KR101791762B1 - 치환된 2-아미노피리딘 단백질 키나제 억제제 - Google Patents

치환된 2-아미노피리딘 단백질 키나제 억제제 Download PDF

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Abstract

단백질 키나제 억제 활성을 가지는 2-아미노피리딘 유도체, 그의 제조 방법, 및 제약 조성물을 개시한다. 단백질 키나제와 관련된 질환 치료 및/또는 예방용 약물의 제조에서 화합물 및 그의 제약 조성물의 용도 또한 개시한다.

Description

치환된 2-아미노피리딘 단백질 키나제 억제제 {SUBSTITUTED 2-AMINOPYRIDINE PROTEIN KINASE INHIBITOR}
본 발명은 단백질 키나제 억제 활성을 가지는 신규한 2-아미노피리딘 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 제약 조성물 뿐만 아니라, 단백질 키나제와 관련된 질환 치료를 위한 상기 화합물 및 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
종양의 증식, 아포프토시스, 전이 등은 일련의 세포내 및 세포외 신호 전달 경로에서 단백질 키나제의 비정상적인 활성과 밀접한 관계를 가지고 있다. 단백질 키나제의 비정상적인 활성은 종양과 직접적으로 관련이 있을 뿐만 아니라, 염증 또는 증식성 반응과 관련된 일련의 인간 질환, 예컨대, 류마티스 관절염, 심혈관 질환, 신경계 질환, 천식, 건선 등을 일으킨다. 현재 400 여종 초과의 인간 질환이 직접 또는 간접적으로 단백질 키나제와 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 이에 단백질 키나제는 중요한 의학적 표적이 되어 왔다.
수용체 티로신 키나제로서 역형성 림프종 키나제 (ALK)는 인슐린 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이며, 이는 종양 세포 성장 및 발생에서 중요한 역할을 한다. ALK 유전자는 다양한 단백질 유전자와 융합될 수 있고, 발현되어 ALK 단백질을 생산할 수 있으며, 또한 변이, 예컨대, 돌연변이, 증폭 등을 생성할 수 있다. 1997년, 알로바이오시스 대세포 림프종의 염색체 2의 짧은 아암 상의 종양원성 ALK 유전자 재배열이 최초로 기술되었고, 이후, 미만성 큰 B 세포 림프종을 비롯한 다른 악성 종양 및 악성 조직 안구(ball) 조직구증에서 뿐만 아니라, 최근 보고된 비-소세포 폐암종 (NSCLC)과 함께 염증성 섬유아세포종, 식도 편평 세포 암종, 신경아세포종을 비롯한 다양한 고형 종양에서도 발견되었다.
2007년, ALK 유전자는 EML4 유전자와 융합되어 융합 유전자를 형성함으로써 ALK를 코딩하고 생산할 수 있으며, 이로써 폐암 세포의 성장을 촉진시킬 수 있다는 것이 최초로 보고되었다. EML4-ALK 융합은 염색체 2의 짧은 아암의 삽입에 의해 이루어지며, 현재까지 많은 유형의 변이가 발견되었다. 시험 결과, 융합 유전자들 모두 생물학적 기능을 가지며, 그가 발현하는 생성물은 키메라 티로신 키나제인 것으로 밝혀졌고, 이는 2007년 이후 NSCLC와 관련된 연구에서 점차 보고되기 시작하였다.
EML4-ALK 융합 유전자 및 그의 서브군 집단에서의 ALK 억제제의 독특한 효과에 관한 발견에 기인하여, NSCLC는 상이한 분자 발병기전에 따라 상이한 서브타입, 예컨대, EGFR 돌연변이, KRAS 돌연변이, EML4-ALK 유전자 융합 유형 등으로 분류될 수 있다. 일반 NSCLC 환자에서, EML4-ALK 융합 유전자의 양성률은 약 3% 내지 7% 범위로 낮다. EML4-ALK 융합 유전자는 대개 비흡연자인 폐 샘암종 환자에 존재하고, 이는 EGFR 돌연변이 및 KRAS 돌연변이, 둘 모두와 상호간에 반발성을 띤다. 2010년 수행된 연구에서, EML4-ALK 융합 유전자 양성률은 중국 폐 샘암종 환자에서 16.13%였고, 이는 유럽 및 미국 환자보다 유의적으로 더 높았으며; 양성률은 비흡연자인 폐 샘암종 환자에서는 19.23%였고; 그의 돌연변이 비율은 EGFR 및 KRAS 돌연변이를 포함하지 않는 폐 샘암종 환자에서는 최대 42.8%인 것으로 밝혀졌다.
비록 단백질 키나제 억제 활성이 있는 다량의 화합물이 연구되어 왔고, 일부 단백질 키나제 억제제는 항종양 요법을 위해 출시되었지만, 약물 저항성이 발생할 수 있다. 그러므로, 단백질 키나제 (예컨대, ALK)에 의해 매개되는 암, 예컨대, ALK-양성 비-소세포 폐 암종 (NSCLC) 등의 예방, 완화 및/또는 치료를 위한 신규 단백질 키나제 억제제, 예컨대, ALK 키나제 억제제를 개발하는 것이 시급하다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 및 거울상이성질체, 및 그의 혼합물을 제공한다:
<화학식 (I)>
Figure 112015084930374-pct00001
상기 식에서,
A1은 수소, -O-(CHR1)-A4, -CH2OR2, 및 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 메틸 및 1 내지 3개의 할로겐(들)에 의해 치환된 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A4는 임의적으로 하나 이상의 R4(들)에 의해 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 임의적으로 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 할로겐, -SO2(C1 -6 알킬), -SO2NR6R7, -NR6R7, -NHSO2(C1 -6 알킬), 및 -P(O)R6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 할로겐, C1 -6 알킬, -NR6R7, 및 -P(O)R6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 연결되어 그가 부착된 원자와 함께 3-12원 헤테로알리시클릴을 형성하고;
A2는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라졸릴은 모두 임의적으로 할로겐 및 -OC1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, C1 -6 알킬 모이어티의 각 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 또는 3-12원 헤테로알리시클릴에 의해 치환되고;
A5는, 임의적으로
Figure 112015084930374-pct00002
비치환된 C1 -6 알킬, 및
히드록시, 카르복실, 및 3-12원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된 C1 -6 알킬, 및
3-12원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되는 3-12원 헤테로알리시클릴이고;
A3은 수소, -NH-아릴, 아릴에 의해 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴에 의해 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬에 의해 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬에 의해 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬에 의해 치환된 헤테로아릴에티닐, 및 헤테로아릴알킬에 의해 치환된 헤테로아릴에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로
할로겐,
임의적으로 할로겐, 히드록시, 또는 3-12원 헤테로알리시클릴에 의해 치환된 C1-6 알킬, 및
-OH, -OC1 -6 알킬, -CN, -COOH, -C1 -6-알킬-NH2, -C1 -6-알킬-NH(C1 -6 알킬), -C1 -6-알킬-N(C1 -6 알킬)2, -COO-C1 -6 알킬, -SO2(C1 -6 알킬), -SO2N(C1 -6 알킬)2, -SO2NH(C1 -6 알킬), -NR6R7, -NHSO2(C1 -6 알킬), 및 -P(O)R6R7로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되되;
단, A1 및 A3은 둘 모두 수소는 아니며, A1 및 A3 중 하나는 수소여야 한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서, A1이 -O-(CHR1)-A4이고, R1이 메틸일 때, A2는 하나 이상의 -OC1 -6 알킬에 의해 치환되고; A1이 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 아릴이고, R3이 -NR6R7일 때, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 연결되어 그가 부착된 원자와 함께 3-12원 헤테로알리시클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, A3은 -NH-페닐, 페닐에 의해 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴에 의해 치환된 헤테로아릴, 페닐메틸에 의해 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴메틸에 의해 치환된 헤테로아릴, 페닐메틸에 의해 치환된 헤테로아릴에티닐, 및 헤테로아릴 메틸에 의해 치환된 헤테로아릴에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로
할로겐,
임의적으로 할로겐, 히드록시, 또는 3-12원 헤테로알리시클릴에 의해 치환된 C1-6 알킬
및
-OH, -OC1 -6 알킬, -CN, -COOH, -C1 -6 알킬-NH2, -C1 -6 알킬-NH(C1 -6 알킬), -C1 -6 알킬-N(C1 -6 알킬)2, -COOC1 -6 알킬, -SO2(C1 -6 알킬), -SO2N(C1 -6 알킬)2, -SO2NH(C1 -6 알킬), -NR6R7, -NHSO2(C1 -6 알킬), 및 -P(O)R6R7로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된다.
일부 바람직한 실시형태에서, A3은 -NH-페닐, 페닐에 의해 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴에 의해 치환된 헤테로아릴, 페닐메틸에 의해 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴메틸에 의해 치환된 헤테로아릴, 페닐메틸에 의해 치환된 헤테로아릴에티닐, 및 헤테로아릴메틸에 의해 치환된 헤테로아릴에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 각각 임의적으로
할로겐,
임의적으로 할로겐, 히드록시, 또는 5 또는 6원 헤테로알리시클릴에 의해 치환된 C1 -4 알킬, 및
-OH, -OC1 -4 알킬, -CN, -COOH, -C1 -4 알킬-NH2, -C1 -4 알킬-NH(C1 -4 알킬), -C1 -4 알킬-N(C1 -4 알킬)2, -COOC1 -4 알킬, -SO2(C1 -4 알킬), -SO2N(C1 -4 알킬)2, -SO2NH(C1 -4 알킬), -NH2, -NH(C1 -4 알킬), -N(C1 -4 알킬)2, -NHSO2(C1 -4 알킬), 및 -P(O)(C1 -4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된다.
일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A3은 -NH-페닐, 페닐에 의해 치환된 피라졸릴, 페닐메틸에 의해 치환된 피라졸릴, 및 페닐메틸에 의해 치환된 피라졸릴에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐은 임의적으로
할로겐,
할로겐 또는 히드록시에 의해 치환된 C1 -4 알킬, 및
-OH, -OC1 -4 알킬, -CN, -COOH, -C1 -4 알킬 NH2, -C1 -4 알킬 NH(C1 -4 알킬), -C1 -4 알킬 N(C1 -4 알킬)2, -COOC1 -4 알킬, -SO2(C1 -4 알킬), -NH2, -NH(C1 -4 알킬), -N(C1 -4 알킬)2, -NHSO2(C1 -4 알킬), -SO2N(C1 -4 알킬)2, -SO2NH(C1 -4 알킬), 및 -P(O)(C1 -4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된다.
가장 바람직한 실시형태 중 일부에서, A3은 -NH-페닐, 페닐에 의해 치환된 피라졸릴, 페닐메틸에 의해 치환된 피라졸릴, 및 페닐메틸에 의해 치환된 피라졸릴에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐은 임의적으로 F, Cl, 트리플루오로메틸, -COOH, -CH2OH, -OCH3, -OC2H5, -CN, -SO2NHCH(CH3)2, -COOCH3, -SO2CH3, -NH2, 및 -P(O)(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, A3은 수소이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, A3이 수소이고, A1이 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 아릴이고, R3이 -NR6R7일 때, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 연결되어 그가 부착된 원자와 함께 3-12원 헤테로알리시클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, R2는 임의적으로 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, R2는 임의적으로 할로겐, -SO2(C1 - 6알킬), -SO2N(C1 - 6알킬)2, -SO2NH(C1 - 6알킬), -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -NHSO2(C1-6알킬), 및 -P(O)(C1 - 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 실시형태에서, R2는 F, Cl, -SO2CH3, -SO2N(CH3)C2H5, -SO2NHCH(CH3)2, -NHCH3, -N(CH3)C2H5, -NHSO2CH3, 및 -P(O)(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1은 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, A4는 하나 이상의 R4(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, A4는 하나 이상의 R4(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R4는 할로겐, 할로겐에 의해 치환된 C1 -6 알킬, -NR6R7, 및 -P(O)R6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A4는 하나 이상의 R4(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R4는 F, Cl, 할로겐에 의해 치환된 메틸, 할로겐에 의해 치환된 에틸, -N(CH3)2, 및 -P(O)(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A4는 하나 이상의 R4(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R4는 F, Cl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -N(CH3)2, 및 -P(O)(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, A4는 1개 이상의 F 원자에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, A2는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, A2는
Figure 112015084930374-pct00003
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, A2는 임의적으로 할로겐 및 -OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, C1 -6 알킬 모이어티의 각각의 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라진-2-온-일, 피롤리닐, 디히드로푸라닐, 또는 디히드로티에닐에 의해 치환된다. 일부 바람직한 실시형태에서, A2는 임의적으로 할로겐 및 -OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, C1 -6 알킬 모이어티의 각각의 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 또는 모르폴리닐에 의해 치환된다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A2는 임의적으로 F, Cl, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 및
Figure 112015084930374-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, A5는 5 또는 6원 헤테로알리시클릴이다. 더욱 바람직한 실시형태에서, A5는 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라진-2-온-일, 피롤리닐, 디히드로푸릴, 또는 디히드로티에닐이다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A5는 모르폴리닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 2,3,4,5-테트라히드로피리딜, 피페라지닐, 피페라진-2-온-일, 또는 피페리딜이다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A5는 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-4-일, 또는 피페라진-2-온-일이다. 가장 바람직한 실시형태 중 일부에서, A5는
Figure 112015084930374-pct00005
이다.
일부 실시형태에서, A5는 임의적으로
Figure 112015084930374-pct00006
비치환된 C1 -6 알킬, 및
히드록시, 카르복실 및 3-12원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된 C1 -6 알킬, 및
3-12원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, 3-12원 헤테로알리시클릴은 추가로 임의적으로 C1-6 알킬,
Figure 112015084930374-pct00007
-OH, -COOH, -CN, 할로겐, -NH(C1-6 알킬), 및 -N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기들에 의해 치환된다.
일부 바람직한 실시형태에서, A5는 임의적으로
Figure 112015084930374-pct00008
메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 5 또는 6원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들에 의해 치환되고, 여기서, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필은 각각 임의적으로 -OH, -COOH, 및 5 또는 6원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, 5 또는 6원 헤테로알리시클릴은 추가로 임의적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필,
Figure 112015084930374-pct00009
-OH, -COOH, -CN, 할로겐, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기(들)에 의해 치환된다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A5는 임의적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필,
Figure 112015084930374-pct00010
피페리딜, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, 피페리딜 또는 피페라지닐은 임의적으로 메틸에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, -A2-A5의 구조는 하기와 같다:
Figure 112015084930374-pct00011
일부 바람직한 실시형태에서, -A2-A5의 구조는 하기와 같다:
Figure 112015084930374-pct00012
일부 바람직한 실시형태에서, A3이 수소이고, A1이 -O-(CHR1)-A4이고, R1이 메틸일 때, A2는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, A2는 하나 이상의 -OC1 -6 알킬에 의해 치환되고, 여기서, C1 -6 알킬 모이어티의 각각의 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 또는 3-12원 헤테로알리시클릴에 의해 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 (II)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 및 거울상이성질체, 및 그의 혼합물을 제공한다:
<화학식 (II)>
Figure 112015084930374-pct00013
상기 식에서,
A1은 -O-(CHR1)-A4, -CH2OR2, 및 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 메틸 및 1 내지 3개의 할로겐(들)에 의해 치환된 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A4는 임의적으로 하나 이상의 R4(들)에 의해 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 임의적으로 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 할로겐, -SO2(C1 -6 알킬), -SO2NR6R7, -NR6R7, -NHSO2(C1 -6 알킬), 및 -P(O)R6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 할로겐, C1 -6 알킬, -NR6R7, 및 -P(O)R6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 연결되어 그가 부착된 원자와 함께 3-12원 헤테로알리시클릴을 형성하고;
A2는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라졸릴은 모두 할로겐 및 -OC1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, 여기서, C1 -6 알킬 모이어티의 각각의 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 또는 3-12원 헤테로알리시클릴에 의해 치환되고;
A5는, 임의적으로
Figure 112015084930374-pct00014
비치환된 C1 -6 알킬, 및
히드록시, 카르복실, 및 3-12원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된 C1 -6 알킬, 및
3-12원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되는 3-12원 헤테로알리시클릴이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시형태에서, A1이 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 아릴이고, R3이 -NR6R7일 때, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 연결되어 그가 부착된 원자와 함께 3-12원 헤테로알리시클릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, R2는 임의적으로 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, R2는 임의적으로 할로겐, -SO2(C1 - 6알킬), -SO2N(C1 - 6알킬)2, -SO2NH(C1 - 6알킬), -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 -6알킬)2, -NHSO2(C1 - 6알킬), 및 -P(O)(C1 - 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, R2는 F, Cl, -SO2CH3, -SO2N(CH3)C2H5, -SO2NHCH(CH3)2, -NHCH3, -N(CH3)C2H5, -NHSO2CH3, 및 -P(O)(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1은 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, A4는 하나 이상의 R4(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, A4는 할로겐, 할로겐에 의해 치환된 C1 -6 알킬, -NR6R7, 및 -P(O)R6R7로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 R4(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, A4는 F, Cl, 할로겐에 의해 치환된 메틸, 할로겐에 의해 치환된 에틸, -N(CH3)2, 및 -P(O)(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 R4(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A4는 F, Cl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -N(CH3)2, 및 -P(O)(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 R4(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, A4는 1개 이상의 F 원자에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, A2는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, A2는
Figure 112015084930374-pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, A2는 임의적으로 할로겐 및 -OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, C1 -6 알킬 모이어티의 각각의 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라진-2-온-일, 피롤리닐, 디히드로푸릴, 또는 디히드로티에닐에 의해 치환된다. 일부 바람직한 실시형태에서, A2는 임의적으로 할로겐 및 -OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, C1 -6 알킬 모이어티의 각각의 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 또는 모르폴리닐에 의해 치환된다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A2는 임의적으로 F, Cl, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 및
Figure 112015084930374-pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, A5는 5 또는 6원 헤테로알리시클릴이다. 더욱 바람직한 실시형태에서, A5는 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라진-2-온-일, 피롤리닐, 디히드로푸릴, 또는 디히드로티에닐이다. 일부 바람직한 실시형태에서, A5는 모르폴리닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 2,3,4,5-테트라히드로피리딜, 피페라지닐, 피페라진-2-온-일, 또는 피페리딜이다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A5는 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-4-일, 또는 피페라진-2-온-일이다. 가장 바람직한 실시형태 중 일부에서, A5는
Figure 112015084930374-pct00017
이다.
일부 실시형태에서, A5는 임의적으로
Figure 112015084930374-pct00018
비치환된 C1 -6 알킬, 및
히드록시, 카르복실, 및 3-12원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된 C1 -6 알킬, 및
3-12원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, 3-12원 헤테로알리시클릴은 추가로 임의적으로 C1-6 알킬,
Figure 112015084930374-pct00019
-OH, -COOH, -CN, 할로겐, -NH(C1-6 알킬), 및 -N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기(들)에 의해 치환된다.
일부 바람직한 실시형태에서, A5는 임의적으로
Figure 112015084930374-pct00020
메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 5 또는 6원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필은 각각 임의적으로 -OH, -COOH, 및 5 또는 6원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, 5 또는 6원 헤테로알리시클릴은 추가로 임의적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필,
Figure 112015084930374-pct00021
-OH, -COOH, -CN, 할로겐, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기(들)에 의해 치환된다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A5는 임의적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필,
Figure 112015084930374-pct00022
피페리딜, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들에 의해 치환되고, 여기서, 피페리딜 및 피페라지닐은 각각 임의적으로 메틸에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, -A2-A5의 구조는 하기와 같다:
Figure 112015084930374-pct00023
일부 바람직한 실시형태에서, -A2-A5의 구조는 하기와 같다:
Figure 112015084930374-pct00024
일부 바람직한 실시형태에서, A1이 -O-(CHR1)-A4이고, R1이 메틸일 때, A2는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, A2는 하나 이상의 -OC1 -6 알킬에 의해 치환되고, 여기서, C1 -6 알킬 모이어티의 각각의 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 또는 3-12원 헤테로알리시클릴에 의해 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 및 거울상이성질체, 및 그의 혼합물을 제공한다:
<화학식 (III)>
Figure 112015084930374-pct00025
<화학식 (IV)>
Figure 112015084930374-pct00026
상기 식에서,
R4'는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, -NR6R7, 및 -P(O)R6R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 수소 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 연결되어 그가 부착된 원자와 함께 3-12원 헤테로알리시클릴을 형성하고;
A2는 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐은 모두 임의적으로 할로겐 및 -OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, C1 -6 알킬 모이어티의 각각의 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 또는 3-12원 헤테로알리시클릴에 의해 치환되고;
A5는, 임의적으로
Figure 112015084930374-pct00027
비치환된 C1 -6 알킬, 및
히드록시, 카르복실, 및 3-12원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된 C1 -6 알킬, 및
3-12원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되는 3-12원 헤테로알리시클릴이다.
화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 R4'가 동일하거나, 상이하되, 단, 하나 이상의 R4'는 수소가 아니다. 일부 바람직한 실시형태에서, 3번 위치 상의 R4' 치환기는 할로겐이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 3번 위치 상의 R4' 치환기는 F이고, 나머지 다른 R4' 치환기는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐에 의해 치환된 C1 -6 알킬, -NR6R7, 및 -P(O)R6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 3번 위치 상의 R4' 치환기는 F이고, 나머지 다른 R4' 치환기는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐에 의해 치환된 메틸, 할로겐에 의해 치환된 에틸, -N(CH3)2, 및 -P(O)(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시형태에서, 3번 위치 상의 R4' 치환기는 F이고, 나머지 다른 R4' 치환기는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, -CHF2, -CF2CH3, -N(CH3)2, 및 -P(O)(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 3번 위치 상의 R4' 치환기는 F이고, 2번 위치 및 6번 위치 상의 R4' 치환기는 Cl이고, 4번 위치 상의 R4' 치환기는 수소이다.
일부 실시형태에서, A2는
Figure 112015084930374-pct00028
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, A2는 임의적으로 할로겐 및 -OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, C1 -6 알킬 모이어티의 각각의 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라진-2-온-일, 피롤리닐, 디히드로푸릴, 또는 디히드로티에닐에 의해 치환된다. 일부 바람직한 실시형태에서, A2는 임의적으로 할로겐 및 -OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, C1 -6 알킬 모이어티의 각각의 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 또는 모르폴리닐에 의해 치환된다. 더욱 바람직한 실시형태에서, A2는 임의적으로 F, Cl, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 및
Figure 112015084930374-pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, A5는 5 또는 6원 헤테로알리시클릴이다. 더욱 바람직한 실시형태에서, A5는 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라진-2-온-일, 피롤리닐, 디히드로푸릴, 또는 디히드로티에닐이다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A5는 모르폴리닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 2,3,4,5-테트라히드로피리딜, 피페라지닐, 피페라진-2-온-일, 또는 피페리디닐이다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A5는 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-4-일, 또는 피페라진-2-온-일이다. 가장 바람직한 실시형태 중 일부에서, A5는
Figure 112015084930374-pct00030
이다.
일부 실시형태에서, A5는 임의적으로
A5는 임의적으로
Figure 112015084930374-pct00031
비치환된 C1 -6 알킬, 및
히드록시, 카르복실, 및 3-12원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된 C1 -6 알킬, 및
3-12원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, 3-12원 헤테로알리시클릴은 추가로 임의적으로 C1-6 알킬,
Figure 112015084930374-pct00032
-OH, -COOH, -CN, 할로겐, -NH(C1-6 알킬), 및 -N(C1-6 알킬)2에 의해 치환된다.
일부 바람직한 실시형태에서, A5는 임의적으로
Figure 112015084930374-pct00033
메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 5 또는 6원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필은 각각 임의적으로 -OH, -COOH, 및 5 또는 6원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 5 또는 6원 헤테로알리시클릴은 추가로 임의적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필,
Figure 112015084930374-pct00034
-OH, -COOH, -CN, 할로겐, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기(들)에 의해 치환된다. 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, A5는 임의적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필,
Figure 112015084930374-pct00035
피페리디닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, 피페리디닐 및 피페라지닐은 각각 임의적으로 메틸에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, -A2-A5의 구조는 하기와 같다:
Figure 112015084930374-pct00036
일부 바람직한 실시형태에서, -A2-A5의 구조는 하기와 같다:
Figure 112015084930374-pct00037
일부 실시형태에서, A2는 임의적으로 할로겐 및 -OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기(들)에 의해 치환된다. 일부 바람직한 실시형태에서, A2는 하나 이상의 -OC1 -6 알킬에 의해 치환되고, 여기서, C1 -6 알킬 모이어티의 각각의 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 또는 3-12원 헤테로알리시클릴에 의해 치환된다.
본 발명에서 제공하는 화합물의 구체적인 일례로는 하기 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 및 거울상이성질체, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112015084930374-pct00038
Figure 112015084930374-pct00039
.
본 발명은 또한 하기 합성 방안을 포함하는, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
합성 방안 1
Figure 112015084930374-pct00040
화학식 1-3의 화합물은 합성 방안 1에 따라 합성할 수 있다. 액체 브롬을 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀 용액에 첨가한 후, 알콜을 첨가하여 브로모-치환된 중간체 1-1을 수득한다. 중간체 1-1을 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 또는 다른 비양성자성 용매) 중 2-아미노-3-히드록시-5-브로모피리딘과 반응시켜 중간체 1-2를 수득한다. 용매 (예컨대, 디옥산, 디메틸 술폭시드) 중에서 염기 (예컨대, 탄산칼륨, 아세트산칼륨)를 사용하여 중간체 1-2인 비스(피나콜레이토)디보론, 및 팔라듐-기반 촉매 (예컨대, Pd(dppf)Cl2)를 반응시켜 화학식 1-3의 화합물을 수득한다.
합성 방안 2
Figure 112015084930374-pct00041
화학식 2-3의 화합물은 합성 방안 2에 따라 합성할 수 있다. 테트라히드로푸란 중에서 DIAD 및 트리페닐포스핀과 함께 키랄 알콜 및 3-히드록시-2-니트로-피리딘을 반응시켜 키랄적으로 역전된 중간체 2-1을 수득한다. 종래 반응 조건하에서, 중간체 2-1의 니트로 기를 환원시켜 중간체 2-2를 수득하고, 중간체 2-2를 유기 용매 (예컨대, 아세토니트릴, 클로로포름, 사염화탄소) 중 브로모숙신이미드와 반응시켜 브로모-치환된 화합물 2-3을 수득한다.
합성 방안 3
Figure 112015084930374-pct00042
화학식 3-3의 화합물은 합성 방안 3에 따라 합성할 수 있다. L은 이탈기 (예컨대, Cl, Br)이고; NR'R"은 임의적으로 Boc에 의해 보호된 3-12원 헤테로알리시클릴이고; X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 수소 치환된 C1 -6 알킬, 및 비치환된 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 중간체 3-1은 수소화 나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 제조할 수 있고, 중간체 3-2는 유기 용매 (예컨대, 아세토니트릴, 클로로포름, 및 사염화탄소) 및 브로모숙신이미드의 존재하에서 브롬화하여 제조할 수 있고, 중간체 3-2를 추가로 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시켜 중간체 3-3을 수득할 수 있다.
합성 방안 3'
Figure 112015084930374-pct00043
화학식 3'-3의 화합물은 합성 방안 3'에 따라 합성할 수 있다. L은 이탈기 (예컨대, Cl, Br)이고; NR'R"은 임의적으로 Boc에 의해 보호된 3-12원 헤테로알리시클릴이고; R5는 수소, 치환된 C1 -6 알킬, 및 비치환된 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 중간체 3'-1은 수소화 나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 제조할 수 있고, 중간체 3'-2는 유기 용매 (예컨대, 아세토니트릴, 클로로포름, 및 사염화탄소) 및 브로모숙신이미드의 존재하에서 브롬화하여 제조할 수 있고, 중간체 3-2를 추가로 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시켜 중간체 3-3을 수득할 수 있다.
합성 방안 4
Figure 112015084930374-pct00044
화학식 4-5의 화합물은 합성 방안 4에 따라 합성할 수 있다. Ar은 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; L은 이탈기 (예컨대, Cl, Br)이고; NR'R"은 임의적으로 Boc에 의해 보호된 3-12원 헤테로알리시클릴이고; X는 N 또는 CH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 수소, 치환된 C1 -6 알킬, 및 비치환된 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 유기 용매, 예컨대, 에탄올 중의 1-(2-할로피리딘-4-일)-3-(디메틸아미노)프롭-2-엔-1-온과 히드라진 사이의 고리 폐쇄 반응을 통해 중간체 4-1을 수득한다. 팔라듐 촉매 반응을 이용하여 중간체 4-1을 벤조페논 이민과 커플링시켜 중간체 4-2을 수득한 후, 산 (예컨대, 묽은 염산)으로 벤조페논 보호기를 탈보호화시켜 중간체 4-3을 수득한다. 중간체 4-3을 브로모숙신이미드로 브롬화시켜 중간체 4-4를 수득한 후, 이어서, 팔라듐 촉매 반응의 존재하에서 보레이트 에스테르와 커플링 반응시켜 최종적으로 화합물 4-5를 수득한다. 화합물 4-5가 보호기 (예컨대, Boc)를 가질 경우, 이를 추가로 탈보호화시켜 표적 화합물을 수득할 수 있다.
합성 방안 5
Figure 112015084930374-pct00045
화학식 5-4의 화합물은 합성 방안 5에 따라 합성할 수 있다. Ar은 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; L은 이탈기 (예컨대, Cl, Br)이다. 먼저 2-할로-4-피리딘카르브알데하이드를 유기 용매, 예컨대, 톨루엔 중 아민과 함께 반응시킨 후, 염기성 조건하에서 토실메틸 이소시아나이드와 반응시켜 고리 폐쇄를 통해 중간체 5-1을 수득한다. 중간체 5-1을 팔라듐 촉매 반응의 존재하에서 벤조페논 이민과 커플링시켜 중간체 5-2를 수득한 후, 그의 벤조페논 보호기를 산 (예컨대, 묽은 염산)을 이용하여 제거함으로써 중간체 5-3을 수득한다. 중간체 5-3을 브로모숙신이미드로 브롬화시켜 중간체 5-4를 수득한다.
합성 방안 6
Figure 112015084930374-pct00046
화학식 6-3의 화합물은 합성 방안 6에 따라 합성할 수 있다. Ar은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; L은 이탈기 (예컨대, Cl, Br)이고; NR'R"은 임의적으로 Boc에 의해 보호된 3-12원 헤테로알리시클릴이고; X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 수소, 치환된 C1 -6 알킬, 및 비치환된 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 4-할로-2-아미노피리딘을 팔라듐 촉매 반응의 존재하에서 아민과 커플링시켜 중간체 6-1을 수득하고, 중간체 6-1을 브로모숙신이미드로 브롬화시켜 중간체 6-2를 수득한 후, 이어서, 팔라듐 촉매 반응의 존재하에서 보레이트 에스테르와 커플링 반응시켜 최종적으로 화합물 6-3을 수득한다. 화합물 6-3이 보호기를 가질 경우, 산성 조건하에서 이를 추가로 탈보호화시켜 표적 화합물을 수득할 수 있다.
합성 방안 7
Figure 112015084930374-pct00047
화학식 7-5의 화합물은 합성 방안 7에 따라 합성할 수 있다. NR'R"은 임의적으로 Boc에 의해 보호된 3-12원 헤테로알리시클릴이고; X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R5는 수소, 치환된 C1 -6 알킬, 및 비치환된 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비스(피나콜레이토)디보론 및 팔라듐의 존재하에서 보레이트 에스테르 7-1를 제조한다. 중간체 7-1을 팔라듐 촉매 반응의 존재하에서 커플링시켜 중간체 7-2를 수득한 후, 철 및 묽은 염산으로 환원시켜 중간체 7-3을 수득한다. 중간체 7-3을 브로모숙신이미드로 브롬화시켜 중간체 7-4를 수득한 후, 이어서, 팔라듐 촉매 반응의 존재하에서 보레이트 에스테르와 커플링 반응시켜 최종적으로 화합물 7-5를 수득한다. 화합물 7-5가 보호기를 가질 경우, 산성 조건하에서 이를 추가로 탈보호화시켜 표적 화합물을 수득할 수 있다.
합성 방안 8
Figure 112015084930374-pct00048
화학식 8-2의 화합물은 합성 방안 8에 따라 합성할 수 있다. NR'R"은 임의적으로 Boc에 의해 보호된 3-12원 헤테로알리시클릴이고; X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 수소, 치환된 C1 -6 알킬, 및 비치환된 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 팔라듐 촉매 반응의 존재하에서 3-히드록시메틸-5-브로모-2-아미노피리딘을 보레이트 에스테르와 커플링시켜 중간체 8-1을 수득한 후, 이어서, 미츠노부(Mitsunobu) 반응시켜 화학식 8-2의 화합물을 수득한다. 화합물 8-2가 보호기를 가질 경우, 산성 조건하에서 이를 추가로 탈보호화시켜 표적 화합물을 수득할 수 있다.
합성 방안 9
Figure 112015084930374-pct00049
화학식 9-1의 화합물은 합성 방안 9에 따라 합성할 수 있다. NR'R"은 임의적으로 Boc에 의해 보호된 3-12원 헤테로알리시클릴이고; X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및 R5는 수소, 치환된 C1 -6 알킬, 및 비치환된 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 팔라듐 촉매 반응의 존재하에서 피리딘 보레이트 에스테르를 커플링시켜 표적 화합물 9-1을 수득한다. 화합물 9-1이 보호기를 가질 경우, 산성 조건하에서 이를 추가로 탈보호화시켜 표적 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 1-3의 화합물이 반응 물질로서 사용될 경우, 상응하는 표적 화합물이 수득된다.
합성 방안 10
Figure 112015084930374-pct00050
화학식 10-2의 화합물은 합성 방안 10에 따라 합성할 수 있다. A5는 임의적으로 Boc에 의해 보호된 3-12원 헤테로알리시클릴이고; 헤테로알리시클릴의 헤테로 원자는 보레이트 에스테르의 붕소 원자에 직접 연결될 수 없고; R5는 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 팔라듐 촉매 반응의 존재하에서 보레이트 에스테르를 커플링시켜 중간체 10-1을 수득한 후, 이어서, 팔라듐 촉매 반응의 존재하에서 또 다른 보레이트 에스테르와 커플링시켜 최종적으로 화합물 10-2를 수득한다. 화합물 10-2가 보호기를 가질 경우, 산성 조건하에서 이를 추가로 탈보호화시켜 표적 화합물을 수득할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 상기 합성 방안의 기 및 용어의 의미는 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물의 것과 동일하다.
상기 합성 방안은 오직 본 발명의 화합물의 일부의 제조 방법만을 열거한 것이며; 당업계의 일반 지식에 따라, 및 상기 합성 방안에 기초하여 당업자는 또한 본 발명의 다른 화합물을 제조하는 유사 방법을 사용할 수 있다.
본 발명이 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물을 의미할 때, 페닐은 하기와 같이 번호매김된다:
<화학식 (III)>
Figure 112015084930374-pct00051
<화학식 (IV)>
Figure 112015084930374-pct00052
.
본 발명의 "화합물""이라는 용어는 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 및 호변이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭일 수 있고, 예를 들어, 하나 이상의 입체이성질체(들)를 가질 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예컨대, 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 본 발명의 비대칭 탄소 원자(들)를 포함하는 화합물은 라세믹 형태 또는 광학적으로 활성인 순수한 형태로서 분리될 수 있다. 광학적으로 활성인 순수한 형태는 라세믹 혼합물의 분해로부터 수득될 수 있거나, 또는 키랄 원료(들) 또는 키랄 시약(들)으로부터 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 이동과 관련된 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 교환으로부터 유도된다.
화학식 (I)-(IV)의 화합물의 정의에서, 본원에서 사용되는 용어는 하기 의미를 가진다:
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드, 불소, 염소, 또는 브롬을 의미한다.
"히드록시"라는 용어는 -OH를 의미한다.
"카르복실"이라는 용어는 -COOH를 의미한다.
"아미노"라는 용어는 -NH2, -NH(알킬), 또는 -N(알킬)2를 의미한다. "아미노"의 구체적인 예로는 -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -NHC2H5, -N(CH3)C2H5, 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"알킬"이라는 용어는 탄소 원자(들) 및 수소 원자로 이루어진 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 기, 예컨대, 예컨대, C1 -20 알킬, 바람직하게 C1 -6 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 (예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예컨대, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸), 펜틸 (예컨대, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸-헥실 등을 의미한다. "알킬" 기는 비치환되거나, 또는 알콕시, 시아노, 카르복실, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 할로겐, 술포닐, 술피닐, 포스포릴, 및 히드록시를 포함하나, 이에 한정되지 않는 치환기(들)로 치환될 수 있다.
"아릴"이라는 용어는 6-14개의 탄소 원자, 바람직하게 6 내지 12개의 탄소 원자, 가장 바람직하게 6개의 탄소 원자를 포함하는, 완전하게 접합된 π-전자계를 가지는 모두 탄소인 모노시클릭 또는 융합된 고리를 의미한다. 아릴은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다. 치환기의 예로는 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 할로겐, 히드록시, 술포닐, 술피닐, 포스포릴, 및 헤테로알리시클릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비치환된 아릴의 비제한적인 예로는 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"아릴알킬"이라는 용어는 본원 상기에서 정의된 아릴에 의해 치환된 알킬, 바람직하게 아릴에 의해 치환된 C1 -6 알킬을 의미한다. 아릴알킬의 비제한적인 예로는 -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐, -(CH2)3-페닐, -CH(CH3)-페닐, -CH2-CH(CH3)-페닐, -(CH2)4-페닐, -CH2-CH(CH3)-CH2-페닐, -CH2-CH2-CH(CH3)-페닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 1, 2, 3, 또는 4개의 고리 원자(들)는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 나머지 다른 고리 원자(들)는 C인 것인, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 고리 원자를 포함하는, 완전하게 접합된 π-전자계를 가지는 5-12원 모노시클릭 또는 융합된 고리를 의미한다. "헤테로아릴"은 비치환되거나, 또는 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르보닐, 및 헤테로알리시클릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다. 비치환된 헤테로아릴 기의 비제한적인 예로는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소-키놀리닐, 테트라졸릴, 및 트리아지닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"이라는 용어는 본원 상기에서 정의된 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬, 바람직하게 헤테로아릴에 의해 치환된 C1 -6 알킬을 의미한다. 헤테로아릴알킬 기의 비제한적인 예로는 -CH2-피라졸릴, -(CH2)2-피리디닐, -(CH2)3-티에닐, -CH(CH3)-피라지닐, -CH2-CH(CH3)-푸릴 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로알리시클릴"이라는 용어는 1 또는 2개의 고리 원자(들)는 N, O, 및 S(O)n (여기서, n은 0, 1, 또는 2이다)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자(들)이고, 나머지 다른 고리 원자(들)는 C인 것인, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 고리를 가지는 3-12원 모노시클릭 또는 융합된 고리를 의미한다. 상기 고리는 포화 또는 불포화된 것일 수 있지만 (예컨대, 하나 이상의 이중 결합(들)을 가질 수 있지만), 완전하게 접합된 π-전자계를 가지지 않는다. 3원 포화된 헤테로알리시클릴 기로는 옥시라닐, 티이라닐, 및 아지라닐을 포함하나, 이에 한정되지 않고; 4원 포화된 헤테로알리시클릴 기로는 아제티디닐, 디옥세타닐, 및 티에타닐을 포함하나, 이에 한정되지 않고; 5원 포화된 헤테로알리시클릴은 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 및 테트라히드로피라졸릴을 포함하나, 이에 한정되지 않고; 6원 포화된 헤테로알리시클릴 기로는 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 1,4-티옥사닐, 1,4-디옥사닐, 티오모르폴리닐, 및 1,4-디티아닐을 포함하나, 이에 한정되지 않고; 7원 포화된 헤테로알리시클릴 기로는 아제파닐, 옥세파닐, 및 티에파닐을 포함하나, 이에 한정되지 않고; 5원 불포화된 헤테로알리시클릴 기로는 피롤리닐, 디히드로푸릴, 및 디히드로티에닐을 포함하나, 이에 한정되지 않고; 6원 불포화된 헤테로알리시클릴 기로는 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 및 디히드로티오피라닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로알리시클릴은 비치환될 수 있거나, 또는 헤테로알리시클릴의 각 수소 원자는 알킬, 알콕시,
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아릴, 아릴알킬, -COOH, -CN, 아미노, 할로겐, 및 히드록시를 포함하나, 이에 한정되지 않는 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다.
"치료학상 유효량"이라는 용어는 화합물이 그를 필요로 하는 포유동물에게 투여되었을 때, 치료에 효과적인, 일반 화학식의 화합물의 양을 의미한다. 치료학상 유효량은 치료제의 구체적인 효능, 환자의 연령, 생리학적 상태, 다른 질환 상태의 존재, 및 영양 상태에 따라 달라질 것이다. 추가로, 치료를 위해 다른 약물을 동시에 사용하는 것이 투여하고자 하는 치료제의 치료학상 유효량을 결정하는 데 영향을 줄 것이다.
"치료"란
(i) 질환의 임상적 증상이 발생되지 못하도록 막는, 질환을 예방하는 것;
(ii) 임상적 증상이 발생되지 못하도록 막는, 질환을 억제시키는 것; 및/또는
(iii) 임상적 증상이 퇴행되도록 하는, 질환을 완화시키는 것을 비롯한, 포유동물에서의 임의의 질환 치료를 의미한다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 또는 거울상이성질체, 또는 그의 혼합물은 활성 물질로서 단독으로 투여될 수 있고, 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은 활성 성분으로서 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 거울상이성질체, 또는 그의 혼합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
"제약 조성물"이란 본 발명의 하나 이상의 화합물(들), 또는 그의 염(들), 입체이성질체(들), 또는 거울상이성질체(들), 또는 그의 혼합물(들), 및 유기체 (예컨대, 인간)에게 생물학적으로 활성인 화합물을 전달하기 위한 것으로 당업계에서 일반적으로 허용되는 담체(들)로 이루어진 제제를 의미한다.
"제약상 허용되는 담체"라는 용어는 유기체에게 유의적인 자극을 일으키지 않고, 활성 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 담체를 의미한다. "제약상 허용되는 담체"란 임의의 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 붕해제, 현탁화제, 안정제, 등장제, 용매, 및 유화제를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 중국 국가 식품 약품 감독 관리국(State Food and Drug Administration)의 허가를 받고, 인간 또는 동물 (예컨대, 가축)용으로 허용되는, 활성 성분과 함께 투여되고, 투여에 유익한 것인 불활성 물질을 의미한다. 담체의 비제한적인 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 각종 유형의 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 제제, 예컨대, 정제, 환제, 캡슐제, 분제, 과립제, 페이스트, 에멀젼, 현탁제, 액제, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔제, 미소구체 및 에어로졸 등으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 전형적으로 투여 경로로는 경구, 직장, 경점막, 장관 투여, 및 국소적, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 질내, 비내, 안내, 복강내, 근육내, 피하, 및 정맥내 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.
본 발명의 제약 조성물은 당업계에 주지된 방법, 예컨대, 종래 혼합 방법, 용해 방법, 과립화 방법, 당의정 제조 방법, 분쇄 방법, 유화 방법, 동결 건조 방법 등을 사용하여 제조될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 제약 조성물은 경구 형태이다. 경구 투여를 위해, 활성 화합물을 당업계에 주지된 제약상 허용되는 담체(들)와 혼합하여 제약 조성물을 제제화할 수 있다. 상기 담체(들)를 통해 본 발명의 화합물은 환자에게 경구 투여하기 위한 정제, 환제, 로젠지, 당의정, 캡슐제, 액상 제제, 겔제, 시럽제, 현탁화제 등으로서 제제화될 수 있다.
고체 경구용 제약 조성물은 종래의 혼합, 충전, 또는 정제화 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 제약 조성물은 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요할 경우, 다른 적합한 보조제를 추가한 후, 혼합물을 과립제로 프로세싱하여 정제 또는 당의정 코어를 얻음으로써 수득할 수 있다. 적합한 보조제로는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 및 향미제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 미정질 셀룰로스, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트; 탈크, 전분, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 또는 스테아린산; 락토스, 수크로스, 전분, 만닛톨, 소르비톨 또는 이인산칼슘; 실리카; 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 전호화된 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 카르복시메틸 셀룰로스, 가교된 폴리비닐피롤리돈 등이 예시된다. 당의정 코어는 임의적으로 제약상 실행에서 주지된 방법에 따라, 특히 장용 코팅제를 사용하여 코팅될 수 있다.
제약 조성물은 비경구 투여용으로, 예컨대, 적합한 단위 투여 형태를 가지는 멸균 액제, 현탁제, 또는 동결건조된 제품으로 적합화될 수 있다. 적합한 부형제, 예컨대, 충전제, 완충화제, 또는 계면활성제가 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 단백질 키나제를 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 거울상이성질체, 또는 그의 혼합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 단백질 키나제 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 바람직하게, 단백질 키나제는 ALK로부터 선택된다. 추가로, 단백질 키나제는 ALK 키나제로부터 선택되는 돌연변이화된 키나제를 포함한다.
추가로, 본 발명은 또한 질환의 치료학적 및/또는 예방학적 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 그의 거울상이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 제약 조성물의 용도로서, 여기서, 질환은 단백질 키나제 (예컨대, ALK) 활성에 관한 것, 예컨대, 비정상적인 세포 증식이고, 여기서, 비정상적인 세포 증식으로는 암을 포함하는 것인 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 ALK에 의해 매개되는 질환의 치료학적 및/또는 예방학적 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 거울상이성질체, 그의 혼합물, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
ALK에 의해 매개되는 질환으로는 ALK-양성 비-소세포 폐 암종, 역형성 대세포 림프종, 염증성 섬유아세포종, 비인두 암종, 유방암, 결장직장암, 미만성 큰 B 세포 림프종, 전신 조직구증, 및 신경아세포종 등, 바람직하게 ALK-양성 비-소세포 폐 암종을 포함한다.
추가로, 본 발명은 또한 포유동물 (예컨대, 인간)에게 치료학상 유효량의 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환이 단백질 키나제 (예컨대, ALK) 활성과 관련된 것인 포유동물 (예컨대, 인간) 질환을 치료학적으로 및/또는 예방학적으로 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 또한 단백질 키나제 활성을 조절하기 위한, 또는 단백질 키나제 활성과 관련된 포유동물 (예컨대, 인간) 질환을 치료학적으로 및/또는 예방학적으로 치료하기 위한, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 또는 거울상이성질체, 그의 혼합물, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 단백질 키나제는 ALK이다. 단백질 키나제는 ALK 키나제로부터 선택되는 돌연변이화된 키나제를 포함한다.
실시예
하기의 구체적인 실시예의 목적은 당업자가 용이하게 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고, 실행할 수 있도록 하는 것이다. 이는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 이는 단지 본 발명의 예시적인 일례이며, 전형적인 대표적인 일례이다. 당업자는 본 발명의 화합물을 제조하는 데 다른 합성 경로도 포함될 수 있고, 하기 제공하는 것은 비-제한적인 일례임을 이해할 것이다.
쉽게 산화되거나, 쉽게 가수분해되는 원료를 포함하는 모든 공정은 질소 보호 대기하에서 수행된다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 원료는 상업적으로 이용가능하고, 추가 정제 없이 사용된다.
칭다오 케미칼 컴퍼니 리미티드(Qingdao Chemical Co. Ltd.)에 의해 제조된 실리카겔 (200-300 메쉬)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. E. 머크(E. Merck)에 의해 제조된 조립식 패널 (실리카겔 60 PF254, 0.25 mm)을 사용하여 박층 크로마토그래피를 수행하였다. 애질런트(Agilent) LC 1200 시리즈 (칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK) AD-H, Φ4.6 x 250 mm, 5 ㎛, 30℃)를 사용하여 키랄 화합물 분리 및 거울상이성질체 과량 (ee) 측정을 수행하였다. 베리안(Varian) VNMRS-400 NMR 분광계를 사용하여 NMR 스펙트럼 (NMR)을 수행하였고; 핀니간 써모 LCQ 어드밴티지 맥스(FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX), 애질런트 LC 1200 시리즈 (칼럼: 워터스 심메트리(Waters Symmetry) C18, Φ4.6 x 50 mm, 5 ㎛, 35℃), 및 ESI (+) 이온 모드를 사용하여 LC/MS를 수행하였다
실시예
중간체1 : tert - 부틸 4-(3-메톡실-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 피페라진-1- 카르복실레이트
단계 1: tert - 부틸 4-(3- 메톡실페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
3-브로모아니솔 (1.0 g, 5 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 6 mmol), Pd2(dba)3 (229 mg, 0.25 mmol), BINAP (328 mg, 0.5 mmol), 및 소듐 tert-부톡시드 (0.72 g, 7.5 mmol)를 건식 톨루엔 (20 mL)에 첨가하였다. 생성물을 질소로 퍼지시키고, 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 용액을 냉각시킨 후, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리시켜 tert-부틸 4-(3-메톡실페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 (1.4 g, 96% 수율)를 수득하였다. MS m/z [ESI]: 293.2 [M+1].
단계 2: tert -부틸 4-(3-메톡실-4-브로모 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
CH2Cl2 (100 mL) 중 tert -부틸 4-(3-메톡실페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.6 g, 5 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2 (10 mL) 중의 액체 브롬 (0.87 g, 5 mmoL) 용액을 0℃에서 적가하였다. 적가 완료시, 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고,
실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리시켜 tert-부틸 4-(3-메톡실-4-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (756 mg, 40% 수율)를 수득하였다. MS m/z [ESI]: 371.1 [M+1].
단계 3: tert - 부틸 4-(3-메톡실-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 피페라진-1- 카르복실레이트
tert -부틸 4-(3-메톡실-4-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (740 mg, 2 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1008mg, 4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.1 mmol), 및 무수 아세트산칼륨 (588 mg, 6 mmol)을 건식 1,4-디옥산 (20 mL)에 첨가하였다. 생성물을 질소로 퍼지시킨 후, 이어서, 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시킨 후, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리시켜 tert-부틸 4-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 (640 mg, 76% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00054
중간체 2: 1-(3-메톡실-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-4- 메틸피페라진
단계 1: 1-(3-메톡실-4-니트로 페닐 )-4-메틸피페라진
5-플루오로-2-니트로아니솔 (14.0 g, 83 mmol), N-메틸피페라진 (9.1 g, 91 mmol), 및 탄산칼륨 (34.5 g, 250 mmol)을 DMSO (200 mL)에 첨가하였다. 생성물을 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성물을 냉각시킨 후, 물 (3 L)을 첨가하고, 침전된 고체를 여과시키고, 침전된 고체를 여과시키고, 건조시켜 1-(3-메톡실-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (20.9 g)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 252.1 [M+1].
단계 2: 1-(3-메톡실-4-아미노페닐)-4-메틸피페라진
1-(3-메톡실-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진 (20.8 g, 83 mmol) 및 레이니 니켈 (4.0 g)을 메탄올 (200 mL)에 첨가한 후, 대기를 수소로 대체하였다. 생성물을 수소 대기하에서 밤새도록 교반하였다. 생성물을 여과시키고, 건조시켜 1-(3-메톡실-4-아미노페닐)-4-메틸피페라진 (17.0 g, 93% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 222.2 [M+1].
단계 3: 1-(3-메톡실-4-브로모 페닐 )-4-메틸피페라진
1-(3-메톡실-4-아미노페닐)-4-메틸피페라진 (16.6 g, 75 mmol) 및 CuBr (21.5 g, 0.15 mol)을 테트라히드로푸란 (200 mL)에 첨가한 후, 아밀 니트레이트 (17.6 g，0.15 mol)를 교반하면서 첨가하였다. 생성물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 3시간 동안 환류시켰다. 생성물을 냉각시킨 후, 여과시키고, 여액을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리시켜 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1) 1-(3-메톡실-4-브로모페닐)-4-메틸피페라진 (5.98 g, 28% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 285.1 [M+1].
단계 4: 1-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2- 일 )페닐)-4-메틸피페라진
1-(3-메톡실-4-브로모페닐)-4-메틸피페라진 (2.85 g, 10 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (3.78 g, 15 mmol), Pd(dppf)Cl2 (366 mg, 0.5 mmol), 및 무수 아세트산칼륨 (1.96 g，20 mmol)을 건식 1,4-디옥산 (100 mL)에 첨가하였다. 생성물을 질소로 퍼지시키고, 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 냉각시킨 후, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리시켜 1-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-4-메틸피페라진 (1.86 g, 56% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 333.2 [M+1].
중간체 3: tert - 부틸 4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-1 H -피라졸-1-일) 피페리딘-1- 카르복실레이트
중간체 4: 1-(2- 클로로피리딘 -4-일)-3-(디메틸아미노) 프롭 -2-엔-1-온
단계 1: 2- 클로로 - N -메톡실- N - 메틸이소니코틴아미드
CH2Cl2 (250 mL) 중 2-클로로이소니코틴산 (18.0 g, 0.115 mol) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (17.0 g, 0.105 mol)을 실온에서 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료시, 생성물을 0.5시간 동안 교반한 후, N,O-디메틸히드록실아민 (10.2 g, 0.167 mol)을 첨가하고, 생성물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 디에틸 에테르 (200 mL)를 첨가하고, 생성물을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-N-메톡실- N-메틸이소니코틴아미드 (18.0 g, 78% 수율)를 수득하였다. MS m/z [ESI]: 201.0 [M+1].
단계 2: 1-(2- 클로로피리딘- 4- 일 )에탄온
건식 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-클로로-N-메톡실-N-메틸이소니코틴아미드 (10.0 g, 50 mmol) 용액에 3 M 메틸 브롬화 마그네슘 (50 mL, 150 mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 첨가 완료시, 생성물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액으로 반응을 퀸칭하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로피리딘-4-일)에탄온 (7.5 g, 96% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 156.0 [M+1].
단계 3: 1-(2- 클로로피리딘- 4- 일 )-3-( 디메틸아미노 )프롭-2-엔-1-온
1-(2-클로로피리딘-4-일)에탄온 (7.5 g, 48 mmol)을 DMF/DMA (40 mL)에 첨가하고, 생성물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 냉각시킨 후, 석유 에테르 (500 mL)에 부었다. 고체를 여과시키고, 디에틸 에테르에 의해 세척하고, 건조시켜 1-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(디메틸아미노)프롭-2-엔-1-온 (7.4 g, 74% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 211.1 [M+1].
중간체 5: 3-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡실 )-5-(4,4,5,5-테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-2- 아미노피리딘
Figure 112015084930374-pct00055
단계 1: 1,3- 디클로로 -2-(1- 브로모에틸 )-4- 플루오로벤젠
CH2Cl2 (200 mL) 중 트리페닐포스핀 (27.8 g, 0.106 mol) 용액에, 액체 브롬 (16.8 g, 0.105 mol)을 0℃에서 교반하면서 천천히 첨가하였다. 첨가 완료시, 생성물을 10분 동안 교반한 후, 이어서, 그에 1-(2,6-디클로로-3- 플루오로페닐)에탄올 (20.9 g, 0.10 mol)을 첨가하였다. 첨가 완료시, 생성물을 30분 동안 교반하였다. 에탄올로 반응을 퀸칭하고, 반응 액체를 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,3-디클로로-2-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 (25.8 g, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00056
단계 2: 5- 브로모 -3-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡실 )-2- 아미노피리딘
1,3-디클로로-2-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 (25.8 g, 95 mmol), 2-아미노-5-브로모- 피리딘-3-올 (28.7 g, 152 mmol), 및 K2CO3 (26.2 g, 190 mmol)을 실온에서 DMF (400 mL)에 첨가하였다. 첨가 완료시, 생성물을 질소 대기하에서 6시간 동안 반응시켰다. 용액을 농축시키고, CH2Cl2를 첨가하고, 생성물을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡실)-2-아미노피리딘 (15.2 g, 42% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 380.9 [M+1].
단계 3: 3-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 )에톡실)-5-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2- 일 )-2-아미노피리딘
5-브로모-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡실)-2-아미노피리딘 (7.6 g, 20 mol), 비스(피나콜레이토)디보론 (7.56 g, 30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (732 mg, 1 mmol), 및 무수 아세트산칼륨 (4.90 g, 50 mmol)을 건식 1,4-디옥산 (200 mL)에 첨가하고, 생성물을 질소로 퍼지시켰다. 생성물을 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 생성물을 냉각시킨 후, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡실)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-아미노피리딘 (5.12 g, 60% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 427.1 [M+1].
중간체 6: ( R )-3-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡실 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-2- 아미노피리딘
Figure 112015084930374-pct00057
단계 1: ( R )-3-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 )에톡실)-2-니트로 피리딘
(S)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (20.9 g, 0.10 mol)을 무수 테트라히드로푸란 (200 mL) 중에 용해시킨 후, 이어서, 3-히드록시-2-니트로피리딘 (16.0 g, 0.11 mol) 및 트리페닐포스핀 (40.0 g, 0.15 mol)을 질소 대기하에서 첨가하였다. 반응 액체를 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, DIAD (40 mL, 0.15 mol)를 첨가하고, 생성물을 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 원유 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡실)-2-니트로피리딘 (20.2 g, 61% 수율)을 수득하였다.
단계 2: ( R )-3-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 )에톡실)-2-아미노피리딘
에탄올 (300 mL) 중 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡실)-2-니트로피리딘 (20.0 g, 60 mmol) 용액에 2M HCl (15 mL) 및 환원된 철 분말 (27 g, 480 mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 첨가 완료시, 반응물을 12시간 동안 가열시켰다. 생성물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과시키고, 여액을 농축시켜 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡실)-2-아미노피리딘 (17.0 g, 94% 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/z [ESI]: 301.0 [M+1].
단계 3: ( R )-3-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡실 )-5- 브로모 -2- 아미노피리딘
아세토니트릴 (200 mL) 중 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡실)-2-아미노피리딘 (15.0 g, 50 mmol)의 용액에 N-브로모부탄이미드 (10 g, 56 mmol)를 0℃에서 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료시, 생성물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 CH2Cl2를 첨가하였다. 용액을 포화된 중탄산나트륨에 의해 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡실)-5-브로모-2-아미노피리딘 (9.88 g, 52% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 380.9 [M+1].
단계 4: ( R )-3-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 )에톡실)-5-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2- 일 )-2-아미노피리딘
(R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡실)-5-브로모-2-아미노피리딘 (7.6 g, 20 mol), 비스(피나콜레이토)디보론 (7.56 g, 30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (732 mg, 1 mmol), 및 무수 아세트산칼륨 (4.90 g, 50 mmol)을 건식 1,4-디옥산 (200 mL)에 첨가하고, 질소로 퍼지시켰다. 생성물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 냉각시킨 후, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡실)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-아미노피리딘 (5.46 g, 64% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 427.1 [M+1].
중간체 7: 5- 브로모 -2-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-4- 메톡스피리미딘
단계 1: 2-(4-이소프로필 피페라진- 1- 일 )-4- 메톡스피리미딘
무수 DMF (60 mL) 중 N-이소프로필피페라진 (1.27 g, 10 mmol) 용액에 NaH (600 mg, 60%, 15 mmol)를 첨가하였다. 생성물을 10분 동안 교반하고, 2-클로로-4-메톡스피리미딘 (1.44 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료시, 반응물을 3시간 동안 80℃까지 가열하였다. 용매를 증발시키고, 원유 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡스피리미딘 (1.75 g, 74% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 237.2 [M+1].
단계 2: 5-브로모-2-(4-이소프로필 피페라진- 1- 일 )-4- 메톡스피리미딘
아세토니트릴 (50 mL) 중 2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡스피리미딘 (1.65 g, 7 mmol) 용액에 N-브로모부탄이미드 (1.37 g, 7.7 mmol)를 0℃에서 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 생성물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, CH2Cl2를 첨가하였다. 생성물을 포화된 중탄산나트륨에 의해 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡스피리미딘 (1.58 g, 72% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 315.1 [M+1].
중간체 8: 1-(5- 브로모 -3- 메톡실피리딘- 2- 일 )-4- 메틸피페라진
Figure 112015084930374-pct00058
단계 1: 2- 클로로 -3-메톡실 피리딘
2-클로로-3-히드록시피리딘 (2.59 g, 20 mmol), 요오도메탄 (2.98 g, 21 mmol), 및 K2CO3 (5.52 g, 40 mmol)을 DMF (50mL)에 첨가하고, 생성물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-3-메톡실피리딘 (2.58 g, 90% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 144.0 [M+1].
단계 2: 1-(3-메톡실 피리딘- 2- 일 )-4-메틸피페라진
2-클로로-3-메톡실피리딘 (2.58 g, 18 mmol), N-메틸피페라진 (2.7 g, 27 mmol), Pd2(dba)3 (824 mg, 0.9 mmol), BINAP (1.12 g, 1.8 mmol), 및 Cs2CO3 (14.4 g, 45 mmol)을 건식 톨루엔 (200 mL)에 첨가하였다. 생성물을 질소 대기하에 16시간 동안 환류시켰다. 반응 액체를 여과시키고, 여액을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-메톡실피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 (1.71 g, 46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 208.1 [M+1].
단계 3: 1-(5-브로모-3-메톡실 피리딘- 2- 일 )-4-메틸피페라진
아세토니트릴 (50 mL) 중 1-(3-에톡실피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 (1.66 g, 8 mmol) 용액에 N-브로모부탄이미드 (1.57 g, 8.8 mmol)를 0℃에서 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료시, 생성물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, CH2Cl2를 첨가하였다. 생성물을 포화된 중탄산나트륨에 의해 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-브로모-3-메톡실피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 (1.58 g, 69% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 286.1 [M+1].
중간체 9: 1-(5- 브로모 -4- 메톡시피리딘 -2- 일 )-4- 메틸피페라진
단계 1: 1-(4-메톡시피리딘-2- 일 )-4-메틸피페라진
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-3-메톡시피리딘 대신 2-클로로-4-메톡시피리딘을 사용하여 표제 화합물 (51% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 208.1 [M+1].
단계 2: 1-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2- 일 )-4-메틸피페라진
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 대신 1-(4-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (83% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 286.1 [M+1].
중간체 10: ( S )-1-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2- 일 )-2,4- 디메틸피페라진
단계 1: ( S )-1-(4-메톡시피리딘-2- 일 )-2,4- 디메틸피페라진
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-3-메톡시피리딘 대신 2-클로로-4-메톡시피리딘을 사용하여 N-메틸피페라진 대신 (S)-1,3-디메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (43% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 222.2 [M+1].
단계 2: ( S )-1-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2- 일 )-2,4- 디메틸피페라진
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 대신 (S)-1-(4-메톡시피리딘-2-일)-2,4-디메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (80% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 300.1 [M+1].
중간체 11: ( R )-1-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2- 일 )-2,4- 디메틸피페라진
단계 1: ( R )-1-(4-메톡시피리딘-2- 일 )-2,4- 디메틸피페라진
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-3-메톡시피리딘 대신 2-클로로-4-메톡시피리딘을 사용하고, N-메틸피페라진 대신 (R)-1,3-디메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (42% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 222.2 [M+1].
단계 2: ( R )-1-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2- 일 )-2,4- 디메틸피페라진
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 대신 (R)-1-(4-메톡시피리딘-2-일)-2,4-디메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (82% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 300.1 [M+1].
중간체 12: ( S )-1-(5-브로모-3-메톡시피리딘-2- 일 )-2,4- 디메틸피페라진
단계 1: ( S )-1-(3-메톡시피리딘-2- 일 )-2,4- 디메틸피페라진
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, N-메틸피페라진 대신 (S)-1,3-디메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (43% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 222.2 [M+1].
단계 2: ( S )-1-(5-브로모-3-메톡시피리딘-2- 일 )-2,4- 디메틸피페라진
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 대신 (S)-1-(3-메톡시피리딘-2-일)-2,4-디메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (82% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 300.1 [M+1].
중간체 13: ( S )-1-(5- 브로모 -4- 메톡시피리딘 -2-일)-2- 메틸 - 4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진
Figure 112015084930374-pct00059
단계 1: ( S )- tert -부틸 4-벤질-3-메틸피페라진-1- 카르복실레이트
(S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (10.0 g, 50 mmol), 벤질 브로마이드 (8.89 g, 52 mmol), 및 K2CO3 (13.8 g, 100 mmol)을 아세토니트릴 (200 mL)에 첨가하였다. 생성물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성물을 물에 의해 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-벤질-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (12.2 g, 84% 수율)를 수득하였다. MS m/z [ESI]: 291.2 [M+1].
단계 2: ( S )-1-벤질-2-메틸피페라진
(S)-tert-부틸 4-벤질-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (11.6 g, 40 mmol)를 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트 (20 mL)를 적가하고, 생성물을 30분 동안 교반하였다. 진한 NaOH 용액을 빙수 배쓰하에서 첨가하여 pH 값이 pH 13을 초과하도록 조정한 후, 생성물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축시켜 (S)-1-벤질-2-메틸피페라진 (6.84 g, 90% 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/z [ESI]: 191.2 [M+1].
단계 3: ( S )-1-벤질-2-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4- 일 )피페라진
(S)-1-벤질-2-메틸피페라진 (6.84 g, 36 mmol), 1-메틸-4-피페리돈 (4.87 g, 43 mmol), 및 빙초산 (4.32 g, 72 mmol)을 연속하여 무수 에탄올 (100 mL)에 첨가하였다. 생성물을 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (31.6 g, 150 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 생성물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 생성물을 물에 의해 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1-벤질-2-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 (7.86 g, 76% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 288.2 [M+1].
단계 4: ( S )-3-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4- 일 )피페라진
(S)-1-벤질-2-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 (7.19 g, 25 mmol)을 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (1 g, 10%)를 첨가하고, 생성물을 수소 대기하에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켜 (S)-3-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 (4.64 g, 94% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 198.2 [M+1].
단계 5: (S)-1-(4- 메톡시피리딘 -2-일)-2- 메틸 -4-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 피페라진
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-3-메톡시피리딘 대신 2-클로로-4-메톡시피리딘을 사용하고, N-메틸피페라진 대신 (S)-2-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진을 사용하여 표제 화합물 (37% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 305.2 [M+1].
단계 6: ( S )-1-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2- 일 )-2-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일) 피페라진
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 대신 (S)-1-(4-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진을 사용하여 표제 화합물 (62% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 383.1 [M+1].
중간체 14: ( S )- tert - 부틸 4-(5- 브로모 -4- 메톡시피리딘 -2-일)-3-메틸피페라진-1-카 르복실레이 트
단계 1: ( S )- tert - 부틸 4-(4- 메톡시피리딘 -2-일)-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-3-메톡시피리딘 대신 2-클로로-4-메톡시피리딘을 사용하고, N-메틸피페라진 대신 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (50% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 308.2 [M+1].
단계 2: ( S )- tert - 부틸 4-(5- 브로모 -4- 메톡시피리딘 -2-일)-3- 메틸피페라진 -1-카 르복실레이 트
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 대신 (S)-tert -부틸 4-(4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (75% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00060
중간체 15: 4-(5- 브로모 -4- 메톡시피리딘 -2-일)-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-1,2,5,6-테 트라히드 로피리딘
Figure 112015084930374-pct00061
단계 1: 4-( 트리플루오로메탄술포닐옥시 )-1-( tert - 부톡시카르보닐)- 1,2,5,6-테 트라히드 로피리딘
Tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (22.8 g, 115 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (150 mL) 중에 용해시키고, 생성물을 -78℃로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드 (126 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 완료시, 용액을 30분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 (126 mmol) 중 비스(트리플루오로메탄술포닐옥시)아닐린 (45.0 g) 용액을 적가하였다. 생성물을 실온으로까지 가온시키고, 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에테르를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 용액을 2 M NaOH 용액에 의해 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 (23.4 g, 61% 수율)을 수득하였다.
단계 2: tert -부틸 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2 H )- 카르복실레이트
Tert-부틸 4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (23.2 g, 70 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (25.4 g, 100 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2.93 g, 4 mmol), 및 무수 아세트산칼륨 (13.7 g, 140 mmol)을 건식 1,4-디옥산 (500 mL)에 첨가하고, 질소로 퍼지시켰다. 생성물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 냉각시킨 후, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (13.0 g, 60% 수율)를 수득하였다.
단계 3: 5-브로모-4-메톡실-2-아미노피리딘
아세토니트릴 (500 mL) 중 4-메톡실-2-아미노피리딘 (12.4 g, 100 mmol) 용액에 N-브로모부탄이미드 (17.8 g, 100 mmol)를 0℃에서 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료시, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, CH2Cl2를 첨가하였다. 용액을 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-4-메톡실-2-아미노피리딘 (20.3 g, 100% 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/z [ESI]: 203.0 [M+1].
단계 4: 2,5- 디브로모 -4- 메톡시피리딘
5-브로모-4-메톡시-2-아미노피리딘 (20.3 g, 100 mmol)을 -10℃에서 교반하면서, 40% HBr (60 mL) 및 물 (40 mL) 중에 용해시킨 후, 물 (25 mL) 중 NaNO2 (17.3 g, 250 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 저온에서 30분 동안 교반하였다. 액체 브롬 (48.0 g, 300 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 진한 NaOH를 첨가하여 pH 값이 pH 12를 초과하도록 조정한 후, 생성물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,5-디브로모-4-메톡시피리딘 (13.8 g, 52% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 267.9 [M+1].
단계 5: tert -부틸 4-(5- 브로모 -4- 메톡시피리딘 -2-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2 H )-카 르복실 레이트
Tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (3.09 g, 10 mol), 2,5-디브로모-4-메톡시피리딘 (2.67 g, 10 mmol), Pd(PPh3)4 (578 mg, 0.5 mmol), 및 K2CO3 (3.34 g, 24 mmol)을 1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (10 mL)에 첨가하고, 질소로 퍼지시켰다. 생성물을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성물을 냉각시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.55 g, 42% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00062
중간체 16: 5- 브로모 -2- 클로로 -3- 메톡시피리딘
단계 1: 5- 브로모 -2- 클로로 -3- 아미노피리딘
5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (2.38 g, 10 mmol)을 메탄올 (50 mL) 중에 용해시킨 후, 레이니 니켈 (0.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에서 밤새도록 교반하였다. 여과에 의해 레이니 니켈을 제거하고, 여액을 농축시켜 5-브로모-2-클로로-3-아미노피리딘 (2.08 g, 100% 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/z [ESI]: 208.9 [M+1].
단계 2: 5-브로모-2- 클로로 -3-히드록시 피리딘
5-브로모-2-클로로-3-아미노피리딘 (2.08 g, 10 mmol)을 0℃에서 교반하면서 4 M H2SO4 (50 mL) 중에 용해시킨 후, 물 (5 mL) 중 NaNO2 (760 mg, 11 mmol) 용액을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 생성물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 냉각시킨 후, 진한 NaOH를 첨가하여 pH 값을 pH 7-8로 조정하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 물에 의해 세척하고, 건조시켜 5-브로모-2-클로로-3-히드록시피리딘 (1.88 g, 90% 수율)을 수득하였다. MS m/z[ESI]: 209.9[M+1].
단계 3: 5-브로모-2- 클로로 -3-메톡시 피리딘
5-브로모-2-클로로-3-히드록시피리딘 (1.88 g, 9 mmol), 요오도메탄 (1.42g, 10 mmol), 및 K2CO3 (2.76 g, 20 mmol)을 아세토니트릴에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, CH2Cl2를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 용액을 물에 의해 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2-클로로-3-메톡시피리딘 (1.62 g, 81% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 223.9 [M+1].
중간체 17: 1-(1-(4-메톡실-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘-2-일) 피페리딘-4-일)-4- 메틸피페라진
단계 1: tert - 부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 20 mmol), N-메틸피페라진 (2.4 g, 24 mmol), 및 빙초산 (2.4 g, 40 mmol)을 무수 에탄올 (100 mL)에 연속하여 첨가하였다. 생성물을 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (17.0 g, 80 mmol)를 소량씩 첨가하고, 생성물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 잔류물을 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert -부틸 4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.25 g, 75% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 284.2 [M+1].
단계 2: 1- 메틸 -4-(피페리딘-4-일)피페라진 히드로클로라이드
Tert -부틸 4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.25 g, 15 mmol)를 메탄올 (100 mL) 중에 용해시킨 후, 포화될 때까지 염화수소 가스를 도입하였다. 용액을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발시켜 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 히드로클로라이드 (4.39 g, 100% 수율)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/z [ESI]: 184.2 [M+1].
단계 3: 1-(1-(4-메톡실 피리딘- 2- 일 )피페리딘-4- 일 )-4-메틸피페라진
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-3-메톡시피리딘 대신 2-클로로-4-메톡시피리딘을 사용하고, N-메틸피페라진 대신 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물 (58% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 291.2 [M+1].
단계 4: 1-(1-(5- 브로모 -4- 메톡실피리딘 -2-일)피페리딘-4-일)-4- 메틸피페라진
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 대신 1-(1-(4-메톡실피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (62% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 369.1 [M+1].
단계 5: 1-(1-(4-메톡실-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘-2-일) 피페리딘-4-일)-4- 메틸피페라진
중간체 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라, tert -부틸 4-(3-메톡실-4-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트 대신 1-(1-(5-브로모-4-메톡실피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (81% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 417.3 [M+1].
중간체 18: tert - 부틸 4-(6- 브로모 -3- 메톡실피리딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
중간체 19: tert - 부틸 4-(6- 브로모 -5- 메톡실피리딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-3-메톡실피리딘 대신 2,6-디브로모-3-메톡실피리딘을 사용하고, N-tert-(부톡시카르보닐)피페라진 대신 N-메틸피페라진을 사용하고, 중간체 18인 tert -부틸 4-(6-브로모-3-메톡실피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (21% 수율) 및 중간체 19인 tert -부틸 4-(6-브로모-5-메톡실피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (43% 수율)를 최종적으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. MS m/z [ESI]: 372.1 [M+1].
중간체 20: tert - 부틸 4-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)피리딘-3-일) 피페라진-1- 카르복실레이트
중간체 21: 4-(5- 브로모 -4- 메톡실피리딘- 2- 일 )피페라진-2-온
단계 1: tert -부틸 2-(4- 메톡시피리딘 -2- 일아미노 ) 에틸카르바메이트
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-3-메톡실피리딘 대신 2-클로로-4-메톡실피리딘을 사용하고, N-메틸피페라진 대신 tert-부틸 2-아미노에틸카르바메이트를 사용하여 표제 화합물 (53% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 268.2 [M+1].
단계 2: N-(2-아미노에틸)-4-메톡실 피리딘- 2-아민
Tert-부틸 2-(4-메톡시피리딘-2-일아미노)에틸카르바메이트 (2.66 g, 10 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트 (10 mL)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 얼음 배쓰하에서 진한 NaOH를 사용하여 pH 값을 pH 12를 초과하도록 조정한 후, 생성물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-아미노에틸)-4-메톡실피리딘-2-아민 (1.27 g, 76% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 168.1 [M+1].
단계 3: 4-(4-메톡실 피리딘- 2- 일 )피페라진-2-온
N-(2-아미노에틸)-4-메톡실피리딘-2-아민 (1.17 g, 7 mmol) 및 무수 K2CO3 (2.90 g, 21mmol)을 무수 아세토니트릴에 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 후, 클로로 아세틸 클로라이드 (790 mg, 7 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료시, 반응물을 30분 동안 교반한 후, 6시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-메톡실피리딘-2-일)피페라진-2-온 (855 mg, 59% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 208.1 [M+1].
단계 4: 4-(5-브로모-4-메톡실 피리딘- 2- 일 )피페라진-2-온
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 대신 4-(4-메톡실피리딘-2-일)피페라진-2-온을 사용하여 표제 화합물 (87% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 286.0 [M+1].
중간체 22: tert - 부틸 4-(6- 클로로 -4- 메톡실피리딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-3-메톡실피리딘 대신 2,6-디클로로-4-메톡실피리딘을 사용하고, N-메틸피페라진 대신 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (48% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00063
중간체 23: tert - 부틸 4-(5- 브로모 -4- 메톡실피리딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 대신 tert -부틸 4-(4-메톡실피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (87% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 372.1 [M+1].
중간체 24: tert - 부틸 4-(4- 브로모 -5- 메톡실피리딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
중간체 25: tert - 부틸 4-(2- 브로모 -5- 메톡실피리딘 -4-일)피페라진-1- 카르복실레이트
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-3-메톡실피리딘 대신 2,4-디브로모-5-메톡실피리딘을 사용하여, N-메틸피페라진 대신 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하고, 중간체 24인 tert-부틸 4-(4-브로모-5-메톡실피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (37% 수율) 및 중간체 25인 tert-부틸 4-(2-브로모-5-메톡실피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (21% 수율)를 최종적으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. MS m/z [ESI]: 372.1 [M+1].
중간체 26: 3-(1-(2- 디플루오로메틸 -5- 플루오로페닐 ) 에톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-2- 아미노피리딘
단계 1: 1-브로모-2- 디플루오로메틸 -5-플루오로벤젠
2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (8.04 g, 40 mmol)를 CH2Cl2 (80 mL)에 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 후, 디에틸아미노술푸르트리플루오라이드 (DAST) (7.96 mL, 60 mmol)를 적가하였다. 생성물을 저온에서 30분 동안 교반한 후, 밤새도록 환류시켰다. 에탄올로 반응을 퀸칭하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-2-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤젠 (8.36 g, 93% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00064
단계 2: 1-(2-( 디플루오로메틸 )-5-플루오로 페닐 )에탄온
1-브로모-2-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤젠(8.36 g, 37.5 mmol)을 무수 에테르 (100 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 후, 2.4 M n-부틸리튬 (18.7 mL, 45 mmol)을 질소 대기하에서 적가하였다. 생성물을 1시간 동안 교반하였다. 온도를 -78℃로 유지시키면서, N-메틸-N-메톡실아세트아미드 (7.73 g, 75 mmol)를 첨가한 후, 생성물을 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 실온으로까지 가온시킨 후, 포화된 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)에탄온 (4.2 g, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00065
단계 3: 1-(2-( 디플루오로메틸 )-5-플루오로 페닐 )에탄올
1-(2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)에탄온 (3.0 g, 16 mmol)을 무수 에탄올 (100 mL)에 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 후, NaBH4 (1.22 g, 32 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 수행한 후, 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 생성물을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)에탄올 (1.82 g, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00066
단계 4: 2-(1-브로모에틸)-1-( 디플루오로메틸 )-4-플루오로벤젠
PPh3 (1.57 g, 6 mmol)을 디클로로메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, Br2 (1.08g, 6 mmol)를 첨가하고, 생성물을 10분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (5 mL) 중 1-(2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)에탄올 (950 mg, 5 mmol) 용액을 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 생성물을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(1-브로모에틸)-1-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤젠 (1.25 g, 100% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 5- 브로모 -3-(1-(2- 디플루오로메틸 -5- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-2-아미노-피리딘
중간체 5의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1,3-디클로로-2-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 대신 2-(1-브로모에틸)-1-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤젠을 사용하여 표제 화합물 (62% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 361.0 [M+1].
단계 6: 3-(1-(2- 디플루오로메틸 -5-플루오로 페닐 ) 에톡시- 5-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2- 일 )-2-아미노피리딘
중간체 5의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡실)-2-아미노피리딘 대신 5-브로모-3-(1-(2-디플루오로메틸-5-플루오로페닐)에톡시)-2-아미노피리딘을 사용하여 표제 화합물 (54% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 409.2 [M+1].
중간체 27: 4-(6- 브로모 -3- 메톡실피리딘 -2-일)-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-1,2,5,6-테 트라히드 로피리딘
중간체 15의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 2,5-디브로모-4-메톡실피리딘 대신 2,6-디브로모-3-메톡실피리딘을 사용하고, 중간체 27: 4-(6-브로모-3-메톡실피리딘-2-일)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘을 최종적으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다 (39% 수율). MS m/z [ESI]: 369.1 [M+1].
중간체 28: ( S )- tert - 부틸 4-(6- 브로모 -5- 메톡실피리딘 -2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-3-메톡실피리딘 대신 2,6-디브로모-3-메톡실피리딘을 사용하고, N-메틸피페라진 대신 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하고, 표제 화합물을 최종적으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다 (38% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 386.1 [M+1].
Figure 112015084930374-pct00067
중간체 29: tert -부틸 4-(5-브로모-4-메톡실 피리딘- 3- 일 )피페라진-1- 카르복실레이트
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-3-메톡실피리딘 대신 3,5-디브로모-4-메톡실피리딘을 사용하고, N-메틸피페라진 대신 N-(tert-부톡시카르보닐)피페라진을 사용하여 표제 화합물 (53% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 372.1 [M+1].
중간체 30: 4-(5-브로모-4-메톡실 피리딘- 2- 일 )모르폴린
단계 1: 4-(4-메톡실 피리딘- 2- 일 )모르폴린
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-3-메톡실피리딘 대신 2-클로로-4-메톡실피리딘을 사용하고, N-메틸피페라진 대신 모르폴린을 사용하여 표제 화합물 (76% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 195.1 [M+1].
단계 2: 4-(5-브로모-4-메톡실 피리딘- 2- 일 )모르폴린
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 대신 4-(4-메톡실피리딘-2-일)모르폴린을 사용하여 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진, 표제 화합물 (91% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00068
중간체 31: ( S )- tert -부틸 4-(6- 브로모 -3- 메톡실피리딘 -2-일)-3-메틸피페라진-1- 카르복실레이트
(S)-tert -부틸 4-(6-브로모-3-메톡실피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 중간체 28의 제조에서 중간체 28의 이성질체로서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. MS m/z [ESI]: 386.1 [M+1].
중간체 33: tert -부틸 5- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2 H )- 카르복실레이트
중간체 34: 5- 브로모 -2- 클로로 -3-(2- 히드록시에톡시 )-피리딘
Figure 112015084930374-pct00069
중간체 16의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 요오도메탄 대신 2-브로모에탄올을 사용하여 5-브로모-2-클로로-3-(2-히드록시에톡시)-피리딘 (50% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00070
중간체 35: ( S )- tert - 부틸 4-(5- 브로모 -4- 에톡실피리딘 -2-일)-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
단계 1: ( S )- tert -부틸 4-(4- 에톡실피리딘- 2- 일 )-3-메틸피페라진-1- 카르복실레이트
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, N-메틸피페라진 대신 (S)-tert -부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하고, 2-클로로-3-메톡실피리딘 대신 2-클로로-4-에톡실피리딘을 사용하여 표제 화합물 (76% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 322.2 [M+1].
단계 2: ( S )- tert - 부틸 4-(5- 브로모 -4- 에톡실피리딘 -2-일)-3- 메틸피페라진 -1-카 르복실레이 트
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 대신 (S)-tert -부틸 4-(4-에톡실피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (91% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 400.1 [M+1].
중간체 36: 4-(2-((5- 브로모 -2- 모르폴리노피리딘 -3-일) 옥시 )에틸)모르폴린
Figure 112015084930374-pct00071
단계 1: 2-((5- 브로모 -2- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 ) 에틸메탄술포네이트
중간체 34: 5-브로모-2-클로로-3-(2-히드록시에톡시)피리딘 및 트리에틸아민 (487 mg, 4.82 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 후, 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (387 mg, 3.38 mmol)를 첨가하고, 생성물을 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 종료 후 2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)에틸 메탄술포네이트 (796 mg, 100% 수율)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/z [ESI]: 331.9 [M+1].
단계 2: 4-(2-((5-브로모-2- 모르폴리노피리딘- 3- 일 )옥시)에틸)모르폴린
2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)에틸메탄술포네이트 (796 mg, 2.41 mmol) 및 Na2CO3 (511 mg, 4.82 mmol)를 모르폴린 (10 mL)으로 첨가하였다. 생성물을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (CH2Cl2/CH3OH, 80:1) 4-(2-((5-브로모-2-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에틸)모르폴린 (820 mg, 92% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 372.1 [M+1].
중간체 37: ( S )- tert - 부틸 4-(5- 브로모 -4-(2- 모르폴리노에톡시 )피리딘-2-일)-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
단계 1: 2- 클로로 -4-(2- 모르폴리노에톡시 )피리딘
N-(2-히드록시에틸)모르폴린 (3.15 g, 24 mmol)을 건식 DMF 중에 용해시키고, NaH (891 mg, 26 mmol)를 소량씩 첨가하고, 생성물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-4-니트로피리딘 (3.17 g, 20 mmol)을 첨가하고, 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발시켰다, 에틸 아세테이트를 첨가하여 잔류물을 용해시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-4-(2-모르폴리노에톡시)피리딘 (1.60 g, 33% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 243.1 [M+1].
단계 2: ( S )- tert -부틸 3-메틸-4-(4-(2- 모르폴리노에톡시 )피리딘-2- 일 )피페라진-1- 카르복실레이트
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, N-메틸피페라진 대신 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하고, 2-클로로-3-메톡실피리딘 대신 2-클로로-4-(2-모르폴리노에톡시) 피리딘을 사용하여 표제 화합물 (36% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 407.3 [M+1].
단계 3: ( S )- tert -부틸 4-(5-브로모-4-(2- 모르폴리노에톡시 )피리딘-2- 일 )-3-메틸피페라진-1- 카르복실레이트
중간체 8의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1-(3-메톡실피리딘-2-일)-4-메틸피페라진 대신 (S)-tert-부틸 3-메틸-4-(4-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (71% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 487.2 [M+1].
중간체 38: 2- 클로로 -4-((1-(4- 클로로 -3-플루오로벤질)-1 H - 이미다졸 -5- 일 )에티닐) 피리딘
단계 1: 4-( 브로모메틸 )-1- 클로로 -2- 플루오로벤젠
CH2Cl2 (200 mL) 중의 트리페닐포스핀 (27.8 g, 0.103 mol) 용액에 브롬 (16.5 g, 0.103 mol)을 교반하면서 0℃에서 적가하였다. 적가 완료시, 생성물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, (4-클로로-3-플루오로페닐)메탄올 (15.8 g, 0.098mol)을 첨가하였다. 생성물을 30분 동안 교반하였다. 에탄올로 반응을 퀸칭하고, 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-플루오로벤젠 (18.6 g, 85% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00072
단계 2: 1-(4- 클로로 -3-플루오로벤질)-1 H -피라졸
4-(브로모메틸)-1-클로로-2-플루오로벤젠 (16.0 G, 72 mmol), 피라졸 (5.35 g, 79 mmol), 및 K2CO3 (20.0 g, 145mmol)을 건식 DMF에 첨가하였다. 생성물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 회전 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 잔류물을 용해시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸 (13.7 g, 91% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 211.0 [M+1].
단계 3: 1-(4- 클로로 -3-플루오로벤질)-1 H -피라졸-2-옥시드
1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸 (9.7 g, 46 mmol) 및 우레아 과산화수소 (9.1 g, 97 mmol)를 CH2Cl2 (200 mL)에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (19.4 g,92 mmol)을 첨가하고, 용액을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 용액으로 세척하고, 추출하였다. 유기층을 회전 증발시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸-2-옥시드 (7.30 g, 70% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 227.0 [M+1].
단계 4: 5-브로모-1-(4- 클로로 -3-플루오로벤질)-1 H -피라졸-2-옥시드
1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸-2-옥시드 (5.44 g, 24 mmol) 및 K2CO3 (5.96 g, 43 mmol)을 CH2Cl2 (100 mL)에 첨가하고, -80℃로 냉각시키고, -80℃로 미리 냉각된, CH2Cl2 (10 mL) 중의 액체 브롬 용액 (4.0 g, 25mmol)을 2분 이내에 적가하였다. 상기 온도에서 15분 동안 계속해서 교반하였다. 온도를 0℃로 승온시키고, 30분 동안 계속해서 교반하였다. 생성물을 아황산나트륨으로 세척하고, 추출하였다. 유기층을 회전 증발시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸-2-옥시드 (6.67 g, 91% 수율)을 수득하였다. MS m/z[ESI]: 306.9[M+1].
단계 5: 5-브로모-1-(4- 클로로 -3-플루오로벤질)-1 H -피라졸
5-브로모-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸-2-옥시드 (3.84 g, 12.6 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL)에 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 후, CH2Cl2 (10 mL) 중 PCl3 용액 (3.97 g, 28.9 mmol)을 적가하였다. 생성물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 50℃로 가열한 후, 3시간 동안 교반하였다. 메탄올 중 아세트산 나트륨 용액 (1.21 M, 170 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 회전 증발시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸 (3.10 g, 85% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 290.9 [M+1].
단계 6: 1-(4- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-5-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 )-1H- 피라졸
5-브로모-1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸 (2.0 g, 6.9 mmol), 에티닐-트리메틸실란 (1.0 g, 10.4 mmol), Pd(OAc)2 (155 mg, 0.69 mmol), X-포스 (657 mg, 1.38 mmol), Cs2CO3 (3.4 g, 10 mmol), 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 마이크로웨이브 반응 튜브에 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 150℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 용매를 회전 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-피라졸 (510 mg, 24% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 307.1 [M+1].
단계 7: 1-(4- 클로로 -3-플루오로벤질)-5-에티닐-1 H -피라졸
1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-피라졸 (510 mg, 1.66 mmol) 및 K2CO3 (460 mg, 3.33 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 회전 증발시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-에티닐-1H-피라졸 (350 mg, 90% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 235.0 [M+1].
단계 8: 2- 클로로 -4-((1-(4- 클로로 -3-플루오로벤질)-1 H -피라졸-5- 일 )에티닐)피리딘
1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-5-에티닐-1H-피라졸 (348 mg, 1.48 mmol), 2-클로로피리딘-4-일-트리플루오로메탄술포네이트 (1.78 mmol), [(C6H5)3P]2PdCl2 (0.148 mmol), CuI (562 mg, 2.96 mmol), 및 트리에틸아민 (300 mg, 2.96 mmol)을 DMF (20 mL)에 첨가하였다. 생성물을 질소 대기하에 70℃에서 밤새도록 반응시켰다. 용매를 회전 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-4-((1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)에티닐)피리딘 (360 mg, 70% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 346.0 [M+1].
중간체 39: 5- 브로모 -3-(1-(2-( 디메틸포스포릴 )-5- 플루오로페닐 ) 에톡실 )-2-아미노피리딘
단계 1: 3-(1-(2-( 디메틸포스포릴 )-5-플루오로 페닐 ) 에톡실 )-2-니트로 피리딘
3-(1-(2-브로모-5-플루오로페닐)에톡실)-2-니트로피리딘 (371 mg, 1.1 mmol), 디메틸포스핀 옥시드
Figure 112015084930374-pct00073
(94 mg, 1.2 mmol), Pd(OAc)2 ((22 mg, 0.1 mmol), X-포스 (95 mg, 0.2 mmol), 및 K3PO4 (244 mg, 1.1 mmol)를 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 질소로 퍼지시켰다. 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 생성물을 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (35% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 339.1 [M+1].
단계 2: 3-(1-(2-( 디메틸포스포릴 )-5- 플루오로페닐 ) 에톡실 )-2- 아미노피리딘
중간체 6의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡실)-2-니트로피리딘 대신 3-(1-(2-(디메틸포스포릴)-5-플루오로페닐)에톡실)-2-니트로피리딘을 사용하여 표제 화합물 (73% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 309.1 [M+1].
단계 3: 5- 브로모 -3-(1-(2-( 디메틸포스포릴 )-5- 플루오로페닐 ) 에톡실 )-2- 아미노피리딘
중간체 6의 단계 3에 기술된 방법에 따라, (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡실)-2-아미노피리딘 대신 3-(1-(2-(디메틸포스포릴)-5-플루오로페닐)에톡실)-2-아미노피리딘을 사용하여 표제 화합물 (75% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 387.0 [M+1].
중간체 40: 5-브로모-3-(1-(4- 클로로 -2-( 디메틸아미노 )-5-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-2-아미노피리딘
단계 1: 2-브로모-5- 클로로 -4-플루오로아닐린
CH2Cl2(150 mL) 중 3-클로로-4-플루오로아닐린 용액 (5.82 g, 0.04 mol)에 N-브로모숙신이미드 (7.12 g, 0.04 mol)를 교반하면서 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료시, 생성물을 30분 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-5-클로로-4-플루오로아닐린 (6.16 g, 69% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00074
단계 2: 2- 브로모 -5- 클로로 -4- 플루오로 -N,N-디메틸아닐린
2-브로모-5-클로로-4-플루오로아닐린 (2.25 g, 0.01 mol), 40% 포름알데히드 용액 (10 mL, 0.133 mol), 및 포름산 (4.6 g, 0.1 mol)을 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. NaOH를 첨가하여 강한 알칼리성이 되도록 조정한 후, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 회전 증발시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-5-클로로-4-플루오로-N,N-디메틸아닐린 (2.46 g, 97% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00075
단계 3: 2-( 디메틸아미노 )-4- 클로로 -5-(플루오로 페닐 )에탄온
-78℃로 냉각된 건식 THF (50 mL) 중 2-브로모-5-클로로-4-플루오로-N,N-디메틸아닐린 용액 (2.46 g, 9.7 mmol)에 2.5 M n-부틸리튬 (4.1 mL, 10.2 mmol)을 질소 대기하에 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. N-메틸-N-메톡실아세트아미드 (1.00 g, 9.7 mmol)를 첨가하고, 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(디메틸아미노)-4-클로로-5-(플루오로페닐)에탄온 (0.66 g, 32% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00076
단계 4: 1-(2-( 디메틸아미노 )-4- 클로로 -5- 플루오로페닐 )에탄올
2-(디메틸아미노)-4-클로로-5-(플루오로페닐)에탄온 (646 mg, 3 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, NaBH4 (342 mg，9 mmol)를 얼음 배쓰에 소량씩 첨가하였다. 생성물을 시간 동안 실온에서 교반하였다 2시간. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-(디메틸아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐)에탄올 (458 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00077
단계 5: 2-(1-브로모에틸)-5- 클로로 -4-플루오로-N,N- 디메틸아닐린
중간체 5의 단계 1에 기술된 방법에 따라, 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에탄올 대신 1-(2-(디메틸아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐)에탄올을 사용하여 표제 화합물 (31% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 282.0 [M+1].
단계 6: 5-브로모-3-(1-(4- 클로로 -2-( 디메틸아미노 )-5-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-2-아미노피리딘
중간체 5의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 1,3-디클로로-2-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 대신 2-(1-브로모에틸)-5-클로로-4-플루오로-N,N-디메틸아닐린을 사용하여 표제 화합물 (22% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 390.0 [M+1].
중간체 41: 4-(2-((5- 브로모 -2- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 )에틸)모르폴린
중간체 16의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 대신 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드를 사용하여 요오도메탄, 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 323.0 [M+1].
실시예 1: 4-(1-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
일반 합성 방법:
Figure 112015084930374-pct00078
단계 1: 2- 클로로 -4-(1-(3- 클로로 -4-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘
1-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(디메틸아미노)프롭-2-엔-1-온 (2.11 g, 10 mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐히드라진 (1.61 g, 10 mmol), 빙초산 몇 방울, 및 물 (1 mL)을 에탄올 (50 mL)에 첨가하였다. 생성물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 회전 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 잔류물을 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘 (2.50 g, 81% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 308.0 [M+1].
단계 2: 4-(1-(3- 클로로 -4-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일)- N-( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아민
2-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘 (2.0 g, 6.5 mmol), 벤조페논 이민 (1.4g, 7.7 mmol), Pd2(dba)3 (297 mg, 0.325 mmol), BINAP (0.42 g, 0.65 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (0.94 g, 9.75 mmol), 및 톨루엔 (30 mL)을 실링된 튜브에 첨가하고, 질소로 퍼지시켰다. 혼합물을 120℃에서 3시간 교반하였다. 용매를 회전 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 건조시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 (1.4 g, 48% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00079
단계 3: 4-(1-(3- 클로로 -4-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘-2-아민
4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민을 2 N HCl (50 mL)에 첨가하고, 생성물을 밤새도록 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하여 벤조페논을 제거한 후, 진한 NaOH를 첨가하여 수성 상을 pH 12 초과로 조정한 후, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 회전 증발시켜 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 (0.77 g, 87% 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/z [ESI]: 289.1 [M+1].
단계 4: 5-브로모-4-(1-(3- 클로로 -4-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘-2-아민
얼음 배쓰에서 교반하면서 CH2Cl2 (25 mL) 중 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 (0.72 g, 2.5 mmol)의 용액에 액체 브롬 (400 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 생성물을 1시간 동안 교반하고, Na2CO3 용액으로 세척하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (CH2Cl2:메탄올 = 50:1) 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 (588 mg, 64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00080
단계 5: tert -부틸 4-(4-(6-아미노-4-(1-(3- 클로로 -4-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메톡시 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 (237 mg, 0.644 mmol), tert-부틸 4-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 (297 mg, 0.709 mmol), Pd(PPh3)4 (75 mg, 0.064 mmol), 및 Cs2CO3 (419 mg, 1.29 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1.5 mL)에 첨가하고, 질소로 퍼지시키고,100℃에서 밤새도록 교반하였다. 용액을 냉각시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(6-아미노-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (112 mg, 30% 수율)를 수득하였다. MS m/z [ESI]: 579.2 [M+1].
단계 6: 4-(1-(3- 클로로 -4-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일)- 5-(2-메톡시-4-(피페라진-1- 일 )페닐)피리딘-2-아민
CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(6-아미노-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.19 mmol) 용액에 트리플루오로아세테이트 (1 mL)를 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. NaOH 용액을 사용하여 수성상의 pH 값이 pH 13을 초과하도록 조정하고, 생성물을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (CH2Cl2:메탄올 (v/v)= 8:1) 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐) 피리딘-2-아민 (64 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00081
실시예 2: 4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-2-아민 히드로클로라이드
단계 1: 2- 클로로 -4-(1-(4-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘
실시예 1의 단계 1에 기술된 방법에 따라, 3-클로로-4-플루오로페닐히드라진 대신 4-플루오로페닐히드라진을 사용하여, 표제 화합물 (86% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 274.0 [M+1].
단계 2: 4 -(1-(4- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-N-( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아민
Figure 112015084930374-pct00082
실시예 1의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘 대신 2-클로로-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘을 사용하여 표제 화합물 (56% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 419.2 [M+1].
단계 3: 4-(1-(4-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민을 사용하여, 표제 화합물 (77% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 255.1 [M+1].
단계 4: 5- 브로모 -4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (52% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]:
Figure 112015084930374-pct00083
단계 5: 4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(2- 메톡시 -4-(4- tert - 부톡시카르보닐피페라진 -1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 5-브로모-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (35% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 545.3 [M+1].
단계 6: 4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 ) 피리딘-2-아민 히드로클로라이드
4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-아민 (54 mg, 0.1 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 용해시킨 후, 염화수소 가스를 포화될 때까지 공급하였다. 1시간 동안 계속해서 교반하였다. 용매를 회전 증발시키고, 잔류물을 에테르로 세척하고, 건조시켜 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐) 피리딘-2-아민 히드로클로라이드 (46 mg)를 수득하였다. MS m/z[ESI]: 445.2[M+1].
실시예 3: 4-(1-(3- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112015084930374-pct00084
단계 1: 2- 클로로 -4-(1-(3-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘
실시예 1의 단계 1에 기술된 방법에 따라, 3-클로로-4-플루오로페닐히드라진 대신 3-플루오로페닐히드라진을 사용하여 표제 화합물 (79% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 274.0 [M+1].
단계 2: 4-(1-(3-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )-N-( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아민
Figure 112015084930374-pct00085
실시예 1의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘 대신 2-클로로-4-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘을 사용하여 표제 화합물 (69% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 419.2 [M+1].
단계 3: 4-(1-(3- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 4-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (80% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 255.1 [M+1].
단계 4: 5-브로모-4-(1-(3-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (58% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 333.0 [M+1].
단계 5: 4-(1-(3-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일)- 5-(2-메톡시-4-(4- tert - 부톡시카르보닐피페라진- 1- 일 )페닐)피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 5-브로모-4-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (30% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 545.3 [M+1].
단계 6: 4-(1-(3-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )-5-(2-메톡시-4-(피페라진-1- 일 )페닐) 피리딘-2-아민 히드로클로라이드
실시예 2의 단계 6에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (38 mg, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00086
실시예 4: 4-(1-(4- 클로로 -3-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일)- 5-(2-메톡시-4-(피페라진-1- 일 )페닐)피리딘-2-아민
단계 1: 2- 클로로 -4-(1-(4- 클로로 -3-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘
실시예 1의 단계 1에 기술된 방법에 따라, 3-클로로-4-플루오로페닐히드라진 대신 4-클로로-3-플루오로페닐히드라진을 사용하여 표제 화합물 (79% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 308.0 [M+1].
단계 2: 4-(1-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-N-( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아민
Figure 112015084930374-pct00087
실시예 1의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘 대신 2-클로로-4-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘을 사용하여 표제 화합물 (69% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 453.1 [M+1].
단계 3: 4-(1-(4- 클로로 -3-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (80% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 289.1 [M+1].
단계 4: 5-브로모-4-(1-(4- 클로로 -3-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (58% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 369.0 [M+1].
단계 5: 4-(1-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(2- 메톡시 -4-(4- tert -부 톡시카르보닐 피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 5-브로모-4-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (30% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 579.2 [M+1].
단계 6: 4-(1-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
실시예 2의 단계 6에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (56 mg, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00088
실시예 5: 4-(1-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
단계 1: 2- 클로로 -4-(1-(3-트리플루오로 메틸페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘
실시예 1의 단계 1에 기술된 방법에 따라, 3-클로로-4-플루오로페닐히드라진 대신 3-트리플루오로메틸페닐히드라진을 사용하여 표제 화합물 (40% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00089
단계 2: 4-(1-(3-트리플루오로 메틸페닐 )-1 H -피라졸-5- 일)- N-( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아민
Figure 112015084930374-pct00090
실시예 1의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘 대신 2-클로로-4-(1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘을 사용하여 표제 화합물 (66% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 469.2 [M+1].
단계 3: 4-(1-(3-트리플루오로 메틸페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 대신 4-(1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민을 사용하여 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민, 표제 화합물 (79% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 305.1 [M+1].
단계 4: 5-브로모-4-(1-(3-트리플루오로 메틸페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 대신 4-(1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하여 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민, 표제 화합물 (57% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 383.0 [M+1].
단계 5: 4-(1-(3-트리플루오로 메틸페닐 )-1 H -피라졸-5- 일)- 5-(2-메톡시-4-(4- tert - 부톡시카르보닐피페라진- 1- 일 )페닐)피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 대신 5-브로모-4-(1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하여 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민, 표제 화합물 (42% 수율)을 수득하였다. MS m/z[ESI]: 595.3[M+1].
단계 6: 4-(1-(3-트리플루오로 메틸페닐 )-1 H -피라졸-5- 일)- 5-(2-메톡시-4-(피페라진-1- 일 )페닐)피리딘-2-아민
실시예 2의 단계 6에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-아민을 사용하여 4-(1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-아민 (65 mg, 83% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00091
실시예 6: 4-(1-(4- 플루오로벤질 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
단계 1: 2- 클로로 -4-(1-(4-플루오로벤질)-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘
실시예 1의 단계 1에 기술된 방법에 따라, 3-클로로-4-플루오로페닐히드라진 대신 4-플루오로벤질히드라진을 사용하여 표제 화합물 (56% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 288.1 [M+1].
단계 2: 4-(1-(4- 플루오로벤질 )-1 H - 피라졸 -5-일)-N-( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아민
Figure 112015084930374-pct00092
실시예 1의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘 대신 2-클로로-4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)피리딘을 사용하여 표제 화합물 (65% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 433.2 [M+1].
단계 3: 4-(1-(4-플루오로벤질)-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (90% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 269.1 [M+1].
단계 4: 5- 브로모 -4-(1-(4- 플루오로벤질 )-1 H - 피라졸 -5- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (97% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 347.0 [M+1].
단계 5: 4-(1-(4- 플루오로벤질 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(2- 메톡시 -4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 5-브로모-4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하고, tert-부틸 4-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 대신 1-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-4-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (42% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00093
실시예 7: 4-(1-(3- 플루오로페닐 -1 H - 이미다졸 -5-일)-5-(2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
일반 합성 방법:
Figure 112015084930374-pct00094
단계 1: 2-브로모-4-(1-(3-플루오로 페닐 )-1 H - 이미다졸 -5- 일 )피리딘
2-브로모-4-피리딘카르복스알데히드 (1.96 g, 10 mmol), 3-플루오로아닐린 (1.11 g, 10 mmol), 및 4-메틸벤젠술폰산 (50 mg)을 톨루엔 (50 mL)에 첨가하였다. 워터 트랩을 이용하여 생성물을 12시간 동안 환류시켜 반응 동안 생성된 물을 제거하였다. 용매를 회전 증발시킨 후, 토실메틸이소시아나이드 (1.95 g, 10 mmol), Na2CO3 (9.66 g, 91mmol), 및 에탄올 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 회전 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 건조시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-4-(1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리딘 (1.39 g, 44% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 318.0 [M+1].
단계 2: 4-(1-(3- 플루오로페닐 )-1 H - 이미다졸 -5-일)-N-( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아민
Figure 112015084930374-pct00095
실시예 1의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘 대신 2-브로모-4-(1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리딘을 사용하여 표제 화합물 (70% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00096
단계 3: 4-(1-(3- 플루오로페닐 )-1 H - 이미다졸 -5-일)피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (87% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 255.1 [M+1].
단계 4: 5-브로모-4-(1-(3-플루오로 페닐 )-1 H - 이미다졸 -5- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (64% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 333.0 [M+1].
단계 5: 4-(1-(3-플루오로 페닐 )-1 H - 이미다졸 -5- 일)- 5-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1- 일 )페닐)피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 5-브로모-4-(1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하고, tert-부틸 4-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 대신 1-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-4-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (33% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00097
실시예 8: 4-(1-(4- 메틸술포닐페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
단계 1: 2- 클로로 -4-(1-(4-메틸술포닐 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘
실시예 1의 단계 1에 기술된 방법에 따라, 3-클로로-4-플루오로페닐히드라진 대신 4-메틸술포닐페닐히드라진을 사용하여 표제 화합물 (40% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 334.0 [M+1].
단계 2: 4-(1-(4-메틸술포닐 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일)- N-( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘 대신 2-클로로-4-(1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘을 사용하여 표제 화합물 (70% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 315.1 [M+1].
단계 3: 4-(1-(4-메틸술포닐 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (87% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 315.1 [M+1].
단계 4: 5-브로모-4-(1-(4-메틸술포닐 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (64% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 395.0 [M+1].
단계 5: 4-(1-(4-4-메틸술포닐 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일)- 5-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1- 일 )페닐)피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 5-브로모-4-(1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하고, tert-부틸 4-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 대신 1-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-4-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (33% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00099
실시예 9: 3-(5-(2-아미노-5-(2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )피리딘-4-일)-1 H - 피라졸 -1-일)벤조산
일반 합성 방법:
Figure 112015084930374-pct00100
단계 1: 에틸 3- 히드라지닐벤조에이트
에틸 3-아미노벤조에이트 (5.0 g, 30 mmol)를 진한 염산 (25 mL)에 용해시키고, 생성물을 0℃로 냉각시킨 후, 물 (10 mL) 중 NaNO2 (2.09 g, 30 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, SnCl4 (12.86 g, 57 mmol)를 첨가하였다. 생성물을 실온으로까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 진한 NaOH 용액을 사용하여 용액을 강한 알칼리성이 되도록 조정한 후, 에테르에 의해 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 (3.9g, 72% 수율)를 수득하였다. MS m/z [ESI]: 181.1 [M+1].
단계 2: 에틸 3-(5-(2- 클로로피리딘- 4- 일 )-1 H -피라졸-1- 일 )벤조에이트
실시예 1의 단계 1에 기술된 방법에 따라, 대신 에틸 3-히드라지닐벤조에이트를 사용하여 3-클로로-4-플루오로페닐히드라진, 표제 화합물 (49% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 328.1 [M+1].
단계 3: 에틸 3-(5-(2-(( 디페닐메틸렌 )아미노)피리딘-4- 일 )-1 H -피라졸-1- 일 )벤조에이트
실시예 1의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 대신 에틸 3-(5-(2-클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트를 사용하여 2-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘, 표제 화합물 (50% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 473.2 [M+1].
단계 4: 에틸 3-(5-(3-아미노페닐)-1 H -피라졸-1- 일 )벤조에이트
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 대신 에틸 3-(5-(2-((디페닐메틸렌)아미노)피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트를 사용하여 표제 화합물 (70% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 309.1 [M+1].
단계 5: 에틸 3-(5-(5-아미노-2-브로모 페닐 )-1 H -피라졸-1- 일 )벤조에이트
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 에틸 3-(5-(3-아미노페닐)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트를 사용하여 표제 화합물 (90% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00101
단계 6:
에틸 3-(5-(2-아미노-5-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1- 일 )페닐)피리딘-4- 일)- 1 H -피라졸-1- 일 )벤조에이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 에틸 3-(5-(5-아미노-2-브로모페닐)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트를 사용하고, tert-부틸 4-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 대신 1-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-4-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (30% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 513.3 [M+1].
단계 7: 3-(5-(2-아미노-5-(2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )피리딘-4-일)-1 H - 피라졸 -1-일)벤조산
에틸 3-(5-(2-아미노-5-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트 (103 mg, 0.2 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 포화 용액 (5 mL)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 염산을 사용하여 생성물을 중화시키고, 용매를 회전 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-(2-아미노-5-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)벤조산 (63 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00102
실시예 10: 3-(5-(2-아미노-5-(2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )피리딘-4-일)-1 H - 피라졸 -1-일)벤질 알콜
실시예 9의 단계 6의 생성물, 즉, 에틸 3-(5-(2-아미노-5-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(51 mg, 0.1 mmol)를 건식 THF (10 mL)에 용해시켰다. 수소화 알루미늄 리튬 (23 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고, 생성물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올 몇 방울에 의해 반응을 퀸칭하고, 용매를 회전 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-(2-아미노-5-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)벤질 알콜 (23 mg, 49% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00103
실시예 11: 2-((2-아미노-5-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-4-일)아미노)-N- 이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
일반 합성 방법:
Figure 112015084930374-pct00104
단계 1: 2-(2- 아미노피리딘 -4- 일 -아미노)-N- 이소프로필벤젠술폰아미드
4-클로로-2-아미노피리딘 (1.28 g, 10 mmol), 2-아미노-N-이소프로필벤젠술폰아미드 (2.35 g, 11 mmol), Pd2(dba)3 (915 mg, 1 mmol), BINAP(1.31 g, 2 mmol), Cs2CO3 (6.50 g, 20 mmol), 및 건식 톨루엔 (80 mL)을 실링된 튜브에 첨가하고, 질소로 퍼지시켰다. 생성물을 130℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성물을 냉각시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2-아미노피리딘-4-일-아미노)-N-이소프로필벤젠술폰아미드 (740 mg, 24% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 307.1 [M+1].
단계 2: 2-(2-아미노-5- 브로모 -피리딘-4-일-아미노)-N- 이소프로필벤젠술폰아미드
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 2-(2-아미노피리딘-4-일-아미노)-N-이소프로필벤젠술폰아미드를 사용하여 표제 화합물 (36% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 387.0 [M+1].
단계 3: 2-(2-아미노-5-(2-메톡시-4-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1- 일 )페닐) 피리딘-4-일-아미노)-N-이소프로필벤젠술폰아미드
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 2-(2-아미노-5-브로모-피리딘-4-일-아미노)-N-이소프로필벤젠술폰아미드를 사용하여 표제 화합물 (21% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 597.3 [M+1].
단계 4: 2-(2-아미노-5-(2-메톡시-4-(피페라진-1- 일 )페닐)피리딘-4- 일 -아미노)-N-이소프로필벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
실시예 2의 단계 6에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-아민 대신 2-(2-아미노-5-(2-메톡시-4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐) 피리딘-4-일-아미노)-N-이소프로필벤젠술폰아미드를 사용하여 표제 화합물 (75% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00105
실시예 12: 4-((1-(4- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1 H - 피라졸 -5-일) 에티닐 )-5-(2-메톡시-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
단계 1: 4-((1-(4- 클로로 -3-플루오로벤질)-1 H -피라졸-5- 일 )에티닐)- N -( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아민
Figure 112015084930374-pct00106
실시예 1의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘 대신 2-클로로-4-((1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)에티닐)피리딘을 사용하여 표제 화합물 (35% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 491.1 [M+1].
단계 2: 4-((1-(4- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1 H - 피라졸 -5-일) 에티닐 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 대신 4-((1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)에티닐)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 327.1 [M+1].
단계 3: 5- 브로모 -4-((1-(4- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1 H - 피라졸 -5-일) 에티닐 ) 피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 4-((1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)에티닐)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (76% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 407.0 [M+1].
단계 4: 4-((1-(4- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-1 H - 피라졸 -5-일) 에티닐 )-5-(2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 5-브로모-4-((1-(4-클로로-3-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-일)에티닐)피리딘-2-아민을 사용하고, tert-부틸 4-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 대신 1-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-4-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (49% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 531.2 [M+1].
실시예 13: 4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112015084930374-pct00107
단계 1: tert -부틸 4-(4-(6-아미노-4-(1-(4-플루오로 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘-3- 일)- 1 H -피라졸-1- 일 )피페리딘-1- 카르복실레이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 5-브로모-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하고, tert-부틸 4-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (76% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 504.2 [M+1].
단계 2: 4-(1-(4- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일) 피리딘-2-아민 히드로클로라이드
실시예 2의 단계 6에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-아민 대신 tert-부틸 4-(4-(6-아미노-4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일) 피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (49% 수율)을 사용하였다.
Figure 112015084930374-pct00108
실시예 14: 4-(1-(3-( 디메틸포스포릴 ) 페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(2-메톡시-4-(4-메 틸피페라 진-1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
단계 1: 2- 클로로 -4-(1-(3-브로모 페닐 )-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘
실시예 1의 단계 1에 기술된 방법에 따라, 3-클로로-4-플루오로페닐히드라진 대신 3-브로모페닐히드라진을 사용하여 표제 화합물 (77% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 336.0 [M+1].
단계 2: 2- 클로로 -4-(1-(3-( 디메틸포스포릴 )페닐)-1 H -피라졸-5- 일 )피리딘
2-클로로-4-(1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘 (335 mg, 1 mmol), 디메틸 포스핀 옥시드 (94 mg, 1.2 mmol), Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol), X-포스 (95 mg, 0.2 mmol), 및 K3PO4 (244 Mg, 1.1 mmol)을 DMF (10 mL)에 첨가하고, 질소로 퍼지시켰다. 생성물을 150℃에서 2시간 반응시켰다. 생성물을 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (36% 수율)을 수득하였다. MS m/z[ESI]: 332.1[M+1].
단계 3: 4-(1-(3-( 디메틸포스포릴 )페닐)-1 H -피라졸-5- 일)- N-( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아민
Figure 112015084930374-pct00109
실시예 1의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘 대신 2-클로로-4-(1-(3-(디메틸포스포릴)페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘을 사용하여 표제 화합물 (65% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 477.2 [M+1].
단계 4: 4-(1-(3-( 디메틸포스포릴 ) 페닐 )-1 H - 피라졸 -5- 일 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(3-(디메틸포스포릴)페닐)-1H-피라졸-5-일)-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (90% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 313.1 [M+1].
단계 5: 5- 브로모 -4-(1-(3-( 디메틸포스포릴 ) 페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일) 피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 4-(1-(3-(디메틸포스포릴)페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (89% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 391.0 [M+1].
단계 6: 4-(1-(3-( 디메틸포스포릴 ) 페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일)-5-(2- 메톡시 -4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 5-브로모-4-(1-(3-(디메틸포스포릴)페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하고, tert-부틸 4-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 대신 1-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-4-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (42% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00110
실시예 15: 2-(2-아미노-5-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-3-일)-N-이 소프로필벤젠술폰아미 드
일반 합성 방법:
Figure 112015084930374-pct00111
단계 1: 2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-N- 이소프로필벤젠술폰아미드
2-브로모-N-이소프로필벤젠술폰아미드 (2.4 g, 8.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (3.3 g, 12.9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (630 mg, 0.86 mmol), 및 무수 아세트산칼륨 (1.7 g, 17.2 mmol)을 건식 1,4-디옥산 (100 mL)에 첨가한 후, 질소로 퍼지시켰다. 생성물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과시켰다. 여액을 회전 증발시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (37% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 2-(2-니트로 피리딘- 3- 일 )-N-이소프로필벤젠술폰아미드
2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-N-이소프로필벤젠술폰아미드 (390 mg, 1.2 mmol), 2-니트로-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)피리딘 (272 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol), 및 Cs2CO3 (650 mg, 2 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL)에 첨가하고, 질소로 퍼지시키고, 생성물을 마이크로웨이브하에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과시키고, 용매를 회전 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (47% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 322.1 [M+1].
단계 3: 2-(2-아미노피리딘-3- 일 )-N-이소프로필벤젠술폰아미드
2-(2-니트로피리딘-3-일)-N-이소프로필벤젠술폰아미드 (150 mg, 0.47 mmol)를 에탄올 (15 mL)에 용해시킨 후, 2 M HCl (0.5 mL) 및 환원된 철 분말 (185 mg, 3.29 mmol)을 첨가하였다. 생성물을 2시간 동안 환류시킨 후, 여과시켰다. 여액을 회전 증발시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (80% 수율)을 수득하였다. MS m/z[ESI]: 292.1[M+1].
단계 4: 2-(2-아미노-5-브로모 피리딘- 3- 일 )-N-이소프로필벤젠술폰아미드
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-이소프로필벤젠술폰아미드를 사용하여 표제 화합물 (58% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 372.0 [M+1].
단계 5: 2-(2-아미노-5-(2-메톡시-4-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1- 일 )페닐) 피리딘-3- 일 -아미노)-N-이소프로필벤젠술폰아미드
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 2-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-N-이소프로필벤젠술폰아미드를 사용하여 표제 화합물 (30% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 582.3 [M+1].
단계 6: 2-(2-아미노-5-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-3-일)-N- 이소프로필벤젠술폰아미드
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-아민 대신 2-(2-아미노-5-(2-메톡시-4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐) 피리딘-3-일-아미노)-N-이소프로필벤젠술폰아미드를 사용하여 표제 화합물 (77% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00112
실시예 16: 3-((3-플루오로페녹시)메틸)-5-(1-(피페리딘-4- 일 )-1 H -피라졸-4-일) 피리딘-2-아민 히드로클로라이드
일반 합성 방법:
Figure 112015084930374-pct00113
단계 1: 3-히드록시 메틸 -5-(1-(1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 일 )-1 H -피라졸-4- 일 ) 피리딘-2-아민
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-4-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민 대신 3-히드록시메틸-5-브로모-피리딘-2-아민을 사용하고, tert-부틸 4-(3-메톡실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (37% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 374.2 [M+1].
단계 2: 3-((3-플루오로페녹시)메틸)-5-(1-(1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 일 )-1 H -피라졸-4- 일 )피리딘-2-아민
3-히드록시메틸-5-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일) 피리딘-2-아민, 3-플루오로페놀 (61.6 mg, 0.55 mmol), 및 PPh3 (200 mg, 0.75 mmol)을 건식 THF (20 mL)에 첨가하고, 질소로 퍼지시키고, 생성물을 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 0℃로 냉각시킨 후, DIAD (152 mg, 0.75 mmol)를 적가하고, 생성물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 회전 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 21% 수율)을 수득하였다. MS m/z[ESI]: 468.2[M+1].
단계 3: 3-((3-플루오로페녹시)메틸)-5-(1-(피페리딘-4- 일 )-1 H -피라졸-4- 일 ) 피리딘-2-아민 히드로클로라이드
실시예 2의 단계 6에 기술된 방법에 따라, 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-5-(2-메톡시-4-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)페닐)피리딘-2-아민 대신 3-((3-플루오로페녹시)메틸)-5-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (68% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00114
실시예 17: 3-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 5-(2-(4-이소프로필 피페라진- 1- 일 )-4-메톡시피리미딘-5- 일 )피리딘-2-아민
일반 합성 방법:
Figure 112015084930374-pct00115
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시피리미딘 (158 Mg, 0.5 mmol), 3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 (235 mg, 0.55 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol), 및 Cs2CO3 (325 mg, 1 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1.5 mL)에 용해시키고, 질소로 퍼지시키고, 생성물을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성물을 냉각시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (58% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00116
실시예 18: 5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5'- 메톡시- 6'-(4-메틸피페라진-1-일)-[3,3'- 비피리딘 ]-6-아민
실시예 17에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시피리미딘 대신 5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)-3-메톡시피리딘을 사용하여 표제 화합물 (55% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00117
실시예 19: 5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-4'-메톡시-6'-(4-메틸피페라진-1- 일 )-[3,3'-비피리딘]-6-아민
실시예 17에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시피리미딘 대신 5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-메톡시피리딘을 사용하여 표제 화합물 (64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00118
실시예 20: 3-(1-(2-( 디메틸포스포릴 )-5-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 5-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1- 일 )페닐)피리딘-2-아민
실시예 17에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시피리미딘 대신 5-브로모-3-(1-(2-(디메틸포스포릴)-5-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-아민을 사용하고, 3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 대신 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-4-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00119
실시예 21: 3-(1-(4- 클로로 -2-(디메틸아미노)-5- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5-(2-메톡시-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
실시예 17에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시피리미딘 대신 5-브로모-3-(1-(2-(디메틸아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-아민을 사용하고, 3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 대신 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-4-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00120
실시예 22: 5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-6'-(( S )-2,4-디메틸피페라진-1-일)-4'- 메톡시 -[3,3'- 비피리딘 ]-6-아민
실시예 17에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시피리미딘 대신 (S)-1-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2,4-디메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00121
실시예 23: 5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-6'-(( R )-2,4-디메틸피페라진-1-일)-4'- 메톡시 -[3,3'- 비피리딘 ]-6-아민
실시예 17에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시피리미딘 대신 (R)-1-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2,4-디메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00122
실시예 24: 5-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 6'-(( S )-2,4- 디메틸피페라진- 1- 일 )-4'-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-아민
실시예 17에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시피리미딘 대신 (S)-1-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2,4-디메틸피페라진을 사용하고, 3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 대신 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00123
실시예 25: 5-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 6'-(( R )-2,4- 디메틸피페라진- 1- 일 )-4'-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-아민
실시예 17에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시피리미딘 대신 (R)-1-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2,4-디메틸피페라진을 사용하고, 3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 대신 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00124
실시예 26: 5-((R)-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-6'-((S)-2,4-디메틸피페라진-1-일)-5'- 메톡시 -[3,3'- 비피리딘 ]-6-아민
실시예 17에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시피리미딘 대신 (S)-1-(5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-2,4-디메틸피페라진을 사용하고, 3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 대신 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00125
실시예 27: 5-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-4'- 메톡시- 6'-((S)-2-메 틸피 페라진-1-일)-[3,3'- 비피리딘 ]-6-아민
일반 합성 방법:
Figure 112015084930374-pct00126
단계 1: ( S )- tert -부틸 4-(6'-아미노-5'-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6- 일 )-3-메틸피페라진-1- 카르복실레이트
(S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (106 mg, 0.275 mmol), (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 (140 mg, 0.33 mmol), Pd(PPh3)4 (32 mg, 0.0275 mmol), 및 Cs2CO3 (179 mg, 0.55 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1.5 mL)에 용해시키고, 질소로 퍼지시키고, 생성물을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성물을 냉각시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (70 mg, 42% 수율)를 수득하였다. MS m/z [ESI]: 606.2 [M+1].
단계 2: 5-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-4'-메톡시-6'-((S)-2-메틸피페라진-1- 일 )-[3,3'-비피리딘]-6-아민
CH2Cl2 (10 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (67 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세테이트 (1 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 진한 NaOH를 첨가하여 pH 값을 pH 13 초과로 조정하고, 생성물을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (CH2Cl2:메탄올 = 8:1) 5-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4'-메톡시-6'-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-[3,3'-비피리딘]-6-아민 (55% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00127
실시예 28: 5-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-4'- 메톡시- 6'-(( S )-2-메틸-4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일)-[3,3'- 비피리딘 ]-6-아민
실시예 17에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시피리미딘 대신 (S)-1-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진을 사용하고, 3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 대신 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (27% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00128
실시예 29: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-4'- 메톡시- 1",2",3",6"-테트라히드로-[3,3':6',4"- 터피리딘 ]-6-아민
Figure 112015084930374-pct00129
단계 1: ( R )- tert -부틸 6-아미노-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-4'- 메톡시 -5",6"- 디히드로 -[3,3':6',4"- 터피리딘 ]-1"(2" H )- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (20% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 589.2 [M+1].
단계 2: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-4'-메톡시-1",2",3",6"-테트라히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-6-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 ( R)-tert-부틸 6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4'-메톡시-5",6"-디히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-1"(2"H)-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (41% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00130
실시예 30: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5'- 메톡시- 1",2",3",6"-테트라히드로-[3,3':6',4"- 터피리딘 ]-6-아민
일반 합성 방법:
Figure 112015084930374-pct00131
단계 1: ( R )-6'- 클로로 -5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-5'-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-아민
5-브로모-2-클로로-3-메톡시피리딘 (244 mg, 1.1 mmol), (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 (427 mg, 1.0 mmol), Pd(PPh3)4 (116 mg, 0.1 mmol), 및 Cs2CO3 (652 mg, 2.0 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1.5 mL)에 용해시키고, 질소로 퍼지시키고, 생성물을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성물을 냉각시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-6'-클로로-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-아민 (252 mg, 57% 수율)을 수득하였다. MS m/z[ESI]: 442.0[M+1].
단계 2: ( R )- tert -부틸 6-아미노-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5'- 메톡시 -5",6"- 디히드로 -[3,3':6',4"- 터피리딘 ]-1"(2" H )- 카르복실레이트
(R)-6'-클로로-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-아민 (243 mg, 0.55 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1- 카르복실레이트-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘 (204 mg, 0.66 mmol), Pd(PPh3)4 (64 mg, 0.055 mmol) 및 Cs2CO3 (359 mg, 1.1 mmol)을 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1.5 mL)에 용해시키고, 질소로 퍼지시키고, 생성물을 100℃에서 밤새도록 반응시켰다. 생성물을 냉각시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-5",6"-디히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-1"(2"H)-카르복실레이트 (65 mg, 20% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 589.2 [M+1].
단계 3: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-5'-메톡시-1",2",3",6"-테트라히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-6-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-5",6"-디히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-1"(2"H)-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (41% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00132
실시예 31: 5-(1-(2-(1,1- 디플루오로에틸 )-5-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-4'-메톡시-6'-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)-[3,3'- 비피리딘 ]-6-아민
일반 합성 방법:
Figure 112015084930374-pct00133
단계 1: 2- 브로모 -1-(1,1- 디플루오로에틸 )-4- 플루오로벤젠
1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에탄온 (3.5 g, 16mmol) 및 DAST (20 mL)를 실링된 튜브에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새도록 반응시켰다. 생성물을 냉각시킨 후, 분쇄된 얼음 상에 조심스럽게 붓고, n-펜탄에 의해 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 60% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 1-(2-(1,1- 디플루오로에틸 )-5- 플루오로페닐 ) 에탄온
2-브로모-1-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로벤젠 (717 mg, 3 mmol), n-부틸 비닐 에테르 (3.0 g, 30 mmol), Pd(OAc)2 (67 mg, 0.3 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (DPPP) (248 mg, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (909 mg, 9 mmol), 및 DMF (10 mL)를 실링된 튜브에 첨가하고, 질소로 퍼지시키고, 혼합물을 120℃에서 밤새도록 반응시켰다. 생성물을 냉각시킨 후, 10% 염산에 붓고, 1시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3에 의해 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물 (33% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 1-(2-(1,1- 디플루오로에틸 )-5-플루오로 페닐 )에탄올
중간체 40의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 2-(디메틸아미노)-4-클로로-5-(플루오로페닐)에탄온 대신 1-(2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페닐)에탄온을 사용하여 표제 화합물 (30% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 2-(1-브로모에틸)-1-(1,1- 디플루오로에틸 )-4-플루오로벤젠
중간체 40의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 2-(디메틸아미노)-4-클로로-5-(플루오로페닐)에탄올 대신 1-(2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페닐)에탄올을 사용하여 표제 화합물 (50% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 5-브로모-3-(1-(2-(1,1- 디플루오로에틸 )-5-플루오로 페닐 ) 에톡시 )피리딘-2-아민
중간체 40의 단계 6에 기술된 방법에 따라, 2-(1-브로모에틸)-5-클로로-4-플루오로-N,N-디메틸아닐린 대신 2-(1-브로모에틸)-1-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로벤젠을 사용하여 표제 화합물 (41% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 375.0 [M+1].
단계 6: 5-(1-(2-(1,1- 디플루오로에틸 )-5- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-4'- 메톡시- 6'-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-[3,3'- 비피리딘 ]-6-아민
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 5-브로모-3-(1-(2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-아민을 사용하고, (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 대신 1-(1-(4-메톡실-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일) 피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물 (32% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00134
실시예 32: ( R )-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5- 메톡시- 6-(피페라진-1-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-6'-아민
단계 1: ( R )- tert -부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 5-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6- 일 )피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (53% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 592.2 [M+1].
단계 2: ( R )-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-5-메톡시-6-(피페라진-1- 일)- [2,3'-비피리딘]-6'-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6-일) 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (65% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00135
실시예 33: 5-(1-(2- 클로로 -5-플루오로 페닐 )-2,2,2-트리플루오로 에톡시 )-5'-(피페라진-1- 일)- [3,3'-비피리딘]-6-아민
일반 합성 방법:
Figure 112015084930374-pct00136
단계 1: 1-(2- 클로로 -5-플루오로 페닐 )-2,2,2-트리플루오로에탄온
메틸 2-클로로-5-플루오로벤조에이트 (18.8 g, 0.1 mol), (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (15.6 g, 0.11 mol), 및 CsF (2.0 g, 0.013 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5 M 염산 (50 mL)을 첨가하고, 생성물을 밤새도록 교반하였다. 디메톡시에탄 (50 mL)을 첨가하고, 생성물을 120℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성물을 냉각시킨 후, NaOH에 의해 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.5 g, 15% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 1-(2- 클로로 -5-플루오로 페닐 )-2,2,2-트리플루오로에탄올
중간체 40의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 2-(디메틸아미노)-4-클로로-5-(플루오로페닐)에탄온 대신 1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온을 사용하여 표제 화합물 (85% 수율)을 수득하였다.
단계 3: 2-(1-브로모-2,2,2-트리플루오로에틸)-1- 클로로 -4-플루오로벤젠
1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.0g, 8.75 mmol) 및 PBr5 (5.0 g, 11.6mmol)를 실링된 튜브에 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 밤새도록 반응시켰다. 분쇄된 얼음을 첨가한 후, 혼합물을 NaOH에 의해 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (33% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 5-브로모-3-(1-(2- 클로로 -5-플루오로 페닐 )-2,2,2-트리플루오로에톡시 )피리딘-2-아민
중간체 40의 단계 6에 기술된 방법에 따라, 2-(1-브로모에틸)-5-클로로-4-플루오로-N,N-디메틸아닐린 대신 2-(1-브로모-2,2,2-트리플루오로에틸)-1-클로로-4-플루오로벤젠을 사용하여 표제 화합물 (27% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 400.9[M+1].
단계 5: tert -부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-2,2,2- 트 리플루오로에톡시)-[3,3'- 비피리딘 ]-5-일)피페라진-1- 카르복실레이트
중간체 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 5-브로모-3-(1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-아민을 사용하고, (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 대신 tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (41% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 582.2 [M+1].
단계 6: 5-(1-(2- 클로로 -5-플루오로 페닐 )-2,2,2-트리플루오로 에톡시 )-5'-(피페라진-1- 일)- [3,3'-비피리딘]-6-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-[3,3'-비피리딘]-5-일) 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (32% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00137
실시예 34: ( R )-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-3- 메톡시- 6-(피페라진-1-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-6'-아민
단계 1: ( R )- tert -부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 3-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6- 일 )피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 592.2 [M+1].
단계 2: ( R )-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-3-메톡시-6-(피페라진-1- 일)- [2,3'-비피리딘]-6'-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-3-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6-일) 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00138
실시예 35: ( R )-4-(6'-아미노-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-4-메 톡 시-[3,3'- 비피리딘 ]-6-일)피페라진-2-온
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)피페라진-2-온을 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00139
실시예 36: ( R )-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-4- 메톡시 -6-(피페라진-1-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-6'-아민
단계 1: ( R )- tert -부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 4-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6- 일 )피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(6-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 592.2 [M+1].
단계 2: ( R )-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-4-메톡시-6-(피페라진-1- 일)- [2,3'-비피리딘]-6'-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6-일) 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00140
실시예 37: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-4'-메톡시-6'-(피페라진-1- 일 )-[3,3'-비피리딘]-6-아민
단계 1: ( R )- tert -부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6- 일 )피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 592.2 [M+1].
단계 2: ( R )-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-4- 메톡시 -6-(피페라진-1-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-6'-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일) 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00141
실시예 38: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5'- 메톡시 -2'-(피페라진-1-일)-[3,4'- 비피리딘 ]-6-아민
단계 1: ( R )- tert -부틸 4-(6-아미노-5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 5'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2'- 일 )피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(4-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 592.2 [M+1].
단계 2: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-5'-메톡시-2'-(피페라진-1- 일)- [3,4'-비피리딘]-6-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 4-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2'-일) 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00142
실시예 39: ( R )-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5- 메톡시 -4-(피페라진-1-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-6'-아민
단계 1: ( R )- tert -부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 5-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4- 일 )피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(2-브로모-5-메톡시피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 592.2 [M+1].
단계 2: ( R )-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-5-메톡시-4-(피페라진-1- 일)- [2,3'-비피리딘]-6'-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-메톡시-[2,3'-비피리딘]-4-일) 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00143
실시예 40: 3-(1-(2-( 디플루오로메틸 )-5- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )피리딘-2-아민
단계 1: tert -부틸 4-(4-(6-아미노-5-(1-(2-( 디플루오로메틸 )-5-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-3-메톡시 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 대신 tert-부틸 4-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하고, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 5-브로모-3-(1-(2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 573.3 [M+1].
단계 2: 3-(1-(2-( 디플루오로메틸 )-5-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 5-(2-메톡시-4-(피페라진-1- 일 )페닐)피리딘-2-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(1-(2-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00144
실시예 41: 5-(5- 클로로 -2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )-3-(1-(2-( 디플루오로메틸 )-5- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리딘-2-아민
실시예 40에 기술된 방법에 따라, 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물 41(7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00145
실시예 42: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5'- 메톡시 -6'-(피페리딘-4-일)-[3,3'- 비피리딘 ]-6-아민
실시예 30의 생성물, 즉, (R)-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-1",2",3",6"-테트라히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-6-아민 (98 mg, 0.2 mmol) 및 Pd/C (10 mg)를 메탄올 (20 mL)에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 6시간 동안 반응시킨 후, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 12% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00146
실시예 43: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5'- 메톡시 -1",2",3",6"-테트라히드로-[3,2':6',4"- 터피리딘 ]-6-아민
단계 1: ( R )- tert -부틸 6-아미노-5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-5'-메톡시-5",6"- 디히드로 -[3,2':6',4"-터피 리딘 ]-1"(2" H )- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 589.2 [M+1].
단계 2: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-5'-메톡시-1",2",3",6"-테트라히드로-[3,2':6',4"-터피리딘]-6-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-5",6"-디히드로-[3,2':6',4"-터피리딘]-1"(2"H)-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00147
실시예 44: 5'-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-3- 메톡시 -6-(( S )-2-메 틸피 페라진-1-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-6'-아민
단계 1: ( S )- tert -부틸 4-(6'-아미노-5'-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 3-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6- 일 )-3-메틸피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 4-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 606.2 [M+1].
단계 2: 5'-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-3-메톡시-6-(( S )-2-메틸피페라진-1- 일 )-[2,3'-비피리딘]-6'-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-3-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00148
실시예 45: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-4'- 메톡시 -5'-(피페라진-1-일)-[3,3'- 비피리딘 ]-6-아민
단계 1: ( R )- tert -부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-5- 일 )피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 592.2 [M+1].
단계 2: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-4'-메톡시-5'-(피페라진-1- 일)- [3,3'-비피리딘]-6-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-5-일) 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00149
실시예 46: 3-(1-(2-(1,1- 디플루오로에틸 )-5-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 5-(2-메톡시-4-(피페라진-1- 일 )페닐)피리딘-2-아민
단계 1: tert -부틸 4-(4-(6-아미노-5-(1-(2-(1,1- 디플루오로에틸 )-5-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-3-메톡시 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 5-브로모-3-(1-(2-(디플루오로에틸)-5-플루오로페닐)에톡시)피리딘-2-아민을 사용하고, (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-아민 대신 tert-부틸 4-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 587.3 [M+1].
단계 2: 3-(1-(2-(1,1- 디플루오로에틸 )-5-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 5-(2-메톡시-4-(피페라진-1- 일 )페닐)피리딘-2-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(1-(2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00150
실시예 47: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-4'- 메톡시 -6'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-6-아민
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)모르폴리노를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00151
실시예 48: 5'-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5- 메톡시 -6-(( S )-2-메 틸피 페라진-1-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-6'-아민
단계 1: ( S )- tert -부틸 4-(6'-아미노-5'-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5- 메톡시 -[2,3'- 비피리딘 ]-6-일)-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 606.2 [M+1].
단계 2: 5'-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5- 메톡시 -6-(( S )-2-메 틸피페라 진-1-일)-[2,3'- 비피리딘 ]-6'-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-메톡시-[2,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00152
실시예 49: 5-(5- 클로로 -2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )-3-(1-(2-(1,1- 디플루오로에틸 )-5- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리딘-2-아민
실시예 46에 기술된 방법에 따라, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 분리시켜 표제 화합물 49 (67% 수율)를 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00153
실시예 50: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5'- 에톡시 -1",2",3",6"-테트라히드로-[3,3':6',4"- 터피리딘 ]-6-아민
단계 1: ( R )-6'- 클로로 -5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-5'- 에톡시-[ 3,3'-비피리딘]-6-아민
실시예 30의 단계 1에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-클로로-3-메톡시피리딘 대신 5-브로모-2-클로로-3-에톡시피리딘을 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 456.0 [M+1].
단계 2: ( R )- tert -부틸 6-아미노-5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-5'- 에톡시- 5",6"- 디히드로 -[3,3':6',4"-터피 리딘 ]-1"(2" H )- 카르복실레이트
실시예 30의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (R)-6'-클로로-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-아민 대신 (R)-6'-클로로-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-에톡시-[3,3'-비피리딘]-6-아민을 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 603.2 [M+1].
단계 3: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5'- 에톡시 -1",2",3",6"-테트라히드로-[3,3':6',4"- 터피리딘 ]-6-아민
실시예 30의 단계 3에 기술된 방법에 따라, (R)-tert-부틸 6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-5",6"-디히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-1"(2"H)-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-에톡시-5",6"-디히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-1"(2"H)-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00154
실시예 51: 5-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5'- 메톡시 -3"-메틸-1",2",3",6"- 테트라히드로 -[3,3':6',4"- 터피리딘 ]-6-아민
Figure 112015084930374-pct00155
단계 1: tert -부틸 6-아미노-5-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-5'-메톡시-5"-메틸-5",6"- 디히드로 -[3,3':6',4"-터피 리딘 ]-1"(2" H )- 카르복실레이트
Figure 112015084930374-pct00156
실시예 30의 단계 2에 기술된 방법에 따라, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-카르복실레이트-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘 대신 tert-부틸 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z[ESI]: 603.2[M+1].
단계 2: 5-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-5'- 메톡시-1",2",3",6"-테트라히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-6-아민
실시예 30의 단계 3에 기술된 방법에 따라, (R)-tert-부틸 6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-5",6"- 디히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-1"(2"H)-카르복실레이트 대신 tert-부틸 6-아미노-5-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-5"-메틸-5",6"-디히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-1"(2"H)-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00157
실시예 52: ( R )-2-((6-아미노-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-1",2",3",6"-테트라히드로-[3,3':6',4"- 터피리딘 ]-5'-일) 옥시 )에탄올
단계 1: ( R )-2-((6'-아미노-6- 클로로 -5'-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- [3,3'-비피리딘]-5- 일 )옥시)에탄올
실시예 30의 단계 1에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-클로로-3-메톡시피리딘 대신 5-브로모-2-클로로-3-(2-히드록시에톡시)-피리딘을 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 472.0 [M+1].
단계 2: ( R )- tert -부틸 6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-(2-히드록시에톡시)-5",6"-디히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-1"(2" H )-카르복 실레이트
실시예 30의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (R)-6'-클로로-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-아민 대신 (R)-2-((6'-아미노-6-클로로-5'-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)옥시)에탄올을 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 619.2 [M+1].
단계 3: ( R )-2-((6-아미노-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-1",2",3",6"-테트라히드로-[3,3':6',4"- 터피리딘 ]-5'-일) 옥시 )에탄올
실시예 30의 단계 3에 기술된 방법에 따라, (R)-tert-부틸 6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-5",6"-디히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-1"(2"H)-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-(2-히드록시에톡시)-5",6"-디히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-1"(2"H)-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00158
실시예 53: 5-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-4'- 에톡시 -6'-(( S )-2-메 틸피 페라진-1-일)-[3,3'- 비피리딘 ]-6-아민
단계 1: ( S )- tert -부틸 4-(6'-아미노-5'-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 4- 에톡시 -[3,3'-비피리딘]-6- 일 )-3-메틸피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-에톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 620.2 [M+1].
단계 2: 5-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-4'- 에톡시- 6'-(( S )-2-메틸피페라진-1- 일 )-[3,3'-비피리딘]-6-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-에톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00159
실시예 54: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-6'- 모르폴리노 - 5'-(2-모 르폴리노 에톡시)-[3,3'- 비피리딘 ]-6-아민
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 4-(2-(5-브로모-2-모르폴리노피리딘-3-일-옥시)에틸)모르폴린을 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00160
실시예 55: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5'-(2- 모르폴리노에톡시 )-1",2",3",6"- 테트라히드로 -[3,3':6',4"- 터피리딘 ]-6-아민
단계 1: ( R )-6'- 클로로 -5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 5'-(2- 모르폴리노에톡시 )-[3,3'-비피리딘]-6-아민
실시예 30의 단계 1에 기술된 방법에 따라, 5-브로모-2-클로로-3-메톡시피리딘 대신 4-(2-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일-옥시)에틸)모르폴린을 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z[ESI]: 543.1[M+1].
단계 2: ( R )- tert -부틸 6-아미노-5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-5'-(2- 모르폴리노에톡시 )-5",6"- 디히드로 -[3,3':6',4"- 터피리딘 ]-1"(2" H )- 카르복실레이트
실시예 30의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (R)-6'-클로로-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-아민 대신 (R)-6'-클로로-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-(2-모르폴리노에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-아민을 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 688.2 [M+1].
단계 3: ( R )-5-(1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시 )-5'-(2- 모르폴리노에톡시)- 1",2",3",6"-테트라히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-6-아민
실시예 30의 단계 3에 기술된 방법에 따라, (R)-tert-부틸 6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-메톡시-5",6"-디히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-1"(2"H)-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5'-(2-모르폴리노에톡시)-5",6"-디히드로-[3,3':6',4"-터피리딘]-1"(2"H)-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00161
실시예 56: 5-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페닐 ) 에톡시)- 6'-(( S )-2-메틸피페라진-1- 일 )-4'-(2- 모르폴리노에톡시 )-[3,3'-비피리딘]-6-아민
단계 1: ( S )- tert -부틸 4-(6'-아미노-5'-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로 페 닐) 에톡시 )-4-(2- 모르폴리노에톡시 )-[3,3'- 비피리딘 ]-6-일)-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
실시예 27의 단계 1에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-4-(2-모르폴리노에톡시피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (46% 수율)을 수득하였다. MS m/z [ESI]: 705.3 [M+1].
단계 2: 5-(( R )-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-6'-(( S )-2-메틸피페라진-1-일)-4'-(2- 모르폴리노에톡시 )-[3,3'- 비피리딘 ]-6-아민
실시예 27의 단계 2에 기술된 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-메톡시-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 4-(6'-아미노-5'-((R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-4-(2-모르폴리노에톡시)-[3,3'-비피리딘]-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물 (67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112015084930374-pct00162
ALK 키나제 억제 활성 검정
하기 방법을 사용하여 본 발명의 화합물의 ALK 키나제 억제 활성을 측정하였다. 억제 활성은, ALK 키나제 활성이 50%만큼 억제될 때의 화합물의 농도를 의미하는 것인 IC50에 의해 표시된다. 본 특허는 본 화합물의 활성을 측정하기 위한 균일 시분해 형광 (HTRF, 시스바이오(Cisbio)) 방법을 사용함으로써 ALK (밀리포어(Millipore)로부터 구입) 키나제 활성 검정 플랫폼을 확립하고 최적화시켰다.
물질 및 방법:
물질:
a. 화이트 384 오리피스(White 384 Orifice) 플레이트（퍼킨 엘머(Perkin Elmer)，카탈로그 번호 607290/99）
b. HEPES 완충제: 2.5 ml의 1 M HEPES 완충제를 취하고, 적절량의 증류수 (ddH2O)를 첨가하고, NaOH를 이용하여 pH를 pH 7.0으로 조정하고, 최종적으로 50 ml가 될 때까지 ddH2O (이중 증류수)를 첨가함으로써 1 M HEPES 완충제 (인비트로겐(Invitrogen), 카탈로그 번호 15630-080)를 이용하여 50 ml의 0.05 M HEPES 완충제를 제제화하였다.
c. ALK 키나제 (밀리포어).
d. 0.1 M Na3VO4
e. 1 M MgCl2
f. 0.2 M DTT
g. 10% BAS
h. DMSO
i. ddH2O
j. 시험 화합물: 실시예 화합물
하기 방법에 따라 시험을 수행하였다:
1. ALK 효소 반응 완충제: 50 mM HEPES (pH = 7.0), 0.1 mM Na3VO4, 0.01% BAS, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT를 제조하고, 보존제로서 얼음 상에 놓았다;
2. 100% DMSO를 사용하여 1 mM으로부터 화합물의 일련의 3배 희석액을 제조하고, 4 ㎕의 각 농도의 희석액을 96 ㎕의 반응 완충제에 첨가한 후, 2.5 ㎕를 취하고, 이를 384 웰 플레이트 (옵티플레이트-384(OptiPlate-384), 퍼킨 엘머)에 첨가한 후, 5 ㎕의 키나제를 첨가하고, 원심분리하여 균일하게 혼합한 후, 2.5 ㎕의 의 혼합된 액체 (ATP 최종 농도는 Km 값이었다)를 첨가하여 반응을 개시시켰다.
3. 384 웰 플레이트를 23℃에서 120분 동안 인큐베이터에 놓았다.
4. 5 ㎕의 TK 안티바디-크립테이트(Antibody-Cryptate) 항체, 5 ㎕의 스트렙트아비딘 표지화된 XL-665를 첨가하여 반응을 종결시켰다.
5. 인큐베이터 (22-23℃)를 1시간 동안 인큐베이션시켰다;
6. 마이크로플레이트 판독기 엔비젼(Envision) (퍼킨 엘머)을 사용하여 반응의 형광 신호를 판독하고 (320 nm 여기), 665 nm 파장 방출 스펙트럼을 판독하였다;
7. ALK에 대하여 화합물을 IC50을 작성하고; GraFit6을 사용하여 화합물의 IC50을 계산하였다.
Figure 112015084930374-pct00163
Figure 112015084930374-pct00164
Figure 112015084930374-pct00165
표 1의 시험 데이터는 본 발명이 제공하는 화합물이 높은 ALK 억제 활성을 가진다는 것을 시사한다.
하기 표 2에는 돌연변이화된 ALK 키나제에 대한 실시예 화합물 27, 30, 및 53의 억제 활성이 열거되어 있다. 그중 F1174L, L1196M, G1269S, 및 R1275Q 돌연변이화된 ALK 키나제는 상업적 공급업체로부터 입수할 수 있었다.
Figure 112015084930374-pct00166
본 발명이 제공하는 화합물의 생체내 대사는 매우 우수하다. 하기 표 3에는 SD 래트에서의 본 발명의 실시예 화합물 27, 30, 및 53에 대한 생체내 약동학적 데이터가 열거되어 있다.
Figure 112015084930374-pct00167
CYP-3A4는 중요한 인간 대사 효소 CYP-3A이다. 병용 요법에서 상기 효소를 억제시키면, 다른 약물의 대사에 유해 효과를 일으킬 수 있다. 하기 표 4에 제시된 바와 같이, 실시예 화합물 27 및 30은 CYP-3A4에 대하여 어떤 유의적인 억제도 나타내지 않으며, 이로써, 병용 요법에서 다른 약물의 대사에 미치는 영향을 감소시키거나, 또는 막는다.
Figure 112015084930374-pct00168
하기 표 5에는 누드 마우스에서의 인간 비-소세포 폐 암종 NCI-H2228에 대한 실시예 27의 최종 표적 화합물의 치료학적 효과가 열거되어 있다. 사용된 실험 방법은 하기와 같았다. 누드 마우스에 인간 비-소세포 폐 암종 NCI-H2228 세포를 피하로 접종하고, 종양이 80-200 ㎣까지 성장하였을 때, 마우스를 무작위로 분류하고 (D0), 그에 투여하였다. 투여 용량 및 투여 요법은 표 5에 열거되어 있다. 주 2회에 걸쳐 종양 부피를 측정하고, 마우스의 체중을 측정하고, 데이터를 기록하였다. 종양 부피 (V)를 하기와 같이 계산하였다:
V = 1/2 x a x b2 (여기서, a 및 b는 각각 길이 및 너비를 나타낸다).
T/C(%) = (T-T0)/(C-C0) x 100 (여기서, T, C는 각각 실험 종료시 종양 부피를 나타내고; T0, C0은 각각 실험 개시 시점의 종양 부피를 나타낸다).
종양 퇴행이 관찰되었을 때, T/C(%) = (T-T0)/T0 x 100 (여기서, T는 실험 종료시 종양 부피이고; T0은 실험 개시 시점의 종양 부피이다).
억제율(%) = 100-T/C(%)이며, 부분 퇴행은 종양이 축소되기는 하였지만, 소실되지는 않은 것을 나타내고, 완전 퇴행은 종양이 소실된 것을 나타낸다.
Figure 112015084930374-pct00169

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 입체이성질체, 또는 거울상이성질체, 또는 그의 혼합물:
    <화학식 (I)>
    Figure 112017084780469-pct00170

    상기 식에서,
    A1은 수소, -O-(CHR1)-A4, -CH2OR2, 및 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 메틸 및 1 내지 3개의 할로겐(들)에 의해 치환된 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A4는 임의적으로 하나 이상의 R4(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 임의적으로 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 할로겐, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NR6R7, -NR6R7, -NHSO2(C1-6 알킬), 및 -P(O)R6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 할로겐, C1-6 알킬, -NR6R7, 및 -P(O)R6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A2는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라졸릴은 모두 임의적으로 할로겐 및 -OC1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, C1-6 알킬 모이어티의 각 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 또는 모르폴리닐에 의해 치환되고;
    A5는 모르폴리닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 2,3,4,5-테트라히드로피리딜, 피페라지닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로
    Figure 112017084780469-pct00192

    비치환된 C1-6 알킬,
    히드록시, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된 C1-6 알킬,
    피페리디닐, 및
    피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고;
    A3은 수소, -NH-페닐, 페닐에 의해 치환된 피라졸릴, 페닐메틸에 의해 치환된 피라졸릴, 및 페닐메틸에 의해 치환된 피라졸릴에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐은 임의적으로
    할로겐,
    할로겐 또는 히드록시에 의해 치환된 C1-6 알킬, 및
    -OH, -OC1-4 알킬, -CN, -COOH, -C1-4-알킬-NH2, -C1-4-알킬-NH(C1-4 알킬), -C1-4-알킬-N(C1-4 알킬)2, -COO-C1-4 알킬, -SO2(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(C1-4 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -NHSO2(C1-4 알킬), 및 -P(O)(C1-4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고;
    단, A1 및 A3은 둘 모두 수소는 아니며, A1 및 A3 중 하나는 수소여야 하고;
    A1이 -O-(CHR1)-A4이고, R1이 메틸일 때, A2는 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐은 모두 하나 이상의 -OC1-6알킬로 치환되며;
    A1이 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 페닐이고, R3이 -NR6R7일 때, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, A3이 -NH-페닐, 페닐에 의해 치환된 피라졸릴, 페닐메틸에 의해 치환된 피라졸릴, 및 페닐메틸에 의해 치환된 피라졸릴에티닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 페닐은 임의적으로
    F, Cl, 트리플루오로메틸, -CH2OH, -OCH3, OC2H5, -CN, -COOH, -COOCH3, -SO2CH3, -SO2NHCH(CH3)2, NH2, 및 -P(O)(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되는 것인 화합물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    A3이 수소이고;
    A1은 -O-(CHR1)-A4, 및 -CH2OR2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 F, Cl, -SO2CH3, -SO2N(CH3)C2H5, -SO2NHCH(CH3)2, -NHCH3, -N(CH3)C2H5, -NHSO2CH3, 및 -P(O)(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 R3(들)에 의해 치환된 페닐이고;
    A4가, F, Cl, 할로겐에 의해 치환된 메틸, 할로겐에 의해 치환된 에틸, -N(CH3)2, 및 -P(O)(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 R4(들)에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 삭제
  6. 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 입체이성질체, 또는 거울상이성질체, 또는 그의 혼합물:
    <화학식 (III)>
    Figure 112017084780469-pct00172

    상기 식에서,
    R4'는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, -NR6R7, 및 -P(O)R6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A2는 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐은 모두 임의적으로 할로겐 및 -OC1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, C1-6 알킬 모이어티의 각각의 수소는 임의적으로 히드록시, 카르복실, 또는 모르폴리닐에 의해 치환되고;
    A5는, 모르폴리닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 2,3,4,5-테트라히드로피리딜, 피페라지닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로
    Figure 112017084780469-pct00193

    비치환된 C1-6 알킬,
    피페리디닐,
    피페라지닐, 및
    히드록시, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되며,
    단, A2는 하나 이상의 -OC1-6 알킬에 의해 치환된다.
  7. 제6항에 있어서,
    3번 위치 상의 R4' 치환기는 F이고, 2번 위치 및 6번 위치 상의 R4' 치환기는 Cl이며, 4번 위치 상의 R4' 치환기는 수소인 것인 화합물.
  8. 삭제
  9. 제1항, 제2항, 제4항, 제6항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A2가 임의적으로 F, Cl, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 및
    Figure 112017084780469-pct00184
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는 것인 화합물.
  10. 삭제
  11. 제1항, 제2항, 제4항, 제6항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A5가
    Figure 112017028069625-pct00185
    인 것인 화합물.
  12. 제1항, 제2항, 제4항, 제6항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    A5가 임의적으로
    Figure 112017084780469-pct00186

    메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필,
    피페리디닐, 및 피페라지닐,
    -OH 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고,
    여기서, 피페리디닐 및 피페라지닐은 추가로 임의적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필,
    Figure 112017084780469-pct00194
    -OH, -COOH, -CN, 할로겐, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기(들)에 의해 치환되는 것인 화합물.
  13. 제1항, 제2항, 제4항, 제6항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    A5가 임의적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필,
    Figure 112017084780469-pct00188
    피페리디닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환되고, 여기서, 피페리디닐 또는 피페라지닐은 임의적으로 메틸에 의해 치환되는 것인 화합물.
  14. Figure 112017084780469-pct00189

    Figure 112017084780469-pct00190

    Figure 112017084780469-pct00191

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 입체이성질체, 또는 거울상이성질체, 또는 그의 혼합물.
  15. 하나 이상의 제약상 허용되는 담체(들)와 함께 활성 성분으로서 제1항, 제2항, 제4항, 제6항, 및 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염(들), 또는 입체이성질체(들), 또는 거울상이성질체(들), 또는 그의 혼합물을 포함하며, ALK-양성 비-소세포 폐 암종, 역형성 대세포 림프종, 염증성 근섬유아세포종, 비인두 암종, 유방암, 결장직장암, 미만성 큰 B 세포 림프종, 전신 조직구증,및 신경아세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 ALK에 의해 매되는 질환을 치료학적으로 치료하기 위한 제약 조성물.
  16. 제1항, 제2항, 제4항, 제6항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, ALK-양성 비-소세포 폐 암종, 역형성 대세포 림프종, 염증성 근섬유아세포종, 비인두 암종, 유방암, 결장직장암, 미만성 큰 B 세포 림프종, 전신 조직구증, 및 신경아세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 ALK에 의해 매개되는 질환을 치료학적으로 치료하기 위한 것인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염(들), 또는 입체이성질체(들), 또는 거울상이성질체(들), 또는 그의 혼합물.
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