CN101343253B

CN101343253B - 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途

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Publication number: CN101343253B
Application number: CN2008101501204A
Authority: CN
Inventors: 张尊听; 高迷想; 刘谦光; 薛东
Original assignee: Shaanxi Normal University
Current assignee: Shaanxi Normal University
Priority date: 2008-06-24
Filing date: 2008-06-24
Publication date: 2011-03-16
Anticipated expiration: 2028-06-24
Also published as: CN101343253A

Abstract

2-氨基-4，5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途，本发明属于杂环化合物技术领域，涉及到杂环不氢化的含六节环，有两个氮原子作为仅有环杂原子，不与其它环稠合的杂环化合物。在反应釜中加入一种异黄酮，搅拌下加入溶剂和胍，异黄酮与胍摩尔比为1∶1～1∶10，反应液温度为50～100℃，不断滴加碱水溶液，使应体系的pH＝8-10，反应5～50小时，得2-取代-4，5-二芳基嘧啶与未反应物的混合物，反应混合物蒸馏至干，加入混合物50～130倍重量1～5％HCl水溶液，加热、溶解、过滤、调至中性、静置、生成沉淀，过滤，得2-氨基-4，5-二芳基嘧啶粗品，该粗品用40～120倍重量的50～80％乙醇溶液重结晶，即得纯品。

Description

2-氨基-4，5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途

技术领域

本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及到杂环不氢化的含六节环，有两个氮原子作为仅有环杂原子，不与其它环稠合的杂环化合物。

背景技术

嘧啶类化合物是一类具有广泛生物活性的化合物，在生物医药和杂环农药中一直占有十分重要的作用。嘧啶类化合物在医药上的生物活性主要表现在具有抗肿瘤，抗病毒等作用；在农业可作为有效的除草剂，杀虫剂和杀菌剂。由于其在药理学和农用化学品上具有广泛的应用前景，嘧啶类化合物的合成一直是近几十年来有机合成上的热点之一。尽管天然的嘧啶化合物其衍生物在自然界很少存在，但由于其潜在的医药用途，一直倍受化学家们关注。嘧啶类化合物的合成主要是利用脒或胍与α，β-不饱和酮，β-二酮，β-烷氧基或氨基烯酮，N-芳基乙炔亚胺的反应。但这些方法在合成嘧啶类化合物时，因产率较低并且取代位置较难控制等局限性限制了它们的合成。本发明以天然异黄酮其衍生物为先导化合物合成嘧啶类化合物具有以下优点：

1.合成的路线短(一步即可得到目标化合物)，收率高。

2.反应条件温和，易于操作。

3.原子利用率高，产品纯化后处理工艺简单。

4.反应过程中不使用对环境有害的催化剂，反应溶剂为常用可回收溶剂。

天然异黄酮化合物具有广谱的生物医药用途，如染料木素具有明显地抗肿瘤、降血脂、抗动脉粥样硬化及改善妇女更年期症状的作用；大豆苷元具有抗心率失常、抗缺氧缺血、解痉挛、***，抗衰老和抑制癌细胞生长作用，目前在临床上作为治疗心、脑血管疾病的药物应用，但它们的作用比较弱，药物发挥治疗作用需要较长时间。众所周知，生物碱类化合物具有很强的生物活性，所以以天然异黄酮其衍生物为先导化合物合成2-氨基-4，5-二芳基嘧啶化合物，一方面保留了异黄酮化合物的部分结构，另一方面引入了嘧啶环以增强它们的生物活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以天然异黄酮其衍生物为先导化合物制备2-氨基-4，5-二芳基嘧啶类化合物的方法。

本发明的另一个目的在于提供一类具有药用价值的新化合物：2-氨基-4，5-二芳基嘧啶类化合物。

本发明的进一步目的在于提供一种治疗神经***疾病的药物和组合物。

本发明的第四个目的在于提供一种上述化合物和组合物在制备治疗神经***疾病的药物中的应用。

表1化合物1～化合物11的取代基和化学名称

本发明所涉及的2-氨基-4，5-二芳基嘧啶化合物1～化合物11化学结构通式为式1，其取代基和化学名称见表1。

式1

采用化学反应制备本发明的化合物1～化合物11的方法如下：

在反应釜中加入一种异黄酮化合物，搅拌下加入异黄酮化合物60～180倍重量的溶剂，再加入胍，异黄酮化合物与胍摩尔比为1∶1～1∶10，用调温装置使反应液的温度为50～100℃，反应过程中不断滴加5～12％碱水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应5～50小时，得权利要求1中化合物1～化合物11的一种2-氨基-4，5-二芳基嘧啶化合物与未反应物的混合物；将反应后的混合物减压蒸馏至干，加入混合物50～130倍重量的1～5％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜，生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4，5-二芳基嘧啶化合物粗品，再加入粗品40～120倍重量的50～80％乙醇溶液重结晶使其纯化，得2-氨基-4，5-二芳基嘧啶化合物的纯品。

本发明化合物1～化合物11的制备方法中，化学反应所用的溶剂可以是乙醇，甲醇，乙腈，四氢呋喃，甲苯；所用的碱水溶液可以是NaOH或KOH水溶液。

化合物1～化合物11的制备方法，其中所说的异黄酮包括：7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮。

本发明化合物1～化合物11的制备方法中，化学反应的最佳溶剂为乙醇，化学反应的最佳温度为80℃，化学反应的最佳时间分别为：

化合物1为9小时，化合物2为6小时，化合物3为24小时，化合物4为12小时，化合物5为13小时，化合物6为24小时，化合物7为25小时，化合物8为12小时，化合物9为13小时，化合物13为10小时，化合物14为11小时。

本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述化合物1～化合物11为活性成份，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。

本发明的化合物和药物组合物可用于制备治疗神经***疾病药物中的应用。

本发明有效成分化合物1～化合物11制备治疗神经***疾病药物用常规药用制剂的形式来使用；所述的常规药用制剂含作为活性成分的化合物1～化合物11，该活性成分在制剂中与药学上可接受的载体如适宜于胃肠内和胃肠外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混合。该药用制剂可以是固体形式如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂；也可以是液体形式如注射剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂等。

上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂，润湿剂和其它常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因和抗坏血酸等。

上述制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。

本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1～99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5～95％的活性成分。

本发明的活性成分化合物1～化合物11制成各种剂型的口服药物，成人口服，药物中化合物1～化合物11的含量应为每天150mg，一日三次，每次药物中化合物1～化合物3和化合物4～化合物14的含量为50mg，14天为一个疗程，治疗2～3个疗程。成人肌肉注射，药物中化合物1～化合物11的含量应为每天80mg，一日两次，14天为一个疗程，治疗2个疗程；静脉点滴，成人用量，药物中化合物1～化合物11的含量应为每天80mg，一日一次，14天为一个疗程，治疗2个疗程。口服药物或注射药物，儿童用药酌情减量。

发明人从本发明的化合物1～化合物11中选取了化合物1，化合物2，化合物3，化合物6，化合物8和化合物10委托试验单位进行了药效试验，试验结果表明受试化合物在一定的浓度范围之内，均呈现出神经保护作用，证明用本发明制备的药物治疗神经***疾病的有效性，例如脑中风、老年性痴呆、帕金森等疾病。本发明制备的2-氨基-4，5-二芳基嘧啶类化合物是一类结构近似的化合物，它们都是在嘧啶环的4位和5位分别有一个苯环，且嘧啶环4位苯环的2位均有酚羟基。由此推测本发明的化合物1～化合物11对神经***疾病具有治疗作用。若将它们用于临床试验，预期将会有较好的治疗效果。本发明的制备方法采用异黄酮化合物与胍直接反应法，具有工艺简便，所用的设备简单、产品的收率高和生产成本低等优点。

附图说明

图1a，图1b和图1c分别是化合物1的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和红外光谱图；图2a，图2b和图2c分别是本发明化合物2的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和红外光谱图；图3a，图3b，图3c和图3d分别是本发明化合物3的氢核磁共振谱图，氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和红外光谱图；图4a，图4b，4c和4d图分别是本发明化合物4的氢核磁共振谱图，氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和红外光谱图；图5a，图5b和图5c分别是本发明化合物5的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和红外光谱图；图6a，图6b和图6c分别是本发明化合物6的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和红外光谱图；图7a，图7b和图7c分别是本发明化合物7的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和红外光谱图；图8a，图8b和图8c分别是本发明化合物8的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和红外光谱图；图9a，图9b和图9c分别是本发明化合物9的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和红外光谱图；图10a，图10b和图10c分别是本发明化合物10的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和红外光谱图；图11a，图11b和图11c分别是本发明化合物11的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和红外光谱图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。一、化合物1～化合物11制备实施例

实施例1

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物100倍重量的乙醇，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶4，用调温装置使反应液的温度为80℃，反应过程中不断滴加10％NaOH水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应9小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物80倍重量的3％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品。加入粗品80倍重量的95％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得化合物1纯品(产率80％)。

采用本实施例制备的化合物1，经测试，其理化性能如下：

黄色块状晶体，熔点为175.2-176.2℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。

参见图1a，本实施例的化合物1分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：8.24(s，1H)，7.24-7.40(m，5H)，6.80(d，1H，J＝9.0Hz)，6.45(s，1H，J＝1.9Hz)，5.98(d，1H，J₁＝8.8Hz，J₂＝1.6Hz)，5.22(s，2H)，4.51(m，1H，J＝6.0Hz)，1.30(d，6H，J＝6.0Hz)。

参见图1b，本实施例的化合物1分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：162.6，161.8，161.4，161.2，159.6，138.0，132.8，129.3， 129.0，127.5，122.6，111.0，107.0，103.3，69.8，22.0。

参见图1c，本实施例的化合物1的分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)v(cm^-1)：3383，3332，3180，2976，2927，2362，1659，1583，1539，1433，1371，1324，1269，1197，1113，836，702，589，556。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，胍代替实施例1中化合物1的制备中的胍，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物化合物2(产率95％)，化合物3(产率35％)，化合物4(产率80％)，化合物5(产率78％)，化合物6(产率30％)，化合物7(产率33％)，化合物8(产率69％)，化合物9(产率71％)，化合物10(产率77％)，化合物11(产率82％)。

采用本实施例制备的化合物2，经测试，其理化性能如下：

黄色针状晶体，熔点为137.7-138.2℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。

参见图2a，本实施例的化合物2分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：8.28(s，1H)，7.23-7.39(m，5H)，6.85(d，1H，J₁＝9.0Hz)，6.07(d，1H，J₁＝9.1Hz)，5.23(s，2H)，4.47-4.55(m，2H)，1.33(d，6H，J＝6.0Hz)。

参见图2c，本实施例的化合物2分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：161.2，158.8，157.9，157.2，137.1，130.6，128.8，128.6，127.2，122.3，111.6，103.7，101.7，71.3，21.6。

参见图2c，本实施例的化合物2的分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)，v(cm^-1)：3476，3300，3143，2978，2930，1638，1580，1545，1513，1424，1378，1290，1221，1108，1044，792，703。

采用本实施例制备的化合物3，经测试，其理化性能如下：

黄色块状晶体，熔点为264.3-274.0℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。

参见图3a，本实施例的化合物3分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：12.54(s，1H)，9.74(s，1H)，9.48(s，1H)，8.11(s，1H)，6.96-6.75(d，7H)，6.21(s，1H)，5.95(s，1H)。

参见图3b，本实施例的化合物3分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆+D₂O)，δ(ppm)：8.10(s，1H)，6.97(d，2H，J＝8.1Hz)，6.72-6.79(m，3H)，6.25(s，1H，)，5.98(d，1H，J＝8.5Hz)。

参见图3c，本实施例的化合物3分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：161.6，161.3，160.5，160.3，160.0，156.3，131.9，129.9，129.6，129.0，128.5，120.7，115.6，111.7，106.1，103.3。

参见图3d，本实施例的化合物3的分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)，v(cm^-1)：3503，3365，3286，3024，2592，1631，1538，1468，1408，1268，1205，1136，831，734，590，554，415。

采用本实施例制备的化合物4，经测试，其理化性能如下：

黄色晶体，熔点为293.3-294.4℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。

参见图4a，本实施例的化合物4分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：12.56(s，1H)，9.44(s，1H)，8.14(s，1H)，6.87-7.00(m，5H)，6.73(d，2H，J＝7.6Hz)，6.37(s，1H)，6.13(d，1H，J＝8.6Hz)，3.70(s，3H)。

参见图4b，本实施例的化合物4分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆+D₂O)，δ(ppm)：8.15(s，1H)，6.99(d，2H，J＝8.3Hz)，6.90(d，1H，J＝8.7Hz)，6.74(d，2H，J＝8.2Hz)，6.38(s，1H)，6.17(d，1H，J＝8.7Hz)，3.86-4.08(m，72H)，3.71(s，3H)。

参见图4c，本实施例的化合物4分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆+D₂O)，δ(ppm)：161.8，161.3，160.3，160.1，159.1，156.0，131.6，129.9，128.2，121.5，115.5，113.9，104.8，101.5，55.0(附图7c)。

参见图4d，本实施例的化合物4的分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

R(KBr)，v(cm^-1)：3474，3366，2924，1638，1587，1539，1479，1435，1378，1265，1243，1206，1135，835。

采用本实施例制备的化合物5，经测试，其理化性能如下：

黄色晶体，熔点为297.3-298.5℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。

参见图5a，本实施例的化合物5分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：12.27(s，1H)，9.66(s，1H)，8.13(s，1H)，7.11(d，2H，J＝8.2Hz)，6.74-6.92(m，5H)，6.21(s，1H)，5.95(d，1H，J＝8.3Hz)，3.76(s，3H)。

参见图5b，本实施例的化合物5分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：161.8，160.6，160.5，160.0，158.2，131.8，130.3，129.9，120.5，114.1，111.9，106.1，103.2，55.0。

参见图5c，本实施例的化合物5的分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

IR(KBr)，v(cm^-1)：3441，3337，1629，1577，1540，1455，1395，1336，1287，1247，1207，1178，1037，829，826，799。

采用本实施例制备的化合物6，经测试，其理化性能如下：

黄色晶体，熔点为320.2-321.6℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。

本实施例的化合物6的分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

参见图6a，本实施例的化合物6分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：11.38(s，1H)，9.70(s，1H)，8.21(s，1H)，7.71-7.28(m，1H)，7.06(d，1H，J＝9Hz)，6.80-6.96(m，2H)，6.23(d，1H)，6.08-6.12(m，1H)。

参见图6b，本实施例的化合物6分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)162.5，161.3，159.7，158.3，150.8，136.5，135.7，131.7，129.4，124.5，119.5，119.1，113.1，106.4，103.0。

参见图6c，IR(KBr)，v(cm^-1)：3453，3387，3325，3184，1659，1622，1599，1575，1544，1523，1499，1450，1416，1324，1222，1175，1149，849，830，787。

采用本实施例制备的化合物7，经测试，其理化性能如下：

红色晶体，熔点为297.8-298.9℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。

参见图7a，本实施例的化合物7分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：12.32(s，1H)9.62(s，1H)，8.17(s，1H)，8.07(s，1H)，6.72-6.86(m，5H)，6.21(s，1H)，5.92(d，1H，J＝7.9Hz)，3.25(m，1H)，1.06(d，12H)。

参见图7b，本实施例的化合物7分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：161.7，160.3，160.2，159.9，159.8，149.6，135.4，131.7，128.9，123.6，121.5，112.1，105.8，103.1，29.0，22.8。

本实施例的化合物7的分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

参见图7c，IR(KBr)，v(cm^-1)：3564，3471，3354，3230，2962，2600，1635，1595，1576，1542，1490，1456，1405，1351，1252，1286，1271，1202，984，880，833，814。

采用本实施例制备的化合物8，经测试，其理化性能如下：

黄色晶体，熔点为299.1-299.2℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。

本实施例的化合物8的分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

参见图8a，本实施例的化合物8分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：9.22-9.15(m，3H)，8.10(s，1H)，6.97(d，2H，J＝8.2Hz)，6.57(d，2H，J＝8.2Hz)，6.46(s，2H)，5.81(s，2H)，3.60(s，3H)。

参见图8b，本实施例的化合物8分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：162.0，161.7，160.0，157.4，156.2，155.8，128.9，128.4，125.0，114.6，107.8，54.6。

参见图8c，IR(KBr)，v(cm^-1)：3490，3376，3265，3089，1619，1585，1532，1464，1444，1396， 1360，1320，1288，1190，1179，1054，942，820。

采用本实施例制备的化合物9，经测试，其理化性能如下：

黄色晶体，熔点为136.5-137.2℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。

本实施例的化合物9的分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

参见图9a，本实施例的化合物9分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：8.24(s，1H，)，7.12(d，2H，J＝8.2Hz)，6.90(d，2H，J＝8.2Hz)，5.95(s，2H)，5.14(s，2H)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)。

参见图9b，本实施例的化合物9分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：162.4，160.4，160.0，159.6，158.5，156.3，128.9，128.2，124.2，113.8，103.9，94.6，54.7。

参见图9c，IR(KBr)，v(cm^-1)：3496，3372，3219，1616，1621，1541，1464，1437，1362，1285，1247，1181，1156，1056，830，816，556。

采用本实施例制备的化合物10，经测试，其理化性能如下：

红色晶体，熔点为120.1-120.9℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。

本实施例的化合物10的分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

参见图10a，本实施例的化合物10分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：9.21(s，1H)，8.19(s，1H)，7.09(d，2H，J＝8.3Hz)，6.78(d，2H，J＝8.3Hz)，6.56(s，2H)，6.21(s，1H)，3.71(s，3H)，3.69(s，3H)，3.57(s，3H)。

参见图10b，本实施例的化合物10分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：162.2，161.1，158.0，157.5，153.1，150.7，134.1，129.5，129.1，124.3，113.4，95.5，60.3，55.5，54.9。

参见图10c，IR(KBr)，v(cm^-1)：3485，3341，2986，2937，2832，1615，1583，1536，1469，1459，1250，1202，1183，1116，1038，992，942，944，832。

采用本实施例制备的化合物11，经测试，其理化性能如下：

黄色晶体，熔点为234.5-235.6℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。

本实施例的化合物11的分子结构经红外光谱仪测试结果如下：

参见图11a，本实施例的化合物11分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：8.95(s，1H)，8.66(s，1H)，8.15(s，1H)，7.09(d，2H，J＝8.3Hz)，6.77(d，2H，J＝8.3Hz)，6.53(s，2H)，5.89(s，1H)，3.68(d，6H，J＝2.4Hz)，3.52(s，3H)。

参见图11b，本实施例的化合物11分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下：

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)，δ(ppm)：162.2，161.3，157.8，157.6，152.5，150.7，148.3， 129.9，128.9，124.3，113.3，107.8，91.1，60.3，55.4，55.2。

参见图11c，IR(KBr)，v(cm^-1)：3366，2935，2835，1617，1577，1538，1518，1457，1428，1362，1245，1198，1178，1151，1116，1019，972，833，802。

实施例2

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物180倍重量的甲苯，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶4，用调温装置使反应液的温度为100℃，反应过程中不断滴加12％NaOH水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应5小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物50倍重量的5％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜，生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品。加入粗品100倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得化合物1纯品(产率74％)。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物，化合物2(产率95％)，化合物3(产率40％)，化合物4(产率80％)，化合物5(产率80％)，化合物6(产率31％)，化合物7(产率33％)，化合物8(产率62％)，化合物9(产率66％)，化合物10(产率70％)，化合物11(产率82％)。

实施例3

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物80倍重量的甲醇，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶1，用调温装置使反应液的温度为50℃，反应过程中不断滴加5％KOH水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应30小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物110倍重量的2％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品。加入粗品120倍重量的70％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得化合物1纯品 (产率74％)。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率88％)，化合物3(产率68％)，化合物4(产率81％)，化合物5(产率80％)，化合物6(产率52％)，化合物7(产率54％)，化合物8(产率71％)，化合物9(产率74％)，化合物10(产率79％)，化合物11(产率83％)。

实施例4

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物60倍重量的乙腈，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶2，用调温装置使反应液的温度为80℃，反应过程中不断滴加8％NaOH水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应15小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物100倍重量的4％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品。加入粗品70倍重量的90％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1纯品(产率78％)。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率95％)，化合物3(产率64％)，化合物4(产率91％)，化合物5(产率89％)，化合物6(产率51％)，化合物7(产率53％)，化合物8(产率79％)，化合物9(产率83％)，化合物10(产率88％)，化合物11(产率96％)。

实施例5

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物70倍重量的四氢呋喃，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶3，用调温装置使反应液的温度为65℃，反应过程中不断滴加6％NaOH水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应20小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物90倍重量的3％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品110倍重量的60％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得化合物1纯品(产率78％)。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率96％)，化合物3(产率74％)，化合物4(产率91％)，化合物5(产率93％)，化合物6(产率60％)，化合物7(产率64％)，化合物8(产率85％)，化合物9(产率87％)，化合物10(产率92％)，化合物11(产率95％)。

实施例6

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物120倍重量的乙醇，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶7，用调温装置使反应液的温度为70℃，反应过程中不断滴加9％NaOH水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应8小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物130倍重量的1％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品90倍重量的90％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得化合物1纯品(产率60％)。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和 4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率90％)，化合物3(产率37％)，化合物4(产率73％)，化合物5(产率74％)，化合物6(产率31％)，化合物7(产率33％)，化合物8(产率62％)，化合物9(产率64％)，化合物10(产率63％)，化合物11(产率65％)。

实施例7

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物90倍重量的甲苯，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶8，用调温装置使反应液的温度为90℃，反应过程中不断滴加7％KOH水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应18小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物70倍重量的3％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品40倍重量的95％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得化合物1纯品(产率80％)。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率97％)，化合物3(产率70％)，化合物4(产率69％)，化合物5(产率70％)，化合物6(产率52％)，化合物7(产率70％)，化合物8(产率82％)，化合物9(产率87％)，化合物10(产率90％)，化合物11(产率94％)。

实施例8

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物150倍重量的四氢呋喃，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶9，用调温装置使反应液的温度为65℃，反应过程中不断滴加8％KOH水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应10小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物60倍重量的5％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品60倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得化合物1纯品(产率60％)。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率79％)，化合物3(产率40％)，化合物4(产率70％)，化合物5(产率71％)，化合物6(产率34％)，化合物7(产率38％)，化合物8(产率62％)，化合物9(产率65％)，化合物10(产率68％)，化合物11(产率70％)。

实施例9

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物160倍重量的甲醇，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶10，用调温装置使反应液的温度为60℃，反应过程中不断滴加10％KOH水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应12小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物80倍重量的4％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品100倍重量的90％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得化合物1纯品(产率60％)。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率75％)，化合物3(产率38％)，化合物4(产率65％)，化合物5(产率67％)，化合物6(产率31％)，化合物7(产率35％)，化合物8(产率61％)，化合物9(产率64％)，化合物10(产率66％)，化合物11(产率68％)。

实施例10

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物90倍重量的四氢呋喃，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶6，用调温装置使反应液的温度为75℃，反应过程中不断滴加12％KOH水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应25小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物110倍重量的3％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品120倍重量的50％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得化合物1纯品

(产率85％)。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率96％)，化合物3(产率78％)，化合物4(产率81％)，化合物5(产率80％)，化合物6(产率72％)，化合物7(产率75％)，化合物8(产率80％)，化合物9(产率86％)，化合物10(产率84％)，化合物11(产率85％)。

实施例11

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物80倍重量的四氢呋喃，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶2，用调温装置使反应液的温度为70℃，反应过程中不断滴加7％NaOH水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应30小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物60倍重量的5％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品90倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得化合物1纯品(产率82％)。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮， 4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率96％)，化合物3(产率76％)，化合物4(产率90％)，化合物5(产率91％)，化合物6(产率73％)，化合物7(产率75％)，化合物8(产率82％)，化合物9(产率85％)，化合物10(产率93％)，化合物11(产率95％)。

实施例12

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物70倍重量的四氢呋喃，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶3，用调温装置使反应液的温度为80℃，反应过程中不断滴加6％NaOH水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应16小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物70倍重量的4％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品80倍重量的70％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得化合物1纯品(产率80％)。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，胍代替实施例1中化合物1的制备中的胍，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率95％)，化合物3(产率68％)，化合物4(产率85％)，化合物5(产率86％)，化合物6(产率55％)，化合物7(产率60％)，化合物8(产率81％)，化合物9(产率85％)，化合物10(产率82％)，化合物11(产率83％)。

实施例13

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物140倍重量的乙腈，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶4，用调温装置使反应液的温度为50℃，反应过程中不断滴加8％KOH水溶液，保持反应体系的 pH＝8-10，反应6小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物100倍重量的2％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品100倍重量的50％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得化合物1纯品(产率50％)。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率63％)，化合物3(产率30％)，化合物4(产率51％)，化合物5(产率50％)，化合物6(产率26％)，化合物7(产率29％)，化合物8(产率55％)，化合物9(产率56％)，化合物10(产率54％)，化合物11(产率53％)。

实施例14

化合物1的制备

在本实施例中，先将7-异丙氧基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入7-异丙氧基异黄酮化合物100倍重量的四氢呋喃，再加入胍，7-异丙氧8基异黄酮与胍摩尔比为1∶9，用调温装置使反应液的温度为60℃，反应过程中不断滴加10％NaOH水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应28小时，得到2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏至干，再加入混合物60倍重量的4％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶粗品，加入粗品90倍重量的85％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得化合物1纯品(产率84％)。

化合物2～化合物11的制备

在本实施例中，以7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮和4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的7-异丙氧基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率95％)，化合物3(产率72％)，化合物4(产率80％)，化合物5(产率82％)，化合物6(产率61％)，化合物7(产率65％)，化合物8(产率84％)，化合物9(产率89％)，化合物10(产率84％)，化合物11(产率86％)。

二、制剂实施例

实施例15

以制备本发明化合物12-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶片剂1000片为例所用的原料和辅料配比如下：

化合物1 50g

淀粉 250g

淀粉浆(10％) 85g

硬脂酸镁 15g

采用常规片剂的制备工艺制成，每片重0.4g，每片2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶的含量为50mg。用法：成人一日三次，每次1片口服，儿童酌情减量。

制备本发明化合物2～化合物11片剂制备工艺与制备本发明化合物1片剂制备工艺相同。

实施例16

以制备本发明化合物12-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶散剂1000袋为例所用的原料和辅料配比如下：

化合物1 40g

乳糖 2800g

淀粉浆(10％) 60g

采用常规散剂的制备工艺制成，每袋重3g，每片2-氨基-4-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-5-苯基嘧啶的含量为50mg。用法：成人一日三次，每次1袋口服，儿童酌情减量。

制备本发明化合物2～化合物11散剂制备工艺与制备本发明化合物1散剂制备工艺相同。

发明人将本发明的有效成分化合物1，化合物2，化合物3，化合物6，化合物8，化合物10委托试验单位进行了药效试验，例举下列实验内容其试验结果，证明用本发明制备的药物治疗脑中风、老年性痴呆、帕金森等神经***疾病的有效性。

1.实验目的

体外筛选具有神经保护的化合物。

2.实验方法

体外以缺糖、连二亚硫酸钠除氧建立PC12细胞的缺糖缺氧/复糖损伤模型，加入药物孵育，检测细胞活力。

3.试验步骤

(1).细胞培养：从液氮中取出PC12细胞复苏于培养皿中，以含10％胎牛血清、5％马血清的DMEM培养基培养。

(2).种板：待PC12细胞生长至80％融合，用0.25％的胰酶进行消化，以8×103～1×104个每孔接种于96孔板。

(3).造模：待96孔板中的细胞长满单层后(一般48h)，将原培养液吸出，每孔加入100uL滤过菌的earle’s液，作用30min后将其吸出，每孔加入终浓度为2mmol/L的Na₂S₂O₄ (溶于D-hanks中)作用1h.，即造成PC12细胞缺糖缺氧模型。

(4).加药：先将含Na₂S₂O₄的D-hanks液吸出，每孔加入98uL无血清的DMEM，然后分别加入终浓度为：1μg/mL、10μg/mL、100μg/mL、1mg/mL的候选化合物。以尼莫地平为阳性药。

(5).培养：37℃、5％培养箱中孵育24h。

(6).固定：细胞孵育24h后，每孔加入50％的TCA 25uL(使终浓度为10％)置于4℃，1h使细胞固定。然后用蒸馏水洗5遍空气干燥。

(7).染色：待板干燥后，每空加入100μL 0.2％SRB染色10min，用1％的醋酸洗5遍，空气干燥

(8).每孔加入150μL tris溶液，震荡后，于540nm处测吸光度值。

4.实验结果与分析

受试药物对PC12细胞缺氧缺糖损伤的保护作用的作用见表1。

从表1可知，所筛选的2-氨基-4，5-芳基嘧啶类化合物在一定的浓度范围之内，均呈现出神经保护作用。

所筛选的2-氨基-4，5-芳基嘧啶类化合物是以黄酮类化合物为前体合成，一般认为黄酮类化合物有抗氧化、耐缺氧、扩张冠状动脉等多种生理活性，所筛选的2-氨基-4，5-芳基嘧啶类化合物在黄酮母核上加入了含氮集团，是一类结构比较新颖的化合物，本试验结果显示，所筛选的2-氨基-4，5-芳基嘧啶类化合物均有神经保护作用，该类化合物的生物活性其药用价值也值得进一步的研究。

表1

化合物编号

1

2

3

6

8

10

正常对照

2.63±0.03

2.56±0.04

2.43±0.02

2.37±0.04

2.21±0.03

2.32±0.04

模型对照

1.52±0.14^**

1.21±0.11^**

1.08±0.13^**

1.17±0.12^**

1.34±0.14^**

1.25±0.15^**

1μg/mL

1.82±0.17^△△

1.56±0.14^△

1.33±0.12^△

1.57±0.16^△

1.22±0.14

1.32±0.14

10μg/mL

2.18±0.21^△△

1.63±0.19^△△

1.48±0.15^△

1.88±0.19^△△

1.58±0.16

1.54±0.18^△

100μg/mL

1.96±0.18^△△

1.76±0.17^△△

1.56±0.17^△△

1.93±0.21^△△

1.66±0.17^△

1.74±0.15^△△

1mg/mL

1.88±0.19^△△

1.71±0.18^△△

1.58±0.17^△△

1.91±0.22^△△

1.51±0.13

1.68±0.18^△△

与正常对照比较^**P＜0.05，^**P＜0.01；与模型对照比较^△P＜0.05，^△△P＜0.01，n＝5

Claims

1.一种下述结构通式1的2-氨基-4，5-二芳基嘧啶化合物1～化合物11的制备方法，该方法包括以下步骤：

结构通式1

在反应釜中加入一种异黄酮化合物，搅拌下加入异黄酮化合物60～180倍重量的溶剂，再加入胍，异黄酮化合物与胍摩尔比为1∶1～1∶10，用调温装置使反应液的温度为50～100℃，反应过程中不断滴加5～12％碱水溶液，保持反应体系的pH＝8-10，反应5～50小时，得化合物1～化合物11的一种2-氨基-4，5-二芳基嘧啶化合物与未反应物的混合物；将反应后的混合物减压蒸馏至干，加入混合物50～130倍重量的1～5％HCl水溶液，加热，溶解，过滤，调至中性，静置过夜，生成沉淀，减压过滤，得2-氨基-4，5-二芳基嘧啶化合物粗品，再加入粗品40～120倍重量的50～95％乙醇溶液重结晶使其纯化，得2-氨基-4，5-二芳基嘧啶化合物的纯品；

异黄酮化合物1～化合物11

化合物1～化合物11的取代基和化学名称

2.按照权利要求1所述的制备方法，其中异黄酮化合物与胍的反应温度为50～100℃，化学反应时间为5～30h，所说的异黄酮为：7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基-8-溴异黄酮，4′，7-二羟基异黄酮，4′-羟基-7-甲氧基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，4′，5-二羟基-7-甲氧基异黄酮，4′，7-二甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，6，7-三甲氧基-5-羟基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮。

3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所用的溶剂为乙醇或甲醇或乙腈或四氢呋喃或甲苯，所用的碱水溶液为5～12％的NaOH或KOH水溶液。