JP2020518578A - （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態 - Google Patents

（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態 Download PDF

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Abstract

本発明は、ウイルス感染の処置における使用のための、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（式Ｉ）の新規な塩および結晶形態に関する。一部の実施形態では、ウイルス感染は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。

Description

関連出願の引用
本願は、２０１７年５月１日に出願された、米国仮出願第６２／４９２，３６４号に対する優先権を主張する。この米国仮出願は、その全体がすべての目的で本明細書中に参考として援用される。
分野
本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの新規な結晶形態、医薬製剤、およびウイルス感染の処置における治療上のその使用に関する。
発明の背景
一部のＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスの防止および処置方法は、これらの感染を防止または管理するためのワクチンまたは曝露後の処置様式がないことに起因して、困難となっている。ある場合には、患者は、電解質および体液平衡、酸素、血圧維持、または二次感染のための処置などの支持的および資源集約的治療を受けるしかない。したがって、広範な抗ウイルス活性について潜在可能性を有する抗ウイルス治療が必要である。
本明細書で化合物１または式Ｉと呼ばれる、化合物（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートは、Warren, T.ら、Nature（２０１６年）５３１巻：３８１〜３８５頁に記載される通り、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスに対して抗ウイルス特性を、ならびに２０１６年４月２０日出願の同時係属の米国特許仮出願第６２／３２５，４１９号に記載される通り、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスに対して抗ウイルス活性を示すことが公知である。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートまたは２−エチルブチル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（式Ｉ）は、以下の構造を有する。
Figure 2020518578
 治療上の使用および製造プロセスに適した、物理的に安定な化合物の形態を有することが望ましい。
Warren, T.ら、Nature（２０１６年）５３１巻：３８１〜３８５頁
発明の簡単な要旨
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの新規な形態を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態Ｉ（式Ｉ形態Ｉ）を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＩ（式Ｉ形態ＩＩ）を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＩＩ（式Ｉ形態ＩＩＩ）を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＶ（式Ｉ形態ＩＶ）を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート結晶形態の混合物（式Ｉ混合物）を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＩおよび（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＶの混合物（式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物）を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態の混合物（混合物Ｉ）を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態の混合物（混合物ＩＩ）を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態の混合物（混合物ＩＩＩ）を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートマレエート形態Ｉ（式Ｉマレエート形態Ｉ）を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、またはＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置する方法を対象とする。
式Ｉ形態ＩのＸＲＰＤパターン。
式Ｉ形態ＩのＤＳＣ。
式Ｉ形態ＩのＴＧＡ。
式Ｉ形態ＩのＤＶＳ。
式Ｉ形態ＩＩのＸＲＰＤパターン。
式Ｉ形態ＩＩのＤＳＣ。
式Ｉ形態ＩＩのＴＧＡ。
式Ｉ形態ＩＩのＤＶＳ。
式Ｉ形態ＩＩＩの算出ＸＲＰＤパターン。
式Ｉ形態ＩＶのＸＲＰＤパターン。
式Ｉ形態ＩＶのＤＳＣ。
式Ｉ形態ＩＶのＴＧＡ。
式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物（混合物Ｉ）のＸＲＰＤパターン。
式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物（混合物Ｉ）のＤＳＣ。
式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物（混合物Ｉ）のＴＧＡ。
式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物（混合物ＩＩ）のＸＲＰＤパターン。
式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物（混合物ＩＩ）のＤＳＣ。
式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物（混合物ＩＩ）のＴＧＡ。
式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物（混合物ＩＩＩ）のＸＲＰＤパターン。
式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物（混合物ＩＩＩ）のＤＳＣ。
式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物（混合物ＩＩＩ）のＴＧＡ。
式Ｉマレエート形態ＩのＸＲＰＤパターン。
式Ｉマレエート形態ＩのＤＳＣ。
式Ｉマレエート形態ＩのＴＧＡ。
式Ｉマレエート形態ＩのＤＶＳ。
式Ｉ形態ＩＶのＸＲＰＤパターン。
式Ｉ形態ＩＩの固体ＮＭＲ。
式Ｉ形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物（上）、混合物ＩＩＩ（中央）、ならびに混合物Ｉ（下）の固体ＮＭＲ。
混合物ＩＩＩ（上）、式Ｉ形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物（中央）、ならびに混合物ＩＩ（下）の固体ＮＭＲ。
発明の詳細な説明
Ｉ．概要
以下の説明では、本発明の様々な実施形態の完全な理解をもたらすために、ある特定の具体的な詳細が記載される。しかし、当業者は、本発明がこれらの詳細なしに実施され得ることを理解されよう。いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が、特許請求される主題の例示としてみなされるべきであり、添付の特許請求の範囲を、示される具体的な実施形態に制限することが意図されないという理解と共に行われる。本開示を通して使用される見出しは、単に便宜的に提供されており、いかなる方式でも特許請求の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。任意の見出しで示される実施形態は、任意の他の見出しで示される実施形態と組み合わせることができる。
ＩＩ．定義
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈によって別段必要とされない限り、「含む（comprise）」という単語、ならびにその変形、例えば「含む（comprises）」および「含む（comprising）」は、オープンであり包含的な意味で、すなわち「含むが、これに限定されない」として解釈されるべきである。
本明細書を通して、「一実施形態」または「ある実施形態」への言及は、実施形態と関連して記載される特定の特色、構造または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して、様々な箇所における「一実施形態では」または「ある実施形態では」という句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態に言及しているとは限らない。さらに、特定の特色、構造または特徴は、１つまたは複数の実施形態において、任意の適切な方式で組み合わせることができる。
本明細書を通して、「式Ｉの化合物」に言及する実施形態は、本明細書に開示される式および／または化合物の結晶、塩、共結晶、および溶媒和物の形態を含む。したがって、「式Ｉの化合物」という句の出現は、結晶形態Ｉ〜ＩＶおよびそれらの結晶形態の混合物、混合物Ｉ〜ＩＩＩ、ならびに式Ｉマレエート形態Ｉを含む。
本明細書に開示される本発明はまた、１つまたは複数の原子が異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることによって同位元素標識化されている、あらゆる薬学的に許容される式Ｉの化合物を包含することを意味する。開示の化合物に組み込まれ得る同位元素の例として、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン（phosphorous）、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位元素、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。これらの放射標識化合物は、例えば、作用部位もしくは作用機序、または薬理学的に重要な作用部位との結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定または測定する助けとするのに有用であり得る。ある特定の同位元素標識化された式Ｉの化合物、例えば放射性同位元素を組み込む化合物は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位元素であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組込みが容易であり、素早い検出手段であるという観点から、この目的では特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位元素を用いる置換は、より高い代謝安定性により、ある特定の治療上の利点を付与することができる。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を延長することができ、または必要投与量を低減することができる。したがって、より重い同位元素は、一部の状況において好ましい場合がある。
陽電子放出同位元素、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎを用いる置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位元素標識化された式Ｉの化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、または下記の通り実施例に記載されるものに類似のプロセスによって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位元素標識化された試薬を使用して調製することができる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離と有効な治療剤への製剤化に耐え抜く十分な強靱性を有する化合物を示すことを意味する。
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が、生じても生じなくてもよく、説明が、前記事象または状況が生じる場合と生じない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアリール」は、アリールラジカルが、置換されていても置換されていなくてもよく、説明が、置換アリールラジカルと置換を有していないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容される賦形剤」には、これらに限定されないが、ヒトまたは飼育動物における使用に許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、調味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれる。
「医薬組成物」は、本発明の化合物、ならびに生物学的に活性な化合物を、哺乳動物、例えばヒトに送達するために当技術分野で一般に許容される媒体の製剤を指す。このような媒体には、そのために薬学的に許容されるあらゆる賦形剤が含まれる。
「有効量」または「治療有効量」は、それを必要とする患者に投与されると、化合物が実用性を有する病状、状態、または障害を処置するのに十分な、本発明による化合物の量を指す。このような量は、研究者または臨床医によって求められる、組織系または患者の生物学的または医学的応答を誘発するのに十分であり得る。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、化合物およびその生物活性、投与のために使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排出速度、処置期間、処置を受ける病状または障害の種類およびその重症度、本発明の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事などの因子に応じて変わる。このような治療有効量は、当業者の知識、技術水準、および本開示を考慮して、当業者によって慣用的に決定され得る。
「処置する」という用語は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、逆転する、軽減する、その進行を阻害する、または防止することを意味する。「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、「処置する」が直前で定義した通り、処置する行為を指す。一部の実施形態では、「処置」という用語は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染の症状を軽減もしくは排除する、および／または患者におけるウイルス負荷を低減するための、本発明による化合物または組成物の投与を意味することが意図される。一部の実施形態では、「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染の症状を軽減もしくは排除する、および／または患者におけるウイルス負荷を低減するための、本発明による化合物または組成物の投与を意味することが、さらにまたは代替として意図される。一部の実施形態では、「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染の症状を軽減もしくは排除する、および／または患者におけるウイルス負荷を低減するための、本発明による化合物または組成物の投与を意味することが、さらにまたは代替として意図される。一部の実施形態では、「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染の症状を軽減もしくは排除する、および／または患者におけるウイルス負荷を低減するための、本発明による化合物または組成物の投与を意味することが、さらにまたは代替として意図される。一部の実施形態では、「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染の症状を軽減もしくは排除する、および／または患者におけるウイルス負荷を低減するための、本発明による化合物または組成物の投与を意味することが、さらにまたは代替として意図される。一部の実施形態では、「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、患者における低減したウイルス負荷を維持するための、治療有効量の本発明による化合物または組成物の投与を意味することが、さらにまたは代替として意図される。
「防止」または「防止する」は、疾患または状態の臨床症状を生じさせないようにする、疾患または状態の任意の処置を意味する。「防止」という用語はまた、疾患の症状の出現を防止する、および／またはウイルスが血中で検出可能なレベルに達するのを防止するための、ウイルスへの個体の曝露前の治療有効量の本発明による化合物または組成物の投与（例えば、曝露前予防）を包含する。
「対象」または「患者」という用語は、処置、観察または実験の目標物になっている、または目標物になる予定である、動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療および／または獣医学適用において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物（または患者）である。一部の実施形態では、対象（または患者）は、ヒト、飼育動物（例えば、イヌおよびネコ）、家畜動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、および／または実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、およびサル）である。一部の実施形態では、対象（または患者）は、ヒトである。「それを必要とするヒト（または患者）」は、ある特定の処置から利益を得ることができる疾患または状態を有するおそれがある、またはその疑いがある、例えば、本願に従って本明細書において開示される化合物を用いて処置を受けているヒトを指す。
「抗ウイルス剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これに限定されないが、人間におけるウイルスの形成および／また複製に必要な宿主またはウイルス機構のいずれかを妨害する薬剤を含む、人間におけるウイルスの形成および／または複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物または生物学的製剤）を意味することが意図される。
「Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス複製の阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれであろうと、宿主細胞におけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスの複製能を低減または排除することができる薬剤を意味することが意図される。
「Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス複製の阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれであろうと、宿主細胞におけるＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスの複製能を低減または排除することができる薬剤を意味することが意図される。
「Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルス複製の阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれであろうと、宿主細胞におけるＦｉｌｏｖｉｒｉｄａｅウイルスの複製能を低減または排除することができる薬剤を意味することが意図される。
「Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス複製の阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれであろうと、宿主細胞におけるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスの複製能を低減または排除することができる薬剤を意味することが意図される。
「Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス複製の阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれであろうと、宿主細胞におけるＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスの複製能を低減または排除することができる薬剤を意味することが意図される。
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
本明細書における「約」の付いた値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。また、単数形「１つの（ａ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈によって別段明示されない限り、複数の言及対象を含む。したがって、例えば、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知の等価物への言及を含む。
「薬学的に許容される」または「生理的に許容される」は、獣医学またはヒトへの医薬的使用に適した医薬組成物の調製において有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。
「単位剤形」は、対象（例えば、ヒト対象および他の哺乳動物）のための単位投与量として適した物理的に別個の単位であり、各単位は、適切な医薬賦形剤と合わさって所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性材料を含有する。
「に実質的に示される」という用語は、例えば、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳグラフ、またはＴＧＡグラフに言及する場合、本明細書に図示されるものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮される場合に実験誤差または偏差の制限内に含まれる、パターン、サーモグラムまたはグラフを含む。混合物Ｉ〜ＩＩＩは、式Ｉ形態ＩＩの式Ｉ形態ＩＶに対する比（式Ｉ形態ＩＩ：式Ｉ形態ＩＶ）が異なっていると理解される。したがって、当業者であれば、本明細書で提供されるＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、またはＴＧＡグラフに実質的に示されるデータを有する、式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの他の混合物が存在する場合があること、「に実質的に示される」は、式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物の純度の分散を指すことを理解するはずである。
一部の実施形態では、化合物の特定の結晶形態に関する「実質的に純粋な」または「実質的に含まない」という用語は、その結晶形態を含む組成物が、重量で９９％未満、９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満の、他の結晶形態および／または不純物を含めた他の物質を含有することを意味する。一部の実施形態では、「実質的に純粋な」または「実質的に含まない」は、他の結晶形態および／または不純物を含めた他の物質を含まない物質を指す。不純物には、例えば、化学反応からの副生成物または残留試薬、汚染物質、分解生成物、他の結晶形態、水、および溶媒が含まれ得る。
ＩＩＩ．結晶形態
Ａ．式Ｉ
式Ｉの化合物の合成において有用であり得る式Ｉの結晶形態を開発することが望ましい。式Ｉの結晶形態は、式Ｉの合成の中間体であり得る。結晶形態は、医学的または医薬的使用に適し得る、ある特定の条件におけるバイオアベイラビリティ、安定性、純度、および／または製造可能性などの特性を有することができる。
実質的に純粋な形態および実質的に純粋な形態の混合物を含む式Ｉの結晶形態は、医薬組成物における活性成分としての使用に適したバイオアベイラビリティおよび安定性の利点を提供することができる。医薬品用薬物物質または活性成分の結晶構造の変動は、医薬品用薬物生成物または活性成分の溶解速度（バイオアベイラビリティ等に影響を及ぼし得る）、製造可能性（例えば、取扱いの容易さ、既知の強度の用量を一貫して調製する能力）、および安定性（例えば、熱安定性、保存期間等）に影響を及ぼし得る。このような変動は、溶液、または錠剤およびカプセル剤を含む固体経口剤形などの、異なる投与量または送達形態の医薬組成物の調製または製剤化に影響を及ぼし得る。結晶形態は、非結晶形態または非晶質形態などの他の形態と比較して、所望のまたは適切な吸湿性、粒径の調節、溶解速度、溶解度、純度、物理的および化学的安定性、製造可能性、収量、および／またはプロセスの調節を提供することができる。したがって、式Ｉの結晶形態は、活性剤の製造プロセス、または化合物もしくは活性成分の薬物生成物形態の安定性もしくは保存性を改善すること、ならびに／あるいは活性剤として適したバイオアベイラビリティおよび／または安定性を有することなどの利点を提供することができる。
ある特定の溶媒および／またはプロセスの使用は、前述の１つまたは複数の好ましい特徴を示し得る、本明細書に記載される式Ｉの様々な結晶形態を生成することが見出された。本明細書に記載される結晶形態の調製のためのプロセス、およびこれらの結晶形態の特徴付けを、以下により詳細に記載する。
先に提供される化合物名は、ＩＵＰＡＣ規則に従って、またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａを使用して命名され、当業者には、化合物構造が、他の一般に認識される命名系および記号を使用して命名、または特定され得ることが理解される。例として、化合物は、慣用名、体系名または非体系名を用いて命名または特定され得る。命名系および記号は、これに限定されないが、ケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ：Chemical Abstract Service）および国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ：International Union of Pure and Applied Chemistry）などの化学分野において一般に認識されるものである。したがって、先に提供される化合物構造はまた、ＩＵＰＡＣ下で（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートとして、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａによる２−エチルブチル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネートとして、およびＣＡＳ登録番号１８０９２４９−３７−３として命名または特定され得る。
特定の実施形態では、式Ｉの結晶形態が開示される。
式Ｉ形態Ｉ
一部の実施形態では、式Ｉの結晶形態Ｉ（結晶式Ｉ形態Ｉ）であって、結晶構造が、図１に実質的に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ：X-ray powder diffraction）パターンを示す、式Ｉの結晶形態Ｉ（結晶式Ｉ形態Ｉ）が提供される。結晶式Ｉ形態Ｉは、図２に実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ：differential scanning calorimetry）サーモグラムを示し得る。結晶式Ｉ形態Ｉは、図３に実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ：thermogravimetric analysis）グラフを示し得る。結晶式Ｉ形態Ｉは、図４に実質的に示される動的蒸気吸着（ＤＶＳ：dynamic vapor sorption）グラフを示し得る。
結晶式Ｉ形態Ｉの一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｄ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、またはすべてが適用される：（ａ）結晶式Ｉ形態Ｉは、図１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）結晶式Ｉ形態Ｉは、図２に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、（ｃ）結晶式Ｉ形態Ｉは、図３に実質的に示されるＴＧＡグラフを有する、（ｄ）結晶式Ｉ形態Ｉは、図４に実質的に示されるＤＶＳグラフを有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態Ｉは、以下の特性を有する：
（ａ）図１に実質的に示されるＸＲＰＤパターン、
（ｂ）図２に実質的に示されるＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）図３に実質的に示されるＴＧＡグラフ、および
（ｄ）図４に実質的に示されるＤＶＳグラフ。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態Ｉは、図１に実質的に示されるＸＲＰＤパターンとして、最大強度を有する少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、または少なくとも６個の２θ度反射を示すＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態Ｉは、５．３°、２０．６°、および２２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態Ｉは、５．３°、２０．６°、および２２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１７．１°および２０．０°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）の１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態Ｉは、５．３°、２０．６°、および２２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１７．１°および２０．０°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの１つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態Ｉは、５．３°、２０．６°、および２２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１７．１°および２０．０°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの２つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態Ｉは、５．３°、２０．６°、２２．７°、１７．１°および２０．０°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態Ｉは、５．３°、２０．６°、２２．７°、１７．１°および２０．０°からなる群から選択される任意の３つの２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態Ｉは、５．３°、２０．６°、２２．７°、１７．１°および２０．０°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１７．６°、１６．３°、および１３．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）の１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態Ｉは、５．３°、２０．６°、２２．７°、１７．１°および２０．０°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１７．６°、１６．３°、および１３．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの１つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態Ｉは、５．３°、２０．６°、２２．７°、１７．１°および２０．０°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１７．６°、１６．３°、および１３．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの２つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態Ｉは、５．３°、２０．６°、２２．７°、１７．１°、２０．０°、１７．６°、１６．３°、および１３．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態Ｉは、５．３°、２０．６°、２２．７°、１７．１°、２０．０°、１７．６°、１６．３°、および１３．７°からなる群から選択される任意の３つの２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
式Ｉ形態ＩＩ
一部の実施形態では、式Ｉの結晶形態ＩＩ（結晶式Ｉ形態ＩＩ）であって、結晶構造が、図５に実質的に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、式Ｉの結晶形態ＩＩ（結晶式Ｉ形態ＩＩ）が提供される。結晶式Ｉ形態ＩＩは、図６に実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶式Ｉ形態ＩＩは、図７に実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを示し得る。結晶式Ｉ形態ＩＩは、図８に実質的に示される動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフを示し得る。
結晶式Ｉ形態ＩＩは、単結晶Ｘ線結晶構造解析法によって決定される通り、以下の寸法：ａ＝１０．５０５（２）Å、ｂ＝１２．７３６（３）Å、ｃ＝１１．０６６（２）Å、α＝９０°、β＝１００．１０５（７）°、およびγ＝９０°の単位格子を有することができる。
結晶式Ｉ形態ＩＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｅ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、またはすべてが適用される：（ａ）結晶式Ｉ形態ＩＩは、結晶Ｘ線結晶構造解析法によって決定される通り、１００Ｋの温度で以下の寸法：ａ＝１０．５０５（２）Å、ｂ＝１２．７３６（３）Å、ｃ＝１１．０６６（２）Å、α＝９０°、β＝１００．１０５（７）°、およびγ＝９０°の単位格子を有する、（ｂ）結晶式Ｉ形態ＩＩは、図５に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを有する、（ｃ）結晶式Ｉ形態ＩＩは、図６に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、（ｄ）結晶式Ｉ形態ＩＩは、図７に実質的に示されるＴＧＡグラフを有する、（ｅ）結晶式Ｉ形態ＩＩは、図８に実質的に示されるＤＶＳグラフを有する。結晶式Ｉ形態ＩＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｆ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、またはすべてが適用される：（ａ）結晶式Ｉ形態ＩＩは、結晶Ｘ線結晶構造解析法によって決定される通り、１００Ｋの温度で以下の寸法：ａ＝１０．５０５（２）Å、ｂ＝１２．７３６（３）Å、ｃ＝１１．０６６（２）Å、α＝９０°、β＝１００．１０５（７）°、およびγ＝９０°の単位格子を有する、（ｂ）結晶式Ｉ形態ＩＩは、図５に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを有する、（ｃ）結晶式Ｉ形態ＩＩは、図６に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、（ｄ）結晶式Ｉ形態ＩＩは、図７に実質的に示されるＴＧＡグラフを有する、（ｅ）結晶式Ｉ形態ＩＩは、図８に実質的に示されるＤＶＳグラフを有する、（ｆ）結晶式Ｉ形態ＩＩは、図２７に実質的に示される固体ＮＭＲを有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、以下の特性を有する：
（ａ）結晶Ｘ線結晶構造解析法によって決定される通り、１００Ｋの温度で以下の寸法：ａ＝１０．５０５（２）Å、ｂ＝１２．７３６（３）Å、ｃ＝１１．０６６（２）Å、α＝９０°、β＝１００．１０５（７）°、およびγ＝９０°の単位格子、
（ｂ）図５に実質的に示されるＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図６に実質的に示されるＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図７に実質的に示されるＴＧＡグラフ、ならびに
（ｅ）図８に実質的に示されるＤＶＳグラフ。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、以下の特性を有する：
（ａ）結晶Ｘ線結晶構造解析法によって決定される通り、１００Ｋの温度で以下の寸法：ａ＝１０．５０５（２）Å、ｂ＝１２．７３６（３）Å、ｃ＝１１．０６６（２）Å、α＝９０°、β＝１００．１０５（７）°、およびγ＝９０°の単位格子、
（ｂ）図５に実質的に示されるＸＲＰＤパターン、
（ｃ）図６に実質的に示されるＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図７に実質的に示されるＴＧＡグラフ、
（ｅ）図８に実質的に示されるＤＶＳグラフ、ならびに
（ｆ）図２７に実質的に示される固体ＮＭＲ。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、以下：
約２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°、１２．７°、２２．５°、１０．６°および１４．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
１３８℃における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムピーク、ならびに
単結晶Ｘ線結晶構造解析法によって決定される通り、以下の寸法：ａ＝１０．５０５（２）Å、ｂ＝１２．７３６（３）Å、ｃ＝１１．０６６（２）Å、α＝９０°、β＝１００．１０５（７）°、およびγ＝９０°の単位格子
の特性を有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、図５に実質的に示されるＸＲＰＤパターンとして、最大強度を有する少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、または少なくとも６個の２θ度反射を示すＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、および１６．２°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、および１６．２°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１３．８°および１２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）の１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、および１６．２°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１３．８°および１２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの１つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、および１６．２°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１３．８°および１２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの２つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°および１２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°、および１２．７°からなる群から選択される任意の３つの２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、２２．５°、１０．６°および１４．５°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）をさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°および１２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに２２．５°、１０．６°および１４．５°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）の１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°および１２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに２２．５°、１０．６°および１４．５°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの１つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°および１２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに２２．５°、１０．６°および１４．５°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの２つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°、１２．７°、２２．５°、１０．６°および１４．５°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩは、２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°、１２．７°、２２．５°、１０．６°および１４．５°からなる群から選択される任意の３つの２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
式Ｉ形態ＩＩＩ
一部の実施形態では、式Ｉの結晶形態ＩＩＩ（結晶式Ｉ形態ＩＩＩ）であって、結晶構造が、図９に実質的に示される算出粉末パターンを示す、式Ｉの結晶形態ＩＩＩ（結晶式Ｉ形態ＩＩＩ）が提供される。
結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、単結晶Ｘ線結晶構造解析法によって決定される通り、以下の寸法：ａ＝１０．５８００（４）Å、ｂ＝７．４５２６（４）Å、ｃ＝２１．５６９１（１２）Å、α＝９０°、β＝９２．５００（３）°、およびγ＝９０°の単位格子を有することができる。
結晶式Ｉ形態ＩＩＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｇ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、またはすべてが適用される：（ａ）結晶形態ＩＩＩは、図９に実質的に示される算出粉末パターンを有する、（ｂ）結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、結晶Ｘ線結晶構造解析法によって決定される通り、１００Ｋの温度で以下の寸法：ａ＝１０．５８００（４）Å、ｂ＝７．４５２６（４）Å、ｃ＝２１．５６９１（１２）Å、α＝９０°、β＝９２．５００（３）°、およびγ＝９０°の単位格子を有する、（ｃ）結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、単斜晶系を有する、（ｄ）結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、Ｐ２１空間群を有する、（ｅ）結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、３８８４．０（８）Å３の体積を有する、（ｆ）結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、２のＺ値を有する、ならびに（ｇ）結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、１．３４８Ｍｇ／ｍ３の密度を有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、以下の特性を有する：
（ａ）図９に実質的に示される算出粉末パターン、ならびに
（ｂ）結晶Ｘ線結晶構造解析法によって決定される通り、１００Ｋの温度で以下の寸法：ａ＝１０．５８００（４）Å、ｂ＝７．４５２６（４）Å、ｃ＝２１．５６９１（１２）Å、α＝９０°、β＝９２．５００（３）°、およびγ＝９０°の単位格子。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、図９に実質的に示される算出粉末パターンとして、最大強度を有する少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、または少なくとも６個の２θ度反射を示す算出粉末パターンを有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、４．１°、８．２°、１７．１°、および２３．８°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含む算出粉末パターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、４．１°、８．２°、１７．１°、および２３．８°からなる群から選択される任意の３つの２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含む算出粉末パターンを有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、４．１°、８．２°、１７．１°、および２３．８°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１６．９°、１４．４°および２５．６°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）の１つまたは複数を含む算出粉末パターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、４．１°、８．２°、１７．１°、および２３．８°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１６．９°、１４．４°および２５．６°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）の１つを含む算出粉末パターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、４．１°、８．２°、１７．１°、および２３．８°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１６．９°、１４．４°および２５．６°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）の２つを含む算出粉末パターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩＩは、４．１°、８．２°、１７．１°、２３．８°、１６．９°、１４．４°および２５．６°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含む算出粉末パターンを有する。
式Ｉ形態ＩＶ
一部の実施形態では、式Ｉの結晶形態ＩＶ（結晶式Ｉ形態ＩＶ）であって、結晶構造が、図１０に実質的に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、式Ｉの結晶形態ＩＶ（結晶式Ｉ形態ＩＶ）が提供される。結晶式Ｉ形態ＩＶは、図１１に実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶式Ｉ形態ＩＶは、図１２に実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを示し得る。
結晶式Ｉ形態ＩＶの一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｃ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、またはすべてが適用される：（ａ）結晶式Ｉ形態ＩＶは、図１０に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）結晶式Ｉ形態ＩＶは、図１１に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、（ｃ）結晶式Ｉ形態ＩＶは、図１２に実質的に示されるＴＧＡグラフを有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＶは、以下の特性を有する：
（ａ）図１０に実質的に示されるＸＲＰＤパターン、
（ｂ）図１１に実質的に示されるＤＳＣサーモグラム、および
（ｃ）図１２に実質的に示されるＴＧＡグラフ。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＶは、図１０に実質的に示されるＸＲＰＤパターンとして、最大強度を有する少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、または少なくとも６個の２θ度反射を示すＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＶは、２２．６°、１９．９°、および１４．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＶは、２２．６°、１９．９°、および１４．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１７．４°、８．０°、および１２．５°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）の１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＶは、２２．６°、１９．９°、および１４．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１７．４°、８．０°、および１２．５°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの１つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＶは、２２．６°、１９．９°、および１４．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１７．４°、８．０°、および１２．５°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの２つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＶは、２２．６°、１９．９°、および１４．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１７．４°、８．０°、および１２．５°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの３つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＶは、２２．６°、１９．９°、１４．１°、１７．４°、８．０°、および１２．５°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＶは、２２．６°、１９．９°、１４．１°、１７．４°、８．０°、および１２．５°からなる群から選択される任意の３つの２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Ｂ．式Ｉの形態の混合物
混合物Ｉ
一部の実施形態では、式Ｉの形態ＩＩおよびＩＶの混合物（混合物Ｉ）であって、結晶構造が、図１３に実質的に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、式Ｉの形態ＩＩおよびＩＶの混合物（混合物Ｉ）が提供される。混合物Ｉは、図１４に実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。混合物Ｉは、図１５に実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを示し得る。
混合物Ｉの一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｃ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、またはすべてが適用される：（ａ）混合物Ｉは、図１３に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）混合物Ｉは、図１４に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、（ｃ）混合物Ｉは、図１５に実質的に示されるＴＧＡグラフを有する。
一部の実施形態では、混合物Ｉは、以下の特性を有する：
（ａ）図１３に実質的に示されるＸＲＰＤパターン、
（ｂ）図１４に実質的に示されるＤＳＣサーモグラム、および
（ｃ）図１５に実質的に示されるＴＧＡグラフ。
一部の実施形態では、混合物Ｉは、図１３に実質的に示されるＸＲＰＤパターンとしての、最大強度を有する少なくとも２個、少なくとも３個、または少なくとも４個の２θ度反射を示すＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、混合物Ｉは、１５．９°、２２．６°、および１４．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物Ｉは、１５．９°、２２．６°、および１４．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１２．５°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物Ｉは、１５．９°、２２．６°、１４．１°、および１２．５°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物Ｉは、１５．９°、２２．６°、１４．１°、および１２．５°からなる群から選択される任意の３つの２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
混合物ＩＩ
一部の実施形態では、式Ｉの形態ＩＩおよびＩＶの混合物（混合物ＩＩ）であって、結晶構造が、図１６に実質的に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、式Ｉの形態ＩＩおよびＩＶの混合物（混合物ＩＩ）が提供される。混合物ＩＩは、図１７に実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。混合物ＩＩは、図１８に実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを示し得る。
混合物ＩＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｃ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、またはすべてが適用される：（ａ）混合物ＩＩは、図１６に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）混合物ＩＩは、図１７に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、（ｃ）混合物ＩＩは、図１８に実質的に示されるＴＧＡグラフを有する。
一部の実施形態では、混合物ＩＩは、以下の特性を有する：
（ａ）図１６に実質的に示されるＸＲＰＤパターン、
（ｂ）図１７に実質的に示されるＤＳＣサーモグラム、および
（ｃ）図１８に実質的に示されるＴＧＡグラフ。
一部の実施形態では、混合物ＩＩは、図１６に実質的に示されるＸＲＰＤパターンとしての、最大強度を有する少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個の２θ度反射を示すＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、混合物ＩＩは、１６．１°、２２．４°、および１２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物ＩＩは、１６．１°、２２．４°、および１２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに２４．２°、１６．８°、および８．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）の１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物ＩＩは、１６．１°、２２．４°、および１２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに２４．２°、１６．８°、および８．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの１つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物ＩＩは、１６．１°、２２．４°、および１２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに２４．２°、１６．８°、および８．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの２つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物ＩＩは、１６．１°、２２．４°、および１２．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに２４．２°、１６．８°、および８．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの３つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物ＩＩは、１６．１°、２２．４°、１２．７°、２４．２°、１６．８°、および８．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物ＩＩは、１６．１°、２２．４°、１２．７°、２４．２°、１６．８°、８．１°、１３．９°、１７．５°、１１．１°、１０．７°、１４．７°、および１９．８°からなる群から選択される任意の３つの２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
混合物ＩＩＩ
一部の実施形態では、式Ｉの形態ＩＩおよびＩＶの混合物（混合物ＩＩＩ）であって、結晶構造が、図１９に実質的に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、式Ｉの形態ＩＩおよびＩＶの混合物（混合物ＩＩＩ）が提供される。混合物ＩＩＩは、図２０に実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。混合物ＩＩＩは、図２１に実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを示し得る。
混合物ＩＩＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｃ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、またはすべてが適用される：（ａ）混合物ＩＩＩは、図１９に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）混合物ＩＩＩは、図２０に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、（ｃ）混合物ＩＩＩは、図２１に実質的に示されるＴＧＡグラフを有する。
一部の実施形態では、混合物ＩＩＩは、以下の特性を有する：
（ａ）図１９に実質的に示されるＸＲＰＤパターン、
（ｂ）図２０に実質的に示されるＤＳＣサーモグラム、および
（ｃ）図２１に実質的に示されるＴＧＡグラフ。
一部の実施形態では、混合物ＩＩＩは、図１９に実質的に示されるＸＲＰＤパターンとしての、最大強度を有する少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、または少なくとも５個の２θ度反射を示すＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、混合物ＩＩＩは、１６．７°、１２．６°、および１７．２°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物ＩＩＩは、１６．７°、１２．６°、および１７．２°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１９．６°および１４．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）の１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物ＩＩＩは、１６．７°、１２．６°、および１７．２°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１９．６°および１４．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの１つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物ＩＩＩは、１６．７°、１２．６°、および１７．２°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１９．６°および１４．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの２つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物ＩＩＩは、１６．７°、１２．６°、１７．２°、１９．６°および１４．１°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、混合物ＩＩＩは、１６．７°、１２．６°、１７．２°、１９．６°および１４．１°からなる群から選択される任意の３つの２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
Ｃ．式Ｉマレエート形態Ｉ
一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート（結晶式Ｉマレエート形態Ｉ）であって、結晶構造が、図２２に実質的に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、結晶式Ｉマレエート（結晶式Ｉマレエート形態Ｉ）が提供される。結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、図２３に実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、図２４に実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを示し得る。結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、図２５に実質的に示される動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフを示し得る。
結晶式Ｉマレエート形態Ｉの一部の実施形態では、以下の（ａ）〜（ｄ）のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、またはすべてが適用される：（ａ）結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、図２２に実質的に示されるＸＲＰＤパターンを有する、（ｂ）結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、図２３に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、（ｃ）結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、図２４に実質的に示されるＴＧＡグラフを有する、および（ｄ）結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、図２５に実質的に示されるＤＶＳグラフを有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、以下の特性を有する：
（ａ）図２２に実質的に示されるＸＲＰＤパターン、
（ｂ）図２３に実質的に示されるＤＳＣサーモグラム、
（ｃ）図２４に実質的に示されるＴＧＡグラフ、および
（ｄ）図２５に実質的に示されるＤＶＳグラフ。
一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、図２２に実質的に示されるＸＲＰＤパターンとしての、最大強度を有する少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、または少なくとも６個の２θ度反射を示すＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、１６．３°、４．６°、および９．０°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、１６．３°、４．６°、および９．０°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに６．２°および７．３°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）の１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、１６．３°、４．６°、および９．０°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに６．２°および７．３°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの１つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、１６．３°、４．６°、および９．０°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに６．２°および７．３°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの２つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、１６．３°、４．６°、９．０°、６．２°および７．３°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、１６．３°、４．６°、９．０°、６．２°および７．３°からなる群から選択される任意の３つの２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、１６．３°、４．６°、９．０°、６．２°および７．３°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１７．８°、１５．１°および１４．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）の１つまたは複数を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、１６．３°、４．６°、９．０°、６．２°および７．３°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１７．８°、１５．１°および１４．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの１つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、１６．３°、４．６°、９．０°、６．２°および７．３°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）、ならびに１７．８°、１５．１°および１４．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）のうちの２つを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、１６．３°、４．６°、９．０°、６．２°、７．３°、１７．８°、１５．１°および１４．７°における２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉは、１６．３°、４．６°、９．０°、６．２°、７．３°、１７．８°、１５．１°および１４．７°からなる群から選択される任意の３つの２θ度反射（＋／−０．２°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。
ＩＶ．医薬組成物
投与の目的で、一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、未加工の化学物質として投与される、または医薬組成物として製剤化される。本発明の医薬組成物は、治療有効量の、式Ｉの化合物の形態を含めた式Ｉの化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む。式Ｉの化合物は、目的の特定の疾患または状態を処置するのに有効な量で組成物中に存在する。式Ｉの化合物の活性は、当業者によって、例えば本明細書に記載される通り決定され得る。治療上有効な適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定され得る。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、医薬組成物中に、約５ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、医薬組成物中に、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、医薬組成物中に、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、医薬組成物中に、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、医薬組成物中に、約１３０ｍｇ〜約１６０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、医薬組成物中に、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、医薬組成物中に、約１０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、医薬組成物中に、約１５０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、医薬組成物中に、約１０ｍｇの量で存在する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、医薬組成物中に、約１５０ｍｇの量で存在する。
純粋形態でまたは適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、類似の実用性を提供するために許容される薬剤の投与形式のいずれかを介して行われ得る。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、薬学的に許容される適切な賦形剤と組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体または気体形態の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、およびエアロゾルに製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、薬学的に許容される適切な賦形剤と組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体または気体形態の調製物、例えば固体分散液剤および固溶液剤に製剤化することができる。このような医薬組成物の典型的な投与経路には、これらに限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内頬側、直腸、膣内、および鼻腔内が含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与のために調製される。具体的な実施形態では、医薬組成物は、溶液剤である。本発明の医薬組成物は、それに含有される活性成分を、患者への組成物の投与時に生体利用可能にするように製剤化される。対象または患者に投与される組成物は、１つまたは複数の投与量単位の形態をとり、ここで例えば、錠剤は、単一投与量単位であり得、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投与量単位を保持することができる。このような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または明らかになろう。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第２０版（Philadelphia College of Pharmacy and Science、２０００年）を参照されたい。いずれにしても、投与される組成物は、本発明の教示に従う目的の疾患または状態の処置のために、治療有効量の本発明の化合物を含有する。
本発明の医薬組成物は、調剤分野で周知の方法論によって調製され得る。例えば、注射によって投与されることが意図される医薬組成物は、本発明の化合物を、溶液剤を形成するための無菌蒸留水と組み合わせることによって調製され得る。あるいは、注射によって投与されることが意図される医薬組成物は、本発明の化合物を、溶液剤を形成するための無菌逆浸透水と組み合わせることによって調製され得る。界面活性剤または他の可溶化賦形剤を添加して、均質な溶液剤または懸濁液剤の形成を容易にすることができる。界面活性剤は、水性送達系への化合物の溶解または均質な懸濁を容易にするために、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
他の実施形態では、経口投与を意図された固体医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される適切な賦形剤と混合して、固体の予備製剤組成物を形成することによって調製することができ、それを次いで、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの均一に有効な単位剤形に容易に分割することができる。したがって、一部の実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の化合物は、治療有効量で投与され、治療有効量は、用いられる具体的な化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事、投与形式および投与時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の障害または状態の重症度、ならびに治療を受ける対象を含む、様々な因子に応じて変わる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、患者が感染している限り、または潜伏感染している限り、または感染を防止するために（例えば、数年、数カ月、数週、または数日間）、単独で、または他の抗ウイルス剤と組み合わせて、１日１回または１日２回または１日３回または１日４回投与することができる。
本発明の組成物は、任意の適切な純度の式Ｉの化合物を含むことができる。例えば、式Ｉの化合物は、少なくとも９９．０％、または少なくとも９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８または少なくとも９９．９％の純度を有することができる。一部の実施形態では、本発明は、少なくとも９９．１％の純度を有する式Ｉの化合物を有する組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、少なくとも９９．３％の純度を有する式Ｉの化合物を有する組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、少なくとも９９．５％の純度を有する式Ｉの化合物を有する組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、少なくとも９９．７％の純度を有する式Ｉの化合物を有する組成物を提供する。
本発明の組成物中に存在する不純物は、未反応の出発材料、望ましくない副生成物、および他の材料を含み得る。代表的な不純物には、不純物Ａが含まれる：
Figure 2020518578
 不純物Ａは、本発明の組成物中に、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．４５％、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、または約０．０１％（ｗ／ｗ）未満の量で存在し得る。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の組成物は、０．１０％（ｗ／ｗ）未満の不純物Ａを含む。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の組成物は、０．０５％（ｗ／ｗ）未満の不純物Ａを含む。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物の組成物は、少なくとも９９．１％の純度を有することができ、組成物は、０．１０％（ｗ／ｗ）未満の不純物Ａを含む。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の組成物は、少なくとも９９．１％の純度を有することができ、組成物は、０．０５％（ｗ／ｗ）未満の不純物Ａを含む。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の組成物は、少なくとも９９．１％の純度を有することができ、組成物は、０．０４％（ｗ／ｗ）未満の不純物Ａを含む。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の組成物は、少なくとも９９．５％の純度を有することができ、組成物は、０．０４％（ｗ／ｗ）未満の不純物Ａを含む。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の組成物は、少なくとも９９．５％の純度を有することができ、組成物は、０．０４％（ｗ／ｗ）未満の不純物Ａを含む。
式Ｉ
また、本明細書に記載される式Ｉの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個またはすべての結晶形態を含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載される式Ｉの１つの化合物を含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載される式Ｉの２つの結晶性化合物を含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載される式Ｉの３つの結晶性化合物を含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載される式Ｉの４つの結晶性化合物を含む組成物が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載される結晶式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物を含む組成物。他の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、実質的に純粋な結晶形態を含むことができ、または他の結晶形態および／もしくは不純物を実質的に含まない場合がある。
一部の実施形態では、組成物は、式Ｉの結晶形態を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される通り、結晶形態を含む組成物であって、組成物中の式Ｉの化合物が、実質的に純粋である（すなわち、本明細書に記載される式Ｉの実質的に純粋な化合物）、組成物が提供される。式Ｉの結晶形態を含む組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の式Ｉは、本明細書に開示される結晶形態のうちの１つである。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の式Ｉの結晶形態のうちの１つを含む。
本明細書に開示される結晶形態を含む組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満の式Ｉは、式Ｉの他の非晶質もしくは結晶形態、および／または不純物である。
本明細書に開示される結晶形態を含む組成物のさらに他の実施形態では、不純物は、存在する結晶形態の質量に対して、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満の全質量を構成する。不純物は、例えば、式Ｉの合成からの副生成物、汚染物質、分解生成物、他の結晶形態、非晶質形態、水、および溶媒を含み得る。一部の実施形態では、不純物は、式Ｉを合成するプロセスからの副生成物を含む。一部の実施形態では、不純物は、式Ｉを合成するプロセスからの汚染物質を含む。一部の実施形態では、不純物は、式Ｉの分解生成物を含む。一部の実施形態では、不純物は、式Ｉの他の結晶形態を含む。一部の実施形態では、不純物は、水または溶媒を含む。本明細書に開示される結晶形態を含む組成物の一部の実施形態では、不純物は、式Ｉの合成からの副生成物、汚染物質、分解生成物、他の結晶形態、水、溶媒およびそれらの組合せからなる群から選択される。
併用療法
一部の実施形態では、ヒトにおけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒトにおけるラッサウイルス感染を処置するための方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒトにおけるフニンウイルス感染を処置するための方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、本発明は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ラッサウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ラッサウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、ラッサウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、フニンウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、フニンウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、フニンウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態は、本明細書に開示される化合物を、感染を有するヒトにおけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のために、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態は、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、感染を有するヒトにおけるラッサウイルス感染を処置するための方法における使用のために、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態は、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、感染を有するヒトにおけるフニンウイルス感染を処置するための方法における使用のために、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態は、感染を有するヒトにおけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のための、治療有効量の本明細書に開示される化合物を提供し、化合物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態は、感染を有するヒトにおけるラッサウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態は、感染を有するヒトにおけるフニンウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物を、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のために、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態では、本発明は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物を、ラッサウイルス感染を処置するための方法における使用のために、ラッサウイルス感染を処置するのに適した１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態では、本発明は、ラッサウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、ラッサウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物を、フニンウイルス感染を処置するための方法における使用のために、フニンウイルス感染を処置するのに適した１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態では、本発明は、フニンウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、フニンウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、ヒトにおけるＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒトにおけるＳＡＲＳウイルス感染を処置するための方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒトにおけるＭＥＲＳウイルス感染を処置するための方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、本発明は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＳウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＳウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、ＳＡＲＳウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＭＥＲＳウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＭＥＲＳウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、ＭＥＲＳウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態は、本明細書に開示される化合物を、感染を有するヒトにおけるＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のために、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態は、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、感染を有するヒトにおけるＳＡＲＳウイルス感染を処置するための方法における使用のために、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態は、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、感染を有するヒトにおけるＭＥＲＳウイルス感染を処置するための方法における使用のために、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態は、感染を有するヒトにおけるＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のための、治療有効量の本明細書に開示される化合物を提供し、化合物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態は、感染を有するヒトにおけるＳＡＲＳウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態は、感染を有するヒトにおけるＭＥＲＳウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物を、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のために、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態では、本発明は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物を、ＳＡＲＳウイルス感染を処置するための方法における使用のために、ＳＡＲＳウイルス感染を処置するのに適した１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＳウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、ＳＡＲＳウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物を、ＭＥＲＳウイルス感染を処置するための方法における使用のために、ＭＥＲＳウイルス感染を処置するのに適した１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＭＥＲＳウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、ＭＥＲＳウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、ヒトにおけるＦｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒトにおけるエボラウイルス感染を処置するための方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、本発明は、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、エボラウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、エボラウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態は、本明細書に開示される化合物を、感染を有するヒトにおけるＦｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のために、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態は、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、感染を有するヒトにおけるエボラウイルス感染を処置するための方法における使用のために、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態は、感染を有するヒトにおけるＦｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のための、治療有効量の本明細書に開示される化合物を提供し、化合物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態は、感染を有するヒトにおけるエボラウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物を、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のために、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態では、本発明は、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、ヒトにおけるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒトにおけるジカウイルス感染を処置するための方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、本発明は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ジカウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、ジカウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態は、本明細書に開示される化合物を、感染を有するヒトにおけるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のために、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態は、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、感染を有するヒトにおけるジカウイルス感染を処置するための方法における使用のために、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態は、感染を有するヒトにおけるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のための、治療有効量の本明細書に開示される化合物を提供し、化合物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態は、感染を有するヒトにおけるジカウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物を、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のために、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態では、本発明は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、ヒトにおけるＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒトにおけるＲＳＶウイルス感染を処置するための方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、本発明は、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＲＳＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を、ＲＳＶ感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態は、本明細書に開示される化合物を、感染を有するヒトにおけるＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のために、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態は、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、感染を有するヒトにおけるＲＳＶ感染を処置するための方法における使用のために、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態は、感染を有するヒトにおけるＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のための、治療有効量の本明細書に開示される化合物を提供し、化合物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態は、感染を有するヒトにおけるＲＳＶ感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物を、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のために、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて提供する。一部の実施形態では、本発明は、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための方法における使用のための、本明細書に開示される化合物を提供し、治療有効量の化合物は、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
治療有効量の本明細書に開示される式Ｉの化合物は、任意の投与量の式Ｉの化合物で（例えば、５ｍｇ〜３００ｍｇの化合物）、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。
一部の実施形態では、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて含む医薬品の組合せ物が提供される。
一部の実施形態では、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される追加の治療剤は、ウイルス感染に対して活性である。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される追加の治療剤は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染、特にラッサウイルスおよびフニンウイルス感染に対して活性である。
一部の実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物は、溶液剤として製剤化され、溶液剤は、必要に応じてＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに有用な治療有効量の１つまたは複数の他の化合物を含有し得る溶液剤として製剤化される。一部の実施形態では、溶液剤は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための別の活性成分を含有し得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される追加の治療剤は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染、特にＳＡＲＳウイルスおよびＭＥＲＳウイルス感染に対して活性である。
一部の実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物は、溶液剤として製剤化され、溶液剤は、必要に応じてＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに有用な治療有効量の１つまたは複数の他の化合物を含有し得る。一部の実施形態では、溶液剤は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための別の活性成分を含有し得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される追加の治療剤は、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染、特にマールブルグウイルス、エボラウイルスおよび／またはクエバウイルス感染に対して活性である。これらの他の活性な治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、アミオダロン、ドロネダロン、ベラパミル、エボラ回復期血漿（ＥＣＰ）、ＴＫＭ−１００２０１、ＢＣＸ４４３０（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール）、ファビピラビル（Ｔ−７０５またはＡｖｉｇａｎとしても公知）、Ｔ−７０５一リン酸、Ｔ−７０５二リン酸、Ｔ−７０５三リン酸、ＦＧＩ−１０６（１−Ｎ，７−Ｎ−ビス［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３，９−ジメチルキノリノ［８，７−ｈ］キノロン−１，７−ジアミン）、ＪＫ−０５、ＴＫＭ−エボラ、ＺＭａｐｐ、ｒＮＡＰｃ２、ＶＲＣ−ＥＢＯＡＤＣ０７６−００−ＶＰ、ＯＳ−２９６６、ＭＶＡ−ＢＮ ｆｉｌｏ、ブリンシドホビル、Ｖａｘａｒｔアデノウイルスベクター５ベースのエボラワクチン、Ａｄ２６−ＺＥＢＯＶ、ＦｉｌｏＶａｘワクチン、ＧＯＶＸ−Ｅ３０１、ＧＯＶＸ−Ｅ３０２、エボラウイルス侵入阻害剤（ＮＰＣ１阻害剤）、およびｒＶＳＶ−ＥＢＯＶ、ならびにそれらの混合物である。本発明の化合物および組成物は、特異的ＲＮＡ配列を有する塩基対二本鎖を形成することによって翻訳プロセスを妨害するように設計された合成アンチセンスオリゴヌクレオチド類似体である、ホスホロアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）と組み合わせて使用することもできる。ＰＭＯの例として、ＡＶＩ−７２８７、ＡＶＩ−７２８８、ＡＶＩ−７５３７、ＡＶＩ−７５３９、ＡＶＩ−６００２、およびＡＶＩ−６００３が挙げられる。本発明の化合物および組成物はまた、非経口流体（ブドウ糖生理食塩水および乳酸リンゲル液を含む）および栄養、抗生物質（メトロニダゾールおよびセファロスポリン抗生物質、例えばセフトリアキソンおよびセフロキシムを含む）および／または抗真菌性予防剤、発熱および疼痛薬、制吐剤（例えばメトクロプラミド）および／または止瀉剤、ビタミンおよびミネラルサプリメント（ビタミンＫおよび硫酸亜鉛を含む）、抗炎症剤（例えば、イブプロフェン）、疼痛薬、および患者集団の他の一般的な疾患のための薬、例えば抗マラリア剤（アルテメテルおよびアルテスナート−ルメファントリン併用療法を含む）、腸チフス（キノロン系抗生物質、例えばシプロフロキサシン、マクロライド系抗生物質、例えばアジスロマイシン、セファロスポリン抗生物質、例えばセフトリアキソン、またはアミノペニシリン、例えばアンピシリンを含む）、または細菌性赤痢を含む、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を有する患者に提供される一般的ケアと共に使用することが意図される。
一部の実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物は、溶液剤として製剤化され、溶液剤は、必要に応じてＦｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに有用な治療有効量の１つまたは複数の他の化合物を含有し得る。一部の実施形態では、溶液剤は、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための別の活性成分を含有し得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される追加の治療剤は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染、特にジカウイルス感染に対して活性である。これらの他の活性な治療剤の非限定的な例は、アモジアキン、クロロキン、リバビリン、インターフェロンα、ＢＣＸ４４３０、ＮＩＴＤ００８、およびモノクローナル抗体である。
一部の実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物は、溶液剤として製剤化され、溶液剤は、必要に応じてＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに有用な治療有効量の１つまたは複数の他の化合物を含有し得る。一部の実施形態では、溶液剤は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための別の活性成分を含有し得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される追加の治療剤は、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染、特にＲＳＶ感染に対して活性である。これらの他の活性な治療剤の非限定的な例は、リバビリン、アルブテロール、エピネフリン、およびパリビズマブである。
一部の実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物は、溶液剤として製剤化され、溶液剤は、必要に応じてＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するのに有用な治療有効量の１つまたは複数の他の化合物を含有し得る。一部の実施形態では、溶液剤は、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための別の活性成分を含有し得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物が、前述の通り１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる場合、組成物の構成成分は、同時または逐次的なレジメンとして投与される。逐次的に投与される場合、組合せ物は、２回またはそれよりも多い投与で投与され得る。
一部の実施形態では、治療有効量の本明細書に開示される化合物は、患者に、例えば経口投与のための固体剤形としての同時投与のための単位剤形で、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる。
一部の実施形態では、治療有効量の本明細書に開示される化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。治療有効量の本明細書に開示される化合物と治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤の共投与とは、一般に、治療有効量の本明細書に開示される化合物および１種または複数種の追加の治療剤が患者の体内に共に存在するような、本明細書に開示される化合物および１種または複数種の追加の治療剤の同時または逐次的投与を指す。
共投与は、単位投与量の治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤の投与前または投与後の、治療有効量の１つまたは複数の本明細書に開示される化合物を含む単位投与量の投与、例えば１種または複数種の追加の治療剤投与の数秒、数分、または数時間以内の本明細書に開示される化合物の投与を含む。例えば、一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示される化合物が最初に投与され、その後、数秒または数分以内に、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が投与される。あるいは、他の実施形態では、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が最初に投与され、その後、数秒または数分以内に、単位用量の本明細書に開示される化合物が投与される。一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示される化合物が最初に投与され、その後、ある期間の時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が投与される。他の実施形態では、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が最初に投与され、その後、ある期間の時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の本明細書に開示される化合物が投与される。
Ｖ．処置方法
一部の実施形態では、本発明は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択されるウイルスを処置する方法を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、Ａｌｌｐａｈｕａｙｏウイルス（ＡＬＬＶ）、Ａｍａｐａｒｉウイルス（ＡＭＡＶ）、Ｂｅａｒ Ｃａｎｙｏｎウイルス（ＢＣＮＶ）、Ｃａｔａｒｉｎａウイルス、Ｃｈａｐａｒｅウイルス、Ｃｕｐｉｘｉウイルス（ＣＰＸＶ）、Ｄａｎｄｅｎｏｎｇウイルス、Ｆｌｅｘａｌウイルス（ＦＬＥＶ）、Ｇｕａｎａｒｉｔｏウイルス（ＧＴＯＶ）、Ｉｐｐｙウイルス（ＩＰＰＹＶ）、フニンウイルス（ＪＵＮＶ）、Ｋｏｄｏｋｏウイルス、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）、Ｌａｔｉｎｏウイルス（ＬＡＴＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、Ｌｕｊｏウイルス、Ｍａｃｈｕｐｏウイルス（ＭＡＣＶ）、Ｍｏｂａｌａウイルス（ＭＯＢＶ）、Ｍｏｒｏｇｏｒｏウイルス、Ｍｏｐｅｉａウイルス（ＭＯＰＶ）、Ｏｌｉｖｅｒｏｓウイルス（ＯＬＶＶ）、Ｐａｒａｎａウイルス（ＰＡＲＶ）、Ｐｉｃｈｉｎｄｅウイルス（ＰＩＣＶ）、Ｐｉｎｈａｌウイルス、Ｐｉｒｉｔａｌウイルス（ＰＩＲＶ）、Ｓａｂｉａウイルス（ＳＡＢＶ）、Ｓｋｉｎｎｅｒ Ｔａｎｋウイルス、Ｔａｃａｒｉｂｅウイルス（ＴＣＲＶ）、Ｔａｍｉａｍｉウイルス（ＴＡＭＶ）、およびＷｈｉｔｅｗａｔｅｒ Ａｒｒｏｙｏウイルス（ＷＷＡＶ）の群から選択されるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ種感染を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、ラッサウイルス感染を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、フニンウイルス感染を処置する方法を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染を処置する方法を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、エボラウイルス感染を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、Ｚａｉｒｅ（すなわちエボラウイルス、ＥＢＯＶ）、Ｓｕｄａｎ、Ｔａｉ Ｆｏｒｅｓｔ、Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏ、およびＲｅｓｔｏｎからなる群から選択されるエボラウイルス感染を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、マールブルグウイルス感染を処置する方法を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、ジカウイルス感染を処置する方法を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置する方法における使用のための、本明細書で提供される式Ｉの化合物を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、Ａｌｌｐａｈｕａｙｏウイルス（ＡＬＬＶ）、Ａｍａｐａｒｉウイルス（ＡＭＡＶ）、Ｂｅａｒ Ｃａｎｙｏｎウイルス（ＢＣＮＶ）、Ｃａｔａｒｉｎａウイルス、Ｃｈａｐａｒｅウイルス、Ｃｕｐｉｘｉウイルス（ＣＰＸＶ）、Ｄａｎｄｅｎｏｎｇウイルス、Ｆｌｅｘａｌウイルス（ＦＬＥＶ）、Ｇｕａｎａｒｉｔｏウイルス（ＧＴＯＶ）、Ｉｐｐｙウイルス（ＩＰＰＹＶ）、フニンウイルス（ＪＵＮＶ）、Ｋｏｄｏｋｏウイルス、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）、Ｌａｔｉｎｏウイルス（ＬＡＴＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、Ｌｕｊｏウイルス、Ｍａｃｈｕｐｏウイルス（ＭＡＣＶ）、Ｍｏｂａｌａウイルス（ＭＯＢＶ）、Ｍｏｒｏｇｏｒｏウイルス、Ｍｏｐｅｉａウイルス（ＭＯＰＶ）、Ｏｌｉｖｅｒｏｓウイルス（ＯＬＶＶ）、Ｐａｒａｎａウイルス（ＰＡＲＶ）、Ｐｉｃｈｉｎｄｅウイルス（ＰＩＣＶ）、Ｐｉｎｈａｌウイルス、Ｐｉｒｉｔａｌウイルス（ＰＩＲＶ）、Ｓａｂｉａウイルス（ＳＡＢＶ）、Ｓｋｉｎｎｅｒ Ｔａｎｋウイルス、Ｔａｃａｒｉｂｅウイルス（ＴＣＲＶ）、Ｔａｍｉａｍｉウイルス（ＴＡＭＶ）、およびＷｈｉｔｅｗａｔｅｒ Ａｒｒｏｙｏウイルス（ＷＷＡＶ）の群から選択されるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ種感染を処置する方法における使用のための、本明細書で提供される式Ｉの化合物を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、ラッサウイルス感染を処置する方法における使用のための、本明細書で提供される式Ｉの化合物を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、フニンウイルス感染を処置する方法における使用のための、本明細書で提供される式Ｉの化合物を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置する方法における使用のための、本明細書で提供される式Ｉの化合物を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染を処置する方法における使用のための、本明細書で提供される式Ｉの化合物を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染を処置する方法における使用のための、本明細書で提供される式Ｉの化合物を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置する方法における使用のための、本明細書で提供される式Ｉを対象とする。一部の実施形態では、本発明は、エボラウイルス感染を処置する方法における使用のための、本明細書で提供される式Ｉの化合物を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、Ｚａｉｒｅ（すなわちエボラウイルス、ＥＢＯＶ）、Ｓｕｄａｎ、Ｔａｉ Ｆｏｒｅｓｔ、Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏ、およびＲｅｓｔｏｎからなる群から選択されるエボラウイルス感染を処置する方法における使用のための、本明細書で提供される式Ｉの化合物を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、マールブルグウイルス感染を処置する方法における使用のための、本明細書で提供される式Ｉの化合物を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置する方法における使用のための、本明細書で提供される式Ｉの化合物を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、ジカウイルス感染を処置する方法における使用のための、本明細書で提供される式Ｉの化合物を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される式Ｉの化合物の使用を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、Ａｌｌｐａｈｕａｙｏウイルス（ＡＬＬＶ）、Ａｍａｐａｒｉウイルス（ＡＭＡＶ）、Ｂｅａｒ Ｃａｎｙｏｎウイルス（ＢＣＮＶ）、Ｃａｔａｒｉｎａウイルス、Ｃｈａｐａｒｅウイルス、Ｃｕｐｉｘｉウイルス（ＣＰＸＶ）、Ｄａｎｄｅｎｏｎｇウイルス、Ｆｌｅｘａｌウイルス（ＦＬＥＶ）、Ｇｕａｎａｒｉｔｏウイルス（ＧＴＯＶ）、Ｉｐｐｙウイルス（ＩＰＰＹＶ）、フニンウイルス（ＪＵＮＶ）、Ｋｏｄｏｋｏウイルス、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）、Ｌａｔｉｎｏウイルス（ＬＡＴＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、Ｌｕｊｏウイルス、Ｍａｃｈｕｐｏウイルス（ＭＡＣＶ）、Ｍｏｂａｌａウイルス（ＭＯＢＶ）、Ｍｏｒｏｇｏｒｏウイルス、Ｍｏｐｅｉａウイルス（ＭＯＰＶ）、Ｏｌｉｖｅｒｏｓウイルス（ＯＬＶＶ）、Ｐａｒａｎａウイルス（ＰＡＲＶ）、Ｐｉｃｈｉｎｄｅウイルス（ＰＩＣＶ）、Ｐｉｎｈａｌウイルス、Ｐｉｒｉｔａｌウイルス（ＰＩＲＶ）、Ｓａｂｉａウイルス（ＳＡＢＶ）、Ｓｋｉｎｎｅｒ Ｔａｎｋウイルス、Ｔａｃａｒｉｂｅウイルス（ＴＣＲＶ）、Ｔａｍｉａｍｉウイルス（ＴＡＭＶ）、およびＷｈｉｔｅｗａｔｅｒ Ａｒｒｏｙｏウイルス（ＷＷＡＶ）の群から選択されるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ種感染を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される式Ｉの化合物の使用を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、ラッサウイルス感染を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される式Ｉの化合物の使用を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、フニンウイルス感染を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される式Ｉの化合物の使用を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される式Ｉの化合物の使用を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、ＭＥＲＳ感染を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される式Ｉの化合物の使用を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、ＳＡＲＳ感染を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される式Ｉの化合物の使用を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される式Ｉの化合物の使用を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、エボラウイルス感染を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される式Ｉの化合物の使用を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、Ｚａｉｒｅ（すなわちエボラウイルス、ＥＢＯＶ）、Ｓｕｄａｎ、Ｔａｉ Ｆｏｒｅｓｔ、Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏ、およびＲｅｓｔｏｎからなる群から選択されるエボラウイルス感染を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される式Ｉの化合物の使用を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、マールブルグウイルス感染を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される式Ｉの化合物の使用を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される式Ｉの化合物の使用を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、ジカウイルス感染を処置するための医薬の製造における本明細書で提供される式Ｉの化合物の使用を対象とする。
ＶＩ．ＸＲＰＤデータ
一部の実施形態では、結晶形態は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって決定された格子間平面間隔によって特徴付けられる。ＸＲＰＤのディフラクトグラムは、典型的に、ピークの位置に対してピークの強度をプロットする図、すなわち、回折角２θ（２シータ）度によって表される。所与のＸＲＰＤの特徴的なピークは、この結晶構造を他の構造と好都合に区別するために、ピーク位置およびそれらの相対的強度に従って選択され得る。
当業者には、同じ化合物の所与の結晶形態についてのＸＲＰＤピーク位置および／または強度の測定は、誤差範囲内で変わることが認識される。２θ度の値によって、適切な許容誤差が可能になる。典型的に、許容誤差は、「±」によって表される。例えば、約「８．７±０．３」の２θ度は、約８．７＋０．３、すなわち約９．０から約８．７−０．３、すなわち約８．４までの範囲を示す。試料調製技術、機器に適用される較正技術、ヒトによる操作変動等に応じて、当業者によって、ＸＲＰＤの適切な許容誤差が、±０．５；±０．４；±０．３；±０．２；±０．１；±０．０５またはそれ未満であり得ることが認識される。本発明の一部の実施形態では、ＸＲＰＤ誤差範囲は、±０．２である。本発明の一部の実施形態では、ＸＲＰＤ誤差範囲は、±０．５である。
ＸＲＰＤ分析のために使用される方法および設備の追加の詳細は、実施例のセクションに記載される。
結晶式Ｉ形態ＩのＸＲＰＤピークは、以下の表１Ａに示される。
Figure 2020518578
結晶式Ｉ形態ＩＩのＸＲＰＤピークは、以下の表１Ｂに示される。
Figure 2020518578
Figure 2020518578
結晶式Ｉ形態ＩＩＩの算出粉末パターンピークは、以下の表１Ｃに示される。
Figure 2020518578
Figure 2020518578
結晶式Ｉ形態ＩＶのＸＲＰＤピークは、以下の表１Ｄに示される。
Figure 2020518578
式Ｉを酢酸イソプロピルである溶媒と組み合わせるステップを含むプロセスによって調製された、式Ｉの形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物（混合物Ｉ）のＸＲＰＤピークは、以下の表１Ｅに示される。
Figure 2020518578
式Ｉを酢酸イソプロピルである溶媒と組み合わせるステップを含むプロセスによって調製された、式Ｉの形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物（混合物ＩＩ）のＸＲＰＤピークは、以下の表１Ｆに示される。
Figure 2020518578
Figure 2020518578
式Ｉをイソプロピルアルコールおよび水である溶媒と２０℃である温度で組み合わせるステップを含むプロセスによって調製された、式Ｉの形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物（混合物ＩＩＩ）のＸＲＰＤピークは、以下の表１Ｇに示される。
Figure 2020518578
結晶式Ｉマレエート形態ＩのＸＲＰＤピークは、以下の表１Ｈに示される。
Figure 2020518578
Figure 2020518578
ＶＩＩ．結晶形態の調製
Ａ．式Ｉ
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（例えば、式Ｉの化合物）を合成する一方法は、同時係属の米国特許出願第１４／９２６，０６２号、および２０１５年１０月２９日出願の表題「ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＦＩＬＯＶＩＲＩＤＡＥ ＶＩＲＵＳ ＩＮＦＥＣＴＩＯＮＳ」の、関係する同時係属のＰＣＴ出願の米国出願第２０１５／０５７９３３号に以前に記載されている。この参考文献は、具体的には（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの合成に関して参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
例えば、一態様では、式Ｉの１つまたは複数の結晶形態を含む組成物を生成する方法であって、式Ｉの化合物を適切な溶媒または適切な溶媒の混合物と組み合わせて、式Ｉの化合物の１つまたは複数の結晶形態を含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。別の態様では、式Ｉの１つまたは複数の結晶形態を含む組成物を生成する別の方法であって、式Ｉを適切な溶媒または適切な溶媒の混合物と組み合わせるステップを含む、方法が提供される。
特定の溶媒または溶媒の組合せまたは溶媒を組み合わせる方法の選択は、式Ｉの一方の結晶形態を別の形態よりも優先する形成に影響を及ぼす。結晶形成に適した溶媒には、例えば、水、イソプロピルエーテル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、エタノール、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘプタン、アセトニトリル、およびそれらの任意の混合物が含まれ得る。
不純物の存在は、式Ｉの一方の結晶形態を別の形態よりも優先する形成に影響を及ぼす。一部の実施形態では、形態は、不純物を有する式Ｉを含むプロセスによって調製される。別の実施形態では、形態は、実質的に純粋な式Ｉを含むプロセスによって調製される。
別の態様では、本明細書に記載される方法のいずれかに従って生成される式Ｉの１つまたは複数の結晶形態も提供される。
本明細書に記載される結晶形態（結晶形態Ｉ〜ＩＶならびに／または混合物Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩの任意の１つまたは複数を含む）を調製するための方法では、実験室規模で生成される式Ｉを調製するための方法と比較して、量および質に差が生じ得ることを理解されたい。
式Ｉ形態Ｉ
一部の実施形態では、結晶形態Ｉを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉをイソプロピルエーテルである溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態Ｉを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉをイソプロピルエーテルである溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態Ｉが提供される。
式Ｉ形態ＩＩ
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉをエタノールおよび水である溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉをエタノールおよび水である溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＩが提供される。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉをイソプロピルアルコールおよび水である溶媒と５０℃である温度で組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉをイソプロピルアルコールおよび水である溶媒と５０℃である温度で組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＩが提供される。
一部の実施形態では、結晶（cyrstalline）式Ｉ形態ＩＩを調製するのに適した条件下で、本発明の式Ｉとイソプロパノールおよび水の溶媒混合物とを接触させることによって結晶式Ｉ形態ＩＩを生成する方法であって、式Ｉが、溶媒混合物に実質的に不溶性のままである、方法が提供される。本発明の方法において使用される式Ｉは、結晶式Ｉ、例えば結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩ、結晶形態ＩＶ、またはそれらの混合物、例えば混合物Ｉ、混合物ＩＩもしくは混合物ＩＩＩであり得る。一部の実施形態では、式Ｉは、結晶式Ｉであり得る。一部の実施形態では、式Ｉは、式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物であり得る。一部の実施形態では、式Ｉは、混合物Ｉ、混合物ＩＩまたは混合物ＩＩＩであり得る。一部の実施形態では、式Ｉは、混合物ＩＩであり得る。一部の実施形態では、形態ＩＩは、形態ＩＶを実質的に含まずに調製される。一部の実施形態では、式Ｉは、形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物を含み、溶媒混合物は、イソプロパノールおよび水を含み、式Ｉは、溶媒混合物に実質的に不溶性のままであり、それによって結晶形態ＩＶを実質的に含まない結晶形態ＩＩを調製する。
イソプロパノールおよび水は、任意の適切な比で溶媒混合物中に存在することができ、水の体積は、少なくともイソプロパノールの体積と同じである。イソプロパノールおよび水の代表的な比には、１：１〜約１：５（Ｖ／Ｖ）、または１：１〜約１：４（Ｖ／Ｖ）、または１：１〜約１：３（Ｖ／Ｖ）、または１：１〜約１：２（Ｖ／Ｖ）、または約１：１．５〜約１：２（Ｖ／Ｖ）が含まれる。イソプロパノールおよび水の代表的な比には、少なくとも１：１（Ｖ／Ｖ）、ならびに１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．５、１：３、１：４、または１：５（Ｖ／Ｖ）が含まれる。イソプロパノールおよび水の他の比には、２：２、２：３、２：４、２：５、２：６、２：７、２：８、２：９、２：１０、３：３、３：４、３：５、３：６、３：７、３：８、３：９または３：１０（Ｖ／Ｖ）が含まれる。一部の実施形態では、溶媒混合物は、１：１〜約１：２（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む。一部の実施形態では、溶媒混合物は、約２：３〜約１：２（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む。一部の実施形態では、溶媒混合物は、少なくとも１：１（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含み、水は、イソプロパノールの体積以上の体積で存在する。一部の実施形態では、溶媒混合物は、約３：４（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む。一部の実施形態では、溶媒混合物は、約３：５（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む。一部の実施形態では、溶媒混合物は、約１：２（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む。
結晶式Ｉ形態ＩＩを作製する方法は、任意の適切な温度で実施され得る。結晶式Ｉ形態ＩＩの調製のための代表的な温度は、約２０℃、または２５、３０、３５、４０、４５、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６５、７０、７５もしくは約８０℃である。代表的な温度範囲には、２０℃〜８０℃、または２５℃〜７０℃、３０℃〜６０℃、４０℃〜６０℃、４５℃〜６０℃もしくは４５℃〜５５℃が含まれる。一部の実施形態では、接触させるステップは、約３０℃〜約６０℃の温度で実施される。一部の実施形態では、接触させるステップは、約４５℃〜約６０℃の温度で実施される。一部の実施形態では、接触させるステップは、約５０℃の温度で実施される。
一部の実施形態では、接触させるステップは、約３０℃〜約６０℃の温度で実施され、溶媒混合物は、少なくとも１：１（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含み、水は、イソプロパノールの体積以上の体積で存在する。一部の実施形態では、接触させるステップは、約４５℃〜約６０℃の温度で実施され、溶媒混合物は、１：１〜約１：３（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む。一部の実施形態では、接触させるステップは、約４５℃〜約６０℃の温度で実施され、溶媒混合物は、約２：３〜約２：５（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む。一部の実施形態では、接触させるステップは、約４５℃〜約６０℃の温度で実施され、溶媒混合物は、約３：４（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む。一部の実施形態では、接触させるステップは、約４５℃〜約６０℃の温度で実施され、溶媒混合物は、約３：５（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む。一部の実施形態では、接触させるステップは、約５０℃の温度で実施され、溶媒混合物は、約１：２（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む。
一部の実施形態では、結晶形態ＩＩは、形態ＩＶを実質的に含まずに調製される。一部の実施形態では、混合物ＩＩは、結晶形態ＩＩが式Ｉ形態ＩＶを実質的に含まずに調製されるように、式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶを含む。
一部の実施形態では、結晶形態ＩＩを生成する方法であって、式Ｉおよび溶媒混合物を接触させるステップを含み、式Ｉが、形態ＩＩおよび形態ＩＶを含み、溶媒混合物が、約３：５（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含み、約５０℃の温度であり、式Ｉが、溶媒混合物に実質的に不溶性のままであり、それによって結晶形態ＩＶを実質的に含まない結晶形態ＩＩを調製する、方法が提供される。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉを１−プロパノールである溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉを１−プロパノールである溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＩが提供される。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉをテトラヒドロフランである溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉをテトラヒドロフランである溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＩが提供される。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉを２−プロパノールである溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉを２−プロパノールである溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＩが提供される。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉをアセトニトリルである溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉをアセトニトリルである溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＩが提供される。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉをジクロロメタンである溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉをジクロロメタンである溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＩが提供される。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉをエタノールである溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉをエタノールである溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＩが提供される。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＩが提供される。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉを２−メチルテトラヒドロフラン（methytetrahydrofuran）である溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉを２−メチルテトラヒドロフランである溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＩが提供される。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉを酢酸エチルおよび水である溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉを酢酸エチルおよび水である溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＩが提供される。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉをメチルエチルケトンである溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＩを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉをメチルエチルケトンである溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＩが提供される。
式Ｉ形態ＩＩＩ
一部の実施形態では、結晶形態ＩＩＩを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉをジクロロメタンである溶媒と組み合わせて、結晶形態ＩＩＩを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉをジクロロメタンである溶媒と組み合わせることによって生成された結晶形態ＩＩＩが提供される。
式Ｉ形態ＩＶ
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＶを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉを２−メチルテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＶを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉを２−メチルテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＶが提供される。
一部の実施形態では、結晶式Ｉ形態ＩＶを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉを２−メチルテトラヒドロフランおよびヘプタンである溶媒と組み合わせて、結晶式Ｉ形態ＩＶを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉを２−メチルテトラヒドロフランおよびヘプタンである溶媒と組み合わせることによって生成された結晶式Ｉ形態ＩＶが提供される。
Ｂ．式Ｉの形態の混合物
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート結晶形態の混合物（式Ｉ混合物）を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＩおよび（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＶの混合物を対象とする。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉを酢酸イソプロピル、ならびにイソプロピルアルコールおよび水の混合物から選択される溶媒と組み合わせるステップを含むプロセスによって調製された、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート結晶形態の混合物を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、式Ｉを酢酸イソプロピルおよびイソプロピルアルコールである溶媒と組み合わせるステップを含むプロセスによって調製された、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＩおよび（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＶの混合物を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、式Ｉを酢酸イソプロピルである溶媒と組み合わせるステップを含むプロセスによって調製された、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＩおよび（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＶの混合物を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、式Ｉをイソプロピルアルコールおよび水の混合物である溶媒と組み合わせるステップを含むプロセスによって調製された、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＩおよび（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＶの混合物を対象とする。
式Ｉの形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物は、様々な溶媒またはそれらの混合物を使用することによって調製され得る。代表的な溶媒には、これに限定されないが、水、イソプロパノール（ＩＰＡ）、酢酸イソプロピル（isoproyl）（ＩＰＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、およびそれらの組合せが含まれる。形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物は、異なる量で存在する形態ＩＩおよび形態ＩＶをもたらし得る。形態ＩＩおよび形態ＩＶの代表的な混合物には、中でも混合物Ｉ、混合物ＩＩおよび混合物ＩＩＩが含まれる。
一部の実施形態では、形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物を生成する方法であって、式Ｉを酢酸イソプロピルである溶媒と組み合わせるステップを含む、方法が提供される。
式Ｉを酢酸イソプロピルである溶媒と組み合わせることによって生成された形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物が提供される。式Ｉをイソプロピルアルコールおよび水の混合物である溶媒と組み合わせることによって生成された形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物が提供される。式Ｉを２−メチルテトラヒドロフランおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合物である溶媒と組み合わせることによって生成された形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物が提供される。
溶媒が溶媒の混合物を含む場合、溶媒混合物は、出発材料を溶解するのに適した溶媒および出発材料を実質的に溶解することができない貧溶媒(antisolvent)を含み得る。溶媒および貧溶媒は、任意の適切な比で存在し得る。溶媒および貧溶媒の代表的な比には、１０：１〜１：１０、または５：１〜１：５、４：１〜１：４、３：１〜１：３もしくは２：１〜１：２（Ｖ／Ｖ）が含まれる。溶媒の貧溶媒に対する比は、溶媒の貧溶媒に対する比１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１または２：１で出発し、次いで追加の貧溶媒を添加して、溶媒の貧溶媒に対する比を１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９または１：１０に変化させるなどによって、結晶化プロセス中に変えることもできる。一部の実施形態では、溶媒の貧溶媒に対する最初の比は、約３：１（Ｖ／Ｖ）であってよく、溶媒の貧溶媒に対する最終的な比は、約１：２（Ｖ／Ｖ）であってよい。一部の実施形態では、イソプロピルアルコールの水に対する最初の比は、約３：１（Ｖ／Ｖ）であってよく、最終的な比は、約１：２（Ｖ／Ｖ）であってよい。一部の実施形態では、溶媒の貧溶媒に対する最初の比は、約８：１（Ｖ／Ｖ）であってよく、溶媒の貧溶媒に対する最終的な比は、約１：２（Ｖ／Ｖ）であってよい。一部の実施形態では、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）のメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に対する最初の比は、約８：１（Ｖ／Ｖ）であってよく、最終的な比は、約１：２（Ｖ／Ｖ）であってよい。
混合物Ｉ
一部の実施形態では、混合物Ｉを生成する方法であって、式Ｉを酢酸イソプロピルである溶媒と組み合わせるステップを含む、方法が提供される。
式Ｉを酢酸イソプロピルである溶媒と組み合わせることによって生成された混合物Ｉが提供される。
混合物ＩＩ
一部の実施形態では、混合物ＩＩを生成する方法であって、式Ｉを酢酸イソプロピルである溶媒と組み合わせるステップを含む、方法が提供される。
式Ｉを酢酸イソプロピルである溶媒と組み合わせることによって生成された混合物ＩＩが提供される。
混合物ＩＩＩ
一部の実施形態では、混合物ＩＩＩを生成する方法であって、式Ｉをイソプロピルアルコールおよび水である溶媒と約２０℃である温度で組み合わせるステップを含む、方法が提供される。
式Ｉをイソプロピルアルコールおよび水である溶媒と約２０℃である温度で組み合わせることによって生成された混合物ＩＩＩが提供される。
Ｃ．式Ｉマレエート
一部の実施形態では、結晶式Ｉマレエート形態Ｉを含む組成物を生成する方法であって、式Ｉをメタノールおよび酢酸イソプロピルである溶媒中マレイン酸と組み合わせて、結晶式Ｉマレエート形態Ｉを含む組成物を生成するステップを含む、方法が提供される。
式Ｉをメタノールおよび酢酸イソプロピルである溶媒中マレイン酸と組み合わせて、結晶式Ｉマレエートを含む組成物を生成することによって生成された式Ｉマレエート形態Ｉが提供される。
ＶＩＩＩ．薬物生成物の製造における使用
また、本明細書に記載される結晶形態の、薬物生成物の製造における使用が提供される。本明細書に記載される式Ｉの化合物の１つまたは複数は、薬物生成物を生成するための製造プロセスにおける中間体として使用され得る。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物が、医薬活性成分の製造において使用される。一部の実施形態では、式Ｉ形態Ｉが、医薬活性成分の製造において使用される。一部の実施形態では、式Ｉ形態ＩＩが、医薬活性成分の製造において使用される。一部の実施形態では、式Ｉ形態ＩＩＩが、医薬活性成分の製造において使用される。一部の実施形態では、式Ｉ形態ＩＶが、医薬活性成分の製造において使用される。一部の実施形態では、式Ｉの形態の混合物が、医薬活性成分の製造において使用される。一部の実施形態では、式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物が、医薬活性成分の製造において使用される。一部の実施形態では、混合物Ｉが、医薬活性成分の製造において使用される。一部の実施形態では、混合物ＩＩが、医薬活性成分の製造において使用される。一部の実施形態では、混合物ＩＩＩが、医薬活性成分の製造において使用される。一部の実施形態では、式Ｉマレエート形態Ｉが、医薬活性成分の製造において使用される。
ＩＸ．製造品およびキット
本明細書に記載され、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または他の成分で製剤化された、式Ｉの化合物の１つまたは複数を含む組成物は、示された状態の処置のために調製し、適切な容器に入れ、標識することができる。したがって、本明細書に記載される式Ｉの化合物の１つまたは複数の剤形、および化合物を使用するための指示を含有する標識を含む容器などの製造品も企図される。
一部の実施形態では、製造品は、本明細書に記載される式Ｉの化合物の１つまたは複数の剤形、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または他の成分を含む容器である。本明細書に記載される製造品の一部の実施形態では、剤形は、溶液剤である。
キットも企図される。例えば、キットは、医薬組成物の剤形、および医学的状態の処置における組成物の使用のための指示を含有するパッケージ挿入物を含み得る。別の実施形態では、キットは、それぞれ治療有効量の本明細書に記載される化合物を含む複数の個々の剤形、およびそれを必要とするヒトへのそれらの投与のための指示を含み得る。個々の剤形のそれぞれは、治療有効量の本明細書に記載される化合物を、少なくとも１種の薬学的に有効な賦形剤と組み合わせて含み得る。個々の剤形は、経口、非経口、または局所投与のための、例として、溶液剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、サシェ剤、舌下医薬、凍結乾燥散剤、噴霧乾燥散剤、または液体組成物の形態であり得る。キットにおける使用のための指示は、本明細書に記載されるそれぞれの種を含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染、またはＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置するための指示であり得る。一部の実施形態では、キットにおける使用のための指示は、ヒトにおけるラッサウイルス感染を処置するための指示であり得る。一部の実施形態では、キットにおける使用のための指示は、ヒトにおけるフニンウイルス感染を処置するための指示であり得る。一部の実施形態では、キットにおける使用のための指示は、ヒトにおけるＳＡＲＳウイルス感染を処置するための指示であり得る。一部の実施形態では、キットにおける使用のための指示は、ヒトにおけるＭＥＲＳウイルス感染を処置するための指示であり得る。一部の実施形態では、キットにおける使用のための指示は、ヒトにおけるエボラウイルス感染を処置するための指示であり得る。一部の実施形態では、キットにおける使用のための指示は、ヒトにおけるジカウイルス感染を処置するための指示であり得る。一部の実施形態では、キットにおける使用のための指示は、ヒトにおけるＲＳＶ感染を処置するための指示であり得る。指示は、本明細書に記載されるウイルス感染および方法のいずれかを対象とし得る。指示は、既存のウイルス感染の予防または処置のための指示であり得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載される結晶または塩形態は、潜在的に、改善された特性を示し得る。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載される結晶または塩形態は、潜在的に、改善された安定性を示し得る。このような改善された安定性は、例えば、プロセス中間体を長期間保存する能力を付与するなどの、式Ｉの化合物の製造に潜在的に有益な影響を有することができる。改善された安定性はまた、潜在的に、式Ｉの化合物の組成物または医薬組成物に利益をもたらすことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される結晶または塩はまた、潜在的に、式Ｉの化合物の改善された収量をもたらす、または潜在的に式Ｉの化合物の質の改善をもたらすことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される結晶、塩および溶媒和物形態はまた、改善された薬物動態特性および／または潜在的に改善されたバイオアベイラビリティを示すことができる。
Ｘ．方法
（実施例１）
式Ｉ形態Ｉ
式Ｉ（５６．２ｍｇ）をガラスバイアルに添加した。イソプロピルエーテル（約０．５ｍＬ）を添加し、バイアルにキャップをし、懸濁液を約２１℃で約４日間撹拌した。式Ｉ形態Ｉを、遠心分離／濾過によって、懸濁液から固体として単離し、以下に論じる通り特徴付けた。
（実施例２）
式Ｉ形態ＩＩ
式Ｉ（０．０３〜０．０７ｇ）を反応槽に添加し、０．２〜０．８の範囲の水分活性のエタノールおよび水の混合物約０．１〜０．４ｇを投入した。槽を封止し、室温で約２週間かき混ぜた。式Ｉ形態ＩＩを単離し、以下に論じる通り特徴付けた。
代替方法では、式Ｉ（３．７ｇ）を反応槽に添加した。イソプロピルアルコール（約１１ｍＬ）および水（約４ｍＬ）を添加し、懸濁液を、溶解が達成されるまで約５０℃に加熱した。水（約２ｍＬ）を約５０℃で約１時間にわたって添加し、次いで式Ｉ形態ＩＩ種約３７ｍｇを添加した。水（約６ｍＬ）を約５０℃で約２．５時間にわたって添加し、懸濁液を約５０℃で約１．５時間撹拌した。水（約１１ｍＬ）を約６時間にわたって添加し、懸濁液を約５０℃で約９時間撹拌した。懸濁液を約６時間にわたって約２０℃に冷却し、懸濁液を約２０℃で約１７時間撹拌した。式Ｉ形態ＩＩを、濾過によって懸濁液から固体として単離し、以下に論じる通り特徴付けた。
代替方法では、結晶式Ｉ（７．０ｇ）を反応槽に添加した。イソプロピルアルコール（約２１ｍＬ）および水（約３５ｍＬ）を添加し、懸濁液を約５０℃に加熱した。懸濁液を約５０℃で約１８時間を撹拌し、次いで約３時間にわたって約２０℃に冷却し、約２０℃で約３時間撹拌した。式Ｉ形態ＩＩを濾過によって懸濁液から固体として単離し、以下に論じる通り特徴付けた。
（実施例３）
式Ｉ形態ＩＩＩ
式Ｉ（４１．２ｍｇ）を、ジクロロメタン（９７．９ｍｇ）を入れたフラスコに約２１℃で溶解した。フラスコに数日間キャップをした。式Ｉ形態ＩＩＩを観察した。
（実施例４）
式Ｉ形態ＩＶ
ＭｅＴＨＦ／ＭＴＢＥ
２−メチルテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中式Ｉ（８．０ｇ）の粗製溶液を、反応槽中約２０℃で撹拌し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４ｍＬ）を約１時間にわたって添加した。形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物を含有する種を添加し、懸濁液を約２０℃で撹拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６４ｍＬ）を、約５日間の期間にわたって約２０℃で添加し、懸濁液を約２０℃で２日間撹拌した。式Ｉ形態ＩＶを、濾過によって懸濁液から固体として単離し、乾燥させた。
ＭｅＴＨＦ／ＭＴＢＥ
Figure 2020518578
 （３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリル（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２−エチルブチル（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（１４ｇ、３２ｍｍｏｌ）、および塩化マグネシウム（４．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）を反応槽に添加した。テトラヒドロフラン（約１００ｍＬ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を約２５℃で添加した。約３時間後、反応混合物を、予冷した（約１０℃）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（約１００ｍＬ）およびクエン酸水溶液（１０ｗｔ％、約１００ｍＬ）の混合物に充填した。有機層および水層を分離し、有機層を、炭酸カリウム水溶液（１０ｗｔ％、約１５０ｍＬ）、炭酸カリウム水溶液（１０ｗｔ％、２×約１００ｍＬ）、塩化アンモニウム水溶液（１０ｗｔ％、約１００ｍＬ）、および塩化ナトリウム水溶液（１５ｗｔ％、約１００ｍＬ）で洗浄した。有機層の溶媒をアセトニトリルに交換し、体積を約１００ｍＬに調整した。アセトニトリル溶液を約０℃に冷却し、濃塩酸（約２０ｍＬ）を添加した。約３時間後、反応混合物を、予冷した（約１０℃）２−メチルテトラヒドロフラン（約１００ｍＬ）および重炭酸カリウム水溶液（２０ｗｔ％、約１００ｍＬ）の混合物に充填し、２−メチルテトラヒドロフラン（約５０ｍＬ）で先にすすいだ。有機層および水層を分離し、有機層を、重炭酸カリウム水溶液（２０ｗｔ％、約４０ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１５ｗｔ％、約１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を約５０ｍＬに濃縮し、２−メチルテトラヒドロフラン（約５０ｍＬ）を充填した。次いで、有機層を塩化ナトリウム水溶液（１５ｗｔ％、約５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、溶液が０．２％以下の標的含水量に達するまで、２−メチルテトラヒドロフランから蒸留した。２−メチルテトラヒドロフラン溶液（約２００ｍＬ）を研磨濾過し、次いで、２−メチルテトラヒドロフラン溶液の一部（約３分の１）を約２３ｍＬに濃縮した。式Ｉ形態ＩＶ種（約４０ｍｇ）を約２０℃で添加し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（約４３ｍＬ）を約８時間にわたって添加した。懸濁液を約２０℃で約１週間撹拌した。式Ｉ形態ＩＶを濾過によって懸濁液から固体として単離し、以下に論じる通り特徴付けた。
ＭｅＴＨＦ／ヘプタン
代替方法では、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリル（３．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、２−エチルブチル（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（４．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、および塩化マグネシウム（１．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を反応槽に添加した。テトラヒドロフラン（約３０ｍＬ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を約２５℃で添加した。約１６時間後、反応混合物を、予冷した（約３℃）２−メチルテトラヒドロフラン（約３０ｍＬ）およびクエン酸水溶液（１０ｗｔ％、約３０ｍＬ）の混合物に充填した。有機層および水層を分離し、有機層を、炭酸カリウム水溶液（１０ｗｔ％、約４５ｍＬ）、炭酸カリウム水溶液（１０ｗｔ％、２×約３０ｍＬ）、および塩化アンモニウム水溶液（１０ｗｔ％、約３０ｍＬ）で洗浄した。有機層の溶媒をアセトニトリルに交換し、体積を約３２ｍＬに調整した。アセトニトリル溶液を約０℃に冷却し、濃塩酸（約６ｍＬ）を添加した。約２時間後、反応混合物を、予冷した（約１２℃）２−メチルテトラヒドロフラン（約３０ｍＬ）および重炭酸カリウム水溶液（２０ｗｔ％、約３０ｍＬ）の混合物に充填した。有機層および水層を分離し、有機層を、重炭酸カリウム水溶液（２０ｗｔ％、約１２ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１５ｗｔ％、約３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を約１２ｍＬに濃縮し、２−メチルテトラヒドロフラン（約１５ｍＬ）を充填した。次いで、有機層を塩化ナトリウム水溶液（１５ｗｔ％、約１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、溶液が０．２％以下の標的含水量に達するまで、２−メチルテトラヒドロフランから蒸留した。２−メチルテトラヒドロフラン（methyltetrahydofuran）溶液（約６０ｍＬ）を研磨濾過し、次いで約２４ｍＬに濃縮し、溶液を約２０℃で撹拌した。形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物を含有する種（約３０ｍｇ）を添加し、ヘプタン（約１８ｍＬ）を懸濁液にゆっくり充填した。懸濁液を約２１℃で約１日間撹拌し、次いで約２週間後、式Ｉ形態ＩＶを濾過によって懸濁液から固体として単離し、以下に論じる通り特徴付けた。
（実施例５）
形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物である混合物Ｉ
Figure 2020518578
 （３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリル（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、２−エチルブチル（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（３２ｇ、７２ｍｍｏｌ）、および塩化マグネシウム（８．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を反応槽に添加した。テトラヒドロフラン（約２００ｍＬ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を約２０℃で添加した。約３時間後、反応混合物を、予冷した（約１５℃）２−メチルテトラヒドロフランおよびクエン酸水溶液（１０ｗｔ％）の混合物に充填した。有機層および水層を分離し、有機層を、炭酸カリウム水溶液（１０ｗｔ％、約３００ｍＬ）、炭酸カリウム水溶液（１０ｗｔ％、２×約２００ｍＬ）、塩化アンモニウム水溶液（１０ｗｔ％、約２００ｍＬ）、および塩化ナトリウム水溶液（１５ｗｔ％、約２００ｍＬ）で洗浄した。有機層の溶媒をアセトニトリルに交換し、体積を約２００ｍＬに調整した。アセトニトリル溶液を約０℃に冷却し、濃塩酸（約４０ｍＬ）を添加した。約３時間後、反応混合物を約−１０℃に冷却し、予冷した（約１０℃）２−メチルテトラヒドロフラン（約２００ｍＬ）および重炭酸カリウム水溶液（２０ｗｔ％、約２００ｍＬ）の混合物に充填した。有機層および水層を分離し、有機層を、重炭酸カリウム水溶液（２０ｗｔ％、約１００ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１５ｗｔ％、約２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を約１４０ｍＬに濃縮し、塩化ナトリウム水溶液（１５ｗｔ％、約１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、溶液が０．２％以下の標的含水量に達するまで、２−メチルテトラヒドロフランから蒸留した。２−メチルテトラヒドロフラン溶液（約４００ｍＬ）を研磨濾過し、溶媒を酢酸イソプロピルに交換した。酢酸イソプロピル溶液（約１００ｍＬ）を約２１℃で撹拌した。形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物を含有する種（約４０ｍｇ）を添加し、懸濁液を約２１℃で約３日間撹拌した。形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物を含有する結晶式Ｉを、濾過によって懸濁液から固体として単離し、以下に論じる通り特徴付けた。
（実施例６）
形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物である混合物ＩＩ
Figure 2020518578
 （３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリル（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、２−エチルブチル（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（２９ｇ、６３ｍｍｏｌ）、および塩化マグネシウム（８．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を反応槽に添加した。テトラヒドロフラン（約２００ｍＬ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を約２０℃で添加した。約４時間後、反応混合物を、予冷した（約１０℃）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（約２００ｍＬ）およびクエン酸水溶液（１０ｗｔ％、約２００ｍＬ）の混合物に充填した。有機層および水層を分離し、有機層を、炭酸カリウム水溶液（１０ｗｔ％、約３００ｍＬ）、炭酸カリウム水溶液（１０ｗｔ％、２×約２００ｍＬ）、塩化アンモニウム水溶液（１０ｗｔ％、約２００ｍＬ）、および塩化ナトリウム水溶液（１５ｗｔ％、約２００ｍＬ）で洗浄した。有機層の溶媒をアセトニトリルに交換し、体積を約２００ｍＬに調整した。アセトニトリル溶液を約０℃に冷却し、濃塩酸（約４０ｍＬ）を添加した。約３時間後、反応混合物を−１０℃に冷却し、予冷した（約１０℃）２−メチルテトラヒドロフラン（約２００ｍＬ）および重炭酸カリウム水溶液（２０ｗｔ％、約２００ｍＬ）の混合物に充填した。有機層および水層を分離し、有機層を、重炭酸カリウム水溶液（２０ｗｔ％、約８０ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１５ｗｔ％、約２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を約１００ｍＬに濃縮し、塩化ナトリウム水溶液（１５ｗｔ％、約１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、溶液が０．２％以下の標的含水量に達するまで、２−メチルテトラヒドロフランから蒸留した。２−メチルテトラヒドロフラン溶液（約４００ｍＬ）を研磨濾過し、溶媒を酢酸イソプロピルに交換した。酢酸イソプロピル溶液（約１００ｍＬ）を約２０℃で撹拌した。形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物を含有する種（約４０ｍｇ）を添加し、懸濁液を約２０℃で約３日間撹拌した。形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物を含有する結晶式Ｉを、濾過によって懸濁液から固体として単離し、以下に論じる通り特徴付けた。
（実施例７）
形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物である混合物ＩＩＩ
式Ｉ（１４．０ｇ）を反応槽に添加した。イソプロピルアルコール（４２ｍＬ）および水（１４ｍＬ）を添加し、懸濁液を、溶解が達成されるまで約５０℃に加熱した。溶液を約２０℃に冷却し、形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物を含有する種約１４ｍｇを添加した。水（７０ｍＬ）を約３時間にわたって約２０℃で添加し、懸濁液を約２０℃で約１７時間撹拌した。形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物を含有する結晶式Ｉを、濾過によって懸濁液から固体として単離し、以下に論じる通り特徴付けた。
（実施例８）
式Ｉマレエート形態Ｉ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル０．５８ｇを、撹拌棒を備えた２０ｍＬのバイアル中、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）５ｍＬに溶解させた。ＩＰＡｃ ４ｍＬおよびエタノール０．２５ｍＬを、第２のバイアル中、マレイン酸１５０ｍｇに添加し、マレイン酸を溶解させた。第２のバイアルの内容物を、撹拌しながら２０ｍＬのバイアルに添加した。約１時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、濾液をＩＰＡｃ ２．５ｍＬで洗浄し、空気乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルマレエート塩を単離した。
式Ｉの形態の混合物（３．３１ｇ）および酢酸イソプロピル（約２０ｍＬ）を、第１の反応槽に添加し、その槽にキャップをし、高速で磁気撹拌した。マレイン酸（０．７２ｇ）を第２の反応槽に添加した。酢酸イソプロピル（約２０ｍＬ）を第２の反応槽に添加した。メタノール（約５ｍＬ）を第２の反応槽に添加した。メタノール（約５ｍＬ）を第１の反応槽に添加した。第２の反応槽の内容物を、第１の反応槽に添加した。第１の反応槽を約２１℃で約５分間撹拌し、次いで（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルマレエート塩種を播種した。第１の反応槽にキャップをし、約２１℃で約１８時間撹拌した。式Ｉマレエート形態Ｉを、遠心分離／濾過によって懸濁液から固体として単離し、以下に論じる通り特徴付けた。
結晶形態の特徴付け
本発明の結晶形態を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を含む様々な分析技術によって、下記の手順を使用して特徴付けた。
Ｘ線粉末回折：ＸＲＰＤ分析を、回折計（ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で、銅放射（Ｃｕ Ｋα、λ＝１．５４１８Å）を使用して実施した。試料を、ゼロバックグラウンドプレートを備えた鋼ホルダーの中心に粉末化試料を載せることによって分析のために調製した。発電機を、電圧４５ｋＶおよびアンペア数４０ｍＡで操作した。使用したスリットは、Ｓｏｌｌｅｒ ０．０２ｒａｄ、散乱線除去１．０°、および発散であった。試料回転速度は、２回転／秒であった。走査は、２〜４０°の２θで５分間、ステップサイズ０．００８°の２θで実施した。データ分析を、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔｅ Ｖｉｅｗｅｒ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２ｃ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）およびＸ’Ｐｅｒｔ ｄａｔａ ｖｉｅｗｅｒ ｖｅｒｓｉｏｎ １．２ｄ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）によって実施した。
式Ｉ形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図１に示される。
式Ｉ形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、図５に示される。
図９に示される式Ｉ形態ＩＩＩの算出ＸＲＰＤパターンを、Ｍｅｒｃｕｒｙ ３．１ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｂｕｉｌｄ ＲＣ５）を使用することによって算出した。式Ｉ形態ＩＩＩの単結晶データを、Ｍｅｒｃｕｒｙ ３．１に入力して、式Ｉ形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを算出した。
式Ｉ形態ＩＶのＸＲＰＤパターンは、図１０に示される。
式Ｉ混合物ＩのＸＲＰＤパターンは、図１３に示される。
式Ｉ混合物ＩＩのＸＲＰＤパターンは、図１６に示される。
式Ｉ混合物ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、図１９に示される。
式Ｉマレエート形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図２２に示される。
式Ｉ形態ＩＶのＸＲＰＤパターンは、図２６に示される。
示差走査熱量測定：熱的特性を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）機器（ＴＡ Ｑ１０００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して評価した。固体試料およそ１〜１０ｍｇを、各実験に対して、ピンホールで通気した標準アルミニウム鍋に入れ、５〜１０℃／分の速度で、５０ｍＬ／分の窒素パージ下で加熱した。データ分析を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して実施した。
式Ｉ形態ＩのＤＳＣは、図２に示される。
式Ｉ形態ＩＩのＤＳＣは、図６に示される。
式Ｉ形態ＩＶのＤＳＣは、図１１に示される。
式Ｉ混合物ＩのＤＳＣは、図１４に示される。
式Ｉ混合物ＩＩのＤＳＣは、図１７に示される。
式Ｉ混合物ＩＩＩのＤＳＣは、図２０に示される。
式Ｉマレエート形態ＩのＤＳＣは、図２３に示される。
熱重量分析：熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＧＡ機器（ＴＡ Ｑ５００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）で実施した。固体試料およそ１〜１０ｍｇを、各実験に対して、開放アルミニウム鍋に入れ、５〜１０℃／分の速度で、６０ｍＬ／分の窒素パージ下で加熱した。データ分析を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して実施した。
式Ｉ形態ＩのＴＧＡは、図３に示される。
式Ｉ形態ＩＩのＴＧＡは、図７に示される。
式Ｉ形態ＩＶのＴＧＡは、図１２に示される。
式Ｉ混合物ＩのＴＧＡは、図１５に示される。
式Ｉ混合物ＩＩのＴＧＡは、図１８に示される。
式Ｉ混合物ＩＩＩのＴＧＡは、図２１に示される。
式Ｉマレエート形態ＩのＴＧＡは、図２４に示される。
動的蒸気吸着：吸湿性を、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）機器（ＴＧＡ Ｑ５０００ ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して室温で評価した。水吸着および脱着を、相対湿度（ＲＨ）の関数として、０〜９０％の範囲にわたって２５℃で研究した。チャンバ内の相対湿度を、１０％ＲＨずつ増大し、固体および雰囲気が平衡に達するまで保持した。平衡試験を、５時間または１０時間後に合格または失効するまで継続した。この時点で、ＲＨは１０％上昇し、プロセスを、９０％ＲＨに達し平衡化するまで反復した。この期間中、水分収着をモニタリングした。脱着のために、相対湿度を同様の様式で低減して、完全な収着／脱着サイクルを測定した。サイクルは、必要に応じて反復した。すべての実験を、ｄｍ／ｄｔモード（経時的に質量変動）で操作して、平衡化エンドポイントを決定した。固体およそ５〜１０ｍｇを使用した。データ分析を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して実施した。
式Ｉ形態ＩのＤＶＳは、図４に示される。
式Ｉ形態ＩＩのＤＶＳは、図８に示される。
式Ｉマレエート形態ＩのＤＶＳは、図２５に示される。
単結晶Ｘ線回折研究を、Ｍｏ Ｋα放射線を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ ＩＩ Ｕｌｔｒａ回折計で行った（例えば、波長）。対象の化合物の結晶を、０．２２×０．１８×０．０４ｍｍの切片に切断し、Ｐａｒａｔｏｎｅ−Ｎオイルと共にＣｒｙｏｌｏｏｐに載置した。データを、以下の表に示される通り、窒素ガス流中、特定の温度で収集した（例えば、１００（２）Ｋまたは２００（２）Ｋ）。指数をカバーする反射総数を収集した（例えば、−９＜＝ｈ＜＝１０、−１３＜＝ｋ＜＝１６、−３７＜＝ｌ＜＝３６）。ある特定の反射は、Ｒｉｎｔ値を伴って対称非依存性であることが見出された。指数付けおよび単位格子の精密化によって、結晶系（例えば、単斜、三斜、または斜方晶格子）を示した。データの消滅則によって独特に定義された空間群が見出された（例えば、Ｐ１、Ｐ２（１）、Ｃ２、およびＰ２１２１２）。データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを使用して統合し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを使用して位取りした。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）による解法によって、提案された構造と適合する完全な位相モデルが生成された。
すべての非水素原子を、完全行列最小二乗法（ＳＨＥＬＸＬ−２０１４）により異方的に精密化した。すべての水素原子を、ライディングモデルを使用して配置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ−２０１４の適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して束縛した。結晶学的データを、以下の表にまとめる。絶対立体化学を、同じ化合物の以前に研究された試料に従うように設定した。
式Ｉ形態ＩＩの単結晶Ｘ線結晶構造解析法データを、以下の表２Ａにまとめる。
Figure 2020518578
式Ｉ形態ＩＩＩの単結晶Ｘ線結晶構造解析法データを、以下の表２Ｂにまとめる。
Figure 2020518578
式Ｉの様々な形態の純度プロファイルを、以下の表３にまとめる。
Figure 2020518578
 ここで、不純物Ａは、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルである。
Figure 2020518578
本発明の一部の実施形態では、式Ｉは水和される。一部の実施形態では、式Ｉの水分子に対する比は、１：１である。
固体ＮＭＲ：固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）実験を、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｉ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）で、１３Ｃについては１００．５１ＭＨｚで、１Ｈについては３９９．６６ＭＨｚで操作して実施した。７ｍｍのマジック角回転（ＭＡＳ）系（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ＮＭＲ、Ｆｔ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、ＣＯ）で再適合させたＣｈｅｍａｇｎｅｔｉｃｓ（Ｆｔ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、ＣＯ）Ａｐｅｘプローブを使用して、データを取得した。各試料を、７ｍｍのジルコニアローターに充填した。すべての実験を、交差分極およびマジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）を使用して取得した。マジック角回転速度は、典型的に５ｋＨｚであった。化学シフトは、１８．８４ｐｐｍにおける３−メチルグルタル酸のメチルピークの二次基準により、±０．２ｐｐｍの精度でＴＭＳに対して報告する。スピニングサイドバンドを、サイドバンドの完全な抑制（ＴＯＳＳ）を使用して排除した。飽和回復法を使用して、１Ｈ Ｔ１緩和時間を測定した。
データ収集は、約８．５℃の名目上の温度で行った。取得パラメータには、１．５ｍｓの交差分極時間、約５０ｍｓの取得時間、および約２×１Ｈ Ｔ１（約３．２秒）の繰り返し遅延が含まれていた。取得中、約６４ｋＨｚの１Ｈデカップリングを使用した。データを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｔｏｐｓｐｉｎ ２．１（Ｃ）ソフトウェアパッケージで処理した。自由誘導減衰をフーリエ変換し、位相化し、およびベースライン補正した。
式Ｉ形態ＩＩの固体ＮＭＲは、図２７に示される。
式Ｉ形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物（上）、混合物ＩＩＩ（中央）および混合物Ｉ（下）の固体ＮＭＲは、図２８に示される。
混合物ＩＩＩ（上）、式Ｉ形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物（中央）、および混合物ＩＩ（下）の固体ＮＭＲは、図２９に示される。
競合実験
いくつかの実験を実施して、式Ｉ形態ＩＩがより安定な形態であることを実証した。
式Ｉを、対応する溶媒と混合し、撹拌棒を備えていないかき混ぜ装置により室温で混合した。単離した固体のＸＲＰＤを、２週間後に取得した。
Figure 2020518578
式Ｉ形態Ｉと式Ｉ形態ＩＩとの競合実験を、式Ｉ形態Ｉを酢酸イソプロピルと混合した後、式Ｉ形態ＩＩおよび式Ｉ形態ＩＶの混合物である混合物ＩＩを添加することによって実施した。
Figure 2020518578
式Ｉ形態ＩＩと式Ｉ形態ＩＶとの競合実験を、式Ｉ混合物ＩＩをＩＰＡ／水（３／６Ｖ／Ｖ）と５０℃で数日間合わせることによって実施した。すべての実験によって、式Ｉ形態ＩＩへの変換が示された。
Figure 2020518578
本願で引用されたあらゆる特許、特許出願および刊行物を含む参考文献のそれぞれは、それらのそれぞれが個々に組み込まれるかのように、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。さらに、本発明の先の教示において、当業者は、本発明にある特定の変更または改変を加えることができ、これらの等価物は、依然として、本願の添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあり得ることが理解され得る。本願で引用されたあらゆる特許、特許出願および刊行物を含む参考文献のそれぞれは、それらのそれぞれが個々に組み込まれるかのように、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。さらに、本発明の先の教示において、当業者は、本発明にある特定の変更または改変を加えることができ、これらの等価物は、依然として、本願の添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあり得ることが理解され得る。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式Ｉの化合物を投与することによって、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、またはＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのウイルス感染を処置する方法を対象とする。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態Ｉ、
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＩ、
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＩＩ、
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＶ、
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート混合物Ｉ、
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート混合物ＩＩ、
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート混合物ＩＩＩ、および
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートマレエート形態Ｉ
からなる群から選択される、化合物。
（項目２）
形態Ｉである、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態。
（項目３）
約５．３°、２０．６°、および２２．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目２に記載の結晶形態。
（項目４）
前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１７．１°および２０．０°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目５）
図１に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目３から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目６）
図２に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、項目３から５のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目７）
図３に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、項目３から６のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目８）
図４に実質的に記載される動的蒸気吸着（ＤＶＳ）パターンによって特徴付けられる、項目３から７のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目９）
形態ＩＩである、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態。
（項目１０）
約２２．３°、１６．９°、および１６．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目９に記載の結晶形態。
（項目１１）
前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１３．８°および１２．７°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１２）
前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約２２．５°、１０．６°および１４．５°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１３）
前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°、１２．７°、２２．５°、１０．６°および１４．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１４）
単結晶Ｘ線結晶構造解析法によって決定される通り、以下の寸法：ａ＝１０．５０５（２）Å、ｂ＝１２．７３６（３）Å、ｃ＝１１．０６６（２）Å、α＝９０°、β＝１００．１０５（７）°、およびγ＝９０°の単位格子によって特徴付けられる、項目９に記載の結晶形態。
（項目１５）
１３８℃における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムピークによって特徴付けられる、項目９に記載の結晶形態。
（項目１６）
以下：
約２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°、１２．７°、２２．５°、１０．６°および１４．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
１３８℃における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムピーク、ならびに
単結晶Ｘ線結晶構造解析法によって決定される通り、以下の寸法：ａ＝１０．５０５（２）Å、ｂ＝１２．７３６（３）Å、ｃ＝１１．０６６（２）Å、α＝９０°、β＝１００．１０５（７）°、およびγ＝９０°の単位格子
の１つまたは複数によって特徴付けられる、項目９に記載の結晶形態。
（項目１７）
図５に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目１０から１６のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目１８）
図６に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、項目１０から１４のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目１９）
図７に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、項目１０から１８のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目２０）
図８に実質的に記載される動的蒸気吸着（ＤＶＳ）パターンによって特徴付けられる、項目１０から１９のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目２１）
形態ＩＩＩである、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態。
（項目２２）
形態ＩＶである、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態。
（項目２３）
約２２．６°、１９．９°、および１４．１°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目２２に記載の結晶形態。
（項目２４）
前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１７．４°、７．９°および１２．５°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、項目２３に記載の結晶形態。
（項目２５）
図１０に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目２３から２４のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目２６）
図１１に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、項目２３から２５のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目２７）
図１２に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、項目２３から２６のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目２８）
混合物Ｉである、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態の混合物。
（項目２９）
約１５．９°、２２．６°、および１４．１°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目２８に記載の結晶形態の混合物。
（項目３０）
前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１２．５°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、項目２９に記載の結晶形態の混合物。
（項目３１）
図１３に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目２９から３０のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
（項目３２）
図１４に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、項目２９から３１のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
（項目３３）
図１５に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、項目２９から３２のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目３４）
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態であって、前記形態の混合物は、混合物ＩＩである、結晶形態。
（項目３５）
約１６．１°、２２．４°、および１２．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目３４に記載の結晶形態の混合物。
（項目３６）
前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１３．９°、２４．２°、および１７．５°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、項目３５に記載の結晶形態の混合物。
（項目３７）
図１６に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目３５から３６のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
（項目３８）
図１７に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、項目３５から３７のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
（項目３９）
図１８に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、項目３５から３８のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
（項目４０）
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態であって、前記形態の混合物は、混合物ＩＩＩである、結晶形態。
（項目４１）
約１６．７°、１２．６°、および１７．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目４０に記載の結晶形態の混合物。
（項目４２）
前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１９．６°および１４．１°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、項目４１に記載の結晶形態の混合物。
（項目４３）
図１９に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目４１から４２のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
（項目４４）
図２０に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、項目４１から４３のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
（項目４５）
図２１に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、項目４１から４４のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
（項目４６）
形態Ｉである、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートマレエートの結晶形態。
（項目４７）
約１６．３°、４．６°、および９．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目４６に記載の結晶形態。
（項目４８）
前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約６．２°および７．３°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、項目４７に記載の結晶形態。
（項目４９）
図２２に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、項目４７から４８のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目５０）
図２３に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、項目４７から４９のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目５１）
図２４に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、項目４７から５０のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目５２）
図２５に実質的に記載される動的蒸気吸着（ＤＶＳ）パターンによって特徴付けられる、項目４７から５１のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目５３）
治療有効量の項目１から５２のいずれか一項に記載の形態および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目５４）
１〜３種の追加の治療剤をさらに含む、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目５５）
前記追加の治療剤が、それぞれ、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択されるウイルスに対して活性である、項目５４に記載の医薬組成物。
（項目５６）
前記追加の治療剤が、それぞれ、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択されるウイルスに対して活性である、項目５５に記載の医薬組成物。
（項目５７）
前記追加の治療剤が、それぞれ、ラッサウイルスに対して活性である、項目５６に記載の医薬組成物。
（項目５８）
前記追加の治療剤が、それぞれ、フニンウイルスに対して活性である、項目５６に記載の医薬組成物。
（項目５９）
前記追加の治療剤が、それぞれ、ＭＥＲＳウイルスに対して活性である、項目５６に記載の医薬組成物。
（項目６０）
前記追加の治療剤が、それぞれ、ＳＡＲＳウイルスに対して活性である、項目５６に記載の医薬組成物。
（項目６１）
前記追加の治療剤が、それぞれ、エボラウイルスに対して活性である、項目５６に記載の医薬組成物。
（項目６２）
前記追加の治療剤が、それぞれ、マールブルグウイルスに対して活性である、項目５６に記載の医薬組成物。
（項目６３）
前記追加の治療剤が、それぞれ、ジカウイルスに対して活性である、項目５６に記載の医薬組成物。
（項目６４）
前記追加の治療剤が、それぞれ、呼吸器合胞体ウイルスに対して活性である、項目５６に記載の医薬組成物。
（項目６５）
単位剤形である、項目５３から６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６６）
前記単位剤形が、溶液剤である、項目６５に記載の医薬組成物。
（項目６７）
治療有効量の項目１から５２のいずれか一項に記載の形態を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって調製された、医薬組成物。
（項目６８）
Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択されるウイルスを処置するための、項目１から５２のいずれか一項に記載の形態の使用。
（項目６９）
ヒトのウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の項目１から５２のいずれか一項に記載の形態を投与するステップを含む、方法。
（項目７０）
前記ウイルス感染が、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、項目６９に記載のヒトのウイルス感染を処置するための方法。
（項目７１）
Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされた感染を処置するための方法における使用のための、項目１から５２のいずれか一項に記載の形態。
（項目７２）
項目９から２０のいずれかに記載の（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（式Ｉ）の結晶形態ＩＩを調製する方法であって、
結晶形態ＩＩを調製するのに適した条件下で、項目１から４５のいずれかに記載の式Ｉと、イソプロパノールおよび水を含む溶媒混合物とを接触させるステップであって、式Ｉは、前記溶媒混合物に実質的に不溶性のままである、ステップ
を含む、方法。
（項目７３）
前記式Ｉが、結晶式Ｉである、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
式Ｉが、形態ＩＩおよび形態ＩＶを含む、項目７２に記載の方法。
（項目７５）
形態ＩＩが、形態ＩＶを実質的に含まずに調製される、項目７２に記載の方法。
（項目７６）
前記溶媒混合物が、少なくとも１：１（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含み、前記水が、イソプロパノールの体積以上の体積で存在する、項目７２に記載の方法。
（項目７７）
前記溶媒混合物が、約２：３〜約１：２（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む、項目７２に記載の方法。
（項目７８）
前記溶媒混合物が、約３：５（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む、項目７２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記接触させるステップが、約３０℃〜約６０℃の温度で実施される、項目７２から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記接触させるステップが、約５０℃の温度で実施される、項目７２から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
式Ｉが、形態ＩＩおよび形態ＩＶを含み、前記溶媒混合物が、約３：５（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含み、約５０℃の温度であり、式Ｉが、前記溶媒混合物に実質的に不溶性のままであり、それによって結晶形態ＩＶを実質的に含まない結晶形態ＩＩを調製する、項目７２に記載の方法。
（項目８２）
少なくとも９９．１％の純度を有する、式Ｉ：
Figure 2020518578
 の化合物を含む組成物。
（項目８３）
０．０５％未満（ｗ／ｗ）の不純物Ａ：
Figure 2020518578
 を含む、項目８２に記載の組成物。

Claims (83)

  1. （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態Ｉ、
    （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＩ、
    （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＩＩ、
    （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート形態ＩＶ、
    （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート混合物Ｉ、
    （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート混合物ＩＩ、
    （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート混合物ＩＩＩ、および
    （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートマレエート形態Ｉ
    からなる群から選択される、化合物。
  2. 形態Ｉである、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態。
  3. 約５．３°、２０．６°、および２２．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶形態。
  4. 前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１７．１°および２０．０°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、請求項３に記載の結晶形態。
  5. 図１に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項３から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
  6. 図２に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、請求項３から５のいずれか一項に記載の結晶形態。
  7. 図３に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、請求項３から６のいずれか一項に記載の結晶形態。
  8. 図４に実質的に記載される動的蒸気吸着（ＤＶＳ）パターンによって特徴付けられる、請求項３から７のいずれか一項に記載の結晶形態。
  9. 形態ＩＩである、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態。
  10. 約２２．３°、１６．９°、および１６．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態。
  11. 前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１３．８°および１２．７°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、請求項１０に記載の結晶形態。
  12. 前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約２２．５°、１０．６°および１４．５°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、請求項１０に記載の結晶形態。
  13. 前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°、１２．７°、２２．５°、１０．６°および１４．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを有する、請求項１０に記載の結晶形態。
  14. 単結晶Ｘ線結晶構造解析法によって決定される通り、以下の寸法：ａ＝１０．５０５（２）Å、ｂ＝１２．７３６（３）Å、ｃ＝１１．０６６（２）Å、α＝９０°、β＝１００．１０５（７）°、およびγ＝９０°の単位格子によって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態。
  15. １３８℃における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムピークによって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態。
  16. 以下：
    約２２．３°、１６．９°、１６．２°、１３．８°、１２．７°、２２．５°、１０．６°および１４．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    １３８℃における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムピーク、ならびに
    単結晶Ｘ線結晶構造解析法によって決定される通り、以下の寸法：ａ＝１０．５０５（２）Å、ｂ＝１２．７３６（３）Å、ｃ＝１１．０６６（２）Å、α＝９０°、β＝１００．１０５（７）°、およびγ＝９０°の単位格子
    の１つまたは複数によって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態。
  17. 図５に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の結晶形態。
  18. 図６に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の結晶形態。
  19. 図７に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、請求項１０から１８のいずれか一項に記載の結晶形態。
  20. 図８に実質的に記載される動的蒸気吸着（ＤＶＳ）パターンによって特徴付けられる、請求項１０から１９のいずれか一項に記載の結晶形態。
  21. 形態ＩＩＩである、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態。
  22. 形態ＩＶである、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態。
  23. 約２２．６°、１９．９°、および１４．１°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項２２に記載の結晶形態。
  24. 前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１７．４°、７．９°および１２．５°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、請求項２３に記載の結晶形態。
  25. 図１０に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項２３から２４のいずれか一項に記載の結晶形態。
  26. 図１１に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の結晶形態。
  27. 図１２に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の結晶形態。
  28. 混合物Ｉである、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態の混合物。
  29. 約１５．９°、２２．６°、および１４．１°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項２８に記載の結晶形態の混合物。
  30. 前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１２．５°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、請求項２９に記載の結晶形態の混合物。
  31. 図１３に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項２９から３０のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
  32. 図１４に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、請求項２９から３１のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
  33. 図１５に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の結晶形態。
  34. （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態であって、前記形態の混合物は、混合物ＩＩである、結晶形態。
  35. 約１６．１°、２２．４°、および１２．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項３４に記載の結晶形態の混合物。
  36. 前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１３．９°、２４．２°、および１７．５°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、請求項３５に記載の結晶形態の混合物。
  37. 図１６に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項３５から３６のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
  38. 図１７に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
  39. 図１８に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
  40. （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態であって、前記形態の混合物は、混合物ＩＩＩである、結晶形態。
  41. 約１６．７°、１２．６°、および１７．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項４０に記載の結晶形態の混合物。
  42. 前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約１９．６°および１４．１°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、請求項４１に記載の結晶形態の混合物。
  43. 図１９に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項４１から４２のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
  44. 図２０に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、請求項４１から４３のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
  45. 図２１に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、請求項４１から４４のいずれか一項に記載の結晶形態の混合物。
  46. 形態Ｉである、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートマレエートの結晶形態。
  47. 約１６．３°、４．６°、および９．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項４６に記載の結晶形態。
  48. 前記Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約６．２°および７．３°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを有する、請求項４７に記載の結晶形態。
  49. 図２２に実質的に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、請求項４７から４８のいずれか一項に記載の結晶形態。
  50. 図２３に実質的に記載される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の結晶形態。
  51. 図２４に実質的に記載される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる、請求項４７から５０のいずれか一項に記載の結晶形態。
  52. 図２５に実質的に記載される動的蒸気吸着（ＤＶＳ）パターンによって特徴付けられる、請求項４７から５１のいずれか一項に記載の結晶形態。
  53. 治療有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の形態および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  54. １〜３種の追加の治療剤をさらに含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. 前記追加の治療剤が、それぞれ、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択されるウイルスに対して活性である、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 前記追加の治療剤が、それぞれ、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択されるウイルスに対して活性である、請求項５５に記載の医薬組成物。
  57. 前記追加の治療剤が、それぞれ、ラッサウイルスに対して活性である、請求項５６に記載の医薬組成物。
  58. 前記追加の治療剤が、それぞれ、フニンウイルスに対して活性である、請求項５６に記載の医薬組成物。
  59. 前記追加の治療剤が、それぞれ、ＭＥＲＳウイルスに対して活性である、請求項５６に記載の医薬組成物。
  60. 前記追加の治療剤が、それぞれ、ＳＡＲＳウイルスに対して活性である、請求項５６に記載の医薬組成物。
  61. 前記追加の治療剤が、それぞれ、エボラウイルスに対して活性である、請求項５６に記載の医薬組成物。
  62. 前記追加の治療剤が、それぞれ、マールブルグウイルスに対して活性である、請求項５６に記載の医薬組成物。
  63. 前記追加の治療剤が、それぞれ、ジカウイルスに対して活性である、請求項５６に記載の医薬組成物。
  64. 前記追加の治療剤が、それぞれ、呼吸器合胞体ウイルスに対して活性である、請求項５６に記載の医薬組成物。
  65. 単位剤形である、請求項５３から６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  66. 前記単位剤形が、溶液剤である、請求項６５に記載の医薬組成物。
  67. 治療有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の形態を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって調製された、医薬組成物。
  68. Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択されるウイルスを処置するための、請求項１から５２のいずれか一項に記載の形態の使用。
  69. ヒトのウイルス感染を処置するための方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の請求項１から５２のいずれか一項に記載の形態を投与するステップを含む、方法。
  70. 前記ウイルス感染が、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項６９に記載のヒトのウイルス感染を処置するための方法。
  71. Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、およびＰａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされた感染を処置するための方法における使用のための、請求項１から５２のいずれか一項に記載の形態。
  72. 請求項９から２０のいずれかに記載の（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（式Ｉ）の結晶形態ＩＩを調製する方法であって、
    結晶形態ＩＩを調製するのに適した条件下で、請求項１から４５のいずれかに記載の式Ｉと、イソプロパノールおよび水を含む溶媒混合物とを接触させるステップであって、式Ｉは、前記溶媒混合物に実質的に不溶性のままである、ステップ
    を含む、方法。
  73. 前記式Ｉが、結晶式Ｉである、請求項７２に記載の方法。
  74. 式Ｉが、形態ＩＩおよび形態ＩＶを含む、請求項７２に記載の方法。
  75. 形態ＩＩが、形態ＩＶを実質的に含まずに調製される、請求項７２に記載の方法。
  76. 前記溶媒混合物が、少なくとも１：１（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含み、前記水が、イソプロパノールの体積以上の体積で存在する、請求項７２に記載の方法。
  77. 前記溶媒混合物が、約２：３〜約１：２（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む、請求項７２に記載の方法。
  78. 前記溶媒混合物が、約３：５（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含む、請求項７２から７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記接触させるステップが、約３０℃〜約６０℃の温度で実施される、請求項７２から７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記接触させるステップが、約５０℃の温度で実施される、請求項７２から７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 式Ｉが、形態ＩＩおよび形態ＩＶを含み、前記溶媒混合物が、約３：５（Ｖ／Ｖ）の比のイソプロパノールおよび水を含み、約５０℃の温度であり、式Ｉが、前記溶媒混合物に実質的に不溶性のままであり、それによって結晶形態ＩＶを実質的に含まない結晶形態ＩＩを調製する、請求項７２に記載の方法。
  82. 少なくとも９９．１％の純度を有する、式Ｉ：
    Figure 2020518578
     の化合物を含む組成物。
  83. ０．０５％未満（ｗ／ｗ）の不純物Ａ：
    Figure 2020518578
     を含む、請求項８２に記載の組成物。
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