NO325873B1 - 2-aminopyridinforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat - Google Patents

2-aminopyridinforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO325873B1
NO325873B1 NO20030637A NO20030637A NO325873B1 NO 325873 B1 NO325873 B1 NO 325873B1 NO 20030637 A NO20030637 A NO 20030637A NO 20030637 A NO20030637 A NO 20030637A NO 325873 B1 NO325873 B1 NO 325873B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
amino
furyl
agent
oxo
Prior art date
Application number
NO20030637A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20030637L (no
NO20030637D0 (no
Inventor
Shuhei Miyazawa
Masahiro Yasuda
Hitoshi Harada
Nobuyuki Yasuda
Osamu Asano
Masato Ueda
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of NO20030637D0 publication Critical patent/NO20030637D0/no
Publication of NO20030637L publication Critical patent/NO20030637L/no
Publication of NO325873B1 publication Critical patent/NO325873B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny 2-aminopyridin-forbindelse, et farmasøytisk preparat som omfatter forbindelsen og dens anvendelse.
Adenosin er en viktig regulerende faktor som er involvert i forskjellige intracellulære metabolismer som regulering av energinivåer og cAMP-nivåer i kroppen, ved åpning og lukking av kalsiumkanaler, og innstrømning av kalsiumioner i celler,
og kan utvise sin fysiologiske aktivitet ved interaksjon med G-protein-konjugerte reseptorer på overflaten til en celle. Adenosinreseptorer ble først klassifisert i to klasser, dvs.
A1 reseptor og A2 reseptor på grunnlag av deres deltagelse i adenylatsyklase (J. Neurochem., 33, 999-1003 (1979)), og deretter ble A2 reseptoren klassifisert i 2 subtyper, dvs.
A2A og A2B på grunnlag av deres affinitet for NECA og CGS-
21680 (Mol. Farmacol., 29, 331-346 (1986); J. Neurochem., 5J1, 1763-1771 (1990)) som er adenosin A2 reseptoragonister.
Således er 4 reseptor-subtyper, A1# A2 (A2A( A2B) og A3 til nå blitt identifisert. A1 reseptoren er et protein konjugert med Gi/g-familieprotein. Ved binding av ligander, inhiberer det adenylatsyklase for å undertrykke cAMP nivåer og aktiverer fosfolipase C (PLC) for å fremme produksjon av inositol-1,4,5-trifosfat (IP3) og frigi intracellulære kalsiumioner. Det er kjent at som for Ax reseptoren, er A3 reseptoren en reseptor som undertrykker cAMP nivåer og aktiverer PLC for å fremme produksjon av IP3 og frigivelse av intracellulære kalsiumioner. På den annen side, er A2A og A2B reseptorene dem som aktiverer adenylatsyklase og fremmer produksjon av cAMP-nivåer. Det er også rapportert at A2B er konjugert med PLC via Gq/G1:L protein, og fremmer produksjon av IP3 nivåer og innstrømning av kalsiumioner i celler (Clin. Invest., 96, 1979-1986 (1995)). Disse subtyper er forskjellige fra hverandre med hensyn til deres fordeling i vev, dvs.
at A1 reseptoren forekommer relativt rikelig i hjertet,
aorta, blære osv., A2A reseptoren i øyeeplene, skjelett-musklene osv., og A3 reseptoren i milt, uterus, prostata osv, mens A2B reseptoren forekommer relativt rikelig i nærhet av tykktarmen og i øyeeplene, lunge, uterus og blære (Br. J.Farmacol., ill, 1461-1468 (1996)). Grunnen til at
adenosinreseptor-subtyper kan utvise deres iboende funksjoner skyldes en forskjell i deres fordeling i vev, en forskjell i topiske adenosirihivåer og en forskjell i affiniteten av hver subtype for ligander. Adenosin er involvert i forskjellige fysiologiske funksjoner som plateagglutinering, hjerteslag, kontraksjon av glatt muskulatur, inflammasjoner, frigivelse av nevrotransmittere, nevrotransmisjon, frigivelse av hormoner, cellulær differensiering, cellevekst, celledød, biosyntese av DNA osv., som foreslår forbindelsen mellom adenosin og sykdommer i de nøytrale nerver, kardiovaskulære sykdommer, inflammatoriske sykdommer, sykdommer i respira-sjonsorganene, immunsykdommer osv., og anvendbarhet av adenosinreseptoragonister/antagonister mot disse sykdommer forventes. På den annen side, er det i de senere år utført viktige rapporter om sammenhengen mellom adenosin A2 reseptoren og tarmkanalen. Det er f.eks. rapportert at en relakserende virkning på longitudinale kolonmuskler medieres ved A2 reseptor (Naunyn-Schmiedeberg<1>s Arch. Farmacol., 359,140-146 (1999)) og at den relakserende virkning av adenosin på longitudinale fjerntliggende kolonmuskler medieres ved ^ reseptor og A2B reseptor i longitudinale muskler (Br. J. Farmacol., 129. 871-876 (2000)). Til nå, er antagonister for adenosinreseptorer, særlig for adenosin A2 reseptor, blitt konstatert til å være anvendbare som et middel for å behandle eller forebygge diabetes, diabetiske komplikasjoner, diabetisk retinopati, obesitas eller astma, og forventes å være anvendbare som et hypoglykemisk middel, et middel for å forbedre svekket glukosetoleranse, et for-sterkende middel for insulinsensitivitet, et hypotensivt middel, et diuretika, et terapeutisk middel for osteoporose, et middel mot Parkinsons sykdom, et middel mot Alzheimers sykdom, et terapeutisk middel for inflammatoriske tarmsykdommer eller et terapeutisk middel for Chrons sykdom osv.
Der er f.eks. følgende rapporter om forbindelser med en antagonistisk virkning særlig på A2B reseptor.
(1) Forbindelser representert ved formlene: 8-[4-[[[metyl-(2-dimetylaminoetyl)-amino]sulfonyl]fenyl]-1,3-dipropylxant in, 1,3-dipropyl-8-(p-sulfofenyl)xantin,
8-[4-[[[[(2-aminoetyl)amino]karbonyl]metyl]oksy]fenyl]-1.3- dipropylxantin,
2.4- dioksobenzo[g]pteridin
(2) Purinderivater representert ved formelen:
(hvor R<1> betyr (1) formelen: (hvor X betyr hydrogenatom, hydroksylgruppe, en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, en eventuelt substituert lavere alkoksygruppe osv., og R<5> og R<6> er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, en eventuelt substituert lavere alkylgruppe, en eventuelt substituert mettet eller umettet C3_8cykloalkylgruppe osv.) eller (2) en 5- til 6-leddet aromatisk ring som kan ha en substituentgruppe og et heteroatom; W representerer formelen -CH2CH2-, -CH=CH- eller -C=C-; R<2> representerer en aminogruppe som kan være substituert med en eventuelt substituert lavere alkylgruppe osv., osv.; R3 representerer en eventuelt substituert C3_8cykloalkylgruppe, en eventuelt substituert arylgruppe, osv.; og R4 representerer en eventuelt substituert lavere alkylgruppe osv.), eller et farmakologisk aksepterbart salt derav eller et hydrat av disse (JP-A 11-263789).
(3) Purinderivater representert ved formelen:
(hvor R<1> representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, et halogenatom, en eventuelt substituert C-^galkylgruppe, osv. ,- R<2> representerer en aminogruppe som kan være substituert med en C^.galkylgruppe, osv.; R<3> representerer en C3_8alkynylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en C1.4alkylgruppe, osv.; Ar representerer en eventuelt substituert arylgruppe, en eventuelt substituert heteroarylgruppe, osv.; og Q og W er like eller forskjellige og representerer hver N eller CH), et farmakologisk aksepterbart salt eller et hydrat derav.
(4) A2B reseptorantagonister beskrevet i Drug Development Research, 48: 95-103 (1999) og J. Med. Chem. , 43: 1165-1172
(2000) .
På en annen side er der, som pyridinforbindelser, f.eks. rapporter forbundet med 5,6-aromatisk substituert pyridinforbindelse i WO 96/24584, US-A 5686470 og US-A 5916905. Videre er der i DE-Al 4117802 redegjørelser i forbindelse med 2-amino-3-pyridinkarbonitril og i forbindelse med forbindelsen hvor 4-, 5- og 6-stillingene i pyridinringen er substituert med fenylgrupper. Sammenhengen mellom disse forbindelser og en adenosinreseptor er imidlertid ikke beskrevet eller foreslått, og er overhodet ikke kjent.
Som beskrevet over, er de forbindelser som har en antagonisme overfor en adenosinreseptor, særlig en antagonisme overfor en adenosin A2 reseptor (særlig A2B reseptor), forventet til å utvise en utmerket virkning som farmasøytiske preparater og det er ønskelig å tilveiebringe disse. Disse forbindelser som har en utmerket antagonisme overfor en adenosinreseptor og som også virker effektivt som et medikament har imidlertid ikke blitt funnet. Følgelig er det formål for den foreliggende oppfinnelse å søke etter og finne den reseptorinhiberende forbindelse som er anvendbar som et middel for å behandle eller forebygge en sykdom hvortil en adenosinreseptor (særlig A2 reseptor, A2B reseptor) relaterer.
Sett på bakgrunn av det foregående, har de foreliggende oppfinnere gjennomført omfattende studier. Som et resultat har man for første gang lykkes med å syntetisere en forbindelse representert ved formelen:
Man har uventet også funnet at forbindelsen og et salt derav har en utmerket antagonistisk virkning på adenosin A2 reseptor, særlig A2B reseptor. Som et resultat av ytterligere omfattende studier, har man funnet at forbindelsen eller et salt derav er anvendbar ikke bare som et middel for å behandle, forebygge eller forbedre en sykdom hvortil en adenosinreseptor, særlig A2 reseptor, særlig A2B reseptor, relaterer, f.eks. konstipasjon, irritabel tarm, konstipasjon som følger med irritabel tarm, organisk konstipasjon, konstipasjon som følger med enteroparalytisk ileus, konstipasjon som følger med kongenital fordøyelseskanal-dysfunksjon, konstipasjon som følger med ileus, diabetes, diabetiske komplikasjoner, diabetisk retinopati, obesitas, astma osv., men er også anvendbar som et hypoglykemisk middel, et middel for å forbedre svekket glukosetoleranse, et potenserende middel for insulinfølsomhet, et hypotensivt middel, et diuretika, et terapeutisk middel for osteoporose, et middel mot Parkinsons sykdom, et middel mot Alzheimers sykdom, et terapeutisk middel for inflammatoriske tarmsykdommer, et terapeutisk middel for Chrons sykdom osv., og dette danner grunnlaget for den foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en forbindelse som er representert ved formelen
hvor R<1> er:
en cyanogruppe; en karboksygruppe; en karbamoylgruppe med formelen:
hvor R<5> og Re er valgt blant:
hydrogen, C1-Cs-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, hydroksy-C^-Cg-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-C1-C6-alkyl, di-C^Cg-alkylamino-C-L-Cg-alkyl, fenyl, c2-C7-alkenyl, aminokarbonyl-C^-Cg-alkyl, cyano-C^-Cg-alkyl, pyrrolidino-C^-Cg-alkyl, pyridyl-C^-Cg-alkyl, C2-C7-alkynyl;
R2 er:
en fenylgruppe som kan være substituert med halogen;
en C1-C6-alkoksygruppe;
en hydroksygruppe;
et hydrogenatom;
R<3> er:
en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med okso, C^-Cg- alkoksy, C^^-Cg-alkyl (som eventuelt er substituert med fenyl, C^-Cg-alkoksykarbonyl, CN, OH, halogen, C3-C7-cykloalkyl, tetrahydropyranyl, kromenyl (som eventuelt er substituert med C-^Cg-alkyl og okso) , dioksoindolyl, indolyl, C2-C6-alkanoyl, benzoyl (som eventuelt er substituert med CF3)) ,
C2-C8-alkenyl som eventuelt er substituert med halogen, C2-Cg-alkynyl som eventuelt er substituert med tri-Cj^-Cg-alkylsilyl,
fenyl (som eventuelt er substituert med CN, C2-C6-alkenyl, C^^-Cg-alkyl, halogen, C1-C6-alkoksy) ;
en fenylgruppe som eventuelt er substituert med CN, C-^Cg-alkyl, C1-Cg-alkoksy, C1-C3-alkylendioksy, fenyl-C1-C4-alkoksy, fenoksy, OCF3, di-Cj^-Cg-alkylamino, Cx-Cg-alkyltio, halogen, CF3, N02, fenyl, C^Cg-alkylsulfonyl,
C2-C6-alkanoyl, formyl, C2-C6-alkenyl;
en naftylgruppe;
en benzofuranylgruppe eller dibenzofuranylgruppe;
en furylgruppe;
en tienylgruppe som eventuelt er substituert med C^^-Cg-alkyl, C2-C6-alkanoyl, formyl, halogen;
en benzotienylgruppe;
R<4> er:
en furylgruppe;
en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen; eller et salt derav.
I en utførelsesform er R<1> en cyanogruppe. I en annen utførelsesform er R<1> en karbamoylgruppe representert ved formelen:
(hvor R<5> og R<6> har de ovenfor angitte betydninger. I en annen utførelsesform er R<2> et hydrogenatom.
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse representert ved formelen:
hvor R<1> er en cyanogruppe, en karboksylgruppe eller en karbamoylgruppe som kan være substituert som angitt i krav 1; R<2>
er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en C^.g-alkoksygruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med et halogen; R<3> er en 6-okso-l,6-dihydropyridylgruppe som kan være substituert som angitt i krav 1; og R<4> er som angitt i krav 1, eller et farmakologisk aksepterbart salt derav og en farmakologisk aksepterbar bærer.
Preparatet ifølge oppfinnelsen er særlig et middel for å behandle eller forebygge en sykdom som en adenosinreseptor relaterer til; eller preparatet er et middel for å behandle eller forebygge en sykdom hvortil en adenosin A2 reseptor relaterer til; eller preparatet er et middel for å behandle eller forebygge en sykdom som en adenosin A2B reseptor relaterer til; eller preparatet er en adenosinreseptor-antagonist; eller preparatet er en adenosin A2 reseptorantagonist; eller preparatet er en adenosin A2B reseptorantagonist; eller preparatet kan anvendes for å fremme defekasjon; eller preparatet er et middel for å behandle, forebygge eller forbedre konstipasjon, hvor konstipasjonen kan være funksjonell konstipasjon; eller preparatet er et middel for å behandle irritabel tarm, konstipasjon som følger med irritabel tarm, organisk konstipasjon, konstipasjon som følger med enteroparalytisk ileus, konstipasjon som følger med kongenital fordøyelsessystem-dysfunksjon eller konstipasjon som følger med ileus; eller preparatet anvendes for å tømme tarmsystemet på tidspunktet for undersøkelse av for-døyelsessystemet eller før og etter en operasjon; eller preparatet er et middel for å behandle eller forebygge diabetes, diabetiske komplikasjoner, diabetisk retinopati, obesitas eller astma; eller preparatet er et hypoglykemisk middel, et middel for å forbedre svekket glukosetoleranse eller et potenserende middel for insulinfølsomhet; eller preparatet er et hypotensivt middel, et diuretika, et terapeutisk middel for osteoporose, et middel mot Parkinsons sykdom, et middel mot Alzheimers sykdom, et terapeutisk middel for inflammatoriske tarmsykdommer eller et terapeutisk middel for Chrons sykdom, osv.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av den ovennevnte forbindelse eller et farmakologisk aksepterbart salt derav for fremstilling av et middel for å behandle eller forebygge en sykdom som en adenosinreseptor relaterer til.
I det etterfølgende er betydninger av symboler, uttrykk osv. som anvendt i den foreliggende beskrivelse beskrevet, og den foreliggende oppfinnelse er beskrevet mere detaljert.
"Antagonisten" i denne beskrivelse refererer til et middel som har affinitet for adenosinreseptorer, særlig adenosin A2 reseptor (mest foretrukket A2B reseptor) og som inaktiverer reseptoren.
I denne beskrivelse betyr "sykdommen som en adenosinreseptor relaterer til" en sykdom hvortil en adenosin A± reseptor, A2A reseptor, A2B reseptor eller A3 reseptor relaterer f.eks. forskjellige typer av konstipasjon, irritabel tarm, konstipasjon som følger med irritabel tarm, organisk konstipasjon, konstipasjon som følger med intestinal paralytisk ileus, konstipasjon som følger med kongenital fordøyelsessystem-dysfunksjon, konstipasjon som følger med ileus, diabetes, diabetiske komplikasjoner, diabetisk retinopati, obesitas eller astma eller en sykdom mot hvilken et hypoglykemisk middel, et middel for å forbedre svekket glukosetoleranse, et potenserende middel for insulinfølsomhet, et hypotensivt middel, et diuretika, et terapeutisk middel for osteoporose, et middel mot Parkinsons sykdom, et middel mot Alzheimers sykdom, et terapeutisk middel for inflammatoriske tarmsykdommer eller et terapeutisk middel for Crohns sykdom er effektivt.
Betegnelsen "og/eller" som anvendt i denne beskrivelse refererer til både "og" og "eller".
Strukturformlene til forbindelsen i denne beskrivelse kan, for enkelthets skyld, indikere en bestemt isomer, men den foreliggende oppfinnelse omfatter alle mulige isomerer som kan forekomme i strukturen til forbindelsen, f.eks. geometrisk isomer, optisk isomer basert på asymmetrisk karbon, rotasjonsisomer, stereoisomer og tautomer, såvel som en blanding av slike isomerer, slik at forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan være en hvilken som helst isomer eller en blanding derav uten å begrense formlene som er vist av bekvemmelighetsårsaker. Følgelig kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen ha et intramolekylært asymmetrisk karbon som opptrer som optisk aktive isomerer eller racemiske modi-fikasjoner, og hvilke som helst av slike forbindelser er inkludert i den foreliggende oppfinnelse uten begrensning. Videre kan krystallpolymorfisme være tilstede, også uten begrensning, og det kan være en enkelt krystallform eller en blandet krystallform. Forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen eller et salt derav kan være anhydrider eller hydrater, og hvilke som helst av disse faller innenfor kravene i den foreliggende søknad.
Som "halogenatomet" anvendt i den foreliggende beskrivelse kan f.eks. atomer som fluoratom, kloratom, bromatom, jodatom osv. foreslåes, og fluoratom, kloratom og bromatom er foretrukne.
"C-^galkylgruppen" som anvendt i denne beskrivelse refererer til en alkylgruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, og eksempler derpå inkluderer rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper som metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, iso-propylgruppe, n-butylgruppe, iso-butylgruppe, sek-butylgruppe, tert-butylgruppe, n-pentylgruppe, 1,1-dimetylpropylgruppe, 1,2-dimetylpropylgruppe, 2,2-dimetylpropyl-
gruppe, 1-etylpropylgruppe, 2-etylpropylgruppe/ n-heksyl-gruppe, 1-metyl-2-etylpropylgruppe, l-etyl-2-metylpropyl-gruppe, 1,1,2 -1rimetylpropylgruppe, 1-propylpropylgruppe, 1-metylbutylgruppe, 2-metylbutylgruppe, 1,1-dimetylbutylgruppe, 1,2-dimetylbutylgruppe, 2,2-dimetylbutylgruppe, 1,3-dimetylbutylgruppe, 2,3-dimetylbutylgruppe, 2-etylbutyl-gruppe, 2-metylpentylgruppe eller 3-metylpentylgruppe kan foreslåes.
"C2_8alkenylgruppen" som anvendt i denne beskrivelse refererer til en alkenylgruppe som inneholder fra 2 til 8 karbonatomer. Som de foretrukne eksempler derpå, kan f.eks. vinylgruppe, allylgruppe, 1-propenylgruppe, 2-propenylgruppe, isopropenyl-gruppe, 2-metyl-1-propenylgruppe, 3-metyl-1-propenylgruppe, 2-metyl-2-propenylgruppe, 3-metyl-2-propenylgruppe, 1-butenylgruppe, 2-butenylgruppe, 3-butenylgruppe, 1-pentenyl-gruppe, 1-heksenylgruppe, 1,3-heksandienylgruppe, 1,6-heksandienylgruppe osv. foreslåes.
"C2.8alkynylgruppen" som anvendt i denne beskrivelse refererer til en alkynylgruppe som inneholder fra 2 til 8 karbonatomer. Som de foretrukne eksempler derpå kan f.eks. etynylgruppe, 1 propynylgruppe, 2-propynylgruppe, 1-butynylgruppe, 2-butynylgruppe, 3-butynylgruppe, 3-metyl-1-propynylgruppe, 1-etynyl-2-propynylgruppe, 2-metyl-3-propynylgruppe, 1-pentynylgruppe, 1-heksynylgruppe, 1,3-heksandiynylgruppe, 1,6-heksandiynylgruppe osv. foreslåes.
"C^.galkoksygruppen" som anvendt i denne beskrivelse refererer til en alkoksygruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, f.eks. metoksygruppe, etoksygruppe, n-propoksygruppe, iso-propoksygruppe, sek-propoksygruppe, n-butoksygruppe, iso-butoksygruppe, sek-butoksygruppe, tert-butoksygruppe, n-pentyloksygruppe, iso-pentyloksygruppe, sek-pentyloksygruppe, n-heksoksygruppe, iso-heksoksygruppe, 1,1-dimetylpropyloksy-gruppe, 1,2-dimetylpropoksygruppe, 2,2-dimetylpropyloksy-gruppe, 2-etylpropoksygruppe, 1-metyl-2-etylpropoksygruppe, l-etyl-2-metylpropoksygruppe, 1,1,2-trimetylpropoksygruppe, 1,l-dimetylbutoksygruppe, 1,2-dimetylbutoksygruppe, 2,2-
dimetylbutoksygruppe, 2,3-dimetylbutyloksygruppe, 1,3-dimetylbutyloksygruppe, 2-etylbutoksygruppe, 1,3-dimetylbutoksygruppe, 2-metylpentoksygruppe, 3-metylpentoksygruppe, heksyloksygruppe osv.
"<C>j^.galkyltiogruppen" som anvendt i denne beskrivelse refererer til en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Metyltiogruppe, etyltiogruppe, n-propyltiogruppe, iso-propyltiogruppe, sek-propyltiogruppe, n-butyltiogruppe, iso-butyltiogruppe, sek-butyltiogruppe, tert-butyltiogruppe, n-pentyltiogruppe, iso-pentyltiogruppe, sek-pentyltiogruppe, n-heksyltiogruppe, iso-heksyltiogruppe, 1,1-dimetylpropyltiogruppe, 1,2-dimetylpropyltiogruppe, 2,2-dimetylpropyltiogruppe, 2-etylpropyltiogruppe, l-metyl-2-etylpropyltiogruppe, l-etyl-2-metylpropyltiogruppe, 1,1,2-trimetylpropyltiogruppe, 1,1,2-trimetylpropyltiogruppe, 1,1,-dimetylbutyltiogruppe, 1,2-dimetylbutyltiogruppe, 2,2-dimetylbutyltiogruppe, 2,3-dimetylbutyltiogruppe, 1,3-dimetylbutyltiogruppe, 2-etylbutyltiogruppe, 1,3-dimetylbutyltiogruppe, 2-metylpentyltiogruppe, 3-metylpentyltiogruppe osv. kan f.eks. foreslåes.
"C3_7cykloalkylgruppen" som anvendt i denne beskrivelse refererer til en cykloalkylgruppe som inneholder fra 3 til 7 karbonatomer og eksempler derpå inkluderer cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe, cykloheksylgruppe, cykloheptylgruppe osv.
Foretrukne eksempler på "C^.galkylsulfonylgruppen", som anvendt i denne beskrivelse inkluderer metylsulfonylgruppe, etylsulfonylgruppe, n-propylsulfonylgruppe, iso-propylsulfonylgruppe, n-butylsulfonylgruppe, tert-butylsulfonylgruppe osv.
Foretrukne grupper for R<2> i formel (I) i det foregående er et hydrogenatom, en C^.galkoksygruppe og fenyl som kan være substituert med halogen. Et hydrogenatom er særlig foretrukket .
I denne beskrivelse er "saltet" ikke spesielt begrenset så lenge som det danner et salt med forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse og er farmakologisk aksepterbart. Hydrogenhalogenider (f.eks. hydrofluorid, hydroklorid, hydrobromid og hydrojodid), salter av uorganisk syre (f.eks. sulfat, nitrat, perklorat, fosfat, karbonat og bikarbonat), salter av organiske karboksylsyrer (f.eks. acetat, trifluor-acetat, oksalat, maleat, tartrat, fumarat og citrat), salter av organiske sulfonsyrer (f.eks. metansulfonat, trifluor-metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat og kamfersulfonat), aminosyresalter (f.eks. aspartat og glutamat), kvaternære aminsalter, alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalt og kaliumsalt), jordalkalimetallsalter (f.eks. magnesiumsalt og kalsiumsalt) osv., kan nevnes, og hydroklorid, oksalat osv. er mere foretrukne som det "farmakologisk aksepterbare salt".
En typisk fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse representert ved den ovennevnte formel (I) vil bli beskrevet under. "Romtemperatur" som nevnt under refererer her til fra 0 til omtrent 40°C.
Fremstillingsprosess 1
I formelen representerer R<3a>' en 5- til 14-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som har et nitrogenatom i 4-stillingen og som kan ha en substituentgruppe og som er valgt blant dem som er relevante og som er angitt over for R<3>; R<4a> representerer en C6_14aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituentgruppe eller en 5- til 14-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som kan ha en substituentgruppe valgt blant dem som er relevante og som er angitt over for R<4>; og R<9 >representerer en C^. 8alkylgruppe. 1,2-biaryl-l-etanonforbindelsen (ii)<1> som utgangsmaterialet for forbindelsene representert ved den ovennevnte formel (I) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å reagere det aromatiske karboksylat (i) med en 4-metyl-aromatisk heterocyklisk forbindelse representert ved formelen R<3a>'-CH3 i nærvær av en base i et løsningsmiddel, etterfulgt av dealkoholisk kondensering. Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Sekundære aminmetallsalter representert ved litium-bis-(trimetylsilyl)amid og litiumdiisopropylamid kan foretrukket foreslåes. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og opp-løser utgangsmaterialet i en viss grad. Etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykol kan foretrukket foreslås. Reaksjonstemperaturen er vanligvis -78°C til romtemperatur, foretrukket omkring 0°C.
Fremstillingsprosess 2
I formelen representerer R<3a>" en C6_14aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituentgruppe eller en 5-til 14-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som kan ha en substituentgruppe og som er valgt blant dem som er relevante og som er angitt over for R<3>; R<4a> har den samme betydning som definert over; og X<1> representerer et halogenatom, en alkyl-sulfonyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe. 1,2-biaryl-l-etanonforbindelsen (ii)" som utgangsmaterialet for fremstilling av forbindelsene representert ved den ovennevnte formel (I) ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved fremstillingsprosess 2 i stedet for den ovennevnte fremstillingsprosess 1. Dvs. at de fremstilles ved at en aromatisk trialkylsilylcyanohydridforbindelse fremstilt fra det aromatiske aldehyd (iii) kondenseres med en forbindelse representert ved formelen R<3a>"-CH2X<1> i nærvær av en base; og deretter lar man et fluoratom innvirke etterfulgt av decyanerende trialkylsilylering. Som det anvendte reagens for fremstilling av det aromatiske trialkylsilylcyanohydrid fra (iii), er anvendelse av en trialkylsilylcyanidforbindelse representert ved trimetylsilylcyanid foretrukket. I dette tilfelle er samtidig anvendelse av et metallsalt som sink-(Il)jodid som en katalysator også foretrukket, og muliggjør oppnåelse av en hurtig reaksjon. Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Sekundære aminsalter representert ved litium-bis(trimetylsilyl)amid og litiumdiisopropylamid osv., kan foretrukket foreslåes. Fluorforbindelsen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løs-ningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Fluorsyre, hydrofluoridamin og mere foretrukket tetrabutylammoniumfluorid kan foretrukket foreslåes. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og opp-løser utgangsmaterialet i en viss grad. Etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykol kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra -78°C til romtemperatur.
Fremstillingsprosess 3
I formelen representerer R<3a> og R<4a> en C6.14aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituentgruppe eller en 5-til 14-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som kan ha en substituentgruppe og som er valgt blant dem som er relevante og som er angitt over for R<3> og R<4>. 3-(dimetylamino)-2-propen-l-on derivatet (iv) er utgangsmaterialet for fremstilling av forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen. (iv) kan fremstilles ved at N,N-dimetylformamiddimetylacetal innvirker på aktivt metylen av (ii) dannet i den ovennevnte fremstillingsprosess 1 eller 2. Denne reaksjonen gjennomføres mest foretrukket i fravær av et løsningsmiddel, men foretrukne resultater kan oppnås selv om den gjennomføres ved fortynning med et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen og opp-løser utgangsmaterialet i en viss grad (f.eks. N,N-dimetyl-formamid, tetrahydrofuran, dioksan, N,N-metylpyrrolidon, benzen, toluen osv.), osv. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til 120°C, mere foretrukket omtrent 100°C.
Ved anvendelse av forbindelsene oppnådd i ovennevnte frem-stillingsprosesser 1 til 3, kan forbindelsen (vii) ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles som følger.
Fremstillingsprosess 4
I formelen har R<3a> og R4a de samme betydninger som definert over; og X<2> representerer et halogenatom. Forbindelsen (vii) kan fremstilles via mellomproduktene (v) og (vi) i denne rekkefølge fra forbindelsen (iv) oppnådd i ovennevnte fremstillingsprosess 3 (trinn 4-(l) til 4-(3) i formelen). 2-okso-l,2-dihydro-3-pyridylkarbonitrilderivatet (v) kan fremstilles ved å reagere (iv) med 2-cyanoacetamid i nærvær av en base (trinn 4-(l)). Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Et alkalimetallalkoksyd som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kaliumtertbutoksyd kan foretrukket foreslåes. Videre, også ved å anvende alkalimetallkarbonater som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, kan et foretrukket resultat oppnås. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss grad. N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, metanol, etanol, osv., kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til 120°C, mere foretrukket omtrent 80°C. 2-halogen-3-pyridyl-karbonitrilderivatet (vi) kan fremstilles ved å omdanne en oksogruppe i (v) til et halogenatom (trinn 4-(2)). Reaksjonen gjennomføres foretrukket i fravær av et løsningsmiddel. Videre, når den gjennomføres ved suspensjon i et løsnings-middel som er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss grad (f.eks. acetonitril, dioksan, tetrahydrofuran osv.), kan et foretrukket resultat også oppnås. Halogeneringsmiddelet som anvendes for å omdanne oksogruppen til et halogenatom varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen. Fosforoksyklorid, fosforoksybromid kan foretrukket foreslåes. Reaksjonen gjennomføres foretrukket ved at disse halogene-ringsmidler virker ved en reaksjonstemperatur på 70-12 0°C. Videre, når et tertiært amin som tripropylamin, et kvaternært aminsalt som tetraetylammoniumklorid eller N,N-dimetyl-formamid osv. tilsettes til reaksjonssystemet, fremmes reaksjonen ytterligere og et godt resultat kan oppnås. 2-amino-3-pyridylkarbonitrilforbindelsen (vii) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å reagere X<2> (halogenatom) i (vi) med ammoniakk (trinn 4-(3)). Den foreliggende reaksjon gjennomføres vanligvis ved 0 til 150°C, mere foretrukket i en autoklav (50 til 100°C). Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Alkoholer som metanol eller etanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, N,N-dimetylformamid, 1-metylpyrrolidinon osv. kan foretrukket foreslåes.
Fremstillingsprosess 5
I formelen representerer R<3b> en C6.14aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituentgruppe eller en 5-til 14-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som kan ha en substituentgruppe og som er valgt blant dem som er relevante og som er angitt over for R3,- X<3> representerer et halogenatom; og Y representerer en C1_6alkylgruppe. Aryl-tinnreagenset (ix) som anvendes i "trinnet 6-(4)" i fremstillingsprosess 6 kan fremstilles ved å litiere et arylhalogenid (viii); hvorpå halogentrialkyl-tinn får virke. I litifikasjonsreaksjonen, anvendes alkyllitium slik som n-butyllitium, sek-butyllitium, tert-butyllitium osv. som foretrukket. Halogentrialkyl-tinnet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen. Tri-metyltinnklorid som kloritributyltinn eller trietyltinnbromid osv. kan f.eks. foreslåes. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. En eter som tetrahydrofuran, dietyleter osv. kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra -100°C til romtemperatur.
Når 3-(dimetylamino)-2-propen-l-on derivatet oppnådd ved å underkaste forbindelsen (acetylert aryl eller acetylert heteroaryl representert ved formelen R<4a->COCH3) hvor R<3a> i (ii) videre underkastes for "trinn 4-(1)" i fremstillingsprosess 4, oppnås forbindelsen (x) hvor R<3a> i (v) var erstat-tet med et hydrogenatom. Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen (xiv) ifølge oppfinnelsen fra forbindelsen (x) er vist under.
Fremstillingsprosess 6
I formlene har R<3b> og R<4a> de samme betydninger som definert over; og X<4> representerer et halogenatom. Forbindelsen (xiv) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles fra (x) gjennom trinn 6-(1) til 6-(4) (mellomprodukter (xi) til (xiii)). Forbindelsen (xi) kan fremstilles ved å alkylere et oksygenatom i 2-stillingen i (x) med 2-halogenacetamid i nærvær av en base (trinn 6-(1)). 2-halogenacetamidet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen. Reaksjonen gjennomført ved å anvende 2-kloracetamid er foretrukket, og en gjennomføring ved ytterligere tilsetning av natriumjodid er mere foretrukket. Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Natriumhydrid, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat kan foretrukket foreslåes. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Ketoner som aceton eller metyletylketon, alkoholer som metanol eller etanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, 1-metylpyrrolidinon osv., kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra 0 til 100°C. Forbindelsen (xii) kan fremstilles ved trans-aminering av 2-aminokarbonylmetyloksy-3-cyanopyridinderivat (xi) i nærvær av en base i et løsningsmiddel (trinn 6-(2)). Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Natriumhydrid, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat osv., kan foretrukket foreslåes. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Ketoner som aceton eller metyletylketon, alkoholer som metanol, etanol, propanol eller butanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd,, 1-metylpyrrolidinon osv., kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til 150°C. Forbindelsen (xiii) kan fremstilles ved å halogenere 5-stillingen i pyridinringen i 2-aminonikotinonitrilderivatet (xii) med et halogeneringsmiddel i et løsningsmiddel (trinn 6-(3). Som det anvendte halogeneringsmiddel, er N-bromosuccinimid, brom osv. foretrukket. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Alkoholer som metanol eller etanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, N,N-dimetyl-formamid, l-metylpyrrolidinon osv. kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra -20°C til romtemperatur. Forbindelsen (xiv) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å la aryl-tinnreagenset oppnådd i fremstillingsprosess 5 innvirke på 2-amino-5-halogennikotino-nitrilderivatet (xiii) i nærvær av en palladiumkatalysator i et løsningsmiddel for å introdusere en aromatisk gruppe i 5-stillingen i pyridinringen i (xiii) (trinn 6-(4)). Palladiumkatalysatoren som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II), palladium(II)acetat, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) osv. kan foretrukket foreslåes. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og opp-løser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Alkoholer som metanol eller etanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, toluen, xylen, N,N-dimetylformamid, 1-metylpyrrolidinon osv. kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til 150°C.
Forbindelser hvor R<3> representerer en 4-hydroksy-pyridylgruppe som har en hydroksygruppe i cc-stillingen til nitrogenatomet fremstilles som følger.
Forbindelsen (xvi) med en a-hydroksy-pyridylgruppe i 5-stillingen i pyridinringen kan f.eks. fremstilles ved hydrolyse av o-alkoksy-pyridylgruppen i forbindelse (xv).
Fremstillingsprosess 7
I formelen har R<4a> den samme betydning som definert over; R<10 >representerer en C1_6alkylgruppe; ringen A<1> representerer en pyridinylgruppe; og ringen A<2> representerer en dihydrookso-pyridylgruppe. Reaksjonen gjennomføres foretrukket i en vandig oppløsning av en mineralsyre som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre eller svovelsyre, eller i et blandet løsnings-middel av den ovennevnte vandige oppløsning av mineralsyren og eddiksyre. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til 100°C.
Videre kan en substituent innføres i a-hydroksy-pyridylgruppen i forbindelsen (xvi) ifølge oppfinnelsen oppnådd ved ovennevnte fremstillingsprosess 7, ved den etterfølgende metode.
Fremstillingsprosess 8
I formelen har R<4a> og ring A2 de samme betydninger som definert over; R<11> representerer en C1.6<a>lkylgruppe, en C2_6<->alkenylgruppe, en C2.6alkynylgruppe osv. ; og X<5> representerer et halogenatom. Ifølge denne prosess, reageres (xvi) med en alkylhalogenidforbindelse osv. i nærvær av en base i et løsningsmiddel, hvorved forbindelsen (xvii) som har en substituentgruppe innført i nitrogenatomet på ringen A<2> kan fremstilles. Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Natriumhydrid, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat og kaliumkarbonat kan foretrukket foreslåes. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv. og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Alkoholer som metanol eller etanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, l-metylpyrrolidinon osv. kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra 0 til 100°C.
Fremstillingsprosess 9
I formlene har R<3a>, R<4a> og X<4> de samme betydninger som definert over; og R<2a> representerer en fenylgruppe som kan være substituert med halogen. Forbindelsen (xxv) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra (xviii) og (xix) gjennom trinn 9-(1) til 9-(6) (mellomprodukter (xx) til (xxiv)). Forbindelsen (xx) kan fremstilles ved dehydratise-ringskondensasjon av (xviii) og (xix) i nærvær av en base
(trinn 9-(l)). Basen som anvendes i reaksjonen varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Uorganiske salter som kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd kan foretrukket foreslåes. Løsnings-middelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Et blandet løsningsmiddel av en alkohol som etanol og vann kan f.eks. foreslåes. 2-okso-l,2-dihydro-3-pyridylkarbonitrilderivatet (xxi) kan fremstilles ved å reagere (xx) med 2-cyanoacetamid i nærvær av en base (trinn 9-(2)). Reaksjonen kan fremmes i en oksygenatomsfære. Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen ikke inhiberes. Et alkalimetallalkoksyd som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kaliumtertbutoksyd kan foretrukket foreslåes. Forøvrig kan anvendelse av alkalimetallkarbonater som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat også frembringe et foretrukket resultat. Løsnings-middelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, metanol, etanol osv., kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra romtemperatur til 120°C, mere foretrukket omtrent romtemperatur. Forbindelsen (xxii) kan fremstilles ved å alkylere en oksygenforbindelse i 2-stillingen i (xxi) med 2-halogenacetamid i nærvær av en base (trinn 9-(3)). 2-halogenacetamidet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen. Reaksjonen gjennomført ved anvendelse av 2-kloracetamid er foretrukket, og gjennomført ved ytterligere tilsetning av natriumjodid er mere foretrukket. Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løs-ningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Natriumhydrid, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumbikarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat kan foretrukket foreslåes. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Ketoner som aceton eller metyletylketon, alkoholer som metanol eller etanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, 1-metylpyrrolidinon osv. kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra 0 til 100°C. Forbindelsen (xxiii) kan fremstilles ved å transaminere 2-aminokarbonylmetyloksy-3-cyanopyridinderivatet (xxii) i nærvær av en base i et løsningsmiddel (trinn 9-(4)). Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løs-ningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Natriumhydrid, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat osv., kan f.eks. foretrukket foreslåes. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og opp-løser utgangsmaterialet tilstrekkelig. N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, 1-metylpyrrolidinon osv., kan foretrukket foreslåes, og forøvrig kan ketoner som aceton eller metyletylketon, alkoholer som metanol, etanol, propanol eller butanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til 150°C. Forbindelsen (xxiv) kan fremstilles ved å halogenere 5-stillingen av pyridinringen i 2-aminonikotinonitrilderivatet (xxiii) med et halogeneringsmiddel i et løsningsmiddel (trinn 9-(5)). Halogeneringsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen. N-bromsuccinimid, brom osv., kan foretrukket foreslåes . Videre varierer det anvendte løsningsmiddel avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og opp-løser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Alkoholer som metanol eller etanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, N,N-dimetylformamid, 1-metylpyrrolidinon osv., kan f.eks. foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra -20°C til romtemperatur. Forbindelsen (xxv) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å reagere 2-amino-5-halogenonikotinonitrilderivatet (xxiv) med aryl-tinnreagenset oppnådd i fremstillingsprosess 5 i nærvær av en palladiumkatalysator i et løsningsmiddel for å innføre en aromatisk gruppe i 5-stillingen i pyridinringen i (xxiv)
(trinn 9- (S). Palladiumkatalysatoren som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, og det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II), palladium(II)acetat, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O), diklorbis(acetonitril)palladium(II) osv. kan foretrukket foreslåes. Videre varierer det anvendte løsningsmiddel avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Alkoholer som metanol, etanol, propanol eller butanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyletere, toluen, xylen, N,N-dimetylformamid, 1-metylpyrrolidinon osv. kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis romtemperatur til 150°C.
Fremstillingsprosess 10
I formlene har R3a, R<4a> og X<4> de samme betydninger som definert over; R<2b> representerer en C^-Cg-alkylgruppe; og Y representerer en lavere alkylgruppe. Forbindelsen (xxxiii) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra (xvi) og (xix) gjennom trinn 10-(1) til 10-(7) (mellomprodukter (xxvii) til (xxxii)). Forbindelsen (xxvii) kan fremstilles ved kondensering av (xxvi) med (xix) (trinn 10-(1)). Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Kaliumtert-butoksyd osv. kan foretrukket foreslåes. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig, tert-butanol er foretrukket. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra romtemperatur til 120°C, mere foretrukket omtrent romtemperatur. Forbindelsen (xxviii) kan fremstilles ved alkylering (xxvii) med metylhalogenid i nærvær av en base (trinn 10-(2)). Basen som anvendes i reaksjonen varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. En uorganisk base som kaliumkarbonat osv. kan foretrukket foreslåes. Et foretrukket eksempel på metylhalogenid er metyljodid. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Et keton som aceton eller metyletylketon kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er foretrukket romtemperatur til 120°C, mere foretrukket omtrent romtemperatur. 2-okso-l,2-dihydro-3-pyridylkarbonitrilderivatet (xxix) kan fremstilles ved å reagere (xxviii) med 2-cyanoacetamid i nærvær av en base (trinn 10-(3)). Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Et alkalimetall alkoksyd som natriummetoksyd, natriumetoksyd, natriumisopropoksyd, kaliumtert-butoksyd osv. kan foretrukket foreslåes. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, isopropanol osv. er foretrukket. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra 0°C til 120°C. Forbindelsen (xxx) kan fremstilles ved å alkylere et oksygenatom i 2-stillingen i (xxix) med 2-halogenacetamid i nærvær av en base (trinn 10-(4) ) . Som det anvendte 2-halogenacetamidet, er 2-kloracetamid foretrukket, og reaksjonen hvor natriumjodid videre tilsettes er mere foretrukket. Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Natriumhydrid, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat kan foretrukket foreslåes. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Ketoner som aceton eller metyletylketon, alkoholer som metanol eller etanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, N,N-dimetylformamid, dimetyl-sulf oksyd, 1-metylpyrrolidinon, osv. kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra 0 til 100°C. Forbindelsen (xxxi) kan fremstilles ved transamine-ring av 2 -aminokarbonylmetyloksy-3 -cyanopyridinderivatet (xxx) i nærvær av en base i et løsningsmiddel (trinn 10-(5)). Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Natriumhydrid, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat osv. kan foretrukket foreslåes. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialet, dét anvendte løsningsmiddel osv. og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen. Ketoner som aceton eller metyletylketon, alkoholer som metanol, etanol, propanol eller butanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, 1-metylpyrrolidinon osv. kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til 150°C. Forbindelsen (xxii) kan fremstilles ved å halogenere 5-stillingen i pyridinringen i 2-aminonikotinonitrilderivatet (xxxi) med et halogeneringsmiddel i et løsningsmiddel (trinn 10-(6) ). Halogeneringsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen. N-bromsuccinimid, brom osv. kan foretrukket foreslåes . Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og opp-løser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Alkoholer som metanol eller etanol osv., etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter osv., N,N-dimetylformamid, 1-metylpyrrolidinon osv. kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra -20°C til romtemperatur. Forbindelsen (xxxiii) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved at aryl-tinnreagenset oppnådd i fremstillingsprosess 5 innvirker på 2-amino-5-halogeno-nikotinonitrilderivatet (xxxii) i nærvær av en palladiumkatalysator i et løsningsmiddel for å innføre en aromatisk gruppe i 5-stillingen i pyridinringen i (xxxii) (trinn 10-(7) ). Som den anvendte palladiumkatalysator er f.eks. diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II), palladium(II)acetat, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), tris(dibenzyliden-aceton)dipalladium(O), diklorbis(acetonitril)palladium(II) osv. foretrukne. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Alkoholer som metanol eller etanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, toluen, xylen, N,N-dimetylformamid, 1-metylpyrrolidinon osv. kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til 150°C.
Fremstillingsprosess 11
I formelen har R<2a> og R4a de samme betydninger som definert over; R<10> representerer en C-L.galkylgruppe; ringen A<1 >representerer en pyridinylgruppe; og ringen A<2> representerer en dihydrooksopyridinylgruppe. Forbindelsen (xxxv) med en oc-hydroksynitrogen-inneholdende aromatisk heterocyklisk gruppe i 5-stillingen i pyridinringen kan fremstilles ved å hydrolysere den o-alkoksynitrogen-inneholdende aromatiske heterocykliske forbindelse (xxxiv). Det anvendte løsningsmiddel i denne reaksjon varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. En vandig oppløsning av en mineralsyre som saltsyre, hydrobromsyre og svovelsyre, eller et blandet løsningsmiddel av den ovennevnte vandige oppløsning av mineralsyre og eddiksyre kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til 100°C.
Fremstillingsprosess 12
I formelen har R<2b>, R4a, ringen A<1> og ringen A<2> de samme betydninger som definert over; og R<10> representerer en C-^g-alkylgruppe. Forbindelsen (xxxvii) med en cc-hydroksy-pyridylgruppe i 5-stillingen i pyridinringen kan fremstilles ved å hydrolysere o-alkoksy-pyridylgruppen i forbindelsen (xxxvi). Det anvendte løsningsmiddel i denne reaksjon varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. En vandig oppløsning av en mineralsyre som saltsyre, hydrobromsyre og svovelsyre, eller et blandet løsningsmiddel av den ovennevnte vandige oppløsning av mineralsyren og eddiksyre kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til 100°C.
Fremstillingsprosess 13
I formelen har R<2c> de betydninger som er angitt over for R<2>; R<3c> representerer en C6_14aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituentgruppe eller en 5- til 14-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som kan ha en substituentgruppe og som er valgt blant dem som er relevante og som er angitt over for R3; og R<4a> og X<4> har de samme betydninger som definert over. Forbindelsen (xxviii) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å reagere 2-amino-5 halogeno-nikotinonitrilderivatet (xxxix) med et arylborreagens eller et aryl-tinnreagens i nærvær av en palladiumkatalysator og en base i et løsningsmiddel for å innføre en aromatisk gruppe i 5-stillingen i pyridinringen i (xxxix). Palladiumkatalysatoren som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Diklorbis-(trifenylfosfin)palladium (II), palladium(II)acetat, tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), tris(dibenzyliden-aceton)dipalladium (0), diklorbis(acetonitril)palladium (II) osv. kan foreslåes. Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. En uorganisk base som kaliumkarbonat eller kalsium-fosfat, eller et organisk amin som etyldiisopropylamin kan foretrukket foreslåes. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Alkoholer som metanol eller etanol, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, dietylenglykol eller dimetyleter, toluen, xylen, N,N-dimetylformamid, 1-metylpyrrolidinon osv. kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til 150°C.
Fremstillingsprosess 14
I formelen representerer R<3d> en C6_14aromatisk cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituentgruppe, en 5- til 14-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som kan ha en substituentgruppe eller en 5- til 14-leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe som kan ha en substituentgruppe og som er valgt blant dem som er relevante og som er angitt over for R<3># og R<2c> og R<4a> har de samme betydninger som definert over. Forbindelsen (xii) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å hydrolysere cyanogruppen i forbindelsen (xl) i nærvær av en base i et løsningsmiddel. Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. En uorganisk base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd kan foretrukket foreslåes. Løsnings-middelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen å oppløse utgangsmaterialet tilstrekkelig. Alkoholer som metanol eller etanol, eller en blanding av slike alkoholer og vann er foretrukket. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til 150°C.
Fremstillingsprosess 15
I formelen representerer R<lb> en karbamoylgruppe som kan ha en substituentgruppe som angitt over for R<1>; og R<2c>, R3d og R<4a >har de samme betydninger som definert over. Karbamoyl-derivatet (xiii) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved dehydratiserings-kondensasjon av karboksylsyrederivatet (xii) med et amin i nærvær av et kondensasjonsmiddel i et løsnings-middel. Som det anvendte kondensasjonsmiddel, er 3-(3-dimetylaminopropyl)-1-etylkarbodiimid osv. foretrukket. Reaksjonen fremmes ved å tilsette 1-hydroksybenzotriazol osv. Når aminet som skal kondensere med karboksylsyren har dannet et salt med hydrogenklorid osv., tilsettes en passende mengde tertiært amin som trietylamin. Som det anvendte løsnings-middel er f.eks. etere som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykol, N,N-dimetylformamid, 1-metylpyrrolidinon osv. foretrukne. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra 0 til 50°C, mere foretrukket omtrent romtemperatur .
Fremstillingsprosess 16
I formelen representerer R<2d> et hydrogenatom, en C-L.galkoksy-gruppe eller en fenylgruppe som kan være substituert med halogen; ringen A<3> representerer en pyridylgruppe; R<11> representerer en C-L.galkylgruppe; en C2.6alkenylgruppe eller en C2.6alkynylgruppe som kan ha en substituentgruppe som angitt over for R<3>; X<5> representerer en utgående gruppe som et halogenatom eller en sulfonatgruppe som kan ha en substituentgruppe; og R<4a> og ring A<2> har de samme betydninger som henholdsvis definert over. Forbindelsene (xliv) og (xiv) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å reagere forbindelsen (xliii) med R<9->X<5> i nærvær av en base i et løsningsmiddel. Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Uorganiske baser representert ved kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat og natriumkarbonat kan foretrukket foreslåes. Det anvendte løsningsmiddel varierer generelt avhengig av utgangsmaterialet, reagensene osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og opp-løser utgangsmaterialet tilstrekkelig. Et amid som N,N-dimetylformamid kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra romtemperatur til 100°C, mere foretrukket omtrent 65°C.
Fremstillingsprosess 17
I formelen representerer R<12> en fenylgruppe som kan ha en substituentgruppe som angitt over for R<3>; og R<2c>, R<4a> og ring A<2> har de samme betydninger som henholdsvis definert over. Forbindelsen (xlvii) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved
å reagere forbindelsen (xlvi) med et arylborreagens i nærvær av en base og en kobberkatalysator i et løsningsmiddel.
Basen som anvendes i reaksjonen varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen.
Et tertiært amin som pyridin, diisopropyletylamin, trietyl-
amin osv. kan foretrukket foreslåes. Kobberkatalysatoren som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Divalent kobber som kobberacetat, kobberbromid, kobbersulfat osv. kan foretrukket foreslåes, og kobberacetat er mere foretrukket. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet,
reagensene osv, og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet tilstrekkelig. N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, etylacetat osv. kan foretrukket foreslåes. Reaksjonstemperaturen er foretrukket omtrent romtemperatur.
Det foregående er et typisk eksempel på metoden for fremstilling av forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen og utgangs-forbindelsen for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan danne et salt eller et hydrat og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen. Videre, når forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen oppnås i en
fri form, kan den omdannes til et salt som kan dannes med den ovennevnte forbindelse (I) på vanlig måte. Videre kan forskjellige oppnådde isomerer (f.eks. geometrisk isomer, optisk isomer basert på asymmetrisk karbon, rotasjonsisomer, stereoisomer og tautomer) av forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen renses og isoleres ved anvendelse av separeringsmetoder,
f.eks, rekrystallisering, metoden med diastereomert salt, enzymfraksjoneringsmetode og forskjellige typer av kromato-
grafi (f.eks. tynnsjiktkromatografi, kolonnekromatografi og gasskromatografi).
Forbindelsen representert ved ovennevnte formel (I) ifølge oppfinnelsen, et salt derav eller et hydrat av dem kan dannes til et farmasøytisk preparat ved hjelp av en konvensjonell metode. Som de foretrukne preparatformer, kan tabletter, pulvere, fine granuler, granuler, belagte tabletter, kapsler, siruper, pastiller, inhalasjoner, stikkpiller, injeksjoner, salver, øyesalver, øyedråper, nesedråper, øredråper, grøt-omslag, lotion osv. foreslåes. For fremstilling av farma-søytiske preparater, kan vanlig anvendte fyllstoffer, bindemidler, desintegrasjonsmidler, smøremidler, fargestoffer, aromastoffer og om nødvendig stabilisatorer, emulgerings-midler, absorpsjonsfremmere, surfaktanter, pH-justerende midler, preserveringsmidler og antioksydanter anvendes, og de kan fremstilles på vanlig måte ved å blande bestanddelene som generelt anvendes som utgangsmaterialer for farmasøytiske preparater. Som disse bestanddeler kan f.eks. (1) animalske og vegetabilske oljer som soyabønneolje, talg eller syntetisk glyserid; (2) hydrokarboner som flytende paraffin, squalan og fast paraffin; (3) esteroljer som oktyldodecylmyristat eller isopropylmyristat; (4) høyere alkoholer som cetostearyl-alkohol eller behenylalkohol; (5) silisiumharpiks; (6) silisiumolje; (7) surfaktanter som polyoksyetylenfettester, sorbitanfettester, glyserinfettester, polyoksyetylensorbitan-fettester, polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje eller polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokk-kopolymer; (8) vannoppløse-lige polymerer som hydroetylcellulose, polyakrylsyre, karboksyvinylpolymer, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon eller metylcellulose; (9) lavere alkoholer som etanol eller isopropanol; (10) flerverdige alkoholer som glysering, propylenglykol, dipropylenglykol eller sorbitol; (11) sukkere som glukose eller sukrose; (12) uorganisk pulver som silisiumanhydrid, aluminiummagnesiumsilikat eller aluminium-silikat; og (13) rent vann, foreslåes. 1) Som fyllstoffer kan f.eks. laktose, maisstivelse, hvitt sukker, glukose, mannitol, sorbitol, krystallinsk cellulose, silisiumdioksyd osv.; 2) som bindemidler, f.eks. polyvinylalkohol, poly-vinyleter, metylcellulose, etylcellulos, gummi arabikum, tragant, gelatin, skjellakk, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, poly-propylenglykol-polyoksyetylen-blokk-polymer, megulumin, kalisumcitrat, dekstrin, pektin osv.; 3) som desintegra-sjonsmidlene, kan f.eks. stivelse, agar, gelatingpulver, krystallinsk cellulose, kalisumkarbonat, natriumkarbonat, kalisumcitrat, dekstrin, pektin, karboksymetylcellulose-kalsium osv.; 4) som smøremidler kan f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika, herdet vegetabilsk olje osv.; 5) som fargestoffer kan hvilket som helst av de god-kjente midler for tilsetning til farmasøytiske preparater; 6) som aromastoffer kan kakaopulver, mentol, aromatisk pulver, peppermynteolje, borneol, kanelpulver osv.; og 7) som anti-oksydantene kan dem som er godkjent for tilsetning til farma-søytiske preparater, slik som askorbinsyre, a-tokoferol osv., henholdsvis anvendes.
1) Det orale preparat fremstilles ved å blande forbindelsen
ifølge oppfinnelsen eller et salt derav med fyllstoffer og om nødvendig med et bindemiddel, et desintegrasjonsmiddel, et smøremiddel, et fargestoff, et aromastoff osv., og hvorpå det på vanlig måte dannes til pulvere, fine granuler, granuler,
tabletter, belagte tabletter, kapsler, osv. 2) Tablettene og granulene kan blekes med et sukker eller gelatinbelegg eller om nødvendig med et annet passende belegg. 3) De flytende preparater som siruper, injeksjoner og øyedråper fremstilles ved å danne den aktive bestanddel med et pH-regulerende middel, et oppløseliggjørende middel og et isotoniserende middel osv., og med et solubiliserings-hjelpestoff, en stabilisator, en buffer, et suspensjonsmiddel, en antioksydant osv. om nødvendig, etterfulgt av dannelse derav til et preparat på vanlig måte. Det flytende preparat kan dannes til et frysetørket produkt og injeksjonen kan administreres intravenøst, subkutant eller intramuskulært. Foretrukne eksempler på suspensjonsmiddelet inkluderer metylcellulose, Polysorbat 80, hydroksyetylcellulose, gummi arabikum, tragantpulver, natriumkarboksymetylcellulose, polyoksyetylen-sorbitanmonolaurat osv.; foretrukne eksempler på solubiliserings-hjelpestof f et inkluderer polyoksyetylen-herdet ricinusolje, Polysorbat 80, nikotinamid, polyoksyetylen-sorbitanmonolaurat osv.; foretrukne eksempler på stabilisa-toren inkluderer natriumsulfitt, natriummetasulfitt, etere osv.; foretrukne eksempler på preserveringsmiddelet inkluderer metyl-p-oksybenzoat, etyl-p-oksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol, klorkresol osv. 4) Middelet for ekstern applikasjon kan fremstilles ved en hvilken som helst konvensjonell metode. Utgangs-basismaterialet kan dannes ved anvendelse av forskjellige utgangsmaterialer som vanlig anvendes i farmasøytiske preparater, kvasi-legemidler, kosmetikk osv. Materialet inkluderer f.eks. animalske og vegetabilske oljer, mineralolje, esterolje, vokser, høyere alkoholer, fettsyrer, silisiumolje, surfaktanter, fosfo-lipider, alkoholer, polyvalente alkoholer, vannoppløselige polymerer, leiremineraler, rent vann osv. Om nødvendig kan et pH-regulerende middel, en antioksydant, et chelatdannende middel, et preserveriiigsmiddel, et fargestoff, en parfyme osv., ytterligere tilsettes. Videre kan bestanddeler som har en differensierings-induserende virkning, et blodstrøms-fremmende middel, et steriliseringsmiddel, et anti-inflamma-torisk middel, en celleaktivator, vitaminer, aminosyrer, et fuktemiddel, et keratinsolubiliseringsmiddel osv. også inn-lemmes om nødvendig.
Skjønt dosen av medikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelse varierer avhengig av alvorligheten av symptomer, alder, kjønn, kroppsvekt, administreringsform, salttype, kjemisk følsomhet, sykdomstype osv., gis det daglig i en porsjon eller oppdelte porsjoner til et voksent individ i en dose som vanligvis er fra omtrent 30 ug til 10 g, foretrukket fra 100 /ig til 5 g, mere foretrukket fra 100 ptg til 100 mg for oral administrering, eller fra omtrent 3 0 ug til 1 g, foretrukket fra 100 /xg til 500 mg, mere foretrukket fra 100 fig til 3 0 mg for injeksjon.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan en ny 2-amino-pyridinforbindelse tilveiebringes. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller et salt derav har en utmerket antagonistisk virkning på en adenosinreseptor (adenosin A1# A2A, A2B eller A3 reseptor), og er utmerket som en agonist for en adenosin A2 reseptor, særlig for en adenosin A2B reseptor. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et salt derav er anvendbare som et middel for å behandle eller forebygge en sykdom som en adenosinreseptor (adenosin A1# A2A, A2B eller A3 reseptor) relaterer til, og en sykdom mot hvilken en antagonist for reseptoren er effektiv. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et salt derav er ikke bare anvendbar som et middel for å behandle, forebygge eller forbedre konstipasjon, irritabel tarm, konstipasjon som følger med irritabel tarm, organisk konstipasjon, konstipasjon som følger med enteroparalytisk ileus, konstipasjon som følger med kongenital fordøyelsessystem-dysfunksjon, konstipasjon som følger med ileus, diabetes, diabetiske komplikasjoner, diabetisk retinopati, obesitas, astma osv., men er også anvendbare som et hypoglykemisk middel, et middel for å forbedre svekket glukosetoleranse, eller som et potenserende middel for insulinfølsomhet, et hypotensivt middel, et diuretika, et terapeutisk middel for osteoporose, et middel mot Parkinsons sykdom, et middel mot Alzheimers sykdom, et terapeutisk middel for inflammatoriske tarmsykdommer, et terapeutisk middel for Chrons sykdom osv.
Eksempler
Referanseeksempler, eksempler og forsøkseksempler er beskrevet i det etterfølgende.
Referanseeksempel 1
1-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-1-etanon
I en nitrogenatmosfære ble litiumbis(trimetylsilyl)amid (100 ml, 100 mmol) tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-pikolin (4,6 g, 49,4 mmol) og etyl-2-furankarboksylat (7,7 g, 54,9 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ved 0°C i løpet av 1 time, etterfulgt av omrøring i 2 timer. Heksan (140 ml) ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og de oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering. De oppnådde krystaller ble opp-løst i etylacetat og en vandig mettet oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble vasket med en vandig mettet oppløsning av ammoniumklorid (x2) og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Heksan ble tilsatt til resten og de oppnådde presipitater ble samlet ved filtrering og vasket med heksan til å gi tittelforbindelsen (6,5 g, 70%) som et blekgult faststoff.
<*>H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 6 ppm; 4.26 (2H, s) , 6.77 (1H ,dd, J=2.0, 3.6 Hz), 7.31 (2H, dd, J=1.6, 4.4 Hz) , 7.65 (1H, dd, J=0.8, 3.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 0.8, 2.0 Hz), 8.51 (2H, dd, J =1.6, 4.4 Hz). ;Referanseeksempel 2 ;3-(dimetylamino)-1-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-2-propen-l-on ;O ;NNVy\ ;u ;N ;N,N-dimetylformamiddimetylacetal (5 ml) ble tilsatt til l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-1-etanon (2,0 g, 10,7 mmol), etterfulgt av omrøring ved 100°C i 2 timer. Etter avkjøling ble reak-sjonsoppløsningen fortynnet med etylacetat og en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (x6). Det kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til å gi tittelforbindelsen (2,5 g, 97%) som en rødaktig brun olje. <X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 2.80 (6H, br s) , 6.53 (1H, br), 6.60 (1H, br), 7.10 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.65 (1H, br), 7.75 (1H, s), 8.44 (2H, d, J=4.0 Hz). ;Referanseeksempel 3 ;6-(2-furyl)-2-okso-5-(4-pyridyl)-1,2-dihydro-3-pyridin-karbonitril ;;Natriummetoksyd (1,20 g, 22,2 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(dimetylamino)-1-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-2-propen-l-on (2,27 g, 9,37 mmol) og 2-cyanoacetamid (950 mg, 11,3 mmol) i N,N-dimetylformamid, etterfulgt av omrøring ved 80°C i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen konsentrert og fortynnet med vann. Etter nøytralisering med 6 N saltsyre, ble det oppnådde faststoff samlet ved filtrering og vasket med vann til å gi tittelforbindelsen (1,78 g, 72%) som et blekbrunt faststoff. <1>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 6.64 (1H, dd, J=1.6, 4.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.24 (2H, dd, J=1.6, 4.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J=0.8, 1.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.57 (2H, dd, J=1.6, 4.4 Hz). ;Referanseeksempel 4 ;2-klor-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-3-pyridinkarbonitril ;;En suspensjon av 6-(2-furyl)-2-okso-5-(4-pyridyl)-1,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril (21,0 g, 79,8 mmol) i fosforoksyklorid (90 g) ble omrørt i en nitrogenatmosfære ved 110°C. Etter 4 timer ble ytterligere fosforoksyklorid (50 g) tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming under omrøring i ytterligere 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsning-en konsentrert. Etter at is var tilsatt til resten ble den nøytralisert med mettet natriumbikarbonat. Etter ekstrahering med etylacetat (2 1)-tetrahydrofuran (1 1), ble det organiske lag vasket med saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Etter tilsetning av dietyleter til resten ble det oppnådde faststoff samlet ved filtrering og vasket med dietyleter til å gi tittelforbindelsen (13,6 g, 61%) som et mørkt gult faststoff. ;<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm; 6.62 (1H, dd, J=1.6, 3.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J=0.8, 3.6 Hz), 7.42 (2H, dd, J=1.6, 4.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J=0.8, 1.6 Hz), 8.48 (1H, s), 8.69 (2H, dd, J=1.6, 4.4 Hz). ;Referanseeksempel 5 ;3- (dimetylamino) -1- (2-fur.yl) -2-propen-l-on ;;En blanding av 2-acetylfuran (25,0 g, 0,227 mmol) og N,N-dimetylformamiddimetylacetal (40 ml) ble omrørt ved 100°C i 9 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen konsentrert. Dietyleter og heksan ble tilsatt til resten og det oppnådde faststoff ble samlet ved filtrering og vasket med heksan til å gi tittelforbindelsen (36,5 g, 97%) som et brunt faststoff. ;<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 2.88 (3H, br s), 3.14 (3H, br S), 5.65 (1H, d, J=12.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.0, 3.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J=0.8, 3.4 Hz), 7.68 (1H, d, J=12.6 Hz), 7.79 (1H, dd, J=0.8, 2.0 Hz). ;Referanseeksempel 6 ;6-(2-furyl)-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril ;;En suspensjon av 3-(dimetylamino)-1-(2-furyl)-2-propen-l-on (15,0 g, 90,9 mmol), 2-cyanoacetamid (8,5 g, 101 mmol) og kaliumkarbonat (38,0 g, 275 mmol) i dimetylsulfoksyd (80 ml) ble omrørt ved 120 til 140°C i 21 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann. Etter innstilling til pH 3 med konsentrert saltsyre, ble det oppnådde faststoff samlet ved filtrering og vasket med vann til å gi tittelforbindelsen (13,0 g, 77%) som et brunt faststoff. ;<X>H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 8 ppm; 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J=1.6, 3.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.15 (1H, d, J= 8.0 Hz). ;Referanseeksempel 7 ;2-[[3-cyano-6-(2-furyl)-2-pyridyl]oksy]acetamid ;;En suspensjon av 6-(2-furyl)-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridin-karbonitril (6,0 g, 32,3 mmol), 2-kloracetamid (3,0 g, 37,7 mmol), natriumjodid (5,7 g, 38,0 mmol) og kaliumkarbonat (9,0 g, 56,2 mmol) i aceton (100 ml) ble omrørt ved 60°C i 6 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med en vandig mettet oppløsning av natriumbikarbonat (x2) og en vandig mettet oppløsning av ammoniumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Dietyleter ble tilsatt til resten og de oppnådde presipitater ble samlet ved filtrering og vasket med dietyleter til å gi tittelforbindelsen (4,2 g, 54%) som et brunt faststoff. ;<1>H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 8 ppm; 4.87 (2H, s) , 6.75 (1H, dd, J=2.0, 3.4 Hz), 7.26 (1H, br), 7.26 (1H, dd, J=0.8, 3.4 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, br), 7.96 (1H, dd, J=0.8, 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.0 Hz). ;Referanseeksempel 8 ;2-amino-6-(2-furyl)nikotinonitril ;;En suspensjon av 2-[[3-cyano-6-(2-furyl)-2-pyridyl]-oksy]acetamid (8,0 g, 32,9 mmol) og kaliumkarbonat (9,1 g, 65,9 mmol) i N,N-dimetylformamid (80 ml) ble omrørt ved 120°C i 1,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med vann og etylacetat og de uoppløselige substanser ble avfiltrert. Det organiske lag i filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte organiske lag ble vasket med en vandig mettet oppløsning av ammoniumklorid (x2), tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble suspendert i metanol og det oppnådde faststoff ble samlet ved filtrering og vasket med metanol til å gi tittelforbindelsen (3,81 g, 63%) som et brunt faststoff. ;<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 6,68 (1H, dd, J=l,6, 3,6 Hz) , 6,96 (2H, br S), 7,02 (1 H, d, J =8,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J=0,8, 3,6 Hz), 7,9 (1H, dd, J=0,8, 1,6 Hz) , 7,91 (1H, d, J = 8,2 Hz). ;Referanseeksempel 9 ;2-amino-5-brom-6-(2-furyl)nikotinonitril ;;N-bromsuccinimid (3,5 g, 19,7 mmol) ble tilsatt til en oppløsning (60 ml) av 2-amino-6-(2-furyl)nikotinonitril ;(4,0 g, 21,6 mmol) i N,N-dimetylformamid i en nitrogenatmosfære ved 1 til 2°C, etterfulgt av omrøring. Etter 3 0 min. ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med etylacetat og en vandig mettet oppløsning av kaliumkarbonat. Det organiske lag ble vasket med en vandig mettet oppløsning av kaliumkarbonat. Det organiske lag ble vasket med en vandig mettet oppløsning av kaliumkarbonat og en vandig mettet oppløsning av ammoniumklorid, deretter tørket over vannfritt ;natriumsulfat og konsentrert. Metanol ble tilsatt til resten og det oppnådde faststoff ble samlet ved filtrering og vasket med metanol til å gi tittelforbindelsen (3,02 g, 53%) som et brunt faststoff. ;<X>H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 6,72 (1H, dd, J=l,8, ;3,6 Hz),7,19 (2H, br s), 7,44 (1H, dd, J=0,8, 3,6 Hz), 7,96 (1H, dd, J=0,8, 1,8 Hz), 8,26 (1H, s). ;Referanseeksempel 10 ;5-brom-2-metoksypyridin ;;Etter at natrium (10 g, 0,435 mol) var oppløst i metanol (500 ml), ble 2,5-dibrompyridin (50 g, 0,211 mol) tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet i 2 dager med tilbakeløp. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt og deretter konsentrert. Deretter ble resten fortynnet med etylacetat og en vandig mettet oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble vasket med en vandig mettet oppløsning av ammoniumklorid og saltvann, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til å gi tittelforbindelsen (33 g, 83%) som en blekbrun olje. ;^■H NMR(400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 3,84 (3H, s) , 6,72 (1H, dd, J=0,8, 8,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 8,29 (1H, dd, J=0,8, 2,4 Hz). ;Referanseeksempel 11 ;2-metoksy-5-(1,1,l-tributylstannyl)pyridin ;;2,5 M n-butyllitiumoppløsning i heksan (12,0 ml, 3 0,0 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 5-brom-2- ;metoksypyridin (5,0 g, 26,6 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) i løpet av 3 0 min. ved -70°C i en nitrogenatmosfære. Deretter ble en oppløsning av tributyltinnklorid (10,4 ml, 32,0 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt dråpevis dertil i løpet av 1 time. Deretter ble reaksjonsoppløsningen oppvarmet til romtemperatur og omrørt. Etter 30 min. ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med en vandig mettet oppløsning av ammoniumklorid og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en vandig mettet oppløsning av ammoniumklorid og saltvann, og tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsløsningsmiddel, heksan, heksan:etylacetat = 40:1), til å gi tittelforbindelsen (7,9 g, 75%) som en fargeløs olje. ;^■H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 0,82-0,90 (9H, m) , 1,02-1,08 (6H, m), 1,22-1,35 (6H, m), 1,46-1,54 (6H, m), 3,82 (3H, s), 6,80 (1H, dd, J=0,8, 8,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J=l,6, 8,0 Hz), 8,10 (1H, dd, J=0,8, 1,6 Hz). ;Referanseeksempel 12 ;(E)-l,3-di(3-fluorfenyl)-2-propen-l-on ;;En blanding av 3-fluorbenzaldehyd (7,63 ml, 72,4 mmol), 3-fluoracetofenon (10 g, 72,4 mmol), kaliumhydroksyd (5,18 g, 92,6 mmol), etanol (23 ml) og vann (47 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter at reaksjonsoppløsningen var fortynnet med vann, ble faststoffet samlet ved filtrering og vasket med etanol og dietyleter til å gi tittelforbindelsen (16,4 g, 93%). ;^■H NMR (400 MHz,DMSO-d6) 6ppm; 7 , 10 - 7,16 (1H, m) , 7,27-7,37 (2H, m), 7,39-7,42 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=15 Hz), 7,50 (1H, dd, J=5,4, 7,7 Hz), 7,68-7,73 (1H, m), 7,77 (1H, d, J=15 Hz), 7,78-7,82 (1H, m). ;Referanseeksempel 13 ;4,6-di(3-fluorfenyl)-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril ;;(E)-1,3-di(3-fluorfenyl)-2-propen-l-on (16,4 g, 67,2 mmol), 2-cyanoacetamid (6,21 g, 73,9 mmol), og en oppløsning av ;kalium-t-butoksyd (30,2 g, 269 mmol) i dimetylsulfoksyd (131 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur i en oksygen-atmosfære. Vann (300 ml) og 6 N saltsyre (390 ml) ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Faststoffet ble samlet ved filtrering og vasket med vann til å gi tittelforbindelsen (17,4 g, 84%). ;<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 6,81 (1H, s) , 7,28-7,36 (1H, m) , 7,50-7,58 (1H, m) , 7,68-7,88 (2H, m) . ;Referanseeksempel 14 ;Isopropyl-3-(2-furyl)-3-oksopropantioat ;;En blanding av isopropyl-(metylsulfanyl)metantioat (7,0 g, 46,7 mmol), 2-acetylfuran (5,14 g, 46,7 mmol), kalium-t-butoksyd (10,5 g, 93,5 mmol) og t-butanol (35 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur. Is ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen etterfulgt av surgjøring med 5 N saltsyre. Faststoffet ble samlet ved filtrering og vasket med vann til å gi tittelforbindelsen (3,7 g, 37%). ;<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 1,38 (6H, d, J=8,8 Hz), 5,58-5,69 (1H, m), 6,27 (1H, s), 6,53 (1H, dd, J=2,0, 3,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J=0,4, 3,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J=0,4, 2,0 Hz). ;Referanseeksempel 15 ;(Z)-1-(2-furyl)-3-isopropoksy-3-(metylsulfanyl)-2-propen-l-on ;;En blanding av isopropyl-3-(2-furyl)-3-oksopropantioat ;(3,7 g, 17,5 mmol), kaliumkarbonat (7,3 g, 52,4 mmol) og aceton (15 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling av blandingen til 0°C, ble metyljodid (2,17 ml, 34,9 mmol) tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Etter fortynning av reaksjonsoppløsningen med etylacetat ble de uoppløselige substanser avfiltrert. Filtratet ble konsentrert og deretter ble resten renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsløsningsmiddel, etylacetat/heksan=l:1) til å gi tittelforbindelsen (3,2 g, 81%). ;<X>H NMR(400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 1,42 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,28 (3 H, s), 4,72-4,82 (1H, m), 6,35 (1H, s), 6,49 (1H, dd, J=l,5, 3,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J=1,0, 3,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J=l,0, 1,5 Hz). ;Referanseeksempel 16 ;6-(2-furyl)-4-isopropoksy-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril ;;Natrium (3 09 mg, 13,4 mmol) ble oppløst i isopropanol ;(46 ml). Deretter ble (Z)-1-(2-furyl)-3-isopropoksy-3-(metylsulfanyl)-2-propen-l-on (3,03 g, 13,4 mmol) og 2-cyanoacetamid (1,13 g, 13,4 mmol) tilsatt dertil etterfulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Isvann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og deretter ble faststoffet ;samlet ved filtrering og vasket med-vann og dietyleter til å gi tittelforbindelsen (2,3 g, 70%). ;<X>H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 6 ppm; 1,35 (6H, d, J= 6,0 Hz), 4,98-5, 08 (1H, m) , 6,60-6,66 (1H, m), 6,77-6,81 (1H, m) , 7,60-7,67 (1H, m), 8,00-8,05 (1H, m). ;Eksempel 1 ;2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-3-pyridinkarbonitril En oppløsning av ammoniakk i etanol, 3 0 ml, (etanol mettet ved 0°C med en ammoniakk gass) ble tilsatt til 2-klor-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-3-pyridinkarbonitril (200 mg, 0,710 mmol). Deretter ble blandingen forseglet i en autoklav av rustfritt stål og oppvarmet med omrøring ved 100°C. Etter 24 timer ble reaksjonsoppløsningen avkjølt og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsløsningsmiddel, heksan, heksan:etylacetat =2:1, 1:1, 1:2), og deretter suspendert i dietyleter. De oppnådde presipitater ble samlet ved filtrering og vasket med dietyleter til å gi tittelforbindelsen (50 mg, 27%) som et blekorange faststoff. ;^ NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 6,54 (1H, dd, J=l,6, 3,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J=0,8, 3,6 Hz), 7,20 (2H, br s), 7,24 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,64 (1H, dd,J = 0,8, 1,6 Hz), 7,92 (lH,s), 8,55 (2H, dd, J=l,6, 4,4 Hz); ;MS m/e (ESI) 263 (MH+) . ;Eksempel 2 ;2-amino-6-(fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-3-pyridinkarbonitril ;Tittelforbindelsen ble syntetisert på samme måte som i eksempel 18 til 20 som beskrevet under eller ved en analog metode. ;<*>H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 6,99-7,03 (1H, m) , 7,09-7,14 (3H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 7,28-7,35 (3H, m), 8,09 (1H, s), 8,43 (2H, dd, J=l, 6,4, 4Hz);
MS m/e (ESI) 291 (MH+) .
Eksempel 3
2-amino-6- (2-furyl) -5- (4-metoksy-3-pyridyl) -3-pyridinkarbonitril
En oppløsning av 2-amino-5-brom-6-(2-furyl)nikotinonitril (1,80 g, 6,82 mmol), 2-metoksy-5-(1,1,1-tributylstannyl)-pyridin (5,20 g, 13,1 mmol) og diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II) (480 mg, 0,634 mmol i N,N-dimetylformamid (18 ml) ble omrørt ved 80°C i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med etylacetat og en vandig mettet oppløsning av ammoniumklorid. Det organiske lag ble vasket med en vandig mettet oppløsning av ammoniumklorid (x2), deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsløsningsmiddel, heksan, heksan:etylacetat = 8:1, 4:1) og deretter suspendert i dietyleter. Det oppnådde faststoff ble samlet ved filtrering og vasket med dietyleter til å gi tittelforbindelsen (1,12 g, 56%) som et gult faststoff.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 3,88 (3H, s) , 6,38 (1H, dd, J=0,8, 3,6 Hz), 6,51 (1H, dd, J=l,6, 3,6 Hz), 6,83 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,08 (2H, br s), 7,54 (1H, dd, J=2,4, 4,6 Hz), 7,67 (1H, dd,J=0,8, 1,6 Hz), 7,84 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=2,4 Hz) .
Eksempel 4
2- amino-6-(2-furyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-nikotinonitril
En oppløsning av 2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-metoksy-3-pyridyl)-3- pyridinkarbonitril (1,0 g, 3,42 mmol) i eddiksyre (6 ml)-konsentrert hydrobromsyre (10 ml) ble omrørt ved 100°C i 1,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen innstilt til pH 12 til 13 med 5 N natriumhydroksyd og vasket med etylacetat. Det organiske lag ble ekstrahert med IN natriumhydroksyd (x2) og deretter ble det kombinerte vandige lag nøytralisert med 5 N saltsyre. Det oppnådde faststoff ble samlet ved filtrering til å gi tittelforbindelsen (760 mg) som gule urene krystaller. Etter suspensjon av produktet i metanol ble 4 N HCl/etylacetat tilsatt dertil for å oppløse produktet og det ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsløsningsmiddel, diklormetan, diklormetan:metanol = 40:1, 20:1, 10:1). Den oppnådde urene tilsiktede forbindelse ble suspendert i vann og deretter nøytralisert med 5 N natriumhydroksyd. Faststoffet ble samlet ved filtrering og vasket med vann til å gi tittelforbindelsen (486 mg, 51%) som et gult faststoff.
<X>H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 6,30 (1H, d, J=9,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J=l,8, 3,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J=0,6, 3,4 Hz), 7,02 (2H, br s), 7,20 (1H, dd, J=2,8, 9,6 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J=0,6, 1,8 Hz), 7,82 (1H, s).
MS m/e (ESI) 279 (MH+) .
Eksempel 5
2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Natriummetoksyd (155 mg, 2,87 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 2-amino-6-(2-furyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitril (400 mg, 1,44 mmol) i metanol (8 ml) ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære etterfulgt av omrøring. Etter 15 min. ble jodetan (0,35 ml, 4,38 mmol) tilsatt dertil etterfulgt av omrøring. Etter 15 timer ble ytterligere jodetan (0,35 ml, 4,38 mmol) tilsatt dertil og blandingen ble ytterligere omrørt. Etter 24 timer ble reaksjonsoppløsningen konsentrert. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (elueringsløsningsmiddel, heksan, heksan:etylacetat =2:1, 1:2, 1:5). Den oppnådde urene tilsiktede forbindelse ble suspendert i dietyleter og deretter ble faststoffet samlet ved filtrering og vasket med dietyleter til å gi tittelforbindelsen (149 mg, 34%) som et blekgult faststoff.
<X>H NMR(400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 1,23 (3H, t, J=7, 2Hz), 3,91 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,34 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,57 (1H, dd, J=2,0, 3,2 Hz), 6,62 (1H, dd, J=0,8, 3,2 Hz), 7,06 (2H, br s), 7,19 (1H, dd, J=2,8, 9,2 Hz), 7,71 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J=0,8, 2,0 Hz), 7,88 (1H, s);
MS m/e (ESI) 307 (MH+) .
Eksempel 6
2-amino-S-(2-furyl)-5-(1-metyl-6-okso-1,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitril
Tittelforbindelsen ble syntetisert på samme måte som i eksempel 30.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 3,45 (3H, s), 6,35 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,57 (1H, dd, J=l,6, 3,6 Hz), 6,65 (1H, dd, J=0,8, 3,6 Hz), 7,06 (2H, br s), 7,17 (1H, dd, J=2,8, 9,2 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J=0,8, 1,6 Hz), 7,84 (lH,s); MS m/e (ESI) 293 (MH+) .
Eksempel 7
2-amino-6-(3-fluorfenyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitril
Tittelforbindelsen blir syntetisert på samme måte som i eksempler 21 til 29.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 6,19 (1H, d, J=9,6 Hz), 6,86 (2H, br s), 7,00 (1H, dd, J=2,8, 9,6 Hz), 7,17-7,28 (4H, m) , 7,37-7,45 (1H, m), 8,26 (1H, s);
MS m/e (ESI) 307 (MH+) .
Eksempel 8
2-amino-6-(3-fluorfenyl)-5-(1-metyl-6-okso-1,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitril
Ved anvendelse av 2-amino-6-(3-fluorfenyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitril ble tittelforbindelsen syntetisert på samme måte som i eksempel 30.
<X>K NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 3,40 (3H, s), 6,17 (1H, d, J=9,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J=2,4, 9,6 Hz), 7,12 (2H, br s), 7,14-7,26 (3H, m), 7,34-7,42 (1H, m), 7,74 (1H, d, J=2, 4Hz), 7,98 (1H,S);
MS m/e (ESI) 321 (MH+) .
Eksempel 9
2-amino-5-(4-cyanofenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
2-amino-5-brom-6-(2-furyl)nikotinonitril (20 mg, 75,7 /xmol) , 4-cyanofenylborsyre (30 mg, 204 /imol) , diklorbis (acetonitril) palladium (II) (2 mg, 7,71 /zmol) , og en oppløsning av 2 M vandig kaliumkarbonat (150 fil, 300 /imol i N, N-dimetylf ormamid (0,6 ml) ble omrørt ved 80°C i 14 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med etylacetat og vann. Etter avfiltrering av de uoppløselige substanser ble det organiske lag i filtratet konsentrert. En halvpart av resten ble renset ved HPLC på en revers-fasekolonne og ved anvendelse av vann-acetonitril-trifluoreddiksyresystem som elueringsløsningsmiddelet til å gi tittelforbindelsen
(3,33 mg).
MS m/e (ESI) 401 (MH+) .
Tittelforbindelsen i de etterfølgende eksempler 10 til 76 ble syntetisert på samme måte som i eksempler 3 eller 9, eller ved en analog metode.
Eksempel 10
2-amino-5,6-di(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 11
2-amino-5-(4-cyanofenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 12
2-amino-6-(2-furyl)-5-fenylnikotinonitril
Eksempel 13
2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-metylfenyl)nikotinonitril
Eksempel 14
2-amino-6-(2-furyl)-5-(3-metylfenyl)nikotinonitril
Eksempel 15
2-amino-6-(2-furyl)-5-(2-metylfenyl)nikotinonitril
Eksempel 16
2-amino'-6- (2-furyl) -5- (4-metoksyfenyl)nikotinonitril
Eksempel 17
2-amino-6-(2-furyl)-5-(3-metoksyfenyl)nikotinonitril
Eksempel 18
2-amino-5-(2,4-dimetoksyfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 19
2-amino-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 20
2-amino-6-(2-furyl)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)nikotinonitril
Eksempel 21
2-amino-5-(1,3-benzodioksol-5-yl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 22
2-amino-5-[4-(benzyloksy)fenyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 23
2-amino-5-[3-(benzyloksy)fenyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 24
2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-fenoksyfenyl)nikotinonitril
Eksempel 25
2-amino-5-(3-etoksyfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 26
2-amino-6-(2-furyl)-5 - [4- (trifluormetoksy)fenyl]-nikotinonitril
Eksempel 27
2-amino-6-(2-furyl)-5-[3-(trifluormetoksy)fenyl)-nikotinonitril
Eksempel 28
2-amino-5-(4-dimetylaminofenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 29
2-amino-6-(2-furyl)-5-[4-(metylsulfanyl)fenyl]nikotinonitril
Eksempel 30
2-amino-5-(4-fluorfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 31
2-amino-5-(3-fluorfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 32
2-amino-5-(2-fluorfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 33
2-amino-5-(2,4-difluorfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 34
2-amino-6-(2-furyl)-5-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-nikotinonitril
Eksempel 35
2-amino-6-(2-furyl)-5- [4-(trifluormetyl)fenyl]nikotinonitril
Eksempel 36
2-amino-6-(2-furyl)-5- [3-(trifluormetyl)fenyl]nikotinonitril
Eksempel 37
2-amino-6-(2-furyl)-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]nikotinonitril
Eksempel 38
2-amino-5-[3,5-di(trifluormetyl)fenyl]-6-(2-furyl)-nikotinonitril
Eksempel 39
2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-nitrofenyl)nikotinonitril
Eksempel 40
2-amino-6- (2-furyl)-5-(3-nitrofenyl)nikotinonitril
Eksempel 41
2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-metyl-3-nitrofenyl)nikotinonitril
Eksempel 42
2-amino-5-(2-fluor-4-bifenylyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 43
2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-metylsulfonylfenyl)nikotinonitril
Eksempel 44
2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-metylsulfinylfenyl)nikotinonitril
Eksempel 45
2-amino-5-(4-bifenylyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 46
2-amino-5-(3-bifenylyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 47
2-amino-5-(3-cyanofenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 48
5-(4-acetylfenyl)-2-amino-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 49
5-(3-acetylfenyl)-2-amino-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 50
5-(2-acetylfenyl)-2-amino-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 51
2-amino-5-(3-formylfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 52
2-amino-5-(2-formylfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 53
2-amino-5-(3-klorfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 54
2-amino-5-(2-klorfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 55
2-amino-5-(2,4-diklorfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 56
2-amino-5-(3,4-diklorfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 57
2-amino-5-(2,5-diklorfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 58
2-amino-5-(4-tert-butylfenyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 59
2-amino-6-(2-furyl)-5-(1-naftyl)nikotinonitril
Eksempel 60
2-amino-6-(2-furyl)-5-(2-naftyl)nikotinonitril
Eksempel 61
2-amino-5-benzo[b]furan-2-yl-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 62
2-amino-5-dibenzo[b,d]furan-4-yl-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 63
2-amino-6-(2-furyl)-5-(3-furyl)nikotinonitril
Eksempel 64
2-amino-6-(2-furyl)-5-(2-tienyl)nikotinonitril
Eksempel 65
2-amino-6-(2-furyl)-5-(3-tienyl)nikotinonitril
Eksempel 66
2-amino-6-(2-furyl)-5-(5-metyl-2-tienyl)nikotinonitril
Eksempel 67
2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-metyl-2-tienyl)nikotinonitril
Eksempel 68
5-(5-acetyl-2-tienyl)-2-amino-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 69
2-amino-5-(2-formyl-3-tienyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 70
2-amino-5-(3-formyl-2-tienyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 71
2-amino-5-(5-klor-2-tienyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 72
2-amino-5-benzo[b]tiofen-2-yl-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 73
2-amino-5-benzo[b]tiofen-3-yl-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 74
2-amino-6-(2-furyl)-5-(3-pyridyl)nikotinonitril
Eksempel 75
2-amino-6-(2-furyl)-5-(2-pyridyl)nikotinonitril
Eksempel 76
2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-vinylfenyl)nikotinonitril
Eksempel 77
2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinsyre
Etanol (5 ml) og 5 N vandig natriumhydroksyd (10 ml) ble tilsatt til 2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril (308 mg, 1,01 mmol), etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen nøytralisert med 5 N saltsyre. Det oppnådde faststoff ble samlet ved filtrering og deretter vasket med vann til å gi tittelforbindelsen (320 mg, 98%) som et gult faststoff.
■"■H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz) , 3,92 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,35 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,54-6,58 (1H, m) , 6,60 (1H, dd, J=0,8, 3,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J=2,4, 9,2 Hz), 7,31 (2H, br), 7,71 (1H, d, J=2, 4 Hz), 7,73 (1H, dd, J=0,8, 3,6 Hz), 7,93 (1H, s).
Tittelforbindelsene i de etterfølgende eksempler 78 og 79 ble syntetisert på samme måte som i ovennevnte eksempel 77 eller ved en analog metode.
Eksempel 78
2-amino-6-(2-furyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-nikotinsyre
Eksempel 79
2-amino-6-(3-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)nikotinsyre
Eksempel 80
2-amino-5-(l-etyl-6-okso-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
2-amino-5- (1-etyl-6-okso-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinsyre (20 mg, 61,5 /imol) , 1-hydroksybenzotriazol (28 mg, 183 /mol), 3-(3'-dimetylaminopropyl)-1-etylkarbo-diimid (29 mg, 187 /zmol) , ammoniumklorid (16 mg, 299 umol) , og en suspensjon av trietylamin (43 /il, 309 /imol) i N,N-dimetylformamid (1,0 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter fortynning av reaksjonsoppløsningen med vann ble det oppnådde faststoff samlet ved filtrering og vasket med vann til å gi tittelforbindelsen (9 mg, 45%) som et blekgult faststoff. •"■H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6)6 ppm; 1,24 (3H, t, J=7,2 Hz) , 3,92 (2H, q, J=7, 2Hz), 6,37 (1H, d, J=9, 2 Hz), 6,53-6,56 (1H, m) , 6,58 (1H, dd, J=0,8, 3,2 Hz) , 7,23 (1H, dd, J=2,8, 9,2 Hz), 7,37 (3H, br), 7,67 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J=0,8, 3,2 Hz), 7,93 (1H, s), 7,99 (1H, br).
Tittelforbindelsene i de etterfølgende eksempler 81 til 102 ble oppnådd på samme måte som i ovennevnte eksempel 80 eller ved en analog metode.
Eksempel 81
2- amino-6- (3-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)nikotinamid
Eksempel 82
N-(2-hydroksyetyl)-2-amino-6-(2-furyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3- pyridinyl)nikotinamid
Eksempel 83
N-cyklopropyl-2-amino-6-(2-furyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinamid
Eksempel 84
N,N-dimetyl-2-amino-6-(2-furyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinamid
Eksempel 85
N-cyklopropylmetyl-2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
Eksempel 86
N-(2-fluoretyl)-2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
Eksempel 87
N-cyklopropyl-2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
Eksempel 88
N-(3-dietylamino)propyl-2-amino-5-(1-etyl-6-okso-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
Eksempel 89
N-metyl-2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2 -furyl)nikot inamid
Eksempel 90
N-fenyl-2-amino-5-(1-etyl-6-okso-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2 -furyl)nikot inamid
Eksempel 91
N-allyl-2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2 -furyl)nikot inamid
Eksempel 92
N-(2-amino-2-oksoetyl)-2-amino-5-(1-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
Eksempel 93
N-isobutyl-2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
Eksempel 94
N-(5-cyanopentyl)-2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
Eksempel 95
N-[3-(2-oksotetrahydro-lH-l-pyrrolyl)propyl]-2-amino-5- (1-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
Eksempel 96
N-(2-pyridylmetyl)-2-amino-5-(1-etyl-6-okso-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
Eksempel 97
N-(3-pyridylmetyl)-2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
Eksempel 98
N-[2-(4-pyridyl)etyl]-2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2 -furyl)nikot inamid
Eksempel 99
N- [2-(2-pyridyl)etyl]-2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
Eksempel 100
N-(2-propynyl)-2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
Eksempel 101
N-(3-hydroksypropyl)-2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinamid
Eksempel 102
N-etyl-2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2 -furyl)nikot inamid
Eksempel 103
103-(a):
2-amino-6-(2-furyl)-5-(6-okso-l-propyl-l,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitril 103-(b): 2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-propyl-3-pyridyl)-3-pyridin-karbonitril 2-amino-6-(2-furyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro~3-pyridinyl)-nikotinonitril (20 mg, 0,072 mmol) og kaliumkarbonat (30 mg, 0,22 mmol) ble innført i en reaksjonsbeholder, oppløst i N,N-dimetylformamid (1 ml). Propyljodid (52 mg, 0,31 mmol) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 70°C i 19 timer. Etter at reaksjonen var ferdig ble vann tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etter fjerning av det vandige lag ble det organiske lag konsentrert og renset ved høyytelsesvæskekromatografi til å gi tittelproduktet som et gult faststoff (2,6 mg, 11%; 1,8 mg, 7,8%). 103-(a): 2-amino-6-(2-furyl)-5-(6-okso-l-propyl-l,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitril
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13) 6 ppm; 0,98 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,99 (2H, t, J=7,4 Hz), 5,50 (2H, br s), 6,47 (1H, dd, J=3,6, 1,8 Hz), 6,73 (1H, dd, J=3,6, 0,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,26 (1H, m), 7,30 (1H, dd, J=9,2, 2,4 Hz), 7,46 (1H,. dd, J=l,8, 0,8 Hz) , 7,58 (1H, s) .
MS (ESI)m/e 321 (MH+) .
103-(b): 2-amino-6- (2-furyl) -5- (4-propyl-3-pyridyl) -3-pyridinkarbonitril
■"•H-NMR (400 MHZ, CDC13) 8 ppm; 1,07 (3H, t, J=7,4 Hz) , 1,85 (2H, m), 4,30 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,38-6,41 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J=8,8, 0,8 HZ), 7,46-7,48 (2H, m), 7,62 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=0, 8HZ) ;
MS (ESI) m/e 321 (MH+) .
Eksempel 104
2-amino-5-[1-(4-cyanofenyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
2-amino-6-(2-furyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-nikotinonitril (20 mg, 0,071 mmol), 4-cyanofenylborsyre
(35 mg, 0,24 mmol), kobberacetatmonohydrat (3,0 mg,
0,015 mmol), pyridin (0,015 ml, 0,19 mmol) og N,N-dimetyl-formamid (1,0 ml) ble innført i en reaksjonsbeholder og omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble tørket og deretter oppløst i dimetylsulfoksyd (1,0 ml) og renset ved høyytelses-væskekromatografi til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (8,32 mg, 62%).
%-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 6,49 (1H, d, J=9,6 Hz) , 6,61 (1H, dd, J=l,6, 3,2 Hz), 6,79 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,07 (2H, br S), 7,30 (1H, dd, J=2,6, 9,6 Hz), 7,74 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,98 (1H, s), 8,02 (2H, d, J=8,6 Hz);
MS (ESI) m/e 380 (MH+) .
Tittelforbindelsene i de etterfølgende eksempler 105 til 146 ble oppnådd på samme måte som i de ovennevnte eksempler 5, 103 eller 104, eller ved en analog metode.
Eksempel 105
2- amino-6-(2-furyl)-5-[6-okso-l-(3 -fenylpropyl)-1,6-dihydro-3- pyridinyl]nikotinonitril
Eksempel 106
Etyl-4-5-[6-amino-5-cyano-2-(2-furyl)-3-pyridyl]-2-okso-l,2-dihydro-l-pyridinylbutanoat
Eksempel 107
2-amino-5- [1-(3-cyanopropyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 108
2-amino-5-[1-(3-cyanobutylpropyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 109
2-amino-6-(2-furyl)-5-[6-okso-l-(4,4,4-trifluorbutyl)-1,6-dihydro-3-pyridinyl]nikot inonit ri1
Eksempel 110
2-amino-6-(2-furyl)-5-[6-okso-l-(3,4,4-trifluor-3-butenyl)-1,6-dihydro-3-pyridinyl]nikotinonitril
Eksempel 111
2-amino-6-(2-furyl)-5-[6-okso-l-(3,3,3-trifluorpropyl)-1,6-dihydro-3-pyridinyl]nikotinonitril
Eksempel 112
2-amino-5-(1-butyl-6-okso-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 113
2-amino-6-(2-furyl)-5-(1-heptyl-6-okso-1,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitril
Eksempel 114
2-amino-6-(2-furyl)-5-(1-isopentyl-6-okso-1,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitril
Eksempel 115
5- (l-allyl-6-okso-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-2-amino-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 116
2-amino-5- [1-(3-butenyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 117
2-amino-6-(2-furyl)-5-[6-okso-l-(4-pentenyl)-1,6-dihydro-3-pyridinyl]nikotinonitril
Eksempel 118
2-amino-6-(2-furyl)-5-[1- (3-hydroksypropyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]nikotinonitril
Eksempel 119
2-amino-5-[1-(2,3-dihydroksypropyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 120
2-amino-5-[1-(3-fluorpropyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6- (2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 121
2-amino-5-[1-(3-klorpropyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 122
2-amino-5-[1-(4-klorbutyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 123
2-amino-5-[1-(5-klorpentyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyll-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 124
2-amino-5-[1-(cykloheksylmetyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 125
2-amino-6-(2-furyl)-5-[6-okso-l-(tetrahydro-2H-2-pyranylmetyl)-1,6-dihydro-3-pyridinyl] nikotinonitril
Eksempel 126
2-amino-5-(l-benzyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-6- (2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 127
2-amino-5- [1-(2-cyanoetyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 128
2-amino-6-(2-furyl)-5- [6-okso-l-(2-propynyl)-1,6-dihydro-3-pyridinyl}nikotinonitril
Eksempel 129
2-amino-5-[1-(2-butynyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 130
2-amino-6-(2-furyl)-5-{6-okso-l-[3-(1,1,1-trimetylsilyl)-2-propynyl}-1,6-dihydro-3-pyridinyl}nikotinonitril
Eksempel 131
2-amino-5-{1-[(6,7-dimetoksy-2-okso-2H-4-kromenyl)metyl}-6-okso-1,6-dihydro-3-pyridinyl}nikotinonitril
Eksempel 132
2-amino-5-{l- [4-(1,3-diokso-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)butyl}-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl}-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 133
2-amino-6- (2-furyl)-5-{l- [2-(lH-3-indolyl)etyl}-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl}nikotinonitril
Eksempel 134 2-amino-6- (2-furyl)-5- [6-okso-l-(2-oksopropyl)-1,6-dihydro-3-pyridinyl}nikotinonitril
Eksempel 135
2-amino-6-(2-furyl)-5-{6-okso-l-2-okso-2-[4-(trifluormetyl)-fenyl}etyl-1,6-dihydro-3-pyridinyl}nikotinonitril
Eksempel 136
2-amino-6-(2-furyl)-5-(6-okso-1-fenyl-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 137
2-amino-5-[1-(4-cyanofenyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 138
2-amino-6- (2-furyl)-5 - [6-okso-l-(4-vinylfenyl)-1,6-dihydro-3-pyridinyl]nikotinonitril
Eksempel 139
2-amino-6-(2-furyl)-5- [1-(4-metylfenyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]nikotinonitril
Eksempel 140
2-amino-6-(2-furyl)-5- [1-(2-metylfenyl)-6-okso-l, 6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitril
Eksempel 141
2- amino-6-(2-furyl)-5- [1-(4-metoksyfenyl)-6-okso-l, 6-dihydro-3- pyridinyl]nikotinonitril
Eksempel 142
2- amino-6-(2-furyl)-5-[1-(3-metoksyfenyl)-6-okso-l, 6-dihydro-3- pyridinyl]nikotinonitril
Eksempel 143
2- amino-6-(2-furyl)-5-[1-(2-metoksyfenyl)-6-okso-l,6-dihydro-3- pyridinyl]nikotinonitril
Eksempel 144
2-amino-5-[1-(4-fluorfenyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 145
2-amino-5-[1-(3-fluorfenyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Eksempel 146
2-amino-5-[1-(2-fluorfenyl)-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(2-furyl)nikotinonitril
Tittelforbindelsene i de etterfølgende eksempler 147 til 175 ble oppnådd på samme måte som i de ovennevnte eksempler 103, eller ved en analog metode.
Eksempel 147
6-amino-2-(2-furyl)-61 -(3-fenylpropoksy)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 148
Etyl-4-(6'-amino-5<1->cyano-2'-(2-furyl)-[3,3']bipyridinyl-6-yloksy)butyrat
Eksempel 149
6-amino-61 -(3-cyanopropoksy)-2-(2-furyl)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 150
6-amino-6<1->cyklobutylmetoksy-2-(2-furyl)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 151
6-amino-2-(2-furyl)-61 -(4,4,4-trifluorbutoksy)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 152
6-amino-2-(2-furyl)-61 -(3,4,4-trifluor-3-butenyloksy)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 153
6-amino-2-(2-furyl)-6'-(3,3,3-trifluorprbpoksy)-[3,3']-bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 154
6-amino-6'-butoksy-2-(2-furyl)-[3,3'] bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 155
6-amino-2- (2-furyl) -6' -heptyloksy- [3,3'] bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 156
6-amino-2- (2-furyl) -61 - (3-metylbutoksy) -[3,3'] bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 157
6 1 -allyloksy-6-amino-2- (2-furyl) -[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 158
6-amino-6'-(3-butenyloksy)-2-(2-furyl)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 159
6-amino-2-(2-furyl)-61 -(4-pentenyloksy)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 160
6-amino-2-(2-furyl)-61 -(3-hydroksypropoksy)-[3,3']-bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 161
6-amino-6'-(2,3-dihydroksypropoksy)-2 -(2 -furyl)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 162
6-amino-6'-(3-fluorpropoksy)-2-(2-furyl)-[3,3<1>]bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 163
6-amino-61 -(3-klorpropoksy)-2-(2-furyl)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 164
6-amino-61 -(4-klorbutoksy)-2-(2-furyl)-[3,3'] bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 165
6-amino-6'-(5-klorpentyloksy)-2-(2-furyl)-[3,3']bipyridinyl-5- karbonitril
Eksempel 166
6- amino-6'-cykloheksyloksy-2-(2-furyl)-[3,3'] bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 167
6-amino-2-(2-furyl)-6'-(2-tetrahydropyranyloksy)-[3,3<1>]-bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 168
6-amino-2-(2-furyl)-61 -(2-propynyloksy)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 169
6-amino-61 -(2-butynyloksy)-2-(2-furyl)-[3,3'] bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 170
6-amino-2-(2-furyl)-6'-(3-trimetylsilanyl-2-propynyloksy)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 171
6-amino-6'-(6,7-dimetoksy-2-okso-2H-kromen-4-ylmetoksy)-2-(2-furyl)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 172
6-amino-61 -[4-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2-isoindolyl)butoksy]-2-(2-furyl)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 173
6-amino-2-(2-furyl)-6'-[2-(lH-3-indolyl)etoksy]- [3,3'] - bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 174
6-amino-2-(2-furyl)-6'-(2-oksopropyl)-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 175
6-araino-2-(2-furyl)-6'-[2-[4-(trifluormetyl)fenyl]etoksy]-[3,3']bipyridinyl-5-karbonitril
Eksempel 176
2-amino-4,6-di(3-fluorfenyl)-5-(4-metoksy-3-pyridyl)-3-pyridinkarbonitril
Tittelforbindelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempler 6 til 9 og eksempel 3, eller ved analoge metoder.
^■H NMR (400 MHZ, DMSO-de) 8 ppm; 3,81 (3H, s) , 5,43 (2H, br S) , 6,41-6,46 (1H, m) , 6,79-6,83 (1H, m) , 6,88-7,04 (6H, m) , 7,17 (1H, dd, J=2,4, 5,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J=2,4, 5,9 Hz), 7,53-7,57 (1H, m) .
Eksempel 177
2-amino-4,6-di(3-fluorfenyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridyl)nikotirionitrilhydrobromid
Tittelforbindelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempel 4 eller ved en analog metode.
<X>K NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 6 ppm; 6,01 (1H, d, J=9,4 Hz), 6,86 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,93 (1H, dd, J=2,4, 9,4 Hz), 7,04-7,24 (6H, m) , 7,32-7,39 (1H, m) , 7,40-7,47 (1H, m) .
Eksempel 178
2-amino-6-(2-furyl)-4-isopropoksy-5-(4-metoksy-3-pyridyl)-3-pyridinkarbonitril
Ved å anvende 6-(2-furyl)-4-isopropoksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i referanseeksempler 7 til 9 og eksempel 3, eller ved en analog metode.
^■H NMR (4 00 MHZ, DMS0-d6) 8 ppm; 1,12 (6H, d, J=8,l Hz) , 3,98 (3H, S), 4,58-4,65 (1H, m), 5,44 (2H, br s), 5,97 (1H, d, J=3,3 Hz), 6,29 (1H, dd, J=l,8, 3,3 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,37-7,43 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=l,8 Hz).
Eksempel 179
2-amino-6-(2-furyl)-4-hydroksy-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitrilhydrobromid
Ved å anvende 2-amino-6-(2-furyl)-4-isopropoksy-5-(4-metoksy-3-pyridyl)-3-pyridinkarbonitril ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 4 eller ved en analog metode.
<X>H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 6 ppm; 6,20 (1H, d, J=3,7 Hz), 6,31 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,61 (1H, dd, J=l,5, 3,7 Hz), 7,01 (2H, br
S), 7,08 (1H, dd, J=2,4, 9,3 Hz), 7,12 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,92 (1H, d, J=l,5 Hz), 10,79 (1H, br s).
Eksempel 180
2-amino-6- (3-fluorfenyl)-4-isopropoksy-5-(4-metoksy-3-pyridyl)-3-pyridinkarbonitril
Tittelforbindelsen ble oppnådd på samme måte som i eksempler 14 til 16, referanseeksempler 7 til 9 og eksempel 3 eller ved en analog metode av disse.
<X>H NMR (400 MHz,DMSO-d6) 8 ppm; 1,13 (6H, d, J=8,l Hz), 3,95 (3H, s), 4,44-4,58 (1H, m), 5,28 (2H, br s), 6,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,89-7,01 (3H, m), 7,16 (1H, dt, J=5,9, 8,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J=l,6, 8,6 Hz), 7,79-7,81 (1H, m).
Eksempel 181
2-amino-6- (3-fluorfenyl)-4-hydroksy-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitrilhydrobromid
Ved å anvende 2-amino-6-(3-fluorfenyl)-4-isopropoksy-5-(4-metoksy-3-pyridyl)-3-pyridinkarbonitril ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 4 eller ved en analog metode.
^■H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) 8 ppm; 6,10 (1H, d, J=9,6 Hz) , 6,75-6,80 (1H, m), 6,89-6,93 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J=2,7, 9,6
Hz), 7,12 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,22-7,29 (2H, m), 7,41-7,48 (1H, Itl) , 10, 95 (1H, S) .
Eksempel 182
2-amino-6-(3-fluorfenyl)-5-(4-metoksy-3-pyridyl)-3-pyridinkarbonitril
Tittelforbindelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempler 7 til 9 og eksempel 3 eller ved analoge metoder.
XK NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm; 3,82 (3H, s), 6,71 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,99-7,04 (1H, m) , 7, 08-7,20 (4H, m) , 7,28-7,35 (1H, m) , 7,36 (1H, dd, J=2,5, 8,4 Hz) , 7,95 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,01 (1H, s);
MS m/e (ESI) 321 (MH+) .
Eksempel 183
2-amino-6-(3-fluorfenyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitril
Ved å anvende 2-amino-6-(3-fluorfenyl)-5-(4-metoksy-3-pyridyl)-3-pyridinkarbonitril ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som i eksempel 4 eller ved en analog metode.
^■H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) 8 ppm; 6,15 (1H, d, J=8,2 Hz) , 6,94-7,02 (1H m), 7,04-7,28 (6H, m), 7,34-7,44 (1H, m), 7,97 (1H, s);
MS m/e (ESI) 307 (MH<+>).
Eksempel 184
2-amino-6-(3-fluorfenyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)-nikotinonitril
Tittelforbindelsen ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempler 1 til 4 og eksempel 1, eller ved en analog metode.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 ppm; 2,30 (6H, s), 6,78 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,10-7,16 (1H m), 7,17-7,23 (1H, m) , 7,26 (2H, S), 7,29-7,35 (1H, m), 8,03 (1H, s);
MS m/e (ESI) 319) (MH+) .
Strukturformlene til tittelforbindelsene i de ovennevnte eksempler 1 til 8, 10 til 76, 78, 79, 81 til 102, 105 til 175 er vist i det etterfølgende.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen representert ved ovennevnte formel (I) er anvendbar som en adenosinreseptor (Alf A2A, A2B eller A3 reseptor) antagonist, særlig en A2B reseptorantagonist. Forsøkseksempler som viser anvendbarheten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som et medikament er vist under.
Forsøkseksempel 1
Måling av evnen til å binde til adenosin A2 reseptor.
Et humant adenosin A1 reseptor cDNA ble uttrykt i overskudd
i CH0K1 celler, og denne mebranprøve ble tilsatt ved en proteinkonsentrasjon på 66,7 /xg/ml til, og suspendert i, 20 mM HEPES buffer, pH 7,4 (10 mM MgCl2, 10 0 mM NaCl). Til 0,45 ml av denne membranprøvesuspensjon ble det tilsatt 0,025 ml 60 nM tritium-merket klorcyklopentyladenosin (<3>H-CCPA, fra NEN Ltd.) og 0,025 ml testforbindelse. Denne blanding fikk stå ved 30°C i 120 min., den ble hurtig filtrert under sug gjennom et glassfiberfilter (GF/B, fra Whatman) og umiddelbart vasket to ganger med 5 ml 50 mM vann-avkjølt Tris-HCl buffer. Deretter ble glassfiberfilteret overført til et rør, en seintillasjonsvæske ble tilsatt dertil og radioaktiviteten på filteret ble målt ved hjelp av en væskescintillasjonsteller. Inhibering av binding av <3>H-CCPA til Ax reseptor ved testforbindelsen ble bestemt ved anvendelse av den etterfølgende formel, og fra denne inhibering ble 50% inhiberingskonsentrasjon (IC50) beregnet (den etterfølgende ligning).
Inhibering (%) = [1-{binding i nærvær av testforbindelsen-ikke-spesifikk binding)/(total binding-ikke-spesifikk binding)}]xl00.
I ovennevnte formel betyr den totale binding <3>H-CCPA-bundet radioaktivitet i fravær av testforbindelsen; den ikke-spesifikke binding betyr <3>H-CCPA-bundet radioaktivitet i nærvær av 100 fiK RPIA ([R] - [l-metyl-2-f enyletyl] adenosin) ; og bindingen i nærvær av testforbindelsen betyr <3>H-CCPA-bundet radioaktivitet i nærvær av testforbindelsen i forhåndsbestemte konsentrasjoner. Inhiberingskonstanten (Ki-verdi) i
tabellen ble bestemt fra formelen til Cheng-Prusoff.
Forsøkseksempel 2
Måling av evnen til å binde til adenosin A2A reseptor.
Et forsøk med inhibering av binding til adenosin A2A reseptor ble gjennomført ved anvendelse av en membranprøve (Receptor Biology Inc.) hvor et adenosin A2A reseptor cDNA var uttrykt i overskudd. Denne membranprøve ble tilsatt ved en proteinkonsentrasjon på 22,2 /ig/ml til, og suspendert i, 2 0 mM HEPES buffer, pH 7,4 (10 mM MgCl2 og 100 mM NaCl) . Til 0,45 ml av denne membranprøvesuspensjon ble det tilsatt 0,025 ml 500 nM tritium-merket 2-p-[2-karboksyetyl]fenetyl-amino-5 ' -N-etylarboksyamidadenosin (<3>H-CGS21680, fra NEN) og 0,025 ml testforbindelse. Denne blanding fikk stå ved 25°C i 90 min., ble hurtig filtrert under sug gjennom et glassfiberfilter (GF/B, fra Whatman)og umiddelbart vasket to ganger med 5 ml 50 mM vann-avkjølt Tris-HCl buffer. Deretter ble glassfiberfilteret overført til et rør, en scintilla-sjonsvæske ble tilsatt dertil og radioaktiviteten på filteret ble målt ved en væskescintillasjonsteller. Inhiberingen av binding av <3>H-CGS21680 til A2A reseptor ved testforbindelsen ble bestemt ved anvendelse av den etterfølgende formel, og fra denne inhibering ble 50% inhiberingskonsentrasjon (IC50) beregnet. Inhibering (%)=[1-{binding i nærvær av testforbindelsen-ikke-spesifikk binding)/(total binding-ikke-spesifikk binding)}]xl00
Her betyr den totale binding <3>H-CGS21680-.bundet radioaktivitet i fravær av testforbindelsen; den ikke-spesifikke binding betyr <3>H-CGS21680-bundet radioaktivitet i nærvær av 100 /aM RPIA; og bindingen i nærvær av testforbindelsen betyr <3>H-CGS21680-bundet radioaktivitet i fravær av testforbindelsen ved forhåndsbestemte konsentrasjoner. Inhiberingskonstanten (Ki-verdi) i tabellen ble bestemt fra formelen til Cheng-Prusoff.
Forsøkseksempel 3
Forsøk med inhibering av en NECA-stimulert produksjon av cAMP i adenosin A2B reseptor-uttrykkende celler
CHOK1 celler hvor en human adenosin A2B reseptor var blitt uttrykt i overskudd ble utplatet på en 24-brønns plate ved en densitet på 1,5 x IO<5> celler/brønn, dyrket over natten og anvendt i forsøket. Grad av inhiberende effekt av testforbindelse på mengden av cAMP dannet ved stimulering med 30 nM 5<1->N-etylkarboksyamidadenosin (NECA fra Sigma) ble evaluert med hensyn til affinitet for A2B reseptor. Dvs. at adhererende celler ble vasket to ganger med 2 ml/brønn Krebs-Ringer bufferoppløsning (inneholdende 0,1% BSA, pH 7,4) og pre-inkubert i 30 min. i et volum på 0,5 ml/brønn. Deretter ble en blandet oppløsning inneholdende NECA og testforbindelsen tilsatt i et volum på 0,1 ml/brønn i nærvær av en fosfodiesteraseinhibitor Ro-20-1724 (et produkt fra RBI). Etter preinkubasjon i 15 min. ble reaksjonen terminert med 0,1 N HC1 i et volum på 300 /il/brønn. Måling av intracellulær cAMP ble gjennomført ved anvendelse av et cAMP enzym-immunoassay kit produsert av Amersham. Inhiberingen av NECA-stimulert produksjon av cAMP ved testforbindelsen ble bestemt ved anvendelse av den etterfølgende likning: Inhibering (%) = [l-{(mengde av cAMP i sameksistensen med NECA og testforbindelsen - mengde av cAMP i kun Krebs-Ringer bufferoppløsning)/(mengde av cAMP ved stimulering med kun NECA-mengde av cAMP i kun Krebs-Ringer buffer-oppløsning) }]xl00
Den evnen som forbindelsen ifølge oppfinnelsen har til å binde til eller den evnen den har til å inhibere adenosinreseptor er som følger.
Forbindelsen ifølge forbindelsen eller et salt derav utviste en utmerket inhiberende aktivitet på adenosinreseptoren.
Forsøkseksempel 4
Evaluering av defekasjonsfremmende virkning
Den defekasjonsfremmende virkning av den adenosin A2B reseptorinhiberende forbindelse som .ble identifisert ved å måle bindingsevnen og inhiberingsevnen derav til adenosinreseptoren i forsøkseksempel 1, et salt derav, et hydrat derav, eller et farmasøytiske preparat inneholdende denne kan evalueres på grunnlag av den etterfølgende metode. SD IGS rotter (6 uker gamle, fra Charles River) ble anbragt i bur (3 dyr/bur) og fikk innledende innta for og vann ad libitum og ble alet i 1 uke. Deretter ble et tarert vannabsorberende ark anbragt under hvert bur, og dyrene ble fastet men fikk vann ad libitum gjennom forsøket. Etter 1,5 timer ble fekalpelletene tatt ut fra hvert bur og observert for avvik før forsøket. Forbindelsen suspendert eller opp-løst i 0,5% (vekt/volum) metylcellulose (MC) ble administrert oralt i en dose på 5 ml/kg. På den ene side ble 0,5% (vekt/- volum) MC kun gitt oralt til kontrollgruppen. Etter
.administrering av forbindelsen ble rottene returnert til buret som var utstyrt med et nytt vannabsorberende ark, og 90 min. etter administreringen ble fekalpelletene på det vannabsorberende ark fjernet fra hvert bur og deres ytre ble observert og de ble deretter talt og veid. Antall fekale
pelleter er uttrykt pr. bur. Etter at de fekale pelleter var fjernet, ble det vannabsorberende ark veid, og vekten bestemt ved å subtrahere den initiale vekten til det vannabsorberende ark fra vekten etter forsøket ble ansett som urinvolumet.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse eller et salt derav utviste en utmerket defekasjons-fremmende virkning.

Claims (23)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved formelen: hvor R<1> er: en cyanogruppe; en karboksygruppe; en karbamoylgruppe med formelen: hvor R<5> og R<6> er valgt blant: hydrogen, C^-Cg-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, hydroksy-C-L-Cg-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-C1-Cg-alkyl, di-C1-C6-alkylamino-C1-C6-alkyl, fenyl, C2-C7-alkenyl, aminokarbonyl-C^-Cg-alkyl, cyano-C^-Cg-alkyl, pyrrolidino-C-L-Cg-alkyl, pyridyl-C1-C6-alkyl, C2-C7-alkynyl; R<2> er: en fenylgruppe som kan være substituert med halogen; en C1-C6-alkoksygruppe; en hydroksygruppe; et hydrogenatom; R<3> er: en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med okso, C-L-Cg- alkoksy, C^^-Cg-alkyl (som eventuelt er substituert med fenyl, C^-Cg-alkoksykarbonyl, CN, OH, halogen, C3-C7-cykloalkyl, tetrahydropyranyl, kromenyl (som eventuelt er substituert med C^^-Cg-alkyl og okso), dioksoindolyl, indolyl, C2-C6-alkanoyl, benzoyl (som eventuelt er substituert med CF3)) , C2-C8-alkenyl som eventuelt er substituert med halogen, C2-C8-alkynyl som eventuelt er substituert med tri-C-L-Cg-alkylsilyl, fenyl (som eventuelt er substituert med CN, C2-C6-alkenyl, C-j^Cg-alkyl, halogen, Cx-Cg-alkoksy) ; en fenylgruppe som eventuelt er substituert med CN, C^Cg- alkyl, C1-C6-alkoks<y>, C1-C3-alkylendioksy, fenyl-C1-C4-alkoksy, fenoksy, OCF3, di-C-L-Cg-alkylamino, C1-C6-alkyltio, halogen, CF3, N02, fenyl, C1-C6-alkylsulfonyl, C2-C6-alkanoyl, formyl, C2-C6-alkenyl; en naftylgruppe; en benzofuranylgruppe eller dibenzofuranylgruppe; en furylgruppe; en tienylgruppe som eventuelt er substituert med Cj^-Cg-alkyl, C2-C6-alkanoyl, formyl, halogen; en benzotienylgruppe; R<4> er: en furylgruppe; en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen; eller et salt derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1 eller et salt derav, hvor R<1> er en cyanogruppe.
3. Forbindelse som angitt i krav 1 eller et salt derav, hvor R<1> er en karbamoylgruppe representert ved formelen: hvor R<5> og R6 har de betydninger som er angitt i krav 1.
4. Forbindelse som angitt i krav 1 eller et salt derav, hvor R<2> er en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom.
5. Forbindelse som angitt i krav 1 eller et salt derav, hvor R<2> er et hydrogenatom.
6. Forbindelsen som angitt i krav 1, hvor forbindelsen er 2-amino-6-(2-furyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)niko-tinonitril, 2-amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridi-nyl) -6-(2-furyl)nikotinonitril, 2-amino-6-(2-furyl)-5-(1-metyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitril, 2-amino-6-(3-fluorfenyl)-5-(6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotino-nitril og 2-amino-6-(3-fluorfenyl)-5-(l-metyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridinyl)nikotinonitril, eller et salt derav.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse representert ved formelen: hvor R<1> er en cyanogruppe, en karboksylgruppe eller en karbamoylgruppe som kan være substituert som angitt i krav 1; R<2 >er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en C^.g-alkoksygruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med et halogen; R<3> er en 6-okso-l,6-dihydropyridylgruppe som kan være substituert som angitt i krav 1; og R4 er som angitt i krav 1, eller et farmakologisk aksepterbart salt derav og en farmakologisk aksepterbar bærer.
8. Preparat som angitt i krav 7, som er et middel for å behandle eller forebygge en sykdom som en adenosinreseptor relaterer til.
9. Preparat som angitt i krav 7, som er et middel for å behandle eller forebygge en sykdom som en adenosin A2 reseptor relaterer til.
10. Preparat som angitt i krav 7, som er et middel for å behandle eller forebygge en sykdom som en adenosin A2B reseptor relaterer til.
11. Preparat som angitt i krav 7, som er en adenosinresep-torantagonist.
12. Preparat som angitt i krav 7, som er en adenosin A2 reseptorantagonist.
13. Preparat som angitt i krav 7, som er en adenosin A2B reseptorantagonist.
14. Preparat som angitt i krav 7, som anvendes for å fremme defekasjon.
15. Preparat som angitt i krav 7, som er et middel for å behandle, forebygge eller forbedre konstipasjon.
16. Preparat som angitt i krav 7, hvor konstipasjonen er funksjonell konstipasjon.
17. Preparat som angitt i krav 7, som er et middel for å behandle irritabel tarm, konstipasjon som følger med irritabel tarm, organisk konstipasjon, konstipasjon som følger med enteroparalytisk ileus, konstipasjon som følger med kongenital fordøyelsessystem-dysfunksjon eller konstipasjon som følger med ileus.
18.. Preparat som angitt i krav 7, som anvendes for å tømme tarmene på tidspunktet for undersøkelse av fordøyelses-systemet eller før og etter en operasjon.
19. Preparat som angitt i krav 7, som er et middel for å behandle eller forebygge diabetes, diabetiske komplikasjoner, diabetisk retinopati, obesitas eller astma.
20. Preparat som angitt i krav 7, som er et hypoglykemisk middel, et middel for å forbedre svekket glukosetoleranse eller et potenserende middel for insulinfølsomhet.
21. Preparat som angitt i krav 7, som er et hypotensivt middel, et diuretika, et terapeutisk middel for osteoporose, et middel mot Parkinsons sykdom, et middel mot Alzheimers sykdom, et terapeutisk middel for inflammatoriske tarmsykdommer eller et terapeutisk middel for Chrons sykdom.
22. Anvendelse av forbindelsen som angitt i krav 1 eller et farmakologisk aksepterbart salt derav for fremstilling av et middel for å behandle eller forebygge en sykdom som en adenosinreseptor relaterer til.
23. Anvendelse som angitt i krav 22, hvor middelet er for å fremme defekasjon, for å behandle, forebygge eller forbedre konstipasjon, for å behandle irritabel tarm, konstipasjon som følger med irritabel tarm, organisk konstipasjon, konstipasjon som følger med enteroparalytisk ileus, konstipasjon som følger med kongenital fordøyelsessystem-dysfunksjon eller konstipasjon som følger med ileus, for å tømme tarmene på tidspunktet for undersøkelse av fordøyelsessystemet eller før og etter en operasjon, for å behandle eller forebygge diabetes, diabetiske komplikasjoner, diabetisk retinopati, obesitas eller astma, eller er et hypoglykemisk middel, et middel for å forbedre svekket glukosetoleranse eller et potenserende middel for insulinfølsomhet, et hypotensivt middel, et diuretika, et terapeutisk middel for osteoporose, et middel mot Parkinsons sykdom, et middel mot Alzheimers sykdom, et terapeutisk middel for inflammatoriske tarmsykdommer eller et terapeutisk middel for Chrons sykdom.
NO20030637A 2000-08-11 2003-02-07 2-aminopyridinforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat NO325873B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000245056 2000-08-11
PCT/JP2001/006870 WO2002014282A1 (fr) 2000-08-11 2001-08-09 Composes 2-aminopyridine et leur utilisation comme medicaments

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20030637D0 NO20030637D0 (no) 2003-02-07
NO20030637L NO20030637L (no) 2003-04-10
NO325873B1 true NO325873B1 (no) 2008-08-11

Family

ID=18735647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030637A NO325873B1 (no) 2000-08-11 2003-02-07 2-aminopyridinforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6750232B2 (no)
EP (1) EP1308441B1 (no)
JP (1) JP4251868B2 (no)
KR (1) KR100804111B1 (no)
CN (1) CN1446202A (no)
AT (1) ATE444752T1 (no)
AU (2) AU7774101A (no)
CA (1) CA2417846A1 (no)
DE (1) DE60140126D1 (no)
HU (1) HUP0700086A2 (no)
IL (2) IL153995A0 (no)
MX (1) MXPA03001136A (no)
NO (1) NO325873B1 (no)
NZ (1) NZ523998A (no)
RU (1) RU2250898C2 (no)
TW (1) TWI298064B (no)
WO (1) WO2002014282A1 (no)
ZA (1) ZA200300482B (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI330183B (no) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
CA2473864C (en) 2002-01-28 2013-06-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composition for use in treating patients suffering from movement disorder
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
WO2004022540A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone and pyridone derivatives as adenosine antagonists
KR20060123208A (ko) * 2003-10-27 2006-12-01 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 피라진 유도체 및 이의 약학적 용도
ES2241496B1 (es) * 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
CN101052618A (zh) * 2004-10-29 2007-10-10 默克公司 用作治疗阿尔茨海默氏病的β－分泌酶抑制剂的2－氨基吡啶化合物
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
PL1928454T3 (pl) 2005-05-10 2015-03-31 Intermune Inc Pochodne pirydonu do modulowania układu kinazy białkowej aktywowanego stresem
WO2007011760A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US20080009623A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine compounds
ES2303776B1 (es) * 2006-12-29 2009-08-07 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b.
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
ES2356032T3 (es) 2007-09-14 2011-04-04 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'-onas 1,3'-disustituidas.
EA014100B1 (ru) * 2008-02-21 2010-08-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валексфарм" Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения
CA3034994A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders
EP2373649B1 (en) 2008-11-28 2013-01-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
SG11201408324QA (en) * 2012-06-12 2015-01-29 Abbvie Inc Pyridinone and pyridazinone derivatives
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
SG11201502527UA (en) 2012-10-05 2015-04-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Gdf-8 inhibitors
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
WO2014121055A2 (en) * 2013-02-04 2014-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
CN105392777B (zh) * 2013-06-27 2020-09-22 株式会社Lg化学 作为gpr120激动剂的联芳基衍生物
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
AU2014361381A1 (en) 2013-12-10 2016-06-16 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
LT3431106T (lt) 2014-01-21 2021-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
KR102414246B1 (ko) 2014-01-21 2022-06-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
ES2580702B1 (es) * 2015-02-25 2017-06-08 Palobiofarma, S.L. Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT3 de melatonina
JP2017149663A (ja) * 2016-02-24 2017-08-31 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 過敏性腸症候群治療剤
KR102254660B1 (ko) 2017-09-28 2021-05-24 씨스톤 파마슈티컬즈 (상하이) 컴퍼니 리미티드 Ａ2ａ수용체 억제제로서의 축합 고리 유도체
WO2019168847A1 (en) * 2018-02-27 2019-09-06 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
CN110240593A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳胺化合物及其制备方法和用途
CN111018858B (zh) * 2018-10-10 2022-11-18 复旦大学 杂环类衍生物及其制备方法和用途
CN113166109B (zh) * 2018-12-28 2024-01-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN111035638A (zh) * 2019-06-24 2020-04-21 南开大学 一种具有腺苷a1/a2a受体选择性的腺苷a1受体拮抗剂
EP4274551A1 (en) * 2021-01-06 2023-11-15 The Penn State Research Foundation Methods and materials for treating bone loss

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD287260A5 (de) * 1989-08-29 1991-02-21 Akademie Der Wissenschaften Der Ddr,De Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen
DE4117802A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-03 Berlin Chemie Ag 2-aminopyridin-3-carbonitrile als selektive hemmstoffe des humanen cytomegalievirus
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
EP1027050B1 (en) * 1997-10-27 2004-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,3-thiazoles as adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of allergy, asthma and diabetes
JP3990061B2 (ja) 1998-01-05 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
US6030969A (en) * 1998-04-09 2000-02-29 Abbott Laboratories 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20040006082A1 (en) 2004-01-08
KR20030022382A (ko) 2003-03-15
IL153995A (en) 2008-03-20
CN1446202A (zh) 2003-10-01
EP1308441A4 (en) 2004-03-03
NZ523998A (en) 2005-07-29
US6750232B2 (en) 2004-06-15
RU2250898C2 (ru) 2005-04-27
EP1308441B1 (en) 2009-10-07
JP4251868B2 (ja) 2009-04-08
WO2002014282A1 (fr) 2002-02-21
NO20030637L (no) 2003-04-10
IL153995A0 (en) 2003-07-31
EP1308441A1 (en) 2003-05-07
MXPA03001136A (es) 2003-06-24
ZA200300482B (en) 2004-05-10
DE60140126D1 (de) 2009-11-19
CA2417846A1 (en) 2003-01-30
TWI298064B (en) 2008-06-21
AU2001277741B2 (en) 2005-12-22
KR100804111B1 (ko) 2008-02-18
AU7774101A (en) 2002-02-25
NO20030637D0 (no) 2003-02-07
HUP0700086A2 (en) 2007-05-29
ATE444752T1 (de) 2009-10-15
JPWO2002014282A1 (ja) 2004-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325873B1 (no) 2-aminopyridinforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat
CN100519549C (zh) 嘧啶化合物以及含有该化合物的药物组合物
US9290450B2 (en) Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
TW593315B (en) Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
TWI301834B (en) Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
KR20020015060A (ko) 축합 이미다졸 화합물 및 당뇨병 치료약
WO2006016548A1 (ja) ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤
CN108602834B (zh) 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN106892898A (zh) 氮杂糖衍生化的喹唑啉类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees