JP2010507656A - Hcvns3プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
Hcvns3プロテアーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010507656A JP2010507656A JP2009534605A JP2009534605A JP2010507656A JP 2010507656 A JP2010507656 A JP 2010507656A JP 2009534605 A JP2009534605 A JP 2009534605A JP 2009534605 A JP2009534605 A JP 2009534605A JP 2010507656 A JP2010507656 A JP 2010507656A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- cycloalkyl
- heteroaryl
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 C(*1)C2C1CCC2 Chemical compound C(*1)C2C1CCC2 0.000 description 10
- RUJGXAPGOCEJID-CJNGLKHVSA-N CC(C)(C)OC(N(C[C@@H](C1)OC(N(Cc2ccc3)Cc2c3Br)=O)[C@@H]1C(OC)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C[C@@H](C1)OC(N(Cc2ccc3)Cc2c3Br)=O)[C@@H]1C(OC)=O)=O RUJGXAPGOCEJID-CJNGLKHVSA-N 0.000 description 1
- JHUIIKHUDMZAHK-ADDJVDJLSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)OC(N2Cc3c(CCCCC(C)(C)/C=[O]4)cccc3C2)=O)[C@@H]1C(N[C@](CC1)([C@@H]1/C=C\CCCCCS(N1)(=O)=O)C1=O)=O)=O)NC4=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)OC(N2Cc3c(CCCCC(C)(C)/C=[O]4)cccc3C2)=O)[C@@H]1C(N[C@](CC1)([C@@H]1/C=C\CCCCCS(N1)(=O)=O)C1=O)=O)=O)NC4=O JHUIIKHUDMZAHK-ADDJVDJLSA-N 0.000 description 1
- XNYHAUGUGKPOFK-XYKQOULJSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)OC(N2Cc3c(CCCCC(C)(C)CO4)cccc3C2)=O)C1C(N[C@](C1)([C@@H]1CCCCCCCS(N1)(=O)=O)C1=O)=O)=O)NC4=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(N(C[C@@H](C1)OC(N2Cc3c(CCCCC(C)(C)CO4)cccc3C2)=O)C1C(N[C@](C1)([C@@H]1CCCCCCCS(N1)(=O)=O)C1=O)=O)=O)NC4=O XNYHAUGUGKPOFK-XYKQOULJSA-N 0.000 description 1
- WVKAJMDNDQGJMO-YTWUUOJDSA-N CC([C@@](C1)([C@@H]1C=C)NC(C(C[C@H](C1)OC(N2Cc3c(CCCCCCOC(N[C@H]4C(C)(C)C)=O)cccc3C2)=O)N1C4=O)=O)C(C)=O Chemical compound CC([C@@](C1)([C@@H]1C=C)NC(C(C[C@H](C1)OC(N2Cc3c(CCCCCCOC(N[C@H]4C(C)(C)C)=O)cccc3C2)=O)N1C4=O)=O)C(C)=O WVKAJMDNDQGJMO-YTWUUOJDSA-N 0.000 description 1
- YPWIOBAJQJRIQX-YGSMSEPNSA-N CCC(C(C)C([C@@H](C)C=C)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N2CC3=C(CCCCCCOC(N[C@H]4C(C)(C)C)=O)C=CCC3(C)C2)=O)N1C4=O)=O)=O Chemical compound CCC(C(C)C([C@@H](C)C=C)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N2CC3=C(CCCCCCOC(N[C@H]4C(C)(C)C)=O)C=CCC3(C)C2)=O)N1C4=O)=O)=O YPWIOBAJQJRIQX-YGSMSEPNSA-N 0.000 description 1
- HTAREOSDHABQPK-TWMLZJLASA-N CCCC(C(CO)C([C@@H](CC)C=C)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N2Cc3c(CCCC[C@@H](C)COC(N[C@H]4C(C)(C)C)=O)cccc3C2)=O)N1C4=O)=O)=O Chemical compound CCCC(C(CO)C([C@@H](CC)C=C)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N2Cc3c(CCCC[C@@H](C)COC(N[C@H]4C(C)(C)C)=O)cccc3C2)=O)N1C4=O)=O)=O HTAREOSDHABQPK-TWMLZJLASA-N 0.000 description 1
- YVXPOMHWCQTAIA-XGTRGPSMSA-N CCOC(C1)(C1(C(CC=C)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N2Cc3c(CCCC[C@@H](C)COC(N[C@H]4C(C)(C)C)=O)cccc3C2)=O)N1C4=O)=O)C=O)O Chemical compound CCOC(C1)(C1(C(CC=C)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N2Cc3c(CCCC[C@@H](C)COC(N[C@H]4C(C)(C)C)=O)cccc3C2)=O)N1C4=O)=O)C=O)O YVXPOMHWCQTAIA-XGTRGPSMSA-N 0.000 description 1
- CFIQGCLSYMPTDJ-GPCVXBMCSA-N CC[C@H](C1)[C@@]1(NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N2Cc3c(CCCC[C@@H](C)COC(N[C@H]4C(C)(C)C)=O)cccc3C2)=O)N1C4=O)=O)[O](C(C)C)(=O)=O Chemical compound CC[C@H](C1)[C@@]1(NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N2Cc3c(CCCC[C@@H](C)COC(N[C@H]4C(C)(C)C)=O)cccc3C2)=O)N1C4=O)=O)[O](C(C)C)(=O)=O CFIQGCLSYMPTDJ-GPCVXBMCSA-N 0.000 description 1
- HVJMKGIHIGXQKS-SPAPAYEISA-N CC[C@H](C1)[C@]1(C(C(C1C)O)C1=O)NC(C(C[C@H](C1)OC(N(C2)Cc3c2cccc3CCCC[C@@H](C)COC(N[C@H]2C(C)(C)C)=O)=O)N1C2=O)=O Chemical compound CC[C@H](C1)[C@]1(C(C(C1C)O)C1=O)NC(C(C[C@H](C1)OC(N(C2)Cc3c2cccc3CCCC[C@@H](C)COC(N[C@H]2C(C)(C)C)=O)=O)N1C2=O)=O HVJMKGIHIGXQKS-SPAPAYEISA-N 0.000 description 1
- DVUMRXZVGLNPRJ-VMFGWFOUSA-N C[C@H](CCCCc1c(CN(C2)C(O[C@H](C[C@H]3C(N[C@](C4)([C@@H]4C=C)C(O4)[O]4(C=C)=O)=O)CN3C([C@H](C(C)(C)C)N3)=O)=O)c2ccc1)COC3=O Chemical compound C[C@H](CCCCc1c(CN(C2)C(O[C@H](C[C@H]3C(N[C@](C4)([C@@H]4C=C)C(O4)[O]4(C=C)=O)=O)CN3C([C@H](C(C)(C)C)N3)=O)=O)c2ccc1)COC3=O DVUMRXZVGLNPRJ-VMFGWFOUSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)NS3プロテアーゼの阻害剤として有用な式(I)の大環状化合物、これらの合成およびHCV感染を治療または予防するためのこれらの使用に関する。
Description
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)NS3プロテアーゼの阻害剤として有用な大環状化合物、これらの合成およびHCV感染を治療または予防するためのこれらの使用に関する。
C型肝炎ウイルス(HCV)感染は、慢性肝疾患、例えば肝硬変および肝細胞癌をもたらす重要な健康上の問題であり、感染者は相当数に及び、世界人口の2−15%と推定される。米国疾病予防管理センターによれば、米国だけで390万人が感染していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染者数のほぼ5倍である。世界保健機構によれば、全世界の感染者数は1億7000万人を上回り、毎年少なくとも300万人から400万人が感染している。感染すると、約20%の人々はウイルスを除去するが、残りはHCVを終生保有する。慢性感染者の10%から20%は、肝臓を破壊する肝硬変または癌を最終的に発症する。ウイルス性疾患は、汚染した血液および血液製剤、汚染した注射針により非経口的に伝染しまたは性的に伝染し、感染母体またはキャリヤー母体からこれらの子孫へと垂直伝染する。
HCV感染の現行の治療は、組換えインターフェロン−αの単独使用またはヌクレオシドアナログのリバビリンとの組合せによる免疫療法に限られており、臨床上の利点も限られている。さらに、HCVのワクチンは確立されていない。したがって、慢性HCV感染に有効に抵抗する改善された治療剤が緊急に必要とされている。HCV感染の治療技術の現状は、以下の参照文献において議論されている:B.Dymockら、「Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection」、Antiviral Chemistry & Chemotherapy、11:79−96頁(2000);H.Rosenら、「Hepatitis C virus:current understanding and prospects for future therapies」、Molecular Medicine Today、5:393−399頁(1999);D.Moradpourら、「Current and evolving therapies for hepatitis C」、European J.Gastroenterol.Hepatol.、11:1189−1202頁(1999);R.Bartenschlager、「Candidate Targets for Hepatitis C Virus−Specific Antiviral Therapy」、Intervirology、40:378−393頁(1997);G.M.LauerおよびB.D.Walker、「Hepatitis C Virus Infection」、N.Engl.J.Med.、345:41−52頁(2001);B.W.Dymock、「Emerging therapies for hepatitis C virus infection」、Emerging Drugs、6:13−42頁(2001);およびC.Crabb、「Hard−Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C」、Science:506−507頁(2001)。
ウイルスによりコードされる数種の酵素は治療介入のための推定標的であり、これらはメタロプロテアーゼ(NS2−3)、セリンプロテアーゼ(NS3)、ヘリカーゼ(NS3)およびRNA依存性RNAポリメラーゼ(NS5B)を含む。NS3プロテアーゼはNS3タンパク質のN末端ドメイン内に位置しており、NS3プロテアーゼはNS3/4A部位での分子内開裂ならびにNS4A/4B、NS4B/5AおよびNS5A/5B境界での下流の分子間プロセッシングを担っているので、主要な薬物標的と考えられている。従来の研究により、NS3プロテアーゼを阻害する活性の程度を示すペプチドのクラス、例えば米国特許出願第2005/0020503号明細書、同第2004/0229818号明細書および同第2004/00229776号明細書において議論されているヘキサペプチドならびにトリペプチドが同定されている。本発明の目的は、HCVNS3プロテアーゼに対して活性を示すさらなる化合物を提供することである。
B.Dymockら、「Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection」、Antiviral Chemistry & Chemotherapy、11:79−96頁(2000)
H.Rosenら、「Hepatitis C virus:current understanding and prospects for future therapies」、Molecular Medicine Today、5:393−399頁(1999)
D.Moradpourら、「Current and evolving therapies for hepatitis C」、European J.Gastroenterol.Hepatol.、11:1189−1202頁(1999)
R.Bartenschlager、「Candidate Targets for Hepatitis C Virus−Specific Antiviral Therapy」、Intervirology、40:378−393頁(1997)
G.M.LauerおよびB.D.Walker、「Hepatitis C Virus Infection」、N.Engl.J.Med.、345:41−52頁(2001)
B.W.Dymock、「Emerging therapies for hepatitis C virus infection」、Emerging Drugs、6:13−42頁(2001)
C.Crabb、「Hard−Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C」、Science:506−507頁(2001)
(発明の要旨)
本発明は、式(I)の新規大環状化合物および/または医薬として許容されるこれらの塩もしくは水和物に関する。これらの化合物は、化合物、医薬として許容されるこれらの塩もしくは水和物(適宜)または医薬組成物成分として、他のHCV抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質もしくはワクチンと組み合わせるか否かを問わず、HCV(C型肝炎ウイルス)NS3(非構造3)プロテアーゼの阻害、HCV感染の1種または複数の症状の予防または治療に有用である。さらに特定すると、本発明は、式(I)の化合物および/または医薬として許容されるこれの塩もしくは水和物に関する。
本発明は、式(I)の新規大環状化合物および/または医薬として許容されるこれらの塩もしくは水和物に関する。これらの化合物は、化合物、医薬として許容されるこれらの塩もしくは水和物(適宜)または医薬組成物成分として、他のHCV抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質もしくはワクチンと組み合わせるか否かを問わず、HCV(C型肝炎ウイルス)NS3(非構造3)プロテアーゼの阻害、HCV感染の1種または複数の症状の予防または治療に有用である。さらに特定すると、本発明は、式(I)の化合物および/または医薬として許容されるこれの塩もしくは水和物に関する。
[式中、
pおよびqは、独立して、1または2であり;
R1は、−CONHR6、−CONHP(O)R11R12または−P(O)R11R12であり、
R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC3−C8シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、1個から3個のハロで場合により置換されておりまたは
R1およびR2は、これらが結合しているシクロプロピル環と一緒になって、以下の二環系:
R3は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキルまたはHetであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10、−C(O)R10および−CON(R10)2からなる群から選択される1個から3個の置換基で場合により置換されており;
Hetは、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員から6員の飽和環であり、ここで、前記環は、ハロ、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10、−C(O)R10および−CON(R10)2から選択される1個から3個の置換基で場合により置換されており;
R4は、H、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキルまたはアリール(C1−C8)アルキルであり;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10、−C(O)R10および−CON(R10)2からなる群から選択される1個から3個の置換基で場合により置換されており;
R5は、H、ハロ、−OR10、C1−C6アルキル、−CN、−CF3、−SR10、−SO2(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、−N(R7)2、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1−C6アルキル)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10およびCON(R10)2からなる群から選択される1個から4個の置換基で場合により置換されており;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
R6は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1個から2個のW置換基で場合により置換されておりまたはアリールは、P(O)R11R12で置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;
Yは、−C(=O)−、−SO2−または−C(=N−CN)−であり;
Zは、−C(R10)2−、−O−または−N(R4)−であり;
Mは、C1−C12アルキレンまたはC2−C12アルケニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)およびアリール(C1−C8アルキル)からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており;Mの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個−3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1個から2個のW置換基で場合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;
各Wは、独立して、ハロ、−OR10、C1−C6アルキル、−CN、−CF3、−NO2、−SR10、−CO2R10、−CON(R10)2、−C(O)R10、−N(R10)C(O)R10、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2、−NHCOOR10、−NHCONHR10、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;
各R10は、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
各R11は、独立して、C1−C6アルキル、C1−C4アルケニル、−OR13、−N(R10)−V−CO2R10、−O−V−CO2R10、−S−V−CO2R10、−N(R10)(R13)、R14または−N(R10)SO2R6であり;
各R12は、独立して、−OR13、−N(R10)−V−CO2R10、−O−V−CO2R10、−S−V−CO2R10または−N(R10)(R13)であり;
またはR11およびR12は、これらが結合しているリン原子と場合により一緒になって、5員から7員の単環を形成し;
各Vは、独立して、−CH(R15)またはC1−C4アルキレン−CH(R15)であり;
各R13は、独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−C4アルキル)、C1−C6アルキル、ハロ、−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から2個の置換基で場合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
R14は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−C6アルキル、ハロ、−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から2個の置換基で場合により置換されており;
各R15は、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、C1−C6アルキル、ハロ、−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から2個の置換基で場合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成する。]
本発明の一実施形態において、pおよびqは1であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
本発明の別の実施形態において、R1は−P(O)R11R12であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態の好ましいグループにおいて、R11は、独立して、C1−C6アルキル、C1−C4アルケニルまたは−OR13であり、R12は、独立して、−OR13であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態のより好ましいグループにおいて、R13は、HまたはC1−C6アルキルであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。本発明のさらにより好ましいグループにおいて、R11は、−OCH2CH3、−CH2CH3、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、−CH=CH2、OH、−CH2CH2CH3および−CH2CH2CH2CH3からなる群から選択され、R12は、−OHまたは−OCH2CH3であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
本発明の別の実施形態において、R2は、C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニルであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態のより好ましいグループにおいて、R2は、−CH=CH2または−CH2CH3であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
本発明の別の実施形態において、R1およびR2は、これらが結合しているシクロプロピル環と一緒になって、以下の二環系
本発明の別の実施形態において、R3は、C1−C8アルキルまたはC3−C8シクロアルキルであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態の好ましいグループにおいて、R3は、−C(CH3)3、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
本発明の別の実施形態において、R5はHであり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
本発明の別の実施形態において、Zは−O−であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
本発明の別の実施形態において、Yは−C(=O)−であり、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
本発明の別の実施形態において、Mは、C1−C12アルキレンまたはC2−C12アルケニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、C1−C8アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。この実施形態の好ましいグループにおいて、Mは、−(CH2)4C(CH3)2(CH2)−、−(CH2)6−、−(CH2)4CH(CH3)CH2−、−CH=CH(CH2)2C(CH3)2CH2−、−CH=CH(CH2)2CH(CH3)CH2−、−CH=CHCH2C(CH3)2CH2−、−CH=CH(CH2)3−、−CH=CH(CH2)4、−CH=CHCH2CH(CH3)CH2−、−(CH2)3C(CH3)2CH2−、−(CH2)5−および−(CH2)3CH(CH3)CH2−からなる群から選択され、他のすべての可変部は上記定義のとおりである。
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびこのような医薬組成物を調製する方法を含む。本発明はさらに、HCV感染の1種または複数の症状を治療または予防する方法を含む。
本発明の他の実施形態、態様および特徴は、さらに記載されまたは以下の詳細な説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかである。
発明の詳細な説明
本発明は、上述の式Iの化合物および医薬として許容されるこれらの塩および/または水和物を含む。これらの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩および/または水和物は、HCVプロテアーゼ阻害剤(例えば、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤)である。本発明はまた、すべての可変部が式Iについての定義のとおりである式II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cおよびIII−dの化合物を含む。
本発明は、上述の式Iの化合物および医薬として許容されるこれらの塩および/または水和物を含む。これらの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩および/または水和物は、HCVプロテアーゼ阻害剤(例えば、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤)である。本発明はまた、すべての可変部が式Iについての定義のとおりである式II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cおよびIII−dの化合物を含む。
本発明の他の実施形態は、以下のものを含む:
(a)式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
(b)HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む、(a)の医薬組成物。
(c)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(b)の医薬組成物。
(d)(i)式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物および(ii)HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療剤(式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物および第2の治療剤が、それぞれ、HCVNS3プロテアーゼを阻害するためまたはHCVによる感染を治療もしくは予防するために有効な合剤量で使用される。)である医薬合剤。
(e)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(d)の合剤。
(f)対象に式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物の有効量を投与することを含む、HCVNS3プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてHCVNS3プロテアーゼを阻害する方法。
(g)対象に式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物の有効量を投与することを含む、HCVによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてHCVによる感染を予防または治療する方法。
(h)式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物を、HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1種の第2の治療剤の有効量と組み合わせて投与する、(g)の方法。
(i)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(h)の方法。
(j)対象に(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の合剤を投与することを含む、HCVNS3プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてHCVNS3プロテアーゼを阻害する方法。
(k)対象に(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の合剤を投与することを含む、HCVによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてHCVによる感染を予防または治療する方法。
(a)式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
(b)HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む、(a)の医薬組成物。
(c)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(b)の医薬組成物。
(d)(i)式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物および(ii)HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療剤(式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物および第2の治療剤が、それぞれ、HCVNS3プロテアーゼを阻害するためまたはHCVによる感染を治療もしくは予防するために有効な合剤量で使用される。)である医薬合剤。
(e)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(d)の合剤。
(f)対象に式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物の有効量を投与することを含む、HCVNS3プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてHCVNS3プロテアーゼを阻害する方法。
(g)対象に式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物の有効量を投与することを含む、HCVによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてHCVによる感染を予防または治療する方法。
(h)式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物を、HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1種の第2の治療剤の有効量と組み合わせて投与する、(g)の方法。
(i)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(h)の方法。
(j)対象に(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の合剤を投与することを含む、HCVNS3プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてHCVNS3プロテアーゼを阻害する方法。
(k)対象に(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の合剤を投与することを含む、HCVによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてHCVによる感染を予防または治療する方法。
上述の化合物の実施形態において、各実施形態と1つまたは複数の他の実施形態との組合せが安定な化合物を提供し、実施形態の説明と一致する程度に、各実施形態を1つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができると解されるべきである。さらに、上記(a)から(k)に提供した組成物および方法の実施形態は、実施形態の組合せから生ずるような実施形態を含む化合物のすべての実施形態を含むと解されると解されるべきである。
本発明はまた、(i)(a)HCVNS3プロテアーゼの阻害においてまたは(b)HCV感染の治療および/もしくはHCV感染の症状の可能性もしくは重症度の軽減において使用するための、(ii)(a)HCVNS3プロテアーゼを阻害するまたは(b)HCV感染を治療および/もしくはHCV感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する医薬品として使用するためのまたは(iii)(a)HCVNS3プロテアーゼを阻害するまたは(b)HCV感染を治療および/もしくはHCV感染の症状の可能性もしくは重症度を軽減する医薬品の調製に使用するための、本発明の化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、HCV抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択される1種または複数の第2の治療剤と場合により組み合わせて使用することができる。
本発明の追加の実施形態は、使用する本発明の化合物が、上述の化合物の実施形態、態様、クラス、下位クラスまたは特徴部の1つの化合物である、(a)−(k)に上述した医薬組成物、合剤および方法ならびに、前段落に記載した使用を含む。これらのすべての実施形態において、化合物は場合により医薬として許容される塩または水和物の形態で適宜使用することができる。
本明細書において使用するとおり、用語「アルキル」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。したがって、例えば、「C1−6アルキル」(または「C1−C6アルキル」)は、すべてのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにn−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。別の例として、「C1−4アルキル」は、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびt−ブチル、n−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
用語「ハロアルキル」は、水素がハロゲンで置き換えられたアルキル基を意味する。用語「アルコキシ」は、「アルキル−O−」基を意味する。
用語「アルキレン」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキレン基(または代替的に「アルカンジイル」)を意味する。したがって、例えば、「−C1−6アルキレン−」は、任意のC1からC6の直鎖または分枝鎖アルキレンを意味する。本発明に関して特に有利なアルキレンのクラスは、−(CH2)1−6−であり、特に有利な下位クラスは、−(CH2)1−4−、−(CH2)1−3−、−(CH2)1−2−および−CH2−を含む。アルキレン−CH(CH3)−も有利である。
用語「シクロアルキル」は、規定範囲の炭素原子数を有する任意のアルカンまたはアルケンの環を意味する。したがって、例えば、「C3−8シクロアルキル」(または「C3−C8シクロアルキル」)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。用語「シクロアルコキシ」は、「シクロアルキル−O−」基を意味する。
用語「ハロゲン」(または「ハロ」)は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する(代替的に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと称する。)。
別段の記載がない限り、本明細書に挙げるすべての範囲は内包的である。例えば、「1個から3個のヘテロ原子」を含有すると記載されるヘテロアリール環は、環が1個、2個または3個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。また、本明細書に挙げる範囲のいずれも、この範囲内のすべての下位範囲をこの範囲内で含むと解されるべきである。ヘテロ原子NおよびSの酸化形態も本発明の範囲内に含まれる。
可変部(例えば、R7およびR10)のいずれかが、成分のいずれか中にまたは式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−d中にまたは本発明の化合物を示しもしくは記載する他の任意の式中に2箇所以上出現する場合、出現毎の可変部の定義は他のすべての出現時の可変部の定義から独立している。また、置換基および/または可変部の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
別段の記載がない限り、規定の置換基による置換は、環(例えばアリール、ヘテロ芳香族環または飽和複素環)の任意の原子上で、このような環置換が化学的に許容され、安定な化合物をもたらす限り、可能である。「安定な」化合物は、調製、単離することができ、本明細書に記載する目的(例えば、対象への治療または予防投与)のための化合物の使用を許容するのに十分な時間にわたって構造および特性が実質的に不変のままであるまたは不変のままにさせることができる化合物である。
置換基および置換基パターンの選択の結果として、ある種の本発明の化合物は不斉中心を有することがあり、立体異性体の混合物または個々のジアステレオマー、もしくはエナンチオマーとして生ずることができる。これらの化合物のすべての異性体の形態は、単離されているか混合物中におけるかを問わず、本発明の範囲内である。
当業者に自明のとおり、ある種の本発明の化合物は互変異性体として存在することができる。本発明において、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物への言及は、化合物自体または任意の1種のこの互変異性体自体もしくは2種以上の互変異性体の混合物を意味する。
本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ(例えば、HCVNS3プロテアーゼ)の阻害およびHCVによる感染の予防または治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針刺または手術中の患者血液への曝露による過去のHCV曝露が疑われた後の、HCVによる感染の治療に有用である。
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの調製および実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物のための優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス剤のHCVプロテアーゼへの結合部位を確立または決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物はこれらの目的のために販売すべき市販品である。
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。用語「医薬として許容される塩」は、親化合物の有効性を有し、生物学的または他の点で不所望ではない(例えば、このレシピエントに対して毒性でもなく、他の点で有害でもない。)塩を意味する。好適な塩は、例えば本発明の化合物の溶液と、医薬として許容される酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸の溶液とを混合することにより形成することができる酸付加塩を含む。本発明の化合物の多くは酸性部分を有し、この場合、好適な医薬として許容されるこの塩は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムまたはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩)および好適な有機リガンドと形成される塩、例えば、第4級アンモニウム塩を含むことができる。また、酸(−COOH)またはアルコール基が存在する場合において、化合物の溶解度または加水分解特性を変化させるために医薬として許容されるエステルを使用することができる。
本発明の化合物に関して、用語「投与」およびこの変形(例えば、化合物を「投与する」)は、化合物または化合物のプロドラッグを治療が必要とされる個体に提供することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグを、1種または複数の他の活性剤(例えば、HCV感染の治療に有用な抗ウイルス剤)と組み合わせて提供する場合、「投与」およびこの変形は、それぞれ、化合物または塩(または水和物)および他の薬剤の同時提供および逐次提供を含むと解される。
本明細書において使用するとおり、用語「組成物」は、特定の成分を含む生成物および特定の成分を組み合わせることにより直接的または間接的に生ずる任意の生成物を包含するものとする。
「医薬として許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合可能でなければならず、このレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
本明細書で使用する用語「対象」(あるいは、本明細書において「患者」と称する。)は、治療、観察または実験の目的とされている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本明細書で使用する用語「有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医学者により求められている組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬薬剤の有効量を意味する。一実施形態において、この有効量は、治療中の疾患または病態の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の実施形態において、この有効量は、予防すべき疾患または病態の症状の予防のための「予防有効量」である。用語はまた、本明細書において、HCVNS3プロテアーゼを阻害し、これにより求められている応答を誘発するのに十分な活性化合物の量(すなわち、「阻害有効量」)を含む。活性化合物(すなわち、活性成分)を塩として投与する場合、活性成分の量は、化合物の遊離酸または遊離塩基の形態の量である。
HCVNS3プロテアーゼを阻害ならびにHCV感染を予防または治療する目的のために、本発明の化合物は、場合により塩または水和物の形態で、活性剤と活性剤の作用部位とを接触させる任意の手段により投与することができる。これらは、医薬品関連で使用可能な任意の慣用の手段により個々の治療剤としてまたは治療剤と組み合わせて投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な医薬実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与する。本発明の化合物は、例えば、この化合物の有効量ならびに医薬として許容される慣用の非毒性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投与量の医薬組成物の形態にて、経口投与、非経口投与(皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または輸液技術を含む。)、吸入スプレーまたは直腸投与することができる。経口投与に好適な液体製剤(例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など)は、当該分野において公知の技術により調製することができ、任意の通常の媒体、例えば水、グリコール、油、アルコールなどを使用することができる。経口投与に好適な固体製剤(例えば、散剤、ピル剤、カプセル剤および錠剤)は、当該分野において公知の技術により調製することができ、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体賦形剤を使用することができる。非経口組成物は、当該分野において公知の技術により調製することができ、一般に、担体としての滅菌水と、場合により他の成分、例えば溶解助剤とを使用することができる。注射用溶液は、当該分野において公知の方法により調製することができ、ここで、担体は、食塩溶液、グルコース溶液または食塩とグルコースとの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物の調製に使用するのに好適な方法および前記組成物に使用するのに好適な成分に関するさらなる詳細については、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、A.R.Gennaro編、Mack Publishing Co.、1990に提供されている。
本発明の化合物は、0.001から1000mg/kg哺乳動物(例えば、ヒト)体重/日の投与量範囲で、単回用量または分割用量で経口投与することができる。1つの好ましい投与量範囲は、経口において単回用量または分割用量で0.01から500mg/kg体重/日である。別の好ましい投与量範囲は、経口において単回または分割用量で0.1から100mg/kg体重/日である。経口投与のために、これらの組成物は、治療すべき患者への投与量を症状により調節するために1.0mgから500mgの活性成分、特に1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mgおよび500mgの活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。特定の患者のいずれについても具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動することがあり、使用する規定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与様式および時間、***速度、薬物の組合せ、特定の病態の重症度ならびに治療を受ける宿主などを含む種々の因子に依存する。
上述のとおり、本発明はまた、本発明の化合物を、1種または複数の治療剤と組み合わせることによりHCVNS3プロテアーゼを阻害する方法、HCV複製を阻害する方法またはHCV感染を予防または治療する方法、ならびに本発明の化合物およびHCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される1種または複数の治療剤を含有する医薬組成物に関する。HCVに対して活性なこのような治療剤は、限定されるものではないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−1、R7025(増強インターフェロン(Roche))、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α(ペグインターフェロン−α)、インターフェロン−αとリバビリンとの合剤、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの合剤、インターフェロン−αとレボビリンと合剤およびペグインターフェロン−αとレボビリンとの合剤を含む。インターフェロン−αは、限定されるものではないが、組換えインターフェロン−α2a(例えば、Hoffmann−LaRoche、Nutley、NJから入手可能なRoferonインターフェロン)、ペグ化インターフェロン−α2a(PEGASYS)、インターフェロン−α2b(例えば、Schering Corp.、Kenilworth、NJから入手可能なIntron−Aインターフェロン)、ペグ化インターフェロン−α2b(PEGINTRON)、組換えコンセンサスインターフェロン(例えば、インターフェロンalphacon−1)、アルブフェロン(ヒト血清アルブミン結合型インターフェロン−α(Human Genome Sciences))および精製インターフェロン−α製品を含む。Amgenの組換えコンセンサスインターフェロンは、商品名INFERGEN(登録商標)を有する。レボビリンは、リバビリンと類似の免疫調節活性を示すリバビリンのL−エナンチオマーである。ビラミジンは、国際公開第01/60379号パンフレット(譲受人ICN Pharmaceuticals)に開示されているリバビリンのアナログを表す。本発明の方法によれば、合剤の個々の成分は治療過程の間の異なる時点で別々に投与することができまたは分割もしくは単回の合剤形態で同時に投与することができる。
HCV感染の治療のために、本発明の化合物を、HCVNS3セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することができる。HCVNS3セリンプロテアーゼは必須ウイルス酵素であり、HCV複製の阻害のための優れた標的であると記載されている。基質および非基質ベースのHCVNS3プロテアーゼ阻害剤の両方が、国際公開第98/22496号パンフレット、同第98/46630号パンフレット、同第99/07733号パンフレット、同第99/07734号パンフレット、同第99/38888号パンフレット、同第99/50230号パンフレット、同第99/64442号パンフレット、同第00/09543号パンフレット、同第00/59929号パンフレット、英国特許第GB2337262号明細書、国際公開第02/48116号パンフレット、同第02/48172号パンフレットおよび米国特許第6,323,180号明細書に開示されている。
リバビリン、レボビリンおよびビラミジンは、細胞内酵素のイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによりこれらの抗HCV効果を発揮し得る。IMPDHは、デノボグアニンヌクレオチド生合成における生合成経路についての律速酵素である。リバビリンは、容易に細胞内リン酸化され、一リン酸誘導体はIMPDHの阻害剤である。したがって、IMPDHの阻害はHCV複製の阻害剤の発見に有用な別の標的を表す。したがって、本発明の化合物を、IMPDHの阻害剤、例えば国際公開第97/41211号パンフレットおよび同第01/00622号パンフレット(譲受人Vertex)に開示されているVX−497;別のIMPDH阻害剤、同第00/25780号パンフレット(譲受人Bristol−Myers Squibb)に開示されているもの;またはミコフェノール酸モフェチルと組み合わせて投与することができる(A.C.AllisonおよびE.M.Eugui、Agents Action、44(補遺):165頁(1993)を参照のこと)。
HCV感染の治療のために、本発明の化合物を、抗ウイルス剤のアマンタジン(1−アミノアダマンタン)と組み合わせて投与することもできる[この薬剤の包括的な説明については、J.Kirschbaum、Anal.Profiles Drug Subs.、12:1−36頁(1983)を参照のこと]。HCV感染の治療のために、本発明の化合物を、抗ウイルス剤のポリメラーゼ阻害剤R7128(Roche)と組み合わせて投与することもできる。
本発明の化合物は、HCV感染の治療のために、R.E.Harry−O’Kuruら、J.Org.Chem.、62:1754−1759頁(1997);M.S.Wolfeら、Tetrahedron Lett.、36:7611−7614頁(1995);米国特許第3,480,613号明細書(1969年11月25日);国際公開第01/90121号パンフレット(2001年11月29日);国際公開第01/92282号パンフレット(2001年12月6日);および国際公開第02/32920号パンフレット(2002年4月25日);および国際公開第04/002999号パンフレット(2004年1月8日);および国際公開第04/003000号パンフレット(2004年1月8日);および国際公開第04/002422号パンフレット(2004年1月8日)(それぞれの内容は参照により全体として組み込む。)に開示されている抗ウイルス剤の2’−C−分枝鎖リボヌクレオシドと組み合わせることもできる。このような2’−C−分枝鎖リボヌクレオシドは、限定されるものではないが、2’−C−メチル−シチジン、2’−C−メチル−ウリジン、2’−C−メチル−アデノシン、2’−C−メチル−グアノシンおよび9−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−2,6−ジアミノプリンならびにリボースC−2’、C−3’およびC−5’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステルおよび場合により置換されている5’ホスフェート誘導体の対応する環式1,3−プロパンジオールエステルを含む。
本発明の化合物は、HCV感染の治療のために、抗HCV特性を有する他のヌクレオシド、例えば国際公開第02/51425号パンフレット(2002年7月4日)(譲受人Mitsubishi Pharma Corp.);同第01/79246号パンフレット、同第02/32920号パンフレット、同第02/48165号パンフレット(2002年6月20日)および同第2005003147号パンフレット(2005年1月13日)(77頁に化合物3−6として示されているR1656、(2’R)−2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−C−メチルシチジンを含む。)(譲受人Phamasset,Ltd.);同第01/68663号パンフレット(2001年9月20日)(譲受人ICN Pharmaceuticals);同第99/43691号パンフレット(1999年9月2日);同第02/18404号パンフレット(2002年3月7日)、米国特許出願公開第2005/0038240号明細書(2005年2月17日)ならびに国際公開第2006021341号パンフレット(2006年3月2日)(4’−アジドヌクレオシド、例えばR1626、4’−アジドシチジンを含む。)(譲受人Hoffmann−LaRoche);米国特許出願公開第2002/0019363号明細書(2002年2月14日)、国際公開第02/100415号パンフレット(2002年12月19日);同第03/026589号パンフレット(2003年4月3日);同第03/026675号パンフレット(2003年4月3日);同第03/093290号パンフレット(2003年11月13日);米国特許出願公開第2003/0236216号明細書(2003年12月25日);同第2004/0006007号明細書(2004年1月8日);国際公開第04/011478号パンフレット(2004年2月5日);同第04/013300号パンフレット(2004年2月12日);米国特許出願公開第2004/0063658号明細書(2004年4月1日)および国際公開第04/028481号パンフレット(2004年4月8日)(それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。)に開示されているものと組み合わせることもできる。
HCV感染の治療のために、本発明の化合物を、HCVNS5Bポリメラーゼの阻害剤である薬剤と組み合わせて投与することもできる。組合せ療法として使用することができるこのようなHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、国際公開第02/057287号パンフレット、米国特許第6,777,395号明細書、国際公開第02/057425号パンフレット、米国特許出願公開第2004/0067901号明細書、国際公開第03/068244号パンフレット、同第2004/000858号パンフレット、同第04/003138号パンフレットおよび同第2004/007512号パンフレット(それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。)に開示されているものを含む。このような他のHCVポリメラーゼ阻害剤は、限定されるものではないが、バロピシタビン(NM−283;Idenix)および2’−F−2’−ベータ−メチルシチジン(国際公開第2005/003147号パンフレット(譲受人Pharmasset,Ltd.)をも参照のこと。)を含む。
一実施形態において、本発明のHCVNS3プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるヌクレオシドHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物:
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−メチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−ジメチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−ビニル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−ヒドロキシメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸;4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2,4−ジアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;4−アミノ−7−(2−C−エチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;2−アミノ−5−メチル−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−キシロフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2,4−ジ−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;および対応する5’−トリホスフェート;または医薬として許容されるこれらの塩から選択される。
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−メチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−ジメチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−ビニル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−ヒドロキシメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸;4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2,4−ジアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;4−アミノ−7−(2−C−エチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;2−アミノ−5−メチル−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−キシロフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2,4−ジ−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;および対応する5’−トリホスフェート;または医薬として許容されるこれらの塩から選択される。
本発明の化合物は、HCV感染の治療のために、HCVポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば国際公開第01/77091号パンフレット(2001年10月18日)(譲受人Tularik,Inc.);同第01/47883号パンフレット(2001年7月5日)(譲受人Japan Tobacco,Inc.);同第02/04425号パンフレット(2002年1月17日)(譲受人Boehringer Ingelheim);同第02/06246号パンフレット(2002年1月24日)(譲受人Istituto di Ricerche di Biologia Moleculare P.Angeletti S.P.A.);同第02/20497号パンフレット(2002年3月3日);同第2005/016927号パンフレット(特に、JTK003)(譲受人Japan Tobacco,Inc.)(それぞれの内容は参照により全体として本明細書に組み込む。)に開示されているもの;およびHCV−796(Viropharma Inc.)と組み合わせることもできる。
本化合物のHCVNS3プロテアーゼ阻害活性は、当該分野において公知のアッセイを使用して試験することができる。このようなアッセイの1つは、以下に記載され、国際特許公開第2006/102087号パンフレットに記載されているHCVNS3プロテアーゼ時間分割蛍光(TRF)アッセイである。このようなアッセイの他の例は、例えば国際公開第2005/046712号パンフレットに記載されている。HCVNS3プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物は、50μM未満、より好ましくは10μM未満、さらにより好ましくは100nM未満のKiを有する。
本発明はまた、式I、II、II−a、II−b、II−c、II−d、III、III−a、III−b、III−cまたはIII−dの化合物を製造する方法を含む。本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用の合成手順を使用して、以下の反応スキームおよび実施例またはこれらの変更により容易に調製することができる。これらの反応において、より詳細には記載しないが、これ自体当業者に公知の変法を使用することも可能である。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らして当業者にとって自明である。特に記載のない限り、すべての可変部は、上記定義のとおりである。以下の反応スキームおよび実施例は、本発明およびこの実施を例示するものにすぎない。実施例は、本発明の範囲または趣旨を限定するものと解釈されるべきではない。
合成の一般説明:
本発明の化合物は、一般スキーム1および2に略述されているとおりに合成することができる。
本発明の化合物は、一般スキーム1および2に略述されているとおりに合成することができる。
スキーム1(n=0−9)は、代表的分子の合成を略述する。適切に保護されている4−ヒドロキシプロリン誘導体(例えば、カルバメート保護されている窒素およびエステル保護されている酸を、カルボニルジイミダゾールまたは等価の試薬と反応させ、次いで適切に置換されているイソインドリンまたはテトラヒドロイソキノリンと反応させることができる。アルケニル官能基は、この段階または後の段階で、ハロゲン化物置換基、例えば塩化物、臭化物およびヨウ化物または他の官能基、例えばトリフレートの有機金属試薬、例えばビニルまたはアリルトリアルキルスズとのパラジウム触媒反応により導入することができる。あるいは、アルケニル官能基は、保護プロリノールとの反応前に導入することができる。
スキーム2は、オレフィン含有アミノ酸部分の合成を記載する。酸官能基がエステル(例えば、R=メチル)として保護されているアミノ酸(市販されているまたは当該分野において公知の方法を使用して容易に調製することができる。)は、当業者に公知の広範なペプチドカップリング剤、例えばDCC、EDC、BOP、TBTUなどを利用してオレフィンカルボン酸をカップリングすることによりアミドAに変換することができる。スルホンアミドBの調製は、スカベンジャーとしてのアミン塩基を有する有機溶媒(例えば、THF)中で適切な塩化スルホニルと反応させることにより達成することができる。尿素誘導体Cは、アミノエステルをカルボニルジイミダゾールのような試薬と反応させて中間体イソシアネート(Catalanoら、国際公開第03/062192号パンフレット)を形成させ、次いで第2のオレフィン含有アミンを添加することにより調製することができる。あるいは、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンをカルボニルジイミダゾールに代えて使用することができる。シアノグアニジン誘導体Dは、アミノ酸エステルを有機溶媒中でジフェニルC−シアノカルボンイミデートと反応させ、次いで第2のオレフィン含有アミンを添加することにより調製することができる。カルバメート誘導体Eは、オレフィン含有アルコールを有機溶媒中でカルボニルジイミダゾール(またはホスゲン、トリホスゲンもしくはジホスゲン)と反応させ、次いでアミノエステルを添加することにより調製することができる。
アミンの官能化後、エステルを当業者に公知の塩基性条件の範囲(Theodora W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons、1999)下で加水分解することができる。
プロリン部分上のカルバメート保護基の脱保護は、当業者に公知の種々の方法(Theodora W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons、1999)により実施することができる。
本発明の化合物の合成を完了させるため、アミノ酸誘導体を、広範なペプチドカップリング試薬、例えばDCC、EDC、BOP、TBTUなどを介してプロリン誘導体にカップリングさせることができる(スキーム1を参照のこと。)。次いで、大環状化を、この目的のために文献に記載された触媒範囲を使用するオレフィンメタセシスにより達成する。この工程で、閉環メタセシスにおいて生成したオレフィン結合を場合により水素化して飽和結合を生じさせることができまたは代替的手段、例えばシクロプロパン化により官能化することができる。次いで、プロリンエステルを塩基性条件下で加水分解し、適切なシクロプロピル含有P1フラグメントとカップリングさせ(この合成はすでに記載されている(Llinas−Brunetら、米国特許第6,323,180号明細書;Chaudhary、国際公開第2006/020276号パンフレット)。)、追加の加水分解段階に供して最終化合物を提供する。
オレフィンメタセシス触媒は、以下のルテニウムベースの種類を含む:F.Millerら、J.Am.Chem.Soc 1996、118、9606頁;G.Kingsburyら、J.Am.Chem.Soc.1999、121、791頁;H.Schollら、Org.Lett.1999、1、953頁;Hoveydaら、米国特許出願第2002/0107138号明細書;K.Furstnerら、J.Org.Chem 1999、64、8275頁。閉環メタセシスにおけるこれらの触媒の有用性は、文献において十分公知である(例えば、TrnkaおよびGrubbs、Acc.Chem.Res.2001、34、18頁。
略語一覧
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
CH3CN アセトニトリル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
HOAc 酢酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
LiOH 水酸化リチウム
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
MTBE メチルt−ブチルエーテル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
Pd/C 炭素上のパラジウム
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PhMe トルエン
PPh3 トリフェニルホスフィン
RT 室温
TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’,−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
THF テトラヒドロフラン
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
CH3CN アセトニトリル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
HOAc 酢酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
LiOH 水酸化リチウム
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
MTBE メチルt−ブチルエーテル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
Pd/C 炭素上のパラジウム
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PhMe トルエン
PPh3 トリフェニルホスフィン
RT 室温
TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’,−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
THF テトラヒドロフラン
中間体の合成
上述の中間体またはこれらの調製における好適な中間体の水素化により、例えばパラジウム、白金またはロジウム触媒を有する適切な溶媒または溶媒混合物中での処理により、以下の中間体が当業者により調製され得る。
中間体B
中間体B1:N−[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシン
中間体B1:N−[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシン
0℃の1−ペンテン−4−オール(0.95g、11.0mmol)のDMF(15mL)中溶液に、カルボニルジイミダゾール(1.79g、11.0mmol)を添加した。反応混合物をRTに加温し、30分間攪拌した。次いで、L−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩(2.0g、11.0mmol)を添加し、反応混合物を50℃に加熱し、15分間攪拌した。冷却してから、反応混合物をエチルエーテルにより希釈し、水により2回洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、ヘキサン中10から90%のEtOAc)により精製して2.1g(74%)のメチルN−[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシネートを澄明油状物として得た。
メチルN−[(ペント−4−エニルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシネート(8.50g、33.03mmol)の攪拌したTHF(20mL)中溶液に、1NのNaOH(20mL)を添加した。この反応溶液をRTで3時間攪拌し、次いで1NのHClによりpH3に酸性化し、EtOAcにより抽出した(3×250mL)。合わせたEtOAc層を50mLの水、50mLのブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して7.09g(88%)の表題生成物を澄明な油状物として生じさせた。LRMS(ESI)m/z244[(M+H)+;C12H22NO4についての計算値:244]。
中間体B2:(2S)−3,3−ジメチル−2−{[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]アミノ}酪酸
ジイソプロピルエチルアミン(9.85g、76.2mmol)を、4−ペンテン−1−オール(7.22g、83.9mmol)およびトリホスゲン(11.3g、38.1mmol)の0℃の160mLのジオキサン中溶液に滴加した。得られた白色懸濁液を0℃で5分間攪拌し、次いで1時間にわたり25℃に加温させた。懸濁液を氷浴により0℃に冷却し、1NのNaOH(76.2mL)およびL−t−ブチルグリシン(10.0g、76.2mmol)を添加した。反応混合物を25℃に加温し、18時間攪拌した。ジオキサンを真空中で除去し、反応混合物を1NのNaOHによりpH12に塩基性化した。水層をDCM(3×150mL)により抽出し、次いで6NのHClによりpH約1に酸性化した。水層をDCM(3×150mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して化合物を黄褐色油状物(13.7g、収率73.9%)として生じさせた。LRMS(ESI)m/z244[(M+H)+;C12H22NO4についての計算値:244]。
以下のカルバメート中間体(B3−B31)は、(2S)−3,3−ジメチル−2−{[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]アミノ}酪酸(B2)の調製のために記載されている化学物質を使用して適切なアミノ酸およびアルコールを利用することによりまたはN−[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]−L−ノルロイシン(B1)の調製のために記載されている化学物質を使用して適切なアルコールおよびアミノエステルを利用することにより調製することができる。
中間体B32:N−ヘプト−6−エノイル−3−メチル−L−バリン
段階1:メチルN−ヘプト−6−エノイル−3−メチル−L−バリネート
L−t−ロイシンメチルエステル(1.00g、6.89mmol)、6−ヘプテン酸(1.06g、8.26mmol)、EDC(1.58g、8.26mmol)およびHOAt(1.23g、8.26mmol)のDMF(10mL)中溶液を、22℃で2時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)により希釈し、EtOAc(3×50mL)により抽出した。合わせた有機層を水(3×30mL)、ブライン(20mL)により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、5−50%EtOAc/ヘキサンにより溶出させて表題生成物(1.42g、81%)を生じさせた。LRMS(ESI)m/z256.3[(M+H)+;C14H26NO3についての計算値:256.2]。
段階2:N−ヘプト−6−エノイル−3−メチル−L−バリン(中間体B32)
メチルN−ヘプト−6−エノイル−3−メチル−L−バリネート(1.40g、5.48mmol)のTHF(10mL)および1NのNaOH(10mL)中溶液を、22℃で2時間攪拌した。反応混合物を、1NのHClによりpH3に酸性化し、EtOAc(3×150mL)により抽出した。合わせたEtOAc層を水(50mL)、ブライン(50mL)により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題生成物(1.12g、84%)を生じさせた。LRMS(ESI)m/z242.3[(M+H)+;C13H24NO3についての計算値:242.2]。
メチルN−ヘプト−6−エノイル−3−メチル−L−バリネート(1.40g、5.48mmol)のTHF(10mL)および1NのNaOH(10mL)中溶液を、22℃で2時間攪拌した。反応混合物を、1NのHClによりpH3に酸性化し、EtOAc(3×150mL)により抽出した。合わせたEtOAc層を水(50mL)、ブライン(50mL)により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題生成物(1.12g、84%)を生じさせた。LRMS(ESI)m/z242.3[(M+H)+;C13H24NO3についての計算値:242.2]。
(実施例1)
[(1S,2R)−1−({[(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾンジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロピル]ホスホン酸
[(1S,2R)−1−({[(5R,7S,10S)−10−tert−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾンジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロピル]ホスホン酸
段階1:1−ブロモ−2,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼン
RTの3−ブロモ−o−キシレン(999g、5.40mol)のクロロベンゼン(9L)中懸濁液に、N−ブロモスクシンイミド(1620g、9.1mol)および過酸化ベンゾイル(2.6g、10.8mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、窒素下で18時間攪拌した。反応混合物を70℃に冷却し、追加分のNBS(302g、1.7mol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、窒素下で22時間攪拌した。反応混合物をRTに冷却し、ヘプタン(6L)により希釈し、濾過した。濾過ケークをヘプタン(4L)により洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。粗製生成物をヘプタン(2L)およびクロロホルム(200mL)中に溶解させ、標準アルミナ(500g)に通して濾過した。アルミナパッドをヘプタン(4L)により洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて1−ブロモ−2,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(1760g、粗製物重量)を生じさせ、1−ブロモ−2,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンをさらに精製することなく使用した。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.56(d,J=8.0Hz,1H)、7.31(d,J=8.0Hz,1H)、7.26(s,1H)、7.16(t,J=8.0Hz,1H)、4.84(s,2H)、4.64(s,2H)。
段階2:2−ベンジル−4−ブロモイソインドリン塩酸塩
重炭酸カリウム(657g、6.56mol)を、MeCN(17L)中に懸濁させ、混合物を80℃に加熱した。粗製1−ブロモ−2,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(1LのMeCN中900g、2.63mol)およびベンジルアミン(1LのMeCN中281g、2.63mol)の溶液を、添加漏斗を介して2時間にわたり同時に添加した。反応混合物を77℃で2時間攪拌し、次いでRTに冷却し、16時間攪拌した。反応フラスコの内容物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発により除去した。反応物を水(6L)およびEtOAc(2L)に配した。pHを1MのK2CO3の添加により>9に調節し;層を分離し;水相を追加分のEtOAc(2L)により抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4により乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製油状物をEtOH(300mL)により希釈し、0℃に冷却した。メタノール性HClを混合物が酸性になるまで添加し、次いでMTBE(700mL)を添加した。次いで、混合物を超音波処理し、次いで15時間攪拌した。MTBE(1L)を添加し、混合物を濾過し、MTBE中20%EtOHにより洗浄し、次いでMTBEにより洗浄した。固体を空気乾燥させて2−ベンジル−4−ブロモイソインドリン塩酸塩(211g)を生じさせた。追加分の生成物(86g)を母液の濃縮により単離した。LRMS(ESI)m/z289[(M+H)+;C15H15BrNについての計算値:289]。
段階3:4−ブロモイソインドリン
2−ベンジル−4−ブロモイソインドリン塩酸塩(11g、30.96mmol)の200mLのEtOAc中溶液に、1MのNaOH(100mL)を添加し、混合物を30分間攪拌した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を油状物に蒸発させ、油状物をPhMe(50mL)により1回共沸させた。油状物をクロロベンゼン(50mL)中に溶解させ、4Aモレキュラーシーブ(5g)を攪拌溶液に添加した。10分後、1−クロロエチルクロロホルメート(5.6mL、51mmol)を5分間にわたり滴加した。次いで、反応混合物を90℃に2時間加熱し、RTに冷却し、濾過した。固体をクロロベンゼン(5mL)およびMeOH(40mL)により洗浄した。濾液を70℃に1時間加熱し、冷却させ、RTで一晩攪拌した。固体を濾過し、クロロベンゼン(2mL)およびヘキサンにより洗浄し、乾燥させて6.84gの表題化合物を生じさせた。LRMS(ESI)m/z198.1[(M+H)+;C8H9BrNについての計算値:198.0]。
段階4:1−t−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
0℃の(2S,4R)−BOC−4−ヒドロキシプロリンメチルエステル(126.3g、515mmol)のDMF(960mL)中溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(83.51g、515mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間攪拌した。4−ブロモイソインドリン塩酸塩(120g、515mmol)およびDIPEA(96.3mL,540mmol)を添加し、反応混合物を50℃に6時間加熱した。次いで、反応混合物をRTに冷却させ、一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(3L)および10%KHSO4水溶液(6L)に配し、水溶液をEtOAc(2L)により再抽出し、合わせた有機相を10%NaHCO3水溶液、ブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を泡状物(239g)に蒸発させた。LRMS(ESI)m/z471.0[(M+H)+;C20H26BrN2O6についての計算値:471.1]。
段階5:1−t−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−t−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(10.0g、21.3mmol)のEtOH(200mL)中溶液に、カリウムビニルトリフルオロボレート(4.28g、32mmol)およびEt3OH(4.5mL、32mmol)を添加し、次いでジクロロ[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドジクロロメタンアダクト(175mg、0.21mmol)を添加した。反応混合物を6時間加熱還流し、RTに冷却し、10%KHSO4水溶液により希釈した。EtOHを真空中で蒸発により除去した。残留水溶液をEtOAcにより抽出し、有機相をブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、40−60%EtOAc/ヘキサンにより溶出させて、蒸発後に表題化合物(8.18g)を生じさせた。LRMS(ESI)m/z417.2[(M+H)+;C22H29N2O6についての計算値:417.2]。
段階6:(3R,5S)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシレート塩酸塩
1−t−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(18.0g、43.2mmol)およびHCl/ジオキサン(4M)(43.2mL、173mmol)の混合物を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮してジオキサンを除去し、次いでEt2Oから濃縮して(3R,5S)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシレート塩酸塩をオフホワイトの固体(15g)として生じさせ、(3R,5S)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシレート塩酸塩をさらに精製することなく使用した。LRMS(ESI)m/z317[(M+H)+;C17H21N2O4についての計算値:317]。
段階7:メチルN−{[(2,2−ジメチルヘクス−5−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリル−(4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}−L−プロリネート
RTの(3R,5S)−5−(メトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシレート塩酸塩(5.0g、14.2mmol)および中間体B11(4.0g、14.2mmol)のDMF(20ml)中溶液に、DIPEA(2.5mL、14.2mmol)、EDC(5.5g、28.4mmol)およびHOAt(1.9g、14.2mmol)を添加した。18時間後、反応混合物をEt2O中に注ぎ、1NのHClにより抽出した。水層をEtOAcにより抽出し、合わせた有機層を1NのHCl、水、NaHCO3およびブラインにより洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をシリカ(ヘキサン中30%EtOAc)上で精製して4.2gの表題化合物を粘稠油状物としてもたらした。LRMS(ESI)m/z584.4[(M+H)+;C32H46N3O7についての計算値:584.3]。
段階8:メチル(5R,7S,10S,18E)−10−t−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシレート
メチルN−{[(2,2−ジメチルヘクス−5−エン−1−イル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−L−バリル−(4R)−4−{[(4−ビニル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルボニル]オキシ}−L−プロリネート(4.7g、8.05mmol)のガス抜き(30分間の窒素バブリング)したDCM(1410mL)中溶液に、Zhan1B触媒(Zhan触媒1B、RC−303、Zannan Pharma Ltd.)(0.591g、0.805mmol)を添加した。次いで、混合物をRTでN2雰囲気下で攪拌した。19時間後、反応は完了し、DMSO(57μL、0.805mmol)を添加した。混合物を2時間攪拌し、混合物を約70mLに真空中で濃縮した。次いで、粗製生成物をシリカ(勾配溶出、ヘキサン中0−50%EtOAc)上で直接精製して4.4gの表題化合物を油状物としてもたらした。LRMS(ESI)m/z556.3[(M+H)+;C30H42N3O7についての計算値:556.3]。
段階9:メチル(5R,7S,10S)−10−t−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシレート
メチル(5R,7S,10S,18E)−10−t−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17−デカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシレート(4.4g、7.92mmol)のEtOAc(79mL)中溶液に、Pd/C(0.421g、0.396mmol)を添加した。次いで、H2バルーンを反応フラスコ上に設置した。フラスコを急速に排気し、H2を充填した。17時間後、反応は完了した(LC−MSにより測定)。Pd/Cをガラスウールに通して濾過し、粗製生成物をシリカ(勾配溶出、ヘキサン中0−60%EtOAc)上で精製して4.01gの表題化合物を白色粉末としてもたらした。
LRMS(ESI)m/z558.4[(M+H)+;C30H44N3O7についての計算値:558.3]。
段階10:(5R,7S,10S)−10−t−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボン酸
RTのメチル(5R,7S,10S)−10−t−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−カルボキシレート(5.76g、10.33mmol)のTHF(41.3mL)、MeOH(41.3mL)および水(20.7mL)中溶液に、LiOH(4.33g、103mmol)を添加した。完全に変換させた後(45分後)(LC−MSにより判断)、反応物をEt2Oおよび1NのHClに配することにより後処理した。次いで、水層をEtOAcにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して5.53gの表題化合物をもたらし、表題化合物をさらに精製することなく使用した。LRMS(ESI)m/z544.4[(M+H)+;C29H42N3O7についての計算値:544.3]。
段階11:ジエチル[(1S,2R)−1−({[(5R,7S,10S)−10−t−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロピル]ホスホン酸
段階10からの生成物(160mg、0.294mmol)のDCM95mL)の攪拌溶液に、N−メチルモルホリン(0.081mL、0.74mmol)、中間体A1(71mg、0.32mmol)およびHATU(123mg、0.32mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間攪拌し、逆相クロマトグラフィーにより直接精製して表題化合物を生じさせた。LRMS(ESI)m/z745.2[(M+H)+;[(M+H)+;C38H58N4O9Pについての計算値:745.4]。
段階12:[(1S,2R)−1−({[(5R,7S,10S)−10−t−ブチル−15,15−ジメチル−3,9,12−トリオキソ−6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19−ドデカヒドロ−1H,5H−2,23:5,8−ジメタノ−4,13,2,8,11−ベンゾンジオキサトリアザシクロヘンイコシン−7−イル]カルボニル}アミノ)−2−ビニルシクロプロピル]ホスホン酸
段階11からの生成物(1147mg、0.197mmoL)および2,6−ルチジン(0.062mL、0.53mmol)のCH3CN(5mL)中冷却(0℃)溶液に、ヨウ化トリメチルシリル(0.073mL,0.54mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し;MeOHおよびEt3Nを添加し;揮発物を蒸発させ;残留物をクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。LRMS(ESI)m/z689.2[(M+H)+;[(M+H)+;C34H50N4O9Pについての計算値:689.3]。
実施例1のために記載されている化学物質と類似の化学物質を、適切な中間体AおよびBと一緒に利用することにより、以下の化合物を調製することができる。水素化段階9は適宜省く。
本発明の他の実施例を、以下の表中に示す(ここで、R1=ビニルまたはエチル、R2=OH、OEt、Me、Et、n−Pr、n−Bu、iPr、Phまたはビニルである。)。
Claims (19)
- 式(I)の化合物。
pおよびqは、独立して、1または2であり;
R1は、−CONHR6、−CONHP(O)R11R12または−P(O)R11R12であり、
R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC3−C8シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、1個から3個のハロで場合により置換されておりまたは
R1およびR2は、これらが結合しているシクロプロピル環と一緒になって、以下の二環系:
R3は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキルまたはHetであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10、−C(O)R10および−CON(R10)2からなる群から選択される1個から3個の置換基で場合により置換されており;
Hetは、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員から6員の飽和環であり、ここで、前記環は、ハロ、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10、−C(O)R10および−CON(R10)2から選択される1個から3個の置換基で場合により置換されており;
R4は、H、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8)アルキルまたはアリール(C1−C8)アルキルであり;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10、−C(O)R10および−CON(R10)2からなる群から選択される1個から3個の置換基で場合により置換されており;
R5は、H、ハロ、−OR10、C1−C6アルキル、−CN、−CF3、−SR10、−SO2(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、−N(R7)2、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1−C6アルキル)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10およびCON(R10)2からなる群から選択される1個から4個の置換基で場合により置換されており;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
R6は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1個から2個のW置換基で場合により置換されておりまたはアリールは、P(O)R11R12で置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;
Yは、−C(=O)−、−SO2−または−C(=N−CN)−であり;
Zは、−C(R10)2−、−O−または−N(R4)−であり;
Mは、C1−C12アルキレンまたはC2−C12アルケニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)およびアリール(C1−C8アルキル)からなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されており;Mの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1個から2個のW置換基で場合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;
各Wは、独立して、ハロ、−OR10、C1−C6アルキル、−CN、−CF3、−NO2、−SR10、−CO2R10、−CON(R10)2、−C(O)R10、−N(R10)C(O)R10、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、−N(R10)2、−N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、−NR10SO2R10、−SO2N(R10)2、−NHCOOR10、−NHCONHR10、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;
各R10は、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
各R11は、独立して、C1−C6アルキル、C1−C4アルケニル、−OR13、−N(R10)−V−CO2R10、−O−V−CO2R10、−S−V−CO2R10、−N(R10)(R13)、R14または−N(R10)SO2R6であり;
各R12は、独立して、−OR13、−N(R10)−V−CO2R10、−O−V−CO2R10、−S−V−CO2R10または−N(R10)(R13)であり;
またはR11およびR12は、これらが結合しているリン原子と場合により一緒になって、5員から7員の単環を形成し;
各Vは、独立して、−CH(R15)またはC1−C4アルキレン−CH(R15)であり;
各R13は、独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−C4アルキル)、C1−C6アルキル、ハロ、−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から2個の置換基で場合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
R14は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−C6アルキル、ハロ、−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から2個の置換基で場合により置換されており;
各R15は、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、C1−C6アルキル、ハロ、−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−NO2、−CN、−CF3、−SO2(C1−C6アルキル)、−S(O)(C1−C6アルキル)、−NR10SO2R6、−SO2N(R6)2、−NHCOOR6、−NHCOR6、−NHCONHR6、−CO2R10および−C(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から2個の置換基で場合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成する。] - pおよびqが1である、請求項1に記載の化合物。
- R1が−P(O)R11R12である、請求項1に記載の化合物。
- R11が、独立して、C1−C6アルキル、C1−C4アルケニルまたは−OR13であり、R12が、独立して、−OR13である、請求項3に記載の化合物。
- R13が、HまたはC1−C6アルキルである、請求項4に記載の化合物。
- R11が、−OCH2CH3、−CH2CH3、−CH3、−CH(CH3)2、フェニル、−CH=CH2、−OH、−CH2CH2CH3および−CH2CH2CH2CH3からなる群から選択され、R12が、−OHまたは−OCH2CH3である、請求項4に記載の化合物。
- R2が、C1−C6アルキルまたはC2−C6アルケニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−CH=CH2または−CH2CH3である、請求項7に記載の化合物。
- R3が、C1−C8アルキルまたはC3−C8シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、−C(CH3)3、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである、請求項11に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1に記載の化合物。
- Zが−O−である、請求項1に記載の化合物。
- Yが−C(=O)−である、請求項1に記載の化合物。
- Mが、C1−C12アルキレンまたはC2−C12アルケニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、C1−C8アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基で場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Mが、−(CH2)4C(CH3)2(CH2)−、−(CH2)6−、−(CH2)4CH(CH3)CH2−、−CH=CH(CH2)2C(CH3)2CH2−、−CH=CH(CH2)2CH(CH3)CH2−、−CH=CHCH2C(CH3)2CH2−、−CH=CH(CH2)3−、−CH=CH(CH2)4、−CH=CHCH2CH(CH3)CH2−、−(CH2)3C(CH3)2CH2−、−(CH2)5−および−(CH2)3CH(CH3)CH2−からなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- HCVによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてHCVによる感染を予防または治療する医薬品の調製における、請求項1に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85383706P | 2006-10-24 | 2006-10-24 | |
PCT/US2007/022344 WO2008051477A2 (en) | 2006-10-24 | 2007-10-19 | Hcv ns3 protease inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010507656A true JP2010507656A (ja) | 2010-03-11 |
Family
ID=39325133
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009534605A Withdrawn JP2010507656A (ja) | 2006-10-24 | 2007-10-19 | Hcvns3プロテアーゼ阻害剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8377873B2 (ja) |
EP (1) | EP2076278B1 (ja) |
JP (1) | JP2010507656A (ja) |
AU (1) | AU2007309546A1 (ja) |
CA (1) | CA2667165A1 (ja) |
WO (1) | WO2008051477A2 (ja) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
AU2006242475B2 (en) | 2005-05-02 | 2011-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
AU2006275605B2 (en) | 2005-08-01 | 2011-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors |
GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
US8138164B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
JP2010507656A (ja) | 2006-10-24 | 2010-03-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Hcvns3プロテアーゼ阻害剤 |
US8309540B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-11-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
ES2444575T3 (es) | 2006-10-27 | 2014-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC |
KR101615500B1 (ko) | 2006-10-27 | 2016-04-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Hcv ns3 프로테아제 억제제 |
GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
WO2008075103A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Antiviral indoles |
CA2693533A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections |
WO2009010804A1 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
JP5755449B2 (ja) | 2007-12-21 | 2015-07-29 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 |
US8309685B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-11-13 | Celgene Avilomics Research, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
TWI487522B (zh) | 2007-12-21 | 2015-06-11 | 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 | Hcv蛋白酶抑制劑及其用途(一) |
AU2009241445A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
RS53420B (en) | 2008-07-22 | 2014-12-31 | Msd Italia S.R.L. | MACROCYCLIC COMPOUNDS OF HINOXALINE, WHICH IS AN INHIBITOR OF HCV NS3 PROTEASES WITH OTHER HCV AGENTS |
TW201040181A (en) | 2009-04-08 | 2010-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
US8936781B2 (en) | 2009-05-13 | 2015-01-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
WO2011014487A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
WO2011017389A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv |
HUE028384T2 (en) | 2010-09-21 | 2016-12-28 | Enanta Pharm Inc | HCV serine protease inhibitors derived from macrocyclic proline |
US9120818B2 (en) | 2010-12-14 | 2015-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process and intermediates for preparing macrolactams |
WO2012109398A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CA2857705A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | AB Pharma Ltd. | Macrocyclic heterocyclic compounds for inhibiting hepatitis c virus and preparation and use thereof |
WO2013028470A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process and intermediates for preparing macrolactams |
UA119315C2 (uk) | 2012-07-03 | 2019-06-10 | Гіліад Фармассет Елелсі | Інгібітори вірусу гепатиту с |
PT2909205T (pt) | 2012-10-19 | 2017-02-06 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de carbamato de hexadecahidrociclopropa(e)pirrolo(1,2- a)(1,4)diazaciclopentadecinilo substituídos com 9-metilo como inibidores da protease não estrutural 3 (ns3) para o tratamento de infeções por vírus da hepatite c |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9334279B2 (en) | 2012-11-02 | 2016-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9598433B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9409943B2 (en) | 2012-11-05 | 2016-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP6342922B2 (ja) | 2013-03-07 | 2018-06-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
CA2902569A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of hepatitis c virus |
CN105636923A (zh) | 2013-10-18 | 2016-06-01 | 默沙东公司 | 用于制备大环内酯酰胺的方法和中间体 |
WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
CN109562113A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体 |
WO2017197046A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation |
Family Cites Families (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3480613A (en) * | 1967-07-03 | 1969-11-25 | Merck & Co Inc | 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof |
US6128582A (en) | 1996-04-30 | 2000-10-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
GB9707659D0 (en) | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Peptide Therapeutics Ltd | Hepatitis C NS3 Protease inhibitors |
AU757783B2 (en) | 1997-08-11 | 2003-03-06 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
EP1012180B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-12-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor peptide analogues |
IT1299134B1 (it) | 1998-02-02 | 2000-02-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi |
EP1058686B1 (en) | 1998-02-25 | 2006-11-02 | Emory University | 2'-fluoronucleosides |
GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
WO1999050230A1 (en) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
GB9812523D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
WO2000009546A1 (fr) | 1998-08-10 | 2000-02-24 | Hokkaido Electric Power Company, Incorporated | Preparation de glycopeptides ordinaires |
US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
AU764479B2 (en) | 1998-10-29 | 2003-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme |
UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
US6608027B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
MXPA02000294A (es) | 1999-06-25 | 2002-06-21 | Vertex Pharma | Profarmacos de carbamatos inhibidores de impdh. |
ID30204A (id) | 1999-12-27 | 2001-11-15 | Japan Tobacco Inc | Senyawa-senyawa cincin terfusi dan penggunaannya sebagai obat |
US6455508B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-09-24 | Kanda S. Ramasamy | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
US6495677B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-12-17 | Kanda S. Ramasamy | Nucleoside compounds |
EA200200778A1 (ru) * | 2000-02-18 | 2003-06-26 | Шайре Байокем Инк. | СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С В ОРГАНИЗМЕ ХОЗЯИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОТИВ ФЛАВИВИРУСА, СОЕДИНЕНИЕ ФОРМУЛЫ Ib - АКТИВНЫЙ АГЕНТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С ИЛИ ФЛАВИВИРУСА (ВАРИАНТЫ) |
AU2001253206A1 (en) | 2000-04-05 | 2001-10-23 | Tularik, Inc. | Ns5b hcv polymerase inhibitors |
EP1268525B1 (en) | 2000-04-05 | 2008-12-31 | Schering Corporation | Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties |
BR0110023A (pt) | 2000-04-13 | 2003-12-30 | Pharmasset Ltd | Derivados de nucleosìdeo 3'-ou-2' substituìdos para tratamento de infecções por vìrus da hepatite |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
EP1294735A2 (en) | 2000-05-26 | 2003-03-26 | Novirio Pharmaceuticals Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
GB0017676D0 (en) | 2000-07-19 | 2000-09-06 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Inhibitors of viral polymerase |
JP3943015B2 (ja) * | 2000-08-10 | 2007-07-11 | トラスティーズ オブ ボストン カレッジ | リサイクル可能メタセシス触媒 |
US6955174B2 (en) * | 2000-08-18 | 2005-10-18 | Uryovascular Systems, Inc. | Cryotherapy method for detecting and treating vulnerable plaque |
US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
WO2002020497A1 (fr) | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Composés ayant une action inhibitrice du virus de l'hépatite c |
KR101201552B1 (ko) | 2000-10-18 | 2012-11-15 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 |
WO2002048172A2 (en) | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Schering Corporation | Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus |
AU2002230763A1 (en) | 2000-12-13 | 2008-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
AU2002232660A1 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-24 | Pharmasset Ltd. | Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections |
US20040063651A1 (en) | 2000-12-26 | 2004-04-01 | Masahiko Morioka | Remedies for hepatitis c |
RS50236B (sr) | 2001-01-22 | 2009-07-15 | Merck & Co.Inc., | Nukleozidni derivati kao inhibitori rnk-zavisne rnk virusne polimeraze |
GB0114286D0 (en) * | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
KR20040037062A (ko) | 2001-08-14 | 2004-05-04 | 텔 아비브 유니버시티 퓨쳐 테크날러지 디벨로프멘트 엘피 | 지질화된 글리코스아미노글리칸 입자 및 그의 진단 및치료용 약물 및 유전자 송달 용도 |
EP1435974A4 (en) | 2001-09-28 | 2006-09-06 | Idenix Cayman Ltd | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES |
US20040006002A1 (en) | 2001-09-28 | 2004-01-08 | Jean-Pierre Sommadossi | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside |
EP1465862A1 (en) | 2002-01-17 | 2004-10-13 | SmithKline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors |
GB0201179D0 (en) | 2002-01-18 | 2002-03-06 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
CA2369711A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-07-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
US7323453B2 (en) | 2002-02-13 | 2008-01-29 | Merck & Co., Inc. | Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
MXPA04010983A (es) | 2002-05-06 | 2005-02-14 | Genelabs Tech Inc | Derivados de nucleosidos para tratar infecciones por el virus de la hepatitis c. |
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
AU2003269890A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-01-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US20060234962A1 (en) | 2002-06-27 | 2006-10-19 | Olsen David B | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
MXPA04012779A (es) | 2002-06-28 | 2005-08-19 | Idenix Cayman Ltd | Profarmacos de 2'- y 3'-nucleosido para tratar infecciones por flaviviridae. |
RS114004A (en) | 2002-06-28 | 2007-02-05 | Idenix (Cayman) Limited, | Modified 2' and 3'-nucleoside produgs for treating flaviridae infections |
KR20050035194A (ko) | 2002-06-28 | 2005-04-15 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 플라비비리다에 감염 치료용 2'-c-메틸-3'-o-l-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘 |
JP2005533108A (ja) | 2002-07-16 | 2005-11-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Rna依存性rnaウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体 |
CN1671727A (zh) | 2002-07-25 | 2005-09-21 | 麦克洛基克斯生物技术有限公司 | 抗病毒7-脱氮-d-核苷及其用途 |
JP2006507235A (ja) | 2002-08-01 | 2006-03-02 | フアーマセツト・インコーポレイテツド | フラビウイルス科ウイルス感染治療のためのビシクロ[4.2.1]ノナン系を有する化合物 |
NZ538457A (en) | 2002-09-30 | 2008-04-30 | Genelabs Tech Inc | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
CA2504344A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-21 | Viropharma Incorporated | Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases |
US20040254159A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-12-16 | Hasvold Lisa A. | Heterocyclic kinase inhibitors |
CA2516016C (en) * | 2003-03-05 | 2012-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibiting compounds |
RS20050741A (en) * | 2003-04-02 | 2007-06-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh., | Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors |
GB0307891D0 (en) | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Chemical compounds,compositions and uses |
WO2004094452A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus |
US7176208B2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
CN1791599A (zh) | 2003-05-21 | 2006-06-21 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 丙型肝炎抑制剂化合物 |
EP2345661A1 (en) | 2003-05-30 | 2011-07-20 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
GB0313250D0 (en) | 2003-06-09 | 2003-07-16 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
DE602004003389T2 (de) * | 2003-06-19 | 2007-09-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur herstellung von 4'-azidonukleosidderivaten |
TW200510425A (en) | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
GB0321003D0 (en) | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Compounds, compositions and uses |
GB0323845D0 (en) | 2003-10-10 | 2003-11-12 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Chemical compounds,compositions and uses |
US7132504B2 (en) | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
ES2358333T3 (es) | 2004-01-21 | 2011-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. |
DE602005013922D1 (de) | 2004-02-24 | 2009-05-28 | Japan Tobacco Inc | Kondensierte heterotetracyclische verbindungen und deren verwendung als hcv-polymerase-inhibitor |
GB0413087D0 (en) | 2004-06-11 | 2004-07-14 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
BRPI0513426A (pt) * | 2004-07-16 | 2007-11-27 | Gilead Sciences Inc | processo de preparação de amino ácidos úteis na preparação de moduladores de receptores de peptìdeos |
GB0416396D0 (en) | 2004-07-22 | 2004-08-25 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
US7153848B2 (en) | 2004-08-09 | 2006-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
EP1794172B1 (en) | 2004-08-23 | 2009-07-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral 4'-azido-nucleosides |
GB0419850D0 (en) | 2004-09-07 | 2004-10-13 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
JP2008517987A (ja) | 2004-10-26 | 2008-05-29 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | 抗ウイルス薬としての四環式インドール誘導体 |
AU2006242475B2 (en) | 2005-05-02 | 2011-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
GB0509326D0 (en) | 2005-05-09 | 2005-06-15 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
US7470664B2 (en) | 2005-07-20 | 2008-12-30 | Merck & Co., Inc. | HCV NS3 protease inhibitors |
AU2006275605B2 (en) | 2005-08-01 | 2011-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors |
WO2007028789A1 (en) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Quinazoline derivatives as antiviral agents |
GB0518390D0 (en) | 2005-09-09 | 2005-10-19 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
GB0519797D0 (en) | 2005-09-29 | 2005-11-09 | Istituto Di Ricerche D Biolog | Therapeutic agents |
GB0609492D0 (en) * | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
US20090203008A1 (en) | 2006-06-08 | 2009-08-13 | Ludmerer Steven W | Rapid method to determine inhibitor sensitivity of NS3/4A protease sequences cloned from clinical samples |
GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
US8138164B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
JP2010507656A (ja) | 2006-10-24 | 2010-03-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Hcvns3プロテアーゼ阻害剤 |
US8309540B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-11-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
ES2444575T3 (es) | 2006-10-27 | 2014-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC |
KR101615500B1 (ko) | 2006-10-27 | 2016-04-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Hcv ns3 프로테아제 억제제 |
EP2079568B1 (en) | 2006-11-09 | 2014-12-24 | Twinblade Technologies Holding Sweden AB | Hub device |
WO2008112108A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Merck & Co., Inc. | In vivo hcv resistance to anti-viral inhibitors |
TWI434849B (zh) | 2007-06-29 | 2014-04-21 | Gilead Sciences Inc | 類鐸(Toll-like)受體7之調節劑 |
WO2009010804A1 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
WO2009064955A1 (en) | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic tetrazolyl hepatitis c serine protease inhibitors |
CL2008003384A1 (es) | 2007-11-14 | 2009-12-11 | Enanta Pharm Inc | Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c. |
-
2007
- 2007-10-19 JP JP2009534605A patent/JP2010507656A/ja not_active Withdrawn
- 2007-10-19 WO PCT/US2007/022344 patent/WO2008051477A2/en active Application Filing
- 2007-10-19 EP EP20070839705 patent/EP2076278B1/en active Active
- 2007-10-19 CA CA002667165A patent/CA2667165A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-19 US US12/446,296 patent/US8377873B2/en active Active
- 2007-10-19 AU AU2007309546A patent/AU2007309546A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2667165A1 (en) | 2008-05-02 |
AU2007309546A1 (en) | 2008-05-02 |
US8377873B2 (en) | 2013-02-19 |
US20100298210A1 (en) | 2010-11-25 |
WO2008051477A3 (en) | 2008-10-16 |
WO2008051477A2 (en) | 2008-05-02 |
EP2076278B1 (en) | 2015-05-06 |
EP2076278A4 (en) | 2012-12-26 |
EP2076278A2 (en) | 2009-07-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5345541B2 (ja) | Hcvns3プロテアーゼ阻害剤 | |
EP2076278B1 (en) | Macrocyclic HCV NS3 protease inhibitors | |
TWI387603B (zh) | Hcv ns3蛋白酶抑制劑 | |
EP2079480B1 (en) | Hcv ns3 protease inhibitors | |
JP4705984B2 (ja) | Hcvns3プロテアーゼ阻害剤としての大環状ペプチド | |
JP4705164B2 (ja) | Hcvns3プロテアーゼ阻害剤 | |
JP5352464B2 (ja) | Hcvns3プロテアーゼ阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20110104 |