JP6768674B2 - 新規ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Description
[項1]
下記式(I):
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−10シクロアルキルを表し、
R4は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
mは、1、2または3を表し、
Lは、CR7R8を表し(mが2または3を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
R2、R3および−OR4において、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に下記式(II):
eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
R4は、上記と同義であり、
Vは単結合または酸素原子を表し、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、あるいは、
R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、
R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IV):
m1は、0または1を表し、
m1が1のとき、m2は、0または1を表し、jは、1、2、3または4を表し、
m1が0のとき、m2は、0、1または2を表し、jは、1、2、3または4を表し、
R3、R4、R8およびLは、上記と同義であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、または、
R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に下記式(III):
hは、1、2、3または4を表し、
R2は、上記と同義であり、
R6a、R6bおよびR6cは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく(ただし、R2、R3および−OR4が同時に一緒になって環を形成することはない)、
置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表す]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、ただし、以下の化合物は除く、
6−[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール、
2−{5−[5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−(2−メトキシエチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−ブチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、
6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、
2−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタノール、
6−(2−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボニトリル、
2−クロロ−6−{7−フルオロ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン、および
2−{5−[2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール。
下記式(I):
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−10シクロアルキルを表し、
R4は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
mは、1、2または3を表し、
Lは、CR7R8を表し(mが2または3を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
R2、R3および−OR4において、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に下記式(II):
eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
R4は、上記と同義であり、
Vは単結合または酸素原子を表し、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、または、
R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に下記式(III):
hは、1、2、3または4を表し、
R2は、上記と同義であり、
R6a、R6bおよびR6cは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく(ただし、R2、R3および−OR4が同時に一緒になって環を形成することはない)、
置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表す]
で表される、項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1aおよびR1dが、水素である、項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3が同時に水素ではなく、あるいは、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIa):
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは、項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよい、あるいは、
R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);
m1が、0であり、
m2が、1または2であり、jが、1、2または3であり、
R3は、上記と同義であり、
R4、R8およびLは、項1と同義であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1および項3〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2およびR3が、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIb):
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは、項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、
あるいは、R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);
m1が、0であり、
m2が、1または2であり、jが、1、2または3であり、
R4が、水素であり、
R8およびLは、項1と同義であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1および項3〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIa):
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2およびR3が、各々独立して、水素または1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIb):
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2およびR3が、各々独立して、水素または1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に式(IIIa):
hが、1、2または3であり、
R2は項1と同義であり、
R6a、R6bおよびR6cが、各々独立して、水素、ハロゲンまたは1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである]
で表される基を形成してもよい、項1〜5および項10のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R4が、水素である、項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mが1または2である、項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R7およびR8が水素であり、
mが1である、項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1bまたはR1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1bが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1bまたはR1cが、C6−10アリールオキシまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1bまたはR1cが、C6−10アリールまたは5〜12員のヘテロアリール(該アリールおよび該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2およびR3が、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルである、項1〜20のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R2およびR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIb):
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは、項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、
あるいは、R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);
m1が0であり、
m2が1または2であり、jが1、2または3であり、
R4が水素であり、
R8およびLは、項1と同義であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、項1および項3〜20のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
以下の化合物群から選択される、項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例1:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例2:6−(4−フルオロフェノキシ)−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール、
実施例7:1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール、
実施例9:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例10:1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール、
実施例11:2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例12:1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール、
実施例14:2−メチル−1−[6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロパン−2−オール、
実施例15:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例20:1−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例22:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例24:2−メチル−1−{6−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例25:2−メチル−1−(6−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例28:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例51:2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例52:2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例53:1−(5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例54:1−{5−[(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例56:3−[(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]オキセタン−3−オール、
実施例58:1−[(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]シクロブタノール、
実施例59:2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール、
実施例60:2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例93:3−({6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
実施例94:3−({6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
実施例101:4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルブタン−2−オール、
実施例110:3−{[6−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル}オキセタン−3−オール、
実施例118:cis−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)シクロヘキサノール、
実施例123:1−{6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例130:1−[6−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例148:3−({6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
実施例173:4−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルブタン−2−オール、
実施例176:1−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例179:2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例181:1−{5−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例205:3−({5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、および
実施例229:(3S)−2−メチル−3−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール。
以下の化合物群から選択される、項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例1:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例2:6−(4−フルオロフェノキシ)−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール、
実施例7:1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール、
実施例9:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例10:1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール、
実施例11:2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例12:1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール、
実施例14:2−メチル−1−[6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロパン−2−オール、
実施例15:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例20:1−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例22:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例24:2−メチル−1−{6−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例25:2−メチル−1−(6−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例28:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例51:2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例52:2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例53:1−(5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例54:1−{5−[(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例56:3−[(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]オキセタン−3−オール、
実施例58:1−[(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]シクロブタノール、
実施例59:2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール、および
実施例60:2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール。
以下の化合物群から選択される、項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例1:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例9:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例11:2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例15:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例20:1−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例22:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例24:2−メチル−1−{6−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例28:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例51:2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例53:1−(5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例59:2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール、
実施例60:2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例94:3−({6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
実施例101:4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルブタン−2−オール、
実施例118:cis−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)シクロヘキサノール、
実施例123:1−{6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例148:3−({6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
実施例205:3−({5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、および
実施例229:(3S)−2−メチル−3−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール。
以下の化合物群から選択される、項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
実施例1:1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例9:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例11:2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例15:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例20:1−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例22:2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例24:2−メチル−1−{6−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
実施例28:2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例51:2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
実施例53:1−(5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
実施例59:2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール、および
実施例60:2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール。
項1〜26のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
項1〜26のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬。
[項29]
項1〜26のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩、または
6−[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール、
2−{5−[5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−(2−メトキシエチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−ブチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、
6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、
2−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタノール、
6−(2−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボニトリル、
2−クロロ−6−{7−フルオロ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン、および
2−{5−[2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノールから選択される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項30]
項29に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬。
項1〜26のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
[項32]
項29に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
項1〜26のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
[項34]
項29に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、項1〜26のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
[項36]
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、
項29に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
項1〜26のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
[項38]
項29に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
「5〜12員のヘテロアリール」の具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。好ましい「5〜12員のヘテロアリール」としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル(結合位置は、ヘテロアリール(フラン)環上)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。なお「5または6員の単環式ヘテロアリール」の具体例は、下記式で表される基のうち単環のものである。
好ましいeおよびfとしては、各々独立して、1または2が挙げられる。
好ましいm1としては、0が挙げられ、好ましいm2としては、1または2が挙げられる。
好ましいjとしては、1、2または3が挙げられる。
好ましいR4としては、水素が挙げられる。
好ましいhとしては、1、2または3が挙げられ、より好ましくは、2または3が挙げられる。
より好ましくは、1が挙げられる。
R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つはC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシであり、
R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3が同時に水素ではなく、あるいは、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIa):
eおよびfは、各々独立して、1または2であり、
R4は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Vは単結合または酸素原子であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよく、
あるいは、R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);
m1は0であり、
m2は1または2であり、jは1、2または3であり、
R3は、水素または1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R4は、水素または1〜3個のハロゲンで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルであり、
R8は、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキルまたはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
LはCR7R8(m2が2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dは、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよく、
R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に式(IIIa):
hは、1、2または3であり、
R2は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−10シクロアルキルであり、
R6a、R6bおよびR6cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたは1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである]
で表される基を形成してもよく、
mが、1または2であり、
Lが、CR7R8を表し(mが2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1aおよびR1dが、水素であり、R1bまたはR1cの少なくとも1つがC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R2およびR3が、各々独立して、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIb):
eおよびfは、各々独立して、1または2であり、
R4は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Vは、単結合または酸素原子であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよく、あるいは、
R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);
m1は0であり、
m2は1または2であり、
jは1または2であり、
R3は水素またはC1−4アルキルであり、
R4は水素であり、
R8は水素またはC1−4アルキルであり、
LはCR7R8(m2が2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dは、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよく、
R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたは1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルであり、あるいは、
R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に式(IIIa):
hは、1、2または3であり、
R2は、水素または1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルであり、
R6a、R6bおよびR6cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたは1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである]
で表される基を形成してもよく、
mが、1または2であり、
Lが、CR7R8を表し(mが2を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8が、各々独立して、水素または1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R1aおよびR1dが、水素であり、R1bまたはR1cの一方が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、フェノキシ、3−フルオロフェノキシ、3,4−ジフルオロフェノキシ、3,5−ジフルオロフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−(トリフルオロメチル)フェノキシ、4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−(メチルスルホニル)フェノキシ、(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ、(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ、2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェノキシ、4−クロロ−2−フルオロフェノキシまたは2,4−ジクロロフェノキシであり、もう一方が、水素であり、
R2およびR3が、共にメチルであるか、あるいは、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、OR4と共に下記式(IIc)
R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVc)
R4が、水素、イソプロピルまたはシクロペンチルであるか、あるいは、
R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に式(IIIb):
mが、1であり、
Lが、CR7R8であり、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはメチルである化合物またはその製薬学的に許容される塩。
式(I)で表される化合物のうち、R1bがORaである式(S−5)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は式(s−1)で表されるニトロベンゼン化合物とアミン化合物とを反応させることにより、式(s−2)で表されるニトロアニリン化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DABCO(1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン)等の有機塩基が挙げられる。また、アミン化合物を過剰に使用する場合は塩基を用いなくてもよい。溶媒としては、THF、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
本工程は式(s−2)で表されるニトロアニリン化合物と水酸基を有する化合物を反応させることにより、式(s−3)で表される化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、THF、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から10時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
本工程は式(s−3)で表されるニトロ化合物を還元して式(s−4)で表されるアミノ化合物を製造する工程である。本反応の条件は通常用いられるニトロ基の還元条件が挙げられ、例えばパラジウム−炭素等による水素添加条件下での接触還元や、亜鉛、鉄等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒はそれぞれの還元条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合は、メタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。
本工程は式(s−4)で表されるフェニレンジアミン化合物と、ギ酸又はギ酸等価体を反応させて環化を行い、式(S−5)で表される化合物を製造する工程である。ギ酸等価体としては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等のオルトギ酸エステル類が挙げられる。本反応は触媒として、ギ酸、酢酸等の有機酸やイッテルビウムトリフラート等のルイス酸を添加してもよい。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。反応剤として用いる上述のギ酸、オルトギ酸エステル等を溶媒として用いることも可能である。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
式(I)で表される化合物のうち、R4がR4a(アルキル又はシクロアルキル)である化合物(S−7)またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は式(s−5)におけるR4が水素であるアルコール化合物(s−6)と例えばR4aX3で表される化合物を塩基存在下で反応させて、式(S−7)で表されるエーテル化合物を製造する工程である。塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ブチルリチウム、カリウムブトキシド等が挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、THF等のエーテル系溶媒、DMF、NMP、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。
式(I)で表される化合物のうち、R1bがRb(アリールまたはヘテロアリール)である式(S−10)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は式(s−2)で表されるニトロベンゼン化合物のニトロ基を選択的に還元し、式(s−8)で表されるアミノ化合物を製造する工程である。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等、金属還元の場合はTHF、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、THF等が挙げられる。反応時間は通常、約10分から24時間であり、反応温度としては0℃から溶媒の沸点までである。
本工程は式(s−8)で表されるアミノ化合物を工程(1−4)と同様に処理し、式(s−9)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は式(s−9)で表される化合物と、Rb基を持つボロン酸またはボロン酸エステル化合物を塩基および触媒の存在下で反応させて式(S−10)で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約30分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
式(I)で表される化合物のうち、R1bがRbである式(S−10)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
本工程は式(s−9)で表される化合物とビスピナコールジボロン等のジボロン類を、触媒および塩基の存在下で反応させて式(s−11)で表されるボロン酸エステル化合物を製造する工程である。触媒としては、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられる。塩基としては酢酸カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約1時間から48時間、反応温度は室温から溶媒の沸点である。
本工程は式(s−11)で表されるボロン酸エステル化合物と、Rb基を持つハライド化合物又はトリフラート化合物(Rb−X(X:ハロゲン原子)またはCF3SO2O−Rb等)を、触媒および塩基の存在下で反応させて式(S−10)で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては1,4−ジオキサン、トルエン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。反応時間は約30分から48時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
式(I)で表される化合物のうち、R1bがORaである式(S−5)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
本工程は式(s−12)で表される化合物に、例えば塩基の存在下Bn−X3を作用させて式(s−13)で表される化合物を製造する工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。Bn−X3としては、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等を挙げることができる。また、必要に応じて、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等を添加してもよい。溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、THF、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、DMF、NMP等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法(条件)で、式(s−12)で表される化合物から式(s−13)で表される化合物を製造することができる。
本工程は、式(s−14)で表される化合物を、式(s−13)で表される化合物を用い、工程(1−1)と同様の方法で製造する工程である。
本工程は、式(s−15)で表される化合物を、式(s−14)で表される化合物を用い、工程(3−1)と同様の方法(選択的にニトロ基を還元できる方法)で製造する工程である。
本工程は、式(s−16)で表される化合物を、式(s−15)で表される化合物を用い、工程(1−4)と同様の方法で製造する工程である。
本工程は、式(s−16)で表される化合物を例えば水素添加条件下で接触還元することで水酸基の保護基を脱保護し、式(s−17)で表される化合物を製造する工程である。触媒としてはパラジウム−炭素等の不均一触媒が用いられる。水素添加条件下とは、水素雰囲気下、或いはギ酸、ギ酸アンモニウム等の存在下を意味する。溶媒としては、メタノール、エタノール、THF、酢酸エチル等が挙げられる。反応時間は30分から24時間であり、反応温度は0℃から溶媒の沸点までである。他にもProtective Groups in Organic Synthesis等に記載の方法(条件)で、式(s−16)で表される化合物から式(s−17)で表される化合物を製造することができる。
本工程は、式(s−17)で表される化合物から式(S−5)で表される化合物を製造する工程であり、以下の2つの反応条件が挙げられるが、これに限定されない。
1)塩基を使用する条件として、式(S−5)で表される化合物を式(s−17)で表される化合物およびRa−X4(Raは、R1bにおける置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールまたは置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5〜12員のヘテロアリールを表し、X4は、前記のX1と同じである。)を用い工程(1−2)と同様の方法で製造する工程が挙げられる。
2)触媒および塩基を使用する条件として、Ra基を持つホウ酸化合物又はハロゲン化合物を反応させる工程が挙げられる。触媒としては酢酸銅(II)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、1,4−ジオキサン、DMF、ジメチルスルホキシド、NMP(N−メチル−2−ピロリジノン)等が挙げられる。反応時間は通常30分から24時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および/または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
装置:X’pert−MPD(スペクトリス社製)
X線:Cu Kα1/45 kV/40 mA
入射スリット:15 mm(オート)/発散防止スリット:15 mm(オート)
試料板:無反射Si板
ステップサイズ:0.017°
走査範囲:4−40°(2θ)
積算時間:100秒/ステップ
MS detector:ACQITY SQD
HPLC:ACQITY UPLC
カラム:ACQITY BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
流速:0.75mL/min
測定波長:254nm
移動層:A液;0.05%ギ酸水溶液
B液;アセトニトリル
タイムプログラム:
ステップ時間(分)
1 0.0−1.3 A液:B液=90:10→1:99
2 1.3−1.5 A液:B液=1:99
3 1.5−2.0 A液:B液=90:10
化合物61(1.59g)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.98g)、ジイソプロピルエチルアミン(5.22mL)およびDMF(50mL)の混合物を60℃で2時間攪拌した。反応混合液に水および酢酸エチル/ヘキサン(=1/1)混合液を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物62の粗生成物を製造した。
工程(i)で得られた化合物62の粗生成物、4−フルオロフェノール(1.68g)、炭酸セシウム(6.52g)およびNMP(25mL)の混合物を100℃で2時間攪拌した。反応混合液に水および酢酸エチル/ヘキサン(=1/1)混合液を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、化合物63(3.10g)を製造した。
化合物63(3.10g)、ギ酸アンモニウム(2.95g)、10%Pd/C(0.30g)およびメタノール(47mL)の混合物を50℃で2時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=99/1)で精製し、化合物64(2.70g)を製造した。
化合物64(0.60g)、オルトギ酸トリメチル(1.73mL)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.079g)の混合物を60℃で1時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物1(0.41g)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.72 (1H, s), 6.87 (1H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.09 (1H, s).
XRD ; 2θ = 12.1, 13.6, 15.0, 15.2, 16.8, 18.5, 19.1, 19.6, 19.9, 20.1, 20.7, 21.8, 23.5, 24.0, 24.5, 25.2, 26.0, 26.7, 30.4, 34.8
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.94 (1H, m), 3.63 (2H, m), 4.07-4.34 (3H, m), 6.87-6.90 (1H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.14 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.44 (1H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.87-7.02 (3H, m), 7.18 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.13 (1H, s).
LCMS:T=0.828, m/z=341
実施例1の工程(i)における化合物61の代わりに化合物66(1.1g)を用いて、化合物67(1.20g)を製造した。
実施例1の工程(iii)における化合物63の代わりに化合物67(1.20g)を、触媒として10%Pd/Cの代わりに3%Pt−S/C(0.24g)を用いて、化合物68(0.811g)を製造した。
実施例1の工程(iv)における化合物64の代わりに化合物68(0.259g)を、p−トルエンスルホン酸一水和物の代わりに酢酸(0.060g)を用いて、化合物69(0.210g)を製造した。
化合物69(0.050g)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.052g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.043g)および1,4−ジオキサン(1.0mL)の混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=99/1)で精製し、化合物5(30mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (6H, s), 4.20 (2H, s), 4.79 (1H, s), 7.29 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.66-7.76 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.13 (1H, s).
化合物69(0.10g)、ビス(ピナコレート)ジボロン(0.142g)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(0.054g)、酢酸カリウム(0.146g)および1,4−ジオキサン(2.0mL)の混合物を90℃で2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=8/1)で精製し、化合物70(90mg)を製造した。
化合物70(90mg)、2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン(0.126g)、3mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.372mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(86mg)および1,4−ジオキサン(2mL)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム、メタノール混合溶媒)で精製し、化合物11(40mg)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, s), 4.25 (2H, s), 4.83 (1H, s), 7.74 (1H, m), 8.04 (1H, m), 8.24 (3H, m), 8.49 (1H, s), 9.02 (1H, s).
実施例5の工程(i)における1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールの代わりに2−アミノエタノール(0.458g)を用いて化合物71(0.698g)を製造した。
実施例5の工程(ii)における化合物67の代わりに化合物71(0.698g)を用いて化合物72(0.561g)を製造した。
実施例5の工程(iii)における化合物68の代わりに化合物72(0.231g)を用いて化合物73(0.19g)を製造した。
実施例3における化合物65の代わりに化合物73(0.19g)を用いて化合物74(0.025g)を製造した。
実施例11の工程(i)における化合物69の代わりに化合物74(0.015g)を用いて化合物75を製造した。これを精製せずに次の工程に用いた。
実施例11の(ii)における化合物70の代わりに化合物75を用いて化合物12(0.018g)を製造した。
LCMS:T=0.974, m/z=376
窒素雰囲気下、化合物76(20.5g)のDMF(326mL)溶液に炭酸カリウム(27.1g)を室温で加えて攪拌した。反応混合物を97℃に加熱し、ベンジルブロミド(27.9g)を20分かけて滴下して、さらに1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水で2回洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣にトルエン(162mL)を加えて減圧濃縮した(本抽出操作を2回繰り返した)。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサン(=1/4)混合液でスラリー洗浄して、化合物77(28.0g)を製造した。
窒素雰囲気下、化合物77(24.5g)のNMP(248mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(32g)を室温で加えた。反応液を88℃に加熱し、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(11.48g)を12分かけて滴下して、さらに1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、目的物を有機層に抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、最初に得られた有機層と合わせて、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣にトルエン(248mL)を加えて減圧濃縮した(本抽出操作を2回繰り返した)。得られた残渣に水(248mL)を滴下し、析出した結晶を濾取、乾燥して、化合物78(32.8g)を製造した。
化合物78(0.5g)のメタノール(7.9ml)溶液にオルトギ酸トリメチル(4.37mL)、ギ酸(0.6mL)および亜鉛(0.52g)を加え、70℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にロッシェル塩水溶液(30mL)および酢酸エチル(30mL)を加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、化合物79(0.45g)を製造した。
化合物79(0.5g)のメタノール(5.6mL)溶液に、室温下、10%パラジウム−炭素(50%含水、0.1g)を加え、水素雰囲気下、4時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル/ヘキサンを加え、室温でスラリー洗浄し、結晶を濾取、乾燥して、化合物80(0.32g)を製造した。
化合物80(0.10g)、フェニルボロン酸(0.118g)、酢酸銅(0.132g)、トリエチルアミン(0.198mL)およびクロロホルム(2.5mL)の反応混合物を35℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、化合物13(0.013g)を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.73 (1H, s), 6.87-6.94 (3H, m), 7.05 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.42 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.09 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (6H, s), 4.11 (2H, s), 4.73 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.66 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, m), 8.54 (1H, m).
XRD ; 2θ = 9.1, 12.9, 13.7, 17.5, 18.0, 18.1, 20.5, 20.8, 21.2, 21.8, 22.3, 23.2, 23.8, 24.6, 24.9, 26.9, 27.3, 28.2, 30.2, 32.5
窒素雰囲気下、化合物81(5g)のDMF(56mL)溶液に炭酸カリウム(5.97g)およびベンジルブロミド(5.91g)を室温で加え、3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、化合物82(7.52g)を製造した。
窒素雰囲気下、化合物82(7.52g)のNMP(30mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(5.53g)および1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(3.05g)を室温で加え、100℃で1時間撹拌し、さらに150℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、ジイソプロピルエチルアミン(5.53g)およびフッ化カリウム(1.99g)を室温で加え150℃で1時間、200℃で40時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよびを水加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=60/40)で精製し、化合物83(5.3g)を製造した。
化合物83(5.3g)のメタノール(85ml)溶液にオルトギ酸トリメチル(44.4g)、ギ酸(7.71g)および亜鉛(5.48g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物84(2.68g)を製造した。
化合物84(2.68g)のメタノール(45mL)溶液に10%パラジウム−炭素(50%含水、0.53g)を加え、水素雰囲気下、4時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温でスラリー洗浄後、結晶を濾取、乾燥し化合物85(1.58g)を製造した。
窒素雰囲気下、化合物85(0.05g)のNMP(1mL)溶液に2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.048g)および炭酸セシウム(0.118g)を室温で加え、100℃で3時間攪拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物43(0.064g)を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (6H, s), 1.83 (1H, br s), 4.14 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.78 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, s).
化合物76(0.35g)のNMP(7.5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.01g)を室温で加えた。4−アミノ−2−メチルブタン−2−オール塩酸塩(0.37g)を加え、反応液を110℃に加熱し、3.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、炭酸セシウム(0.95g)および2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.42g)を加え、反応液を110℃に加熱し、4時間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、酢酸エチルおよび水を加え、目的物を有機層に抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、最初に得られた有機層と合わせて、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=65/35)で精製し、化合物86(0.6g)を製造した。
化合物86(0.6g)のメタノール(7.8ml)溶液にオルトギ酸トリメチル(4.26mL)、ギ酸(0.6mL)および亜鉛(0.51g)を加え、70℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=93/7)で精製し、化合物59(0.23g)を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (6H, s), 2.01-2.05 (2H, m), 4.30-4.34 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.04 (1H, s), 8.42-8.42 (1H, m).
化合物80(0.103g)のDMF溶液(1mL)に6−クロロニコチンアルデヒド(85mg)および炭酸セシウム(326mg)を加えて110℃で1時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液にDMAP(92mg)および無水酢酸(0.142mL)を加え室温で3日間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチル:ヘキサン=2:1(v/v)を加え、目的物を有機層に抽出した(本抽出操作を3回繰り返した)。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し化合物87(130mg)を製造した。
化合物87(0.13g)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.163mL)のDMF(3.7mL)に炭酸カリウム(0.025g)およびフッ化セシウム(0.056g)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物にトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.075mL)を追加し、さらに1時間、室温で攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチル:ヘキサン=2:1(v/v)を加え、目的物を有機層に抽出した(本抽出操作を3回繰り返した)。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し化合物88(0.106g)を製造した。
化合物88(0.1g)およびチオカルボニルジイミダゾール(0.051g)の乾燥THF(2mL)溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えて目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を窒素雰囲気下で乾燥トルエン(2mL)に溶解し、アゾビスイソブリロニトリル(0.008g)および水素化トリ−n−ブチルスズ(0.137g)を加えて1時間90℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し化合物89(0.076mg)を製造した。
化合物89(0.076mg)のメタノール(2mL)溶液に炭酸カリウム(100mg)を加えて2時間室温で撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し化合物60(0.055g)を製造した。
1H-NMR (CDCl3) 1.22 (6H, s), 3.21-3.29 (2H, m), 4.01 (2H, s), 6.84 (6H, s), 6.94-6.99 (1H, m), 7.21 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, s).
実施例1の工程(i)における化合物61の代わりに化合物175a(5.0g)を用いて、化合物175b(4.81g)を製造した。
実施例59の工程(ii)における化合物86の代わりに化合物175b(4.80g)を用いて、化合物175c(3.52g)を製造した。
実施例5の工程(iv)における化合物69の代わりに化合物175c(50mg)を用いて、化合物175(29mg)を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (6H, s), 4.19 (2H, s), 7.10-7.13 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.54-7.57 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.23 (1H, s).
LCMS:T=0.743, m/z=369
対応する出発原料を用いて、実施例59の工程(i)と同様の方法で、化合物227a(1.64g)を製造した。
工程(ii):1−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)−6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール(化合物227b)の製造
化合物227aを用いて、実施例59の工程(ii)と同様の方法で、化合物227b(1.25g)を製造した。
工程(iii):(2R)−2−メチル−3−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−1,2−ジオール(化合物198)の製造
窒素雰囲気下、化合物227b(50mg)のtert−ブタノール(1ml)溶液に水(1ml)、AD−mix−β(200mg)、メタンスルホンアミド(14mg)を加え、反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を直接アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物227(26mg)を製造した。
LCMS:T=0.537, m/z=368
窒素雰囲気下、Boc−D−アラニンメチルエステル(1.0g)のジエチルエーテル(25ml)溶液に対し、3mol/Lメチルマグネシウムブロマイド−ジエチルエーテル溶液(5.90ml)を0℃で加え、室温で3時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液でクエンチ後、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精製し、化合物228b(0.86g)を製造した。
工程(ii):(3R)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール・1塩酸塩(化合物228c)の製造
窒素雰囲気下、化合物228b(0.86g)の酢酸エチル(5ml)溶液に対し、4mol/L塩酸/酢酸エチル溶液加え、室温で2時間攪拌した。トルエン共沸後、得られる固体を酢酸エチルでスラリー洗浄し、化合物228c(0.54g)を製造した。
工程(iii):(3R)−2−メチル−3−[(2−ニトロ−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)アミノ]ブタン−2−オール(化合物228d)の製造
化合物76(200mg)と化合物228c(213mg)を用いて、実施例59の工程(i)と同様の方法で、化合物228d(490mg)を製造した。
工程(iv):(3R)−2−メチル−3−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール(化合物228)の製造
化合物228d(490mg)を用いて、実施例59の工程(ii)と同様の方法で、化合物228(102mg)を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.73 (1H, s), 4.27 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例229:対応する出発原料を用いて、実施例228と同様の方法で、下記表に示す実施例229の化合物を製造した。
化合物76(1.00g)のNMP(16mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.06g)を室温で加えた。1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.74g)を加え、反応液を100℃に加熱し、4時間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、炭酸セシウム(3.11g)および2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.37g)を加え、反応液を100℃に加熱し、3時間撹拌した。反応液を室温まで冷やし、酢酸エチル、ヘキサンおよび水を加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をスラリー洗浄(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)し、化合物28a(1.53g)を製造した。
化合物28a(0.50g)のメタノール(6.7ml)溶液にオルトギ酸トリメチル(3.7mL)、ギ酸(0.52mL)および亜鉛(0.44g)を加え、70℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、ロッシェル塩水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濃縮して得られる粗結晶をヘキサン/酢酸エチル(=1:5)を用いた再結晶によって精製し、化合物28(0.33g)を製造した。
電位依存性Naチャネル遺伝子発現細胞を用いたNaイオン電流の測定
Nav1.7電流は、ヒトSCN9A安定発現細胞を用いて、オートパッチクランプ法により測定した。
テトラサイクリン誘導型SCN9A安定発現細胞はChanTest社より入手した。細胞は、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycin、0.01mg/mL Blasticidin、0.4mg/mL Zeocinを含むHam’s F−12培地で継代維持した。測定前日に、1μg/mL テトラサイクリン、100μmol/L Sodium butyrate、10%ウシ胎児血清、100units/mL Penicilline−Streptomycinを含むHam’s F−12培地に交換し、翌日オートパッチクランプ法にてNaイオン電流を測定した。
Naイオン電流は、オートパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。
Naイオン電流阻害率(%)=100×[(評価化合物非存在下での電流ピーク値)−(評価化合物存在下での電流ピーク値)]/(評価化合物非存在下での電流ピーク値)
実施例で得られた化合物について、Naイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がNav1.7に対して阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が10μmol/Lのときの阻害率(%)を下記表に示す。
ストレプトゾトシン誘発糖尿病性末梢神経障害性疼痛モデルにおける鎮痛作用の測定
本発明化合物のうち、代表的な化合物の神経障害性疼痛の抑制効果は、ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病性末梢神経障害ラットにおける鎮痛作用の評価により確認した。
病態動物モデルの作成は、Foxらの方法(Pain 81, 307−316, 1999)を一部改変して行った。雄性9週齢Wistarラットに45mg/kg体重のSTZを腹腔内投与し、糖尿病性末梢神経障害モデルを作成した。
鎮痛作用の評価法は、von Frey testを採用した。すなわち、動物の後足裏を毛髪(von Frey hair)でつつき、Chaplanらの方法(Journal of Neuroscience Methods 53, 55−63, 1994)に則った数式に当てはめることで、機械刺激に対する反応閾値(50% paw withdrawal thresholds)を算出した。
STZ投与後21日目以降においては、動物の後足の反応閾値は顕著に低下していることが予備検討により確認できたため、試験化合物の鎮痛作用は、STZ投与後21日目から30日目の間の何れかの日に評価した。試験化合物を評価する前日および前々日に反応閾値を測定し、平均した値を試験化合物投与前の反応閾値とした。
試験化合物投与前の反応閾値を平均した値の差が群間で小さくなるよう、及び群内のばらつきが小さくなるよう、動物を4−5群に分けた。
試験化合物の評価試験においては、試験化合物投与後の反応閾値を測定した。試験化合物は、3mg/kg体重を反応閾値測定の1時間前に経口投与した。試験化合物の鎮痛作用の効力は、(試験化合物投与後の反応閾値)−(試験化合物投与前の反応閾値)の計算式によって反応閾値の延長幅(g)として表す。
Claims (22)
- 下記式(I):
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ(該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルアミノ(該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルチオおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、但し、R1a、R1b、R1cまたはR1dの少なくとも1つは上記のC6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシを表し、
R2およびR3は、各々独立して、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−10シクロアルキルを表し、
R4は、水素、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、またはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
mは、1、2または3を表し、
Lは、CR7R8を表し(mが2または3を表す場合、それぞれのCR7R8は、各々独立し、同一でも異なってもよい)、
R7およびR8は、各々独立して、水素、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルコキシ(該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、あるいは、
R2、R3および−OR4において、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に下記式(II):
eおよびfは、各々独立して、1、2または3を表し、
R4は、上記と同義であり、
Vは単結合または酸素原子を表し、
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、あるいは、
R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、
R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IV):
m1は、0または1を表し、
m1が1のとき、m2は、0または1を表し、jは、1、2、3または4を表し、
m1が0のとき、m2は、0、1または2を表し、jは、1、2、3または4を表し、
R3、R4、R8およびLは、上記と同義であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく、または、
R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に下記式(III):
hは、1、2、3または4を表し、
R2は、上記と同義であり、
R6a、R6bおよびR6cは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す]で表される基を形成してもよく(ただし、R2、R3および−OR4が同時に一緒になって環を形成することはない)、
置換基群Aは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表し、
置換基群Bは、ハロゲン、水酸基、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルコキシを表す]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、ただし、以下の化合物は除く、
6−[6−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール、
2−{5−[5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−(2−メトキシエチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−{5−[3−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール、
2−ブチル−6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、
6−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−2−(3−メチルブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン、
2−{5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル}エタノール、
6−(2−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボニトリル、
2−クロロ−6−{7−フルオロ−1−[(1S,3S)−3−メトキシシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン、および
2−{5−[2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エタノール。 - R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい)、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1a、R1b、R1cおよびR1dが、各々独立して、水素、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1aおよびR1dが、水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R2およびR3が、各々独立して、水素またはC1−6アルキル(該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3が同時に水素ではなく、あるいは、
R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIa):
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは、請求項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]で表される基を形成してもよい、あるいは、
R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);
m1が、0であり、
m2が、1または2であり、jが、1、2または3であり、
R3は、上記と同義であり、
R4、R8およびLは、請求項1と同義であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R2およびR3が、1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、あるいは、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、−OR4と共に式(IIb):
eおよびfが、各々独立して、1または2であり、
R4およびVは、請求項1と同義であり、
R5a、R5b、R5cおよびR5dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、
あるいは、R2、R3、−OR4およびLにおけるCR7R8において、R2とR7が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R3、−OR4およびR8と共に下記式(IVa);
m1が、0であり、
m2が、1または2であり、jが、1、2または3であり、
R4が、水素であり、
R8およびLは、請求項1と同義であり、
R9a、R9b、R9cおよびR9dが、各々独立して、水素またはハロゲンである]
で表される基を形成してもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R2およびR3が、各々独立して、水素または1〜5個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、R2とR3が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、R2と共に式(IIIa):
hが、1、2または3であり、
R2は請求項1と同義であり、
R6a、R6bおよびR6cが、各々独立して、水素、ハロゲンまたは1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルである]
で表される基を形成してもよい、請求項1〜4および項7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R4が、水素、1〜3個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルまたはC3−7シクロアルキル(該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、R3と−OR4が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R4が、水素である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1−4アルキル(該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシおよび置換基群Bから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい3〜7員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
mが1または2である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R7およびR8が水素であり、
mが1である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R1bまたはR1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリールまたは5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1bが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1cが、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、5〜12員のヘテロアリール、または5〜12員のヘテロアリールオキシ(該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシおよび置換基群Aから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
6−(4−フルオロフェノキシ)−1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール、
1−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
1−[2−(シクロペンチルオキシ)エチル]−6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−メチル−1−[6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロパン−2−オール、
2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
1−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
2−メチル−1−{6−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
2−メチル−1−(6−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
1−(5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
1−{5−[(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
3−[(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]オキセタン−3−オール、
1−[(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル]シクロブタノール、
2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール、
2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
3−({6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
3−({6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルブタン−2−オール、
3−{[6−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]メチル}オキセタン−3−オール、
cis−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)シクロヘキサノール、
1−{6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
1−[6−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
3−({6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
4−{6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルブタン−2−オール、
1−{5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
2−メチル−1−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
1−{5−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
3−({5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、および
(3S)−2−メチル−3−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール。 - 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
1−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
2−メチル−1−{6−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
1−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール、
2−メチル−1−{6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
2−メチル−1−{6−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}プロパン−2−オール、
2−メチル−1−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
2−メチル−1−(5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
1−(5−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
2−メチル−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール、
2−メチル−1−(6−{[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
3−({6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
4−[6−(4−クロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−2−メチルブタン−2−オール、
cis−4−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)シクロヘキサノール、
1−{6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール、
3−({6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、
3−({5−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}メチル)オキセタン−3−オール、および
(3S)−2−メチル−3−(6−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール。 - 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Nav1.7(SCN9A)が関与する疾患の治療薬。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
- 神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
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