PL215572B1 - Zwiazek pirymidynowy lub jego sól, kompozycja farmaceutyczna, zawierajace taki zwiazek, jej zastosowanie jako srodka do leczenia lub zapobiegania chorobom oraz zastosowanie zwiazku do wytwarzania srodka - Google Patents

Zwiazek pirymidynowy lub jego sól, kompozycja farmaceutyczna, zawierajace taki zwiazek, jej zastosowanie jako srodka do leczenia lub zapobiegania chorobom oraz zastosowanie zwiazku do wytwarzania srodka

Info

Publication number
PL215572B1
PL215572B1 PL370274A PL37027402A PL215572B1 PL 215572 B1 PL215572 B1 PL 215572B1 PL 370274 A PL370274 A PL 370274A PL 37027402 A PL37027402 A PL 37027402A PL 215572 B1 PL215572 B1 PL 215572B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
substituted
carbon atoms
furyl
amino
Prior art date
Application number
PL370274A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370274A1 (pl
Inventor
Hitoshi Harada
Osamu Asano
Masato Ueda
Shuhei Miyazawa
Yoshihiko Kotake
Yasuhiro Kabasawa
Masahiro Yasuda
Nobuyuki Yasuda
Daisuke Iida
Junichi Nagakawa
Kazuo Hirota
Makoto Nakagawa
Original Assignee
Eisai R & D Man Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R & D Man Co filed Critical Eisai R & D Man Co
Publication of PL370274A1 publication Critical patent/PL370274A1/pl
Publication of PL215572B1 publication Critical patent/PL215572B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Obecny wynalazek dotyczy nowego związku pirymidynowego lub jego soli, kompozycji farmaceutycznej, zawierającej taki związek, jej zastosowania jako środka do leczenia lub zapobiegania chorobom oraz zastosowania związku do wytwarzania środka.
Adenozyna jest ważnym czynnikiem regulującym, który uczestniczy w wielu metabolizmach wewnątrzkomórkowych w żywym organizmie, takich jak regulacja poziomów energetycznych, poziomów cAMP, otwieranie i zamykanie kanałów potasowych i dopływ jonów wapnia do komórek, a jego wzajemne oddziaływanie ze związanymi z białkiem G receptorami adenozyny na powierzchni komórki ma podstawowe znaczenia dla tych procesów fizjologicznych. Na podstawie wpływu na cyklazę adenylanową, receptory adenozyny podzielono na dwa podtypy, receptor A1 i receptor A2 (J. Neurochem., 33, 999-1003, (1979)), a następnie, na podstawie powinowactwa do agonistów receptora A2, NECA i CGS-21680, receptor A2 podzielono na dwa podtypy, A2A i A2B (Mol. Pharmacol., 29, 331-346 (1986); J. Neurochem., 55, 1763-1771 (1990)). Dotąd zidentyfikowano cztery podtypy receptorów, A1, A2 (A2A i A2B) i A3. Receptor A1 jest białkiem związanym z rodziną białek Gi/o. Służy do hamowania cyklazy adenylanowej w wyniku wiązania z ligandem w celu przez to obniżenia poziomu cAMP i służy do aktywacji fosfolipazy C (PLC) w celu pobudzania produkcji 1,4,5-trifosforanu inozytolu i uwalniania wewnątrzkomórkowych jonów wapnia. Receptor A3, tak jak receptor A1, jest receptorem służącym do obniżania poziomu cAMP i do aktywacji PCL w celu pobudzania produkcji IP3 i uwalniania jonów wapnia. W przeciwieństwie do tego, receptory A2A i A2B są receptorami służącymi do aktywacji cyklazy adenylanowej i pobudzania produkcji cAMP. Istnieje doniesienie, że receptor A2B sprzęga się z PLC poprzez białko Gq/G11, czyli pobudza produkcję IP3 i przepływ jonów wapnia do komórek (Clin. Invest., 96, 1979-1986 (1995)). Wymienione podtypy różnią się między sobą dystrybucją w tkankach; mianowicie receptor A1 występuje stosunkowo obficie na przykład w sercu, tętnicach i pęcherzu, receptor A2A jest rozłożony stosunkowo obficie na przykład w gałkach ocznych i mięśniach szkieletowych, receptor A3 na przykład w śledzionie, macicy i gruczole krokowym, a receptor A2B na przykład w bliższej okrężnicy a następnie w gałkach ocznych, płucach, macicy i pęcherzu (Br. J. Pharmacol., 118, 1461-1468 (1996)). Uważa sie, że w związku z różnicami w dystrybucji w tkankach a także z różnicami w poziomie adenozyny między poszczególnymi miejscami i różnicami w powinowactwie podtypów do ligandów, wymienione podtypy receptorów adenozyny mogą spełniać określone funkcje. Adenozyna bierze udział w rozmaitych procesach fizjologicznych, takich jak agregacja płytek, częstotliwość uderzeń serca, napięcie mięśni gładkich, zapalenia, uwalnianie neuroprzekaźników, przekaźnictwo nerwowe, uwalnianie hormonów, różnicowanie komórek, wzrost komórek, śmierć komórek i biosynteza DNA. Zgodnie z tym, sugeruje się związki między adenozyną i chorobami takimi jak choroby centralnego układu nerwowego, choroby układu sercowo-naczyniowego, choroby zapalne, choroby układu oddechowego oraz choroby odpornościowe i oczekuje się skuteczności agonistów/antagonistów receptorów adenozyny w stosunku do tych chorób. Antagoniści wobec receptorów adenozyny, zwłaszcza wobec receptorów A2 adenozyny, brano pod uwagę jako skuteczny środek do leczenia lub zapobiegania cukrzycy, powikłaniom cukrzycowym, retynopatii cukrzycowej, otyłości i astmie spodziewano się, że będą użyteczne na przykład jako środki hipoglikemiczne, środki poprawiające nietolerowanie glukozy, środki uwrażliwiające na insulinę, środki obniżające ciśnienie, środki moczopędne, środki przeciwdepresyjne, środki do leczenia osteoporozy, środki do leczenia choroby Parkinsona, środki do leczenia choroby Alzheimera, środki do leczenia chorób zapalnych jelit lub środki do leczenia choroby Crohn'a.
Istnieją ważne doniesienia dotyczące zależności między receptorem A2 adenozyny i jelitami. Doniesiono na przykład, że receptor A2 pośredniczy w działaniu rozluźniającym mięsień podłużny okrężnicy (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 359, 140-146 (1999)), i że receptor A1 i receptor A2B znajdujące się w mięśniu podłużnym uczestniczą w rozluźniającym działaniu adenozyny przeciw skurczowi dystalnego mięśnia podłużnego okrężnicy u świnki morskiej (Br. J. Pharmacol., 129, 371-876 (2000)). Ostatnio stwierdzono zależność między antagonistą receptora A2B a zaparciem i innymi chorobami narządów trawiennych i doniesiono o użyteczności antagonisty receptora A2B jako środka ułatwiającego defekację i jako środka do leczenia i zapobiegania różnym typom zaparć (JP-A 2000-126489). Tacy antagoniści receptora A2B nie wywołują biegunki, mają doskonałe działanie pobudzające defekację i oczekuje się, że będą środkami do leczenia i/lub zapobiegania różnym obstrukcjom. Oczekuje się od nich również, że będą przydatne do leczenia i/lub zapobiegania zespołowi drażPL 215 572 B1 liwego jelita, obstrukcji organicznej lub obstrukcji towarzyszącej porażennej niedrożności jelit oraz do opróżniania jelita podczas badania przewodu pokarmowego lub przed i po operacji.
Ponadto przedstawiono istotne doniesienie dotyczące powstawania warunków klinicznych choroby Parkinsona, że poza dopamina jest z nimi bardzo ściśle związana adenozyna poprzez receptor A2A adenozyny. Doniesiono na przykład, że działania poprawiające objawy choroby Parkinsona będą zwiększone w wyniku zastosowania L-DOPA razem z teofiliną, która jest znana jako nieselektywny antagonista receptora adenozyny (J. Pharm. Pharmacol., 46, 515-517 (1994)). Doniesiono również, że selektywni antagoniści receptora A2A adenozyny są skuteczni wobec modelów zwierzęcych różnych rodzajów choroby Parkinsona (JP 1994-211856A). Choroba Parkinsona jest wywoływana przez degradację lub śmierć dopaminergicznych neuronów rzutowanych ze zwartej warstwy istoty szarej śródmózgowia do ciała prążkowanego. Mimo, że nie można zapobiec postępowi choroby, leczenie objawowe przy użyciu preparatów L-DOPA jest jednak podstawowym postępowaniem uzupełniającym niedobór dopaminy. Długotrwałe stosowanie preparatów L-DOPA zmniejsza jednak ich skuteczność i powoduje pewne efekty uboczne takie jak ruch mimowolne i objawy umysłowe. Stąd też największym problemem jest to, że za pomocą preparatów L-DOPA nie można osiągnąć wystarczających efektów leczniczych. Dystrybucja receptorów A2A adenozyny w mózgu jest ograniczona do ciała prążkowanego, nucleus accumbens i guzka węchowego (Eur. J. Pharamacol., 168, 243-246 (1989)), tak więc uważa się, że receptory A2A adenozyny odgrywają ważną rolę przy regulowaniu funkcji motorycznych w ciele prążkowanym. Doniesiono ponadto, że degradacja neuronów dopaminergicznych w zwartej warstwie istoty szarej śródmózgowia nie wpływa na zdolność ciała prążkowanego wiązania receptora A2A adenozyny i że między podmiotami z chorobą Parkinsona i normalnymi zdrowymi podmiotami nie ma różnicy pod względem całkowitej liczby receptorów A2A adenozyny (Neuroscience, 42, 697-706 (1991)). Ostatnio doniesiono również, że selektywni antagoniści receptorów A2A adenozyny są nieszkodliwi i poprawiają funkcje motoryczne podmiotów cierpiących z powodu postępującej choroby Parkinsona bez wywoływania nadmiernej dyskinezji preparatami L-DOPA (Neurology, 58 (6,S) S21.001 (2002.4)). Jak wynika z tych odkryć, oczekuje się, że antagoniści receptora A2A adenozyny są użyteczni jako środki lecznicze w chorobie Parkinsona.
Doniesiono, że następujące związki wykazują działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów A2A adenozyny i/lub receptorów A2B adenozyny:
(1) Związki przedstawione następującymi wzorami:
PL 215 572 B1
PL 215 572 B1 1 (w którym R1 oznacza (1) wzór:
(w którym X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową która może być 56 podstawiona, niższą grupę alkoksy która może być podstawiona, itp.; zaś R5 i R6 są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową która może być podstawiona, nasyconą lub nienasyconą grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, itp.) lub (2) 5 do 6-członowy pierścień aromatyczny który może zawierać jeden lub więcej podstawników podstawników i heteroatom; W oznacza wzór: -CH2CH2-, -CH=CH- lub -C C-;
2
R2 oznacza grupę aminową która może być podstawiona niższą grupą alkilową która może być pod3 stawiona, itp.; R3 oznacza grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę arylową która może być podstawiona, itp.; zaś R4 oznacza niższą grupę alkilową która może być podstawiona, itp.), jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ich wodzian (JP-A 11-263789).
(3) Związek purynowy przedstawiony wzorem:
1 (w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylowa, atom fluorowca, grupę alkilową o jed2 nym do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, itp.; R2 oznacza grupę aminową która 3 może być podstawiona grupą alkilową o jednym do ośmiu atomach węgla, itp.; R3 oznacza grupę alkinylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona atomem fluorowca, grupą hydroksylową lub grupą alkilową o jednym do czterech atomach węgla, itp.; Ar oznacza grupę arylową która może być podstawiona, grupę heteroarylową która może być podstawiona, itp.; zaś Q i W są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza N lub CH), jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ich wodzian (JP-A 11-188484).
(4) Antagoniści receptora A2B opisani w Drug Develepment Research, 48: 95-103 (1999) i J. Med. Chem., 43: 1165-1172 (2000).
(5) Antagoniści receptora A2A opisani następującym wzorem:
(JP-A 6-211856).
Jeśli chodzi o związki pirymidynowe, istnieją tylko doniesienia dotyczące podstawionych 5,6-aromatycznych związków pirymidynowych w takich publikacjach jak WO97/33883, WO98/24782 i WO99/65897. Jednakże związek między tymi połączeniami i receptorami adenozyny nie był ani opisany, ani sugerowany i nie został dotąd poznany.
Jak opisano wyżej, od związków wykazujących antagonizm w stosunku do receptora adenozyny, a wśród nich od związków wykazujących antagonizm w stosunku do receptora A2 adenozyny, a w szczególności od związków wykazujących antagonizm w stosunku do receptora A2A i/lub A2B adenozyny oczekuje się, że będą wykazywać znakomite działanie jako lek i czynione są usilne starania w celu otrzymania takich związków. Jednakże związki wykazujące znakomity antagonizm w stosunku do receptorów adenozyny i działające skutecznie jako lek nie zostały dotąd poznane. Zgodnie z tym, celem obecnego wynalazku jest poszukiwanie i znalezienie związków służących jako inhibitory recep6
PL 215 572 B1 torów adenozyny (zwłaszcza receptorów A2A i A2B) i użytecznych jako środki do leczenia lub zapobiegania chorobom przebiegających z udziałem receptorów adenozyny.
W tej sytuacji, po intensywnych badaniach wynalazcom udało się, po raz pierwszy, zsyntetyzować związek przedstawiony wzorem:
w którym każdy z R1 i R2 oznacza atom wodoru, 3
R3 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę cyjano, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, grupę fenylową, naftylową, pirydylową, pirydazylową, pirymidylową, pirazylową, tienylową, furylową lub imidazyIiIową,
R4 oznacza grupę o wzorze (V)
w którym
R8 oznacza grupę wybraną spośród podstawników wchodzących w skład grupy składającej się z atomu wodoru, atomu fluorowca, grupy alkilowej o 1-6 atomach węgla, alkenylowej o 2-6 atomach węgla, alkinylowej o 2-6 atomach węgla, alkoksylowej o 1-6 atomach węgla, karbamoilowej, aminowej i 5 do 14-członowej niearomatycznej grupy heterocyklicznej wybranej spośród grup pirolidynylowej, piperydynylowej, piperazynylowej, pirazolinylowej, morfolinylowej, tetrahydrofurylowej, tetrahydropiranylowej, dihydrofurylowej, dihydropiranylowej, imidazolinylowej i oksazolinylowej, 5 a R5 oznacza grupę fenylową, 2-tienylową, 3-tienylową, 2-furylową lub 3-furylową.
Wynalazcy nieoczekiwanie stwierdzili, że ten związek lub jego sól wykazuje znakomity antagonizm w stosunku do receptorów A2 adenozyny, zwłaszcza w stosunku do receptorów A2A i/lub A2B adenozyny. Po dalszych intensywnych poszukiwaniach wynalazcy stwierdzili, że związek lub jego sól wykazuje znaczącą skuteczność w stosunku do chorób przebiegających przy udziale receptorów adenozyny, zwłaszcza receptorów A2 adenozyny, a jeszcze dokładniej receptorów A2A i/lub A2B adenozyny, i że jest on skuteczny w leczeniu i/lub zapobieganiu różnym obstrukcjom (obstrukcja, zespół nadwrażliwości jelita, obstrukcja towarzysząca zespołowi nadwrażliwości jelita, obstrukcja organiczna, obstrukcja towarzysząca porażennej niedrożności jelita, obstrukcja towarzysząca wrodzonej dysfunkcji przewodu pokarmowego, lub obstrukcja towarzysząca niedrożności jelita) i jest także użyteczny jako środek do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia, na przykład cukrzycy, komplikacji cukrzycowych, retynopatii cukrzycowej, otyłości lub astmy, oraz jako środek hipoglikemiczny, środek do łagodzenia nietolerancji glukozy, środek uwrażliwiający na insulinę, środek przeciwko niedociśnieniu, diuretyk, środek przeciwdepresyjny, środek do leczenia osteoporozy, środek do leczenia choroby Parkinsona, środek do leczenia choroby Alzheimera, środek do leczenia zapalenia jelit lub środek do leczenia choroby Crohn'a.
Na podstawie tych stwierdzeń opracowano obecny wynalazek.
Przedmiotem wynalazku jest związek o ogólnym wzorze (I) lub jego sól
PL 215 572 B1
w którym
1: 2 każdy z R1: i R2 oznacza atom wodoru, 3
R3 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę cyjano, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, grupę fenylową, naftylową, pirydylową, pirydazylową, pirymidylową, pirazylowa, tienylową, furylową lub imidazyIiIową,
w którym
R8 oznacza grupę wybraną spośród podstawników wchodzących w skład grupy składającej się z atomu wodoru, atomu fluorowca, grupy alkilowej o 1-6 atomach węgla, alkenylowej o 2-6 atomach węgla, alkinylowej o 2-6 atomach węgla, alkoksylowej o 1-6 atomach węgla, karbamoilowej, aminowej i 5 do 14-członowej niearomatycznej grupy heterocyklicznej wybranej spośród grup pirolidynylowej, piperydynylowej, piperazynylowej, pirazolinylowej, morfolinylowej, tetrahydrofurylowej, tetrahydropiranylowej, dihydrofurylowej, dihydropiranylowej, imidazolinylowej i oksazolinylowej, a Rs oznacza grupę fenylową, 2-tienylową, 3-tienylową, 2-furylową lub 3-furylową.
3
Korzystny jest określony wyżej związek lub jego sól, w którym R3 oznacza atom wodoru.
Przedmiotem wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej (1) 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-metylo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
(2) 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-etylo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
(3) 1-allilo-5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynyIo]-1,2-dihydro-2-pirydynon;
(4) 5-[2-amino-4-(2-tienylo)-5-pirymidynylo]-1-metylo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
(5) 5-[2-amino-4-(3-fluorofenyIo)-5-pirymidynylo]-1-metyIo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
(6) 5-[2-amino-4-fenylo-5-pirymidynyIo]-1-metyIo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
(7) 5-[2-amino-4,6-di (2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-metylo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
(8) 5-[2,4-diamino-6-(3-fluorofenylo)-5-pirymidynylo]-1-metylo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
(9) 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-fluoroetylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon;
(10) 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-metoksyetylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon;
(11) 5-[2-amino-4-(3-fluorofenylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-1-pirydynylo}-etylocyanid;
(12) 5-[2-amino-4-(3-fluorofenylo)-5-pirymidynylo]-1-metyIo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
(13) 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-benzylo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
(14) 2-{5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynyIo}etylocyanid i (15) 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-[2-(1H-1-pirolilo)etylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon; i ich sole.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną związki określone wyżej lub ich sole oraz farmakologicznie dopuszczalny nośnik.
Kompozycja ta ma zastosowanie jako środek do leczenia choroby Parkinson'a lub środek przeciwdepresyjny;
jako środek pobudzający defekację;
jako środek do leczenia, zapobiegania lub poprawy obstrukcji przy czym obstrukcja jest obstrukcją funkcjonalną;
PL 215 572 B1 jako środek do leczenia, zapobiegania lub poprawy zespołu nadwrażliwości jelita, obstrukcji towarzyszącej zespołowi nadwrażliwości jelita, obstrukcji organicznej, obstrukcji towarzyszącej porażennej niedrożności jelita, obstrukcji towarzyszącej wrodzonej dysfunkcji przewodu pokarmowego lub obstrukcji towarzyszącej niedrożności jelita;
jako środek do opróżniania przewodu pokarmowego w czasie badania przewodu pokarmowego lub przed i po operacji;
jako środek do leczenia lub zapobiegania cukrzycy, powikłaniom cukrzycowym, retinopatii cukrzycowej, otyłości i astmy;
jako środek hipoglikemiczny, środek do poprawiania nietolerancji glukozy lub uczulacz na insulinę; oraz jako środek hipotensyjny, środek moczopędny, środek do leczenia osteoporozy, środek do leczenia choroby Alzheimer'a, środek do leczenia zapalnej choroby jelit lub środek do leczenia choroby Crohn'a.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonych związków lub ich soli do wytwarzania środka pobudzającego defekację oraz do wytwarzania środka do zapobiegania i/lub leczenia zaparcia, środka do leczenia, zapobiegania lub poprawiania powikłań cukrzycowych, retinopatii cukrzycowej, otyłości lub astmy, środka hipoglikemicznego, środka do poprawiania nietolerancji glukozy lub uczulacza na insulinę, środka moczopędnego, antydepresanta, środka do leczenia osteoporozy, środka do leczenia zapalnej choroby jelit lub środka do leczenia choroby Crohn'a.
Znaczenie symboli, terminów itp. stosowanych w obecnym opisie zostanie opisane niżej, a obecny wynalazek zostanie szczegółowo zilustrowany.
Stosowane w opisie określenie antagonista dotyczy środka który ma powinowactwo do receptora adenozyny i dezaktywuje go, korzystnie do receptora A2 adenozyny, a jeszcze korzystniej do receptora A2A i/lub receptora A2B adenozyny.
Choroba z którą związany jest receptor adenozyny stosowane w opisie dotyczy choroby przebiegającej z udziałem receptora A1 adenozyny, receptora A2A, receptora A2B lub receptora A3 i obejmuje różnego rodzaju obstrukcje (np. obstrukcję funkcjonalną, zespół nadwrażliwości jelita, obstrukcję towarzyszącą zespołowi nadwrażliwości jelita, obstrukcję organiczną, obstrukcję towarzyszącą porażennej niedrożności jelita, obstrukcję towarzyszącą wrodzonej dysfunkcji przewodu pokarmowego i obstrukcję towarzyszącą niedrożności jelita), cukrzycę, komplikacje cukrzycowe, retynopatię cukrzycową, otyłość lub astmę, jak również choroby w stosunku do których skuteczny jest środek hipoglikemiczny, środek do łagodzenia nietolerancji glukozy, środek uwrażliwiający na insulinę, lek przeciwko niedociśnieniu, diuretyk, środek przeciwdepresyjny, środek do leczenia osteoporozy, środek do leczenia choroby Parkinsona, środek do leczenia choroby Alzheimera, środek do leczenia zapalenia jelit lub środek do leczenia choroby Crohn'a.
W opisie, ma się do czynienia z przypadkiem gdy wzór strukturalny związku oznacza dla wygody określony izomer. Jednakże obecny wynalazek obejmuje wszystkie izomery, takie jak izomery geometryczne, izomery optyczne oparte na asymetrycznym atomie węgla, stereoizomery i tautomery oraz mieszaniny tych izomerów, i nie jest ograniczony opisem wzoru podanego dla ilustracji ze względu na wygodę. Związek może być dowolnym izomerem lub ich mieszaniną. W związku z tym, chociaż jest możliwe, że w cząsteczce znajduje się asymetryczny atom węgla i że może występować substancja optycznie czynna i substancja racemiczna, obecny wynalazek nie ogranicza się do nich lecz obejmuje każdą z nich. Co więcej, może występować krystaliczny polimorfizm, lecz znowu nie oznacza to ograniczenia do pojedynczego kryształu lub ich mieszaniny. Związek (I) lub jego sól według wynalazku może być niesolwatem lub solwatem. Metabolit, który jest generowany in vivo przez rozkład związku (I) według wynalazku i prekursor związku (I) lub jego sól według wynalazku są również włączone w zakres zastrzeżeń patentowych obecnego wynalazku.
Określenie atom fluorowca stosowane w opisie oznacza atom taki jak atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, a korzystny jest atom fluoru, atom chloru i atom bromu.
Określenie grupa C1-6 alkilowa stosowane w opisie oznacza grupę alkilową zawierającą jeden do sześciu atomów węgla, obejmującą liniowe lub rozgałęzione grupy alkilowe takie jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa n-propylowa, grupa izopropylowa, grupa n-butylowa, grupa izo-butylowa, grupa sec-butylowa, grupa t-butylowa, grupa n-pentylowa, grupa 1,1-dimetylopropylowa, grupa 1,2-dimetylopropylowa, grupa 2,2-dimetylopropylowa, grupa 1-etylopropylowa, grupa 2-etylopropylowa, grupa n-heksylowa, grupa 1-metylo-2-etylopropylowa, grupa 1-etylo-2-metylopropylowa, grupa 1,1,2-trimetylopropylowa, grupa 1-propylopropylowa, grupa 1-metylobutylowa, grupa 2-metylobutylowa,
PL 215 572 B1 grupa 1,1-dimetylobutylowa, grupa 1,2-dimetylobutylowa, grupa 2,2-dimetylobutylowa, grupa 1,3-dimetylobutylowa, grupa 2,3-dimetylobutylowa, grupa 2-etylobutylowa, grupa 2-metylopentylowa lub grupa 3-metylopentylowa.
Określenie grupa C2-6 alkenylowa stosowane w opisie oznacza grupę alkenylową zawierającą dwa do sześciu atomów węgla, a jej odpowiednimi przykładami są: grupa winylowa, grupa allilowa, grupa 1-propenylowa, grupa 2-propenylowa, grupa izopropenylowa, grupa 2-metylo-1-propenylowa, grupa 3-metylo-1-propenylowa, grupa 2-metylo-2-propenylowa, grupa 3-metylo-2-propenylowa, grupa 1-butenylowa, grupa 2-butenylowa, grupa 3-butenylowa, grupa 1-pentenylowa, grupa 1-heksenylowa, grupa 1,3-heksadienylowa i grupa 1,6-heksadienylowa.
Określenie grupa C2-6 alkinylowa stosowane w opisie oznacza grupę alkinylową zawierającą dwa do sześciu atomów węgla, a jej odpowiednimi przykładami są: grupa etynylowa, grupa 1-propynylowa, grupa 2-propynylowa, grupa 1-butynylowa, grupa 2-butynylowa, grupa 3-butynylowa, grupa
3-metylo-1-propynylowa, grupa 1-etynylo-2-propynylowa, grupa 2-metylo-3-propynylowa, grupa 1-pentynylowa, grupa 1-heksynylowa, grupa 1,3-heksadiynylowa i grupa 1,6-heksadiynylowa.
Określenie grupa C1-6 alkoksy stosowane w opisie oznacza grupę alkoksy zawierającą jeden do sześciu atomów węgla, taką jak grupa metoksy, grupa etoksy, grupa n-propoksy, grupa izo-propoksy, grupa sec-propcksy, grupa n-butoksy, grupa izo-butoksy, grupa sec-butoksy, grupa t-butoksy, grupa n-pentyloksy, grupa izo-pentyloksy, grupa sec-pentyloksy, grupa n-heksyloksy, grupa izo-heksyloksy, grupa 1,1-dimetylopropoksy, grupa 1,2-dimetylopropoksy, grupa 2,2-dimetylopropoksy, grupa 2-etylopropoksy, grupa 1-metylo-2-etylopropoksy, grupa 1-etylo-2-metylopropoksy, grupa 1,1,2-trimetylopropoksy, grupa 1,1-dimetylobutoksy, grupa 1,2-dimetylobutoksy, grupa 2,2-dimetylobutoksy, grupa 2,3-dimetylobutoksy, grupa 2-etylobutoksy, grupa 1,3-dimetylobutoksy, grupa 2-metylopentyloksy, grupa 3-metylopentyloksy lub grupa heksyloksy.
Określenie sól użyte w opisie oznacza sól utworzoną ze związku według niniejszego wynalazku, z tym że korzystna jest sól farmakologicznie dopuszczalna. Korzystne przykłady soli obejmują sól kwasu fluorowcowodorowego taką jak fluorowodorek, chlorowodorek, bromowodorek lub jodowodorek; sól kwasu nieorganicznego taką jak siarczan, azotan, nadchloran, fosforan, węglan lub wodorowęglan; sól organicznego kwasu karboksylowego taką jak octan, trifluorooctan, szczawian, maleinian, winian, fumaran lub cytrynian; sól organicznego kwasu sulfonowego taką jak metanosulfonian, trifluorometanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, toluenosulfonian lub kamforosulfonian; sól aminokwasu taką jak asparaginian lub glutaminian; czwartorzędowa sól amoniowa; sól metalu alkalicznego taką jak sól sodowa lub sól potasowa; sól metalu ziem alkalicznych taką jak sól magnezowa lub sól wapniowa. Korzystniejszymi przykładami soli farmakologicznie dopuszczalnej są chlorowodorek i szczawian.
Niżej zostaną zilustrowane typowe sposoby wytwarzania związków przedstawionych wzorem (I) według wynalazku. Użyte w dalszej części opisu określenie temperatura pokojowa oznacza temperaturę od około 0°C do około 40°C.
(Sposób wytwarzania A) , , Ar1a
Ar a—COOXa + R1a—CH3 -►
R!a (Al) (A2) (A3)
1A
We wzorach powyżej, Ar1A oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną, która może być podstawiona; Xa oznacza grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla; a R1a oznacza 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą atom azotu w pozycji 4- i która może być podstawiona (taką jak grupa 4-pirydylowa, grupa 4-pirymidynylowa lub grupa 4-pirydazynylowa). Związek (A3), który stanowi surowiec do wytwarzania związku według wynalazku przedstawionego wyżej wzorem (I), może być otrzymany metodą dealkoholizacjikondensacji przez reakcję aromatycznego karboksylanu (A1) z 4-metylowym aromatycznym związkiem heterocyklicznym (A2) przedstawionym wzorem R1a-CH3, w rozpuszczalniku w obecności zasady. Rodzaj użytej zasady zależy od materiałów wyjściowych, użytych rozpuszczalników i tym podobnych. Korzystne zasady obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reak-
PL 215 572 B1 cji, sole metaliczne amin drugorzędowych takie jak bis(trimetylosililo)amidolit i diizopropyloamidolit. Rodzaj użytego rozpuszczalnika zmienia się na przykład w zależności od użytych materiałów wyjściowych i reagentów. Korzystne przykłady rozpuszczalników obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i rozpuszczają w pewnym stopniu materiały wyjściowe, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan i glikol dietylenowy. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj -78°C do temperatury pokojowej, korzystnie około 0°C.
(Sposób wytwarzania B)
1B 1B
We wzorach powyżej, Ar1B i R1B są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która być podstawiona lub 5 do 14-czlonową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; Xb oznacza atom fluorowca, grupę alkilosulfonyloksy lub grupę arylosulfonyloksy. Związek (B3) który stanowi surowiec do wytwarzania związku według niniejszego wynalazku przedstawionego powyżej wzorem (I), może być otrzymany za pomocą omawianego sposobu wytwarzania B zamiast sposobu wytwarzania A. Oznacza to, że związek (B3) otrzymuje się przez kondensację aromatycznej trialkilosililocyjanohydryny otrzymanej z aldehydu aromatycznego (B1) ze związkiem (B2) przedstawionym wzorem R1b-CH2Xb w obecności zasady, a następnie przez reakcję ze związkiem fluoru powodującą tworzenie cyjanku trialkilosililowego. Jako środek do otrzymywania aromatycznej trialkilosililocyjanohydryny ze związku (B1) korzystnie stosuje się cyjanek trialkilosililowy. W tym miejscu korzystne jest również użycie jako katalizatora soli metalu takiego jak jodek cynku (II), powodującego, że reakcja przebiega szybciej. Rodzaj użytej zasady zależy od wyjściowych materiałów, użytego rozpuszczalnika i tak dalej. Korzystne przykłady zasady obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji, sole metaliczne amin drugorzędowych takie jak bis(trimetylosililo)amidoli i diizopropyloamidolit. Rodzaj użytego związku fluoru zależy od materiałów wyjściowych, użytych rozpuszczalników i tak dalej. Korzystne związki fluoru obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji, kwas fluorowodorowy i fluorowodorem aminy, korzystniej fluorek tetrabutyloamoniowy. Rodzaj użytego rozpuszczalnika zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Korzystne przykłady rozpuszczalników obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile rozpuszczają w pewnym stopniu materiały wyjściowe, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan lub glikol dietylenowy. Temperatura reakcji wynosi korzystnie -78°C do temperatury pokojowej.
(Sposób wytwarzania C)
1c 1c
We wzorach powyżej, Ar1c i R1c są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona. Pochodna 3-(dimetyloamino)-2-propen-1-onu (C2) stanowi surowiec do wytwarzania związku o wzorze (I) według wynalazku. Związek (C2) może być otrzymany przez działanie dimetyloacetalem N,N-dimetyloformamidu na aktywny metylen w związku (C1) otrzymanego według sposobów wytwarzania A lub B. Korzystniejsze jest prowadzenie tej reakcji bez rozpuszczalnika. Jednakże korzystny wynik można uzyskać nawet wtedy gdy związek (C1) jest rozcieńczony rozpuszczalnikiem (takim jak N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran, dioksan, N-metylopirolidon, benzen lub toluen) który w pewnym stopniu rozpuszcza materiały wyjściowe bez hamowania reakcji. Temperatura reakcji jest zazwyczaj temperaturą pokojową do 120°C, korzystnie około 100°C.
PL 215 572 B1 (Sposób wytwarzania D)
We wzorach powyżej, Ar1d i R1d są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; a R2d i R3d są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona. Związek (D3) według wynalazku można otrzymać przez reakcję pochodnej guanidyny (D2) z pochodną 3-(dimetyloamino)-2-propen-1-onu (D1) otrzymaną według sposobu wytwarzania C, w obecności zasady. Użyta pochodna guanidyny (D2) może tworzyć sól z kwasem takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas octowy. Rodzaj użytej zasady zależy od wyjściowych materiałów, użytego rozpuszczalnika i tak dalej. Korzystne przykłady zasady obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji, węglan metalu alkalicznego taki jak węglan potasu lub węglan sodu, lub alkoholan metalu alkalicznego taki jak metanolan sodu, etanolan sodu lub t-butanolan potasu. Rodzaj użytego rozpuszczalnika zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Korzystne przykłady rozpuszczalników obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i rozpuszczają w pewnym stopniu materiały wyjściowe i zasady, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek i etanol. Temperatura reakcji jest korzystnie temperaturą pokojową do 120°C, korzystniej około 70°C.
We wzorach powyżej, Ar1e, R1e i R4e są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; a R2e i R3e są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona. Związek (E4) według wynalazku może być otrzymany przez poddanie aldehydu (E2) i pochodnej guanidyny (E3) reakcji ze związkiem (E1) otrzymanym za pomocą sposobu wytwarzania A lub B powyżej, w obecności zasady, a następnie aromatyzację za pomocą środka utleniającego. Użyta pochodna guanidyny (E3) może tworzyć sól z kwasem takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas octowy. Rodzaj użytej zasady zależy od wyjściowych materiałów, użytego rozpuszczalnika i tak dalej. Korzystne przykłady zasady obejmują, chociaż nie są one szczególnie
PL 215 572 B1 ograniczone o ile nie hamują reakcji, alkoholan metalu alkalicznego taki jak metanolan sodu, etanolan sodu lub t-butanolan potasu lub alternatywnie węglan metalu alkalicznego taki jak węglan potasu lub węglan sodu. Przykłady stosowanego środka utleniającego obejmują związki manganu taki jak aktywny ditlenek manganu, chinony takie jak 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon, i siarkę. Rodzaj użytego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza w pewnym stopniu materiały wyjściowe i półprodukty. Przykłady rozpuszczalników mogą obejmować etanol, metanol, tetrahydrofuran, dichlorometan, dichloroetan, chloroform, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek i ich mieszaniny. Temperatura reakcji wynosi korzystnie 0°C do 120°C.
1f 1f
We wzorach powyżej, Ar1f i R1f są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; 2f 3f a R2f i R3f są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona. Związek (F5) według wynalazku i związek (F6), które są surowcami do otrzymywania związku (I) według niniejszego wynalazku, można otrzymać według etapów F-1 i F-2 sposobu wytwarzania F.
Etap F-1: Celem tego etapu jest otrzymanie związku (F3) przez odwodnienie-kondensację między związkiem (F1) i związkiem aldehydowym (2) w obecności zasady. Korzystne przykłady zasady stosowanej w reakcji obejmują alkoholany metali alkalicznych takie jak metanolan sodu, etanolan sodu lub t-butanolan potasu. Alternatywnie można użyć węglany metali alkalicznych takie jak węglan potasu lub węglan sodu. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, którego rodzaj nie jest szczególnie ograniczony, o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza w pewnym stopniu materiały wyjściowe i półprodukty. Rozpuszczalniki mogą obejmować etanol, metanol, tetrahydrofuran, dichlorometan, chloroform, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek i ich mieszaniny. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0°C do 120°C.
Etap F-2: Celem tego etapu jest otrzymanie pochodnej pirymidyny (F5) przez reakcję otrzymanego w etapie F-1 związku (F3) z pochodną guanidyny (F4) w obecności zasady, a następnie aromatyzację za pomocą środka utleniającego. Użyta pochodna guanidyny (F4) może tworzyć sól z kwasem takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas octowy. Korzystne przykłady zasady stosowanej w reakcji obejmują alkoholany metalu alkalicznego takie jak metanolan sodu, etanolan sodu lub t-butanolan potasu. Alternatywnie można stosować węglany metalu alkalicznego takie jak węglan potasu lub węglan sodu. Przykłady środka utleniającego stosowanego w reakcji obejmują związki manganu takie jak aktywny ditlenek menganu, chinony takie jak 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon, i siarkę. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, którego rodzaj nie jest specyficznie ograniczony, o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza w pewnym stopniu materiały wyjściowe i półprodukty. Rozpuszczalniki mogą obejmować etanol, metanol, tetrahydrofuran, dichlorometan,
PL 215 572 B1 chloroform, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek i mieszaniny tych rozpuszczalników. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0°C do 120°C. Alternatywnie, w etapie F-1, nawet jeśli pochodną guanidyny (F4) otrzymuje się w mieszaninie reakcyjnej od początku reakcji, a następnie prowadzi się aromatyzację za pomocą śrdoka utleniającego, pochodną pirymidyny (5) można otrzymać bez wyodrębniania związku (F3). Co więcej, w etapie F-2, reakcje pomiędzy związkiem (F3) i pochodną guanidyny (F4) w obecności zasady można prowadzić (przy ogrzewaniu) przez dłuższy okres dwóch do siedmiu dni w warunkach wilgotnych, a nastepnie prowadzić reakcję utleniania, uzyskując pochodną pirymidynonu (F6).
We wzorach powyżej, Ar1g i R1g są takie same Iub różnią się między sobą i każdy oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; a Xg oznacza atom fluorowca, grupę alkilosulfonyloksy lub grupę arylosulfonyloksy. Niniejszy sposób wytwarzania jest alternatywną metodą dla syntezy związku F3 według sposobu wytwarzania F opisanego powyżej. Tak więc metoda obejmuje etap poddawania diestru kwasu cyjanometylofosfonowego reakcji ze związkiem (G1) w obecności zasady i katalizatora palladowego, a następnie prowadzenia defosforylacji-kondensacji za pomocą związku aldehydowego przedstawionego wzorem Ar1g-CHO dla wytworzenia związku (G2). Zasadą stosowaną w reakcji jest korzystnie wodorek sodu, a stosowanym katalizatorem palladowym jest korzystnie tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0). Rozpuszczalniki obejmują korzystnie etery takie jak dimetoksyetan, eter dietylowy lub tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0°C do 120°C.
(Sposób wytwarzania H)
We wzorach powyżej, Ar1h i R1h są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R2h i R3h są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; a Xh oznacza grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla. Niniejsza metoda wytwarzania jest inną metodą syntezy związku (F) według sposobu wytwarzania F.
Etap H-1: Celem tego etapu jest otrzymanie związku (H3) przez odwodnienie-kondensację pomiędzy związkiem (H1) i związkiem H2 przy stosowaniu bezwodnika karboksylowego w obecności zasady. Przykłady zasady stosowanej w reakcji obejmują aminy takie jak trietyloamina, pirolidyna, piperydyna lub diizopropyloetyloamina. Bezwodnik karboksylowy jest korzystnie bezwodnikiem octowym. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej do 120°C.
Etap H-2: Celem tego etapu jest otrzymanie pochodnej pirymidynonu (H5) jako surowca do otrzymywania związku przedstawionego wyżej wzorem (I) według wynalazku, przez reakcję związku
PL 215 572 B1 (H3) otrzymanego w etapie H-1 z pochodną guanidyny (H4) w obecności zasady, a następnie przez aromatyzację przy użyciu środka utleniającego. Stosowana pochodna guanidyny (H4) może tworzyć sól z kwasem takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas octowy. Korzystne przykłady zasady do stosowania w reakcji obejmują alkoholany metalu alkalicznego takie jak metanolan sodu, etanolan sodu lub t-butanolan potasu. Alternatywnie można użyć węglan metalu alkalicznego taki jak węglan potasu lub węglan sodu. Przykłady środka utleniającego do stosowania w reakcji obejmują związki manganu takie jak aktywny ditlenek manganu; chinony takie jak 2,
3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon; i siarkę. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku który powinien nie hamować reakcji i powinien rozpuszczać w pewnym stopniu materiały wyjściowe i półprodukty. Przykłady rozpuszczalników obejmują etanol, metanol, tetrahydrofuran, dichlorometan, chloroform, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek i ich mieszaniny. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0°C do 120°C.
1i 1i
We wzorach powyżej, Ar1i i R1i są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R2i i R3i są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R4i 1 oznacza atom tlenu który może być podstawiony; a X1 oznacza atom fluorowca. Związki (I2) i (I3) według wynalazku można otrzymać zgodnie ze sposobem wytwarzania I.
Etap I-1: Celem tego etapu jest otrzymanie pochodnej 4-fluorowcopirymidyny (I2) według wynalazku z pochodnej pirymidynonu (I1) otrzymanego według sposobów wytwarzania F lub H, przez przekształcenie grupy okso pochodnej pirymidynonu (I1) w atom fluorowca. Reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub w zawiesinie w takim rozpuszczalniku jak acetonitryl, dioksan lub tetrahydrofuran, działając środkiem fluorowcującym takim jak tlenochlorek fosforu lub tlenobromek fosforu w temperaturze 70°C do 120°C. Reakcję można przyspieszyć przez dodanie aminy trzeciorzędowej takiej jak dimetyloanilina, diizopropyloetyloamina lub tripropyloamina; soli aminy czwartorzędowej takiej jak chlorek tetraetyloamoniowy; lub N,N-dimetyloformamidu.
Etap I-2: Celem tego etapu jest otrzymanie pochodnej 4-alkoksypirymidyny (I3) według wynalazku z pochodnej 4-fluorowcopirymidyny (I2) otrzymanej w etapie I-1 powyżej, przez działanie alkoholanem metalu alkalicznego na pochodną 4-chloropirymidyny w celu przekształcenia atomu fluorowca w jej pozycji 4- w grupę alkoksy. Alkoholan metalu alkalicznego można otrzymać przez działanie zasadą lub metalem alkalicznym na alkohol w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Użytym metalem alkalicznym jest korzystnie sód lub potas. Rodzaj użytej zasady zależy od materiałów wyjściowych, użytych rozpuszczalników i tak dalej. Korzystne zasady obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji, wodorek metalu alkalicznego taki jak wodorek sodu. Alternatywnie można stosować alkoholany metalu alkalicznego takie jak metanolan sodu, etanolan sodu lub t-butanolan potasu. Użyty rozpuszczalnik zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Przykłady rozpuszczalników, które nie są szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i rozpuszczają w pewnym stopniu materiały wyjściowe i zasady, obejmują N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek, aIkohole takie jak metanol i etanol, etery takie jak tetrahydrofuran lub
PL 215 572 B1
1,4-dioksan, oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze 120°C.
We wzorach powyżej, Ar1j i R1j są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R2j i R3j są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; a R4j oznacza grupę alkilową która może być podstawiona. Związki (J4) według wynalazku można otrzymać zgodnie ze sposobem wytwarzania J.
Etap J-1: Etap ma za zadanie otrzymanie związku (J2) przez reakcję odczynnika Grignarda ze związkiem (J1) otrzymanym w etapie H-1 sposobu wytwarzania H opisanego wyżej. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku który powinien nie hamować reakcji i rozpuszczać w pewnym stopniu materiały wyjściowe i półprodukty. Rozpuszczalniki mogą obejmować etery takie jak tetrahydrofuran, eter dietylowy lub dimetoksyetan. Temperatura reakcji wynosi -78°C do temperatury pokojowej.
Etap J-2: Celem tego etapu jest otrzymanie pochodnej pirymidyny (J4) według wynalazku przez reakcję związku (J2) otrzymanego w etapie J-1 z pochodną guanidyny (J3) w obecności zasady, a następnie aromatyzację środkiem utleniającym. Zastosowana pochodna guanidyny (J3) może tworzyć sól z kwasem takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas octowy. Korzystne przykłady zasady do zastosowania w reakcji obejmują alkoholany metali alkalicznych takie jak metanolan sodu, etanolan sodu lub t-butanolan potasu. Alternatywnie można użyć węglan metalu alkalicznego taki jak węglan potasu lub węglan sodu. Przykłady środka utleniającego do zastosowania w reakcji obejmują: związki manganu takie jak aktywny tlenek manganu; chinony takie jak 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon; i siarkę. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku który powinien nie hamować reakcji i rozpuszczać w pewnym stopniu materiały wyjściowe i półprodukty. Przykłady rozpuszczalników obejmują etanol, metanol, tetrahydrofuran, dichlorometan, chloroform, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek i ich mieszaniny. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0°C do 120°C.
PL 215 572 B1 (Sposób wytwarzania K)
czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R2k i R3k są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R4k oznacza atom wodoru, grupę cyjano, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, atom azotu który może być podstawiony, atom tlenu który może być podstawiony lub atom siarki który może być podstawiony; pierścień Ak oznacza grupę pirydylową, grupę pirymidynylową, grupę pirazynylową lub grupę pirydazynylową; pierścień A'k oznacza grupę dihydrooksopirydynylową, grupę dihydrooksopirymidynylową, grupę dihydrooksopirazynylową lub grupę dihydrooksopirydazynylową; a Xk oznacza atom fluorowca. Zadaniem tego etapu jest otrzymanie 5-(a-okso-zawierającej azot-heterocyklilo)pirymidyny (K2) według niniejszego wynalazku przez przekształcenie atomu fluorowca (Xk) w 5-(a-fluorowco-zawierającej azot-heteroarylo)pirymidynie (K1) w grupę 4-metoksybenzyloksy drogą podstawienia atomu fluorowca (Xk) w 5-(a-okso-zawierającej azot-heterocyklilo)pirymidynie (K2) alkoholanem 4-metoksybenzylu, a następnie działanie kwasem. Alkoholan 4-metoksybenzylu otrzymuje się przy użyciu metalu alkalicznego takiego jak sód lub potas lub zasady takiej jak wodorek sodu bez rozpuszczalnika lub przy rozcieńczeniu rozpuszczalnikiem takim jak N,N-dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek, w temperaturze pokojowej do 120°C. Kwasem użytym w reakcji może być kwas trifluorooctowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub podobny. Reakcję prowadzi się bez rozpuszczalnika lub przy rozcieńczeniu rozpuszczalnikiem takim jak dichlorometan, dichloroetan lub tetrahydrofuran, w temperaturze pokojowej do 150°C.
(Sposób wytwarzania L)
1l
We wzorze powyżej, Ar1l oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę
2l 3l heterocykliczną która może być podstawiona; R2l i R3l są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkiloPL 215 572 B1 wą o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R4l oznacza atom wodoru, grupę cyjano, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, atom azotu który może być podstawiony, atom tlenu który może
5l być podstawiony lub atom siarki który może być podstawiony; R5l oznacza grupę alkilową o jednym do 1 sześciu atomach węgla która może być podstawiona; pierścień A1 oznacza grupę pirydylową, grupę 1 pirymidynylową, grupę pirazynylową lub grupę pirydazynylową; a pierścień A'1 oznacza grupę dihydrooksopirydynylową, grupę dihydrooksopirymidynylową, grupę dihydrooksopirazynylową lub grupę dihydrooksopirydazynylową. Zadaniem tego etapu jest otrzymanie 5-(a-okso-zawierającej azot-heterocyklilo)pirymidyny (L2) według wynalazku przez hydrolizę grupy alkilowej w 5-(a-alkoksy-zawierającej azot-heteroarylo)pirymidynie (L1). Reakcję prowadzi się w wodnym roztworze kwasu mineralnego takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas siarkowy, lub w mieszanym rozpuszczalniku woda-kwas octowy lub podobnym w temperaturze od temperatury pokojowej do 120°C.
(Sposób wytwarzania M)
We wzorach powyżej, A1m oznacza oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R2m i R3m są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R4m oznacza atom wodoru, grupę cyjano, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, atom azotu który może być podstawiony, atom tlenu który może być podstawiony lub atom siarki który może być podstawiony; R5m oznacza grupę alkilową która może być podstawiona, grupę alkenylową która może być podstawiona lub grupę alkinylową która może być podstawiona; a pierścień Am oznacza grupę dihydrooksopirydynylową, grupę dihydrooksopirymidynylową, grupę dihydrooksopirazynylową lub grupę dihydrooksopirydazynylową. Zadaniem tego etapu jest otrzymanie związku (M3) według wynalazku przez wprowadzenie podstawnika do atomu azotu w pierścieniu Am 5-(a-okso-zawierającej azot-heterocyklilo)pirymidyny (M1). Proces prowadzi się przez reakcję związku fIuorowcoalkilowego lub podobnego w rozpuszczalniku w obecności zasady. Zasady obejmują metanolan sodu, etanolan sodu, t-butanolan potasu, wodorek sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorowęglan sodu, węglan sodu i węglan potasu. Rozpuszczalniki obejmują alkohole takie jak metanol lub etanol, etery takie jak tetrahydrofuran, diok18
PL 215 572 B1 san, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N-metylopirolidon, i ich mieszaniny. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0°C do 100°C.
We wzorze powyżej, Rn oznacza grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona; pierścień An oznacza grupę pirydylową, grupę pirymidynylową, grupę pirazynylową lub grupę pirydazynylową; a X1n i X2n są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom fluorowca. Celem tego etapu jest otrzymanie α-alkoksy-zawierającego azot-związku heteroarylowego (N2) jako surowca do wytwarzania związku przedstawionego wzorem (I) według wynalazku, przez reakcję alkoholanu metalu alkalicznego z α-fIuorowco-zawierającym azot-związkiem heteroarylowym (N1) w rozpuszczalniku. Alkoholan metalu alkalicznego otrzymuje się przez reakcję metalu alkalicznego lub zasady z alkoholem w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Na przykład, stosowanym metalem alkalicznym jest korzystnie sód lub potas. Rodzaj zasady użytej do reakcji zależy od materiałów wyjściowych, użytych rozpuszczalników i tak dalej. Korzystne zasady obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji, wodorek metalu alkalicznego taki jak wodorek sodu. Alternatywnie można stosować alkoholany metali alkalicznych takie jak metanolan sodu, etanolan sodu lub t-butanolan potasu. Rodzaj użytego rozpuszczalnika zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Korzystne rozpuszczalniki obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i rozpuszczają w pewnym stopniu materiały wyjściowe i zasady, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek, alkohole takie jak metanol lub etanol, etery takie jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan i mieszaniny tych rozpuszczalników. Temperatura reakcji jest korzystnie temperaturą pokojową do 120°C.
(Sposób wytwarzania O)
R50—X° ................». R5o SnY03 (Ol) (02)
5o
We wzorach powyżej, R5o oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; X° oznacza atom fluorowca; a Yo oznacza grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla. Reagent cynowy (O2) jako surowiec do otrzymywania związku przedstawionego wyżej wzorem (I) według wynalazku można otrzymać przez litowanie związku (O1) a następnie reakcję fluorowcotrialkilocyny ze związkiem litowanym. W reakcji litowania korzystne jest stosowanie alkilolitu takiego n-butylolit, s-butylolit lub t-butylolit. Rodzaj użytej fluorowcotrialkilocyny zależy od materiałów wyjściowych, użytych rozpuszczalników i tak dalej. Korzystnie można zaproponować, bez szczególnego ograniczenia o ile nie będą hamować reakcji, chlorek tributylocyny, chlorek trimetylocyny, bromek trietylocyny lub podobne. Rodzaj rozpuszczalnika użytego w reakcji zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Korzystne rozpuszczalniki obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i rozpuszczają w pewnym stopniu materiał wyjściowy, etery takie jak tetrahydrofuran i eter dietylowy lub węglowodory takie jak heksan i heptan, a także mieszaniny tych rozpuszczalników. Temperatura reakcji wynosi korzystnie -100°C do temperatury pokojowej.
(Sposób wytwarzania P)
PL 215 572 B1
We wzorach powyżej, Ar1p oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona. Pochodną 3-(dimetyloamino)-2-propen-1-onu (P2) stanowiącą surowiec do otrzymywania związku przedstawionego powyżej wzorem (I) według niniejszego wynalazku można otrzymać przez reakcję dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu ze związkiem (P1). Reakcję prowadzi się korzystnie bez rozpuszczalnika. Alternatywnie, korzystny wynik można także uzyskać przez rozcieńczenie rozpuszczalnikiem który w pewnym stopniu rozpuszcza materiały wyjściowe bez hamowania reakcji (np. N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran, dioksan, N-metylopirolidon, benzen lub toluen). Temperatura reakcji jest zazwyczaj temperaturą pokojową do 120°C, korzystnie około 100°C.
(Sposób wytwarzania Q)
We wzorach powyżej, Ar1q oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; a R2q i R3q są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może byc podstawiona. Celem tego etapu jest otrzymanie pochodnej pirymidyny (Q3) jako surowca do wytwarzania związku przedstawionego powyżej wzorem (I) według niniejszego wynalazku, przez reakcję pochodnej guanidyny (Q2) z pochodną 3-(dimetyloamino)-2-propen-1-onu (Q1) otrzymaną zgodnie ze sposobem wytwarzania P opisanym powyżej. Użyta pochodna guanidyny (Q2) może tworzyć sól z kwasem takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas octowy. Rodzaj użytej zasady zależy od materiałów wyjściowych, użytych rozpuszcza lników i tak dalej. Korzystną zasadą jest, chociaż nie jest ona szczególnie ograniczona o ile nie hamuje reakcji, węglan metalu alkalicznego taki jak węglan potasu lub węglan sodu lub alternatywnie alkoholan metalu alkalicznego taki jak metanolan sodu, etanolan sodu lub t-butanolan potasu. Rodzaj użytego rozpuszczalnika zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Korzystne przykłady rozpuszczalnika obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i rozpuszczają w pewnym stopniu materiały wyjściowe i zasady, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek i etanol. Temperatura reakcji jest korzystnie temperaturą pokojową do 120°C, korzystniej około 100°C.
We wzorach powyżej, Ar1r i R4r są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; a R2r i R3r są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sze20
PL 215 572 B1 ściu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona. Związek (R4) jako surowiec do wytwarzania związku przedstawionego wyżej wzorem (I) według wynalazku, można otrzymać przez reakcję aldehydu (R2) i pochodnej guanidyny (R3) ze związkiem (R1) w obecności zasady, a następnie aromatyzację za pomocą środka utleniającego. Stosowana pochodna guanidyny (R3) może tworzyć sól z kwasem takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas octowy. Rodzaj stosowanej zasady zależy od materiałów wyjściowych, użytych rozpuszczalników i tak dalej. Korzystną zasadą jest, chociaż nie jest ona specyficznie ograniczona o ile nie hamuje reakcji, alkoholan metalu alkalicznego taki jak metanolan sodu, etanolan potasu lub t-butanolan potasu lub alternatywnie węglan metalu alkalicznego taki jak węglan potasu lub węglan sodu. Przykłady stosowanego środka utleniającego obejmują: związki manganu takie jak aktywny ditlenek manganu; chinony takie jak 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon; i siarkę. Rodzaj użytego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony o ile nie hamuje reakcji i rozpuszcza w pewnym stopniu materiały wyjściowe i półprodukty. Przykłady rozpuszczalnika obejmują etanol, metanol, tetrahydrofuran, dichlorometan, chloroform, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dimetylosulfotlenek i ich mieszaniny. Temperatura reakcji wynosi korzystnie 0°C do 120°C.
1s 1s
We wzorach powyżej, Ar1s i R1s są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona;
2s 3s a R2s i R3s są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być pod4s stawiona Iub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R4s oznacza atom wodoru, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; a Xs oznacza atom fluorowca. Związek (S3) według wynalazku można otrzymać według sposobu wytwarzania S.
Etap S-1: Celem tego etapu jest otrzymanie pochodnej 5-fluorowcopirymidyny (S2) przez fluorowcowanie środkiem fluorowcującym w rozpuszczalniku pozycji 5-pierścienia pochodnej pirymidyny (S1) otrzymanej według sposobu wytwarzania (Q) lub (R). Użytym środkiem fluorowcującym jest korzystnie N-bromosukcynimid, brom lub podobne. Rodzaj użytego rozpuszczalnika zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Rozpuszczalniki obejmują korzystnie, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i w pewnym stopniu rozpuszczają materiały wyjściowe, alkohole takie jak metanol lub etanol; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; N,N-dimetyloformamid; i N-metylopirolidynon.
Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj -20°C do temperatury pokojowej.
Etap S-2: Celem tego etapu jest otrzymanie pochodnej pirymidyny (S3) według niejszego wynalazku przez reakcję reagenta cynowego lub podobnego, takiego jak związek (O2) otrzymany według sposobu wytwarzania O, z pochodną 5-fluorowcopirymidyny (S-2) otrzymana według etapu wytwarzaPL 215 572 B1 nia S-1, w rozpuszczalniku w obecności katalizatora palladowego. Rodzaj zastosowanego katalizatora palladowego zależy od materiałów wyjściowych, użytych rozpuszczalników i tak dalej. Katalizator palladowy obejmuje korzystnie, chociaż nie jest on specyficznie ograniczony o ile nie hamuje reakcji, dichlorobis(trifenylofosfino)pallad (II), octan palladu (II), tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) i tris(dibenzylidenoacetono)dipallad (0). Rodzaj użytego rozpuszczalnika zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Rozpuszczalniki obejmują korzystnie, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i rozpuszczają w pewnym stopniu materiały wyjściowe, alkohole takie jak metanol lub etanol; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu etylenowego; toluen; ksylen; N,N-dimetyloformamid; i N-metylopirolidynon.
Temperatura reakcji jest zazwyczaj temperaturą pokojową do 150°C, korzystnie około 100°C. (Sposób wytwarzania T)
1t
We wzorach powyżej, Ar1t oznacza oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aroma2t 3t tyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; a R2t i R3t są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, grupę acylową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona lub grupę alkilosulfonylową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona; R4t oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę cyjano, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, atom azotu który może być podstawiony, atom tlenu który może
5t być podstawiony lub atom siarki który może być podstawiony; R5t oznacza grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; a pierścień At oznacza grupę dihydrooksopirydynylową, grupę dihydrooksopirymidynylową, grupę dihydrooksopirazynylową lub grupę dihydrooksopirydazanylową. Związek (T2) według wynalazku można otrzymać przez reakcję związku (T1) z reagentem boronowym w rozpuszczalniku w obecmości zasady i katalizatora miedziowego. Rodzaj zastosowanej zasady zależy od materiałów wyjściowych, użytego rozpuszczalnika i tak dalej. Zasady korzystnie obejmują, chociaż nie są szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji, trzeciorzędowe aminy takie jak pirydynę, diizopropyloetyloaminę lub trietyloaminę. Rodzaj użytego katalizatora miedziowego zależy od materiałów wyjściowych, użytego rozpuszczalnika i tak dalej. Katalizatory miedziowe korzystnie obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji, związki dwuwartościowej miedzi takie jak octan miedzi, bromek miedzi lub siarczan miedzi, przy czym korzystniejszy jest octan miedzi. Rodzaj użytego rozpuszczalnika zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Rozpuszczalniki obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i w pewnym stopniu rozpuszczają materiały wyjściowe, N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran, dioksan, octan etylu i dichlorometan. Korzystną temperaturą reakcji jest temperatura pokojowa do 120°C.
PL 215 572 B1 (Sposób wytwarzania U)
We wzorach powyżej, Ar1u oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona Iub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R2u i R3u są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, grupę acylową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona lub grupę alkilosulfonylową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona; R4u oznacza atom wodoru, grupę cyjano, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być pod5u stawiona, atom azotu który może być podstawiony lub atom tlenu który może być podstawiony; R5u oznacza atom azotu który może być podstawiony, atom tlenu który może być podstawiony lub atom siarki który może być podstawiony; pierścień Au oznacza grupę pirydylową, grupę pirymidynylową, grupę pirazynylową lub grupę pirydazanylową; a Xu oznacza atom fluorowca, grupę alkilosulfonyloksy lub grupę arylosulfonyloksy. Związek (U2) według wynalazku można otrzymać przez reakcję związku (U1) z reagentem nukleofilowym w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Użytym reagentem nukleofilowym jest amina pierwszorzędowa lub drugorzędowa lub alkoholan metalu alkalicznego. Alkoholan metalu alkalicznego otrzymuje się przez reakcję metalu alkalicznego lub zasady z alkoholem w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Zastosowanym do otrzymywania alkoholanu metalu alkalicznego metalem alkalicznym jest korzystnie sód lub potas. Rodzaj zasady użytej do wytwarzania alkoholanu metalu alkalicznego zależy od materiałów wyjściowych, użytych rozpuszczalników i tak dalej. Zasadą jest korzystnie, chociaż nie jest ona specyficznie ograniczona o ile nie hamuje reakcji, wodorek metalu alkalicznego taki jak wodorek sodu lub alternatywnie alkoholan metalu alkalicznego taki jak metanolan sodu, etanolan sodu lub t-butanolan potasu. Rodzaj użytego rozpuszczalnika zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Rozpuszczalniki obejmują korzystnie, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i w pewnym stopniu rozpuszczają materiały wyjściowe i reagenty, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidynon, dimetylosulfotlenek, alkohole takie jak metanol lub etanol, etery takie jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan lub 1,4-dioksan, wodę i ich mieszaniny. Korzystną temperaturą reakcji jest temperatura pokojowa do 200°C.
(Sposób wytwarzania V)
PL 215 572 B1
1v
We wzorach powyżej, Ar1v oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R2v i R3v są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, grupę acylową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona lub grupę alkilosulfonylową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona; R4v oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę cyjano, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, atom azotu który może być podstawiony, atom tlenu który może być podsta5v wiony lub atom siarki który może być podstawiony; R5v grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla; pierścień Av oznacza grupę pirydylową, grupę pirymidynylową, grupę pirazynylową, grupę pirydazanylową, grupę dihydrooksopirydynylową, grupę dihydrooksopirymidynylową, grupę dihydrooksopirazynylową lub grupę dihydrooksopirydazynylową; a Bv oznacza grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona. Związek (V2) według wynalazku można otrzymać przez reakcję zasady ze związkiem (V1) w rozpuszczalniku. Rodzaj użytej zasady zależy od materiałów wyjściowych, użytych rozpuszczalników i tak dalej. Zasadą jest korzystnie, chociaż nie jest ona specyficznie ograniczona o ile nie hamuje reakcji, wodorotlenek metalu alkalicznego taki jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Rodzaj użytego rozpuszczalnika zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Rozpuszczalniki obejmują korzystnie, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i w pewnym stopniu rozpuszczają materiały wyjściowe, metanol, tetrahydrofuran, dichlorometan, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, wodę i ich mieszaniny. Temperatura reakcji wynosi korzystnie 0°C do 120°C.
(Sposób wytwarzania W)
We wzorach powyżej, Ar1w oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R2w i R3w są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do
PL 215 572 B1 czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R4w oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę cyjano, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, atom azotu który może być podstawiony, atom tlenu który może być podstawiony lub atom siarki który może być podstawiony; pierścień Aw oznacza grupę pirydylową, grupę pirymidynylową, grupę pirazynylową lub grupę pirydazanylową; pierścień A'w oznacza grupę dihydrooksopirydynylową, grupę dihydrooksopirymidynylową, grupę dihydrooksopirazynylową lub grupę dihydrooksopirydazynylową; a Xw oznacza atom fluorowca. Związek (W2) według wynalazku można otrzymać na przykład zgodnie ze sposobem wytwarzania W. Oznacza to, że związek (W2) można otrzymać przez hydrolizę w warunkach kwaśnych związku (W1) jako materiału wyjściowego. Rodzaj użytego kwasu zależy od materiałów wyjściowych, reagentów, rozpuszczalnika i tak dalej. Kwasem jest korzystnie, chociaż nie jest on specyficznie ograniczony o ile nie hamuje reakcji, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub podobny. Reakcję prowadzi się korzystnie w wodzie, lub alternatywnie w mieszanym rozpuszczalniku składającym się na przykład z wody i kwasu octowego lub alkoholi takich jak etanol. Temperatura reakcji jest zazwyczaj temperatura pokojową do około 120°C, korzystnie 80°C do 100°C.
(Sposób wytwarzania X)
COOH CONR9*RWx (XI) (X2)
1x
We wzorach powyżej, Ar1x oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę
2x 3x heterocykliczną która może być podstawiona; R2x i R3x są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, grupę acylową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona lub grupę alkilosulfonylową o jednym do sześciu atomach węgla która może
4x być podstawiona; R4x oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę cyjano, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, atom azotu który może być podstawiony, atom tlenu który może być podstawiony lub atom siarki który może być podstawiony; R9x i R10x są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę
PL 215 572 B1 heterocykliczną która może być podstawiona; pierścień Ax oznacza grupę pirydylową, grupę pirymidynylową, grupę pirazynylową, grupę pirydazanylową, grupę dihydrooksopirydynylową, grupę dihydrooksopirymidynylową, grupę dihydrooksopirazynylową lub grupę dihydrooksopirydazynylową; a Bx oznacza grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona. Związek (X2) według niniejszego wynalazku można otrzymać przez odwodnienie-kondensację pochodnej kwasu karboksylowego (X1) z aminą w obecności środka kondensującego w rozpuszczalniku. Użytym środkiem kondensującym jest korzystnie 3-(3'-dimetyloaminopropylo)-1-etylokarbodiimid. Reakcję można przyspieszyć przez dodanie 1-hydroksybenzotriazolu lub podobnego. Ponadto, gdy amina która będzie kondensowana z kwasem karboksylowym tworzy sól z kwasem chlorowodorowym lub podobnym, dodaje się odpowiednią ilość aminy trzeciorzędowej takiej jak trietyloamina. Korzystne przykłady użytego rozpuszczalnika obejmują etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan lub glikol dietylenowy, N,N-dimetyloformamid i 1-metylopirolidynon. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj 0°C do 50°C, korzystnie około temperatury pokojowej.
(Sposób wytwarzania Y)
O
Π
R1y OR2y (Yl)
R^OH + (Y2)
Etap Y-1
-R^OH (Y2) o Etap Y-2 θ
X»i'R3> * R^crS-R* o u (Y3) (Y4)
We wzorach powyżej, R1y oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R2y oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla; R3y oznacza grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; a Xy oznacza atom fluorowca. Związek (Y4) stanowiący surowiec do wytwarzania związku przedstawionego powyżej wzorem (I) według wynalazku można otrzymać według niniejszego sposobu wytwarzania Y.
Etap Y-1: Celem tego etapu jest otrzymanie związku (Y2) przez reakcję środka redukującego ze związkiem (Y1) w rozpuszczalniku w celu przekształcenia grupy estrowej lub karboksylowej związku (Y1) w grupę hydroksymetylową. Użytym środkiem redukującym jest korzystnie tetrahydroboran sodu, wodorek litowoglinowy, kompleks boran-tetrahydrofuran lub tym podobny. Rodzaj użytego rozpuszczalnika zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Rozpuszczalniki korzystnie obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i rozpuszczają w pewnym stopniu materiały wyjściowe, alkohole takie jak etanol i etery takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i 1,4-dioksan. Temperatura reakcji wynosi korzystnie -20°C do temperatury pokojowej.
Etap Y-2: Celem tego etapu jest otrzymanie pochodnej estrowej kwasu sulfonowego (Y4) przez reakcję związku (Y2) z pochodną halogenku sulfonylowego (Y3) w rozpuszczalniku w obecności zasady. Zasadą użytą w reakcji jest korzystnie amina trzeciorzędowa taka jak trietyloamina. Rodzaj użytego rozpuszczalnika zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Rozpuszczalniki korzystnie obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i rozpuszczają w pewnym stopniu materiały wyjściowe, dichlorometan, dichloroetan, eter dietylowy, tetrahydrofuran i 1,4-dioksan. Temperatura reakcji wynosi korzystnie -20°C do temperatury pokojowej.
PL 215 572 B1 (Sposób wytwarzania Z)
1z
We wzorach powyżej, Ar1z oznacza aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona lub 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona; R2z i R3z są takie same lub różnią się między sobą i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkilową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, grupę cykloalkenylową o trzech do ośmiu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową niearomatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, grupę acylową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona lub grupę alkilosulfonylową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona; R4z oznacza atom wodoru, grupę cyjano, grupę alkilową o jednym do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkenylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, grupę alkinylową o dwóch do sześciu atomach węgla która może być podstawiona, aromatyczną cykliczną grupę węglowodorową o sześciu do czternastu atomach węgla która może być podstawiona, 5 do 14-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może być podstawiona, atom azotu który może być podstawiony, atom tlenu który może być podstawiony lub atom siarki który może być podstawiony; pierścień Az oznacza grupę pirydylową, grupę pirymidynylową, grupę pirazynylową lub grupę pirydazynylową; a Xz oznacza atom fluorowca. Związek (Z2) według niniejszego wynalazku można otrzymać przez reakcję związku (Z1) z cyjankiem metalu alkalicznego w rozpuszczalniku. Użyty w reakcji cyjanek metalu alkalicznego jest korzystnie cyjankiem sodu lub cyjankiem potasu. Rodzaj użytego rozpuszczalnika zależy od materiałów wyjściowych, reagentów i tak dalej. Rozpuszczalniki korzystnie obejmują, chociaż nie są one szczególnie ograniczone o ile nie hamują reakcji i rozpuszczają w pewnym stopniu materiały wyjściowe, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid i N-metylopirolidon. Temperatura reakcji wynosi korzystnie 100°C do 200°C.
Poniżej zostaną opisane typowe przykłady sposobów wytwarzania związków (I) według obecnego wynalazku. Związki chemiczne stosowane przy otrzymywaniu związków według wynalazku mogą tworzyć sole i nie są szczególnie ograniczone dopóki nie wpływają niekorzystnie na reakcję. Gdy związki (I) według wynalazku otrzymuje się jako wolne związki, można je przekształcić odpowiednim sposobem w możliwe do utworzenia sole wymienionych wyżej związków (I). Różne izomery takie jak izomery geometryczne, izomery optyczne oparte o asymetryczny atom węgla, izomery rotacyjne, stereoizomery i tautomery otrzymane jako związki (I) według wynalazku można oczyścić i wyodrębnić stosując odpowiednie metody rozdziału. Rozdział taki może obejmować na przykład rekrystalizację, rozdział metodą soli diastereoizomerycznej, rozdział enzymatyczny i rożne rodzaje chromatografii takie jak chromatografia cienkowarstwowa, chromatografia kolumnowa lub chromatografia gazowa.
Związki przedstawione wzorem (I) według wynalazku lub ich sole można przeprowadzać typowym sposobem w formy preparatów farmaceutycznych albo jako takie albo w mieszaninie z, na przykład, znanym farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Korzystnymi dawkowanymi formami są tabletki, proszki, subtelne granulaty, granulaty, tabletki powlekane, kapsułki, syropy, kołaczyki, inhalanty, czopki, zastrzyki, maści, maści oczne, krople do oczu, krople do nosa, krople do ucha, okłady i płyny do przemywania. W formulacji stosuje się zazwyczaj wypełniacze, środki wiążące, środki rozdrabniające, smary, środki barwiące i środki smakowe, a w razie potrzeby można użyć także stabilizatory, emulgatory, absorbanty, środki powierzchniowo czynne, środki do regulacji pH, środki antyseptyczne i antyutleniacze. Formy można sporządzać stosując typowe postępowanie i komponenty używane zazwyczaj jako surowce dla preparatów farmaceutycznych. Przykłady takich komponentów
PL 215 572 B1 obejmują (1) oleje zwierzęce i roślinne takie jak olej sojowy, łój wołowy i glicerydy syntetyczne; (2) węglowodory takie jak ciekłe parafiny, skwalan i stałe parafiny; (3) estry olejowe takie jak mirystynian oktylododecylu i mirystynian izopropylu; (4) wyższe alkohole takie jak alkohol cetostearylowy i alkohol behenylowy; (5) żywice silikonowe; (6) oleje silikonowe; (7) surfaktanty takie jak estry polioksyetylenowanych kwasów tłuszczowych, estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych, estry glicerynowe kwasów tłuszczowych, estry sorbitanowe polioksyetylenowanych kwasów tłuszczowych, uwodornione oleje rycynowe i kopolimery blokowe polioksyetylen-polioksypropylen; (8) polimery rozpuszczalne w wodzie takie jak hydroksyetyloceluloza, kwasy poliakrylowe, polimery karboksywinylowe, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon i metyloceluloza; (9) niższe alkohole takie jak etanol i izopropanol; (1)) alkohole wielowodorotlenowe takie jak gliceryna, glikol propylenowy, glikol dipropylenowy i sorbitol; (11) cukry takie jak glukoza i sacharoza; (12) proszki nieorganiczne jakie jak bezwodnik Krzemowy, krzemian magnezowoglinowy i krzemian glinowy; i (13) oczyszczona woda.
1) Wypełniacze obejmują na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą, sacharozę, glukozę, mannitol i ditlenek krzemu; 2) środki wiążące obejmują na przykład alkohol poliwinylowy, eter poliwinylowy, metylocelulozę, etylocelulozę, gumę arabską, gumę tragakantową, żelatynę, szelak, hydroksypropyIoceIułozę, hydroksypropylornetyIoceIulozę, poliwinylopirolidon, polimery blokowe glikol polipropylenowy-polioksyetylen, megluminę, cytrynian wapnia, dekstrynę i pektynę; 3) środki rozdrabniające obejmują na przykład skrobie, agar, żelatynę w proszku, celulozę krystaliczną, węglan wapnia, wodorowęglan sodu, cytrynian wapnia, dekstrynę, pektynę i karboksymetylocelulozę wapniową; 4) smary obejmują na przykład stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy, krzemionkę i utwardzone oleje roślinne; 5) środki barwiące mogą być dowolnymi środkami barwiącymi dopuszczonymi do dodawania do preparatów farmaceutycznych; 6) środki smakowe obejmują na przykład sproszkowane kakako, mentol, proszek aromatyzujący (zasypka), olejek miętowy, kamfol (borneol) i sproszkowany cynamon; i 7) antyautleniacze mogą być dowolnymi antyutleniaczami dopuszczonymi do dodawania do preparatów farmaceutycznych, takimi jak kwas askorbinowy i a-tokoferol.
1) Preparaty doustne otrzymuje się przez zmieszanie związku według niniejszego wynalazku lub jego soli z wypełniaczem i, jeśli trzeba, ze środkiem wiążącym, środkiem rozdrabniającym, środkiem smarującym, środkiem barwiącym, środkiem smakowym i innymi składnikami, i formułowanie mieszaniny przy stosowaniu odpowiedniej procedury do, na przykład, proszku, subtelnego granulatu, granulatu, tabletki, tabletki powlekanej lub kapsułek. 2) Tabletki i granulaty można odpowiednio pokrywać, na przykład cukrem lub żelatyną zależnie od potrzeb. 3) Formulacje ciekłe, takie jak syropy, preparaty do wstrzyknięć lub krople do oczu można otrzymać stosując odpowiednią procedurę przez dodanie środka dostosowującego pH, środka zwiększającego rozpuszczalność i środka izotonizujacego i, w razie potrzeby, stabilizatora, buforu, środka do sporządzania zawiesin, antyutleniacza i innych składników. Formulacje ciekłe można także przeprowadzać w formy produktów liofilizowanych. Zastrzyki można podawać dożylnie, podskórnie i/lub śródmięśniowo. Korzystnymi przykładami środków do sporządzania zawiesin są metyloceluloza, polisorbat 80, hydroksyetyloceluloza, guma arabska, sproszkowany tragakant, karboksymetyloceluloza sodowa i monolaurynian polioksyetylenosorbitanu; korzystnymi przykładami środka zwiększającego rozpuszczalność są uwodorniony polioksyetylenowany olej rycynowy, polisorbat 80, nikotynoamid i monolaurynian polioksyetylenosorbitanu; korzystnymi przykładami stabilizatorów są siarczyn sodu, metasiarczyn sodu i eter; korzystnymi przykładami środków konserwujących są p-hydroksybenzoesan metylu, p-hydroksybenzoesan etylu, kwas sorbinowy, fenol, krezol i chlorokrezol. 4) Preparaty do użytku zewnętrznego można otrzymać stosując odpowiednią procedurę nie ograniczoną w sposób szczególny. Materiałami wyjściowymi do stosowania tutaj mogą być dowolne surowce stosowane zazwyczaj w, na przykład, preparatach farmaceutycznych, paralekach i kosmetykach. Takie surowce obejmują na przykład oleje roślinne i zwierzęce, oleje mineralne, estry olejowe, woski, wyższe alkohole, kwasy tłuszczowe, oleje silikonowe, surfaktanty, fosfolipidy, alkohole, alkohole wielowodorotlenowe, polimery rozpuszczalne w wodzie, mineralne gliny i oczyszczoną wodę. Jeśli trzeba, można dodać dowolny spośród środków dostosowujących pH, antyutleniaczy, środków chelatujących, antyseptyków, środków przeciwpleśniowych i innych. Co więcej, w razie potrzeby można dodać składniki o działaniu wywołującym różnicowanie, środki przyspieszające przepływ krwi, bakteriocydy, środki przeciwzapalne, aktywatory komórkowe, witaminy, aminokwasy, środki zwilżające, środki keratynolityczne i inne składniki.
Dawka preparatu farmaceutycznego według wynalazku zależy od zaawansowania objawu, wieku, płci, ciężaru ciała, sposobu podawania, rodzaju soli, różnicy we wrażliwości na lek, konkretnego rodzaju choroby i innych czynników. Preparat farmaceutyczny może być zazwyczaj podawany doro28
PL 215 572 B1 słemu w jednej dawce do dawek wielokrotnie podzielonych, przy dawce dziennej około 30 μg do około 10 g, korzystnie 100 μg do 5 g, korzystniej 100 μg do 100 mg dla podawania doustnego, lub około 30 μg do około 1 g, korzystnie 100 μg do 500 mg, a korzystniej 100 μg do 30 mg dla podawania przez wstrzyknięcie.
Obecny wynalazek dostarcza nowy związek pirymidynowy. Związki według wynalazku lub ich sole wykazują znakomity antagonizm w stosunku do receptora adenozyny (receptor A1, A2A, A2B lub A3 adenozyny) i są doskonałe jako antagoniści receptorów A2 adenozyny, a zwłaszcza receptora A2A i/lub A2B adenozyny. Związki te są użyteczne jako środki do leczenia lub zapobiegania chorobie przebiegającej z udziałem receptora adenozyny (receptorem A1, A2A, A2B lub A3 adenozyny) i w stosunku do której antagonista receptora jest skuteczny. Związki te są użyteczne jako środek do leczenia, zapobiegania Iub łagodzenia różnego rodzaju obstrukcji (obstrukcja funkcjonalna, zespół nadwrażliwości jelita, obstrukcja towarzysząca zespołowi nadwrażliwości jelita, obstrukcja organiczna, obstrukcja towarzysząca porażennej niedrożności jelita, obstrukcja towarzysząca wrodzonej dysfunkcji przewodu pokarmowego, obstrukcja towarzysząca niedrożności jelita), jako środek do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia cukrzycy, komplikacji cukrzycowych , retynopatii cukrzycowej, otyłości lub astmy, a także są użyteczne na przykład jako środek hipoglikemiczny, środek do łagodzenia nietolerancji glukozy, środek uwrażliwiający na insulinę, środek przeciwko niedociśnieniu, diuretyk, środek przeciwdepresyjny, środek do leczenia osteoporozy, środek do leczenia choroby Parkinsona, środek do leczenia choroby Alzheimera, środek do leczenia choroby zapalenia jelit lub środek do leczenia choroby Crohn'a.
P r z y k ł a d y
Poniższe przykłady odniesienia, przykłady i przykłady testowe stanowią jedynie ilustrację, a związki według wynalazku nie są w żadnym wypadku tymi przykładami ograniczone. Specjalista może różnymi sposobami modyfikować nie tylko poniższe przykłady, lecz także zastrzeżenia według obecnego opisu w celu pełnego wykorzystania wynalazku, a takie modyfikacje i zmiany są także włączone w zakres załączonych zastrzeżeń.
P r z y k ł a d odniesienia 1: (E)-3-(3-fluorofenylo)-2-(4-pirydylo)-2-propenian etylu
Roztwór 4-pirydylooctanu etylu (25,0 g, 0,151 mola) i aldehydu 3-fluorobenzoesowego (20,7 g, 0,157 mola) w mieszaninie bezwodnika octowego (100 ml) i trietyloaminy (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5,5 godzin. Po pozostawieniu do oziębienia mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu oraz solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:heksan, heksan:octan etylu = 9:1), uzyskując związek tytulowy (25,5 g, 62%) w postaci czerwono-pomarańczowego oleju.
1H NMR (400 MHz, CDCls) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,70-6,75 (1H, m), 6,80-6,84 (1H, m), 6,91-6,97 (1H, m), 7,12-7,18 (1H, m), 7,16 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,85 (1H, s), 8,62 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 2: (E)-3-(2-furylo)-2-(4-pirydylo)-2-propenian etylu
Związek tytułowy zsyntetyzowano w podobny sposób jak w przykładzie odniesienia 1, stosując aldehyd 2-furylowy.
PL 215 572 B1 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,66 (1H, s), 7,69 (1H, d, J =
1,6 Hz), 8,62 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 3: (E)-4-(2-Furylo)-3-(4-pirydylo)-3-buten-2-on
Do 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidolitu w tetrahydrofuranie 22 ml, 22 mmoli) wkroplono w atmosferze azotu w temperaturze -50°C (łaźnia suchy lód-aceton) w ciągu 5 minut 3,0M roztwór bromku metylomagnezowego w eterze dietylowym (3,7 ml, 11,1 mmoli), po czym mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie wkroplono w ciągu 5 minut roztwór (E)-3-(2-furylo)-2-(4-pirydylo)-2-propenianu etylu (2,4 g, 9,87 mmoli) w tetrahydrofuranie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut przy wzroście temperatury do temperatury pokojowej, po czym reakcję zakończono przez dodanie kwasu chlorowodorowego. Po rozcieńczeniu nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan:octan etylu = 1:1 do 4:1) uyzskując związek tytułowy (0,52 g, 23%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,36 (3H, s), 6,07 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 7,16 (2H, dd, J = 1,8, 4,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,55 (1H, s), 8,70 (2H, dd, J = 1,8, 4,4 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 4: (E)-3-(2-Fluorofenylo)-2-(4-pirydylo)-2-propenonitryl
Sód (3,0 g, 130 mmoli) rozpuszczono w etanolu (150 ml), dodano chlorowodorek 4-pirydyloacetonitrylu (10 g, 65 mmoli), a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po 10 minutach do mieszaniny dodano aldehyd 3-fluorobenzoesowy (8 g, 65 mmoli), po czym kontynuowano mieszanie przez 30 minut. Otrzymany osad odsączono i przemyto niewielką ilością wody, uzyskując związek tytułowy (8,2 g, 56%) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,40-7,46 (1H, m), 7,61-7,68 (1H, m), 7,75 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,77-7,86 (2H, m), 8,37 (1H, s), 8,73 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 5: 1-(2-Furylo)-2-(4-pirydylo)-1-etanon
Do roztworu 4-pikoliny (4,6 g, 49,4 mmoli) i 2-furanokarboksylanu etylu (7,7 g, 54,9 mmoli) w tetrahydrofuranie (40 ml) wkroplono w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C w atmosferze azotu bis(trimetylosililo)amidolit (100 ml, 100 mmoli), po czym mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano heksan i odsączono powstałe kryształy. Kryształy rozpuszczono w octanie etylu i nasyconym wodnym roztworze chlorku amonu. Warstwę organiczną przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Do pozostałości dodano heksan, powstałe kryształy odsączono i przemyto heksanem, uzyskując związek tytułowy (6,5 g, 70%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,26 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 7,31 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 8,51 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d odniesienia 6: 3-(Dimetyloamino)-1-(2-furylo)-2-(4-pirydylo)-2-propen-1-on
Do 1-(2-furylo)-2-(4-pirydylo)-1-etanonu (2,0 g, 10,7 mmoli) dodano acetal dimetylowy N,N-dimetyloformamidu (5 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, po czym rozcieńczono octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (x6). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatężono uzyskując związek tytułowy (2,5 g, 97%) w postaci rudobrązowego oleju.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,80 (6H, br s), 6,53 (1H, br), 6,60 (1H, br), 7,10 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,65 (1H, br), 7,75 (1H, s), 8,44 (2H, d, J = 4,0 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 7: (6-Chloro-3-pirydylo)metanol
Do roztworu 6-chloronikotynianu etylu (25,8 g, 0,139 mola) w etanolu dodano borowodorek sodu (10,5 g, 0,278 mola), po czym mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Po 41 godzinach mieszaninę zatężono, zaś pozostałość rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:heksan, heksan:octan etylu = 4:1, 2:1 i 3:2), uzyskując związek tytułowy (11,7 g, 58%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,54 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,43 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,4 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 8: Metanosulfonian (6-chloro-3- pirydylo)metylu
Do roztworu (6-chloro-3-pirydylo)metanolu (4,5 g, 31,3 mmoli) i trietyloaminy (13,2 ml, 94,7 mmoli) w dichlorometanie (90 ml) wkroplono w ciągu 45 minut w temperaturze -9°C do 4°C w atmosferze azotu chlorek metanosulfonylu (3,6 ml, 46,5 mmoli), po czym roztwór mieszano. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, uzyskując związek tytułowy (6,14 g, 88%) w postaci jasnobrązowego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,30 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,61 (1H, dd, J = 0,6, 8,0 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 0,6, 2,4 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 9: 2-(6-Chloro-3-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon
Do mieszaniny aldehydu 2-furylowego (7,9 g, 82,2 mmoli) i jodku cynku (II) (110 mg, 0,345 mmola) wkroplono w ciągu 10 minut w temperaturze 0°C w atmosferze azotu cyjanek trimetylosililu (11,0 ml, 82,5 mmoli), po czym taką mieszaninę mieszano. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono tetrahydrofuranem (200 ml) a następnie oziębiono do temperatury -78°C. Do mieszaniny wkroplono w ciągu 1 godziny 1,0M roztwór bis(trimetylosililo)amidolitu w tetrahydrofuranie (86 ml, 86 mmoli), a następnie w ciągu 1,5 godziny roztwór metanosulfonianu (6-chloro-3-pirydylo)metylu (18,1 g,
PL 215 572 B1
81,7 mmoli) w tetrahydrofuranie (50 ml), po czym kontynuowano mieszanie przy stopniowym wzroście temperatury do pokojowej.
Po 12,5 godzinach do mieszaniny dodano 1,0M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (86 ml, 86 mmoli), po czym mieszano dalej. Po dalszych 30 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i octanem etylu. Powstałą warstwę organiczną przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:heksan, heksan:octan etylu = 10:1, 4:1, 3:1 i 2:1), po czym zawieszono w heksanie. Powstały osad odsączono, uzyskując związek tytułowy (11,9 g, 54%) w postaci jasnobrązowego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,31 (2H, s), 6,78 (1H, dd, J = 1,8, 3,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,4 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 10: 2-(6-Chloro-3-pirydylo)-3-(dimetyloamino)-1-(2-furylo)-2-propen-1-on
Związek tytułowy zsyntetyzowano w podobny sposób jak w przykładzie odniesienia 6, stosując 2-(6-chloro-3-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,79 (6H, br s), 6,55 (1H, dd, J = 2,0, 3,4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 7,77 (2H, d, J = 2,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 11: (E)-3-(3-Fluorofenylo)-2-(6-metoksy-3-pirydylo)-2-propenonitryl
Do zawiesiny wodorku sodu (8,8 g, 0,220 mola) w 1,2-dimetoksyetanie (300 ml) dodano małymi porcjami, w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, cyjanometylofosfonian dietylu (19,7 g, 0,122 mola). Po 15 minutach mieszania dodano kolejno 5-bromo-2-metoksypirydynę (20,0 g, 0,106 mola) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (2,0 g, 1,73 mmola), po czym mieszaninę ogrzano do temperatury 90°C i mieszano przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia a następnie schłodzono w lodzie. Do mieszaniny wkroplono w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 1 do 4°C w atmosferze azotu aldehyd 3-fluorobenzoesowy (13,7 g, 0,110 mola), po czym mieszano jeszcze przez
2,5 godziny przy stopniowym wzroście temperatury do pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i octanem etylu, po czym warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatężono. Pozostałość zawieszono w metanolu, powstały osad odsączono i przemyto eterem dietylowym i heksanem, uzyskując związek tytułowy (7,80 g, 29%) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,92 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,40 (1H, m), 7,57-7,64 (1H, m), 7,69-7,78 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,6 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 12: 2-Amino-6-(3-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)-3,4-dihydro-4-pirymidynon
PL 215 572 B1 (Metoda 1)
Sód (3,2 g, 139 mmoli) rozpuszczono w etanolu (200 ml), po czym do roztworu dodano kolejno
4-pirydyloacetonitryl (10,0 g, 64,7 mmoli), aldehyd 3-fluorobenzoesowy (7,3 ml, 68,8 mmoli) i chlorowodorek guanidyny (7,0 g, 73,3 mmoli) a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni. Odsączono części nierozpuszczone, a przesącz zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan, dichlorometan:metanol=20:1, 10:1, 5:1), uzyskując pochodną 5,6-dihydro (13,6 g) związku tytułowego w postaci produktu surowego. Do produktu dodano siarkę (26,4 g, 82,3 mmoli S), po czym ogrzewano w temperaturze 185°C przez 2,5 godziny. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną zawieszono w metanolu, a części nierozpuszczone odsączono i przemyto 2N kwasem solnym. Przesącz metanolowy zatężono, a pozostałość przemyto dwa razy octanem etylu. Warstwę wodną doprowadzono do pH 11 za pomocą 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, przemyto dwa razy octanem etylu, po czym zobojętniono 2N kwasem solnym. Powstałe kryształy odsączono i przemyto wodą i octanem etylu, uzyskując związek tytułowy (6,2 g, 34%) w postaci bezbarwnego ciała stałego. Ponadto, w metodzie tej związek tytułowy został także otrzymany przez wyodrębnienie (E)-3-(3-fluorofenylo)-2-(4-pirydylo)-2-propenonitrylu a następnie poddanie go reakcji cyklizacji z guanidyną w warunkach podobnych do podanych w przykładzie odniesienia 4.
(Metoda 2)
Sód (3,4 g, 147 mmoli) rozpuszczono w etanolu (500 ml), po czym dodano (E)-3-(3-fluorofenylo)-2-(4-pirydylo)-2-propenian etylu (33 g, 121 mmoli) i chlorowodorek guanidyny (13,9 g, 146 mmoli), po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 13 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny usunięto rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano tetrahydrofuran (500 ml), odsączono części nierozpuszczone i zatężono przesącz. Do roztworu pozostałości w mieszaninie tetrahydrofuran (1500 ml) - metanol (100 ml) dodano aktywny ditlenek manganu (250 g), po czym całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po dwóch godzinach dodano dodatkową porcję aktywnego ditlenku manganu (100 g) i ogrzewano jeszcze w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i 15 minut. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia, po czym ditlenek manganu odsączono przez celit i przemyto tetrahydrofuranem i metanolem. Zbiorczy przesącz zatężono a do pozostałości dodano acetonitryl. Powstały osad odsączono, uzyskując związek tytułowy (15 g, 44%) w postaci żółtego proszku.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,86 (2H, br s), 6,96 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,00-7,07 (3H, m), 7,00-7,15 (1H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 8,34 (2H, d, J = 3,2 Hz); MS m/e (ESI) 283 (MH+).
P r z y k ł a d odniesienia 13: 2-Amino-6-(2-furylo)-5-(4-pirydylo)-3,4-dihydro-4-pirymidynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do metody 1 z przykładu odniesienia 12, stosując aldehyd 2-furylowy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,48 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 5,91 (2H, br s), 7,21 (2H, dd, J = 1,6, 4,6 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,52 (2H, dd, J = 1,6,
4,6 Hz); MS m/e (ESI) 255 (MH+).
P r z y k ł a d odniesienia 14: 3-(Dimetyloamino)-1-(2-furylo)-2-propen-1-on ο
Mieszaninę 2-acetylofuranu (25,0 g, 0,227 mola) i dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu (40 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 9 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, po czym zatężono. Do pozostałości dodano eter dietylowy i heksan. Powstały osad odsączono i przemyto heksanem, uzyskując związek tytułowy (36,5 g, 97%) w postaci brązowego ciała stałego.
PL 215 572 B1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,88 (3H, br s), 3,14 (3H, br s), 5,65 (1H, d, J = 12,6 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 2,0, 3,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 0,8, 3,4 Hz), 7,68 (IH, d, J = 12,6 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 15: 4-(2-Furylo)-2-pirymidynyloamina
Zawiesinę 3-(dimetyloamino)-1-(2-furylo)-2-propen-1-onu (5,0 g, 3 0,3 mmoli), chlorowodorku guanidyny (5,8 g, 60,7 mmoli) i węglanu potasu (8,4 g, 60,9 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 21 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, po czym rozcieńczono lodowatą wodą (250 ml). Powstały osad odsączono i przemyto wodą, uzyskując związek tytułowy (4,19 g, 86%) w postaci jasnobrązowego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,66 (2H, br s), 6,68 (1H, dd, J = 2,0, 3,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 0,8, 3,2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 5,2 Hz); MS m/e (ESI) 162 (MH+).
P r z y k ł a d odniesienia 16: 5-Bromo-4-(2-furylo)-2-pirymidynyloamina
Do roztworu 4-(2-furylo)-2-pirymidynyloaminy (4,10 g, 25,4 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (40 ml) dodano w temperaturze 2°C N-bromosukcynimid (4,53 g, 25,5 mmoli) i uzyskaną mieszaninę mieszano. Po 6 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (240 ml). Mieszaninę schłodzono w lodzie, a następnie zebrano kryształy przez odsączenie i przemyto je wodą, uzyskując związek tytułowy (5,10 g, 84%) w postaci jasnobrązowego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,73 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,96 (2H, br s), 7,50 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,41 (1H, s).
P r z y k ł a d odniesienia 17: 2-(Benzyloksy)-5-bromopirydyna
Do roztworu alkoholu benzylowego (11,4 g, 0,105 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (250 ml) dodano w temperaturze 0°C 70% wodorek sodu w oleju (4,2 g, 0,123 mola), po czym mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Następnie do mieszaniny dodano 2,5-dibromopirydynę (25 g, 0,106 mola), po czym mieszano w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, po czym rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, wysuszono nad bewzwodnym siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując związek tytułowy jako produkt surowy (29,5 g) w postaci jasnożółtej cieczy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,33 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30-7,41 (3H, m), 7,41-7,46 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J = 2,8, 9,0 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,8 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 18: 2-(Benzyloksy)-5-(1,1,1-tributylostannylo)pirydyna
PL 215 572 B1
Do zawiesiny otrzymanej wyżej surowej 2-(benzyloksy)-5-bromopirydyny (29,5 g) w eterze dietylowym (300 ml) wkroplono w ciągu 30 minut w temperaturze -76°C do -72°C w atmosferze azotu 2,66M roztwór n-butylolitu w heksanie (40 ml, 106 mola). Następnie wkroplono tetrahydrofuran (170 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano. Po 1,5 godzinie do mieszaniny wkroplono w ciągu 1,5 godziny roztwór chlorku tributylocyny (35 g, 0,114 mola) w tetrahydrofuranie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przy stopniowym wzroście temperatury do pokojowej. Po 6 godzinach mieszaninę rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i octanem etylu. Powstałą warstwę organiczną przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:heksan, heksan:octan etylu = 20:1), uzyskując związek tytułowy (47,0 g, 94%) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,85 (9H, t, J = 7,6 Hz), 0,97-1,15 (6H, m), 1,29 (6H, sekst, J = 7,6 Hz), 1,46-1,55 (6H, m), 5,33 (2H, s), 6,85-6,90 (1H, m), 7,29-7,41 (3H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 7,66-7,78 (1H, m), 8,08-8,15 (1H, m).
P r z y k ł a d odniesienia 19: 2-(2-Fluoro-4-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie odniesienia 5, stosując 2-fluoro-4-metylopirydynę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,36 (2H, s), 6,76 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 7,11 (1H, br), 7,24-7,29 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J = 0,4, 3,6 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8, 17 (1H, d, J = 4,8 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 20: 2-(2-Bromo-4-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie odniesienia 5, stosując 2-bromo-4-metylopirydynę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,31 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,6, 5,2 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 0,4, 1,6 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 0,4, 5,2 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 21: 4,6-Di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
Związkek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie odniesienia 12, stosując 2-acetylofuran zamiast 1-(2-furylo)-2-(4-pirydylo)-1-etanonu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,69 (2H, dd, J = 1,6, 3.6 Hz), 6,76 (2H, br s), 7,21 (1H, s), 7,21 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,90 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d odniesienia 22: 5-Bromo-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie odniesienia 16, stosując 4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,72 (2H, dd, J = 1,6, 3.6 Hz), 7,01 (2H, br s), 7,47 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,95 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 23 (metoda syntezy alternatywna dla metody z przykładu odniesienia 9): 2-(6-Chloro-3-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon
Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do podanego w przykładzie odniesienia 9, stosując 2-chloro-5-(chlorometylo)pirydynę zamiast metanosulfonianu (6-chloro-3-pirydylo)metylu.
P r z y k ł a d odniesienia 24: 2-(6-Chloro-3-pirydylo)-1-(2-tienylo)-1-etanon
Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do podanego w przykładzie odniesienia 9, stosując aldehyd 2-tiofenowy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,46 (2H, s), 7,31 (1H, dd, J = 4,0, 4,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,2, 4,0 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,4 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 25: 2-(6-Chloro-3-pirydylo)-3-(dimetyloamino)-1-(2-tienylo)-2-propen-1-on
Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do podanego w przykładzie odniesienia 6, stosując 2-(6-chloro-3-pirydylo)-1-(2-tienylo)-1-etanon.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,79 (6H, br s), 7,06 (1H, dd, J = 3, 8, 5,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,0, 3,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 7,69 (1H, s), 7,73 (1H, dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 26: 2-(6-Chloro-3-pirydylo)-1-fenylo-1-etanon
Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do podanego w przykładzie odniesienia 9, stosując aldehyd benzoesowy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,54 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55-7,61 (2H, m), 7,66-7,72 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 8,04-8,09 (2H, m), 8,32 (1H, d, J = 2,4 Hz).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d odniesienia 27: 2-(6-Chloro-3-pirydylo)-3-(dimetyloamino)-1-fenylo-2-propen-1-on
Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do podanego w przykładzie odniesienia 6, stosując 2-(6-chloro-3-pirydylo)-1-fenylo-1-etanon.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,73 (6H, br s), 7,29 (1H, s), 7,36-7,45 (6H, m), 7,60 (1H, dd, J = 2,2, 8,0 Hz), 8, 14 (1H, d, J = 2, 2 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 28: 2-(6-Chloro-3-pirydylo)-1-(3-fluorofenylo)-1-etanon
Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do podanego w przykładzie odniesienia 9, stosując aldehyd benzoesowy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,55 (2H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,52-7,59 (1H, m), 7,61-7,68 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 7,82-7,87 (1H, m), 7,90-7,95 (1H, m), 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz).
P r z y k ł a d odniesienia 29: 2-(6-Chloro-3-pirydylo)-3-(dimetyloamino)-1-(3-fluorofenylo)-2-propen-1-on
Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do podanego w przykładzie odniesienia 6, stosując 2-(6-chloro-3-pirydylo)-1-(3-fluorofenylo)-1-etanon.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,74 (6H, br s), 7,17-7,29 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,39-7,47 (2H, m), 7,61 (1H, dd, J = 2,2, 8,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,2 Hz).
P r z y k ł a d 1: 4-Chloro-6-(3-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloamina
Zawiesinę 2-amino-6-(3-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)-3,4-dihydro-4-pirymidynonu (1,0 g, 3,54 mmoli) w tlenochlorku fosforu (15 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 30 minut w atmosferze azotu. Po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną zatężono a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i 2N roztworze wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Do pozostałości dodano eter dietylowy, a otrzymany osad odsączono i przemyto eterem dietylowym, uzyskując związek tytułowy (513 mg, 48%) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,00-7,03 (1H, m), 7,05-7,10 (1H, m), 7,12-7,18 (1H, m), 7,24-7,31 (1H, m), 7,25 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 8,51 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz); MS m/e (ESI) 301 (MH+).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 2: 4-Chloro-6-(2-furylo)-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 1, stosując 2-amino-6-(2-furylo)-5-(4-pirydylo)-3,4-dihydro-4-pirymidynon.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,27 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,35 (2H, br s), 7,67 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 8,66 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz); MS m/e (ESI) 273 (MH+).
P r z y k ł a d 3: 4-(3-Fluorofenylo)-6-metoksy-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloamina
Sód (20 mg, 0,870 mmola) rozpuszczono w metanolu (3 ml), po czym dodano 4-chloro-6-(3-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloaminę (50 mg, 0,166 mmola) i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 60 do 65°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, po czym rozcieńczono octanem etylu. Następnie mieszaninę przemyto trzy razy nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Do pozostałości dodano eter dietylowy, a otrzymany osad odsączono i przemyto eterem dietylowym, uzyskując związek tytułowy (16 mg, 32%) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,83 (3H, s), 6,90-7,16 (7H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 8,40 (2H, d, J = 4,8 Hz); MS m/e (ESI) 297 (MH+).
P r z y k ł a d 4: 4-Etoksy-6-(3-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 3, stosując etanol.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,92 (2H, br s), 6,94-7,16 (5H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 8,39 (2H, d, J = 6,0 Hz); MS m/e (ESI) 311 (MH+).
P r z y k ł a d 5: 4-(3-Fluorofenylo)-6-propoksy-5-(4-pirydyIo)-2-pirymidynyloamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 3, stosując 1-propanol.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62 (2H, sekst, J = 7,2 Hz), 4,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,92 (2H, br s), 6,96-7,00 (1H, m), 7,02-7,16 (2H, m), 7,08 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 8,40 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz); MS m/e (ESI) 325 (MH+).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 6: 4-(3-Fluorofenylo)-6-izopropoksy-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 3, stosując 2-propanol.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (6H, d, J= 6,0 Hz), 5,32 (1H, m), 6,89 (2H, br s), 6,92-7,16 (5H, m), 7,21-7,28 (1H, m), 8,38 (2H, br); MS m/e (ESI) 325 (MH+).
P r z y k ł a d 7: 4-Etoksy-6-(2-furylo)-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 3, stosując
4-chloro-6-(2-furylo)-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloaminę i etanol.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,81 (2H, br s), 7,19 (2H, d, J = 4,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,54 (2H, d, J = 4,4 Hz); MS m/e (ESI) 283 (MH+).
P r z y k ł a d 8: 4-(2-Furylo)-6-propoksy-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 3, stosując
4-chloro-6-(2-furylo)-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloaminę i 1-propanol.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,80 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,56 (2H, sekst, J = 7,2 Hz), 4,17 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,80 (2H, br s), 7,19 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,54 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz); MS m/e (ESI) 297 (MH+).
P r z y k ł a d 9: 4-(2-Furylo)-6-izopropoksy-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 3, stosując
4-chloro-6-(2-furylo)-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloaminę i 2-propanol.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,17 (6H, d, J= 6,4 Hz), 5,28 (1H, sept, J = 6,4 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,78 (2H, br s), 7,17 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,53 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz); MS m/e (ESI) 297 (MH+).
P r z y k ł a d 10: 4-(Alliloksy)-6-(2-furylo)-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloamina
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 3, stosując
4-chloro-6-(2-furylo)-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloaminę i alkohol allilowy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,77 (2H, dt, J = 1,6, 5,2 Hz), 5,12 (1H, dq, J = 1,6, 10,4 Hz), 5,14 (1H, dq, J = 1,6, 17,2 Hz), 5,93 (1H, ddt, J = 5,2, 10,4, 17,2 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 0,8, 3,4 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 1,6, 3,4 Hz), 6,84 (2H, br s), 7,21 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 0,8,
1,6 Hz), 8,55 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz); MS m/e (FAB) 295 (MH+).
P r z y k ł a d 11: Chlorowodorek 4-(2-furylo)-6-metylo-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloaminy
Związek tutyłowy zsyntetyzowano w sposób podobny do metody 2 z przykładu odniesienia 10, stosując (E)-4-(2-furylo)-3-(4-pirydylo)-3-buten-2-on.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,09 (3H, s), 6,53 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 7,85 (2H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 8,90 (2H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 12: 4,6-Di(2-furylo)-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyIoamina
Sód (540 mg, 23,5 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym etanolu (200 ml), po czym dodano kolejno 1-(2-furylo)-2-(4-pirydylo)-1-etanon (2,00 g, 10,7 mmoli) i aldehyd 2-furylowy (0,97 ml, 11,7 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po 1,5 godziny do mieszaniny dodano chlorowodorek guanidyny (7,0 g, 73,3 mmoli), po czym ogrzewano całość w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, po czym zatężono a pozostałość zawieszono w tetrahydrofuranie. Następnie odsączono części nierozpuszczone i przemyto je tetrahydrofuranem, po czym odparowano rozpuszczalnik z przesączu. Do pozostałości dodano tetrahydrofuran (80 ml) i aktywny ditlenek manganu (30,0 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu mieszaniny, ditlenek manganu odsączono przez celit i przemyto tetrahydrofuranem. Połączone przesącze zatężono, po czym do pozostałości dodano metanol. Otrzymany osad odsączono i przemyto metanolem, uzyskując związek tytułowy (1,32 g, 41%) w postaci jasnobrązowego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,06 (2H, dd, J = 0,8, 3,4 Hz), 6,44 (2H, dd, J = 1,8, 3,4 Hz), 6,96 (2H, br s), 7,33 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,65 (2H, dd, J = 0,8, 1,8 Hz), 8,66 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
P r z y k ł a d 13: 4-(2-Furylo)-6-fenylo-5-(4-pirydylo)-2-pirymidynyloamina
Związek tutułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 12, stosując aldehyd benzoesowy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,19 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,99 (2H, br s), 7,14 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,17-7,27 (5H, m), 7.64 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,43 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 14: 5-(6-Chloro-3-pirydylo)-4-(2-furylo)-2-pirymidynyloamina
Zawiesinę 2-(6-chloro-3-pirydylo)-3-(dimetyloamino)-1-(2-furylo)-2-propen-1-onu (7,49 g, 27,1 mmoli), chlorowodorku guanidyny (7,7 g, 81,0 mmoli) i węglanu potasu (22,4 g, 162 mmole) w N,N-dimetyloformamidzie (105 ml) mieszano w temperaturze 70°C przez 21 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, po czym rozcieńczono wodą. Powstałe kryształy odsączono i przemyto wodą, uzyskując związek tytułowy (5,48 g, 74%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,56 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,96 (2H, br s), 7,55 (1H, dd, J = 0,6, 8,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 2,8, 8,4 Hz), 8,22 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J = 0,6, 2,8 Hz).
P r z y k ł a d 15: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon
Sód (455 mg, 19,8 mmoli) rozpuszczono w alkoholu 4-metoksybenzylowym (15 ml) w atmosferze azotu w temperaturze 90°C, po czym dodano 5-(6-chloro-3-pirydylo)-4-(2-furylo)-2-pirymidynyloaminę (1,80 g, 6,60 mmoli) i uzyskaną mieszaninę mieszano. Po 1,5 godzinnym mieszaniu, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia i rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i octanem etylu. Powstałą warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Do pozostałości dodano kwas trifluorooctowy (40 ml), po czym mieszano w temperaturze 65°C. Po 18 godzinach, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, po czym rozcieńczono dichlorometanem, wodą i 5N roztworem kwasu solnego. Powstałą warstwę wodną przemyto octanem etylu i doprowadzono do pH 6 za pomocą 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymane kryształy odsączono i przemyto wodą, uzyskując surowe kryształy związku tytułowego. Kryształy te zawieszono w octanie etylu, odsączono i przemyto octanem etylu, uzyskując związek tytułowy (820 mg, 49%) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,33 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,8, 3,6 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,79 (2H, br s), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 0,8, 1,8 Hz), 8,12 (1H, s); MS m/e (ESI) 255 (MH+).
P r z y k ł a d 16: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-metyIo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Do zawiesiny 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynonu (2,2 g, 8,65 mmoli) w metanolu (44 ml) dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu metanolan sodu (940 mg, 17,4 mmoli), po czym mieszaninę mieszano. Po 15 minutach do mieszaniny dodano jodometan (1,6 ml, 25,7 mmoli) i mieszano dalej przez 22 godziny. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej do pozostałości dodano wodę. Następnie odsączono osad i przemyto go wodą, uzyskując surowe kryszPL 215 572 B1 tały związku tytułowego (1,98 g). Kryształy te zawieszono w etanolu, po czym odsączono osad i przemyto go etanolem, uzyskując związek tytułowy (1,54 g, 66%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,46 (3H, s), 6,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,58 (1H, dd, J =
1,6, 3,6 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,81 (2H, br s), 7,21 (1H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,14 (1H, s); MS m/e (ESI) 269 (MH+).
P r z y k ł a d 17: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-etylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 16, stosując jodek etylu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,93 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,82 (2H, br s), 7,23 (1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,17 (1H, s); MS m/e (ESI) 283 (MH+).
P r z y k ł a d 18: 1-Allilo-5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynyIo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 16, stosując bromek allilu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,53 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 1,6, 17,2 Hz), 5,19 (1H, dd, J = 1,6, 10,4 Hz), 5,97 (1H, ddt, J = 5,2, 10,4, 17,2 Hz), 6,42 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,8, 3,6 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,82 (2H, br s), 7,27 (1H, dd, J = 2,2, 9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 0,8, 1,8 Hz), 8,14 (1H, s).
P r z y k ł a d 19: 5-[2-Amino-4-(2-tienylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 15, stosując
5-(6-chloro-3-pirydylo)-4-(2-tienylo)-2-pirymidynyloaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,77 (2H, br s), 7,05 (1H, dd, J =
3,6, 4,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,2, 3,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 8,10 (1H, s).
P r z y k ł a d 20: 5-[2-Amino-4-(2-tienylo)-5-pirymidynylo]-1-metylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 16, stosując
5-[2-amino-4-(2-tienylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,46 (3H, s), 6,41 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,80 (2H, br s), 7,05 (1H, dd, J = 3,8, 5,2 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 1,0, 3,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 1,0, 5,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,12 (1H, s).
P r z y k ł a d 21: 5-[2-Amino-4-(3-fluorofenylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 15, stosując
5-(6-chloro-3-pirydylo)-4-(3-fluorofenylo)-2-pirymidynyloaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,19 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,86 (2H, br s), 7,00 (1H, dd, J = 2,8, 9,6 Hz), 7,15-7,30 (4H, m), 7,36-7,46 (1H, m), 8,26 (1H, s), 11,68 (1H, br s); MS m/e (ESI) 283 (MH+).
P r z y k ł a d 22: 5-[2-Amino-4-(3-fluorofenylo)-5-pirymidynylo]-1-metyIo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do podanego w przykładzie 16, stosując 5-[2-amino-4-(3-fluorofenylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,42 (3H, s), 6,21 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 2,8, 9,6 Hz), 6,89 (2H, br s), 7,20-7,29 (3H, m), 7,37-7,44 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,28 (1H, s).
P r z y k ł a d 23: 5-(2-Amino-4-fenylo-5-pirymidynylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 15, stosując 5-(6-chloro-3-pirydylo)-4-fenylo-2-pirymidynyloaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,16 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,80 (2H, br s), 6,96 (1H, dd, J =
2,6, 9,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,34-7,44 (5H, m), 8,23 (1H, s).
P r z y k ł a d 24: 5-(2-Amino-4-fenylo-5-pirymidynylo)-1-metyIo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 16, stosując 5-(2-amino-4-fenylo-5-pirymidynylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon.
PL 215 572 B1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,42 (3H, s), 6,18 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 6,83 (2H, br s), 7,32-7,47 (5H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,25 (1H, s).
P r z y k ł a d 25: 5-(6-Chloro-3-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynyloamina
Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do podanego w przykładzie 12, stosując 2-(6-chloro-3-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,21 (2H, dd, J = 0,6, 3,4 Hz), 6,49 (2H, dd, J = 1,8, 3,4 Hz), 6,97 (2H, br s), 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (2H, dd, J = 0,6, 1,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz).
P r z y k ł a d 26: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 15, stosując 5-(6-chloro-3-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynyloaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,36 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,55 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,67 (2H, br s), 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,2, 9,2 Hz), 7,78 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 11,76 (1H, s); MS m/e (ESI) 321 (MH+).
P r z y k ł a d 27: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-metyIo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 16, stosując
5-[2-amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,43 (3H, s), 6,39 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,54 (2H, dd, J = 1,8, 3,6 Hz), 6,88 (2H, br s), 7,32 (1H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J =
2,6 Hz), 7,77 (2H, dd, J = 0,8, 1,8 Hz); MS m/e (ESI) 335 (MH+).
P r z y k ł a d 28: 6-(3-Fluorofenylo)-5-(6-metoksy-3-pirydylo)-2,4-pirymidynodiamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do metody 2 z przykładu odniesienia 12, stosując (E)-3-(3-fluorofenylo)-2-(6-metoksy-3-pirydylo)-2-propenonitryl.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,81 (3H, s), 5,96 (2H, br s), 6,12 (2H, br s), 6,74 (1H, d, J =
8,6 Hz), 6,92-7,06 (3H, m), 7,18-7,24 (1H, m), 7,41 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,4 Hz).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 29: 5-[2,4-Diamino-6-(3-fluorofenylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon
Roztwór 6-(3-fluorofenylo)-5-(6-metoksy-3-pirydylo)-2,4-pirymidynodiaminy (5,00 g, 16,1 mmola) w mieszaninie kwas octowy (30 ml)/ stężony kwas bromowodorowy (50 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną doprowadzono do pH 12 do 13 za pomocą 5N roztworu wodorotlenku sodu i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zobojętniono 5N roztworem kwasu solnego. Otrzymany osad odsączono, uzyskując związek tytułowy (3,36 g, 70%) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,06 (2H, br s), 6,07 (2H, br s), 6,21 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,01-7,09 (4H, m), 7,23-7,30 (1H, m); MS m/e (ESI) 298 (MH+).
P r z y k ł a d 30: 5-[2,4-Diamino-6-(3-fluorofenylo)-5-pirymidynylo]-1-metylo-1 ,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 16, stosując
5-[2,4-diamino-6-(3-fluorofenylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,32 (3H, s), 6,07 (2H, br s), 6,17 (2H, br s), 6,23 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,6, 9,4 Hz), 7,02-7,12 (3H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,6 Hz); MS m/e (ESI) 312 (MH+).
P r z y k ł a d 31: 5-[6-(Benzyloksy)-3-pirydylo]-4-(2-furylo)-2-pirymidynyloamina
Roztwór 5-bromo-4-(2-furylo)-2-pirymidynyloaminy (10,5 g, 43,9 mmoli), 2-(benzyloksy)-5-(1,1,1-tributylostannylo)pirydyny (41,7 g, 87,9 mmoli) i dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (II) (1,6 g, 2,28 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 100°C przez 25 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Odsączono części nierozpuszczone, po czym warstwę organiczną z przesączu przemyto dwa razy wodnym nasyconym roztworem chlorku amonu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość zawieszono w heksanie, po czym odsączono osad i przemyto go heksanem. Otrzymany osad zawieszono w octanie etylu, odsączono i przemyto octanem etylu, uzyskując związek tytułowy (8,35 g, 55%) w postaci jasnopomarańczowego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,36 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 0,8, 3,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 1,8, 3,4 Hz), 6,82 (2H, br s), 6,90 (1H, dd, J = 0,6, 8,4 Hz), 7,30-7,35 (1H, m), 7,36-7,41 (2H, m), 7,44-7,49 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 0,8, 1,8 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 0,6,
2,6 Hz), 8,14 (1H, s).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 32 (alternatywna metoda syntezy dla metody z przykładu 15): 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon
Zawiesinę 5-[6-(benzyloksy)-3-pirydylo]-4-(2-furylo)-2-pirymidynyloaminy (8,35 g, 24,2 mmoli) w mieszaninie stężony kwas solny (40 ml)-woda (40 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, po czym przemyto dwa razy octanem etylu. Warstwę wodną zobojętniono 5N wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto wodą i suszono w temperaturze 50°C przez 14 godzin, uzyskując związek tytułowy (5,54 g, 90%) w postaci jasnobrązowego ciała stałego.
P r z y k ł a d 33: 5-[6-(Benzyloksy)-3-pirydylo]-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 31, stosując
5-bromo-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,42 (2H, s), 5,93 (2H, dd, J = 0,4, 3,6 Hz), 6,44 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,88 (2H, br s), 7,01 (1H, dd, J = 0,4, 8,8 Hz), 7,30-7,51 (5H, m), 7,62 (1H, dd, J =
2,4,8,8 Hz), 7,67 (2H, dd, J = 0,4, 1,6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,4 Hz).
P r z y k ł a d 34: 5-(2-Fluoro-4-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 12, stosując 2-(2-fluoro-4-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,33 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,48 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,99 (2H, br s), 7,21 (1H, br), 7,28-7,32 (1H, m), 7,65 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,31 (1H, d, J =
5,2 Hz).
P r z y k ł a d 35: 5-(2-Fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-(3-furylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 12, stosując 2-(2-fluoro-4-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon i aldehyd 3-furylowy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,31 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 6,37 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,91 (2H, br s), 7,17-7,18 (2H, m), 7,26-7,30 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 1,6, 2,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 4,8 Hz).
P r z y k ł a d 36: 5-(2-Fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-(2-tienylo)-2-pirymidynoamina
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 12, stosując 2-(2-fluoro-4-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon i 2-tiofenokarboksyaldehyd.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,35 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 3,6, 5,2 Hz), 6,95 (2H, br s), 7,27 (1H, br), 7,34-7,38 (1H, m), 7,61-7,66 (2H, m), 8,34 (1H, d, J = 4,8 Hz).
P r z y k ł a d 37: 5-(2-Fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-(3-tienylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 12, stosując 2-(2-fluoro-4-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon i 3-tiofenokarboksyaldehyd.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,39 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,94-6,97 (3H, m), 7,07 (1H, br), 7,18-7,20 (1H, m), 7,27 (1H, dd, J = 1,2, 2,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,8, 5,2 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 38: 5-(2-Fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-(2-pirydylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 12, stosując 2-(2-fluoro-4-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon i 2-pirydynokarboksyaldehyd.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,43 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 6,89 (1H, br), 7,02-7,04 (1H, m), 7,09 (2H, br s), 7,27 (1H, ddd, J = 1,2, 4,8, 7,6 Hz), 7,60 (1H, ddd, J = 0,8, 1,2, 7,6 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 7,79 (1H, ddd, J = 1,6, 7,6, 7,6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,27 (1H, ddd, J = 0,8, 1,6, 4,8 Hz).
P r z y k ł a d 39: 5-(2-Fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-(3-pirydylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do podanego w przykładzie 12, stosując 2-(2-fluoro-4-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon i 3-pirydynokarboksyaldehyd.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,48 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 7,05 (1H, br), 7,12 (2H, br s), 7,14-7,18 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 5,2, 8,0 Hz), 7,60 (1H, ddd, J = 1,6, 2,0, 8,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 1,6, 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 40: 5-(2-Fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-(4-pirydylo)-2-pirymidynoamina
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 12, stosując 2-(2-fluoro-4-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon i 4-pirydynokarboksyaldehyd.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,48 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 7,05 (1H, s), 7,12-7,18 (1H, m), 7,15 (2H, br s), 7,19 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,63-7,67 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,46 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
P r z y k ł a d 41: 5-(2-Fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-fenylo-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do podanego w przykładzie 12, stosując 2-(2-fluoro-4-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon i aldehyd benzoesowy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,44 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,97 (1H, br), 7,02 (2H, br s), 7,07-7,12 (1H, m), 7,16-7,29 (5H, m), 7,60-7,64 (1H, m), 8,07 (1H, d, J =
5,2 Hz).
P r z y k ł a d 42: 5-(2-Bromo-4-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 12, stosując 2-(2-bromo-4-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,33 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,49 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,97 (2H, br s), 7,40 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 7,64 (2H, dd, J = 0,8,
1,6 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 0,8, 4,8 Hz).
P r z y k ł a d 43: 5-[2-(Dimetyloamino)-4-pirydylo]-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
W autoklawie sporządzono zawiesinę 5-(2-fluoro-4-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoaminy (200 mg, 0,621 mmola) w 1,2-dimetoksyetanie (10 ml), po czym dodano 50% wodny roztwór dimetyloaminy (5 ml) a następnie mieszano w temperaturze 70°C. Po 11 godzinach mieszania mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatężono przesącz. Powstałe ciało stałe zawieszono w etanolu, odsączono i przemyto etanolem, uzyskując związek tytułowy (92 mg, 43%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,99 (6H, s), 6,02 (2H, d, J = 3,2 Hz), 6,44 (2H, dd, J =
1,6, 3,2 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 6,54 (1H, s), 6,86 (2H, br s), 7,70 (2H, d, J = 1,6 Hz), 8,17 (1H, d, J = 4,8 Hz).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 44: 4,6-Di(furylo)-5-[2-(metyloamino)-4-pirydylo]-2-pirydynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 70 do 80°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 43, stosując 40% wodny roztwór metyloaminy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,78 (3H, d, J = 5,2 Hz), 6,07 (2H, d, J = 3,6 Hz), 6,30 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 6,46 (2H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 6,51 (1H, q, J = 5,2 Hz), 6,86 (2H, br s), 7,71 (2H, d, J = 2,0 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 45: 5-[2-(Etyloamino)-4-pirydylo]-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 80°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 43, stosując 70% wodny roztwór etyloaminy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,23-3,30 (2H, m), 6,07 (2H, dd, J = 0,8, 3,2 Hz), 6,30 (1H, dd, J = 0,8, 1,2 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 6,46 (2H, dd, J = 1,5, 3,2 Hz), 6,47 (1H, t, J = 3,2 Hz), 6,86 (2H, br s), 7,72 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 0,8, 4,8 Hz).
P r z y k ł a d 46: 4,6-Di(2-furylo)-5-[2-(propyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina
5-(2-Fluoro-4-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoaminę (200 mg, 0,621 mmola) zmieszano w naczyniu reakcyjnym z n-propyloaminą (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 120°C. Po 18 godzinach mieszania mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono przesącz. Otrzymane ciało stałe zawieszono w etanolu, odsączono i przemyto etanolem, uzyskując związek tytułowy (64%,72 mg) w postaci jasnożółtego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,47-1,57 (2H, m), 3,18-3,23 (2H, m), 6,07 (2H, dd, J = 0,8, 3,2 Hz), 6,31-6,32 (1H, m), 6,39 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 6,46 (2H, dd, J =
1,6, 3,2 Hz), 6,51 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,86 (2H, br s), 7,72 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 0,8, 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 47: 5-[2-(Butyloamino)-4-pirydylo]-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 80 do 120°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 46, stosując n-butyloaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,28-1,37 (2H, m), 1,45-1,53 (2H, m), 3,21-3,26 (2H, m), 6,07 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,29-6,30 (1H, m), 6,39 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 6,46 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,48 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,86 (2H, br s), 7,71 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 0,8, 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 48: 4,6-Di(2-furylo)-5-[2-(izopropyloamino)-4-pirydylo]-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 120 do 200°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 46, stosując izopropyloaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,13 (6H, d, J = 6,8 Hz), 3,97-4,05 (1H, m), 6,07 (2H, dd, J = 0,8, 3,2 Hz), 6,28 (1H, s), 6,31 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,39 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 6,46 (2H, dd, J =
1,6, 3,2 Hz), 6,86 (2H, br s), 7,72 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 49: 5-(2-Amino-4-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 80 do 120°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 43, stosując 28% wodny roztwór amoniaku.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,98 (2H, br s), 6,08 (2H, d, J = 3,2 Hz), 6,29 (1H, br), 6,42 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,46 (2H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,86 (2H, br s), 7,72 (2H, br), 8,01 (1H, d, J =
5,2 Hz).
P r z y k ł a d 50: 2-(4-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-pirydyloamino)-1-etanol
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 120°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 46, stosując etanoloaminę.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,57 (2H, td, J = 4,4, 5,2 Hz), 3,84 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,88 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,28 (2H, br s), 6,08 (2H, dd, J = 0,4, 3,6 Hz), 6,33 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,38 (1H, br), 6,59 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 7,48 (2H, d, J = 1,6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 51: 5-[2-(Benzyloamino)-4-pirydylo]-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 120°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 46, stosując benzyloaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,52 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,05 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,39 (1H, br), 6,43 (1H, dd, J = 1,6, 5,2 Hz), 6,46 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,86 (2H, br s), 7,07 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,17-7,21 (1H, m), 7,26-7,31 (4H, m), 7,71 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 0,8,
5,2 Hz).
P r z y k ł a d 52: 1-{4-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-pirydylo}-4-piperydynoI
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 120°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 46, stosując 4-hydroksypiperydynę w 1-metylo-2-pirolidynonie.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,25-1,33 (2H, m), 1,69-1,72 (2H, m), 3,03-3,09 (2H, m), 3,67 (1H, br), 3,96-3,99 (2H, m), 4,67 (1H, br d, J = 3,2 Hz), 6,03 (2H, dd, J = 0,8, 3,2 Hz), 6,44 (2H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 6,76 (1H, br), 6,86 (2H, br s), 7,70 (2H, dd, J = 0,8,
1,6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 53: 1-{4-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-pirydylo}-4-piperydynokarboksylan etylu
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 120°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 46, stosując izonipekotanian etylu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44-1,53 (2H, m), 1,78-1,80 (2H, m), 2,56-2,62 (1H, m), 2,90-2,96 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,16-4,19 (2H, m), 6,04 (2H, d, J =
3,2 Hz), 6,43 (2H, dd, J = 1,2, 3,2 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 0,8, 4,8 Hz), 6,78 (1H, br), 6,87 (2H, br s),
7,69 (2H, d, J = 1,2 Hz), 8,19 (1H, d, J = 4,8 Hz).
P r z y k ł a d 54: N1-{4-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-pirydylo}-1,2-etanodiamina
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 46, stosując etylenodiaminę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,93 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,36 (2H, td, J = 5,6, 5,6 Hz), 4,96 (1H, br t, J = 5,6 Hz), 5,30 (2H, br s), 6,06 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,31 (2H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 142 6,34-6,35 (1H, m), 6,55 (1H, dd, J = 1,6, 5,2 Hz), 7,49 (2H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 0,8, 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 55: N1-{4-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-pirydylo}-1,3-propanodiamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 120°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 46, stosując 1,3-diaminopropan.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,74 (2H, tt, J = 6,8, 6,8 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,37 (2H, dt, J = 5,2, 6,8 Hz), 5,08 (1H, br t, J = 5,2 Hz), 5,28 (2H, br s), 6,06 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,30-6,32 (1H, m), 6,31 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 1,6, 5,2 Hz), 7,49 (2H, dd, J = 0,8,
1,6 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 0,8, 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 56: N1-{4-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-pirydylo}-1 ,4-butanodiamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 120°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 46, stosując 1,4-diaminobutan.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,49-1,68 (4H, m), 2,71 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,27 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,77 (1H, br), 5,29 (2H, br s), 6,06 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,30-6,32 (1H, m), 6,31 (2H, dd, J = 1,6,
3,6 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 7,49 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 0,8, 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 57: 5-[2-(Dimetyloamino)-4-pirydylo]-4-(2-furylo)-6-(3-furylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 80°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 43, stosując 5-(2-fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-(3-furylo)-2-pirymidynoaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,99 (6H, s), 6,07 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,44-6,46 (2H, m), 6,48 (1H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 6,53 (1H, s), 6,76 (2H, br s), 7,14 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 1,2, 1,2 Hz),
7,70 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,17 (1H, d, J = 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 58: 5-[2-(Dimetyloamino)-4-pirydylo]-4-(2-furylo)-6-(2-tienylo)-2-pirymidynoamina
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 80°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 43, stosując 5-(2-fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-(2-tienylo)-2-pirymidynoaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,00 (6H, s), 6,02 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 6,59 (1H, s), 6,62 (1H, dd, J = 1,2, 4,0 Hz), 6,81 (2H, br s), 6,91 (1H, dd, J = 4,0, 5,2 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 0,8, 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 59: 5-[2-(Dimetyloamino)-4-pirydylo]-4-(2-furylo)-6-(3-tienylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 80°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 43, stosując 5-(2-fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-(3-tienylo)-2-pirymidynoaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,94 (6H, s), 6,0 6 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,39-6,46 (3H, m), 6,78 (2H, br s), 7,05 (1H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 7,34-7,39 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 4,8 Hz).
Pr z y k ł a d 60: 5-[2-(Dimetyloamino)-4-pirydylo]-4-(2-furylo)-6-(2-pirydylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 80°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 43, stosując 5-(2-fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-(2-pirydylo)-2-pirymidynoaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,84 (6H, s), 6,19 (1H, dd, J = 0,8, 3,2 Hz), 6,26 (1H, br), 6,28 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,95 (2H, br s), 7,25 (1H, ddd, J = 1,2, 4,8, 7,6 Hz), 7,38-7,40 (1H, m), 7,68-7,73 (2H, m), 7,87 (1H, dd, J = 0,4, 5,2 Hz), 8,36-8,38 (1H, m).
P r z y k ł a d 61: 5-[2-(Dimetyloamino)-4-pirydylo]-4-(2-furylo)-6-(3-pirydylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 80°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 43, stosując 5-(2-fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,87 (6H, s), 6,17 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 6,39 (1H, br), 6,46 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,96 (2H, br s), 7,27 (1H, ddd, J = 0,8, 5,2, 8,0 Hz), 7,67 (1H, dt, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,41-8,45 (2H, m).
P r z y k ł a d 62: 5-[2-(Dimetyloamino)-4-pirydylo]-4-(2-furylo)-6-(4-pirydylo)-2-pirymidynoamina
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 80°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 43, stosując 5-(2-fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-(4-pirydylo)-2-pirymidynoaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,88 (6H, s), 6,17 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,36 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,39 (1H, s), 6,47 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 7,01 (2H, br s), 7,24 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,72 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,44 (2H, d, J = 5,6 Hz).
P r z y k ł a d 63: 5-[2-(Dimetyloamino)-4-pirydylo]-4-(2-furylo)-6-fenyIo-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w temperaturze 80°C w sposób podobny do podanego w przykładzie 43, stosując 5-(2-fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-6-fenylo-2-pirymidynoaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,84 (6H, s), 6,12 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,31 (1H, br), 6,32 (1H, br), 6,44 (1H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,85 (2H, br s), 7,19-7,26 (5H, m), 7,67-7,68 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 5,6 Hz).
P r z y k ł a d 64: 5-(2-Butoksy-4-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
Sód (21 mg, 0,931 mmola) rozpuszczono w naczyniu reakcyjnym w n-butanolu (4 ml), po czym dodano 5-(2-fluoro-4-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirydynoaminę (100 mg, 0,310 mmola) i mieszaninę mieszano przez 5 godzin w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Reakcję zakończono przez dodanie wody. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono przesącz. Otrzymane ciało stałe zawieszono w etanolu, odsączono i przemyto etanolem, uzyskując związek tytułowy (63 mg, 54%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36-1,45 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,09 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,45 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 1,6, 5,2 Hz), 6,91 (2H, br s), 7,66 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 0,8, 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 65: 2-({4-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-pirydyl}oksy)-1-etanol
Wodorek sodu (15 mg, 0,3 72 mmola) zawieszono w naczyniu reakcyjnym w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml), dodano glikol etylenowy (23 mg, 0,372 mmola), po czym mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 80°C przez 30 minut. Następnie dodano 5-(2-fluoro-4-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoaminę (100 mg, 0,310 mmola) i mieszano w tych samych warunkach przez 14 godzin. Reakcję zakończono przez dodanie wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono przesącz. Otrzymany
PL 215 572 B1 produkt surowy oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, uzyskując związek tytułowy (41 mg, 36%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,71 (2H, td, J = 5,2, 5,2 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,84 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,09 (2H, d, J = 3,2 Hz), 6,45 (2H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,71 (1H, br), 6,91-6,92 (3H, m), 7,66 (2H, d, J = 1,6 Hz), 8, 22 (1H, d, J = 5, 2 Hz).
P r z y k ł a d 66: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-propylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon (100 mg, 0,393 mmola) i węglan potasu (109 mg, 0,787 mmola) zawieszono w naczyniu reakcyjnym w metanolu (2 ml). Następnie dodano jodek propylu (134 mg, 0,787 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 17 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę zatężono i pozostałość zawieszono w dimetylosulfotlenku. Części nierozpuszczone usunięto przez odsączenie, a otrzymany przesącz oczyszczono za pomocą HPLC, uzyskując związek tytułowy (48 mg, 41%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,67 (2H, tq, J = 7,2, 7,2 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,37 (1H, dd, J = 0,4, 9,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 0.8, 3,2 Hz), 6,79 (2H, br s), 7,22 (1H, dd, J = 2,4, 9,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,13 (1H, s).
P r z y k ł a d 67: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-butyIo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując jodek butylu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,28 (2H, tq, J = 7,2, 7,2 Hz), 1,63 (2H, dt, J = 7,2, 7,2 Hz), 3,88 (2H, t, J = 1,2 Hz), 6,37 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 1,6,
3,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,79 (2H, br s), 7,22 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz),7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz),7,73-7,75 (1H, m), 8,13 (1H, s).
P r z y k ł a d 68: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-fluoroetylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 1-jodo-2-fluoroetan.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,24 (2H, dt, J = 4,8, 26,0 Hz), 4,70 (2H, dt, J = 4,8, 47,2 Hz), 6,42 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,81 (2H, br s), 7,27 (1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,74-7,76 (1H, m), 8,11 (1H, s).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 69: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(8-hydroksyoktylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując
8-bromo-1-oktanol.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 1,20-1,31 (8H, m), 1,37-1,45 (2H, m), 1,62-1,71 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,92 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,46-7,48 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,03 (1H, s).
P r z y k ł a d 70: 4-{5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynylo}maślan metylu
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując
4-bromobutylan etylu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,12 (2H, tt, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,67 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,45 (2H, br s), 6,44 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 9,2 Hz),
6,71 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 0,8,
1,6 Hz), 8,14 (1H, s).
P r z y k ł a d 71: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-propynylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując bromek propargilu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,49 (1H, t, J = 2,8 Hz), 4,82 (2H, d, J = 2,8 Hz), 5,31 (2H, br s), 6,45 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 0,4, 9,2 Hz), 6,74 (1H, dd, 151 J = 0,8, 3,6 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz), 8,16 (1H, s).
P r z y k ł a d 72: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-izobutyIo-1,2-dihydro-2-pirydynon
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 1-jodo-2-metylopropan.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,96 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,16-2,27 (1H, m), 3,78 (2H, d, J =
7.6 Hz), 5,26 (2H, br s), 6,43 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 0,8,
3.6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4, 9,6 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,12 (1H, s).
P r z y k ł a d 73: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-butynylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 1-bromo-2-butyn.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,80 (3H, s), 4,67 (2H, d, J = 2,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,56-6,59 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,80 (2H, br s), 7,26 (1H, dd, J = 2,0, 9,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,74 (1H, br), 8,13 (1H, s).
P r z y k ł a d 74: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-benzylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując chlorek benzylu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5,14 (2H, br), 5,18 (2H, s), 6,39 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,64-6,68 (2H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,27-7,36 (5H, m), 7,41 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,07 (1H, s).
P r z y k ł a d 75: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-izopentylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 1I-jodo-3-metylobutan.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 0,98 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,60-1,70 (3H, m), 4,05 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 0,4, 3,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 0,4, 1,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,14 (1H, s).
P r z y k ł a d 76: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-metylobutylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 1-jodo-2-metylobutan.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 0,91 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,17-1,28 (1H, m), 1,38-1,50 (1H, m), 1,93-2,04 (1H, m), 3,79 (1H, dd, J = 8,4, 12,8 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 6,8, 12,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,58 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,57 (1H, br), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,12 (1H, s).
P r z y k ł a d 77: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-oktylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując bromek oktyłu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,18-1,42 (10H, m), 1,72-1,81 (2H, m), 3,95 (2H, d, J = 7,6 Hz), 5,17 (2H, br s), 6,43 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 10,4 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,16-7,22 (2H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 8,13 (1H, s).
P r z y k ł a d 78: 2-{5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynyIo}etyIonitryI
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując
3-bromopropionitryl.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,99 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,18 (2H, br s), 6,45 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,22-7,33 (2H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 8,16 (1H, s).
P r z y k ł a d 79: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(3-fluoropropylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 1-bromo-3-fluoropropan.
1H NMR (4 00 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,21 (2H, dtt, J = 6,0, 6,8, 27,2 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,51 (2H, dt, J = 6,0, 46,8 Hz), 5,42 (2H, br s), 6,46 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 0,8, 9,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,20-7,26 (2H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 8,11 (1H, s).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 80: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-hydroksyetylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
OH
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 2-jodoetanol.
MS m/e (ESI) 299 (MH+).
P r z y k ł a d 81: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(3-hydroksypropylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując
3-jodopropanol.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 1,98 (2H, dt, J = 6,4, 6,4 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 6,58 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,89 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,58-7,60 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,15 (1H, s).
P r z y k ł a d 82: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-metoksyetylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując eter 2-bromoetylowometylowy.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,30 (3H, s), 3,70 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,16 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,23 (2H, br s), 6,40-6,46 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,65 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,50 (1H, br), 8,14 (1H, s).
P r z y k ł a d 83: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-[2-(1H-1-pirolilo)etylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 1-(2-bromoetylo)pirol.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4,21-4,26 (2H, m), 4,28-4,33 (2H, m), 5,12 (2H, br s), 6,12 (2H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,52 (2H, dd, J = 2,0, 2,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,4, 9,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 7,84 (1H, s).
P r z y k ł a d 84: 2-{5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynyIo}acetamid
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 2-bromoacetamid.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,52 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,80 (2H, br s), 7,19 (1H, br s), 7,24 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,62 (1H, br s), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,77 (1H, br), 8,10 (1H, s).
P r z y k ł a d 85: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(cyklopropylometylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując bromek cyklopropylometylu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,36-0,41 (2H, m), 0,58-0,65 (2H, m), 1,22-1,33 (1H, m), 3,84 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,16 (2H, br s), 6,44 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,68 (1H, d, J = 3, 6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,48-7,52 (1H, m), 8,15 (1H, s).
P r z y k ł a d 86: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-[2-(2-metoksyetoksy)etylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 1-bromo-2-(2-metoksyetoksy)etan.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,27 (3H, s), 3,39-3,46 (2H, m), 3,53-3,61 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,19 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,50 (2H, br s), 6,43 (1H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,66 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,15 (1H, s).
P r z y k ł a d 87: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-etylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 5-[2-amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon i jodek etylu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,89 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,37 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 0,4, 9,2 Hz), 6,53 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,87 (2H, br s), 7,27 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,75 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz).
P r z y k ł a d 88: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-allilo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując
5-[2-amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon i bromek allilu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,50 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,95 (1H, dd, J = 1,2, 17,2 Hz), 5,08 (1H, dd, J = 1,2, 10,0 Hz), 5,88 (1H, ddt, J = 5,2, 10,0, 17,2 Hz), 6,43 (2H, dd, J = 0,8, 3.6 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 0,8, 9,2 Hz), 6,53 (2H, dd, J = 1,6, 3.6 Hz), 6,86 (2H, br s), 7,32 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz), 7,74 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz).
P r z y k ł a d 89: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynyΙο]-1-propylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 5-[2-amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon i jodek propylu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,76 (2H, tq, J = 7,2, 7,2 Hz), 3,93 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,12 (2H, br s), 6,44 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,57 (2H, d, J = 3,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,53 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz).
P r z y k ł a d 90: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-butylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując
5-[2-amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon i jodek butylu.
1H NMR (4 00 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,23-1,34 (2H, m), 1,65-1,74 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,50 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 3,6 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,04 (2H, br s), 7,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,22-7,30 (1H, m), 7,56 (2H, d, J = 1,6 Hz).
P r z y k ł a d 91: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-butynylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsynetetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 5-[2-amino-4,6-di(2-furylo-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon i 1-bromo-2-butyn.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (3H, t, J = 2,4 Hz), 4,65 (2H, q, J = 2,4 Hz), 6,41 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 0,4, 9,2 Hz), 6,54 (2H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 6,88 (2H, br s), 7,30 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz), 7,75 (2H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz).
P r z y k ł a d 92: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-fluoroetylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 5-[2-amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon i 1-jodo-2-fluoroetan.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4,22 (2H, dt, J = 4,8, 26,0 Hz), 4,64 (2H, dt, J = 4,8, 47,6 Hz), 6,38 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,52 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,87 (2H, br s), 7,30 (1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,74 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz).
P r z y k ł a d 93: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(3-tienylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
PL 215 572 B1
W naczyniu reakcyjnym sporządzono zawiesinę 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynonu (50 mg, 0,197 mmola), kwasu tiofeno-3-boronowego (50 mg, 0,393 mmola) i octanu miedzi (4 mg, 0,0197 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml). Do zawiesiny dodano pirydynę (31 mg, 0,393 mmola), po czym mieszano przez 14,5 godzin w temperaturze pokojowej przy dostępie powietrza. Po zakończeniu reakcji mieszaninę zatężono i pozostałość zawieszono w dimetylosulfotlenku. Następnie odsączono i usunięto części nierozpuszczone a otrzymany przesącz oczyszczono za pomocą HPLC, uzyskując związek tytułowy (34 mg, 51%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,47 (1H, dd, J = 0,8, 9,6 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,78 (2H, br s), 6,82 (1H, dd, J = 0,8, 3,2 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,4, 9,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 1,6, 5,2 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 3,2, 5,2 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz), 7,78-7,81 (2H, m), 8,23 (1H, s).
P r z y k ł a d 94: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-fenylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 93, stosując kwas fenyloboronowy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,47 (1H, dd, J = 0,8, 9.2 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,77 (2H, br s), 6,82 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,40-7,52 (5H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,21 (1H, s).
P r z y k ł a d 95: 5-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-[(E)-2-fenylo-1-etenylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 93, stosując kwas E-fenyloetenyloboronowy.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,48 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 6,79-6,84 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,4, 9,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 7,93 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,25 (1H, s).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 96: Kwas 1-{4-[2-amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-pirydylo}-4-piperydynokarboksylowy
Ο' όη
W naczyniu reakcyjnym sporządzono zawiesinę 1-{4-[2-amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-pirydylo}-4-piperydynokarboksylanu etylu (59 mg, 0,128 mmola) w metanolu (0,8 ml). Do zawiesiny dodano 5N wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,2 ml), a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono przesącz, uzyskując związek tytułowy (20 mg, 36%) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, MeOHO δ ppm: 1,60-1,73 (2H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,50-2,60 (1H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 4,17-4,25 (2H, m), 6,25 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,40 (2H, dd, J = 2,0, 3,6 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 6,78 (1H, br), 7,55 (2H, dd, J = 0,8, 2,0 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 0,8, 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 97: Kwas 4-{5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynyIo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynylo}masłowy
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 96, stosując
4-{5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynylo}maślan metylu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,89 (2H, tt, J = 7,2, 7,2 Hz), 2,21 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,37 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 3, 6 Hz), 6,79 (2H, br s), 7,22 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,74-7,76 (1H, m), 8,15 (1H, s).
P r z y k ł a d 98: 5-(2-Fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-2-pirymidynyloamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie odniesienia 6 i przykładzie 14, stosując 2-(2-fluoro-4-pirydylo)-1-(2-furylo)-1-etanon.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,59 (1H, dd, J = 1,8, 3,6 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,06 (2H, br s), 7,13 (1H, s), 7,18-7,22 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J = 0,8, 1,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,27 (1H, s).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 99: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon
Zawiesinę 5-(2-fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-2-pirymidynyloaminy (3,00 g, 11,70 mmoli) w mieszaninie stężony kwas solny (15 ml)-woda (15 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną zobojętniono 5N wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto wodą i suszono w temperaturze 60°C przez 22 godziny, uzyskując związek tytułowy (2,19 g, 70%) w postaci jasnobrązowego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,93 (1H, dd, J = 1,8, 6,8 Hz), 6,26 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 1,8, 3,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 0,8, 3,4 Hz), 6,96 (2H, br s), 7,31 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 0,8, 1,8 Hz), 8,19 (1H, s).
Związki z przykładów 100 do 142 niżej zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładach 16, 66, i/lub 96, przy stosowaniu 4-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynonu.
P r z y k ł a d 100: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-benzylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 345 (MH+).
P r z y k ł a d 101: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-fentyIo-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 359 (MH+).
P r z y k ł a d 102: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(3-fenylopropylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 373 (MH+).
P r z y k ł a d 103: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-fluorobenzylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 363 (MH+).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 104: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(3-fluorobenzyIo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 363 (MH+).
P r z y k ł a d 105: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(4-fluorobenzyIo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 363 (MH+).
P r z y k ł a d 106: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2,4-difluorobenzylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 381 (MH+).
P r z y k ł a d 107: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2,5-difluorobenzylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 381 (MH+).
P r z y k ł a d 108: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(3-trifluorometylobenzylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 413 (MH+).
P r z y k ł a d 109: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(4-trifluorometylobenzylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 413 (MH+)
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 110: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-metylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 269 (MH+).
P r z y k ł a d 111: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-etylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 283 (MH+).
P r z y k ł a d 112: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-propylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 297 (MH+).
P r z y k ł a d 113: 1-Allilo-4-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 295 (MH+).
P r z y k ł a d 114: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(3-butenylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 309 (MH+).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 115: 7-{4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynyIo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynylo}heptanonitryI
MS m/e (ESI) 364 (MH+).
P r z y k ł a d 116: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-cyklobutylometylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 323 (MH+).
P r z y k ł a d 117: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(3-fluoropropylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 315 (MH+).
P r z y k ł a d 118: 4-{4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynyIo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynyIo}butyronitryl
MS m/e (ESI) 322 (MH+) .
P r z y k ł a d 119: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(6-chloro-3-pirydylometylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 380 (MH+).
P r z y k ł a d 120: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-pirydylometylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 346 (MH+).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 121: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(3-pirydylometylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 346 (MH+).
P r z y k ł a d 122: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(4-pirydylometylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 346 (MH+).
P r z y k ł a d 123: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-(2-butynylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 307 (MH+).
P r z y k ł a d 124: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-(4,4,4-trifluorobutylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 365 (MH+).
P r z y k ł a d 125: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-(2-metoksyetylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 313 (MH+).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 126: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-(2-pentynylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 325 (MH+).
P r z y k ł a d 127: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-metyloallilo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 309 (MH+).
P r z y k ł a d 128: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-izobutylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 311 (MH+).
P r z y k ł a d 129: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-pentenyl)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 323 (MH+).
P r z y k ł a d 130: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(3-metylo-2-butenylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 323 (MH+).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 131: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(3-metylobutylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 325 (MH+).
P r z y k ł a d 132: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(4-metyIo-3-pentenylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 337 (MH+).
P r z y k ł a d 133: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-propynylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 293 (MH+).
P r z y k ł a d 134: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-dietyloaminoetylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 354 (MH+).
P r z y k ł a d 135: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2,2,2 -trifluoroetylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 337 (MH+).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 136: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-fluoroetyło)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 301 (MH+).
P r z y k ł a d 137: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(1,2,2,2-tetrafluoroetylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 355 (MH+).
P r z y k ł a d 138: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2,2-difluoroetylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 319 (MH+).
P r z y k ł a d 139: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-etoksyetylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
H2N._ _N 2
ó
MS m/e (ESI) 327 (MH+).
P r z y k ł a d 140: {4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynylo}octan metylu
MS m/e (ESI) 327 (MH+).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 141: Kwas {4-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynylo}octowy
MS m/e (ESI) 313 (MH+).
P r z y k ł a d 142: Kwas 4-{4-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynylo}masłowy
MS m/e (ESI) 341 (MH+).
P r z y k ł a d 143: N1,N1-Dietylo-2-{4-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynylo}acetamid
Zawiesinę kwasu {4-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynylo}octowego (10 mg, 32 μmole), 1-hydroksybenzotriazolu (15 mg, 98 μmoli), 3-(3'-dimetyloaminopropylo)-1-etylokarbodiimidu (15 mg, 96 μmoli), chlorowodorku dietyloaminy (18 mg, 164 μmole) i trietyloaminy (22 pi, 160 μmoli) w W,W-dimetyloformamidzie (1,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną zatężono, a następnie oczyszczono za pomocą HPLC, uzyskując związek tytułowy (0,73 mg, 6%).
MS m/e (ESI) 368 (MH+).
P r z y k ł a d 144: N1-Fenylo-2-{4-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynylo}acetamid
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 143, stosując anilinę.
MS m/e (ESI) 388 (MH+).
P r z y k ł a d 145: 4-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirimidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 99, stosując
5-(2-fluoro-4-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynyloaminę.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,13 (1H, dd, J = 1,6, 6,8 Hz), 6,19 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,51-6,56 (4H, m), 6,91 (2H, br s), 7,48 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,74-7,78 (2H, m).
Związki z przykładów 146 do 148 niżej zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 16 lub 66, stosując 4-[2-amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon.
P r z y k ł a d 146: 4-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-metyIo-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 335 (MH+).
P r z y k ł a d 147: 4-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-etylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 349 (MH+).
P r z y k ł a d 148: 4-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-propylo-1,2-dihydro-2-pirydynon
MS m/e (ESI) 363 (MH+).
P r z y k ł a d 149: 5-[2-Amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(3-hydroksypropylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 66, stosując 5-[2-amino-4,6-di(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon i 3-jodopropanol.
MS m/e (ESI) 3 79 (MH+).
PL 215 572 B1
P r z y k ł a d 150: 4-[2-Amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-pirydynokarboksyamid
Zawiesinę 5-(2-fluoro-4-pirydylo)-4-(2-furylo)-2-pirymidynyloaminy (300 mg, 1,17 mmola) i cyjanku sodu w dimetylosulfotlenku (3 ml) mieszano w temperaturze 150°C przez 46 octanem etylu i przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Powstałą warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii płytkowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: dichlorometan:metanol=10:1), po czym przemyto eterem dietylowym, uzyskując związek tytułowy (10 mg, 3%) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,40 (1H, dd, J = 1,2, 5,2 Hz), 6,51 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 1,6, 3,4 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 0,8, 3,4 Hz), 6,89 (2H, br s), 7,72 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,18 (1H, s).
P r z y k ł a d 151: 5-(2-Metoksy-4-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do godzin. Po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono podanego w przykładzie 64, stosując metanol.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,88 (3H, s), 6,08 (2H, d, J = 3,6 Hz), 6,44 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,73 (1H, br), 6,87- 6,94 (3H, m), 7,65 (2H, d, J = 1,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 152: 5-(2-Etoksy-4-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 64, stosując etanol.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,09 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,45 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 0,8, 1,2 Hz), 6,88-6,94 (3H, m), 7,67 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 0,8, 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 153: 5-(2-Propoksy-4-pirydylo)-4,6-di(2-furylo)-2-pirymidynoamina
PL 215 572 B1
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 64, stosując n-propanol.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,72 (2H, tq, J = 7,2, 7,2 Hz), 4,25 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,09 (2H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,45 (2H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 0,8, 1,2 Hz), 6,89-6,94 (3H, m), 7,67 (2H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 0,8, 5,2 Hz).
P r z y k ł a d 154: 5-(6-Chloro-3-pirydylo)-4-(2-tienylo)-2-pirymidynyloamina
Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do podanego w przykładzie 14, stosując 2-(6-chloro-3-pirydylo)-3-(dimetyloamino)-1-(2-tienylo)-2-propen-1-on.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,73 (1H, dd, J = 1,2, 4,0 Hz), 6,94 (2H, br s), 6,98 (1H, dd, J = 4,0, 5,0 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 0,8, 8,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,2, 5,0 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 8,17 (1H, s), 8,36 (1H, dd, J = 0,8, 2,4).
P r z y k ł a d 155: 5-(6-Chloro-3-pirydylo)-4-fenylo-2-pirymidynyIoamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 14, stosując 2-(6-chloro-3-pirydylo)-3-(dimetyloamino)-1-fenylo-2-propen-1-on.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,01 (2H, br s), 7,27-7,40 (5H, m), 7,42 (1H, dd, J = 0,8, 8,2 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 2,8, 8,2 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 0,8, 2,8 Hz), 8,35 (1H, s).
P r z y k ł a d 156: 5-(6-Chloro-3-pirydylo)-4-(3-fluorofenylo)-2-pirymidynyloamina
Związek tytułowy zsyntetyzowano w sposób podobny do podanego w przykładzie 14, stosując 2-(6-chloro-3-pirydylo)-3-(dimetyloamino)-1-(3-fluorofenylo)-2-propen-1-on.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,00-7,06 (1H, m), 7,07 (2H, br s), 7,15-7,25 (2H, m), 7,33-7,39 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 0,6, 8,2 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 2,6, 8,2 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 0,6,
2,6 Hz), 8,38 (1H, s).
Związki przedstawione wyżej wzorem (I) według wynalazku są użyteczne jako antagoniści receptora adenozyny (receptor A1, A2A, A2B lub A3), a w szczególności jako antagoniści receptora A2B. Niżej zostaną opisane przykłady testowe wykazujące skuteczność związków według wynalazku jako leków.
P r z y k ł a d testowy 1: Pomiar zdolności wiązania do receptora A1 adenozyny
Ludzki receptor A1 adenozyny cDNA wyrażono w nadmiarze w komórkach CHOK1 i otrzymaną próbkę błonową zawieszono w 20 mM buforze HEPES, pH 7,4 (10 mM MgCl2, 100 mM NaCl) przy stężeniu białka 66,7 μg/ml. Do 0,45 ml próbki otrzymanej zawiesiny błonowej dodano 0,025 ml 60 nM 3 znaczonej trytem chlorocyklopentyloadenozyny (3H-CCPA, firmy NEN Ltd.) i 0,025 ml badanego związku. Uzyskaną mieszaninę utrzymywano w temperaturze 30°C przez 120 minut, przesączono szybko przy zasysaniu przez filtr z włókna szklanego (GF/B, firmy Whatman) i przemyto natychmiast dwa razy 5 ml 50 mM schłodzonego wodą buforu Tris-HCl. Następnie filtr z włókna szklanego przeniesiono do fiolki, dodano scyntylator i zmierzono radioaktywność na filtrze za pomocą cieczowego liczni3 ka scyntylacyjnego. Stosując poniższy wzór określono hamowanie przez badany związek wiązania 3H76
PL 215 572 B1
-CCPA do receptora A1, a z tego hamowania obliczono stężenie hamowania 50% (IC50) (równanie niżej).
Hamowanie (%) = [1-{wiązanie w obecności badanego związku- wiązanie niespecyficzne)/(wiązanie caikowite-wiązanie niespecyficzne)}]x100 3
We wzorze wyżej, wiązanie całkowite oznacza radioaktywność związanego 3H-CCPA przy nie3 obecności badanego związku; wiązanie niespecyficzne oznacza radioaktywność związanego 3H-CCPA w obecności 100 μΜ RPIA ([R]-[1-metylo-2-fenyloetylo]adenozyny); zaś wiązanie w obecności 3 badanego związku oznacza radioaktywność związanego 3H-CCPA w obecności badanego związku w ustalonych wcześniej stężeniach. Stałą hamowania (wartość Ki) w tabeli określono z wzoru ChengPrusoff'a.
P r z y k ł a d testowy 2: Pomiar zdolności wiązania do receptora A2A adenozyny
Doświadczenie z hamowaniem wiązania do receptora A2A adenozyny prowadzono z użyciem próbki błonowej (Receptor Biology Inc.), w której receptor A2A adenozyny cDNA był wyrażony w nadmiarze. Tę próbkę błonową zawieszono przy stężeniu białka 22,2 μg/ml w 20 mM buforze HEPES, pH
7,4 (10 mM MgCl2 i 100 mM NaCl). Do 0,45 ml otrzymanej zawiesiny próbki błonowej dodano 0,025 ml 3
500 nM znaczonej trytem 2-p-[2-karboksyetylo]fenetyloamino-5'-N-etylokarboksyamidoadenozyny (3H-CGS21680, firmy NEN) i 0,025 ml badanego związku. Uzyskaną mieszaninę utrzymywano w temperaturze 25°C przez 90 minut, szybko przesączono przy zasysaniu przez filtr z włókna szklanego (GF/B, firmy Whatman) i przemyto natychmiast dwa razy 5 ml 50 mM schłodzonego lodem buforu Tris-HCl. Następnie filtr z włókna szklanego przeniesiono do fiolki, dodano scyntylator i zmierzono radioaktywność na filtrze za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego. Stosując poniższy wzór 3 określono hamowanie przez badany związek wiązania 3H-CGS21680 do receptora A2a, a z tego hamowania obliczono stężenie hamowania 50% (IC50).
Hamowanie (%) = [1-{wiązanie w obecności badanego związku-wiązanie niespecyficzne)/(wiązanie całkowite)-(wiązanie niespecyficzne)}]x100 3
Wiązanie całkowite oznacza tu radioaktywność związanego 3H-CGS21680 w nieobecności ba3 danego związku; wiązanie niespecyficzne oznacza radioaktywność związanego 3H-CGS21680 w obecności 100 μΜ RPIA; zaś wiązanie w obecności badanego związku oznacza radioaktywność 3 związanego 3H-CGS21680 w obecności badanego związku w ustalonych wcześniej stężeniach. Stałą hamowania (wartość Ki) w tabeli określono z wzoru Cheng-Prusoff'a.
P r z y k ł a d testowy 3: Doświadczenie z hamowaniem stymulowanego przez NECA wytwarzania cAMP w komórkach wyrażających receptor A2B adenozyny
Komórki CHOK1 w których ludzki receptor A2B adenozyny był wyrażony w nadmiarze umieszB5 czono w płytce o 24 studzienkach przy gęstości 1,5x105 komórek/studzienkę, hodowano przez noc użyto do doświadczenia. Stopień działania hamującego badanego związku na ilość cAMP wytworzonego przez stymulację za pomocą 30 nM 5'-N-etylokarboksyamidoadenozyny (NECA firmy Sigma) oceniano jako powinowactwo dla receptora A2B. Tak więc przylegające komórki przemyto dwa razy ml/studzienkę roztworem buforowym Krebsa-Ringera (zawierającym 0,1% BSA; pH 7,4) i inkubowano wstępnie przez 30 minut w objętości 0,5 ml/studzienkę. Następnie dodano mieszany roztwór zawierający NECA i badany związek w objętości 0,1 ml/studzienkę w obecności inhibitora fosfodiesterazy Ro-20-1724 (produkt RBI). Po 15 minutowej wstępnej inkubacji reakcję zakończono przez dodanie 0,1N HCl w objętości 300 μ^ studzienkę. Pomiar wewnątrzkomórkowego cAMP prowadzo stosując zestaw enzymatyczny do badań immunologicznych cAMP firmy Amersham. Hamowanie przez badany związek stymulowanego NECA wytwarzania cAMP oznaczono stosując następujące równanie:
Hamowanie (%) = [1-{(iiość cAMP przy współistnieniu NECA i badanego związku-iiość cAMP tylko w roztworze buforowym Krebsa-Ringera)/(ilość cAMP po stymulacji tylko NECA-ilość cAMP tylko w roztworze buforowym Krebsa-Ringera)}]x100
Zdolność związku według wynalazku do wiązania lub zdolność do antagonizowania receptora adenozyny jest jak podano niżej.
T a b e l a 1
Badany związek Ki (nM) A1 Ki (nM) A2A IC50 (nM) A2B
Przykład 16 175 6 29
Przykład 17 289 3 25
Przykład 18 114 2 26
PL 215 572 B1
Związki według wynalazku lub ich sole wykazują znakomite działanie hamujące w stosunku do receptorów adenozyny.
P r z y k ł a d testowy 4: Ocena działania pobudzającego defekację
Pobudzające defekację działanie związku hamującego receptor A2B adenozyny, który został zidentyfikowany przez pomiar jego zdolności wiązania i zdolności hamowania do receptora adenozyny w przykładach testowych 1 do 3 lub jego soli lub zawierającej go kompozycji farmaceutycznej, może być określone w oparciu o następującą metcde. Mianowicie, szczury SD IGS (w wieku 6 tygodni, z Charles River) umieszczono w klatkach (3 zwierzeta/klatkę) i doprowadzano wstępnie pokarm i wodę ad libitum i trzymano przez 1 tydzień. Następnie niżej każdej klatki umieszczono starowany arkusz pochłaniający wodę, a zwierzęta pozostawały bez pokarmu, lecz otrzymywały wodę ad libitum przez czas trwania doświadczenia. Po 1,5 godzinie, z każdej klatki zebrano granulki kału i obserwowano odchylenia od normy przed doświadczeniem. Związek zawieszony lub rozpuszczony w 0,5% (w/v) metylocelulozie (MC) podano doustnie w objętości 5 ml/kg. Z drugiej strony, grupie kontrolnej podano doustnie tylko 0,5% (w/v) MC. Po podaniu związku szczury zawrócono do klatki wyposażonej w nowy arkusz pochłaniający wodę, a po 90 minutach po podaniu z każdej klatki na arkuszu pochłaniającym wodę zebrano granulki kałowe i obserwowano ich wygląd zewnętrzny, po czym liczono i ważono. Liczbę granulek kału podano dla każdej klatki.
T a b e l a 2
Badany związek Dawka Ilość granulek kałowych Średnio ± S.E.
Kontrola - 1,25 ± 0,63
Przykł. 16 3 mg/kg 12,50 ± 0,96
Przykł. 17 3 mg/kg 15,50 ± 3,18
Przykł. 18 3 mg/kg 14,50 ± 1,26
Związki według wynalazku lub ich sole — jednego z nich mają znakomite działanie pobudzające defekację.
P r z y k ł a d testowy 5: Ccena wpływu na katalepsję wywołaną haloperidolem
Choroba Parkinsona jest chorobą wywołaną przez degenerację lub śmierć komórkową nigrostriatalnych neuronów dopaminergicznych. Podanie haloperidolu (antagonista receptora dopaminy DiZD2) blokuje postsynaptyczne receptory D2 wywołując katalepsję. Katalepsja wywołana haloperidolem była znana jako klasyczny model naśladujący chorobę Parkinsona przez podanie leku (Eur. J.
Pharmacol., 132, 327-334(1990)).
Związki bedące antagonistami receptora A2A adenozyny zidentyfikowanymi przez pomiar ich zdolności wiązania do receptorów w przykładach testowych 1 do 3 lub ich sole lub zawierające je kompozycje farmaceutyczne oceniano pod względem wpływu na katalepsję wywołaną haloperidolem stosując metodę opisaną niżej. Tak więc doświadczenie prowadzono na ośmiu 5-tygodniowych samcach myszy ICR (dostępnych z Charles River) na grupę. Haloperidol (produkcji Sigma Co., Ltd.) rozpuszczono w 6,1% roztworze kwasu winowego, a otrzymany roztwór w dawce 1 mg/kg podano następnie myszy drogą dootrzewnową. Badany związek użyto w postaci zawiesiny 0,5% MC. Po 1,5 godzinie po podaniu dootrzewnowym haloperidolu zawiesinę z badanym związkiem i zawiesine bez badanego związku (kontrola) podano doustnie myszy (0,1 ml na 10 g ciężaru ciała myszy). Po 1 godzinie po podaniu badanego związku zmierzono poziom katalepsji w odniesieniu do każdej myszy w taki sposób, że parę tylko kończyn przednich i parę tylko kończyn tylnych każdej myszy umieszczano na przemian na stanowisku o 4,5 cm wysokośc i 10 cm szerokości. Doustnie podano 0,1 mg/kg i 0,3 mg/kg każdego badanego związku. Punktacja katalepsji i kryteria były następujące.
Punktacja Czas trwania katalepsji
0: Gdy para tylko kończyn przednich i para tylko kończyn tylnych są niezależnie ustawione na stanowisku, przy czasie trwania każdej pozycji dla każdej pary krótszym niż 5 sekund.
1: Czas trwania pozycji w której kończyny przednie były umieszczone na stanowisku wynosił lub więcej sekund lecz mniej niż 10 sekund, a czas trwania takiej pozycji kończyn tylnych był krótszy niż 5 sekund.
2: Czas trwania pozycji w której kończyny przednie były umieszczone na stanowisku wynosił 10 lub więcej sekund, a czas trwania takiej pozycji dla kończyn tylnych był krótszy niż 5 sekund.
PL 215 572 B1
3: Czas trwania pozycji w której zarówno kończyny przednie jak tylne były umieszczone na stanowisku wynosił 5 lub więcej sekund lecz mniej niż 10 sekund, czas trwania pozycji w której kończyny przednie były umieszczone na stanowisku wynosił mniej niż 5 sekund a czas trwania pozycji kończyn tylnych wynosił 5 lub więcej sekund.
4: Czas trwania pozycji w której kończyny przednie były umieszczone na stanowisku wynosił 10 lub więcej sekund a czas trwania takiej pozycji kończyn tylnych wynosił 5 lub więcej sekund lecz mniej niż 10 sekund; lub czas trwania pozycji w której kończyny przednie były umieszczone na stanowisku wynosił 5 lub więcej sekund lecz mniej niż 10 sekund a czas trwania takiej pozycji kończyn tylnych wynosił 10 lub więcej sekund.
5: Czas trwania pozycji w której zarówno kończyny przednie jak kończyny tylne były umieszczone na stanowisku wynosił 10 lub więcej sekund.
Działanie związku określano tworząc porównanie punktacji grupy kontrolnej i punktacji grupy testowej której podano badany związek. Znaczącą różnicę analizowano za pomocą testu Dunnett'a.
Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
Nazwa grupy Podany skład Dawka badanego związku Wynik katalepsji (Średnio ± S.E.)
Kontrola Haloperidol 5,00 ± 0,00
Przykład 16 Haloperidol+badany związek 0,1 mg/kg 4,63 ± 0,38
Przykład 17 Haloperidol+badany związek 1,0 mg/kg 0,88 ± 0,64**
Przykład 17 Haloperidol+badany związek 0,1 mg/kg 3,38 ± 0,53**
Przykład 17 Haloperidol+badany związek 1,0 mg/kg 1,13 ± 0,67**
p < 0,01 (porównanie z grupą kontrolną)

Claims (15)

1. Związek o ogólnym wzorze (I) lub jego sól w którym każdy z R1 i R2 oznacza atom wodoru, 3
R3 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkoksylową węgla, grupę fenylową, naftylową, pirydylową, pirymidylową, pirazylową, tienylową, furylową lilową, w którym
PL 215 572 B1
R8 oznacza grupę wybraną spośród podstawników wchodzących w skład grupy składającej się z atomu wodoru, atomu fluorowca, grupy alkilowej o 1-6 atomach węgla, alkenylowej o 2-6 atomach węgla, alkinylowej o 2-6 atomach węgla, alkoksylowej o 1-6 atomach węgla, karbamoilowej, aminowej i 5 do 14 członowej niearomatycznej grupy heterocyklicznej wybranej spośród grup pirolidynylowej, piperydynylowej, piperazynylowej, pirazolinylowej, morfolinylowej, tetrahydrofurylowej, tetrahydropiranylowej, dihydrofurylowej, dihydropiranylowej, imidazolinylowej i oksazolinylowej, 5 a R5 oznacza grupę fenylową, 2-tienylową, 3-tienylową, 2-furylową lub 3-furylową.
3
(2) 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-etylo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
2. Związek według zastrz. 1, lub jego sól, w którym R3 oznacza atom wodoru.
(3) 1-allilo-5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon;
3. Związek wybrany z grupy obejmującej (1) 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-metylo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1 albo 2, lub jego sól oraz farmakologicznie dopuszczalny nośnik.
(4) 5-[2-amino-4-(2-tienylo)-5-pirymidynylo]-1-metylo-1,2-dihydr0-2-pirydynon;
5. Kompozycja według zastrz.4, do zastosowania jako środek do leczenia choroby Parkinson'a lub środek przeciwdepresyjny.
(5) 5-[2-amino-4-(3-fluorofenylo)-5-pirymidynylo]-1-metylo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
6. Kompozycja według zastrz. 4, do zastosowania jako środek pobudzający defekację.
(6) 5-[2-amino-4-fenylo-5-pirymidynylo]-1-metylo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
7. Kompozycja według zastrz. 4, do zastosowania jako środek do leczenia, zapobiegania lub poprawy obstrukcji.
(7) 5-[2-amino-4,6-di (2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-metylo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
8. Kompozycja według zastrz. 7, w której obstrukcja jest obstrukcją funkcjonalną.
(8) 5-[2,4-diamino-6-(3-fluorofenylo)-5-pirymidynylo]-1-metylo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
9. Kompozycja według zastrz. 7, do zastosowania jako środek do leczenia, zapobiegania lub poprawy zespołu nadwrażliwości jelita, obstrukcji towarzyszącej zespołowi nadwrażliwości jelita, obstrukcji organicznej, obstrukcji towarzyszącej porażennej niedrożności jelita, obstrukcji towarzyszącej wrodzonej dysfunkcji przewodu pokarmowego lub obstrukcji towarzyszącej niedrożności jelita.
(9) 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-fluoroetylo)-1.2-dihydro-2-pirydynon;
10. Kompozycja według zastrz. 4 do zastosowania jako środek do opróżniania przewodu pokarmowego w czasie badania przewodu pokarmowego lub przed i po operacji.
(10) 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-(2-metoksyetylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon;
11. Kompozycja według zastrz. 4, do zastosowania jako środek do leczenie lub zapobiegania cukrzycy, powikłaniom cukrzycowym, retinopatii cukrzycowej, otyłości i astmy.
(11) 5-[2-amino-4-(3-fluorofenylo)-5-pirymidynylo]-1,2-dihydro-1-pirydynylo}etylocyanid;
12. Kompozycja według zastrz. 4, do zastosowania jako środek hipoglikemiczny, środek do poprawiania nietolerancji glukozy lub uczulacz na insulinę.
(12) 5-[2-amino-4-(3-fluorofenylo)-5-pirymidynylo]-1-metylo-1.2-dihydro-2-pirydynon;
13. Kompozycja według zastrz. 4, do zastosowania jako środek hipotensyjny, środek moczopędny, środek do leczenia osteoporozy, środek do leczenia choroby Alzheimer'a, środek do leczenia zapalnej choroby jelit lub środek do leczenia choroby Crohn'a.
(13) 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-benzylo-1,2-dihydro-2-pirydynon;
14. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 albo 2, lub jego soli do wytwarzania środka pobudzającego defekację.
(14) 2-{5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-2-okso-1,2-dihydro-1-pirydynylo}etylocyanid i (15) 5-[2-amino-4-(2-furylo)-5-pirymidynylo]-1-[2-(1H-1-pirolilo)etylo]-1,2-dihydro-2-pirydynon; i ich sole.
15. Zastosowanie związku określonego w dowolnym z zastrz. 1, 2 i 3, lub jego soli do wytwarzania środka do zapobiegania i/lub leczenia zaparcia, środka do leczenia, zapobiegania lub poprawiania powikłań cukrzycowych, retinopatii cukrzycowej, otyłości lub astmy, środka hipoglikemicznego, środka do poprawiania nietolerancji glukozy lub uczulacza na insulinę, środka moczopędnego, antydepresanta, środka do leczenia osteoporozy, środka do leczenia zapalnej choroby jelit lub środka do leczenia choroby Crohn'a.
PL370274A 2001-10-22 2002-10-22 Zwiazek pirymidynowy lub jego sól, kompozycja farmaceutyczna, zawierajace taki zwiazek, jej zastosowanie jako srodka do leczenia lub zapobiegania chorobom oraz zastosowanie zwiazku do wytwarzania srodka PL215572B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001324018 2001-10-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370274A1 PL370274A1 (pl) 2005-05-16
PL215572B1 true PL215572B1 (pl) 2013-12-31

Family

ID=19140824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370274A PL215572B1 (pl) 2001-10-22 2002-10-22 Zwiazek pirymidynowy lub jego sól, kompozycja farmaceutyczna, zawierajace taki zwiazek, jej zastosowanie jako srodka do leczenia lub zapobiegania chorobom oraz zastosowanie zwiazku do wytwarzania srodka

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7396836B2 (pl)
EP (2) EP1439175B1 (pl)
JP (1) JP4462930B2 (pl)
KR (1) KR100884025B1 (pl)
CN (1) CN100519549C (pl)
AT (1) ATE507217T1 (pl)
AU (1) AU2002335536B2 (pl)
BR (1) BR0213455A (pl)
CA (1) CA2463284C (pl)
CY (1) CY1112341T1 (pl)
DE (1) DE60239884D1 (pl)
DK (1) DK1439175T3 (pl)
ES (1) ES2364328T3 (pl)
HU (1) HUP0401950A3 (pl)
IL (2) IL161493A0 (pl)
MX (1) MXPA04003795A (pl)
NO (1) NO327581B1 (pl)
NZ (1) NZ532373A (pl)
PL (1) PL215572B1 (pl)
PT (1) PT1439175E (pl)
RU (1) RU2288227C2 (pl)
TW (1) TWI330183B (pl)
WO (1) WO2003035639A1 (pl)
ZA (1) ZA200402898B (pl)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI330183B (pl) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
ES2229928B1 (es) * 2003-10-02 2006-07-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirimidin-2-amina.
GB0323137D0 (en) 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses
GB0323138D0 (en) * 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W Pyrimidines substituted in the 2,4,6 positions and their different uses
EP1679309A4 (en) * 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
BRPI0415863A (pt) * 2003-10-27 2007-01-09 Astellas Pharma Inc derivados pirazina e seus usos farmacêuticos
CA2551944A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Almirall Prodesfarma Ag 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
TWI349550B (en) 2003-12-26 2011-10-01 A thiazole derivative and adenosine a2a receptor antagonist containing the same
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
CA2562244A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
GB2416125A (en) * 2004-07-15 2006-01-18 Michael James Hill Device for supplying fluid to an ear
US9512125B2 (en) * 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
GB0428514D0 (en) * 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
KR20070112381A (ko) * 2005-03-21 2007-11-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1ｈ)-온의 결정 및 그 제조 방법
US7538117B2 (en) * 2005-03-21 2009-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline and amorphous pyrimidine compounds and processes for preparing pyrimidine compounds
US7396928B2 (en) * 2005-03-21 2008-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystals of 5-[2-amino-4-(2-furyl) pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2(1H)-one and processes for preparing the same
ATE502936T1 (de) * 2005-04-11 2011-04-15 Almirall Sa 2, 6-di-(hetero-)aryl-4-amido-pyrimidine als adenosin-rezeptor-antagonisten
KR20080023680A (ko) 2005-05-10 2008-03-14 인터뮨, 인크. 스트레스-활성화 단백질 키나제 시스템을 조절하기 위한피리돈 유도체
US20100280023A1 (en) 2005-06-23 2010-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
PT1921077T (pt) 2005-08-02 2017-10-26 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Agente para tratar e/ou prevenir distúrbio do sono
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
EP1991531A1 (en) * 2006-02-28 2008-11-19 Amgen Inc. Cinnoline and quinoxaline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
EP2557080A1 (en) * 2006-04-04 2013-02-13 The Regents of The University of California Method for identifying pI3-kinase antagonists
US20080009623A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine compounds
JP2009286694A (ja) * 2006-09-07 2009-12-10 Eisai R & D Management Co Ltd ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１ｈ）−オンの塩およびそれらの結晶
ES2303776B1 (es) * 2006-12-29 2009-08-07 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b.
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP2173722B1 (en) * 2007-07-26 2012-08-29 Novartis AG Pyrimidine derivatives useful for the treatment of inflammatory or allergic conditions
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
WO2009046448A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
JP5547099B2 (ja) * 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009118759A2 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Advinus Therapeutics Pvt. Ltd., Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist
CA3034994A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders
CN101343253B (zh) * 2008-06-24 2011-03-16 陕西师范大学 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
JP5788316B2 (ja) * 2008-07-08 2015-09-30 インテリカイン， エルエルシー キナーゼインヒビターおよび使用方法
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
WO2010045542A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476282B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
ES2401691T3 (es) 2008-11-28 2013-04-23 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y de benzoxacina como moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato
BRPI1009398A2 (pt) 2009-03-13 2016-03-08 Advinus Therapeutics Private Ltd compostos de pirimidina fundida substituída
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-***并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
JP5843778B2 (ja) 2009-11-09 2016-01-13 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用
KR20130044381A (ko) 2010-03-04 2013-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카테콜 ｏ－메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도
ES2365960B1 (es) * 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8940751B2 (en) 2010-09-13 2015-01-27 Advinus Therapeutics Private Limited Purine compounds as prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2618666A4 (en) * 2010-09-24 2014-04-16 N30 Pharmaceuticals Inc NEW DIHYDROPYRIMIDIN-2 (1H) -ON COMPOUNDS AS NEUROKININ-3 RECEPTOR ANTAGONISTS
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-***并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
CA2815002C (en) 2010-11-08 2019-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
AU2012284091B2 (en) 2011-07-19 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103998442B (zh) 2011-08-29 2016-09-14 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
ES2857649T3 (es) 2012-03-01 2021-09-29 Array Biopharma Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
RU2015115631A (ru) 2012-09-26 2016-11-20 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Модулирование ire1
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US9273033B2 (en) 2012-11-20 2016-03-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridone derivatives as PDE10 inhibitors
KR101529496B1 (ko) * 2012-12-27 2015-06-22 한국과학기술원 낮은 열팽창 계수를 갖는 신규한 폴리아미드이미드
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
CA2913737A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2021012208A (es) 2013-10-04 2023-01-19 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos.
KR20220049612A (ko) 2014-01-21 2022-04-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
ES2748633T3 (es) 2014-01-21 2020-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
WO2015120777A1 (zh) * 2014-02-14 2015-08-20 四川海思科制药有限公司 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
CN110452216B (zh) 2014-04-02 2022-08-26 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
JP2017149663A (ja) * 2016-02-24 2017-08-31 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 過敏性腸症候群治療剤
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP7054681B2 (ja) 2016-06-24 2022-04-14 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 組合せ療法
AU2018210272B2 (en) 2017-01-20 2022-02-24 Arcus Biosciences, Inc. Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders
PL3611174T3 (pl) * 2017-04-07 2022-08-08 Medshine Discovery Inc. Pochodne [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirymidyny jako inhibitor receptora a2a
EP3618829B1 (en) * 2017-05-05 2023-06-07 Arcus Biosciences, Inc. Quinazoline-pyridine derivatives for the treatment of cancer-related disorders
WO2019161054A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Arcus Biosciences, Inc. Dosing with an azolopyrimidine compound
CN110240593A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳胺化合物及其制备方法和用途
CN108314631A (zh) * 2018-04-19 2018-07-24 中国科学院昆明植物研究所 二芳基乙烯类化合物及其药物组合物和其应用
CN110655509B (zh) * 2018-06-29 2023-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110684020B (zh) * 2018-07-05 2023-01-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20210355104A1 (en) * 2018-07-10 2021-11-18 Nikang Therapeutics, Inc. Adenosine receptor binding compounds
WO2020011220A1 (zh) * 2018-07-12 2020-01-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111377873B (zh) * 2018-12-28 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
WO2020135195A1 (zh) 2018-12-28 2020-07-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN113166119B (zh) * 2018-12-28 2024-01-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳基化合物及其制备方法和用途
US10689374B1 (en) 2019-07-12 2020-06-23 United Arab Emirates University Pyrimidine-thiazolidinone derivatives
US10702525B1 (en) 2019-09-04 2020-07-07 United Arab Emirates University Pyrimidine derivatives as anti-diabetic agents

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3029426A1 (de) * 1980-08-02 1982-03-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Gegen zwecken wirksame pour-on-formulierungen
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
FR2584925B1 (fr) * 1985-07-17 1987-11-27 Bosserelle Micheline Composition de corps gras d'origine vegetale pour usage cosmetique
US4927813A (en) * 1988-03-08 1990-05-22 Bernstein Joel E Method and composition for treating pediculosis capitis
JPH0252360A (ja) 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
US5362634A (en) * 1989-10-30 1994-11-08 Dowelanco Process for producing A83543 compounds
OA09249A (fr) * 1988-12-19 1992-06-30 Lilly Co Eli Composés de macrolides.
US5288483A (en) * 1990-04-18 1994-02-22 The Procter & Gamble Company Anti-lice treatment compositions
DD294255A5 (de) 1990-05-14 1991-09-26 Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De Verfahren zur herstellung tetrazolylsubstituierter pyrimidinderivate
US5227163A (en) * 1991-01-18 1993-07-13 Clilco, Ltd. Lice-repellant compositions
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5202242A (en) * 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
US5539089A (en) * 1991-11-08 1996-07-23 Dowelanco A83543 aglycones and pseudoglycones
US5227295A (en) * 1991-11-08 1993-07-13 Dowelanco Process for isolating A83543 and its components
JP2613355B2 (ja) 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
US5591606A (en) * 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
JP4258575B2 (ja) * 1993-03-12 2009-04-30 ダウ・アグロサイエンス・エル・エル・シー 新規ａ８３５４３化合物及びそれらの製造法
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US5935966A (en) * 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
EP0888335A4 (en) * 1996-03-13 2002-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES
US6010710A (en) * 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
US6001981A (en) * 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
FR2756177B1 (fr) * 1996-11-28 1999-01-29 Oreal Dispersion aqueuse de vesicules resistantes a la deshydratation
HUP0001698A3 (en) * 1996-12-05 2002-07-29 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyrimidine compounds and their use
HUP0001140A3 (en) * 1996-12-05 2002-05-28 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
AR038955A1 (es) 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
US5880076A (en) * 1997-08-04 1999-03-09 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Compositions comprising glycacarbamate and glycaurea compounds
US6096326A (en) * 1997-08-15 2000-08-01 Scandinavian-American Import/Export Corporation Skin care compositions and use
JPH11188484A (ja) 1997-12-25 1999-07-13 Nkk Corp 多段研削バリ取り装置
WO1999035147A1 (fr) * 1998-01-05 1999-07-15 Eisai Co., Ltd. Derives de purine et antagonistes du recepteur a2 d'adenosine utiles comme moyens de prevention/traitement du diabete
JP3990061B2 (ja) 1998-01-05 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
US6235754B1 (en) * 1998-01-30 2001-05-22 American Cyanamid Company Methods and compositions for protecting animals and humans against attack and infestation by arthropod and helminth parasites
DE19823397B4 (de) * 1998-05-26 2011-07-28 Bayer CropScience AG, 40789 Verwendung von Spinosynen zum Einsatz als Bodeninsektizide
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6489344B1 (en) * 1998-06-19 2002-12-03 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
AU750046B2 (en) * 1998-07-02 2002-07-11 Elanco Us Inc. Formulations for controlling human lice
AR023052A1 (es) 1998-09-25 2002-09-04 Mitsuharu Yoshimura Milton Derivados de pirimidona
JP2000126489A (ja) 1998-10-21 2000-05-09 Purotonikusu Kenkyusho:Kk 糸又は布と接触するミシン用部品
ATE303387T1 (de) 1999-07-02 2005-09-15 Eisai Co Ltd Kondensierte imidazolderivate und arzneimittel gegen diabetes mellitus
EP1261327B1 (en) * 2000-02-25 2005-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Adenosine receptor modulators
EP1136486A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-[Indanylamino]pyrimidone and 2-[tetrahydronaphthalenylamino]pyrimidone derivatives
WO2001070727A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Sanofi-Synthelabo 2-(arylalkylamino)pyrimidone derivatives and 2-(heteroarylalkylamino)pyrimidone derivatives
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
ATE284712T1 (de) 2000-04-26 2005-01-15 Eisai Co Ltd Medizinische zusammensetzungen zur förderung der aktivierung der eingeweide
CN1446202A (zh) 2000-08-11 2003-10-01 卫材株式会社 2－氨基吡啶化合物及其作为药物的用途
AU2001295026B2 (en) * 2000-09-06 2008-04-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
ATE294797T1 (de) * 2000-09-15 2005-05-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
EP1360286A2 (en) * 2000-09-19 2003-11-12 Chiron Corporation Characterization of the gsk-3beta protein and methods of use thereof
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
TWI301834B (en) * 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
TWI330183B (pl) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
AU2002950853A0 (en) 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
US7538117B2 (en) 2005-03-21 2009-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline and amorphous pyrimidine compounds and processes for preparing pyrimidine compounds
US7396928B2 (en) 2005-03-21 2008-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystals of 5-[2-amino-4-(2-furyl) pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2(1H)-one and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002335536B2 (en) 2008-11-13
RU2288227C2 (ru) 2006-11-27
ATE507217T1 (de) 2011-05-15
CN100519549C (zh) 2009-07-29
PT1439175E (pt) 2011-07-08
US20090030023A1 (en) 2009-01-29
US20050004149A1 (en) 2005-01-06
IL161493A0 (en) 2004-09-27
IL161493A (en) 2010-04-29
CN1575290A (zh) 2005-02-02
NO327581B1 (no) 2009-08-24
NO20041580L (no) 2004-07-22
WO2003035639A1 (fr) 2003-05-01
KR100884025B1 (ko) 2009-02-17
CA2463284A1 (en) 2003-05-01
JPWO2003035639A1 (ja) 2005-02-10
NZ532373A (en) 2007-02-23
BR0213455A (pt) 2004-10-19
ZA200402898B (en) 2006-03-29
RU2004115495A (ru) 2005-04-10
EP1439175A4 (en) 2004-12-29
KR20040053191A (ko) 2004-06-23
MXPA04003795A (es) 2004-07-30
EP1439175B1 (en) 2011-04-27
US7396836B2 (en) 2008-07-08
TWI330183B (pl) 2010-09-11
JP4462930B2 (ja) 2010-05-12
EP1439175A1 (en) 2004-07-21
HUP0401950A2 (hu) 2005-01-28
CY1112341T1 (el) 2015-12-09
DK1439175T3 (da) 2011-07-18
ES2364328T3 (es) 2011-08-31
DE60239884D1 (de) 2011-06-09
EP2246344A1 (en) 2010-11-03
CA2463284C (en) 2010-10-19
HUP0401950A3 (en) 2010-06-28
PL370274A1 (pl) 2005-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL215572B1 (pl) Zwiazek pirymidynowy lub jego sól, kompozycja farmaceutyczna, zawierajace taki zwiazek, jej zastosowanie jako srodka do leczenia lub zapobiegania chorobom oraz zastosowanie zwiazku do wytwarzania srodka
TWI618698B (zh) 新型嘧啶和吡啶類化合物及其用途
KR101791762B1 (ko) 치환된 2-아미노피리딘 단백질 키나제 억제제
EP1221444A1 (en) Fused imidazole compounds and remedies for diabetes mellitus
EA007063B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОГЕНСИНТАЗА-КИНАЗЫ 3β;
EA026115B1 (ru) Замещенные 6,6-конденсированные азотсодержащие гетероциклические соединения и их применение
NO325873B1 (no) 2-aminopyridinforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat
BG106853A (bg) Антагонисти на кортикотропин освобождаващ фактор
JP2003528811A (ja) アミノトリアゾロピリジン誘導体
JP6768674B2 (ja) 新規ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途
JP2007523206A (ja) Ｃｂ２受容体モジュレーターとしてのピリジン誘導体およびその使用
JP2022515309A (ja) 置換アリール化合物、その製造方法及び用途
TWI601726B (zh) 吡唑並吡啶衍生物作爲ｔｔｘ－ｓ阻斷劑
JP2014505662A (ja) ジフェニル−アミン誘導体：使用、合成方法および医薬組成物
TW202330501A (zh) 環戊基吡唑ｃｄｋ２抑制劑
TW202144333A (zh) 醯胺類化合物及其用途
KR20200017170A (ko) Ship2 저해활성을 보이는 신규한 피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물
CN108602834B (zh) 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2023230477A1 (en) Pyridine checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors and uses thereof
CN112724134A (zh) 氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131022