EA007063B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОГЕНСИНТАЗА-КИНАЗЫ 3β; - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОГЕНСИНТАЗА-КИНАЗЫ 3β; Download PDF

Info

Publication number
EA007063B1
EA007063B1 EA200400616A EA200400616A EA007063B1 EA 007063 B1 EA007063 B1 EA 007063B1 EA 200400616 A EA200400616 A EA 200400616A EA 200400616 A EA200400616 A EA 200400616A EA 007063 B1 EA007063 B1 EA 007063B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
monocyclic
bicyclic
alkyl
formula
tricyclic
Prior art date
Application number
EA200400616A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400616A1 (ru
Inventor
Эдди Жан Эдгар Фрейн
Петер Якобус Йоханнес Антониус Бейнстерс
Марк Виллемс
Вернер Констант Йохан Эмбрехтс
Поль Адриан Ян Жанссен
Паулус Йоаннес Леви
Ян Херес
Марк Рене Де Жонж
Люсьен Мария Хенрикус Койманс
Фредерик Франс Дезире Дайер
Майкл Джозеф Кукла
Юго Альфонс Габриель Гертс
Рони Мария Нюйденс
Марк Юбер Меркен
Дональд Вилльям Лудовики
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200400616A1 publication Critical patent/EA200400616A1/ru
Publication of EA007063B1 publication Critical patent/EA007063B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям, четвертичным аминам и стереохимически изомерным формам, где Rозначает водород; Х означает -NR-; -О-; -O-Cалкил-; -NR-Cалкил-; Rозначает водород или R20, где R20 может быть необязательно замещен одним или несколькими циано; R-O- или RRN-C(=O)-; Rозначает водород; галоген; циано; нитро; амино; Rи Rкаждый означает водород; Rозначает Cалкил, замещенный моноциклическим ароматическим карбоциклом; Rозначает моноциклический ароматический карбоцикл, при условии, что -X-Rи/или Rявляется другим, чем водород. Также раскрыты применение этих соединений для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, опосредованных GSK3, фармацевтическая композиция, содержащая указанные выше соединения, и способ получения соединений.

Description

Данное изобретение относится к новой группе соединений, их применению в качестве лекарственного средства, их применению для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредуемых гликогенсинтаза-киназой 3, в частности, гликогенсината-киназой 3β; способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.
В ^О 00/627778 описаны циклические ингибиторы протеинтирозинкиназы.
В ^О 91/18887 описаны замещенные диаминопиримидинов, имеющие ингибирующие секрецию желудочной кислоты свойства.
В И8 5692364 описаны производные бензамидинов в качестве антикоагулянтов.
В ^О 98/41512 описаны замещенные 2-анилинопиримидины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы зге-семейства.
В ^О 00/78731 описаны 5-циано-2-аминопиримидины в качестве ингибиторов ΚΏΚ и/или РСРгкиназы.
В ^О 99/50250 и ^О 00/27825 описаны ВИЧ-ингибирующие производные аминопиримидинов.
В ^О 95/09853 описаны производные Ы-фенил-2-пиримидинамина для лечения опухолевых заболеваний.
В ^О 98/18782 описаны производные 2-пиримидинаминов в качестве селективных ингибиторов протеинтирозинкиназы.
В ЕР 0337943 описаны К-фенил-№-пиримидин-2-ильные производные, имеющие гербицидную регулирующую рост растений активность.
В ЕР 0164204 описаны 2-аминопиримидины, которые усиливают иммунные реакции.
В ЕР 02333461 описаны 4,5,6-замещенные 2-пиримидинамины, имеющие антиастматическую активность.
В И8 5516775 описано применение 2-анилинопиримидинов в качестве ингибиторов протеинкиназы С.
Данное изобретение относится к соединениям, которые отличаются от соединений предыдущего уровня техники по их структуре, фармакологической активности, силе действия или селективности.
Данное изобретение относится к соединению формулы (I)
Г2 ик4ак.4Ь
его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где
Ζ означает О или 8;
кольцо А означает пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил;
К1 означает водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
Х означает -ΝΚ1-; -ΝΗ-ΝΗ-; -Ν=Ν-; -О-; -С(=О)-; -С(=8)-; -О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-С1-6алкил-; -С(=О)-О-С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-С(=О)-; -С(=О)-С1-6алкил-О-; -О-С(=О)-№К1-; -№К1-С(=О)-О-; -ОС(=О)-С(=О); -С(=О)-КЕ1-; -МК1-С(=О)-; -€(=8)-ΝΚ1-, -ХК1-С(=8)-; -ΝΚ^^-ΝΚ1-; -ΝΚ^^-ΝΚ1-; ΝΚ^δ^-ΝΚ1; -NΚ1-8(=О)2-NΚ1-; -С1-6алкил-С(=О)-ХН1-; -О-С1-6алкил-С(=О)-КЕ1-; -С1-6алкил-ОС(=О)-КЕ1-; -С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-; -С1-6алкил-О-; -КЕ1-С1-6алкил-; -С1-6алкил-КЕ1-; -КЕ1-С1-6алкилΝΚ1-; -ХЕ/Ж^алкил-Сз^циклоалкил-; -С2-6алкенил-; -С2-6алкинил-; -О-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-О-; -ХЕ1-С2-6алкенил-; -С^алкенил-ΝΚ1-; -NΚ1-С2-6алкенил-NΚ1-; -КЕ1-С2-6алкенил-С3-7циклоалкил-; -О-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-О-; -КЕ1-С2-6алкинил-; -С^алкинил-ΝΚ1; -ХЕЗ-С^алкинил-Хк1-; -ΝΚΐ-С^ алкинил-С3-7циклоалкил-; -О-С1-6алкил-О-; -О-С2-6алкенил-О-; -О-С2-6алкинил-О-; -СНОН-; -8-; -8(=О)-; 8(=О)2-; 8(=О)-КЕ1-; -8(=О)2-ХН1-; -КЕ1-8(=О)-; -ХН1-8(=О)2-; -8-С1-6алкил-; -С1-6алкил-8-; -8-С^алкенил-; -С2-6алкенил-8-; -8-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-; -О-С1-6алкил-8(=О)2- или прямую связь;
Κ2 означает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, Κ20, причем каждая из указанных групп, представляющих Κ2, может быть необязательно замещена, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; Κ15; гидрокси; галогена; нитро; циано; Κ15-
Κ3 означает водород; гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или -С(=О)Е7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С16алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; поли- 1 007063
21 21 21 галогенС1_балкил; полигалогенС1-6алкилокси; иолигалогенС1_балкилтио; Я ; Я -С1-6алкил; Я -О-; Я -8-; Я21-С(=О)-; Я21-8(=О)р-; Я7-8(=О)р; Я7-8(=О)р-ЫН-; Я21-8(=О)р-ЫН-; Я7-С(=О)-; -ЫНС(=О)Н; -0(=0)ΝΗΝΗ2; Я -С( О)-\Н-; Я -С(О)-\11-; -С(=ЫН)Я7; -С(=ЫН)Я21;
Я4а или Я4Ь, каждый независимо, означает водород, Я8, -Υ^ΝΚΛΝκΤ11, -Υ1-ΝΚ9-Υ1-Κ8, ^-МЯ9Я10;
Я5 и Я6, каждый независимо, означает водород, Я8, -Υ1-NЯ9-NЯ10Я11, -Υ1-NЯ9-Υ1-Я8, -Υ1-NЯ9Я10, или
Я5 и Я6 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-8-членный гетероцикл или ароматический 4-8-членный моноциклический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14, или каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
Я7 означает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6алкил;
Я8 означает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих Я8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
Я9, Я10 и Я11, каждый независимо, означает водород или Я8, или любые два из Я9, Я10 и Я11 вместе могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием вместе с атомами азота, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
Я12, Я13 и Я14, каждый независимо, означает водород, Я15; гидрокси; галоген; нитро; циано; Я15-О-; 8Η; Я15-8-; формил; карбоксил; Я15-С(=О)-; Я15-О-С(=О)-; Я15-С(=О)-О-; Я15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; Я158(=О)-; Я15-8(=О)2-; 1Я ’1Я \-8( О)-; ΗΉ'Ν-8( О).-; ΗΗ8Ν-Υ·-; ^^Ν-Υ^ΝΚ16-^-; ^-Υ^ΝΚ19-^-; Η-Υ2-ΝΚ19-Υ1-; оксо или любые два из Я12, Я13 и Я14 вместе могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образовани ем вместе с атомами, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного карбо- или гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла или любые два из Я12, Я13 и Я14 вместе могут быть -О-(СН2)Г-О- с образованием вместе с атомами, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла;
Я15 означает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанных заместителей, представляющих Я15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14; или каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
Я16, Я17, Я18 и Я19, каждый независимо, означает водород или Я15, или
- 2 007063
Е17 и Е18, или Е15 и Е19 вместе могут быть С1_балкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетроциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Е12, Е13 и Е14; или
Е17 и Е18 вместе с Е16 могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием вместе с атомами азота, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетроциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Е12, Е13 и Е14;
Е20 означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
Е21 означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих Е21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Е12, Е13 и Е14;
У1а означает -Υ3-8(=Θ)-Υ4-; -Υ3-8(=Θ)2-Υ4-, -У3-С(=О)-У4-; -У3-С(=8)-У4-, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-8-Υ4-, -Υ3О-С(=О)-У4- или А3-С(=О)-ОА4-;
Υ1 или Υ2, каждый независимо, означает прямую связь, -Υ3-δ(=Ο)-Υ4-; -Υ3-δ(=Ο)2-Υ4-, А3-С(=О)Υ4-; -Υ)-0(=8)-Υγ, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-8-Υ4-, ^э-О-С(=О)^4- или А3-С(=О)-ОА4-;
Υ3 или Υ4, каждый независимо, означает прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил или С2-6алкиндиил;
п равно 1 или 2;
т равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
г равно 1-5;
равно 1-3;
арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси;
при условии, что -Х-Е2 и/или Е3 является другим, чем водород; и при условии, что исключены следующие соединения:
4-[(5-циано-4-фенил-2-пиримидинил)амино]-Ы-[2-(диэтиламино)этил]бензамид; 4-[[4-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-2-пиримидинил]амино]бензамид;
Ы-метил-4-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид; 4-[[4-(3-метоксифенил)тио]-2-пиримидинил]амино]-Ы-[2-(1-пирролидинил)этил]бензамид; Ы-[2-(диэтиламино)этил]-4-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид; 4-[(5-амино-1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино]-Ы,М-диметилбензамид;
4-[(5-амино-1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино φΝ,Ν-диэтилбензамид;
4-[(5-амино-1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино]-№метилбензамид;
4-[[5-(4-метоксифенил)-2-пиримидинил]амино]бензамид;
4-[[1-оксидо-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид; 4-[[3-оксидо-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид; 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид;
2- [[4-метил-6-(трифторметил)-2-пиримидинил] амино] бензамид;
№(3-аминопропил)-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид;
№(3-гидроксипропил)-3-[[4-[2-[(3-гидроксипропил)амино]-4-пиридинил]-2-пиримидинил]амино]бензамид;
№(3-аминопропил)-3-[[4-[2-[(3-гидроксипропил)амино]-4-пиридинил]-2-пиримидинил]амино]бензамид;
3- [[4-[2-[(3-гидроксипропил)амино]-4-пиридинил]-2-пиримидинил]амино]-№[2-(1Н-имидазол-4ил)этил]бензамид;
4,4'-[(6-метил-5-нитро-2,4-пиримидиндиил)диимино]бис-бензамид;
4- [[5-амино-4-(метиламино)-2-пиримидинил]амино]-^№диэтилбензамид;
- 3 007063
М,М-диэтил-4-[[4-(метиламино)-5-нитро-2-пиримидинил] амино] бензамид.
Данное изобретение относится также к применению соединения для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, опосредуемых С8К3. причем указанным соединением является соединение формулы (I')
его Ν-оксидом, фармацевтически приемлемой аддитивной солью, четвертичным амином и стереохимически изомерной формой, где
Ζ означает О или 8;
кольцо А означает пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил;
К1 означает водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
Х означает -ΝΚ1-; -ΝΗ-ΝΗ-; -Ν=Ν-; -О-; -С(=О)-; -С(=8)-; -О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-С1-6алкил-; -С(=О)-О-С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-С(=О)-; -С(=О)-С1-6алкил-О-; -О-С( О)-¥К-; ^К/-С(=О)-О-; -ОС(=О)-С(=О); -С(=О)-МК1-; -МК1-С(=О)-; -С(=8)-МК1-, -ΝΚΑ(=8)-; -ΝΚΑ^-ΝΚ1-; -ΝΚΑ^-ΝΚ1-; -ΝΚΑ^-ΝΚ1; -ΝΚ-8( ОУ-ХК-; -С алки.1-С(О)-\К-; -О-С .алкил-С(О)-\К'-; -С^алкил-ОΟ^ϋμΝΚ1-; -С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-; -С1-6алкил-О-; -МК1-С1-6алкил-; -С1-6алкил-МК1-; -ЫК1-С1-6алкилΝΚ1-; -Мй/^^алкил-С^циклоалкил-; -С2-6алкенил-; -С2-6алкинил-; -О-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-О-; -НКЗ-С^алкенил-; -С^алкенил-ΝΚ1-; -NΚ1-С2-6алкенил-NΚ1-; -НКЗ-С^алкенил-С^циклоалкил-; -О-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-О-; -НКЗ-С^алкинил-; -С^^лкинил-КК.1; -NΚ1-С2-6алкинил-NΚ1-; -ΝΚΑ^ алкинил-С3-7циклоалкил-; -О-С1-6алкил-О-; -О-С2-6алкенил-О-; -О-С2-6алкинил-О-; -СНОН-; -8-; -8(=О)-; -8(=О)2-; 8(^)-^1^ -8(=О)2-NΚ1-; -NΚ1-8(=О)-; -\К'-8( О).-; -8-С^алкил-; -С^алкил-8-; -8-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-8-; -8-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-; -О-С1-6алкил-8(=О)2- или прямую связь;
К2 означает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, К20, причем каждая из указанных групп, представляющих К2, может быть необязательно замещена, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15О-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К15-8(=О)-; К15-8(=О)2-; Κ5Κ6Ν; К5К&Н-С1-6алкила; Κ5Κ6N-С3-7циклоалкила; Κ5Κ6N-С1-6алкилокси; Κ5Κ6ΝС(=О)-; Κ^Ν-Ο^)-; ΚΚΝ-ϋ^-ΝΗ-; ΚΚΝ-ϋ^-ΝΗ-; Κ5Κ6N-8(=О)η-; Κ5Κ6N-8(=О)п-NΗ-; К15С(=8)-; К^-С^ОуНН-; К^-О-С^ОуИН-; К15-8(=О)п-НН-; Κ15-О-8(=О)п-NΗ-; Κ15-€(=8)-ΝΗ·; К15-О€(=8)-ΝΗ·; Β^Β/βΝ-Υ^-; Β17Β18Ν-Υ2-ΝΒ16-Υ1-; Β15-Υ2-ΝΒ19-Υ1-; Н-¥;-\К -¥·-;
К3 означает водород; гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или С(=О)К7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С26алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6ал-килкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моноили ди(С1-6алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилокси; полигалогенС1-6алкилтио; К21; К21-С1-6алкил; К21-О-; К21-8-; К21-С(=О)-; К21-8(=О)р-; К7-8(=О)р-; Κ7-8(=О)ρ-NΗ-; Κ21-8(=О)ρ-NΗ-; К7С(=О)-; -ΝΗϋ(=Θ)Η; -С(=О)NΗNΗ2; Κ7-С(=О)-NΗ-; -ϋ^ΝΗψ7; -ε^ΝΗ)^21;
К4а или К4Ь, каждый независимо, означает водород, К8, -Υ1-ΝΒ9-Υ2-ΝΒ10Β11, -Υ^ΝΒ,^Υι-Β8, -Υ1ΝΒ9Β10;
К5 и К6, каждый независимо, означает водород, К8, -Υ^ΝΉ9^0, или
К5 и К6 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-8-членный гетероцикл или ароматический 4-8-членный моноциклический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14, или каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К7 означает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6алкил;
К8 означает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический
- 4 007063 или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих К8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К9, К10 и К11, каждый независимо, означает водород или К8, или любые два из К9, К10 и К11 вместе могут быть С1-балкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием вместе с атомами азота, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К12, К13 и К14, каждый независимо, означает водород, К15; гидрокси; галоген; нитро; циано; К15-О-; 8Н; К15-8-; формил; карбоксил; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К158(=О)-; К15-8(=О)2-; К15К16Ы-8(=О)-; К15К16Ы-8(=О)2-; К17К18Ы-У1-; КК А-У.-ХК -У·-; К '-У.-ХК -У·-; Η-Υ2-ΝΒ19-Υ1-; оксо или любые два из К12, К13 и К14 вместе могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием вместе с атомами, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного карбо- или гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла, или любые два из К12, К13 и К14 вместе могут быть -О-(СН2)ГО- с образованием вместе с атомами, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла;
К15 означает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанный заместителей, представляющих К15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14; или каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К16, К17, К18 и К19, каждый независимо, означает водород или К15, или К17 и К18, или К15 и К19 вместе могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетроциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14; или К17 и К18 вместе с К16 могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием вместе с атомами азота, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетроциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К20 означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
К21 означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих К21,
- 5 007063 может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К.12, Я13 и Я14;
У1а означает -Υ3-8(=Ο)-Υ4-; -Υ3-8(=Ο)2-Υ4-, -Υ3-0(=0)-Υ4-; -Υ3-Ο(=8)-Υ4-, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-8-Υ4-, -Υ3О-С(=О)-У4- или -Υ3-0(=0)-0-Υ4-;
Υ1 или Υ2, каждый независимо, означает прямую связь, -Υ3-8(=Ο)-Υ4-; -Υ3-8(=Ο)2-Υ4-, -Υ3-Ο(=Ο)Υ4-; -У3-С(=8)-Уг, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-8-Υ4-, -У3-О-С(=О)-У4- или -Υ3-ϋ(=Ο)-Ο-Υ4-;
Υ3 или Υ4, каждый независимо, означает прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил или С2-6алкиндиил;
п равно 1 или 2; т равно 1 или 2; р равно 1 или 2; г равно 1-5;
равно 1-3;
арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси; при условии, что -Х-Я2 и/или Я3 является другим, чем водород.
Как использовано в данном описании, С1-3алкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-3 атома углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил; С1-4алкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-4 атома углерода, такие как группы, определенные для С1-3алкила, и бутил; С1-6алкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; С1-10алкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-10 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-6алкила, и гептил, октил, нонил, децил и т.п.; С1-6алкандиил в качестве группы или части группы определяет бивалентные имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден и т.п.; С2-6алкенил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие двойную связь, такие как этинил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т. п.;
С2-10алкенил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-10 атомов углерода, содержащие двойную связь, такие как группы, определенные для С2-6алкенила, и гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п.;
С2-6алкендиил определяет бивалентные имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие одну или несколько двойных связей, такие как этендиил, пропендиил, бутендиил, пентендиил, гексендиил и т.п.; С2-6алкинил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.; С2-10алкинил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-10 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как группы, определенные для С2-6алкинила, и гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п.; С2-6алкиндиил определяет бивалентные имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как этиндиил, пропиндиил, бутиндиил, пентиндиил, гексиндиил и т.п.; С3-6циклоалкил является общим названием для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; С3-7циклоалкил является общим названием для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; моноциклический, бициклический или трициклический карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и указанная циклическая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и содержит по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что указанная циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет собой ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода; термин «ароматический» хорошо известен специалисту в данной области и. означает циклические сопряженные системы с 4п'+2, т.е. с 6, 10, 14 и т.д. π-электронами (правило Хюкеля; причем п' равно 1, 2, 3 и т.д.); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8, причем указанная циклическая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую
- 6 007063 систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8, и по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что указанная циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет собой ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталенил, тетрадекагидроантраценил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло [4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталенил,
1,2,3,4-тетрагидронафталенил, 1,2,3,4,4а,9,9а,10-октагидроантраценил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов являются фенил, нафталенил, антраценил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил,
1,3-бензодиоксолил, 2,З-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопирадазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил.
Используемый выше термин (=0) образует карбонильную группу при присоединении к атому углерода, сульфоксидную группу при присоединении к атому серы и сульфонильную группу, когда две указанные группы присоединены к атому серы.
Термин «галоген» является общим для фтора, хлора, брома и иода. Используемый выше и ниже термин «полигалогенметил» в качестве группы или части группы определен как моно- или полигалогензамещенный метил, в частности, метил с одним или более атомами фтора, например, дифторметил или трифторметил; полигалогенС1-6алкил в качестве группы или части группы определен как моно- или полигалогензамещенный С|-6алкил. например, группы, определяемые в галогенметиле, 1,1-дифторэтиле и т.п. В случае, когда более чем один, атомов галогена присоединены к алкильной группе в определении полигалогенметила или полигалогенС1-балкила, они могут быть одинаковыми или различными.
Термин «гетероцикл», например, в определении К4, В5, В6, В8 или В15, включает все возможные изомерные формы этих гетероциклов, например, пирролил включает также 2Н-пирролил.
Указанные выше карбоциклы могут быть подходящим образом присоединены к остатку молекулы формулы (I) или (I') через любой атом углерода кольца, если нет других указаний. Так, например, когда частично насыщенный бициклический карбоцикл является 1,2,3,4-тетрагидронафталенилом, он может быть 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-илом, 1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-илом и т.п.
Указанные выше гетероциклы могут быть подходящим образом присоединены к остатку молекулы формулы (I) или (I') через любой атом углерода или гетероатом кольца, если нет других указаний. Так,
- 7 007063 например, когда ароматический моноциклический гетероцикл является имидазолилом, он может быть 1имидазолилом, 2-имидазолилом, 4-имидазолилом и т.п.
В том случае, когда любая переменная (например, К5, К6 и т.д.) встречается более, чем один раз, в любом из компонентов, каждое определение является независимым.
Линии, проходящие внутрь циклических систем от заместителей, указывают на то, что данная связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) или (I') являются солями, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако, соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или не являются фармацевтически приемлемыми, входят в объем данного изобретения.
Предполагается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, указанные выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I) или (I'). Последние могут быть удобным образом получены обработкой формы основания такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например, галогеноводородные кислоты, такие как хлористо-водородная, бромисто-водородная и т.д.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2-гидроксибензойная, 4амино-2-гидроксибензойная кислоты и т.д. Напротив, форма соли может быть превращена обработкой щелочью в форму свободного основания.
Соединения формулы (I) или (I'), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей с металлами или аминами обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы основноаддитивных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, Ν-метил-Э-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т. п. Напротив, данная форма соли может быть превращена обработкой кислотой в форму свободной кислоты.
Термин «аддитивная соль» включает также гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые способны образовывать соединения формулы (I) или (I'). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.
Термин «четвертичный амин» в данном контексте определяет соли четвертичного аммония, которые способны образовывать соединения формулы (I) или (I') взаимодействием между основным атомом азота соединения формулы (I) или (I') и подходящим кватернизирующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилиодид или бензилиодид. Могут быть также использованы другие реагенты с хорошими уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-птолуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен с использованием ионообменных смол.
Будет понятно, что некоторые из соединений формулы (I) или (I') и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или более хиральных центров и существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Термин стереохимически изомерные формы, как использовано выше, определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I) или (I') и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если нет других упоминаний или указаний, химическое название соединений означает смесь всех возможных изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) или (I') и их Νоксиды, соли, сольваты или четвертичные амины, по существу не содержащую других изомеров, т. е. связанную с менее, чем 10%, предпочтительно менее, чем 5%, в частности, менее, чем 2% и наиболее предпочтительно менее, чем 1% других изомеров. В частности, стереогенные центры могут иметь К- и 8конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е
- 8 007063 или Ζ-стереохимию при указанной двойной связи. Предполагается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) или (I') включены в объем данного изобретения.
Предполагается, что Ν-оксидные формы данных соединений включают соединения формулы (I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Некоторые из соединений формулы (I) или (I') могут также существовать в их таутомерной форме (например, кето-енольная таутомерия). Хотя такие формы не указаны особо в приведенной выше формуле, предполагается, что они входят в объем данного изобретения.
Предполагается, что в дальнейшем описании термин «соединения формулы (I)» или «соединения формулы (I) или (I') включают также их Ν-оксиды, их соли, их четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют соединения формулы (I) или (I'), которые являют ся стереохимически чистыми.
Конкретными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), определенные выше, при условии, что молекулярная масса данных соединений равна максимально 1000 Е, в частности, равна максимально 800 Е, более предпочтительно равна максимально 700 Е (Е означает стандартную единицу массы, равную 1,66х10-27 кг).
Конкретными представляющими интерес соединениями являются также соединения формулы (I) или (I'), определенные выше, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы, где
Ζ означает О или 8;
кольцо А означает пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил;
К1 означает водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
Х означает -ΝΕ1-; -ΝΗ-ΝΗ-; -Ν=Ν-; -О-; -С(=О)-; -С(=8)-; -О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-С1-6алкил-; -С(=О)-О-С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-С(=О)-; -С(=О)-С1-6алкил-О-; -О-С(=О)-ХК1-; -ХК1-С(=О)-О-; -ОС(=О)-С(=О); -С(=О)-ХК1-; -ХК1-С(=О)-; -С(=8)-ХК1-, -ХК1-С(=8)-; -ΝΚ^ε^-ΝΚ1-; -ΝΚ^ε^-ΝΚ1-; -ΝΚ^^-ΝΚ1; -ΝΚ-8( О)2-\К-; -С а.1ки.1-С(О)-\К-; -О-С1-6алкил-С(=О)-НК1-; -С1-6алкил-ОС^О)-^1-; -С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-; -С1-6алкил-О-; -Ж'-С|-6алкил-; -С|-6алкил-Ж'-; -ЛЕ^С^алкилΝΕ1-; -Хй1-С1.6алкил-Сз.7циклоалкил-; -С2-6алкенил-; -С2-6алкинил-; -О-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-О-; МЕ1-С2-6алкенил-; -С^алкенил-ΝΕ1-; -NΚ1-С2-6алкенил-NΚ1-; -ЛЕ^С^алкенил-С^циклоалкил-; -О-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-О-; -ИЕЗ-С^алкинил-; -С^алкинил-ΝΕ1; -NΚ1-С2-6алкинил-NΚ1-; -ΝΚ3-ί.'2-6алкинил-Сз-7циклоалкил-; -О-С1-6алкил-О-; -О-С2-6алкенил-О-; -О-С2-6алкинил-О-; -СНОН-; -8-; -8(=О)-8(=О)2-; 8(=О)-ХК1-; ^ΘΕ-ΝΚ1-; -ΝΚ^^Θ)-; -ΝΕ1^^-; -8-С1-6алкил-; -С1-6алкил-8-; -8-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-8-; -8-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-; -О-С1-6алкил-8(=О)2- или прямую связь;
Е2 означает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, Е20, причем каждая из указанных групп, представляющих Κ2, может быть необязательно замещена, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; Е15; гидрокси; галогена; нитро; циано; Е15О-; 8Н; Е15-8-; формила; карбоксила; Е15-С(=О)-; Е15-О-С(=О)-; Е15-С(=О)-О-; Е15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; Е15-8(=О)-; Е15-8(==О)2-; Ε5Ε6Ν; Е^А-С^алкила; КнА-С^циклоалкила; Е^А-С^алкилокси; Ε5Ε6ΝС(=О)-; Е5Е6М-С(=8)-; Ε^'Ν-ε^-ΝΗ-; ΚΚΝ-Ο^δΕΝΗ-; КеА^^ОЦ-; Е5Е6N-8(=О)η-NΗ-; Е15С(=8)-; Е15-С(=О)-ХН-; Е15-О-С(=О)-ХН-; Е15-8(=О)п-МН-; Е15-О-8(=О)п-ХН-; Е15-С(=8)-ХН-; Е15-О0(=8)-ΝΗ-; Е17Е18М-У1а-; Ε17Ε18Ν-Υ2-ΝΚ16-Υ1-; Κ15-Υ2-ΝΚ19-Υ1-; Η-Υ2-ΝΚ19-Υ1-;
Е3 означает водород; гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или -С(=О)Е7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилокси; полигалогенС1-6алкилтио; Е21; Е21-С1-6алкил; Е21-О-; Е21-8-; Е21-С(=О)-; Е21-8(=О)Р-; Е7-8(=О)Р-; Ε7-8(=О)ρ-NΗ-; Е218(=О)Р-NΗ-; Е7-С(=О)-; -ΝΗ^^Η; -Ο^ΝΗΝΗ,; Ε7-С(=О)-NΗ-; Е^-С^О)-^-; -Ο(=ΝΗ)Ε7; -ε(=ΝΗ)Ε21;
Е4а или Е4Ь, каждый независимо, означает водород, Е8, -Υ1-ΝΕ9-Υ2-ΝΕ10Ε11, -Υ1-ΝΕ9-Υ1-Ε8, -Υ1ΝΕ9Ε10;
Ε5 и Ε6, каждый независимо, означает водород, Е8, -Υ1-ΝΚ9-Υ2-ΝΚ10Ε11, -Υ1-ΝΚ9-Υ1-Ε8, -Υ1-ΝΚ9Ε10;
Е7 означает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6ал кил;
Е8 означает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или три- 9 007063 циклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих К8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К9, К10 и К11, каждый независимо, означает водород или К8;
К12, К13 и К14, каждый независимо, означает водород, К15; гидрокси; галоген; нитро; циано; К15-О-; 8Н; К15-8-; формил; карбоксил; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К158(=О)-; К15-8(=О)2-; К15К16Ы-8(=О)-; К15К16Ы-8(=О)2-; К17К18Ы-У1-; КК А-У.-ХК -У·-; К''-¥2-\К -¥·-; Η-Υ2-ΝΒ19-Υ1-; оксо;
К15 означает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моно циклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанный заместителей, представляющих К15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К16, К17, К18 и К19, каждый независимо, означает водород или К15;
К20 означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
К21 означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих К21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
Υ13 означает ^з-8(=О)^4-; ^з-8(=О)2^4-, ^з-С(=О)^4-; -Υ3<(=8)-Υ4-, ^з-О^-, -Υ3-8-Υ4-, -Υ3О-С(=О)^4- или ^з-С(=О)-О^4-;
Υ1 или Υ2, каждый независимо, означает прямую связь, -Υ3-8(=Θ)-Υ4-; -Υ3-8(=Θ)2-Υ4-, -Υ3-^=Θ)Υ4-; -Υ3<(=8)-Υ4-, -ΥβΌ-Υ^, -Υ3-8-Υ4-, ^э-О-С(=О)^4- или ^-С(=О)-О^-; Υ3 или Υ4, каждый независимо, означает прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил или С2-6алкиндиил;
п равно 1 или 2;
т равно 1 или 2;
р равно 1 или 2 ;
г равно 1-5;
равно 1-3;
арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси;
при условии, что -Х-К2 и/или К3 является другим, чем водород; и при условии, что исключены следующие соединения:
4-[(5-циано-4-фенил-2-пиримидинил)амино]-Х-[2-(диэтиламино)этил]бензамид; 4-[[4-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-2-пиримидинил]амино]бензамид;
Х-метил-4 -[ [4-(3-пиридинил)-2 -пиримидинил] амино] бензамид;
4-[[4-(3-метоксифенил)тио]-2-пиримидинил]амино]-Х-[2-(1-пирролидинил)этил]бензамид; Х-[2-(диэтиламино)этил]-4-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид;
4-[(5-амино-1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино]-Х,Х-диметилбензамид;
4-[(5-амино-1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино]-Х,Х-диэтилбензамид;
4-[(5-амино-1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино]-Х-метилбензамид;
- 10 007063
4-[[5-(4-метоксифенил)-2-пиримидинил]амино]бензамид;
4-[[1-оксидо-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид;
4-[[3-оксидо-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид;
4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид;
2- [[4-метил-6-(трифторметил)-2-пиримидинил]амино]бензамид; Ы-(3-аминопропил)-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]бензамид;
Ы-(3-гидроксипропил)-3-[[4-[2-[(3-гидроксипропил)амино]-4-пиридинил]-2-пиримидинил]амино]бензамид;
Ы-(3-аминопропил)-3-[[4-[2-[(3-гидроксипропил)амино]-4-пиридинил]-2-пиримидинил]амино]бензамид;
3- [[4-[2-[(3-гидроксипропил)амино]-4-пиридинил]-2-пиримидинил]амино]-Ы-[2-(1 Н-имидазол-4ил)этил]бензамид;
4,4'-[(6-метил-5-нитро-2,4-пиримидиндиил)диимино]бис-бензамид;
4- [[5-амино-4-(метиламино)-2-пиримидинил]амино]-Ы,К-диэтилбензамид;
Ы,М-диэтил-4 -[ [4-(метиламино )-5 -нитро -2-пиримидинил] амино] бензамид.
Другими представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) и (I'), определенные выше, где
Ζ означает О; кольцо А является пиримидинилом;
В1 означает водород;
Х означает -ΝΚ1-; -О-; -О-С1-6алкил-; -ЫВ1-С1-6алкил- или прямую связь;
В2 означает водород, С1-10алкил, В20, причем каждая из указанных групп, представляющих В2, может быть необязательно замещена, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из В15; циано; В15-О-; В5ВА-С(=О)-;
В3 означает водород; галоген; циано; нитро; амино;
В21-С1-6алкил;
В4а или В4Ь, каждый независимо, означает водород или В8;
В5 и В6 означают водород;
В8 означает С1-6алкил;
В12, В13 и В14 означают В15;
В15 означает С1-6алкил; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом;
В20 означает моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл;
В21 означает моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл;
равно 1 или 2;
при условии, что -Х-В2 и/или В3 является другим, чем водород; и при условии, что исключены следующие соединения:
4-[(5-амино-1.4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино Ι-Ν.Ν-диметилбензамид;
4-[(5-амино-1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино]-^№диэтилбензамид;
4-[(5-амино-1,4-дигидро-4-оксо-2-пиримидинил)амино]-Ы-метилбензамид;
4-[[1-оксидо-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид;
4-[[3-оксидо-4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид; 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензамид;
4-[[5-амино-4-(метиламино)-2-пиримидинил]амино]-^№диэтилбензамид;
Н^диэтил-4 -[ [4-(метиламино )-5 -нитро -2-пиримидинил] амино] бензамид.
Другими конкретными представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), определенные выше, при условии, что такое соединение является другим, чем
а)
где В2 означает водород, трифторметил, С1-4алкил; В3 означает водород, С1-4алкил, гидроксиС1-4алкил, амино, С1-4алкилкарбонил или фенилС1-4алкил, где фенил может быть необязательно замещенным, или
2' 2 2 2
В означает ΝΚ. В , где В ' и В , каждый независимо, представляют водород или С1-4алкил или необязательно замещенный фенил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, при условии, что, когда В2 является моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моно- 11 007063 циклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом, тогда присутствует по меньшей мере один атом N и К2 связан с пиримидинильным кольцом через атом азота; К1 означает водо род или С1-4алкил и 8 имеет определенное выше значение
где К1 означает водород; С1-4алкил или необязательно замещенный фенил; К1' означает водород или С1-4алкил; К2 означает необязательно замещенный фенил; К3 означает водород, С1-4алкил, гидроксиС1-4алкил, амино, С1-4алкилкарбонил или фенилС1-4алкил, где фенил может быть необязательно замещенным, и 8 имеет определенное выше значение
где К4а и К4Ь, каждый независимо, имеют определенные выше значения; К2 означает С1-10алкил; С2-10алкенил; С2-10алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждая из указанных групп, представляющих К2, может быть необязательно замещена; К2 означает водород или С1-6алкил; К3 и 8 имеют определенные выше значения
К1 имеет определенные выше значения; К4а и К4Ь, каждый независимо, означает водород или метил; Х означает прямую связь, -С1-6алкил-, -ΝΕ1-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=0)-, -8(=0)2-, -О-С1-4алкил-, ХК-'-СУалкил-, -8-С1-4алкил-; К2 означает С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, С3-7циклоалкил, фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, причем указанные группы, представляющие К2, могут быть необязательно замещены; К3а означает водород, гидрокси, галоген, С16алкил, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, С1-6алкил, замещенный циано или -С(=О)К7, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)рК7, ΝΗ-8(=0)ρ^, -С(=О)К7, -ΝΙΚ'( О)Н, -С( 0)ΝΗΝΗ-, ^НС(=О)К7, -С( ΝΗ)Ι4 или арил; К3Ь означает гидрокси, циано, карбоксил, галоген, цианоС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, аминокарбонил, моноили ди(С1-4алкил)аминокарбонил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6алкил-8(=О)р, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилкарбонилокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, полигалогенС1-6алкил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, тетразолил, необязательно замещенный имино, 5-членное гетероароматическое кольцо, имидазолидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, необязательно замещенный гидрокси, изоксалидинон или радикал формулы
где А2 означает О, СН2 или прямую связь;
А3 означает СН2 или ΝΗ;
А4 означает СН2 или прямую связь; или А3-А4 означает СН=СН;
- 12 007063
Вх означает водород или С1-4алкилкарбонил.
где В1 имеет определенные выше значения; В43 и В4Ь, каждый независимо, означает водород или метил; В2 означает фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, причем указанные группы, представляющие В2, могут быть необязательно замещенными; В3а означает водород, гидрокси, галоген, С1-6алкил, Сз.7циклоалкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, С2_6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, С1-6алкил, замещенный циано или -С(=О)В7, С1-6алкилокси, С1_бал-кнлоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или диЮ^алкилЦмино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)рВ7, -НН-8(=О)РВ7. -С(=О)В7, -ΝΗΟ(=0)Η. Ζ(=0)ΝΗΝΗ2, -NΗС(=О)В7, -С(=:МЦ)В7 или арил; Взь означает гидрокси, циано, карбоксил, галоген, цианоС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, аминокарбонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6алкил-8(=О)р, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкилкарбонилокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, полигалогенС1-6алкил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, тетразолил, необязательно замещенный имино, 5-членное гетероароматиче ское кольцо, имидазолидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, необязательно замещенный гидрокси, изоксалидинон или радикал формулы
где А2 означает О, СН2 или прямую связь;
А3 означает СН2 или ΝΗ;
А4 означает СН2 или прямую связь; или А3-А4 означает СН=СН; Вх означает водород или С1-4алкилкарбонил.
£)
где В1 имеет определенные выше значения; В4а и В4Ь, каждый независимо, означает водород или метил; В2 означает фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, причем указанные группы, представляющие В2, могут быть необязательно замещены в пара-положении (относительно линкера ΝΚ1) или в орто- или в мета-положении (относительно линкера ΝΚ1); В3а означает водород, гидрокси, галоген, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, С2-7алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, С1-6алкил, замещенный циано или -С(=О)В7, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)рВ7, -ΝΗ8(=О)рВ7, -С(=О)В7, -ΝΗ^^Η, -^^^ΗΝΗ^ -Ν 1С( О)В , -С( ΝΙI )В или арил; В3Ь означает водород, галоген, С1-6алкил, полигалогенС1-6алкил, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, необязательно замещенный пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, В7-С(=О)-МИ-;
где В1 имеет определенные выше значения; В4а и В4Ь, каждый независимо, означает водород или метил; В2 означает С1-10алкил, С2-1оалкенил, С2-10алкинил, С3-7циклоалкил, фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, причем указанные группы могут быть необязательно замещенными; Х означает
- 13 007063 прямую связь, -С1-6алкил, -ΝΒ1-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=О)-, -8(=О)р-, -О-С1-4алкил-, -МК1-С1-4алкил-, -8-С1-4алкил-;
К3а означает гидрокси, галоген, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, С1-6алкил, замещенный циано или -С(=О)К7, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)рК7, КН^^рК7, -С(=О)К7, -NΗС(=Ο)Η, -^^ΝΗΝΗ^ -NΗС(=Ο)К7, -С^МЩК7 или арил; К3Ь означает водород, галоген, С1-6алкил, полигалогенС1-6алкил, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, необязательно замещенный пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, К7-С(=О)ΝΗ-
где К1 имеет определенные выше значения; К3а означает водород или С1-4алкил; К3Ь означает водород, амино, моно- или ди (С1-6алкил) амино, необязательно замещенный пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, К7-С(=О)^Н-; X означает прямую связь, -С1-10алкил, -Νβ.1-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=О)р-, -О-С1-4алкил-, -МК1-С1-4алкил-, -8-С1-4алкил-; К2 означает С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, С3-7циклоалкил, инданил, индолил, фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, причем указанные группы, представляющие К2, могут быть необязательно замещенными
где К1 имеет определенные выше значения; К2 означает фенил или пиридил, причем каждая из указанных групп, представляющих К2, может быть необязательно замещена гидрокси, галогеном, С1-6алкилом, С1-6алкилокси, циано, аминокарбонилом, нитро, амино, тригалогенметилом, тригалогенметилокси или С1-6алкилом, замещенным циано или аминокарбонилом; К3а означает водород или С1-4алкил; К3Ь означает водород, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, необязательно замещенный пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, Β’-Ο^ΟΕΝΗ-
где К1 означает водород или С1_6алкил; К4а и К4Ь, каждый независимо, означает водород; необязательно замещенный С1-6алкил; необязательно замещенный С2-6алкенил; необязательно замещенный С2-6алкинил; необязательно замещенный моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл или необязательно замещенный моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, х-К2 имеет определенное выше значение
где К4а и К4Ь, каждый независимо, означает водород, С1-6алкил, фенил, нафтил, С1-6алкил, замещенный фенилом или нафтилом, где фенил или нафтил может быть необязательно замещен галогеном, С1-6алкилом, С1-6алкилокси, нитро или карбоксилом; К1 означает водород; фенил, необязательно замещенный галогеном; С1-6алкил; С1-6алкилокси; нитро или карбоксил; Х означает -О-, -ΝΗ-, -Ы-С1-6алкил-, -8-, -ОСН2-; К2 означает фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-6алкилом, С1-6алкилокси, нитро или карбоксилом; кольцо А означает пиримидинил, пиридил, пиразинил; 8 и К3 имеют определенные выше значения
- 14 007063
где В4а и В4Ь, каждый независимо означает водород или С1-3алкил; В2 означает 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 2-метил-3-пиридил, 4-метил-3-пиридил, 2-фурил, 5-метил-2-фурил, 2,5-диметил-3-фурил, 2тиенил, 3-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 2-фенотиазинил, 4-пиразинил, 2-бензофурил, №океидо-2-пиридил, Ν-оксидо-3-пиридил, №оксидо-4-пиридил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-3-ил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 4хинолинил, 1-метилпиридиний-4-илиодид; В1 означает водород или С1-3алкил; В3 означает водород или С1-3алкил; 8 имеет указанное выше значение
где Ζ, В4а, В4Ь имеют определенные выше значения; В2 означает пиридил, замещенный необязательно замещенным насыщенным гетероциклом, содержащим 3-7 атомов; В3 означает водород; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или -С(=0)В7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилокси; полигалогенС1-6алкилтио; В21-С1-6алкил; В7-8(=0)р-; В7-8(=0)р-МН-; В7-С(=0)-; В7-С(=0)-МН-; -С(=МН)В7, где В7 означает С^алкил, С1-6алкилокси или полигалогенС1-6алкил;
где В2 означает 4-пиридил, замещенный в положении 3; η равно 2 или 3; В4а' означает гидрокси, амино, имидазолил или ди(С1-3алкил)амино;
где В4а и В4Ь, каждый независимо, означает водород или С1-4алкил; В3 означает водород, С1-Залкил, полигалогенС1-3алкил, галоген или полигалогенС1-3алкилокси; -Х-В2 означает С1-6алкил, С1-4алкилокси, С1-4алкилтио, С1-4алкил-8(=0)р-, полигалогенС1-4алкил, полигалогенС1-4алкилокси, фенил, необязательно замещенный вплоть до трех заместителями, выбранными из галогена или С1-4алкила, или полигалогенС1-4_ алкила, или С1-4алкилокси, 2-фуранила, 2-тиенила, 3-тиенила, С3-6циклоалкила, необязательно замещенного вплоть до трех заместителями, выбранными из С1-4алкила, полигалогенС2-4алкенила, С1-4алкилоксиС1-4алкила, С1-4алкилоксиС1-4алкилокси, полигалогенС1-4алкилтио; или Х-В2 означает водород, когда В3 означает циано
где В1 имеет определенные выше значения; -Х-В2 означает пиридил, пиримидинил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, имидазолил, фенил, причем каждое из указанных колец необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, аминокарбонила, -С(=0)-0-В2',
- 15 007063
-С(=О)-К2', -8(=Ο)2-ΝΚ2Κ2, ΝΚ2Κ2, -О-К2' или С1-6алкила, необязательно замещенного фтором, причем К2' и К2, каждый независимо, представляют водород или С1-6алкил, необязательно замещенный моноили ди(С1-6алкил)амино; или -Х-К2 означает водород, гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкилокси; К3а и К3Ь, каждый независимо, означает пиридил, пиримидинил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, имидазолил, фенил, причем каждое из указанных колец, представляющих К3а и К3Ь, может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, аминокарбонила, -С (=О)-О-К3', -С(=О)-К3', -8(=О)-ХК3К3, ΝΕ3 К3, -О-К3 или С1-6алкила, необязательно замещенного фтором, где К3' и К3, каждый независимо, представляют водород или С1-6алкил, необязательно замещенный моно- или ди(С1-6алкил)амино; или К3а и К3Ь означают водород, гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкилокси
Ч)
где η равно 2 ил 3; К1 означает водород или С1-3алкил; 8 равно 1 или 2; -Х-К2 означает водород, С1-3алкил;
2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-метил-3-пиридил, 6-метил-3-пиридил, 2-фуранил, 5-метил-2фуранил, 2, 5-диметил-3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 2-фенотиазинил, 2-пиразинил,
2- бензофуранил, 2-пиридил-Ы-оксид, 3-пиридил-Ы-оксид, 4-пиридил-Ы-оксид, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-
3- ил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 4-хинолинил, 4-пиридилметилиодид, диметиламинофенил; К3 означает водород, С1-3алкил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-метил-3-пиридил, 6-метил-3-пиридил, 2фуранил, 5-метил-2-фуранил, 2,5-диметил-3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 2фенотиазинил, 2-пиразинил, 2-бензофуранил, 2-пиридил-Ы-оксид, 3-пиридил-Ν-оксид, 4-пиридил-Ыоксид, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-3-ил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 4-хинолинил, 4-пиридилметилиодид, диметиламинофенил.
Дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), где применяется одно или, где возможно, большее число из следующих ограничений:
a) Х означает прямую связь и К2 означает водород;
b) К2 и К3 являются другими, чем водород;
c) К3 означает водород;
ά) X является другим, чем прямая связь;
е) группа -С(=2^К4аК4Ь находится в мета-положении относительно линкера ΝΒ1;
ί) К3, когда он находится в пара-положении относительно линкера ИК1, является другим, чем циано; д) Х является другим, чем ΝΒ1 или 8;
И) Х является другим, чем прямая связь и К2 является другим, чем водород; ί) когда Х означает ΝΒ1, тогда К4а и/или К4Ь является другим, чем водород; _)) кольцо А является пиридилом, пиримидинилом или пиридазинилом.
Предпочтительными являются также соединения формулы (I) или (I'), где указанными соединениями являются соединения следующей формулы:
Предпочтительными являются также соединения формулы (I) или (I'), где указанными соединениями являются соединения следующей формулы:
- 16 007063
Предпочтительными являются также соединения формулы (а-1), где применяется одно или, где возможно, большее число из следующих ограничений:
(a) Х является другим, чем прямая связь, 8 или С1-6алкил;
(b) Я2 является другим, чем необязательно замещенный фенил, когда Х представляет ΝΚ1;
(c) Я3 означает водород;
(б) Я3 является другим, чем водород, циано или С1-4алкил;
(е) Я2 является другим, чем необязательно замещенный фенил;
(ί) -Х-Я2 является другим, чем водород, гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-4алкилтио, С1-4алкил8(=О)Р-, полигалогенС1-4алкил, полигалогенС1-4алкилокси;
(д) Я4а является другим, чем -(СН2)п-^С1-3алкил)2, где η равно 2 или 3, когда Я4Ь является водородом;
(11) х-Я2 и Я3 являются другими, чем водород;
(ί) Я2 означает Я20.
Предпочтительными являются также соединения формулы (а-2), где применяется следующее огра ничение:
(а) Х-Я2 и Я3 являются другими, чем водород.
Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы (а-1), где
Я1 означает водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
Х означает -ΝΚ1-; -ΝΗ-ΝΗ-; -Ν=Ν-; -О-; -С(=О)-; -С(=8)-О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-С1-балкил-; -С(=О)-О-С1-балкил-О-С1-балкил-С(=О)-; -С(=О)-С1-балкил-О-; -О-СС^^^-СС^-О-; -О-С(=О)С(=О); -С^ОфХЯ1-; -МЯ^С^ОфС^-ХЯ1-, -МЯ’-СН)-; -Ν^-Ο^-Ν^1-; ^-0(=8)^^8(=О)-ХЯ1 -^^8(^^-^% -С^алкил-С^ОУНЯХ-С^алкил-С^О) -\Я-; -Са'1кил-О-С(О)-\Я-; -С1-6алкил-О-С1-6алкил-; -С1-6алкил-О-; -ХЯ’-С^алкил-; -С1-6алкил-NЯ1-NЯ1-С1-6алкил-NЯ1-; -ЫЯ1-С1-6алкил-С3-7циклоалкил-; -С2-6алкенил-С2-6алкинил-; -О-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-О-; -ЫЯ1-С2-6алкенил-С2-6алкенил-ЫЯ1-; -NЯ1-С2-6алкенил-NЯ1-; -NЯ1-С2-6алкенил-С3-7циклоалкил-; -О-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-О-; -NЯ1-С2-6алкинил-; -С^алкинил-ХЯ1; -ХЯ1-С2-6алкинил-ХЯ1-; -ХЯ1-С2-6алкинил-С3-7циклоалкил-; -О-С1-6алкил-О-; -О-С2-6алкенил-О-; -О-С2-6алкинил-О-; -СНОН-; -8-; -8(=О)-; -8(=О)2-; 8(^)-^% -8(=О)2ХЯ1-; -КЯ^^О)-; -^^8(=9)2^ -8-С1-6алкил-; -С1-6алкил-8-; -8-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-8-; -8-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-; -О-С1-6алкил-8(=О)2-;
Я2 означает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, Я20, причем каждая из указанных групп, представляющих Я2, может быть необязательно замещена, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; Я15; гидрокси; галогена; нитро; циано; Я15О-; 8Н; Я15-8-; формила; карбоксила; Я15-С(=О)-; Я15-О-С(=О)-; Я15-С(=О)-О-; Я15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; Я15-8(=О)-; Я15-8(=О)2-; Я5Я&Л; Я^Ж-С^алкила; ЯХ'Х-С^щиклоалкила; Я^Ж-С^алкилокси; ЯХ'ХС(=О)-; Я^Х-С^)-; Я5Я6Х-С(=О)-ХН-; Я5Я6Х-С(=8)-ХН-; Я^Х^^ОЖ Я5Я6Х-8(=О)η-ХН-; Я15С(=8)-; Я15-С(=О)-ХН-; Я15-О-С(=О)-NН-; Я15-8(=О)η-ХН-; Я15-О-8(=О)η-NН-; Я15-С(=8)-NН-; Я15-О^δ^ΝΗ-; Я17Я18К-^а-; ^^-Ν^-Υι-; Η-Υ^Ν^-Υ^;
Я3 означает гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или -С(=О)Я7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилокси; полигалогенС1-6алкилтио; Я21; Я21-С1-6алкил; Я21-О-; Я21-8-; Я21-С(=О)-; Я21-8(=О)р-; Я7-8(=О)р-; Я7-8(=О)ρ-NΗ-; Я21-8(=О)ρ-NΗ-; Я7-С(=О)-; -ΝΗ^^^; ^(^ΝΗΝΗ^ Я7-С(=О)-ХΗ-; Я21-С(=О)-ХΗ-; -С(=ХΗ)Я7; -С(\11)11/
Я4а или Я4Ь, каждый независимо, означает водород, Я8, -Υ1-ХЯ9-Υ2-ХЯ10Я11, ^-^9^-Я8, -Υ1ХЯ9Я10;
Я5 и Я6, каждый независимо, означает водород, Я8, -Υ1-ХЯ9-Υ2-ХЯ10Я11, -Υ1-ХЯ9Я10, или
- 17 007063
К5 и К6 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-8-членный гетероцикл или ароматический 4-8-членный моноциклический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14, или каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К7 означает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6алкил;
К8 означает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим ге тероциклом;
К9, К10 и К11, каждый независимо, означает водород или К8, или любые два из К9, К10 и К11 вместе могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием вместе с атомами азота, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К12, К13 и К14, каждый независимо, означает водород, К15; гидрокси; галоген; нитро; циано; К15-О-; 8Н; К15-8-; формил; карбоксил; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К158(=О)-; К15-8(=О)2-; К15К16Х-8(=О)-; К15К16Х-8(=О)2-;К17К18Х-^-; К17К18Х^2-ХК16-^-; Ю^-ХК19^-; Η-Υ2-ΝΒ19-Υ1-; оксо или любые два из К12, К13 и К14 вместе могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием вместе с атомами, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного карбо- или гетероцикла или ароматического 4-8членного моноциклического карбо- или гетероцикла, или любые два из К12, К13 и К14 вместе могут быть -О-(СН2)Г-О- с образованием вместе с атомами, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла;
К15 означает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанный заместителей, представляющих К15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14; или каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К16, К17, К18 и К19, каждый независимо, означает водород или К15, или К17 и К18, или К15 и К19 вместе могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетроциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14; или К17 и К18 вместе с К16 могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием вместе с атомами азота, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетроциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
- 18 007063
Я20 означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
Я21 означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих Я21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
У1а означает -Υ3-δ(=Ο)-Υ4-; -Υ3-δ(=Ο)2-Υ4-, -Υ3-Ο(=Ο)-Υ4-; -Уз-С^-Уг, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-δ-Υ4-, -Υ3О-С(=Ο)-Υ4- или -Υ3-ϋ(=Ο)-Ο-Υ4-;
Υ1 или Υ2, каждый независимо, означает прямую связь, -Υ3-δ(=Ο)-Υ4-; -Υ3-δ(=Ο)2-Υ4-, -Υ3-Ο(=Ο)Υ4-; -Υ3-Π=δ)-Υ4-, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-8-Υ4-, -Υ3-Ο-^=Ο)-Υ4- или -Уз-0(=Ο)-Ο-У4-;
Υ3 или Υ4, каждый независимо, означает прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил или С2-6алкиндиил;
п равно 1 или 2;
т равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
г равно 1-5;
равно 1-3;
арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси;
при условии, что исключены
4-[[5-амино-4-(метиламино)-2-пиримидинил]амино]-^№диэтилбензамид и Н^диэтил-4 -[ [4-(метиламино )-5 -нитро -2-пиримидинил] амино] бензамид.
Другими особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы (а-2), где
Я1 означает водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
Х означает -МЯ1-; -ΝΗ-ΝΗ-; -Ν=Ν-; -О-; -С^)-; -С(=8)-; и -Ο-^Ο)-; -^=Ο)-Ο-; -Ο-С(=Ο)-С1-6алкил-; -С(=Ο)-Ο-С1-6алкил-; -Ο-С1-6алкил-С(=Ο)-; -С(=Ο)-С1-6алкил-Ο-; -Ο-С(=Ο)-NЯ1-; -ΝΒ.’-Ο^ΟΙ-Ο-; -ΟС(=Ο)-С(=Ο); -Щ^-МЯ1-; -NЯ1-С(=Ο)-; -С(=8)-МЯ1-, -МЯ1-С(=8)-; ^Я^С^-МЯ1-; -МЯ1-С(=8)-МЯ1-; -Ν^-δ^-ΝΕ1; -Ν^-δ^^-ΝΕ1-; -С1-6алкил-С(=Ο)-NЯ1-; -Ο-С1-6алкил-С(=Ο)-NЯ1-; -С^алкил-ОС(=Ο)-NЯ1-; -С1-6алкил-; -Ο-С^алкил-; -С1-6алкил-О-; -NЯ1-С1-6алкил-; -С1-6алкил-NЯ1-; ^Я^С^алкилNЯ1-; -NЯ1-С1-6алкил-С3-7циклоалкил-; -С2-6алкенил-; -С2-6алкинил-; -Ο-Смалкенил-; -С2-6алкенил-О-; ^Я'-СДщлкенил-; -С2-6алкенил-NЯ1-; -NЯ1-С2-6алкенил-NЯ1-; ^Я^С^алкенил-С^циклоалкил-; Ю-С2-6алкинил-; -С^алкинил-Ο-; ^Я^С^алкинил-; -С2-6алкинил-NЯ1; -NЯ1-С2-6алкинил-NЯ1-; -NЯ1-С2-6алкинил-С3-7циклоалкил-; Ю-С^алкил-О-; Ю-С^алкен^^-; -Ο-С2-6алкинил-Ο-; -СНОН-; -δ-; -δ(=Ο)-; δ(=Ο)2-; δ( Οΐ-ΝΙΐ'-; -δ^Ο^-Ν^-; -Ν^-δ^Ο)-; -Ν^-δ^Ο^-; -8-С1-6алкил-; -С1-6алкил-8-; -8-Смалкенил-; -С2-6алкенил-8-; -8-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-; -Ο-С1-6алкил-8(=Ο)2-;
Я2 означает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, Я20, причем каждая из указанных групп, представляющих Я2, может быть необязательно замещена, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =δ; =Ο; Я15; гидрокси; галогена; нитро; циано; Я15Ο-; 8Н; Я15-8-; формила; карбоксила; Я15-С(=Ο)-; Я15-Ο-С(=Ο)-; Я15-С(=Ο)-Ο-; Я15-Ο-С(=Ο)-Ο-; -8Ο3Η; Я15-8(=О)-; Я15^^)^; Β’β'Ν; Я’Я'Ц-С^алкила; Я’Я'ЪТ-С^циклоалкила; Я’Я'Ц-С^алкилокси; Я’яЩΠ=Ο)-; Я5Я6№С(=8)-; Я5Я6N-С(=Ο)-NΗ-; Я^^-С^З)^-; Я5Я6N-8(=Ο)η-; Я5Я6N-8(=Ο)п-NΗ-; Я15С(=8)-; ^-^Ο^ΝΗ-; Я15-Ο-С(=Ο)-NΗ-; ^-δ^Ο^ΝΗ-; Я15-Ο-8(=Ο)п-NΗ-; Я -С( δ)-ΝΗ-; Я ’-ΟС(=З)^-; Я^Я1^^^16-^-; ^-Υ^Ν^-Υγ Η-Υ^Ν^-Υγ
Я3 означает гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или -Ц^^7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилокси; полигалогенС1-6алкилтио; Я21; Я21-С1-6алкил; Я21Ю-; Я21-8-; Я21^^)-; Я21^^^-; Β7-δ(=Ο)ρ-; Я7-8(=Ο)ρ-NΗ-; Я21-8(=Ο)ρ-NΗ-; Я7-С(=Ο)-; -ΝΗ^^Η; -^^ΝΗΝΗ^ Я7-С(=Ο)-NΗ-; Я21-С(=Ο)-NΗ-; -С( \'Н)Я ; -С(\'Н)Я;';
- 19 007063
Я4а или Я4Ь, каждый независимо, означает водород, Я8, ^-М^^-МЯ/^11, -Υ1-ΝΒ9-Υ1-Β8, -Υ1ΝΒ^10;
Я5 и Я6, каждый независимо, означает водород, Я8, -Υ^Ν^-Υ^Β8, -Υ^Ν^10, или
Я5 и Я6 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-8-членный гетероцикл или ароматический 4-8-членный моноциклический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14, или каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
Я7 означает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6алкил;
Я8 означает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом;
Я9, Я10 и Я11, каждый независимо, означает водород или Я8, или любые два из Я9, Я10 и Я11 вместе могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием вместе с атомами азота, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
Я12, Я13 и Я14, каждый независимо, означает водород, Я15; гидрокси; галоген; нитро; циано; Я15-О-; 8Η; Я15-8-; формил; карбоксил; Я15-С(=О)-; Я15-О-С(=О)-; Я15-С(=О)-О-; Я15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; Я15-8(=О)-; Я158(=О)2-; Я15Я1<6Ы-8(=О)-; Я^^ЕОД-; Я^Я1^-^-; ^¾1¾¾^16¾ ^Τ-Ν^Τ-; Η-Υ^Ν^Τ-; оксо или любые два из Я12, Я13 и Я14 вместе могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием вместе с атомами, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного карбо- или гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла, или любые два из Я12, Я13 и Я14 вместе могут быть
-О-(СН2)1-О- с образованием гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены, насыщенного или частично насыщенного или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или;
Я15 означает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанный заместителей, представляющих Я15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14; или каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
Я16, Я17, Я18 и Я19, каждый независимо, означает водород или Я15, или Я17 и Я18, или Я15 и Я19 вместе могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетроциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14; или Я17 и Я18 вместе с Я16 могут быть С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием вместе с атомами азота, к которым они
- 20 007063 присоединены, насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетроциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К20 означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
К21 означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих К21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
У1а означает -Уэ-8(=О)-У4-; -У3-8(=О)2-У4-, -У3-С(=О)-У4-; -У3-С(=8)-У4-, -У3-О-У4-, -Υ3-8-Υ4-, -У3О-С(=О)-У4- или -У3-С(=О)-О-У4-;
Υ1 или Υ2, каждый независимо, означает прямую связь, -Υ3-8(=0)-Υ4-; -Υ3-8(=0)2-Υ4-, -У3-С(=О)Υ4-; -Υ3-Ο(=8)-Υ4-, -Υ3-0-Υ4-, -Υ3-8-Υ4-, -Υ3-0-0(=0)-Υ4- или -Υγ^=0)-0-Υγ;
Υ3 или Υ4, каждый независимо, означает прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил или С2-6алкиндиил;
п равно 1 или 2;
т равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
г равно 1-5;
равно 1-3;
арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси.
Предпочтительными являются также соединения формулы (а-1) или (а-2) где
К1 означает водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
Х означает -ΝΒ1-; -С(=О)-; -О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-С1-6алкил-; -С(=0)-О-С1-6алкил-; -О-С1-6алкилС(=О)-; -С(=О)-С1-6алкил-О-; -С)-С(О)А'К-; ^-С(=О)-О-; -С(О)АК-; АК-С(О)-; -С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-; -С1-6алкил-О-; -МК1-С1-6алкил-; -Сиалкил^К.1-; ^Й-Си-алкил^К.1-; -С2-6алкенил-; -С2-6алкинил-; -О-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-О-; -NК1-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-NК1-; -NК1-С2-6алкенил-NК1-; -О-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-О-; -NК1-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-NК1; -NК1-С2-6алкинил-NК1-; -О-С1-6алкил-О-; -О-С2-6алкенил-О-; -О-С2-6алкинил-О-; -СНОН-; -8(=О)-; -8(=ОЦ-; 8(=0)-ΝΗ1-; -8( 0)·-ΝΗ-; -ΝΗ-8( О)-; -ΝΒ18(=О)2-; -8-С1-6алкил-; -С1-6алкил-8-; -8-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-8-; -8-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-;
К2 означает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, К20, причем каждая из указанных групп, представляющих К2, может быть необязательно замещена, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =О; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15-О-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К158(=О)-; К15-8(=О)2-; ΠΈΝ; ЮК'Х-С^алкила; К^'Х-С^алкилокси; К^'Х-С^О)-; ^^-8(=0)^ К5К6N-8(=О)η-NΗ-; К’-С( 0)-ΝΗ-;
К3 означает гидрокси; галоген; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или -С(=О)К7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6алкилокси, С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилокси; полигалогенС1-6алкилтио; К21; К21-С1-6алкил; К21-О-; К21-8-; К21-С(=О)-; К21-8(=О)р-; К7-8(=О)р-; К7-8(=О)-; -ΝΗϋ(=0)Η; -ϋ(=0)ΝΗΝΗ2; К7С(=0)4Ж-; К21-С(=О)^Ш; -С( ΝΗ)Η ; -С(=ЙН)К21;
К4а или К4Ь, каждый независимо, означает водород или К8;
К5 и К6, каждый независимо, означает водород или К8;
К7 означает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6алкил;
К8 означает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насы
- 21 007063 щенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1_6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом;
Κ12, Κ13 и Κ14, каждый независимо, означает водород, Κ15; гидрокси; галоген; нитро; циано; Κ15-Θ-; 8Η; Κ15-8-; формил; карбоксил; Н15-С(=О)-; Κ'-О-С( О)-; Н15-С(=О)-О-; Н15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; Κ158(=О)-; Κ15-8(==О)2-; яЖЧ^О)-; яЖЧ^ОЬ-;
Κ15 означает С1_6алкил; С2_6алкенил; С2_6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанный заместителей, представляющих Κ15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Κ12, Κ13 и Κ14;
Κ16 означает водород или Κ15;
Κ20 означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
Κ21 означает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих Κ21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Κ12, Κ13 и Κ14; η равно 1 или 2;
т равно 1 или 2 ;
р равно 1 или 2;
з равно 1-3;
арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси; предпочтительно при условии, что исключены
4-[[5-амино-4-(метиламино)-2-пиримидинил]амино]-N,N-диэтилбензамид и МХ-диэтилЧ -[ [4-(метиламино )-5 -нитро -2-пиримидинил] амино] бензамид.
Предпочтительными являются также соединения формулы (а-1) или (а-2), определенные выше, где Κ2 является другим, чем водород или С1-6алкил.
Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) или (I') являются соединения, имеющие формулу
- 22 007063
где В1, В2, В3, В4а, В4Ь, и Х имеют значения, определенные для соединений формулы (I) и где как -Х-В2, так и В3 являются другими, чем водород.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (а-3), где применяется одно или, где возможно, большее число из следующих ограничений:
(a) Х является другим, чем прямая связь, 8 или С1-6алкил;
(b) В2 является другим, чем необязательно замещенный фенил, когда Х представляет ΝΚ1;
(c) В3 означает водород;
(ά) В3 является другим, чем водород, циано или С1-4алкил;
(е) В2 является другим, чем необязательно замещенный фенил;
(ί) -Х-В2 является другим, чем водород, гидрокси, С1-6алкил, С1-6алкилокси, С14алкилтио, С1-4алкил8(=О)Р-, полигалогенС1-4алкил, полигалогенС1-4алкилокси;
(д) В4а является другим, чем -(СН2)п-Ы(С1-3алкил)2, где η равно 2 или 3, когда В4Ь является водородом.
Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) или (I') являются соединения, выбранные из таких соединений, как
4-[[5-бром-4-(фенилметокси)-2-пиримидинил] амино] бензамид (соединение 22);
3- [[5-бром-4-(фенилметокси)-2-пиримидинил] амино] бензамид (соединение 4);
4- [[5-циано-4-(фенилметокси)-2-пиримидинил] амино] бензамид (соединение 23);
3-[[5-циано-4-(фенилметокси)-2-пиримидинил] амино] бензамид (соединение 9);
их Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин и стереохимически изомерная форма.
Другими предпочтительными соединениями формулы (I) или (I') являются соединения, выбранные из
Ы,М-диметил-4-[4-(2,4,6-триметилфениламино)пиримидин-2-иламино]бензамида; Ы-метил-4-[4-{2,4,6-триметилфениламино)пиримидин-2-иламино]бензамида;
Ы-изопропил-4-[4-(2,4,6-триметилфениламино)пиримидин-2-иламино]бензамида;
3-(4-бензилоксипиримидин-2-иламино)бензамида;
3-(4-гидроксипиримидин-2-иламино)бензамида;
3-(5-бром-4-гидроксипиримидин-2-иламино)бензамида;
их Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина и стереохимически изомерной формы.
Соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III), где ^1 представляет хорошую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора, брома, или С1-6алкил-8-, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид, метиленхлорид, диглим, тетрагидрофуран, вода, спирт, например, этанол, изопропанол и т.п., и необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, или подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, Ν,Ν-диэтилэтанамин или Ν,Ν-диизопропилэтанамин.
ЫК4аК4Ь (II)
Соединения формулы (I) могут быть также получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV), где \У2 представляет хорошую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например хлора, брома и т.п., с промежуточным соединением формулы (V) необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, СН3ОСН2СН2ОН.
- 23 007063
ЙК4аК4Ь ф (IV)
Соединения формулы (I), где Ζ означает О, представленные формулой (Па), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI), где \¥3 представляет хорошую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора, брома и т.п., с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например, метанол, этанол и т.п.
Соединения формулы (I), где Ζ означает О и В4а и В4Ь означают водород, представленные формулой (^а-Х), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VIII) с подходящим окисляющим агентом, таким как, например, Н202 или NаВО3, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода, диметилсульфоксид или спирт, например, метанол, этанол и т.п., и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, дикалийкарбонат.
В данном и следующих получениях продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, дополнительно очищены методами, обычно известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание и хроматография.
Соединения формулы (I) могут быть также получены превращением соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области реакциями превращений групп.
Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы в соответствии с известными в данной области методиками превращения трехвалентного азота в форму его Νоксида. Указанная реакция Ν-окисления обычно может проводиться взаимодействием исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, пероксибензолкарбоновая кислота, или галогензамещенная пероксибензолкарбоновая кислота, например, перокси-3-хлорбензолкарбоновая кислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, третбутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси подобных растворителей.
Соединения формулы (I), где В3 является галогеном или где В2 замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где В3 является циано или где В2 замещен циано, взаимодействием с подходящим вводящим циано агентом, таким как цианид натрия или СиСН необязательно в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего растворителя, такого как Ν,Ν-диметилацетамид или Ν,Ν-диметилформамид. Соединение формулы (I), где В3 является циано или где В2 замещен циано, может быть далее превращено в соединение формулы (I), где В3 является аминокарбонилом или где В2 замещен аминокарбонилом, взаимодействием с НСООН в присутствии подходящей кислоты, такой как хлористоводородная кислота. Соединение формулы (I),
- 24 007063 где К3 является циано или где К2 замещен циано, может быть далее превращено в соединение формулы (I), где К3 является тетразолилом или где К2 замещен тетразолилом, взаимодействием с азидом натрия в присутствии хлорида аммония и Ν,Ν-диметилацетоацетамида.
Соединения формулы (I), где К2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К2 замещен меркапто, взаимодействием с динатрийсульфидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан.
Соединения формулы (I), где К2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К2 замещен С1-6алкилтио, взаимодействием с реагентом формулы: щелочной металл+-8С1-6алкил, например, Ха+-8-С1-6алкил, в присутствии подходящего растворителя, такого как диметилсульфоксид. Последнее соединение может быть дополнительно превращено в соединение формулы (I), где К2 замещен С1-6алкил-8(=О)-, взаимодействием с подходящим окисляющим агентом, таким как пероксид, например, перокси-3-хлорбензолкарбоновая кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например этанол.
Соединения формулы (I), где К3 является галогеном или где К2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К3 является С1-6алкилокси или где К2 замещен С1-6алкилокси, взаимодействием с солью алкоголята, такой как, например, Ь1ОС1-6алкил, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол.
Соединения формулы (I), где К3 является галогеном или где К2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К3 является гидрокси или где К2 замещен гидрокси, взаимодействием с подходящим карбоксилатом, например, ацетатом натрия, в подходящем реакционно инертном растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, с последующей обработкой полученного продукта реакции подходящим основанием, таким как пиридин, и ацетилхлоридом.
Соединения формулы (I), где К3 является галогеном или где К2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К3 является моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; или где К2 замещен моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом, причем указанные заместители представлены -Ь, взаимодействием с Н-Ь в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, дикалийкарбонат, гидрид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Νдиметилформамид.
Соединения формулы (I), где К3 является хлором или где К2 замещен хлором, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 является фтором или где К2 замещен фтором, взаимодействием с подходящей фторидной солью, такой как, например, фторид калия, в присутствии подходящего растворителя, например, сульфолана.
Соединения формулы (I), где Х-К2 является водородом и где заместитель К3, расположенный в мета-положении относительно линкера ΝΒ1, является галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где указанный заместитель К3 заменен Х-К2, где Х является другим, чем прямая связь, когда К2 является водородом, взаимодействием с Н-Х-К2 в присутствии подходящего растворителя, такого как Ν,Ν-диметилацетамид или Ν,Ν-диметилформамид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтанамин.
Соединения формулы (I), где К2 замещен С1-4алкилоксиС1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К2 замещен гидроксиС1-6алкилом, деалкилированием простого эфира в присутствии подходящего деалкилирующего агента, такого как, например, трибромборан, и подходящего растворителя, такого как метиленхлорид.
Соединения формулы (I), где К3 или Х-К2 являются С1-6алкилоксикарбонилом или где К2 замещен С1-6алкилоксикарбонилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 или Х-К2 являются аминокарбонилом или где К2 замещен аминокарбонилом или моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонилом, взаимодействием с подходящим агентом, таким как аммиак, ПН2(С1-6алкил), ЛЮНЦ^С^алкил^О, необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота, и в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол; тетрагидрофуран; Ν,Νдиизопропилэтан.
Соединения формулы (I), где К3 является водородом или где К2 является незамещенным, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 является галогеном или где К2 замещен галогеном, взаимодействием с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, Вг2 или
- 25 007063 бис[тетрафторборат]1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2,2,2]октана, в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран, вода, ацетонитрил, хлороформ, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как Ν,Ν-диэтилэтанамин.
Соединения формулы (I), где Е3 или Х-Е2 являются С1-6алкилоксикарбонилом или где Е2 замещен С1-6алкилоксикарбонилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где Е3 или Х-Е2 являются гидроксиметилом или где Е2 замещен гидроксиметилом, взаимодействием с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, Ь1Л1Н4.
Соединения формулы (I), где -Х-Е2 представляет -О-СН2-(необязательно замещенный)фенил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где -Х-Е2 представляет ОН, взаимодействием с подходящим восстанавливающим агентом, таким как Н2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, этанол и т.п., или Ν,Ν-диметилацетамид.
Соединения формулы (I), где -Х-Е2 является ОН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где -Х-Е2 представляет-О-Х1-Е2, взаимодействием с А1-Х1-Е2, где А1 означает хорошую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора, и где -О-Х1 означает линкеры, подпадающие под определение Х, которые присоединены к фенильному кольцу через атом О (в указанном определении Х1 представляет ту часть линкера, в которой не включен атом О), в присутствии подходящего основания, такого как, например, дикалийкарбонат, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид.
Соединения формулы (I), где Е3 является нитро или где Е2 замещен нитро, могут быть превращены в соединение формулы (I), где Е3 является амино или где Е2 замещен амино, взаимодействием с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, Н2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, подходящий каталитический яд, такой как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, этанол и т.п.
Соединения формулы (I), где Е2 замещен ΝΗ2, могут быть превращены в соединение формулы (I), где Е2 замещен ХН-8(=О)2-ХК5Е6, взаимодействием с А1-8(=О)2-ХК5Е6, где А1 представляет хорошую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, и подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин.
Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения в данном изобретении могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены с применением известных в данной области методик. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как селективная кристаллизация или хроматографические методы, например, противоточное распределение, жидкостная хроматография и подобные методы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала превращением указанных рацемических смесей с использованием подходящих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, на смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, селективной кристаллизацией или хроматографическими методами, например, жидкостной хроматографией или подобными ей методами; и, наконец, превращением указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что промежуточные реакции происходят стереоспецифически.
Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию, использующую хиральную неподвижную фазу.
Некоторые из промежуточных соединений и исходных веществ являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными в данной области методиками, такими как описано в АО 99/50250, АО 00/27825 или ЕР 0934507.
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (К), где А1 имеет определенные выше значения, с промежуточным соединением (Х) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил или диоксан, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтанамин;
(X) (III)
- 26 007063
Промежуточные соединения формулы (VI) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (V), с промежуточным соединением формулы (XI), где ^4 означает хорошую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора и т.п., в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, СН3ОСН2СН2ОН.
Промежуточные соединения формулы (VI), где К1 означает водород, представленные формулой (Щ-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XI), с промежуточным соединением формулы (XII) в присутствии подходящей соли, такой как, например, дикалийкарбонат и Си!
Промежуточные соединения формулы (XII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (V), где К1 означает водород, представленного формулой (ν-а), с муравьиной кислотой.
(XII) (7-а)
Промежуточные соединения формулы (VI), где X-К2 означает ОН, представленные формулой (VIЬ), могут быть получены восстановлением промежуточного соединения формулы (XIII) в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, Н2, подходящего катализатора, такого как палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как спирт, например, этанол и т.п.
Промежуточные соединения формулы (VIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или диэтиловый эфир, и подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота.
Промежуточные соединения формулы (VIII), где Х означает -О-С1-6алкил, представленные формулой (УШ-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XV) с промежуточным соединением формулы (XVI) в присутствии гидрида натрия и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
- 27 007063
Соединения формулы (I) или (I' ) ингибируют гликогенсинтаза-киназу 3 (О8К3), в частности, гликогенсинтаза-киназу 3 бета (Ο8Κ3β). Они являются селективными ингибиторами гликогенсинтазакиназы 3. Специфические ингибиторные соединения являются превосходными терапевтическими агентами, так как они характеризуются более высокой эффективностью и более низкой токсичностью вследствие их специфичности.
Синонимами для О8К3 являются 1аи-протеинкиназа I (ТРК I), РА (Фактор А)-киназа, киназа РА и киназа АТФ-цитратлиазы (АСЬК).
Гликогенсинтаза-киназа 3, (О8К3), которая существует в двух изоформах, т.е. О8К3а и О8К3в, является регулируемой пролином серин/треонинкиназой, первоначально идентифицированной в качестве фермента, который фосфорилирует гликогенсинтазу. Однако было показано, что О8К3 фосфорилирует многочисленные белки ίπ νίνο, такие как гликогенсинтаза, ингибитор фосфатазы 1-2, субъединица типа II цАМФ-зависимой протеинкиназы, О-субъединица фосфатазы-1, АТФ-цитратлиаза, ацетил-кофермент А-карбоксилаза, миелиновый основной белок, ассоциированный с микротрубочками белок, белок нейрофиламентов, адгезионная молекула Ν-САМ, рецептор фактора роста нервов, транскрипционный фактор с-1ип, транскрипционный фактор Ιυηϋ, транскрипционный фактор е-МуЬ, транскрипционный фактор с-Мус, транскрипционный фактор Ь-Мус, супрессорный белок опухоли аденоматозного полипоза колибактерий, белок 1аи и β-катенин.
Указанное выше разнообразие белков, которые могут фосфорилироваться О8К3, предполагает, что О8К3 участвует в многочисленных метаболических и регуляторных процессах в клетках.
Таким образом, ингибиторы О8К3 могут найти применение в предупреждении или лечении заболеваний, опосредованных активностью О8К3, таких как биполярное нарушение (в частности, маниакальнодепрессивное нарушение), диабет, болезнь Альцгеймера, лейкопения, РТИР-17 (лобно-височная деменция, связанная с болезнью Паркинсона), кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, атрофия множественных систем, болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика типа С, «деменция боксеров», деменция только со сплетениями, деменция со сплетениями и кальцинозом, синдром Дауна, миотоническая дистрофия, комплекс паркинсонизм-деменция Гуама, связанная со СПИД деменция, постэнцефалический паркинсонизм, вызываемые прионами заболевания со сплетениями, подострый склерозирующий панэнцефалит, дегенерация лобной доли (РБИ), заболевание с аргирофильными зернами, подострый склеротизирующий панэнцефалит (88РЕ) (позднее осложнение вирусных инфекций в центральной нервной системе), воспалительные заболевания, рак, дерматологические нарушения, такие как алопеция, повреждения нейронов, шизофрения, боль, в частности, невропатическая боль. Ингибиторы О8К3 могут быть также использованы для ингибирования подвижности спермы и, следовательно, могут быть использованы в качестве мужских противозачаточных средств.
В частности, соединения данного изобретения полезны в предупреждении или лечении болезни Альцгеймера, диабета, особенно диабета типа 2 (инсулиннезависимого, или инсулинрезистентного, диабета).
Основными невропатологическими признаками в болезни Альцгеймера являются потеря нейронов, отложение амилоидных волокон и спаренных спиральных филаментов (ΡΗΡ) или нейрофибриллярных сплетений (ΝΡΤ). Образование сплетений является, по-видимому, следствием накопления аберрантно фосфорилированного белка 1аи. Это аберрантное фосфорилирование дестабилизирует нейронный цитоскелет, что ведет к уменьшенному аксонному транспорту, недостаточному функционированию и в конечном счете гибели нейронов. Было показано, что плотность нейрофибриллярных сплетений соответствует продолжительности и тяжести болезни Альцгеймера. Уменьшение степени фосфорилирования 1аи может обеспечивать нейрозащиту и может предупреждать или лечить болезнь Альцгеймера или может замедлять прогрессирование этого заболевания. Как упоминалось выше, О8К3 фосфорилирует белок 1аи. Таким образом, соединения, имеющие ингибиторную активность в отношении О8К3, могут быть полезными для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера.
Инсулин регулирует синтез запасного полисахарида гликогена. Ограничивающая скорость стадия в синтезе гликогена катализируется ферментом гликогенсинтазой. Считается, что гликогенсинтаза ингибируется фосфорилированием и что инсулин стимулирует гликогенсинтазу вызыванием общего уменьшения фосфорилирования этого фермента. Таким образом, для активации гликогенсинтазы инсулин должен либо активировать фосфатазы, либо ингибировать киназы, или выполнять и то, и другое.
Считается, что гликогенсинтаза является субстратом для гликогенсинтаза-киназы 3 и что инсулин инактивирует О8К3, усиливая тем самым дефосфорилирование гликогенсинтазы.
- 28 007063
Кроме роли С8К3 в индуцируемом инсулином синтезе гликогена С8К3 может также играть роль в инсулинорезистентности. Считается, что С8К3 -зависимое фосфорилирование субстрата-1 рецептора инсулина способствует инсулинорезистентности.
Таким образом, ингибирование С8К3 может приводить к увеличенному отложению гликогена и сопутствующему уменьшению глюкозы в крови, имитируя тем самым гипогликемическое действие инсулина. Ингибирование С8К3 обеспечивает альтернативную терапию для преодоления инсулинорезистентности, обычно наблюдаемой в инсулиннезависимом сахарном диабете и ожирении. Таким образом, ингибиторы С8К3 могут обеспечить новый способ для лечения диабета типа 1 и типа 2.
Ингибиторы С8К3. в частности, ингибиторы Ο8Κ3β, могут быть также полезными для предупреждения или лечения боли, в частности, невропатической боли.
После аксотомии или хронического сдавливающего повреждения (СС1) нервные клетки умирают посредством апоптоза и морфологические изменения коррелируют с появлением гипералгезии и/или аллодинии.
Индукция апоптоза запускается предположительно уменьшенной подачей нейротрофических факторов, так как временной ход потери нейронов положительно изменяется введением нейротрофинов. Было показано, что С8К, в частности, Ο8Κ3β, участвует в инициации апоптозного каскада и удаление трофического фактора стимулирует С8К3-путь апоптоза.
В связи с вышесказанным, ингибиторы Ο8Κ3β могут уменьшать сигналы и даже предотвращать уровни невропатической боли.
Вследствие их ингибирующих С8К3 свойств, в частности, их ингибирующих Ο8Κ3β свойств, соединения формулы (I) или (I'), их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы полезны для предупреждения или лечения С8К3опосредованных заболеваний, в частности, С8К3в-опосредованных заболеваний, таких как биполярное нарушение (в частности, маниакально-депрессивное нарушение), диабет, болезнь Альцгеймера, лейкопения, ΕΤΌΡ-17 (лобно-височная деменция, связанная с болезнью Паркинсона), кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, атрофия множественных систем, болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика типа С, «деменция боксеров», деменция только со сплетениями, деменция со сплетениями и кальцинозом, синдром Дауна, миотоническая дистрофия, комплекс паркинсонизм-деменция Гуама, связанная со СПИДом деменция, постэнцефалический паркинсонизм, прионовые заболевания со сплетениями, подострый склерозирующий панэнцефалит, дегенерация лобной доли (ТЬИ), заболевание с аргирофильными зернами, подострый склеротизирующий панэнцефалит (88ΡΕ) (позднее осложнение вирусных инфекций в центральной нервной системе), воспалительные заболевания, рак, дерматологические нарушения, такие как алопеция, повреждения нейронов, шизофрения, боль, в частности, невропатическая боль. Соединения данного изобретения могут быть также полезны в качестве мужских трацептивов. В общем, соединения данного изобретения могут быть полезны в лечении теплокровных животных, страдающих заболеванием, опосредуемым С8К3, в частности, ΟδΟβ, или они могут быть применимы для предупреждения у теплокровных животных заболевания, опосредованного С8К3, в частности, Ο8Ι<3β. Более конкретно, соединения данного изобретения могут быть применимы в лечении теплокровных животных, страдающих болезнью Альцгеймера, диабетом, особенно диабетом типа 2, раком, воспалительными заболеваниями или биполярным заболеванием.
В связи с описанными выше фармакологическими свойствами, соединения формулы (I) или любая их подгруппа, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут быть использованы в качестве лекарственного средства. В частности, данные соединения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных С8К3, в частности, ΟδΟβ. Более конкретно, соединения данного изобретения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, диабета, особенно диабета типа 2, рака, воспалительных заболеваний или биполярного нарушения.
В связи с такой возможностью применения соединений формулы (I) или (I') предложен способ лечения теплокровных животных, включая человека, страдающих от заболеваний, опосредованных С8К3, в частности, ΟδΟβ, или способ профилактики теплокровных животных, включая человека, против заболеваний, опосредованных С8К3, в частности, ΟδΟβ, более конкретно, способ лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, диабета, особенно диабета типа 2, рака, воспалительных заболеваний или биполярного нарушения. Указанный способ предусматривает введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) или (I'), их Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или возможной стереоизомерной формы теплокровным животным, включая человека.
Данное изобретение обеспечивает также композиции для предупреждения или лечения заболеваний, опосредованных С8К3, в частности, ΟδΟβ, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или (I') и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
- 29 007063
Соединения данного изобретения или любая их подгруппа могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть названы все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств. Для приготовления фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, объединяют в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Такие фармацевтические композиции желательно готовить в виде единичной дозированной формы, пригодной, в частности, для перорального, ректального, чрескожного введения или для парентеральной инъекции. Например, в приготовлении композиций в пероральной дозированной форме могут использоваться любые из обычных фармацевтических сред, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и т. п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости приготовления таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными дозированными стандартными формами, в случае которых, понятным образом, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере в большей части, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть приготовлены инъекционные растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть приготовлены также инъекционные суспензии, в случае которых могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т. п. В данное изобретение включены также препараты твердых форм, которые предназначены для превращения, незадолго до использования, в препараты жидких форм. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит усиливающий проницаемость агент и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенные с подходящими добавками любой природы в меньших количествах, причем эти добавки не оказывают значимого вредного действия на коже. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут облегчать приготовление желаемых композиций. Такие композиции могут вводиться различными способами, например, в виде трансдермального пластыря, в виде наносимого на кожу пятна, в виде мази. Соединения данного изобретения могут также вводиться ингаляцией или инсуффляцией с использованием способов и препаратов, применимых в данной области для введения таким путем. Так, обычно соединения данного изобретения могут вводиться в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков ингаляцией или инсуффляцией через рот или через нос, является пригодной для введения данных соединений.
Особенно предпочтительно готовить указанные выше фармацевтические композиции в единичной дозированной форме для обеспечения легкости введения и однородности дозы. Термин «единичная дозированная форма», используемый в данном описании, относится к физически дискретным единицам дозы, причем каждая единица содержит предварительно заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (в том числе таблетки с насечками или имеющие покрытия таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т. п. и их разделенные кратные.
Соединения данного изобретения являются перорально активными соединениями и вводятся преимущественно пероральным способом.
Точная доза, терапевтически эффективное количество и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I) или (I'), конкретного подлежащего лечению состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного препарата, которое может принимать данный индивидуум, как хорошо известно в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть понижено или увеличено в зависимости от реакции получающего лечение субъекта и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения данного изобретения.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с болезнью Альцгеймера, такими как галантамин, донепезил, ривастигмин или такрин.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить болезнь Альцгеймера. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить болезнь Альцгеймера, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении болезни Альцгеймера. Эти
- 30 007063 различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения диабета типа 2 соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с диабетом типа 2, такими как глибенкламид, хлорпропамид, гликлазид, глипизид, гликвидон, толбутамид, метформин, акарбоза, миглитол, натеглинид, репаглинид, ацетогексамид, глимепирид, глибурид, толазамид, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, изаглитазон.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить диабет типа 2. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить диабет типа 2, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении диабета типа 2. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения рака соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с раком, такими как координационные соединения платины, например цисплатин или карбоплатин; соединения таксана, например паклитаксел или доцетаксел; соединения камптотецина, например иринотекан или топотекан; противоопухолевые алкалоиды барвинка (Ушса), например винбластин, винкристин или винорелбин; противоопухолевые производные нуклеозидов, например, 5-фторурацил, гемцитабин или капецитабин; алкилирующие агенты, азотистый иприт или нитрозомочевины, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин или ломустин; противоопухолевые производные антрациклина, например даунорубицин, доксорубицин или идарубицин; антитела к ΗΕВ2, например, трастзумаб; и противоопухолевые производные подофиллотоксина, например этопозид или тенипозид; и антиэстрогенные агенты, в том числе антагонисты рецептора эстрогена или селективные модуляторы рецептора эстрогена, предпочтительно тамоксифен, или альтернативно торемифен, дролоксифен, фазлодекс и ралоксифен; ингибиторы ароматазы, такие как экземестан, анастрозол, летразол и ворозол; агенты дифференцировки, например, ретиноиды, витамин Ό и ингибиторы ДНКметилтрансферазы, например азацитидин; ингибиторы киназы, например, флавоперидол и иматинибмезилат или ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, В115777.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить рак. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить рак, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении рака. Такие различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения биполярного нарушения соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с биполярным нарушением, такими как атипичные антипсихотические средства, антиэпилептические средства, бензодиазепины, соли лития, например оланзапин, рисперидон, карбамазепин, валпроат, топирамат.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить биполярное нарушение. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить биполярное нарушение, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении биполярного нарушения. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения воспалительных заболеваний соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с воспалительными заболеваниями, такими как стероиды, ингибиторы циклооксигеназы-2, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, антитела против ΤΝΕ-α, такие как, например, ацетилсалициловая кислота, буфексамак, диклофенак-калий, сулиндак, диклофенак-натрий, кеторолак трометамол, толметин, ибупрофен, напроксен, напроксен-натрий, тиапрофен-кислота, флубипрофен, мефенамовая кислота, нифлуминовая кислота, меклофенамат, индометацин, проглуметацин, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, теноксикам, нимесулид, фенилбутазон, трамадол, дипропионат беклометазона, бетаметазон, бекламетазон, будесонид, флутиказон, мометазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон,
- 31 007063 преднизолон, преднизон, триамцинолон, целекоксиб, рофекоксиб, инфликсимаб, лефлуномид, этанерцепт, СРН 82, метотрексат, сульфазалазин.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить воспалительные заболевания. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить воспалительные заболевания, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении воспалительных заболеваний. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
Экспериментальная часть
В дальнейшем описании ДМФА определяется как Ν,Ν-диметилформамид, ТГФ определяется как тетрагидрофуран, ДМСО определяется как диметилсульфоксид, ТФУК определяется как трифторуксусная кислота.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А1.
a) Реакция в атмосфере аргона. 2,4,6-триметиланилин (0,0678 моль) добавляли к 2,4дихлорпиримидину (0,0664 моль) в 1,4-диоксане (100 мл). Добавляли ^№ди(1-метилэтил)этанамин (Ν,Ν-диизопропилэтанамин) (0,0830 моль). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 дней и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12, промывали насыщенным раствором NаНСО3, затем сушили (№2804), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 17,1 г твердого остатка. Твердое вещество растворяли в смеси СН2С12:гексан (1:1; 150 мл) и полученный раствор концентрировали до 100 мл, затем фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией на КР-811 (элюент: СН2С12). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Менее полярную фракцию перемешивали в СН2С12 в течение 3 ч и фильтровали с получением 0,44 г 4-хлор№(2,4,6-триметилфенил)-2-пиримидинамина. Вторую фракцию перекристаллизовывали из ацетонитрила, отфильтровывали и сушили с получением 2-хлор-№(2,4,6-триметилфенил)-4-пиримидинамина (промежуточного соединения 1) (т.пл. 182-183°С).
b) Смесь промежуточного соединения 1 (1,06 моль) и 5,4н. НС1/2-пропанол (1,15 моль) в воде (4000 мл) перемешивали и нагревали до 40-45°С на протяжении 30 мин. Добавляли 4-аминобензонитрил (1,29 моль) при 40-45°С. Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли Е10АС (1000 мл) и смесь подщелачивали добавлением порциями NаНС03. Добавляли Е10АС (1000 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Все отфильтровывали с получением осадка (I) и фильтрата (I). Слои фильтрата (I) разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд804), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в этаноле (300 мл), отфильтровывали, затем сушили (вакуум, 40°С) с получением: 50 г фракции 1. Осадок (I) перемешивали в ЕЮАС (1000 мл), отфильтровывали и сушили (вакуум, 40°С). Данную фракцию перемешивали в этаноле (400 мл), отфильтровывали и сушили (вакуум, 40°С) с получением 248 г фракции 2. Фракции 1 и 2 объединяли, перемешивали в течение 45 мин в кипящем этаноле (2000 мл, р.а.), затем давали охладиться при перемешивании в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом и сушили (вакуум, 40°С, 24 ч) с получением 271 г 4-[[4[(2,4,6-триметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (промежуточного соединения 2) (т. пл. 217,1-218,2°С).
Пример А2.
а) Получение промежуточного соединения 3 ίΙ
Соединение 8 (полученное согласно В4) (0,162 моль) и РОС1з (25 мл) нагревали на масляной бане при 125-135°С и перемешивали в течение 12 мин. Образец выливали на лед, перемешивали и фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при комнатной температуре в течение 3 дней при 200 мм рт. ст. с получением 4,86 г промежуточного соединения 3 (желтого твердого вещества, 97%).
- 32 007063
Ь) Получение промежуточного соединения 4
ΝαΗ (0,00808 моль), ТГФ (0,00808 моль) и бензолметанол (0,00808 моль) перемешивали в течение 5 мин в атмосфере Аг. Промежуточное соединение 3 (0,00646 моль) добавляли и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Образец выпаривали. Добавляли дополнительное количество ТГФ, воды и €.Ή3€.'Ν. Смесь перемешивали в течение 60 мин, затем фильтровали с получением 2,49 г твердого вещества. Твердое вещество сушили при 65°С в течение 3 дней при 200 мм рт. ст., затем 1 день при 80°С и 0,2 мм рт. ст. Образец 0,26 г очищали колоночной флэш-хроматографией в СН2С12, затем сушили при 80°С в течение 16 ч при 0,2 мм рт. ст. с получением 0,23 г промежуточного соединения 4 (88%) (т. пл. 156157°С).
В. Получение конечных соединений
Пример В1.
а) Получение соединения 1
Раствор 2-хлор-5-нитро-№(фенилметил)-4-пиримидинамина (0,012 моль), 3-аминобензамида (0,012 моль) и Εί3Ν (0,012 моль) в ДМФА (50 мл) перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Смеси давали остыть до комнатной температуры и добавляли метанол (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и полученный осадок отфильтровывали, промывали и сушили с получением 3,3 г соединения 1 (77%).
Ь) Получение соединения 2
(0,0704 моль), 3-аминобензамид (0,106 моль) и
4,5-диамино-6-метил-2(1Н)-пиримидинтион (СН3ОСН2СН2) 20 (20 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере Аг в течение 3 ч, затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Образец кипятили с обратным холодильником, фильтровали и промывали горячим (СН3ОСН2СН2)2О (2х), затем фильтровали с получением 15,25 г соединения 2.
Смесь МеОН (4 мл), Н2О (4 мл) и НС1/2-пропанол (0,2 мл) добавляли к смеси промежуточного соединения 1 (0,000242 моль) и 4-амино-№метилбензамида (0,000242 моль). Реакционную смесь переме- 33 007063 шивали в течение ночи при 60°С. Желаемое соединение выделяли и очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на ЯР С-18 (элюент: 0,5% ЫН4ОЛС в Η^/ΟΗ^ΟΝ 90/10) /СΗзОΗ/СΗзСN 70/15/15; 0/50/50; 0/0/100). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,017 г соединения 3.
Пример В2.
Получение соединения 4
30% Н2О2 (73 мл) добавляли по каплям к промежуточному соединению 4 (0,00378 моль) и К2СО3 (1,22 г) в ДМСО (17,5 мл) на водяной бане при 16-17°С. Добавляли дополнительное количество ДМСО (20 мл) и реакционную смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество ДМСО (20 мл) для уменьшения пены и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду и образец отфильтровывали с получением 2,56 г твердого вещества. Твердое вещество распределяли между СН2С12 и водой, перемешивали в течение ночи, затем фильтровали с получением 1,11 г белого твердого вещества и фильтрат упаривали с получением 0,17 г. Твердое вещество из фильтрата перекристаллизовывали из метанола. Образец сушили при 80°С в течение 16 ч при 0,2 мм рт. ст. с получением 0,08 г соединения 4 (т.пл.: 216-217°С).
Пример В3.
а) Получение соединения 5
О’
Смесь 0,0127 моль соединения 6
(полученного согласно В1а) в ДМФА (80 мл) обрабатывали 3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)бензоламином (0,0127 моль) и N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамином (0,0127 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С, затем охлаждали до комнатной температуры с получением соединения 5 (100%).
Ь) Получение соединения 7
Смесь 0,0127 моль соединения 5 в ДМФА (80 мл) гидрировали (Н166-080) при 50°С с 10% Рй/С (2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (2 мл) и дополнительного количества ДМФА (20 мл). После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывали, промывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением соединения 7 (100%).
- 34 007063
Ν2 барботировали через раствор соединения 2 (полученного согласно Б1Ь) (0,0663 моль), ДМСО (800 мл) и Εΐ3Ν (0,0729 моль) в атмосфере Аг в течение 0,5 ч. Добавляли Вг2 (0,0729 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли по каплям воду (1 л). Фильтрование давало 17,5 г твердого вещества. Образец кипятили с обратным холодильником в МеОН (1л) в течение 60 мин, затем охлаждали, фильтровали и сушили при 80°С в течение 3 дней при 200 мм рт. ст. с получением 11,51 г соединения 8 (55%).
Пример В5. Получение соединения 9
Соединение 4 (полученное согласно В2) (0,00226 моль), СиСN (0,03383 моль) и ДМФА (27 мл) в атмосфере аргона загружали в аппарат для работы под давлением. Смесь перемешивали при 110-120°С в течение 2 дней. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали в течение 2 дней. Смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивали в смеси 10% МеОН:СН2С12 (250 мл). Образец очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью 10% МеОН:СН2С12 с получением 0,05 г твердого вещества. Образец очищали препаративной ВЭЖХ ОПзоп (градиент 0,1% ТФУК в Н2О и 0,1% ТФУК в СН3СК), лиофилизировали, затем сушили при 80°С в течение 16 ч при 0,2 мм рт. ст. с получением 0,02 г соединения 9 (т.пл.: 260-261°С).
В табл. 1-3 приведены соединения формулы (I), которые получали в соответствии с одним из описанных выше примеров.
Таблица 1
№ соед. № примера -Х-К2 к3 Физические данные
9 В5 АО -ΟΝ т.пл. 260-261°С
4 В2 -Вг т.пл.216-217°С
8 В4 -он -Вг
2 В1Ь -он -Н
1 В1а Ао -ΝΟ2
- 35 007063
№ со ед. № примера -Х-В2 В3 Физические данные
10 ВЗЬ -νη2
11 В1а \ ЛЛ о о г Г -νο2
12 ВЗЪ 'ΌΟ° -νη2
13 В1а -νο2
14 ВЗЬ 'Ό -νη2
15 В1а о ΛΑ1 -νο2
16 ВЗЪ -νη2
17 В1а ''ТО -Η
Таблица 2
№ со ед № примера -Ω К3 Физические данные
6 В1а 1 -С1 -νο2
18 ВЗа '“ЛЭ -νο2
№ соед. № примера В3 Физические данные
19 ВЗЬ 'ОО -νη2
5 ВЗа Лэ 7усн> -νο2
7 ВЗЬ '7 х'СНз ЬГ Ы \=/ -νη2
-36007063
Таблица 3
№ соед. № примера -Х-К2 К3 к4а К4Ь Физические данные
20 В1с НзСГ'^^'СНз -н -СН3 -СНз
3 В1с Η ΪΗ> -н -н -СНз
21 В1с н Р Окл НзС-^^^СНз -н -н -СзН7
22 В2 ^0 -Вг -н -Н т.пл. 223-224°С
23 В8 Ά5 -СИ -н -н т.пл. 240-241°С
С. Фармакологический пример
Фармакологическую активность соединений данного изобретения определяли с использованием следующего теста.
Анализы Θ8Κ3β проводили при 25°С в объеме реакции 100 мкл 25 мМ Трис (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС12, 1 мМ ДТТ, 0,1 мг/мл БСЛ, 5% глицерин и содержащем 19 нМ Θ8Κ3β, 5 мкМ биотинилированный фосфорилированный пептид СКЕВ, 1 мкМ ЛТФ, 2 нМ ЛТФ-33Р и подходящее количество тестируемые соединения формулы (I) или (I'). Спустя один час реакцию останавливали добавлением 70 мкл стоп-смеси (1 мМ ЛТФ, 18 мг/мл покрытых стрептавидином гранул РУТ 8РЛ рН 11,0). Гранулам, к которым присоединялся фосфорилированный пептид СКЕВ, давали осаждаться в течение 30 мин и радио активность данных гранул считали на сцинтилляционном счетчике для микропланшетов и сравнивали с результатами, полученными в контрольном эксперименте (в отсутствие тестируемые соединения) для определения процента ингибирования Θ8Κ3β. Величину Κ\0, т.е. концентрацию (М) тестируемые соединения, при которой ингибируется 50% Θ8Κ3β, рассчитывали из кривой доза-ответ, полученной при выполнении описанного выше анализа Θ8Κ3β в присутствии различных количеств тестируемые соеди нения.
В табл. 4 приведены величины р IС50 (-1од Κ'\0 (М)), полученные в описанном выше тесте для соединений данного изобретения.

Claims (13)

1. Соединение формулы
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин и стереохимически изомерная форма, где
К1 означает водород;
Х означает -ΝΒ1-; -О-; -О-С1-6алкил-; -ХК1-С1-6алкил-;
К2 означает водород или К20, где К20 может быть необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из циано; К15-О- или КК^-С^О)-;
К3 означает водород; галоген; циано; нитро; амино;
К5 и К6 каждый означает водород;
К15 означает С1-6алкил, замещенный моноциклическим ароматическим карбоциклом;
К20 означает моноциклический ароматический карбоцикл;
при условии, что ^-Β2 и/или К3 является другим, чем водород.
2. Соединение по п.1, где Х является другим, чем ΝΡ.1.
3. Соединение по п.1 или 2, где X-К2 и К3 являются другими, чем водород.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К2 является другим, чем водород.
5. Соединение по п.1, где указанным соединением является
3-[[5-бром-4-(фенилметокси)-2-пиримидинил]амино]бензамид;
3-[[5-циано-4-(фенилметокси)-2-пиримидинил]амино]бензамид;
его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин и стереохимически изомерная форма.
6. Соединение по п.1, где указанным соединением является
3-(4-бензилоксипиримидин-2-иламино)бензамид;
3-(4-гидроксипиримидин-2-иламино)бензамид;
3-(5-бром-4-гидроксипиримидин-2-иламино)бензамид;
его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин и стереохимически изомерная форма.
7. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в качестве лекарственного средства.
8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, опосредованных С8К3.
9. Применение по п.8, где заболевание, опосредованное С8К3, выбрано из биполярного нарушения (в частности, маниакально-депрессивного нарушения), диабета, болезни Альцгеймера, лейкопении, ΓΤΏΡ-17 (лобно-височной деменции, связанной с болезнью Паркинсона), кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, атрофии множественных систем, болезни Пика, болезни Ниманна-Пика типа С, «деменция боксеров», деменции только со сплетениями, деменции со сплетениями и кальцинозом, синдрома Дауна, миотонической дистрофии, комплекса паркинсонизмдеменция Гуама, связанной со СПИД деменции, постэнцефалического паркинсонизма, вызываемых прионами заболеваний со сплетениями, подострого склерозирующего панэнцефалита, дегенерации лобной доли (ГЬИ), заболевания с аргирофильными зернами, подострого склеротизирующего панэнцефалита (88ΡΕ) (позднего осложнения вирусных инфекций в центральной нервной системе), воспалительных заболеваний, рака, дерматологических нарушений, повреждения нейронов, шизофрении, боли.
10. Применение по п.9, где заболевание выбрано из болезни Альцгеймера, диабета, рака, воспалительных заболеваний или биполярного нарушения.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6.
12. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.11, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 однородно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
13. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что
- 38 007063
а) промежуточное соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего растворителя и необязательно в присутствии подходящей кислоты или подходящего основания (II) где ν1 означает хорошую уходящую группу, Ζ означает О, § равно 1, К1, К2, К3, К4а, К4Ь и Х являются такими, как определенные в п. 1, при этом К3 находится в пара-положении по отношению к ν1, а Υ(=Ζ)NК4аК4Ь находится в мета-положении по отношению к ΝΗβ1, и кольцо А имеет структуру
Ь) промежуточное соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя где \ν2 означает хорошую уходящую группу, Ζ означает О, 8 равно 1, К1, К2, К3, К4а, К4Ь и X являются такими, как определенные в п.1, при этом К3 находится в пара-положении по отношению к ΝΗβ1, а -С(=Ζ)-NК4аК4Ь находится в мета-положении по отношению к ν2, и кольцо А имеет структуру
с) промежуточное соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего растворителя где ν3 означает хорошую уходящую группу, § равно 1, К1, К2, К3, К4а, К4Ь и Х являются такими, как определенные в п.1, при этом К3 находится в пара-положении по отношению к -ΝΒ1-, а -С(=Ζ)-NК4аК4Ь находится в мета-фениленовом положении по отношению к -ΝΒ.1-, и кольцо А имеет структуру
ά) промежуточное соединение формулы (VIII) подвергают взаимодействию с подходящим окисляющим агентом в присутствии подходящего растворителя и необязательно в присутствии подходящего основания
- 39 007063 где 8 равно 1, В1, В2, В3 и Х являются такими, как определенные в п.1, при этом В3 находится в параположении по отношению к -ΝΚ.1-, а -СК находится в мета-фениленовом положении по отношению к -ΝΚ.1-, и кольцо А имеет структуру и, если желательно, превращают соединения формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области превращениями и, кроме того, если желательно, превращают соединения формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль обработкой основанием или, наоборот, превращают форму кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью или превращают основно-аддитивную соли в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если желательно, получают их стереохимически изомерные формы, формы четвертичных аминов или Ν-оксидов.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
EA200400616A 2001-11-01 2002-10-29 ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОГЕНСИНТАЗА-КИНАЗЫ 3β; EA007063B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01204192 2001-11-01
PCT/EP2002/012079 WO2003037877A1 (en) 2001-11-01 2002-10-29 AMINOBENZAMIDE DERIVATIVES AS GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3β INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400616A1 EA200400616A1 (ru) 2004-08-26
EA007063B1 true EA007063B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=8181175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400616A EA007063B1 (ru) 2001-11-01 2002-10-29 ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОГЕНСИНТАЗА-КИНАЗЫ 3β;

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20060063789A1 (ru)
EP (1) EP1442024B1 (ru)
JP (1) JP2005507420A (ru)
KR (1) KR20040062557A (ru)
CN (1) CN100436427C (ru)
AT (1) ATE389638T1 (ru)
AU (1) AU2002363177B2 (ru)
BR (1) BR0213790A (ru)
CA (1) CA2463823A1 (ru)
DE (1) DE60225709T2 (ru)
DK (1) DK1442024T3 (ru)
EA (1) EA007063B1 (ru)
ES (1) ES2303565T3 (ru)
HU (1) HUP0402245A3 (ru)
IL (1) IL161663A0 (ru)
MX (1) MXPA04004176A (ru)
NO (1) NO326889B1 (ru)
NZ (1) NZ531854A (ru)
PL (1) PL368920A1 (ru)
PT (1) PT1442024E (ru)
WO (1) WO2003037877A1 (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7794965B2 (en) 2002-03-13 2010-09-14 Signum Biosciences, Inc. Method of identifying modulators of PP2A methylase
NZ539823A (en) * 2002-11-28 2008-04-30 Schering Aktiengessellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
DE10322911A1 (de) * 2003-05-21 2004-12-16 Bayer Materialscience Ag Verfestigungsstabile blockierte Polyisocyanate
DK1660458T3 (da) * 2003-08-15 2012-05-07 Irm Llc 2, 4-pyrimidindiaminer egnede i behandling af neoplastiske sygdomme, in-flammatoriske lidelser og lidelser i immunsystemet.
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US8221804B2 (en) * 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP1942879A1 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
MX2009004426A (es) 2006-10-23 2009-08-12 Cephalon Inc Derivados biciclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores alk y c-met.
TW200902010A (en) 2007-01-26 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Anthranilamide inhibitors of aurora kinase
EP2152079A4 (en) 2007-06-04 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
TWI552752B (zh) * 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011505407A (ja) * 2007-12-03 2011-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するためのジアミノピリジン
WO2009132051A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
JP2013519732A (ja) * 2010-02-17 2013-05-30 アムジエン・インコーポレーテツド 疼痛治療のためのナトリウムチャンネル阻害薬としてのアリールカルボキサミド誘導体
CN103003264B (zh) 2010-05-21 2014-08-06 切米利亚股份公司 嘧啶衍生物
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR102014203B1 (ko) 2011-02-18 2019-08-26 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 아미노인단 화합물 및 통증 치료에서 그것의 용도
ES2587864T3 (es) 2011-03-24 2016-10-27 Noviga Research Ab Derivados de pirimidina
US9044482B2 (en) 2012-08-15 2015-06-02 Asana Biosciences, Llc Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis
AU2013305759C1 (en) 2012-08-23 2018-01-18 Janssen Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
CA2913737A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
US10450288B2 (en) 2014-01-10 2019-10-22 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Hydroxy formamide derivatives and their use
US11203576B2 (en) * 2016-03-11 2021-12-21 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase and Janus kinase inhibitors for prevention of graft versus host disease
CN106632021A (zh) * 2016-09-27 2017-05-10 中国药科大学 2‑取代异烟酸类化合物、其制备方法及其用途
WO2020163812A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
CN112876420B (zh) * 2019-11-29 2023-01-24 沈阳化工研究院有限公司 一种硫代苯甲酰衍生物及其应用
US20230090742A1 (en) * 2020-01-30 2023-03-23 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Aminopyrimidinylaminobenzonitrile derivatives as nek2 inhibitors
CN114105887B (zh) * 2021-09-16 2023-12-01 沈阳药科大学 一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
EP0162204A3 (de) * 1984-05-22 1988-07-06 Franz Grimme Landmaschinenfabrik GmbH &amp; Co. KG. Riemenschloss für Riemen von Siebkettenförderbändern
EP0233461B2 (en) * 1986-01-13 2002-05-29 American Cyanamid Company 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines
US4966622A (en) * 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DK0945443T3 (da) * 1998-03-27 2003-06-02 Janssen Pharmaceutica Nv HIV-hæmmende pyrimidinderivater
WO1999065897A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP4253188B2 (ja) * 2000-12-21 2009-04-08 グラクソ グループ リミテッド 血管新生制御剤としてのピリミジンアミン
EP1406875B1 (en) * 2001-06-26 2013-07-31 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
UY27487A1 (es) * 2001-10-17 2003-05-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de pirimidina, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimiento para su preparación

Also Published As

Publication number Publication date
CN1703405A (zh) 2005-11-30
HUP0402245A2 (hu) 2005-02-28
NZ531854A (en) 2006-03-31
KR20040062557A (ko) 2004-07-07
DK1442024T3 (da) 2008-06-30
HUP0402245A3 (en) 2010-03-29
JP2005507420A (ja) 2005-03-17
NO326889B1 (no) 2009-03-16
DE60225709D1 (de) 2008-04-30
MXPA04004176A (es) 2004-09-06
ES2303565T3 (es) 2008-08-16
PL368920A1 (en) 2005-04-04
CN100436427C (zh) 2008-11-26
DE60225709T2 (de) 2009-05-07
NO20042253L (no) 2004-06-01
PT1442024E (pt) 2008-06-12
CA2463823A1 (en) 2003-05-08
EP1442024B1 (en) 2008-03-19
WO2003037877A1 (en) 2003-05-08
ATE389638T1 (de) 2008-04-15
BR0213790A (pt) 2004-12-07
AU2002363177B2 (en) 2008-09-18
EP1442024A1 (en) 2004-08-04
US20060063789A1 (en) 2006-03-23
IL161663A0 (en) 2004-09-27
EA200400616A1 (ru) 2004-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007063B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОГЕНСИНТАЗА-КИНАЗЫ 3β;
JP7033764B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
US7514445B2 (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3β inhibitors (GSK3 inhibitors)
KR101663637B1 (ko) 키나아제 억제제
EP1442019B1 (en) Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
JP6078640B2 (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
RU2637936C2 (ru) Ингибиторы активности киназы lrrk2
JP7191799B2 (ja) ピリミジン化合物及びその医薬用途
TW201718597A (zh) Ｈｐｋ１抑制劑及其使用方法
EA019723B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ cMET
KR20130129244A (ko) 치환된 6,6-융합된 질소 헤테로환형 화합물 및 이의 용도
US20150111865A1 (en) Trk-INHIBITING COMPOUND
US8895571B2 (en) Isoindolinone and pyrrolopyridinone derivatives as Akt inhibitors
AU2002363177A1 (en) Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors
KR20130062951A (ko) 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물
JP6283688B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
CN114846005A (zh) Shp2抑制剂及其应用
JP2018516278A (ja) プテリジノン誘導体のｅｇｆｒ阻害剤としての使用
JP6141331B2 (ja) グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ阻害剤としての１ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド化合物
JP2019522055A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤として使用される複素環式化合物
US20200071326A1 (en) Tam kinase inhibitors
JP2022547294A (ja) キナーゼ阻害剤としての３，５－ジ置換ピラゾール化合物およびその応用
JP2021521178A (ja) Ｐｉ３キナーゼおよびオートファジー経路の調節因子としての三置換アリールおよびヘテロアリール誘導体
WO2019074810A1 (en) INDAZOLYL-SPIRO [2,3] HEXANE-CARBONITRILE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LRRK2, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
TW201817726A (zh) ３，４－二吡啶基吡唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU