ES2241157T3 - Peptidos inhibidores de la hepatitis c. - Google Patents
Peptidos inhibidores de la hepatitis c.Info
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Abstract
La invención se refiere a un compuesto activo contra el virus de la hepatitis C, el cual corresponde a la fórmula (I) donde Q representa CH{sub,2}, a es igual a =, b es igual a = y B representa un derivado de amido. Cuando Q representa N-Y donde Y representa H o alquilo C{sub,1-6}, B representa un derivado de acilo. R{sup,6}, cuando está presente, representa un alquilo C{sub,1-6} opcionalmente sustituido por un carboxilo. Cuando Q representa CH{sub,2} o N-Y, Z representa oxi o tioxo. R{sup,4} representa un alquilo C{sub,1-10}, un cicloalquielo C{sub,3-7} o un (alquilcicloalquilo) C4-10. R{sup,3} representa un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido por un carboxilo, un cicloalquilo C3-/ o un (alquilcicloalquilo) C4-10. W representa un derivado de prolina, mientras que R{sup,1}'' representa hidrógeno y que R{sup,1} representa un alquilo C{sub,1-6} opcionalmente sustituido por un tiol. R{sup,1} también puede representar alquenilo C{sub,1-6}, o R{sup,1}'' y R{sup,1} pueden ambos formar un anilloque comprende de 3 a 6 elementos. A representa finalmente hidroxi. Esta invención se refiere también a una sal o a un éster de este compuesto farmacéuticamente aceptables.
Description
Péptidos inhibidores de la hepatitis C.
El presente invento se refiere a compuestos,
composiciones y métodos para el tratamiento de una infección por el
virus de la hepatitis C (HCV). En particular, el presente invento
proporciona nuevos péptidos y sus análogos, composiciones
farmacéuticas que contienen dichos péptidos, y métodos para usar
dichos péptidos en el tratamiento de una infección por HCV.
El virus de la hepatitis C (HCV) es el agente
etiológico principal de la hepatitis no A no B posterior a una
transfusión y adquirida en comunidades por todo el mundo. Se estima
que más de 100 millones de personas por todo el mundo son infectadas
por el virus. Un alto porcentaje de los portadores resultan
infectados crónicamente y muchos progresan hasta una enfermedad
crónica hepática, la denominada hepatitis C crónica. Este grupo se
encuentra a su vez en alto riesgo de contraer una grave enfermedad
hepática tal como la cirrosis hepática, el carcinoma hepatocelular y
la enfermedad hepática terminal que conduce a la muerte.
El mecanismo mediante el cual el HCV establace la
persistencia vírica y causa una alta tasa de enfermedades hepáticas
crónicas, no ha sido explicado todavía a fondo. No se conoce cómo el
HCV interactúa con el sistema inmunitario de un organismo hospedante
y lo evade. Además, los papeles de las respuestas inmunitarias
celulares y humorales en la protección frente a una infección y una
enfermedad de HCV han de ser todavía demostrados. Se ha informado
acerca de inmunoglobulinas adecuadas para la profilaxis de la
hepatitis vírica asociada con una transfusión. Sin embargo, el
Centro de Control de Enfermedades no recomienda actualmente las
inmunoglobulinas para esta finalidad.
La falta de una respuesta inmunitaria protectora
eficaz está obstaculizando el desarrollo de una vacuna o de
adecuadas medidas de profilaxis posteriores a la exposición, de
manera tal que, a corto plazo, las esperanzas están firmemente
puestas en las intervenciones antivíricas.
Se han realizado diversos estudios clínicos con
la meta de identificar agentes farmacéuticos que sean capaces de
tratar eficazmente una infección por HCV en pacientes afligidos con
una hepatitis C crónica. Estos estudios han implicado el uso del
interferón-alfa, a solas y en combinación con otros
agentes antivíricos. Dichos estudios han demostrado que un número
sustancial de los participantes en ellos no responden a estas
terapias, y entre los que sí responden favorablemente, se encontró
que una gran proporción de ellos recaen después de la terminación
del tratamiento.
Hasta una época reciente, el interferón (IFN)
constituía la única terapia disponible con beneficio demostrado que
había sido aprobada a escala clínica para pacientes con hepatitis C
crónica. Sin embargo, la tasa de respuestas prolongadas es baja, y
un tratamiento con interferón induce también graves efectos
colaterales (a saber, retinopatía, tiroiditis, pancreatitis aguda,
depresión) que disminuyen la calidad de vida de los pacientes
tratados. Recientemente, el interferón en combinación con ribavirina
ha sido aprobado para pacientes que no responden al IFN a solas. Sin
embargo, los efectos colaterales causados por el IFN no son
aliviados con esta terapia combinada.
Por lo tanto, existe una necesidad del desarrollo
de eficaces agentes antivíricos para el tratamiento de infecciones
causadas por el HCV, que solventen las limitaciones de las terapias
farmacéuticas existentes.
El HCV es un virus de ARN de cadena positiva con
envoltura de la familia de los Flaviviridae. El genoma del ARN del
HCV de una única cadena presenta una longitud de aproximadamente
9.500 nucleótidos y tiene un único cuadro de lectura abierto (ORF,
de open reading frame) que codifica una única proteína grande
de aproximadamente 3.000 aminoácidos. En células infectadas, esta
poliproteína es cortada en sitios múltiples por proteasas celulares
y víricas para producir las proteínas estructurales y no
estructurales (NS, non-structural). En el
caso del HCV, la generación de proteínas no estructurales maduras
(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) es efectuada por dos proteasas
víricas. La primera de ellas, todavía mal caracterizada, corta en la
unión entre NS2 y NS3; la segunda de ellas es una proteasa de serina
contenida dentro de la región terminal de N de la NS3 (en lo
sucesivo citada como proteasa de NS3) y media en todos los cortes
subsiguientes realizados secuencia abajo de la NS3, tanto en
cis, en el sitio de corte de NS3-NS4A, como
en trans, para restantes sitios de NS4A-NS4B,
NSAB-NS5A y NS5A-NS5B. La proteína
NS4A manifiesta servir para funciones múltiples, actuando como un
cofactor para la proteasa de NS3 y ayudando posiblemente a la
localización en membranas de la NS3 y otros componentes de
replicasas víricas. La formación de un complejo de la proteína NS3
con NS4 parece ser necesaria para los episodios de tratamiento,
intensificando la eficiencia proteolítica en todos los sitios. La
proteína NS3 exhibe también actividades de
nucleósido-trifosfatasas y de
ARN-helicasas. La NS5B es una polimerasa de ARN
dependiente de ARN, que está implicada en la replicación del
HCV.
Una estrategia general para el desarrollo de
agentes antivíricos consiste en desactivar las enzimas codificadas
por virus que son esenciales para la replicación de los virus. En
este contexto, la solicitud de Patente WO 97/06804 describe al
enantiómero (-) del compuesto análogo a nucleósido
citosina-1,3-oxatiolano (también
conocido como 3TC) como activo contra el HCV. Este compuesto, aunque
se ha informado como seguro en pruebas clínicas anteriores contra
los HIV y HBV, todavía ha de probarse a escala clínica que es activo
contra el HCV y su mecanismo de acción contra el virus ha de ser
informado todavía.
Intensos esfuerzos para descubrir compuestos que
inhiban a la proteasa de NS3 a a la helicasa de ARN del HCV han
conducido a las siguientes descripciones:
- \bullet
- La Patente de los EE.UU. 5.633.388 describe carboxamidas sustituidas con radicales heterocíclicos y compuestos análogos a ellas como siendo activas contra el HCV. Estos compuestos están dirigidos contra la actividad de helicasa que presenta la proteína NS3 del virus, pero todavía no se ha informado sobre ensayos clínicos.
- \bullet
- Se ha informado por Chu y colaboradores (Tet. Lett., (1996), 7.229-7.232) acerca de una fenantreno-quinona como poseedora de actividad contra la proteasa NS3 del HCV in vitro. No se ha informada de ningún desarrollo ulterior sobre este compuesto.
- \bullet
- Un artículo presentado en la Novena Conferencia Internacional sobre Investigación Antivírica, en Urabandai, Fukyshima, Japón (1996) (Antiviral Research, 30, 1, 1996; A23 (resumen 19)) informa de que ciertos derivados de tiazolidina son inhibidores de la proteasa del HCV.
Varios estudios han informado sobre compuestos
inhibidores de otras proteasas de serina, tales como la elastasa de
leucocitos humanos. Una familia de estos compuestos es informada en
el documento de Patente PCT WO 95/33764 (Hoechst Marion Roussel,
1995). Los péptidos descritos en esa solicitud son compuestos
análogos a péptidos
morfolinilcarbonil-benzoil-péptidos
que son estructuralmente diferentes de los péptidos del presente
invento.
- \bullet
- El documento WO 98/17679 de Vertex Pharmaceuticals Inc. describe inhibidores de una proteasa de serina, particularmente la proteasa de NS3 del virus de la hepatitis C. Estos inhibidores son compuestos análogos a péptidos basados en el substrato natural NS5A/5B que contiene una función carbonílica activada en el extremo terminal de C como una característica esencial. Se informó también de que estos péptidos son activos contra otra proteasa de serina y por lo tanto no son específicas para la proteasa de NS3 del HCV.
- \bullet
- Hoffman LaRoche ha informado también acerca de hexapéptidos que son inhibidores de proteinasas útiles como agentes antivíricos para el tratamiento de una infección por HCV. Estos péptidos contienen un aldehído y un ácido borónico en el extremo terminal de C.
- \bullet
- Steinkúhler y colaboradores, e Ingallinella y colaboradores han publicado acerca de la inhibición del producto NS4A-4B (Biochemistry (1998), 37, 8.899-8.905 y 8.906-8.914). Estos péptidos y compuestos análogos a péptidos fueron publicados después de la fecha de prioridad de la presente solicitud.
Una ventaja del presente invento consiste en que
proporciona péptidos que son inhibidores de la proteasa de NS3 del
virus de la hepatitis C.
Una ventaja adicional de un aspecto del presente
invento reside en el hecho de que estos péptidos inhiben
específicamente a la proteasa de NS3 y no presentan ninguna
importante actividad inhibidora en concentraciones hasta de 300
\muM contra otras proteasas de serina tales como la elastasa de
leucocitos humanos (HLE, de human leukocyte elastase), la
elastasa pancreática porcina (PPE, de porcine pancreatic
elastase), o la quimotripsina pancreática bovina, o proteasas de
cisteína tales como la catepsina B (Cat B) de hígado humano.
Los autores del presente invento hemos
investigado sobre péptidos que son potencialmente inhibidores de la
proteasa de NS3. El descubrimiento de que el producto de corte en el
extremo terminal de N
(Ac-D-I-V-P-C-OH)
de un compuesto análogo a un substrato natural de la proteasa de NS3
era inhibidor nos condujo a los compuestos análogos a péptidos del
presente invento.
Se describen compuestos de la fórmula (I)
en que Q es CH_{2} o
N-Y en que Y es H o alquilo
C_{1-6};
a) cuando Q es CH_{2}, a es 0, y B es un
derivado de amida que tiene la fórmula
R_{11a}N(R_{11b})-C(O)- en que
R_{11a} es H, alquilo C_{1-10},opcionalmente
sustituido con carboxilo o di(alquil
C_{1}-C_{6})amino; arilo C_{6};
alquilarilo C_{7-10}; cicloalquilo
C_{3-7} opcionalmente sustituido con carboxilo;
(cicloalquil C_{3-7})-(alquil
C_{1-6}); heterociclil-alquilo
C_{1-6} tal como
y R_{11b} es alquilo
C_{1-6} sustituido con carboxilo, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo o fenilmetoxicarbonilo; o
arilalquilo C_{7-16} sustituido en la porción
aromática con carboxilo; (alcoxi
C_{1-6})carbonilo o fenilmetoxicarbonilo o
heterociclil-alquilo
C_{1-6};
o R_{11a} y R_{11b} están unidos para formar
un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros, opcionalmente
sustituido con carboxilo o (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo; o
b) cuando Q es N-Y, a es 0 ó 1, b
es 0 ó 1, y B es un derivado de acilo que tiene la fórmula
R_{11}-C(O)- en que R11 es (i) alquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido con carboxilo,
alcanoiloxi C_{1-6} (p.ej. AcOCH_{2}) o alcoxi
C_{1-6} (p.ej. Boc); (ii) cicloalquilo
C_{3-7} opcionalmente sustituido con carboxilo,
(alcoxi C_{1-6})carbonilo o
fenilmetoxicarbonilo; (iii) cicloalquilo C_{3-7}
sustituido con carboxilo y uno a tres sustituyentes del tipo de
alquilo C_{1-6}; (iv)
(alquilciclo-alquilo) C_{4-10}
opcionalmente sustituido en la porción de cicloalquilo con carboxi,
(alcoxi C_{1-6})carbonilo o
fenil-metoxi-carbonilo; (v)
arilo C_{6} o C_{10} o
arilalquilo C_{7-16} opcionalmente sustituido con
alquilo
C_{1-6};
R_{6}, cuando está presente, es alquilo
C_{1-6} sustituido con carboxilo;
R_{5}, cuando está presente, es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con
carboxilo;
o
cuando Q es o bien CH_{2} o
N-Y;
c) R_{4} es alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
Z es oxo o tioxo;
R_{3} es alquilo C_{1-10}
opcionalmente sustituido con carboxilo; cicloalquilo
C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
W es un grupo de la fórmula III':
en donde R_{13} es OH; SH;
NH_{2}; carboxilo; R_{12}; O R_{12}, S R_{12}, NH R_{12},
o N R_{12} R_{12'}, en donde R_{12} y R_{12'} son,
independientemente:
- alquilo C_{3-16} cíclico o alquilo C_{1-16} acíclico o alquenilo C_{3-16} cíclico o alquenilo C_{2-16} acíclico, estando dichos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos con NH_{2}, OH, SH, halo o carboxilo; conteniendo dichos alquilo o alquenilo opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consta de: O, S y N;
- o
- R_{12} y R_{12'} son independientemente arilo C_{6} ó C_{10} o arilalquilo C_{7-16} opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6}, NH_{2}, OH, SH, halo, carboxilo, alquilo C_{1-6} sustituido con carboxilo o caboxi-alquilo (inferior);
- conteniendo dichos arilo o arilalquilo opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consta de: 0, S y N;
- estando dichos alquilo cíclico, alquenilo cíclico, arilo o arilalquilo opcionalmente condensados con un segundo anillo de 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema cíclico o un sistema heterocíclico, estando dicho segundo anillo opcionalmente sustituido con NH_{2}, OH, SH, halo, carboxilo o carboxi-alquilo(C_{1-6});
- conteniendo dicho segundo anillo opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consta de: 0, S y N;
R_{1}' es hidrógeno, y R_{1} es propilo; o
R_{1}' y R_{1} conjuntamente forman un anillo de 3 miembros
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};
y
A es hidroxi o una de sus sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables.
Se incluye dentro del alcance de este invento una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz contra el
virus de la hepatitis C de un compuesto de fórmula I, o una de sus
sales o ésteres terapéuticamente aceptables, en mezcla con un medio
de soporte o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
Un importante aspecto del invento implica a un
método para tratar una infección causada por el virus de la
hepatitis C en un mamífero, por administración al mamífero de una
cantidad eficaz contra el virus de la hepatitis C del compuesto de
fórmula I, o una de sus sales o ésteres terapéuticamente aceptables,
o de una composición como antes se ha descrito.
Otro aspecto importante implica a un método para
inhibir la replicación del virus de la hepatitis C, exponiendo a
este virus a una cantidad inhibidora de la proteasa de NS3 del virus
de la hepatitis C del compuesto de formula I, o una de sus sales o
ésteres terapéuticamente aceptables, o de una composición como antes
se ha descrito.
Todavía otro aspecto implica a un método para
tratar una infección causada por el virus de la hepatitis C en un
mamífero, por administración a éste de una cantidad eficaz contra el
virus de la hepatitis C de una combinación del compuesto de fórmula
I, o una de sus sales o ésteres terapéuticamente aceptables, y de un
interferón. Una composición farmacéutica que comprende la
combinación en mezcla con un medio de soporte o agente auxiliar
farmacéuticamente aceptable se encuentra también dentro del alcance
de este invento.
Como se usa en el presente contexto, se aplican
las siguientes definiciones, a menos que se señale otra cosa
distinta:
Con referencia a los casos en los que se use
(R) o (S) para designar la configuración de un
radical, p.ej. R_{4} del compuesto de fórmula I, la designación se
hace en el contexto del compuesto y no en el contexto del radical a
solas.
Los aminoácidos naturales, con excepción de la
glicina, contienen un átomo de carbono quiral. A menos que se
indique específicamente otra cosa distinta, se prefieren los
compuestos que contienen aminoácidos naturales con la configuración
L. Sin embargo, los solicitantes consideran que, cuando se
especifique, algunos aminoácidos de la formula I pueden ser de
configuración D ó L o pueden ser mezclas de isómeros D y L,
inclusive las mezclas racémi-
cas.
cas.
La designación "P1, P2, P3, etc." como
se usa en el presente contexto, se refiere a la
posición de los residuos de aminoácidos comenzando desde el extremo
terminal de C de los compuestos análogos a péptidos y extendiéndose
hacia el extremo terminal de N (es decir, P1 se refiere a la
posición 1 desde el extremo terminal de C; P2 es la segunda posición
desde el extremo terminal de C, etc.) (véase Berger A. &
Schechter I., Transactions of the Royal Society London series
B257, 249-264 (1970)).
Las abreviaturas para los
\alpha-aminoácidos se exponen en la Tabla A.
Aminoácido | Símbolo |
Alilglicina | AlGly |
Ácido aminobutírico | Abu |
Ácido 1-amino-ciclopentilcarboxílico | Acpe |
Ácido 1-amino-ciclopropilcarboxílico | Acca |
Alanina | Ala |
Ácido aspártico | Asp |
Cisteína | Cys |
Ciclohexilalanina | Cha |
Ciclohexilglicina (también denominada ácido 2-amino-2-ciclohexil-acético) | Chg |
Ácido glutámico | Glu |
Isoleucina | Ile |
Leucina | Leu |
Norvalina | Nva |
Fenilalanina | Phe |
Ácido pipecólico | Pip |
Prolina | Pro |
4 (R)-Hidroxi-prolina | Hyp |
4 (R)-Benciloxi-prolina | Hyp(4-Bn) |
Valina | Val |
terc.-Butilglicina | Tbg |
Como se usa en el presente contexto, el término
"ácido aminobutírico" se refiere a un compuesto de fórmula:
Como se usa en el presente contexto, el término
"alilglicina" se refiere a un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en el presente contexto, el término
"ácido
1-amino-ciclopropilcarboxílico"
(Acca) se refiere a un compuesto de fórmula:
Como se usa en el presente contexto, el término
"terc.-butilglicina" se refiere a un compuesto de fórmula:
El término "residuo" haciendo referencia a
un aminoácido o derivado de aminoácido significa un radical derivado
del correspondiente \alpha-aminoácido eliminando
el hidroxilo del grupo carboxi y un hidrógeno del grupo
\alpha-amino. Por ejemplo, los términos Gln, Ala,
Gly, Ile, Arg, Asp, Phe, Ser, Leu, Cys, Asn, Sar y Tyr representan a
los "residuos" de L-glutamina,
L-alanina, glicina, L-isoleucina,
L-arginina, L-ácido aspártico,
L-fenilalanina, L-serina,
L-leucina, L-cisteína,
L-asparagina, sarcosina y
L-tirosina, respectivamente.
El término "cadena lateral" haciendo
referencia a un aminoácido o residuo de aminoácido significa un
grupo unido al átomo de carbono del
\alpha-aminoácido. Por ejemplo, la cadena lateral
grupo R para glicina es hidrógeno, para alanina es metilo, para
valina es isopropilo. Para los grupos R o cadenas laterales
específicos de los \alpha-aminoácidos se hace
referencia al texto de A.L. Lehninger sobre bioquímica (véase el
capítulo 4).
El término "halo" como se usa en el presente
contexto, significa un radical de halógeno seleccionado entre bromo,
cloro, fluoro o yodo.
El término "alquilo
C_{1-6}" o "alquilo(inferior)" como
se usa en el presente contexto, o bien a solas o en combinación con
otro radical, significa radicales alquilo de cadena lineal o
ramificada que contienen hasta seis átomos de carbono e incluyen,
por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo,
1-metil-etilo,
1-metil-propilo,
2-metil-propilo,
1,1-dimetil-etilo.
Similarmente, los términos "alquilo
C_{1-3}", "alquilo
C_{1-4}" y "alquilo
C_{1-10}" se usan para designar radicales
alquilo que contienen hasta tres, cuatro y diez átomos de carbono,
respectivamente.
El término "cicloalquilo
C_{3-7}", como se usa en el presente contexto,
o bien a solas o en combinación con otro radical, significa un
radical cicloalquilo que contiene de tres a siete átomos de carbono,
e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "(alquilcicloalquilo)
C_{4-10}" como se usa en el presente contexto,
significa un radical cicloalquilo que contiene de tres a siete
átomos de carbono en enlazados a un radical alquilo, conteniendo los
radicales enlazados hasta diez átomos de carbono; por ejemplo
ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo,
ciclohexiletilo o cicloheptiletilo.
El término "alquenilo
C_{2-10}", como se usa en el presente contexto,
o bien a solas o en combinación con otro radical, significa un
radical alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de 2
a 10 átomos de carbono, y contiene además por lo menos un doble
enlace. Por ejemplo, alquenilo incluye el alilo.
El término "alquileno
C_{3-4}" como se usa en el presente contexto,
significa un radical alquilo divalente obtenido por la eliminación
de dos átomos de hidrógeno a partir de un hidrocarburo alifático de
cadena lineal o ramificada, que contiene de tres a cuatro átomos de
carbono e incluye, por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C
(CH_{3})_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
(CH_{3})_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
El término "alcoxi
C_{1-6}", como se usa en el presente contexto,
o bien a solas o en combinación con otro radical, significa el
radical -O-alquilo C_{1-6} en el
que el alquilo es como antes se ha definido, que contiene hasta seis
átomos de carbono. El alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi,
1-metil-etoxi, butoxi y
1,1-dimetil-etoxi. Este último
radical es conocido corrientemente como terc.-butoxi.
El término "arilo C_{6} ó C_{10}" como
se usa en el presente contexto, o bien a solas o en combinación con
otro radical, significa o bien un sistema monocíclico aromático que
contiene 6 átomos de carbono o un sistema cíclico aromático que
contiene 10 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo incluye fenilo o
naftilo.
El término "arilalquilo
C_{7-16}" como se usa en el presente contexto,
o bien a solas o en combinación con otro radical, significa un
radical arilo como antes se ha definido enlazado a través de un
grupo alquilo, en que el alquilo es como se ha definido
anteriormente que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El
arilalquilo incluye, por ejemplo, bencilo y butilfenilo.
El término "carboxi-alquilo
(inferior)" como se usa en el presente contexto, o bien a solas o
en combinación con otro radical, significa un grupo carboxilo (COOH)
enlazado a través de un grupo alquilo (inferior) como antes se ha
definido e incluye por ejemplo ácido butírico o los grupos:
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El término "cíclico" o "sistema
cíclico" como se usa en el presente contexto, o bien a solas o en
combinación con otro radical, significa un radical monovalente
obtenido por eliminación de un hidrógeno a partir de un hidrocarburo
cíclico saturado o insaturado, que contiene de tres a siete átomos
de carbono, a menos que se indique otra cosa distinta, y que
opcionalmente contiene uno o más heteroátomos. El término cíclico o
sistema cíclico incluye, por ejemplo, ciclopropano, ciclopentano,
ciclohexano, ciclohexeno, decalina, tetralina, indeno y
naftaleno.
El término "heterociclo" como se usa en el
presente contexto, o bien a solas o en combinación con otro radical,
significa un radical monovalente obtenido por eliminación de un
hidrógeno a partir de un heterociclo saturado o insaturado de cinco,
seis o siete miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de
heterociclos apropiados incluyen: pirrolidina, tetrahidrofurano,
tiazolidina, pirrol, tiofeno, diazepina,
1H-imidazol,
1-metil-1H-imidazol,
isoxazol, tiazol, 2-metil-tiazol,
2-amino-tiazol, piperidina,
1,4-dioxano, 4-morfolina, piridina,
2-metil-piridina, pirimidina,
4-metil-pirimidina y
2,4-dimetil-pirimidina.
El término "sistema heterocíclico" como se
usa en el presente contexto, o bien a solas o en combinación con
otro radical, significa un heterociclo como antes se ha definido,
condensado con uno o más de otros ciclos, ya se trate de un
heterociclo o de cualguier otro tipo de ciclo. Ejemplos de sistemas
heterocíclicos apropiados incluyen:
tiazolo[4,5-b]-piridina,
quinolina o indol.
El término "éster farmacéuticamente
aceptable" como se usa en el presente contexto, o bien a solas o
en combinación con otro radical, significa ésteres del compuesto de
formula I en los que cualquiera de las funciones carboxilo de la
molécula, pero preferiblemente el extremo terminal de carboxi, se ha
reemplazado por una función alcoxicarbonilo:
en la que el resto R del éster se
selecciona entre alquilo (p.ej. metilo, etilo, n-propilo,
t-butilo, n-butilo); alcoxialquilo (p.ej.
metoximetilo); alcoxiacilo (p.ej. acetoximetilo); arilalquilo (p.ej.
bencilo); ariloxialquilo (p.ej. fenoximetilo); arilo (p.ej. fenilo),
opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxy C_{1-4}. Otros
ésteres profármacos apropiados pueden encontrarse en la obra de
Design of produgs, Bundgaard, H., coordinador de edición, Elsevier
(1985). Dichos ésteres farmacéuticamente aceptables son usualmente
hidrolizados in vivo cuando se inyectan a un mamífero y se
transforman a la forma de ácido del compuesto de fórmula
I.
El término "sal farmacéuticamente aceptable"
como se usa en el presente contexto, incluye las sales que se
derivan de bases farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de bases
apropiadas incluyen colina, etanolamina y etilendiamina. Se
considera también que las sales de Na^{+}, K^{+} y Ca^{++}
están dentro del alcance del invento (véase también Pharmaceutical
salts, Birge, S.M. y colaboradores, J. Pharm. Sci. (1977), 66,
1-19).
Un grupo adicionalmente preferido de compuestos
lo constituyen los representados por la fórmula Ia:
en la que Y es H o alquilo
C_{1-6};
a es 0 ó 1;
b es 0 ó 1;
B es un derivado de acilo de fórmula
R_{11}-C(O)- en la que R_{11} es (i)
alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido con
carboxilo, alcanoiloxi C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}; (ii) cicloalquilo
C_{3-7} opcionalmente sustituido con carboxilo,
(alcoxi C_{1-6})carbonilo o
fenilmetoxicarbonilo; (iii) cicloalquilo C_{3-7}
sustituido con carboxilo y uno a tres sustituyentes alquilo
C_{1-6} (iv) (alquilcicloalquilo)
C_{4-10} opcionalmente sustituido en la porción de
cicloalquilo con carboxi, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo o
fenilmetoxicarbonilo; (v)
arilo C_{6} ó C_{10} o
arilalquilo C_{7-16} opcionalmente sustituido con
alquilo
C_{1-6};
R_{6}, cuando está presente, es alquilo
C_{1-6} sustituido con carboxilo;
R_{5}, cuando está presente, es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con carboxilo;
y
R_{4}, es alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
R_{3}, W, R_{1}, R_{1'} y A son como antes
se han definido.
Preferiblemente, B es un derivado de acilo de
fórmula R_{11}C(O)- en la que R_{11} es: alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con carboxilo,
alcanoiloxi C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido con carboxilo, MeOC(O),
EtOC(O) ó BnOC(O);
3-carboxi-propionilo
(DAD) o 4-carboxi-butirilo (DAE);
o
Más preferiblemente, B es acetilo,
3-carboxi-propionilo,
4-carboxi-butirilo,
AcOCH_{2}C(O), Me_{3}COC(O),
Todavía más preferiblemente, B es acetilo,
3-carboxi-propionilo (DAD),
4-carboxi-butirilo (DAE),
AcOCH_{2}C (0),
Lo más preferiblemente, B es acetilo.
Preferiblemente, R_{6}, cuando está presente,
es la cadena lateral de Asp ó Glu.
Lo más preferiblemente, R_{6}, cuando está
presente, es la cadena lateral de Asp.
Alternativamente, de modo preferible, a es 0 y
entonces R_{6} está ausente.
Preferiblemente, R_{5}, cuando está presente,
es la cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre el grupo
que consta de: D-Asp, L-Asp,
D-Glu, L-Glu, D-Val,
L-Val, D-terc.-butilglicina (Tbg) y
L-Tbg.
Más preferiblemente, R_{5}, cuando está
presente, es laf cadena lateral de D-Asp,
D-Val ó D-Glu.
Lo más preferiblemente, R_{5}, cuando está
presente, es la cadena lateral de D-Glu.
Alternativamente, de modo preferible a es 0 y b
es 0, y entonces están ausentes tanto R_{6} como R_{5}.
Alternativamente, otro grupo preferido de
compuestos es el de los representados por la fórmula (Ib)
en la que B es preferiblemente una
amida de fórmula R_{11a}N(R_{11b})C(O)- en
la que R_{11a} es preferiblemente alquilo
C_{1-6}, opcionalmente sustituido con carboxi,
arilo C_{6}, arilalquilo C_{7-10},
2-tetrahidrofuranilmetilo o
2-tiazolidilmetilo;
y R_{11b} es preferiblemente alquilo
C_{1-4} sustituido con carboxilo.
Lo más preferiblemente, R_{11a} es isopropilo,
carboxietilo, bencilmetilo, bencilo, o
2-tetrahidrofuranilmetilo. Lo más preferiblemente
R_{11b} es alquilo C_{1-4} sustituido con
carboxilo. Lo más preferiblemente R_{11b} es
etil-carboxilo.
Los compuestos del invento incluyen compuestos de
fórmula I en los que, preferiblemente, R4 se selecciona entre el
grupo que consta de: isopropilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
terc.-butilo, 1-metil-propilo
y 2-metil-propilo.
Más preferiblemente, R_{4} es ciclopropilo o
1-metil-propilo.
Lo más preferiblemente, R4 es ciclopropilo.
Los compuestos del invento incluyen compuestos de
la fórmula I en la que Z es preferiblemente oxo.
Los compuestos del invento incluyen compuestos de
fórmula I en los que, preferiblemente, R_{3} es la cadena lateral
de un aminoácido seleccionado entre el grupo que consta de: Ile,
alo-Ile, Chg, Cha, Val, Tbg o Glu.
Más preferiblemente, R_{3} es la cadena lateral
de Val, Tbg o Chg.
Lo más preferiblemente, R_{3} es la cadena
lateral de Val.
En la fórmula III':
R_{13} es OH; SH; NH_{2}
carboxilo; R_{12};OR_{12}, SR_{12}, NHR_{12} ó
NR_{12}R_{12}' en que R_{12} y R_{12}' son
independientemente:
- alquilo C_{3-16} cíclico o alquilo C_{1-16} acíclico o alquenilo C_{3-16} cíclico o alquenilo C_{2-16} acíclico, estando dichos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos con NH_{2}, OH, SH, halo o carboxilo; conteniendo dichos alquilo o alquenilo opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consta de: 0, S y N;
- o
- R_{12} y R_{12'} son independientemente arilo C_{6} ó C_{10} o arilalquilo C_{7-16} opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6}, NH_{2}, OH, SH, halo, carboxilo o carboxi-alquilo (C_{1-6}); conteniendo dichos arilo o arilalquilo opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consta de: O, S y N;
- estando dichos alquilo cíclico, alquenilo cíclico, arilo o arilalquilo opcionalmente condensados con un segundo anillo de 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema cíclico o un sistema heterocíclico, estando dicho segundo anillo opcionalmente sustituido con NH_{2}, OH, SH, halo, carboxilo o carboxi-alquilo(inferior); conteniendo dicho segundo anillo opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consta de: O, S y N.
Lo más preferiblemente, R_{13} es OR_{12} ó
SR_{12} en que R_{12} es un arilo C_{6} ó C_{10} o
arilalquilo C_{7-16}, estando dichos primeros
arilo o arilalquilo opcionalmente sustituidos con alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
NH_{2}, OH, SH, halo, alcoxi C_{1-6}, carboxilo,
carboxi-alquilo(inferior) o un segundo arilo
o arilalquilo; conteniendo dichos primeros y segundos arilo o
arilalquilo opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado
independientemente entre el grupo que consta de: O, S y N.
Lo más preferiblemente, R_{13} es Bn;
PhCH_{2}CH_{2}; PhCH_{2}CH_{2}CH_{2};
O-Bn; o-tolilmetoxi;
m-tolilmetoxi; p-tolilmetoxi;
1-naftilo-xi;
2-naftiloxi; 1-naftalenilmetoxi;
2-naftalenilmetoxi;
(4-terc.-butil)metoxi;
(3I-Ph)CH_{2}O;
(4Br-Ph)O; (2Br-Ph)O;
(3Br-Ph)O; (4I-Ph)O;
(3Br-Ph)CH_{2}O;
(3,5-Br_{2}-Ph)CH_{2}O;
Todavía lo más preferiblemente, R_{13} es
PhCH_{2}CH_{2}CH_{2}; O-Bn;
1-naftiloxi; 2-naftiloxi;
1-naftalenilmetoxi;
2-naftalenilmetoxi;
R_{1'} es hidrógeno y R_{1} es propilo.
Alternativamente, de modo preferible, R_{1'} y
R_{1} en conjunto forman un anillo de 3 miembros, estando dicho
anillo opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6}, tal como etilo. Por ejemplo, R_{1'} y
R_{1} conjuntamente pueden ser la cadena lateral (mostrada en
letra negrita) del siguiente aminoácido:
citado como ácido
1-amino-ciclopropilcarboxílico
(Acca).
Se incluyen además en el presente invento los
compuestos de fórmula I en la que A es preferiblemente hidroxi, o
una de sus sales o ésteres. Más preferiblemente, A es hidroxi o uno
de sus ésteres. Lo más preferiblemente, A es hidroxi.
Más preferiblemente, el éster es de alcoxi
C_{1-6} o de (aril-alcoxi
C_{1-6}). Lo más preferiblemente, el éster es
metoxi, etoxi, fenoxi o benciloxi.
Se incluyen en el alcance del invento los
compuestos de formula I en la que Q es CH_{2}, a es 0, b es 0, y
entonces B es una amida de fórmula
R_{11a}N(R_{11b})-C(O)- en la que
R_{11a} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, (alquilcicloalquilo)
C_{3-7}, opcionalmente sustituido con carboxi,
carboxialquilo C_{1-3}, fenilo, arilalquilo
C_{7-10},
2-tetrahidrofuranilmetilo, o
2-tiazolidilmetilo; y R_{11b} es fenilo; o alquilo
C_{1-6} sustituido con carboxilo o
carboxi-alquilo C_{1-4};
o
Q es N-Y en que Y es H o alquilo
C_{1-6}; a es 0 ó 1; b es 0 ó 1; y B es un
derivado de acilo de fórmula R_{11}-C(O)-
en que R_{11} es (i) alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido con carboxilo,
MeC(O)O-, MeO-, EtO-, MeCH_{2}CH_{2}O- ó
Me_{3}C-O-; (ii) ciclopentilo o ciclohexilo
opcionalmente sustituido con carboxilo; (iv) (alquilcicloalquilo)
C_{4-10} opcionalmente sustituido en la porción de
cicloalquilo con carboxilo;
(v)
(vi) fenilo, bencilo o feniletilo;
R_{6}, cuando está presente, es CH_{2}COOH ó
CH_{2}CH_{2}COOH,
R_{5}, cuando está presente, es alquilo
C_{1-6} o CH_{2}COOH ó CH_{2}CH_{2}COOH;
y cuando Q es o bien CH_{2} o
N-Y,
R_{4} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
Z es oxo o tio;
R_{3} es alquilo C_{1-6};
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
W es un grupo de fórmula III' tal como se define
previamente.
R_{1'} es hidrógeno y R_{1} es propilo; o
R_{1'} y R_{1} conjuntamente con el átomo de carbono al que
están unidos forman un ciclopropilo que opcionalmente puede estar
sustituido con etilo; y
A es hidroxi o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables; alcoxi C_{1-6} o
(aril-alcoxi C_{1-6}).
Se incluyen en el alcance del invento compuestos
de fórmula Ia, en la que B es un derivado de acilo de fórmula
R_{11}-C(O)- en que R_{11} es alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-10}
opcionalmente sustituido con carboxilo; cicloalquilo
C_{3-7} opcionalmente sustituido con carboxilo o
bencilcarboxi; o
R_{6} está ausente;
R_{5} está ausente;
R_{4} es alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
R_{3} es alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
W es un grupo de fórmula III' tal como se define
previamente;
y
A es hidroxi o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables; metoxi, etoxi, fenoxi o benciloxi.
Se incluyen en el alcance del invento compuestos
de fórmula Ia, en la que B es acetilo,
3-carboxi-propionilo,
4-carboxi-butirilo,
AcOCH_{2}C(O), Me_{3}COC(O),
Y es H ó Me, a es 0 ó 1, b es 0 ó 1,
R_{6}, cuando está presente, es la cadena
lateral de Asp ó Glu,
R_{5}, cuando está presente, es la cadena
lateral de Asp, D-Asp, Glu, D-Glu,
Val, D-Val ó Tbg,
R_{4} es la cadena lateral de Val, Chg, Tbg,
Ile ó Leu,
Z es oxo o tioxo,
R_{3} es hidrógeno o la cadena lateral de Ile,
Chg, Val, Glu;
W es el grupo de fórmula III':
en la que R_{13} es Bn,
PhCH_{2}CH_{2}, PhCH_{2}CH_{2}CH_{2},
O-Bn, o-tolilmetoxi,
m-tolilmetoxi, p-tolilmetoxi,
1-naftalenilmetoxi,
2-naftalenilmetoxi,
(4-terc.-butil)benciloxi,
(3I-Ph)CH_{2}O,
(4Br-Ph)O, (2Br-Ph)O,
(3Br-Ph)O, (4I-Ph)O,
(3Br-Ph)CH_{2}O,
(3,5-Br_{2}-Ph)CH_{2}O,
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R_{1'} es H y R_{1} es propilo; o
R_{1'} y R_{1} conjuntamente con el átomo de
carbono al que están unidos forman un ciclopropilo; y A es
hidroxilo.
También se incluyen dentro del alcance del
invento los compuestos de formula Ib, en la que B es una amida de
fórmula R_{11a}N(R_{11b})-C(O)- en
la que R_{11a} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, (alquilcicloalquilo)
C_{3-7} opcionalmente sustituido con carboxi,
carboxi-alquilo C_{1-3}, fenilo,
arilalquilo C_{7-10},
2-tetrahidrofuranilmetilo, o
2-tiazolidilmetilo; y R_{11b} es fenilo; o alquilo
C_{1-6} sustituido con carboxilo o
carboxi-alquilo C_{1-4};
R_{4} es ciclohexilo;
Z es oxo;
R_{3} es hidrógeno o la cadena lateral de Ile,
Chg, Val, Glu;
W es un grupo de fórmula III':
en que R_{13} es Bn,
PhCH_{2}CH_{2}, PhCH_{2}CH_{2}CH_{2},
O-Bn, o-tolilmetoxi,
m-tolilmetoxi, p-tolilmetoxi,
1-naftalenilmetoxi,
2-naftalenil-metoxi,
(4-terc.-butil)benciloxi,
(3I-Ph)CH_{2}O,
(4Br-Ph)O,(2Br-Ph)O,
(3Br-Ph)O, (4I-Ph)O,
(3Br-Ph)CH_{2}O,
(3,5-Br_{2}-Ph)CH_{2}O,
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R_{1'} es H y R_{1} es propilo; o
R_{1'} y R_{1} conjuntamente con el átomo de
carbono al que están unidos forman un ciclopropilo; y A es
hidroxilo.
También se describen compuestos de fórmula I:
en la que B es un derivado de acilo de fórmula
R_{11}-C(O)-en que R_{11}
es alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido con
carboxilo; cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente
sustituido con carboxilo; o un (alquilcicloalquilo)
C_{4-10} opcionalmente sustituido en la porción de
cicloalquilo con carboxilo; o R11 es arilo C_{6} ó C_{10} o
arilalquilo C_{7-16} opcionalmente sustituido con
un alquilo C_{1-6};
a es 0 ó 1;
R_{6}, cuando está presente, es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con
carboxilo;
b es 0 ó 1;
R_{5}, cuando está presente, es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con
carboxilo;
Q es N-Y en que Y es H o alquilo
C_{1-6};
R_{4} es alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
Z es oxo;
R_{3} es alquilo C_{1-10}
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
W es un grupo de fórmula III' tal como se define
previamente.
R_{1'} es hidrógeno, y R_{1} es propilo;
o
R_{1'} y R_{1} conjuntamente forman un anillo
de 3 miembros opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6}; y
A es OH o una de sus sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables.
Finalmente, se incluyen en el alcance del invento
todos los compuestos de fórmula I presentados en las Tablas 1 a
4.
De acuerdo con una realización alternativa, las
composiciones farmacéuticas de este invento pueden comprender
adicionalmente un agente antivírico. Ejemplos de agentes antivíricos
incluyen ribavirina y amantadina.
De acuerdo con otra realización alternativa, las
composiciones farmacéuticas de este invento pueden comprender
adicionalmente otros inhibidores de la proteasa de HCV.
De acuerdo con todavía otra realización
alternativa, las composiciones farmacéuticas de este invento pueden
comprender adicionalmente un inhibidor de otras dianas en el ciclo
de vida del HCV, tales como helicasa, polimerasa o
metaloproteasa.
Las composiciones farmacéuticas de este invento
se pueden administrar por vía oral, parenteral o a través de un
reservorio implantado. Nosotros preferimos la administración por vía
oral o la administración por inyección. Las composiciones
farmacéuticas de este invento pueden contener cualesquiera de los
soportes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables y no
tóxicos. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar
con ácidos, bases a tampones farmacéuticamente aceptables para
intensificar la estabilidad del compuesto formulado o de su forma de
suministro. El término parenteral incluye, tal como se usa en el
presente contexto, técnicas de inyección o infusión subcutáneas,
intracutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares,
intrasinoviales, intraesternales, intratecales e
intralesionales.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, en la
de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectabla estéril. Esta
suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en el
sector de la tecnología usando apropiados agentes dispersantes a
humectantes (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes
suspendedores.
Las composiciones farmacéuticas de este invento
se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de
dosificación aceptable por vía oral, inclusive, pero sin limitarse
a, cápsulas, tabletas, así como suspensiones y soluciones acuosas.
En el caso de las tabletas para uso oral, los soportes que se usan
corrientemente incluyen lactosa y almidón de maíz. Se añaden también
típicamente agentes lubricantes tales como estearato de magnesio.
Para la administración por vía oral en la forma de una cápsula,
diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se
administran por vía oral suspensiones acuosas, el ingrediente activo
se combina con agentes emulsionantes y suspendedores. Si se desea,
se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o saboreantes y/o
colorantes.
Otros vehículos o soportes apropiados para las
formulaciones y composiciones antes señaladas pueden encontrarse en
textos farmacéuticos clásicos, p.ej. en la obra "Remington's
Pharmaceutical Sciences", The Science and Practice of Pharmacy,
19ª edición Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995).
Unos niveles de dosificación comprendidos entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
por día, con preferencia entre alrededor de 0,5 y alrededor de 75
mg/kg de peso corporal por día de las compuestos inhibidores de
proteasas descritos en el presente texto son útiles en una
monoterapia para la prevención y el tratamiento de una enfermedad
mediada por el HCV. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de
este invento se administrarán entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 5 veces por día, o alternativamente, en forma de una
infusión continua. Dicha administración se puede usar como una
terapia crónica o aguda. La cantidad del ingrediente activo que se
puede combinar con los materiales de soporte para producir una única
forma de dosificación variará dependiendo del hospedante tratado y
del modo particular de administración. Una preparación típica
contendrá entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de
compuesto activo (en peso/peso = p/p). Preferiblemente, tales
preparaciones contienen entre aproximadamente 20% y aproximadamente
80% del compuesto activo.
Como lo apreciará un profesional experto, se
pueden requerir dosis menores o mayores que las citadas
anteriormente. Los específicos regimenes de dosificación y de
tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una
diversidad de factores, inclusive la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de
salud, el sexo, la dieta, el momento de administración, el régimen
de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de
la infección, la disposición del paciente para la infección y el
criterio del médico que esté realizando el tratamiento.
Generalmente, el tratamiento es iniciado con pequeñas dosificaciones
sustancialmente menores que la dosis óptima del péptido. Después de
ello, la dosificación es aumentada por pequeños incrementos hasta
que se alcance el efecto óptimo dentro de las circunstancias. En
general, el compuesto se administra de modo sumamente deseable en un
nivel de concentraciones que generalmente proporcionará resultados
eficaces antivíricamente sin causar ningún efecto colateral
perjudicial o deletéreo.
Cuando las composiciones de este invento
comprenden una combinación de un compuesto de fórmula I y uno o más
agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto
como el agente adicional deberán estar presentes en unos niveles de
dosificación comprendidos entre aproximadamente 10 y 100%, y más
preferiblemente entre alrededor de 10 y 80% de la dosificación
normalmente administrada en un régimen de monoterapia.
Cuando estos compuestos o sus sales
farmacéuticamente aceptables se formulan conjuntamente con un
soporte farmacéuticamente aceptable, la composición resultante se
puede administrar in vivo a mamíferos, tales como seres
humanos, para inhibir a la proteasa de NS3 del HCV o para tratar o
prevenir una infección causada por el virus del HCV. Dicho
tratamiento se puede conseguir también usando los compuestos de este
invento en combinación con agentes que incluyen, pero no se limitan
a: agentes moduladores de la inmunidad, tales como interferones
\alpha, \beta ó \gamma; otros agentes antivíricos tales como
ribavirina, amantadina; otros inhibidores de la proteasa de NS3 del
HCV; inhibidores de otras dianas en el ciclo de vida del HCV tales
como helicasa, polimerasa, metaloproteasa, o la entrada de ribosomas
internos; o combinaciones de éstos. Los agentes adicionales se
pueden combinar con los compuestos de este invento para crear una
única forma de dosificación. Alternativamente, estos agentes
adicionales se pueden administrar por separado a un mamífero como
parte de una forma de dosificación múltiple.
Correspondientemente, otra realización de este
invento proporciona métodos para inhibir la actividad de la proteasa
de NS3 del HCV en mamíferos por administración de un compuesto de la
fórmula I, en que los sustituyentes son como se han definido
anteriormente.
En una realización preferida, estos métodos son
útiles para disminuir la actividad de la proteasa de NS3 del HCV en
un mamífero. Si la composición farmacéutica comprende solamente un
compuesto de este invento como el componente activo, dichos métodos
pueden comprender adicionalmente la operación de administrar a dicho
mamífero un agente seleccionado entre un agente modulador de la
inmunidad, un agente antivírico, un inhibidor de una proteasa del
HCV, o un inhibidor de otras dianas en el ciclo de vida del HCV
tales como helicasa, polimerasa o metaloproteasa. Tal agente
adicional se puede administrar al mamífero antes de,
concurrentemente con, o a continuación de la administración de las
composiciones de este invento.
En una realización preferida alternativa, estos
métodos son útiles para inhibir la replicación de virus en un
mamífero. Dichos métodos son útiles para tratar o prevenir una
enfermedad causada por el HCV. Si la composición farmacéutica
comprende solamente un compuesto de este invento como el componente
activo, dichos métodos pueden comprender adicionalmente la operación
de administrar a dicho mamífero un agente seleccionado entre un
agente modulador de la inmunidad, un agente antivírico, un inhibidor
de una proteasa del HCV, o un inhibidor de otras dianas en el ciclo
de vida del HCV. Dicho agente adicional se puede administrar al
mamífero antes de, concurrentemente con o a continuación de la
administración de la composición de acuerdo con este invento.
Los compuestos que se exponen en el presente
texto se pueden usar también como reactivos de laboratorio. Los
compuestos de este invento se pueden usar para tratar o prevenir una
contaminación por virus de materiales y por lo tanto reducir el
riesgo de una infección por virus del personal de laboratorio o
medico o de los pacientes que entren en contacto con dichos
materiales (p.ej. sangre, tejidos, instrumentos quirúrgicos y
prendas de vestir quirúrgicas, instrumentos y prendas de vestir de
laboratorios y aparatos y materiales para la recogida de
sangre).
Los compuestos del presente invento se
sintetizaron de acuerdo con el procedimiento que se ilustra en el
esquema I (en que PG1 es un grupo protector de carboxilo y PG2 es un
grupo protector de amino):
Esquema
I
Brevemente, los P1, P2, P3, P4, y opcionalmente
los P5 y P6 se pueden enlazar por técnicas bien conocidas de
acoplamiento de péptidos. Los grupos P1, P2, P3, P4 y P5 así como P6
se pueden enlazar conjuntamente en cualquier orden siempre y cuando
que el compuesto final corresponda a péptidos de fórmula I. Por
ejemplo, P6 puede ser enlazado a P5 para dar P5-P6
que está enlazado a
P4-P3-P2-P1; o P6 se
puede enlazar a
P5-P4-P3-P2 y luego
enlazar a un P1 protegido apropiadamente en el extremo terminal de
C.
Generalmente, los péptidos son alargados
desprotegiendo el grupo \alpha-amino del residuo
terminal de N y acoplando el grupo carboxilo sin proteger del
siguiente aminoácido apropiadamente protegido en N a través de un
enlace peptídico usando los métodos que se han descrito. Este
proceso de desprotección y acoplamiento se repite hasta que se
obtenga la secuencia deseada. Este acoplamiento se puede realizar
con los aminoácidos constituyentes de una manera escalonada, tal
como se describe en el Esquema I, o por condensación de fragmentos
(de dos o más aminoácidos) o una combinación de ambos
procedimientos, o mediante una síntesis de péptidos en fase sólida
de acuerdo con el método originalmente descrito en la cita de
Merrifield, J. Am. Chem. Soc. (1963), 85,
2.149-2.154.
El acoplamiento entre dos aminoácidos, un
aminoácido y un péptido, o dos fragmentos peptídicos se puede llevar
a cabo usando procedimientos de acoplamiento clásicos tales como el
método de la azida, el método de anhídrido mixto de ácido carbónico
y un ácido carboxílico (cloroformiato de isobutilo), el método de
una carbodiimida (diciclohexil-carbodiimida,
diisopropil-carbodiimida, o una carbodiimida soluble
en agua), el método de un éster activo (éster
p-nitrofenílico, imido-éster
N-hidroxisuccínico), el método del reactivo K de
Woodward, el método del carbonil-diimidazol,
reactivos con fósforo o métodos de
oxidación-reducción. Algunos de estos métodos
(especialmente el método de la carbodiimida) se pueden mejorar
añadiendo 1-hidroxi-benzotriazol.
Estas reacciones de acoplamiento se pueden llevar a cabo o bien en
fase de solución (fase líquida) o en fase sólida.
Más explícitamente, la operación de acoplamiento
implica el acoplamiento deshidrogenante de un carboxilo libre de un
reaccionante con el grupo amino libre del otro reaccionante en la
presencia de un agente de acoplamiento para formar un enlace de
amida engarzador. Descripciones de dichos agentes de acoplamiento se
encuentran en libros de texto generales sobre la química de los
péptidos, por ejemplo el de M. Bodanszky, "Peptide Chemistry"
2ª edición revisada, editorial Springer, Berlin, Alemania, (1993).
Ejemplos de apropiados agentes de acoplamiento son
N,N'-diciclohexil-carbodiimida,
1-hidroxi-benzotriazol en la
presencia de N,N'-diciclohexil-carbodiimida o
N-etil-N'-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida.
Un agente de acoplamiento muy práctico y útil es el
hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
comercialmente disponible, o bien por si solo o en la presencia de
1-hidroxi-benzotriazol. Otro agente
de acoplamiento muy práctico y útil es el tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
comercialmente disponible. Todavía otro agente de acoplamiento muy
práctico y útil es el hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
comercialmente disponi-
ble.
ble.
La reacción de acoplamiento se realiza en el seno
de un disolvente inerte, p.ej. diclorometano, acetonitrilo o
dimetil-formamida. Un exceso de una amina terciaria,
p.ej. diisopropil-etil-amina,
N-metil-morfolina o
N-metil-pirrolidina, se añade para
mantener la mezcla de reacción a un pH de aproximadamente 8. La
temperatura de reacción fluctúa usualmente entre 0ºC y 50ºC y el
tiempo de reacción fluctúa entre 15 min y 24 h.
Cuando se emplea un enfoque de síntesis en fase
sólida, el ácido carboxílico terminal de C es unido a un soporte
insoluble (usualmente poliestireno). Estos soportes insolubles
contienen un grupo que reaccionará con el grupo carboxílico para
formar un enlace que es estable frente a las condiciones de
alargamiento pero que se desdobla con facilidad más adelante.
Ejemplos de éstos son: una cloro- o
bromo-metil-resina, una
hidroxi-metil-resina y una
amino-metil-resina. Muchas de estas
resinas se encuentran comercialmente disponibles con el deseado
aminoácido terminal de C ya incorporado. Alternativamente, el
aminoácido se puede incorporar sobre el soporte sólido por métodos
conocidos, véase Wang, S.-S., J. Am. Chem. Soc., (1973), 95,
1.328; Atherton, E.; Shepard, R.C. "Solid-phase
peptide synthesis; a practical approach" IRL Press; Oxford,
(1989); 131-148. Además de lo que antecede, otros
métodos de síntesis de péptidos están descritos en las citas de
Stewart y Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", 2ª edición,
Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984); Gross, Meienhofer,
Udenfriend, coordinadores de edición, "The Peptides: Analysis,
Synthesis, Biology", volúmenes 1, 2, 3, 5 y 9, Academic Press,
Nueva York, (1980-1987); Bodansky y colaboradores,
"The Practice of Peptide Synthesis", editorial Springer, Nueva
York (1984).
Los grupos funcionales de los aminoácidos
constituyentes deben generalmente ser protegidos durante las
reacciones de acoplamiento para evitar la formación de enlaces
indeseados. Los grupos protectores que se pueden usar se enumeran en
las citas de Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry",
John Wiley & Sons, Nueva York (1981) y "The Peptides:
Analysis, Synthesis, Biology", volumen 3, Academic Press, Nueva
York (1981).
El grupo \alpha-carboxilo del
residuo terminal de C es protegido usualmente en forma de un éster
(PG1) que puede ser desdoblado para dar el ácido carboxílico. Grupos
protectores que se pueden usar incluyen: 1) ésteres de alquilo tales
como los de metilo,
trimetil-silil-etilo y
t-butilo, 2) ésteres de arilalquilo tales como los de bencilo
y bencilo sustituido, o 3) ésteres que se pueden desdoblar por
tratamiento con una base débil o con medios reductores débiles tales
como los ésteres de tricloroetilo y fenacilo.
El grupo \alpha-amino de cada
aminoácido que se ha de acoplar a la cadena de péptido en
crecimiento debe de ser protegido (PG2). Puede usarse cualquier
grupo protector conocido en el sector de la tecnología. Ejemplos de
dichos grupos incluyen: 1) grupos acilo tales como formilo,
trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluenosulfonilo; 2) grupos de
carbamatos aromáticos tales como benciloxicarbonilo (Cbz ó Z) y
benciloxicarbonilos sustituidos, y
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); 3) grupos de
carbamatos alifáticos tales como terc.-butiloxicarbonilo
(Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y
aliloxicarbonilo; 4) grupos de alquil-carbamatos
cíclicos tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo;
5) grupos alquilo tales como trifenilmetilo y bencilo; 6)
trialquilsililo tales como trimetilsililo; y 7) grupos que contienen
tiol tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoílo. El grupo
protector de \alpha-amino preferido es o bien Boc
ó Fmoc. Están comercialmente disponibles para la síntesis de
péptidos muchos derivados de aminoácidos apropiadamente
protegidos.
El grupo protector de
\alpha-amino del residuo de aminoácido que se
acaba de añadir es separado antes del acoplamiento del siguiente
aminoácido. Cuando se usa el grupo Boc, los métodos a seleccionar
son los que usan ácido trifluoroacético, puro o disuelto en
diclorometano, o HCl en dioxano o acetato de etilo. La resultante
sal de amonio es luego neutralizada o bien antes del acoplamiento o
in situ con soluciones de carácter alcalino tales como
tampones acuosos, o aminas terciarias en diclorometano o
acetonitrilo o dimetilformamida. Cuando se usa el grupo Fmoc, los
reactivos a seleccionar son piperidina o una piperidina sustituida
en el seno de dimetilformamida, pero se puede usar cualquier amina
secundaria. La desprotección se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente (TA), usualmente de
20-22ºC.
Cualquiera de los aminoácidos que tengan
funcionalidades de cadenas laterales deben de ser protegidos durante
la preparación del péptido usando cualesquiera de los grupos antes
descritos. Los expertos en el sector de la tecnología apreciarán que
la selección y el uso de apropiados grupos protectores para estas
funcionalidades de cadenas laterales dependen del aminoácido y de la
presencia de otros grupos protectores en el péptido. La selección de
tales grupos protectores es importante, puesto que el grupo no debe
de ser eliminado durante la desprotección y el acoplamiento del
grupo \alpha-amino.
Por ejemplo, cuando se usa Boc como el grupo
protector de \alpha-amino, son apropiados los
siguientes grupos protectores de cadenas laterales: se pueden usar
restos de p-toluenosulfonilo (tosilo) para proteger
a la cadena lateral amino de aminoácidos tales como Lys y Arg; se
pueden usar restos acetamidometilo, bencilo (Bn), o
t-butilsulfonilo para proteger a la cadena lateral que
contiene sulfuro de la cisteína; se pueden usar éteres de bencilo
(Bn) para proteger a las cadenas laterales que contienen hidroxi de
serina, treonina o hidroxi-prolina; y se pueden usar
ésteres de bencilo para proteger a las cadenas laterales que
contienen carboxi de ácido aspártico y ácido glutámico.
Cuando se escoge Fmoc para la protección de
\alpha-amino, usualmente son aceptables grupos
protectores basados en terc.-butilo. Por ejemplo, se puede
usar Boc para lisina y arginina, terc.-butil-éter para
serina, treonina e hidroxi-prolina, y éster
terc.-butílico para ácido aspártico y ácido glutámico. Se
puede usar el resto trifenilmetilo (tritilo) para proteger a la
cadena lateral que contiene sulfuro de la cisteína.
Una vez que se ha completado el alargamiento del
péptido se elimina la totalidad de los grupos protectores. Cuando se
usa una síntesis en fase líquida, los grupos protectores se eliminan
de cualquiera de las maneras que sea dictada por la elección de
grupos protectores. Estos procesos son bien conocidos por los
expertos en el sector de la tecnolo-
gía.
gía.
Cuando se usa una síntesis en fase sólida, el
péptido es separado con respecto de la resina simultáneamente con la
eliminación de los grupos protectores. Cuando se usa en la síntesis
el método de protección con Boc, el tratamiento con HF anhidro que
contiene aditivos tales como sulfuro de dimetilo, anisol, tioanisal
o p-cresol a 0ºC constituye el método preferido para
separar el péptido con respecto de la resina. La separación del
péptido se puede conseguir mediante otros reactivos ácidos tales
como mezclas de ácido trifluorometanosulfónico y ácido
trifluoroacético. Si se usa el método de protección con Fmoc, el
grupo Fmoc situado en el extremo terminal de N es separado con los
reactivos que se han descrito anteriormente. Los otros grupos
protectores y el péptido son separados con respecto de la resina
usando una solución de ácido trifluoroacético y diversos aditivos
tales como anisol, etc.
Cuando Q es CH_{2}, a es 0, b es 0 y B es
R_{11a}N(R_{11b})C(O), los compuestos se
prepararon de acuerdo con un método análogo al método general
descrito para los péptidos en el Esquema I usando un compuesto
intermedio con succinilo fácilmente disponible,
t-BuO-C(O)CH_{2}CH(R_{4})-CO-PG1
(p.ej. PG1 es =
2-oxo-oxazolidin-3-ilo
sustituido en posición 4). Este compuesto intermedio con succinilo
se puede preparar fácilmente de acuerdo con el método de Evans y
colaboradores (J. Am. Chem. Soc. (1982), 104, 1.737) usando
la apropiada
3-acil-2-oxazalidinona
sustituida en posición 4, en la presencia de una base fuerte tal
como diisopropil-amiduro de litio o
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio y bromoacetato de
t-butilo. Después de haberse separado el resto de
2-oxazolidinona con LiOOH (Evans y colaboradores,
Tetrahedron Lett. (1987), 28, 6.141), el resultante ácido fue
acoplado con el segmento
P3-P2-P1-PG1 para
dar
t-BuO-C(O)-CH_{2}CH(R_{4})-CO-P3-P2-P1-PG1.
Este último se trató con cloruro de hidrógeno para convertir
selectivamente el éster t-butílico terminal en el
correspondiente ácido, que finalmente había sido acoplado a
R_{11a}NH(R_{11b}) para dar, después de la eliminación
del o los grupo(s) protector(es), el deseado derivado
de péptidos. Las aminas R_{11a}NH(R_{11b}) están
comercialmente disponibles o su síntesis es bien conocida en el
sector de la tecnología. Una realización específica de este
procedimiento se presenta en el Ejemplo 18.
Alternativamente, partiendo del mismo compuesto
intermedio con succinilo
(t-BuO-C(O)-CH_{2}CH(R_{4})-CO-PG1),
la secuencia de reacciones se puede invertir para introducir en
primer lugar R_{11a}NH(R_{11b}) y luego
P3-P2-P1-PG1 para
dar el deseado derivado de péptido.
Diferentes grupos de remate B se introducen para
proteger a P6, P5, P4, a todo el péptido o a cualquier segmento de
péptido con un apropiado cloruro de acilo, que o bien está
disponible comercialmente o para el que la síntesis es bien conocida
en el sector de la tecnología.
Diferentes restos de P6 o P3 están disponibles
comercialmente o su síntesis es bien conocida en el sector de la
tecnología.
A) Síntesis de derivados de haloarilmetano.
La preparación de una
halometil-8-quinolina IId se realizó
de acuerdo con el procedimiento de K.N. Campbell y colaboradores, J.
Amer. Chem. Soc., (1946), 68, 1.844.
\newpage
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho brevemente, el ácido
8-quinolina-carboxílico IIa se
convirtió en el correspondiente alcohol IIc por reducción del
correspondiente haluro de acilo IIb con un agente reductor tal como
hidruro de litio y aluminio. El tratamiento del alcohol IIb con el
apropiado hidrácido halogenado da el deseado derivado de halo IId.
Una realización específica de este procedimiento se presenta en el
Ejemplo 1.
A) La síntesis de una prolina sustituida en
posición 4 (en la que R^{2} está unida al anillo a través de un
átomo de carbono) (con la estereoquímica que se muestra):
\vskip1.000000\baselineskip
se realiza como se muestra en el
Esquema III de acuerdo con los procedimientos descritos por J.
Ezquerra y colaboradores (Tetrahedron, (1993), 38,
8.665-8.678) y C. Pedregal y colaboradores
(Tetrahedron Lett., (1994), 35,
2.053-2.056).
Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho brevemente, el ácido
Boc-piroglutámico se protege como un éster de
bencilo. El tratamiento con una base fuerte tal como
diisopropil-amiduro de litio, seguido por la adición
de un agente alquilante (Br-R^{2} ó
I-R^{2}) da los deseados compuestos IIIe después
de reducción de la amida y desprotección del éster.
B) La síntesis de una
4(R)-hidroxi-prolina
alquilada en O:
se puede llevar a cabo usando los
diferentes procedimientos que se describen
seguidamente.
- B.1)
- Cuando R^{12} es arilalquilo, el proceso se puede llevar a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito por E.M. Smith y colaboradores (J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885). Dicho brevemente, la Boc-4(R)-hidroxi-prolina comercialmente disponible se trata con una base tal como hidruro de sodio y el alcóxido resultante se hace reaccionar con un agente alquilante (Br-R^{12} ó I-R^{12}) para dar los deseados compuestos. Realizaciones específicas de este procedimiento se presentan en los Ejemplos 3 y 4.
- B.2)
- Cuando R^{12} es arilo, los compuestos se pueden preparar por medio de una reacción de Mitsunobu (Mitsunobu (1981), Synthesis, Enero, 1-28; Rano y colaboradores, (1995), Tet. Lett. 36(22), 3779-3792; Krchnak y colaboradores, (1995), Tet. Lett. 36(5), 62193-6196; Richter y colaboradores, (1994), Tet. Lett. 35(27), 4705-4706). Dicho brevemente, el éster metílico de Boc-4(S)-hidroxi-prolina comercialmente disponible se trata con el apropiado aril-alcohol o -tiol en la presencia de trifenil-fosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y el éster resultante se hidroliza para dar el ácido. Realizaciones específicas de este procedimiento se presentan en los Ejemplos 5 y 6.
Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, la reacción de Mitsunobu se
puede realizar en fase sólida (como se muestra en el Esquema IV). El
bloque de 96 pocillos del sintetizador Modelo 396 (Advanced
ChemTech) es provisto de partes alícuotas del compuesto (IVa) fijado
a una resina y se añaden una diversidad de
aril-alcoholes o -tioles y apropiados reactivos.
Después de la incubación, cada producto (IVb) fijado a una resina se
lava, se seca y se separa con respecto de la resina.
- B.2.a)
- Una reacción de Suzuki (Miyaura y colaboradores, (1981), Synth. Comm, 11, 513; Sato y colaboradores, (1989), Chem. Lett., 1405; Watanabe y colaboradores, (1992), Synlett., 207; Takayuki y colaboradores, (1993), J. Org. Chem. 58, 2201; Frenette y colaboradores, (1994), Tet. Lett. 35(49), 9177-9280; Guiles y colaboradores, (1996), J. Org. Chem. 61, 5169-5171) se puede usar también para funcionalizar adicionalmente al sustituyente arilo.
El presente invento se ilustra con mayor detalle
mediante los siguientes Ejemplos no limitativos.
Las temperaturas se dan en grados Celsius. Los
porcentajes de las soluciones expresan una relación de peso a
volumen, y las relaciones de las soluciones expresan una relación de
volumen a volumen, a menos que se señale otra cosa distinta. Los
espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) se registraran en un
espectrómetro Bruker a 400 MHz; los desplazamientos químicos
(\delta) se informan en partes por millón. La cromatografía de
resolución rápida se llevó a cabo sobre gel de sílice (SiO_{2}) de
acuerdo con la técnica de cromatografía de resolución rápida de
Still (W.C. Still y colaboradores, J. Org. Chem. (1978), 43,
2923).
Las abreviaturas usadas en los Ejemplos incluyen
Bn: bencilo; Boc: terc.-butiloxicarbonilo \{Me_{3}COC(O)\};
BSA: albúmina de suero bovino; CHAPS:
3-[(3-colamido-propil)-dimetilamonio]-1-propano-sulfonato;
DBU: 1,8-diazabiciclo
[5.4.0]undec-7-eno;
CH_{2}Cl_{2}= DCM: cloruro de metileno; DIPEA:
diisopropil-etil-amina; DMAP:
dimetilamina-piridina; DCC:
1,3-diciclohexil-carbodiimida; DME:
1,2-dimetoxi-etano; DMF:
dimetil-formamida; DMSO:
dimetil-sulfóxido; DTT: ditiotreitol o
treo-1,4-dimercapto-2,3-butanodiol;
EDTA: ácido etilendiaminatetraacético; Et: etilo; EtOH: etanol;
EtOAc: acetato de etilo; Et_{2}O: dietil-éter; HPLC: cromatografía
de líquido de alto rendimiento; MS: espectrometría de masas
(MALDITOF: Ionización-Desorción por Láser Asistida
por Matriz-Tiempo de Vuelo, FAB: Bombardeo con
Átomos Rápidos); LAH: hidruro de litio y aluminio; Me: metilo; MeOH:
metanol; MES: ácido
(2-{N-morfolino}etano-sulfónico);
NaHMDS:
bis(trimetil-silil)ami-duro
de sodio; NMM: N-metilmorfolina; NMP:
N-metil-pirrolidina; Pr: propilo;
Succ:
4-hidroxi-1,4-dioxo-butilo;
PNA: 4-nitro-fenilamino o
p-nitro-anilida; TEAF: fluoruro de
tetra-n-butil-amonio; TCEP: hidrocloruro de
tris(2-carboxi-etil) fosfina;
TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; TIS:
triisopropil-silano; TLC: cromatografía de capa
fina; TMSE: trimetil-silil-etilo;
Tris/HCl: hidrocloruro de
tris(hidroximetil)-aminometano.
A un ácido
8-quinolina-carboxílico
comercialmente disponible (2,5 g, 14,4 mmol) se le añadió cloruro de
tionilo puro (10 ml, 144 mmol). Esta mezcla se calentó a 80ºC
durante 1 h antes de que el cloruro de tionilo en exceso fuera
separado por destilación a presión reducida. Al sólido de color
parduzco resultante se le añadió EtOH absoluto (15 ml), lo que se
calentó a 80ºC durante 1 h antes de ser concentrado en vacío. El
residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} acuoso saturado, y la
fase orgánica se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se concentró
para dar un aceite de color parduzco (2,8 g). Este material
(aproximadamente 14,4 mmol) se añadió gota a gota durante 35 min a
una suspensión de LAH (0,76 g, 20,2 mmol)/Et_{2}O que se enfrió a
-60ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -35ºC durante
1,5 h antes de que la reacción fuese completa. La mezcla de reacción
se sofocó con MgSO_{4}.10H_{2}O lentamente en el transcurso de
30 min y luego con THF húmedo. La mezcla se repartió entre Et_{2}O
y NaHCO_{3} acuoso al 10%. La fase orgánica se secó (sobre
MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar un sólido de color
amarillento (2,31 g, 80% en el transcurso de dos etapas)
correspondiente al alcohol. El alcohol (2,3 g, 11,44 mmol) se
disolvió en una mezcla de AcOH y HBr (20 ml, solución al 30%
procedente de Aldrich) y se calentó a 70ºC durante 2,5 h. La mezcla
se concentró en vacía hasta sequedad, se repartió entre EtOAc (100
ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado, antes de ser secada (sobre
MgSO_{4}), filtrada y concentrada para dar el compuesto (1)
deseado como un sólido de color parduzco (2,54 g, 100%).
A una solución del éster bencílico de ácido
Boc-piroglutámico (2a) (preparado como se ha
descrito por A.L. Johnson y colaboradores, J. Med. Chem. (1985),
28, 1596-1602) (500 mg, 1,57 mmol) en THF (10
ml) a -78ºC, se le añadió lentamente
hexametil-disilil-aziduro de litio
(1,72 ml, solución 1 M en THF).
Después de haber agitado durante 1 h a -78ºC, se
añadió bromuro de cinamilo (278 \mul, 1,88 mmol) y la agitación se
continuó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se sofocó
con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con
dietil-éter (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (sobre MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución
rápida (en una mezcla de hexano y acetato de etilo 8:2) para dar el
compuesto 2b como un sólido de color blancuzco (367 mg, rendimiento
54%). ^{1}H NNR (CDCl_{3}): \delta 7,35-7,19
(m, 10H), 6,43 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,11 (ddd, J = 15, J' = J'' = 8
Hz, 1H), 5,26 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,59 (dd,
J = 9,5, J' = 2 Hz, 1H), 2,83-2.70 (m, 2H),
2,41-2,34 (m, 1H), 2,22-2,16 (m,
1H), 2,10-2.02 (m, 1H) 1,42 (s, 9 H).
A -78ºC se añadió
trietil-borohidruro de litio (solución 1 M en THF,
1,01 ml, 1,01 mmol) a una solución del compuesto 2b (367 mg, 0,843
mmol) en THF (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 30
min, la mezcla de reacción se sofocó con NaHCO_{3} acuoso saturado
(2 ml) y se calentó a 0ºC. Se añadió H_{2}O_{2} al 30% (5 gotas)
y la mezcla se agitó a 0ºC durante 20 min. Los materiales volátiles
orgánicos se eliminaron en vacía, y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (sobre MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. A una
solución fría (a -78ºC) del residuo y trietil-silano
(134 \mu1, 0,843 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadió
gota a gota trifluoruro de boro-eterato (118 \mul,
0,927 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 min se
añadieron cantidades adicionales de trietil-silano
(134 \mul) y trifluoruro de boro-eterato (118
\mul). Después de haber agitado durante 2 h a -78ºC, la mezcla de
reacción se sofocó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 ml) y se
extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron (sobre MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna de
resolución rápida (en una mezcla de hexano y acetato de etilo 8:2)
para dar el compuesto 2c como un aceite incolaro (140 mg,
rendimiento 40%). La ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) indicó
la presencia de dos rotámeros: \delta 7,34-7,22
(m, 1OH), 6,38 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,15-6,08 (m,
1H), 5,29-5,07 (m, 2H), 4,44 (d, J = 7 Hz, 1/3H),
4,33 (d, J = 7 Hz, 2/3H), 3,76 (dd, J = 10,5, J' = 8,5 Hz, 2/3H),
3.69 (dd, J = 10,5, J' = 8,5 Hz, 1/3H), 3,13 (dd, J = 9, J' = 8,5
Hz, 2/3H), 3,05 (dd, J = 9, J' = 8,5 Hz, 1/3H)
2,47-2,40 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 2H)
2,15-1,85 (m, 2H), 1, 45 (s, (3/9) 9H), 1,33 (s,
(6/9) 9H).
A una solución del compuesto 20 (140 mg, 0,332
mmol) en etanol (4 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbón
orgánico (30 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno
durante 2 h. El catalizador se eliminó haciendo pasar la mezcla a
través de un filtro Millipore: Millex -HV de 0,45 \mum. La
solución transparente se concentró para dar el compuesto deseado 2d
como un aceite incoloro (115 mg, rendimiento cuantitativo). La
^{1}H-NMR (en DMSO-d_{6}) indicó
la presencia de dos rotámeros: \delta 7,28-7,14
(m, 5H), 4,33 (s ancho, 1H), 4,06-4,10, (m, 1H),
3,56-3,42 (m, 3H), 2,89-2,79 (m,
1H), ), 2,53-2,49 (m, 1H, under
DMSO-d_{6}), 2,24-2,10 (m, 1H),
2,03-1,93 (m, 1H), 1,87- 1,75 (m, 1H),
1,62-1,45 (m, 2H), 1,38 (s, (3/9) 9H), 1,33 (s,
(6/9) 9H).
Una
Boc-4(R)-hidroxi-prolina
comercialmente disponible (5,00 g, 21,6 mmol) se disolvió en THF
(100 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones durante 10
minutos hidruro de sodio (dispersión al 60% en un aceite, 1,85 g,
45,4 mmol) y la suspensión se agitó a TA durante 1 h. Luego se
añadió 1-(bromometil)naftaleno (8,00 g, 36,2 mmol) (preparado
como se ha descrito en E.A. Dixon y colaboradores, Can. J. Chem.,
(1981), 59, 2629-2641) y la mezcla se calentó
a reflujo durante 18 h. La mezcla se vertió en agua (300 ml) y se
lavó con hexano. La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso al 10% y
se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se
combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (sobre MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por
cromatografía de resolución rápida (en una mezcla de hexano, acetato
de etilo y ácido acético 49:49:2), para dar el compuesto del título
como un aceite incoloro (4,51 g, rendimiento 56%). La
^{1}H-NMR (en DMSO-d_{6}) indicó
la presencia de dos rotámeros: \delta 8,05 (m, 1H), 7,94 (m, 1H),
7,29 (d, J' = 14 Hz, 1H), 7,55-7,45 (m, 4H), 4,96
(m, 2H), 4,26 (s ancho, 1H), 4,12 (dd, J = J = 8 Hz, 1H),
3,54-3,42 (m, 2H), 2,45-2,34 (m,
1H), 2,07-1,98 (m, 1H) 1,36 (s, (3/9) 9H), 1,34 (s,
(6/9) 9H).
La
Boc-4(R)-hidroxi-prolina
(1,96 g, 8,5 mmol) en THF anhidro (20 ml) se añadió a una suspensión
de NaH (1,4 g, al 60% en un aceite, 34 mmol) en THF (100 ml). Esta
mezcla se agitó durante 30 min antes de que se añadiese
bromo-metil-8-quinolina
procedente del Ejemplo 1 (2,54 g, 11,44 mmol) en THF (30 ml). La
mezcla de reacción se calentó a 70ºC (durante 5 h) antes de que el
NaH en exceso fuera destruido cuidadosamente con THF húmedo. La
mezcla de reacción se concentró en vacío y el material resultante se
disolvió en EtOAc y H_{2}O. La fase acuosa alcalina se separó y
acidificó con HCl acuoso al 10% a pH -5, antes de ser extraída con
EtOAc (150 ml). La fase orgánica se secó (sobre MgSO_{4}), se
filtró y se concentró para dar un aceite de color pardo. La
purificación por cromatografía de resolución rápida (eluyente:
mezcla de 10% de MeOH y CHCl_{3}) dio el compuesto deseado como un
sólido de color amarillo pálido (2,73 g, 86%). La HPLC (97,5%); y la
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) muestran poblaciones de
rotámeros en una relación de 6:4, \delta 12-11,4
(bs, 1H), 8,92 (2 x d, J = 4,14 y 4,14 Hz, 1H), 8,38 (2 x d, J 8,27
y 8,27 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
7,63-7,54 (m, 2H), 5,14 (2 x s, 2H),
4,32-4,29 (m, 1H), 4,14-4,07 (m,
1H), 3,52-3,44 (m, 2H), 2,43-2,27
(m, 1H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,36 y 1,34 (2 x s,
9H).
Un éster metílico de
Boc-4-(S)-hidroxi-prolina
(500 mg, 2,04 mmol) comercialmente disponible y
7-cloro-4-hidroxi-quinolina
(440 mg, 2,45 mmol) se dispusieron en THF seco (10 ml) a 0ºC. Se
añadió trifenil-fosfina (641 mg, 2,95 mmol) seguida
por una lenta adición de DIAD (426 mg, 2,45 mmol). La mezcla se
agitó a TA durante 20 h. Luego la mezcla de reacción se concentró,
se recogió en acetato de etilo y extrajo tres veces con HCl 1 N. La
fase acuosa se alcalinizó con Na_{2}CO_{3} y se extrajo dos
veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un
aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía de
resolución rápida para dar el éster metílico del compuesto (5) como
un sólido de color blanco, 498 mg, rendimiento 58%.
Este éster metílico (400 mg, 0,986 mmol) se
hidrolizó con hidróxido de sodio acuoso 1 N (1,7 ml, 1,7 mmol) en
metanol (4 ml), a 0ºC, durante 3 h. La solución se concentró para
eliminar el metanol y se neutralizó con HCl acuoso 1 M. La
suspensión se concentró hasta sequedad y se recogió el metanol (20
ml), las sales se separaron por filtración y el material filtrado se
concentró para dar el compuesto (5) deseado como un sólido de color
blanco, 387 mg, rendimiento cuantitativo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) (mezcla aprox. 1:1 de rotámeros)
\delta 8,74 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,13-8,09 (m, 1H),
7,99 y 7,98 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5 Hz, 1H),
5,26-5,20 (m, 1H), 4,10-4,01 (m,
1H), 3,81-3,72 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 12, 10 Hz,
1H), 2,41-2, 31 (m, 2H), 1,34 y 1,31 (s, 9H).
El péptido de estructura general IVa fijado a un
polímero (0,327 mmol de péptido por gramo de resina de Wang) se secó
bajo alto vacío en un desecador sobre P_{2}O_{5}. El bloque de
96 pocillos del sintetizador de Advanced ChemTech Modelo 396 se
suministró con partes alícuotas del péptido IVa (120 mg, 0,04 mmol
de péptido por pocillo) y cada muestra se lavó durante 5 min con
CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 x 1.200 \mul) y luego con THF anhidro
(5 x 1.500 \mul). Se añadió a cada muestra THF anhidro (200
\mul) y el sintetizador se detuvo provisionalmente para
permitir la adición manual de los reactivos. Se añadieron a cada
muestra Ph_{3}P (5 eq. en 400 \mul de THF anhidro) y
azo-dicarboxilato de dietilo (DIAD, 5 eq. en 250
\mul de THF anhidro) antes de la adición de un reactivo del tipo
de fenol o tiofenol (5 eq. 0,2 mmol, disuelto en 500 de THF
anhidro); se usó una colección de reactivos para producir la
colección de inhibidores de proteasas del HCV que se describen en
esta solicitud de patente. Después de la adición de todos los
reactivos las mezclas se agitaron durante un total de 4 h con un
retraso de 10 min después de cada hora. Cada producto fijado a una
resina se lavó con THF (2 x 1.500 \mul), DMF (4 x 1.500 \mul),
isopropanol (4 x 1.500 \mul), CH_{2}Cl_{2} (4 x 1.500 \mul)
y finalmente metanol (2 x 1.500 \mul). La muestra se secó bajo
vacío y luego se trató con TFA al 40% en CH_{2}Cl_{2} durante 1
h con el fin de separar el producto de péptido (de estructura
general IVb) con respecto de la resina. Todos los productos se
purificaron por HPLC preparativa sobre una columna de C18 de fase
inversa usando un gradiente lineal de disolventes de desde 5% de
CH_{3}CN acuoso hasta 100% de CH_{3}CN.
La siguiente descripción es un ejemplo de la
elaboración adicional de la cadena lateral R_{12} en P2 por la
aplicación de una síntesis de biarilo mediante acoplamiento de
Suzuki sobre un soporte sólido (compárese R. Frenette y R.W.
Friesen, Tetrahedron Lett. (1994), 35, 9177)
El precursor, el compuesto de bromuro aromático
238 de la Tabla 2, se sintetizó primeramente a partir del
tetrapéptido fijado a un polímero que tenía una
cis-hidroxi-prolina en la posición P2 y
4-bromo-fenol, usando el protocolo
de Mitsunobu que antes se ha descrito.
Todas las reacciones se llevaron a cabo en tubos
de ensayo con caperuza roscado a alta presión de 16 x 100 mm
provistos de caperuzas de teflón, equipados con pequeñas barras
agitadoras magnéticas. Para cada reacción, se añadió primeramente al
tubo de ensayo una suspensión desgasificada del péptido fijado a un
polímero (100 mg de una resina de Wang con 0,033 mmol del péptido
fijado), seguida por la adición de DME (2 ml),
Pd(Ph_{3}P)_{3} (\sim3 mg, 0,05 eq.),
Na_{2}CO_{3} (70 \mul de una solución 2 M en H_{2}O, 2,5
eq.) y uno de los reactivos de ácido fenil-borónico
procedentes de nuestra colección. Los tubos de ensayo se barrieron
rápidamente con nitrógeno gaseoso, se cerraron herméticamente y se
colocaron en un baño de aceite a 80ºC. Todas las mezclas de reacción
se agitaron suavemente y se dejaron progresar durante
15-18 h. Cada producto de péptido fijado a una
resina se transfirió subsiguientemente a un tubo para filtración de
material plástico, se lavó con una mezcla de DME y H_{2}O (1:1, 5
x 2 ml), DME (5 x 2 ml), metanol (5 x 2 ml), CH_{3}CN (5 x 2 ml),
CH_{2}Cl_{2} (5 x 2 ml) y se secó bajo alto vacío. Cada producto
se separó con respecto de la resina tratando la muestra con 45% de
TFA en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) durante 1 hora. Todos los productos
se purificaron por HPLC preparativa sobre una columna C18 de fase
inversa usando un gradiente lineal de disolventes de desde 5% de
CH_{3}CN acuoso hasta 100% de CH_{3}CN.
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el
protocolo del Ejemplo 6 donde se usaron péptidos apropiados.
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La síntesis del compuesto 246 se realizó de
acuerdo con el Ejemplo de procedimiento 7.
ES^{-} MS m/z 675,3
[(M-H)^{-}]; puro en \sim95% según una
HPLC de fase inversa C18; mezcla de dos rotámeros en una relación de
\sim1:3 basándose en la ^{1}H NMR.
^{1}H NMR del rotámero principal (400 MHz,
DMSO): \delta 8,44 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J =
-8,6 Hz, 1H), 7,54 (bd, J = 8,3 Hz, 4H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,11 (bs, 1H), 4,29-4,34
(m, 2H) 4,21 (bt, J = 7,8 Hz, 1H), 3,94-4,02 (m,
2H), 3,78 (s, 3H), 2,29-2,33 (m, 2H),
2,15-2,21 (m, 1H), 1,95-1,99 (m,
1H), 1,83 (s, 3H), 1,45-1,70 (m, 8H),
1,33-1,40 (m, 1H) 1,20-1,28 (m, 1H),
1,02-1,18 (m, 2H), \sim0,9-1,02
(m, 2H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H) 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Los reaccionantes, es decir una amina libre (1
eq.) (o su sal hidrocloruro) y el ácido carboxílico libre (1 eq.) se
disolvieron en CH_{2}C_{2}, CH_{3}CN ó DMF. Bajo una atmósfera
de nitrógeno, se añadieron a la solución agitada cuatro equivalentes
de N-metil-morfolina y 1,05
equivalentes del agente de acoplamiento. Después de 20 min, se
añadió un equivalente del segundo reaccionante, a saber un ácido
carboxílico libre. (Reactivos de acoplamiento prácticos y eficientes
para esta finalidad son hexafluorofosfato de
(benzotriazol-l-iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio
(HOBT) o preferiblemente tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)
-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TBTU) o
tetrafluoroborato de
O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
(HATU). La reacción se vigiló por TLC. Después de haberse completado
la reacción, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El
residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó consecutivamente
con ácido cítrico acuoso al 10%, con NaHCO_{3} acuoso saturado y
con salmuera. La fase orgánica se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró
y se concentró bajo presión reducida. Cuando el residuo había sido
purificado, esto se realizó por cromatografía de resolución rápida
como antes se ha definido.
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El compuesto 11a (4,45 g, 11,98 mmol) se disolvió
en CH_{3}CN anhidro (60 ml). Se añadieron consecutivamente DBU
(2,2 ml, 14,38 mmol) y bromuro de alilo (1,1 ml, 13,18 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó durante 24 h a TA. La mezcla se
concentró, el aceite resultante se diluyó con EtOAc y con agua y se
lavó consecutivamente con agua (2x = 2 veces) y con salmuera (1x = 1
vez). La capa de EtOAc se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó hasta sequedad. El aceite de color amarillo se purificó por
cromatografía de resolución rápida (eluyente: mezclas de hexano y
EtOAc desde 90:10 hasta 85:15) para proporcionar el producto 11b
como un aceite de color amarillo (2 ml, 4,17 g, rendimiento 85%); MS
(FAB) 412 MH^{+}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}), mezcla de rotámeros
aprox. 1:2, \delta (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8Hz, 1H), 7,82
(d, J = 8Hz, 1H), 7,55-7,41 (m, 4H),
5,95-5,85 (m, 1H), 5,34-5,21 (m,
2H), 5,03-4,88 (m, 2H), 4,70-4,56
(m, 2H), 4,48 y 4,39 (t, J = 8,15 Hz, 1H), 4,28-4,23
(m, 1H), 3,81-3,55 (m, 2H), 2,46- 2,36 (m, 1H),
2,13-2,05 (m, 1H), 1,44 y 1,41 (s,
9H).
9H).
El compuesto 11b (2,08 g, 5,05 mmol) se trató
durante 30 min a TA con una mezcla de HCl 4 N y dioxano. La
evaporación hasta sequedad proporcionó el correspondiente compuesto
amina\cdotHCl en forma de un aceite. Se añadieron consecutivamente
el amina\cdotHCl 11c se disolvió en DCM anhidro (25 ml), NMM (2,2
ml, 20,22 mmol), Boc-Chg-OH H_{2}O
(1,53 g, 5,56 mmol) y TBTU (1,95 g, 6,07 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a TA durante una noche, y luego se diluyó con
EtOAc y se lavó consecutivamente con ácido cítrico acuoso al 10%
(2x), con NaHCO_{3} acuoso saturado (2x), con agua (2x) y con
salmuera (1x). La capa de EtOAc se secó (sobre MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el producto
bruto 11d como una espuma de color
blanco-amarillento (aproximadamente 2,78 g,
rendimiento 100%). MS (FAB) 551,4 MH^{+}. ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (b d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84
(d, J = 8 Hz, 1), 7,56-7,40 (m, 4H),
5,92-5,85 (m, 1H) 5,31 (dd, J = 1,17 Hz, 1H), 5,22
(dd, J = 1,10 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 12 Hz,
1H), 4,91 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,67-4,60 (m, 3H),
4,31-4,27 (m, 2H), 4,16 (b d, J = 11 Hz, 1H), 3,71
(dd, J= 4,11 Hz, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H),
2,08-1,99 (m, 1H), 1,85-1,63 (m,
5H), 1,44-1,40 (m, 1H), 1,36 (s, 9H),
1,28-1,00 (m, 5H).
El dipéptido bruto 11d (aproximadamente 5,05
mmol) se trató con una mezcla de HCl 4 N y dioxano (25 ml) como se
ha descrito para el compuesto 11c. La sal hidrocloruro bruta se
acopló a Boc-Chg-OH\cdotH_{2}O
(1,53 g, 5,55 mmol) con NMM (2,22 ml, 20,22 mmol) y TBTU (1,95 g,
6,07 mmol) en DCM (25 ml) como se ha descrito para el compuesto 11d
con el fin de proporcionar el tripéptido bruto en forma de una
espuma oleosa de color amarillo. El material bruto se purificó por
cromatografía de resolución rápida (eluyente: mezclas de hexano y
EtOAc desde 80:20 hasta 75:25) para proporcionar el tripéptido 11e
como una espuma de color blanco (2,75 g; rendimiento 79%) en el
transcurso de 2 etapas). MS (FAB) 690,5 MH^{+}, ^{1}H NMR
(CDCl_{3}), principalmente un rotámero, \delta 8,06 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,87 (b d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,57-7,40 (m, 4H) 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
5,92-5,84 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 1,17 Hz, 1H), 5,23
(dd, J = 1,10,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,98 (b d, J = 7
Hz, 1H), 4,93 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,63-4,58 (m, 4H),
4,29-4,25 (m, 1H), 4,10-4,07 (m,
1H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 4,11 Hz, 1H),
2,48-2,40 (m, 1H), 2,07-1,99 (m,
1H), 1,83-1,55 (m, 12H), 1,43 (s, 9H),
1,23-0,89 (m, 1OH).
El tripéptido 11e (2,75 g, 3,99 mmol) se trató
con una mezcla de HCl 4 N y dioxano (20 ml) como se ha descrito para
el compuesto 11c. La sal hidrocloruro bruta se disolvió en DCM
anhidro (20 ml). Se añadieron consecutivamente NMM (1,75 ml, 15,94
mmol) y anhídrido acético (752 \mul, 7,97 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante una noche a TA, y luego se diluyó con
EtOAc. La capa orgánica se lavó consecutivamente con ácido cítrico
acuoso al 10% (2x), con NaHCO_{3} acuoso saturado (2x), con agua
(2x) y con salmuera (1x), se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó hasta sequedad para proporcionar el tripéptido bruto 11f
como una espuma de color blanco (2,48 g, rendimiento 98%). MS (FAB)
632,4 MH^{+1}. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), principalmente un
rotámero, \delta 8,06(b d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (b d, J = 8
Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58-7,40 (m, 4H),
6,36 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 9 Hz, 1H),
5,94-5,83 (m, 1H), 5,34-5,28 (m,
1H), 5,25-5,21 (m, 1H), 5,05 (d, J = 12 Hz, 1H),
4,94 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,64-4,57 (m, 4H),
4,30-4,23 (m, 2H), 4,12-4,08 (m,
1H), 3,73 (dd, 4, 11 Hz, 1H), 2,49-2,42 (m, 1H),
2,08-2,01 (m, 1H), 1,99 (s, 3H),
1,85-1,53 (m, 11H), 1,25-0,88 (m,
11H).
El tripéptido bruto 11f (2,48 g, 3,93 mmol) se
disolvió en una mezcla anhidra de CH_{3}CN y DCM (20 ml). Se
añadieron consecutivamente trifenil-fosfina (53,5
mg, 0,200 mmol) y un catalizador de
tetraquis(trifenil-fosfina)-paladio(0)
(117,9 mg, 0,102 mmol), seguidos por pirrolidina (353,9 \mul, 4,24
mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 18 h. Posteriormente, el disolvente se evaporó. El residuo
se disolvió en EtOAc y ácido cítrico acuoso al 10%, luego se
realizaron lavados adicionales dos veces más con ácido cítrico
acuoso al 10%, con agua (2x) y con salmuera (1x) La capa orgánica se
secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El producto bruto
se trituró en una mezcla de Et_{2}O y DCM (85:15) para
proporcionar después de filtración el tripéptido 11g como un sólido
de color blanco (2,09 g, rendimiento 90%). MS (FAB) 592,4 MH^{+}
614,3 (M+Na)^{+}. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), principalmente
un rotámero, \delta 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,93 (b d, J = 9 Hz,
1H), 7,88 (b d, J = 8 Hz, 1H) 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,57-7,41 (m, 4H), 6,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,05
(d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 9,5,
19 Hz, 1H), 4,44-4,35 (m, 2H) 4,26 (b s, 1H), 4,19
(d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 2,47 (b dd, J =
7,5, 13,5 Hz, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 2,04 (s, 3H),
1,88-1,41 (m, 11H), 1,30-0,80
(11H).
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El compuesto 12a (2,89 g, 7,02 mmol) se trató con
una mezcla de HCl 4 N y dioxano (30 ml) como se ha descrito para el
compuesto 11c. La sal hidrocloruro bruta se acopló a
Boc-Val-OH (1,53 g, 7,73 mmol) con
NMM (3,1 ml, 28,09 mmol) y TBTU (2,71 g, 8,43 mmol) en DCM (35 ml)
durante 3,5 h como se ha descrito para el compuesto 3 con el fin de
proporcionar el dipéptido bruto 12b como una espuma oleosa de color
marfil (aproximadamente 3,60 g, rendimiento 100%). MS (FAB) 509,3
MH^{-} 511,3 MH^{+} 533,2 (M+Na)^{+}. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 8,04 (b d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (b d, J = 7 Hz,
1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56-7,40 (m, 4H),
5,93-5,85 (m, 1H), 5,34-5,28 (m,
1H), 5,24-5,19 (m, 2H), 5,04 (d, J = 12 Hz, 1H),
4,92 (d, J = 12 Hz, 1H) 4,67-4,60 (m, 3H),
4,31-4,26 (m, 2H), 4,11-4,09 (m, 1H)
3,72 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 2,48- 2,41 (m, 1H),
2,07-1,99 (m, 1H), 1,44-1,36 (m,
1H), 1,37 (s, 9H), 1,01 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 7 Hz,
3H).
El dipéptido bruto 12b (aproximadamente 7,02
mmol) se trató con una mezcla de HCl 4 N y dioxano (30 ml) como se
ha descrito para el compuesto 11c. La sal hidrocloruro bruta se
acopló a Boc-Chg-OH\cdotH_{2}O
(2,13 g, 7,73 mmol) con NMM (3,1 ml, 28,09 mmol) y TBTU (2,71 g,
8,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) como se ha descrito para el
compuesto 3 con el fin de proporcionar el tripéptido bruto 12c como
una espuma de color marfil (aproximadamente 4,6 g, rendimiento
100%). MS (FAB) 648,5 MH^{-} 672,4 (M+Na)^{+}. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 8,06 (b d, J= 8Hz, 1H), 7,87 (b d, J = 7,5
Hz, 1H), 7,82 (b d, J = 8 Hz, 1H), 7,57-7,40 (m,
4H), 6,46 (b d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94-5,84 (m, 1H),
5,31 (dd, J = 1, 17 Hz, 1H) 5,23 (dd, J' = 1, 10,5 Hz, 1H), 5,03 (d,
J = 12 Hz, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,93 (d, J =, 12
Hz, 1H), 4,63-4,59 (m, 4H),
4,29-4,27 (m, 1H), 4,10-4,07 (m,
1H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H),
2,48-2,41 (m, 1H), 2,10-1,99 (m,
1H), 1,76-1,57 (m, 6H), 1,43 (s, 9H),
1,20-0,92 (m, 6H), 1,00 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,93 (d,
J = 7 Hz, 3H).
El tripéptido bruto 12c (aproximadamente 7,02
mmol) se trató con una mezcla de HCl 4 N y dioxano (30 ml) como se
ha descrito para el compuesto 11c. La sal hidrocloruro bruta se
trató adicionalmente con anhídrido acético (1,33 ml, 14,05 mmol) y
NMM (3,1 ml, 28,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) como se ha
descrito para el compuesto 11f. El producto bruto se purificó por
resolución rápida (eluyente: mezcla de hexano y EtOAc 30:70) para
proporcionar el tripéptido protegido acetilado 12d como una espuma
de color blanco (3,39 g, rendimiento 81% en el transcurso de 3
etapas). MS (FAB) 590,3 MH^{-}, 592,4 MH^{+} 614,4
(M+Na)^{+}.
^{1}H NMR (CDCl_{3}), principalmente un
rotámero, \delta 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (b d, J = 8 Hz, 1H),
7,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58-7,41 (m, 4H), 6,37 (d,
J = 9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
5,94-5,84 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 1, 17 Hz, 1H), 5,24
(dd, J = 1, 10,5 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 12
Hz, 1H), 4,66-4,57 (m, 4H),
4,31-4,22 (m, 2H), 4,11-4,05 (m,
1H), 3,73 (dd, J = 4,5, 11 Hz, 1H) 2,50-2,43 (m,
1H), 2,09-2,01 (m, 2H), 2,00 (s, 3H),
1,68-1,55 (m, 5H), 1,15-0,89 (m,
6H), 0,99 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 7 Hz, 3H).
El tripéptido acetilado 12d (3,39 g, 5,73 mmol)
se desprotegió mediante el catalizador
tetraquis(trifenil-fosfina)-paladio(0)
(172,1 mg, 0,149 mmol) con trifenil-fosfina (78,1
mg, 0,298 mmol) y pirrolidina (516 \mul, 6,19 mmol) en una mezcla
1:1 de CH_{3}CN anhidro y DCM (30 ml) como se ha descrito para el
compuesto 11g. El producto bruto en forma de espuma de color
amarillo clara se trituró en una mezcla de Et_{2}O y DCM (85:15)
para proporcionar después de filtración el tripéptido 12e como un
sólido de color blancuzco (3,0 g; rendimiento 95%). MS (FAB) 550,3
MH^{-}. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) ó 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (b
d, J = 9Hz, 1H), 7,88 (b d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,58-7,37 (m, 5H), 5,05 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,94 (d,
J = 12 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 9,5, 19,5 Hz, 1H), 4,46- 4,37 (m, 2H),
4,27 (b s, 1H), 4,17 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 4, 11 Hz,
1H), 2,49 (b dd, J = 7,5, 13 Hz, 1H), 2,17-2,09 (m,
1H), 2,04 (s, 3H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,79 (b d, J =
12,5 Hz, 1H), 1,62-1,43 (m, 5H),
1,08-0,85 (m, 5H), 1,00 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (d,
J = 7Hz, 3H).
La síntesis se realizó en un sintetizador
paralelo del Modelo ACT396 procedente de Advanced ChemTech® con el
bloque de 96 pocillos. Típicamente, se sintetizaron en paralelo 24
péptidos usando técnicas clásicas en fase sólida. La
Fmoc-Nva-resina Wang de partida y la
ácido
1-(Fmoc-amino)-ciclopropano-carboxílico-resina
de Wang se prepararon por el método de acoplamiento con DCC y DMAP
(Atherton, E; Scheppard, R.C. Solid Phase Peptide Synthesis, a
Practical Approach; IRL Press; Oxford (1989); páginas
131-148). Se obtuvieron otros
aminoácido-resinas de Wang a partir de fuentes
comerciales.
Cada pocillo se cargó con 100 mg de la resina de
partida (aproximadamente 0,05 mmol). Las resinas se lavaron
consecutivamente con porciones de 1,5 ml de NMP (1x) y de DMF (3x).
El grupo protector Fmoc se eliminó por tratamiento con 1,5 ml de una
solución al 25% v/v de piperidina en DMF durante 20 min. Las resinas
se lavaron con porciones de 1,5 ml de DMF (4x), MeOH (3x) y DMF
(3x). El acoplamiento se realizó en DMF (350 \mul), usando 400
\mul (0,2 mmol) de una solución 0,5 M de una mezcla de
Fmoc-aminoácido y HOBt hidrato en DMF, 400 \mul
(0,4 mmol) de una solución 0,5 M de DIPEA en DMF y 400 \mul (0,2
mmol) de una solución 0,5 M de TBTU en DMF. Después de haber agitado
durante 1 h, los pocillos se vaciaron, las resinas se lavaron con
1,5 ml de DMF y se repitió el acoplamiento una vez más en las mismas
condiciones. Luego las resinas se lavaron como antes se ha descrito
y el ciclo se repitió con el siguiente aminoácido.
Los grupos de remate se introdujeron de dos
maneras:
1. En la forma de un ácido carboxílico usando el
protocolo antes descrito (par ejemplo ácido acético), o
2. Como un agente acilante tal como un anhídrido
o un cloruro de ácido. El siguiente Ejemplo ilustra el remate con
anhídrido succínico: Después de la desprotección respecto del Fmoc y
del subsiguiente protocolo de lavado, se añadió DMF (350 \mul),
seguida por 400 \mul de una solución en DMF de anhidrido succínico
(0,5 M, 0,2 mmol) y DIPEA (1,0 M, 0,4 mmol). Las resinas se agitaron
durante 2 h y se realizó una operación de reacoplamiento.
Al final de la síntesis la resina se lavó con
porciones de 1,5 ml de DCM (3x), de MeOH (3x), de DCM (3x) y éstas
se secaron bajo vacío durante 2 h.
La separación con respecto de la resina y la
desprotección concomitante de cadenas laterales se efectuaron
mediante la adición de 1,5 ml de una mezcla de TFA, H_{2}O, DTT y
TIS (92,5:2,5:2,5:2,5). Después de haber agitado durante 2,5 h, la
resina se filtró y se lavó con 1,5 ml de DCM. Los materiales
filtrados se combinaron y se concentraron por centrifugación en
vacío.
Cada compuesto se purificó mediante HPLC de fase
inversa preparativa usando una columna de C18 (de 22 mm por 500 mm).
Las fracciones que contenían productos se identificaron por
espectrometría de masas MALDI-TOF, se combinaron y
se liofilizaron.
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Usando el protocolo experimental descrito en el
Ejemplo 11 y partiendo de una
Fmoc-Cys(tritil)-resina de
Wang se obtuvo el anterior compuesto como un sólido de color blanco
(15,7 mg). MS (FAB) 849,2 (MH^{+}), ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 12, 8 (S ancho, 1H), 12,1 (s
ancho, 2H), 8,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,07
(d, J = 8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz,
1H), 7,34-7,27 (m, 5H), 4,54-4,39
(m, 5H), 4,31-4,18 (m, 4H), 4,10 (d, J = 11 Hz, 1H),
3,68 (dd, J = 3,9 Hz, J' 10,8 Hz, 1H), 2,90-2,82 (m,
1H), 2,78-2,70 78 (m, 1H), 2,67-2,42
(m, 4H), 2,21-2,17 (m, 3H), 2,00- 1,85 (m, 3H) 1,83
(s, 3H), 1,80-1,67 (m, 1H),
1,67-1,42 (m, 6H), 1,15-0,95 (m,
4H), 0,88 (dd, J = 6,9 Hz, J' = 8,9 Hz, 6H).
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La síntesis se realizó tal como se muestra
seguidamente:
Se disolvió ácido
1-(N-t-Boc-amino)ciclopropanocarboxílico
(15a) (997 mg, 4,96 mmol) en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} anhidro
(25 ml) y THF (10 ml). La solución se enfrió a 0ºC, se añadieron
consecutivamente
2-(trimetil-silil)-etanol (0,852 ml,
5,95 mmol), DMAP (121,1 mg, 0,991 mmol) y una solución de DCC en
CH_{2}Cl_{2} (3,65 N; 1,63 ml, 5,95 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a 0ºC durante aproximadamente 4 h y luego a TA durante una
noche. La suspensión de color blanco se filtró a través de una
almohadilla de tierra de diatomeas. La almohadilla se lavó y enjuagó
con CH_{2}Cl_{2}. Los materiales filtrados y lavados se
evaporaron hasta sequedad. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó
consecutivamente con ácido cítrico acuoso al 10% (2x), con
NaHCO_{3} saturado (2x), con agua (2x) y con salmuera (1x). La
capa orgánica se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó
para proporcionar el éster 15b como un aceite (aproximadamente 1,5
g, 100%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 5,08 (s, 1H),
4,20-4,16 (m, 2H), 1,57-1,43 (m,
2H), 1,45 (s, 9H), 1,17-1,12 (m, 2H),
1,00-0,94 (m, 2H), 0,04 (s, 9H).
El éster 15b (aproximadamente 700 mg, 2,33 mmol)
se trató durante 40 mm a TA con una mezcla de HCl 4 N y
dioxano (11 ml). La solución se concentró hasta sequedad para
proporcionar el hidrocloruro de amina como un sólido de color
blanco, que luego se sometió a las condiciones de reacción descritas
en el Ejemplo 6. La sal hidrocloruro bruta (950 mg, 2,55 mmol) y
Boc-4(R)-(naftalen-1-ilmetoxi)-prolina
(3) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} anhidro. Se añadieron
consecutivamente NMM (1,02 ml, 9,30 mmol) y HATU (1,06 g, 2,79 mmol)
y la mezcla se agitó a TA. Después de 1,75 h, la mezcla de reacción
se diluyó con EtOAc y se lavó consecutivamente con ácido cítrico
acuoso al 10% (2x), con NaHCO_{3} acuoso saturado (2x), con agua
(2x) y con salmuera (1x). La capa de EtOAc se secó (sobre
MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta sequedad para
proporcionar el dipéptido bruto 15c como una espuma de color
blancuzco (1,22 g). MS (FAB) 555,4 (MH^{+}), ^{1}H NMR
(CDCl_{3}); mezcla de rotámeros, \delta
8,06-8,04 (m, 1H), 7,87-7,80 (m,
2H), 7,55-7,41 (m, 5H), 4,99-4,93
(m, 2H), 4,45-4,21 (m, 2H),
4,16-4,11 (m, 2H), 3,97- 3,45 (m, 2H),
2,70-1,80 (m, 2H), 1,73-1,40 (m,
2H), 1,53 (s, (6/9) 9H), 1,44 (s, (3/9) 9H),
1,20-1,05 (m 2H), 0,97-0,93 (m, 2H),
0,02 (s, 9H).
El dipéptido bruto 15d (aproximadamente 2,20
mmol) se trató con una mezcla de HCl 4 N y dioxano (11 ml) durante
40. min a TA y la resultante sal hidrocloruro se acopló a
Boc-Val-OH (525 mq, 2,42 mmol) con
NMM (968 ml, 8,80 mmol) y HATU (1,00 g, 2,64 mmol) como se ha
descrito para el compuesto 15c (con la modificación de un tiempo de
acoplamiento de 2,5 h). El tripéptido bruto 15d se obtuvo como una
espuma de color blancuzco (1,5 g). MS (FAB) 654,4 (MH^{+}).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 8,05-8,02 (m,
1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,55-7,40
(m, 5H), 7,30-7,28 (m, 1H),
5,19-4,62 (m, 4H), 4,41- 3,70 (m, 1H), 4,35- 4,27
(m, 1H), 4,09-3,95 (m, 1H) 3,73-3,62
(m, 2H), 2,69-2,60 (m, 1H),
2,14-1,94 (m, 2H), 1,55-1,38 (m,
2H), 1,39 (s, 9H), 1,22-1,18 (m, 1H)
1,11-1,07 (m, 1H), 0,98-0,90 (m,
SH), 0,02 (s, 9H).
El tripéptido bruto 15d (aproximadamente 2,20
mmol) se trató con una mezcla de HCl 4 N y dioxano (11 ml) durante
40 min a TA y la resultante sal hidrocloruro se acopló a
Boc-Chg-OH (622 mg, 2,42 mmol) con
NMM (968 ml, 8,80 mmol) y TBTU (847 mg, 2,64 mmol) como se ha
descrito para el compuesto 15c (con las modificaciones de usar TBTU
como un agente de acoplamiento y agitar a TA durante aproximadamente
64 h antes de efectuar el tratamiento). El residuo a modo de espuma
se purificó por cromatografía de resolución rápida (eluyente: mezcla
de hexano y EtOAc 6:4) para proporcionar el tetrapéptido 15e como
una espuma de color blanco (710,8 mg; rendimiento de 41% en el
transcurso de 3 etapas). MS (FAB) 793,4 (MH^{+}). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 8,07-8,05 (m, 1H),
7,87-7,80 (m, 2H), 7,57-7,41 (m,
4H), 7,35 (s, 1H), 6,72-6,64 (m, 1H),
5,02-4,95 (m, 3H), 4,68-4,62 (m,
2H), 4,43-4,40 (m, 1H), 4,15-4,00
(m, 2H), 3,96-3,93 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 11, J' = 5
Hz, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H),
2,16-2,00 (m, 2H), 1,70-1,54 (m,
6H), 1,49-1,42 (m, 2H), 1,43 (s, 9H),
1,14-1,02 (m, 5H), 0,95-0,88 (m,
1OH), 0,02 (s, 9 H).
El tetrapéptido 15e (168,1 mg, 0,212 mmol) se
trató con una solución de HCl 4 N y dioxano (2 ml) y la sal
hidrocloruro resultante se acopló a
Boc-(D)Glu(OTMSE)-OH (81,0 mg, 0,233
mmol) con NMM (94 ml, 0,848 mmol) y TBTU (81,7 mg, 0,254 mmol) tal
como se ha descrito para el compuesto 15e (con la modificación de un
tiempo de acoplamiento de 17 h). El pentapéptido bruto 15f se obtuvo
como una espuma de color blancuzco (220 mg, 0,212 mmol). MS (FAB)
1022,8 (MH^{+}) 1044,8 (MNa^{+}). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,07-8,05 (m, 1H),
7,88-7,81 (m, 2H), 7,57-7,41 (m,
4H), 7,29 (s, 1H), 6,70-6,55 (m, 2H),
5,45-5,35 (m, 1H), 4,99-4,98 (m,
2H), 4,66-4,57 (m, 2H), 4,44-4,40
(m, 1H), 4,30-4,01 (m, 5H), 3,91 (dd, J = 11, J' = 4
Hz, 1H), 3,76-3,62 (m, 2H),
2,62-2,56 (m, 1H), 2,50-2,30 (m,
3H), 2,18-2,09 (m, 2H), 2,06-1,90
(m, 2H), 1,67-1,53 (m, 4H),
1,50-1,42 (m, 4H), 1,43 (s, 9H),
1,14-0,86 (m, 1OH), 0,93 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,87 (d,
J' = 7 Hz, 3H), 0,04 (s, 9H), 0,02 (s, 9H).
El pentapéptido bruto 15f (aproximadamente 0,212
mmol) se trató con una solución de HCl 4 N en dioxano (2,5 ml)
durante 40 mm a TA y la sal hidrocloruro resultante se acopló a
Boc-Asp(OTMSE)-OH (77,8 mg,
0,233 mmol) con NMM (93 ml, 0,848 mmol) y TBTU (81,7 mg, 0, 254
mmol) como se ha descrito para el compuesto 15e (con la modificación
de un tiempo de acoplamiento de 2,5 h). El hexapéptido bruto 15g se
obtuvo como una espuma de color marfil (278 mg, 0,212 mmol). MS
(FAB) 1237,5 (MH^{+}) 1259 (MNa^{+}).
El hexapéptido bruto 15g (aproximadamente 0,2
mmol) se trató durante 40 mm a TA con 2,5 ml de una solución de HCl
4 N en dioxano. La concentración hasta sequedad proporcionó el
hidrocloruro de amina como un sólido de color blanco. La sal
hidrocloruro bruta se disolvió en DMF anhidra (2,5 ml) y se trató
consecutivamente con piridina (377 \mul, 4,66 mmol) y anhídrido
acético (378 \mul, 4,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante una noche a TA, luego se vertió en salmuera y se extrajo con
EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lavó consecutivamente con
ácido cítrico acuoso al 10% (2x), con NaHCO_{3} saturado (2x), con
agua (2x) y con salmuera (1x). La capa orgánica se secó (sobre
MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo
espumoso se purificó por cromatografía de resolución rápida
(eluyente: mezcla de hexano y EtOAc 3:7) para proporcionar el
hexapéptido acetilado 15h como una espuma de color blancuzco (78,5
mg, rendimiento 31% en el transcurso de 3 etapas). MS (FAB) 1179,6
(MH^{+}) 1201,5 (MNa^{+}). ^{1}H NMR (CDC_{3}) \delta
8,11-8,09 (m, 1H), 7,86-7,79 (m,
2H), 7,55-7,41 (m, 5H), 7,28 (s, 1H),
7,02-6,96 (m, 2H) 6,70-6,68 (m, 1H),
5,13-5,10 (m, 1H), 4,96-4,91 (m, 2H)
4,58-4,41 (m, 4H), 4,22-4,08 (m,
8H), 3,77 (dd, J = 10,5, J' = 5 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 18, J' = 4
Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 17,5, J' = 8 Hz, 1H),
2,51-2,20 (m, 3H), 2,12-2,08 (m,
2H), 2,09 (s, 3H), 1,73-1,53 (m, 8H),
1,27-1,09 (m, 7H), 1,01-0,85 (m,
8H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,04 (s, 9H),
0,03 (s, 9H), 0,01 (s, 9H).
El hexapéptido acetilado 15h (76,5 mg, 0,065
mmol) se disolvió en THF anhidro (2 ml) se añadió una solución de
TBAF (1 M en THF; 389 \mul, 0,389 mmol) y la mezcla se agitó a TA
durante 16 h. La solución se concentró en vacío y el residuo se
disolvió en ácido acético glacial, se filtró a través de una unidad
de filtración Millipore® Millex®-HV 0,45 \mum y se inyectó sobre
una columna de fase inversa C18 Whatman Partisil®
10-ODS-3 (2,2 x 50 cm) Programa de
purificación: Gradiente Lineal a 15 ml/min, \lambda 230 nm,
programa a 5% de A durante 10 min, 5-30% de A en 10
min, a 30% de A durante 10 min, 30-60% de A en 90
min. A: 0,06% de TFA en CH_{3}CN; B: 0,06% de TFA en H_{2}O. Las
fracciones se analizaron mediante una HPLC analítica. El producto
recogido se liofilizó para proporcionar el ácido hexapéptido 215
como un sólido amorfo de color blanco (26,9 mg; que contiene 41% en
peso de sales de tetrabutilamonio, rendimiento 28%). MS (FAB) 879,4
(MH^{+}), 901,3 (MNa^{+}). Con el fin de eliminar la sal de
tetrabutil-amonio, el producto anterior
(aproximadamente 18 mg) se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl al
10% (2x). La capa de EtOAc se evaporó, luego se liofilizó con agua
para proporcionar el producto exento de sal como un sólido amorfo de
color blanco (3,8 mg, rendimiento 36%). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (s, 1H),
8,10-7,81 (m, 7H), 7,57-7,45 (m,
4H), 5,07-4,87 (m, 2H), 4,55-4,00
(m, 7H), 3,76-3,71 (m, 1H),
2,67-2,62 (m, 1H), 2,33-2,10 (m,
3H), 2,05-1,42 (m, 8H), 1,79 (s, 3H)
1,38-0,71 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,68 Hz, 3H), 0,86
(d, J = 6,36 Hz, 3H).
Para la síntesis del compuesto 214 se siguió el
procedimiento descrito en el Ejemplo 15, usando
Boc-4(R)-(naftalen-2-ilmetoxi)prolina
para la introducción del fragmento P2 y con diferentes grupos
protectores en los residuos de ácidos carboxílicos de las cadenas
laterales.
La síntesis se describe seguidamente:
A 0ºC, se añadió bromuro de bencilo (5,74 ml,
48,3 mmol) a una mezcla de Boc-norvalina (16a) (10,0
g, 46,0 mmol) y DBU (7,57 ml, 50,6 mmol) en acetonitrilo (200 ml)
Después de haber agitado a TA durante 20 h, la solución se
concentró y el residuo se disolvió en éter. La solución orgánica se
lavó consecutivamente con ácido cítrico acuoso al 10% (2x), con
NaHCO_{3} acuoso saturado (2x) y con salmuera (1x), se secó (sobre
MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar el éster bencílico
16b deseado como un aceite incoloro (13,7 g, rendimiento 97%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,40-7,32 (m, 5H),
5,16 (dd, J = 26,7, J' = 12,4 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
4,35-4,32 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 1H)
1,66-1,57 (m, 1H), 1,43 (s, 9H),
1,41-1,32 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
El anterior éster bencílico de
Boc-Nva (121 mg, 0,48 mmol) se sometió a la misma
secuencia de reacciones que se describe en el Ejemplo 7. No
obstante, para la introducción de P2 (operación b) se usó
Boc-4(R)-(naftalen-2-ilmetoxi)-prolina.
También para la introducción de P5 (operación e) y de P6 (operación
f), los correspondientes residuos
Boc-D-Glu-OH y
Boc-Asp-OH se protegieron en forma
de ésteres de bencilo en la cadena lateral de ácido carboxílico.
A una solución del hexapéptido 16h
(aproximadamente 0,210 mmol) en etanol (3 ml) se le añadieron
paladio al 10% sobre carbón orgánico (10 mg) y acetato de amonio (10
mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 h,
luego se filtró a través de una unidad de filtración de Millipore®:
Millex®-HV 0,45 \mum y se inyectó sobre una columna de fase
inversa C18 Whatman Partisil®
10-ODS-3 (2,2 x 50 cm) equilibrada.
Programa de purificación: gradiente lineal a 15 ml/min, \lambda
230 nm, a 5% hasta 50% de A en 60 mm A: 0,06% de TFA en CH_{3}CN;
B: 0,06% de TFA en H_{2}0. Las fracciones se analizaron por HPLC.
El producto recogido se liofilizó para proporcionar el compuesto 214
como un sólido de color blanco (20 mg, 0,02 mmol). MS (FAB) 895,5
(MH^{+}), ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,16 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9
Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J
= 9 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 3H), 4,70 (d, J = 12 Hz,
1H), 4,60 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,53-4,45 (m, 2H),
4,33-4,10 (m, 6H), 3,69 (dd, J = 19, J' = 4,4 Hz,
1H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,49-2,43
(m, 1H), 2,21-2,18 (m, 3H) 2,07-1,94
(m, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,76-1,33 (m, 1OH),
1,04-0,86 (m, 15H).
El ácido
mono-bencil-succínico (preparado
como se ha descrito en: Bischoff, V. y colaboradores, Chem. Ber.
(1902) 35, 4078) (27 mg, 0,134 mmol) se agitó en acetonitrilo
(2 ml) con TBTU (52 mg, 0,160 mmol) y NMM (47 mg, 0,469 mmol)
durante 5 min. A esta mezcla se le añadió la sal hidrocloruro del
apropiado tetrapéptido (preparado como se ha descrito para el
compuesto 16e pero usando isoleucina en lugar de ciclohexilglicina y
4(R)-(naftalen-1-ilmetoxi)prolina
en lugar de
4(R)-(naftalen-2-ilmeto-xi)prolina
(97,0 mg, 0,134 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2,5 h. Se
añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso
al 10% (2x) con NaHCO_{3} acuoso saturado (2x) y con salmuera
(1x), se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se concentró para
proporcionar el tetrapéptido protegido como un aceite de color
amarillo.
El anterior compuesto (aproximadamente 0,134
mmol) se disolvió en etanol (3 ml) y acetato de amonio (10 mg) y se
añadieron hidróxido de paladio al 20% sobre carbón activado (30 mg).
La mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 18 h, luego
se filtró a través de una unidad de filtración Millipore®:
Millex®-HV 0,45 \mum y se inyectó sobre una columna de fase
inversa C18 Whatman Partisil
10-ODS-3 equilibrada (de 2,2 x 50
cm). Programa de purificación: Gradiente Lineal a 15 ml/min,
\lambda 230 nm, 5% de A durante 10 mm, 5-60% de A
en 60 min (A: 0,06% de TFA en CH_{3}CN; B: 0,06% de TFA en
H_{2}O). Las fracciones se analizaron por HPLC. El producto
recogido se liofilizó para proporcionar el compuesto 221 como un
sólido de color blanco (21 mg). MS (FAB) 683 (MH^{+}). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 8,12 (d, 7,6 Hz, 1H),
8,07-8,03 (m, 1H), 7,96-7,81 (m,
4H), 7,59-7,51 (m, 3H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
4,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 4,36-4,31 (m, 2H), 4,24-4,12
(m, 3H), 3,74-3,68 (m, 1H),
2,43-2,31 (m, 4H), 2,24-2,18 (m,
1H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,67-1,51
(m, 3H), 1,42-1,32 (m, 3H),
1,14-0,96 (m, 1H), 0,93-0,67 (m,
15H).
La siguiente descripción es un ejemplo de un
compuesto de fórmula I en la que Q es CH_{2}C(O).
Compuesto
18b
1) Al ácido ciclohexilacético (18a) (8 g, 56,25
mmol) en DCM (160 ml) a temperatura ambiente se le añadieron el
cloruro de oxalilo (6,4 ml, 73,14 mmol) y 2 gotas de DMF. La mezcla
de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, luego se
concentró bajo presión reducida para dar el cloruro de
ciclohexilacetilo.
2) El compuesto auxiliar quiral,
(4S)-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona
(7,63 g, 59,06 mmol) se disolvió en THF (200 ml) y se enfrió a
-78ºC. Se añadió lentamente (durante un periodo de tiempo de 10 min)
N-butil-litio (1,6 M) en hexano
(36,9 ml, 59,06 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min (se
formó un gel). El cloruro de ciclohexilacetilo antes mencionado se
añadió a THF (50 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 30 min y luego a 0ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se
sofocó añadiendo una solución acuosa de NH_{4}Cl (16 ml). La
mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se añadió
Et_{2}0 (300 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con una
solución acuosa al 10% de ácido cítrico (2 x 200 ml), con una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 200 ml) y con salmuera
(200 ml), se secó, se filtró y se concentró bajo presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (gel
de sílice, 40-60 \mu, 60 x 100 mm, mezclas de
hexano y EtOAc 9/1 \rightarrow 8/2 para dar el compuesto 18b como
un aceite incoloro (11,3 g, rendimiento 79%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta4,40-4,36 (m, 1H), 4,20 (dd, J
= 8,3 Hz, J = 9,1 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 2,9 Hz, 9,1 Hz, 1H), 2,86
(dd, J = 6,4 Hz, 15,7 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 7,1 Hz, 15,7 Hz, 1H),
2,35-2,27 (m, 1H), 1,83-1,76 (m,
1H), 1,70-1,57 (m, 5H), 1,26-0,90
(m, 5H), 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H)
Compuesto
18c
A una solución del compuesto 18b (11,3 g, 44,68
mmol) en THF (125 ml) a -78ºC se le añadió una solución de NaHMDS (1
M en THF, 49,2 ml, 49,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 1,5 h. Se añadió a -78ºC una solución de bromoacetato
de terc.-butilo (8,67 ml, 53,62 mmol) en THF (25 ml). La mezcla se
agitó a esa temperatura durante 3 h. Se añadió lentamente una
solución acuosa saturada de una solución de NH_{4}Cl (33 ml). El
baño frío se retiró y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 10 min. Se eliminó el THF. Se añadió EtOAc (200 ml). La fase
orgánica se separó, se lavó en serie con una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} (200 ml), con H_{2}O (200 ml), con una
solución acuosa de 1 N de HCl (200 ml) y. con salmuera (200 ml), se
secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó por trituración con Et_{2}O,
dando el compuesto 18c como un sólido de color blanco (12,5 g,
rendimiento 77%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta4,61-4,53 (m, 3H), 4,27-4,25
(m, 1H) 2,84-2,66 (m, 2H), 2,55-2,41
(m, 1H), 1,89-1,76 (m, 6H) 1,58 (s, 9H),
1,35-1,31 (m, 4H), 1,14-1,04 (m,
7H)
Compuesto
18d
A una solución enfriada por hielo del compuesto
18c (12,2 g, 33,28 mmol) en una mezcla de THF y H_{2}O (mezcla
3/1, 495 ml/165 ml) se le añadió H_{2}O_{2} (al 30%, 15,1 ml,
133,1 mmol), seguida por una lenta adición de
LiOH-H_{2}O (2,79 g, 66,56 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y luego a TA durante una noche.
La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente una solución acuosa
1,5 N de Na_{2}SO_{3} para descomponer el peróxido de exceso
(vigilado por un papel de KI). La mezcla se concentró bajo presión
reducida, la solución acuosa residual se lavó con DCM (2 x 150 ml).
La capa acuosa se hizo ácida con una solución acuosa al 10% de ácido
cítrico. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La fase
orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó (sobre
MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida.
El compuesto 18d se obtuvo como un aceite incoloro (8,38 g,
rendimiento
98%).
98%).
^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta2,71-2,66 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 10,8 Hz,
16,0 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 3,8 Hz, 16,0 Hz, 1H),
1,78-1,57 (m, 6H), 1,41 (s, 9H),
1,30-0,98 (m, 5H)
Compuesto
18f
1) El correspondiente derivado con Boc del
compuesto 18e (1,63 g, 2,74 mmol) se trató con una mezcla de HCl 4 N
y dioxano (14 ml, 54,91 mmol) a TA durante 1 h. La mezcla de
reacción se concentró bajo presión reducida. Se añadió al residuo
una solución acuosa al 5% de Na_{2}CO_{3} (25 ml) y la solución
resultante se agitó enérgicamente durante 5 min. Se añadió EtOAc (75
ml). Las dos fases resultantes se separaron. La fase orgánica se
lavó con salmuera (50 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y
se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 18e que se
usó tal como estaba para la siguiente operación.
2) Al amino-tripéptido en DMF (5
ml) a TA se le añadió el compuesto 18d (739 mg, 288 mmol) en DMF (5
ml), seguido por DIPEA (1,43 ml, 8,24 mmol) y TBTU (502 mg, 2,88
mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. Se
añadió EtOAc (125 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml), H_{2}O (100 ml)
y salmuera (100 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de resolución rápida (en gel de sílice,
40-60 \mu, 40 x 125 mm, mezclas de hexano y EtOAc
6/4 \rightarrow 5/5) para dar el compuesto éster terc.-butílico
18f como una espuma de color blanco (1,18 g, rendimiento 59%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 (d,
J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55-7,40
(m, 4H), 7,35 (s, 1H), 6,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
5,86-5,79 (m, 1H), 5,24 (dd, J = 1,6 Hz, 17,2 Hz,
1H), 5,17 (dd, J = 1,3 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 4,98 (ABq, \deltaí
=18,7 Hz, J = 12,1 Hz, 2H), 4,67-4,51 (m, 4H),
4,41-4,38 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 3,8 Hz, 10,8 Hz,
1H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,42-2,38
(m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H),
1,68-1,53 (m, 9H), 1,43-1,41 (m,
1H), 1,42 (s, 9H), 1,15-1,04 (m, 4H)
0,97-0,91 (m, 8H).
Compuesto
18h
Al éster metílico de ácido
3-[(bencil-2-metoxi-carbanil-etil)amino]propiónico
comercialmente disponible (18g) (2 g, 7,16 mmol) en MeCH (24 ml) se
le añadió el catalizador de paladio (Pd/C al 10%, 500 mg, 25% p/p).
La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno (un
globo) durante 18 h. La mezcla se filtró a través de tierra de
diatomeas y la almohadilla de filtro se lavó con MeOH (20 ml). El
MeOH (material filtrado más material lavado) se evaporó para dar 1,2
g (rendimiento 89%) del compuesto 18h como un aceite de color
amarillo pálido. Este producto se usó tal como estaba para la
siguiente operación.
Compuesto
18i
1) El compuesto éster t-butílico 18f,
(1,18 g, 1,62 mmol) se trató con HCl 4 N en dioxano (8,5 ml, 32,4
mol) a TA durante 6 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida
y luego se evaporó conjuntamente con una mezcla de benceno y
Et_{2}O para dar 1,04 g del correspondiente ácido como una espuma
de color beige (rendimiento 95%).
2) Al último ácido (200 mg, 0,29 mmol) en DMF (1
ml) a TA se le añadió la amina (compuesto 18h, 59 mg, 0,31 mmol) en
DMF (2 ml), seguida por DIPEA (154 \mul, 0,89 mmol) y TBTU (100
mg, 0,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 72 h. Se
añadió EtOAc (125 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (75 ml), con H_{2}O (75
ml) y con salmuera (75 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y
se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice,
40-60 \mu, 20 x 100 mm, mezcla de EtOAc y hexano
8/2 para dar el compuesto 18i como un aceite de color amarillo (82
mg, rendimiento 33%).
MS (ESI) 869,3 (M+Na)^{+}, 8,45,4
(M-H)^{-}.
Compuesto
413
Una solución acuosa 1 M de NaOH (774 \mul,
0,774 mmol) se añadió a una solución del compuesto 18i (82 mg, 0,097
mmol) en una mezcla de THF y MeOH (1/1, 1 ml de cada uno). La mezcla
de reacción se agitó a TA durante 18 h. Se añadió H_{2}O (15 ml).
La fase acuosa se separó y se lavó con DCM (3 x 15 ml). La fase
acuosa se hizo ácida (a pH 3) añadiendo una solución acuosa de HCl 1
N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica se
lavó con salmuera (25 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y
se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC
preparativa (en MeCN al 5% \rightarrow 53% en 60 min) para dar el
compuesto 413 como un material sólido liafilizado de color blanco
(31 mg, rendimiento 41%).
MS (ESI) 779,3 (M+H)^{+}, 801,3
(M+Na)^{+}, 777,3 (M-H)^{-}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 8,38 (S, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 7,93 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,57-7,44 (m, 5H), 5,01 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,89
(d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,35-4,31 (m, 2H) 4,25 (dd, J
= 7,9 Hz, 8,3 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 11,1 Hz, 1H),
3,80-3,49 (m, 3H), 3,37-3,34 (m,
2H), 2,63-2,61 (m, 2H), 2,56-2,52
(m, 1H), 2,39-2,35 (m, 2H),
2,25-2,20 (m, 2H), 2,05-1,91 (m,
2H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,41-1,22
(m, 5H), 0,96-0,73 (m, 16H)
Se obtuvo el suero de un paciente infectada por
HCV mediante una colaboración externa (Bernard Willems MD, Hôpital
St-Luc, Montréal, Canada y Dr. Donald Murphy,
Laboratoire de Santé Publique du Quebec, Ste-Anne de
Bellevue, Canada). Se construyó un molde de ADNc de plena longitud
tratado por ingeniería genética del genoma del HCV a partir de
fragmentos de ADN obtenidos mediante una reacción en cadena de
polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR, de
reverse transcription-polymerase chain
reaction) de un ARN de suero y usando cebadores específicas
seleccionados sobre la base de la homología entre otras cepas del
genotipo 1b. A partir de la determinación de toda la secuencia
genómica, se asignó un genotipo 1b al material aislado de HCV de
acuerdo con la clasificación de Simmonds y colaboradores (J. Clin.
Microbiol. (1993), 31, 1493-1503.). Se mostró
que la secuencia de aminoácidos de la región no estructural
NS2-NS4B era idéntica en más de 93% al genotipo 1b
del HCV (materiales aislados BK, JK y 483) e idéntica en un 88% al
genotipo la del HCV (material aislado del HCV-l). Se
generó por PCR un fragmento de ADN que codificaba el precursor de
poliproteína (NS3/NS4A/NS4B/NS5A/NS5B) y se introdujo en vectores de
expresión eucarióticas. Después de una transfección transitoria, se
demostró el tratamiento de una poliproteína mediado por la proteasa
de NS3 del HCV por la presencia de la proteína NS3 madura usando un
análisis por transferencia Western. La proteína NS3 madura no fue
observada con expresión de un precursor de poliproteína que contenía
la mutación S1165A, que desactiva a la proteasa de NS3, confirmando
la funcionalidad de la proteasa de NS3 del HCV. El fragmento de ADN
que codificaba la proteasa de NS3 del HCV recombinante (aminoácidos
1.027 a 1.206) fue clonado en el vector de expresión bacteriano
pET11d. La expresión de la proteasa de NS3 en E. coli
BL(DE3)pLysS se indujo por incubación con IPTG 1 mM
durante 3 h a 22ºC. Una típica fermentación (de 18 l) proporcionó
aproximadamente 100 g de una pasta celular húmeda. Las células se
volvieron a suspender en un tampón para lisis (3,0 ml/g) que
consistía en fosfato de sodio 25 mM, pH 7,5, glicerol al 10% (v/v),
EDTA 1 mM y NP-40 al 0,01%, y se almacenó a -80ºC.
Las células se descongelaron y homogeneizaron a continuación de la
adición de DTT 5 mM. Se añadieron luego cloruro de magnesio y DNasa
al material homogeneizado en concentraciones finales de 20 mM y 20
\mug/ml respectivamente. Después de una incubación durante 25 min
a 4ºC, el material homogeneizado se trató con ultrasonidos y se
centrifugó a 15.000 x g durante 30 min a 4ºC. El pH del material
sobrenadante se ajustó luego a 6,5 usando una solución 1 M de
fosfato de sodio.
Una etapa adicional de cromatografía con
filtración a través de gel se añadió al proceso de purificación de 2
etapas que se ha descrito en el documento de patente mundial WO
95/22985. Dicho brevemente, el material sobrenadante procedente del
extracto bacteriano se cargó sobre una columna con SP HiTrap®
(Pharmacia) previamente equilibrada a un caudal de 2 ml/min en el
tampón A (fosfato de sodio 50 mM, pH 6,5, glicerol al 10%, EDTA 1
mM, DTT 5 mM, NP-40 al 0,01%). Luego la columna se
lavó con el tampón A que contenía NaCl 0,15 M y la proteasa se eluyó
aplicando 10 volúmenes de columna de un gradiente lineal de NaCl
desde 0,15 hasta 0,3 M. Las fracciones que contenían la proteasa de
NS3 se agruparon y se diluyeron hasta una concentración final de
NaCl de 0,1 N. La enzima se purificó adicionalmente en una columna
con HiTrap® Heparin (Pharmacia) equilibrada en el tampón B (fosfato
de sodio 25 mM, pH 7,5, glicerol al 10%, DTT 5 mM,
NP-40 al 0,01%). La muestra se cargó a un caudal de
3 ml/min. Luego la columna se lavó con el tampón B que contenía NaCl
0,15 M a un caudal de 1,5 ml/min. Se realizaron lavados en dos
etapas en la presencia del tampón B que contenía NaCl 0,3 ó 1 M. La
proteasa se recuperó en el material lavado con NaCl 0,3 M, se diluyó
a 3 veces con el tampón B, se volvió a aplicar sobre la columna con
HiTrap® Heparin y se eluyó con el tampón B que contenía NaCl 0,4 M.
Finalmente, las fracciones que contenían la proteasa de NS3 se
aplicaron sobre una columna con Superdex 75 HiLoad® 16/60
(Pharmacia) equilibrada en el tampón B que contenía NaCl 0,3 M. Se
estimó que la pureza de la proteasa de NS3 del HCV, obtenida a
partir de las fracciones agrupadas era mayor que 95% por un
SDS-PAGE seguido por un análisis densitométrico.
La enzima se almacenó a -80ºC y se descongeló
sobre hielo, y se diluyó justamente antes de su uso.
El substrato usado para el análisis radiométrico
de la proteasa de NS3 del HCV, DDIVPC-SMSYTW, es
cortado entre los residuos de cisteína y serina por la enzima. La
secuencia DDIVPC-SNSYTW corresponde al sitio de
corte natural de NS5A/NS5B en que el residuo de cisteína en P2 ha
sido reemplazado por una prolina. El substrato de péptido
DDIVPC-SMSYTW y el trazador
biotina-DDIVPC-SMS[^{125}I-Y]TW
se incubaron con la proteasa de NS3 recombinante en la ausencia o en
la presencia de inhibidores. La separación del substrato a partir de
los productos se realizó añadiendo glóbulos de agarosa revestidos
con avidina a la mezcla de análisis, seguido por una filtración. La
cantidad del producto
SMS[^{125}I-Y]TW encontrado en el
material filtrado (con o sin inhibidor) permitió el calculo del
porcentaje de conversión del substrato y del porcentaje de
inhibición.
El Tris y el Tris-HCl (UltraPure)
se obtuvieron de Life Technologies. El glicerol (UltraPure), el MES
y el BSA se adquirieron de Sigma®. El TCEP se obtuvo de Pierce, el
DMSO se obtuvo de Aldrich® y el NaOH se obtuvo de Anachemia®.
Tampón de análisis: Tris-HCl 50
mM, pH 7,5, glicerol al 30% (p/v), CHAPS al 2% (p/v), BSA 1 mg/ml,
TCEP 1 mM (el TECP se añadió justamente antes de su uso a partir de
una solución de reserva 1 M en agua)
Substrato: DDIVPC-SMSYTW,
concentración final 25 \muM (a partir de una solución de reserva 2
mM en DMSO almacenada a -20ºC para evitar la oxidación).
Trazador: Substrato mono-yodado
reducido
(biotina-DDIVPC-SMS[^{125}I-Y]TW)
(concentración final \approx 1 nM)
Proteasa de tipo 1b de NS3 del HCV, concentración
final 25 nM (a partir de una solución de reserva 2 mM en fosfato de
sodio 50 mM, pH 7,5, glicerol al 10%, NaCl 300 mM, DTT 5 mM,
NP-40 al 0,01%)
El análisis se realizó en una placa de
polipropileno de 96 pocillos. Cada pocillo contenía:
- \bullet
- 20 \mul de una mezcla de substrato y trazador en tampón de análisis;
- \bullet
- 10 \mul \pm inhibidor en una mezcla de 20% de DMSO y tampón de análisis;
- \bullet
- 10 \mul de proteasa 1 b de NS3.
Se prepararon también una muestra en vacía (sin
inhibidor y sin enzima) y una muestra testigo (sin inhibidor) sobre
la misma placa de análisis.
La reacción enzimática se inició por la adición
de la solución de enzima, y la mezcla de análisis se incubó durante
60 min a 23ºC mediando suave agitación. Se añadieron veinte (20)
\mul de NaOH 0,025 N para sofocar la reacción enzimática.
Se añadieron veinte (20) \mul de glóbulos de
agarosa revestidos con avidina (adquiridos de Pierce®) en una placa
de filtración de Millipore® MADP N65. La mezcla de análisis sofocada
se transfirió a la placa de filtración, y se incubó durante 60 min a
23ºC mediando suave agitación.
Las placas se filtraron usando un aparato de
filtración en múltiple distribuidor de vacío Millipore® MultiScreen
Vacuum Manifold Filtration y se transfirieron 40 \mul del material
filtrado a una placa opaca de 96 pocillos que contenía 60 \mul de
un fluido de escintilación por pocillo.
Los materiales filtrados se recontaron en un
instrumento Packard® TopCount usando un protocolo de
^{125}I-líquido durante 1 minuto. El % de
inhibición se calculó con la siguiente ecuación:
100 --
[(cómputo_{inh} -- cómputo_{\text{vacío}})/(cómputo_{inh} --
cómputo_{\text{vacío}}) x
100]
Se aplicó un ajuste de curva no lineal con el
modelo de Hill a los datos de inhibición y concentración y se
calculó la concentración efectiva de 50% (IC_{50}) por el uso de
un programa lógico de SAS (Statistical Software Systems, SAS
Institute, Inc., Cary, N.C.)
La enzima se clonó, expresó y preparó de acuerdo
con el protocolo descrito en el Ejemplo 19. La enzima se almacenó a
-80ºC, se descongeló sobre hielo y se diluyó justamente antes de su
uso en el tampón de análisis que contenía el péptido cofactor de
NS4A.
El substrato usado para el análisis radiométrico
de la mezcla de proteasa de NS3 y el péptido cofactor de NS4A,
DDIVPC-SMSYTW, es cortado por la enzima entre los
residuos de cisteína y de serina. La secuencia
DDIVPC-SMSYTW corresponden al sitio de corte natural
en NS5A/NS5B en el que el residuo de cisteína en P2 ha sido
reemplazada por una prolina. El substrato de péptido
DDIVPC-SMSYTW y el trazador
biotina-DDIVPC-SMS[^{125}I-Y]TW
se incuban con la proteasa de NS3 recombinante y el péptido cofactor
de NS4A KKGSVVIVGRIILSGRK (relación molar de enzima a cofactor
1:100) en la ausencia o presencia de inhibidores. La separación del
substrato con respecto de los productos se realiza añadiendo
glóbulos de agarosa revestidos con avidina a la mezcla de análisis,
seguida por filtración. La cantidad del producto
SMS[^{125}I-Y]TW encontrado en el
material filtrado permite el cálculo del porcentaje de conversión
del substrato y del porcentaje de inhibición.
El Tris y el Tris-HCl (UltraPure)
se obtuvieron de Life Technologies. El glicerol (UltraPure), el MES
y el BSA se adquirieron de Sigma®. El TCEP se obtuvo de Pierce, el
DMSO se abtuvo de Aldrich® y el NaOH se obtuvo de Anachemia®.
Tampón de analisis: Tris-HCl 50
mM, pH 7,5, glicerol al 30% (p/v), CHAPS al 2% (p/v), BSA 1 mg/ml,
TCEP 1 mM (el TECP se añadió justamente antes de su uso a partir de
una solución de reserva 1 M en agua)
Substrato: DDIVPCSMSYTW, concentración final 25
\muM (a partir de una solución de reserva 2 mM en DMSO almacenada
a -20ºC para evitar la oxidación).
Trazador: Substrato mono-yodado
reducido
(biotina-DDIVPC-SMS[^{125}I-Y]TW)
(concentración final 1 nN)
Proteasa de tipo 1b de NS3 del HCV, concentración
final 25 nM (a partir de una solución de reserva en fosfato de sodia
50 mM, pH 7,5, glicerol al 10%, NaCl 300 mM, DTT 5 mM,
NP-40 al 0,01%)
Péptido cofactor de NS4A: KKGSVVIVGRIILSGRK,
concentración final 2,5 \muM (procedente de una solución de
reserva 2 mM en DMSO almacenada a -20ºC).
El análisis se realizó en una placa de
poliprapilena de 9 pocillos. Cada pocillo contenía:
- \bullet
- 20 \mul de una mezcla de substrato y trazador en tampón de análisis;
- \bullet
- 10 \mul \pm inhibidor en una mezcla de 20% de DMSO y tampón de análisis
- \bullet
- 10 \mul de proteasa 1 b de NS3.
Se prepararon también una muestra en vacío (sin
inhibidor y sin enzima) y una muestra testigo (sin inhibidor) sobre
la misma placa de análisis.
La reacción enzimática se inició por la adición
de la solución de enzima y péptida de NS4A, y la mezcla de análisis
se incubó durante 60 mm a 23ºC mediando suave agitación. Se
añadieron diez (10) \mul de NaOH 0,05 N y 10 \mul de MES 1 M, de
pH 5,8 para sofocar la reacción enzimática.
Se añadieran veinte (20), \mul de glóbulos de
agarosa revestidos con avidina (adquiridos de Pierce®) en una placa
de filtración de Millipare® MADP N65. La mezcla de analisis sofocada
se transfirió a la placa de filtración, y se incubó durante 60 min a
23ºC mediante suave agitación.
Las placas se filtraron usando un aparato de
filtración en múltiple distribuidor de vacío Miilipore® MultiScreen
Vacuum Manifold Filtration y se transfirieron 40 \mul del material
filtrado a una placa apaca de 96 pocillos que contenía 60 \mul de
un fluido de escintilación por pocillo.
Los materiales filtrados se recontaron en un
instrumento Packard® TopCount usando un pratacolo de
^{125}I-líquido durante 1 minuto.
El valor de la IC_{50} se calculó de la misma
manera que en el Ejemplo 19.
Se determinó la especificidad de las compuestos
frente a una diversidad de proteasas de serina: elastasa de
leucocitos humanos, elastasa pancreática porcina y
\alpha-quimotripsina pancreática bovina y una
proteasa de cisteína: catepsina B de hígado humano. En todos los
casos se usó un protocolo con el formato de placas de 96 pocillos
usando un substrato colorimétrico de p-nitroanilida
(pNA) específica para cada enzima. Cada análisis incluía una
pre-incubación a 30ºC de la mezcla de enzima e
inhibidor durante 1 h a 30ºC, seguida por adición del substrato e
hidrólisis a una conversión
\approx 30%, como se midió en un lector de microplacas UV Thermomax®. Las concentraciones del substrato se mantuvieron lo más bajas que fuera posible en comparación con K_{m} para reducir la competencia del substrato. Las concentraciones del compuesto variaron entre 300 y 0,06 \muM dependiendo de su potencia. Las condiciones finales para cada análisis fueron como sigue:
\approx 30%, como se midió en un lector de microplacas UV Thermomax®. Las concentraciones del substrato se mantuvieron lo más bajas que fuera posible en comparación con K_{m} para reducir la competencia del substrato. Las concentraciones del compuesto variaron entre 300 y 0,06 \muM dependiendo de su potencia. Las condiciones finales para cada análisis fueron como sigue:
Tris-HCl 50 mM, pH 8,
Na_{2}SO_{4} 0,5 N, NaCl 50 mM, EDTA 0,1 mM, DM90 al 3%,
Tween-20 al 0,01% con:
[Succ-AAPF-pNA
100 \muM y \alpha-quimotripsina 250 pM],
[Succ-AAA-pNA 133 \muM y elastasa
porcina 8 nM], [Succ-AAV-pNA 133
\muM y elastasa de leucocitos 8 nM], o [NaHPO_{4} 100 \muM, pH
6, EDTA 0,1 mM, DMSO al 3%, TCEP 1 mM, Tween-20 al
0,01%, Z-FR-pNA 30 \muM y
catepsina B 5 nM (la enzima de reserva fue activada en un tampón que
contenía TCEP 20 mM antes del uso)]
Se resume seguidamente un ejemplo representativo
para la elastasa pancreática porcina.
En una placa de 96 pocillos de fondo plano de
poliestireno se añadieron usando un manipulador de líquidos Biomek®
(de Beckman):
- \bullet
- 40 \mul del tampón de análisis (Tris-HCl 50 mM, de pH 8, NaCl 50 mM, EDTA 0,01 mM);
- \bullet
- 20 \mul de una solución de enzima (Tris/HCl 50 mM, de pH 8, NaCl 50 mM, EDTA 0,01 mM, Tween-20 al 0,02%, elastasa pancreática porcina 40 nM; y
- \bullet
- 20 \mul de una solución del inhibidor (Tris-HCl 50 mM, de pH 8, NaCl 50 mM, EDTA 0,01 mM, Tween-20 al 0,02%, inhibidor 1,5 mM-0,3 \muM, DMSO al 15% v/v).
Después de una pre-incubación
durante 60 min a 30ºC, se añadieron a cada pocillo 20 \mul de una
solución de substrato (Tris-HCl 50 mM, de pH 8,
Na_{2}SO_{4} 0,5 M, NaCl 50 mM, EDTA 0,01 mM,
Succ-AAA-pNa 665 \muM) y la mezcla
de reacción se incubó adicionalmente a 30ºC durante 60 min, tiempo
después del cual se leyó la absorbancia en el lector de placas UV
Thermomax®. Se asignaron filas de pocillos para muestras testigos
(sin inhibidor) y para muestras en vacía (sin inhibidor y sin
enzima)
Las diluciones a 2 veces secuenciales de la
solución de inhibidor se realizaron sobre una placa dispuesta por
separado mediante el manipulador de líquidos, usando
Tris-HCl 50 mM de pH 8, NaCl 50 mM, EDTA 0,01 mM,
Tween-20 al 0,02%, DMSO al 15%. Todos los otros
análisis de especificidad se realizaron de una manera similar.
El porcentaje de inhibición se calculó usando la
fórmula:
[1 --
((UV_{inh}UV_{\text{vacío}})/(UV_{ctl}UV_{\text{vacío}}))] X
100
Un ajuste de curva no lineal con el modelo de
Hill se aplicó a los datos de inhibición y concentración, y la
concentración efectiva de 50% (IC_{50}) se calculó por el uso de
un programa lógico de SAS (Statistical Software Systems; SAS
Institute, Inc., Cary, N.C.)
Las siguientes Tablas enumeran en lista los
valares de IC_{50} de los compuestos representativos del invento.
Los compuestos marcados con un asterisco (*) son parte de este
invento.
Se usan las siguientes abreviaturas:
IC_{50}: La concentración requerida para
obtener una inhibición del 50% en el análisis radiométrico de la
mezcla de proteasa de NS3 y péptido cofactor de NS4, de acuerdo con
el Ejemplo 11; los resultados marcados con un * indican ur valor de
IC_{50} obtenido en el análisis radiométrico de la proteasa de NS3
del HCV recombinante de acuerdo con el Ejemplo 10;
HLE: La concentración requerida para
obtener una inhibición de 50% en el análisis de elastasa de
leucocitos humanos; PPE: La concentración requerida para
obtener una inhibición del 50% en el analisis de elastasa
pancreática porcina; Otros: Los datas sin marcar indican la
concentración requerida para obtener una inhibición del 50% en el
análisis de \alpha-quimotripsina pancreática
bovina; las datos marcados con ** indican la concentración requerida
para obtener una inhibición del 50% en el análisis de catepsina B de
hígado humano; MS: Datos de espectrometría de masas (MH^{+}
a partir de FAB); AAA: Datos de análisis de aminoácidos
expresados en % de recuperación de péptidos; Acca: ácido
1-amino-ciclopropilcar-boxílico;
Acpe: ácido
1-amino-ciclopentilcarboxílico;
Abu: ácido 2-amino-butírico;
Chg: ciclohexilglicina (ácido
2-amino-2-ciclohexil-acético);
Hyp:
4(R)-hidroxi-prolina;
Hyp(4-Bn):
4(R)-benciloxiprolina; Pip: ácido
pipecólico (es decir, homaprolilo); Tbg: terc.-butilglicina;
Ac: acetilo; Bn: bencilo; O-Bn:
benciloxi; DAD:
3-carboxi-propionilo; y DAE:
4-carboxi-butirilo; AlGly:
alil-glicina (ácido
2-amino-4-pentenoico);
tioxoIle: L-tiono-isoleucina;
Ph: fenilo; 3I-Ph:
3-yodo-fenilo;
4I-Ph:
4-yodo-fenilo;
2Br-Ph: 2-bromofenilo;
3Br-Ph:
3-bromo-fenilo;
4Br-Ph:
4-bromo-fenilo; 1-NpCH_{2}O: naftalen-1-ilmetoxi; 2-NpCH_{2}O: naftalen-2-ilmetoxi; 3,5-Br_{2}Ph: 3,5-dibromo-fenilo.
4-bromo-fenilo; 1-NpCH_{2}O: naftalen-1-ilmetoxi; 2-NpCH_{2}O: naftalen-2-ilmetoxi; 3,5-Br_{2}Ph: 3,5-dibromo-fenilo.
Claims (39)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en que Q es CH_{2} o
N-Y en que Y es H o alquilo
C_{1-6};
a) cuando Q es CH_{2}, a es 0, b es 0, y
B es un derivado de amida que tiene la fórmula
R_{11a}N(R_{11b-})C(O)- en que R_{11a} es
H; alquilo C_{1-10},opcionalmente sustituido con
carboxilo o di(alquil
C_{1}-C_{6})amino; cicloalquilo
C_{3-7}; arilo C_{6}; alquilarilo
C_{7-10}; (cicloalquil
C_{3-7})-(alquil C_{1-6});
heterociclil-alquilo C_{1-6};
y R_{11b} es alquilo C_{1-6}
sustituido con carboxilo, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo o fenilmetoxicarbonilo; o
arilalquilo C_{7-16} sustituido en la porción
aromática con carboxilo; (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, fenilmetoxicarbonilo o
heterociclil-alquilo C_{1-6};
o R_{11a} y R_{11b} están unidos para formar
un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros, opcionalmente
sustituido con carboxilo o (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo;
o
b) cuando Q es N-Y, a es 0 ó 1, b
es 0 ó l, y B es un derivado de acilo que tiene la fórmula
R_{11}-C(O)- en que R11 es (i) alquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido con carboxilo,
alcanoiloxi C_{1-6} (p.ej. AcOCH_{2}) o alcoxi
C_{1-6} (p.ej. Boc); (ii) cicloalquilo
C_{3-7} opcionalmente sustituido con carboxilo,
(alcoxi C_{1-6})carbonilo o
fenilmetoxicarbonilo; (iii) cicloalquilo C_{3-7}
sustituido con carboxilo y uno a tres sustituyentes alquilo
C_{1-6}; (iv) (alquilcicloalquilo)
C_{4-10} opcionalmente sustituido en la porción de
cicloalquilo con carboxi, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo o
fenilmetoxi-carbonilo; (v)
(vi) arilo C_{6} o C_{10} o arilalquilo
C_{7-16} opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6};
R_{6}, cuando está presente, es alquilo
C_{1-6} sustituido con carboxilo; y
R_{5}, cuando está presente, es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con
carboxilo;
o
c) cuando Q es o bien CH_{2} o
N-Y;
R_{4} es alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
Z es oxo o tioxo;
R_{3} es alquilo C_{1-10}
opcionalmente sustituido con carboxilo, cicloalquilo
C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
W es un grupo de la fórmula III':
en donde R_{13} es OH; SH;
NH_{2} carboxilo; R_{12}; O R_{12}, S R_{12}, NH R_{12}, o
N R_{12}R_{12'}, en donde R_{12} y R_{12'} son,
independientemente:
- alquilo C_{3-16} cíclico o alquilo C_{1-16} acíclico o alquenilo C_{3-16} cíclico o alquenilo C_{2-16} acíclico, estando dichos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos con NH_{2}, OH, SH, halo o carboxilo; conteniendo dichos alquilo o alquenilo opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consta de: O, S y N;
- o
- R_{12} y R_{12'} son independientemente arilo C_{6} ó C_{10} o arilalquilo C_{7-16} opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-6}, NH_{2}, OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo C_{1-6}; conteniendo dichos arilo o arilalquilo opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consta de: O, S y N;
- estando dichos alquilo cíclico, alquenilo cíclico, arilo o arilalquilo opcionalmente condensados con un segundo anillo de 5, 6 ó 7 miembros para formar un sistema cíclico o un sistema heterocíclico, estando dicho segundo anillo opcionalmente sustituido con NH_{2}, OH, SH, halo, carboxilo o carboxi-alquilo(C_{1-6}); conteniendo dicho segundo anillo opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consta de: O, S y N;
R_{1'} es hidrógeno, y R_{1} es propilo;
o
R_{1'} y R_{1} conjuntamente forman un anillo
de 3 miembros opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6}; y
A es hidroxi o una de sus sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula
(Ia):
en la que Y es H o alquilo
C_{1-6};
a es 0 ó 1;
b es 0 ó 1;
B es un derivado de acilo de fórmula
R_{11}-C(O)- en la que
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{11}, W,
R_{1}, R_{1'} y A son como se han definido en la reivindicación
1.
3. Un compuesto de fórmula Ia de acuerdo con la
reivindicación 2,
en el que B es un es un derivado de acilo de
fórmula R_{11}C(O)- en la que R_{11} es:
alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con carboxilo, alcanoiloxi C_{1-6} o
alcoxi C_{1-6};
cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido con carboxilo, MeOC(O),
EtOC(O) ó BnOC(O);
3-carboxi-propionilo
(DAD) o 4-carboxi-butirilo (DAE);
o
4. Un compuesto de fórmula Ia de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que B es acetilo,
3-carboxi-propionilo,
4-carboxi-butirilo,
AcOCH_{2}C(O), Me_{3}COC(O),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de fórmula Ia de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que B es acetilo,
3-carboxi-propionilo (DAD),
4-carboxi-butirilo (DAE),
AcOCH_{2}C (0),
6. Un compuesto de fórmula Ia de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que B es acetilo.
7. Un compuesto de fórmula Ia de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que R_{6}, cuando está presente, es la
cadena lateral de Asp ó Glu.
8. Un compuesto de fórmula Ia de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que R_{6}, cuando está presente, es la
cadena lateral de Asp.
9. Un compuesto de fórmula Ia de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que R_{5}, cuando está presente, es la
cadena lateral de un aminoácido seleccionado entre el grupo que
consta de: D-Asp, Asp, D-Glu, Glu,
D-Val, Val, D-Tbg y Tbg.
10. Un compuesto de fórmula Ia de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que R_{5}, cuando está presente, es la
cadena lateral de D-Asp, D-Val ó
D-Glu.
11. Un compuesto de fórmula Ia de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que R_{5}, cuando está presente, es la
cadena lateral de D-Glu.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B es una amida de fórmula
R_{11a}N(R_{11b})C(O)- en la que R_{11a}
es preferiblemente alquilo C_{1-6}, opcionalmente
sustituido con carboxi, o R_{11a} es arilo C_{6}, arilalquilo
C_{7-10},
2-tetrahidrofuranilmetilo ó
2-tiazolidilmetilo; y R_{11b} es preferiblemente
alquilo C_{1-4} sustituido con
carboxilo.
13. Un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con
la reivindicación 12, en el que R_{11a} es isopropilo,
carboxietilo, bencilmetilo, bencilo, ó
2-tetrahidrofuranilmetilo.
14. Un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con
la reivindicación 13, en el que R_{11b} es alquilo
C_{1-4} sustituido con carboxilo.
15. Un compuesto de formula (Ib) de acuerdo con
la reivindicación 13, en el que R_{11b} es
etil-carboxilo.
16. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que R_{4} se selecciona entre el grupo
que consta de: isopropilo, ciclopropilo, terc.-butilo,
1-metilpropilo ó
2-metil-propilo.
17. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que R_{4} es ciclopropilo ó
l-metil-propilo.
18. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que R_{4} es ciclopropilo.
19. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que Z es preferiblemente oxo.
20. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R_{3} es la cadena lateral de Ile,
alo-Ile, Chg, Cha, Val, Tbg o Glu.
21. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 20, en el que R_{3} es la cadena lateral de Val,
Tbg o Chg.
22. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 21, en el que R_{3} es la cadena lateral de
Val.
23. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 26, en el que R_{13} es OR_{12} ó SR_{12} en
que R_{12} es un arilo C_{6} ó C_{10} o arilalquilo
C_{7-16}, estando dichos primeros arilo o
arilalquilo opcionalmente sustituidos con alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
NH_{2}, OH, SH, halo, alcoxi C_{1-6}, carboxilo,
carboxi-alquilo(C_{1-6}) o
un segundo arilo o arilalquilo; conteniendo dichos primeros y
segundos arilo o arilalquilo opcionalmente por lo menos un
heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que
consta de: O, S y N.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
23, en el que R_{13} es Bn; PhCH_{2}CH_{2};
PhCH_{2}CH_{2}CH_{2}; O-Bn;
o-tolilmetoxi; m-tolilmetoxi;
p-tolilmetoxi; 1-naftiloxi;
2-naftiloxi; 1-naftalenilmetoxi;
2-naftalenilmetoxi;
(4-terc.-butil)metoxi;
(3I-Ph)CH_{2}O;
(4Br-Ph)O; (2Br-Ph)O;
(3Br-Ph)O; (4I-Ph)O;
(3Br-Ph)CH_{2}O;
(3,5-Br_{2}-Ph)CH_{2}O;
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
24, en el que R_{13} es O-Bn;
PhCH_{2}CH_{2}CH_{2}; 1-naftiloxi;
2-naftiloxi; 1-naftalenilmetoxi;
2-naftalenilmetoxi;
26. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
a) Q es CH_{2}, a es 0, b es 0, y B es una
amida de fórmula
R_{11a}N(R_{11b})-C(O)-, en la que
R_{11a} es alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con carboxilo, o R_{11a} es fenilo, arilalquilo
C_{7-10},
2-tetrahidrofuranilmetilo, ó
2-tienilmetilo;
y R_{11b} es (alquil
C_{0-2})fenilo opcionalmente sustituido con
carboxilo o (alcoxi C_{1-4})carbonilo; o
alquilo C_{1-6} sustituido con carboxilo o (alcoxi
C_{1-4})carbonilo; o
R_{11a} y R_{11b} están unidos para formar un
anillo de piperidina, opcionalmente sustituido con carboxilo o
(alcoxi C_{1-6})carbonilo; o
b) Q es N-Y en que Y es H o
alquilo C_{1-6}; a es 0 ó 1; b es 0 ó 1; y B es un
derivado de acilo de fórmula R_{11}-C(O)-
en que R_{11} es (i) alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido con carboxilo,
MeC(O)O-, MeO-, EtO-, MeCH_{2}CH_{2}O- ó
Me_{3}C-O-; (ii) ciclopentilo o ciclohexilo
opcionalmente sustituidos con carboxilo; (iv) (alquilcicloalquilo)
C_{4-10} opcionalmente sustituido en la porción de
cicloalquilo con carboxilo;
(v)
(vi) fenilo, bencilo o feniletilo;
R_{6}, cuando está presente, es CH_{2}COOH ó
CH_{2}CH_{2}COOH,
R_{5}, cuando está presente, es alquilo
C_{1-6} o CH_{2}COOH ó CH_{2}CH_{2}COOH;
o
c) cuando Q es o bien CH_{2} o
N-Y,
R_{4} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
Z es oxo o tio;
R_{3} es alquilo C_{1-6};
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
R_{1'} es hidrógeno y R_{1} es propilo; o
R_{1'} y R_{1} conjuntamente con el átomo de
carbono al que están unidos forman un ciclopropilo que opcionalmente
puede estar sustituido con etilo; y
W es como se define en la reivindicación 1; y
A es hidroxi o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables; metoxi, etoxi, fenoxi o benciloxi
27. Un compuesto de fórmula Ia de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que B es un derivado de acilo de fórmula
R_{11}-C(O)- en que R_{11} es alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-10}
opcionalmente sustituido con carboxilo; cicloalquilo
C_{3-7} opcionalmente sustituido con carboxilo o
bencilcarboxi; o
R_{6} está ausente;
R_{5} está ausente;
R_{4} es alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
R_{3} es alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
W es como se define en la reivindicación 1; y
A es hidroxi o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable; metoxi, etoxi, fenoxi o benciloxi.
28. Un compuesto de fórmula Ia de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que B es acetilo,
3-carboxi-propionilo,
4-carboxi-butirilo,
AcOCH_{2}C(O), Me_{3}COC(O),
\vskip1.000000\baselineskip
Y es H ó Me, a es 0 ó 1, b es 0 ó 1,
R_{6}, cuando está presente, es la cadena
lateral de Asp ó Glu,
R_{5}, cuando está presente, es la cadena
lateral de Asp, D-Asp, Glu, D-Glu,
Val, D-Val ó Tbg,
R_{4} es la cadena lateral de Val, Chg, Tbg,
Ile ó Leu,
R_{3} es hidrógeno o la cadena lateral de Ile,
Chg, Val, Glu;
W es el grupo de fórmula III':
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{13} es Bn,
PhCH_{2}CH_{2}, PhCH_{2}CH_{2}CH_{2},
O-Bn, o-tolilmetoxi,
m-tolilmetoxi, p-tolilmetoxi,
1-naftalenilmetoxi,
2-naftalenilmetoxi,
(4-terc.-butil)benciloxi,
(3I-Ph)CH_{2}O,
(4Br-Ph)O, (2Br-Ph)O,
(3Br-Ph)O, (4I-Ph)O,
(3Br-Ph)CH_{2}O,
(3,5-Br_{2}-Ph)CH_{2}O,
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1'} es H y R_{1} es propilo; o
R_{1'} y R_{1} conjuntamente con el átomo de
carbono al que están unidos forman un ciclopropilo; y A es
hidroxilo.
29. Un compuesto de fórmula Ib de acuerdo con la
reivindicación 12, en la que B es una amida de fórmula
R_{11a}N(R_{11b})-C(O)- en la que
R_{11a} es alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con carboxilo, o R_{11a} es
2-tetrahidrofuranilmetilo;
y R_{11b} es (alquil
C_{0-2})fenilo opcionalmente sustituido con
carboxilo o (alcoxi C_{1-4})carbonilo; o
alquilo C_{1-6} sustituido con carboxilo o (alcoxi
C_{1-4})carbonilo; o
R_{11a} y R_{11b} están unidos para formar un
anillo de piperidina, opcionalmente sustituido con carboxilo o
(alcoxi C_{1-6})carbonilo;
R_{4} es ciclohexilo;
Z es oxo;
R_{3} es hidrógeno o la cadena lateral de Ile,
Chg, Val, Glu;
W es un grupo de fórmula III':
en que R_{13} es Bn,
PhCH_{2}CH_{2}, PhCH_{2}CH_{2}CH_{2},
O-Bn, o-tolilmetoxi,
m-tolilmetoxi, p-tolilmetoxi,
1-naftalenilmetoxi,
2-naftalenil-metoxi,
(4-terc.-butil)metoxi,
(3I-Ph)CH_{2}O,
(4Br-Ph)O, (2Br-Ph)O,
(3Br-Ph)O, (4I-Ph)O,
(3Br-Ph)CH_{2}O,
(3,5-Br_{2}-Ph)CH_{2}O,
R_{1'} es H y R_{1} es propilo; o
R_{1'} y R_{1} conjuntamente con el átomo de
carbono al que están unidos forman un ciclopropilo; y A es
hidroxilo.
30. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que B es un derivado de acilo de fórmula
R_{11}-C(O)-, en que R_{11} es alquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido con carboxilo;
cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con
carboxilo; o un (alquilcicloalquilo) C_{4-10}
opcionalmente sustituido en la porción de cicloalquilo con
carboxilo;
o R_{11} es arilo C_{6} ó C_{10} o
arilalquilo C_{7-16} opcionalmente sustituido con
un alquilo C_{1-6};
a es 0 ó 1;
R_{6}, cuando está presente, es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con
carboxilo;
b es 0 ó 1;
R_{5}, cuando está presente, es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con
carboxilo;
Q es N-Y en que Y es H o alquilo
C_{1-6};
R_{4} es alquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
Z es oxo;
R_{3} es alquilo C_{1-10}
cicloalquilo C_{3-7} o (alquilcicloalquilo)
C_{4-10};
W, R_{1'} y R_{1} son como se definen en la
reivindicación 1;
A es hidróxido o una de sus sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables.
31. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz contra el virus de la hepatitis C de un
compuesto de fórmula I de la reivindicación 1, o una de sus sales o
ésteres terapéuticamente aceptables, en mezcla con un medio de
soporte o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
32. Un método in vitro para inhibir la
replicación del virus de la hepatitis C por exposición del virus a
una cantidad inhibidora de la proteasa de NS3 del virus de la
hepatitis C del compuesto de fórmula I de la reivindicación 1, o una
de sus sales o ésteres terapéuticamente aceptables.
33. El uso de un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamente destinado al
tratamiento de una infección por hepatitis C en un mamífero.
34. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consta de: un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B, P6, P5, P4, P3, W y P1
son como se definen
seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre el grupo que consta de: un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B, P6, P5, P4, P3,
R_{13} y P1 son como se definen
seguidamente:
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre el grupo que consta de: un compuesto de
fórmula
en la que B, P6, P5, P4, P3, W y P1
son como se define
seguidamente:
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre el grupo que consta de: un compuesto de
fórmula:
en la que B, R4, P3, R_{13} y P1
son como se define
seguidamente:
38. Uso de un compuesto intermedio de
formula:
en la que R_{1} y R_{1'} forman
un anillo de 3 miembros opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6} para la síntesis de un compuesto de
formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes.
39. El uso de acuerdo con la reivindicación 38,
en el que dicho grupo protector de carboxilo (PG1) se selecciona
entre el grupo que consta de: ésteres de alquilo, ésteres de
arilalquilo y ésteres que son desdoblables mediante tratamiento con
una base débil o medios reductores débiles.
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