該名詞“伸烷基”係指一個二價烷基基團。一“伸烷基鏈”係為一個聚甲烯基團，即，-(CH2 )n -，其中n係為一正整數，較佳地從1至6、從1至4、從1至3、從1至2或從2至3。一經取代伸烷基鏈係為一聚甲烯基團，該基團中一或多個伸甲基氫原子係以一取代基置換。當適的取代基包括那些以下所述之一經取代脂肪族基團。
[0024]該名詞“伸烯基”係指一個二價烯基基團。一經 取代伸烯基鏈係為一聚甲烯基團包含至少一個雙鍵，其中一或更多氫原子係以一取代基置換。當適的取代基包括那些以下所述之一經取代脂肪族基團。
[0025]使用於此，該名詞“環丙烯基”係指一個二價環丙基基團，該基團結構如下：
[0026]該名詞“鹵素”意指F、Cl、Br或I。
[0027]該名詞“芳基”為單獨使用或為一較大部分之部分，如於“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”，係指單環或雙環環類系統具有一全部為五至十四環員，其中該系統之至少一環係為芳香族，且其中於該系統之每一環包含3至7環員。該名詞“芳基”係可與該名詞“芳基環”交換使用。
[0028]除非另有說明，在此描述之結構亦係意指包括該結構之所有異構形式(例如，鏡像、非鏡像及幾何(或構形))；例如，每一不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構物及Z及E構形異構物。因此，本化合物之單一立體化學異構物以及鏡像、非鏡像及幾何(或構形)之混合物係落入本發明之範圍中。除非另有說明，本發明化合物之所有互變異構形式係落入本發明之範圍中。另外，除非另有說明，在此描述之結構亦係意圖包含化合物，該化合物不同只存於一或多種同位素濃縮原子。例如，包括以氘或氚置換氫或以13 C-或14 C-濃縮碳置換一個碳之具有本結構之化合物，係落入本發明之範圍中。此類化合物係為有用的，例如，於 生物分析中作為探針或依據本發明作為治療試劑中作為分析工具。於某些實施例，化學式I 之該R1 群組包含一或多個氘原子。
[0029]使用於此，該名詞“不可逆”或“不可逆抑制劑”係指一抑制劑(即一化合物)，該抑制劑係能共價結合至一標的蛋白激酶於一經取代不-可逆方式。即為，有鑒於一可逆抑制劑係為能結合至(但通常不能形成一個共價鍵)該標的蛋白激酶，及因此變為能自標的蛋白激酶離解，一不可逆抑制劑應仍堅固地結合至標的蛋白激酶，當共價鍵形成已發生。不可逆抑制劑通常顯示出時間關聯性，藉此抑制程度隨該抑制劑係與酵素接觸之該時間增加。如果一化合物係表現如一不可逆抑制劑，該辨認方法係為熟習該技術領域一般技藝人士所悉知。這類方法包括，但並不侷限於，該化合物與蛋白激酶標的抑制圖形之酵素動力學分析、於存在該抑制劑修飾該蛋白質藥物標的質譜分析儀之使用、亦稱“沖盡”實驗之不連續暴露，及使用標記，諸如放射性標誌抑制劑，以顯示該酵素之共價修飾，及熟習該技術領域之人士所悉知之其他方法。
[0030]熟習該技術領域一般技藝人士應理解到某些易反應之功能基團能扮演如“彈頭”。使用於此，該名詞“彈頭”或“彈頭基團”係指一功能基團存在於本發明一化合物中，其中該功能基團係能共價結合至一胺基酸(諸如係可共價修飾半胱胺酸、離胺酸、組胺酸或其他殘餘物)，該胺基酸存在於某些蛋白激酶之結合凹處，藉此不可逆轉地抑制該 蛋白激酶。反應化學官能基之例證，使用為彈頭之該官能基包括，但並不侷限於，丙烯醯胺、α-、β-及N-經取代丙烯醯胺、乙烯磺醯胺、乙烯碸、環氧碸、烯丙碸、環氧化物、氮雜胜肽環氧化物、α,β-不飽和羰基衍生物、α,β-不飽和醇類、具醯基內醯胺、醯基噁唑烷酮及醯基脲官能基之麥克受體、具經取代醇類基團之酯類-衍生麥克受體、經取代於該α-位置之順α,β-不飽和酯類或反α,β-不飽和酯類、包含醯胺基麥克受體、豆香素、桂皮酸鹽及查耳酮。
[0031]使用於此，該名詞“抑制劑”係定義為一化合物，該化合物結合至及/或抑制該標的蛋白激酶，該結合具可測量親和力。於某些實施例，抑制劑具有一IC50 及/或低於約為50 μM、低於約為1 μM，低於約為500 nM，低於約為100 nM或低於約為10 nM之結合常數。
[0032]該名詞“可測量親和力”及“可測量地抑制”，使用於此，意指於一包含本發明化合物或其組成物及一PDGFR(α或β)、cKIT、KDR或cFMS之樣品中，及於一包含缺乏該化合物或其組成物及PDGFR(α或β)、cKIT、KDR或cFMS之等價樣品中，比較兩者PDGFR(α或β)、cKIT、KDR或cFMS之活性為可測量變化
3.化合物之例證說明：
[0033]依據一個觀點，本發明提供一化合物，其具化學式II-a ：
或其一藥學上可接受之鹽類，其中：W係為CH或N；每一Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係獨立地擇自R、OR或鹵素；每一R係獨立地為氫、低級烷基或低級鹵烷基；R1 係為-L-Y，其中：L係為一個共價鍵或一個二價C1-8 飽和或不飽和，直式或分支之碳氫鏈，其中L之一、二或三個伸甲基單元，其置換係任擇地且獨立地經-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-或-C(=N2 )-; Y係為氫、C1-6 脂肪族，該脂肪族任擇地取代經氧基、鹵素、或CN、或一個3-10員單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，且其中該環類係經1-4個基團所取代，該等基團係獨立地擇自-Q-Z、氧基、鹵素、CN或C1-6 脂肪族，其中：Q係為一個共價鍵或一個二價C1-6 飽和或不飽和，直式或分支之碳氫化合物鏈，其中Q之一或二個伸甲基單元其置換係任擇地且獨立地經-NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或 -SO2 -；及Z係為氫或C1-6 脂肪族，該脂肪族任擇地取代經氧基、鹵素或CN; R2 係擇自R、鹵素、-N(R)C(O)OR或經R取代之1-咪唑基，或：R1 及R2 係將其涉入原子一起合併以形成一個5-7員之飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，其中該環類係經一彈頭基團所取代，其中該彈頭基團係為-Q-Z，及該環係更經0-3個基團取代，該等基團係獨立地擇自氧基、鹵素、CN或C1-6 脂肪族；及R3 係擇自氫、低級烷基或鹵素。
[0034]於某些實施例，該W基團係為CH。於其他實施例，該W基團係為N。因此，本發明之其他實施例提供一化合物，其或具化學式II-b 或具II-c ：
或其一藥學上可接受之鹽類，其中每一Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、R1 、R2 及R3 係定義如上，及在此所述之分類及次分類。
[0035]於某些實施例，每一Ra 、Rb 、Rc 及Rd 基團係為氫。
[0036]如上之一般定義，R1 係為-L-Y，其中L係為一個共價鍵或一個二價C1-8 飽和或不飽和，直式或分支之碳氫鏈，其中L之一、二或三個伸甲基單元，其置換係任擇地且獨立地經-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2 )-，及Y係為氫、C1-6 脂肪族、或一個3-7員之飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，且其中該環類係經1-4個基團所取代，該等基團係獨立地擇自氧基、鹵素、CN、C1-6 脂肪族或-Q-Z。
[0037]於某些實施例，L係為一個共價鍵。
[0038]於其他實施例，L係為一個二價C1-8 飽和或不飽和，直式或分支之碳氫鏈，其中L之至少一個伸甲基單元其置換係經-S-、-S(O)-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-或-C(=N2 )-，及L之另外一或二個伸甲基單元其置換係任擇地且獨立地經-O-、-N(R)-、或-C(O)-。於有些實施例，L係為一個二價C2-8 直式或分支之碳氫鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元其置換係經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-、或-C(=N2 )-，及L之另外一或二個伸甲基單元其置換係任擇地且獨立地經環丙烯、-O-、-N(R)-、或-C(O)-。於其他實施例，L係為一個二價C1-8 ，直式或分支之伸烷基鏈，其中L之至少一個伸甲基單元其置換係經-S-、-S(O)-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-或-C(=N2 )-，及L之另外一或二個 伸甲基單元其置換係任擇地且獨立地經-O-、-N(R)-、或-C(O)-。於有些實施例，L係為一個二價C1-8 ，直式或分支之伸烷基鏈，其中L之至少一個伸甲基單元其置換係經-C(=N2 )-，及L之另外一或二個伸甲基單元其置換係任擇地且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-、-O-、-N(R)-、或-C(O)-。
[0039]於某些實施例，L係為一個二價C1-8 飽和或不飽和，直式或分支之碳氫鏈。於某些實施例，L係為-CH2 -。
[0040]於有些實施例，L係為一個二價C2-8 直式或分支之碳氫鏈，其中L具有至少一個三鍵。於某些實施例，L係為一個二價C2-8 直式或分支之碳氫鏈，其中L具有至少一個三鍵及L之另外一或二個伸甲基單元其置換係任擇地且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-、-O-、-N(R)-、或-C(O)-。於有些實施例，L具有至少一個三鍵及L之至少一個伸甲基單元其置換係經-N(R)-、或-C(O)-或-O-。
[0041]L基團之例證包含-C≡C-、-C≡CCH2 N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2 CH2 -、-CH2 -C≡C-CH2 -或-C≡CCH2 O-。
[0042]於某些實施例，L係為一個二價C2-8 直式或分支之碳氫鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元其置換係經環丙烯、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-、或-C(=N2 )-，及L之另外一或二個伸甲基單元其置換係任擇地且獨立地經-O-、-N(R)-、或-C(O)-。
[0043]L基團之例證包含-CH2 -、-NH-、-CH2 NH-、-NHCH2 -、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2 OC(O)-、-NHC(O)CH=CH-、-CH2 NHC(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2 N(CH3 )-、-NHC(O)CH=CHCH2 O-、-CH2 NHC(O)CH=CH-、-NHSO2 -、-NHSO2 CH2 -、-NHSO2 CH=CH-、-NHSO2 CH=CHCH2 -、-NHC(O)(C=N2 )-、-NHC(O)(C=N2 )C(O)-、-NHC(O)CH2 OC(O)-、-SO2 NH-、-NHC(O)CH=CHCH2 N(CH3 )-及-NHC(O)CH=CHCH2 O-。
[0044]如上所述，於某些實施例，L係為一個二價C2-8 直式或分支之碳氫鏈，其中L具有至少一個雙鍵。熟習該技術領域一般技藝人士應理解到此，一個雙鍵可存於該碳氫鏈骨架或可“外”於該碳氫鏈骨架及因此形成一烷亞基基團。舉例而言，此類一L基團具有一烷亞基分支鏈包括-CH2 C(=CH2 )CH2 -。因此，於有些實施例，L係為一個二價C2-8 直式或分支之碳氫鏈，其中L具有至少一個烷亞基雙鍵。L基團之例證包括-NHC(O)C(=CH2 )CH2 -。
[0045]於某些實施例，L係為一個二價C2-8 直式或分支之碳氫鏈，其中L之一個伸甲基單元其置換係經環丙烯及L之另外一或二個伸甲基單元其置換係獨立地經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2 -或-SO2 N(R)-。L基團之例證包括-NHC(O)-環丙烯-SO2 -及-NHC(O)-環丙烯-。
[0046]於某些實施例，Y係為氫。
[0047]於某些實施例，Y係為C1-6 脂肪族，該脂肪族任擇地取代經氧基、鹵素、或CN。於其他實施例，Y係為C1-6 烷基。於有些實施例，Y係為C2-6 烯基。於其他實施例，Y 係為C2-4 炔基。於某些實施例，Y係為環丙基其任擇地經-CN或-NO2 取代。於有些實施例，Y係為環丙烯基或環丁烯基。
[0048]於某些實施例，Y係為一個3-10員單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，且其中該環類係經1-4個基團所取代，該等基團係獨立地擇自-Q-Z、氧基、鹵素、CN或C1-6 脂肪族。
[0049]於有些實施例，Y係為苯基或吡啶基。
[0050]於某些實施例，Y係為一飽合3-6員單環，該單環具有1-3個雜原子獨立地擇自氮、氧或硫，其中Y經取代係如上所述。於有些實施例，Y係為一飽合3-4員單環，該單環具有1個雜原子，該雜原子擇自氧或氮。環之例證係為環氧化物及氧雜環丁烷環。於其他實施例，Y係為一飽合5-6員單環，該單環具有1-2個雜原子，該等雜原子擇自氧或氮。此類環包括哌啶及吡咯烷。
[0051]於其他實施例，Y係為一個5員部分不飽和或芳基環，該環具有1-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，其中Y取代係如上所述。於有些實施例，Y係為一個5員部分不飽和或芳基環，該環具有1-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子。環之例證係為噻二唑、噁唑、噁二唑及2,5-二氫-1H -吡咯。
[0052]於某些實施例，Y係為一個8-10員雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，其中Y經取代係如上所述。依據其他實施例， Y係為一個9-10員雙環，部分不飽和或芳基環，該環具有1-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子。雙環之例證包含2,3-二氫苯並[d]異噻唑。
[0053]如上之一般定義，當Y係為一環類，該環取代係經1-4個基團，該基團獨立地擇自-Q-Z、氧基、NO2 、鹵素、CN或C1-6 脂肪族。於某些實施例，Q係為一個二價C1-6 飽和或部分不飽和，直式或分支之碳氫鏈，其中Q之一或二個伸甲基單元其置換係任擇地且獨立地經-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2 -。於其他實施例，Q係為一個二價C2-6 直式或分支之碳氫鏈，該碳氫鏈具有至少一個雙鍵，其中Q之一或二個伸甲基單元其置換係任擇地且獨立地經-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2 -。於有些實施例，-Q-Z係為-NHC(O)CH=CH2 或-C(O)CH=CH2 。於某些實施例，該Y環取代係經至少一個基團，該基團擇自氧基、氟基、氯基、-NHC(O)CH=CH2 、-C(O)CH=CH2 、NO2 、-C(O)OEt或CN。
[0054]於某些實施例，Y係擇自下方第1表中提出者，其中每一波線顯示附著至該分子其餘部分之點。
[0055]於某些實施例，當L係為-CH2 -時，Y係非為順丁烯二醯亞胺。於其他實施例，當L係為-CH2 -時，Y係非為環氧化物。
[0056]於某些實施例，R1 係擇自下方第2表中提出者，其中每一波線顯示附著至該分子其餘部分之點。
[0057]於某些實施例，R1 係擇自-NHC(O)CH=CH2 、-CH2 NHC(O)CH=CH2 。
[0058]如上之一般定義，R1 係為一彈頭基團，或，當R1 及R2 形式一環類，則-Q-Z係為一彈頭基團。不受限於任一特定理論，一般認為此類R基團，即彈頭基團，係特別適合共價結合至某些蛋白激酶結合區域之重要半胱胺酸殘基。為熟習該技術領域一般技藝人士所悉知，蛋白激酶具有一個半胱胺酸殘基於該結合區域，該蛋白激酶包含PDGFR(α及β)、cKIT、KDR及cFMS。於某些實施例，本 發明之化合物具有一彈頭基團，於發明化合物之該基團期特徵係為瞄準一或多種下列半胱胺酸殘基：KDR SRK C IHRDLA (C1024;http://www.ebi.uniprot.org/entry/P35968 )
cKIT AFLASKN C IH (C788;http://www.ebi.uniprot.org/entry/P10721 )
PDGFR-α SKN C VHRDLA (C814;http://www.ebi.uniprot.org/entry/P16234 )
PDGFR-β N C VHRDLAAR (C822; http://www.ebi.uniprot.org/entry/P09619 )
cFMS SKN C IHRDVA (C774;http://www.ebi.uniprot.org/entry/P07333 )
[0059]因此，於有些實施例，R1 其特徵係於該-L-Y部分係能共價結合至一個半胱胺酸殘基，藉此不可逆抑制該酵素。該技術領域一般技藝人士應理解定義於此之多種彈頭基團係適合此類共價結合。此類R1 基團包含，但並不侷限，那些記述於此及描述於第2表之下。
[0060]依據另一個觀點，本發明提供一綴合物，該綴合物包含任一PDGFR-α、PDGFR-β、cKIT、cFMS或KDR或其突變體，該綴合物分別地與抑制劑共價結合於Cys814、Cys822、Cys788、Cys774或Cys 1024。於有些實施例，該抑制劑共價結合係經由一個連接物部分。
[0061]於某些實施例，本發明提供該化學式之一綴合物，該化學式為Cys814-連接物-抑制劑部分、化學式Cys822-連接物-抑制劑部分、化學式Cys788-連接物-抑制劑部分、化學式Cys774-連接物-抑制劑部分或化學式Cys1024-連接物-抑制劑部分，其中該Cys814係於PDGFR-α；該Cys822係於PDGFR-β；該Cys788係於cKIT；該Cys774係於cFMS 及該Cys1024係於KDR。熟習該技術領域一般技藝人士應理解該“連接物”基團對應至一個-L-Y彈頭基團係如在此所記述。因此，於某些實施例，該連接物基團係定義為-L-Y，該連接物係定義如上，及如在此所述之分類及次分類。然而，應理解該連接物係為二價及因此，該對應之-L-Y基團亦係應為二價，起因於該-L-Y基團反應至該彈頭與該標的半胱胺酸。
[0062]於某些實施例，該抑制劑部分係為具化學式A 之一化合物：
其中化學式A 之每一R2 、R3 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及W基團，係定義如上述化學式I 及在此所述之分類及次分類。因此，於某些實施例，本發明提供一綴合物，係具有任一化學式為：
其中化學式A 之每一R2 、R3 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及W基團，係定義如上述化學式I 及在此所述之分類及次分類。且其中該Cys814係於PDGFR-α；該Cys822係於PDGFR-β；該Cys788係於cKIT；該Cys774係於cFMS及該Cys1024係於KDR。
[0063]如上之一般定義，R2 係擇自R、鹵素、-N(R)C(O)OR，或經R取代之1-咪唑基，或R1 及R2 係將其涉入原子一起合併以形成一個5-7員之飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，其中該環類係經1-3個基團所取代，該等基團係獨立地擇自氧 基、鹵素、CN、C1-6 脂肪族或-Q-Z。
[0064]於某些實施例，R2 係擇自R、鹵素、-N(R)C(O)OR，或經R取代之1-咪唑基。於有些實施例，R2 係為鹵素。於其他實施例，R2 係為R，其中R係為氫。仍於其他實施例，R2 係為R，其中R係為低級烷基或低級鹵烷基。R2 基團之例證包括甲基、乙基、三氟甲基、氯基、溴基、氟基及碘基。於某些實施例，R2 係為三氟甲基。
[0065]依據有些觀點，R1 及R2 係將其涉入原子一起合併以形成一個5-7員之飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，其中該環類係經1-3個基團所取代，該等基團係獨立地擇自氧基、鹵素、CN、C1-6 脂肪族或-Q-Z。於某些實施例，R1 及R2 係將其涉入原子一起合併，此外與該苯基一起融合，以形成一萘基、四氫喹啉、吲哚啉、異吲哚啉、1H -吲哚或四氫異喹啉環。於某些實施例，R1 及R2 係將其涉入原子一起合併以形成一萘基，其經取代為-Q-Z。
[0066]於某些實施例，R1 及R2 形成之該環，其取代係經-Q-Z。於某些實施例，R1 及R2 形成之該環，其取代係經-NHC(O)CH=CH2 、-C(O)CH=CH2 或-CH2 N(CH3 )2 。於有些實施例，R1 及R2 係將其涉入原子一起合併以形成一萘基，其經取代為-NHC(O)CH=CH2 。
[0067]如上之一般定義，R3 係擇自氫、低級烷基或鹵素。於某些實施例，R3 係為低級烷基。於有些實施例，R3 係為甲基。
[0068]依據另一個觀點，本發明提供一化合物，為化 學式III-a：
或其一藥學上可接受之鹽類，其中：W係為CH或N；每一Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係獨立地擇自R、OR或鹵素；每一R係獨立地為氫、低級烷基或低級鹵烷基；R1 係為-L-Y，其中；L係為一個共價鍵或一個二價C1-8 飽和或不飽和，直式或分支之碳氫鏈，其中L之一、二或三個伸甲基單元，其置換係任擇地且獨立地經-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-或-C(=N2 )-; Y係為氫、C1-6 脂肪族，該脂肪族任擇地取代經氧基、鹵素、或CN、或一個3-10員單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，且其中該環類係經1-4個基團所取代，該等基團係獨立地擇自-Q-Z、氧基、鹵素、CN或C1-6 脂肪族，其中：Q係為一個共價鍵或一個二價C1-6 飽和或不飽和，直式或分支之碳氫化合物鏈，其中Q之一或二個伸甲基單元其置 換係任擇地且獨立地經-NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2 -；及Z係為氫或C1-6 脂肪族，該脂肪族任擇地取代經氧基、鹵素或CN; R2 係擇自R、鹵素、-N(R)C(O)OR或經R取代之1-咪唑基，或：R1 及R2 係將其涉入原子一起合併以形成一個5-7員之飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，其中該環類係經一彈頭基團所取代，其中該彈頭基團係為-Q-Z，及該環係更經0-3個基團所取代，該等基團係獨立地擇自氧基、鹵素、CN或C1-6 脂肪族；及R3 係擇自氫、低級烷基或鹵素。
[0069]於某些實施例，化學式III-a 之每一W、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、R1 、R2 及R3 基團係定義如上，及在此所述之分類及次分類。
[0070]於某些實施例，化學式III-a 之該R3 基團係為低級烷基。
[0071]如在此所記述，於某些實施例，化學式III-a 之該W基團係為CH及於其他實施例，W係為N。因此，本發明之另一實施例提供一化合物，其或具化學式III-b 或具III-c：
或其一藥學上可接受之鹽類，其中每一Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、R1 、R2 及R3 係定義如上，及在此所述之分類及次分類。
[0072]化學式II 化合物之例證係於下方第3表中提出。
[0073]於某些實施例，本發明提供任描述於上述第3表之一化合物，或其一藥學上可接受之鹽類。
[0074]化學式III 化合物之例證係於下方第4表中提出。
[0075]於某些實施例，本發明提供描述於上述第4表之任一化合物，或其一藥學上可接受之鹽類。
4.用途、調配物及投藥 藥學上可接受之組成物
[0076]依據另一實施例，本發明提供一組成物，該組成物包含本發明之一化合物或其一藥學上可接受之衍生物及一藥學上可接受之載體、佐劑或載劑。本發明之組成物中該化合物之劑量，係藉此可測量有效抑制一蛋白激酶於一生物樣品或於患者，該蛋白激酶特別為PDGFR(α及β)、cKIT、KDR或cFMS。於某些實施例，本發明之組成物中該化合物之劑量，係藉此可測量有效抑制一蛋白激酶於一生物樣品或於患者，該蛋白激酶特別為PDGFR(α及β)及/或cKIT。較佳地，本發明之組成物係配製以投藥至一需要此類組成物之患者。最佳地，本發明之組成物係配製為口服投藥至一患者。
[0077]該名詞“患者”，使用於此，意指一動物，較佳地為一哺乳動物，及最佳地為一人類。
[0078]該名詞“藥學上可接受之載體、佐劑或載劑”係指一無-毒性之載體、佐劑或載劑，當用於配製時，該劑不 破壞該化合物之藥學活性。可用於本發明該組成物之藥學上可接受之載體、佐劑或載劑包含，但並不侷限於，為離子交換劑、鋁土、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白，諸如人類血清蛋白、緩衝物質諸如磷酸鹽，甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、電解質鹽類、諸如硫酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、矽化膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基質物質、聚乙二醇、羧甲織維素鈉、聚丙烯酸、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-塊狀聚合、聚乙二醇及羊毛脂。
[0079]一“藥學上可接受之衍生物”意指本發明一化合物之任一無-毒鹽類、酯類、一酯類鹽類或其他衍生物，該衍生物投藥至一接收者，係能或以直接地或以間接地提供本發明之一化合物或其一抑制活性代謝產物或殘餘物。
[0080]使用於此，該名詞“其抑制活性代謝產物或殘餘物”意指著其一代謝產物或殘餘物亦係為PDGFR(α及β)、cKIT、KDR或cFMS之一抑制劑。
[0081]本發明之該化合物之藥學上可接受之鹽類包括那些衍生物，該衍生物為自藥學上可接受之無機及有機酸及鹼。適當的酸鹽之例證包含醋酸鹽、己二酸、褐藻酸、天冬胺酸、苯甲酸酯、苯磺酸、硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊丙酸鹽、葡萄糖酸鹽、二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙基磺酸、 乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、羥甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽。其他酸類，諸如草酸，當該酸類不為自身藥學上可接受者，該酸類可用為中間體於鹽類製備用途，以獲得本發明之該化合物及其藥學上可接受之酸其他鹽類。
[0082]衍生自適當鹼類之鹽類，該鹼類包含鹼金屬(例如，鈉及鉀)、鹼土金屬(例如，鎂)、銨鹽及N＋(C1-4 烷基)4 鹽。本發明亦預想在此揭露之該化合物之任一鹼性氮-包含基團之季銨化。由此類季銨化可獲得水或油-溶解或分散產物。
[0083]本發明之組成物投藥係可為口服地、非腸道地、經鼻內噴霧器、局部地、直腸地、經鼻地，口頰地，***地或通過一個埋植槽。該名詞“非腸道”使用於此包括膚下、靜脈內，肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、椎管內、肝內、眼內及顱內注射及輸注技術。較佳地，該組成物投藥係為口服地、腹膜內地或靜脈內地。本發明該組成物的滅菌可注射形式係可為水狀或含油之懸浮液。這些懸浮液配製係可依據習知技藝技術，使用適當的分散或潤滑劑及懸浮劑。該滅菌可注射製備亦係可為一滅菌可注射溶液或懸浮液，該溶液為一種無-毒腸道外地可接受之稀釋劑或溶劑，例如於1,3-丁二醇之一溶液。於該可接受之載劑及 溶劑係可使用水、林格氏液及等滲透壓氯化鈉溶液。另外，滅菌、不揮發油類係為傳統地使用為一溶劑或懸浮液基質。
[0084]為此目的，任一低刺激不揮發性油類係可使用，該油類包括合成單-或雙甘油酯。脂肪酸，諸如十八烯酸及其甘油酯衍生物，係用於可注射之製備，係為天然藥學上-可接受之油類，諸如橄欖油或蓖麻油，特別地於其聚氧乙烯形式。這些油類溶液或懸浮液亦係可包含一長-鏈醇類稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或類似分散劑，係為經常用於藥學上可接受劑型之調配物，包括乳劑及懸浮液。其他常用之介面活化劑，諸如土溫乳化劑(Tween)，司邦(Span)及其他乳化劑或生物可利用率增強劑，係常用於製造藥學上可接受之固體、液體、或其他劑型，亦可使用為調配物。
[0085]本發明之藥學上可接受之組成物投藥係可為口服地於任一口服可接受之劑型包括，但不侷限於，膠囊、片劑、水狀懸浮液或溶液。至於口服使用之片劑，通常使用之載劑包含乳糖及玉米澱粉。潤滑劑，諸如鎂硬脂酸鹽，亦係為標準添加。為口服投藥於一膠囊形式，有用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當水狀懸浮液係為口服投藥所需時，該活性成分係與乳化及懸浮劑結合之。若有所需，某些甜味、矯味或增色劑係亦可添加之。
[0086]任擇地，本發明之藥學上可接受之組成物投藥係可於直腸投藥之塞劑形式。其係可製備，經由混合該試劑及一適當不-起刺激之賦形劑，其於室溫係為一固體但於 直腸溫度為液體及因此應融化於直腸以釋放該藥物。此類材料包括可可豆脂、蜂蠟及聚乙二醇。
[0087]本發明之藥學上可接受之組成物投藥亦係可為局部地，特別地當該治療標的包括經由局部應用易於接近之區域或器官，該治療標的包含眼部、皮膚或下部腸道之疾病。這些區域或器官每一者之適當局部調配物，係易於製備。
[0088]下部腸道之局部應用，該應用功效係可為一直腸塞劑調配物(見上方)或於一適當之灌腸調配物。亦可使用局部地-穿皮貼片。
[0089]為局部應用，提供藥學上可接受之組成物係可配製於一適當軟膏，該軟膏包含懸浮或溶解該活性成分於一或多種載劑中。本發明化合物局部投藥之載劑包含，但並不侷限於，礦物油、液狀石蠟脂、白色石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。任擇地，所提供藥學上可接受之組成物係能配製於一適當乳劑或霜劑，該等乳劑或霜劑包含懸浮或溶解該活性成分於一或多種載劑中。適當載劑包含，但並不侷限於，礦物油、山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60，鯨酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇、苄醇及水。
[0090]為眼科使用，提供藥學上可接受之組成物係可配製於等滲透壓、已調pH滅菌食鹽水之小顆粒懸浮液，或較佳地，於等滲透壓、已調pH滅菌食鹽水之溶液，或使用或不使用諸如羥基氯苯胺之一防腐劑。任擇地，為眼科使 用，該藥學上可接受之組成物係可配製於諸如石蠟脂之一軟膏。
[0091]本發明之藥學上可接受之組成物投藥係亦可經鼻霧劑或吸入。此類組成物製備係可依據藥學調配物之習知技藝技術，及製備之溶液係可如於鹽類，使用苄醇或其他適當防腐劑、以增強生物可利用率之吸收促進劑，碳氟化合物，及/或其他傳統溶解或分散劑。
[0092]最佳地，本發明之藥學上可接受之組成物係配製為口服投藥。
[0093]本發明化合物之劑量，該劑量係可結合至該載劑材料以產生於一種單一劑型之一組成物，該劑型將可依據該宿主之治療、投藥之特別形式而改變。較佳地，提供之組成物係應配製使此該抑制劑之劑量介於0.01-100mg/kg體重/天，該組成物係能投藥至一接受這些組成物之患者。
[0094]亦應了解為任一特別患者之一特定劑量及治療療法，其應取決於多種因素，該因素包括使用特定化合物之活性，年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時期，***率，藥物組合及治療醫師之診斷及該特別治療疾病之嚴重性。於組成物之本發明一化合物之劑量，亦應取決於該組成物之特殊化合物。
化合物及藥學上可接受之組成物之用途
[0095]在此所述之化合物及組成物係一般用於抑制一或多種酵素之蛋白激酶活性。有關激酶構造、功能及其作 用於疾病或疾病症狀之進一步資訊，係可以得自蛋白激酶資源網站(the ProteinKinase Resource website)(http://kinases.sdsc.edu/html/index.shtml )。
[0096]出現藥物抗性，為標靶治療之一重大挑戰。例如，格列衛(Gleevec®)及艾瑞莎(Iressa®)，以及於開發中之數種其他激酶抑制劑係已報導具有藥物抗性。另外，該cKIT及PDGFR受體係已報導具有藥物抗性。不可逆抑制劑係已報導可有效的對抗蛋白激酶藥物抗性形式(Kwak, E. L., R. Sordella, et al. (2005)。“該EGF受體之不可逆抑制劑可避免得到對吉非替尼之抗性。”PNAS 102(21): 7665-7670.)。不欲侷限於任一特定理論，一般認為本發明之化合物係可為蛋白激酶之藥物抵抗形式之有效抑制劑。
[0097]使用於此，該名詞“臨床藥物抗性”係指一藥物標靶喪失對藥物治療之感受性，其為於該藥物標靶突變之後果。
[0098]使用於此，該名詞“抗性”係指改變野生型核酸序列，該核酸序列編碼一標靶蛋白質，及/或該標靶之蛋白質序列，該標靶蛋白質改變為下降或廢除該抑制劑於該標靶蛋白質之抑制功效。
[0099]激酶之例證，係由在此所述之該化合物及組成物所抑制及對抗在此所述之該等方法，該激酶包括PDGFR(α及β)、cKIT、KDR及cFMS。
[00100]本發明一化合物利用為PDGFR(α及β)，cKIT，KDR或cFMS之之抑制劑，該抑制劑之活性，係可測 定於活體外、活體內或於細胞株。活體外測定包含測定或為該磷酸化活性及/或為該隨後功能後果，或活化PDGFR(α及β)、cKIT、KDR或cFMS之ATP酶活性。任擇活體外測定測量該抑制劑結合至PDGFR(α及β)，cKIT、KDR或cFMS之能力。抑制劑之結合係可測量，經由測量結合前放射標示該抑制劑，分離該抑制劑/PDGFR、抑制劑/cKIT、抑制劑/KDR或抑制劑/cFMS化合物，及測量放射標示結合之劑量。任擇地，抑制劑之結合係可測定經由操作一競爭實驗，該實驗中新抑制劑係與結合已知放射配位子之PDGFR(α及β)、cKIT、KDR或cFMS一起培養。利用於本發明為PDGFR(α及β)，cKIT，KDR或cFMS抑制劑之一化合物，該化合物之測定詳細條件，係於下面實施例中提出。
[00101]酪胺酸激酶係為酵素之一種分類，該酪胺酸激酶所媒介之細胞內訊息傳遞路徑。這些激酶之異常活性係已顯示造成細胞增殖、致癌作用及細胞分化。因此，調節酪胺酸激酶活性之試劑，係有用於防止及治療增生性疾病，該等疾病係關聯至這些酵素。
[00102]血小板-衍生生長因子受體(PDGFR)係為一重要標靶於腫瘤細胞增生、細胞轉移及血管生成，及可媒介腫瘤之該高細胞間液壓(IFP)。PDGFR訊息路徑已與固體腫瘤發生長具有連帶關係。阻斷PDGFR受體已顯示抑制血管生成、腫瘤血管成熟及維持、及腫瘤細胞增殖，阻斷PDGFR受體誘導腫瘤退化。
[00103]另外，PDGFR訊息誘導前血管生成訊息(包含 VEGF)表現於內皮細胞，進一步刺激腫瘤血管生成。PDGFR係主要為調節外皮細胞之增生及轉移至該腫瘤血管於血管形成。外皮細胞係為平滑肌肉細胞，於內皮細胞幫助下，提供一構造，其四周可形成新血管。於外皮細胞表現PDGFR係為涉及腫瘤血管成熟及生存之一關鍵事件。另外，顯示之數據暗示PDGF受體所媒介之腫瘤之高IFP，該腫瘤之高IFP係已顯示為化學療法藥物吸收效率之阻礙。
[00104]PDGF-受體(PDGFR)具有二個次單元-PDGFR-α及PDGRR-β，該受體依結合配位子可形成同質或異質二聚物。在此有數種PDGF配位子：AB、BB、CC及DD。PDGFR係表現於早期幹細胞、柱狀細胞、骨髓細胞、間質細胞及平滑肌細胞。僅有PDGFR-β係已涉及骨髓性白血病，PDGFR-β通常為Tel、亨廷頓交互蛋白質(HIPI)或羅平頓(Rabaptin)之一轉位同伴。最近已證明PDGFR-α激酶區之該活化突變於食道基質腫瘤(GIST)中起重要作用。
[00105]依據另一實施例，本發明提供治療或減輕一PDGFR所媒介之疾病或病態嚴重性於一患者之一方法，該方法包含之步驟為投藥一依據本發明之化合物至該患者。
[00106]使用於此，該名詞“療法”、“治療”及“治療”係指反轉、緩和、延緩發作或抑制如在此所記述一疾病、或病症或一或多種症狀之發展。於有些實施例，治療投藥係於一或多種症狀發展之後。於其他實施例，治療投藥係於無症狀時。例如，治療投藥係於一感病個體症狀發作之前(例如，依據病狀史及/或依據基因或其他感病性因素)。治 療亦係可持續於病狀解除之後，例如為預防或延緩病狀再發。
[00107]該名詞“PDGFR所媒介之疾病”或“病態”，使用於此意指任一疾病或其他有害病態，其中PDGFR係已知扮演一作用。因此，本發明之另一實施例，該實施例係有關治療或減輕一或多種疾病之嚴重性，其中PDGFR係已知扮演一作用。特別地，本發明係有關治療或減輕一擇自一增生病症之疾病或病態嚴重性之一方法，其中該方法包含之步驟為投藥一依據本發明之組成物至一有其需要之患者。
[00108]於某些實施例，本發明提供抑制血管生長之一方法。此一方法係有用為治療疾病，該疾病相關於失調血管生成，諸如視覺新生血管所造成的疾病，包括視網膜病，諸如糖尿病視網膜病或與年齡係有關之黃斑退化、乾癬、血管環細胞瘤，諸如血管瘤，系膜細胞增生性疾病，諸如慢性或急性腎臟病，例如糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性的微血管症狀或移植排斥。此類疾病亦包括炎性腎臟病，例如腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、溶血性***、糖尿病腎病、高血壓腎硬化、動脈粥狀瘤、動脈再狹化、自體免疫、糖尿病、子宮內膜異位、慢性哮喘及贅瘤性病(固體腫瘤，但亦為白血病及其他“液體腫瘤”)諸如乳癌、大腸癌、肺癌(例如，小細胞肺癌)、***癌或卡波西氏肉瘤。於有些實施例，本發明提供抑制腫瘤生長之一方法，該方法包含預防腫瘤轉移擴散及小量轉移生長。於某些實施例，本發明提供治療一白血病之一方法。
[00109]依據另一實施例，本發明係關於一方法，該方法為治療腫瘤/癌細胞之生長或轉移；及癌(例如鱗狀上皮細胞瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、神經膠瘤，神經膠母細胞瘤、白血病、肉瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、GIST及肺、***、卵巢、子宮頸、肝臟、膽道、胃腸道、胰腺、***、及頭部及脖部之癌症，其中該方法包含投藥本發明一化合物或其藥學上可接受之組成物至一需要此類組成物之患者。
[00110]於某些實施例，本發明提供治療病態之一方法，該病態包含一過量細胞間基質之累積作用；一個纖維化病態(其可導因於藥物或放射線)，例如硬皮病、狼瘡腎炎、結締組織疾病、傷口癒合、手術結疤、脊髓受傷、CNS結疤、急性肺損傷、肺纖維化(諸如先天肺纖維化及放射-誘導肺纖維化)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、藥物誘導肺損傷、腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓-誘導的腎病、消化道或腸胃道纖維化、腎纖維化、肝或膽纖維化、肝硬化、初級膽硬化、硬化導因於脂肪肝疾病(酒精及非酒精脂肪病變)、初級硬化膽管炎、再狹化、心臟纖維化、眼部結疤、纖維硬化、纖維化癌、類纖維瘤、硬纖維瘤、纖維腺瘤、纖維肉瘤、移植動脈病及瘢痕瘤)；及其他病態諸如噁病質性，高血壓，關節黏連性脊椎炎、於多發性硬化症之脫髓鞘作用、大腦血管疾病及阿茲海默症，其中該方法包含投藥本發明一化合物或其藥學上可接受之組成物至一需要此類組成物之患者。
[00111]其他實施例提供一方法，該方法為治療一造血或非-造血惡性腫瘤於有其需要之一患者，其中該方法包含投藥本發明一化合物或其藥學上可接受之組成物至一需要此類組成物之患者。於某些實施例，本發明提供一方法，該方法為治療AML、慢性骨髓性白血病(CML)、肥胖細胞瘤、未分化巨-細胞淋巴瘤、ALL、食道基質腫瘤(GIST)、T-細胞淋巴瘤、腺樣囊性癌、血管肉瘤、子宮內膜癌、小細胞肺癌、***癌、卵巢癌、***癌、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤或大腸癌，其中該方法包含投藥本發明一化合物或其藥學上可接受之化合物至一需要此類組成物之患者。
[00112]依據另一個觀點，本發明提供治療一疾病或病態之一方法，該疾病或病態擇自癌症諸如腦癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系統癌、胃癌、喉癌、肺癌、胰癌、乳癌、卡波西氏肉瘤及白血病；子宮內膜異位、良性***增生、血管疾病諸如再狹化及動脈粥樣硬化；自體免疫疾病諸如風濕性關節炎及乾癬；眼部病態諸如增生性或血管生成視網膜病及黃斑退化；骨關節炎或發炎性疾病諸如接觸性皮炎、哮喘及被延遲過敏性反應，其中該方法包含投藥本發明一化合物或其藥學上可接受之組成物至一需要此類組成物之患者。
[00113]於某些實施例，本發明提供治療一疾病或病態之一方法，該疾病或病態係擇自骨質疏鬆症、風濕性關節炎患者、發炎性腸炎、腎小球腎炎、同種異體移植排斥或動脈硬化症及癌症，該方法包含投藥本發明一化合物或其 藥學上可接受之組成物至一需要此類組成物之患者。
[00114]酪胺酸激酶第III 型受體之一家族包括cKIT，cKIT於造血及非造血的細胞之維護、生長及發育扮演一重要作用。cKIT調節幹細胞/早期先驅池之維持以及成熟淋巴及骨髓細胞之發育。於活化作用中，該激酶區域誘導受體之自體磷酸化以及多種細胞質蛋白質之磷酸化，蛋白質磷酸化幫助擴大導致生長、分化及生存之活化作用訊息。某些cKIT受體訊息之下游調節者包括，PLCγ、PI3-激酶、Grb-2、SHIP及Src相關激酶。受體酪胺酸激酶已同時顯示係於多種造血及非造血惡性病中扮演一重要作用。誘導配位子非依賴之活化作用於cKIT之突變，該突變係已涉及急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴白血病(ALL)、肥胖細胞增生及食道基質瘤(GIST)。這些突變包含單一胺基酸改變於該激酶區域或內部串列複製、該受體近膜區之框架內點突變或缺失。除活化突變之外，過量表現之野生型cKIT之配位子依賴(自體分泌或周圍分泌)刺激能造成該惡性表現型。
[00115]依據另一實施例，本發明提供治療或減輕一cKIT所媒介之疾病或病態嚴重性於一患者之一方法，該方法包含之步驟為依據本發明之一組成物投藥至該患者。
[00116]該名詞“cKit所媒介之疾病”或“病態”，使用於此意指任一疾病或其他有害病態，其中cKIT係已知扮演一作用。因此，本發明之另一實施例，其係有關治療或減輕一或多種疾病之嚴重性，其中cKIT係已知扮演一作用。特 別地，本發明係有關治療或減輕擇自一增生病症之疾病或病態嚴重性，其中該方法包含依據本發明之一組成物投藥至有其需要之一患者。
[00117]該名詞“cKIT所媒介之疾病”，使用於此意指任一疾病或其他有害病態，一cKIT家族激酶係已知扮演一作用。這類病態包含，非侷限，AML、慢性骨髓性白血病(CML)、肥胖細胞瘤、未分化巨-細胞淋巴瘤、ALL、食道基質腫瘤(GIST)、T-細胞淋巴瘤、腺樣囊性癌、血管肉瘤、子宮內膜癌、小細胞肺癌、***癌、卵巢癌、***癌、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤或大腸癌。
[00118]KDR係為一酪胺酸激酶受體，該受體亦結合VEGF(血管內皮細胞生長因子)。該VEGF結合至該KDR受體誘導血管生成，該血管生成係為自已存在血管生長出微血管。高量VEGF係發現於多種癌症，該VEGF導致腫瘤血管生成及容許癌細胞迅速生長。因此，抑制VEGF活性係為一抑制腫瘤生長之方式，及顯示能經由抑制KDR受體酪胺酸激酶而達到。例如酪胺酸激酶抑制劑係已報導亦能抑制腫瘤血管形成及多種腫瘤生長。
[00119]可由此類抑制劑治療之癌症，該等癌症之例證包括腦癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系統癌、胃癌、喉癌、肺癌、胰癌、乳癌、卡波西氏肉瘤及白血病。與異常酪胺酸激酶活性相關之其他疾病及病態包括血管疾病、自體免疫病、眼部病態及炎症疾病。
[00120]依據另一實施例，本發明提供治療或減輕一 KDR所媒介之疾病或病態嚴重性於一患者之一方法，該方法包含之步驟為依據本發明之一組成物投藥至該患者。
[00121]該名詞“KDR所媒介之疾病”，使用於此意指任一疾病或其他有害病態，其中一KDR家族激酶係已知扮演一作用。因此，本發明之另一實施例，該實施例係有關治療或減輕一或多種疾病之嚴重性，其中KDR係已知扮演一作用。特別地，本發明係有關治療或減緩一疾病或病態之嚴重性之一方法，該疾病或病態係擇自癌症，諸如腦癌、泌尿道癌、淋巴系統癌、胃癌、喉癌、肺癌、胰臟癌、乳癌、卡波西氏肉瘤、及白血病；子宮內膜異位、良性***增生；血管疾病諸如再狹化及動脈粥狀硬化；自體免疫疾病諸如風濕性關節炎及乾癬；；眼部病態諸如增生性或血管形成視網膜病及黃斑退化；及炎性疾病例如接觸性皮炎、哮喘及延遲過敏症反應。
[00122]cFMS係為群落刺激因子1(CFS-1)之受體，該受體促進單核性吞噬細胞譜系之擴散及分化。CFS-1發揮其活性為經由結合至細胞表面之cFMS受體，經由cFMS激酶產生自體磷酸化及隨後之梯級細胞內訊息。於巨噬細胞譜系之受體表現係與外源CFS-1之能力為一致，為於脂多醣體(LPS)攻擊後於小鼠中增加細胞介質產生，於小鼠中增加單核細胞及巨噬細胞產生，及於小鼠及大鼠之關節炎惡化。有一無功能性CFS-1配位子或受體之小鼠，該小鼠係為骨質石化性、缺乏數種巨噬細胞族群，及對炎性攻擊減少反應。
[00123]該CSF-1-cFMS-受體路徑係調升於多種人類病 理，該等病理涉及組織巨噬細胞群落之慢性活化作用且因此能為藥物治療之一標靶。CFS-1促進破骨細胞發育及於活體外之骨頭退化且因此於骨質疏鬆症及於矯形植入管失敗位點能促成該過量破骨細胞活性。CFS-1係提升於慢性關節炎患者之滑液，及自風濕性關節炎患者之滑囊纖維母細胞產生高水準CFS-1，暗示CFS-1於關節退化之一作用。增加CFS-1產生亦係有關係組織巨噬細胞之堆積，增加CFS-1產生可見於炎性腸炎、腎小球腎炎、同種異體移植排斥及動脈硬化症。此外，數種腫瘤型之生長係有關CFS-1與cFMS受體過量表現於癌細胞及/或腫瘤基質。
[00124]依據本發明該方法之該化合物及組成物，該化合物及組成物投藥係可使用任一劑量及任一投藥路徑以有效治療或減輕癌症、一自體免疫病症、神經退化性或神經性病症、精神***症、一骨頭-相關病症、肝病或一心臟病病症之嚴重性。該所需之準確劑量應依患者至患者而改變，該劑量依據該種類、年齡、及該患者之一般狀況、該感染之嚴重性、該特別試劑，該特別試劑之投藥方式，及其類似者。本發明之該化合物較佳地係調配於劑量單位型式，以便易於投藥及劑量均勻性。該詞句“劑量單位型”使用於此係指一試劑之一完全獨立單位，該試劑係適於治療患者。然而，因理解本發明之該化合物及組成物之每日總使用，應於正確的醫學判斷範圍之內由主治醫師決定。任一特別患者或有機體之該特定有效劑量水準應依據多種因素，該因素包括該治療之病症及該病症之嚴重性；該使用 之特別組成物；患者年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；該投藥之時期，投藥途徑及該使用之特別化合物其排出率；該治療的期間；與該使用之特別化合物組合或正好使用之藥物，及於已知醫學習知技藝之類似因素。該名詞“患者”，使用於此，意指一動物，較佳地為一哺乳動物，及最佳地為一人類。
[00125]本發明之藥學上可接受之組成物投藥至人類及其他動物係能為口服地、直腸地、腸道外地、腦池內地，膣內地，腹膜內地，局部地(如經由粉末、軟膏或滴劑)，頰內地，如經由口服地或鼻孔噴劑，或類似物，依據該治療傳染之嚴重性。於某些實施例，本發明之該化合物投藥係可為口服地或腸道外地於約為0.01 mg/kg至約為50 mg/kg之劑量水準，及較佳地從約為1mg/kg至約為25 mg/kg，該投藥為患者體重每天，為一天一或多次，以得到所欲之治療功效。
[00126]口服投藥之液體劑型包括，但並不侷限於，藥學上可接受之乳劑、微型乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，該液體劑型可包含惰性稀釋劑，該惰性稀釋劑通常使用於該技藝中諸如，例如，水或其他溶劑，溶解劑及乳化劑諸如乙醇、異丙醇、乙基碳酸鹽、乙酸乙酯、苄醇、苯基苯甲酸酯、丙二醇、1,3丁烯甘醇、二甲替甲醯胺、油(特別來說，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯類及其混合物。除惰性稀釋劑以外， 該口服組成物亦能包括佐劑諸如潤滑劑、乳化及懸浮劑，增甜、矯味及加香劑。
[00127]可注射之配製，例如，滅菌可注射含水或含油之懸浮液，該懸浮液配製係可依據該習知技藝，使用適當之分散或潤滑劑及懸浮劑。該滅菌可注射配製亦係可為一滅菌可注射之溶液、懸浮液或乳劑於一無毒性腸道外可接受之稀釋劑或溶劑，例如，為於1,3-丁二醇之一溶液。於該可接受載劑及溶劑之中，其係可使用水、林格氏液、U.S.P.等滲透壓氯化鈉溶液。另外，滅菌、不揮發油係為傳統地使用為一溶劑或懸浮液基質。為此目的，任一低刺激不揮發性油係可使用，其包括合成單-或雙甘油酯。另外，脂肪酸，諸如十八烯酸係用於該可注射之製備。
[00128]該可注射調配物係能滅菌，例如，經由過濾經過一細菌-阻擋過濾器，或經由加入滅菌劑於該滅菌固體組成物之劑型中，該滅菌劑於使用之前係能溶解或分散於滅菌水或其他滅菌可注射基質。
[00129]為了延長本發明一化合物之該功效，其係經常希望能減緩該化合物自皮膚下或肌肉注射之吸收。此係可經由使用結晶或非結晶低水溶性材料之一液狀懸浮液而達成之。該化合物之吸收率可依據其溶解率，及，可依據結晶大小及結晶形式。任擇地，一腸道外地投藥化合物型之延遲吸收，其達成係經由溶解或懸浮該化合物於一油性載劑。可注射貯存型之製造係經由形成該化合物之微膠囊基質於生物可降解聚合物中，諸如聚乳酸-聚甘醇酸。依據化 合物與聚合物之比率及使用之該特殊聚合物的本質，化合物之釋放率係能受控。其他生物可降解聚合物之例證，該例證包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲存可注射調配物製備亦係經將該化合物包入係與身體組織相容之脂質體或微型乳劑。
[00130]直腸或***投藥之組成物係較佳地為塞劑，該塞劑係可製備，經由混合本發明之該試劑及一適當不-起刺激之賦形劑或載劑諸如可可豆脂、聚乙二醇或一塞劑蠟，該塞劑蠟於室溫係為一固體但於體溫為液體，且因此融化於直腸或***腔及釋放該活性化合物。
[00131]口服投藥之固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末及顆粒。於此類固體劑型，活性化合物係與至少一種惰性之藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑諸如，例如，羧甲基纖維素，褐藻酸，明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及***膠，c)潤滑劑諸如甘油，d)破碎劑諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴著或樹著澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽、及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑諸如石蠟，f)吸收加速劑例如四銨化合物，g)潤濕劑諸如，例如，十六醇及甘油單硬酯酸酯，h)吸收劑例如白陶土及膨土，及i)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，及其混合物。於膠囊，片劑及丸劑情況下，該劑型係亦可包括緩衝劑。
[00132]一類似型式之固體組成物，該固體組成物亦係 可使用填充劑於軟及硬-填裝明膠膠囊，使用此類賦形劑如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之該固體劑型，該劑型製備係可為塗膜及硬殼，諸如膠溶塗膜及藥學調配技藝悉知之其他塗膜。該劑型可任擇地包含失透劑，及係亦能為一組成物，該組成物僅釋放該活性成分，或較佳地，於腸道之某一部分任擇地以一延遲方式釋放該活性成分。可使用之包埋組成物之例證，包括聚合物材料及蠟。一類似型式之固體組成物亦係可使用為填充劑於軟及硬-填裝明膠膠囊，該固體組成物使用此類賦形劑如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似。
[00133]該活性化合物係亦能與如上所述一或多種賦形劑於一微-膠囊型中。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑、及顆粒之該固體劑型，該劑型製備係可為塗膜及硬殼，諸如膠溶塗膜、釋放控制塗膜及藥學調配技藝悉知之其他塗膜。於此類固體劑型，該活性化合物係可與至少一種惰性稀釋劑諸如蔗糖、乳糖或澱粉混合。此類劑型亦可包括，如係為正常實施除惰性稀釋劑外之其他材料，例如，壓片潤滑劑及其他壓片添加這類鎂硬脂酸鹽及微晶質纖維素。於膠囊、片劑及丸劑狀況下，該劑型亦係可包括緩衝劑。該緩衝劑可任擇地包含失透劑及係亦能為僅釋放該活性成分之一組成物，或較佳地，於腸道之某一部分任擇地以一延遲方式釋放該活性成分。。可使用之包埋組成物之例證，包括聚合物材料及蠟。
[00134]本發明之一化合物局部地或穿皮地投藥劑型包括軟膏、糊劑、軟膏、乳液、凝膠、粉末、溶液、噴劑、吸劑或貼片。該活性成分係於滅菌狀況下與一藥學上可接受之載劑及如有所需之任一需要之防腐劑或緩衝液混合。眼部調配物、耳藥水及眼藥水係亦期望落入本發明之範圍內。另外，本發明期望使用穿皮貼片，該穿皮貼片具有提供控制遞送一化合物至身體之額外優勢。此類劑型製造係能經由溶解或分配該化合物於適當介質。該速率控制係可或經由提供一速率控制薄膜，或經由分散該化合物於一聚合物基質或凝膠。
[00135]依據一實施例，本發明係有關於一個生物樣品中抑制蛋白激酶活性之一方法，該方法包含該生物樣品與本發明一化合物或包括該化合物一組成物接觸之步驟。
[00136]依據另一實施例，本發明係有關於一個生物樣品中抑制PDGFR(α及β)、cKIT、KDR或cFMS活性之一方法，該方法包含該生物樣品與本發明一化合物或包括該化合物一組成物接觸之步驟。於某些實施例，本發明係有關於一個生物樣品中不可逆地抑制PDGFR(α及β)、cKIT、KDR或cFMS活性之一方法，該方法包含該生物樣品與本發明一化合物或包括該化合物一組成物接觸之步驟。
[00137]該名詞“生物樣品”，使用於此，包含，不侷限，為細胞培養或其萃取物；其獲自一哺乳動物或其萃取物之生物檢體材料；及血液、唾液、尿液、糞便、***、淚液、或其他體液或其萃取物。
[00138]蛋白激酶，或擇自PDGFR(α及β)、cKIT、KDR或cFMS之一蛋白激酶，抑制其活性於一生物樣品係有用於多種目的，該等目的係為熟習該技術領域之人士所悉知。此類目的之例証包含，但並不侷限於，輸血、器官移植、生物種源儲存及生物分析。
[00139]本發明之另一實施例係有關於一患者中抑制蛋白激酶活性之一方法，該方法包含投藥本發明一化合物或包括該化合物一組成物至該患者之步驟。
[00140]依據另一實施例，本發明係有關於一患者中抑制一或多種PDGFR(α及β)、cKIT、KDR或cFMS活性之一方法，該方法包含本發明一化合物或包括該化合物之一組成物投藥至該患者之步驟。依據某些實施例，本發明係有關於一患者中不可逆地抑制一或多種PDGFR(α及β)、cKIT、KDR或cFMS活性之一方法，該方法包含本發明一化合物或包括該化合物之一組成物投藥至該患者之步驟。於其他實施例，本發明提供治療一疾病於一有其需要之患者中之一方法，該疾病之媒介為經由一或多種PDGFR(α及β)、cKIT、KDR或cFMS，該方法包含投藥本發明一化合物或其藥學上可接受之組成物至該患者之該步驟。此類疾病係詳細記述於此。
[00141]為用以治療，依據該特殊病態或疾病，普通地投藥以治療該病態之另外治療試劑，該治療試劑亦係存在於本發明之該組成物。使用於此，普通地投藥以治療一特殊疾病或病態之另外治療試劑，該治療試劑係稱為“適合用 以治療於該疾病或病態”。
[00142]例如，本發明之化合物或其藥學上可接受之一組成物係與化學療法試劑共同投藥以治療增生性疾病及癌症。已知之化學療法試劑之例證包括，但並不侷限於，阿黴素、德薩美松、長春新鹼、環磷醯胺、氟尿嘧啶、拓撲替康、泰素、干擾素、鉑衍生物、紫杉烷(例如、紫杉醇)、長春蔓生物鹼(例如、長春鹼)、蒽環類(例如、多柔比星)、表鬼臼毒素(例如、依托泊苷)、順鉑、甲氨蝶呤、放線菌素D、海兔毒肽10、秋水仙鹼、依米丁、三甲曲沙、米他普(metoprine)、環孢素、柔紅黴素、替尼泊甙、兩性黴素、烷基化試劑(例如，苯丁酸氮芥)、5-氟尿嘧啶、喜樹鹼、順鉑、甲硝唑及格利維克(GleevecTM )，及其他。於其他實施例，本發明之一化合物係與一種生物試劑共同投藥，諸如阿瓦斯丁或VECTIBIX。
[00143]於某些實施例，本發明之化合物或其藥學上可接受之一組成物係與一抗增生性或化學療法試劑共同投藥，該試劑係擇自任一或多種之阿巴瑞克、阿地白介素、阿侖單抗、維A酸、別嘌醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、門冬醯胺酶、阿扎胞苷、卡介苗(活)(BCG Live)、貝伐單抗、阿瓦斯丁、氟尿嘧啶、蓓薩羅丁、平陽黴素、硼替左米、白消安、卡普睾酮、卡培他濱、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀e、塞來昔布、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、克羅拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、放線菌素D、達依泊汀α、柔紅黴素、地尼白介素、右雷佐生、 多西紫杉醇、多柔比星(中性)、鹽酸多柔比星、丙酸屈他雄酮、表柔比星、依伯汀α、埃羅替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟脲嘧啶脫氧核苷氟達拉濱、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸組氨瑞林、羥基脲、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼甲磺酸、干擾素α-2a、干擾素α-2b、伊立替康、來那度胺、來曲唑、甲醯四氫葉、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法崙、巰嘌呤、6-MP、美司鈉、甲氨蝶呤、甲氧沙林、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、諾龍、萘拉濱、諾非單抗、奧普瑞白介素、奧沙利鉑、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培門冬酶、培非司亭、培美曲塞二鈉、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡黴素、卟吩姆鈉、丙卡巴肼、奎那克林、拉布立酶、利妥昔單抗、沙格司亭、索拉非尼、鏈脲黴素、馬來酸舒尼替尼、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾內酪、硫鳥嘌呤、6-TG、塞替派、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單、曲妥珠單抗、維A酸、ATRA、尿嘧啶芥、戊柔比星、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、唑來膦酸或唑來膦酸。
[00144]本發明之該抑制劑亦可與其他試劑組合之，該組合之例證包括，不侷限：治療阿茲海默症諸如愛憶欣(Aricept®)及憶思能(Excelon®)；治療帕金森氏症諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、洛平羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角隱亭 (bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)及阿曼他丁(Amantadine)；治療多發性硬化症(MS)之試劑諸如β-干擾素(例如，阿乏尼(Avonex®)及利比(Rebif ®)、克帕松(Copaxone®)及米托蒽醌(mitoxantrone)；治療哮喘諸如沙丁胺醇(albuterol)及欣流(Singulair®)；治療精神***症之試劑例如金普薩(zyprexa)、理思必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌丁苯(haloperidol)；抗發炎試劑，諸如類皮質激素、TNF阻礙劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺吡啶；免疫調節及免疫抑制之試劑諸如環孢靈、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素、黴苯酸酯、干擾素、類皮質激素、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺吡啶；神經因子諸如乙醯膽鹼抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗痙劑、離子通道阻礙劑、利魯唑及抗-帕金森氏試劑；治療心血管疾病之試劑諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿藥、硝酸鹽、鈣通道阻礙劑及史汀；治療肝病之試劑諸如類皮質激素、考來烯胺、干擾素及抗-病毒試劑；治療血液疾病之試劑諸如類皮質激素、抗-介白素試劑及生長因子；及治療免疫缺乏疾病之試劑諸如γ球蛋白。
[00145]那些另外試劑係可從一包含發明化合物之組成物分別投藥，該等試劑為一種多重劑量療法之一部份。任擇地，那些試劑係可一種單一劑型之一部分，與本發明一化合物混合為一個單一組成物。如為一多重劑量療法之部分投藥，該二個活性試劑投入係可為同時地，連續地或 於一時段內，從其一至另一者之時段通常於五小時內。
[00146]使用於此，該名詞“組合”、“結合”及相關名詞意指依照本發明之治療試劑同時或連續投藥。例如，本發明之一化合物係可與另外一個治療試劑同時地或連續地以分開的單位劑型或同時以一個單一單位劑型投藥。因此，本發明提供一個單一單位劑型，其包含一種化學式I 之化合物，一種另外治療試劑及一種藥學上可接受之載體、佐劑或載劑。
[00147]一發明化合物及另外治療試劑(那些組成物為包括如上所述之一另外治療試劑)兩者之劑量，該等劑量結合至該載劑材料以產生一種單一劑型，該單一劑型將可依據該治療宿主及投藥之特別形式而改變。較佳地，本發明之該組成物係應配製，藉此一發明物係能投藥之劑量介於0.01-100 mg/kg體重/天。
[00148]於那些組成物，其包含一另外治療試劑、其另外治療試劑及本發明之該化合物可協同作用。因此，與此類組成物之該另外治療試劑之量，其係應小於僅有治療試劑之單一治療利用所需。於此類組成物中該另外治療試劑投藥之一劑量係為介於0.01-100 μg/kg體重/天。
[00149]於本發明該組成物之另外治療試劑之劑量，該劑量係應不多於包含治療試劑為唯一有效試劑組成物之正常投藥劑量。於本揭露之組成物中該另外治療試劑之劑量，較佳地範圍應自包含該治療試劑為唯一有效試劑組成物之正常投藥約為50%-100%之劑量。
[00150]本發明之該化合物或其藥學組成物，亦可併入組成物中，包覆該組成物至一可植入之醫療裝置，諸如假肢、人造閥、血管移植物、支撐管及導尿管。例如，血管支撐管已用於克服再狹化(於受傷後該血管壁再-變窄)。然而，患者使用支持管或其他可植入裝置為冒著血塊形成或血小板活化之風險。經由以包含一激酶抑制劑之醫藥學上可接受組成物預-包覆該裝置，這些副作用係可預防或減輕。於可植入裝置塗上本發明之一化合物係為本發明之另一實施例。
實施例
[00151]如下列所述之該實施例，在某些實施例之例證中化合物製備係依據下列一般程序。應理解，雖然該一般方法為描述本發明之某些化合物合成，該下述之一般方法及熟習該技術領域之一般技藝之人士所悉知之其他方法，該等方法係能應用至記述於此之這些化合物之每一所有化合物及次分類及種類。
中間體A之合成：
步驟1:3-二甲基胺基-1-吡啶基-3-基-丙烯酮： 3-乙醯吡啶(2.5g，20.64 mmol)及N,N -二甲基-甲醯胺二甲基縮醛(3.20 ml，24 mmol)係於乙醇(10 mL)中隔夜回流加熱。該反應之混合物係冷卻至室溫及於減壓下蒸發。加入二***(20 mL)至該殘餘及該混合物係冷卻至0℃。該混合物係過濾以得到3-二甲基胺基-1-吡啶基-3-基-丙烯酮(1.9 g，10.78 mmol)為黃色結晶。(產率：52%.)。此材料係用於隨後步驟，不需進一步純化。
步驟2:N -(2-甲基-5-硝基-苯基)-硝酸胍鹽： 2-甲基-5-硝基苯胺(10 g，65mmol)係溶解於乙醇(25 mL)中，及濃縮 HNCO3 (4.6 mL)係逐漸滴入加入至該溶液隨後加入氰胺(99 mmol)之50%水狀溶液。該反應混合物係隔夜回流加熱及冷卻至0℃。該混合物係過濾及該殘餘係以乙酸乙酯及二***洗滌及乾燥，以提供N- (2-甲基-5硝基-苯基)-硝酸胍鹽(產率：34%.)。
步驟3: 2-甲基-5-硝苯基-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基)-胺： 3-二甲基胺基-吡啶基-3-基-丙烯酮(1.70 g，9.6 mmol)及N -(2-甲基-5-硝基-苯基)-硝酸胍鹽(2.47 g，9.6 mmol)於2-丙醇(20 mL)中之一懸浮液，加入NaOH (430 mg，10.75mmol)及該產生之混合物係回流加熱24小時。該反應混合物係冷卻至0℃及過濾該產生之沉澱。該固體殘餘係懸浮於水及過濾及之後以2-丙醇及二乙基醚洗滌及乾燥。分離出0.87g之2-甲基-5-硝苯基-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基)-胺。(產率：30%)。
步驟4:4-甲基-N -3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基)-苯-1,3-二胺(中間體A)： SnCl2 .2 H2 O (2.14 g，9.48 mmol)於濃鹽酸(8 mL)中之一溶液，該溶液係劇烈攪拌加入至2-甲基-5-硝基-苯基-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基)-胺(0.61 g，1.98 mmol)。該混合物攪拌30分鐘後，係倒入碎冰中，以K2 CO3 製造鹼性，及以乙酸乙酯(50 ml)萃取三次。混合之有機相，經由MgSO4 乾燥，及蒸發乾燥。從二氯甲烷再結晶，產生4-甲基-N -3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基)-苯-1,3-二胺252.6 mg(0.91 mmol)(產率：46%)，為一種米色固體。
實施例1
步驟1:4-(丙醯胺基)苯甲酸： 4-胺基苯甲酸(1.40g，10 mmol)於DMF (10 mL)及吡啶(0.5 ml)中之一溶液，該溶液係冷卻至0℃。對此溶液加入丙烯醯氯(0.94g，10 mmol)，及該產生之混合物係攪拌3小時。該混合物係倒入200 ml水中，及所得之白色固體係過濾，以水及***洗滌。該所欲產物於高真空之下乾燥，提供該所欲產物1.8 g，係用於下一步驟，不需純化。
步驟2: 4-(丙醯胺基)苯甲酸(82 mg，0.43 mmol)及中間體A (100 mg，0.36 mmol)係溶解於吡啶(4 ml)中，於氮氣下及攪拌。對此溶液加入1-丙基磷酸環酐(0.28g，0.43 mmol)及該產生之溶液係於室溫隔夜攪拌。該溶劑係蒸發至一小體積及之後倒入冷水50 ml。該形成固體係過濾及獲得一黃色粉末。純化該粗製品，為經由管柱色層分析法(95:5 CHCl3 :MeOH)，該純化提供30 mg之4-丙醯胺基-N -(4-甲基-3-(4-(吡啶基-3-基)-嘧啶基-2-基胺基)苯基)苯甲醯胺(II -1)，為一白色粉末。
MS (M+H+ ): 251.2;1 H NMR (DMSO-D6 , 300 MHz)δ (ppm): 10.42 (s, 1H)、10.11 (s, 1H)、9.26 (d, 1H, J=2.2 Hz)、8.99 (s, 1H)、8.68 (dd, 1H, J=3.0及1.7 Hz)、8.51 (d, 1H, J=5.2 Hz)、8.48 (m, 1H)、8.07 (d, 1H, J=1.7 Hz)、7.95 (d, 2H, J=8.8 Hz)、7.79 (d, 2H, J=8.8 Hz)、7.45 (m, 3H)、7.19 (d, 1H, J=8.5 Hz)、6.47 (dd, 1H, J=16.7及9.6 Hz)、6.30 (dd, H, J=16.7及1.9 Hz)、5.81 (dd, 1H, J=9.9及2.2Hz)、2.22 (s, 3H)。
實施例2
[00152]化合物II -10係能自4-(2,5-二氧基-2H-吡咯基-1(5H)-基)苯甲酸及中間體A以實施例1所述該極為類似之方法合成。4-馬來醯苯甲酸係為市售，為得自批發商。
實施例3
a) 丙烯醯氯、吡啶、DMFb) BOP試劑、DIEA、CH3 CN、16小時
步驟-1:4-(丙烯醯胺甲基)-苯甲酸： 4-胺甲基苯甲酸(5 g，33.0 mmol)及吡啶(1.5 mL)於DMF (35 mL)中之一攪拌溶液，該溶液係逐滴加入丙烯醯氯(2.97 g，33.0 mmol)於0℃。係使該反應混合物達至室溫及更攪拌4天。之後該溶液係倒入水(100 mL)中，及攪拌15分鐘及之後以EtOAc (3x150 mL)萃取。該混合之有機萃取物係以鹽水(50 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥及於減壓下濃縮以得到粗製品。管柱色層分析法(矽石，230-400，CH3 CN/MeOH混合物)所提供知所欲產物(0.7 g，9.95%)，為一白色固體，該產物係用於下一步驟。
步驟-2:4-(丙烯醯胺甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3- 基嘧啶基-2-基胺基)苯基]苯甲醯胺(II-6)： 4-(丙烯醯胺甲基)-苯甲酸(75mg，0.37 mmol)於CH3 CN (4 mL)中之一溶液，係加入BOP試劑(245 mg，0.55 mmol)，之後DIEA (150 mg，1.1 mmol)及中間體A (100 mg，0.37 mmol)。該反應混合物係於室溫攪拌16小時及之後用水(10 mL)抑制及以乙酸甲酯(3x5 mL)萃取。該混合之有機萃取物係用水(2 mL)，鹽水(2 mL)洗滌之。經由Na2 SO4 乾燥，之後於減壓下濃縮以得到粗製品，該粗製品純化係經由管柱色層分析法(矽石，230-400，氯仿/甲醇混合物)以得到II -6(70 mg，41%)，為一白色固體。
MS (M+H+ ): 464.5，1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ (ppm): 2.20 (s, 3H)、4.40-4.42 (m, 2H)、5.62 (dd,J =2.2 & 10 Hz, 1H)、6.12 (dd,J =2.2 & 17 Hz, 1H)、6.26(dd,J =10 & 17 Hz, 1H)、7.19(d,J =8.2Hz, 1H)、7.37-7.54 (m, 5H)、7.90 (d,J =8.2 Hz, 2H)、8.06 (s, 1H)、8.47-8.50 (m, 2H)、8.67-8.68 (m, 2H)、9.0 (s, 1H)、9.26 (s, 1H)、10.15 (s, 1H)。
實施例4
a) AcOH、室溫、18小時；b) p2 O5 、二噁烷、100℃、18小時；c) BOP試劑、DIEA、DMF、室溫、16小時
步驟-1:4-[(3-羧基丙烯醯胺基)甲基]苯甲酸： 4-胺苯甲酸(1.54 g，10.18 mmol)於乙酸(20 mL)中之一溶液，係加入順丁烯二酐(1 g，10.10 mmol)及該反應係於室溫攪拌18小時。沉澱一白色固體，該固體係過濾，用水(3x5 mL)洗滌及乾燥以生成該所欲產物(2.3 g，90%)，為白色非結晶固體，該結晶固體係使用於諸如該下步驟。
步驟-2:4-(2,5-二氧基-2,5-二氫吡咯基-1-甲基)苯甲酸： 4-[(3-羧基丙烯醯胺基)甲基]苯甲酸(1 g，4.0 mmol)於二噁烷(20 mL)中之一攪拌溶液，該溶液係加入P2 O5 (0.84 g，6.0 mmol)及該反應混合物係回流加熱18小時。之後該反應混合物係冷卻及於一旋轉蒸發器於減壓下移除溶劑。該 殘餘物係置於冰冷-水(5 mL)中，及該溶液係以EtOAc (3x50 mL)萃取之。該混合EtOAc萃取物係以鹽水(25 mL)沖洗之，經由Na2 SO4 乾燥及於減壓下濃縮，以產生4-(2,5-二氧基-2,5-二氫吡咯基-1-甲基)苯甲酸(0.1 g，10%)為一淺米黃色固體，該固體使用係不需進一步純化。
步驟-3:4-(2,5-二氧基-2,5-二氫吡咯基-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基胺基)-苯基]苯甲醯胺 (II -8):4-(2,5-二氧基-2,5-二氫吡咯基-1-甲基)苯甲酸(84 mg，0.37 mmol)於DMF (2 mL)中之一溶液，係加入BOP試劑(240 mg，0.54 mmol)及該反應係攪拌10分鐘。該溶液係加入DIEA (140 mg，1.08 mmol)，及該反應係更攪拌10分鐘。最終，中間體A (100 mg，0.37 mmol)係加入至其中及該反應係容許於室溫攪拌16小時。之後該反應混合物係用水(15 mL)稀釋及以EtOAc (3x15 mL)萃取之。該混合之EtOAc萃取物係以鹽水(5 mL)沖洗，乾燥(Na2 SO4 )及於減壓下濃縮以得到該標題化合物100 mg，為粗製固體。該粗製固體係進一步純化經由製備HPLC，以得到純化II -8 (30 mg，16.6%)，為一種淺揭色固體。MS(M+H+ ): 490.1,1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ (ppm): 2.20 (s, 3H)、4.66 (s, 2H)、7.10 (s, 2H)、7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H)、7.35 (d, J=8.34 Hz, 2H)、7.41-7.52 (m, 3H)、7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H)、8.05 (d,J=1.8 Hz, 1H)、8.45-8.50 (m, 2H)、8.66 (dd, J=1.5 & 4.7 Hz, 1H)、8.97 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、10.16 (s, 1H)。
實施例5
[00153]合成化合物II -15係可經由處理化合物II -1(製備為依據實施例1)及二甲基雙環氧乙烷於丙酮中，使用一製程，該製程類似於生物有機＆醫學化學(Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002) 355-360)所記述。
實施例6
步驟1： 製備4-(烯丙磺醯胺基)苯甲酸，係能經由處理4-胺基苯甲酸及市售丙基-2-烯-1-磺醯氯於DMF及吡啶之一混合物，使用實施例1所記述之製程。
步驟2： 製備4-(烯丙磺醯胺基)-N-(4-甲基-3-(4-(吡啶基-3-基)嘧啶基-2-基-胺基)苯基)苯甲醯胺，係能經由處理中間體A及4-(烯丙磺醯胺基)苯甲酸於一方式，該方式基本上類似實施例1所記述。
步驟3： 合成化合物II -22，係能經由處理4-(烯丙磺醯胺基)-N-(4-甲基-3-(4-(吡啶基-3-基)嘧啶基-2-基胺基)苯基) 苯甲醯胺及二甲基雙環氧乙烷於丙酮中，使用一製程，該製程類似於生物有機＆醫學化學(Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002) 355-360)所記述。
實施例7
步驟1： 製備乙烯磺醯氯，係能自市售2-氯磺醯胺氯於三乙基胺存在下，使用一製程，該製程基本上類似加拿大化學期刊(Canadian Journal of Chemistry (1984), 62(10),1977-95)所記述。
步驟2： 合成4-(乙烯磺醯胺基)苯甲酸，係能經由處理4-(胺甲基)苯甲酸及乙烯磺醯氯於DMF及吡啶之一混合物於一方式，該方式基本上類似實施例1所記述。
步驟3： 合成化合物II -23，係能自4-(乙烯磺醯胺基)苯甲酸及中間體A，該合成使用實施例1中之該相同反應條件。
實施例8
步驟1： 製備2-(2-甲苯磺醯亞肼基)乙酸，係能經由處理乙醛酸及4-甲基苯磺醯肼於HCl及水之混合物中，使用該製程記述於有機合成(Organic Syntheses, 49, 22-7; 1969)。
步驟2： 處理市售叔-丁基4-胺苯甲酸及2-(2-甲苯磺醯亞肼基)乙酸於DCC存在之THF中，之後以三氟乙酸保護該羧酸，該處理能提供4-[[[(4-甲苯基)磺醯基]亞肼基]乙醯胺基]苯甲酸(其製程類似記述於四面體通訊(Tetrahedron Letters, 33(38), 5509-10; 1992))。
步驟3： 偶合4-[[[(4-甲苯基)磺醯基]亞肼基]乙醯胺]苯甲酸及中間體A於DCC存在之THF中，之後以三乙基胺處理，該處理可提供化合物II -24(其製程類似記述於四面體通訊(Tetrahedron Letters, 33(38), 5509-10; 1992))。
實施例9
a)K2 CO3 、丙酮、室溫、16小時；b)TFA/DCM、0℃至室溫、16小時；c)SOCl2 、催化DMF、CH2 Cl2 、45℃、3小時；d)Et3 N、CH2 Cl2 、0至10℃、1.5小時。
步驟-1: 2,6-二氯甲苯酸(0.20 g，1.05 mmol)於丙酮(10 mL)中之一攪拌溶液，該溶液係加入溴酯(0.25 g 1.25 mmol)及該反應係容許於室溫攪拌16小時。接著過濾該溶液，過濾液與石油醚一起研製濃縮以得到一殘餘物，該殘餘物供給該對應之二酯，為一白色結晶固體物。該固體物過濾之後乾燥，提供該二酯(0.29 g，91%)，為一白色固體，使用於下一步驟。
步驟-2： 該二酯(0.26 g，0.85 mmol)係溶解於CH2 Cl2 (5.0 mL)中及對其係加入三氟乙酸(0.39 g，3.38 mmol)於0℃。該反應混合物係容許至室溫及更於室溫攪拌12小時。該混合物係接著濃縮為該對應之酸(0.2 g，95.3%)，為一白 色固體。
步驟-3： 對酸(0.15 g，0.80 mmol)於CH2 Cl2 (3.0 mL)中之一攪拌懸浮液，該懸浮液係加入DMF(1滴)，之後加入SOCl2 (0.14 g，1.2 mmol)。該反應混合物係於45℃加熱3小時，冷卻及於減壓下濃縮提供該酸性氯化物，該氯化物係使用諸如下一步驟，不需進一步純化。
步驟-4： 該酸性氯化物(HCl鹽類，0.1g，0.2 mmol)於CH2 Cl2 (3.0 mL)中之一攪拌懸浮液，該懸浮液係於0℃加入Et3 N (0.12 g，1.1 mmol)。該懸浮液係加入新製備之中間體B (0.33 g，1.3 mmol，粗製)，及該反應混合物係容許於0℃至10℃攪拌1.5小時。該反應(TLC)完成後，該反應係用水(1 mL)抑制及以CH2 Cl2 (3x5 mL)萃取。該混合之CH2 Cl2 萃取物係以水(2 mL)、鹽水(2 mL)沖洗，乾燥(Na2 SO4 )及於減壓下濃縮以得到粗製II -26，該粗製II -26係進一步純化經由製備HPLC，以得到純化II -26 (0.07 g，48%)，為黃色固體。LC/MS (M+H+ ): 627，1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)δ (ppm): 2.21 (s, 3H)、5.01 (s, 2H)、7.19 (d, J=8.48 Hz, 1H)、7.42-7.64 (m, 6H)、7.73 (d, J=8.76 Hz, 2H)、7.95 (d, J=8.76 Hz, 2H)、8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H)、8.46-8.51 (m, 2H)、8.67 (dd, J=1.2 & 4.68 Hz, 1H)、9.0 (s, 1H)、9.28 (s, 1H)、10.1 (s, 1H)、10.52 (s, 1H)。
合成中間體B
a) (BOC)2 O、二噁烷/10% NaHCO3 溶液；b) EDCI/HOBT、DIPEA、CH2 Cl2 ；c) 二噁烷/HCl、室溫、16小時。
步驟-1 ：4-胺基苯甲酸(5.0g，36.44mmol)於1,4-二噁烷/10%水溶NaHCO3 溶液(1：1，20mL)中之一溶液，該溶液係加入TBAB(0.58g，1.82mmol)之一催化量及該反應混合物係於0℃攪拌。該溶液係加入BOC酐(11.91g，54.6mmol)，及該反應係容許於室溫攪拌22小時。該反應混合物係接著以10%水溶檸檬酸溶液酸化之，4N-Boc-胺基苯甲酸沉澱時為一白色固體。該固體係過濾，以水(100mL)沖洗，乾燥，以得到4N-Boc-胺基苯甲酸(6.8g，79%)，為一白色固體，該固體係用於下一步驟。
步驟-2 ：4N-Boc-胺基苯甲酸(0.85g，3.6mmol)於 CH2 Cl2 (20mL)中之一溶液，該溶液係加入EDCI(0.76g，3.97mmol)及HOBT(0.54g，3.97mmol)。該反應係攪拌15min及係對其加入DIPEA(0.51g，3.97mmol)及中間體A (1.0g，3.6mmol)。該反應係更於室溫攪拌24小時及接著以EtOAc(100mL)稀釋，以水(2x25mL)、鹽水(10mL)沖洗，及經由Na2 SO4 乾燥。於減壓下濃縮以提供該對應之醯胺，為一粗製固體，該固體係進行結晶(CH2 Cl2 /MeOH)以得到該醯胺(0.4g，22%)，為一種白色固體。
步驟-3： 該醯胺(0.4g，0.8mmol)於二噁烷(10mL)中之一溶液，該溶液係冷卻至0℃及以乾燥HCl清洗10分鐘(反應混合物轉為酸性)及容許攪拌16小時。之後該溶劑係於減壓下移除，以得到中間體B ，該溶劑係以***(10mL)沖洗之以得到中間體B (0.28g，87%)，為橙色固體。
實施例10
步驟1： 製備2-(氯甲醯基)苯基次氯硫(hypochlorothioite)係可經由處理2,2'-二硫代二苯甲酸及亞硫醯氯，如記述於合成通訊(Synthetic Communications,13(12),977-83；1983)。
步驟2 ：處理甘胺酸與2-(氯甲醯基)苯基次氯硫於吡啶 存在下，該處理可提供2-(3-氧代苯並[d]異噻唑啉基-2(3H)-基)乙酸，如記述於Farmaco,44(9),795-807；1989。
步驟3： 偶合2-(3-氧代苯並[d]異噻唑啉基-2(3H)-基)乙酸及中間體A於DCC及N-羥基丁二醯亞胺於DMF/CH2 Cl2 存在下，該偶合可提供化合物II -31(類似製程記述於合成(Synthesis,(17),2647-2654；2003)。
實施例11
中間體B (0.4g，1.01mmol)及吡啶磺醯氯(0.23g，1.11mmol)於NMP(5mL)中之一攪拌混合物，該混合物係加入乾燥K2 CO3 (0.35g，2.52mmol)及該反應係於85℃加熱18小時。該反應物係接著冷卻，以CH2 Cl2 (5mL)稀釋及容許穿過一賽力特®矽藻土小床；該過濾液係濃縮，經由色層管柱(鋁土，CHCl3 & MeOH之混合物)純化，以得到粗製II -40， 該粗製II -40係進一步純化經由製備HPLC，以得到II -40(0.015g，2.6%)，為一淡黃固體。LC/MS(M+H+ )：569.8，1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)δ(ppm)：2.19(s,3H)、7.16(d,J=8.28Hz,1H)、7.22(d,J=8.68Hz,2H)、7.38-7.41(m,2H)、7.49-7.52(m,1H)、7.77-7.82(m,3H)、8.0(s,1H)、8.44-8.49(m,2H)、8.67(dd,J=1.36 & 4.68Hz,1H)、8.74(d,J=5.28Hz,1H)、8.96(s,1H)、9.14(s,1H)、9.25(d,J=1.36Hz,1H)、10.06(s,1H)、1 1.32(s,1H)。
實施例12
中間體B (0.4g，1.01mmol)及吡啶磺醯氯(0.32g，1.5mmol)於NMP中之一攪拌混合物，該混合物係加入乾燥K2 CO3 (0.56g，4.04mmol)及該反應係於85℃加熱18小時。該反應物係之後冷卻，以CH2 Cl2 (5mL)稀釋及穿過一賽力特®矽藻土小床。該過濾液係濃縮及純化經由色層管柱(中 性鋁土，CHCl3 & MeOH之混合物)，以得到II -41，該II -41係進一步純化經由製備HPLC，以得到II -41(0.028g，4.8%)，為一白色固體。LC/MS(M+H+ )：572.1，1 H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)：2.31(s,3H)、7.24-7.28(m,3H)、7.35-7.38(m,2H)、7.53-7.56(m,1H)、7.59(d,J=8.44Hz,1H)、7.86(d,J=8.72Hz,2H)、8.14-8.18(m,2H)、8.46(d,J=5.24Hz,1H)、8.57-8.61(m,2H)、8.63(d,J=1.56Hz,1H)、9.30(s,1H)。
實施例13
a) 丙烯醯氯、吡啶、DMF；b) HATU、DIEA、DMF、室溫、16小時
步驟-1：6-丙烯醯胺萘基-2-羥酸
2-胺基-6-萘酸(0.3g，1.6mmol)於DMF(2mL)及吡啶(0.3mL)中之一攪拌溶液，該溶液係於0℃加入丙烯醯氯(0.15g，1.6mmol)。該產生之混合物係容許至室溫及更攪拌2小時。之後，該混合物係注入水中(5mL)及該分離固體係過濾及於減壓下乾燥以得到該所欲產品(160mg，41.5%)，為一種淡棕色固體。此固體係用於下一個步驟，不用進一步純化。
步驟-2：6-丙烯醯胺萘基-2-羥酸[4-甲基-3-(4-吡啶基-3-基-嘧啶基-2-基胺基)苯基]醯胺(II-43) ：6-丙烯醯胺萘基-2羥基酸(74mg，0.31mmol)及中間體A (85mg，0.31mmol)於DMF(2mL)中之一攪拌溶液，該溶液係加入DIEA(0.08mL)。該溶液係加入HATU(0.176g，0.47mmol)及該反應混合物容許於室溫攪拌16小時。該反應混合物係之後以水(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋及穿過一賽力特®矽藻土小床以除去無機物。分離該有機及水相，及該水相係以EtOAc(2x10mL)再次萃取。該混合之有機物係以鹽水(10mL)沖洗，乾燥(Na2 SO4 )及之後純化，經由瞬間色層管柱(矽土，230-400，CHCl3 /MeOH之混合物)，以得到II -43(33mg，21%)為一種淡黃固體。MS(M+H+ )：500.5，1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)δ(ppm)：2.23(s,3H)、5.82(d,J=10Hz,1H)、6.32(d,J=16Hz,1H)、6.51(dd,J=10 & 16Hz, 1H)、7.22(d,J=8.2Hz,1H)、7.43(dd,J=0.8 & 5.2Hz,1H)、7.50-7.54(m,2H)、7.73(d,J=9.2Hz,1H)、7.93-8.0(m,2H)、8.04(d,J=8.8Hz,1H)、8,12(s,1H),8.48-8.68(m,4H)、8.67(d,J=4.7Hz,1H)、9.0(s,1H)、9.28(d,J=I Hz,1H)、10.34(s,1H)、10.49(s,1H)。
實施例14
步驟1： 合成叔-丁基6-((4-甲基-3-(4-(吡啶基-3-基)嘧啶基-2-基胺基)苯基)胺甲醯)-3,4-二氫異喹啉基-2(1H)-羧酸，係經由處理市售2-[[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基]-1,2,3,4-四氫-6-異喹啉羧酸及中間體A，使用如實施例1之該相同反應條件。
步驟2 ：叔-丁基-6-((4-甲基-3-(4-(吡啶基-3-基)嘧啶基-2-基胺基)苯基)胺甲醯)-3,4-二氫異喹啉基-2(1H)-羧酸去保護，為使用HCl/二噁烷，之後與丙烯醯氯於DMF及吡啶混合物中處理，使用實施例1步驟2之製程，能提供化合物II -45。
a) NH2 CN、EtOH/HCl、90℃、15小時；b) DMF-DMA、乙醇、回流加熱、16小時；c) NaOH或EtOH、回流加熱、16小時
步驟-1： 該苯胺酯(5g，30.27mmol)於乙醇(12.5mL)中之一攪拌溶液，該溶液係加入濃縮HNO3 (3mL)，之後於室溫加入氰胺(1.9g，46.0mmol)50%水狀溶液。該反應混合物係於90℃加熱16小時及之後冷卻至0℃。沉澱出一固體，該固體係過濾及用乙酸乙酯(10mL)、二乙基醚(10mL)沖洗，及乾燥以提供該對應之胍(4.8g，76.5%)，為一淺粉紅色固體，該固體使用係不需進一步純化。
步驟-2： 3-乙醯基吡啶(10.0g，82.56mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(12.8g，96.00mmol)於乙醇(40mL)中之一攪拌溶液，該溶液係回流加熱16小時。該溶液係之後冷卻至室溫及於減壓下濃縮以得到一粗製塊(160mg， 41.5%)。該殘餘物係置於***(10 mL)中，冷卻至0℃及過濾以得到該對應之烯醯胺(7.4 g，50.8%)，為一黃色結晶固體。
步驟-3： 該胍衍生物(2 g，9.6 mmol)，該烯醯胺衍生物(1.88 g，10.7 mmol)及NaOH (0.44 g，11.0 mmol)於乙醇(27 mL)中之一攪拌混合物，該混合物係於90℃回流加熱48小時。之後該反應混合物係冷卻及於減壓下濃縮以得到一殘餘物。該殘餘物係置於乙酸乙酯(20 mL)中，及用水(5 mL)沖洗之。該有機層及水層係分離，及分別處理以個別地得到該對應之酯類及中間體C 。該水層係冷卻及用1.5 N HCl (pH~3-4)酸化之，當一白色固體沉澱出。該沉澱物係沉澱，乾燥及經過甲苯(2x10 mL)共沸蒸餾以移除過量水得到中間體C (0.5 g)，為一淺黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ (ppm): 2.32 (s, 3H)、7.36 (d, J=10.44 Hz, 1H)、7.53 (d, J=6.84 Hz, 1H)、7.60-7.72 (m, 2H)、8.26 (s, 1H)、8.57 (d, J=6.84 Hz, 1H)、8.64 (d,J=10.28 Hz, 1H)、8.70-8.78 (bs, 1H)、9.15 (s, 1H)、9.35 (s, 1H)。該有機萃取物係用鹽水(3 mL)沖洗，乾燥(Na2 SO4 )及於減壓下濃縮以得到粗製固體之中間體C之 酯類。該粗製固體係進一步純化，經由管柱色層分析法(SiO2 ，60-120篩孔，MeOH/CHCl3 :10/90)以得到該中間體C 之酯類(0.54 g)，為一黃色固體。
a) (BOC)2 O、DMAP、Et3 N、THF;b) H2 、Pd/C、CH3 OH
步驟-1： 該硝基苯胺(0.15 g，0.7 mmol)於THF (0.3 mL)中之一攪拌溶液，該溶液係加入Et3 N (0.11 mL，0.73 mmol)及DMAP (0.05 g，0.44 mmol)。該溶液係加入BOC酐(0.33 mL，1.52 mmol)，及該反應係容許回流加熱5小時。之後該反應混合物係冷卻，以THF (15 mL)稀釋及以鹽水(5 mL)沖洗。該有機相係分離，經由Na2 SO4 乾燥，過濾及於減壓下濃縮以得到粗製塊。該粗製產物係進一步純化，經由管柱色層分析法(SiO2 ，230-400篩孔，己烷/EtOAc:8/2)以得到對應之二-Boc保護之苯胺(0.25 g，88%)，為一白色結晶固體，該固體係用於下一步驟，不用進一步純化。
步驟-2: Boc保護之苯胺(0.25 g，0.62 mmol)於MeOH (5 mL)中之一溶液，該溶液經過10% Pd/C (0.14 g，0.13 mmol)係於20℃氫化(H2 ，3 Kg)12小時。該反應混合物係穿過一賽力特®矽藻土小床，於減壓下濃縮以得到該對應之苯胺，為一米色固體(0.18 g，77.6%)。1 H NMR (CD3 OD，400 MHz)δ (ppm): 1.36 (s, 18 H)、6.84-6.87 (m, 1H)、6.95-6.97 (m, 2H)。
實施例15
a) HATU、DIEA、CH3 CN、85℃、16小時，b) TFA/CH2 Cl2 、0℃至室溫、3小時，c) 丙烯醯氯、吡啶、DMF、室溫
步驟-1： 偶合中間體C 及二-Boc保護之苯胺於HATU、DIEA存在之乙腈中，該偶合係能提供該對應之醯胺。
步驟-2： 去保護該Boc基團以提供中間體D ，經由處理該醯胺與TFA於二氯甲烷，於0℃及之後加溫至室溫係能完成該中間體D 。
步驟-3：中間體D 與丙烯醯氯於吡啶及DMF之一混合物之醯化作用，該醯化作用類似實施例1使用之一程序，能提供III -1。
實施例16
[00154]製備化合物III -5係能經由處理中間體D 與乙烯磺醯氯於吡啶及DMF之一混合物中，使用一類似於實施例7之製程。
實施例17
[00155]製備化合物III -7係能經由處理中間體D 與酸性氯化物，其製備為實施例9之步驟3，於三乙基胺及二氯甲烷之一混合物中，使用一類似於實施例9之製程。
實施例18
[00156]製備化合物III -8係能經由處理化合物III -1(製備為依據實施例15)與二甲基雙環氧乙烷於丙酮中，使用一類似記述於生物有機＆醫學化學(Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002)355-360)之製程。
實施例19
[00157]合成化合物III -10係能經由處理中間體D 與氯化吡啶磺醯基氯，使用一類似記述於實施例11之製程。
實施例20
[00158]合成化合物III -11係能經由處理中間體D 與氯化吡啶磺醯基氯，使用一類似記述於實施例12之製程。
實施例21
[00159]反式-4-二甲基胺基-2-丁烯酸(0.13 g，0.80 mmol)於乙腈(1.0 mL)中之一攪拌溶液，該溶液係於0℃加入草醯氯(0.153 g，1.2 mmol)。該反應混合物係容許於0℃攪拌30分鐘及之後至室溫於2小時。最後，該溶液係於45℃加熱5分鐘，及冷卻至室溫。此混合物係於0℃加入一中間體D (0.075 g，0.16 mmol)於N-甲基吡咯烷酮(1.0 mL)中之一溶液。該反應混合物係於0℃至10℃攪拌2小時，其係用冷水(1 mL)抑制，及係萃取用CH Cl3 (3x5 mL)萃取。該混合之有機萃取物係以水(1 mL)及鹽水(1 mL)接續沖洗，及之後係經由Na2 SO4 乾燥。於減壓下濃縮，隨後純化，經由管柱色層分析法(SiO2 ，230-400篩孔，CHCl3 /MeOH，95/5)提供III -6(0.02 g，22%)，為淡黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 )δ (ppm): 2.18 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.06 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.25-6.45 (m, 1H), 6.65-6.85 (m, 1H),7.43 (d,J=8.12 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.74 (dd,J=1.76 & 8.0 Hz, 1H), 8.06(dd, J=2 & 8.76 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.68 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.43-8.45 (m, 1H), 8.54 (d, J=5.16 Hz, 1H),8.68(dd,J=1.64 & 4.8 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.27 (d,J=1.8 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.48(s, 1H); LCMS m/e: 576.3 (M+1)。
實施例22
[00160]中間體D (0.1g，0.22 mmol)於THF (10 mL)中於0℃之一攪拌溶液，該容易係於N2 之下加入Et3 N (0.033 g，0.32 mmol)。氯化乙醯氯(0.029 g，0.26 mmol)係逐滴地攪拌加入及該反應混合物係容許至室溫及係攪拌12小時。該反應混合物係於減壓下濃縮以提供一殘餘物，該殘餘物係置於EtOAc (10 mL)中。此溶液以水(2 mL)沖洗及該水溶液層係再次以EtOAc (2x10 mL)萃取。該EtOAc分液係組合及係以鹽水(2 mL)沖洗。之後經由Na2 SO4 乾燥及過濾該EtOAc溶液及係於減壓下濃縮隨後純化，以獲得粗製殘餘物，其係之後純化，經由管柱色層分析法(SiO2 ，60-120篩孔，CHCl3 /MeOH，9/1)以提供III -14 (50 mg，43%)，為一淡黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 )δ (ppm): 2.34 (s, 3H)、4.30 (s, 2H)、7.42-7.48 (m, 4H)、7.73-7.75 (m, 1H)、8.05-8.10 (m, 1H)、8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H)、8.29 (s, 1H)、8.43 (d, J=8.04 Hz, 1H)、8.54 (d, J=5.16 Hz, 1H)、8.67 (dd, J=1.6 & 4.76 Hz, 1H)、9.16 (s, 1H)、9.26 (d, J=2.2 Hz, 1H)、9.89 (s, 1H)、10.50 (s, 1H); LCMS:m/e 541.2 (M+1)。
實施例23 PDGFR抑制測定 方法A:
[00161]化合物係亦可以一方式測定為PDGFR抑制劑，該方式基本上類似記述於Roberts, et al.,“抗血管生成及抗腫瘤活性之一選擇性PDGFR酪胺酸激酶抑制劑，CP-673, 451” ("Antiangiogenic and Antitumor Activity of a Selective PDGFR Tyrosine Kinase Inhibitor, CP-673,451")癌症研究(Cancer Research 65, 957-966, February 1, 2005)之該方法。於此測定，由該PDGFR-β之該細胞內部分(胺基酸693-1, 401，登記第J03278號)之一麩胱甘肽S-S轉移酶-標記激酶區域組成，該區域組成係表現於Sf-9細胞(桿狀病毒表現系統，英傑生命，卡爾斯巴德，CA)。測定酵素動力學係經由培養該酵素於增加ATP濃度之磷酸化作用緩衝液[50 mmol/L HEPES (pH7.3)，125 mmol/L NaCl，24 mmol/L MgCl2 於Nunc Immuno MaxiSorp 96-套管平板，其預先塗上稀釋於PBS之100 μg/mL聚Glu-Tyr (4:1比率)100 μl。於10分鐘之後，該平板係沖洗(PBS，0.1%土溫乳化劑20)，以稀釋於PBS，0.05%土溫乳化劑20，3% BSA之抗-磷酸酪胺酸-辣根過氧化酶抗體於室溫培養30分鐘。該平板係如上所述沖洗，及與3,3',5,5'-四甲基聯苯胺培養。經由加入一相等體積之0.09 N H2 SO4 停止該反應。之後，該磷酸酪胺酸-依賴訊息係定量於一平板讀數器於450 nm。對常規酵素活性測定，該酵素係與10 μmol/L(最終)ATP，其存在化合物 為稀釋於DMSO(1.6% v/v DMSO測定最終)於室溫培養30分鐘於平板，如上所述，該平板預先塗上6.25 μg/mL聚-Glu-Tyr100 μl。該測定之剩餘部份進行係如上所述，及計算IC50 值，係為對照組之抑制作用率。選擇性測定完成係如上所述，該測定使用純化之重組型酵素(如上所述生產)及ATP濃度至每一酵素之該Km 或至該Km 3x之上。
方法B:
[00162]化合物以一方式測定為PDGFR抑制劑，該方式基本上類似記述於英傑生命公司(英傑生命公司，1600法拉第大道，卡爾斯巴德，加利福尼亞，CA;http://www.invitrogen.com/downloads/Z-LYTE Brochure 1 205.pdf )之方法，該方法使用Z'-LYTETM 生物化學測定程序或相似之生物化學測定。該Z'-LYTETM 生物化學測定使用一螢光-依據，偶合-酵素格式及係依據磷酸化及非-磷酸化胜肽對蛋白水解切割之該差別敏感性。
[00163]化合物I -1係測試於0.1 μM及1 μM於二重複。化合物I -1顯示一PDGFR-α平均抑制作用，該抑制作用於1μM為76%及於0.1 μM為29%。
方法C:
[00164]化合物係亦可用一方式測定為PDGFR α (h)抑制劑，該方式基本上類似記述於北方公司(Upstate)(http://www.upstate.com/img/pdf/KP Protocol 121506.pdf )之方法。該蛋白質係為殘基550-尾端，包含一N-端His6-標 記之重組型人類PDGFR α。經由桿狀病毒表現於Sf21昆蟲細胞。使用Ni2+/NTA瓊脂糖純化。於一最終反應體積25 μl，PDGFR α(野生型)(5-10 mU)係與8 mM MOPS pH7.0，0.2 mM EDTA，10mM MnCl2 ，0.1mg/mL聚(Glu，Tyr)4:1，10 mM MgAcetate及[γ-33-ATR](活性比度約為500 cpm/pmol，濃度如所需)培養。該反應係啟始為經由添加該MgATP混合物。於室溫培養40分鐘之後，停止該反應係經由添加一3%磷酸溶液5 μl。之後10 μl該反應係點至一濾膜A上及於75 mM磷酸沖洗三次5分鐘及於甲醇一次，於乾燥及閃爍計數前。該化合物係溶解於100% DMSO至50x最終測定濃度，及測定使用此化合物溶液0.5 μL於一25 μl最終反應體積，如上所述。僅有DMSO (0.5 μl)係為同時測試之一對照組。
方法D
[00165]簡短地，PDGFR α之10X原液(PV3811)酵素，1.13X ATP (AS001A)及Y12-Sox胜肽受質(KCZ1001)係製備於1X激酶反應緩衝液中，該激酶緩衝液係包括20 mM Tris，pH7.5，5 mM MgCl2 ,1mM EGTA，5 mM β-甘油磷酸鹽，5%甘油(10X原液，KB002A)及0.2 mM DTT (DS001A)。5 μl酵素係與一0.5 μl體積之50% DMSO及製備於50% DMSO之連續稀釋化合物於27℃預-培養30分鐘於一康寧(#3574)384-套管、白色、非-結合表面微量滴定平板(康寧，NY)。激酶反應之啟始係為加入該ATP/Y9或Y12-Sox胜肽受質混合物45 μl及偵測每一30-90秒為60分鐘，於λex 360/λem 485，於BioTek (Winooski，VT)之一Synergy4 平板讀數器。於每一測定結束時，檢視自每一套管之進行曲線其線性反應動力學及配適統計(R2 ，95%信賴區間，絕對平方)。每一反應之起始速度(0分鐘至20＋分鐘)係測定自相對螢光單位對時間(分鐘)之一圖形之該斜率，及之後對抑制劑濃度以含計算IC50 從log[抑制劑]對反應再次作圖，變換斜率模型於GraphPad軟件(聖地牙哥，加州)之GraphPad Prism。
[PDGFR α]=2-5 nM，[ATP]=60 μM及[Y9-Sox胜肽]=10 μM (ATP KMapp =61 μM)
[00166]本發明之某些化合物之PDGFR抑制數據係於下方第5表中提出。
實施例24 化合物I-1之PDGFR質譜分析
[00167]於測試化合物I -1存在下執行PDGFR-α質譜分析。PDGFR-α蛋白質(供應自英傑生命：PV3811)係以1 μM、10 μM及100 μM培養60分鐘。特別地，0.4 μg/μL之PDGFR-α(英傑生命PV3811)儲備溶液(50 mM Tris HCl pH7.5，150 mM NaCl，0.5 mM EDTA，0.02% Triton X-100，2 mM DTT，50%甘油)1 μl係加入於10% DMSO(最終濃度為1 μM、10 μM及100 μM)之測試化合物9 μL。於60分鐘之後，50 mM碳酸氫銨9 μL，於50 mM碳酸氫銨之6 mM碘乙醯胺3.3 μL及35 ng/μL之胰蛋白酶1 μL係加入以停止反應。
[00168]分析該胰蛋白酶消化物經由質譜儀(MALDI-TOF)，於10 μM。該PDGFR-α蛋白質中已發現之五個半胱胺酸殘基，該等半胱胺酸殘基之四個係確定經由碘乙醯胺所修飾，而該第五個半胱胺酸殘基係經由該測試化合物所修飾。該胰蛋白酶消化物之質譜分析係符合測試化合物共價地結合至PDGFR-α蛋白質於Cys814。該胰蛋白酶消化物之MS/MS分析證實該測試化合物係存在於Cys814。
實施例25 化合物III-14之PDGFR質譜分析
[00169]於測試III-14 存在下執行PDGFR-α質譜分析。於胰蛋白酶消化作用之前，PDGFR-α(43 pmols)係與於10X增加之化合物III-14 (434 pmols)培養3小時。化合物 培養以後，碘乙醯胺係使用為該烷基化試劑。進入微量C18 Zip Tipping之前，胰蛋白酶消化物之一小劑量(7 pmols) 5 μl係以0.1% TFA 10 μl稀釋，該胰蛋白酶消化物直接進入使用α氰-4-羥肉桂酸為基質(5mg/ml於0.1%TFA：乙腈50:50)之該MALDI標的。
[00170]分析該胰蛋白酶消化物係經由質譜儀(MALDI-TOF)。該胰蛋白酶消化物之質譜分析係符合測試化合物係共價地結合至PDGFR-α蛋白質於Cys814。該胰蛋白酶消化物之MS/MS分析證實該測試化合物係存在於Cys814。
實施例26 EOL-1細胞增殖測定
[00171]自DSMZ(ACC 386)所購之EOL-1細胞係保存於RPMI(英傑生命#21870)＋10% FBS+1%青黴素或鏈黴素(英傑生命#15140-122)。為細胞增殖測定，於完全培養液之細胞係放至於96孔平板於一密度為2x104 細胞/孔，及用範圍自500 nM至10 pM重複之化合物培養72小時。測定細胞增殖係經由測量阿爾瑪藍試劑(英傑生命目錄# DAL1100)之代謝活性。與阿爾瑪藍於37℃培養8小時之後，於590 nm讀取吸光度及細胞增殖之該IC50 ，為使用GraphPad計算。用參考化合物及化合物II -2抑制EOL-1細胞之細胞增殖之劑量反應係描述於第1圖。
實施例27 EOL-1細胞沖盡測定
[00172]EOL-1細胞係生長於完全培養液懸浮液中，及化合物係加入至2x106 細胞每樣品中1小時。於1小時之後，沉澱該細胞，移除該培養液及以無化合物之培養液置換之。每2小時沖洗細胞及再懸浮於新鮮之無化合物培養液。細胞係於特定之時間點收集，溶解於細胞萃取緩衝液及總蛋白質含量溶解產物15 μg係裝載於每一跑道。測定PDGFR磷酸化作用係經由用聖克魯斯抗體sc-12910之西方點墨法。此實驗之該結果係敘述於第2圖，第2圖 係顯示有關於DMSO對照組及於一可逆參考化合物，化合物II -2仍保有PDGFR之酵素抑制於EOL-1細胞，於“沖盡”之後0小時及4個小時以後。
實施例28 cKIT抑制測定 方法A
[00173]化合物係亦可用一方式測定為cKIT抑制劑，該方式基本上類似記述於北方公司(http://www.upstate.com/img/pdf/KP Protocol 121506.pdf )之該方法。於此測定，N-端GST標記之重組型人類Kit，胺基酸544-尾端，經由桿狀病毒於Sf21昆蟲細胞表現及其純化使用麩胱甘肽瓊脂糖。於一最終反應體積25 μl，cKIT(野生型)(5-10 mU)係與8 mM MOPS pH7.0，0.2 mM EDTA，10 mM MnCl2 ，0.1 mg/mL聚(Glu，Tyr) 4:1，10 mM MgAcetate及[γ-33P-ATP](活性比度約為500 cpm/pmol，濃度如所需)培養。啟始該反應係經由添加該MgATP混合物。於室溫培 養40分鐘之後，停止該反應經由添加一3%磷酸溶液5 μl。之後該反應10 μl係點至一濾膜A上及於75 mM磷酸沖洗三次5分鐘及於甲醇一次，於乾燥及閃爍計數前。該化合物係溶解於100% DMSO至50x最終測定濃度，及測定使用此化合物溶液之0.5 μL於一25 μl最終反應體積，如上所述。僅有DMSO (0.5 μl)係為同時測試之一對照組。
方法B
[00174]化合物係亦可用一方式測定為cKIT抑制劑，該方式基本上類似記述於細胞訊息公司(http://www.cellsignal.com/pdf/7755.pdf )之該方法。產生該GST cKIT融合蛋白質，為使用一桿狀病毒表現系統與表現人類cKIT一片段(Thr544-Val976)與一胺基-端GST標記之一構造。純化該蛋白質係經由單一步驟使用麩胱甘肽瓊脂糖之親和性色層分析法。於此測定中10 mM ATP10 μl係加入至6 μM KDR (Tyr996)生物素標記胜肽受質胜肽1.25 ml中。該混合物係以dH2 O稀釋至2.5 ml以製造2X ATP/受質雞尾酒([ATP]=40 μM，[受質]=3 μM)。該cKIT酵素係立刻轉移，自-80℃至冰中。該酵素係容許於冰中解凍。該小瓶係於4℃短暫地微離心以帶動液體至小瓶底部，及之後係立刻返回到冰中。DTT (1.25 M) 10 μl係加入至4X HTScanTM 酪胺酸激酶緩衝液(細胞訊息；240 mM HEPES pH7.5，20 mM MgCl2 ，20 mM MnCl2 ，12 μM Na3 VO4 )2.5 ml中，以製造DTT/激酶緩衝液。DTT/激酶緩衝液1.25 ml係轉移至酵素管以製造4X反應雞尾酒([酵素]=4 ng/μl於4X反應雞尾 酒)。該4X反應雞尾酒12.5 μl係與12.5 μl/套管之預先稀釋化合物於室溫培養5分鐘。2X ATP/受質雞尾酒25 μl係加入至25 μl/套管預先培養反應雞尾酒/化合物。該反應平板係於室溫培養30分鐘及50 μl/套管停止緩衝液(50 mM EDTA，pH8)係加入以停止該反應。每一反應25 μl及dH2 O75 μl/套管係轉移到96-套管之鏈黴親和素塗上平板及於室溫培養60分鐘。該平板係以200 μl/套管PBS/T沖洗三次。磷酸-酪胺酸mAb (P-Tyr-100)之一級抗體，係於PBS/T及1% BSA稀釋1:1000。100 μl/套管一級抗體係加入及於室溫培養60分鐘。此係沖洗三次以200 μl/套管PBS/T。銪標記抗-鼷鼠IgG1:500於PBS/T係以1% BSA稀釋。100 μl/套管稀釋抗體係加入。之後該平板於室溫培養30分鐘及以200 μl/套管PBS/T沖洗五次。100 μl/套管DELFTA®增強溶液係加入及之後於室溫培養5分鐘。一時間-決定平板讀數器係用於測定615nm螢光發射。化合物顯示大於50%抑制對標準套管，該標準套管包含該測定混合物及DMSO沒有測試化合物，該測試化合物係滴定以測定IC50 值。
方法C
[00175]測定本發明之化合物為cKIT抑制劑，為使用人類重組型cKIT(獲自密理博，目錄編號14-559)及偵測一螢光標幟胜肽受質(1.5 μM)之該磷酸化作用。執行反應於100 mM HEPES (pH7.5)，10 mM MnCl2 ，1 mM DDT，0.015% Brij-35及300 μM ATP，有及沒有測試化合物。該反應係開始，經由加入ATP及於室溫培養1小時。該反應係終止，經 由該添加終止緩衝液，其包含100 mM HEPES (pH7.5)，30 mM EDTA，0.015% Brij-35及5% DMSO。磷酸化及未磷酸化受質分離係經由電荷為使用電泳移動率位移。形成之產物係與對照組套管比較，以確定抑制或增強酵素活性。
[00176]本發明之某些化合物之cKIT抑制數據係於下方第6表中提出。
方法D cKIT(V654A及T670I)之奧米尼亞(Omnia)測定，為預-活化酵素之效力評估：
[00177]化合物係亦可測定為突變型cKIT抑制劑，為使用下方該製程，該製程記述一連續-計讀之激酶測定，以測量化合物對抗預，活化cKIT(V654A)及cKIT(T6710I)之內在效力。
[00178]簡短地，自密理博(14-733)之cKIT(V654A)，或自細胞訊息(7922)之cKIT(T670I)之10X原液，該原液加上1 mM ATP (AS001A)及1.13X Y9-Sox或Y12-Sox胜肽受質(KCZ1001)係製備於1X激酶反應緩衝液中，該激酶反應緩衝液係包括20 mM Tris，pH7.5，5 mM MgCl2 ，1mM EGTA，5 mMβ-甘油磷酸鹽，5%甘油(10X原液，KB002A)及0.2 mM DTT (DS001A)。於曝露於化合物之前，10X酵素/ATP原液係於室溫預-培養30分鐘以預-活化每一酵素。之後5 μl每一酵素係與一0.5 μl體積之50% DMSO及製備於50%DMSO連續稀釋化合物於27℃預-培養30分鐘於一康寧(#3574) 384-套管、白色、非-結合表面微量滴定平板(康寧，NY)。激酶反應之啟始係為加入該Y9或Y12-Sox胜肽受質混合物45 μl及偵測每一30-90秒為60分鐘，於λex 360/λem 485，於BioTek (Winooski，VT)之一Synergy4 平板讀數器。於每一測定結束時，檢視自每一套管之進行曲線係檢視其線性反應動力學及配適統計(R2 ，95%信賴區間，絕對平方)。每一反應之起始速度(0分鐘至20＋分鐘)係測定自相對螢光單位對時間(分鐘)之一圖形之該斜率，及之後對抑制劑濃度以含計算IC50 從log[抑制劑]對反應再次作圖，變換斜率模型於GraphPad軟件(聖地牙哥，加州)之GraphPad Prism。
[cKIT V654A]=5 nM，[ATP]=100 μM及[Y9-Sox]=10 μM (ATP KMapp =240 μM)
[cKIT T670I]=5 nM，[ATP]=100 μM及[Y12-Sox]=10 μM (ATP KMapp =220 μM)
方法E cKIT(V654A及T670I)之奧米尼亞測定，為效力評估
[00179]簡短地，自密理博(14-733)之cKIT(V654A)，或自細胞訊息(7922)之cKIT(T670I)之10X原液，1.13X ATP (AS001A)及Y9-Sox或Y12-Sox胜肽受質(KCZ1001)係製備於1X激酶反應緩衝液，該激酶反應緩衝液係包括20 mM Tris，pH7.5，5 mM MgCl2 ，1mM EGTA，5 mMβ-甘油磷酸鹽，5%甘油(10X原液，KB002A)及0.2 mM DTT (DS001A)。5 μl每一酵素係與一0.5 μl體積之50% DMSO及製備於50%DMSO連續稀釋化合物於27℃預-培養30分鐘於一康寧(#3574)384-套管、白色、非-結合表面微量滴定平板(康寧，NY)。激酶反應之啟始係為加入該Y9或Y12-Sox胜肽受質混合物45 μl及偵測每一30-90秒為60分鐘，於λex 360/λem 485，於BioTek (Winooski，VT)之一Synergy4 平板讀數器。於每一測定結束時，檢視自每一套管之進行曲線係檢視其線性反應動力學及配適統計(R2 ，95%信賴區間，絕對平方)。每一反應之起始速度(0分鐘至20＋分鐘)係測定自相對螢光單位對時間(分鐘)之一圖形之該斜率，及之後對抑制劑濃度以含計算IC50 從log[抑制劑]對反應再次作圖，變換斜率模型於GraphPad軟件(聖地牙哥，加州)之GraphPad Prism。
[cKIT V654A]=5 nM，[ATP]=220 μM及[Y9-Sox]=10 μM (ATP KMapp =240 μM)
[cKIT T670I]=5 nM，[ATP]=220 μM及[Y12-Sox]=10 μM (ATP KMapp =220 μM)
[00180]化合物之突變體cKIT (V654A)抑制數據之例 証係總合於下方第7表中，其中獲得IC50 值係使用該上方-記述測定程序之方法D，及獲得IC50 表觀值係使用該上方-記述測定程序之方法E。
[00181]化合物之突變體cKIT(T670I)抑制數據之例證係總合於下方第8表中。
實施例29 化合物III-14之cKIT質譜分析
[00182]於測試化合物III -14存在下執行cKIT質譜分析。特別地，於胰蛋白酶消化作用之前，cKIT激酶(86 pmols) 係與於10X增加之化合物III -14 (863 pmols)培養3小時。化合物培養以後，碘乙醯胺係使用為該烷基化試劑。一較新之樣品係亦製備，為使用一較高等級之胰蛋白酶，該胰蛋白酶排除糜蛋白酶活性。進入微量C18 Zip Tipping之前，胰蛋白酶消化物之一小劑量(14 pmols) 5 μl係以0.1% TFA 10 μl稀釋，該胰蛋白酶消化物直接進入使用α氰-4-羥肉桂酸為基質(5mg/ml於0.1%TFA：乙腈50:50)之該MALDI標的。
[00183]分析該胰蛋白酶消化物係經由質譜儀(MALDI-TOF)。該胰蛋白酶消化物之質譜分析係符合測試化合物係共價地結合至cKIT蛋白質於二個標靶半胱胺酸：Cys808(次要)及Cys788(主要)。
實施例30 cKIT沖盡測定
[00184]GIST430細胞係播種於一6套管平板於一個8x105 細胞/套管密度及於次日與稀釋於完全培養液之1 μM化合物處理90分鐘。於90分鐘之後，該培養液係移除及以無化合物之培養液置換之。每2小時沖洗細胞及再懸浮於新鮮之無化合物培養液。細胞係於特定之時間點收集，溶解於追加羅氏完全蛋白酶抑制劑片劑(羅氏11697498001)及磷酸酶抑制劑(羅氏04 906 837 001)之細胞萃取緩衝液(英傑生命FNN0011)及總蛋白質含量溶解產物10 μg係裝載於每一跑道。測定cKIT磷酸化作用係經由用pTyr(4G10)抗體及自細胞訊息技術之全套組抗體之西方點墨法。此實驗之該結果係敘述於第3圖，第3圖 係顯示化合物III -14仍保有 cKIT之酵素抑制於GIST430細胞，於“沖盡”之後0小時及6個小時以後。
實施例31 cFMS抑制測定
[00185]化合物係亦可用一方式測定為cFMS(h)抑制劑，該方式基本上類似該方法為記述於北方公司(http://www.upstate.com/img/pdf/KP Protocol 121506.pdf )之該方法。該蛋白質係表現為一N-端His-標記之重組型人類cFms，胺基酸538-尾端，於桿狀病毒於Sf21昆蟲細胞及其純化使用Ni2+/NTA-瓊脂糖。於一最終反應體積25 μl，Fmc(h)(5-10 mU)係與8 mM MOPS pH7.0，0.2 mM EDTA，250 μM KKKSPGEYVNIEFG，10 mM MgAcetate及[γ-33P-ATP](活性比度約為500 cpm/pmol，濃度如所需)培養。啟始該反應係經由添加該MgATP混合物。於室溫培養40分鐘之後，停止該反應經由添加一3%磷酸溶液5 μl。之後該反應10 μl係點至一p30濾膜上及於75 mM磷酸沖洗三次5分鐘及於甲醇一次，於乾燥及閃爍計數前。該化合物係溶解於100% DMSO至50x最終測定濃度，及測定使用此化合物溶液之0.5 μL於一25 μl最終反應體積，如上所述。僅有DMSO (0.5 μl)係為同時測試之一對照組。
實施例32 KDR抑制測定 方法A
[00186]篩選化合物係亦可依其抑制KDR之能力，為使 用一標準偶合酵素測定(Fox et al‥Protein Sci., (1998) 7, 2249)。測定係進行於200 mM HEPES 7.5，10 mM Mg Cl2 ，25 mM NaCl，1 mM DTT及1.5% DMSO之一混合物中。於該測定之最終受質濃度係為300 μM ATP(西格瑪化學製品)及10 μM聚E4Y(西格瑪)。測定係進行於37℃及30 nM KDR。該偶合酵素系統之該組成物之最終濃度係為2.5 mM磷酸烯醇丙酮酸，200 μM NADH，30 μg/mL丙酮酸鹽激酶及10 μg/ml乳酸鹽脫氫酶。
[00187]製備一測定原液之緩衝液溶液，該緩衝溶液包含除ATP及該有興趣測試化合物之外之所有上述列出之該等試劑。該原液溶液177 μl係放置於一塊96套管平板，之後加入包含該測試化合物(最終化合物濃度30 μM)之2mM DMSO原液3 μl。該平板係於37℃預培養約為10分鐘，及啟始該反應係經由加入ATP(最後的集中300 μM) 20 μl。獲得反應速率係於使用一分子設備平板讀數器(Sunnyvale，CA)於37℃經過5分鐘讀數時間。化合物顯示大於50%抑制對標準套管，該標準套管包含該測定混合物及DMSO沒有測試化合物，該測試化合物係滴定以測定IC50 值。
方法B
[00188]化合物係亦可用一方式測定為KDR(h)抑制劑，該方式基本上類似記述於北方公司(http://www.upstate.com/img/pdf/KP Protocol 121506.pdf )之該方法。該蛋白質係表現為一N-端6His-標記之重組型人類KDR胺基酸790-尾端，經由桿狀病毒表現於Sf21昆蟲細 胞及使用Ni2+/NTA-瓊脂糖純化。於一最終反應體積25 μl，KDR(h)(5-10 mU)係與8 mM MOPS pH7.0，0.2 mM EDTA，250 μM KKKSPGEYVNIEFG，10 mM MgAcetate及[γ-33P-ATP](活性比度約為500 cpm/pmol，濃度如所需)培養。該反應係啟始為經由添加該MgATP混合物。於室溫培養40分鐘之後，停止該反應係經由添加一3%磷酸溶液5 μl。之後10 μl該反應係點至一P30濾膜上及於75 mM磷酸沖洗三次5分鐘及於甲醇一次，於乾燥及閃爍計數前。該化合物係溶解於100% DMSO至50x最終測定濃度，及測定使用此化合物溶液0.5 μL於一25 μl最終反應體積，如上所述。僅有DMSO (0.5 μl)係為同時測試之一對照組。
方法C
[00189]化合物係亦可用一方式測定為KDR抑制劑，該方式基本上類似為記述於英傑生命之該方法。製備一激酶反應緩衝液係經由稀釋該5x激酶緩衝液之原液溶液(可得自英傑生命，項目編號PV3189)，為經由加入5x原液4 ml至H2 O16 ml以配製1x激酶反應緩衝液20 ml。
[00190]激酶反應係處理於一個10 μl體積於低-體積之384-套管平板。典型地，係使用康寧模組3676(黑色)或3673(白色)平板。測定中之該受質(螢光素-聚GAT或螢光素-聚GT，可得自英傑生命)濃度係為200 nM，及包括50 mM HEPES pH7.5，0.01% BRIJ-35，10 mM MgCl2 及1 mM EGTA 之該1x激酶反應緩衝液。該2X KDR (VEGFR2)/Tyr 01胜肽混合物係製備於50 mM HEPES pH7.5，0.01% BRIJ-35，10 mM MgCl2 ，1 mM EGTA。該最終激酶反應10 uL包括0.5-11.7 ng KDR (VEGFR2)及2 μM Tyr 01胜肽於50 mM HEPES pH7.5，0.01% BRIJ-35，10 mM MgCl2 ，1 mM EGTA。於一1: 128稀釋5 μl顯示試劑B加入之前，該激酶反應係容許於室溫進行1小時。
[00191]化合物II -2係測試為KDR之一抑制劑，為使用該上述之測定程序(方法C)，於測試化合物之10 μM之一濃度時，該KDR酵素之產生7%抑制。
方法D
[00192]簡短地，自英傑生命或BPS生物科學(PV3660或40301)之KDR 10X原液，1.13X ATP (AS001A)及Y9-Sox胜肽受質(KCZ1001)係製備於1X激酶反應緩衝液，該激酶反應緩衝液包括20 mM Tris，pH7.5，5 mM MgCl2 ，1mM EGTA，5 mMβ-甘油磷酸鹽，5%甘油(10X原液，KB002A)及0.2 mM DTT (DS001A)。5 μl每一酵素係與一0.5 μl體積之50% DMSO及製備於50%DMSO連續稀釋化合物於27℃預-培養30分鐘於一康寧(#3574)384-套管、白色、非-結合表面微量滴定平板(康寧，NY)。激酶反應之啟始係為加入該ATP/Y9或Y12-Sox胜肽受質混合物45 μl及偵測每一30-90秒為60分鐘，於λex 360/λem 485，於BioTek (Winooski，VT)之一Synergy4 平板讀數器。於每一測定結束時，檢視自每一套管之進行曲線係檢視其線性反應動力學及配適統計(R2 ，95%信賴區間，絕對平方)。每一反應之起始速度(0分鐘至20＋分鐘)係測定自相對螢光單位對時間 (分鐘)之一圖形之該斜率，及之後對抑制劑濃度以含計算IC50 從log[抑制劑]對反應再次作圖，變換斜率模型於GraphPad軟件(聖地牙哥，加州)之GraphPad Prism。
[KDR]=2.5 nM，[ATP]=75 μM及[Y12-Sox胜肽]=5 μM (ATP KMapp =75 μM)
[00193]化合物之KDR抑制數據之例證，其獲得為使用上方測定程序之方法D，係總合於下方第9表中。
[00194]當我們記述本發明之大量實施例時，係顯而易見，我們之基本例證係可修正以提供其他運用本發明之該化合物及方法之實施例。因此，係應理解到本發明範圍定義係經由該附加之專利申請範圍，而非已表示為例證之該特殊實施例。
第1圖 描述以EOL-1細胞之細胞增生之該藥量反應抑 制作用，以參考化合物及化合物II -2。
第2圖 描述PDGFR之抑制作用，以參考化合物及化合物II -2於使用EOL-1細胞之一“沖盡”實驗。
第3圖 描述cKIT之抑制作用，以化合物III -14於使用GIST430細胞之一“沖盡”實驗。

Claims (48)

  1. 一種化合物，其具化學式I ： 或其一藥學上可接受之鹽類，其中：T係為-NHC(O)-或-C(O)NH-；W係為CH或N；每一Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係獨立地擇自R、OR或鹵素；每一R係獨立地為氫、低級烷基或低級鹵烷基；R1 係為一彈頭基團(warhead group)-L-Y，其中：L係為一個二價C2-8 直式或分支之碳氫鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元是被環丙烯、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2 )-所置換，及L之另外一或二個伸甲基單元係任擇地且獨立地被-O-、-N(R)-、或-C(O)-所置換；或L係為一個二價C2-8 直式或分支之碳氫鏈，其中L具有至少一個三鍵及L之另外一或二個伸甲基單元係任擇地且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-、-O-、-N(R)-、 或-C(O)-所置換；或L係為一個二價C2-8 直式或分支之碳氫鏈，其中L之一個伸甲基單元係經環丙烯所置換及L之另外一或二個伸甲基單元係獨立地經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-NR(SO2 )-或-SO2 N(R)-所置換；或L係為一個二價C1-8 直式或分支之伸烷基鏈，其中L之至少一個伸甲基單元係經-C(=N2 )-所置換，及L之另外一或二個伸甲基單元係任擇地且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-、-O-、-N(R)-或-C(O)-所置換；以及Y係為氫、C1-6 脂肪族，該脂肪族任擇地取代經氧基、鹵素、或CN、或一個3-10員之單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，且其中該環類係經1-4個基團所取代，該等基團係獨立地擇自-Q-Z、氧基、鹵素、CN或C1-6 脂肪族，其中：Q係為一個共價鍵或一個二價C1-6 飽和或不飽和，直式或分支之碳氫化合物鏈，其中Q之一或二個伸甲基單元係任擇地且獨立地經-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2 -所置換；及Z係為氫或C1-6 脂肪族，該脂肪族任擇地取 代經氧基、鹵素或CN；或者L係為一個二價C1-8 飽和或不飽和，直式或分支之碳氫鏈，其中L之一、二或三個伸甲基單元係任擇地且獨立地經-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-或-C(=S)-所置換；及Y係擇自： R2 係擇自R、鹵素、-N(R)C(O)OR或經R取代之1-咪唑基，或：R1 及R2 係與其等介入原子一起形成一個5-7員之飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，其中該環類係經一彈頭基團及0-3個基團所取代，該等基團係獨立地擇自氧基、鹵素、CN或C1-6 脂肪族；及R3 係擇自氫、低級烷基或鹵素。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係具化學式II-a 或III-a ： 或其一藥學上可接受之鹽類，其中：L係為一個二價C2-8 直式或分支之碳氫鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元其置換係經環丙烯、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2 )-，及L之另外一或二個伸甲基單元其置換係任擇地且獨立地經-O-、-N(R)-、或-C(O)-；R2 係擇自R、鹵素、-N(R)C(O)OR或經R取代之1-咪唑基；以及R、Ra 、Rb 、Rc 與Rd 是如申請專利範圍第1項所界定。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：Y係為氫或C1-6 脂肪族，該脂肪族係任擇地經氧基、鹵素或CN所取代；及R3 係為低級烷基。
  4. 如申請專利範圍第2項中之化合物，其中L係為-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2 N(CH3 )-、-NHC(O)CH=CHCH2 O-、-CH2 NHC(O)CH=CH-、-NHSO2 CH=CH-、-NHSO2 CH=CHCH2 -、 -NHC(O)(C=N2 )-、-NHC(O)(C=N2 )C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2 N(CH3 )-或-NHC(O)C(=CH2 )CH2 -。
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中L具有至少一個烷亞基雙鍵。
  6. 如申請專利範圍第2、3、4或5項之化合物，其中R2 係為氫、-CF3 或經R取代之1-咪唑基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：L係為一個二價C2-8 直式或分支之碳氫鏈，其中L具有至少一個三鍵及L之另外一或二個伸甲基單元係任擇地且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-、-O-、-N(R)-、或-C(O)-所置換。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中：L係為-C≡C-、-C≡CCH2 N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2 CH2 -、-CH2 -C≡C-CH2 -或-C≡CCH2 O-；及Y係為氫、任擇地經氧基、鹵素、或CN取代之C1-6 脂肪族、苯基、吡啶基或一任擇地經取代之飽和3-6員之具有1-3個雜原子單環環類，該等雜原子係獨立地擇自氮、氧或硫，且其中該環類係經1-4個基團所取代，該等基團係獨立地擇自-Q-Z、氧基、鹵素、CN或、C1-6 脂肪族。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：L係為一個二價C2-8 直式或分支之碳氫鏈，其中L之一個伸甲基單元係經環丙烯所置換及L之另外一或二個伸甲基單元係獨立地經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、 -NR(SO2 )-或-SO2 N(R)-所置換。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中：L係為-NHC(O)-環丙烯-SO2 -及-NHC(O)-環丙烯-；及Y係為氫、CN或任擇地經氧基、鹵素或CN之C1-6 脂肪族。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：L係為一個共價鍵或一個二價C1-8 飽和或不飽和，直式或分支之碳氫鏈，其中L之一、二或三個伸甲基單元係任擇地且獨立地經-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2 -或-C(=S)-所置換；Y係擇自：
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中L係為一個共價鍵，為-CH2 -、-NH-、-CH2 NH-、-NHCH2 -、-NHC(O)-、 -NHC(O)CH2 OC(O)-、-CH2 NHC(O)-、-NHSO2 -、-NHSO2 CH2 -或-SO2 NH-。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：L係為一個二價C1-8 直式或分支之伸烷基鏈，其中L之至少一個伸甲基單元係經-C(=N2 )-所置換，及L之另外一或二個伸甲基單元係任擇地且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-C(=S)-、-C(=NR)-、-O-、-N(R)-或-C(O)-所置換。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中：L係為-NHC(O)(C=N2 )-或-NHC(O)(C=N2 )C(O)-；及Y係為氫或，任擇地經氧基、鹵素、或CN取代之C1-6 脂肪族、或一任擇地經取代飽和3-6員且具有1-3個各自任擇地選自氮、氧或硫的雜原子之單環環類、苯基或吡啶基。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係具化學式II-a 或III-a ： 或其一藥學上可接受之鹽類，其中：R1 及R2 係與其等之介入原子一起形成一個5-7員之 飽和、部分不飽和或芳基環，該環具有0-3個獨立地擇自氮、氧或硫之雜原子，其中該環類係經一彈頭基團所取代，其中該彈頭基團係為-Q-Z，及該環係更經0-3個基團取代，該等基團係獨立地擇自氧基、鹵素、CN或C1-6 脂肪族；以及R、Ra 、Rb 、Rc 與Rd 是如申請專利範圍第1項所界定。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R1 及R2 係與其等之介入原子一起而與融合至其上的苯基一起形成一萘基、四氫喹啉、吲哚啉、異吲哚啉、1H -吲哚或四氫異喹啉環。
  17. 如申請專利範圍第15項或第16項中任一項之化合物，其中-Q-Z係為-NHC(O)CH=CH2 或-C(O)CH=CH2 。
  18. 一種化合物，係擇自下列所組成之群組中：
  19. 一種化合物，係擇自下列所組成之群組中：
  20. 一種化合物，其構造如下： II -1。
  21. 一種化合物，其構造如下：
  22. 一種化合物，其構造如下：
  23. 一種化合物，其構造如下：
  24. 一種化合物，其構造如下：
  25. 一種化合物，其構造如下：
  26. 一種組成物，其包含如申請專利範圍第1項之一化合物，及一藥學上可接受之佐劑、載體或載劑。
  27. 如申請專利範圍第26項之組成物，與一化學治療試劑形成組合。
  28. 一種活體外抑制於一生物樣品中之PDGFR、cKIT、KDR或cFMS活性的方法，該方法包括令如申請專利範圍第1項之一化合物或第26項之組成物與該生物樣品接觸之步驟。
  29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該PDGFR、cKIT、KDR或cFMS活性係為不可逆抑制。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該PDGFR、cKIT、KDR或cFMS活性係為不可逆抑制，為經由共價修飾PDGFR-α之Cys814、PDGFR-β之Cys822、KDR之Cys1024、cKIT之Cys788或cFMS之Cys774。
  31. 一種如申請專利範圍第1項之一化合物或如申請專利範圍第26項之組成物在製備一用於治療一PDGFR、cKIT、KDR或cFMS所媒介之疾病的醫藥之用途。
  32. 如申請專利範圍第31項之用途，其中PDGFR、cKIT、 KDR或cFMS是經由共價修飾PDGFR-α之Cys814、PDGFR-β之Cys822、KDR之Cys1024、cKIT之Cys788或cFMS之Cys774而被不可逆地抑制。
  33. 一種綴合物，其包含一如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物被共價地結合至PDGFR-α之Cys814。
  34. 一種綴合物，其包含一如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物被共價地結合至PDGFR-β之Cys822。
  35. 一種綴合物，其包含一如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物被共價地結合至cKIT之Cys788。
  36. 一種綴合物，其包含一如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物被共價地結合至cFMS之Cys774。
  37. 一種綴合物，其包含一如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物被共價地結合至KDR之Cys1024。
  38. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該疾病係為一種癌症，該癌症係擇自鱗狀上皮細胞瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、神經膠瘤、神經膠母細胞瘤、白血病、肉瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、GIST，以及肺、***、卵巢、子宮頸、肝臟、膽道、胃腸道、胰腺、***及頭部與脖部之癌症。
  39. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該疾病係為一病態，該病態包含一過量細胞間基質之累積作用、一個纖維化病態、硬皮病、狼瘡腎炎、結締組織疾病、傷口癒合、手術結疤、脊髓受傷、CNS結疤、急性肺損傷、肺纖維化、先天肺纖維化及放射-誘導肺纖維化、慢性阻 塞性肺病、成人呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、藥物誘導肺損傷、腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓-誘導的腎病、消化道或腸胃道纖維化、腎纖維化、肝或膽纖維化、肝硬化、初級膽硬化、硬化導因於脂肪肝疾病(酒精及非酒精脂肪病變)、初級硬化膽管炎、再狹化、心臟纖維化、眼部結疤、纖維硬化、纖維化癌、類纖維瘤、硬纖維瘤、纖維腺瘤、纖維肉瘤、移植動脈病、瘢痕瘤、噁病質性、高血壓、關節黏連性脊椎炎、於多發性硬化症之脫髓鞘作用、大腦血管疾病及阿茲海默症。
  40. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該疾病係為AML、慢性骨髓性白血病(CML)、肥胖細胞瘤、未分化巨細胞淋巴瘤、ALL、食道基質腫瘤(GIST)、T-細胞淋巴瘤、腺樣囊性癌、血管肉瘤、子宮內膜癌、小細胞肺癌、***癌、卵巢癌、***癌、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤或大腸癌。
  41. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該疾病係為一癌症、子宮內膜異位、良性***增生、一血管疾病、一自體免疫疾病、一眼部病態、骨關節炎或一發炎性疾病。
  42. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該疾病係為骨關節炎、骨質疏鬆症、風濕性關節炎、發炎性腸炎、腎小球腎炎、同種異體移植排斥或動脈硬化症。
  43. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該疾病係為GIST。
  44. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該癌症是腦癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系統癌、胃癌、喉癌、肺癌、胰癌、 乳癌、卡波西氏肉瘤或白血病。
  45. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該血管疾病是再狹化或動脈粥樣硬化。
  46. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該自體免疫疾病是風濕性關節炎或乾癬。
  47. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該眼部病態是增生性或血管生成視網膜病，或者黃斑退化。
  48. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該發炎性疾病是接觸性皮炎、哮喘或延遲過敏性反應。
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