CN113166119B - 取代芳基化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

取代芳基化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药及其制备方法和用途，包含所述化合物的药物组合物以及它们的治疗用途。上述化合物或其药物组合物能够抑制腺苷A2a受体活性，可用于治疗或预防与腺苷A2a受体有关疾病，尤其是用于***。

Description

取代芳基化合物及其制备方法和用途
本申请是以CN申请号为201811616858.5，申请日为2018年12月28日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
技术领域
本申请涉及取代芳基化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药及其制备方法和用途。本申请还涉及包含所述化合物的药物组合物以及它们的治疗用途。
背景技术
腺苷是一种体内抑制炎症和免疫应答的信号分子，细胞外腺苷主要有2种来源，细胞内腺苷的转运和细胞外腺嘌呤核苷的水解。腺苷受体是一种G蛋白偶联受体(GPCRs)，该家族受体主要包括A1、A2a、A2b和A3四种受体。其中，A2a和A2b受体与激活腺苷酸环化酶的Gs蛋白偶联，刺激产生细胞内环磷酸腺苷(cAMP)。
腺苷A2a受体表达于免疫***中的一些细胞表面，如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。肿瘤产生的腺苷能与肿瘤组织浸润免疫细胞表面的腺苷A2a受体相互作用，使免疫细胞内cAMP量升高，抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力，使机体发生免疫耐受，进而使肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视，主要表现在两个方面：(1)阻断能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞活化和发挥功能；(2)增加能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T-regs)数量。在肿瘤细胞向癌细胞演化形成的过程中，它们利用这些机制来逃避免疫***的监视和攻击，提高自己的生存率。腺苷A2a受体基因敲除的小鼠可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖，将黑色素瘤或淋巴瘤细胞移植到野生型小鼠体内比移植到腺苷A2a受体基因敲除小鼠体内更容易生长，并且腺苷A2a受体基因敲除小鼠对肿瘤疫苗有更好的应答。
腺苷A2a受体在免疫细胞上高水平表达，腺苷A2a受体的激活可以促使机体产生免疫耐受，促使肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。腺苷A2a受体拮抗剂直接靶向免疫细胞表面腺苷A2a受体，抑制该受体的激活，进而抑制免疫细胞内cAMP的产生，消除由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制，达到肿瘤治疗的效果。因此，腺苷A2a受体拮抗剂作为肿瘤治疗药物在医药行业具有良好的应用前景。
Corvus公司的CPI-444是对腺苷A2a受体具有拮抗作用的化合物，适应症是肿瘤，在此之前，CPI-444曾用于治疗中枢神经***疾病的临床试验中。WO01/62233公开了氨基吡啶化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为帕金森病或老年痴呆药物的治疗剂。WO2011/095625A1公开了一种氨基三嗪化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为运动障碍、中风、或帕金森病的治疗剂。
因此，腺苷A2a受体拮抗剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。为了达到更好的肿瘤治疗效果，更好地满足市场需求，亟需开发用于***的、特别是具有低中枢神经***毒副作用的腺苷A2a受体拮抗剂。
申请内容
本申请涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，
其中：
X1为N或CR3；
X2为N或CR4；
且当X1为CR3时，X2不为N；
环A1选自C3-10环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述环A1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基-氨基-和二(C1-6烷基)-氨基-和4-12元杂环基；
环A2选自C3-10环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基(优选地，所述5-10元杂芳基为5-10元含氮杂芳基)，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基-氨基-和二(C1-6烷基)-氨基-和4-12元杂环基，且环A2不为1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-12元杂环基-C1-6烷基-或5-10元杂芳基-C1-6烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-12元杂环基-C1-6烷基-或5-10元杂芳基-C1-6烷基-任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和4-12元杂环基；或者，
R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成4-12元含氮杂环基(优选地，所述4-12元含氮杂环基包含一个或多个选自氮和氧的杂原子)，所述4-12元含氮杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基和4-12元杂环基；
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基-氨基-和二(C1-6烷基)-氨基-，并且
所述化合物不是以下化合物：
1-(5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)-3-苯基脲，
1-(5-(2-溴-5-羟基苯基)-4-乙基-6-苯基嘧啶-2-基)脲，
1-(5-(2-氯-5-羟基苯基)-4-乙基-6-苯基嘧啶-2-基)脲，
1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-羟基-5-甲基苯基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)脲，
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-羟基-5-甲基苯基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)脲，
1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)脲，
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-甲氧基5-甲基苯基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)脲，
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)脲。
在某些实施方案中，本申请式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R3和R4各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基-和二(C1-6烷基)-氨基-。
在某些实施方案中，本申请式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物不是1-(6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)脲。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物具有式IIa、式IIb或式IIc所示的结构，
其中：环A1、环A2、R1、R2、R3和R4的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物具有式IIa、式IIb或式IIc所示的结构，其中，环A1、环A2、R3和R4的定义如本申请所述，
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基-C1-6烷基-或5-6元杂芳基-C1-6烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基-C1-6烷基-或5-6元杂芳基-C1-6烷基-任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和4-7元杂环基；或者，
R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成4-12元含氮杂环基(例如4-6元含氮杂环基)，所述4-12元含氮杂环基(例如4-6元含氮杂环基)任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基和4-12元杂环基。
某些实施方案中，R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成4-12元含氮杂环基(例如4-6元含氮杂环基)，所述4-12元含氮杂环基包含一个或多个选自氮和氧的杂原子，所述4-12元含氮杂环基(例如4-6元含氮杂环基)任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基和4-12元杂环基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A1选自苯基和5-6元杂芳基，所述环A1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A1选自苯基、呋喃-2-基和呋喃-3-基，所述环A1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A1选自苯基和呋喃-2-基，所述环A1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A1选自苯基、4-氟苯基、4-乙基苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、5-甲基-呋喃-2-基、3-甲基-呋喃-2-基和4-甲基-呋喃-2-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A1选自苯基、4-氟苯基、4-乙基苯基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A1选自4-硝基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A1选自4-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A1选自5-甲基-呋喃-2-基、3-甲基-呋喃-2-基和4-甲基-呋喃-2-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A1选自4-氟苯基和5-甲基-呋喃-2-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A1为4-氟苯基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A1为5-甲基-呋喃-2-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2选自C6-10芳基和5-10元含氮杂芳基，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2选自苯基、吡啶基和喹唑啉基，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基和喹唑啉-8-基，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2选自苯基、吡啶-4-基和喹唑啉-6-基，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2选自苯基、吡啶-4-基和喹唑啉-6-基，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2选自苯基、吡啶-4-基和喹唑啉-6-基，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氯、甲基、三氟甲基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2选自吡啶-4-基和喹唑啉-6-基，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氯、甲基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2为苯基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2为吡啶-4-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2为喹唑啉-6-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：溴、氰基、硝基、甲基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：乙基、正丙基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：异丙基、三氟甲基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2选自3-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基吡啶-4-基、2-氯-6-(三氟甲基)-吡啶-4-基和4-甲基喹唑啉-6-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2为4-甲基喹唑啉-6-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2为2-氯-6-甲基吡啶-4-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A2为2-氯-6-(三氟甲基)-吡啶-4-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基-C1-6烷基-或5-6元杂芳基-C1-6烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基-C1-6烷基-或5-6元杂芳基-C1-6烷基-任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和4-7元杂环基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基-C1-6烷基-或5-6元杂芳基-C1-6烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基-C1-6烷基-或5-6元杂芳基-C1-6烷基-任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基，其中所述C1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、苯基、吡啶基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-2-基丙基、甲氧基乙基和2-羟基-2-甲基-丙基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2各自独立地选自氢、甲基、甲氧基乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、苯基和吡啶-2-基甲基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2各自独立地选自2-羟基-2-甲基-丙基、苯基和吡啶-2-基甲基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2各自独立地为氢、甲基或2-甲氧基乙基。
在某些实施方案中，R1为氢或甲基，且R2为氢、甲基、苯基、吡啶-2-基甲基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-甲氧基乙基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1为氢或甲基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R2为甲基、苯基、吡啶-2-基甲基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-甲氧基乙基。在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1为氢或甲基，且R2为氢、甲基、苯基、吡啶-2-基甲基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-甲氧基乙基；
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1为氢或甲基，且R2为甲基、吡啶-2-基甲基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-甲氧基乙基。在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成4-7元含氮杂环基，所述4-7元含氮杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、C3-6环烷基和4-7元杂环基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成4-7元含氮杂环基(例如，所述4-7元含氮杂环基含有一个或多个选自氧和氮的杂原子)，所述4-7元含氮杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-和4-7元杂环基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成哌啶基、吗啉基或哌嗪基，所述哌啶基、吗啉基或哌嗪基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、哌啶-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成哌啶基或吗啉基，所述哌啶基或吗啉基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、哌啶-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成哌嗪基，所述哌嗪基或任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、哌啶-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成哌啶基、吗啉基、4-氰基哌啶基、4-甲氧基哌啶基或1,4’-连哌啶基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成4-甲基哌嗪基、2-甲基吗啉基、2,6-二甲基吗啉基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成哌啶基、4-氰基哌啶基、4-甲氧基哌啶基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成1,4’-连哌啶基、4-甲基哌嗪基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成吗啉基，所述吗啉基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成吗啉基、2-甲基吗啉基或2,6-二甲基吗啉基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成吗啉基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成2-甲基吗啉基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成2,6-二甲基吗啉基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3和R4各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷基-氨基-和二(C1-6烷基)-氨基-。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3和R4各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基-和二(C1-6烷基)-氨基-。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3和R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3和R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3选自氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3选自氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3为氢、氟或氯。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3选自溴、甲基、乙基、正丙基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3选自异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3选自丙氧基、甲基氨基、乙基氨基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3选自二甲基氨基和二乙基氨基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3为氟。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4选自氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4选自氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4选自氢、氟、氯。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4选自溴、甲基、乙基、正丙基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4选自异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4选自丙氧基、甲基氨基、乙基氨基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4选自二甲基氨基和二乙基氨基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4为氢、氯、氰基或环丙基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4为氢。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R4为氯、氰基或环丙基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
/>
/>
本申请所述化合物中的原子可以被其同位素替代。例如12C可被其同位素13C或14C替代；1H可被2H(D，氘)或3H(T，氚)替代等。本申请包括式I所述化合物以及式I化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的同位素标记的化合物。
本申请还涉及制备所述化合物的方法，其包括以下合成路线：
合成路线一：化合物IIa-A的制备方法
其中：Hal1和Hal2各自独立地为相同或不同的卤素，例如Cl、Br或I；Y为硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)2或者其余基团如本申请所定义。
步骤A：化合物IIa-1与化合物IN-a反应得到化合物IIa-A
化合物IIa-1与化合物IN-a发生偶联反应得到化合物IIa-A。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选四(三苯基膦)钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钠。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯或上述有机溶剂和水的混合溶剂，例如是甲苯、甲醇和水的混合溶剂。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选95℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是1-24小时，例如11小时。
合成路线二：化合物IIa的制备方法
其中：Hal2为卤素，例如Cl、Br或I，优选为Br；Y为硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)2或者其余基团如本申请所定义。
步骤A：化合物IIa-A与化合物IN-b反应得到化合物IIa-2
化合物IIa与化合物IN-b发生偶联反应得到化合物IIa-2。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选四(三苯基膦)钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯或上述有机溶剂和水的混合溶剂，例如是1,4-二氧六环和水的混合溶剂。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选95℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是1-24小时，优选12小时。
步骤B：将化合物IIa-2与化合物IN-c反应得到式IIa的化合物
化合物IIa-2可以与三光气反应，将氨基转换成异氰酸酯，再与IN-c反应得到式IIa的化合物。所述反应优选在适合的有机溶剂和碱中进行。所述有机溶剂可选自直链或环状醚类(例如四氢呋喃或***等)、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜及其任意组合，优选四氢呋喃。所述碱是有机碱，例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度可以是-40℃至60℃，例如0-25℃。所述反应优选进行合适的时间，例如0.5-2小时。
化合物IIa-2也可以在溶剂中并且在碱的存在下先与氯甲酸苯酯反应，再与IN-c反应得到式IIa的化合物。所使用的碱只要其不抑制反应即可，常选有机碱，如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺。所使用的溶剂只要其不抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、乙腈等，优选四氢呋喃。反应温度通常为0℃到60℃，优选室温。反应时间通常是1-12小时，优选4小时。
合成路线三：化合物IIb-A的制备方法
其中：Hal1为卤素，例如Cl、Br或I，优选为Br；其余基团如本申请所定义。
步骤A：化合物IIb-1与化合物IN-d反应得到化合物IIb-2
化合物IIb-1与化合物IN-d反应得到化合物IIb-2。该反应优选在无溶剂条件下进行，该反应也可以在不会抑制反应的溶剂中进行，如1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、苯或甲苯等。反应温度通常为室温到120℃，优选80℃。反应时间通常是6-24小时，优选12小时。
步骤B：化合物IIb-2与IN-e反应得到化合物IIb-3
化合物IIb-2与化合物IN-e在溶剂中并且在碱的存在下反应得到化合物IIb-3。所使用的胍(IN-e)可以与酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸形成盐，优选盐酸盐。所使用的碱只要其不抑制反应即可，包括碱金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选碳酸钾。所使用的溶剂只要其不抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料和碱即可，如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和乙醇等，优选乙醇。反应温度通常为室温到120℃，优选80℃。反应时间通常是12-36小时，优选20小时。
步骤C：化合物IIb-3与卤化剂反应得到化合物IIb-A
化合物IIb-3与卤化剂在溶剂中反应得到化合物IIb-A。所使用的卤化剂可以是N-溴代丁二酰亚胺或溴素，优选N-溴代丁二酰亚胺。所使用的溶剂只要其不抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲氧基乙烷等，优选N,N-二甲基甲酰胺。反应温度通常为-20℃到室温，优选0℃到室温。反应时间通常是1-24小时，优选12小时。
合成路线四：化合物IIb的制备方法
其中：Hal1为卤素，例如Cl、Br或I，优选为Br；Y为硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)2或者其余基团如上文所定义。
步骤A：化合物IIb-A与化合物IN-b反应得到化合物IIb-4
化合物IIb-A与化合物IN-b发生偶联反应得到化合物IIb-4。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或上述有机溶剂和水的混合溶剂，例如是1,4-二氧六环和水的混合溶剂。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选100℃。反应时间通常是1-8小时，优选4小时。
步骤B：化合物IIb-4与IN-c反应得到式IIb的化合物
化合物IIb-4可以与三光气反应，将氨基转换成异氰酸酯，再与IN-c反应得到式IIb的化合物。所述反应优选在适合的有机溶剂和碱中进行。所述有机溶剂可选自直链或环状醚类(例如四氢呋喃或***等)、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜及其任意组合，优选四氢呋喃。所述碱是有机碱，例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度可以是-40℃至60℃，例如0-25℃。所述反应优选进行合适的时间，例如0.5-2小时。
化合物IIb-4也可以在溶剂中并且在碱的存在下先与氯甲酸苯酯反应，再与IN-c反应得到式IIb的化合物。所使用的碱只要其不抑制反应即可，常选有机碱，如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺。所使用的溶剂只要其不抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、乙腈等，优选四氢呋喃。反应温度通常为0℃到60℃，优选室温。反应时间通常是1-12小时，优选4小时。
合成路线五：化合物IIb的另一种制备方法
其中：Hal1为卤素，例如Cl、Br或I，优选为Br；Y为硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)2或者其余基团如上文所定义。
步骤A：化合物IIb-A与化合物IN-c反应得到化合物IIb-5
化合物IIb-A可以与三光气反应，将氨基转换成异氰酸酯，再与IN-c反应得到化合物IIb-5。所述反应优选在适合的有机溶剂和碱中进行。所述有机溶剂可选自直链或环状醚类(例如四氢呋喃或***等)、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜及其任意组合，优选四氢呋喃。所述碱是有机碱，例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度可以是-40℃至60℃，例如0-25℃。所述反应优选进行合适的时间，例如0.5-2小时。
化合物IIb-A也可以在溶剂中并且在碱的存在下先与氯甲酸苯酯反应，再与IN-c反应得到化合物IIb-5。所使用的碱只要其不抑制反应即可，常选有机碱，如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺。所使用的溶剂只要其不抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、乙腈等，优选四氢呋喃。反应温度通常为0℃到60℃，优选室温。反应时间通常是1-12小时，优选4小时。
步骤B：化合物IIb-5与化合物IN-b反应得到式IIb的化合物
化合物IIb-5与化合物IN-b发生偶联反应得到式IIb的化合物。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或上述有机溶剂和水的混合溶剂，例如是1,4-二氧六环和水的混合溶剂。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选80℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是8-24小时，例如12小时。
合成路线六：化合物IIc-A的制备方法
其中：Hal1为卤素，例如Cl、Br或I，优选为Br；其余基团如上文所定义。
步骤A：化合物IIb-1与氧化剂反应得到化合物IIc-1
化合物IIb-1与氧化剂在溶剂中反应得到化合物IIc-1。所使用的氧化剂可以是二氧化硒、高锰酸钾、高碘酸钠、过氧化氢等，优选二氧化硒。该反应可以在不会抑制反应的溶剂中进行，如1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或上述有机溶剂和水的混合溶剂，优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂。反应温度通常为室温到120℃，优选110℃。反应时间通常是3-14小时，优选5小时。
步骤B：化合物IIc-1与化合物IN-f反应得到化合物IIc-2
化合物IIc-1与化合物IN-f在酸的存在下反应得到化合物IIc-2。所使用的氨基胍(IN-f)可以与酸例如盐酸、碳酸、氢碘酸、硫酸或乙酸形成盐，优选碳酸氢盐。所使用的酸只要其不抑制反应即可，包括盐酸、醋酸、硫酸、三氟醋酸，优选醋酸。该反应优选在无溶剂条件下进行。然而，该反应也能在一定程度上能溶解原料而不会抑制反应的溶剂中进行，如1,4-二氧六环、乙醇、四氢呋喃、苯或甲苯等。反应温度通常为室温到120℃，优选100℃。反应时间通常是1-12小时，优选6小时。
步骤C：化合物IIc-2与卤化剂反应得到化合物IIc-A
化合物IIc-2与卤化剂在溶剂中反应得到化合物IIc-A。所使用的卤化剂可以是N-溴代丁二酰亚胺或溴素，优选N-溴代丁二酰亚胺。所使用的溶剂只要其不抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲氧基乙烷等，优选N,N-二甲基甲酰胺。反应温度通常为-20℃到室温，优选室温。反应时间通常是1-8小时，优选2小时。
合成路线七：化合物IIc-A的另一种制备方法
其中：Hal1为卤素，例如Cl、Br或I，优选为Br；其余基团如上文所定义。
步骤A：化合物IIc-3与化合物IN-g反应得到化合物IIc-4
化合物IIc-3与化合物IN-g在酸的存在下反应得到化合物IIc-4。所使用的酸只要其不抑制反应即可，包括盐酸、醋酸、硫酸、三氟醋酸，优选三氟醋酸。该反应能在一定程度上能溶解原料而不会抑制反应的溶剂中进行，如二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮，优选氯仿。反应温度通常为室温到80℃，优选室温。反应时间通常是1-8小时，优选2小时。
步骤B：化合物IIc-4与氧化剂反应得到化合物IIc-A
化合物IIc-4与氧化剂在溶剂中反应得到化合物IIc-A。所使用的氧化剂可以是K3[Fe(CN)6]、DDQ、二氧化锰、高锰酸钾等，优选K3[Fe(CN)6]。该反应能在一定程度上能溶解原料而不会抑制反应的溶剂中进行，如水、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜或上述有机溶剂和水的混合溶剂，优选水。反应温度通常为室温到120℃，优选室温。反应时间通常是3-14小时，优选12小时。
合成路线八：化合物IIc的制备方法
其中：Hal1为卤素，例如Cl、Br或I，优选为Br；Y为硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)2或者其余基团如上文所定义。
步骤A：化合物IIc-A与化合物IN-b反应得到化合物IIc-5
化合物IIc-A与化合物IN-b发生偶联反应得到化合物IIc-5。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选四(三苯基膦)钯。所述碱是无机碱，例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，优选碳酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或上述有机溶剂和水的混合溶剂，例如是1,4-二氧六环和水的混合溶剂。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选80℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是1-24小时，例如6小时。
步骤B：化合物IIc-5与化合物IN-c反应得到式IIc的化合物
化合物IIc-5可以与三光气反应，将氨基转换成异氰酸酯，再与化合物IN-c反应得到式IIc的化合物。所述反应优选在适合的有机溶剂和碱中进行。所述有机溶剂可选自直链或环状醚类(例如四氢呋喃或***等)、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜及其任意组合，优选四氢呋喃。所述碱是有机碱，例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度可以是-40℃至60℃，例如0-25℃。所述反应优选进行合适的时间，例如0.5-2小时。
化合物IIc-5也可以在溶剂中并且在碱的存在下先与氯甲酸苯酯反应，再与IN-c反应得到式(IIc)的化合物。所使用的碱只要其不抑制反应即可，常选有机碱，如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺。所使用的溶剂只要其不抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、乙腈等，优选四氢呋喃。反应温度通常为0℃到60℃，优选室温。反应时间通常是1-12小时，优选4小时。
合成路线九：化合物IIc的另一种制备方法
其中：Hal1为卤素，例如Cl、Br或I，优选为Br；Y为硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)2或者其余基团如上文所定义。
步骤A：化合物IIc-A与化合物IN-c反应得到化合物IIc-6
化合物IIc-A可以与三光气反应，将氨基转换成异氰酸酯，再与化合物IN-c反应得到化合物IIb-6。所述反应优选在适合的有机溶剂和碱中进行。所述有机溶剂可选自直链或环状醚类(例如四氢呋喃或***等)、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜及其任意组合，优选四氢呋喃。所述碱是有机碱，例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度可以是-40℃至60℃，例如0-25℃。所述反应优选进行合适的时间，例如0.5-2小时。
化合物IIc-A也可以在溶剂中并且在碱的存在下先与氯甲酸苯酯反应，再与化合物IN-c反应得到化合物IIb-6。所使用的碱只要其不抑制反应即可，常选有机碱，如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶，优选N,N-二异丙基乙胺。所使用的溶剂只要其不抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、乙腈等，优选四氢呋喃。反应温度通常为0℃到60℃，优选室温。反应时间通常是1-12小时，优选4小时。
步骤B：化合物IIc-6与化合物IN-b反应得到式(IIc)的化合物
化合物IIc-6与化合物IN-b发生偶联反应得到式(IIc)的化合物。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或上述有机溶剂和水的混合溶剂，例如是1,4-二氧六环和水的混合溶剂。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选80℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是8-24小时，例如12小时。
上述各反应步骤的具体条件为本领域公知，对此本申请不作具体限定。根据本申请的教导结合本领域公知常识，本领域技术人员可以对通式中的各取代基进行选择替换以制备得到不同的化合物，这些选择和替换均在本申请的保护范围之内。
本申请还涉及药物组合物，其包含本申请所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本申请还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物在制备作为腺苷A2a受体拮抗剂的药物中的用途。
本申请还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物在制备用于治疗或预防与腺苷A2a受体有关疾病的药物中的用途。
本申请还涉及一种治疗和/或预防与腺苷A2a受体有关疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本申请式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物。
本申请还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物，其用于抑制腺苷A2a受体活性。
本申请还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物，其用于治疗和/或预防与腺苷A2a受体有关的疾病。
在部分实施方案中，所述与腺苷A2a受体有关的疾病为肿瘤。所述肿瘤包括但不限于：乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、***、胰腺癌、***癌、胃癌、慢性髓样白细胞过多症、肝癌、淋巴瘤、腹膜癌和软组织肉瘤。
本申请中，所述药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。其中所述的载体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质、如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜂蜡、羊毛脂。
所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。
本申请的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。所述药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它试剂联合给药。
本申请的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
本申请所述的药物组合物或适宜的剂型可以含有0.01mg至1000mg的本申请化合物。
当口服用药时，本申请的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。
当皮肤局部施用时，本申请的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本申请的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在本申请的实施方案中，进行合适的体外或体内测定来确定本申请药物组合物的效果以及给药是否适用于治疗个体所患疾病或医学疾病状态。这些测定的实例在下文非限制性实施例结合具体疾病或医学治疗进行了描述。通常，足以实现预防或治疗效果的本申请组合物的有效量为约0.001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适的情况下，剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。剂量范围可以为每天、每两天或每三天约0.01至1000mg/kg受试者体重，更通常为0.1至500mg/kg受试者体重。示例性的治疗方案为每两天一次或每周一次或每月一次给药。通常多次给予所述制剂，单次剂量之间的间隔可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以以缓释制剂的形式给予所述制剂，在这种情况下，需要较少的给药频率。剂量和频率根据制剂在受试者中的半衰期而不同。也可以根据是预防性处理还是治疗性处理而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的剂量。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。
以下对本申请的术语进行解释，对于特定的术语，如果本申请中的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，以本申请中的含义为准；如果在本申请中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。除非有相反陈述，本申请中使用的术语具有下述含义：
本申请所用术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
本申请所用术语“氢”及所述的各基团中的氢，是指氕(H)、氘(D)或氚(T)。
本申请所用术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本申请所用术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如C1-4烷基、C1-2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本申请所用术语“C1-6烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的C1-6烷基。C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。
本申请所用术语“C1-6卤代烷基”是指被卤素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的如上文所定义的C1-6烷基。C1-6卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基等。
本申请中使用的术语“C1-6烷基-氨基-”是指被如上文所定义的C1-6烷基单取代的氨基。“C1-6烷基-氨基”的典型实例包括但不限于甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基等。
本申请中使用的术语“二(C1-6烷基)-氨基-”是指被如上文所定义的C1-6烷基二取代的氨基。“二(C1-6烷基)-氨基-”的典型实例包括但不限于二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基等。
本文中使用的术语“C3-10环烷基”是指具有3-10个碳原子并且具有单环或二环或多个稠合环(包括稠合和桥连环系)的饱和环状烃基，例如具有3-8，5-8，3-6或5-6个碳原子。“C3-10环烷基”的典型实例包括但不限于单环结构，诸如环丙基，环丁基，环戊基，环己基、环庚基、环辛基，1-甲基环丙基，2-甲基环戊基，2-甲基环辛基等；二环结构，诸如二环[2.2.1]庚基，和多环结构，例如金刚烷基等。
本申请使用的术语“4-12元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)且环原子数为4-12个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或二环或多个稠合环的环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。所述“4-12元杂环基”可以被氧代或硫代。例如，本申请所述的“4-12元杂环基”含有1-2个杂原子，例如含有1个氮原子、氧原子或硫原子，或含有1个氮原子和1个氧原子。所述“4-12元杂环基”例如“4-10元杂环基”、“4-8元杂环基”、“4-6元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-6元饱和杂环基”、“5-6元饱和杂环基”、“4-8元含氧杂环基”、“4-6元含氧杂环基”、“5-6元含氧杂环基”、“4-6元饱和含氧杂环基”、“4-10元含氮杂环基”、“4-7元含氮杂环基”、“4-8元含氮杂环基”、“5-6元含氮杂环基”、“5-6元饱和含氮杂环基”等。“4-12元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、哌嗪基、噻嗪基、哌啶基、吗啉基等。
本申请所用的术语“C6-10芳基”是指具有一个单环或两个或多个稠合环的6-10个碳原子的不饱和芳族碳环基。所述芳基例如具有5-8或5-6个碳原子。“C6-10芳基”的典型实例包括但不限于苯基，萘基和蒽基等。
本文所用的术语“5-10元杂芳基”表示意指具有5-10个环成员的杂芳族环基团，包括单环杂芳族环和多环芳族环，多环芳族环中单环芳族环与一个或多个其他芳族环稠合。“5-10元杂芳基”中具有一个或两个或多个选自O，S或N的杂原子。本申请所用的术语“杂芳基”范围内还包括的是其中芳族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团，其中连接基团或点位于芳族环或非芳族环上。所述杂芳基例如具有5-6个环成员。“5-10元杂芳基”的典型实例包括但不限于呋喃基，咪唑基，三氮唑基、吲哚基，四氮唑基、吡啶基，蝶啶基，嘧啶基，***基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基等。
如果取代基被描述为“任选地被…取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
本申请所用术语“一个或多个”是指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本申请所用术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本申请的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
除非另外指明，否则本申请的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本申请的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本申请涵盖本申请的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本申请的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本申请中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本申请的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本申请的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
本申请的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本申请的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本申请的化合物或其药学上可接受的盐还可以形成溶剂合物，例如醇合物等。
本申请的化合物还可以是前药或以或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。
本申请的化合物还可以是化学保护的形式，所述保护基可保护在化合物的活性基团(如氨基)上，所述保护基可在体内代谢释放出活性成分。选择和制备适当的化学保护的形式是本领域技术人员公知技术。
本申请所用术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
本申请所用术语“药学上可接受的盐”包括与药学上可以接受的无机酸或者有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括高氯酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、萘-2-磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括钠、钾、镁、锂、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本申请的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本申请所用术语“药物组合物”包括包含治疗有效量的本申请式I的化合物的产品，以及直接地或间接地由本申请式I化合物的组合产生的任何产品。
本申请所用术语“有效量”是指足以实现所需治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。
本申请所用的术语“预防”是指预防性给药以降低疾病或症状发作的可能性或延迟该疾病或症状的发作。
本申请所用的术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
本申请所用术语“受试者”是指哺乳动物受试者(例如，狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猴等)和人受试者，包括男性和女性受试者且包括新生儿、婴儿、少年、青少年、成人和老年受试者，并且包括各种种族和族裔，包括但不限于，白人、黑人、亚洲人、美洲印第安人和西班牙裔。
本申请中所述的化合物，对于同一化合物而言，若名称与结构式不一致，以化合物结构式为准。
本申请的有益效果
通过大量研究，令人惊奇地发现，本申请的化合物对腺苷A1受体的抑制能力弱，能够选择性的抑制腺苷A2a受体。此外，本申请的化合物血脑屏障透过性低，具有很强的外周选择性，同时具有良好的药代动力学性质。因此，本申请化合物能够激活由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能，具有良好的肿瘤治疗的活性，并且能够避免由于抑制中枢神经***的腺苷A2a受体而引起的毒副作用。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下实施例中，化合物的结构通过核磁共振(1H NMR)或质谱(MS)来确定。1H NMR的测定采用JEOL Eclipse 400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移(δ)以10-6(ppm)作为单位给出。
以下实施例中，MS的测定采用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent 6120B。
以下实施例中，采用制备型高效液相色谱仪进行纯化时，采用的仪器型号为Agilent 1260，色谱柱为Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)。色谱条件如下：
色谱柱温：25℃；
流速：20.0mL/min；
检测波长：214nm；
洗脱梯度：(0min：10％(v/v)A，90％(v/v)B；16.0min：90％(v/v)A，10％(v/v)B)；
其中，流动相A为乙腈；流动相B为0.05％(v/v)甲酸水溶液。
以下实施例中，薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的硅胶板是烟台产GF 254(1mm厚)。
以下实施例中，反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
以下实施例中，微波反应使用Biotage Initiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
以下实施例中，柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
以下实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～35℃)。
以下实施例中，本申请所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich ChemicalCompany、特伯化学等公司。
在常规的合成法以及本申请的化合物和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。
缩写 含义
DMF N,N-二甲基甲酰胺
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
TLC 薄层色谱法
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd(amphos)Cl2 二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
K3[Fe(CN)6] 铁***
中间体的制备：
中间体制备例1：6-溴-5-(5-甲基呋喃基-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-1)的制备
第一步：6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-胺(In-1-c)的制备
0℃下，向3-氨基-6-溴-1,2,4-三嗪(In-1-a)(10.0g,114.4mmol)和2-甲基呋喃(In-1-b)(9.4g,114.3mmol)的氯仿(50mL)溶液中滴加三氟乙酸(50mL)，滴加完毕升至室温，继续搅拌2小时。完全反应后，向反应液中加入饱和碳酸钠溶液，调节pH至8-9，搅拌20分钟，加正庚烷打浆，过滤，滤渣用正庚烷洗涤，真空干燥，得到本步的标题化合物(In-1-c)(14g，收率：95％)。
MS m/z(ESI):257.0[M+H]+。
第二步：6-溴-5-(5-甲基呋喃基-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-1)的制备
向6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)-4-5-二氢-1,2,4-三嗪-3-胺(In-1-c)(14.0g,54.5mmol)和K3[Fe(CN)6](In-1-d)(35.9g,108.9mmol)的二氯甲烷(180mL)溶液中加入氢氧化钾(7.3g,130.7mmol)的水(90mL)溶液，室温反应过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(250mL)和正庚烷(250mL)打浆，抽滤，滤渣用正庚烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物(In-1)(11g，收率：79％)。
MS m/z(ESI):255.0[M+H]+。
中间体制备例2：4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉的制备
第一步：6-溴-4-甲基喹唑啉(In-2-b)的制备
将1-(2-氨基-5-溴苯基)乙酮(In-2-a)(3g,14mmol)、原甲酸三乙酯(3.1g,21mmol)和乙酸铵(1.62g,21mmol)加入到反应瓶中，100℃反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，浓缩反应液，剩余物加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/1(v/v))，得到本步的标题化合物(In-2-b)(2.6g，收率：83％)。
MS m/z(ESI):223.0[M+H]+。
第二步：4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(In-2)的制备
氮气氛围下，向6-溴-4-甲基喹唑啉(In-2-b)(2g,8.9mmol)的1,4-二氧六环溶液(50mL)中依次加入联硼酸频哪醇酯(In-2-c)(3.4g,13.5mmol)、醋酸钾(1.76g,16.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.65g,0.9mmol)，80℃反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩反应液，剩余物加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1(v/v))，得到标题化合物(In-2)(2.1g，收率：87％)。
MS m/z(ESI):271.2[M+H]+。
中间体制备例3：5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-3)的制备
第一步：2-(4-氟苯基)-2-氧代乙醛(In-3-b)的制备
氮气氛围下，向二氧化硒(3.3g,29.7mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中加入水(5mL)，60℃搅拌0.5小时至二氧化硒完全溶解，加入1-(4-氟苯基)乙酮(In-3-a)(1.3g,9.7mmol)，110℃反应5小时。冷却至室温，抽滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1(v/v))，得到本步的标题化合物(In-3-b)(1.2g，收率：92％)。
MS m/z(ESI):153.0[M+H]+。
第二步：5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-3-c)的制备
将2-(4-氟苯基)-2-氧代乙醛(In-3-b)(1.2g,7.9mmol)溶于醋酸(20mL)中，分批次加入氨基胍(1.2g,15.8mmol)，100℃反应6小时。冷却至室温，剩余物加水稀释，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1(v/v))，得到本步的标题化合物(In-3-c)(0.9g，收率：60％)。
MS m/z(ESI):191.1[M+H]+。
第三步：6-溴-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-3-d)的制备
冰浴下，向5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-3-c)(0.9g,4.7mmol)的DMF(10mL)溶液中分批次加入N-溴代丁二酰亚胺(1.1g,6.1mmol)，室温反应2小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得到本步的标题化合物(In-3-d)(1g，收率：80％)。
MS m/z(ESI):269.0[M+H]+。
第四步：5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-3)的制备
将6-溴-5-(4-氟苯基)-1,2.4-三嗪-3-胺(In-3-d)(1g,3.7mmol)、4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(In-3-e)(1.2g,4.4mmol)和碳酸钾(1.1g,7.4mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合溶剂中，置换氮气三次，加入四(三苯基膦)钯(0.4g,0.4mmol)，80℃反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩反应液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得到标题化合物(In-3)(0.9g，收率：75％)。
MS m/z(ESI):333.1[M+H]+。
中间体制备例4：2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(In-4)的制备
氮气氛围下，向2-甲基-6-氯吡啶(In-4-a)(1.0g,7.8mmol)的环己烷溶液(40mL)中依次加入联硼酸频哪醇酯(In-4-b)(3.0g,11.8mmol)、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶(11mg,0.78mmol)和二(1,5-环辛二烯)二-Μ-甲氧基二铱(I)(520mg,0.78mmol)，80℃反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩反应液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2(v/v))，得到标题化合物(In-4)(1.9g，收率：96％)。
MS m/z(ESI):254.1[M+H]+。
中间体制备例5：2-(3-氯-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(In-5)的制备
用1-氯-3-甲苯(In-5-a)代替中间体制备例4中的2-甲基-6-氯吡啶，以类似中间体制备例4所述的方法，合成得到标题化合物(In-5)(3.91g，收率：81.1％)。
MS m/z(ESI):253.1[M+H]+。
中间体制备例6：2-氯-6-三氟甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(In-6)的制备
用2-氯-6-三氟甲基吡啶(In-6-a)代替中间体制备例4中的2-甲基-6-氯吡啶，以类似中间体制备例4所述的方法，合成得到标题化合物(In-6)(1.5g，收率：88％)。
MS m/z(ESI):308.1[M+H]+。
中间体制备例7：3-(5-溴-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1-(2-吡啶基甲基)脲(In-7)的制备
将5-溴-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(In-7-a)(300mg,1.12mmol)溶于四氢呋喃(5mL)与DIPEA(1mL)的混合溶剂，0℃下加入三光气(332mg,1.12mmol)，混合物维持0℃搅拌0.5小时，然后加入N-甲基-1-吡啶-2-甲胺(In-7-b)(342mg,2.80mmol)，0℃下反应1.5小时。反应完毕后，向反应液中加甲醇淬灭，浓缩，剩余物用制备型高效液相色谱仪纯化，得到标题化合物(In-7)(400mg，收率：86％)。
MS m/z(ESI):416.0[M+H]+。
中间体制备例8：N-(6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-[1,4′-联哌啶]-1′-甲酰胺(In-8)的制备
第一步：[1,4′-联哌啶]-1′-甲酸苄酯(In-8-c)的制备
0℃下，向4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(In-8-a)(5g,21.44mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入哌啶(In-8-b)(1.83g,21.44mmol)和钛酸四异丙酯(6.70g,23.58mmol)，室温搅拌反应2小时后，分批次加入氰基硼氢化钠(1.35g,21.44mmol)，25℃反应12小时。加入水淬灭反应，搅拌10分钟，静置，抽滤，浓缩滤液，剩余物溶于乙酸乙酯，抽滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3(v/v))，得到本步的标题化合物(In-8-c)(3.2g，收率：49.4％)。
MS m/z(ESI):303.2[M+H]+。
第二步：1,4′-联哌啶(In-8-d)的制备
[1,4′-联哌啶]-1′-甲酸苄酯(In-8-c)(3.2g,10.58mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入钯碳(0.3g,1.06mmol)，置换氢气三次，在氢气氛围下反应12小时。反应液垫硅藻土过滤，少量甲醇洗涤滤饼，浓缩滤液，得到本步的标题化合物(In-8-d)(1.4g，收率：78.6％)。
MS m/z(ESI):169.2[M+H]+。
第三步：N-(6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-[1,4′-联哌啶]-1′-甲酰胺(In-8)的制备
0℃下，向6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-8-e)(200mg,0.78mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入DIPEA(304mg,2.35mmol)和氯甲酸苯酯(245mg,1.57mmol)，室温搅拌反应1.5小时后，加入1,4′-联哌啶(In-8-d)(395mg,2.35mmol)，室温反应4小时。反应完全后，加水淬灭反应，浓缩反应液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3(v/v))，得到标题化合物(In-8)(250mg，收率：71％)。
MS m/z(ESI):449.1[M+H]+。
中间体制备例9：5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-9)的制备
6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-9-a)(0.5g,1.9mmol)、4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(In-9-b)(0.65g,2.4mmol)和碳酸钾(0.53g,3.8mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)和水(4mL)的混合溶剂中，置换氮气三次，加入四(三苯基膦)钯(0.1g,0.1mmol)，80℃反应6小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得到标题化合物(In-9)(0.45g，收率：71％)。
MS m/z(ESI):319.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.17(s,1H),8.44(s,1H),8.04(d,J＝1.2Hz,2H),7.46(br,2H),6.34(d,J＝3.6Hz,1H),6.19(d,J＝3.2Hz,1H),2.91(s,3H),2.18(s,3H)。
中间体制备例10：5-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(In-10)的制备
用2-(3-氯-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(In-10-b)代替中间体制备例9的4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉，用5-溴-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(In-10-a)代替6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺，以类似中间体制备例9所述的方法，合成得到标题化合物(In-10)(170mg，收率：72.6％)。
MS m/z(ESI):314.1[M+H]+。
中间体制备例11：5-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-胺(In-11)的制备
用5-溴-4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-胺(In-11-a)代替中间体制备例9的6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺，2-(3-氯-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(In-11-b)代替4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉，以类似中间体制备例9所述的方法，合成得到标题化合物(In-11)(220mg，收率：93.2％)。
MS m/z(ESI):300.1[M+H]+。
中间体制备例12：6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-12)的制备
用2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(In-12-b)代替中间体制备例9中的4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉，以类似中间体制备例9所述的方法，合成得到标题化合物(In-12)(0.3g，收率：80％)。
MS m/z(ESI):302.1[M+H]+。
实施例1：6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺的制备(化合物1)
第一步：5-溴-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(1-2)的制备
将5,6-二溴吡啶-2-胺(1-1)(2g,7.94mmol)、4-氟苯硼酸(1.11g,7.94mmol)和碳酸钠(1.68g,15.88mmol)加入到甲苯(40mL)、甲醇(4mL)和水(8mL)的混合溶剂中，置换氮气三次，加入四(三苯基膦)钯(459mg,0.4mmol)，95℃反应11小时。反应完全后，反应液冷却至室温，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3(v/v))，得到本步的标题化合物(1-2)(2g，收率：94.31％)。
MS m/z(ESI):267.0[M+H]+。
第二步：6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(1)的制备
将5-溴-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(1-2)(1.14g,4.27mmol)、4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(1-3)(1.5g,5.55mmol)和碳酸钾(1.18g,8.54mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶剂中，置换氮气三次，加入四(三苯基膦)钯(246.9mg,0.21mmol)，95℃反应12小时。反应完全后，反应液冷却至室温，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/2(v/v))，得到标题化合物(1)(1.15g，收率：81.5％)。
MS m/z(ESI):331.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.05(s,1H),8.01(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,2Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),7.06(t,J＝9.2Hz,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(s,2H),2.79(s,3H)。
实施例2：3-氟-6-(4-氟苯基)-5(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺的制备(化合物2)
第一步：3-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(2-3)的制备
将6-氯-3-氟吡啶-2-胺(2-1)(220mg,1.5mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，依次加入4-氟苯硼酸(315mg,2.3mmol)、磷酸钾(637mg,3.0mmol)和Pd(amphos)Cl2(53mg,0.08mmol)，氮气置换，微波加热至120℃，反应2小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2(v/v))，得到本步的标题化合物(2-3)(240mg，收率：78％)。
MS m/z(ESI):207.1[M+H]+。
第二步：5-溴-3-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(2-4)的制备
将3-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(2-3)(220mg,1.1mmol)加入到无水DMF(5mL)中，冷却至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(285mg,1.6mmol)，升至室温反应2小时。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1(v/v))，得到本步的标题化合物(2-4)(150mg，收率：49％)。
MS m/z(ESI):285.0[M+H]+。
第三步：3-氟-6-(4-氟苯基)-5(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)的制备
将5-溴-3-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(2-4)(150mg,0.53mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，依次加入4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(1-3)(213mg,0.79mmol)、碳酸钾(146mg,1.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(22mg,0.026mmol)，氮气置换3次，80℃反应过夜。反应完毕后，反应液冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/1(v/v))，得到标题化合物(2)(120mg，收率：62％)。
MS m/z(ESI):349.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.77-7.61(m,2H),7.55-7.53(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H),6.61(s,2H),2.81(s,3H)。
实施例3：4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺的制备(化合物3)
第一步：3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(3-2)的制备
将1-(4-氟苯基)乙酮(3-1)(5.0g,40.3mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(50mL)中，氮气置换，80℃反应过夜。反应完毕后，反应液冷却至室温，浓缩，剩余物用无水***打浆，抽滤，滤饼用无水***洗涤，真空干燥，得到本步的标题化合物(3-2)(2.1g，收率：30％)。
MS m/z(ESI):194.1[M+H]+。
第二步：4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(3-4)的制备
将3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(3-2)(2.1g,10.9mmol)、盐酸胍(3-3)(1.2g,12.0mmol)和碳酸钾(3.0g,21.8mmol)加入到无水乙醇(20mL)中，80℃反应20小时。浓缩反应液，剩余物加水稀释，抽滤，无水***洗涤滤饼，真空干燥，得到本步的标题化合物(3-4)(1.9g，收率：92％)。
MS m/z(ESI):190.1[M+H]+。
第三步：5-溴-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(3-5)的制备
将4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(3-4)(1.9g,10.1mmol)加入到无水DMF(20mL)中，冷却至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.0g,11.1mmol)，维持0℃搅拌1小时后，自然升至室温搅拌过夜。浓缩反应液，剩余物加水稀释，抽滤，无水***洗涤滤饼，真空干燥，得到本步的标题化合物(3-5)(2.6g，收率：95％)。
MS m/z(ESI):268.0[M+H]+。
第四步：4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)的制备
将5-溴-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(3-5)(1.0g,3.7mmol)加入到1,4-二氧六环(100mL)和水(4mL)的混合溶剂中，依次加入4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(1-3)(1.2g,4.5mmol)、碳酸钾(1.1g,7.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.3g,0.4mmol)，氮气置换3次后，100℃反应4小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/1(v/v))，得到标题化合物(3)(0.9g，收率：73％)。
MS m/z(ESI):332.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.08(s,1H),8.51(s,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.42-7.31(m,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),7.02(s,2H),2.86(s,3H)。
实施例4：3-(3-氟-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)脲的制备(化合物4)
3-氟-6-(4-氟苯基)-5(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)(50mg,0.14mmol)溶于四氢呋喃(2mL)与DIPEA(0.5mL)的混合溶剂，0℃下加入三光气(43mg,0.14mmol)，混合物维持0℃搅拌0.5小时，加入N-甲基-1-吡啶-2-甲胺(In-7-b)(35mg,0.28mmol)，0℃下反应1.5小时。反应完毕后，加甲醇淬灭，浓缩反应液，剩余物用制备型高效液相色谱仪纯化，得到标题化合物(4)(25mg，收率：30％)。
MS m/z(ESI):497.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.57(s,1H),9.11(s,1H),8.58(d,J＝4.4Hz,1H),8.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝10.4Hz,1H),7.85-7.82(m,2H),7.64-7.61(m,1H),7.36-7.32(m,4H),7.13-7.09(m,2H),4.68(s,2H),3.04(s,3H),2.86(s,3H)。
实施例5：1-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)-3-甲基脲的制备(化合物5)
将4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)(100.0mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，-40℃下加入DIPEA(0.6mL,3.2mmol)和三光气(89.0mg,0.3mmol)，维持-40℃搅拌1小时后，加入甲胺的四氢呋喃溶液(0.3mL,2mol/L,0.6mmol)，0℃下反应2小时。反应完毕后，向反应液中加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题化合物(5)(20.0mg，收率：17％)。
MS m/z(ESI):389.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.06(s,1H),9.12(s,1H),8.91(d,J＝4.8Hz,1H),8.81(s,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.52-7.37(m,2H),7.21-7.17(m,2H),2.88(s,3H),2.83(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例6：1-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)-3(吡啶-2-甲基)脲的制备(化合物6)
用2-氨甲基吡啶(6-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(6)(30.0mg，收率：21％)。
MS m/z(ESI):466.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.21(s,1H),9.74(t,J＝5.4Hz,1H),9.12(s,1H),8.85(s,1H),8.51-8.50(m,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.86-7.77(m,2H),7.61-7.59(m,1H),7.51-7.44(m,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.18-7.14(m,2H),4.61(d,J＝5.2Hz,2H),2.88(s,3H)。
实施例7：1-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲的制备(化合物7)
用1-氨基-2-甲基-2-丙醇(7-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(7)(35.0mg，收率：28％)。
MS m/z(ESI):447.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.02(s,1H),9.27(t,J＝5.6Hz,1H),9.12(s,1H),8.84(s,1H),8.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.43(m,3H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),4.60(s,1H),3.23(d,J＝5.6Hz,2H),2.89(s,3H),1.13(s,6H)。
实施例8：1-[4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基]-2-(2-甲氧基乙基)脲的制备(化合物8)
用2-甲氧基乙胺(8-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(8)(50.0mg，收率：38％)。
MS m/z(ESI):433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.09(s,1H),9.24(s,1H),9.12(s,1H),8.84(s,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.55-7.40(m,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),3.46-3.43(m,4H),3.26(s,3H),2.89(s,3H)。
实施例9：3-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1-(吡啶-2-甲基)脲的制备(化合物9)
用N-甲基-1-吡啶-2-甲胺(In-7-b)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(9)(50.0mg，收率：36％)。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.0(s,1H),9.12(s,1H),8.80(s,1H),8.59(d,J＝4.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.98-7.68(m,2H),7.62-7.61(m,1H),7.51-7.27(m,4H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),4.69(s,2H),3.03(s,3H),2.89(s,3H)。
实施例10：4-氰基-N-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺的制备(化合物10)
用4-氰基哌啶(10-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(10)(32.0mg，收率：23％)。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.90(s,1H),9.12(s,1H),8.79(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.52-7.36(m,2H),7.16(t,J＝8.4Hz,2H),3.81-3.65(m,2H),3.34-3.30(m,2H),3.13(dt,J＝12.8,4.8Hz,1H),3.04-2.82(m,3H),2.00-1.83(m,2H),1.81-1.61(m,2H)。
实施例11：N-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物11)
用吗啉(11-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(11)(50.0mg，收率：39％)。
MS m/z(ESI):445.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.89(s,1H),9.12(s,1H),8.79(s,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.46-7.43(m,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),3.68-3.56(m,4H),3.56-3.43(m,4H),2.89(s,3H)。
实施例12：3-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1-苯基脲的制备(化合物12)
用N-甲基苯胺(12-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(12)(50.0mg，收率：36％)。
MS m/z(ESI):465.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.36(s,1H),9.12(s,1H),8.76(s,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.49-7.32(m,6H),7.31-7.22(m,1H),7.20-7.07(m,2H),3.34(s,3H),2.88(s,3H)。
实施例13：N-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺的制备(化合物13)
用4-甲氧基哌啶(13-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(13)(55.0mg，收率：38％)。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.82(s,1H),9.12(s,1H),8.77(s,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.52-7.36(m,2H),7.16-7.14(m,2H),3.80-3.75(m,2H),3.49-3.37(m,1H),3.27(s,3H),3.25-3.13(m,2H),2.88(s,3H),1.94-1.77(m,2H),1.48-1.20(m,2H)。
实施例14：3-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)脲的制备(化合物14)
3-(5-溴-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-脲(In-7)(50mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，依次加入2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(In-4)(46mg,0.18mmol)、碳酸钾(33mg,0.24mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg,0.006mmol)，氮气置换3次，升温至80℃，反应过夜。反应完毕后，反应液冷却至室温倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，剩余物用制备型高效液相色谱仪纯化，得到标题化合物(14)(10mg，收率：18％)
MS m/z(ESI):463.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.06(s,1H),8.65(s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.46-7.43(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.25-7.23(m,2H),7.16(d,J＝1.2Hz,2H),4.67(s,2H),3.01(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例15：3-(5-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)脲的制备(化合物15)
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用2-(3-氯-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(In-5)代替实施例14的2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(In-4)，以类似实施例14所述的方法，合成得到标题化合物(15)(15mg，收率：11％)。
MS m/z(ESI):462.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.95(s,1H),8.58(d,J＝5.6Hz,2H),7.83-7.79(m,1H),7.45-7.38(m,3H),7.34-7.31(m,1H),7.23-7.19(m,3H),7.05(d,J＝11.6Hz,2H),4.67(s,2H),3.01(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例16：3-(5-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)脲的制备(化合物16)
用2-氯-6-三氟甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(In-6)代替实施例14的2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(In-4)，以类似实施例14所述的方法，合成得到标题化合物(16)(6mg，收率：5％)。
MS m/z(ESI):517.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.15(s,1H),8.80(s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.66(s,1H),7.47-7.44(m,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.26(t,J＝8.8Hz,2H),4.68(s,2H),3.02(s,3H)。
实施例17：5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺的制备(化合物17)
5-溴-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(In-10-a)(200mg,0.75mmol)、2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(In-4)(283mg,1.12mmol)和碳酸钾(206mg,1.49mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，置换氮气三次，加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg,0.037mmol)，80℃反应12小时。反应完全后，反应液冷却至室温，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1(v/v))，得到标题化合物(17)(220mg，收率：93.7％)。
MS m/z(ESI):315.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.37(s,1H),7.39-7.35(m,2H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),7.12(s,2H),7.04(s,1H),6.99(s,1H),2.35(s,3H)。
实施例18：N-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺的制备(化合物18)
用4-氰基哌啶(18-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(17)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(18)(20mg，收率：16.6％)。
MS m/z(ESI):451.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),8.63(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),7.15(s,2H),3.73-3.69(m,2H),3.31-3.27(m,2H),3.11-3.09(m,1H),2.39(s,3H),1.92-1.88(m,2H),1.73-1.68(m,2H)。
实施例19：N-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物19)
用吗啉(11-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(17)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(19)(40mg，收率：14.0％)。
MS m/z(ESI):427.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),8.64(s,1H),7.45-7.42(m,2H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),7.15(s,2H),3.61-3.58(m,4H),3.47-3.45(m,4H),2.39(s,3H)。
实施例20：N-(5-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺的制备(化合物20)
用4-氰基哌啶(18-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，5-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(In-10)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(20)(50mg，收率：43.7％)。
MS m/z(ESI):450.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.82(s,1H),8.56(s,1H),7.43-7.40(m,2H),7.23-7.20(m,3H),7.04(d,J＝11.2Hz,2H),3.74-3.68(m,2H),3.31-3.29(m,2H),3.11-3.10(m,1H),2.25(s,3H),1.92-1.88(m,2H),1.73-1.68(m,2H)。
实施例21：N-(5-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-[1,4'-二哌啶]-1'-甲酰胺的制备(化合物21)
用1,4'-二哌啶(In-8-d)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，5-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(In-10)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(21)(25mg，收率：15.7％)。
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.69(s,1H),8.54(s,1H),8.19(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.23-7.18(m,2H),7.03(d,J＝10.8Hz,2H),4.12(d,J＝13.2Hz,2H),2.83-2.76(m,2H),2.50-2.44(m,5H),2.25(s,3H),1.70(d,J＝12.4Hz,2H),1.53-1.45(m,4H),1.41-1.32(m,4H)。
实施例22：N-(5-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酰胺的制备(化合物22)
用1,4'-二哌啶(In-8-d)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，5-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-2-胺(In-11)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(22)(15mg，收率：7.9％)。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.60(s,1H),8.35(s,1H),7.35(s,1H),7.21(s,1H),7.13(s,1H),6.32(d,J＝3.6Hz,1H),6.19(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),4.13(d,J＝12.8Hz,2H),2.81(t,J＝12.0Hz,2H),2.65-2.54(m,5H),2.34(s,3H),2.20(s,3H),1.76(d,J＝11.6Hz,2H),1.58-1.45(m,4H),1.44-1.35(m,4H)。
实施例23：3-(5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,1-二甲基脲的制备(化合物23)
将5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-3)(100.0mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，0℃下加入DIPEA(0.6mL,3.2mmol)和三光气(89.0mg,0.3mmol)，维持0℃搅拌0.5小时，然后加入二甲胺(23-1)的四氢呋喃溶液(0.3mL，2mol/L，0.6mmol)，0℃下反应1小时。反应完毕后，反应液中加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10(v/v))，得到标题化合物(23)(50mg，收率：42％)。
MS m/z(ESI):404.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.10(s,1H),8.49(s,1H),8.03-7.95(m,2H),7.66-7.61(m,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),3.15(s,6H),2.88(s,3H)。
实施例24：3-(5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1-甲基-1-(吡啶-2-甲基)脲的制备(化合物24)
用N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺(In-7-b)代替实施例23中的二甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例23所述的方法，合成得到标题化合物(24)(40mg，收率：28％)。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.10(s,1H),8.61(s,1H),8.49(s,1H),8.04-7.95(m,2H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.63(m,2H),7.52(t,J＝8.4Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,2H),4.79(s,2H),3.15(s,3H),2.88(s,3H)。
实施例25：1-甲基-3-(5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1-(吡啶-2-基甲基)脲的制备(化合物25)
用5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-9)代替实施例23中的5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-3)，用N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺(In-7-b)代替实施例23中的二甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例23所述的方法，合成得到标题化合物(25)(40mg，收率：28％)。
MS m/z(ESI):467.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.15(s,1H),8.61-8.59(m,2H),8.17-8.09(m,2H),7.90-7.86(m,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.22(dd,J＝3.6,0.8Hz,1H),4.78(s,2H),3.15(s,3H),3.00(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例26：N-(6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-[1,4'-连哌啶]-1'-甲酰胺的制备(化合物26)
用6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-12)代替实施例23中的5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-3)，1,4'-二哌啶(In-8-d)代替实施例23中的二甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例23所述的方法，合成得到标题化合物(26)(100mg，收率：30％)。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.50(s,1H),7.47(d,J＝9.6Hz,2H),7.20(d,J＝3.6Hz,1H),6.29(d,J＝3.6Hz,1H),4.42(d,J＝13.2Hz,2H),3.36-3.20(m,5H),3.05(t,J＝12.8Hz,2H),2.58(s,3H),2.21(s,3H),2.15(d,J＝12.8Hz,2H),1.86-1.66(m,8H)。
实施例27：N-(5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-[1,4’-联哌啶]-1’-甲酰胺的制备(化合物27)
将N-(6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)1,2,4-三嗪-3-基)-[1,4’-联哌啶]-1’-甲酰胺(In-8)(30mg,0.07mmol)、4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(1-3)(27.05mg,0.10mmol)和碳酸铯(43.53mg,0.13mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中，置换氮气三次，加入四(三苯基膦)钯(3.86mg,3.34μmol)，80℃反应12小时。反应完全后，反应液冷却至室温，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/15(v/v))，得到标题化合物(27)(10.0mg，收率：29％)。
MS m/z(ESI):513.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.16(s,1H),9.20(s,1H),8.54(d,J＝1.2Hz,1H),8.17-8.05(m,2H),6.48(d,J＝3.6Hz,1H),6.24(d,J＝3.2Hz,1H),4.17(d,J＝12.8Hz,2H),2.98-2.80(m,5H),2.46-2.43(m,5H),2.19(s,3H),1.75(d,J＝11.2Hz,2H),1.56-1.29(m,8H)。
实施例28：N-(6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-[1,4’-联哌啶]-1’-甲酰胺(化合物28)
用2-(3-氯-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(In-5)代替实施例27中的4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(1-3)，以类似实施例27所述的方法，合成得到标题化合物(28)(9mg，收率：11.8％)。
MS m/z(ESI):495.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.10(s,1H),7.46-7.34(m,3H),6.41(d,J＝3.6Hz,1H),6.29-6.28(m,1H),4.15(d,J＝13.2Hz,2H),2.88-2.82(m,2H),2.47-2.45(m,5H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),1.75-1.72(m,2H),1.48-1.38(m,8H)。
实施例29：3-(6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-(吡啶-2-甲基)脲的制备(化合物29)
用6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(1)代替实施例4中的3-氟-6-(4-氟苯基)-5(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)，以类似实施例4所述的方法，合成得到标题化合物(29)(45mg，收率：31％)。
MS m/z(ESI):479.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.03(s,1H),8.56(d,J＝4.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.06-7.95(m,2H),7.87-7.82(m,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.33(m,3H),6.99(t,J＝8.0Hz,2H),4.74(s,2H),3.14(s,3H),2.85(s,3H)。
实施例30：N-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺的制备(化合物30)
用N-甲基哌嗪(30-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(30)(61mg，收率：21％)。
MS m/z(ESI):462.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.81(s,1H),9.12(s,1H),8.78(s,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.52-7.38(m,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),3.58-3.39(m,4H),2.88(s,3H),2.41-2.27(m,4H),2.20(s,3H)。
实施例31：3-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基脲的制备(化合物31)
用2-甲氧基-N-甲基乙胺(31-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(31)(63mg，收率：22％)。
MS m/z(ESI):447.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.48(s,1H),9.12(s,1H),8.78(s,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.52-7.38(m,2H),7.24-7.09(m,2H),3.54(s,4H),3.32(s,3H),3.00(s,3H),2.88(s,3H)。
实施例32：N-(3-氟-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物32)
用吗啉(11-1)代替实施例4中的N-甲基-1-吡啶-2-甲胺(In-7-b)，以类似实施例4所述的方法，合成得到标题化合物(32)(625mg，收率：64％)。
MS m/z(ESI):462.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.41(s,1H),9.10(s,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(d,J＝10.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),3.63(t,J＝4.6Hz,4H),3.49(t,J＝4.4Hz,4H),2.85(s,3H)。
实施例33：N-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺的制备(化合物33)
用N-甲基哌嗪(30-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(17)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(33)(73mg，收率：25％)。
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.87(s,1H),8.63(s,1H),7.49-7.37(m,2H),7.31-7.19(m,2H),7.15(s,2H),3.54-3.38(m,4H),2.39(s,3H),2.32(dd,J＝13.6,8.8Hz,4H),2.24-2.12(m,3H)。
实施例34：(S)-N-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物34)
用(S)-2-甲基吗啉(34-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(34)(52mg，收率：34％)。
MS m/z(ESI):459.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.07(s,1H),8.73(s,1H),8.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.67(m,1H),7.51-7.48(m,2H),7.06-6.99(m,2H),4.10-4.02(m,2H),3.94-3.90(m,1H),3.66-3.60(m,2H),3.15-3.08(m,1H),2.92(s,3H),2.80-2.74(m,1H),1.23-1.16(m,3H)。
实施例35：N-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺的制备(化合物35)
用哌啶(35-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(17)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(35)(40mg，收率：21％)。
MS m/z(ESI):426.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.55(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.18-7.05(m,4H),3.57(d,J＝5.2Hz,4H),2.43(s,3H),1.78-1.56(m,6H)。
实施例36：(S)-N-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-2-甲基吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物36)
用(S)-2-甲基吗啉(34-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(17)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(36)(40mg，收率：21％)。
MS m/z(ESI):442.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.57(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.16-7.06(m,4H),4.08-4.03(m,2H),3.92-3.88(m,1H),3.64-3.58(m,2H),3.15-3.05(m,1H),2.78-2.76(m,1H),2.42(d,J＝14.0Hz,3H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例37：(2R,6S)-N-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物37)
用(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(37-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(17)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(37)(40mg，收率：14％)。
MS m/z(ESI):456.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.90(s,1H),8.64(s,1H),7.45-7.42(m,2H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),7.15(s,2H),3.99(d,J＝12.8Hz,2H),3.55-3.50(m,2H),2.55-2.51(m,2H),2.39(s,3H),1.09(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例38：(R)-N-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-2-甲基吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物38)
用(R)-2-甲基吗啉(38-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(17)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(38)(100mg，收率：35％)。
MS m/z(ESI):442.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.92(s,1H),8.64(s,1H),7.45-7.42(m,2H),7.27-7.22(m,2H),7.15(s,2H),4.00-3.80(m,3H),3.49-3.33(m,2H),2.94(t,J＝9.6Hz,1H),2.64-2.58(m,1H),2.39(s,3H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例39：(2R,6S)-N-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物39)
用(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(37-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(39)(55mg，收率：19％)。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.84(s,1H),9.12(s,1H),8.79(s,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.45-7.43(m,2H),7.16(dd,J＝12.4,5.6Hz,2H),4.02(d,J＝12.8Hz,2H),3.57-3.52(m,2H),2.88(s,3H),2.57-2.51(m,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例40：(R)-N-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)-2-甲基吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物40)
用(R)-2-甲基吗啉(38-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(40)(55mg，收率：19％)。
MS m/z(ESI):459.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85(s,1H),9.12(s,1H),8.79(s,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.16(dd,J＝12.4,5.6Hz,2H),4.02-3.81(m,3H),3.50-3.44(m,2H),2.99-2.93(m,1H),2.88(s,3H),2.66-2.60(m,1H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例41：N-(6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物41)
用6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(1)代替实施例23中的5-(4-氟苯基)-6-(4-甲基喹唑啉-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(In-3)，用吗啉(11-1)替代实施例23中的二甲胺的四氢呋喃溶液，以类似实施例23所述的方法，合成得到标题化合物(41)(95mg，收率：35％)。
MS m/z(ESI):462.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.46(s,1H),9.09(s,1H),8.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(dd,J＝26.0,8.6Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.11(dd,J＝12.4,5.6Hz,2H),3.68-3.59(m,4H),3.54-3.47(m,4H),2.83(s,3H)。
实施例42：N-(4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物42)
第一步：4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(42-2)的制备
用4,6-二氯吡啶-2-胺(42-1)代替实施例2第一步中的6-氯-3-氟吡啶-2-胺(2-1)，以类似实施例2第一步所述的方法，合成得到标题化合物(42-2)(0.5g，收率：45％)。
MS m/z(ESI):223.1[M+H]+。
第二步：5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(42-3)的制备
用4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(42-2)代替实施例2第二步中的3-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(2-3)以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到标题化合物(42-3)(0.3g，收率：60％)。
MS m/z(ESI):300.8[M+H]+。
第三步：4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(42-4)的制备
用4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(42-4)代替实施例2第三步中的5-溴-3-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(2-4)以类似实施例2第三步所述的方法，合成得到标题化合物(42-3)(0.3g，收率：60％)。
MS m/z(ESI):365.1[M+H]+。
第四步：N-(4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺的制备
用吗啉(11-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(42-4)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(42)(30mg，收率：34％)。
MS m/z(ESI):478.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.72(s,1H),9.10(s,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.03-6.98(m,2H),3.65-3.57(m,4H),3.55-3.48(m,4H),2.78(s,3H)。
实施例43：N-(4-氰基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物43)
第一步：6-氨基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基喹唑啉-6-基)异烟腈(43-1)的制备
在10ml微波管中，依次加入4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(42-4)(170mg,0.47mmol)、锌粉(3.0mg,0.47mmol)、氰化锌(55mg,0.47mmol)和DMF(2mL)，向反应溶液中鼓氮气五分钟，向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg,0.05mmol)、dppf(56mg,0.1mmol)，反应混合物用微波加热至140℃反应5小时。冷却至室温，反应混合物倒入20mL水中，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取三次，有机相饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1(v/v))，得到标题化合物(43-1)(160mg，收率：96％)。
MS m/z(ESI):356.1[M+H]+。
第二步：N-(4-氰基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺(43)的制备
用吗啉(11-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，6-氨基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基喹唑啉-6-基)异烟腈(43-1)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(43)(35mg，收率：18％)。
MS m/z(ESI):469.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.96(s,1H),9.15(s,1H),8.38(d,J＝1.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.35-7.32(m,2H),7.10-7.05(m,2H),3.64-3.62(m,4H),3.54-3.52(m,4H),2.83(s,3H)。
实施例44：N-(4-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺的合成(44)
第一步：1-环丙基-3-(4-氟苯基)丙烷-1,3-二酮的制备(44-1)
向100mL单口瓶中，依次加入4-氟苯乙酮(In-3-a)(3g,21.7mmol)和四氢呋喃(60mL)，置换氮气三次，冷却至0℃，向其中加入氢化钠(2.37g,59.3mmol,60％)，搅拌1小时后，再加入环丙甲酸甲酯(4.35g,43.5mmol)，混合物25℃反应16小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10(v/v))，得到本步的标题化合物(44-1)(2.8g,收率：63％)。
MS m/z(ESI):207.1[M+H]+。
第二步：(Z)-3-氨基-3-环丙基-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(44-2)的制备
向100mL的单口瓶中，依次加入1-环丙基-3-(4-氟苯基)丙烷-1,3-二酮(44-1)(2.0g,9.7mmol)、醋酸铵(7.47g,97.1mmol)和无水甲醇(25mL)，65℃反应16小时，反应混合物冷却至室温，浓缩，向所得残渣中加入水和乙酸乙酯，水相乙酸乙酯萃取三次，所得有机相合并，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到本步的标题化合物(44-2)(1.8g,收率：90％)。
MS m/z(ESI):206.1[M+H]+。
第三步：4-环丙基-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(44-3)的制备
向50mL的圆底烧瓶中加入(Z)-3-氨基-3-环丙基-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(44-2)(1.8g,8.8mmol)和50％氰胺水溶液(20mL)，120℃反应2小时。冷却至室温，反应液浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3(v/v))，得到本步的标题化合物(44-3)(1.4g,收率：70％)。
MS m/z(ESI):230.1[M+H]+。
第四步：4-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-碘嘧啶-2-胺(44-4)的制备
向100mL的圆底烧瓶中，加入4-环丙基-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(44-3)(1.2g,5.2mmol)和冰乙酸(10mL)，搅拌条件下，向其中缓慢滴加氯化碘的冰乙酸溶液(2.2g,13.1mmol,2mL)，25℃反应16小时，反应混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5(v/v))，得到本步的标题化合物(44-4)(1.5g,收率：82％)。
MS m/z(ESI):356.0[M+H]+。
第五步：4-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(44-5)的制备
向100mL的圆底烧瓶中，依次加入4-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-碘嘧啶-2-胺(44-4)(1.0g,2.8mmol)、4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(1-3)(0.9g,3.4mmol)、碳酸钾(0.8g,5.6mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)，置换氮气三次，向反应混合物中加入Pd(dppf)Cl2(115mg,0.14mmol)，80℃反应8小时。反应液冷却至室温，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1(v/v))，得到本步的标题化合物(44-5)(0.9g,收率：85％)。
MS m/z(ESI):372.2[M+H]+。
第六步：N-(4-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺(44)的制备
用吗啉(11-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，4-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(44-5)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(44)(50mg，收率：25％)。
MS m/z(ESI):485.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.21(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.75(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),6.88(t,J＝8.8Hz,2H),3.77-3.74(m,4H),3.65-3.63(m,4H),2.84(s,3H),1.82-1.79(m,1H),1.41(bs,2H),1.03(br,2H)。
实施例45：N-(2’-氯-4-氰基-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-6-基)吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物45)
第一步：2-氨基-6-(4-氟苯基)异烟腈(45-1)的制备
用4-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(42-2)代替实施例43第一步中的4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(42-4)，以类似实施例43第一步所述的方法，合成得到本步的标题化合物(45-1)(1.2g，收率：60％)。
MS m/z(ESI):214.1[M+H]+。
第二步：6-氨基-3-溴-2-(4-氟苯基)异烟腈(45-2)的制备
用2-氨基-6-(4-氟苯基)异烟腈(45-1)代替实施例2第二步中的3-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(2-3)，以类似实施例2第二步所述的方法，合成得到本步的标题化合物(45-2)(0.8g，收率：63％)。
MS m/z(ESI):292.0[M+H]+。
第三步：6-氨基-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-4-腈(45-3)的制备
用6-氨基-3-溴-2-(4-氟苯基)异烟腈(45-2)代替实施例2第三步中的5-溴-3-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(2-4)，用2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(In-4)代替实施例2第三步中的4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(1-3)，以类似实施例2第三步所述的方法，合成得到本步的标题化合物(45-3)(0.4g，收率：72％)。
MS m/z(ESI):339.1[M+H]+。
第四步：N-(2’-氯-4-氰基-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-6-基)吗啉-4-甲酰胺(45)的制备
用吗啉(11-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，6-氨基-2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4’-联吡啶]-4-腈(45-3)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(45)(90mg，收率：43.0％)。
MS m/z(ESI):452.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.0(s,1H),8.22(s,1H),7.33(t,J＝7.2Hz,3H),7.23(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),3.65-3.58(m,4H),3.54-3.48(m,4H),2.40(s,3H)。
实施例46：N-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物46)
第一步：4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)嘧啶-3-胺(46-2)的制备
用4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉(46-1)代替实施例3第四步中的4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(1-3)，以类似实施例3第四步所述的方法，合成得到本步的标题化合物(46-2)(150mg，收率：63％)。
MS m/z(ESI):331.1[M+H]+。
第二步：N-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺(46)的制备
用吗啉(11-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)嘧啶-3-胺(46-2)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(46)(30mg，收率：18％)。
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85(s,1H),8.77(s,1H),8.76(d,J＝8.8Hz,1H),8.70(s,1H),7.90(s,1H),7.46-7.39(m,4H),7.18-7.14(m,2H),3.62-3.60(m,4H),3.49-3.47(m,4H),2.62(s,3H)。
实施例47：N-(4-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物47)
第一步：4-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(47-1)的制备
用4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉(46-1)代替实施例44第五步中的4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(1-3)，以类似实施例44第五步所述的方法，合成得到本步的标题化合物(47-1)(260mg，收率：63％)。
MS m/z(ESI):371.2[M+H]+。
第二步：N-(4-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺(48)的制备
用吗啉(11-1)代替实施例5中的甲胺的四氢呋喃溶液，4-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(47-1)代替实施例5中的4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3)，以类似实施例5所述的方法，合成得到标题化合物(47)(45mg，收率：50％)。
MS m/z(ESI):484.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),8.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(s,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),7.05(t,J＝8.8Hz,2H),3.61(t,J＝8.8Hz,4H),3.46(t,J＝8.8Hz,4H),2.56(s,3H),1.78(s,1H),1.13(s,2H),0.90(s,2H)。
实施例48：N-(6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物48)
第一步：6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-胺(48-1)的制备
用4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉(46-1)代替实施例1第二步中的4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(1-3)，以类似实施例1第二步所述的方法，合成得到本步的标题化合物(48-1)(1.2g，收率：51％)。
MS m/z(ESI):330.1[M+H]+。
第二步：N-(6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺(48)的制备
用吗啉(11-1)代替实施例4中的N-甲基-1-吡啶-2-甲胺(In-7-b)，6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-胺(48-1)代替实施例4中的3-氟-6-(4-氟苯基)-5(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)，以类似实施例4所述的方法，合成得到标题化合物(48)(12mg，收率：15％)。
MS m/z(ESI):443.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.78(s,1H),8.24-8.17(m,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(m,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.35-7.30(m,3H),6.97(t,J＝8.8Hz,2H),3.80(t,J＝8.8Hz,4H),3.62(s,4H),2.64(s,3H)。
实施例49：N-(2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4-联吡啶]-6-基)吗啉-4-甲酰胺的制备(化合物49)
第一步：2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4-联吡啶]-6-胺(49-1)的制备
用2-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(In-4)代替实施例1第二步中的4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(1-3)，以类似实施例1第二步所述的方法，合成得到本步的标题化合物(50-1)(170mg，收率：56％)。
MS m/z(ESI):314.1[M+H]+。
第二步：N-(2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4-联吡啶]-6-基)吗啉-4-甲酰胺(49)的制备
用吗啉(11-1)代替实施例4中的N-甲基-1-吡啶-2-甲胺(In-7-b)，2’-氯-2-(4-氟苯基)-6’-甲基-[3,4-联吡啶]-6-胺(49-1)代替实施例4中的3-氟-6-(4-氟苯基)-5(4-甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2-胺(2)，以类似实施例4所述的方法，合成得到标题化合物(49)(100mg，收率：42％)。
MS m/z(ESI):427.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),7.87(d,J＝6.4Hz,2H),7.40-7.32(m,2H),7.20-7.16(m,2H),7.08(s,1H),7.01(s,1H),3.59(d,J＝4.8Hz,4H),3.49(d,J＝4.4Hz,4H),2.36(s,3H)。
生物学测试
实验例1.对腺苷A1、A2a受体的竞争性抑制常数(Ki)测定
实验用试剂：
[3H]-DPCPX(PerkinElmer，NET974250UC)，
[3H]-CGS-21680(PerkinElmer，NET1021250UC)，
A1受体细胞膜(人源)(PerkinElmer，ES-010-M400UA)，
A2a受体细胞膜(人源)(PerkinElmer，RBHA2AM400UA)，
Microscint 20cocktail闪烁液(PerkinElmer，6013329)，
PEI(Poly ethyleneimine)(Sigma，P3143)，和
CGS-15943(Sigma，C199)。
实验用的缓冲液：
A1实验缓冲液(25mM HEPES，5mM MgCl2，1mM CaCl2，100mM NaCl，pH7.4)，用于稀释A1受体细胞膜(人源)与[3H]-DPCPX；
A1洗涤缓冲液(25mM HEPES，5mM MgCl2，1mM CaCl2，100mM NaCl，pH7.4)；
A2a实验缓冲液(50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，1mM EDTA，pH7.4)，用于稀释A2a受体细胞膜(人源)与[3H]-CGS-21680；和
A2a洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，154mM NaCl，pH7.4)。
实验方法：
采用A1实验缓冲液稀释A1受体细胞膜至0.025μg/μl，采用A2a实验缓冲液稀释A2a受体细胞膜至0.05μg/μl，得到A1受体细胞膜稀释液和A2a受体细胞膜稀释液。
以DMSO梯度稀释待测化合物和CGS-15943，将1μl待测化合物、高值对照(0.5％DMSO)、低值对照(1000nM CGS-15943)加至96孔板，每孔加入100μl A1受体细胞膜稀释液(含2.5μg细胞膜)，得到A1检测板；按照同样的步骤，在96孔板的每孔中加入100μl A2a受体细胞膜稀释液(含5.0μg细胞膜)，得到A2a检测板；
在A1检测板中加入100μl放射性同位素标记配体[3H]-DPCPX(用A1实验缓冲液稀释，工作浓度1.0nM)，A2a检测板中加入100μl放射性同位素标记配体[3H]-CGS-21680(用A2a实验缓冲液稀释，工作浓度6.0nM)，使用胶带封闭A1和A2a检测板，室温条件下，分别孵育1h和2h。
准备Unifilter-96GF/C过滤板，在Unifilter-96GF/C过滤板的每孔中加入50μl0.3％PEI，室温条件下孵育不少于0.5h。
孵育结束后，转移A1检测板和A2a检测板中的反应液至两块Unifilter-96GF/C过滤板中，并使用预冷的A1洗涤缓冲液和A2a洗涤缓冲液洗涤，然后烘干过滤板，封闭过滤板底部后加入50μl Microscint 20cocktail闪烁液，封闭过滤板顶部后，使用计数器MicroBeta2 Reader读板。
数据分析：
使用如下公式计算抑制率：
抑制率％＝100-(实验孔信号值-低值对照信号平均值)/(高值对照信号平均值-低值对照信号平均值)*100；
采用EXCEL XLfit拟合IC50；
竞争性抑制常数(Ki)的计算公式为：Ki＝IC50/(1+同位素标记配体浓度/Kd)，其中Kd为同位素标记的配体的解离常数。
本申请化合物对腺苷A2a、A1受体的竞争抑制常数(Ki)的检测结果详见表1。
表1本申请化合物对腺苷A2a、A1受体的竞争抑制常数(Ki)
/>
表1中的数据表明本申请化合物对腺苷A2a受体具有较好的亲和力，对腺苷A1受体的亲和力较弱。本申请化合物对腺苷A2a受体具有很好的选择性。
实验例2：对ADORA2a/CHOK1细胞的抑制活性研究
实验用试剂：
腺苷(Sigma，A4036)，
Ham’s F-12培养基：(Hyclone，SH30526.01)
Hygromycin B：(Invitrogen，10687010)
Zeocin(Invitrogen，R25001)，
cAMP检测试剂盒(Cisbio，62AM4PEB)，和
ADORA2a/CHOK1细胞(科佰，CBP71017)。
溶液配制：
细胞培养基配制：Ham’s F-12培养基中加入FBS至10％(v/v)，添加Zeocin至终浓度200μg/mL，添加Hygromycin B至终浓度100μg/mL，4℃储存备用。
10μM腺苷溶液配制：精确称取一定量的腺苷于1.5mL EP管中，加入一定体积的细胞培养基，37℃温育助溶，配制成10mM储备液。以细胞培养基按1：1000稀释即得10μM腺苷溶液。
待测化合物配制：待测化合物用DMSO溶解为10mM储备液，4℃冰箱保存备用。以10μM腺苷溶液将化合物稀释为2000nM、200nM待测。
实验方法：
1.细胞种板：(1)稳定表达ADORA2A受体的CHO-K1细胞培养于37℃，5％CO2细胞培养箱中，当细胞汇合度达到80％左右时，胰酶消化、分散细胞并计数；(2)根据计数结果将细胞浓度调整至6×105个细胞/mL；(3)接种细胞至白色384孔细胞培养板，每孔5μL(约3000个细胞/孔)。
2.化合物与细胞共孵育：所有组别均设置复孔，Blank组加入无腺苷细胞培养基(5μL/孔)；Agonist组加入10μM的腺苷溶液(5μL/孔)；待测化合物组加入稀释后化合物(5μL/孔)。加入化合物后离心384孔板，2500rpm离心30s，使化合物与培养基充分混合。将384孔板置于25℃恒温箱中孵育30min。
3.加检测试剂：(1)配制检测液，A液：取一定体积的cAMP-d2，按1:5加入Lysis&Detection Buffer稀释；B液：取一定体积的cAMP-Cryptate，按1:5加入Lysis&DetectionBuffer稀释。(2)第2步30min孵育结束后加检测液。取出384孔板，每孔加入5μL A液，再按5μL/孔加入B液。盖上封板膜后2500rpm离心384孔板30s(使检测液与培养基充分混合)，25℃恒温箱中孵育1h。
4.读板：孵育结束后取出384孔板，使用PHERA Star FS读取数据，检测波长：620nm/665nm。
数据分析，原始数据处理与抑制率计算：
原始数据处理：(665nm读值/620nm读值)*10000即为R值，抑制率％＝(1-(RCompound-RBlank)/(RAgonist-RBlank))*100％；RCompound表示待测化合物组R值，RAgonist表示Agonist组R值，RBlank表示Blank组R值。
本申请化合物对ADORA2a/CHOK1细胞的抑制活性(抑制率)检测结果详见表2。
表2本申请化合物对ADORA2a/CHOK1细胞的抑制活性(抑制率)
化合物编号 1000nM抑制率(％) 100nM抑制率(％)
11 111.8 72.0
19 94.4 33.9
43 100.2 59.1
44 104.0 64.8
表2中的数据表明本申请化合物对CHOK1细胞的A2a受体具有较好的拮抗活性。
实验例3：大鼠药代动力学(PK)和脑组织分布研究
分别通过静脉(IV)和灌胃(PO)给予雄性SD大鼠本申请的化合物，考察药代动力学特点。IV和PO的给药剂量分别是1mg/kg和5mg/kg，IV的溶媒为5％DMSO、5％Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)和90％生理盐水的混合物，PO的溶媒为0.5％MC(甲基纤维素钠)。在IV给药前(0h)以及给药后0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h时间点收集血液，在PO给药前(0h)以及给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h时间点收集血液，血液采用EDTA.K2抗凝、离心后得到血浆样品。化合物11在0.25h、0.5h、1h、4h和8h取脑组织匀浆，化合物19和32在0.25h、0.5h、1h和8h取脑组织匀浆(每个时间点选取3只SD大鼠进行脑组织分布实验)，保存于-80℃。血浆样品和脑组织匀浆液经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。
应用WinNonlin 6.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数，结果见表3和表4。
表3：IV给药的化合物在大鼠体内的药代动力学参数
如表3所示，通过以1mg/kg的剂量IV给药的本申请化合物11、19、32在大鼠体内的暴露量(AUClast)分别为为985h*ng/mL、2631h*ng/mL、1822h*ng/mL，化合物11、19、32在大鼠体内的最大血药浓度(Cmax)分别为1311ng/mL、1150ng/mL、1480ng/mL，表明本申请的化合物11、19、32通过IV给药在大鼠体内具有优良的药物暴露量。
表4：PO给药的化合物在大鼠体内的药代动力学参数
如表4所示，通过以5mg/kg的剂量PO给药的本申请的化合物11、19和32在大鼠血浆中的AUClast分别为3218h*ng/mL、11419h*ng/mL和7306h*ng/mL，在大鼠脑组织的AUClast分别为11.4h*ng/g、70.2h*ng/g和52.9h*ng/g。由此可得，化合物11、19和32在大鼠血浆的AUClast和脑组织的AUClast的比值分别为282/1、163/1和138/1，表明本申请的化合物11、19和32通过PO给药在大鼠血浆中均具有优良的药物暴露量，并且透过血脑屏障的比例很低。
经计算，与静脉给药相比，大鼠口服化合物11、19和32的生物利用度为65.3％、86.8％和80.2％，表明本申请的化合物(例如化合物11、19和32)在大鼠体内具有优良的口服吸收效果。
尽管本申请的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本申请的保护范围之内。本申请的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (38)

1.式IIa或IIb所示化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A1选自苯基或5-6元杂芳基，所述环A1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基；
环A2选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基-C1-6烷基-或5-6元杂芳基-C1-6烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基-C1-6烷基-或5-6元杂芳基-C1-6烷基-任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；或者，
R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成4-7元含氮杂环基，所述4-7元含氮杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C3-6环烷基和4-7元杂环基；
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A1选自苯基和呋喃基，所述环A1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A1选自苯基、呋喃-2-基和呋喃-3-基，所述环A1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A1选自苯基和呋喃-2-基，所述环A1任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A1选自苯基、4-氟苯基、4-乙基苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、5-甲基-呋喃-2-基、3-甲基-呋喃-2-基和4-甲基-呋喃-2-基。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A1选自4-氟苯基和5-甲基-呋喃-2-基。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A1为4-氟苯基。
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A2选自5-10元含氮杂芳基。
9.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A2选自苯基、吡啶基和喹唑啉基，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基。
10.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A2选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基和喹唑啉-8-基，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基。
11.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A2选自苯基、吡啶-4-基和喹唑啉-6-基，所述环A2任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基。
12.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A2选自3-氯-5-甲基苯基、2-氯-6-甲基吡啶-4-基、2-氯-6-(三氟甲基)-吡啶-4-基和4-甲基喹唑啉-6-基。
13.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A2为4-甲基喹唑啉-6-基。
14.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A2为2-氯-6-甲基吡啶-4-基。
15.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基-C1-6烷基-或5-6元杂芳基-C1-6烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基-C1-6烷基-或5-6元杂芳基-C1-6烷基-任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基。
16.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、苯基、吡啶基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-2-基丙基和甲氧基乙基。
17.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自氢、甲基、甲氧基乙基、苯基和吡啶-2-基甲基。
18.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或甲基，且R2为氢、甲基、苯基吡啶-2-基甲基或2-甲氧基乙基。
19.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成6元含氮杂环基，所述6元含氮杂环基包含一个或多个选自氮和氧的杂原子；所述6元含氮杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、和4-7元杂环基。
20.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成哌啶基或吗啉基，所述哌啶基或吗啉基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、哌啶-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基。
21.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成哌嗪基，所述哌嗪基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、哌啶-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基。
22.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成哌啶基、吗啉基、4-氰基哌啶基、4-甲氧基哌啶基或1,4’-连哌啶基。
23.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成吗啉基，所述吗啉基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。
24.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2连同它们共同连接的氮原子形成吗啉基、2-甲基吗啉基或2,6-二甲基吗啉基。
25.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3和R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
26.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3和R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基基；
27.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基。
28.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3为氟。
29.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
30.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基。
31.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4为氢、氯、氰基或环丙基。
32.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R4为氢。
33.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
34.药物组合物，其包含权利要求1-33任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
35.权利要求1-33任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或权利要求34的药物组合物在制备作为腺苷A2a受体拮抗剂的药物中的用途。
36.权利要求1至33任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或权利要求34的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与腺苷受体A2a有关的疾病的药物中的用途。
37.权利要求36所述的用途，其中：所述与腺苷受体A2a有关的疾病为肿瘤。
38.权利要求37所述的用途，其中所述肿瘤选自：
乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、***、胰腺癌、***癌、胃癌、慢性髓样白细胞过多症、肝癌、淋巴瘤、腹膜癌和软组织肉瘤。
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