TWI785528B - 1’-氰基核苷之製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明大體上描述1’-氰基核苷(諸如式(I)化合物)之製備方法。例如，式(I)化合物可自式(II-a)化合物在流動反應器中製備。
Description
化合物(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(苯甲氧基)-5-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-腈係重要合成中間體(例如，參見WO2016/069825)。仍需此中間體及其他1’-氰基核苷之製備方法。另外，仍需以大規模、高產率及/或高純度製備此等化合物之方法。本發明滿足此要求及其他要求。
在一項實施例中，本發明提供一種製備式(I)化合物之方法，
(I)，
該方法包括：(a)將第一輸入混合物添加至第一流動反應器，其中該第一輸入混合物包含路易士酸(Lewis acid)、布氏酸(Bronsted acid)、及式(II-a)化合物：
(II-a)，
其中該第一流動反應器提供第一輸出混合物；及(b)將第二輸入混合物添加至第二流動反應器，其中該第二輸入混合物包含該第一輸出混合物及氰化劑；其中該第二流動反應器提供包含該式(I)化合物之第二輸出混合物。
在另一實施例中，本文提供一種製備式(II-a)化合物之方法，
(II-a)，
其包括將第五輸入混合物添加至第五反應器，其中該第五輸入混合物包含式(V)化合物：
(V)，
氧化劑及第五鹼，其中該第五反應器提供包含該式(II-a)化合物之第五輸出混合物。
在另一實施例中，本文提供一種製備式(VII)化合物或其鹽之方法，
(VII)，
該方法包括將第八輸入混合物添加至第八流動反應器，其中該第八輸入混合物包含第八路易士酸及式(I)化合物：(I)；及
該第八流動反應器提供包含該式(VII)化合物或其鹽之第八輸出混合物。
在另一實施例中，本文提供一種製備式(VII)化合物或其鹽之方法，(VII)，
該方法包括將該式(I)化合物：(I)，
第九路易士酸及添加劑組合於第九反應器中，以提供包含該式(VII)化合物或其鹽之第九輸出混合物。
在另一實施例中，本文提供一種製備式(VII)化合物或其鹽之方法，(VII)，
該方法包括將該式(I)化合物：(I)，及
第十路易士酸組合於第十反應器中，以提供包含該式(VII)化合物或其鹽第十輸出混合物，其中該第十路易士酸係選自由以下組成之群：三氯化鋁(AlCl3
)、三溴化鋁(AlBr3
)、氯化鈦(IV) (TiCl4
)及氯化錫(IV) (SnCl4
)。
在另一實施例中，本文提供一種製備式(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
(VIII)
包括(a)將第十一輸入混合物添加至第十一反應器，其中該第十一輸入混合物包含第十一酸HX、第十一保護劑、第十一溶劑及式(VII)化合物：(VII)，
其中該第十一反應器提供包含式(VIII-a)酸鹽之第十一輸出混合物：• HX (VIII-a)
其中該第十一酸HX係硫酸、鹽酸、磷酸、苯甲酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、萘磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、馬來酸、乙磺酸、對甲苯磺酸或草酸；該第十一保護劑係丙酮、2-甲氧基丙烯、2,2-二甲氧基丙烷、烷基縮醛或乙烯基醚；及該第十一溶劑係二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或乙腈，或其組合；及
(b)將第十二輸入混合物添加至第十二反應器，其中該第十二輸入混合物包含該第十一輸出混合物、第十二鹼及第十二溶劑；其中該第十二反應器提供包含該式(VIII-a)化合物之第十二輸出混合物；該第十二鹼係碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣或氫氧化鈣；及該第十二溶劑係甲醇、乙醇、異丙醇或水，或其組合。
在另一實施例中，本文提供一種製備式(X)化合物之方法，
(X)，
其包括將第十三輸入混合物添加至第十三反應器，其中該第十三輸入混合物包含式(VIII)化合物：(VIII)
或其醫藥上可接受之鹽、氯化鎂、二異丙基乙胺、第十三溶劑、及式(IX)化合物：
(IX)，
其中該第十三反應器提供包含該式(X)化合物之第十三輸出混合物；及該第十三溶劑係二氯甲烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，或其組合。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年3月12日申請之美國臨時專利申請案第62/988,661號之優先權，該申請案係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
I. 綜述
本發明描述1’-氰基核苷之製備方法。本文描述之方法係關於可以任何規模，例如，1 kg或更高進行之高效、可擴展方法。在一些實施例中，該方法包括在流動反應器中製備式(I)化合物：(I)。
II.定義
當關於一個值時，「約」包括規定值+/-該規定值之10%。例如，約50%包括45%至55%之範圍，而約20莫耳當量包括18至22莫耳當量之範圍。因此，當關於某一範圍時，「約」係指規定值中之各者+/-該範圍各端之規定值之10%。例如，約1至約3之比率(重量/重量)包括0.9至3.3之範圍。
「流動反應器」或「管式反應器」係指通常在穩定狀態下，連續添加化學品、試劑及溶劑作為進料混合物，且經組態使得該等化學品、試劑及其他因變數之轉換為於該反應器內之位置及停留時間之函數之容器。例如，流體可流過該流動反應器，就如同其等為固定塞或活塞，且所有流動材料於任何給定截面處之反應時間均相同。在將材料連續添加至該流動反應器的同時，產物經由輸出混合物連續產生，直至該進料混合物耗盡，即，無進料混合物剩餘。例如，關於圖1中顯示之流程示意圖，第一流動反應器由反應迴路140表示。關於圖1中顯示之流程示意圖，第二流動反應器由反應迴路170表示。
「連續添加」係指向反應器提供化學品、試劑及溶劑源作為流動料流，以提供產物流。
「耗盡」係指已將化學品、試劑及溶劑之進料混合物完全遞送至流動反應器之時間點。
如本文使用之「輸入混合物」係指進入反應器之一或多種試劑及/或溶劑之混合物。該反應器可為批式反應器或流動反應器。
如本文使用之「第一輸入混合物」係指進入第一流動反應器之一或多種試劑及/或溶劑之混合物。例如，關於圖1中顯示之流程示意圖，該第一輸入混合物由進入該第一流動反應器之料流135表示。
如本文使用之「第二輸入混合物」係指進入第二流動反應器之一或多種試劑及/或溶劑之混合物。例如，關於圖1中顯示之流程示意圖，該第二輸入混合物由進入該第二流動反應器之料流165表示。
如本文使用之「輸出混合物」係指離開反應器之一或多種試劑及/或溶劑之混合物。該反應器可為批式反應器或流動反應器。
如本文使用之「第一輸出混合物」係指離開第一流動反應器之一或多種化合物及/或溶劑之混合物。例如，關於圖1中顯示之流程示意圖，該第一輸出混合物由離開該第一流動反應器之料流145表示。
如本文使用之「第二輸出混合物」係指離開第二流動反應器之一或多種化合物及/或溶劑之混合物。例如，關於圖1中顯示之流程示意圖，該第二輸出混合物由離開該第二流動反應器之料流180表示。
反應器中之「停留時間」係指一或多種組分在流動反應器中平均花費之時間期。該停留時間係流動速率及設備尺寸之函數。
「進料混合物」係指在輸入流動反應器中前之試劑及/或溶劑之混合物。因為化學反應可依賴於濃度及溫度，所以在流動反應器中，在作為輸入混合物組合及/或反應前，可準備試劑之濃度及溫度。例如，在由圖1闡述之實施例中，「第一進料混合物」包含表示為料流110之式(II-a)化合物。在由圖1闡述之實施例中，「第二進料混合物」包含在料流120中混合並提供之路易士酸及布氏酸。在由圖1闡述之實施例中，「第三進料混合物」包含在料流150中混合並提供之氰化劑。
「路易士酸」係指可自可貢獻電子對之第二化學基團接受電子對之化學基團。路易士酸可為包括硼鹽(諸如三氟化硼)或鋁鹽(諸如三氯化鋁)之無機化合物；有機化合物鹽，諸如三氟甲磺酸三甲基矽酯(TMSOTf)；或含有有機及/或無機配體之金屬錯合物，諸如氯化銦(III)或二氯二異丙氧基鈦(IV)。
「布氏酸」、「布朗斯台德酸(Brønsted acid)」或「布朗斯台德-洛裡酸(Brønsted-Lowry acid)」係指可貢獻質子並形成共軛鹼之酸。布氏酸之實例包括無機酸，諸如氯化氫或四氟硼酸氫；及有機酸，例如，羧酸(諸如三氟乙酸(TFA))，或磺酸(諸如三氟甲磺酸)。
「氰化劑」係指可在相應化合物上安置氰基(-CN)之藥劑。氰化劑包括無機氰化物，例如，氰化鈉、氰化鉀、氰化四丁基銨，及有機氰化物，諸如三烷基矽基氰化物，例如，三甲基氰矽烷(TMSCN)或第三丁基二甲基氰矽烷(TBSCN)。
當關於莫耳當量時，「相對」係指第一組分之莫耳量相比於第二組分之莫耳量之比率。例如，相對於式(II-a)化合物之2.0莫耳當量三氟乙酸(TFA)係指相比於式(II-a)化合物之分子，TFA分子之數量為兩倍之實施例。
以重量計之第一組分之量「相對於」第二組分之量係指該第一組分之重量與該第二組分之重量之比率。例如，相對於二氯甲烷(DCM)之20% (w/w)三甲基氰矽烷(TMSCN)係指2 kg TMSCN於10 kg DCM中之溶液。
「體積」係指溶劑公升(L)數/公斤(kg)組分。例如，15體積之二氯甲烷係指15公升/公斤式(II-a)化合物。因為二氯甲烷之密度為1.33 g/mL，所以15體積對應於20 kg二氯甲烷/1 kg式(II-a)化合物。同樣，8體積之水對應於8 kg水/1 kg式(II-a)化合物。因此，涉及250 kg式(II-a)化合物及15體積之二氯甲烷之反應包括3,750 L二氯甲烷。
III. 製造方法
本發明描述以下之製造方法，
(1)式I化合物，(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(苯甲氧基)-5-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-腈，
(2)式II-a化合物，(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(苯甲氧基)-5-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇，
(3)式VII化合物，(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-腈，
(4)式VIII化合物，(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-腈，及
(5)式X化合物，((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯。
A. 來自式(II-A)之式(I)
本文提供本文描述之化合物之製備方法。本文提供式(I)化合物，(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(苯甲氧基)-5-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-腈之製備方法：。
在一項實施例中，本發明提供一種製備式(I)化合物之方法，(I)，
該方法包括：(a)將第一輸入混合物添加至第一流動反應器，其中該第一輸入混合物包含路易士酸、布氏酸、及式(II-a)化合物：(II-a)，
其中該第一流動反應器提供第一輸出混合物；及(b)將第二輸入混合物添加至第二流動反應器，其中該第二輸入混合物包含該第一輸出混合物及氰化劑；其中該第二流動反應器提供包含式(I)化合物之第二輸出混合物。
具有以下結構之式(I)化合物，(I)，
亦稱為(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(苯甲氧基)-5-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-腈。
具有以下結構之式(II-a)化合物，(II-a)，
亦稱為(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(苯甲氧基)-5-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇。
如此項技術中一般瞭解，式(II-a)化合物與式(II-b)化合物存在平衡，
(II-b)。
因此，如本文使用，應瞭解式(II-a)化合物當單獨列舉時意謂式(II-a)化合物及/或式(II-b)化合物或兩種物種之任何組合。
在一些實施例中，式(I)化合物之製備方法進一步包含溶劑。在一些實施例中，第一輸入混合物、第二輸入混合物及/或第三輸入混合物包含溶劑。任何合適之溶劑可用於式(I)化合物之製備方法中。在一些實施例中，該溶劑可包括酯類(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯)、醚類(例如，***、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷)、芳族溶劑(例如，甲苯、苯、二甲苯)、極性質子惰性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸)、氯化溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯)、腈類(例如，乙腈、丙腈、丁腈)，或其組合。
在一些實施例中，溶劑係二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯，或其組合。在一些實施例中，該溶劑係二氯甲烷(DCM)。
任何合適之路易士酸可用於式(I)化合物之製備方法中。在一些實施例中，該路易士酸係三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽酯(TBSOTf)、三氟甲磺酸三乙基矽酯(TESOTf)、三氟化硼(BF3
)、三氟化硼合***(BF3
-OEt2
)、三氯化硼(BCl3
)、三氟化硼四氫呋喃錯合物(BF3
-THF)、二氯化鎂(MgCl2
)、二溴化鎂(MgBr2
)、二溴化鎂合***(MgBr2
-OEt2
)、二氯化鋅(ZnCl2
)、二溴化鋅(ZnBr2
)、氯化鋰(LiCl)、溴化鋰(LiBr)、碘化鋰(LiI)、三氯化鋁(AlCl3
)、三溴化鋁(AlBr3
)、三碘化鋁(AlI3
)、二甲基矽基雙(三氟甲磺酸酯) (Me2
Si(OTf)2
)、二乙基矽基雙(三氟甲磺酸酯) (Et2
Si(OTf)2
)、二丙基矽基雙(三氟甲磺酸酯) (Pr2
Si(OTf)2
)、二異丙基矽基雙(三氟甲磺酸酯) (iPr2
Si(OTf)2
)、二第三丁基矽基雙(三氟甲磺酸酯) ((tBu)2
Si(OTf)2
)、參(五氟苯基)硼烷((C6
F5
)3
B)、三氯甲基矽烷(MeSiCl3
)、二氯二甲基矽烷(Me2
SiCl2
)、四氯矽烷(SiCl4
)、三氟甲磺酸三甲基矽酯(TMSOTf)、三甲基氯矽烷(TMSCl)、三甲基碘矽烷(TMSI)、三甲基溴矽烷(TMSBr)、第三丁基二甲基氯矽烷(TBSCl)、第三丁基二甲基溴矽烷(TBSBr)、第三丁基二甲基碘矽烷(TBSI)、三乙基氯矽烷(TESCl)、三乙基溴矽烷(TESBr)、三乙基碘矽烷(TESI)、氯化釤(III) (SmCl3
)、溴化釤(III) (SmBr3
)、碘化釤(II) (SmI2
)、碘化釤(III) (SmI3
)、碘化鈧(III) (ScI3
)、溴化鈧(III) (ScBr3
)、碘化鈧(III) (ScI3
)、三氟甲磺酸釤(III) (Sm(OTf)3
)、三氟甲磺酸鈧(III) (Sc(OTf)3
)、氯化鈦(IV) (TiCl4
)、異丙醇鈦(IV) (Ti(OiPr)4
)、氯三異丙氧基鈦(IV) (Ti(OiPr)3
Cl)、二氯二異丙氧基鈦(IV) (Ti(OiPr)2
Cl2
)、三氯異丙氧基鈦(IV) (Ti(OiPr)Cl3
)、四氟硼酸鋅(Zn(BF4
)2
)、四氟硼酸鋰(LiBF4
)、四氟硼酸鎂(Mg(BF4
)2
)、氯化鋯(ZrCl4
)、氯化鐵(II) (FeCl2
)、氯化鐵(III) (FeCl3
)、溴化鐵(II) (FeBr2
)、溴化鐵(III) (FeBr3
)、碘化鐵(II) (FeI2
)、碘化鐵(III) (FeI3
)、三氟甲磺酸銅(I) (Cu(OTf))、4-甲苯磺醯氯、苯磺醯氯、三氟甲磺酸4-甲苯磺醯酯、三氟甲磺酸苯磺醯酯、甲基磺醯氯、甲磺酸酐、氯化銦(III) (InCl3
)、溴化銦(III) (InBr3
)、碘化銦(III) (InI3
)、三氟甲磺酸銦(III) (In(OTf)3
)、硫酸鎂(MgSO4
)或硫酸鈉(Na2
SO4
)；或其組合。
在一些實施例中，路易士酸係三烷基矽基路易士酸。在一些實施例中，該路易士酸係三氟甲磺酸三甲基矽酯(TMSOTf)、三甲基氯矽烷(TMSCl)、三甲基碘矽烷(TMSI)、三甲基溴矽烷(TMSBr)、第三丁基二甲基氯矽烷(TBSCl)、第三丁基二甲基溴矽烷(TBSBr)、第三丁基二甲基碘矽烷(TBSI)、三乙基氯矽烷(TESCl)、三乙基溴矽烷(TESBr)、三乙基碘矽烷(TESI)、三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽酯(TBSOTf)，或三氟甲磺酸三乙基矽酯(TESOTf)。在一些實施例中，該路易士酸係三氟甲磺酸三甲基矽酯(TMSOTf)。
路易士酸可以任何合適之量存在。例如，該路易士酸可相對於式(II-a)化合物以至少1莫耳當量之量存在，諸如約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10莫耳當量。在一些實施例中，該路易士酸可相對於式(II-a)化合物以約1.0至約10.0莫耳當量之量存在。該路易士酸亦可相對於式(II-a)化合物以約3.0至約9.0莫耳當量之量存在，諸如約4.0至約8.0莫耳當量。在一些實施例中，該路易士酸可相對於式(II-a)化合物以約5.0至約7.0莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該路易士酸可相對於式(II-a)化合物以約6.0莫耳當量之量存在。
在一些實施例中，路易士酸係TMSOTf。在一些實施例中，第二輸入混合物包含TMSOTf。該TMSOTf可以任何合適之量存在。例如，TMSOTf可相對於式(II-a)化合物以至少1莫耳當量之量存在，諸如約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10莫耳當量。TMSOTf亦可相對於式(II-a)化合物以約1.0至約10.0莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該TMSOTf係相對於式(II-a)化合物以約4.0至約8.0，或約3.0至約9.0莫耳當量之量存在。在一些實施例中，TMSOTf係相對於式(II-a)化合物以約5.0至約7.0莫耳當量之量存在。在一些實施例中，TMSOTf係相對於式(II-a)化合物以約6.0莫耳當量之量存在。
任何合適之布氏酸可用於本文描述之式(I)化合物之製備方法中。該布氏酸可為苯磺酸、氯化氫、溴化氫、碘化氫、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、新戊酸、四氟硼酸氫(HBF4
)、硝酸、4-氯苯甲酸、五氟苯酚、六氟磷酸氫(HPF6
)、樟腦磺酸；或其組合。在一些實施例中，該布氏酸係三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、新戊酸、四氟硼酸氫(HBF4
)、硝酸、4-氯苯甲酸、五氟苯酚或六氟磷酸氫(HPF6
)。在一些實施例中，該布氏酸係三氟乙酸。
布氏酸可以任何合適之量存在。例如，該布氏酸可相對於式(II-a)化合物以至少0.5莫耳當量之量存在，諸如約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4或約1.5莫耳當量。在一些實施例中，該布氏酸以約0.5至約1.5莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該布氏酸以約0.7至約1.3莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該布氏酸以約0.8至約1.2莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該布氏酸係相對於式(II-a)化合物以約1.0莫耳當量之量存在。
在一些實施例中，布氏酸係三氟乙酸(TFA)。該三氟乙酸可以任何合適之量存在。例如，該三氟乙酸可相對於式(II-a)化合物以至少0.5莫耳當量之量存在，諸如約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4或約1.5莫耳當量。在一些實施例中，該三氟乙酸係相對於式(II-a)化合物以約0.7至約1.3、約0.9至約1.1、或約0.6至約1.4莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該三氟乙酸係相對於式(II-a)化合物以約0.5至約1.5莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該三氟乙酸係相對於式(II-a)化合物以約0.8至約1.2莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該三氟乙酸係相對於式(II-a)化合物以約1.0莫耳當量之量存在。
任何合適之氰化劑可用於式(I)化合物之製備方法中。在一些實施例中，該氰化劑係三甲基氰矽烷(TMSCN)、第三丁基二甲基氰矽烷(TBSCN)、三乙基氰矽烷(TESCN)、氰化氫(HCN)、氰化鉀(KCN)、氰化鈉(NaCN)、4-甲苯磺醯氰、氰化銅(I) (CuCN)、氰化銅(I)-氯化鋰(CuCN-LiCl)、氰化鋰(LiCN)、氰化鋅(Zn(CN)2
)、亞鐵氰化鉀(K4
[Fe(CN)6
])、氰化四丁基銨、氰化四甲基銨、氰化四乙基銨、四烷基氰化銨(及烷基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基或己基)、氰化三丁基錫、氰化三甲基錫、氰化三乙基錫、氰化三丙基錫、三烷基氰化錫(及烷基獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基或己基)、2-羥基-2-甲基丙腈；或其組合。
在一些實施例中，氰化劑係三甲基氰矽烷(TMSCN)、第三丁基二甲基氰矽烷(TBSCN)、三乙基氰矽烷(TESCN)、氰化四丁基銨、氰化四甲基銨或氰化四乙基銨。在一些實施例中，該氰化劑係TMSCN。
氰化劑可以任何合適之量存在。例如，該氰化劑可相對於式(II-a)化合物以至少1莫耳當量之量存在，諸如約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10莫耳當量。在一些實施例中，該氰化劑可相對於式(II-a)化合物以約1.0至約10.0莫耳當量之量存在。該氰化劑亦可相對於式(II-a)化合物以約3.0至約9.0莫耳當量之量存在，諸如約4.0至約8.0莫耳當量。在一些實施例中，該氰化劑可相對於式(II-a)化合物以約5.0至約7.0莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該氰化劑係相對於式(II-a)化合物以約6.0莫耳當量之量存在。
在一些實施例中，氰化劑係TMSCN。在一些實施例中，第二輸入混合物包含TMSCN。該TMSCN可以任何合適之量存在。例如，TMSCN可相對於式(II-a)化合物以至少1莫耳當量之量存在，諸如約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10莫耳當量。在一些實施例中，該TMSCN亦可相對於式(II-a)化合物以約1.0至約10.0莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該TMSCN係相對於式(II-a)化合物以約4.0至約8.0，或約3.0至約9.0莫耳當量之量存在。在一些實施例中，TMSCN係相對於式(II-a)化合物以約5.0至約7.0莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該TMSCN係相對於式(II-a)化合物以約6.0莫耳當量之量存在。
在一些實施例中，路易士酸係三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，布氏酸係三氟乙酸(TFA)，溶劑係二氯甲烷，及氰化劑係三甲基氰矽烷(TMSCN)。
在一些實施例中，式(I)化合物之製備方法，(I)，
包括：(a)將第一輸入混合物添加至第一流動反應器，其中該第一輸入混合物包含三氟甲磺酸三甲基矽酯(TMSOTf)、三氟乙酸(TFA)、二氯甲烷(DCM)、及式(II-a)化合物：(II-a)，
其中該第一流動反應器提供第一輸出混合物；及(b)將第二輸入混合物添加至第二流動反應器，其中該第二輸入混合物包含該第一輸出混合物及三甲基氰矽烷(TMSCN)；其中該第二流動反應器提供包含式(I)化合物之第二輸出混合物。
本發明之方法可用於自式(II-a)化合物以任何所需量(例如，公克至公斤量)製備式(I)化合物。因為本文描述之方法係連續流動法，所以該方法可用於製備任何量之式(I)化合物，包括大於本文描述之特定量之量。在一些實施例中，該方法包含至少5 g、10 g、15 g、20 g、25 g、30 g、35 g、40 g、45 g、50 g、100 g、200 g、300 g、400 g、500 g、600 g、700 g、800 g、900 g、1 kg、2 kg、3 kg、4 kg、5 kg、10 kg、20 kg、30 kg、40 kg、50 kg、100 kg、200 kg、250 kg、280 kg、300 kg、400 kg、500 kg或至少1000 kg或更多之式(II-a)化合物。在一些實施例中，該方法包括約50 g至約1000 kg，例如，約50 g至約300 kg之式(II-a)化合物。在一些實施例中，該方法包括至少1 kg之式(II-a)化合物。在一些實施例中，該方法包括至少100 kg之式(II-a)化合物。例如，該方法可包含至少280 kg之式(II-a)化合物。在一些實施例中，該方法包括約200 g至約300 kg之式(II-a)化合物。在一些實施例中，該方法包括約250 g至約300 kg之式(II-a)化合物。
本文描述之式(I)化合物之製備方法包括使用流動反應器，例如，第一流動反應器及第二流動反應器。在一些實施例中，該方法包括將第一輸入混合物連續添加至該第一流動反應器，直至該第一輸入混合物耗盡。在一些實施例中，該方法包括將第二輸入混合物連續添加至第二流動反應器，直至第一輸出混合物耗盡。
第一輸入混合物可包括在添加至第一流動反應器前，可自一或多種進料混合物組合之許多組分。例如，該第一輸入混合物可包括第一進料混合物，例如，圖1中之進料1，其包含式(II-a)化合物及溶劑(諸如二氯甲烷)。式(II-a)化合物可以任何合適之量存在於溶劑中，諸如(但不限於)相對於溶劑之約3%至約30% (w/w)，或約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%或約30%式(II-a)化合物。在一些實施例中，式(II-a)化合物係相對於二氯甲烷以約3%至約10% (w/w)存在於溶液中。在一些實施例中，式(II-a)化合物可相對於二氯甲烷以約5% (w/w)存在於溶液中。
第一輸入混合物亦可包括第二進料混合物，例如，圖1中之進料2，其包含路易士酸及溶劑(諸如二氯甲烷)。該路易士酸(諸如TMSOTf)可以任何合適之量存在，諸如(但不限於)相對於溶劑之約10%至約60% (w/w)或約20%至約50% (w/w)，或約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%路易士酸。在一些實施例中，該路易士酸係相對於溶劑以約30%至約50% (w/w)之量存在。在一些實施例中，該路易士酸係相對於溶劑以約40% (w/w)之量存在。
第二進料混合物亦包括布氏酸。該布氏酸(諸如三氟乙酸)可以任何合適之量存在，諸如(但不限於)相對於溶劑之約1%至約5% (w/w)，例如，約1%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%或約5%三氟乙酸。在一些實施例中，該第二進料混合物進一步包含相對於二氯甲烷之約2%至約5% (w/w)三氟乙酸。或者，該第二進料混合物之溶劑可以約1至約10體積、約1至約8體積、約2至約7體積、約3至約6體積、或約4至約5體積之量存在。在一些實施例中，該第二進料混合物中之溶劑可以約1、或2、3、4、5、6、7、8、9或約10體積之量存在。在一些實施例中，該第二進料混合物中之溶劑可以約4.0、或4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或約5.0體積之量存在。在一些實施例中，該第二進料混合物之溶劑可以約4.4體積之量存在。該等體積可相對於該方法中之任何組分計算。在一些實施例中，該第二進料混合物中溶劑之體積係相對於式(II-a)化合物。
在一些實施例中，本文提供之式(I)化合物之製備方法包括組合包含相對於二氯甲烷之約3%至約7% (w/w)式(II-a)化合物之第一進料混合物，及包含相對於二氯甲烷之約30%至約50% (w/w) TMSOTf及相對於二氯甲烷之約2%至約5% (w/w)三氟乙酸之第二進料混合物，因此形成第一輸入混合物。或者，該第一進料混合物之溶劑可以約1至約50體積、約5至約15體積、約10至約20體積、約12至約18體積、或約14至約16體積之量存在。在一些實施例中，該第一進料混合物中之溶劑可以約10、或11、12、13、14、15、16、17、18、19或約20體積之量存在。在一些實施例中，該第一進料混合物之溶劑可以約15體積之量存在。該等體積可相對於該方法中之任何組分計算。在一些實施例中，該第一進料混合物中溶劑之體積係相對於式(II-a)化合物。
在一些實施例中，本文提供之式(I)化合物之製備方法進一步包括組合第三進料混合物，例如，圖1中之進料3，及第一輸出混合物，因此形成第二輸入混合物。在一些實施例中，該第三進料混合物包含氰化劑及溶劑。在一些實施例中，該方法包括組合該第一輸出混合物及包含相對於二氯甲烷之約10%至約50% (w/w) TMSCN之第三進料混合物，因此形成該第二輸入混合物。在一些實施例中，該方法包括組合該第一輸出混合物及包含相對於二氯甲烷之約10%至約30% (w/w) TMSCN之第三進料混合物，因此形成該第二輸入混合物。或者，該第三進料混合物之溶劑可以約1至約10體積、約1至約8體積、約2至約7體積、約3至約6體積、或約4至約5體積之量存在。在一些實施例中，該第三進料混合物中之溶劑可以約1、或2、3、4、5、6、7、8、9或約10體積之量存在。在一些實施例中，該第三進料混合物中之溶劑可以約4.0、或4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或約5.0體積之量存在。在一些實施例中，該第三進料混合物之溶劑可以約4.5體積之量存在。該等體積可相對於該方法中之任何組分計算。在一些實施例中，該第三進料混合物中溶劑之體積係相對於式(II-a)化合物。
在一些實施例中，第三進料混合物包含相對於二氯甲烷之約10%至約50% (w/w) TMSCN。在一些實施例中，該第三進料混合物包含相對於二氯甲烷之約10%至約30% (w/w) TMSCN。在一些實施例中，該第三進料混合物包含相對於二氯甲烷之約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50% TMSCN。
第三進料混合物中之TMSCN可以任何合適之量存在。例如，TMSCN可相對於式(II-a)化合物以至少1莫耳當量之量存在，諸如約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10莫耳當量。TMSCN亦可相對於式(II-a)化合物以約3.0至約9.0莫耳當量之量存在，諸如約4.0至約8.0莫耳當量。在一些實施例中，TMSCN可相對於式(II-a)化合物以約5.0至約7.0莫耳當量之量存在。在一些實施例中，TMSCN係相對於式(II-a)化合物以約6.0莫耳當量之量存在。
進料混合物可以適當之流動速率向反應器提供來製備式(I)化合物。流動速率可基於設備尺寸而變化。例如，向第一流動反應器添加第一輸入混合物可在適合提供第一輸出混合物之任何速率下進行。同樣，向第二流動反應器添加第二輸入混合物可在適合提供第二輸出混合物之任何速率下進行。
第一輸入混合物在第一流動反應器中之停留時間係足以提供第一輸出混合物之任何時間。在一些實施例中，該第一輸入混合物在該第一流動反應器中之停留時間係約0.1至約30分鐘，諸如約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約2、約3、約4或約5分鐘。在一些實施例中，在該第一流動反應器中之停留時間係約0.1至約10分鐘。在一些實施例中，該第一輸入混合物在該第一流動反應器中之停留時間係約0.1至約20分鐘、約0.1至約10分鐘、約0.1至約5分鐘、約0.2至約5分鐘、或約0.3至約0.7分鐘。在一些實施例中，該第一輸入混合物在該第一流動反應器中之停留時間係約0.5分鐘。
第二輸入混合物在第二流動反應器中之停留時間係足以提供第二輸出混合物之任何時間。在一些實施例中，該第二輸入混合物在該第二流動反應器中之停留時間係約0.1至約30分鐘，諸如約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10分鐘。在一些實施例中，該第二輸入混合物在該第二流動反應器中之停留時間係約0.1至約10分鐘。在一些實施例中，該第二輸入混合物在該第二流動反應器中之停留時間係約0.5至約10分鐘、約0.2至約20分鐘、約0.5至約5分鐘、約0.4至約10分鐘、或約1至約3分鐘。在一些實施例中，該第二輸入混合物在該第二流動反應器中之停留時間係約2分鐘。
式(I)化合物之製備方法可在任何合適之溫度下進行。例如，該溫度可為約-120℃至約20℃，例如，約-60℃至約0℃，諸如在約-60℃、約-50℃、約-40℃、約-30℃、約-20℃、約-10℃。在一些實施例中，該溫度係約-40℃至約-20℃。在一些實施例中，將第一流動反應器及第二流動反應器各獨立地維持在約-40℃至約-20℃之溫度。在一些實施例中，將該第一流動反應器維持在約-40℃至約-20℃之溫度。在一些實施例中，將該第二流動反應器維持在約-40℃至約-20℃之溫度。在一些實施例中，將該第一流動反應器及該第二流動反應器各獨立地維持在約-35℃至約-25℃之溫度。在一些實施例中，將該第一流動反應器及該第二流動反應器均維持在約-30℃之溫度。
進料混合物之溫度可根據適用於在所需產率及純度下有效轉化為產物之反應及設備調節。該等進料混合物中之一或多者之溫度可相同或不同。在一些實施例中，在形成第一輸入混合物及/或第二輸入混合物前，將一或多種進料混合物之溫度調節至與第一流動反應器及/或第二流動反應器相當之溫度。因此，第一進料混合物、第二進料混合物、第三進料混合物及/或第一輸出混合物之溫度可為約-120℃至約30℃，例如，約-60℃至約0℃，諸如在約-60℃、約-50℃、約-40℃、約-30℃、約-20℃、約-10℃。在一些實施例中，該溫度係約-40℃至約-20℃。
在一些實施例中，將第一進料混合物、第三進料混合物及/或第一輸出混合物各獨立地調節至約-40℃至約-20℃、約-35℃至約-25℃，諸如約-30℃之溫度。
在一些實施例中，在與第二進料混合物混合以獲得第一輸入混合物前，將第一進料混合物冷卻至約-35℃至約-25℃，諸如約-30℃。在一些實施例中，該方法包括在與第二進料混合物組合前，將第一進料混合物冷卻至約-35℃至約-25℃之溫度。在一些實施例中，在與該第一進料混合物組合前，該第二進料混合物之溫度係約20℃至約30℃，例如約22℃。在一些實施例中，在與該第一進料混合物組合前，該第二進料混合物之溫度係約17℃至約27℃。
在一些實施例中，將第一進料混合物冷卻至約-35℃至約25℃，諸如約-30℃，並與第二進料混合物混合以獲得第一輸入混合物，其中該第二進料混合物之溫度係約20℃至約30℃，例如，約22℃。
在一些實施例中，該方法包括在與第一輸出混合物組合前，將第三進料混合物冷卻至約35℃至約-25℃。在一些實施例中，在與該第一輸出混合物混合以獲得第二輸入混合物前，將該第三進料混合物冷卻至約-35℃至約-25℃，諸如約-30℃。
圖1中顯示自本文描述之式(II-a)化合物製備式(I)化合物之方法之實施例之說明圖。第一進料混合物(進料1) (110)包含可混合於合適溶劑(諸如DCM)中之式(II-a)化合物。將進料1進料至維持在第一溫度之預冷卻迴路#1 (111)內，然後與第二進料混合物(進料2) (120)於交叉點#1 (130)組合以形成第一輸入混合物(135)。該第二進料混合物(進料2)包含路易士酸及布氏酸(諸如TMSOTf及TFA)，其可混合於合適溶劑(諸如DCM)中並維持在第二溫度。在第一停留時間期間，將該第一輸入混合物進料至維持在第三溫度之第一流動反應器(140)內以提供第一輸出混合物(145)。將混合於合適溶劑(諸如DCM)中之包含氰化劑(諸如TMSCN)之第三進料混合物(進料3) (150)進料至維持在第四溫度之預冷卻迴路#2 (151)內。該第一輸出混合物145及來自預冷卻迴路151之第三進料混合物於交叉點#2 (160)組合以形成第二輸入混合物(165)。在第二停留時間期間，將該第二輸入混合物進料至維持在第五溫度之第二流動反應器(170)以提供第二輸出混合物(180)。然後將包含式(I)化合物之第二輸出混合物180進料至維持在第六溫度之氫氧化鉀水溶液內用於處理。
在一些實施例中，第一溫度係約-60℃至約0℃。在一些實施例中，該第一溫度係約-40℃至約-20℃。在一些實施例中，該第一溫度係約-35℃至約-25℃。在一些實施例中，該第一溫度係約-40℃、約-30℃、約-20℃或約-10℃。在一些實施例中，該第一溫度係約-30℃。
在一些實施例中，第二溫度係約0℃至約30℃。在一些實施例中，該第二溫度係約15℃至約25℃。在一些實施例中，該第二溫度係約17℃至約27℃。在一些實施例中，該第二溫度係約0℃、約10℃、約20℃或約30℃。在一些實施例中，該第二溫度係約22℃。
在一些實施例中，第三溫度係約-60℃至約0℃。在一些實施例中，該第三溫度係約-40℃至約-20℃。在一些實施例中，該第三溫度係約-35℃至約-25℃。在一些實施例中，該第三溫度係約-40℃、約-30℃、約-20℃或約-10℃。在一些實施例中，該第三溫度係約-30℃。
在一些實施例中，第四溫度係約-60℃至約0℃。在一些實施例中，該第四溫度係約-40℃至約-20℃。在一些實施例中，該第四溫度係約-35℃至約-25℃。在一些實施例中，該第四溫度係約-40℃、約-30℃、約-20℃或約-10℃。在一些實施例中，該第四溫度係約-30℃。
在一些實施例中，第五溫度係約-60℃至約0℃。在一些實施例中，該第五溫度係約-40℃至約-20℃。在一些實施例中，該第五溫度係約-35℃至約-25℃。在一些實施例中，該第五溫度係約-40℃、約-30℃、約-20℃或約-10℃。在一些實施例中，該第五溫度係約-30℃。
在一些實施例中，第六溫度係約-60℃至約0℃。在一些實施例中，該第六溫度係約-20℃至約0℃。在一些實施例中，該第六溫度係約-15℃至約-5℃。在一些實施例中，該第六溫度係約-30℃、約-20℃、約-10℃或約0℃。在一些實施例中，該第六溫度係約-10℃。
本發明之方法可在任何合適之壓力下進行。例如，該方法可在大氣壓力下進行。亦可將第一輸入混合物及/或第二輸入混合物曝露於任何合適之環境，諸如大氣氣體，或惰性氣體(諸如氮或氬)。
方法可進一步包括自第二輸出混合物分離式(I)化合物。在一些實施例中，該方法進一步包括自該第二輸出混合物分離式(I)化合物。此等分離方法可包括合適之處理或萃取條件，諸如用一或多種有機溶劑萃取，或用水溶液(例如，氯化鈉溶液)洗。在一些實施例中，該方法包括向氫氧化鉀水溶液添加該第二輸出混合物以形成包含有機層之雙相混合物。
向氫氧化鉀溶液添加第二輸出混合物之溫度可在任何合適之溫度下。例如，向氫氧化鉀溶液添加該第二輸出混合物之溫度可為約-20℃至約0℃，諸如在約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃或約0℃。在一些實施例中，該溫度可為約-15℃至約-5℃。在一些實施例中，向氫氧化鉀溶液添加該第二輸出混合物之溫度係在約-10℃。
在一些實施例中，雙相混合物可包括出於溶解性目的、易於蒸餾或其他目的之第二有機溶劑。向該雙相混合物添加之第二有機溶劑可為任何合適之有機溶劑，包括(但不限於)二氯甲烷及其他鹵化溶劑，及***、四氫呋喃、異丙醇、己烷、苯、甲苯及其他非鹵化溶劑。在一些實施例中，該第二有機溶劑係異丙醇。在一些實施例中，該方法包括向該雙相混合物添加異丙醇。
在一些實施例中，該方法包括自雙相混合物分離有機層。
在一些實施例中，方法包括向有機層添加甲苯。該有機層可與甲苯共蒸餾以沈澱式(I)化合物。
在一些實施例中，該方法包括濃縮有機層。
在一些實施例中，收集式(I)化合物並在真空下乾燥。該乾燥之溫度可在預期不損害該化合物品質之任何合適之溫度下。在一些實施例中，該乾燥溫度係約20℃至約80℃，諸如約20℃、約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、約70℃或約80℃。在一些實施例中，該乾燥溫度係約60℃。在一些實施例中，該乾燥溫度係約55℃至約65℃。在一些實施例中，該乾燥溫度係約50℃至約70℃。
本發明之方法可以任何合適之產率提供式(I)化合物。例如，式(I)化合物可以至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或至少99%之產率製備。在一些實施例中，式(I)化合物之產率係約60%至約100%。在一些實施例中，式(I)化合物之產率係約60%至約90%。在一些實施例中，式(I)化合物之產率係約70%至約80%或約75%至約85%。在一些實施例中，式(I)化合物之產率係約70%至約95%。在一些實施例中，式(I)化合物之產率係約70%至約90%。在一些實施例中，式(I)化合物之產率係約75%至約90%。在一些實施例中，式(I)化合物之產率係約75%至約95%。在一些實施例中，式(I)化合物之產率係約80%至約95%。在一些實施例中，式(I)化合物之產率係約80%至約90%。在一些實施例中，式(I)化合物之產率係約60%、約70%、約72%、約74%、約75%、約76%、約78%、約80%、約82%、約84%、約85%、約86%、約88%、約90%、約95%、約97%、約98%或約99%。在一些實施例中，式(I)化合物之產率係約78%。在一些實施例中，式(I)化合物之產率係約70%至約80%。在一些實施例中，式(I)化合物之產率係約70%至約90%。
本發明之方法可以任何合適之純度提供式(I)化合物。例如，式(I)化合物可以約90%至約100%之純度製備，諸如約95%至約100%或約98%至約100%。在一些實施例中，式(I)化合物之純度係約98%至約100%。在一些實施例中，式(I)化合物係以約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%、約99.99%、約99.999%、約99.9999%或約99.99999%之純度製備。在一些實施例中，式(I)化合物係以約99.9%之純度製備。在一些實施例中，式(I)化合物係以約95%至約99.999%、約98%至約99.999%、約98%至約99.99%、或約99%至約99.99%之純度製備。
B. 式(II-A)
本文亦提供式(II-a)化合物，(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(苯甲氧基)-5-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇之製備方法，。
在一些實施例中，式(I)化合物之製備方法進一步包括藉由本文描述之任何方法製備式(II-a)化合物。
1. 自式(III)製備式(II-a)
在一些實施例中，該方法進一步包括：(c)將第三輸入混合物添加至第三反應器，其中該第三輸入混合物包含三甲基氯矽烷(TMSCl)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、四氫呋喃(THF)、及式(IV)化合物：
(IV)，
其中該第三反應器提供第三輸出混合物；及(d)將第四輸入混合物添加至第四反應器，其中該第四輸入混合物包含該第三輸出混合物、第四觸媒、第四添加劑、及式(III)化合物：
(III)，
其中該第四反應器提供包含式(II-a)化合物之第四輸出混合物。
任何合適之第四觸媒可用於式(II-a)化合物之製備方法中。在一些實施例中，該第四觸媒係鑭鹽。在一些實施例中，該第四觸媒選自由以下組成之群：NdCl3
、YCl3
、CeCl3
及LaCl3
。在一些實施例中，該第四觸媒係NdCl3
或CeCl3
。在一些實施例中，該第四觸媒係CeCl3
。在一些實施例中，該第四觸媒係NdCl3
。
任何合適形式之第四觸媒可用於式(II-a)化合物之製備方法中。例如，該第四觸媒可為其水合物或溶劑合物形式。在一些實施例中，該第四觸媒係無水的。在一些實施例中，該第四觸媒係溶劑合物。該第四觸媒之代表性溶劑合物形式包括(但不限於)醚溶劑。該第四觸媒之溶劑合物形式可以任何合適之莫耳比率包括該溶劑合物，例如，溶劑合物、二溶劑合物、三溶劑合物等。在一些實施例中，該第四觸媒係THF溶劑合物。在一些實施例中，該第四觸媒係水合物。該第四觸媒之水合物形式可以任何合適之莫耳比率，例如，單水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物。在一些實施例中，該第四觸媒係六水合物。
在一些實施例中，第四添加劑係四烷基銨鹽，諸如四甲基銨鹽、四乙基銨鹽或四正丁基銨鹽。在一些實施例中，該第四添加劑係四正丁基銨鹽，諸如四正丁基氯化銨(n-Bu4
NCl或Bu4
NCl)、四正丁基溴化銨(n-Bu4
NBr或Bu4
NBr)，或四正丁基碘化銨(n-Bu4
NI或Bu4
NI)。在一些實施例中，該第四添加劑係四正丁基氯化銨(n-Bu4
NCl)。在一些實施例中，該第四添加劑係四正丁基溴化銨(n-Bu4
NBr)。
在一些實施例中，第四觸媒係氯化釹(NdCl3
)，及第四添加劑係四正丁基氯化銨(n-Bu4
NCl)。在一些實施例中，該第四觸媒係氯化釹(NdCl3
)，及該第四添加劑係四正丁基溴化銨(n-Bu4
NBr)。在一些實施例中，該第四觸媒係氯化釹四氫呋喃溶劑合物(NdCl3
• THF)，及該第四添加劑係四正丁基氯化銨(n-Bu4
NCl)。在一些實施例中，該第四觸媒係氯化釹四氫呋喃溶劑合物(NdCl3
• THF)，及該第四添加劑係四正丁基溴化銨(n-Bu4
NBr)。在一些實施例中，該第四觸媒係六水合氯化釹(NdCl3
• 6H2
O)，及該第四添加劑係四正丁基氯化銨(n-Bu4
NCl)。在一些實施例中，該第四觸媒係六水合氯化釹(NdCl3
• 6H2
O)，及該第四添加劑係四正丁基溴化銨(n-Bu4
NBr)。在一些實施例中，該第四觸媒係氯化鈰(CeCl3
)，及該第四添加劑係四正丁基氯化銨(n-Bu4
NCl)。在一些實施例中，該第四觸媒係氯化鈰(CeCl3
)，及該第四添加劑係四正丁基溴化銨(n-Bu4
NBr)。
在一些實施例中，方法進一步包括：(c)將第三輸入混合物添加至第三反應器，其中該第三輸入混合物包含三甲基氯矽烷(TMSCl)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、四氫呋喃(THF)、及式(IV)化合物：(IV)，
其中該第三反應器提供第三輸出混合物；及(d)將第四輸入混合物添加至第四反應器，其中該第四輸入混合物包含該第三輸出混合物、氯化釹(NdCl3
)、四正丁基氯化銨(n-Bu4
NCl)、及式(III)化合物：(III)，
其中該第四反應器提供包含式(II-a)化合物之第四輸出混合物。
在一些實施例中，方法進一步包括：(c)將第三輸入混合物添加至第三反應器，其中該第三輸入混合物包含三甲基氯矽烷(TMSCl)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、四氫呋喃(THF)、及式(IV)化合物：(IV)，
其中該第三反應器提供第三輸出混合物；及(d)將第四輸入混合物添加至第四反應器，其中該第四輸入混合物包含該第三輸出混合物、氯化釹(NdCl3
)、四正丁基溴化銨(n-Bu4
NBr)、及式(III)化合物：(III)，
其中該第四反應器提供包含式(II-a)化合物之第四輸出混合物。
任何合適形式之氯化釹(NdCl3
)可用於式(II-a)化合物之製備方法中。在一些實施例中，該NdCl3
係無水的。在一些實施例中，該NdCl3
係溶劑合物，例如，與醚溶劑形成之溶劑合物。在一些實施例中，該NdCl3
係氯化釹四氫呋喃溶劑合物(NdCl3
• THF)。在一些實施例中，該NdCl3
係水合物。在一些實施例中，該NdCl3
係六水合氯化釹(NdCl3
• 6H2
O)。
使用NdCl3
溶劑合物製備式(II-a)化合物之方法之實施例亦可包含脫水劑。在一些實施例中，該脫水劑係原酸三烷基酯，諸如原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三乙酯，或3,3,3-三乙氧基-1-丙炔。在一些實施例中，該脫水劑係原甲酸三甲酯。
在一些實施例中，方法進一步包括：(c)將第三輸入混合物添加至第三反應器，其中該第三輸入混合物包含三甲基氯矽烷(TMSCl)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、四氫呋喃(THF)、及式(IV)化合物：(IV)，
其中該第三反應器提供第三輸出混合物；及(d)將第四輸入混合物添加至第四反應器，其中該第四輸入混合物包含該第三輸出混合物、氯化釹四氫呋喃溶劑合物(NdCl3
• THF)、四正丁基溴化銨(n-Bu4
NBr)、及式(III)化合物：(III)，
其中該第四反應器提供包含式(II-a)化合物之第四輸出混合物。
在一些實施例中，方法進一步包括：(c)將第三輸入混合物添加至第三反應器，其中該第三輸入混合物包含三甲基氯矽烷(TMSCl)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、四氫呋喃(THF)、及式(IV)化合物：(IV)，
其中該第三反應器提供第三輸出混合物；及(d)將第四輸入混合物添加至第四反應器，其中該第四輸入混合物包含該第三輸出混合物、六水合氯化釹(NdCl3
• 6H2
O)、原甲酸三甲酯、四正丁基溴化銨(n-Bu4
NBr)、及式(III)化合物：(III)，
其中該第四反應器提供包含式(II-a)化合物之第四輸出混合物。
在一些實施例中，方法進一步包括：(c)將第三輸入混合物添加至第三反應器，其中該第三輸入混合物包含三甲基氯矽烷(TMSCl)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、苯基氯化鎂(PhMgCl)、四氫呋喃(THF)、及式(IV)化合物：(IV)，
其中該第三反應器提供第三輸出混合物；及(d)將第四輸入混合物添加至第四反應器，其中該第四輸入混合物包含該第三輸出混合物、氯化鈰(CeCl3
)、四正丁基溴化銨(n-Bu4
NBr)、及式(III)化合物：(III)，
其中該第四反應器提供包含式(II-a)化合物之第四輸出混合物。
本發明之方法適用於自式(III)化合物合成公克至公斤量之式(II-a)化合物。在一些實施例中，第四輸入混合物包含至少50 g、100 g、200 g、300 g、400 g、500 g、600 g、700 g、800 g、900 g、1 kg、2 kg、3 kg、4 kg、5 kg、10 kg、20 kg、30 kg、40 kg、50 kg、100 kg、200 kg、500 kg或至少1000 kg或更多式(III)化合物。在一些實施例中，該第四輸入混合物包含至少1 kg式(III)化合物。在一些實施例中，該第四輸入混合物包含約50 g至約100 kg，例如，約50 g至約20 kg，或約30 g至約20 kg式(III)化合物。在一些實施例中，該第四輸入混合物包含約5 kg至約15 kg式(III)化合物。例如，在一些實施例中，該第四輸入混合物包含約10 kg式(III)化合物。
具有以下結構之式(III)化合物，
(III)，
亦稱為(3R,4R,5R)-3,4-雙(苯甲氧基)-5-((苯甲氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮。
具有以下結構之式(IV)化合物，
(IV)，
亦稱為7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
2. 自式(V)製備式(II-a)
在一些實施例中，本發明提供一種製備式(II-a)化合物之方法，(II-a)，
其包括將第五輸入混合物添加至第五反應器，其中該第五輸入混合物包含式(V)化合物：(V)，
氧化劑及第五鹼，其中該第五反應器提供包含式(II-a)化合物之第五輸出混合物。
在一些實施例中，氧化劑係(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷N-氧基、二氯碘苯、二乙酸碘苯、次氯酸鈉、1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯(benziodoxol)-3-(1H)-酮、二甲亞碸/吡啶三氧化硫、氧化錳、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌或N-甲基嗎啉-N-氧化物/四丙基過釕酸銨，或其組合。在一些實施例中，該氧化劑係(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基及二乙酸碘苯。
在一些實施例中，第五鹼係碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀或乙酸銨，或其組合。在一些實施例中，該第五鹼係磷酸氫鉀。
在一些實施例中，第五輸入混合物進一步包含選自由以下組成之群之第五溶劑：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、三氟甲苯、水、環丁碸、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯及乙腈，或其組合。在一些實施例中，該第五溶劑係乙腈。
在一些實施例中，氧化劑係(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基及二乙酸碘苯；第五鹼係磷酸氫鉀；及第五溶劑係乙腈。
式(II-a)化合物之製備方法可在任何合適之溫度下進行。例如，可將第五反應器維持在約-10℃至約60℃，或約0℃至約30℃，或約10℃至約30℃之溫度，諸如在約10℃、約15℃、約20℃、約25℃或約30℃。在一些實施例中，將第五反應器維持在約-10℃至約60℃之溫度。在一些實施例中，將該第五反應器維持在約10℃至約30℃之溫度。在一些實施例中，將該第五反應器維持在約20℃之溫度。
在一些實施例中，方法進一步包括製備式(V)化合物，該方法包括：(a)將第六輸入混合物添加至第六反應器，其中該第六輸入混合物包含胺保護劑、第六鹼、及式(IV)化合物：(IV)，
其中該第六反應器提供第六輸出混合物；
(b)將第七輸入混合物添加至第七反應器，其中該第七輸入混合物包含該第六輸出混合物、第七轉金屬化劑、及式(VI)化合物：
(VI)，
其中該第七反應器提供包含式(V)化合物之第七輸出混合物。
在一些實施例中，胺保護劑係氯三甲基矽烷、氯三乙基矽烷、第三丁基二甲基氯矽烷、第三丁基二苯基氯矽烷、1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷、三氟乙酸酐或二碳酸二(第三丁基)酯。在一些實施例中，該胺保護劑係氯三甲基矽烷。
在一些實施例中，第六鹼係苯基氯化鎂、苯基溴化鎂、苯基碘化鎂、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、第三丁基氯化鎂、苯基鋰、甲基鋰、異丙基鋰、第三丁基鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣，或其組合。在一些實施例中，該第六鹼係苯基氯化鎂。
在一些實施例中，第六輸入混合物進一步包含選自由以下組成之群之第六溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、第三丁基甲基醚、二異丙醚、環戊基甲基醚及甲苯，或其組合。在一些實施例中，該第六溶劑係四氫呋喃(THF)。
在一些實施例中，胺保護劑係氯三甲基矽烷；第六鹼係苯基氯化鎂；及第六溶劑係四氫呋喃(THF)。
式(II-a)化合物之製備方法可在任何合適之溫度下進行。例如，可將第六反應器維持在約-70℃至約40℃，或約-30℃至約30℃，或約-20℃至約10℃之溫度，諸如在約-20℃、約-10℃、約0℃或約10℃。在一些實施例中，將該第六反應器維持在約-70℃至約40℃之溫度。在一些實施例中，將該第六反應器維持在約-20℃至約10℃之溫度。
在一些實施例中，第七轉金屬化劑係苯基氯化鎂、苯基溴化鎂、苯基碘化鎂、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、第三丁基氯化鎂、第三丁基溴化鎂、苯基鋰、甲基鋰、異丙基鋰或第三丁基鋰，或其組合。在一些實施例中，該第七轉金屬化劑係異丙基氯化鎂。
在一些實施例中，第七輸入混合物進一步包含選自由以下組成之群之第七溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、第三丁基甲基醚、二異丙醚、環戊基甲基醚及甲苯，或其組合。在一些實施例中，該第七溶劑係四氫呋喃(THF)。
在一些實施例中，第七轉金屬化劑係異丙基氯化鎂；及第七溶劑係四氫呋喃(THF)。
式(II-a)化合物之製備方法可在任何合適之溫度下進行。例如，可將第七反應器維持在約-70℃至約40℃，或約-30℃至約30℃，或約-30℃至約-10℃之溫度，諸如在約-30℃、約-25℃、約-20℃或約-10℃。在一些實施例中，將該第七反應器維持在約-70℃至約40℃之溫度。在一些實施例中，將該第七反應器維持在約-30℃至約-10℃之溫度。在一些實施例中，將該第七反應器維持在約-20℃之溫度。
本發明之方法適用於自式(V)化合物合成公克至公斤量之式(II-a)化合物。在一些實施例中，第六輸入混合物包含至少50 g、100 g、200 g、300 g、400 g、500 g、600 g、700 g、800 g、900 g、1 kg、2 kg、3 kg、4 kg、5 kg、10 kg、20 kg、30 kg、40 kg、50 kg、100 kg、200 kg、500 kg或至少1000 kg或更多式(V)化合物。在一些實施例中，該第六輸入混合物包含至少1 kg式(V)化合物。在一些實施例中，該第六輸入混合物包含約50 g至約100 kg，例如，約50 g至約20 kg，或約30 g至約20 kg式(V)化合物。在一些實施例中，該第六輸入混合物包含約5 kg至約15 kg式(V)化合物。例如，在一些實施例中，該第六輸入混合物包含約10 kg式(V)化合物。
本發明之方法可自式(III)化合物或式(V)化合物以任何合適之產率提供式(II-a)化合物。例如，式(II-a)化合物可以至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或至少99%之產率製備。在一些實施例中，式(II-a)之產率係約60%至約100%。在一些實施例中，式(II-a)之產率係約70%至約80%或約75%至約85%。在一些實施例中，式(II-a)之產率係約60%、約70%、約72%、約74%、約75%、約76%、約78%、約80%、約82%、約84%、約85%、約86%、約88%、約90%、約95%、約97%、約98%或約99%。在一些實施例中，式(II-a)之產率係約79%。在一些實施例中，式(II-a)之產率係約70%至約90%。在一些實施例中，式(II-a)之產率係約70%至約80%。在一些實施例中，式(II-a)之產率係約75%至約85%。
本發明之方法可自式(III)化合物或式(V)化合物以任何合適之純度提供式(II-a)化合物。例如，式(II-a)化合物可以約90%至約100%，諸如約95%至約100%或約98%至約100%之純度製備。在一些實施例中，式(II-a)化合物之純度係約98%至約100%。在一些實施例中，式(II-a)化合物係以約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%、約99.99%、約99.999%、約99.9999%或約99.99999%之純度製備。在一些實施例中，式(II-a)化合物係以約99.92%之純度製備。在一些實施例中，式(II-a)化合物係以約95%至約99.999%、約98%至約99.999%、約98%至約99.99%、或約99%至約99.99%之純度製備。
C. 自式(I)製備式(VII)
本文進一步提供式(VII)化合物，(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-腈之製備方法，(VII)。
式VII化合物可藉由下文描述之各種方法製備。
1. 流動反應器方法
在一些實施例中，本發明提供一種製備式(VII)化合物或其鹽之方法，(VII)，
該方法包括將第八輸入混合物添加至第八流動反應器，其中該第八輸入混合物包含第八路易士酸及式(I)化合物：(I)；及
該第八流動反應器提供包含該式(VII)化合物或其鹽之第八輸出混合物。
在一些實施例中，第八輸入混合物進一步包含選自由以下組成之群之第八溶劑：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、甲苯、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸異丙酯(iPrOAc)、乙腈、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃，及其組合。在一些實施例中，該第八溶劑係二氯甲烷。
在一些實施例中，第八路易士酸係三氯化硼(BCl3
)、三氟化硼(BF3
)、三氟化硼合***(BF3
•OEt2
)、三氟化硼四氫呋喃錯合物(BF3
•THF)、三氯化硼二甲基硫錯合物(BCl3
•SMe2
)，或2-氯-1,3,2-苯并二氧雜戊硼烷。在一些實施例中，該第八路易士酸係三氯化硼(BCl3
)。
式(VII)化合物之製備方法可在任何合適之溫度下進行。例如，可將式(I)化合物冷卻至約-20℃至約30℃，或約-10℃至約30℃，或約-10℃至約20℃之溫度，諸如在約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃或約10℃。在一些實施例中，該方法進一步包括在與第八路易士酸組合前，將該式(I)化合物冷卻至約-10℃至約20℃之溫度。在一些實施例中，該方法包括在與該第八路易士酸組合前，將該式(I)化合物冷卻至約0℃。
式(VII)化合物之製備方法可在任何合適之溫度下進行。例如，可將第八路易士酸冷卻至約-20℃至約20℃，或約-10℃至約20℃，或約-10℃至約10℃之溫度，諸如在約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃或約10℃。在一些實施例中，該方法進一步包括在與式(I)化合物組合前，將該第八路易士酸冷卻至約-10℃至約20℃之溫度。在一些實施例中，該方法進一步包括在與該式(I)化合物組合前，將該第八路易士酸冷卻至約0℃。
第八路易士酸可以任何合適之濃度存在。例如，該第八路易士酸可以0.1 M至10 M，或0.1 M至5 M，或0.1 M至2 M，諸如約0.5 M、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4或約1.5 M之濃度存在。在一些實施例中，該第八路易士酸係以約0.1 M至約5 M之濃度。在一些實施例中，該第八路易士酸係以約0.9 M至約1.1 M之濃度。在一些實施例中，該第八路易士酸係以約1 M之濃度。
在一些實施例中，方法包括將式(I)化合物及在第八溶劑二氯甲烷中濃度約1 M之第八路易士酸BCl3
組合，以形成第八輸入混合物。
在一些實施例中，方法包括向第八流動反應器連續添加第八輸入混合物直至該第八輸入混合物耗盡。
在一些實施例中，方法包含第八輸入混合物之停留時間，其中該第八輸入混合物在第八流動反應器中之停留時間係約0.1至約10分鐘。在一些實施例中，該第八輸入混合物在該第八流動反應器中之停留時間係約0.5至約3分鐘。在一些實施例中，該第八輸入混合物在該第八流動反應器中之停留時間係約135秒。
式(VII)化合物之製備方法可在任何合適之溫度下進行。例如，可將第八流動反應器維持在約-20℃至約30℃，或約-10℃至約30℃，或約-10℃至約20℃之溫度，諸如在約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃或約10℃。在一些實施例中，將該第八流動反應器維持在約-10℃至約20℃之溫度。在一些實施例中，將該第八流動反應器維持在約0℃之溫度。
在一些實施例中，方法進一步包括組合第八輸出混合物及選自由以下組成之群之第八質子溶劑：水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇，及其組合。在一些實施例中，該第八質子溶劑係甲醇。
在一些實施例中，方法進一步包括組合第八輸出混合物與第八鹼。在一些實施例中，該第八鹼選自由以下組成之群：三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉及氫氧化鉀。在一些實施例中，該第八鹼係碳酸鉀。
自本文描述之式(I)化合物製備式(VII)化合物之流動反應器方法之實施例之說明圖顯示於圖2中。第四進料混合物(進料4) (210)包含可混合於合適溶劑(諸如DCM)中之式(I)化合物。將進料4進料至維持在第七溫度下之預冷卻迴路#4 (211)內。第五進料混合物(進料5) (220)包含可混合於合適溶劑(諸如DCM)中之第八路易士酸(諸如BCl3
)。將進料5進料至維持在第七溫度下之預冷卻迴路#5 (221)內。進料4及進料5於交叉點#3 (230)組合以形成第八輸入混合物(235)。在第三停留時間期間，將第八輸入混合物進料至維持在第八溫度下之第八流動反應器(240)內以提供第八輸出混合物(250)。然後將包含式(VII)化合物之第八輸出混合物進料至第八質子溶劑(諸如甲醇)內。此混合物可經歷使用水性鹼(諸如碳酸鉀)之處理，以提供該式(VII)化合物。
2. 路易士酸及添加劑方法
在一些實施例中，本發明提供一種製備式(VII)化合物或其鹽之方法，(VII)，
該方法包括將式(I)化合物：(I)，
第九路易士酸及添加劑組合於第九反應器中以提供包含該式(VII)化合物或其鹽之第九輸出混合物。
在一些實施例中，方法進一步包含選自由以下組成之群之第九溶劑：二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸異丙酯(iPrOAc)、乙腈，及其組合。在一些實施例中，該第九溶劑係二氯甲烷。
在一些實施例中，第九路易士酸係三氯化硼(BCl3
)、三溴化硼(BBr3
)，或三氟化硼合***/碘化鈉(BF3
•OEt2
/NaI)。在一些實施例中，該第九路易士酸係三氯化硼(BCl3
)。
第九路易士酸可以任何合適之量存在。例如，該第九路易士酸可相對於式(I)化合物以至少1莫耳當量，諸如約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該第九路易士酸係相對於式(I)化合物以約2.0至約6.0莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該第九路易士酸係相對於式(I)化合物以約3.0至約4.0莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該第九路易士酸係相對於式(I)化合物以約3.6莫耳當量之量存在。
在一些實施例中，添加劑係選自由以下組成之群：硼酸三烷酯、硼酸三芳基酯、甲醇、乙醇、異丙醇，及其組合。該硼酸三烷酯可為硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、硼酸三正丁酯、硼酸三(第三丁基)酯，及類似物。該硼酸三芳基酯可為硼酸三苯酯、硼酸三(鄰甲苯基)酯，及類似物。在一些實施例中，該添加劑係選自由以下組成之群：硼酸三甲酯(B(OMe)3
)、硼酸三乙酯(B(OEt)3
)、硼酸三異丙酯(B(OiPr)3
)、硼酸三正丁酯(B(OBu)3
)、硼酸三苯酯(B(OPh)3
)、甲醇、乙醇、異丙醇，及其組合。在一些實施例中，該添加劑為硼酸三甲酯(B(OMe)3
)。
添加劑可以任何合適之量存在。例如，該添加劑可相對於式(I)化合物以至少1莫耳當量，諸如約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該添加劑係相對於式(I)化合物以約1.0至約4.0莫耳當量物之量存在。在一些實施例中，該添加劑係相對於式(I)化合物以約1.5至約2.5莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該添加劑係相對於式(I)化合物以約1.8莫耳當量之量存在。
第九路易士酸、添加劑及式(I)化合物可以任何合適之順序組合。例如，該第九路易士酸及該添加劑可與式(I)化合物直接組合，或在與該式(I)化合物組合前組合。或者，該第九路易士酸及該添加劑中之一者可與該式(I)化合物組合，然後與另一者組合。在一些實施例中，方法進一步包括在與該式(I)化合物組合前，組合該第九路易士酸及該添加劑。
式(VII)化合物之製備方法可在任何合適之溫度下進行。例如，第九路易士酸及添加劑之組合可在約0℃至約50℃，或約10℃至約40℃，或約10℃至約30℃之溫度，諸如在約10℃、約15℃、約20℃、約25℃或約30℃。在一些實施例中，該第九路易士酸及該添加劑之組合在約0℃至約40℃之溫度下進行。在一些實施例中，該第九路易士酸及該添加劑之組合在約10℃至約30℃之溫度下進行。
第九路易士酸可以任何合適之量存在。例如，該第九路易士酸可相對於式(I)化合物以至少1莫耳當量，諸如約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該方法包括將式(I)化合物、相對於該式(I)化合物之量為約3.0至約4.0莫耳當量之第九路易士酸三氯化硼(BCl3
)、及相對於該式(I)化合物之量為約1.5至約2.5莫耳當量之添加劑硼酸三甲酯(B(OMe)3
)組合於第九反應器中。在一些實施例中，該方法包括將式(I)化合物、相對於該式(I)化合物之量為約3.6莫耳當量之第九路易士酸三氯化硼(BCl3
)、及相對於該式(I)化合物之量為約1.8莫耳當量之添加劑硼酸三甲酯(B(OMe)3
)，組合於該第九反應器中。
式(VII)化合物之製備方法可在任何合適之溫度下進行。例如，可將第九反應器維持在約-20℃至約40℃，或約-10℃至約30℃，或約0℃至約30℃之溫度，諸如在約0℃、約5℃、約10℃、約15℃或約20℃。在一些實施例中，將該第九反應器維持在約-20℃至約40℃之溫度。在一些實施例中，將該第九反應器維持在約20℃之溫度。
在一些實施例中，方法進一步包括組合第九輸出混合物及選自由以下組成之群之第九質子溶劑：水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇，及其組合。在一些實施例中，該第九質子溶劑係甲醇。
在一些實施例中，方法進一步包括組合第九輸出混合物與第九鹼。在一些實施例中，該第九鹼為碳酸鉀。
3. 路易士酸方法
在一些實施例中，本發明提供一種製備式(VII)化合物或其鹽之方法，(VII)，
該方法包括將式(I)化合物：(I)，及
第十路易士酸組合於第十反應器中，以提供包含該式(VII)化合物或其鹽之第十輸出混合物，其中該第十路易士酸係選自由以下組成之群：三氯化鋁(AlCl3
)、三溴化鋁(AlBr3
)、氯化鈦(IV) (TiCl4
)及氯化錫(IV) (SnCl4
)。
在一些實施例中，方法進一步包含選自由以下組成之群之第十溶劑：二氯甲烷、苯甲醚、甲苯、氯苯、硝基苯、三氟甲苯、四氫呋喃(THF)、丙酮、乙酸異丙酯(iPrOAc)、乙腈、乙酸，及其組合。在一些實施例中，該第十溶劑係二氯甲烷、苯甲醚，或其組合。
在一些實施例中，第十路易士酸係三氯化鋁(AlCl3
)。
在一些實施例中，方法進一步包含選自由以下組成之群之第十添加劑：四丁基氯化銨、四丁基亞硫酸氫銨、氯化鋰、氯化鎂，及其組合。
在一些實施例中，方法進一步包括在與式(I)化合物組合前，組合第十路易士酸及第十溶劑。
第十路易士酸可以任何合適之量存在。例如，該第十路易士酸可相對於式(I)化合物以至少1莫耳當量，諸如約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10莫耳當量之量存在。在一些實施例中，該方法進一步包括將式(I)化合物，及相對於該式(I)化合物之量為約3.0至約5.0莫耳當量之第十路易士酸三氯化鋁(AlCl3
)組合於第十反應器中。在一些實施例中，該方法進一步包括將式(I)化合物，及相對於該式(I)化合物之量為約4.0莫耳當量之第十路易士酸三氯化鋁(AlCl3
)組合於該第十反應器中。
式(VII)化合物之製備方法可在任何合適之溫度下進行。例如，可將第十反應器維持在約0℃至約150℃，或約0℃至約100℃，或約0℃至約50℃之溫度，諸如在約10℃、約15℃、約20℃、約25℃或約30℃。在一些實施例中，將該第十反應器維持在約0℃至約150℃之溫度。在一些實施例中，將該第十反應器維持在約20℃之溫度。
在一些實施例中，方法進一步包括組合第十輸出混合物及選自由以下組成之群之第十質子溶劑：水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇，及其組合。在一些實施例中，該第十質子溶劑係甲醇。
在一些實施例中，方法進一步包括組合第十輸出混合物與第十鹼。在一些實施例中，該第十鹼係碳酸鉀。
在一些實施例中，上文描述方法中之任一者進一步包括分離式(VII)化合物或其鹽。
本發明之方法適用於自式(I)化合物合成公克至公斤量之式(VII)化合物。在一些實施例中，該方法包含至少50 g、100 g、200 g、300 g、400 g、500 g、600 g、700 g、800 g、900 g、1 kg、2 kg、3 kg、4 kg、5 kg、10 kg、20 kg、30 kg、40 kg、50 kg、100 kg、200 kg、500 kg或至少1000 kg或更多式(I)化合物。在一些實施例中，該方法包含至少1 kg式(I)化合物。在一些實施例中，該方法包含約50 g至約100 kg，例如，約50 g至約20 kg，或約30 g至約20 kg式(I)化合物。在一些實施例中，該方法包含約5 kg至約15 kg式(I)化合物。例如，在一些實施例中，該方法包含約10 kg式(I)化合物。
本發明之方法可以任何合適之產率提供式(VII)化合物。例如，該式(VII)化合物可以至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或至少99%之產率製備。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約50%至約100%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約50%至約90%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約50%至約80%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約60%至約100%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約60%至約90%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約70%至約80%或約75%至約85%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約70%至約95%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約70%至約90%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約75%至約90%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約75%至約95%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約80%至約95%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約80%至約90%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約60%、約70%、約72%、約74%、約75%、約76%、約78%、約80%、約82%、約84%、約85%、約86%、約88%、約90%、約95%、約97%、約98%或約99%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約78%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約70%至約80%。在一些實施例中，該式(VII)化合物之產率係約70%至約90%。
本發明之方法可以任何合適之純度提供式(VII)化合物。例如，該式(VII)化合物可以約90%至約100%，諸如約95%至約100%或約98%至約100%之純度製備。在一些實施例中，該式(VII)化合物之純度係約98%至約100%。在一些實施例中，該式(VII)化合物係以約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%、約99.99%、約99.999%、約99.9999%或約99.99999%之純度製備。在一些實施例中，該式(VII)化合物係以約99.9%之純度製備。在一些實施例中，該式(VII)化合物係以約95%至約99.999%、約98%至約99.999%、約98%至約99.99%、或約99%至約99.99%之純度製備。
在一些實施例中，式(VII)化合物之製備方法進一步包括藉由本文描述之任何方法製備式(I)化合物。
D. 自式(VII)製備式(VIII)
本文進一步提供式(VIII)化合物，(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-腈之製備方法，(VIII)。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式(VIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，(VIII)
該方法包括：
(a)將第十一輸入混合物添加至第十一反應器，其中該第十一輸入混合物包含第十一酸HX、第十一保護劑、第十一溶劑、及式(VII)化合物：(VII)，
其中該第十一反應器提供包含式(VIII-a)酸鹽之第十一輸出混合物：• HX (VIII-a)
其中該第十一酸HX係硫酸、鹽酸、磷酸、苯甲酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、萘磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、馬來酸,乙磺酸、對甲苯磺酸或草酸；該第十一保護劑係丙酮、2-甲氧基丙烯或2,2-二甲氧基丙烷；及
該第十一溶劑係二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或乙腈，或其組合；及
(b)將第十二輸入混合物添加至第十二反應器，其中該第十二輸入混合物包含該第十一輸出混合物、第十二鹼及第十二溶劑；其中該第十二反應器提供包含該式(VIII-a)化合物之第十二輸出混合物；該第十二鹼係碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣或氫氧化鈣；及該第十二溶劑係甲醇、乙醇、異丙醇或水，或其組合。
在一些實施例中，第十一酸HX係硫酸。
在一些實施例中，第十一保護劑係2,2-二甲氧基丙烷。
在一些實施例中，第十一溶劑係乙酸異丙酯。
在一些實施例中，第十一酸HX係硫酸；第十一保護劑係2,2-二甲氧基丙烷；及第十一溶劑係乙酸異丙酯。
在一些實施例中，第十二鹼係乙酸鉀。
在一些實施例中，第十二溶劑係甲醇。
在一些實施例中，第十二鹼係乙酸鉀；及第十二溶劑係甲醇。
式(VIII)化合物之製備方法可在任何合適之溫度下進行。例如，可將第十一反應器維持在約0℃至約60℃，或約10℃至約50℃，或約20℃至約40℃之溫度，諸如在約20℃、約25℃、約30℃、約35℃或約40℃。在一些實施例中，將該第十一反應器維持在約0℃至約60℃之溫度。在一些實施例中，將該第十一反應器維持在約20℃至約40℃之溫度。
本發明之方法適用於自式(VII)化合物合成公克至公斤量之式(VIII)化合物。在一些實施例中，第十一輸入混合物包含至少50 g、100 g、200 g、300 g、400 g、500 g、600 g、700 g、800 g、900 g、1 kg、2 kg、3 kg、4 kg、5 kg、10 kg、20 kg、30 kg、40 kg、50 kg、100 kg、200 kg、500 kg或至少1000 kg或更多式(VII)化合物。在一些實施例中，該第十一輸入混合物包含至少1 kg式(VII)化合物。在一些實施例中，該第十一輸入混合物包含約50 g至約100 kg，例如，約50 g至約20 kg，或約30 g至約20 kg式(VII)化合物。在一些實施例中，該第十一輸入混合物包含約5 kg至約15 kg式(VII)化合物。例如，在一些實施例中，該第十一輸入混合物包含約10 kg式(VII)化合物。
本發明之方法可以任何合適之產率提供式(VIII)化合物。例如，該式(VIII)化合物可以至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或至少99%之產率製備。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之產率係約60%至約100%。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之產率係約60%至約90%。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之產率係約70%至約80%或約75%至約85%。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之產率係約70%至約95%。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之產率係約70%至約90%。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之產率係約75%至約90%。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之產率係約75%至約95%。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之產率係約80%至約95%。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之產率係約80%至約90%。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之產率係約60%、約70%、約72%、約74%、約75%、約76%、約78%、約80%、約82%、約84%、約85%、約86%、約88%、約90%、約95%、約97%、約98%或約99%。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之產率係約78%。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之產率係約70%至約80%。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之產率係約70%至約90%。
本發明之方法可以任何合適之純度提供式(VIII)化合物。例如，該式(VIII)化合物可以約90%至約100%，諸如約95%至約100%或約98%至約100%之純度製備。在一些實施例中，該式(VIII)化合物之純度係約98%至約100%。在一些實施例中，該式(VIII)化合物係以約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%、約99.99%、約99.999%、約99.9999%或約99.99999%之純度製備。在一些實施例中，該式(VIII)化合物係以約99.9%之純度製備。在一些實施例中，該式(VIII)化合物係以約95%至約99.999%、約98%至約99.999%、約98%至約99.99%、或約99%至約99.99%之純度製備。
在一些實施例中，式(VIII)化合物之製備方法進一步包括藉由本文描述之任何方法製備式(VII)化合物。
E. 自式(VIII)製備式(X)
本文進一步提供式(X)化合物，((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯之製備方法，
(X)。
在一些實施例中，本發明提供一種製備式(X)化合物之方法，(X)，
其包括將第十三輸入混合物添加至第十三反應器，其中該第十三輸入混合物包含式(VIII)化合物：(VIII)
或其醫藥上可接受之鹽、氯化鎂、二異丙基乙胺、第十三溶劑、及式(IX)化合物：(IX)，
其中該第十三反應器提供包含該式(X)化合物之第十三輸出混合物；且該第十三溶劑係二氯甲烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，或其組合。
在一些實施例中，第十三溶劑係四氫呋喃。
式(X)化合物之製備方法可在任何合適之溫度下進行。例如，可將第十三反應器維持在約0℃至約50℃，或約10℃至約40℃，或約10℃至約30℃之溫度，諸如在約10℃、約15℃、約20℃、約25℃或約30℃。在一些實施例中，將該第十三反應器維持在約10℃至約30℃之溫度。
本發明之方法適用於自式(VIII)化合物合成公克至公斤量之式(X)化合物。在一些實施例中，該方法包含至少50 g、100 g、200 g、300 g、400 g、500 g、600 g、700 g、800 g、900 g、1 kg、2 kg、3 kg、4 kg、5 kg、10 kg、20 kg、30 kg、40 kg、50 kg、100 kg、200 kg、500 kg或至少1000 kg或更多式(VIII)化合物。在一些實施例中，該方法包含至少1 kg式(VIII)化合物。在一些實施例中，該方法包含約50 g至約100 kg，例如，約50 g至約20 kg，或約30 g至約20 kg式(VIII)化合物。在一些實施例中，該方法包含約5 kg至約15 kg式(VIII)化合物。例如，在一些實施例中，該方法包含約10 kg式(VIII)化合物。
本發明之方法可以任何合適之產率提供式(X)化合物。例如，該式(X)化合物可以至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或至少99%之產率製備。在一些實施例中，該式(X)化合物之產率係約60%至約100%。在一些實施例中，該式(X)化合物之產率係約60%至約90%。在一些實施例中，該式(X)化合物之產率係約70%至約80%或約75%至約85%。在一些實施例中，該式(X)化合物之產率係約70%至約95%。在一些實施例中，該式(X)化合物之產率係約70%至約90%。在一些實施例中，該式(X)化合物之產率係約75%至約90%。在一些實施例中，該式(X)化合物之產率係約75%至約95%。在一些實施例中，該式(X)化合物之產率係約80%至約95%。在一些實施例中，該式(X)化合物之產率係約80%至約90%。在一些實施例中，該式(X)化合物之產率係約60%、約70%、約72%、約74%、約75%、約76%、約78%、約80%、約82%、約84%、約85%、約86%、約88%、約90%、約95%、約97%、約98%或約99%。在一些實施例中，該式(X)化合物之產率係約78%。在一些實施例中，該式(X)化合物之產率係約70%至約80%。在一些實施例中，該式(X)化合物之產率係約70%至約90%。
本發明之方法可以任何合適之純度提供式(X)化合物。例如，該式(X)化合物可以約90%至約100%，諸如約95%至約100%或約98%至約100%之純度製備。在一些實施例中，該式(X)化合物之純度係約98%至約100%。在一些實施例中，該式(X)化合物係以約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%、約99.99%、約99.999%、約99.9999%或約99.99999%之純度製備。在一些實施例中，該式(X)化合物係以約99.9%之純度製備。在一些實施例中，該式(X)化合物係以約95%至約99.999%、約98%至約99.999%、約98%至約99.99%、或約99%至約99.99%之純度製備。
在一些實施例中，式(X)化合物之製備方法進一步包括藉由本文描述之任何方法製備式(VIII)化合物。
IV. 實例
實例1：式(II-a)化合物之合成
在配備後彎式頂置攪拌器、熱電偶及N2
起泡器之圓柱形反應器中裝入無水NdCl3
(60.00 g，239 mol，1.00當量)、n-Bu4
NCl (71.51 g，239 mmol，1.00當量)及THF (900 g)。在周圍壓力下在N2
墊下使用90℃夾套溫度將所得混合物濃縮至約450 mL。裝入THF (500 g)並重複蒸餾(兩次)。將該混合物冷卻至22℃並裝入式(III)化合物(100.02 g，239 mmol，1.00當量)。30 min後，將該混合物冷卻至-20℃並保持。在單獨反應燒瓶中，將式(IV)化合物(68.52 g，264 mmol，1.10當量)及THF (601 g)組合並冷卻至0℃。緩慢添加TMSCl (28.64 g，264 mmol，1.10當量)，且約30 min後，將該混合物冷卻至10℃。緩慢添加PhMgCl (2.0 M於THF中，270.00 g，5.18 mmol，2.17當量)並將該混合物攪拌約30 min且冷卻至-20℃。緩慢添加i-PrMgCl (2.0 M於THF中，131.13 g，269 mmol，1.13當量)。約2 h後，經由套管將格氏(Grignard)反應混合物轉移至內酯/NdCl3
/n-Bu4
NCl/THF混合物內並在約-20℃下攪拌該混合物。約16 h後，添加乙酸(100 g)於水(440 g)中之溶液並將該混合物升溫至22℃。添加i-PrOAc (331 g)並將層分離。有機層用10% KHCO3
(aq) (2 x 500 g)及10% NaCl (aq) (500 g)洗。將該有機層濃縮至約450 mL並裝入i-PrOAc (870 g)。該有機混合物用水(2 x 500 g)洗並濃縮至約450 mL。裝入i-PrOAc (435 g)並將該混合物濃縮至約450 mL。將該混合物過濾並用i-PrOAc (129 g)提前沖洗殘餘物。將濾液濃縮至約250 mL並裝入MTBE (549 g)及將該混合物調整至22℃。裝入種晶(0.15 g)，接著正庚烷(230 mL)並將該混合物冷卻至0℃。藉由過濾分離固體並用MTBE (113 g)及正庚烷(30 g)之混合物提前沖洗。在真空下在35℃下乾燥所得固體以提供式(II-a)化合物(79%產率及99.92%純度)。
實例2：式(II-a)化合物之替代合成
在惰性氣氛下裝入無水NdCl3
(1.0當量)、n-Bu4
NCl (1.0當量)及THF (3.7 g/mmol)。在周圍壓力及高溫下將所得混合物濃縮至約一半體積。裝入THF (1體積)並重複蒸餾(兩次)。將該混合物冷卻至室溫並裝入式(III)化合物(1.0當量)。30 min後，將該混合物冷卻至-20℃並保持。在單獨反應燒瓶中，組合式(IV)化合物(1.1當量)及THF (8.8 g/mmol)並冷卻至0℃。緩慢添加TMSCl (1.1當量)，且約30 min後，將該混合物冷卻至-10℃。緩慢添加於THF (2.17當量)中之PhMgCl溶液及將該混合物攪拌約30 min並冷卻至-20℃。緩慢添加於THF (1.13當量)中之i-PrMgCl。約2 h後，經由套管將該格氏反應混合物轉移至式III化合物/NdCl3
/n-Bu4
NCl/THF混合物內並在約-20℃下攪拌該混合物。約16 h後，添加乙酸(0.4 g/mmol)於水(1.8 g/mmol)中之溶液並將該混合物升溫至室溫。添加i-PrOAc並將層分離。有機層用10% KHCO3
(aq)及10% NaCl (aq)洗。將該有機層濃縮至約一半體積並裝入i-PrOAc。該有機混合物用水洗兩次並濃縮至約一半體積。裝入i-PrOAc並將該混合物濃縮至約一半體積。過濾該混合物並用i-PrOAc提前沖洗殘餘物。將濾液濃縮至約¼體積及裝入MTBE並將該混合物調整至室溫。裝入種晶，接著正庚烷，並將該混合物冷卻至0℃。藉由過濾分離固體並用MTBE及正庚烷之混合物提前沖洗。在真空下乾燥所得固體以提供式(II-a)化合物。
實例3：用四丁基溴化銨合成式(II-a)化合物
向反應器裝入無水NdCl3
(169 kg，674 mol，1.00當量)、n-Bu4
NBr (217 kg，673 mol，1.00當量)及THF (2865 L)。在周圍壓力下在N2
墊下以約90℃之夾套溫度將所得混合物濃縮至約1270 L。裝入THF (2865 L)並重複蒸餾。將該混合物冷卻至約22℃並裝入式(III)化合物(282 kg，674 mol，1.00當量)。約30 min後，將該混合物冷卻至約-20℃並保持。在單獨反應器中，組合式(IV)化合物(195 kg，750 mol，1.11當量)及THF (1432 L)並冷卻至約0℃。緩慢添加TMSCl (81.8 kg，753 mol，1.12當量)，且約30 min後，將該混合物冷卻至約-10℃。緩慢添加PhMgCl (2.0 M於THF中，761 kg，1463 mol，2.17當量)及將該混合物攪拌約30 min並冷卻至約-20℃。緩慢添加i-PrMgCl (2.0 M於THF中，372 kg，763 mol，1.13當量)。約4 h後，將該格氏反應混合物轉移至式(III)化合物/NdCl3
/n-Bu4
NBr/THF混合物內並在約-20℃下攪拌該混合物。約9 h後，添加乙酸(282 kg)於水(1100 L)中之溶液並將該混合物升溫至約22℃。添加i-PrOAc (931 kg)並將層分離。有機層用10% KHCO3
(aq) (2 x 1322 L)及NaCl (141 kg)於水(1269 L)中之溶液循序洗。將該有機層濃縮至約1270 L並裝入i-PrOAc (2453 kg)。該有機混合物用水(1410 L)洗，過濾並將層分離。該有機層用水(1410 L)洗並濃縮至約1270 L。裝入i-PrOAc (2453 kg)並將該混合物濃縮至約1270 L。過濾該混合物並用i-PrOAc (367 kg)提前沖洗殘餘物。將濾液濃縮至約845 L及裝入MTBE (1551 kg)並將該混合物調整至約22℃。裝入種晶(0.28 kg)，接著正庚烷(451 kg)並將該混合物冷卻至0℃。藉由過濾分離固體並用MTBE (310 kg)及正庚烷(85 kg)之混合物提前沖洗。在真空下在約35℃下乾燥所得固體以提供式(II-a)化合物(86%產率及98.23%純度)。
實例4：用氯化鈰合成式(II-a)化合物
在配備後彎式頂置攪拌器、熱電偶及N2
起泡器之圓柱形反應器中裝入無水CeCl3
(12.03 g，48.8 mmol，1.02當量)、n-Bu4
NBr (15.40 g，47.8 mmol，1.00當量)及THF (180 g)。在周圍壓力下在N2
墊下以約90℃之夾套溫度將所得混合物濃縮至約90 mL。裝入THF (180 g)並重複蒸餾。將該混合物冷卻至約22℃並裝入式(III)化合物(20.03 g，47.9 mmol，1.00當量)。約30 min後，將該混合物冷卻至約-20℃並保持。在單獨反應燒瓶中，組合式(IV)化合物(13.82 g，53.2 mol，1.11當量)及THF (90 g)並冷卻至約0℃。緩慢添加TMSCl (5.80 g，53.4 mmol，1.12當量)，且約30 min後，將該混合物冷卻至約-10℃。緩慢添加PhMgCl (2.0 M於THF中，54.26 g，104 mmol，2.18當量)及將該混合物攪拌約30 min並冷卻至約-20℃。緩慢添加i-PrMgCl (2.0 M於THF中，26.58 g，55.0 mol，1.10當量)。約1 h後，將該格氏反應混合物轉移至式(III)化合物/CeCl3
/n-Bu4
NBr/THF混合物內並在約-20℃下攪拌該混合物。約15 h後，添加乙酸(20.40 g)於水(88 g)中之溶液並將該混合物升溫至約22℃。添加i-PrOAc (66 g)，使該混合物濾過矽藻土墊且該墊用i-PrOAc (28 g)沖洗。將雙相濾液層分離且有機層用10% KHCO3
(aq) (2 x 100 g)及10% NaCl(aq) (101 g)循序洗。將該有機層濃縮至約60 mL並裝入i-PrOAc (175 g)及水(100 g)。使該混合物濾過矽藻土墊，且該墊用i-PrOAc (26 g)沖洗。將雙相濾液層分離且有機層用水(100 g)洗。將該有機層濃縮至約90 mL，並裝入i-PrOAc (175 g)。將該混合物濃縮至約90 mL及過濾該經濃縮之混合物並用i-PrOAc (28 g)提前沖洗殘餘物。將濾液濃縮至約60 mL，裝入MTBE (110 g)並將該混合物調整至約22℃。裝入種晶(0.022 g)，接著正庚烷(33 g)並將該混合物冷卻至0℃。藉由過濾分離固體並用MTBE (22 g)及正庚烷(6 g)之混合物提前沖洗。在真空下在約35℃下乾燥所得固體以提供式(II-a)化合物(69%產率及97.08%純度)。
實例5：用氯化釹-四氫呋喃溶劑合物合成式(II-a)化合物
在配備後彎式頂置攪拌器、熱電偶及N2
起泡器之圓柱形反應器中裝入NdCl3
•6H2
O (8.74 g，24.3 mmol，1.02當量)及THF (35 g)。緩慢添加亞硫醯氯(23.3 g，196 mmol，8.17當量)並將該混合物攪拌約1 h。添加無水NdCl3
(0.11 g)於THF (1 g)中之混合物並將該混合物攪拌約4 h。過濾該混合物並將固體NdCl3
•THF與n-Bu4
NBr (7.70 g，239 mmol，1.00當量)及THF (91 g)組合於圓柱形反應器中。在周圍壓力下在N2
墊下以約90℃之夾套溫度將所得混合物濃縮至約45 mL。裝入THF (91 g)並重複蒸餾。將該混合物冷卻至約22℃並裝入式(III)化合物(10.0 g，23.9 mmol，1.00當量)。約30 min後，將該混合物冷卻至約-20℃並保持。在單獨反應器中，組合式(IV)化合物(6.91 g，26.6 mmol，1.11當量)及THF (45 g)並冷卻至約0℃。緩慢添加TMSCl (2.91 g，26.8 mmol，1.12當量)，且約30 min後，將該混合物冷卻至約-10℃。緩慢添加PhMgCl (2.0 M於THF中，27.0 g，52.0 mmol，2.17當量)及將該混合物攪拌約30 min並冷卻至約-20℃。緩慢添加i-PrMgCl (2.0 M於THF中，13.5 g，27.6 mmol，1.15當量)。約3 h後，將該格氏反應混合物轉移至式(III)化合物/NdCl3
•THF/n-Bu4
NBr/THF混合物內並在約-20℃下攪拌該混合物。約17 h後，添加乙酸(10.7 g)於水(45 g)中之溶液並將該混合物升溫至約22℃。添加i-PrOAc (33 g)並將層分離。有機層用10% KHCO3
(aq) (2 x 51 g)及10% NaCl(aq) (50 g)循序洗。裝入i-PrOAc (88 g)並將該有機層濃縮至約45 mL。裝入i-PrOAc (87 g)及水(50 g)並使該混合物濾過矽藻土墊。該墊用i-PrOAc (13 g)沖洗並將雙相濾液層分離。有機層用水(50 g)洗並濃縮至約45 mL。裝入i-PrOAc (87 g)並將該混合物濃縮至約30 mL。裝入MTBE (55 g)，接著種晶(0.01 g)。裝入正庚烷(16 g)並將該混合物冷卻至0℃。過濾該混合物並用MTBE (12 g)及正庚烷(3 g)之混合物沖洗固體。在真空下在約35℃下乾燥所得固體以提供式(II-a)化合物(43%產率及98.53%純度)。
實例6：用氯化釹水合物合成式(II-a)化合物
在配備後彎式頂置攪拌器、熱電偶及N2
起泡器之圓柱形反應器中裝入NdCl3
•6H2
O (17.2 g，48.1 mmol，1.17當量)、THF (180 g)及原甲酸三甲酯(30.7 g，189 mmol，7.07當量)並在約22℃下將該混合物攪拌約2 h。裝入n-Bu4
NBr (15.4 g，47.8 mmol，1.17當量)及在周圍壓力下在N2
墊下以約90℃之夾套溫度將該混合物濃縮至約90 mL。循序添加THF (180 g)，接著在周圍壓力下在N2
墊下濃縮至約90 mL，進行三次。將該混合物冷卻至約22℃並裝入式(III)化合物(17.1 g，40.9 mmol，1.00當量)。約30 min後，將該混合物冷卻至約-20℃並保持。在單獨反應器中，組合式(IV)化合物(11.8 g，45.4 mmol，1.11當量)及THF (77 g)並冷卻至約0℃。緩慢添加TMSCl (4.97 g，45.7 mmol，1.12當量)，且約30 min後，將該混合物冷卻至約-10℃。緩慢添加PhMgCl (2.0 M於THF中，46.5 g，91.2 mmol，2.23當量)及將該混合物攪拌約30 min並冷卻至約-20℃。緩慢添加i-PrMgCl (2.0 M於THF中，22.7 g，46.5 mmol，1.14當量)。約4 h後，將該格氏反應混合物轉移至式(III)化合物/NdCl3
/n-Bu4
NBr/THF混合物內並在約-20℃下攪拌該混合物。約20 h後，添加乙酸(17.1 g)於水(76 g)中之溶液並將該混合物升溫至約22℃。添加水(8 g)及i-PrOAc (56 g)並將層分離。有機層用10% KHCO3
(aq) (2 x 86 g)及10% NaCl(aq) (86 g)循序洗。將該有機層濃縮至約90 mL並裝入i-PrOAc (149 g)。裝入水(86 g)並使該混合物濾過矽藻土墊。該墊用i-PrOAc (22 g)沖洗並將雙相濾液層分離。有機層用水(86 g)洗並濃縮至約90 mL。裝入i-PrOAc (149 g)並將該混合物濃縮至約90 mL。過濾該混合物並用i-PrOAc (22 g)提前沖洗殘餘物。將濾液濃縮至約60 mL及裝入MTBE (94 g)並將該混合物調整至約22℃。裝入種晶(0.02 g)，接著正庚烷(28 g)並將該混合物冷卻至0℃。藉由過濾分離固體並用MTBE (19 g)及正庚烷(5 g)之混合物提前沖洗。在真空下在約35℃下乾燥所得固體以提供式(II-a)化合物(65%產率及86.16%純度)。
實例7：式(I)化合物之流動反應器合成
在反應器中裝入氫氧化鉀(19.7當量)及水(8體積)。在單獨反應器或進料容器(圖1)中，製備式(II-a)化合物(250 kg，1.0當量，比例因子)於二氯甲烷(15.0體積) (進料1)中之儲備溶液，TMSOTf (6.0當量)及TFA (1.0當量)於二氯甲烷(4.4體積) (進料2)中之儲備溶液，及TMSCN (6.0當量)於二氯甲烷(4.5體積) (進料3)中之儲備溶液。在約-30℃下以大約504 mL/min之流動速率將進料1泵送通過預冷卻迴路，並以大約207 mL/min之流動速率泵送進料2。在約-30℃下將進料1及2組合於反應迴路#1中，歷時約30秒。然後在約-30℃下將流出物與進料3 (在約-30℃下以大約189 mL/min泵送通過預冷卻迴路)組合於反應迴路#2中，歷時約2分鐘。在約-10℃下將組合進料之流出物直接收集至含有氫氧化鉀水溶液之容器內。將該混合物調整至約22℃，然後裝入2-丙醇並將層分離。有機層用氯化鈉水溶液洗兩次並濃縮。過濾所得溶液。將甲苯添加至濾液並將該混合物濃縮。將該混合物加熱至約55℃，然後冷卻至約0℃。將所得漿液過濾，用甲苯沖洗並在約60℃下乾燥以78%產率及99.9%純度提供式(I)化合物。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 7.99 – 7.82 (m, 3H), 7.37 – 7.23 (m, 15H), 6.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.5 Hz,1H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.60 – 4.45 (m, 4H), 4.40 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H)；13
C-NMR (100 MHz, DMSO-d6
): δ 155.54, 147.86, 138.08, 137.94, 137.32, 128.17, 128.14, 128.11, 127.93, 127.72, 127.52, 127.40, 122.63, 116.78, 116.73, 110.48, 100.81, 81.90, 79.25, 77.61, 76.26, 72.30, 72.27, 71.45, 68.79；C33
H31
N5
O4
之HRMS (m/z): [M]+計算值，561.2376；實測值，561.2394。
實例8：式(I)化合物之替代合成
在反應器中裝入氫氧化鉀(19.7當量)及水(8體積)。在單獨反應器或進料容器(圖1)中，製備式(II-a)化合物(1.0當量，比例因子)於二氯甲烷(15.0體積) (進料1)中之儲備溶液，TMSOTf (6.0當量)及TFA (1.0當量)於二氯甲烷(4.4體積) (進料2)中之儲備溶液，及TMSCN (6.0當量)於二氯甲烷(4.5體積) (進料3)中之儲備溶液。在約-30℃下將進料1泵送通過預冷卻迴路。在約-30℃下將進料1及2組合於反應迴路#1中，歷時約30秒。然後在約-30℃下將流出物與進料3 (在約-30℃下泵送通過預冷卻迴路)組合於反應迴路#2中，歷時約2分鐘。在約-10℃下將組合進料之流出物直接收集至含有氫氧化鉀水溶液之容器內。將該混合物調整至約22℃，然後裝入2-丙醇並將層分離。有機層用氯化鈉水溶液洗兩次並濃縮。過濾所得溶液。將甲苯添加至濾液並濃縮該混合物。將該混合物加熱至約55℃，然後冷卻至約0℃。將所得漿液過濾，用甲苯沖洗並在約60℃下乾燥以提供式(I)化合物。
實例9：無布氏酸之式(I)化合物之比較合成
除無三氟乙酸外，遵循與上文實例8中描述相同之條件，在100-g規模下之式(II-a)化合物之反應以68%單獨產率及99.4%純度提供式(I)化合物。
實例10：自式(V)合成式(II-a)化合物
在反應器A中裝入式(IV)化合物(1.2當量)及THF (6體積)，並將反應器內容物冷卻至約0℃。將氯三甲基矽烷(1.2當量)添加至該反應混合物，接著將該反應冷卻至約-10℃。將苯基氯化鎂於THF (2.4當量)中之溶液添加至該混合物，並在約-10℃下繼續攪拌。將所得反應混合物進一步冷卻至約-20℃並添加異丙基氯化鎂於THF (1.0當量)中之溶液。
在反應器B中裝入2,3,5-三-O-苯甲基-D-呋喃核糖(式(V)，1.0當量，比例因子)及THF (6體積)，並將反應器內容物冷卻至約-20℃。將異丙基氯化鎂於THF (1.1當量)中之溶液添加至反應器B。在約-20℃下將反應器A中產生之格氏試劑轉移至反應器B。用THF (7體積)提前沖洗反應器及轉移管線。將該反應混合物升溫至周圍溫度並將該反應混合物老化約17 h。然後將該反應混合物冷卻至約0℃，並用冰乙酸(7.0當量)及水(4體積)淬滅。所得混合物用乙酸異丙酯(4體積)萃取。有機層用10% w/w碳酸氫鉀溶液(每次5體積)洗兩次且最後用10% w/w鹽水溶液(5體積)洗。然後將該有機層濃縮至乾燥並與乙酸異丙酯(10體積)共蒸發以產生式(VI)化合物。提供主要非對映體之表徵資料：1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.67 (s, 1H, Ar-H), 7.38 – 7.01 (m, 15H, Ar-H), 6.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H, Ar-H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H, Ar-H), 5.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H, H-1), 4.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H, Ph-CH2
-), 4.53 (d, J = 11.3 Hz, 1H, Ph-CH2
-), 4.50 – 4.35 (m, 3H, Ph-CH2
-), 4.29 (dd, J = 4.3及4.3 Hz, 1H, H-2), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H, Ph-CH2
-), 4.09 (ddd, J = 3.4及5.6 Hz, 1H, H-4), 3.73 (dd, J = 5.0及5.2 Hz, 1H, H-3), 3.67 (dd, J = 3.3及10.0 Hz, 1H, H-5a), 3.57 (dd, J = 5.8及9.9 Hz, 1H, H-5b)。13
C NMR (100 MHz, CD3
OD) δ 155.7, 146.5, 138.3, 138.0, 131.7, 127.92, 127.90, 127.86, 127.77, 127.59, 127.55, 127.21, 127.19, 127.10, 114.1, 109.8, 101.5, 80.1, 79.2, 73.4, 72.9, 72.8, 71.2, 70.3, 66.8。粗材料之LC-MS分析：m/z = 555.5 [M+1]。
在反應器中裝入式(VI)化合物(1.0當量，比例因子)、乙腈(52體積)及磷酸氫二鉀(7.0當量)。在周圍溫度下將二乙酸碘苯(3.5當量)及(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO，0.2當量)一次性添加至該反應混合物並繼續攪拌約22 h。該反應混合物用3% w/w亞硫酸鈉溶液(28體積)淬滅並用水(20體積)及乙酸異丙酯(12體積)稀釋。攪拌約10 min後，將層分離。然後將有機層濃縮至乾燥且將所得殘餘物溶解於乙酸異丙酯(17體積)中並用NaCl水溶液(15體積)洗。然後濃縮該有機層以提供式(II-a)化合物：1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.10 (s, 2H, N-H), 7.98 (s, 1H, Ar-H), 7.35-6.93 (m, 18H, Ar-H), 5.37 (d, 1H, Ar-H), 5.06 (d,1H), 4.58 – 4.44 (m, 6H, Ph-CH2
-), 4.00 (s, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H)。
實例11：用BCl3
/B(OMe)3
合成式(VII)化合物
在反應器中裝入三氯化硼(1 M於二氯甲烷中，3.6當量)並冷卻至約0℃。將硼酸三甲酯(1.8當量)緩慢添加至三氯化硼溶液，同時維持溫度低於約20℃。然後將該溶液升溫至約20℃並攪拌約1 h。在單獨反應器中，添加式(I) (1.0當量，比例因子)，接著二氯甲烷(4體積)並將該混合物冷卻至約0℃。組合三氯化硼/硼酸三甲酯試劑及式(I)溶液，同時維持溫度低於20℃。用二氯甲烷(1體積)提前沖洗該三氯化硼/硼酸三甲酯試劑，並將該混合物升溫至約35℃，歷時約2 h。在單獨反應器中，添加甲醇(7體積)並冷卻至約-15℃。組合該反應混合物及甲醇溶液，同時維持溫度低於約25℃。將該溶液升溫至約20℃並攪拌約12 h。過濾該漿液且濕餅用二氯甲烷(2體積)沖洗。用20重量% K2
CO3
(0.8當量)將固體轉移至反應器並在約20℃下將所得漿液攪拌約1 h。過濾該漿液且濾餅用水(3體積)及甲醇(1體積)沖洗，然後在約60℃下乾燥以提供式(VII)化合物。1
H-NMR (400 MHz, H2
O-d2
): δ 8.10 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J =5.4 Hz, 1H), 4.42 (表觀q, J = 4.2 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz,1H), 3.79 (dd, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H)。13
C-NMR (100 MHz, DMSO-d6
): δ 155.62, 147.87, 123.87,117.34, 116.52, 110.77, 100.79, 85.42, 78.56, 74.24, 70.07, 60.94。C12
H13
N5
O4
之HRMS (m/z): [M]+
計算值，291.0968；實測值，291.0967。
本發明方法可與如下表1中顯示之先前報告之方法進行比較。
表1：
實例12：用AlCl3
合成式(VII)化合物
| 方法 | 條件 | 粗純度 | 分離產率 |
| 先前方法 | BCl3 ，0℃，4 h | 53% | 18% |
| 實例11 | BCl3 /B(OMe)3 ，20℃，18 h | 88% | 69% |
在第一反應器中裝入苯甲醚(6體積)及二氯甲烷(1體積)，並冷卻至約10℃。分批添加氯化鋁(4.0當量)，將溫度維持在約30℃。將內容物攪拌約15 min。分批裝入式(I)化合物(1當量)並用二氯甲烷(0.5體積)提前沖洗。在約20℃下將該等內容物攪拌約6 h。在第二反應器中，添加甲醇(8體積)並冷卻至約0℃。將該第一反應器中之反應混合物冷卻至約0℃，接著自該第二反應器添加甲醇，維持溫度約20℃。在兩個反應器之間再循環該反應混合物，直至固體溶解。將該溶液升溫至約20℃並攪拌約12 h。過濾該漿液且濕餅用MeOH (2體積)沖洗。用20重量% K2
CO3
(0.8當量)將固體轉移至反應器並在約20℃下將該漿液攪拌約1 h。過濾該漿液且濾餅用水(3體積)及甲醇(1體積)沖洗，然後在約60℃下乾燥以提供式(VII)化合物。
實例13：式(VII)化合物之流動反應器合成
在反應器中裝入式(I) (1.0當量，比例因子)及CH2
Cl2
(4.5體積)以形成儲備溶液。然後將此儲備溶液精製過濾並轉移至第四進料容器(進料4，圖2之210)。然後將BCl3
(1.0 M於CH2
Cl2
中)之溶液添加至第五進料容器(進料5，220)。在約0℃下以大約12.8 mL/min之流動速率將進料4泵送通過預冷卻迴路，及在約0℃下以大約13.8 mL/min之流動速率將進料5泵送通過預冷卻迴路。在約0℃下將進料4及5組合於反應迴路(240)中，歷時約135秒(2分鐘15秒)。將流出物250直接收集至含有MeOH (相對於式(I)化合物，7.0體積)之容器內，將溫度控制至約0℃。完成收集後，將該混合物調整至約20℃並攪拌約16 h。過濾所得漿液，用CH2
Cl2
沖洗，並使用真空抽乾以產生呈固體之粗中間體。將此等固體重新裝入該反應器中，與水組合，並調整至約20℃。向所得漿液添加20% (w/w)碳酸鉀於水中之溶液，以將pH調整至約8至11，及在約20℃下將該溶液攪拌約1 h。過濾所得漿液，用水及MeOH沖洗，並在約60℃下乾燥以提供式(VII)化合物。
實例14：式(VIII)化合物之合成
在反應器中裝入式(VII) (1.0當量，比例因子)，接著乙酸異丙酯(10體積)、2,2-二甲氧基丙烷(5.9當量)，並冷卻至約20℃。裝入濃硫酸(1.3當量)並將該反應加熱至約30℃，歷時約3 h。過濾該反應混合物且濾餅用乙酸異丙酯(3體積)沖洗。將中間體硫酸鹽重新轉移至該反應器，接著添加乙酸鉀(2.0當量)及甲醇(15體積)。然後添加水(2體積)並將該反應混合物攪拌約1小時。該溶液經受碳處理，接著精製過濾。用甲醇(7體積)沖洗碳匣。然後將該溶液蒸餾至約3體積，接著在約2 h內添加水(8體積)。過濾所得漿液且濾餅用水(3體積)沖洗。乾燥固體以產生式(VIII)化合物：1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.91 - 7.98 (brm, 5H), 6.95 - 6.88 (m, 4H), 5.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 2H), 4.32 (td, J = 5.3, 3.0 Hz, 2H), 3.53 (ddq, J = 17.3, 11.6, 5.5 Hz, 4H), 1.64 (s, 6H), 1.37 (s, 6H)。13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6
) δ 156.05, 148.62, 122.97, 117.42, 116.71, 115.87, 111.05, 101.32, 85.87, 84.37, 82.01, 80.41, 61.35, 26.34, 25.58。
實例15：式(X)化合物之合成
在反應器中裝入式(VIII) (1.0當量，比例因子)，接著氯化鎂(1.5當量)及四氫呋喃(10體積)。將此混合物冷卻至約25℃。裝入N,N-二異丙基乙胺(2.5當量)並在約25℃下將該反應攪拌約16 h。在約10℃下將該反應淬滅於第三丁基甲基醚(10體積)及10% (w/w)檸檬酸(10體積)中。將層分離且有機層用10% (w/w)碳酸鉀(15體積)、10% (w/w)碳酸鉀(10體積)、10% (w/w)氯化銨(10體積)洗，然後用15% (w/w)氯化鈉(10體積)洗。將該有機層蒸餾至約3.5體積，接著添加乙腈(10體積)，蒸餾至約3.5體積，裝入乙腈(7體積)。式(X)之乙腈儲備溶液用於下一步驟中。
儘管出於清楚瞭解之目的，已藉助於圖解及實例更詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應知曉可於隨附申請專利範圍之範圍內實踐某些變化及修飾。另外，本文提供之各參考文獻均係以全文引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同將各參考文獻個別地併入本文中一樣。在本申請案與本文提供之參考文獻之間存在衝突之情況下，應以本申請案為準。
110:第一進料混合物
111:預冷卻迴路#1
120:第二進料混合物
130:交叉點#1
135:第一輸入混合物
140:第一流動反應器
145:第一輸出混合物
150:第三進料混合物
151:預冷卻迴路#2
160:交叉點#2
165:第二輸入混合物
170:第二流動反應器
180:第二輸出混合物
210:第四進料混合物
211:預冷卻迴路#4
220:第五進料混合物
221:預冷卻迴路#5
230:交叉點#3
235:第八輸入混合物
240:第八流動反應器
250:第八輸出混合物
圖1顯示如實例7中描述之式(I)化合物之製備方法之流程示意圖。
圖2顯示如實例13中描述之式(VII)化合物之製備方法之流程示意圖。
110:第一進料混合物
111:預冷卻迴路#1
120:第二進料混合物
130:交叉點#1
135:第一輸入混合物
140:第一流動反應器
145:第一輸出混合物
150:第三進料混合物
151:預冷卻迴路#2
160:交叉點#2
165:第二輸入混合物
170:第二流動反應器
180:第二輸出混合物
Claims (19)
- 一種製備式(II-a)化合物之方法，
- 如請求項1之方法，其中該氧化劑係(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷N-氧基、二氯碘苯、二乙酸碘苯、次氯酸鈉、1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯(benziodoxol)-3-(1H)-酮、二甲亞碸/吡啶三氧化硫、氧化錳、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌或N-甲基嗎啉-N-氧化物/四丙基過釕酸銨，或其組合。
- 如請求項1或2之方法，其中 該第五鹼係碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀或乙酸銨，或其組合。
- 如請求項1或2之方法，其中該第五輸入混合物進一步包含選自由以下組成之群之第五溶劑：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、三氟甲苯、水、環丁碸、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、二甲亞碸、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯及乙腈，或其組合。
- 如請求項4之方法，其中該氧化劑係(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基及二乙酸碘苯；該第五鹼係磷酸氫鉀；及該第五溶劑係乙腈。
- 如請求項1或2之方法，其中將該第五反應器維持在-10℃至60℃之溫度。
- 如請求項6之方法，其中將該第五反應器維持在10℃至30℃之溫度。
- 如請求項1或2之方法，其進一步包括製備該式(V)化合物，該方法包括：(a)將第六輸入混合物添加至第六反應器，其中該第六輸入混合物包含胺保護劑、第六鹼、及式(IV)化合物：
- 如請求項8之方法，其中該胺保護劑係氯三甲基矽烷、氯三乙基矽烷、第三丁基二甲基氯矽烷、第三丁基二苯基氯矽烷、1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷、三氟乙酸酐或二碳酸二(第三丁基)酯。
- 如請求項8之方法，其中該第六鹼係苯基氯化鎂、苯基溴化鎂、苯基碘化鎂、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、第三丁基氯化鎂、苯基鋰、甲基鋰、異丙基鋰、第三丁基鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣，或其組合。
- 如請求項8之方法，其中該第六輸入混合物進一步包含選自由以下組成之群之第六溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、第三丁基甲基醚、二異丙醚、環戊基甲基醚及甲苯，或其組合。
- 如請求項11之方法，其中該胺保護劑係氯三甲基矽烷；該第六鹼係苯基氯化鎂；及該第六溶劑係四氫呋喃(THF)。
- 如請求項8之方法，其中將該第六反應器維持在-70℃至40℃之溫度。
- 如請求項13之方法，其中將該第六反應器維持在-20℃至10℃之溫度。
- 如請求項8之方法，其中該第七轉金屬化劑係苯基氯化鎂、苯基溴化鎂、苯基碘化鎂、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、第三丁基氯化鎂、第三丁基溴化鎂、苯基鋰、甲基鋰、異丙基鋰或第三丁基鋰，或其組合。
- 如請求項8之方法，其中該第七輸入混合物進一步包含選自由以下組成之群之第七溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、第三丁基甲基醚、二異丙醚、環戊基甲基醚及甲苯，或其組合。
- 如請求項16之方法，其中該第七轉金屬化劑係異丙基氯化鎂；及該第七溶劑係四氫呋喃(THF)。
- 如請求項8之方法，其中將該第七反應器維持在-70℃至40℃之溫度。
- 如請求項18之方法，其中將該第七反應器維持在-30℃至-10℃之溫度。
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