JP2007224045A - Rna依存性rnaウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】当該化合物はRNA依存性RNAウィルス複製の阻害薬であり、RNA依存性RNAウィルス感染の治療に有用である。それは特に、C型肝炎ウィルス(HCV)NS5Bポリメラーゼの阻害薬として、HCV複製の阻害薬として、ないしはC型肝炎感染の治療に有用である。さらに、単独あるいはRNA依存性RNAウィルス感染、特にHCV感染に対して活性な他の薬剤との組み合わせで、そのようなヌクレオシド誘導体を含む医薬組成物、ヌクレオシド誘導体を用いたRNA依存性RNAポリメラーゼの阻害方法、RNA依存性RNAウィルス複製の阻害方法、および/またはRNA依存性RNAウィルス感染の治療方法。
【選択図】なし
Description
Bは、
A、GおよびLはそれぞれ独立に、CHまたはNであり;
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−C(=NH)NH2、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Eは、NまたはCR5であり;
Wは、OまたはSであり;
Yは、H、C1−10アルキルカルボニル、P3O9H4、P2O6H3またはP(O)R9R10であり;
R1は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
C1−3アルコキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−10アルコキシ、
C2−6アルケニルオキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、カルボニルまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−10アルコキシ、
C2−6アルケニルオキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R4およびR6はそれぞれ独立に、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R14は、H、CF3、C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)C1−4アルキル、OCH2O(C=O)OC1−4アルキル、NHCHMeCO2Me、OCH(C1−4アルキル)O(C=O)C1−4アルキル、
ただし、(a)R1が水素であり、R3およびR4の一方が水素であり、R2がフッ素である場合、R3およびR4の他方は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノおよびC1−10アルコキシのいずれでもなく;(b)R1が水素であり、R3およびR4の一方が水素であり、R2がハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC2−6アルケニルオキシである場合、R3およびR4の他方は水素、フッ素およびアジドのいずれでもなく;(c)R1およびR3が水素であり、R2がヒドロキシである場合、R4はヒドロキシではない。
Bは、
A、GおよびLはそれぞれ独立に、CHまたはNであり;
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−C(=NH)NH2、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Eは、NまたはCR5であり;
Wは、OまたはSであり;
R1は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
C1−3アルコキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−10アルコキシ、
C2−6アルケニルオキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、カルボニルまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−10アルコキシ、
C2−6アルケニルオキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
各R4は独立に、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R4およびR6はそれぞれ独立に、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R14は、H、CF3、C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)C1−4アルキル、OCH2O(C=O)OC1−4アルキル、NHCHMeCO2Me、OCH(C1−4アルキル)O(C=O)C1−4アルキル、
ただし、R9およびR10の少なくとも一方がヒドロキシではない。
RaおよびRhはそれぞれ独立に、水素、シアノ、アジド、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;その場合のアルキルは未置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、または1〜3個のフッ素原子によって置換されており;
Rbは、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;その場合のアルキルは未置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオまたは1〜3個のフッ素原子によって置換されており;
Rcは、水素、フッ素、ヒドロキシ、メルカプト、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルであり;あるいはRbおよびRcがそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、S、およびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
Rdは、水素、シアノ、ニトロ、C1−3アルキル、NHCONH2、CONRjRj、CSNRjRj、COORj、C(=NH)NH2、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ハロゲン、(1,3−オキサゾール−2−イル)、(1,3−チアゾール−2−イル)または(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
ReおよびRfはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ジ(C3−6シクロアルキル)アミノまたはC4−6シクロヘテロアルキルであり、それらは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜2個の基で置換されており;
Rgは、水素、C1−4アルキル、C2−4アルキニル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アジド、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルまたはC4−6シクロヘテロアルキルであり、それらは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜2個の基で置換されており;
Riは、水素、C1−10アルキルカルボニル、P3O9H4、P2O6H3またはP(O)RmRnであり;
各Rjは独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
RkおよびRlはそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり;
RmおよびRnはそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)C1−4アルキル、OCH2O(C=O)OC1−4アルキル、NHCHMeCO2Me、OCH(C1−4アルキル)O(C=O)C1−4アルキル、
ただし、RaおよびRcがα−ヒドロキシであり、Reがアミノであり、Rbがβ−メチルであってRhが水素であるか、またはRhがβ−メチルであってRbが水素であり、Rf、Rg、Ri、RkおよびRlが水素である場合、RdはシアノでもCONH2でもない。
Bは、
A、GおよびLはそれぞれ独立に、CHまたはNであり;
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−C(=NH)NH2、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Eは、NまたはCR5であり;
Wは、OまたはSであり;
Yは、H、C1−10アルキルカルボニル、P3O9H4、P2O6H3またはP(O)R9R10であり;
R1は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
C1−3アルコキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−10アルコキシ、
C2−6アルケニルオキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、カルボニルまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−10アルコキシ、
C2−6アルケニルオキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R4およびR6はそれぞれ独立に、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R14は、H、CF3、C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)C1−4アルキル、OCH2O(C=O)OC1−4アルキル、NHCHMeCO2Me、OCH(C1−4アルキル)O(C=O)C1−4アルキル、
ただし、(a)R1が水素であり、R3およびR4の一方が水素であり、R2がフッ素である場合、R3およびR4の他方は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノおよびC1−10アルコキシのいずれでもなく;(b)R1が水素であり、R3およびR4の一方が水素であり、R2がハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC2−6アルケニルオキシである場合、R3およびR4の他方は水素、フッ素およびアジドのいずれでもなく;(c)R1およびR3が水素であり、R2がヒドロキシである場合、R4はヒドロキシではない。
Bは、
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Eは、NまたはC−R5であり;
Wは、OまたはSであり;
Yは、H、C1−10アルキルカルボニル、P3O9H4またはP(O)R9R10であり;
R1は、水素、CF3またはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はOHまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、水素、CF3またはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がOHまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
C1−4アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R4およびR6はそれぞれ独立に、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)C1−4アルキルまたはOCH2O(C=O)C1−4アルキルであり;
ただし、(a)R1が水素であり、R3およびR4の一方が水素であり、R2がフッ素である場合、R3およびR4の他方は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノおよびC1−4アルコキシのいずれでもなく;(b)R1が水素であり、R3およびR4の一方が水素であり、R2がハロゲン、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシである場合、R3およびR4の他方は水素、フッ素およびアジドのいずれでもなく;(c)R1およびR3が水素であり、R2がヒドロキシである場合、R4はヒドロキシではない。
Bは、
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Wは、OまたはSであり;
Yは、H、C1−10アルキルカルボニル、P3O9H4、P2O6H3またはP(O)R9R10であり;
R1は、水素、CF3またはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はOHまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
C1−4アルコキシおよび
アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、水素、CF3またはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がOHまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
C1−3アルコキシおよび
アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R6は、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)t−ブチルまたはOCH2O(C=O)iPrであり;
ただし、(a)R1が水素であり、R2がフッ素である場合、R3は、水素、トリフルオロメチル、フッ素、C1−3アルキル、アミノおよびC1−3アルコキシのいずれでもなく;(b)R1が水素であり、R2がフッ素、ヒドロキシまたはC1−3アルコキシである場合、R3は水素およびフッ素のいずれでもなく;(c)R1が水素であり、R2がヒドロキシである場合、R4はβ−ヒドロキシではない。
2′−O−メチル−シチジン、
2′−C−メチル−シチジン、
3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
3′−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
2′−C−メチル−アデノシン、
8−アミノ−2′−C−メチルアデノシン、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
3′−デオキシ−3′−メチル−シチジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
3′−デオキシ−アデノシン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
3′−アミノ−3′−デオキシアデノシン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−エチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
3′−デオキシグアノシン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2′−O−メチルグアノシン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
3′−デオキシシチジン、
2−アミノ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
8−アジドグアノシン、
8−アミノグアノシン、
8−ブロモアデノシン、
8−アミノアデノシン、
8−ブロモグアノシン、
3′−デオキシ−3′−フルオロシチジン、
3′−デオキシ−3′−フルオログアノシン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−チオン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
2−アミノ−6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)−9H−プリン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
6−メチル−9−(β−D−リボフラノシル)−9H−プリン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−メチル−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6(1H)−オン、
1−(β−D−アラビノフラノシル)−1H−シトシン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
3′−デオキシ−3′−(フルオロメチル)−グアノシン、
2′−アミノ−2′−デオキシシチジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2′−O−メチルアデノシン、
4−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
3′−アミノ−3′−デオキシ−2′−O−メチル−アデノシン、
3′−デオキシ−3′−メチル−ウリジン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(3H)−オン、
3′−デオキシ−3′−フルオロウリジン、
3′−デオキシ−3′−フルオロアデノシン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
3′−デオキシ−5−メチル−ウリジン、
3′−デオキシ−2′−O−(2−メトキシエチル)−3′−メチル−5−メチルウリジン、
2′−アミノ−2′−デオキシ−ウリジン、
2−アミノ−9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6(1H)−オン、
3′−デオキシ−3′−メチルグアノシン、
2′−O−[4−(イミダゾリル−1)ブチル]グアノシン、
2′−デオキシ−2′−フルオログアノシン、
2′−デオキシグアノシン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−ヨード−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−(3H)−オン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−アミノ−1−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(β−D−アラビノフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2′−O−[2−(N,N−ジエチルアミノオキシ)エチル]−5−メチルウリジン、
5−エチニル−2′−O−(2−メトキシエチル)−シチジン、
1−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)ウラシル、
5−メチル−3′−デオキシシチジン、
2−アミノ−2′−O−メチルアデノシン、
2′−デオキシ−2′−フルオロアデノシン、
3′−デオキシ−3′−フルオロアデノシン、
3′−デオキシ−3′−メチルアデノシン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
4−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(ツベルシジン)、
4,6−ジアミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−1−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
4−アミノ−1−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
4−アミノ−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよび
それらの相当する5′−三リン酸エステル、5′−[ビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)]モノリン酸エステル、5′−モノ−(S−C1−4アルカノイル−2−チオエチル)モノリン酸エステルおよび5′−ビス−(S−C1−4アルカノイル−2−チオエチル)モノリン酸エステル;あるいはそれらの製薬上許容される塩
から選択されるRNA依存性RNAウィルスポリメラーゼの阻害方法、RNA依存性RNAウィルス複製の阻害方法、および/またはRNA依存性RNAウィルス感染の治療方法がある。
2′−O−メチル−シチジン、
2′−C−メチル−シチジン、
3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
3′−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2′−C−メチルアデノシン、
8−アミノ−2′−C−メチルアデノシン、
3′−デオキシ−3′−メチル−シチジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
3′−デオキシアデノシン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
3′−アミノ−3′−デオキシアデノシン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−エチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
3′−デオキシグアノシン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2′−O−メチルグアノシン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−(3H)−オン、
7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
3′−デオキシ−シチジン、
2−アミノ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
8−アジドグアノシン、
8−アミノグアノシン、
8−ブロモアデノシン、
8−アミノアデノシン、
8−ブロモグアノシン、
3′−デオキシ−3′−フルオロシチジン、
3′−デオキシ−3′−フルオログアノシン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
4−アミノ−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンおよび
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリルならびに
それらの相当する5′−三リン酸エステル、5′−[ビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)]モノリン酸エステル、5′−モノ−(S−ピバロイル−2−チオエチル)モノリン酸エステルおよび5′−ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)モノリン酸エステル;あるいはそれらの製薬上許容される塩
から選択されるRNA依存性RNAウィルスポリメラーゼの阻害方法、RNA依存性RNAウィルス複製の阻害方法、および/またはRNA依存性RNAウィルス感染の治療方法がある。
2′−O−メチル−シチジン、
2′−C−メチル−シチジン、
3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
3′−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2′−C−メチルアデノシン、
8−アミノ−2′−C−メチルアデノシン、
8−ブロモグアノシン、
8−アミノグアノシン、
8−アミノアデノシン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリルならびに
これらの相当する5′−三リン酸エステル;
2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
3′−デオキシグアノシン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]および
3′−デオキシシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート];
あるいはこれらの製薬上許容される塩
から選択されるRNA依存性RNAウィルスポリメラーゼの阻害方法、RNA依存性RNAウィルス複製の阻害方法、および/またはRNA依存性RNAウィルス感染の治療方法がある。
2′−O−メチルシチジン、
2′−C−メチルシチジン、
3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
3′−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2′−C−メチルアデノシン、
8−アミノ−2′−C−メチルアデノシン、
2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]および
3′−デオキシシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート];あるいは
これらの製薬上許容される塩
から選択されるRNA依存性RNAウィルスポリメラーゼの阻害方法、RNA依存性RNAウィルス複製の阻害方法、および/またはRNA依存性RNAウィルス感染の治療方法がある。
Bは、
A、GおよびLはそれぞれ独立に、CHまたはNであり;
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Eは、NまたはCR5であり;
Wは、OまたはSであり;
R1は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
C1−3アルコキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−10アルコキシ、
C2−6アルケニルオキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、カルボニルまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−10アルコキシ、
C2−6アルケニルオキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R4およびR6はそれぞれ独立に、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R14は、H、CF3、C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)C1−4アルキル、OCH2O(C=O)OC1−4アルキル、NHCHMeCO2Me、OCH(C1−4アルキル)O(C=O)C1−4アルキル、
ただし、R9およびR10の少なくとも一方がヒドロキシではない。
Bは、
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Wは、OまたはSであり;
Eは、NまたはC−R5であり;
R1は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
C1−4アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R4およびR6はそれぞれ独立に、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)C1−4アルキルまたはOCH2O(C=O)C1−4アルキルであり;ただし、R9およびR10の少なくとも一方がヒドロキシではない。
Bは、
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Wは、OまたはSであり;
R1は、水素、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
フッ素
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−3アルコキシ、
C1−8アルキルカルボニルオキシおよび
アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、水素、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−3アルコキシ、
C1−8アルキルカルボニルオキシおよび
アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R6は、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)t−ブチルまたはOCH2O(C=O)OiPrであり;ただし、R9およびR10の少なくとも一方がヒドロキシではない。
2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
3′−デオキシグアノシン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2′−O−メチルグアノシン−5′−[ビス−(S−アセチル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2′−O−メチルグアノシン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
8−ブロモ−2′−O−メチルグアノシン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−7−(2−O−メチル−β−リボフラノシル)4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2−アミノ−5−ブロモ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
5−ブロモ−2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
3′−デオキシシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]および
2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)]ホスフェートがある。
RaおよびRhはそれぞれ独立に、水素、シアノ、アジド、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルキルからなる群から選択され;その場合のアルキルは未置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、または1〜3個のフッ素原子によって置換されており;
Rbは、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;その場合のアルキルは未置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオまたは1〜3個のフッ素原子によって置換されており;
Rcは、水素、フッ素、ヒドロキシ、メルカプト、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルであり;あるいはRbおよびRcがそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、S、およびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
Rdは、水素、シアノ、ニトロ、C1−3アルキル、NHCONH2、CONRjRj、CSNRjRj、COORj、C(=NH)NH2、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ハロゲン、(1,3−オキサゾール−2−イル)、(1,3−チアゾール−2−イル)または(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
ReおよびRfはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ジ(C3−6シクロアルキル)アミノまたはC4−6シクロヘテロアルキルであり、それらは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜2個の基で置換されており;
Rgは、水素、C1−4アルキル、C2−4アルキニル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、アジド、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、(C1−4アルキル)0−2アミノメチルまたはC4−6シクロヘテロアルキルであり、それらは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜2個の基で置換されており;
Riは、水素、C1−10アルキルカルボニル、P3O9H4、P2O6H3またはP(O)RmRnであり;
各Rjは独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
RkおよびRlはそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり;
RmおよびRnはそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)C1−4アルキル、OCH2O(C=O)OC1−4アルキル、NHCHMeCO2Me、OCH(C1−4アルキル)O(C=O)C1−4アルキル、
ただし、RaおよびRcがα−ヒドロキシであり、Reがアミノであり、Rbがβ−メチルであってRhが水素であるか、またはRhがβ−メチルであってRbが水素であり、Rf、Rg、Ri、RkおよびRlが水素である場合、RdはシアノでもCONH2でもない。
Raは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはC1−3アルコキシであり;
RbはC1−3アルキルであり;その場合のアルキルは未置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオまたは1〜3個のフッ素原子によって置換されており;
Rcは、ヒドロキシ、フッ素またはC1−4アルコキシであり;
Rdは、水素、シアノ、メチル、ハロゲンまたはCONH2であり;
Rgは、水素、アミノまたはC1−4アルキルアミノであり;
Riは、水素、P3O9H4、P2O6H3またはPO3H2であり;
ReおよびRfはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノまたはC3−6シクロアルキルアミノであり;
ただし、RaおよびRcがα−ヒドロキシであり、Reがアミノであり、Rbがメチルであり、Rf、RgおよびRiが水素である場合、RdはシアノでもCONH2でもない。
式中、
Rbは、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはアミノメチルであり;
Rcは、ヒドロキシ、フッ素またはメトキシであり;
Raは、水素、フッ素、ヒドロキシ、アミノまたはメトキシであり;
Riは、水素またはP3O9H4であり;
Rgは、水素またはアミノであり;
Rdは、水素、シアノ、メチル、ハロゲンまたはCONH2であり;
ReおよびRfはそれぞれ独立に、水素、フッ素、ヒドロキシまたはアミノであり;
ただし、Rbがβ−メチルであり、RaおよびRcがα−ヒドロキシであり、Reがアミノであり、Rf、RgおよびRiが水素である場合、RdはシアノでもCONH2でもない。
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−メチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−ジメチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−ビニル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−ヒドロキシメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸、
4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2,4−ジアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−(3H)−オン、
4−アミノ−7−(2−C−エチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−5−メチル−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−キシロフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2,4−ジ−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよび
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンならびに
相当する5′−三リン酸エステル;
あるいはこれらの製薬上許容される塩がある。
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−メチル−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−メチル−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−メチル−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−メチル−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよび
4−アミノ−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ならびに相当する5′−三リン酸エステル
あるいはそれらの製薬上許容される塩がある。
3′−デオキシ−3′−メチル−シチジン、
3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
3′−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−5−エチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−(3H)−オン、
2−アミノ−5−エチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−チオン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6(1H)−オン、
3′−アミノ−3′−デオキシ−2′−O−メチル−アデノシン、
8−アミノ−2′−C−メチルアデノシン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾール[4,5−c]ピリジン−4(3H)−オン、
3′−デオキシ−2′−O−(2−メトキシエチル)−3′−メチル−5−メチルウリジン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−アミノ−1−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
1−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)ウラシル、
4−アミノ−1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
4−アミノ−1−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンおよび
4−アミノ−1−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ならびに相当する5′−三リン酸エステル
あるいはそれらの製薬上許容される塩がある。
本発明のヌクレオシド化合物および誘導体は、ヌクレオシドおよびヌクレオチドの化学の実施において確立された合成法に従って製造することができる。本発明の化合物の製造において用いられる合成方法についての説明に関しては、タウンゼントの編著(″Chemistry of Nucleosides and Nucleotides″, L. B. Townsend, ed., Vols. 1-3, Plenum Press, 1988;参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる)が挙げられる。
3′−デオキシグアノシン
3′−デオキシ−3′−フルオログアノシン
8−アジドグアノシン
8−ブロモグアノシン
2′−O−メチルグアノシン
3′−デオキシ−3′−グアノシン
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
2−アミノ−5−エチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[EP866070(1998)に記載](1.57g、8mmol)の脱水MeCN(48mL)懸濁液を撹拌しながら、それにNaH(鉱油中60%品;0.32g、8mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。5−O−tert−ブチルジメチルシリル−2,3−O−イソプロピリデン−α−D−リボフラノシルクロライド[Wilcox et al., Tetrahedron Lett., 27: 1011 (1986)に従って相当するラクトール(1.95g、6.4mmol)からin situで形成]の脱水THF(9.6mL)溶液を室温で加え、混合物を終夜撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を水(100mL)に懸濁させ、EtOAcで抽出した(200+150mL)。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。残留物を、ヘキサン/EtOAc:7/1の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製した。適切な分画を回収し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物(1.4g)を無色泡状物として得た。
段階Aからの化合物(1.19g、2.5mmol)のMeOH(100mL)および水(50mL)中混合物を、DOWEX H+(混合物のpHを5に調節するため)とともに室温で2.5時間撹拌した。混合物を濾過し、樹脂をMeOHで十分に洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を溶媒留去し、残留物を水とともに数回共留去して、標題化合物を白色固体として得た(0.53g)。
段階Bからの化合物(104mg、0.32mmol)の2N NaOH水溶液(10mL)中混合物を、還流温度で15分間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、2N HCl水溶液で中和し、溶媒留去して乾固させた。残留物をMeOHに懸濁させ、シリカゲルと混合し、溶媒留去した。固体残留物をシリカゲルカラム(CH2Cl2/MeOH:10/1の溶媒混合液で充填)に乗せ、それをCH2Cl2/MeOH:10/1および5/1の溶媒系で溶離した。生成物を含む分画を回収し、溶媒留去して乾固させ、標題化合物を白色固体として得た(48mg)。1H NMR(CD3OD):δ1.22(t、3H)、2.69(q、2H)、3.69,3.80(2m、2H)、4.00(m、1H)、4.22(m、1H)、4.45(t、1H)、5.86(d、1H、J=6.0Hz)、6.60(d、1H、J=1.2Hz)。
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.8g、6.0mmol)のアセトニトリル(80mL)中混合物に、H2O/CH3CN(1:9、1.08mL)の溶液を加え、次にα−アセトキシイソブチリルブロマイド(3.5mL、24mmol)を加えた。室温で2時間撹拌後、飽和NaHCO3水溶液(170mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(300+200mL)。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去して淡黄色泡状残留物を得た。それを脱水MeOH(80mL)に懸濁させ、DOWEX OH−樹脂(予め脱水MeOHで洗浄したもの)25mLとともに終夜撹拌した。樹脂を濾過し、MeOHで十分に洗浄し、合わせた濾液を溶媒留去して、淡黄色泡状物を得た(1.92g)。
LiEt3BH/THF溶液(1M、75mL、75mmol)を、段階Aからの化合物(1.92g)の冷(氷浴)脱酸素(Ar、15分)溶液にAr下で滴下した。0℃での撹拌を4時間続けた。その時点で、反応混合物を5%酢酸水溶液(110mL)で酸性とし、Arで1時間パージし、最終的に溶媒留去して固体残留物を得た。溶離液としてMeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルカラムでの精製によって、標的化合物を無色泡状物として得た(1.01g)。
段階Bからの化合物(0.4g、1.4mmol)の2N NaOH水溶液(40mL)中混合物を、還流温度で3時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、2N HCl水溶液で中和し、溶媒留去して乾固させた。残留物をMeOHに懸濁させ、シリカと混合し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、CH2Cl2/MeOH:10/1および5/1で溶離して、標題化合物を白色固体として得た(0.3g)。
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−2,3−O−イソプロピリデン−D−リボフラノース(13.3g、44mmol)、脱水THF(135mL)、CCl4(5.62mL、58mmol)の溶液に−76℃でN2下にて、HMPT(10.65mL、55mmol)を30分かけて滴下した。30分後、昇温させて−20℃とした。別のフラスコで、2−アミノ−4−クロロ−1H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン(15g、89mmol)のCH3CN(900mL)懸濁液を、15℃で60%NaH(3.60g、90mmol)によって処理した。反応液を30分間撹拌し、その後、高撹拌しながら前記の反応混合物をカニューレを用いて加えた。反応液を16時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた半固体を氷/水/EtOAcに加え、EtOAcで抽出し(200mLで3回)、NaSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた油状物について、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン1/1)でのクロマトグラフィーを行って、生成物を油状物として得た(9.0g)。
段階Aからの化合物(5.76g、13mmol)のMeOH/H2O(1200mL/600mL)溶液およびDowex WX8−400(4.8g)を、室温で16時間撹拌した。樹脂を濾去し、濾液を溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た。収量:3.47g。
15℃の段階Bからの化合物(1.0g、3.3mmol)の脱水DMF(100mL)溶液を、60%NaH(0.14g、3.5mmol)で処理した。30分後、ヨウ化メチル(47g、3.3mmol)を、撹拌溶液に滴下した。反応液を室温で16時間撹拌し、40℃以下の温度で溶媒留去した。得られた固体について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を白色固体として得た。収量:0.81g。
段階Cからの化合物(80mg、0.25mmol)のNaOH/H2O(1.6g/20mL)溶液を7時間加熱還流してから、溶液を希HClでpH7に調節し、溶媒留去した。得られた固体についてのEtOAc/MeOH8/2を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物を白色固体として得た。収量:64mg。
2−アミノ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(Liebigs Ann. Chem. 1984, 4, 708)(0.91g、5mmol)の脱水MeCN(30mL)懸濁液を撹拌しながら、それにNaH(鉱油中60%品;0.2g、5mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。5−O−tert−ブチルジメチルシリル−2,3−O−イソプロピリデン−α−D−リボフラノシルクロライド[Tetrahedron Lett. 27: 1011 (1986)に従って、相当するラクトール(1.22g、4mmol)からin situで形成]の脱水THF(6mL)溶液を室温で加え、混合物を終夜撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を水(100mL)に懸濁させ、EtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。残留物を、ヘキサン/EtOAc:7/1および5/1の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製した。適切な分画を回収し、溶媒留去して乾固させることで、標題化合物(0.7g)を無色泡状物として得た。
段階Aからの中間体(0.67g、1.4mmol)のMeOH(70mL)および水(35mL)中混合物を、室温で4時間にわたりDOWEX H+(混合物のpHを5に調節するため)とともに撹拌した。混合物を濾過し、樹脂をMeOHで十分に洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を溶媒留去し、残留物を水と数回共留去して、標題化合物を白色固体として得た(0.37g)。
段階Bからの中間体(100mg、0.32mmol)の2N NaOH水溶液(20mL)中混合物を、還流温度で1.5時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、2N HCl水溶液で中和し、溶媒留去して乾固させた。残留物をMeOHに懸濁させ、シリカゲルと混合し、溶媒留去した。固体残留物をシリカゲルカラム(CH2Cl2/MeOH:10/1の溶媒混合液で充填)に乗せ、それをCH2Cl2/MeOH:10/1および5/1の溶媒系で溶離した。生成物を含む分画を回収し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物を白色固体として得た(90mg)。
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
この中間体は、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2375 (1989)に従って製造した。
段階Aからの化合物(1.64g、5.00mmol)のDMF(30mL)溶液に、イミダゾール(0.681g、10.0mmol)を加えた。溶液を冷却して0℃とし、1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン(1.58g、5.00mmol)を滴下した。浴を外し、溶液を室温で30分間撹拌し、減圧下に溶媒留去して油状物とし、酢酸エチル(150mL)に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)および水(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1:2)を用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を無色泡状物として得た(2.05g)。
段階Bからの化合物(1.70g、3.00mmol)のDMF(30mL)溶液を予め冷却し(0℃)、それにヨウ化メチル(426、mg、3.00mmol)および次にNaH(鉱油中60%品)(120mg、3.00mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)および酢酸エチル(100mL)の混合物に投入した。有機相を水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状残留物をアセトニトリル(10mL)と3回共留去し、THF(50mL)に取り、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.1mmol/gシリカ)(4.45g、6.00mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてメタノール/塩化メチレン(7:93)を用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色固体として得た(359mg)。
段階Dからの化合物のDMF(5.0mL)およびジオキサン(3.5mL)溶液に、syn−ピリジンアルドキシム(336mg、2.75mmol)および次にテトラメチルグアニジン(288mg、2.50mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去し、アセトニトリル(20mL)から3回共留去した。油状残留物を、溶離液としてメタノール/塩化メチレン(7:93)を用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を無色固体として得た(103mg)。
2−アミノ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例12段階Bからの化合物(188mg、0.6mmol)の脱水DMF(6mL)溶液に、NaH(鉱油中60%品;26mg、0.66mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、冷却した。MeI(45μL)を0℃で加え、反応混合物を5時間で昇温させて15℃とした。混合物を氷水(20mL)に投入し、CH2Cl2(100+50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、脱水した(NaSO4)。溶媒留去した残留物を、CH2Cl2/MeOH:30/1の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製した。適切な分画を合わせ、溶媒留去して、標題化合物を無色ガラス状物として得た(50mg)。
段階Aからの化合物(50mg、0.15mmol)の0.5M NaOMe/MeOH(4mL)溶液を、還流温度で1.5時間撹拌した。混合物を冷却し、シリカゲルと混合し、溶媒留去して乾固させた。そのシリカゲルをシリカゲルカラムに乗せ、CH2Cl2/MeOH:30/1の溶媒系で溶離した。生成物を含む分画を回収し、溶媒留去して、2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−4−メトキシ−5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(40mg)を得た。それを2N NaOH水溶液(4mL)と混合し、還流温度で10時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、2N HCl水溶液で中和し、溶媒留去した。固体残留物をMeOHに懸濁させ、シリカゲルと混合し、溶媒留去した。そのシリカゲルをシリカゲルカラムに乗せ、CH2Cl2/MeOH:5/1の溶媒系で溶離した。適切な分画を合わせ、溶媒留去して、標題化合物(40mg)を白色固体として得た。
2−アミノ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
この中間体は、文献(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2375 (1989))に従って製造した。
段階Aからの化合物(163mg、0.50mmol)のDMF(5.0mL)およびジオキサン(3.5mL)溶液に、syn−ピリジンアルドキシム(336mg、2.75mmol)および次にテトラメチルグアニジン(288mg、2.50mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去し、アセトニトリル(20mL)から3回共留去した。油状残留物を、溶離液としてメタノール/塩化メチレン(1:4)を用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色固体として得た(72mg)。
2−アミノ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
1−O−β−ニトロベンジル−D−アラビノフラノース(3.81g、6.70mmol)のDCM溶液に、TLC(ヘキサン/酢酸エチル(2:1))で反応が完結したことが示されるまで(約30分)、HBrを吹き込んだ。反応混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去した。油状残留物をアセトニトリル(10mL)に取り、2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(Liebigs Ann. Chem. (1984), 4, 708)(1.11g、6.00mmol)、KOH(1.12g、20.0mmol)およびトリス[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン(0.216g、0.67mmol)のアセトニトリル(80mL)懸濁液を高撹拌したものに加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色泡状物として得た(1.13g)。
段階Aからの化合物(0.99g、1.7mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液を予め冷却し(−78℃)、それに三塩化ホウ素(1M塩化メチレン溶液)(17mL、17.0mmol)を10分間かけて加えた。得られた溶液を−78℃で1時間撹拌し、昇温させて−15℃とし、さらに3時間撹拌した。メタノール/塩化メチレン(1:1)(15mL)を加えることで反応停止し、−15℃で30分間撹拌し、NH4OHを加えることでpHを7.0に調節した。混合物を減圧下に溶媒留去し、得られた油状物を溶離液としてメタノール/塩化メチレン(1:9)を用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色泡状物として得た(257mg)。
段階Bからの化合物(157mg、0.50mmol)に、NaOH(2M、水溶液)(2mL)を加えた。得られた溶液を1時間撹拌還流し、冷却し、HCl(2M、水溶液)を加えることで中和した。混合物を減圧下に溶媒留去し、粗生成物を溶離液としてメタノール/塩化メチレン(2:8)を用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色粉末として得た(53mg)。
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
6−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−(3H)−オン
6−アミノ−1−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン(3′−デオキシ−3−デアザ−グアノシン)
3−デオキシ−4−O−β−トルオイル−1,2−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラノース(Nucleosides Nucleotides 1994, 13, 1425およびNucleosides Nucleotides 1992, 11, 787)(5.85g、20mmol)の80%酢酸(64mL)溶液を、85℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共留去した。残留物をピリジン90mLに溶解させた。無水酢酸(6mL)を0℃で加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し、濃縮した。溶離液として3:1および2:1ヘキサン−EtOAcを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー精製によって、標題化合物5.51gを透明油状物として得た。
5(4)−(シアノメチル)−1H−イミダゾール−4(5)−カルボン酸メチル(J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1492およびJ. Org. Chem. 1963, 28, 3041)(1.41g、8.53mmol)、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(20.5mL)および硫酸アンモニウム(41mg)の混合物を、Ar雰囲気下に125℃で18時間還流させた。溶媒留去後、残留物をジクロロエタン10mLに溶解させた。段階Aからの化合物(2.86g、8.5mmol)のジクロロエタン(10mL)溶液を加え、次にSnCl4(1.44mL、3.20g)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、クロロホルムで希釈した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し、濃縮した。溶離液として1:1、1:2および1:3ヘキサン−EtOAcを用いるシリカゲルカラムで残留物のクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物2.06gを白色泡状物として得た。
段階Bからの化合物2.00g、4.53mmol)のメタノール(30mL)溶液を、0℃でアンモニアによって飽和させた。濃水酸化アンモニウム(30mL)を加え、密閉した金属リアクターを85℃で5時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をシリカゲルカラムに直接移し入れた。4:1、3:1および2:1CHCl3−MeOHで溶離することで、標題化合物0.79gを白色固体として得た。
6−アミノ−1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(3H)−オン
1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン(アロプリノールリボシド)
9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6(1H)−オン
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−チオン
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.300g、0.913mmol)のピリジン(8mL)溶液に、1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン(0.317g、1.003mmol)を滴下した。溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去して油状物を得て、アセトニトリルから繰り返し溶媒留去した。粗生成物を、溶離液として5%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を無色固体として得た(254mg)。
段階Aからの化合物(192mg、0.337mmol)のDMF(3mL)溶液を予め冷却し(0℃)、それにヨウ化メチル(45.4mg、0.320mmol)および次にNaH(鉱油中60%品)(8.10mg、0.320mmol)を加えた。混合物を室温で45分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)および酢酸エチル(10mL)の撹拌混合物に投入した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状残留物をTHF(5mL)に取り、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.1mmol/gシリカ)(0.529g、0.582mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液として10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を無色固体として得た(66mg)。
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−アミノ−4−クロロ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−アミノ−6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)−9H−プリン
2−アミノ−4−クロロ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[23−d]ピリミジン
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2′−O−メチルシチジン
3′−デオキシ−3′−メチルシチジン
3′−デオキシシチジン
3′−デオキシ−3′−フルオロシチジン
1−(β−D−アラビノフラノシル)−1H−シトシン
2′−アミノ−2′−デオキシシチジン
3′−デオキシ−3′−メチルウリジン
3′−デオキシ−3′−フルオロウリジン
3′−デオキシ−5−メチルウリジン
3′−デオキシ−2′−O−(2−メトキシエチル)−3′−メチル−5−メチルウリジン
3′−フェノキシチオカルボニル−2′−デオキシ誘導体(Synthesis 1994,1163)の製造と同様の手順に従って、相当する5′−保護−2′−置換−5−メチルウリジンの3′−t−ブチルフェノキシクロロチオノホルメートとの反応によって、この化合物を合成した。
5′−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3′−O−(3−tert−ブチルフェノキシチオカルボニル)−2′−O−(2−メトキシエチル)−5−メチルウリジン(15.0g、20.0mmol)のベンゼン(150mL)溶液に、PhCH=CHSnBu3(18.7g、50mmol)を加えた。得られた溶液を室温および45℃でアルゴンによって3回脱気した。AIBN(1.0g、6.1mmol)を加えた後、得られた溶液を2時間還流した。約40℃まで冷却した後、追加のAIBN(1.0g、6.1mmol)を加え、2時間還流した。原料が消失するまで、この手順を繰り返した。溶媒を留去し、残留物を溶離液として10:1および5:1ヘキサン−EtOAcを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5′−[O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3′−デオキシ−2′−O−(2−メトキシエチル)−3′−(2−フェニルエテニル)−5−メチルウリジン1.74gを白色泡状物として得た。
5′−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3′−デオキシ−2′−O−(2−メトキシエチル)−3′−(2−フェニルエテニル)−5−メチルウリジン(5.0g、7.8mmol)およびN−メチルモルホリンN−オキサイド(NMO)(1.47g、12.5mmol)のジオキサン(150mL)溶液に、触媒量の四酸化オスミウム(4%水溶液、2.12mL、85mg、0.33mmol)を加えた。フラスコをアルミニウムホイルで覆い、反応混合物を室温で終夜撹拌した。NaIO4(5.35g、25mmol)の水溶液(水5mL)を、上記の撹拌反応混合物に加えた。得られた反応混合物を0℃で1時間、室温で2時間撹拌してから、酢酸エチル10mLを加えた。混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水相の色が消えるまで、濾液を10%Na2S2O3水溶液で3回洗浄した。有機相をさらに水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。そうして得られたアルデヒドをエタノール−水(体積比4:1)130mLに溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(1.58g、40mmol)を、0℃で少量ずつ加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水200gで処理した。混合物をで酢酸エチル抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。得られた残留物を、溶離液として2:1、1:1および1:2ヘキサン−EtOAcを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5′−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3′−デオキシ−3′−(ヒドロキシメチル)−2′−O−(2−メトキシエチル)−5−メチルウリジン1.6gを白色泡状物として得た。
5′−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3′−デオキシ−3′−(ヒドロキシメチル)−2′−O−(2−メトキシエチル)−5−メチルウリジン(1.34g、2.35mmol)の脱水DMF(25mL)溶液に撹拌下で0℃にて、2,6−ルチジン(0.55mL、0.51g、4.7mmol、2.0当量)およびメチルトリフェノキシ−ホスホニウムヨージド(1.28g、2.83mmol)をその順序で加えた。得られた反応混合物を0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル10mLで希釈し、0.1N Na2S2O3水溶液で2回洗浄してヨウ素を除去した。有機相をさらにNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。得られた残留物を、5:1、3:1および次に1:1ヘキサン−EtOAcを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5′−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3′−デオキシ−3′−(ヨードメチル)−2′−O−(2−メトキシエチル)−5−メチルウリジン1.24gを白色泡状物として得た。
5′−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3′−デオキシ−3′−(ヨードメチル)−2′−O−(2−メトキシエチル)−5−メチルウリジン(1.12g、1.65mmol)およびトリエチルアミン・3フッ化水素酸塩(1.1mL、1.1g、6.7mmol)のTHF(20mL)溶液を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2:1、1:2、次に1:3ヘキサン−EtOAcを用いる勾配溶離によって、標題化合物504mgを白色泡状物として得た。
3′−デオキシ−3′−(ヨードメチル)−2′−O−(2−メトキシエチル)−5−メチルウリジン(472mg、1.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.79mL、0.586g、4.5mmol)およびp−アニシルクロロジフェニルメタン(4′−メトキシトリチルクロライド、MMT−Cl)(1.32g、4.27mmol)の酢酸エチル(6mL)およびTHF(4mL)中混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。3:1、2:1、1:1、次に1:3ヘキサン−EtOAcを用いる勾配溶離によって、標題化合物690mgを白色泡状物として得た。
ホスフィン酸アンモニウム(410mg、5.1mmol)および1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(1.18mL、0.90g、5.59mmol)の混合物を、冷却管を取り付けて、窒素雰囲気下に100〜110℃で2時間加熱した。中間体BTSP(ホスフィン酸ビス[トリメチルシリル])を冷却して0℃とし、塩化メチレン5mLを注入した。その混合物に、3′−デオキシ−5′−O−(4−メトキシトリチル)−3′−(ヨードメチル)−2′−O−(2−メトキシエチル)−5−メチルウリジン(0.78g、1.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.39mL、287mg、2.23mmol)の塩化メチレン(7mL)溶液を注入した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、THF−MeOH−NEt3(3/6/0.3mL)の混合物を加え、撹拌を1時間続けた。反応混合物をセライト層で濾過し、塩化メチレンで洗浄した。溶媒を留去し、残留物を溶離液として2:1、1:1、次に1:2ヘキサン−EtOAcを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物380mgを得た。
3′−デオキシ−5′−O−(4−メトキシトリチル)−3′−メチル−2′−O−(2−メトキシエチル)−5−メチルウリジン(370mg、0.63mmol)のクロロホルム(50mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸(1.5mL)を滴下した。混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに溶かした。溶液を希重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1:1、1:3、次に0:1ヘキサン−EtOAcで溶離を行うことで、標題化合物170mgを白色泡状物として得た。
2′−アミノ−2′−デオキシウリジン
3′−デオキシウリジン
2′−C−メチルアデノシン
3′−デオキシアデノシン(コルジセピン)
3′−アミノ−3′−デオキシアデノシン
8−ブロモアデノシン
2′−O−メチルアデノシン
3′−デオキシ−3′−フルオロアデノシン
6−メチル−9−(β−D−リボフラノシル)−9H−プリン
2′,3′,5′−トリ−O−アセチル−8−メチルスルホニルアデノシン
1−メチル−9−[2,3,5−トリ−O−(p−トルオイル)−β−D−リボフラノシル]−9H−プリン−6(1H)−チオン
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−O−アセチル−3,5−ビス−O−(2,4−ジクロロフェニルメチル)−1−O−メチル−α−D−リボフラノース[製造については、Helv. Chim. Acta 78: 486 (1995)参照](52.4g、0.10mol)のメタノール性K2CO3(500mL、室温で飽和)中混合物を、室温で45分間撹拌し、減圧下に濃縮した。油状残留物をCH2Cl2(500mL)に懸濁させ、水(300mL+5×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して標題化合物(49.0g)を無色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに、下記の段階Bで用いた。
デス−マーチンペルヨージナン(50.0g、118mmol)の脱水CH2Cl2(350mL)懸濁液をアルゴン(Ar)下で氷冷し、それに段階Aからの化合物(36.2g、75mmol)の脱水CH2Cl2(200mL)溶液を0.5時間かけて滴下した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、室温で3日間撹拌した。混合物を脱水Et2O(600mL)で希釈し、Na2S2O3・5H2O(180g)の飽和NaHCO3水溶液(1400mL)中混合物を氷冷したものに投入した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(600mL)、水(800mL)およびブライン(600mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去して、標題化合物(34.2g)を無色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに、下記の段階Cで用いた。
MeMgBrの脱水Et2O溶液(0.48M、300mL)に−55℃で、段階Bからの化合物(17.40g、36.2mmol)の脱水Et2O(125mL)溶液を滴下した。反応混合物を昇温させて−30℃とし、−30℃〜−15℃で7時間撹拌し、氷冷水に投入し(500mL)、混合物を室温で0.5時間高撹拌した。混合物をセライト層(10×5cm)で濾過し、その層をEt2Oで十分に洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を(約30mL)に溶解させヘキサン、シリカゲルカラム(10×7cm、ヘキサンで充填)に乗せ、ヘキサンおよびヘキサン/EtOAc(9/1)で溶離して、標題化合物(16.7g)を無色シロップとして得た。
段階Cからの化合物(9.42g、19mmol)の脱水塩化メチレン(285mL)溶液に0℃で、HBr(5.7M酢酸溶液20mL、114mmol)を滴下した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、次に室温で3時間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、脱水トルエンと共留去した(40mLで3回)。油状残留物を脱水アセトニトリル(50mL)に溶解させ、4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[製造については、J. Chem. Soc., 131 (1960)参照]のナトリウム塩のアセトニトリル溶液[4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(8.76g、57mmol)の脱水アセトニトリル(1000mL)およびNaH(鉱油中60%品、2.28g、57mmol)から、室温で4時間高撹拌することでin situで形成]に加えた。合わせた混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を水(250mL)に懸濁させ、EtOAcで抽出した(500mLで2回)。合わせた抽出液をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1:3および1:2)を用いるシリカゲルカラム(10cm×10cm)で精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色泡状物として得た(5.05g)。
段階Dからの化合物(5.42g、8.8mmol)の塩化メチレン(175mL)溶液に−78℃で、三塩化ホウ素(1M塩化メチレン溶液88mL、88mmol)を滴下した。混合物を−78℃で2.5時間撹拌し、−30℃〜−20℃で3時間撹拌した。メタノール/塩化メチレン(1:1)(90mL)を加えることで反応停止し、得られた混合物を−15℃で30分間撹拌し、0℃でアンモニア水によって中和し、室温で15分間撹拌した。固体を濾過し、CH2Cl2/MeOH(1/1、250mL)で洗浄した。合わせた濾液を溶媒留去し、残留物を勾配溶離液としてCH2Cl2およびCH2Cl2:MeOH(99:1、98:2、95:5および90:10)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物(1.73g)を無色泡状物として得た。それはMeCNで処理すると非晶質固体となった。
段階Eからの化合物(1.54g、5.1mmol)に、メタノール性アンモニア(0℃で飽和、150mL)を加えた。混合物をステンレス製オートクレーブ中にて85℃で14時間加熱し、冷却し、減圧下に溶媒留去した。粗混合物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(9/1)を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を無色泡状物として得た(0.8g)。それをMeCNで処理することで、非晶質固体として分離した。得られた非晶質固体をメタノール/アセトニトリルから再結晶した。融点:222℃。
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
4−アミノ−6−ブロモ−5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.24g、1mmol;Nucleic Acid Chemistry, Part IV, Townsend, L. B. and Tipson, R. S.; Ed.; Wiley-Interscience: New York, 1991, pp. 16-17 and Synthetic Commun. 1998, 28, 3835に従って製造)の脱水アセトニトリル(10mL)懸濁液をアルゴン下に室温で撹拌しながら、それにBSA(0.29mL、2.0mmol)を加えた。15分後、1,2−ジ−O−アセチル−5−O−ベンゾイル−3−デオキシ−3−メチル−D−リボフラノース(J. Med. Chem. (1976), 19,1265)(0.36g、1.0mmol)を、TMSOTf(0.54g、3mmol)とともに加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次に80℃で0.5時間撹拌した。溶液を冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、氷冷飽和NaHCO3水溶液(15mL)に投入した。層を分離した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。残留物を、ヘキサン/EtOAc:3/1の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製した。適切な分画を回収し、溶媒留去して、標題化合物を無色泡状物として得た(0.21g)。
段階Aからの標題化合物(183mg、0.35mmol)のEtOH(9mL)懸濁液に、ギ酸アンモニウム(0.23g、3.6mmol)および10%パラジウム/活性炭(20mg)を加え、混合物を1.5時間加熱還流した。熱反応混合物をセライトで濾過し、熱EtOHで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をMeOHで処理した。淡黄色固体を濾過して、純粋な標題化合物105mgを得た。濾液を溶媒留去し、CH2Cl2/MeOH:50/1の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製して、追加の標題化合物63mgを白色固体として得た。
段階Bからの化合物(51mg、0.12mmol)、エタノール性アンモニア(5mL、0℃で飽和)、アンモニア水(5mL、30%)および過酸化水素水(1mL、35%)の混合物を、室温で8時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、残留物をCH2Cl2/MeOH:10/1の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を白色固体として得た(28mg)。
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
4−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(サンギバマイシン)
7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5− カルボキサミド
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
4−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
3′−アミノ−3′−デオキシ−2′−O−メチルアデノシン
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
SATEプロドラッグ部分を得る一般法
S−アシル−2−チオエチル(SATE)プロヌクレオチドについては、文献(C. R. Wagner, V. V. Iyer, and E. J. McIntee, ″Pronucleotides : Toward the In Vivo Delivery of Antiviral and Anticancer Nucleotides″, Med. Res. Rev., 20: 1-35 (2000);参照によって全体が本明細書に組み込まれる)に記載がある。ヌクレオシドのSATE誘導体についても、米国特許第5770725号、同5849905号および同6020482号(これら各特許は、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる)に開示されている。
2−メルカプトエタノール(5g、64mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶解させた。その溶液に、トリエチルアミン(7.67mL、57.6mmol)を加え、反応混合物を氷浴(0℃)で冷却した。無水酢酸(4.54mL、48mmol)を10分間滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を2時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水(75mL)、5%NaHCO3水溶液(75mL)およびブライン(75mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して油状物を得た。油状物を脱水THF(40mL)に溶かし、脱水トリエチルアミン(7.76mL)を加えた。その混合物に、活性化モレキュラーシーブス(4Å)を加え、10分間室温に維持した。反応混合物を氷浴で0℃に冷却し、ジイソプロピルホスホルアミダス・ジクロライド(6.47g、32.03mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間不活性雰囲気下にて撹拌した。ヘキサン(40mL)を反応混合物に加え、生成した沈殿を濾過した。濾液を濃縮して容量を1/4とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに乗せ、3%トリエチルアミンおよび勾配で増量させた酢酸エチル(0%から7%)を含むヘキサンで溶離して精製することで、標題化合物を油状物として得た(2.36g)。
2′−O−メチルグアノシン−5′−[ビス−(S−アセチル−2−チオエチル)ホスフェート]
N2−(4−モノメトキシトリチル)−2′−O−メチルグアノシン(0.74g、1.31mmol)を1H−テトラゾール(0.061g、0.87mmol)と混合し、減圧下にP2O5で終夜乾燥させた。その混合物に、脱水アセトニトリル(8mL)を加えた。その濁った溶液に、ビス(S−アセチル−2−チオエチル)N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト(0.3g、0.87mmol)をゆっくり加え、反応混合物を不活性雰囲気下にて2時間にわたり室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を冷却して−40℃とし、3−クロロ過安息香酸(0.2g)のCH2Cl2(7mL)溶液を加えた。溶液を1時間かけて昇温させて室温とした。亜硫酸水素ナトリウム(10%水溶液、2mL)を加えて、過剰の3−クロロ過安息香酸を減らした。有機相を分液し、CH2Cl2(20mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(10mL)、水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、勾配で増量させたMeOH(5%から10%)を含むCH2Cl2を溶離液として溶離して、標題化合物を泡状物として得た(0.36g)。
N2−(4−モノメトキシトリチル)−2′−O−メチルグアノシン−5′−[ビス−(S−アセチル−2−チオエチル)ホスフェート](0.2g、0.23mmol)を酢酸:MeOH:H2O、3:6:1に溶解させ、55℃で24時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を逆相カラムでのHPLC(ハミルトン(Hamilton)PRP−1、250×22mm、A=アセトニトリル、B=H2O、65分間で20〜100B、流量10mL/分)によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、標題化合物を得た(収率40%)。
2′−O−メチルグアノシン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]
S−ピバロイル−2−チオエタノール(6.3g、39.6mmol)を脱水THF(100mL)に溶解させた。その溶液に、活性化モレキュラーシーブス(4Å)を加え、室温に30分間維持した。脱水トリエチルアミン(7.9mL、59.4mmol)を加え、反応混合物を氷浴中で冷却して0℃とした。その混合物に、ジイソプロピルホスホルアミダウス・ジクロリド(4g、19.8mmol)を滴下した。反応混合物を、不活性ガス雰囲気下に0℃で2時間撹拌した。反応混合物にヘキサン(100mL)を加え、生成した沈殿を濾過した。濾液を濃縮して容量を1/4とした。それを、溶離液として2%トリエチルアミンおよび勾配で増量した酢酸エチル(0%から3%)を含むヘキサンを用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た(5.23g)。
N2−(4−モノメトキシトリチル)−2′−O−メチルグアノシン(0.6g、1.05mmol)を1H−テトラゾール(0.05g、0.7mmol)と混合し、減圧下にP2O5で終夜乾燥させた。その混合物に、脱水アセトニトリル(13.8mL)を加えた。反応混合物を氷浴で冷却して0℃とし、ビス(S−ピバロイル−2−チオエチル)N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト(0.32g、0.7mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌した。氷浴を外し、反応混合物を不活性雰囲気下に2時間にわたって室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を冷却して−40℃とし、3−クロロ過安息香酸(0.24g、1.4mmol、57〜80%)のCH2Cl2(10mL)溶液を加えた。溶液を1時間かけて昇温させて−10℃とした。亜硫酸水素ナトリウム(10%水溶液、10mL)を加えて、過剰の3−クロロ過安息香酸を減らした。有機相を分液し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(40mL)、水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、勾配で増量させたMeOH(0%から5%)を含むCH2Cl2を溶離液として用いるフラッシュシリカゲルカラムでクロマトグラフィー精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。残留物を酢酸/水/メタノール(10mL、3:1:6)の溶液に溶解させ、55℃で24時間加熱した。溶液を減圧下に溶媒留去して、油状物を得た。その油状物を20%MeOH/水に溶かし、C−18カラムでのHPLC(ルナ(Luna)C−18、250×2.12mm、A=水、B=アセトニトリル、65分間で20から10%B、流量10mL/分、λ260nm)によって精製して、標題化合物を得た(0.082g)。
8−ブロモ−2′−O−メチルグアノシン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]
2−アミノ−3、4−ジヒドロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]
3′−デオキシグアノシン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−34−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]
2−アミノ−5−ブロモ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]
2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]
5−ブロモ−2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]
2′−O−メチルシチジン(1.5g、5.83mmol)をイミダゾール(3.97g、58.32mmol)と混合し、減圧下に乾燥した。その混合物を脱水DMF(4mL)に溶解させ、t−ブチルジメチルシリルクロライド(4.41g、29.25mmol)を加え、反応混合物を不活性雰囲気下に室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(60mLで2回)。有機相を無水Na2SO4で脱水し、溶媒留去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/ヘキサン6:4で溶離した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。得られた生成物(2.76g)をアセトニトリル(19.43mL)、LiBr(0.623g、7.18mmol)に溶解させ、撹拌して透明溶液を得た。それに、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(6.24g、11.37mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を酢酸エチル(100mL)に取り、水(80mL)で洗浄した。有機相を分液し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5%MeOH/CH2Cl2で溶離した。得られた生成物(2.66g)を80%酢酸/水に溶解させ、50℃で6時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムで精製し、5%MeOH/CH2Cl2で溶離して、標題化合物を得た(0.85g)。
5−ブロモ−3′−O−(t−ブチルジメチル)シリル−2′−O−メチルシチジン(0.093g、0.21mmol)を1H−テトラゾール(0.03g、0.42mmol)と混合し、P2O5で減圧下に終夜乾燥した。その混合物に、脱水アセトニトリル(2mL)、ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト(0.2g、0.42mmol)を0℃で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、不活性雰囲気下に4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を冷却して−40℃とし、3−クロロ過安息香酸(0.072g、0.42mmol、57〜80%)のCH2Cl2(2mL)溶液を加えた。溶液を2時間かけて昇温させて−10℃とした。亜硫酸水素ナトリウム(10%水溶液、2mL)を加えて、過剰の3−クロロ過安息香酸を減らした。有機相を分液し、CH2Cl2(30mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(20mL)、水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、THF(2.1mL)およびトリエチルアミン・3フッ化水素酸塩(0.17g、1.1mmol)に溶かした。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶液を溶媒留去して油状物を得た。その油状物を酢酸エチル(30mL)に溶かし、水(20mL)、5%NaHCO3水溶液およびブライン(20mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、溶媒留去した。残留物を20%MeOH/水に溶かし、C−18カラムでのHPLC(ルナC18、250×2.12mm、A=水、B=アセトニトリル、65mLで20から10%B、流量10mL/分、λ260nm)によって精製して、標題化合物を得た(0.054g)。
3′−デオキシシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]
3′−デオキシシチジン(0.8g、3.54mmol)をイミダゾール(2.41g、35.4mmol)と混合し、40℃で減圧下にP2O5で終夜乾燥させた。混合物を脱水DMFに溶解させ、t−ブチルジメチルシリルクロライド(2.68g、17.78mmol)を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(75mLで2回)。有機相を分離し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒留去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/ヘキサン(6:4)で溶離して、2′,5′−ビス(t−ブチルジメチルシリル)−3′−デオキシシチジン(1.27g)を得た。それを次にDMAP(0.34g、2.79mmol)と混合し、真空乾燥させた。その混合物を脱水ピリジン(8mL)に溶解させ、4,4′−ジメトキシトリチルクロライド(1.89g、5.58mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を酢酸エチル(100mL)に取り、5%NaHCO3水溶液(75mL)およびブライン(75mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、溶媒留去した。得られた残留物をTHF(28mL)に溶解させた。それに、トリエチルアミン・3フッ化水素酸塩(2.26mL、13.74mmol)およびトリエチルアミン(0.95mL、6.87mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(50mL)に溶かし、水(50mL)および5%NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5%MeOH/CH2Cl2で溶離し、標題化合物を得た(0.66g)。
この化合物は、N4−(4,4′−ジメトキシトリチル)−3′−デオキシシチジン(0.3g、0.57mmol)を原料として、実施例80の合成で用いたものと同様の合成手順に従って合成した。この合成に用いた他の試薬は、1H−テトラゾール(0.04g、0.57mmol)、アセトニトリル(4mL)、ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト(0.52g、1.14mmol)および3−クロロ過安息香酸(0.2g、1.14mmol、57〜80%)のCH2Cl2(3.6mL)溶液であった。HPLC精製後、生成物を収率22%(0.073g)で単離した。
2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)]ホスフェート
これは、文献(Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8: 557 (1997))に従って製造した。
この中間体は、文献(Tetrahedron Lett., 50: 5065 (1967))に記載の方法に従って製造した。
2′−O−メチルシチジン−5′−ホスフェート(0.4g、1.19mmol)を、40℃でP2O5によって終夜真空乾燥した。次にそれを、脱水DMF(4mL)に懸濁させた。その混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.86mL、4.92mmol)および炭酸イソプロピルクロロメチル(1.56g、7.34mmol)を加えた。混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温とした。反応混合物を室温で48時間撹拌し、濾過した。濾液を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(50mLで3回)。有機相を無水Na2SO4で脱水し、溶媒留去した。残留物を20%MeOH/水に溶解させ、C−18カラムでのHPLC(ルナC18、250×2.12mm、A=水、B=アセトニトリル、65mLで20から10%B、流量10mL/分、λ260nm)によって精製して、標題化合物(2.5mg)を得た。
2′−O−メチルシチジン−5−[(2−デシロオキシ−3−ドデシルチオ−1−プロピル)ホスフェート]
2′−O−メチルシチジン−5−[rac−(3−オクタデシルチオ−2−パルミトイルオキシ−1−プロピル)ホスフェート]
ヌクレオシド5′−三リン酸エステル類
本発明のヌクレオシド5′−三リン酸エステル類を、文献(Chem. Rev. 100: 2047 (2000))に記載の一般手順に従って製造した。
5′−三リン酸エステル類の精製および純度分析
三リン酸エステルを、50mM Tris、pH8の緩衝系で30×100mmモノQ(Mono Q)カラム(Pharmacia)を用いるアニオン交換(AX)クロマトグラフィーを用いて精製した。溶離勾配は代表的には、流量6.5mL/分で、2倍カラム容量にて40mM NaClから0.8M NaClとした。アニオン交換クロマトグラフィーからの適切な分画を回収し、流量10mL/分でのルナC18 250×21mmカラム(フェノメネックス(Phenomenex))を用いる逆相(RP)クロマトグラフィーによって脱塩を行った。溶離勾配は、一定濃度の5mM 酢酸トリエチルアンモニウム(TEAA)にて、14分間で1%から95%メタノールとした。
ヌクレオシド5′−モノホスフェート類
本発明のヌクレオシド5′−モノリン酸エステル類は、文献(Tetrahedron Lett. 50: 5065 (1967))に記載の一般手順に従って製造した。
2−アミノ−9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6(1H)−オン
(実施例90)
3′−デオキシ−3′−メチルグアノシン
2′−O−[4−(イミダゾリル−1−)ブチル]グアノシン
2−アミノアデノシン(7.36g、26mmol)の脱水DMF(260mL)溶液に、60%NaH(3.92g、1000mmol)を少量ずつ加えた。1時間後、ブロモブチルイミダゾール(9.4g、286mmol)のDMF(20mL)溶液を加えた。16時間後、溶液を減圧下に濃縮し、H2O/EtOAcの間で分配し、分離した。水層を留去し、残留物についてシリカゲル(CHCl3/MeOH)でのクロマトグラフィーを行って、標題ヌクレオシドを白色固体として得た。収量:4.2g。
段階Aからの中間体(3.2g、8mmol)のH2O(200mL)、DMSO(10mL)、リン酸三ナトリウム(10g)およびアデノシンデアミナーゼ(0.3g)の混合物を、室温およびpH7で撹拌した。その溶液を濾過し、溶媒留去した。得られた固体をEtOAc/MeOHから結晶化させ、標題化合物を白色固体として得た。収量:2.6g。
2′−デオキシ−2′−フルオログアノシン
2′−デオキシグアノシン
2−アミノ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノ−4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[Liebigs Ann. Chem. 1: 137 (1983)](3.03g、18mmol)の脱水MeCN(240mL)懸濁液に、粉砕KOH(85%;4.2g、60mmol)およびトリス[2−(2−メトキシエトキシ)−エチル]アミン(0.66mL、2.1mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次に、2,3,5−トリ−O−ベンジル−D−アラビノフラノシルブロマイド[文献(Seela et al., J. Org. Chem. (1982), 47, 226)に従って、相当する1−O−β−ニトロベンゾエート(11.43g、20.1mmol)から製造]のMeCN(10mL)溶液を加え、撹拌をさらに40分間続けた。固体を濾過し、MeCNで洗浄し(25mLで2回)、合わせた濾液を溶媒留去した。残留物を、ヘキサン/EtOAc:7/1、6/1および5/1の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製した。2つの主要な領域を分離した。移動速度が大きい方の領域から、αアノマー(0.74g)を単離し、遅い方の領域から所望のβアノマー(4.01g)を得た。
段階Aからの化合物(4.0g、7mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に−78℃で、1.0M BCl3のCH2Cl2(70mL、70mmol)溶液を45分間かけて加えた。混合物を−78℃で3時間、−20℃で2.5時間撹拌した。MeOH−CH2Cl2(70mL、1:1)を混合物に加え、それを次に−20℃で0.5時間撹拌し、濃NH3水溶液によって0℃で中和した。混合物を室温で10分間撹拌し、濾過した。固体をMeOH−CH2Cl2(70mL、1:1)で洗浄し、合わせた濾液を溶媒留去した。残留物を、CH2Cl2/MeOH:20/1の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製して、所望のヌクレオシド(1.18g)を白色固体として得た。
段階Bからの化合物(0.87g、2.9mmol)およびイミダゾール(0.43g、5.8mmol)をDMF(3.5mL)に溶かした。1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン(1.0mL)を溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒留去した。残留物をCH2Cl2(150mL)と水(30mL)との間で分配した。層の分液を行った。有機層を脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。残留物を、ヘキサン/EtOAc:7/1および5/1の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た(1.04g)。
段階Cからの化合物(0.98g、1.8mmol)のMeCN(12mL)、Et3N(0.31mL)、Ac2O(0.21mL)およびDMAP(5mg、0.25当量)の混合物を室温で5時間撹拌し、溶媒留去した。油状残留物をEtOAc(200mL)に溶解させ、水で洗浄し(20mLで2回)、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去して純粋な標題化合物を得た(1.12g)。
段階Dからの化合物(0.95g、1.63mmol)のTHF(10mL)およびAcOH(0.19mL)溶液を氷冷し、それに1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(3.4mL)を滴下し、0℃で15分間撹拌した。溶液を濃縮し、油状残留物をCH2Cl2で充填したシリカゲルカラムに乗せ、CH2Cl2/MeOH:50/1、25/1および20/1で溶離した。適切な分画を合わせ、溶媒留去して、標題ヌクレオシド(0.56g)を白色固体として得た。
段階Eからの化合物(0.5g、1.46mmol)のCH2Cl2(10mL)および3,4−ジヒドロ−2−H−ピラン(0.67mL)溶液に、TMSI(30μL、0.2mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒留去した。油状残留物を、ヘキサン/EtOAc/Et3N:75/25/1の溶媒系で充填したシリカゲルカラムで精製し、ヘキサン/EtOAc:3/1の溶媒系で溶離した。生成物を含む分画を回収し、溶媒留去して所望の化合物を得た(0.60g)。
段階Fからの化合物(0.27g、0.53mmol)およびメタノール性アンモニア(0℃で飽和;10mL)の混合物を0℃に終夜維持した。溶媒留去によって、所望の化合物を得た(0.25g)。
段階Gからの化合物(0.24g、0.51mmol)のCH2Cl2(5mL)およびピリジン(0.8mL)溶液に−60℃で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST;0.27mL)をAr下で滴下した。溶液を−60℃で0.5時間、0℃で終夜、室温で3時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(15mL)に投入した。有機層を水(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。残留物を、ヘキサン/EtOAc:5/1の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物(45mg)を淡黄色泡状物として得た。
段階Hからの化合物(40mg、0.08mmol)のEtOH(2mL)溶液を、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(40mg、0.16mmol)とともに60℃で3時間撹拌した。混合物を溶媒留去し、残留物をヘキサン/EtOAc:1/1および1/2の溶媒系を用いるシリカゲルカラムで精製して、所望の化合物を得た(24mg)。
段階Iからの化合物(4mg、0.08mmol)の2N NaOH水溶液(1.2mL)中混合物を、還流温度で1.5時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、2N HCl水溶液で中和し、溶媒留去して乾固させた。残留物をMeOHに懸濁させ、シリカゲルと混合し、溶媒留去した。固体残留物をシリカゲルカラム(CH2Cl2/MeOH:10/1の溶媒系で充填)に乗せ、それをCH2Cl2/MeOH:10/1の溶媒系で溶離した。生成物を含む分画を回収し、溶媒留去して乾固させることで、標題化合物を白色固体として得た(20mg)。
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2−アミノ−7−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
6−アミノ−1−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン
6−アミノ−1−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン
6−アミノ−1−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン
6−アミノ−1−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン
6−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン
2′−O−[2−(N,N−ジエチルアミノオキシ)エチル]−5−メチルウリジン
2リットルのステンレス製の非撹拌圧力リアクターに、ボランのテトラヒドロフラン溶液(1.0M、2.0当量、622mL)を加えた。ヒューム・フード中、手動で撹拌しながら、水素ガスの発生が止むまで、エチレングリコール(350mL、過剰量)を最初は注意しながら加えた。5′−O−tert−ブチルジフェニルシリル−O2−2′−アンヒドロ−5−メチルウリジン(149g、0.311mol)および重炭酸ナトリウム(0.074g)を、手動で撹拌しながら加えた。リアクターを密閉し、内部温度が160℃に達するまで油浴で加熱し、16時間維持した(圧力<約0.69MPa(100psi))。反応溶液を冷却して室温とし、開放した。反応混合物を温水浴(40〜100℃)で減圧下に濃縮し(10〜1mmHg)、より厳しい条件を用いてエチレングリコールを除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル2kg、酢酸エチル:ヘキサン勾配1:1から4:1)によって精製した。適切な分画を合わせ、溶媒除去し、乾燥して、白色の砕けやすい泡状物としての生成物(84g)、純度の低い原料(17.4g)および純粋で再使用可能な原料(20g)を得た。TLCおよびNMRは、純度99%の生成物と一致した。
5′−O−tert−ブチルジフェニルシリル−2′−O−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルウリジン(20g、36.98mmol)を、トリフェニルホスフィン(11.63g、44.36mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(7.24g、44.36mmol)と混合した。それを次に、40℃で高真空下にてP2O5で乾燥した。反応混合物にアルゴンを流し、脱水THF(369.8mL)を加えて透明溶液を得た。ジエチルアゾジカルボキシレート(6.98mL、44.36mmol)を反応混合物に滴下した。生じる深赤色が次の液滴を加える直前に消えるように、添加速度を維持した。添加終了後、反応液を4時間撹拌した。それまでにTLCで、反応が完結していることが示された(酢酸エチル/ヘキサン、60:40)。溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル−ヘキサン(60:40)で溶離して、標題化合物を白色泡状物(21.8g)として得た。
2′−O−[2−(2−フタルイミドキシ)エチル]−5′−t−ブチルジフェニルシリル−5−メチルウリジン(10g、14.6mmol)をCH2Cl2(146mL)に溶解させ、イソプロパノール−ドライアイス浴で冷却して−10℃とした。それに、メチルヒドラジン(1.03mL、14.6mmol)を滴下した。反応混合物を−10℃〜0℃で1時間撹拌した。生成した白色沈殿を濾過し、CH2Cl2(氷冷)で十分に洗浄した。濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物をメタノール(210mL)に溶解させ、アセトアルデヒド(0.89mL、16mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を溶媒系として酢酸エチル/ヘキサン(6:4)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(4.64g)。
5′−O−tert−ブチルジフェニルシリル−2′−O−[2−(アセトアルドキシイミノオキシ)エチル]−5−メチルウリジン(4.5g、7.74mmol)を、1Mp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)のMeOH(77.4mL)溶液に溶解させた。それを氷浴で冷却して10℃とした。その混合物に、NaBH3CN(0.97g、15.5mmol)を加え、混合物を10℃で10分間撹拌した。反応混合物を室温とし、4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、油状物を得た。油状物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(75mL)、5%NaHCO3(75mL)およびブライン(75mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、溶媒留去した。得られた残留物を1M PPTSのMeOH溶液(77.4mL)に溶解させ、アセトアルデヒド(0.48mL、8.52mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却して10℃とし、NaBH3CN(0.97g、15.50mmol)を加え、10℃で10分間撹拌した。反応混合物を室温とし、4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、油状物を得た。油状物を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、水(75mL)、5%NaHCO3(75mL)およびブライン(75mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、CH2Cl2/MeOH/NEt3、94:5:1で溶離して、標題化合物(3.55g)を白色泡状物として得た。
トリエチルアミン・3フッ化水素酸塩(4.39mL、26.81mmol)およびトリエチルアミン(1.87mL、13.41mmol)のTHF(53.6mL)中混合物を、5′−O−tert−ブチルジフェニルシリル−2′−O−[2−(N,N−ジエチルアミノオキシ)エチル]−5−メチルウリジン(3.28g、5.36mmol)に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、CH2Cl2/MeOH/NEt3、89:10:1で溶離して、標題化合物を得た(1.49g)。
1−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)ウラシル
5−メチル−3′−デオキシシチジン
2−アミノ−2′−O−メチルアデノシン
2′−デオキシ−2′−フルオロアデノシン
3′−デオキシ−3′−フルオロアデノシン
3′−デオキシ−3′−メチルアデノシン
2−アミノ−7−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−アミノ−1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
4−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(ツベルシジン)
4−アミノ−1−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
4−アミノ−1−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
4−アミノ−1−β−D−リボフラノシル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
9−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)アデニン
4−アミノ−7−(2−C−エチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−78℃のジエチルエーテル(300mL)に、EtMgBr(3.0M、16.6mL)を徐々に加え、実施例62段階Bからの化合物(4.80g、10.0mmol)の脱水Et2O(100mL)溶液を滴下した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、昇温させて−15℃とし、さらに2時間撹拌し、水(300mL)およびEt2O(600mL)の撹拌混合物に投入した。有機相を分液し、脱水し(MgSO4)、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:2)を溶離液として用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物(3.87g)を無色油状物として得た。
段階Aからの化合物(1.02mg、2.0mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液に、HBr(5.7M酢酸溶液)(1.75mL、10.0mmol)を0℃で滴下した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、トルエン(10mL)から2回共留去した。油状残留物をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(307mg、2.0mmol)、水酸化カリウム(337mg、6.0mmol)およびトリス[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン(130mg、0.4mmol)のアセトニトリル(10mL)中混合物を高撹拌したものに加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム(100mL)および酢酸エチル(100mL)の撹拌混合物に投入した。有機層を分液し、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:2)を溶離液として用いるシリカゲルで精製して、所望の生成物(307mg)を無色泡状物として得た。
段階Bからの化合物(307mg、0.45mmol)の塩化メチレン(8mL)溶液に、三塩化ホウ素(1M塩化メチレン溶液)(4.50mL、4.50mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に−10℃で3時間撹拌した。メタノール/塩化メチレン(1:1)(10mL)を加えることで反応停止し、−15℃で30分間撹拌し、水酸化アンモニウム水溶液を加えることで中和した。混合物を減圧下に溶媒留去し、得られた油状物を、溶離液としてメタノール/塩化メチレン(1:9)を用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物(112mg)を無色泡状物として得た。
段階Cからの化合物(50mg、0.16mmol)に、飽和アンモニアのメタノール溶液(4mL)を加えた。密閉容器中、混合物を75℃で72時間撹拌し、冷却し、減圧下に溶媒留去した。粗混合物を、溶離液としてメタノール/塩化メチレン(1:9)を用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色粉末として得た(29mg)。
2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例62段階Cからの生成物(1.27g、2.57mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液を氷冷し、それにHBr(5.7M酢酸溶液;3mL)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共留去した(15mLで2回)。得られた油状物をMeCN(15mL)に溶解させ、2−アミノ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[製造については、Heterocycles 35: 825 (1993)参照](433mg、2.57mmol)、KOH(85%、粉砕)(0.51g、7.7mmol)、トリス−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン(165μL、0.51mmol)のアセトニトリル(30mL)中混合物を十分に撹拌したものに滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、溶離液としてヘキサン/EtOAc5/1、3/1および2/1を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を無色泡状物(0.65g)として得た。
段階Aからの生成物(630mg、1.0mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に−78℃で、三フッ化ホウ素(1M CH2Cl2溶液)(10mL、10mmol)を加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌し、次に−20℃で2.5時間撹拌した。反応をCH2Cl2/MeOH(1:1)(10mL)で停止し、−20℃で0.5時間撹拌し、0℃でアンモニア水によって中和した。固体を濾過し、CH2Cl2/MeOH(1:1)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH、50/1および20/1を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を無色泡状物として得た(250mg)。
段階Bからの生成物(90mg、0.3mmol)のNaOH溶液(2N、9mL)中混合物を、還流温度で5時間加熱し、2N HCl水溶液で0℃にて中和し、溶媒留去して乾固させた。溶離液としてCH2Cl2/MeOH5/1を用いるシリカゲルカラムでの精製によって、標題化合物を白色固体として得た(70mg)。
2−アミノ−4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
3′,5′−ビス−[O−(1−オキソオクチル)]−2′−O−メチルシチジン
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
2′C−メチル−シチジン
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
8−アミノアデノシン
ヌクレオシド5′−三リン酸エステル類の質量分析スペクトラム特性決定
ヌクレオシド5′−三リン酸エステルの質量分析スペクトラムを、実施例87に記載の方法に従って得た。以下の表に、実施例86の手順に従って製造したヌクレオシド5′−三リン酸エステルの計算質量および実験質量を示してある。実施例番号は、ヌクレオシド5′−三リン酸エステルの親ヌクレオシドに相当する。
[4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−ジ−ピリミジン]−5′−モノリン酸エステル
[4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン]−5′−二リン酸エステル
[4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン]−5′−三リン酸エステル
7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ES−MS:実測値:315.0(M+H+)、C12H15ClN4O4+H+の計算値:315.09。
4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ES−MS:実測値:359.1(M+H+)、C12H15BrN4O4+H+の計算値:359.04。
2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−アミノ−5−メチル−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例62段階Cからの生成物(1.57g、3.16mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液を氷冷し、それにHBr(5.7M酢酸溶液;3.3mL)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共留去した(20mLで2回)。得られた油状物をMeCN(20mL)に溶解させ、2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンのナトリウム塩のアセトニトリル溶液[2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[製造については、Liebigs Ann. Chem. 1984: 708-721参照](1.13g、6.2mmol)の脱水アセトニトリル(150mL)溶液およびNaH(鉱油中60%品248mg、6.2mmol)から、室温で2時間高撹拌することでin situで形成]に滴下した。合わせた混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を水(100mL)に懸濁させ、EtOAcで抽出した(300+150mL)。合わせた抽出液をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(0%から30%EtOAcの5%の段階的勾配)を用いるシリカゲルカラム(5×7cm)で精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色泡状物として得た(0.96g)。
段階Aからの生成物(475mg、0.7mmol)のTHF(7mL)中混合物を氷冷し、それにNaH(鉱油油中60%品、29mg)を加え、0℃で0.5時間撹拌した。次に、MeI(48μL)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。MeOHで反応停止し、混合物を溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(9/1,7/1、5/1および3/1)を用いるシリカゲルカラム(5×3.5cm)で精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、所望の化合物(200mg)を無色泡状物として得た。
段階Bからの生成物(200mg、0.3mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)およびNaOH水溶液(2N、15mL)中混合物を圧力瓶中で、135℃で終夜加熱した。混合物を冷却して0℃とし、2N HCl水溶液で中和し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をMeOHに懸濁させ、濾過し、固体をMeOHで十分に洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を溶離液としてCH2Cl2/MeOH(40/1、30/1および20/1)を用いるシリカゲルカラム(5×5cm)で精製して、所望の化合物(150mg)を無色泡状物として得た。
段階Cからの生成物(64mg、0.1mmol)のMeOH(5mL)およびEt3N(0.2mL)溶液ならびに10%Pd/C(24mg)の混合物を、パールの水素化装置で、室温で1.5日間にわたり約0.34MPa(50psi)で水素化し、セライト層で濾過し、その層をMeOHで十分に洗浄した。合わせた濾液を溶媒留去し、残留物を溶離液としてCH2Cl2/MeOH(30/1、20/1)を用いるシリカゲルカラム(3×4cm)で精製して、2−アミノ−5−メチル−7−(5−O−ベンジル−2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンを得た。得られた化合物(37mg)を、10%Pd/Cで、大気圧の水素下にてEtOH(2mL)中でさらに水素化した。室温で2日間撹拌した後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を溶媒留去し、粗生成物を溶離液としてCH2Cl2/MeOH(30/1、20/1および10/1)を用いるシリカゲルカラム(1×7cm)で精製して、凍結乾燥後に標題化合物(12mg)を得た。
ESMS:323.3(M−H)+。
4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例62段階Cからの生成物(1.06g、2.1mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液を氷冷し、それにHBr(5.7M酢酸溶液;2.2mL)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共留去した(15mLで2回)。得られた油状物をMeCN(10mL)に溶解させ、4−クロロ−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンのナトリウム塩のアセトニトリル溶液[4−クロロ−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[製造については、J. Med. Chem. 33: 1984(1990)参照](0.62g、3.7mmol)の脱水アセトニトリル(70mL)溶液およびNaH(鉱油中60%品148mg、3.7mmol)から、室温で2時間高撹拌することでin situで形成]に滴下した。合わせた混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を水(100mL)に懸濁させ、EtOAc(250+100mL)で抽出した。合わせた抽出液をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(9/1、5/1、3/1)勾配を用いるシリカゲルカラム(5×5cm)で精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を無色泡状物として得た(0.87g)。
段階Aからの化合物(0.87g、0.9mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に−78℃で、三塩化ホウ素(1M塩化メチレン溶液9.0mL、9.0mmol)を滴下した。混合物を−78℃で2.5時間撹拌し、次に−30℃〜−20℃で3時間撹拌した。メタノール/塩化メチレン(1:1)(9mL)を加えることで反応停止し、得られた混合物を−15℃で30分間撹拌し、0℃でアンモニア水にて中和し、室温で15分間撹拌した。固体を濾過し、CH2Cl2/MeOH(1/1、50mL)で洗浄した。合わせた濾液を溶媒留去し、残留物を溶離液としてCH2Cl2およびCH2Cl2/MeOH(40/1および30/1)勾配を用いるシリカゲルカラム(5×5cm)で精製して、所望の化合物(0.22g)を無色泡状物として得た。
段階Bからの化合物(0.2g、0.64mmol)に、メタノール性アンモニア(0℃で飽和;40mL)を加えた。混合物を、ステンレス製オートクレーブ中100℃で14時間加熱し、冷却し、減圧下に溶媒留去した。粗混合物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(50/1、30/1、20/1)勾配を用いるシリカゲルカラム(5×5cm)で精製して、標題化合物を白色固体(0.12g)として得た。
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸
4−アミノ−7−(2−C−ビニル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
塩化セリウム・7水和物(50g、134.2mmol)を、予備加熱した乳鉢で微粉砕し、撹拌機を取り付けた丸底フラスコに移し入れた。フラスコを高真空下に160℃で終夜加熱した。アルゴン下に真空を解除し、フラスコを冷却して室温とした。脱水THF(300mL)をフラスコにカニューレで加えた。得られた懸濁液を室温で4時間撹拌し、冷却して−78℃とした。ビニルマグネシウムブロマイド(1M THF溶液120mL、120mmol)を加え、撹拌を−78℃で2時間撹拌した。その懸濁液に、一定速度で撹拌しながら、3,5−ビス−O−(2,4−ジクロロフェニルメチル)−1−O−メチル−α−D−エリスロ−ペントフラノース−2−ウロース(14g、30mmol)[実施例2段階Bから]の脱水THF(100mL)溶液を滴下した。反応液を−78℃で4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、室温とした。混合物をセライト層で濾過し、残留物をEt2Oで洗浄した(500mLで2回)。有機層を分液し、水層をEt2Oで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮して粘稠黄色油状物を得た。その油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。標題化合物(6.7g、13.2mmol)を淡黄色油状物として得た。
段階Aからの化合物(6.4g、12.6mmol)の脱水塩化メチレン(150mL)溶液に−20℃で、HBr(30%のAcOH溶液20mL、75.6mmol)を滴下した。得られた溶液を−10℃〜0℃で4時間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、脱水トルエンと共留去した(40mLで3回)。油状残留物を脱水アセトニトリル(100mL)に溶解させ、−20℃とした4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンのナトリウム塩(5.8g、37.8mmol)のアセトニトリル溶液(実施例62に記載の方法に従ってin situで形成)に加えた。得られた混合物を室温とし、室温で24時間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、水に取り、EtOAcで抽出した(300mLで2回)。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(1.75g)を白色泡状物として単離した。
段階Bからの化合物(80mg)を少量の1,4−ジオキサンに溶解させ、ステンレス製ボンベに入れた。ボンベを冷却して−78℃とし、液体アンモニアを加えた。ボンベを密閉し、90℃で24時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残留物を濃縮して白色固体を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Cからの化合物(60mg)の塩化メチレン溶液に−78℃で、三塩化ホウ素(1M塩化メチレン溶液)を滴下した。混合物を−78℃で2.5時間、次に−30℃〜−20℃で3時間撹拌した。メタノール/塩化メチレン(1:1)を加えることで反応停止し、得られた混合物を−15℃で0.5時間撹拌し、0℃でアンモニア水溶液にて中和し、室温で15分間撹拌した。固体を濾過し、メタノール/塩化メチレン(1:1)で洗浄した。合わせた濾液を溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0.1%トリエチルアミンを含む10%メタノール/EtOAc)によって精製した。生成物を含む分画を溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た(10mg)。
4−アミノ−7−(2−C−ヒドロキシメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例137段階Bからの化合物(300mg、0.48mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に、N−メチルモルホリン−N−オキサイド(300mg、2.56mmol)および四酸化オスミウム(4%水溶液、0.3mL)を加えた。混合物を暗所で14時間撹拌した。沈殿をセライト層での濾過によって除去し、水で希釈し(3回)、EtOAcで抽出した。EtOAc層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。油状残留物を塩化メチレン(5mL)に取り、NaIO4/シリカゲル(3g、10%NaIO4)を入れて12時間撹拌した。シリカゲルを濾去し、残留物を溶媒留去し、純粋エタノール(5mL)に取った。溶液を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(300mg、8mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を水(20mLで2回)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物(160mg、0.25mmol)を白色フレークとして得た。
段階Aからの化合物(150mg、0.23mmol)を少量の1,4−ジオキサン(10mL)に溶解させ、ステンレス製ボンベに入れた。ボンベを冷却して−78℃とし、液体アンモニアを加えた。ボンベを密閉し、90℃で24時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残留物を濃縮して白色固体を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Bからの化合物(120mg、0.2mmol)を1:1メタノール/塩化メチレンに溶解させ、10%Pd−Cを加え、懸濁液をH2雰囲気下で12時間撹拌した。触媒をセライト層での濾過によって除去し、多量のメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0.1%トリエチルアミン含有10%メタノール/EtOAc)によって精製して、標題化合物(50mg)を白色粉末として得た。
4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例138段階Aからの化合物(63mg、0.1mmol)の脱水塩化メチレン(5mL)溶液にアルゴン下で、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(2mg、0.015mmol)およびトリエチルアミン(62μL、0.45mmol)を加えた。溶液を氷浴で冷却し、p−トルエンスルホニルクロライド(30mg、0.15mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、NaHCO3(10mLで2回)、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮してピンク固体を得た。固体を脱水THF(5mL)に溶解させ、氷浴で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液1mL、1mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンに取り、NaHCO3(10mLで2回)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。塩化メチレン層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(20mg)。
段階Aからの化合物(18mg、0.03mmol)を少量の1,4−ジオキサンに溶解させ、ステンレス製ボンベに入れた。ボンベを冷却して−78℃とし、液体アンモニアを加えた。ボンベを密閉し、90℃で24時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残留物を濃縮して白色固体を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Bからの化合物(16mg)を1:1メタノール/塩化メチレンに溶解させ、10%Pd−Cを加え、懸濁液をH2雰囲気下で12時間撹拌した。触媒をセライト層での濾過によって除去し、多量のメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0.1%トリエチルアミン含有10%メタノール/EtOAc)によって精製して、標題化合物(8mg)を白色粉末として得た。
4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよび4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ツベルシジン(5.0g、18.7mmol)のピリジン(7.5mL)およびDMF(18.5mL)混合液中溶液を撹拌しながら、それに硝酸銀(6.36g、38.8mmol)を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。それを氷浴で冷却し、THF(37.4mL)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド(5.6g、37mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、THFで洗浄した。濾液および洗浄液を、少量のクロロホルムを含むエーテルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウムおよび水(50mLで3回)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。ピリジンをトルエンとの濃縮によって除去し、残留物を溶離液として5%から7%MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3.0gを得た。
段階Aからの化合物の混合物(3.0g、6.0mmol)の脱水ピリジン(30mL)溶液に、4,4′−ジメトキシトリチルクロライド(2.8g、8.2mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をピリジン水溶液で磨砕し、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して黄色泡状物を得た(5.6g)。残留物を、溶離液として20%から25%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な分画を回収し、濃縮して、2′,5′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−および3′,5′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)保護ヌクレオシドを無色泡状物として得た(それぞれ、2.2gおよび1.0g)。
段階Bからの2′,5′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)保護ヌクレオシド(2.0g、2.5mmol)のピリジン(22mL)溶液を氷冷し、それにp−トルエンスルホニルクロライド(1.9g、9.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で4日間撹拌した。それをピリジン水溶液(50%、10mL)で磨砕し、少量のCH2Cl2(10mL)を含むエーテルで抽出した(50mLで3回)。有機層を重炭酸ナトリウムおよび水(30mLで3回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。ピリジンをトルエンとの共留去によって除去した(25mLで3回)。残留油状物を、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル(70:30)を用いるシリカゲル層で濾過した。収量:1.4g。
段階Cからの化合物(1.0g、1.1mmol)およびTHF(10mL)の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液、2.5mL)とともに0.5時間撹拌した。混合物を冷却し、エーテル(50mL)で希釈した。溶液を水で洗浄し(50mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して油状物を得た。残留物を、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲル層に通すことで精製した。収量:780mg。
CH3MgI(3.0Mエーテル溶液、3.0mL)の脱水トルエン(3.75mL)溶液を氷浴で冷却した。それに、段階Dからの化合物(500mg、0.8mmol)の脱水トルエン(3.7mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で3.5時間撹拌した。それを冷却し、NH4Cl水溶液で処理し、エーテル(CH2Cl210mLを含有する50mL)で抽出した。有機層を分液し、ブライン(30mLで2回)および水(25mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して油状物を得た。それを、4%MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−C−α−メチル化合物(149mg)および2−C−β−メチル化合物(34mg)を得た。これらの誘導体を80%酢酸で別個に処理し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。酢酸を、エタノールおよびトルエンとの共留去を繰り返すことで除去した。残留物を、クロロホルムと水との間で分配した。水層をクロロホルムで洗浄し、濃縮した。溶媒留去した残留物を、溶離液として5%から10%MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルで精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
(9.0mg):1H NMR(DMSO−d6):δ0.74(s、3H、CH3)、1.77(dd、1H、H−3′)、2.08(t、1H、H−3″)、3.59(m、1H、H−5′)、3.73(m、1H、H−5″)、4.15(m、1H、H−4′)、5.02(t、1H、OH−5′)、5.33(s、1H、OH−2′)、6.00(s、1H、H−1′)、6.54(d、1H、H−7)、6.95(brs、2H、NH2)、7.47(d、1H、H−8)、8.00(s、1H、H−2);ES−MS:263.1[M−H]。
(15mg):1H NMR(DMSO−d6):δ1.23(s、3H、CH3)、2.08(ddd、2H、H−3′および3″)、3.57(m、2H、H−5′および5″)、4.06(m、1H、H−4)、5.10(s、1H、OH−2′)、5.24(t、1H、OH−5′)、6.01(s、1H、H−1′)、6.49(d、1H、H−7)、6.89(brs、2H、NH2)、7.35(d、1H、H−8)、8.01(s、1H、H−2)。ES−MS:265.2[M+H]。
4−アミノ−7−(2,4−C−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1,2−O−イソプロピリデン−D−キシロフラノース(38.4g、0.2mol)、4−ジメチルアミノピリジン(5g)、トリエチルアミン(55.7mL、0.4mol)を塩化メチレン(300mL)に溶かした。p−トルエンスルホニルクロライド(38.13g、0.2mol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)に投入し、2層を分液した。有機層を、クエン酸水溶液(20%、200mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去して固体(70.0g)を得た。固体を、脱水THF(300mL)に溶解させ、LiAlH4(16.0g、0.42mol)を30分かけて少量ずつ加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を30分かけて滴下し、混合物をシリカゲル床で濾過した。濾液を濃縮し、得られた油状物についてシリカゲル(EtOAc/ヘキサン1/4)でのクロマトグラフィーを行って、生成物を固体として得た(32.5g)。
酸化クロム(50g、0.5mol)、無水酢酸(50mL、0.53mol)およびピリジン(100mL、1.24mol)を、氷水浴中の塩化メチレン(1リットル)に加え、混合物を15分間撹拌した。5−デオキシ−1,2−O−イソプロピリデン−D−キシロフラノース(32g、0.18mol)の塩化メチレン(200mL)溶液を加え、混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(1リットル)で希釈し、シリカゲル床で濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物を得た。油状物を、1,4−ジオキサン(1リットル)およびホルムアルデヒド(37%、200mL)に溶解させた。溶液を冷却して0℃とし、固体KOH(50g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで抽出した(200mLで6回)。濃縮後、残留物についてシリカゲル(EtOAc)でのクロマトグラフィーを行い、生成物を油状物として得た(1.5g)。油状物を1−メチル−2−ピロリジノン(20mL)に溶解させ、2,4−ジクロロフェニルメチルクロライド(4g、20.5mmol)およびNaH(60%、0.8g)を加えた。混合物を終夜撹拌し、トルエン(100mL)で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し(50mLで3回)、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。残留物をメタノール(50mL)に溶解させ、HClのジオキサン溶液(4M、2mL)を加えた。溶液を終夜撹拌し、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン:1/4)でのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を油状物(2.01g)として得た。
段階Bからの生成物(2.0g、4.0mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(2.0g)の塩化メチレン(30mL)溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルエーテル(50mL)で磨砕し、濾過した。濾液を、Na2S2O3・5H2O(2.5g)の飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去した。残留物を脱水Et2O(20mL)に溶解させ、−78℃でMeMgBrのEt2O溶液(3M、10mL)に滴下した。反応混合物を昇温させて−30℃とし、−30℃〜−15℃で5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に投入した。2層を分離し、有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物について、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン:1/9)でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物をシロップ(1.40g)として得た。
段階Cからの化合物(0.70g、1.3mmol)に、HBr(5.7M酢酸溶液、2mL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、脱水トルエンと共留去した(10mLで3回)。4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.5g、3.3mmol)および粉砕KOH(85%、150mg、2.3mmol)を1−メチル−2−ピロリジノン(5mL)中で30分間撹拌し、混合物をトルエンと共留去した(10mL)。得られた溶液を上記のブロモ糖残留物に投入し、混合物を終夜撹拌した。混合物をトルエン(50mL)で希釈し、水で洗浄し(50mLで3回)、減圧下に濃縮した。残留物について、EtOAc/ヘキサン(15/85)を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、固体を得た(270mg)。
ステンレス製オートクレーブ中にて、段階Dからの化合物(270mg)をジオキサン(2mL)に溶解させ、液体アンモニア(20g)を加えた。混合物を100℃で15時間加熱し、冷却し、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル(EtOAc)でのクロマトグラフィーを行って固体を得た(200mg)。その固体(150mg)およびPd/C(10%、150mg)のメタノール(20mL)中混合物をH2下(約0.21MPa(30psi))で3時間振盪し、濾過し、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル(MeOH/CH2Cl2:1/9)でのクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を固体として得た(35mg)。
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1,2−O−イソプロピリデン−D−キシロフラノース(9.0g、50mmol)およびp−トルオイルクロライド(7.0mL、50mmol)のピリジン(50mL)溶液を30分間撹拌した。水(10mL)を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をトルエン(500mL)に溶解させ、溶液を水(200mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄した。2層を分離し、有機層を溶媒留去した。残留物をメタノール(100mL)に溶解させ、HClのジオキサン溶液(4M、10mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物について、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン:1/1)でのクロマトグラフィーを行って油状物を得た(10.1g)。油状物を塩化メチレン(100mL)に溶解させ、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)(5.7mL)を加えた。混合物を終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)に投入した。混合物をトルエンで抽出し(50mLで2回)、合わせた有機層を濃縮した。残留物について、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン:15/85)でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を油状物として得た(1.50g)。
段階Aからの生成物(1.0g、3.5mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(2.5g)の塩化メチレン(20mL)溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル(50mL)で磨砕し、濾過した。濾液をNa2S2O3・5H2O(12.5g)の飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去した。残留物を脱水THF(50mL)に溶解させた。TiCl4(3mL)およびメチルマグネシウムブロマイドのエチルエーテル溶液(3M、10mL)を−78℃で加え、混合物を−50〜−30℃で2時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)に投入し、セライトで濾過した。濾液をトルエン(100mL)で抽出し、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン:15/85)でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を油状物として得た(150mg)。
段階Bからの生成物(150mg、0.5mmol)をHBr(30%)の酢酸溶液(2mL)に溶解させた。1時間後、混合物を減圧下に溶媒留去し、トルエン(10mL)と共留去した。4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.5g、3.3mmol)および粉砕KOH(85%、150mg、2.3mmol)をDMF(3mL)中で30分間撹拌し、混合物をトルエン(2mL)と共留去した。得られた溶液を上記のブロモ糖に投入し、混合物を終夜撹拌した。混合物をトルエン(50mL)で希釈し、水(50mLで3回)で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン:15/85)でのクロマトグラフィーを行って、油状物を得た(60mg)。ステンレス製オートクレーブ中にて、油状物をジオキサン(2mL)に溶解させ、液体アンモニア(20g)を加えた。混合物を85℃で18時間加熱し、冷却し、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル(メタノール/塩化メチレン:1/9)でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を固体として得た(29mg)。
8−アミノ−2′−C−メチルアデノシン
2′−C−メチルアデノシン[製造については、J. Med. Chem. 41: 1708 (1998)参照](138mg、0.5mmol)のDMF(4mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(231mg、1.35mmol)を加えた。遮光しながら、溶液を室温で2日間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(25/1、20/1および15/1)を用いるシリカゲルカラム(3×9cm)で精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を白色固体として得た(38mg)。
段階Aからの化合物(38mg、0.11mmol)の液体アンモニア(10mL)溶液を、ステンレス製オートクレーブ中にて105℃で1日間加熱し、冷却し、溶媒留去した。残留物をHPLC[C−18フェノメネックスルナ(10μ;250×21.2mm)RP−カラム;溶媒:(A)水、(B)アセトニトリル;直線勾配:76分で2%から35%B]によって精製して、凍結乾燥後に、標題化合物を白色綿毛状物として得た(12mg)。
4−アミノ−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例62段階Dからの化合物(618mg、1.0mmol)のTHF(8mL)溶液を予め冷却し(0℃)、それにヨウ化メチル(709mg、5.0mmol)およびNaH(鉱油中60%品)(44mg、1.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)および塩化メチレン(50mL)の撹拌混合物に投入した。有機層を水(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に溶媒留去した。得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を無色泡状物として得た(735mg)。
段階Aからの化合物(735mg、1.16mmol)に、メタノール性アンモニア(0℃で飽和)(20mL)を加えた。混合物をステンレス製オートクレーブ中にて80℃で終夜加熱し、冷却し、内容物を減圧下に溶媒留去した。粗混合物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して所望の生成物を無色泡状物として得た(504mg)。
段階Cからの生成物(64mg、0.1mmol)、MeOH(5mL)、Et3N(0.2mL)および10%Pd/C(61mg)の混合物を、パールの水素化装置にて約0.34MPa(50psi)下に室温で終夜水素化した。混合物をセライト濾過し、減圧下に溶媒留去し、溶離液として2%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲル層で濾過した。所望の生成物を回収し、減圧下に溶媒留去した。その化合物をメタノール(10mL)に再度溶解させ、10%Pd/C(61mg)を加えた。混合物を、パールの水素化装置にて、約0.38MPa(55psi)下室温で2週間水素化した。混合物をセライト濾過し、減圧下に溶媒留去し、溶離液として10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルで精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を無色泡状物として得た(110mg)。
4−メチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−ジメチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−キシロフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例140および141の段階Aからの化合物の混合物(0.32g、0.65mmol)の脱水ピリジン(6mL)溶液に、モノメトキシトリチルクロライド(0.30g、0.98mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2(70mL)と水(20mL)との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、溶離液として5%から13%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製した。適切な分画を回収し、濃縮して、2′,5′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−および3′,5′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)保護ヌクレオシドを無色泡状物として得た(それぞれ、343mgおよび84mg)。
三酸化クロム(91mg、0.91mmol)のCH2Cl2(4mL)懸濁液を0℃で高撹拌しながら、それにピリジン(147μL、1.82mmol)および次に無水酢酸(86μL、0.91mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、段階Aからの2′,5′−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)保護ヌクレオシド(343mg、0.45mmol)のCH2Cl2(2.5mL)溶液を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷冷EtOAc(10mL)に投入し、溶離液としてEtOAcを用いる短いシリカゲルカラムで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物を溶離液としてヘキサンおよびヘキサン/EtOAc(7/1)を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た(180mg)。
MeMgBr(3.0Mエーテル溶液0.17mL、0.5mmol)の脱水ヘキサン(1.5mL)中混合物に室温で、段階Bからの化合物(78mg、0.1mmol)の脱水ヘキサン(0.5mL)溶液を滴下した。室温で2時間撹拌後、反応混合物を氷冷水(10mL)に投入し、EtOAc(20mL)で希釈し、セライト濾過し、セライトをEtOAcで十分に洗浄した。層を分液し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、溶離液として8%から25%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、3−C−メチルキシロ−(60mg)および3−C−メチルリボ−異性体(20mg)を得た。
段階Cからの3−C−メチル−キシロ異性体(60mg、0.08mmol)のTHF(2mL)溶液を氷冷し、それにTBAF(1M THF溶液0.32mL、0.32mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、水で洗浄し(15mLで3回)、脱水し、溶媒留去した。残留物をジオキサン(0.3mL)に溶解させ、80%酢酸(3mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒留去した。残留物をジオキサンと共留去し、水(50mL)に取り、CH2Cl2で洗浄した(10mLで2回)。水層を濃縮し、凍結乾燥した。残留物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(20/1および10/1)を用いるシリカゲルカラムで精製して、凍結乾燥後に標題化合物を白色綿毛状化合物として得た(10mg)。
4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2,4−ジアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
実施例62段階Fからの化合物(280mg、1.00mmol)のピリジン溶液に、無水酢酸(613mg、6.0mmol)を加える。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去し、得られた粗混合物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製する。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、所望の生成物を得る。
段階Aからの化合物(460mg、1.00mmol)のDMF溶液を予め冷却し(0℃)、それにN−ブロモコハク酸イミド(178mg、1.0mmol)のDMF溶液を加える。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、室温でさらに30分間撹拌する。メタノールを加えることで反応停止し、減圧下に溶媒留去する。得られた粗混合物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製する。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を得る。
段階Bからの化合物(529mg、1.00mmol)のTHF溶液を予め冷却し(−78℃)、それにブチルリチウム(2Mヘキサン溶液)(0.5mL、1.00mmol)を加える。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌し、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(315mg、1.00mmol)のTHF溶液で反応停止する。得られた溶液を非常にゆっくり昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液および塩化メチレンの撹拌混合液に投入する。有機相を減圧下に溶媒留去し、密閉容器中、55℃にて水酸化アンモニウムで終夜処理する。得られた粗混合物を、溶離液として塩化メチレン/メタノールを用いるシリカゲルで精製する。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、所望の生成物を得る。
4−アミノ−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
実施例62段階Cからの化合物(1.00g、2.02mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に、飽和するまでHBrガスを5分間吹き込んだ。得られた溶液を室温で10分間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、脱水トルエン(10mL)と共留去した。4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(アルドリッチ(Aldrich)、0.43g、3.18mmol)およびNaH(60%、150mg、3.8mmol)を1−メチル−2−ピロリジノン(10mL)中で30分間撹拌した。得られた溶液を、上記のブロモ糖残留物に投入し、混合物を終夜撹拌した。混合物をトルエン(50mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(10%、50mLで3回)、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(溶離液としてEtOAc)、固体を得た(400mg)。
段階Aからの化合物(0.20g、0.33mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に−78℃で、三塩化ホウ素(1M塩化メチレン溶液)(3mL、3mmol)を滴下した。混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、−45℃〜−30℃で2時間撹拌した。酢酸ナトリウム(1.0g)およびメタノール(10mL)を加えることで反応停止した。溶液を溶媒留去し、残留物を溶離液としてCH2Cl2およびCH2Cl2/MeOH(95:5から90:10)勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物(60mg)を固体として得た。それをメタノールおよびアセトニトリルから再結晶して、標題化合物をオフホワイト固体(40mg)として得た。
HCVNS5BポリメラーゼおよびHCV複製の阻害を測定するのに用いたアッセイについて、以下に説明する。
このアッセイを用いて、本発明のヌクレオシド誘導体がヘテロメリックRNA鋳型上のC型肝炎ウィルス(HCV)のRNA依存性RNAポリメラーゼ(NS5B)の酵素活性を阻害する能力を測定した。
アッセイ緩衝液条件:(50μL−総量/反応)
20mM Tris、pH7.5
50μM EDTA
5mM DTT
2mM MgCl2
80mM KCl
0.4U/μL RNAsin(Promega、原液は40単位/μLである)
0.75μg t500(C型肝炎ゲノムのNS2/3領域からの配列によるT7流出(runoff)転写を用いて得た500−ntRNA)
1.6μg 精製C型肝炎NS5B(C−末端切断した21アミノ酸で形成)
1μMA、C、U、GTP(ヌクレオシド三リン酸混合物)
[α−32P]−GTPまたは[α−33P]−GTP。
本発明の化合物について、サブゲノムHCVレプリコンを含む培養肝癌(HuH−7)細胞におけるC型肝炎ウィルスRNAの複製に影響する能力も評価した。このアッセイの詳細について、以下に説明する。このレプリコンアッセイは、ローマンらの報告に記載の方法の変法である(V. Lohmann, F. Korner, J-O. Koch, U. Herian, L. Theilmann, and R. Bartenschlager, ″Replication of a Sub-genomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line″, Science 285: 110 (1999))。
このアッセイは、in situでのリボヌクレアーゼ保護、シンチレーション近似に基づくプレートアッセイ(SPA)であった。細胞10000〜40000個を、96ウェルのサイトスター(cytostar)プレート(Amersham)で、0.8mg/mLのG418を含む培地100〜200μL中で平板培養した。0〜18時間の時点で、1%DMSO中100μMまでの各種濃度で化合物を細胞に加え、次に24〜96時間培養を行った。細胞を固定し(20分、10%ホルマリン)、浸透性とし(20分、0.25%TritonX−100/PBS)、RNAウィルスゲノムに含まれている(+)鎖NS5B(または他の遺伝子)に対して相補性である一本鎖33PRNAプローブでハイブリダーゼーションを行った(終夜、50℃)。細胞を洗浄し、RNAseで処理し、洗浄し、加熱して65℃とし、トップカウント(Top-Count)でカウンティングを行った。複製の阻害を、毎分カウント数(cpm)における低下として読み取った。
本発明のヌクレオシド誘導体がヒトDNAポリメラーゼを阻害する能力を、以下のアッセイで測定した。
反応条件
反応容量50μL。
20mM Tris−HCl、pH7.5
200μg/mLウシ血清アルブミン
100mM KCl
2mM p−メルカプトエタノール
10mM MgCl2
1.6μM dA、dG、dC、dTTP
α−33P−dATP。
0.05mg/mLギャップ(gapped)魚***DNA鋳型
0.01U/μL DNAポリメラーゼαまたはβ。
活性化魚***DNA(USB70076)500μLに、1M MgCl2 5μLを加える。
20mM Tris pH8,2mMメルカプトエタノール、50mM KCl、10mM MgCl2および0.1μg/μL BSAを含む緩衝液中で0.5ng/μL酵素;10μM dATP、dGTP、dCTPおよびTTP;2μCi/反応[α−33P]−dATPおよび0.4μg/μgL活性化魚***DNA(US Biochemicalから購入)を含む反応で、ヒトDNAポリメラーゼγ阻害の能力を測定した。反応を37℃で1時間進行させ、最終濃度142mMまで0.5M EDTAを加えることで停止した。アニオン交換フィルター結合およびシンチレーションカウンティングによって、生成物形成を定量した。化合物について、50μMまで試験を行った。
低バックグラウンドβ−ガラクトシダーゼ(β−gal)発現に関して選択したCXCR4およびCCR5の両方を発現するHeLa Magi細胞の変異株を用いてアッセイを行った。細胞を48時間感染させ、組み込まれたHIV−1 LTRプロモーターからのβ−gal産生を、化学発光基質(Galactolight Plus, Tropix, Bedfordm, MA)を用いて定量した。100μMから開始する2倍連続希釈で、阻害薬の力価測定を行った(2連で)。各濃度での阻害パーセントを、対照感染との関連で計算した。
本発明の化合物がヒト免疫不全ウィルス(HIV)の伝播を阻害する能力を、米国特許第5413999号(1995年5月9日)およびバッカらの報告(J. P. Vacca, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91: 4096-4100 (1994))(これらは参照によって、その全内容が本明細書に組み込まれる)に記載の方法によって測定した。
3日間のインキュベーションでの懸濁培養用には細胞約1.5×105個/mL、3日間のインキュベーションでの付着培養用には細胞5.0×104個/mLの濃度で、細胞培養物を適切な培地中で製造した。細胞培養物99μLを96ウェル組織培養液処理プレートのウェルに移し入れ、100倍最終濃度の被験化合物のDMSO溶液1μLを加えた。プレートを、所定の期間にわたって37℃および5%CO2でインキュベートした。インキュベーション期間終了後、アッセイ試薬(CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay reagent)(MTS)(Promega)20μLを各ウェルに加え、さらに3時間までの期間にわたって、プレートを37℃および5%CO2でインキュベートした。プレートを撹拌して十分に混和し、490nmでの吸光度をプレート読取装置を用いて読み取った。懸濁培養細胞の標準曲線を、MTS試薬添加直前の既知細胞数で作成した。代謝活性細胞は、MTSをホルマザンに還元する。ホルマザンは、490nmで吸収を示す。化合物存在下での490nmでの吸光度を、化合物を添加しなかった細胞での吸光度と比較した。
アッセイ条件は、シドウェルおよびハフマンによる論文(Sidwell and Huffman, ″Use of disposable microtissue culture plates for antiviral and interferon induction studies″, Appl. Microbiol. 22: 797-801 (1971))に記載されている。
シドウェルおよびハフマンの参考文献に記載の方法に従って、ライノウィルス2型(RV−2)HGP株を、KB細胞および培地(0.1%NaHCO3、抗生物質なし)とともに用いた。ATCCから入手したウィルスは、軽度の急性熱性上気道病の成人男性の咽頭スワブからのものであった。
アッセイの詳細については、上記のシドウェルおよびハフマンの参考文献に記載されている。
デング熱ウィルス2型ニューギニア株を、疾病対策センターから入手した。2系統のアフリカミドリザル腎臓細胞を用いて、ウィルスを培養し(ベロ)、抗ウィルス試験を行った(MA−104)。感染マウス脳から得た黄熱病ウィルス17D株および南アフリカの発熱した少年の血清から単離したバンジウィルスH336株のいずれも、ATCCから入手した。ベロ細胞を、これら両方のウィルスとともに用い、アッセイに供した。
MA−104細胞(BioWhittaker, Inc., Walkersville, MD)およびベロ細胞(ATCC)を、5%FBSおよび0.1%NaHCO3を含み、抗生物質を含まない培地199中で用いた。デング熱ウィルス、黄熱病ウィルスおよびバンジウィルス用のアッセイ培地は、MEM、2%FBS、0.18%NaHCO3および50μgゲンタマイシン/mLとした。
アッセイの詳細については、上記で引用のシドウェルおよびハフマンの参考文献に記載されている。カラス脳由来の西ナイルウィルスニューヨーク単離株を、疾病対策センターから入手した。上記の方法に従って、ベロ細胞を増殖させ、使用した。試験培地は、MEM、1%FBS、0.1%NaHCO3および50μgゲンタマイシン/mLとした。
上記のCPE阻害アッセイを行った後、文献(″Microtiter Assay for Interferon: Microspectrophotometric Quantitation of Cytopathic Effect″, Appl. Environ. Microbiol. 31: 35-38 (1976))に記載の別の細胞変性検出法を用いた。EL309型微量プレート読取装置(Bio-Tek Instruments Inc.)を用いて、アッセイプレートの読取を行った。ED50およびCD50を上記の方法に従って計算した。
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例61または実施例62の化合物50mgを、十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量580〜590mgを得て、サイズO硬ゼラチンカプセルに充填する。
Claims (41)
- RNA依存性RNAウィルスポリメラーゼ阻害のまたはRNA依存性RNAウィルス複製の阻害の処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の下記の立体化学配置を有する下記構造式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有するRNA依存性RNAウィルスポリメラーゼ阻害のまたはRNA依存性RNAウィルス複製の阻害の方法。
Bは、
A、GおよびLはそれぞれ独立に、CHまたはNであり;
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−C(=NH)NH2、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Eは、NまたはCR5であり;
Wは、OまたはSであり;
Yは、H、C1−10アルキルカルボニル、P3O9H4、P2O6H3またはP(O)R9R10であり;
R1は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
C1−3アルコキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−10アルコキシ、
C2−6アルケニルオキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、カルボニルまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−10アルコキシ、
C2−6アルケニルオキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R4およびR6はそれぞれ独立に、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R14は、H、CF3、C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)C1−4アルキル、OCH2O(C=O)OC1−4アルキル、NHCHMeCO2Me、OCH(C1−4アルキル)O(C=O)C1−4アルキル、
ただし、(a)R1が水素であり、R3およびR4の一方が水素であり、R2がフッ素である場合、R3およびR4の他方は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノおよびC1−10アルコキシのいずれでもなく;(b)R1が水素であり、R3およびR4の一方が水素であり、R2がハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシまたはC2−6アルケニルオキシである場合、R3およびR4の他方は水素、フッ素およびアジドのいずれでもなく;(c)R1およびR3が水素であり、R2がヒドロキシである場合、R4はヒドロキシではない。] - 処置を必要とする哺乳動物でのRNA依存性RNAウィルス感染の治療方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
- 前記化合物が、示した立体化学配置を有する下記構造式IIの構造のものである請求項1に記載の方法。
Bは、
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Eは、NまたはC−R5であり;
Wは、OまたはSであり;
Yは、H、C1−10アルキルカルボニル、P3O9H4またはP(O)R9R10であり;
R1は、水素、CF3またはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はOHまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、水素、CF3またはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がOHまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
C1−4アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R4およびR6はそれぞれ独立に、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)C1−4アルキルまたはOCH2O(C=O)C1−4アルキルであり;
ただし、(a)R1が水素であり、R3およびR4の一方が水素であり、R2がフッ素である場合、R3およびR4の他方は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノおよびC1−4アルコキシのいずれでもなく;(b)R1が水素であり、R3およびR4の一方が水素であり、R2がハロゲン、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシである場合、R3およびR4の他方は水素、フッ素およびアジドのいずれでもなく;(c)R1およびR3が水素であり、R2がヒドロキシである場合、R4はヒドロキシではない。] - 前記化合物が、示した立体化学配置を有する下記構造式IIの構造のものである請求項2に記載の方法。
Bは、
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Eは、NまたはC−R5であり;
Wは、OまたはSであり;
Yは、H、C1−10アルキルカルボニル、P3O9H4またはP(O)R9R10であり;
R1は、水素、CF3またはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はOHまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、水素、CF3またはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がOHまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
C1−4アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R4およびR6はそれぞれ独立に、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)C1−4アルキルまたはOCH2O(C=O)C1−4アルキルであり;
ただし、(a)R1が水素であり、R3およびR4の一方が水素であり、R2がフッ素である場合、R3およびR4の他方は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノおよびC1−4アルコキシのいずれでもなく;(b)R1が水素であり、R3およびR4の一方が水素であり、R2がハロゲン、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシである場合、R3およびR4の他方は水素、フッ素およびアジドのいずれでもなく;(c)R1およびR3が水素であり、R2がヒドロキシである場合、R4はヒドロキシではない。] - 前記化合物が、示した立体化学配置を有する下記構造式IIIの構造のものである請求項3に記載の方法。
Bは、
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Wは、OまたはSであり;
Yは、H、C1−10アルキルカルボニル、P3O9H4、P2O6H3またはP(O)R9R10であり;
R1は、水素、CF3またはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はOHまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
C1−4アルコキシおよび
アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、水素、CF3またはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がOHまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
C1−3アルコキシおよび
アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R6は、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)t−ブチルまたはOCH2O(C=O)iPrであり;
ただし、(a)R1が水素であり、R2がフッ素である場合、R3は、水素、トリフルオロメチル、フッ素、C1−3アルキル、アミノおよびC1−3アルコキシのいずれでもなく;(b)R1が水素であり、R2がフッ素、ヒドロキシまたはC1−3アルコキシである場合、R3は水素およびフッ素のいずれでもなく;(c)R1が水素であり、R2がヒドロキシである場合、R4はβ−ヒドロキシではない。] - 前記化合物が、示した立体化学配置を有する下記構造式IIIの構造のものである請求項4に記載の方法。
Bは、
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Wは、OまたはSであり;
Yは、H、C1−10アルキルカルボニル、P3O9H4、P2O6H3またはP(O)R9R10であり;
R1は、水素、CF3またはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はOHまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
C1−4アルコキシおよび
アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、水素、CF3またはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がOHまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
C1−3アルコキシおよび
アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R6は、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)t−ブチルまたはOCH2O(C=O)iPrであり;
ただし、(a)R1が水素であり、R2がフッ素である場合、R3は、水素、トリフルオロメチル、フッ素、C1−3アルキル、アミノおよびC1−3アルコキシのいずれでもなく;(b)R1が水素であり、R2がフッ素、ヒドロキシまたはC1−3アルコキシである場合、R3は水素およびフッ素のいずれでもなく;(c)R1が水素であり、R2がヒドロキシである場合、R4はβ−ヒドロキシではない。] - Bが
- Bが
- Bが
- Bが
- 前記化合物が、
2′−O−メチル−シチジン、
2′−C−メチル−シチジン、
3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
3′−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
2′−C−メチル−アデノシン、
2′−C−メチル−8−アミノ−アデノシン、
4−アミノ−5−シアノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−(アミノカルボニル)−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
3′−デオキシ−3′−メチル−シチジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
3′−アミノ−3′−デオキシアデノシン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−エチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2′−O−メチルグアノシン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
8−アジドグアノシン、
8−アミノグアノシン、
8−ブロモアデノシン、
8−アミノアデノシン、
8−ブロモグアノシン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−チオン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
2−アミノ−6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)−9H−プリン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
6−メチル−9−(β−D−リボフラノシル)−9H−プリン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−メチル−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6(1H)−オン、
1−(β−D−アラビノフラノシル)−1H−シトシン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
3′−デオキシ−3′−(フルオロメチル)−グアノシン、
2′−アミノ−2′−デオキシシチジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2′−O−メチルアデノシン、
4−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
3′−アミノ−3′−デオキシ−2′−O−メチル−アデノシン、
3′−デオキシ−3′−メチル−ウリジン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
3′−デオキシ−2′−O−(2−メトキシエチル)−3′−メチル−5−メチルウリジン、
2′−アミノ−2′−デオキシ−ウリジン、
2−アミノ−9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6(1H)−オン、
3′−デオキシ−3′−メチルグアノシン、
2′−O−[4−(イミダゾリル−1)ブチル]グアノシン、
2′−デオキシ−2′−フルオログアノシン、
2′−デオキシグアノシン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−ヨード−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−(3H)−オン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−アミノ−1−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(β−D−アラビノフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2′−O−[2−(N,N−ジエチルアミノオキシ)エチル]−5−メチルウリジン、
5−エチニル−2′−O−(2−メトキシエチル)−シチジン、
1−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)ウラシル、
2−アミノ−2′−O−メチルアデノシン、
2′−デオキシ−2′−フルオロアデノシン、
3′−デオキシ−3′−メチルアデノシン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
4−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(ツベルシジン)、
4,6−ジアミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−1−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
4−アミノ−1−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
4−アミノ−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよび
それらの相当する5′−三リン酸エステル、5′−[ビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)]モノリン酸エステル、5′−モノ−(S−C1−4アルカノイル−2−チオエチル)モノリン酸エステルおよび5′−ビス−(S−C1−4アルカノイル−2−チオエチル)モノリン酸エステル;あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項6に記載の方法。 - 前記化合物が、
2′−O−メチル−シチジン、
2′−C−メチル−シチジン、
3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
3′−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
2′−C−メチル−アデノシン、
2′−C−メチル−8−アミノ−アデノシン、
4−アミノ−5−シアノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−(アミノカルボニル)−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
3′−デオキシ−3′−メチル−シチジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
3′−アミノ−3′−デオキシアデノシン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−エチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2′−O−メチルグアノシン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
8−アジドグアノシン、
8−アミノグアノシン、
8−ブロモアデノシン、
8−アミノアデノシン、
8−ブロモグアノシン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−チオン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
2−アミノ−6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)−9H−プリン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
6−メチル−9−(β−D−リボフラノシル)−9H−プリン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−メチル−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6(1H)−オン、
1−(β−D−アラビノフラノシル)−1H−シトシン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
3′−デオキシ−3′−(フルオロメチル)−グアノシン、
2′−アミノ−2′−デオキシシチジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2′−O−メチルアデノシン、
4−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
3′−アミノ−3′−デオキシ−2′−O−メチル−アデノシン、
3′−デオキシ−3′−メチル−ウリジン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
3′−デオキシ−2′−O−(2−メトキシエチル)−3′−メチル−5−メチルウリジン、
2′−アミノ−2′−デオキシ−ウリジン、
2−アミノ−9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6(1H)−オン、
3′−デオキシ−3′−メチルグアノシン、
2′−O−[4−(イミダゾリル−1)ブチル]グアノシン、
2′−デオキシ−2′−フルオログアノシン、
2′−デオキシグアノシン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−ヨード−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−(3H)−オン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−アミノ−1−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(β−D−アラビノフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2′−O−[2−(N,N−ジエチルアミノオキシ)エチル]−5−メチルウリジン、
5−エチニル−2′−O−(2−メトキシエチル)−シチジン、
1−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)ウラシル、
2−アミノ−2′−O−メチルアデノシン、
2′−デオキシ−2′−フルオロアデノシン、
3′−デオキシ−3′−メチルアデノシン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
4−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(ツベルシジン)、
4,6−ジアミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−1−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
4−アミノ−1−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
4−アミノ−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよび
それらの相当する5′−三リン酸エステル、5′−[ビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)]モノリン酸エステル、5′−モノ−(S−C1−4アルカノイル−2−チオエチル)モノリン酸エステルおよび5′−ビス−(S−C1−4アルカノイル−2−チオエチル)モノリン酸エステル;あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項2に記載の方法。 - 前記化合物が、
2′−O−メチル−シチジン、
2′−C−メチル−シチジン、
3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
3′−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−シアノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−(アミノカルボニル)−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2′−C−メチルアデノシン、
2′−C−メチル−8−アミノ−アデノシン、
3′−デオキシ−3′−メチル−シチジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
3′−アミノ−3′−デオキシアデノシン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−エチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2′−O−メチルグアノシン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−(3H)−オン、
7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
8−アジドグアノシン、
8−アミノグアノシン、
8−ブロモアデノシン、
8−アミノアデノシン、
8−ブロモグアノシン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
4−アミノ−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;ならびに
それらの相当する5′−三リン酸エステル類、5′−[ビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)]モノリン酸エステル類、5′−モノ−(S−ピバロイル−2−チオエチル)モノリン酸エステル類、および5′−ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)モノリン酸エステル類;あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項11に記載の方法。 - 前記化合物が、
2′−O−メチル−シチジン、
2′−C−メチル−シチジン、
3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
3′−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−シアノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−(アミノカルボニル)−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2′−C−メチルアデノシン、
2′−C−メチル−8−アミノ−アデノシン、
3′−デオキシ−3′−メチル−シチジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
3′−アミノ−3′−デオキシアデノシン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−エチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2′−O−メチルグアノシン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−(3H)−オン、
7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
8−アジドグアノシン、
8−アミノグアノシン、
8−ブロモアデノシン、
8−アミノアデノシン、
8−ブロモグアノシン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
4−アミノ−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;ならびに
それらの相当する5′−三リン酸エステル類、5′−[ビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)]モノリン酸エステル類、5′−モノ−(S−ピバロイル−2−チオエチル)モノリン酸エステル類、および5′−ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)モノリン酸エステル類;あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項12に記載の方法。 - 前記化合物が、
2′−O−メチル−シチジン、
2′−C−メチル−シチジン、
3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
3′−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−シアノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−(アミノカルボニル)−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2′−C−メチルアデノシン、
2′−C−メチル−8−アミノ−アデノシン、
8−ブロモグアノシン、
8−アミノグアノシン、
8−アミノアデノシン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
[2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;ならびにそれらの相当する5′−三リン酸エステル類;
2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
3′−デオキシグアノシン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]および
3′−デオキシシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート];
あるいはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項13に記載の方法。 - 前記化合物が、
2′−O−メチル−シチジン、
2′−C−メチル−シチジン、
3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
3′−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−シアノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−(アミノカルボニル)−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2′−C−メチルアデノシン、
2′−C−メチル−8−アミノ−アデノシン、
8−ブロモグアノシン、
8−アミノグアノシン、
8−アミノアデノシン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
[2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル;ならびにそれらの相当する5′−三リン酸エステル類;
2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
3′−デオキシグアノシン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]および
3′−デオキシシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート];
あるいはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項14に記載の方法。 - 前記化合物が、
2′−O−メチルシチジン、
2′−C−メチルシチジン、
3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
3′−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−シアノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−(アミノカルボニル)−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2′−C−メチルアデノシン、
2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]および
3′−デオキシシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート];
あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項15に記載の方法。 - 前記化合物が、
2′−O−メチルシチジン、
2′−C−メチルシチジン、
3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
3′−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
4−アミノ−1−(β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−シアノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−アミノ−5−(アミノカルボニル)−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2′−C−メチルアデノシン、
2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]および
3′−デオキシシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート];
あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項16に記載の方法。 - 前記RNA依存性RNAウィルスポリメラーゼがフラビウィルスポリメラーゼまたはピコルナウイルスポリメラーゼであり;前記RNA依存性RNAウィルス複製がフラビウィルス複製またはピコルナウィルス複製である請求項1に記載の方法。
- 前記フラビウィルスポリメラーゼが、C型肝炎ウィルスポリメラーゼ、黄熱病ウィルスポリメラーゼ、デング熱ウィルスポリメラーゼ、西ナイルウィルスポリメラーゼ、日本脳炎ウィルスポリメラーゼ、バンジウィルスポリメラーゼおよびウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)ポリメラーゼからなる群から選択され;前記フラビウィルス複製が、C型肝炎ウィルス複製、黄熱病ウィルス複製、デング熱ウィルス複製、西ナイルウィルス複製、日本脳炎ウィルス複製、バンジウィルス複製およびウシウイルス性下痢ウィルス複製からなる群から選択される請求項19に記載の方法。
- 前記フラビウィルスポリメラーゼがC型肝炎ウィルスポリメラーゼであり;前記フラビウィルス複製がC型肝炎ウィルス複製である請求項20に記載の方法。
- 前記RNA依存性RNAウィルス感染がフラビウィルス感染またはピコルナウィルス感染である請求項2に記載の方法。
- 前記フラビウィルス感染が、C型肝炎ウィルス感染、黄熱病ウィルス感染、デング熱ウィルス感染、西ナイルウィルス感染、日本脳炎ウィルス感染、バンジウィルス感染およびウシウィルス性下痢ウィルス感染からなる群から選択される請求項22に記載の方法。
- 前記フラビウィルス感染がC型肝炎ウィルス感染である請求項23に記載の方法。
- 示した立体化学配置を有する下記構造式IVの化合物。
Bは、
A、GおよびLはそれぞれ独立に、CHまたはNであり;
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−C(=NH)NH2、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Eは、NまたはCR5であり;
Wは、OまたはSであり;
Xは、O、CH2またはCF2であり;
R1は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
C1−3アルコキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−10アルコキシ、
C2−6アルケニルオキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、カルボニルまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良いC1−10アルコキシ、
C2−6アルケニルオキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R4およびR6はそれぞれ独立に、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R14は、H、CF3、C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R12およびR13はそれぞれ独立に、水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはフルオロメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)C1−4アルキル、OCH2O(C=O)OC1−4アルキル、NHCHMeCO2Me、OCH(C1−4アルキル)O(C=O)C1−4アルキル、
ただし、R9およびR10の少なくとも一方がヒドロキシではない。] - 示した立体化学配置の下記構造式Vを有する請求項25に記載の化合物。
Bは、
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Wは、OまたはSであり;
Eは、NまたはC−R5であり;
R1は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アリールオキシカルボニル、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
C1−4アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−4アルコキシ、
C1−4アルキルチオ、
C1−8アルキルカルボニルオキシ、
アジド、
アミノ、
C1−4アルキルアミノおよび
ジ(C1−4アルキル)アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R4およびR6はそれぞれ独立に、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)C1−4アルキルまたはOCH2O(C=O)C1−4アルキルであり;ただし、R9およびR10の少なくとも一方がヒドロキシではない。] - 下記構造式VIを有する請求項26に記載の化合物。
Bは、
Dは、N、CH、C−CN、C−NO2、C−C1−3アルキル、C−NHCONH2、C−CONR11R11、C−CSNR11R11、C−COOR11、C−ヒドロキシ、C−C1−3アルコキシ、C−アミノ、C−C1−4アルキルアミノ、C−ジ(C1−4アルキル)アミノ、C−ハロゲン、C−(1,3−オキサゾール−2−イル)、C−(1,3−チアゾール−2−イル)またはC−(イミダゾール−2−イル)であり;その場合のアルキルは未置換であるか、独立にハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびC1−3アルコキシから選択される1〜3個の基によって置換されており;
Wは、OまたはSであり;
R1は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R2およびR3の一方はヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R2およびR3の他方は
水素、
ヒドロキシ、
フッ素
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−3アルコキシ、
C1−8アルキルカルボニルオキシおよび
アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R2は、アミノ、ヒドロキシまたは1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い水素、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルまたはC1−4アルキルであり;R1およびR3の一方がヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、R1およびR3の他方が
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
C1−3アルキル、
トリフルオロメチル、
C1−3アルコキシ、
C1−8アルキルカルボニルオキシおよび
アミノ
からなる群から選択され;あるいは
R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、O、SおよびNC0−4アルキルから選択されるヘテロ原子を有していても良い3〜6員の飽和単環式環系を形成しており;
R6は、H、OH、SH、NH2、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはCF3であり;
R5は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4アルキルアミノ、CF3またはハロゲンであり;
R7は、水素、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノまたはジ(C1−4アルキル)アミノであり;
各R11は独立に、HまたはC1−6アルキルであり;
R8は、H、ハロゲン、CN、カルボキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル、N3、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルまたは(C1−4アルキル)0−2アミノメチルであり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、OCH2CH2SC(=O)t−ブチルまたはOCH2O(C=O)iPrであり;ただし、R9およびR10の少なくとも一方がヒドロキシではない。] - 2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
3′−デオキシグアノシン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2′−O−メチルグアノシン−5′−[ビス−(S−アセチル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2′−O−メチルグアノシン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
8−ブロモ−2′−O−メチルグアノシン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−7−(2−O−メチル−β−リボフラノシル)4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
2−アミノ−5−ブロモ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
5−ブロモ−2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]、
3′−デオキシシチジン−5′−[ビス−(S−ピバロイル−2−チオエチル)ホスフェート]および
2′−O−メチルシチジン−5′−[ビス(イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル)]ホスフェート
からなる群から選択される請求項27に記載の化合物。 - 請求項27に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- RNA依存性RNAウィルスポリメラーゼの阻害、RNA依存性RNAウィルス複製の阻害、および/またはRNA依存性RNAウィルス感染の治療に有用である請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記RNA依存性RNAウィルスポリメラーゼがHCVNS5Bポリメラーゼであり;前記RNA依存性RNAウィルス複製がHCV複製であり;前記RNA依存性RNAウィルス感染がHCV感染である請求項31に記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量のHCVに対して活性な別の薬剤と組み合わせた請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記のHCVに対して活性な薬剤が、単独あるいはリバビリンもしくはレボビリンと組み合わせたリバビリン;レボビリン;チモシンα−1;NS3セリンプロテアーゼの阻害薬;イノシンモノリン酸デヒドロゲナーゼの阻害薬;インターフェロン−αまたはPEGインターフェロン−αである請求項32に記載の医薬組成物。
- HCVNS5Bポリメラーゼの阻害、HCV複製の阻害および/またはHCV感染の治療の処置を必要とする哺乳動物において、治療上有効量のHCVに対して活性な別の薬剤との併用で治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有するHCVNS5Bポリメラーゼの阻害、HCV複製の阻害および/またはHCV感染の治療の方法。
- 前記のHCVに対して活性な薬剤が、単独あるいはリバビリンもしくはレボビリンと組み合わせたリバビリン;レボビリン;チモシンα−1;NS3セリンプロテアーゼの阻害薬;イノシンモノリン酸デヒドロゲナーゼの阻害薬;インターフェロン−αまたはPEGインターフェロン−αである請求項34に記載の方法。
- 哺乳動物でのRNA依存性RNAウィルスポリメラーゼの阻害またはRNA依存性RNAウィルス複製の阻害用の医薬製造における請求項1、3、5、7、9、11、13、15、17および25ないし29のいずれかに記載の化合物の使用。
- 哺乳動物でのRNA依存性RNAウィルス感染の治療用の医薬製造における請求項2、4、6、8、10、12、14、16、18および25ないし29のいずれかに記載の化合物の使用。
- 哺乳動物でのHCVポリメラーゼの阻害またはHCV複製の阻害用の医薬製造における請求項36に記載の使用。
- 哺乳動物でのHCV感染の治療用の医薬製造における請求項37に記載の使用。
- 単独またはリバビリンもしくはレボビリンと組み合わせたインターフェロン−αまたはPEGインターフェロン−αと組み合わせた請求項39に記載の使用。
- 3′,5′−ジ−O−オクタノイル−2′−O−メチル−シチジン、
4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
2−アミノ−5−エチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−4−クロロ−5−エチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−チオン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−7−(β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−4−クロロ−7−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
2−アミノ−7−(β−D−アラビノフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6(1H)−オン、
3′−アミノ−3′−デオキシ−2′−O−メチル−アデノシン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(3H)−オン、
3′−デオキシ−2′−O−(2−メトキシエチル)−3′−メチル−5−メチルウリジン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−メチル−β−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−アミノ−1−(2−O−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
6−アミノ−1−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4(5H)−オン、
1−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)ウラシル、
4−アミノ−1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
2−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−アミノ−1−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、
4−アミノ−1−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンおよび
4−アミノ−1−(3−デオキシ−3−メチル−β−D−リボフラノシル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン;
ならびに相当する5′−三リン酸エステル類;
あるいはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物。
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