CN111377873B - 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
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- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。本发明还涉及所述化合物的制备方法、中间体、包含所述化合物的药物组合物以及它们的治疗用途。
背景技术
腺苷是一种体内抑制炎症和免疫应答的信号分子，细胞外腺苷主要有2种来源，细胞内腺苷的转运和细胞外腺嘌呤核苷的水解。腺苷能在多种类型的肿瘤组织中产生并在肿瘤微环境中维持较高水平。肿瘤微环境中腺苷产生的主要途径是在肿瘤细胞表面高表达的CD73酶可以催化AMP产生胞外腺苷，进而导致肿瘤微环境中腺苷维持高浓度。腺苷受体是一类G蛋白偶联受体(GPCRs)，包括A1、A2a、A2b和A3四种受体。其中，A2a和A2b受体与活化腺苷酸环化酶的Gs蛋白偶联，刺激产生细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的信号分子。
腺苷A2a受体表达于免疫***中的一些细胞表面，如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。肿瘤产生的腺苷能与肿瘤组织浸润免疫细胞表面的腺苷A2a受体相互作用，使免疫细胞内cAMP量升高，抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力，使机体发生免疫耐受，进而使肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视，主要表现在两个方面：(1)阻断能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞活化和发挥功能；(2)增加能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T-regs)数量。肿瘤细胞利用这些机制来逃避免疫***的监视和攻击，提高自己的生存率。A2A受体基因敲除的小鼠可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖，将黑色素瘤或淋巴瘤细胞移植到野生型小鼠体内比移植到腺苷A2a受体基因敲除小鼠体内更容易生长，并且腺苷A2a受体基因敲除小鼠对肿瘤疫苗有更好的应答。
腺苷A2a受体在免疫细胞上高水平表达，腺苷A2a受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，促使肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。腺苷A2a受体拮抗剂直接靶向免疫细胞表面腺苷A2a受体，抑制该受体的活化，进而抑制免疫细胞内cAMP的产生，恢复由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制，达到肿瘤治疗的效果。因此，腺苷A2a受体拮抗剂作为肿瘤治疗药物在医药行业具有良好的应用前景。除肿瘤外，腺苷A2a受体还与帕金森病、阿尔茨海默病、AIDS脑症、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多***萎缩症、脑缺血、注意力缺陷多动性障碍、睡眠障碍、焦虑性障碍、情绪障碍、癫痫、神经痛、偏头痛等疾病相关。
Corvus公司的CPI-444是对腺苷A2a受体具有拮抗作用的化合物，目前处于I期临床研究，适应症是肿瘤，在此之前，CPI-444曾用于治疗中枢神经***疾病的临床试验中。另一方面，WO0162233A2和WO2002014282A1公开了氨基吡啶化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为帕金森病或老年痴呆药物的治疗剂。WO2003035639A1、WO2004016605A1和WO2005079801A1公开了氨基嘧啶化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为帕金森病或神经痛等疾病的治疗剂。WO2011095625A1公开了一种氨基三嗪化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为运动障碍、中风、或帕金森病的治疗剂。
因此，腺苷A2a受体拮抗剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。为了达到更好的肿瘤治疗效果，更好地满足市场需求，亟需开发出新的高效低毒的腺苷A2a受体拮抗剂。
发明内容
本发明提供氨基嘧啶类化合物，其对腺苷A2a受体具有良好的抑制作用，对腺苷A1受体具有弱的抑制作用，因而具有良好的抗肿瘤活性。本发明的化合物还具有良好的药物代谢动力学性质(例如优良的药物暴露量和优良的口服吸收效果)。
本发明的一些方面提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
X选自N和CH；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-6烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-C(O)-、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-和RaRbN-C(O)-C1-6烷基-；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RcRdN-C(O)-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-；
Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2；
q选自0、1或2。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供制备药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体组合。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于抑制腺苷A2a受体活性。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病。
本发明的另一方面提供预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
本发明的又一方面提供制备本发明的化合物的方法。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤，尽管其它未列举的元素或方法步骤不一定存在(即，这些术语也涵盖术语“基本上由……组成”和“由……组成”)。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子，例如1至3个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”，例如CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连***，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个，例如3至6个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指具有3至6个成环碳原子的饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指在烷基(如上文所定义)任意合理的位置***氧原子的基团，例如为C1-8烷氧基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基、或C1-3烷氧基。C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、-CH2-OCH3等，所述烷氧基可以任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基，术语“C1-8卤代烷基”、“C1-6卤代烷基”和“C1-3卤代烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-3个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
如本文中所使用，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环或多环基团，例如其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)等。相应地，术语“稠杂环基”指每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基，其中的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，例如包括但不限于5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。
如本文中所使用，术语“螺杂环基”意指具有7-12个环原子的双环形式的环体系，其中两个环共用1个碳原子(称作“螺原子”)。
如本文中所使用，术语“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子***的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，术语“C6-14芳基”或“C6-14芳环”指含有6至14个碳原子的芳族基团，术语“C6-10芳基”或“C6-10芳环”指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基(环)或萘基(环)。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”或“杂芳环”指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单环、双环或三环芳族环系，其例如具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，以及含有1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。例如，杂芳基或杂芳环可选自噻吩基(环)、呋喃基(环)、吡咯基(环)、噁唑基(环)、噻唑基(环)、咪唑基(环)、吡唑基(环)、异噁唑基(环)、异噻唑基(环)、噁二唑基(环)、***基(环)、噻二唑基(环)等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基(环)、哒嗪基(环)、嘧啶基(环)、吡嗪基(环)、三嗪基(环)等，以及它们的苯并衍生物。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被…取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组基团，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如2H、3H、氘D、氚T)；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如37Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线
实楔形/>
或虚楔形/>
描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学上可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学上可接受盐的碱来形成。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”PergamonPress,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
具体实施方式
化合物
在一个方面，本发明提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
其中：
X选自N和CH；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-6烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-C(O)-、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-和RaRbN-C(O)-C1-6烷基-；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RcRdN-C(O)-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-；
Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2；
q选自0、1或2。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-4烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-C(O)-、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-和RaRbN-C(O)-C1-6烷基-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-4烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、RaRbN-、RaRbN-C(O)-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、RaRbN-C1-4烷基-和RaRbN-C(O)-C1-4烷基-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-4烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1选自氰基和RaRbN-C(O)-。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-3烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RcRdN-C(O)-C1-3烷基-和5-6元杂环基-C1-3烷基-；优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-3烷基和RcRdN-C(O)-C1-3烷基-；
优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、RcRdN-C(O)-CH2-、RcRdN-C(O)-(CH2)2-和RcRdN-C(O)-(CH2)3-；
优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基和RcRdN-C(O)-CH2-。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：Ra为H，并且Rb为氢、甲基或RcRdN-C(O)-CH2-。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-3烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-和5-6元杂环基-C1-3烷基-；
优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-3烷基；
优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基和丙基；
优选地，Ra和Rb各自独立地为氢。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-3烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-和5-6元杂环基-C1-3烷基-；
优选地，Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-3烷基；
优选地，Rc和Rd各自独立地选自氢、甲基、乙基和丙基；
优选地，Rc和Rd各自独立地为氢。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1为氰基。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1为H2N-C(O)-、NH(CH3)-C(O)-或H2N-C(O)-CH2-NH-C(O)-。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1为H2N-C(O)-。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
优选地，R2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基和丙基；
优选地，R2为氟。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R3选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
优选地，R3选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基和丙基；
优选地，R3为氢。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R4选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
优选地，R4选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基和丙基；
优选地，R4为甲基。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：n选自0或1；优选地，n为1。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：p选自0或1；优选地，p为1。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：q选自0或1；优选地，q为1。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
所述化合物具有式(Ia)的结构：
其中，Ra、Rb、R2、R3、R4、X、n、p、q的定义如上文关于通式(I)所述；
优选地，所述化合物具有式(Ia-1)、式(Ia-2)或式(Ia-3)的结构：
其中，R2、R3、R4、X、n、p、q的定义如上文关于通式(I)所述。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
所述化合物具有式(I-5)的结构：
其中，R2、R3、R4、X、n、p、q的定义如上文关于通式(I)所述。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中X为N；在另一些实施方案中，X为CH。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基，优选为卤素，更优选为F；
R3选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基，优选为氢；
R4选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基，优选为C1-3烷基，更优选为甲基；并且
n、p和q各自为1。
在又一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，具有式)(II)的结构：
其中，R1、R2、R3、R4、X、p的定义如上文关于通式(I)所述。
在一些此类实施方案中，X为N；在另一些实施方案中，X为CH。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的通式(I)或者通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
X为N；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-4烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-C(O)-、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-和RaRbN-C(O)-C1-6烷基-；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基；
R3选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
R4选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-3烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RcRdN-C(O)-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-3烷基-；
Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-3烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-和5-6元杂环基-C1-3烷基-；
n选自0或1；
p选自0或1；
q选自0或1。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的通式(I)或者通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-3烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-和5-6元杂环基-C1-3烷基-。
在一些此类实施方案中，本发明提供如上所述的通式(I)或者通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
X为N；
R1选自氰基、H2N-C(O)-、NH(CH3)-C(O)-和H2N-C(O)-CH2-NH-C(O)-；
R2选自卤素和氰基，优选地选自氟、氯、溴、碘和氰基，优选为F；
R3为氢；
R4选自C1-3烷基，优选为甲基；
n、p和q各自为1。
在另一些此类实施方案中，本发明提供如上所述的通式(I)或者通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
X为N；
R1选自氰基和H2N-C(O)-；
R2为卤素；优选地，R2为氟；
R3为氢；
R4为甲基；
Ra和Rb各自独立地为氢；
n为1；p为0；q为1。
在一些实施方案中，本发明提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
制备方法
在另一个方面，本申请提供制备本发明的化合物的方法。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(Ia-1)的化合物的方法：
反应路线1
其中：R2、R3、R4、X、n、p、q如上文通式(I)所定义，Y为硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)2或者
所述方法包括以下步骤：
(1)化合物I-1与化合物IN-a反应得到化合物I-2；
化合物I-1与化合物IN-a发生偶联反应得到化合物I-2。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选四(三苯基膦)钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾。所述偶联反应在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和甲苯，优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选80℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是1-24小时，例如6小时。
(2)化合物I-2与卤化剂反应得到化合物I-3；
化合物I-2与卤化剂在溶剂中反应得到化合物I-3。所使用的卤化剂可以是一氯化碘或N-碘代丁二酰亚胺，优选一氯化碘。所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、冰醋酸、甲醇、乙醇、四氢呋喃和1,4-二氧六环等，优选冰醋酸。所述反应温度通常为-20℃到室温，优选室温。所述反应时间通常是10-18小时，优选12小时。
(3)化合物I-3与化合物IN-b反应得到化合物I-4；
化合物I-3与化合物IN-b发生偶联反应得到化合物I-4。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选四(三苯基膦)钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾。所述偶联反应在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯，优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选80℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是1-24小时，例如6小时。
(4)化合物I-4与IN-c反应得到化合物I-5
化合物I-4与化合物IN-c发生偶联反应得到化合物I-5。所述偶联反应优选在金属催化剂的存在下进行。所述金属催化剂可选自三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯。所述偶联反应可加入合适的配体，例如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、1.1’-联萘-2.2'-二苯膦，优选1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁。所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯，优选N,N-二甲基甲酰胺。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。所述反应温度通常为90-140℃，优选100℃。所述反应时间通常为10-18小时，优选12小时。
(5)化合物I-5水解得到式(I-A)的化合物
化合物I-5与碱在溶剂中反应得到式(I-A)的化合物。所述碱可选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碳酸钾。优选地，所述反应可加入双氧水。所述反应在适合的有机溶剂中进行，所述溶剂可选自甲苯、1,4-二氧六环、二甲亚砜、水，优选二甲亚砜。所述反应温度优选为室温(25-30℃)。所述反应时间通常为2-10小时，优选2小时。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(Ia)的化合物的方法：
反应路线2
其中Ra、Rb、R2、R3、R4、X、n、p、q如上文关于通式(I)所述；
所述方法包括以下步骤：
(1)化合物I-4发生插羰反应得到化合物I-6；
化合物I-4发生插羰反应得到化合物I-6。所述插羰反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如双(乙腈)氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物或醋酸钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱可选自三乙胺和N,N-二异丙基乙胺，优选三乙胺。所述插羰反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、甲醇及其混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂。所述插羰反应在一氧化碳气氛下进行。所述插羰反应在适合的温度下进行，所述温度可以是60-100℃，优选90℃。优选地，所述插羰反应进行合适的时间，所述时间可以是1-24小时，例如24小时。
(2)化合物I-6水解得到化合物I-7；
化合物I-6与碱在溶剂中反应得到化合物I-7。所述碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选氢氧化钠。所述反应在适合的有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈以及其中两种或多种的混合物，优选甲醇。所述反应温度优选为室温(25-30℃)。所述反应时间通常为6-12小时，优选12小时。
(3)化合物I-7与IN-d发生缩合反应得到式(Ia)的化合物；
化合物I-7与IN-d发生缩合反应得到式(Ia)的化合物。所述缩合反应优选在缩合剂的存在下进行。所述缩合剂可选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和羰基二咪唑，优选羰基二咪唑。所述反应在适合的有机溶剂中进行，所述溶剂可选自四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应温度优选为室温(25-30℃)。优选地，所述缩合反应进行合适的时间，所述时间可以是1-24小时，例如12小时。
药物组合物和药物制剂
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
在一些实施方案中，本发明提供一种药物制剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物。本发明的药物组合物或药物制剂可以***地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或者通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。
本发明的化合物在药物组合物或药物制剂中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
在一些实施方案中，本发明提供制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药与一种或多种药学上可接受的载体组合。
治疗方法和用途
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于抑制腺苷A2a受体活性。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述腺苷A2a受体相关疾病为肿瘤，优选地，所述疾病为癌症。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物的结构是通过核磁共振(1H NMR)或质谱(MS)来确定的。1H NMR的测定是用JEOL Eclipse 400核磁仪，测定溶剂选自氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)和六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移(δ)是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定采用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent 6120B。
采用制备高效液相色谱仪纯化时，采用的仪器型号为Agilent 1260，色谱柱：Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。
薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的规格是烟台产GF 254(1mm)。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
微波反应使用Biotage Initiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
硅胶柱层析色谱法：柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
以下实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～35℃)。
本发明所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、特伯化学等公司。
在常规的合成法以及本发明化合物实施例、和中间体合成例中，各缩写具有以下含义：
| 缩写 | 含义 |
| DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub> | 三(二亚苄基丙酮)二钯 |
| dppf | 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁 |
| TLC | 薄层色谱法 |
| Pd(dppf)Cl<sub>2</sub> | [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 |
中间体的制备
中间体制备例1：4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(In-1)的制备
第一步：6-溴-4-甲基喹唑啉(In-1-b)的制备
将1-(2-氨基-5-溴苯基)乙酮(In-1-a)(3g,14mmol)、原甲酸三乙酯(3.1g,21mmol)和乙酸铵(1.62g,21mmol)加入反应瓶中，100℃反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，浓缩反应液，剩余物加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得到本步的标题化合物(2.6g，收率：83％)。
MS m/z(ESI):223.0[M+H]+。
第二步：4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(In-1)的制备
氮气氛围下，向6-溴-4-甲基喹唑啉(2g,8.9mmol)的1,4-二氧六环溶液(50mL)中依次加入联硼酸频哪醇酯(3.4g,13.5mmol)、醋酸钾(1.76g,16.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.65g,0.9mmol)，80℃反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩反应液，剩余物加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到标题化合物(2.1g，收率：87％)。
MS m/z(ESI):271.2[M+H]+。
本发明化合物的制备：
实施例1：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-4-腈(1)的制备
第一步：4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺的制备
4,6-二氯-2-氨基嘧啶(5g,30.6mmol)、4-氟苯硼酸(4.5g,32.1mmol)和碳酸钾(8.5g,61.2mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)中，置换氮气三次，加入四(三苯基膦)钯(1.7g,1.5mmol)，80℃反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩反应液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得到本步的标题化合物(6.5g，收率：95％)。
MS m/z(ESI):224.0[M+H]+。
第二步：4-氯-6-(4-氟苯基)-5-碘-2-氨基嘧啶的制备
将4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(5g,22.4mmol)溶于醋酸(50mL)中，室温下滴加一氯化碘(10.9g,67.2mmol)的醋酸(10mL)溶液，室温继续反应12小时。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相干燥，过滤，滤液浓缩后得到本步的标题化合物(7g，收率：89.7％)。
MS m/z(ESI):349.9[M+H]+。
第三步：4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺的制备
4-氯-6-(4-氟苯基)-5-碘-2-氨基嘧啶(3g,8.6mmol)、4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉(2.5g,9.5mmol)和碳酸钾(2.4g,17.2mmol)加入1,4-二氧六环(40mL)和水(10mL)中，置换氮气三次，加入四(三苯基膦)钯(0.55g,0.5mmol)，80℃反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩反应液，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到本步的标题化合物(1g，收率：75％)。
MS m/z(ESI):366.1[M+H]+。
第四步：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-4-腈(1)的制备
4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(0.4g,1.1mmol)、氰化锌(0.13g,1.1mmol)和dppf(60mg,0.1mmol)加入DMF(15mL)中，置换氮气三次，加入Pd2(dba)3(0.1g,0.1mmol)，100℃反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到标题化合物(0.22g，收率：53.6％)。
MS m/z(ESI):357.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.15(s,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.61(br,2H),7.37-7.31(m,2H),7.10-7.07(m,2H),2.84(s,3H)。
实施例2：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-4-甲酰胺(2)的制备
向2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-4-腈(1)(100mg,0.28mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液中，依次加入碳酸钾(80mg,0.56mmol)和双氧水(0.16g,1.4mmol)，25℃反应2小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和亚硫酸钠水溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用制备高效液相色谱仪纯化，得到标题化合物(30mg，收率：28.5％)。
MS m/z(ESI):375.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.02(s,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),6.95-6.90(m,2H),2.84(s,3H)。
实施例3：2-氨基-6-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-4-甲酰胺(3)的制备
第一步：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(3-2)的制备
向50mL的高压反应釜中，依次加入4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-胺(3-1)(0.65g,1.8mmol)、三乙胺(0.364g,3.6mmol)、甲醇(5mL)和DMF(0.5mL)，鼓吹氮气三分钟，然后向其中加入Pd(dppf)Cl2(0.17g,0.18mmol)。将反应混合物置换成氮气环境，抽真空，冲入一氧化碳气体(压力为8atm)，于90℃(高压釜压力为9atm)反应24小时，然后冷却至室温。浓缩反应液，向所得剩余物中加入水，搅拌5分钟。静置反应液，抽滤并干燥所得固体，得到本步的标题化合物(596mg,收率：85.1％)。
MS m/z(ESI):390.1[M+H]+。
第二步：2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-4-甲酸(3-3)的制备
向50ml的圆底烧瓶中，加入溶于甲醇(5mL)和水(1mL)中的2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(3-2)(0.5g,1.3mmol)，加入氢氧化钠(0.52g,13mmol)，于25℃反应12小时。浓缩反应液，然后加水稀释，并用1N稀盐酸调节pH值至3-4之间。静置反应液，抽滤并用少量水洗涤所得固体，然后干燥，得到本步的标题化合物(0.35g,收率：71.7％)。
MS m/z(ESI):376.1[M+H]+。
第三步：2-氨基-6-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-4-甲酰胺(3)的制备
向10ml圆底烧瓶中，依次加入2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-4-甲酸(3-3)(50mg,0.13mmol)、羰基二咪唑(42mg,0.26mmol)和DMF(1mL)，于25℃反应4小时，再加入甲胺盐酸盐(44mg,0.65mmol)和三乙胺(66mg,0.65mmol)，于25℃反应12小时，然后加入甲醇淬灭反应。所得混合物用制备高效液相色谱仪纯化，得到标题化合物(12mg，收率：23.5％)。
MS m/z(ESI):376.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.02(s,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.32-7.29(m,2H),6.92(t,J＝8.8Hz,2H),2.82(s,3H),2.68(s,3H)。
实施例4：2-氨基-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲基喹唑啉-6-基)嘧啶-4-甲酰胺(4)的制备
用甘氨酰胺盐酸盐代替实施例3第三步中的甲胺盐酸盐，以类似实施例3第三步所述的方法，合成得到标题化合物(8mg，收率：18.9％)。
MS m/z(ESI):432.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06(s,1H),8.70(t,J＝5.6Hz,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.2-7.01(m,5H),4.10-4.04(m,1H),3.63(d,J＝5.2Hz,2H),3.30(s,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.78(s,3H)。
生物学测试
实验例1.对腺苷A1、A2a受体的竞争抑制常数(Ki)测定
实验用试剂：
CGS-15943：Sigma，C199
[3H]-DPCPX：PerkinElmer，NET974250UC
[3H]-CGS-21680：PerkinElmer，NET1021250UC
A1受体细胞膜储备液(人源)：PerkinElmer，ES-010-M400UA
A2A受体细胞膜储备液(人源)：PerkinElmer，RBHA2AM400UA
Microscint 20cocktail闪烁液：PerkinElmer，6013329
PEI(Poly ethyleneimine)：Sigma，P3143
仪器与耗材：
MicroBeta2 Reader，PerkinElmer
Unifilter-96GF/C过滤板，Perkin Elmer，6005174
96孔板，Agilent，5042-1385
A1实验缓冲液：25mM HEPES，5mM MgCl2，1mM CaCl2，100mM NaCl，pH7.4。用于稀释A1受体细胞膜(人源)与[3H]-DPCPX
A1洗涤缓冲液：25mM HEPES，5mM MgCl2，1mM CaCl2，100mM NaCl，pH7.4
A2a实验缓冲液：50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，1mM EDTA，pH7.4。用于稀释A2a受体细胞膜(人源)与[3H]-CGS-21680
A2a洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl，154mM NaCl，pH7.4
实验方法：
采用A1实验缓冲液稀释A1受体细胞膜至0.025μg/μl，采用A2a实验缓冲液稀释A2a受体细胞膜至0.05μg/μl，分别得到A1受体细胞膜稀释液和A2a受体细胞膜稀释液。
以DMSO梯度稀释待测化合物和CGS15943，将1μl待测化合物、高值对照(0.5％DMSO)、低值对照(1000nM CGS15943)加至96孔板，每孔加入100μlA1受体细胞膜稀释液(含2.5μg细胞膜)，得到A1检测板；将1μl待测化合物、高值对照(0.5％DMSO)、低值对照(1000nMCGS15943)加至96孔板，每孔加入100μlA2a受体细胞膜稀释液(含5.0μg细胞膜)，得到A2a检测板；
在A1检测板中加入100μl放射性同位素标记配体[3H]-DPCPX(用A1实验缓冲液稀释，工作浓度1.0nM)；在A2a检测板中加入100μl放射性同位素标记配体[3H]-CGS-21680(用A2a实验缓冲液稀释，工作浓度6.0nM)；使用胶带封闭A1和A2a检测板，在室温条件下，分别孵育1h和2h。
准备Unifilter-96GF/C过滤板，在Unifilter-96GF/C过滤板的每孔中加入50μl0.3％PEI，在室温条件下孵育不少于0.5h。
孵育结束后，分别转移A1检测板和A2a检测板中的反应液至两块Unifilter-96GF/C过滤板中，并分别使用对应的预冷的洗涤缓冲液洗涤，然后烘干过滤板。封闭过滤板底部后加入50μl Microscint20cocktail闪烁液，封闭过滤板顶部，使用计数器MicroBeta2Reader读板。
数据分析：
使用如下公式计算抑制率：抑制率％＝100-(实验孔信号值-低值对照信号平均值)/(高值对照信号平均值-低值对照信号平均值)*100；采用EXCEL XLfit拟合IC50；竞争性抑制常数(Ki)的计算公式为：Ki＝IC50/(1+同位素标记配体浓度/Kd)；其中Kd为同位素标记的配体的解离常数。
本发明化合物对腺苷A2a、A1受体的竞争抑制常数(Ki)测定结果详见表1：
表1：本发明化合物对腺苷A2a、A1受体的竞争抑制常数(Ki)
表1中的数据表明，本发明化合物(例如化合物1、2、3和4)对腺苷A2a受体具有良好的亲和力，对腺苷A1受体的亲和力较弱，对腺苷A2a受体具有很好的选择性。
实验例2：大鼠药代动力学(PK)研究
通过灌胃(PO)给予雄性SD大鼠本发明的化合物，考察药代动力学特点。给药剂量是5mg/kg，溶媒为0.5％MC(甲基纤维素钠)。在给药前(0h)以及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24、32和48h时间点收集血液，血液采用EDTA.K2抗凝、离心后得到血浆样品，保存于-80℃。血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。应用WinNonlin 6.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数，结果见表2。
表2：PO给药本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学参数
如表2所示，通过以5mg/kg的剂量PO给药的本发明的化合物1在大鼠血液中的Cmax为1350ng/mL，AUClast为43822h*ng/mL，表明本发明的化合物(例如化合物1)通过PO给药在大鼠血液***中具有优良的药物暴露量和口服吸收效果。
Claims (25)
1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I)的结构：
X为N或CH；
R1选自氰基和RaRbN-C(O)-；
R2选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基和RcRdN-C(O)-C1-6烷基-；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2；
q选自0、1或2。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-3烷基和RcRdN-C(O)-C1-3烷基-。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、RcRdN-C(O)-CH2-、RcRdN-C(O)-(CH2)2-和RcRdN-C(O)-(CH2)3-。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基和RcRdN-C(O)-CH2-。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ra为H，并且Rb为氢、甲基或RcRdN-C(O)-CH2-。
7.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-3烷基。
8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Rc和Rd各自独立地选自氢、甲基、乙基和丙基。
9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Rc和Rd各自独立地为氢。
10.权利要求1-6和8-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R2选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基和丙基。
12.权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R2为氟。
13.权利要求1-6、8-9或11-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
14.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基和丙基。
15.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R3选自氢。
16.权利要求1-6、8-9、11-12或14-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R4选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基。
17.权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R4选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基和丙基。
18.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物具有式(Ia)的结构：
其中，Ra、Rb、R2、R3、R4、X、n、p、q的定义如权利要求1-6、8-9或11-12中任一项所述。
19.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物具有式(Ia-1)、式(Ia-2)或式(Ia-3)的结构：
其中，R2、R3、R4、X、n、p、q的定义如权利要求1-6、8-9或11-12中任一项所述。
20.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：所述化合物具有式(I-5)的结构：
其中，R2、R3、R4、X、n、p、q的定义如权利要求1、11-12、14-15和17中任一项所述。
21.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X为N；
R1选自氰基和RaRbN-C(O)-；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
R3选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
R4选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3卤代烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-3烷基和RcRdN-C(O)-C1-6烷基-；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-3烷基；
n选自0或1；
p选自0或1；
q选自0或1。
22.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
23.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求23所述的药物组合物在制备用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的药物中的用途。
25.权利要求24所述的用途，其中，所述腺苷A2a受体相关疾病为肿瘤。
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