NO159531B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive karbostyrilderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive karbostyrilderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159531B NO159531B NO810765A NO810765A NO159531B NO 159531 B NO159531 B NO 159531B NO 810765 A NO810765 A NO 810765A NO 810765 A NO810765 A NO 810765A NO 159531 B NO159531 B NO 159531B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crystals
- general formula
- melting point
- piperazinyl
- colorless
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 97
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 456
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 89
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 58
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 668
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 622
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 622
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 555
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 255
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 190
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 190
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- -1 4-phenylbutyl Chemical group 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 54
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 47
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 47
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 43
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 29
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 28
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 25
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 18
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 18
- PAUJKXBGHQXCJQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O.ClC(Cl)Cl PAUJKXBGHQXCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 17
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 16
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 14
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 14
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 11
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 11
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 11
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 10
- MOCQEWYNVLOSBY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobutanoyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)CCCCl)=CC=C21 MOCQEWYNVLOSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKSJNXCPAZTZKA-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 OKSJNXCPAZTZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 6
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 5
- DASDAZFBTSMFRH-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloropropanoyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)CCCl)=CC=C21 DASDAZFBTSMFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WLURQPAPHLIIAY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobut-1-enyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C=CCCCl)=CC=C21 WLURQPAPHLIIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEKGWRAGOSZXEP-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 QEKGWRAGOSZXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LNNZZDORFCHETO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 LNNZZDORFCHETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FVPTZVIDVHTZHA-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 FVPTZVIDVHTZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FVFJGUHCKDGDKG-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 FVFJGUHCKDGDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical group CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFAUKLDTIDCTCA-UHFFFAOYSA-N 5-[1-hydroxy-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=CC=2NC(=O)CCC=2C=1C(O)CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 DFAUKLDTIDCTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMPQMGVZBQIZRS-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(=O)C=2C=3CCC(=O)NC=3C=CC=2)CC1 IMPQMGVZBQIZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMAHEMOTQGMBBH-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 QMAHEMOTQGMBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JFRFIIYAWKSGBT-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 JFRFIIYAWKSGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVHCIMJHGUKEFA-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propanoyl]-1-prop-2-ynyl-3,4-dihydroquinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2N(CC#C)C(=O)CCC2=CC=1C(=O)CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 HVHCIMJHGUKEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RBHHPHLJNBJZIH-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]prop-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC=CC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 RBHHPHLJNBJZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGUDNVAUAZHJCX-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 KGUDNVAUAZHJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQEKGXFKWFMIQW-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]-1-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 OQEKGXFKWFMIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HAAOIRHOISDSHL-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 HAAOIRHOISDSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYQSZMBBGFSEIR-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCC(=O)C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 ZYQSZMBBGFSEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NJLUKOHPWOWLTC-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 NJLUKOHPWOWLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSWCWNIWCKIORR-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZSWCWNIWCKIORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDLMSCIWRCIAQK-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZDLMSCIWRCIAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-butanol Chemical compound COC(C)CCO JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZWKHAGCMFWHEV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-oxo-3-(2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-6-yl)propyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(=O)CCN(CC1)CCN1C1=CC=C(C#N)C=C1 VZWKHAGCMFWHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNCAQNGACQEVTH-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(=O)C=2C=3CCC(=O)NC=3C=CC=2)CC1 WNCAQNGACQEVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOFAUTAWGIUTPF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-piperazin-1-ylbutanoyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(=O)C(CC)N1CCNCC1 SOFAUTAWGIUTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZQKLDVPEILOPW-HWKANZROSA-N 6-[(e)-3-[4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl]prop-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(C\C=C\C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 KZQKLDVPEILOPW-HWKANZROSA-N 0.000 description 3
- PPOSVGXTYKCAPK-FNORWQNLSA-N 6-[(e)-4-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]but-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCN(CC\C=C\C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 PPOSVGXTYKCAPK-FNORWQNLSA-N 0.000 description 3
- ZINOSOYTGRXSRM-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 ZINOSOYTGRXSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTMZIYOAXFYKDS-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCN(CCC(O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 HTMZIYOAXFYKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPDTYAXFEGVIBS-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]-1-hydroxyethyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CC(O)C=3C=C4C=CC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1C CPDTYAXFEGVIBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJHYSTUCLSGUQP-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]acetyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CC(=O)C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 YJHYSTUCLSGUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INUBCQQKXMKQKW-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)prop-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C=CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 INUBCQQKXMKQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCUBPMSJQVZUTF-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(=O)CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 MCUBPMSJQVZUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXUCZWXPVVFQGN-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCC=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 IXUCZWXPVVFQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARBKRKYRWGJFRT-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(CCCC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ARBKRKYRWGJFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTYVIYOFVVPYJG-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-1-hydroxybutyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1Cl DTYVIYOFVVPYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOKCVODNFKBBAQ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-1-hydroxybutyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 GOKCVODNFKBBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXKHGUASZBXVLE-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 GXKHGUASZBXVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXUPWAMSBACAAV-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(4-acetylphenyl)piperazin-1-yl]butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 IXUPWAMSBACAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUBMQHZQEIFLKR-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(4-bromophenyl)piperazin-1-yl]butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 YUBMQHZQEIFLKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REPZOHTVQNNFLO-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(4-methylsulfanylphenyl)piperazin-1-yl]but-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1N1CCN(CCC=CC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 REPZOHTVQNNFLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEABOAPYKADVMP-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloropropanoyl)-6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C=C(O)C(C(=O)CCCl)=C2 FEABOAPYKADVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OFIBCOBMMZZALF-UHFFFAOYSA-N [2-oxo-7-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-6-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=2CCC(=O)NC=2C=C1C(=O)CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 OFIBCOBMMZZALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBKKRPHABPGBY-UHFFFAOYSA-N [7-(3-chloropropanoyl)-2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-6-yl] methanesulfonate Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C=C(OS(=O)(=O)C)C(C(=O)CCCl)=C2 WKBKKRPHABPGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 3
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYVLMMUENZSXFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CCO IYVLMMUENZSXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- FLOCEHWWWJWIAY-UHFFFAOYSA-N (7-acetyl-2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-6-yl) methanesulfonate Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=C(C(=O)C)C(OS(C)(=O)=O)=C2 FLOCEHWWWJWIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSEGFPBUTXNFFD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)-6-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydroquinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2N(CCC(C)C)C(=O)CCC2=CC=1C(=O)CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 HSEGFPBUTXNFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYLVENKVJOFKLE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydroquinolin-2-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=C2N(C)C(=O)CCC2=CC=1C(=O)CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 NYLVENKVJOFKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYZLRBKFVZVZHH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)acetyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=CC=2NC(=O)CCC=2C=1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 ZYZLRBKFVZVZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKPJWMAPTJTYCG-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=CC=2NC(=O)CCC=2C=1C(=O)CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 SKPJWMAPTJTYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMKKTVNNPCSFA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(N2CCN(CCC(=O)C=3C=4CCC(=O)NC=4C=CC=3)CC2)=C1C FQMKKTVNNPCSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JETUHJMDGBWGAS-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxy-2-piperazin-1-ylbutyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)C(CC)N1CCNCC1 JETUHJMDGBWGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWBGQPCWYGRKX-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloro-1-hydroxypropyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(CCCl)O)=CC=C21 PWWBGQPCWYGRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHWVIRBTAPEKBP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chloro-1-hydroxybutyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(CCCCl)O)=CC=C21 RHWVIRBTAPEKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJRMFSCISUKUHZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorobutyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(CCCCCl)=CC=C21 AJRMFSCISUKUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAIWGXHXCCOZPC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydroxybutanoyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)CCCO)=CC=C21 JAIWGXHXCCOZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LASKTJYUOZRNKT-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydroxybutyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(CCCCO)=CC=C21 LASKTJYUOZRNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWEGKMXWRHVMBH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-morpholin-4-ylbut-1-enyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C=CCCN1CCOCC1 BWEGKMXWRHVMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKDUVHURQAUJR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-morpholin-4-ylbutyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1CCCCN1CCOCC1 OPKDUVHURQAUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLSWJDKIDAIINP-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 CLSWJDKIDAIINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUNJJURBEMWVOW-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC(O)C1=CC=C(NC(=O)CC2)C2=C1 WUNJJURBEMWVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOZJHCUTZGYBTK-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-1-hydroxybutyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)C(CC)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 KOZJHCUTZGYBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYTNOSRFYYVLAV-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butanoyl]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1C(=O)C(CC)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 IYTNOSRFYYVLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZJGIZXAFWANAS-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(=O)C(CC)N(CC1)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UZJGIZXAFWANAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPKRMRZXPNGJRO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)prop-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C=CCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 SPKRMRZXPNGJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQQPFBAUNWSTAP-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)CCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 AQQPFBAUNWSTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIBOYRKYRKEUFU-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(=O)CCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 UIBOYRKYRKEUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANXUQYAKBBKZHV-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(=O)CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 ANXUQYAKBBKZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXITWVRNHHRZGQ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propanoyl]-1-(3-phenylpropyl)-3,4-dihydroquinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2N(CCCC=3C=CC=CC=3)C(=O)CCC2=CC=1C(=O)CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 XXITWVRNHHRZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHWDPKJPCYPUCI-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]prop-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCN(CC=CC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 WHWDPKJPCYPUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMBJXUBZNJTBKF-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=2CCN(CCC(=O)C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC=2)=C1 MMBJXUBZNJTBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVLHHXATYFSLGN-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CCCC=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 JVLHHXATYFSLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIUVJDRSRDHXIC-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1N1CCN(CCC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 MIUVJDRSRDHXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMJPWQHIYYTKGG-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-acetyl-4-phenylpiperidin-1-yl)butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(CCCC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CCC1(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 YMJPWQHIYYTKGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REDZCVCLQWGDTB-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(CCCC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 REDZCVCLQWGDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGXQXPCRCROLAX-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(=O)CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 UGXQXPCRCROLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDDOKVKWMXFAIO-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)piperazin-1-yl]but-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2OCOC2=CC(N2CCN(CC2)CCC=CC=2C=C3CCC(NC3=CC=2)=O)=C1 QDDOKVKWMXFAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFHKPBSUMAWFAL-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)piperazin-1-yl]butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)CCC2=CC(C(CCCN3CCN(CC3)C=3C=C4OCOC4=CC=3)=O)=CC=C21 SFHKPBSUMAWFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTVBKDWYPZWCLS-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]but-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CCC=CC=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1C CTVBKDWYPZWCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEDDAUWYGTWCNZ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1C OEDDAUWYGTWCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUUADQSXDBLCNJ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(2-chloro-6-methylphenyl)piperazin-1-yl]but-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N1CCN(CCC=CC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 MUUADQSXDBLCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQWIGXJLLNZIPJ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 PQWIGXJLLNZIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXUIQSZEHFYZGS-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 XXUIQSZEHFYZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCABJDMMSHWQFJ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(N2CCN(CCCC(=O)C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 VCABJDMMSHWQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOADBPXXDTWNFE-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl]but-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CCC=CC=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 HOADBPXXDTWNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJNHXBASJWFZPL-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]but-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCN(CCC=CC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 WJNHXBASJWFZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTVUMACVCUZBNV-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-hydroxybutyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(CCCN(CCCl)CCCl)O)=CC=C21 BTVUMACVCUZBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMGDJYNUSHSEGP-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)CCCN(CCCl)CCCl)=CC=C21 AMGDJYNUSHSEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJENONCFVYUBCM-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-7-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound OC1=CC=2CCC(=O)NC=2C=C1C(=O)CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 HJENONCFVYUBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXYZODKIAPOBAE-UHFFFAOYSA-N 7-[1-hydroxy-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2CCC(=O)NC2=CC=1C(O)CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 SXYZODKIAPOBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAFQVCSCBZBWPV-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2CCC(=O)NC2=CC=1C(=O)CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 OAFQVCSCBZBWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQVLNQWUDWGFNI-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-(2,4-dimethylphenyl)piperidin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=CC=C1C1CCN(CCC(=O)C=2C=C3NC(=O)CCC3=CC=2)CC1 RQVLNQWUDWGFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGCKOICUWBAVJA-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-5-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2CCC(=O)NC=2C(O)=CC=C1C(=O)CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 NGCKOICUWBAVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004130 Blepharoptosis Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSIQCBXEPKVHOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[4-oxo-4-(2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-6-yl)butyl]piperazin-1-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 LSIQCBXEPKVHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- IDVPSOYNHUMTLJ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OC(=O)C(O)=O IDVPSOYNHUMTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- VXZBPHYIPNZCSN-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-3,4-dihydro-1H-quinolin-6-yl) acetate Chemical compound C(C)(=O)OC=1C=C2CCC(NC2=CC=1)=O VXZBPHYIPNZCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZDNKZZERGAFM-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-6-yl) 3-chloropropanoate Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(OC(=O)CCCl)=CC=C21 XSZDNKZZERGAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNCWKECHSBDMPF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)piperazine Chemical compound C1=C2OCOC2=CC=C1N1CCNCC1 QNCWKECHSBDMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- SHOLVQVIKRVCGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1C SHOLVQVIKRVCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKXJDINUMWKQA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1C LIKXJDINUMWKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRASTFXRZBMKP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N1CCNCC1 LLRASTFXRZBMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyphenyl)piperazine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 FBQIUSDQWOLCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKHWHRHOEKYEJW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperidin-4-yl)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)C)CCNCC1 RKHWHRHOEKYEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDFBKZUDCQQKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSELURCESWLUTG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4-(4-phenyl-1-piperazin-1-ylbutyl)-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound ON1C(=O)CC(C(CCCc2ccccc2)N2CCNCC2)c2ccccc12 VSELURCESWLUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRTLQRYOJOSPEA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 RRTLQRYOJOSPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WDZACGWEPQLKOM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(Cl)C(C)=C1 WDZACGWEPQLKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGHQPUKUQIJNAP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,5-trimethylbenzene;sulfur dioxide Chemical compound O=S=O.CC1=CC(C)=C(Cl)C(C)=C1 XGHQPUKUQIJNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CCANVWPXXSCSNY-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-piperazin-1-yl-1-propoxy-3h-indole Chemical compound CCCON1C2=CC=CC=C2CC1(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 CCANVWPXXSCSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- UHKDFIYCIIBLHP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound COC1C(NC2=CC=CC(=C2C1)C(CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1)=O)=O UHKDFIYCIIBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- CQBZNASMNBFHTR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-6-yl)prop-2-enyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C=CCN(CC1)CCN1C1=CC=C(C#N)C=C1 CQBZNASMNBFHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLICSDPABQBBEM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-oxo-4-(2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-6-yl)butyl]piperazin-1-yl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 PLICSDPABQBBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HDHQZCHIXUUSMK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-quinolone Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC(=O)NC2=C1 HDHQZCHIXUUSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQGKFOBVZSNXCF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropanoyl)-8-methoxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C(C(=O)CCCl)=CC=C2OC HQGKFOBVZSNXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- MVTCALHRDLIBAJ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(=O)C=2C=3CCC(=O)NC=3C=CC=2)CC1 MVTCALHRDLIBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJDETUZUNEGPM-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-(4-butylphenyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CCCC)=CC=C1N1CCN(CCC(=O)C=2C=3CCC(=O)NC=3C=CC=2)CC1 GQJDETUZUNEGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LARSOZUXDHOODG-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2C(=O)C LARSOZUXDHOODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZANYIMLYEQBG-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromobutanoyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)C(Br)CC)=CC=C21 JSZANYIMLYEQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZLUAJGHKSFEJ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroacetyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=CC(C(=O)CCl)=CC=C21 ZDZLUAJGHKSFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKDPTKEKHZBDT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroacetyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)CCl)=CC=C21 SUKDPTKEKHZBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWIENXCGKRMH-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloroprop-1-enyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C=CCCl)=CC=C21 ZWWWIENXCGKRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWHZWQUGOKQSLZ-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloropropanoyl)-1-methyl-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound ClCCC(=O)C1=CC=C2N(C)C(=O)CCC2=C1 MWHZWQUGOKQSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEUQVUVJCFOTC-UHFFFAOYSA-N 6-(3-piperazin-1-ylpropyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1CCCN1CCNCC1 QMEUQVUVJCFOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OINBUEIJCDYAKA-NSCUHMNNSA-N 6-[(e)-3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]prop-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(C\C=C\C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 OINBUEIJCDYAKA-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WVEOURZSZRGEEN-OWOJBTEDSA-N 6-[(e)-3-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]prop-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCN(C\C=C\C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 WVEOURZSZRGEEN-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LMCXNHCNKDRPES-GQCTYLIASA-N 6-[(e)-4-(4-phenylpiperazin-1-yl)but-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1\C=C\CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 LMCXNHCNKDRPES-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- MXLPWVAMERGRAV-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-3-[4-(3-methylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(C=2CCN(CCC(O)C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC=2)=C1 MXLPWVAMERGRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAEIYJUSVNBHSG-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)butanoyl]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1C(=O)C(CC)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 RAEIYJUSVNBHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOCHTYPRYDNYRW-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)butanoyl]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1C(=O)C(CC)N(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 GOCHTYPRYDNYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVQXZDNKIDJIFJ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-phenylpiperidin-1-yl)butanoyl]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1C(=O)C(CC)N(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 XVQXZDNKIDJIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICWSMYGKPDHCFJ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-1-hydroxybutyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1C(O)C(CC)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 ICWSMYGKPDHCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCUAMMHDAVDEZ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butanoyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1C(=O)C(CC)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 LVCUAMMHDAVDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDEUYLPXIPCHEK-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1CCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 PDEUYLPXIPCHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJYQWOSLHBLSNR-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CN(CCC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 PJYQWOSLHBLSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVDMBGXFEBNDEA-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(=O)CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 HVDMBGXFEBNDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STUXDHHSECLTPH-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)but-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C=CC(C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 STUXDHHSECLTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJQXKTZSIVUNRD-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 FJQXKTZSIVUNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRNOYLKETGDRNS-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)prop-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C=CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 PRNOYLKETGDRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZRQLSZNWAJLW-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]-1-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CCC(O)C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1C XMZRQLSZNWAJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNOLJCIBCBNNW-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(N2CCN(CCC(=O)C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1C ZVNOLJCIBCBNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSIVNMBTPBHEMK-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]prop-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCN(CC=CC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 GSIVNMBTPBHEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJPYGPXXXVCGEZ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 BJPYGPXXXVCGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERAVKZHNMLYMF-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]prop-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1CCN(CC=CC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 KERAVKZHNMLYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUULJABIKCIHHC-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZUULJABIKCIHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYWFPMDMIIFALX-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCOC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 HYWFPMDMIIFALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIHRCUBDMMQBNF-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)CCC2=CC(C(CCN3CCC(CC3)N3C(NC4=CC=CC=C43)=O)=O)=CC=C21 DIHRCUBDMMQBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMYBMRNGFVSFIH-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(N2CCN(CCC(=O)C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 ZMYBMRNGFVSFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFOPHKLRBNRZNG-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(3-methylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(C=2CCN(CCC(=O)C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC=2)=C1 BFOPHKLRBNRZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNRJSXCTQDCXPD-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl]prop-2-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C=CCC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)=C1 QNRJSXCTQDCXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIXHTDKVHSZGBW-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CCC(=O)C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 LIXHTDKVHSZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYDRQRBJDDICDF-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CC2)C2=C1 QYDRQRBJDDICDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJGCEWJIRGPQIP-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CC2)C2=C1 YJGCEWJIRGPQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZACQJHOOQOJVCO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(4-methylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]prop-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CC1)=CCN1CC=CC1=CC=C(NC(=O)CC2)C2=C1 ZACQJHOOQOJVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXOEWWQWRAAGL-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-(4-methylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CC2)C2=C1 PRXOEWWQWRAAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTYFPPGAOOYJHA-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(=O)CCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 UTYFPPGAOOYJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVZFVETHGPJO-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)but-1-enyl]-1H-quinolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1C=CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 KXKVZFVETHGPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXHLKDMSPKDRLE-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)but-1-enyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1C=CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 VXHLKDMSPKDRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDNRBBXLJRQFM-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 ADDNRBBXLJRQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQZGWZGPAJWDL-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 YRQZGWZGPAJWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDWGHTOKLCCARZ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]-1-hydroxybutyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CCCC(O)C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1C VDWGHTOKLCCARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZRDWIXMGIMXCP-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]but-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC=CC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 DZRDWIXMGIMXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEESMDSURPIIKW-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(3,5-dimethylphenyl)piperidin-1-yl]butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C2CCN(CCCC(=O)C=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 MEESMDSURPIIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTFCVNTJCOFHM-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]but-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCC=CC=3C=C4CCC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 ZVTFCVNTJCOFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILSHNQUMQMFQG-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl]but-1-enyl]-1H-quinolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(N2CCN(CCC=CC=3C=C4C=CC(=O)NC4=CC=3)CC2)=C1 QILSHNQUMQMFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTXOWEKXBFBMQY-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(4-acetylphenyl)piperazin-1-yl]but-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCN(CCC=CC=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 WTXOWEKXBFBMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOSDRVCNWRYIIF-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]-1-hydroxybutyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCN(CCCC(O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 WOSDRVCNWRYIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJKJWSOEFWIJV-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CC2)C2=C1 DZJKJWSOEFWIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHWKTPKHROXIHJ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoacetyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(C(=O)CBr)=CC=C21 DHWKTPKHROXIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBIRDSRFUMITBX-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloropropanoyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(C(=O)CCCl)=CC=C21 CBIRDSRFUMITBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLTRJIBLFCBRBY-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)prop-1-enyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)CCC2=CC=C1C=CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 OLTRJIBLFCBRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRVZCYAVVWTDB-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)CCC2=CC=C1CCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 DDRVZCYAVVWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTYRTIYECNUOD-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1CCN(CCC(=O)C=2C=C3NC(=O)CCC3=CC=2)CC1 MCTYRTIYECNUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKTPSYSUPBCQBF-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 QKTPSYSUPBCQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQFOUCBOPZEEZ-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=C(C(=O)C)C(O)=C2 XQQFOUCBOPZEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHQOGQPRQEQGB-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2CCC(=O)NC=2C(OC)=CC=C1C(=O)CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 JMHQOGQPRQEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006186 Bamford-Stevens reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HTAGKFDBPGLJMQ-UHFFFAOYSA-N Cl.OC(COC=1C=C2CCC(NC2=CC1)=O)CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound Cl.OC(COC=1C=C2CCC(NC2=CC1)=O)CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)Cl HTAGKFDBPGLJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006214 Clemmensen reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 239000005955 Ferric phosphate Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N Quinolinediol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(O)=CC2=C1 BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J aluminum;lithium;tetrahydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002973 anti-dopamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- YZYDPPZYDIRSJT-UHFFFAOYSA-K boron phosphate Chemical compound [B+3].[O-]P([O-])([O-])=O YZYDPPZYDIRSJT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000149 boron phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003065 cardioinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDHBDXKYJFOOLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[4-oxo-4-(2-oxo-3,4-dihydro-1H-quinolin-6-yl)butyl]piperazin-1-yl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 JDHBDXKYJFOOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940032958 ferric phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K iron(3+) phosphate Chemical compound [Fe+3].[O-]P([O-])([O-])=O WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000399 iron(III) phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OTUXRAAQAFDEQT-UHFFFAOYSA-N magnesium oxosilicon(2+) oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2].[Si+2]=O.[O-2] OTUXRAAQAFDEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N methyl thiohypochlorite Chemical compound CSCl DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOQMJHXLYCQKI-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)nitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 XNOQMJHXLYCQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPPXBFUXDUGSMF-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide;sulfur dioxide Chemical compound O=S=O.CC(=O)NBr RPPXBFUXDUGSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CN=C1 QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye karbostyril-derivater og deres farmasøytisk akseptable salter med den generelle formel (1):
hvor
R er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en lavere alkynylgruppe;
A er en gruppe med formelen
eller en gruppe med formelen (hvor R 2er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe); B er en lavere alkylengruppe; ^ er 1 når A er en gruppe med formelen eller £ er 0 eller 1 når A er en gruppe med formelen eller Z er en gruppe med formelen
hvor R<3> er en usubstituert fenylgruppe eller en substituert fenylgruppe med 1 til 3 substituenter på fenylringen, valgt fra et halogenatom, en lavere-alkylgruppe, en lavere-alkoksygruppe, en fenyl-lavere-alkylgruppe,
R<4> er en usubstituert fenylgruppe eller en substituert fenylgruppe med 1 til 3 substituenter på fenylringen valgt fra et halogenatom, en lavere-alkylgruppe og en lavere-alkoksygruppe; eller en fenyl-lavere-alkylgruppe,
R<5> er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe eller, når R<5> er et hydrogenatom, kan karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i piperidinringen være en dobbeltbinding svarende til dehydrogenering av hydrogenatomene bundet i
3- og 4-stillingene i piperidinringen; og
karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er en enkelt- eller dobbeltbinding;
forutsatt at når R<1> er et hydrogenatom, substituentstillingen til
en gruppe med formelen
[hvor A er en gruppe med formelen er en gruppe med formel
(hvor R er et hydrogenatom eller
en lavere alkylgruppe); er 1; R' er en substituert fenylgruppe eller en fenyl-lavere-alkylgruppe; Z' er en metingruppe eller et nitrogenatom,]
er 6-stillingen i karbostyrilkjernen, skal karbon-karbonbindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbonkjernen ikke være en enkeltbinding, samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Karbostyrilderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har antihistaminvirkninger og sentralnervesystem-regulerende virkninger og er nyttige som antihistaminmidler og sentralnervesystem-regulerende midler.
Karbostyrilderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har sterkt regulerende virkninger på kampholdninger hos mus som holdes isolert enkeltvis fra andre i lengere tid. Sammenlignet med diazepam, som er kjent som en forbindelse med sterke slike virkninger, har således forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen meget god regulerende virkning på kampholdningen hos mus, og forbindelsene er derfor nyttige, særlig som sedativer, angstdempende midler og som middel mot manisk-depressiv psykose. Videre har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen sterk virkning når det gjelder å øke anestesi og søvn når de anvendes i kombinasjon med anestetika og hypnotika. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også nyttige
som pre-anestetiske midler og søvnfremkallende midler i tillegg til den ovennevnte sterkt regulerende virkning på kampholdning hos mus.
Når det gjelder de sentralnervesystem-regulerende virkninger, har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen dessuten forskjellige farmakologiske virkninger, så som muskelavslappende virkning, ptose-virkning, hypotermisk virkning, regulerende virkning på spontan bevegelse, hyperbevegelses-regulerende virkning hos rotter hvis luktekolbe er skrapt ut (OB-rotte), anti-metamfetamin-virkning, reduserende virkning
på metamfetamingruppe-toksisitet, analgetisk virkning og anti-epinefrin-virkning, men de har bare svak anti-cholin-virkning, kardio-inhibitorisk virkning og katalepsi-frem-kallende virkning. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er derfor nyttige som sentralnervesystem-regulerende midler så som sentralmuskelavslappende midler, søvnfremkallende midler, pre-operative midler, anti-schizofreni-midler, sedativer, angstdempende midler, midler mot manisk-depressiv psykose, antipyretiske midler, analgetiske midler og depressorer, uten at de oppviser slike bivirkninger som tørst, forstoppelse, tachycardi, parkinsonisme og/eller forsinket dyskinesia som oppvises av vanlige sentralnervesystem-regulerende midler.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har også antihistamin-virkninger med de følgende trekk og er nyttige som antihistaminmidler.
I forskjellige artikler i medisinske og farmasøytiske publikasjoner, f.eks. Goodman-Gilman: "Pharmacology" (første bind), 11YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), s. 781-835 (publisert av Hirokawa Shoten Co., (1974)); "SHIN-OYO YAKURIGAKU" (New Applied Pharmacology) av Hisashi Uno, s. 307-319 (publisert
av Nagai Shoten Co., (1970)) "SHIN-YAKU TO RINSHO" (Journal of New Remedies & Clinic), vol. 20, nr. 11, s. 129-133 (1971); og "KISO TO RINSHO" (Laboratory and Clinic), vol. 10, nr. 10,
s. 17-27 (1976), er det beskrevet at generelt hemmer ikke et antihistamin-middel isolering av et histamin av kombinert type • som dannes ved antigen-antistoff-reaksjoner ved allergier, men hemmer kombinasjonen (en konkurrerende antagonisme) av et histamin av aktiv type med en histamin-akseptor og oppviser derved antihistamin-virkning. Antihistamin-midlene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er derfor effektive
som behandlingsmidler og forebyggende midler for forskjellige allergiske' lidelser og symptomer som skyldes kombinasjonen av histamin og histamin-akseptor, f.eks. allergiske symptomer i luftveiene, så som nysing, nesetetthet, stikking i øynene, nesen og halsen, høyfeber, pollinose, akutt nestlefeber (kløe, ødem, utslett o.1.), vaskulært ødem, pruritus, atopisk dermatitt, insektbitt, kontakt-type dermatitt så som "urushi kabure" (eføy-forgiftning), neslefeber og ødemisk for-styrrelse ved serumsykdommer, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt eller korneitt. Videre kan antihistamin-forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, anvendes som supplerende midler for helbredelse av systemisk anafylakse hvor andre autakoider enn histamin kan spille en viktig rolle. Dessuten kan karbostyrilderivatene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, også anvendes som diagnostiske midler for å måle aktiviteten av utskillelse av mavesaft.
Noen karbostyril-derivater som har nyttige farmakologiske virkninger, så som antiinflammatorisk virkning, hemmende virkning på blodplate-aggregasjon, sentralnervesystem-regulerende virkning og 3-adrenerg nerveblokkerende virkning, er kjent i litteraturen, f.eks. US-patenter 3.994.900 og 4.147.869, tyske off.skrifter 2.302.027 og 2.711.719, japanske utlagte ansøkninger 106977/1975 og 142576/1975. Disse tidligere litteratursteder angir imidlertid ikke at disse karbostyrilderivater har antihistaminvirkning.
Derimot er det kjent andre karbostyrilderivater med antihistaminvirkning fra annen tidligere litteratur, f.eks. norsk patent nr. 151.321 og japanske utlagte ansøkninger 16478/1979, 2693/1980, 89221/1980 og 89222/1980. Disse kjente karbostyril-derivater med antihistaminvirkning er imidlertid forskjellige fra karbostyrilderivatene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, med hensyn til substituent-type og -stilling.
I europeisk patentansøkning 5828 beskrives dessuten et fenylpiperazino-propoksy-indolin eller -kinolin-derivat som er nyttig som psykotropisk og kardiovaskulært middel.
Europeisk patentansøkning 6506 beskriver et piperazinyl-alkoksy-kinolin-derivat som er nyttig som anti-allergisk middel. Disse tidligere kjente midler er igjen forskjellige fra karbostyrilderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen med hensyn til type av substituerte sidekjedegrupper.
I disse kjente karbostyrilderivater er hoved-sidekjedene bundet til benzenringen i karbostyrilkjernen gjennom et oksygenledd (-0-), mens i forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er sidekjedene bundet til 5- til 8-stillingene i karbostyrilkjernen gjennom en gruppe med formelen
På den annen side er det kjent noen karbostyril-derivater med nyttige farmakologiske virkninger fra annen litteratur, f-eks. japanske utlagte patentansøkninger 118771/1976, 118772/1976 og 9777/1978 og japanske patentpublikasjoner 12515/1978, 12516/1978 og 16478/1979. Leddet mellom side-kjeden og karbostyrilkjernen i disse karbostyrilderivater ifølge nevnte litteratur er av samme type som i forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen. Disse kjente forbindelser adskiller seg imidlertid fra forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med hensyn til typen av de substituerte sidekjedegrupper.
Blant forbindelsene med den generelle formel (1) kan
forbindelsene hvor A betyr
, lett metaboliseres
in vivo med forholdsvis små bivirkninger overfor leveren og virke som sentralnervesystem-regulerende midler og antihistaminmidler av korttid aktiv type. Blant slike forbindelser er forbindelser hvor Z betyr gruppen ^.N-R^, nyttige som søvn-fremkallende midler og som pre-operative midler.
Blant forbindelsene med den generelle formel (1) har forbindelser hvor A betyr en gruppe med formelen
og Z betyr en gruppe med formelen sterke sentralnervesystem-regulerende virkninger i lengere tid med forholdsvis lav toksisitet. Slike forbindelser har dessuten også anti-dopamin-virkning såvel som anti-epinefrin-virkning, og er særlig nyttige som behandlingsmidler for schizofreni og som analgetiske midler. Blant forbindelsene med den generelle formel (1) har forbindelser hvor Z betyr en gruppe med formelen
svake sentralnervesystemregulerende virkninger, men har selektiv antihistaminvirkning og er særlig nyttige som antihistaminmidler.
Spesielle eksempler på grupper definert med de respektive symboler A, B, R1, R<2>, R3, R4 og R5 er vist nedenfor.
Betegnelsen "en lavere alkylgruppe" betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og eksemplene omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl og heksyl og lignende.
Betegnelsen "en fenyl-lavere alkylgruppe" betyr en fenyl-alkylgruppe hvor alkylengruppen er en lineær eller forgrenet kjede med 1 til 6 karbonatomer, og eksemplene omfatter benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1,l-dimetyl-2-fenyletyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylheksyl og 2-metyl-3-fenylpropyl og lignende.
Betegnelsen "en lavere alkenylgruppe" betyr en lineær eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, og eksemplene omfatter vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-metyl-allyl, 2-pentenyl og 2-heksenyl og lignende.
Betegnelsen "en lavere alkynylgruppe" betyr en lineær eller forgrenet alkynylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, og eksemplene omfatter etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-metyl-2-propynyl, 2-pentynyl og 2-heksynyl og lignende.
Betegnelsen "halogenatom" betyr fluor-, klor-, brom- og jodatomer.
Betegnelsen "en lavere alkoksygruppe" betyr en alkoksygruppe hvor alkylgruppen er en lineær eller forgrenet kjede med 1 til 6 karbonatomer, og eksemplene omfatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert.butoksy, pentyloksy og heksyloksy og lignende.
Betegnelsen "en lavere alkylengruppe" betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 karbonatomer, og eksemplene omfatter metylen, etylen, trimetylen, 2-metyltrimetylen, 2 , 2-dimetyltrimetylen, 1-metyltrimetylen, metylmetylen, etylmetylen, tetrametylen, pentametylen og heksa-metylen og lignende.
Betegnelsen "en substituert fenylgruppe med 1 til 3 substituenter på fenylringen, valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe" betyr en substituert fenylgruppe med 1 til 3 substituenter på fenylringen, valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1
til 6 karbonatomer eller en substituert fenylgruppe med 1 til 4 alkylendioksygrupper på fenylringen, og eksemplene omfatter fenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-jodfenyl, 4-jodfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 3,4-etylendioksy-fenyl, 3,4-trimetylendioksyfenyl, 2,3-metylendioksyfenyl, 3,5-diklorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-dibromfenyl, 3,4,5-triklorfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-etylfenyl, 3-etylfenyl, 4-etylfenyl, 3-isopropyl-fenyl, 4-heksylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 3,4,5-trimetylfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 3-etoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 4-iso-propoksyfenyl, 4-heksyloksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4-dietoksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl og 2,5-dimetoksyfenyl og lignende.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter, og fremgangsmåtene er illustrert i de følgende reaksjonsskjemaer, hvorunder fremstilling av mellomprodukter også er vist: hvor X er et halogenatom, en lavere alkansulfonyloksygruppé, en arylsulfonyloksygruppe eller en aralkylsulfonyloksygruppe, og A, B, R"*", Jl, Z og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen har de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelsen med den generelle formel (1) fremstilles således ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (3). Omsetningen utføres uten eller i et felles inert oppløsningsmiddel ved en temperatur fra romtemperatur til cå. 200°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til 150°C, og er fullført i løpet av ca.
1 til 30 timer.
Når dét gjelder dét inerte oppløsningsmiddel, kan man anvende en eter så som dioksan, tetrahydrofuran, etylenglykol-dimetyleter, dietyleter eller lignende; et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen, xylen eller lignende; en lavere alkohol så som metanol, etanol, isopropanol eller lignende;
et polart oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforyltriamid, aceton, acetonitril eller lignende.
Omsetningen utføres hensiktsmessig ved anvendelse av en basisk forbindelse som syretiltrekkende middel. Som syretiltrekkende middel kan nevnes kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat, natriumamid, natriumhydrid, et tertiært amin så som trietylamin, tripropyl-amin, pyridin, kinolin eller lignende.
Omsetningen kan også utføres ved å tilsette et alkali-metalljodid (så som kaliumjodid eller natriumjodid) eller heksametylfosforyltriamid som reaksjonsakselerator.
Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den
generelle formel (2) og mengden av en forbindelse med den generelle formel (3) ved den ovenfor beskrevne omsetning er ikke gjenstand for noen spesiell begrensning, og velges over et vidt område, og det er vanligvis ønskelig at sistnevnte anvendes i en ekvimolar mengde til et overskudd, fortrinnsvis i ekvimolar mengde til 5 ganger den molare mengde, særlig foretrukket en ekvimolar mengde til 1,2 ganger den molare mengde av førstnevnte.
Forbindelsen med den generelle formel (2) som anvendes som utgangsmateriale ved reaksjonsskjerna 1, omfatter enten kjente forbindelser eller nye forbindelser, og slike forbindelser forbindelser fremstilles i henhold til de følgende reaksjonsskjemaer 2 til 10.
Forbindelsen med den generelle formel (3) som anvendes som et annet utgangsmateriale ved omsetningen ifølge skjema 1, er en kjent forbindelse og kan lett fremstilles ved en fremgangsmåte beskrevet i japanske utlagte ansøkninger 2693/1980 og 160389/1979 eller tysk off.skrift 2912105 eller ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i ovennevnte litteratur.
hvor X' er et halogenatom; R <7>er en lavere alkylgruppe,
en arylgruppe eller en aralkylgruppe; R1, B, X, £ og karfaon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er som angitt tidligere.
Blant de forbindelser som er betegnet med den generelle
formel (2) i reaksjonsskjerna 2, fremstilles en forbindelse hvor
A betyr en gruppe med formelen
[en forbindelse med den
generelle formel (2a)], ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (4) med en kjent forbindelse med den generelle formel (5), eller ved omsetning av en kjent forbindelse med den generelle formel (4) med en kjent forbindelse med den generelle formel (7) for å danne en forbindelse med den generelle formel (8), og derefter omsettes den således erholdte forbindelse med den generelle formel (8) med en forbindelse med den generelle formel (9). Blant forbindelsene
med den generelle formel (2) fremstilles en forbindelse hvor
A betyr en gruppe med formelen
[en forbindelse med den
generelle formel (2b)] ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (2a) med natriumborhydrid.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (4) med en forbindelse med den generelle formel (5) eller en forbindelse med den generelle formel (6) kalles vanligvis en Friedel-Crafts reaksjon, og denne omsetning utføres i et opp-løsningsmiddel i nærvær av en Lewis syre. Når det gjelder oppløsningsmidlet som'anvendes ved denne omsetning, kan man anvende et vanlig oppløsningsmiddel som normalt anvendes ved denne type reaksjon, og eksempler på slike oppløsningsmidler omfatter karbondisulfid, nitrobenzen, klorbenzen, diklormetan, dikloretan, trikloretan, tetrakloretan og lignende. Når det gjelder Lewis syren, kan man fortrinnsvis benytte de som anvendes for denne type reaksjon, f.eks. aluminiumklorid, sinkklorid, jern (III)klorid, tinn(IV)klorid, bortribromid, bortrifluorid, en polyfosforsyré, eller en konsentrert svovelsyre. Mengden av Lewis syre som anvendes, velges efter ønske, og vanligvis anvendes syren i 2 til 6 ganger den molare mengde, fortrinnsvis 3 til 4 ganger den molare mengde av forbindelsen med den generelle formel (4). Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (5) eller (6) og mengden av en forbindelse med den generelle formel (4) er fortrinnsvis slik at førstnevnte anvendes i en ekvimolar mengde eller mer, fortrinnsvis 1 til 2 ganger den molare mengde av sistnevnte. Reaksjonstemperaturen velges efter ønske, og vanligvis utføres omsetningen ved 20 til 120°C, fortrinnsvis ved 40 til 70°C. Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmaterialene, katalysatorer og reaksjonstemperatur, og vanligvis er omsetningen fullstendig i løpet av 0,5 til 24 timer, fortrinnsvis 0,5 til 6 timer.
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel (4) med en forbindelse med den generélle formel (7) kan utføres ved en fremgangsmåte lik den som anvendes ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (4) med en forbindelse med den generelle formel (5) eller (6).
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel (8) med en forbindelse med den generelle formel (9) utføres i nærvær av det syrebindende middel i et egnet inert oppløsnings-middel, vanligvis ved -30 til 50°C, fortrinnsvis ved 0°C til romtemperatur, i 1 til 12 timer. Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (8) og mengden av en forbindelse med den generelle formel (9) velges fra et vidt område, og vanligvis anvendes sistnevnte i en ekvimolar mengde eller mer, fortrinnsvis 1 til 2 ganger den molare mengde av førstnevnte.
Når det gjelder det inerte oppløsningsmiddel, kan man f.eks. anvende et halogenert hydrokarbon så som metylenklorid, kloroform eller lignende; et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen eller lignende; dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, pyridin eller lignende.
I den generelle formel (9) kan symbolet R 7 som en arylgruppe f.eks. bety en substituert eller usubstituert arylgruppe innbefattet fenyl, 4-metylfenyl, 2-metylfenyl, 4-nitro-fenyl, 4-metoksyfenyl, 3-klorfenyl, naftyl og lignende, og en aralkylgruppe som definert kan f.eks. være en substituert eller usubstituert aralkylgruppe, innbefattet benzyl, 2-fenyletyl, 4-fenylbutyl, 4-metylbenzyl, 2-metylbenzyl, 4-nitro-benzyl, 4-metoksybenzyl, 3-klorbenzy1, a-naftylmetyl eller lignende.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (8) med et halogeneringsmiddel utføres i et egnet inert oppløsnings-middel. Når det gjelder halogeneringsmidlet som anvendes ved denne omsetning, kan det f.eks. være N,N-dietyl-l,2,2-tri-klorvinylamid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosfor-oksyklorid, tionylklorid og lignende. Når det gjelder det inerte oppløsningsmiddel, kan dette f.eks. være en eter så som dioksan, tetrahydrofuran og lignende, eller et halogenert hydrokarbon så som kloroform eller metylenklorid. Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (8)
og mengden av halogeneringsmidlet er minst 2 ganger den molare mengde, vanligvis et overskudd av sistnevnte i forhold til førstnevnte. Omsetningen utføres vanligvis ved romtemperatur til ca. 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til 70°C, og er fullført i løpet av 1 til 24 timer.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2a) med natriumborhydrid utføres i et egnet oppløsningsmiddel ved en temperatur på -60 til 50°C, fortrinnsvis ved -30°C til romtemperatur, i 10 minutter til ca. 3 timer. Når det gjelder det inerte oppløsningsmiddel, kan f.eks. anvendes vann, en lavere alkohol så som metanol, etanol, propanol og lignende, eller en eter så som dioksan eller tetrahydrofuran og lignende. Forholdet mellom mengden av natriumborhydrid og mengden av en forbindelse med den generelle formel (2a) er minst en ekvimolar mengde, fortrinnsvis 1 til 3 ganger den molare mengde av forbindelsen med den generelle formel (2a).
hvor R"*", R^, B, , X, X' og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor. Stillingen for substituentgruppen med formelen
i den generelle formel (41) er orto- eller para-stilling til hydroksylgruppen.
Omsetningen av en kjent forbindelse med den generelle formel (39) med en kjent forbindelse med den generelle formel (5) utføres i nærvær av en vanlig Lewis syre, f.eks. aluminiumklorid, sinkklorid, jern (III)klorid, tinn(IV)klorid eller lignende som katalysator. Omsetningen kan utføres uten eller i et oppløsningsmiddel. Når det gjelder oppløsningsmidlet,
kan man f.eks. anvende karbondisulfid, nitrobenzen, eter, dioksan og lignende. Ved denne omsetning er forholdet mellom mengden av halogenacetylhalogenid til mengden av hydroksykarbostyril en ekvimolar mengde eller et stort overskudd, fortrinnsvis 1,5 til 5 ganger av førstnevnte i forhold til sistnevnte. Omsetningen utføres ved en temperatur på -10 til 100°C, fortrinnsvis ved 0 til 60°C.
Omleiringsreaksjonen med en forbindelse med den generelle formel (40) er generelt kjent som Fries omleiring, og omsetningen utføres i nærvær av en vanlig Lewis syre, f.eks. aluminiumklorid, sinkklorid, jern(Ill)klorid, tinn(IV)klorid eller lignende som katalysator. Omsetningen kan utføres uten eller i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel kan f.eks. anvendes karbondisulfid, nitrobenzen, dietyleter, dioksan eller lignende. Omsetningen utføres ved romtemperatur til 150°C, fortrinnsvis ved 50 til 100°C. Omsetningen kan utføres i nærvær av et halogenacetylhalogenid.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (41) med en forbindelse med den generelle formel (9) utføres ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (41) med et alkalimetallhydrid så som natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende, et alkalimetallamid så som natriumamid, kaliumamid eller lignende; et alkalimetall så som kaliummetall, natriummetall eller lignende; et alkalimetallalkoksyd så som natriummetoksyd, natriumetoksyd, kaliumetoksyd eller lignende; et alkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, eller litiumhydroksyd; en metallalkyl-forbindelse så som n-butyllitium, for å omdanne hydroksylgruppen i karbostyril-ringen til det tilsvarende alkalimetallsalt. Omsetningen for å oppnå alkalimetallsaltet kan utføres i et egnet oppløsnings-middel som f.eks. et aromatisk hydrokarbon-oppløsningsmiddel så som benzen, toluen, xylen eller lignende, n-heksan, cykloheksan, et oppløsningsmiddel av etertypen så som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran, et aprotisk,
polart oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, heksametylfosforyltriamid, dimetylsulfoksyd eller lignende, ved en temperatur på 0 til 200°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i 30 minutter til 5 timer. Det således oppnådde alkalimetallsalt av hydroksykarbostyrilderivatet omsettes derefter med en forbindelse med den generelle formel (9) ved en temperatur på
0 til 200°C, fortrinnsvis ved 0°C til romtemperatur i 1 til 5 timer for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (42). Forholdet mellom mengden av alkalimetallhydroksydet eller en forbindelse av alkalimetallhydroksydet til mengden av en forbindelse med den generelle formel (41) er vanligvis 1,0
til 5,0 ganger den molare mengde, fortrinnsvis 1,0 til 1,2 ganger den molare mengde av førstnevnte i forhold til sistnevnte. Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (9) og mengden av en forbindelse med den generelle formel (41) er vanligvis 1,0 til 5,0 ganger den molare mengde, fortrinnsvis 1,0 til 1,2 ganger den molare mengde av først-nevnte i forhold til sistnevnte.
Hydrogeneringen av en forbindelse med den generelle formel (42) utføres i et oppløsningsmiddel så som vann, 10%ig vandig metallhydroksyd-oppløsning, metanol, etanol, isopropanol, dietyleter, dioksan eller lignende. Hydrogeneringen utføres i nærvær av en katalysator som f.eks. palladium-sort, palladium-kull, Raney-nikkel eller lignende, og fortrinnsvis anvendes 5 til 20% palladium-kull som hydrogeneringskatalysator, under normalt trykk til 10 atmosfærers trykk, fortrinnsvis under en strøm av hydrogengass ved normalt trykk ved en temperatur på 0 til 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, 1 5 til 20 timer med rysting eller omrøring. Omsetningen ut-føres hensiktsmessig under anvendelse av katalysatoren i en mengde på 0,1 til 30%, fortrinnsvis 5 til 20% eller 10 til 20% palladium-kull, i forhold til mengden av forbindelsen med den generelle formel (42).
hvor R 1 , R 7, p, X, X' og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor;
stillingen for substituentgruppen med formelen
i den generelle formel (44) er orto- eller parastilling til 8 8 gruppen OR ; og R er en lavere alkylgruppe.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (43) med en forbindelse med den generelle formel (5) eller (6) kan utføres ved en tilsvarende metode som den som anvendes ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (4) med en forbindelse med den generelle formel (5) eller (6) i reaksjonsskjerna 2.
Dealkyleringen av en forbindelse med den generelle formel (44) utføres ved omsetning med et hydrogenhalogenid. Når det gjelder hydrogenhalogenidet kan f.eks. anvendes hydrogenbromid, hydrogenklorid, hydrogenjodid eller lignende. Hydrogenhalogenidet anvendes normalt i et egnet oppløsnings-middel, og særlig anvendes det i form av en halogenhydrogensyre med vann som oppløsningsmiddel. F.eks. kan nevnes hydrogenbromid som et foretrukket hydrogenhalogenid, og normalt anvendes en 10 til 50%ig (fortrinnsvis 47%ig) vandig oppløsning av hydrogenbromid. Mengden av hydrogenhalogenid som anvendes i forhold til forbindelsen med formel (44) er normalt ekvimolar mengde eller et overskudd, og fortrinnsvis anvendes overskudd av hydrogenhalogenid i forhold til sistnevnte. Omsetningen utføres fordelaktig under oppvarmning, vanligvis ved en temperatur på 100 til 150°C (fortrinnsvis under tilbakeløpsbetingelser) i 5 til 20 timer.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (45) med en forbindelse med den "generelle formel (9) og reduksjonen av en forbindelse med den generelle formel (46) kan utføres under betingelser tilsvarende de som anvendes ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (41) med en forbindelse med den generelle formel (9) og reduksjon av forbindelsen med den generélle formel (42). hvor B' er en gruppe med formelen
2
(hvor R , B og ^
er som angitt ovenfor) og R , R , B, £, X og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor.
Dehydratiseringen av en forbindelse med den generelle formel (10) utføres i et oppløsningsmiddel ved at den omsettes med en sur eller basisk forbindelse. Når det gjelder oppløsningsmidlet anvendt i denne reaksjon, kan dette velges fra slike som er vanlige for denne type reaksjon, og kan f.eks. være pyridin, diaceton-alkohol, colidin, dimetylformamid, tetrahydrofuran, benzensulfonsyre, benzen, xylen, eddiksyreanhydrid, eddiksyre, metanol, etanol, dimetylsulfoksyd og lignende. Når det gjelder syren, kan f.eks. nevnes saltsyre, svovelsyre, borsyre, N-bromacetamid-svovéldioksyd, "Florisil" (varemerke for pulverformig magnesiumoksyd-silisium-oksyd), bromhydrogensyre, jod, mesitylklorid-svoveldioksyd, metylklorsulfid, naftalen-3-sulfonsyre, oksalsyre, fosforyl-klorid, ftalsyreanhydrid, tionylklorid, p-toluensulfonsyre, p-toluensulfonylklorid, kaliumhydrogensulfat, fosforpentoksyd og lignende.
Når det gjelder den basiske forbindelsen kan f.eks. nevnes natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende. Forholdet mellom mengden av den sure eller basiske forbindelsen og mengden av forbindelsen med den generelle formel (10) er vanligvis en ekvimolar mengde til 10 ganger den molare mengde, fortrinnsvis den ekvimolare mengde til 8 ganger den molare mengde av førstnevnte i forhold til sistnevnte. Omsetningen utføres vanligvis ved 20 til 150°C, fortrinnsvis ved 20 til 100°C og er normalt fullført i løpet av 10 minutter til 16 timer.
Reduksjonen av en forbindelse med den generelle formel (2c) utføres ved en reduksjonsmetode som omfatter anvendelse av et hydrogeneringsmiddel, eller ved katalytisk reduksjon.
Ved reduksjonsmetoden som innbefatter anvendelse av et hydrogeneringsmiddel, kan natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller lignende, og fortrinnsvis natriumborhydrid, anvendes som hydrogeneringsmiddel. Hydrogenerings-midlet kan anvendes i minst ekvimolar mengde, fortrinnsvis i 1 til 3 ganger den molare mengde av forbindelsen med den generelle formel (2c). Reduksjon ved anvendelse av et hydrogeneringsmiddel kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. vann,
en lavere alkohol så som metanol, etanol, isopropanol eller lignende, eller en eter så som tetrahydrofuran, dietyleter eller lignende, ved en temperatur på -60 til 50°C, fortrinnsvis ved -30°C til romtemperatur, og omsetningen er vanligvis fullført i løpet av 10 minutter til 3 timer. For reduksjon ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel, kan f.eks. anvendes et vannfritt oppløsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran eller lignende. Ved katalytisk . reduksjon kan f.eks. anvendes en katalysator som normalt anvendes for katalytisk reduksjon, som f.eks. platinaoksyd, palladium-sort, palladium-kull, platina-sort, Raney-nikkel eller lignende. Forholdet mellom mengden av katalysator og mengden av en forbindelse med den generelle formel (2c) er vanligvis 0,2 til 0,5 ganger av førstnevnte i forhold til sistnevnte, efter vekt.
Den katalytiske reduksjonen utføres i et egnet opp-løsningsmiddel, f.eks. vann, metanol, etanol, isopropanol, dioksan, tetrahydrofuran, etyleter eller lignende, og vanligvis ved et trykk på 1 til 10 atmosfærer, fortrinnsvis 1 til 3 atmosfærer hydrogengass under kraftig omrysting. Den katalytiske reduksjonen utføres normalt ved mellom -30°C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis mellom 0°C og romtemperatur.
Ved den ovennevnte reduksjon, når det gjelder katalytisk reduksjon ved en lavere temperatur på omkring 0°C til romtemperatur, eller når det gjelder reduksjon ved anvendelse av et hydrogeneringsmiddel, reduseres ikke dobbeltbindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen, men det dannes en forbindelse hvor karbonylgruppen bundet i 5-8-stillingen i karbostyrilkjernen er redusert. Ved ovennevnte reduksjon vil i noen tilfeller forbindelser som inneholder halogenatomer, lavere alkoksykarbonylgrupper, lavere alkyltio-grupper, lavere alkanoylgrupper, nitrogrupper eller cyanogrupper som substituenter på fenylringen i den substituerte fenylgruppen definert ved symbolet R 3og en forbindelse som inneholder en lavere alkenylgruppe eller en lavere alkynylgruppe som substitu-enten definert ved symbolet r\ reduseres samtidig.
hvor R 1 , R 2, B, B', £ , X og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor. Omsetningen for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (2c) ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (11) kalles en Bamford-Stevens reaksjon, og utføres i et egnet' oppløsningsmiddel i nærvær av en basisk forbindelse ved omsetning med p-toluensulfonylhydrazid. Når det gjelder oppløsningsmidlet, kan et hvilket som helst opp-løsningsmiddel som kan anvendes for denne type reaksjon anvendes ved omsetningen, som f.eks. metanol, etanol, etylenglykol, dietylenglykol, dietyleter, tetrahydrofuran, heksan og lignende. Også når det gjelder den basiske forbindelsen kan en hvilken som helst basisk forbindelse som kan anvendes for denne type reaksjon hensiktsmessig anvendes, som f.eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd, natriumglykosid, litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, n-butyllitium og lignende.
Forholdet mellom mengden av den basiske forbindelsen og. mengden av en forbindelse med den generelle formel (11) kan velges innen et vidt område, og vanligvis anvendes 2 ganger den molare mengde eller et overskudd av førstnevnte i forhold til sistnevnte. Mengden av p-toluensulfonylhydrazid som anvendes i forhold til mengden av en forbindelse med den generelle formel (11) er vanligvis minst ekvimolar eller mer, fortrinnsvis anvendes 1 til 2 ganger den molare mengde av førstnevnte i forhold til sistnevnte. Omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis mellom 25 og 165°C, og er vanligvis fullført i løpet av 0,5 til 6 timer.
12 7
hvor R, R, B, B', £ , R, X, X' og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor.
Dehydratiseringen av en forbindelse med den generelle formel (12) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes for dehydratiseringen av en forbindelse med den generelle formel (10).
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (13) med en forbindelse med den generelle formel (9) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (8) med en forbindelse med den generelle formel (9). Videre kan omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (13) med et halogeneringsmiddel utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (8) med et halogeneringsmiddel.
hvor R 1 , R 2, B, B' , £, X og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor.
Reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (11) for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (2b) kan utføres i henhold til de to følgende metoder.
Den første metoden kalles en Clemmensen-reduksjon, ved hvilken karbonylgruppen i en forbindelse med den generelle formel (11) reduseres til en metylengruppe med sink eller kvikksølv og konsentrert saltsyre. Denne omsetningen kan ut-føres i et egnet oppløsningsmiddel som kan velges fra slike som vanligvis anvendes for denne type reaksjon, f.eks. toluen eller etanol. Mengden av sink eller kvikksølv i forhold til mengden av en forbindelse med den generelle formel (11) er vanligvis 10 til 30 ganger den molare mengde, fortrinnsvis 14 til 23 ganger den molare mengde i forhold til sistnevnte. Omsetningen utføres vanligvis ved 50 til 250°C, fortrinnsvis ved 70 til 230°C og er fullført i løpet av ca. 8 til 30 timer.
Den andre metoden kalles en Wolff-Kishner-reduksjon ved hvilken karbonylgruppen i forbindelsen med den generelle formel (11) reduseres til en metylengruppe med hydrazinhydrat
i nærvær av en egnet basisk forbindelse i et egnet oppløsnings-, middel. Når det gjelder oppløsningsmidlet kan dette hensiktsmessig velges fra slike som er vanlige for denne type reaksjon, som f.eks. metanol, etanol, n-butanol, etylenglykol, propylen-glykol, trietylenglykol, dietylenglykol, toluen og lignende. Eksempler på den basiske forbindelsen omfatter natriummetoksyd, natriumdietylenglykosid, kaliumhydroksyd, kalium-t-butoksyd og lignende. Forholdet mellom mengden av den basiske forbindelsen og mengden av forbindelsen med den generelle formel (11) er vanligvis 2 til 25 ganger den molare mengde, fortrinnsvis 3 til 22 ganger den molare mengde av
sistnevnte. Forholdet mellom mengden av hydrazinhydrat og mengden av forbindelsen med formel (11) bestemmes slik det er hensiktsmessig, og vanligvis anvendes førstnevnte i 2 til 80 ganger den molare mengde, fortrinnsvis 3 til 74 ganger den molare mengde av sistnevnte. Omsetningen utføres vanligvis ved 100 til 250°C, fortrinnsvis ved 110 til 210°C og er fullført i løpet av 4-60 timer.
12 7 hvor R , R , R , B, £, X, X' og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor. Reduksjonen av en forbindelse med den generelle formel (13) for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (14) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved reduksjonen av en forbindelse med den generelle formel (2c) for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (2d) som angitt i reaksjonsskjerna 3.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (14) med en forbindelse med den generelle formel (9) eller med et halogeneringsmiddel kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (8) med en forbindelse med den generelle formel (9) eller med et halogeneringsmiddel for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (2a) som angitt i reaksjonsskjerna 2.
X 2 *7
hvor R, R, R, B, B', X, X' og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor.
Reduksjonen av en forbindelse med den generelle formel (15) for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (16) kan utføres i nærvær av en reduksjons-katalysator i et egnet opp-løsningsmiddel, f.eks. vann, en lavere alkohol så som metanol, etanol, isopropanol eller lignende, eller en eter så som dioksan, tetrahydrofuran, etyleter og lignende, vanligvis mellom -30°C og oppløsningsmidlets kokepunkt (fortrinnsvis ved 60 til 100°C) i en hydrogengass-strøm under 1 til 10
atmosfærers trykk (fortrinnsvis 1 til 3 atmosfærer). Når det gjelder katalysatoren som anvendes ved reduksjonen, kan en hvilken som helst katalysator som anvendes for katalytisk reduksjon anvendes, som f.eks. platinaoksyd, palladium-sort, palladium-kull, Raney-nikkel og lignende. Forholdet mellom mengden av katalysator og mengden av en forbindelse med den generelle formel (15) er vanligvis 10 til 50 vekt% av sistnevnte. Reduksjonen kan aktiveres ved tilsetning av en syre som f.eks. konsentrert saltsyre til reaksjonssystemet.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (16) med en forbindelse med den generelle formel (9) eller med et halogeneringsmiddel kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (8) med en forbindelse med den generelle formel (9) eller med et halogeneringsmiddel for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (2a) som angitt i reaksjonsskjerna 2.
1'
hvor R er en lavere alkylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en lavere alkynylgruppe, og A, B, Z i R<7>, X, X' og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor.
Acetyleringen av en forbindelse med den generelle formel (17) kan utføres ved omsetning méd et acetyleringsmiddel i nærvær av en egnet katalysator i et egnet oppløsningsmiddel. Katalysatorer som kan anvendes ved denne omsetning er f.eks. svovelsyre, saltsyre, bortrifluorid, pyridin, natriumacetat og lignende. Oppløsningsmidlene som kan anvendes for denne omsetning kan f.eks. være eddiksyre, pyridin og lignende. Acetyleringsmidler som kan anvendes for denne omsetning kan f.eks. være eddiksyreanhydrid, acetylklorid, 2,3-acetoksypyridin og lignende. Forholdet mellom mengden av acetyleringsmiddel og mengden
av forbindelsen med den generelle formel (17) er vanligvis 1 til 10 ganger den molare mengde, fortrinnsvis 1 til 7 ganger den molare mengde av sistnevnte.
Omsetningen utføres vanligvis mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved 20 til 110°C og er normalt fullført i løpet av 0,5 til 6 timer.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (18) med en forbindelse med den generelle formel (19) kan utføres 1 nærvær av en basisk forbindelse i et egnet oppløsningsmiddel. Den basiske forbindelsen som kan anvendes i denne omsetningen
er f.eks. natriumhydrid, kaliummetall, natriummetall, natriumamid og kaliumamid. Når det gjelder oppløsningsmidler som kan anvendes for denne omsetning kan f.eks. nevnes etere så som dioksan, dietylenglykol - dimetyleter, dietyleter og lignende, aromatiske hydrokarboner så som toluen, xylen og lignende, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforyltriamid og lignende. Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (18) og mengden av en forbindelse med den generelle formel (19) er ikke spesielt begrenset, og forholdet kan variere innen et vidt område, men vanligvis anvendes sistnevnte i en ekvimolar mengde eller mer, fortrinnsvis 1 til 2 ganger den molare mengde av førstnevnte. Omsetningen ut-føres vanligvis ved -50 til 70°C, fortrinnsvis ved -30°C til romtemperatur og er normalt fullført i løpet av 0,5 til 12 timer.
Hydrolysen av en forbindelse med den generelle formel (20) kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel ved omsetning med en syre eller en basisk forbindelse. Når det gjelder oppløsnings-midlet som kan anvendes ved omsetningen kan f.eks. nevnes vann, metanol, etanol, isopropanol og lignende. Når det gjelder syrene som kan anvendes ved omsetningen kan f.eks. nevnes saltsyre, svovelsyre og lignende. Når det gjelder de basiske forbindelsene som kan anvendes ved omsetningen kan f.eks.
nevnes kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd og lignende. Forholdet mellom mengden av syre eller basisk forbindelse og mengde av forbindelsen med den generelle formel (20) er minst ekvimolar mengde eller mer, vanligvis et stort overskudd, av førstnevnte i forhold til sistnevnte. Reaksjonstemperaturen kan vanligvis være mellom romtemperatur og 100°C og omsetningen er normalt fullført i løpet av 0,5 til 5 timer.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (21) med en forbindelse med den generelle formel (9) eller med et halogeneringsmiddel kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (8) med en forbindelse med den generelle formel (9) eller med et halogeneringsmiddel for å oppnå.en forbindelse med den generelle formel (2a) som angitt i reaksjonsskjerna 2.
En forbindelse med den generelle formel (2e) som er fremstilt på denne måten,kan omdannes fra den ene formen til den annen og omvendt som vist i reaksjonsskjerna 10, dvs. en forbindelse med den generelle formel (2f) som har en enkeltbinding mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen kan omdannes til en forbindelse med den generelle formel (2g)
som har en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingene i karbo-styrilk jernen og vice versa.
hvor r<\> A, B og £ er som angitt ovenfor.
Videre kan en forbindelse med den generelle formel (1) også fremstilles ved metoden vist i reaksjonsskjema 11. hvor R 1 , R 3, A, B, jø, X og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor.
Således kan en forbindelse med den generelle formel (1) fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel (25) omsettes med en kjent forbindelse med formel (26). En forbindelse med den generelle formel (25) fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel (2) omsettes med en kjent forbindelse med den generelle formel (24), eller ved at en forbindelse med den generelle formel (2) omsettes med en kjent forbindelse med den generelle formel (22) for å danne en forbindelse med den generelle formel (23) hvorfra benzyl-gruppen derefter fjernes.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (24) og omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (22) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (3) som angitt i reaksjonsskjerna 1.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (25) med en forbindelse med formel (26) utføres i et egnet inert oppløsningsmiddel i fravær eller nærvær av et basisk kondenseringsmiddel. Oppløsningsmidlet anvendt ved denne omsetning kan f.eks. være aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen og lignende, alkoholer så som metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoksy-l-butanol, ety1-cellosolve, metyl-cellosolve og lignende, pyridin, aceton, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforyltriamid og lignende. Basiske kondenseringsmidler som anvendes for denne omsetningen kan f.eks. omfatte natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid, kaliumhydrid, trietylamin og lignende. Omsetningen utføres lett ved tilsetning av kobberpulver som katalysator. Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (25) og mengden av en forbindelse med den generelle formel (26) er ikke spesielt kritisk, og kan velges innen et vidt område, men vanligvis anvendes sistnevnte i en ekvimolar mengde eller mer, fortrinnsvis 1 til 5 ganger den molare mengde av førstnevnte. Omsetningen utføres vanligvis mellom romtemperatur og 180°C, fortrinnsvis ved 100 til 150°C. Omsetningen er vanligvis fullført i løpet av ca. 3 til 30 timer.
Debenzyleringen av en forbindelse med den generelle formel (2 3) kan utføres under betingelser som er vanlige for fjernelse av en N-benzylgruppe, f.eks. kan omsetningen utføres i nærvær av en katalysator for katalytisk reduksjon så som palladium-kull, palladium-sort, platina-sort eller lignende i et egnet oppløsningsmiddel ved 0°C til romtemperatur i 0,5 til 5 timer. Oppløsningsmidlet som anvendes for denne omsetning kan f.eks. være vann, en lavere alkohol så som etanol, metanol, isopropanol eller lignende, en eter så som dioksan, tetra-hydrof uran eller lignende, eddiksyre eller lignende. Katalysatoren for den katalytiske reduksjon anvendes vanligvis i en mengde på 10 til 50 vekt% i forhold til forbindelsen med den generelle formel (23). Denne omsetningen kan også akselereres ved tilsetning av en syre så som konsentrert saltsyre som katalysator i reaksjonssystemet.
En forbindelse med den generelle formel (1) kan også fremstilles ved metoden i henhold til det følgende reaksjonsskjerna 12.
hvor X 1 og X 2 er hver halogenatomer, lavere alkansulfonyloksy-grupper, arylsulfonyloksygrupper, aralkylsulfonyloksygrupper eller hydroksylgrupper; og R 1 , R 3, A, B, £ og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor.
Således fremstilles en forbindelse med den generelle formel (1) ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (27) med en kjent forbindelse med den generelle formel (28).
Når det anvendes en forbindelse med den generelle formel (27) hvor X 1 og X 2er halogen, lavere alkansulfonyloksy,
arylsulfonyloksy eller aralkylsulfonyloksy, utføres omsetningen av forbindelsen med den generelle formel (27) med en forbindelse med den generelle formel (28) vanligvis i et egnet inert oppløsningsmiddel i fravær eller nærvær av et basisk kondenseringsmiddel. Det inerte oppløsningsmidlet kan f.eks.
være et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen, xylen eller lignende, en lavere alkohol så som metanol, etanol, isopropanol, butanol eller lignende, eddiksyre, etylacetat, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforyltriamid eller lignende. Det basiske kondenseringsmiddel kan f.eks.
være et karbonat så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller lignende, et metallhydroksyd så som natfiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende, et metallalkoholat så som natriummetylat, natriumetylat eller lignende eller et tertiært amin så som pyridin, trietylamin eller lignende.
Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (27) og mengden av en forbindelse med den generelle formel (28) er ikke spesielt kritisk og kan velges innen et vidt område, og vanligvis anvendes sistnevnte i en ekvimolar mengde eller mer, fortrinnsvis 1 til 5 ganger den molare mengde i forhold til førstnevnte. Omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur på 40 til 120°C, fortrinnsvis ved 50 til 100°C, og er normalt fullført i løpet av 5 til 30 timer. Når det anvendes en forbindelse med den generelle formel 1 2 (27) hvor X og X er hydroksyl, utføres omsetningen av forbindelsen med den generelle formel (27) med en forbindelse
med den generelle formel (28) i nærvær av et dehydratiserings-kondenseringsmiddel i fravær eller nærvær av et egnet oppløsnings-middel. Dehydratiserings-kondenseringsmidler som kan anvendes ved omsetningen kan f.eks. omfatte en kondensert fosforsyre
så som polyfosforsyre, en fosforsyre så som ortofosforsyre, pyrofosforsyre, metafosforsyre, en fosforsyrling så som ortofosforsyrling, et fosforsyreanhydrid så som fosforpentoksyd, en uorganisk syre så som saltsyre, svovelsyre, borsyre, et metallfosfat så som natriumfosfat, borfosfat, jern(III)fosfat, aluminiumfosfat, aktivert aluminiumoksyd, natriumbisulfat, Raney-nikkel og lignende. Oppløsningsmidlet som anvendes ved omsetningen kan f.eks. være et høytkokende oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, tetralin eller lignende. Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (27)
og mengden av en forbindelse med den generelle formel (28) er ikke spesielt kritisk og kan velges innen et vidt område,
og generelt anvendes sistnevnte i en ekvimolar mengde eller mer,
fortrinnsvis 1 til 2 ganger den molare mengde i forhold til førstnevnte. Mengden av dehydratiserings-kondenseringsmidlet er ikke spesielt kritisk og kan velges innen et vidt området, og generelt anvendes kondenseringsmidlet i en katalytisk mengde eller mer, fortrinnsvis 0,5 til 5 ganger den molare mengde i forhold til mengden av forbindelsen med den generelle formel (2 7) .
Den ovennevnte omsetning kan fordelaktig utføres under en inert gass-strøm så som karbondioksyd eller nitrogengass for å hindre oksydasjon. Omsetningen kan utføres enten ved normalt trykk eller under øket trykk, og utføres fortrinnsvis ved normalt trykk. Omsetningen utføres vanligvis ved 100 til 350°C, fortrinnsvis ved 125 til 255°C og er fullført i løpet av ca. 3 til 10 timer. Ved den ovennevnte omsetning kan forbindelsen med den generelle formel (28) anvendes i form av et salt.
hvor R"'", A, B, jg,, X og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-
stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor;
1' 2'
og X og X er hver et halogenatom, en lavere alkansulfonyloksygruppe, en arylsulfonyloksygruppe eller en aralkylsulfonyloksygruppe.
1 12
hvor R , A, B, X, X , X og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor.
I henhold til reaksjonsskjerna 13 fremstilles en forbindelse med den generelle formel (27) ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel (2) mt:d en kjent forbindelse med den generelle formel (30) for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (31) og derefter omsetter denne forbindelsen med et halogeneringsmiddel eller et sulfonerings-forestringsmiddel. Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel .(30) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (3) ifølge reaksjonsskjerna 1.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (31) med et halogeneringsmiddel kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (13) med et halogeneringsmiddel ifølge reaksjonsskjerna 5.
Omsetningen av eh forbindelse med den generelle formel (31) med et sulfonerings-forestringsmiddel utføres i et egnet inert oppløsningsmiddel i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel. Sulfonerings-forestringsmidlet kan f.eks. være et alkan-sulfonylhalogenid så sora mesitylklorid, mesitylbromid, tosyl-klorid eller lignende, et arylsulfonylhalogenid eller lignende.
Det inerte oppløsningsmidlet kan f.eks. være et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen eller lignende, en eter så som dioksan, tetrahydrofuran eller lignende, pyridin, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforyltriamid eller lignende. Det basiske kondenseringsmidlet kan f.eks. være et tertiært amin så som trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin eller lignende, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat.
Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (31) og sulfonerings-forestringsmidlet er vanligvis minst 2 ganger den molare mengde, fortrinnsvis 2 til 4 ganger den molare mengde av førstnevnte. Omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur på -30 til 100°C, fortrinnsvis ved 0 til 50°C og er normalt i det vesentlige fullført i løpet av ca.
1 til 15 timer.
I henhold til reaksjonsskjerna 14 fremstilles en forbindelse med den generelle formel (27) ved at en forbindelse med den generelle formel (2) omsettes med en kjent forbindelse med den generelle formel (32). Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med en kjent forbindelse med den generelle formel (32) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (3) som vist i reaksjonsskjerna 1.
Videre kan en forbindelse med den generelle formel (1) også fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjerna 15. hvor R ger en gruppe med formelen
13 12
og R , R , A, B, £, X, X , X og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som tidligere angitt.
En forbindelse med den generelle formel (1) fremstilles således ved omsetning av et karbostyrilderivat med den generelle formel (36) med en kjent forbindelse med den generelle formel (37). En forbindelse med den generelle formel (36) fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel (2) med en kjent forbindelse med den generelle formel (33) eller (34) for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (35) og derefter debenzylerer eller deacylerer forbindelsen med den generelle formel (35). Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (33) eller (34) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (3) som angitt i reaksjonsskjerna 1.
Debenzylering av en forbindelse med den generelle formel (35) kan utføres under slike betingelser som vanligvis anvendes for å fjerne en N-benzylgruppe, f.eks. kan reaksjonen utføres under oppvarmning av en forbindelse med den generelle formel (35) i en vandig oppløsning av bromhydrogensyre. Videre kan deacyleringen av en forbindelse med den generelle formel (35) utføres under betingelser som svarer til de som anvendes for hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel (20) ifølge reaksjonsskjerna 9. Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (36) med en forbindelse med den generelle formel (37) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (27) med en forbindelse med den generelle formel (28) som angitt i reaksjonsskjerna 12.
En forbindelse med den generelle formel (1) kan også . fremstilles ved metoden vist i det følgende reaksjonsskjema 16. hvor R 1 , R 3, A, B, £ og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt tidligere.
En forbindelse med den generelle formel (1) fremstilles ved at et kjent karbostyrilderivat med den generelle formel (38) omsettes med en kjent forbindelse med den generelle formel (28). Forbindelsen med den generelle formel (38) fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel (2) omsettes med morfolin. Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med morfolin kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (3).
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (38) . med en forbindelse med den generelle formel (28) utføres i fravær eller nærvær av et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av en syre. Når det gjelder oppløsningsmidlet som anvendes ved omsetningen er dette et høytkokende oppløsningsmiddel som f.eks. 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforyltriamid eller lignende. Syren som anvendes ved omsetningen er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller lignende. Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (38) og mengden av en forbindelse med den generelle formel (28) er ikke gjenstand
for spesiell begrensning og kan velges innen et vidt område, og vanligvis anvendes sistnevnte i minst ekvimolar mengde,
fortrinnsvis 1 til 2 ganger den molare mengde av førstnevnte. Omsetningen utføres vanligvis ved 50 til 250°C, fortrinnsvis ved 150 til 200°C og er fullført i løpet av 1 til 24 timer.
Når det ved denne omsetning anvendes en forbindelse med en lavere alkoksykarbonyl-gruppe eller cyanogruppe som substi-tuenti den substituerte fenylgruppen, vil i noen tilfeller disse substituentene samtidig omdannes til de tilsvarende karboksylgrupper. Videre, når det ved denne omsetning anvendes en forbindelse med en lavere alkoksygruppe eller en lavere alkylendioksygruppe som substituent i den substituerte fenylgruppen, vil i noen tilfeller disse substituenter samtidig omdannes til den tilsvarende hydroksylgruppe.
Blant de forbindelsene med den generelle formel (38) som anvendes i henhold til reaksjonsskjema 16, kan en for-
bindelse hvor A betyr en gruppe med formelen
omdannes til en forbindelse hvor A betyr en gruppe med formelen ved reduksjon av den førstnevnte forbindelsen. Reduksjonen kan utføres under betingelser svarende til de som anvendes ved reduksjonen av en forbindelse med den generelle formel (2c) i henhold til reaksjonsskjema 3. Videre kan, blant de forbindelsene med den generelle formel (38) som anvendes i henhold til reaksjonsskjema 16, en forbindelse hvor A betyr en gruppe med formelen omdannes-til en forbindelse hvor A betyr en gruppe med formelen
ved reduksjon av førstnevnte forbindelse.
Reduksjonen kan utføres under betingelser svarende til de som anvendes ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (2a) i henhold til reaksjonsskjema 2.
En forbindelse med den generelle formel (1) kan også fremstilles ved metoden vist i det følgende reaksjonsskjerna 17.
hvor R1 , R 2, B, B', £, Zog karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt tidligere.
Reduksjonen av en forbindelse med den generelle formel (la) utføres ved en reduksjonsmetode som omfatter anvendelse av et hydrogenerings-reduksjonsmiddel, ved katalytisk reduksjon eller lignende. Når det gjelder reduksjon ved anvendelse av et hydrogenerings-reduksjonsmiddel, kan natriumborhydrid, litiumaluminiumhydroksyd eller lignende, fortrinnsvis natriumborhydrid anvendes som hydrogenerings-reduksjonsmidlet. Forholdet mellom mengden av hydrogenerings-reduksjonmiddel
og mengden av en forbindelse med den generelle formel (la) er minst en ekvimolar mengde, fortrinnsvis 1 til 3 ganger den molare mengde av sistnevnte. Reduksjon ved anvendelse av et hydrogenerings-reduksjonsmiddel utføres i et egnet oppløsnings-middel, så som vann, en lavere alkohol, f.eks. etanol, isopropanol eller lignende, eller en eter> f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter eller lignende, og vanligvis ved en temperatur mellom -60 og 50°C, fortrinnsvis ved -30°C til romtemperatur. Reduksjonen er vanligvis fullstendig efter 10 minutter til
3 timer. Når litiumaluminiumhydrid anvendes som reduksjonsmiddel, anvendes fortrinnsvis et vannfritt oppløsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran.
Når det anvendes katalytisk reduksjon, anvendes en katalysator som er vanlig for katalytisk reduksjon, så som platinaoksyd, palladium-sort, palladium-kull, Raney-nikkel eller lignende som reduksjons-katalysator. Mengden av katalysator som anvendes i forhold til mengden av en forbindelse med den generelle formel (la) er vanligvis 0,2 til 0,5 ganger av sistnevnte, efter vekt. Den katalytiske reduksjonen utføres i et oppløsningsmiddel som f.eks. vann, metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran, etyleter eller lignende, i en hydrogengass-strøm, vanligvis ved 1 til 10 atmosfærers trykk, fortrinnsvis ved 1 til 3 atmosfærer, under grundig rysting. Denne reduksjon utføres vanligvis ved -30°C til oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved 0°C til romtemperatur.
Når den katalytiske reduksjon utføres ved en lavere temperatur på omkring 0°C til romtemperatur under anvendelse av et hydrogenerings-reduksjonsmiddel, reduseres ikke dobbeltbindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen i forbindelsen med den generelle formel (la) i noen særlig grad,
og det oppnås hovedsakelig en tilsvarende forbindelse med den generelle formel (lb) hvor karbonylgruppen ved enden av side-kjeden er redusert. Når det ved denne reduksjon anvendes en forbindelse hvor R 3er en substituert fenylgruppe med et halogenatom, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en lavere alkyltio-gruppe, en lavere alkanoylgruppe, en nitrogruppe eller en cyanogruppe som substituenter på fenylringen, og også
hvor R^" er en lavere alkenylgruppe eller en lavere alkynylgruppe, kan i noen tilfeller nevnte substituent-grupper reduseres samtidig.
Omsetningen for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (lc) ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (ld) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (2d) ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (2c) som angitt i reaksjonsskjerna 3.
Dehydratisering av en forbindelse med den generelle
formel (lb) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved dehydratiseringen av en forbindelse med den generelle formel (10) i henhold til reaksjonsskjerna 3.
Omsetningen for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (lc) ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (la) og omsetningen for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (lc) ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (lb) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (16) ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (15) i henhold til reaksjonsskjerna 8.
Blant forbindelsene med den génerelle formel (1) kan
en forbindelse hvor R^ betyr en lavere alkylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgru<p>pe eller en lavere alkynylgruppe (dvs. en forbindelse med den generelle formel (lf) ) fremstilles ved omsetning av en forbindelse hvor R^" betyr hydrogen (dvs. en forbindelse med den generelle formel (le) med en kjent forbindelse med formel (19) som vist i det følgende reaksjonsskjerna 18.
hvor R1 er en lavere alkylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en lavere alkynylgruppe;
A, B, £, Z, X og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen er som angitt tidligere.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (le) med en forbindelse med den generelle formel (19) kan f.eks. ut-føres i nærvær av en basisk forbindelse i et egnet oppløsnings-middel. Når det gjelder den basiske forbindelse kan f.eks. natrium-hydrid, kaliummetall, natriummetall, natriumamid, kalium-amid eller lignende anvendes. Når det gjelder opp-løsningsmidlet, kan f.eks. nevnes en eter så som dioksan, dietylenglykol dimetyletér, dietyleter eller lignende,
et aromatisk hydrokarbon så som toluen, xylen eller lignende, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforyltriamid eller lignende. Forholdet mellom mengden av en forbindelse med den generelle formel (le) og mengden av en forbindelse
med den generelle formel (19) er ikke gjenstand for noen spesiell begrensning, og kan velges innen et vidt område. Vanligvis anvendes sistnevnte i minst en ekvimolar mengde eller mer, fortrinnsvis 1 til 2 ganger den molare mengde i forhold til førstnevnte. Omsetningen utføres vanligvis ved 0 til 70°C, fortrinnsvis ved 0°C til omkring romtemperatur,' og er fullført i løpet av 0,5 til 12 timer. Når det ved denne omsetning anvendes en forbindelse som har en karboksy-gruppe eller hydroksylgruppe som substituent på fenylringen i den substituerte fenylgruppe vil i noen tilfeller disse Qnhcf i l-norl fpno 5amf idirt nmrlannoe Aon f i 1 eiraron/1o ac4- air—
eller etergruppe. I et slikt tilfelle kan den ønskede forbindelse oppnås ved hydrolyse med en syre så som saltsyre eller bromhydrogensyre under oppvarmning.
Blant forbindelsene med den generelle formel (1) kan en forbindelse som har en aminogruppe som substituent på fenylringen i den substituerte fenylgruppen lett fremstilles ved reduksjon av en forbindelse som har en nitrogruppe som substituent på fenylringen i den substituerte fenylgruppen. Denne reduksjon kan utføres ved betingelser som er vanlige for å redusere en aromatisk nitrogruppe til en aromatisk aminogruppe. Mer spesielt kan det anvendes en metode som innbefatter anvendelse av natriumsulfitt eller svoveldioksyd som reduksjonsmiddel.
Blant forbindelsene med den generelle formel (1) kan en forbindelse som har en karboksy-gruppe som substituent på fenyl-ringen i den substituerte fenylgruppen lett fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med en lavere alkoksykarbonyl-gruppe som substituent på fenylringen i den substituerte fenylgruppen. Denne hydrolyse kan utføres under betingelser som er vanlige for hydrolyse av en ester, f.eks. kan hydrolysen utføres i nærvær av saltsyre, svovelsyre, natriumhydroksyd eller lignende.
Blant forbindelsene med den generelle formel (1) kan videre en forbindelse som har en enkeltbinding mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen og som har en substituent eller en sidekjede som er inert overfor dehydrogenering, omdannes til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel (1) med en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingen ved dehydrogenering med et dehydrogeneringsmiddel. Alternativt kan,blant forbindelsene med den generelle formel (1), en forbindelse som har en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen og som har en substituent eller sidekjede som er inert overfor katalytisk reduksjon, omdannes til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel (1) med en enkeltbinding mellom 3- og 4-stillingene ved katalytisk reduksjon av nevnte forbindelse.
hvor R<1>, A, B, £ og Z er som angitt tidligere.
Reduksjonen av en forbindelse med den generelle formel (lg) kan utføres under betingelser lik de som anvendes ved vanlig katalytisk reduksjon. Når det gjelder katalysatoren som anvendes ved reduksjonen, kan denne f.eks. være palladium, palladium-kull, platina, Raney-nikkel eller lignende. Katalysatoren kan anvendes i vanlig katalytisk mengde. Når det gjelder oppløsningsmidlet som anvendes ved reduksjonen, kan f.eks. nevnes metanol, etanol, isopropanol, dioksan, tetrahydrofuran, heksan, cykloheksan, etylacetat eller lignende. Reduksjonen kan utføres ved normalt trykk eller under øket trykk, vanligvis ved normalt trykk til 10 atmosfærers trykk og fortrinnsvis ved normalt trykk til 3 atmosfærers trykk. Reduksjonstemperaturen er vanligvis mellom O og 100°C, fortrinnsvis mellom romtemperatur og 70°C.
Dehydrogeneringen av en forbindelse med den generelle formel (lh) utføres i et egnet oppløsningsmiddel under anvendelse av et oksydasjonsmiddel. Når det gjelder oksydasjonsmidlet som anvendes ved omsetningen, kan f.eks. nevnes benzokinon så som 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon, kloranil (2,3,5,6-tetraklorbenzokinon) eller lignende, et halogeneringsmiddel så som N-bromsuccinylimid, N-klorsuccinylimid, brom eller lignende. Når det gjelder mengdeforholdet av oksydasjonsmidlet er dette ikke gjenstand for noen spesiell begrensning og kan velges innen et vidt området, og vanligvis anvendes 1 til 5 ganger, fortrinnsvis 1 til 3 ganger den molare mengde av oksydasjonsmidlet i forhold til mengden av forbindelsen med den generelle formel (lh). Når det gjelder oppløsnings-midlet som anvendes ved denne omsetning, kan f.eks. nevnes en eter så som dioksan, tetrahydrofuran, metoksyetanol, dimetoksyetan, et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen, xylen, tetralin (varemerke for 1,2,3,4-tetrahydronaftalen), kumen eller lignende, et halogenert hydrokarbon så som diklormetan, dikloretan, kloroform, karbontetrachlorid eller lignende, en alkohol så som butanol, amylalkohol, heksanol, et polart, protisk oppløsningsmiddel så som eddiksyre, et polart aprotisk oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforyltriamid eller lignende. Omsetningen ut-føres vanligvis ved romtemperatur til 300°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til 200°C og er vanligvis fullført i løpet av 1 til 40 timer.
Blant forbindelsene med den generelle formel (1) kan
en forbindelse hvor R"*" betyr hydrogen og som har en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen , eksistere i et tautomert system.i form av laktim-laktam som vist i det følgende reaksjonsskjerna 20.
hvor A, B, £ og Z er som angitt ovenfor. 12 7 hvor R,R,R,B,B<I>,£, Zog karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, og A' er en gruppe med formelen
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (46) med en forbindelse med den generelle formel (3) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (3) som angitt i reaksjonsskjema 1.
Omdannelsen av en forbindelse med den generelle formel (47) til en forbindelse med den generelle formel (48) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omdannelsen av en forbindelse med den generelle formel (2a) til en forbindelse med den generelle formel (2b) i henhold til reaksjonsskjema 2. Omdannelsen av en forbindelse med den generelle formel (47) til en forbindelse med den generelle formel (50) kan utføres ved en metode svarende til den som anvendes ved omdannelsen av en forbindelse med den generelle formel (11) til en forbindelse med den generelle formel (2d) i henhold til reaksjonsskjema 6. De respektive omdannelser av forbindelsene med de generelle formler (47) , (48) og (50) til en forbindelse med den generelle formel (49) kan utføres under de betingelser som anvendes for reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (42) ifølge reaksjonsskjerna 2a. En forbindelse med den generelle formel (47) kan også fremstilles ved sulfonylering av en forløper med formelen:
hvor R"<*>", B' , Z og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor,
med en en forbindelse med den generelle formel (9) ved en
metode svarende til den som anvendes for sulfonylering av en forbindelse med den generelle formel (45) med en forbindelse med den generelle formel (9) som angitt i reaksjonsskjerna 2b.
Blant forbindelsene med den generelle formel (1) kan en forbindelse med den generelle formel (lk) fremstilles som angitt i det følgende reaksjonsskjerna 22.
hvor R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
R , Z og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor.
En forbindelse med den generelle formel (51) som anvendes som utgangsmateriale omfatter kjente eller nye forbindelser og kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjemaene 2 [omsetning av en forbindelse med den generelle formel (4) med en forbindelse med den generelle formel (5) eller (6)], 2a, 2b, 9 [omsetning av en forbindelse med den generelle formel (18) med en forbindelse med den generelle formel (19)] og 10. Således er forbindelsen som skal anvendes som utgangsmateriale eller reaksjonskomponent, en forbindelse som har et hydrogenatom istedenfor gruppen X eller en acetylgruppe.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (51) med en forbindelse med den generelle formel (3) kan utføres under anvendelse av reaksjonsbetingelser som for en Mannich-reaksjon. Omsetningen utføres i et egnet oppløsningsmiddel ved romtemperatur til 150°C, fortrinnsvis ved 50 til 100°C i 1 til 10 timer.
Oppløsningsmidlet som skal anvendes for denne omsetning kan f.eks. være en lavere alkohol så som metanol, etanol, propanol eller lignende, en eter så som dioksan, tetrahydrofuran eller lignende, en alifatisk syre så som eddiksyre, propionsyre eller lignende, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller lignende.
Formaldehydet som anvendes ved omsetningen kan f.eks.. være formalin, paraformaldehyd, trioksan eller lignende. Forholdet mellom mengde av formaldehyd og en forbindelse med den generelle formel (3) og mengden av en forbindelse med den generelle formel (51) er ikke spesielt begrenset og kan velges innen et vidt område, og vanligvis anvendes førstnevnte minst i en ekvimolar mengde, fortrinnsvis 1 til 3 ganger den molare mengde av sistnevnte.
Blant forbindelsene med den generelle formel (2a') eller (2a") som angitt i reaksjonsskjerna 2a eller 2b, kan de forbindelsene hvor X betyr hydrogen og som har halogen-atomer i a-stilling i gruppen med formelen -C-(B) -, fremstilles
ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (2a<1>")
(hvor X er hydrogen) med et halogeneringsmiddel i et egnet oppløsningsmiddel.
Når det gjelder oppløsningsmidlet som anvendes for denne omsetning, kan f.eks. nevnes diklormetan, kloroform, karbon-tetraklorid, benzen, eddiksyre og lignende.
Når det gjelder halogeneringsmidlet som anvendes ved denne omsetning, kan dette f.eks. være N-bromsuccinylimid, N-klorsuccinylimid, klor, brom eller lignende.
Forholdet mellom mengden av halogeneringsmiddel og mengden av en forbindelse med den generelle formel (2a'")
er vanligvis en ekvimolar mengde, fortrinnsvis et overskudd.
Omsetningen utføres ved romtemperatur til 200°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til 150°C, og er fullført i løpet av 6 minutter til 6 timer.
Videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel (1) er at man gjengir alternativene (1), (m), (o) fra s. 199 og 200.
Blant forbindelsene med den generelle formel (1) kan forbindelser som inneholder en syregruppe lett omdannes til sine salter ved omsetning med en farmasøytisk godtagbar basisk forbindelse. Slike basiske forbindelser kan f.eks. omfatte natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og lignende.
Blant forbindelsene med den generelle formel (1) kan videre forbindelser som inneholder en basisk gruppe lett omdannes til sine syreaddisjonssalter ved omsetning med en farmasøytisk godtagbar syre. Eksempler på slike syrer omfatter uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, bromhydrogensyre og lignende og organiske syrer så som oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitron-syre, benzoesyre og lignende.
De ønskede forbindelsene som fremstilles ved metodene i henhold til de forskjellige ovenstående reaksjonsskjemaer, kan lett isoleres og renses ved vanlige separasjonsmetoder så som oppløsningsmiddelekstraksjon, fortynning, omkrystallisering, kolonnekromatografi og preparativ tynnskiktkromatografi.
Antihistamin-midlene med den generelle formel (1) kan anvendes i form av farmasøytiske preparater sammen med vanlige farmasøytisk godtagbare bærere.
Den farmakologiske aktivitet til forbindelsene med den generelle formel (1) fremstilt ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved undersøkelsesmetodene beskrevet nedenfor med de følgende resultater.
Forbindelsene som ble anvendt ved undersøkelsene er de følgende:
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ( nr. 1-50) 33. 7-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-okso-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril 34. 6-[4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-okso-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril 35. 6-[4-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-okso-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril 36. 6-[4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-okso-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril 37. 7-[3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-okso-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril 38. 6-[4-[4-(3,5-diklorfenyl)-l-piperazinyl]-1-okso-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril 39. l-isopentyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid 40. l-allyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid 41. 1-(2-propynyl)-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid 42. 1-(3-fenylpropyl)-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid 43. 6-{l-okso-4-[4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-piperidyl]-butyl}-3,4-dihydrokarbostyril 44. 6-{l-okso-4-[4-(3,5-dimetylfenyl)-1-piperidyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril 45. 6-{l-okso-3-[4-(3-metoksyfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril 46. l-isopentyl-6-{3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrokarbostyril 47. 6-[2-metyl-4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril 48. 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-2(E)-metyl-l-butenyl]-3,4-dihydrokarbostyril 49. 6-{l-okso-4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperåzinyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril 50. 7-{l-okso-4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril SammenligningsforbindeIse
Klorpromazin (2-klor-N,N-dimetyl-lOH-fenotiazin-10-propanamin) ble anvendt som sammenligningsforbindelse.
(A) Halothan- anestesi- økende aktivitet
Hannmus av ddy-stamme med en kroppsvekt på ca. 20 g ble
anvendt. En prøvegruppe besto av 10 mus. En vandig gummi arabicum-suspensjon av prøveforbindelsen (80 mg av forbindelsen som skulle undersøkes og 1 g gummi arabicum/100 ml fysiologisk NaCl-oppløsning) ble administrert oralt til hver mus i en dose på 16 mg av prøveforbindelsen pr. kg kroppsvekt.
En time efter administreringen ble hver mus plassert i et gass-respirasjonskammer (13 x 13 x 24 cm) og oksygengass inneholdende 4% halothan (2-brom-2-klor-l,1,1-trifluoretan) ble ført inn i kammeret med en hastighet på 2 /min. i 3 minutter. En bedøvet mus ble tatt ut fra kammeret, og tiden fra bedøvelsen inntraff til musen våknet ble målt med rette-refleksen som
indikasjon. Til mus i kontrollgruppen ble 1% vandig gummi arabicum fysiologisk oppløsning.administrert oralt i en dose på 0,1 ml/kg kroppsvekt. [Referanse: M.J. Turnbull og J.W. Watkins: Br. J. Pharmacol., 58, 27-35 (1976)].
Resultatene er vist i tabell 1.
(B) Hemmende virkning på hopping fremkalt av metamfetamin og L- DOPA i- mus
Individuelle hannmus av ddy-stamme med en kroppsvekt på 17 til 25 g ble anvendt. Musene fikk ikke mat i 24 timer* En prøvegruppe besto av 6 mus. Prøveforbindelsen ble administrert oralt. 40 minutter efter administreringen ble 4 mg/kg metamfetamin d-N-a-dimetylfenetylamin administrert intraperitonealt og 15 minutter efter administreringen av
metamfetamin ble 400 mg/kg L-DOPA administrert intraperitonealt. 60 minutter efter administreringen av L-DOPA [ 3-(3,4-dihydroksy-fenyl)-alanin] ble musen plassert i et glassbeger med rominnhold 2 liter, og antall hopp musen gjorde ble nedtegnet. Den
hemmende virkningen til prøveforbindelsen på hoppingen ble bedømt som positiv i de tilfeller antall hopp den medikamenterte musen gjorde var 10 eller mindre, mens den hemmende virkningen til prøveforbindelsen på hoppingen ble bedømt som negativ i de tilfeller antall hopp den medikamenterte musen gjorde var over 10. Den effektive dose (ED^Q-verdi: mg/kg) av prøve-forbindelsen, dvs. resultatet var positivt for 3 av 6 mus i prøvegruppen, ble bestemt. Antall hopp hos mus som hadde-.f ått administrert fysiologisk saltoppløsning som sammenligning, var 150 til 200 pr. time. [Kfr. H. Lal, F.C. Colpaert, P.Laduron: European J. Pharmacol., 30, 113-116 (1975)].
Resultatene er vist i tabell 2.
A. 8-hydroksy-5-(l-hydroksy-2-piperidinoetyl)-karbostyril (forbindelse ifølge US-patent nr. 4.022.776)
B. 8-hydroksy-5-|l-hydroksy-2-(4-met<y>l<p>yrazino) -
etyl]-3,4-dihydrokarbostyril (forbindelse ifølge US-patent nr. 4.068.076)
Forbindelser ifølge DE OS 2912105:
C . 6-[3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril
D. 6-[3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril
É. 6-[2-hydroksy-3-[4-(4-klorfenyl)—1-piperazinyl]-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid
(DE OS 2912105 tilsvarer norsk patent nr. 151.32l)
Som man kan se fra dataene vist i tabell 2, har karbostyrilderivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse den samme eller sterkere aktivitet på hemming av hoppe-adferd i mus indusert med metamfetamin og L-DOPA enn tidligere kjente beskrevne karbostyrilderivater, f.eks. beskrevet i norsk patent nr. 151.321. Således har karbostyrilderivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse sterk anti-psykotisk aktivitet.
Som man kan se fra dataene vist i tabell 2 som nevnt ovenfor, har forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse den samme eller sterkere anti-hopp-aktivitet enn forbindelsene som er vist i tysk Offenlegungsschrift 2912105.
(C) Epinefrin- antagoniserende virkning i mus
Individuelle hannmus av ddy-stamme med 17 til 20 g kroppsvekt ble anvendt. Musene ble avholdt fra å spise i 24 timer. En prøvegruppe besto av 10 mus. Prøveforbindelsen ble administrert oralt. 1 time efter administreringen ble 40 mg/kg epinefrin administrert intraperitonealt. Antall mus som overlevet 24 timer efter administreringen av epinefrin og antall døde ble opptegnet, og den dose som forårsaket at halvparten av dyrene overlevet ble beregnet (ED^Q-verdi: mg/kg). Alle de 10 musene som hadde fått fysiologisk saltoppløsning som sammenligningsgruppe, var døde få minutter efter administreringen av epinefrin. [Kfr. Loew, E. R. og Micetich, A, J. Pharmacol. Exp. Ther., 93, 434-443 (1948)].
Resultatene er vist i tabell 3.
Fra data vist i tabell 2 og 3 i foreliggende beskrivelse, ble forholdet av [anti-epi (ED50)] / [anti-hopp (ED50)] beregnet og resultatene er vist i den følgende tabell 7.
(D) Virkning ved øyelokks- ptosis- undersøkelse på mus
Individuelle hannmus av ddy-stamme med 18 til 20 g kroppsvekt ble anvendt. Musene fikk ikke spise i 24 timer. En prøvegruppe besto av 10 mus. Prøveforbindelsen ble administrert oralt i en dose på 64 mg/kg. En time efter administreringen ble graden av øyelokks-ptosis observert og vurdert på basis av det følgende poengsystem. Middel-verdien ble beregnet ut fra poengene for 10 mus. [C.J.E. Niemegeers og P.A.J. Janssen: Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 24, (1), s. 45-42 (1974)].
Resultatene er vist i tabell 4.
(E) Undersøkelse av antihistamin- virkning
Når det gjelder undersøkelsesmetode for å bestemme
antihistamin-virkning til en forbindelse in vitro, er en metode som innbefatter anvendelse av utskrapt marsvin-ileum generelt akseptert. Antihistaminvirkningen til de nye forbindelsene ble bestemt i henhold til nevnte metode som følger:
Et hann-marsvin med 300 til 500 g kroppsvekt ble avlivet ved blodtapping. Ileum med en lengde på 15 cm, skåret ut fra det ileocecale område, ble dyppet i en Tyrode-oppløsning (fremstilt fra 8,0 g NaCl, 0,2 g KC1, 0,2 g CaCl2, 1,0 g glukose, 1,0 g NaHC03, 0,065 g NaHP04-2H20 og 0,2135 g MgCl2«6H20 og tilsatt vann til et totalt volum på 1000 ml). Derefter ble ileum-vevet skåret til en lengde på 2,5 til 3,0 cm og suspendert i et -organ-bad fylt med 30 ml Tyrode-oppløsning. Organ-badet ble holdt ved en temperatur på 36°C og en blandet gass bestående av 5% C02 og 95% 02 ble blåst inn i badet. 10 minutter efter innblåsingen ble 10-6 M histamin satt til badet for å undersøke sensitiviteten til vevet, og en reaksjonskurve (kontroll) med hensyn til dosen histamin ble oppnådd. Efter at histamin-dose-reaksjonskurven (kontrollen) var blitt konstant ble 10 ^g/ml av en prøveforbindelse tilsatt til badet og ytterligere histamin tilsatt 5 minutter senere for å oppnå dose-reaksjons-kurve. Sammentrekning av ileum ble nedtegnet på en utskriver gjennom en isotonisk transduser [TD-112S fremstilt av Nihon Koden]. Antihistamin-virkningen til prøveforbindelsen ble bestemt som pA2~verdi ved "Van Rossam"-metoden [J.M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn. Ther., 143, 299 (1963)], idet maksimum sammentrekning av ileum forårsaket av histamin vist i kontrollkurven ble bestemt som 100%. Resultatene er vist i tabell 5.
(F) Undersøkelse av akutt toksisitet
Hver av de følgende forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble administrert oralt til hann-rotter for å bestemme den akutte toksisitet (LD^Q mg/kg).
Resultatene er vist i tabell 6. Forbindelser fra norsk patent nr. 151.321
I tabell 7 klassifiseres typen av forsøksforbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som følger:
Type (a): Forbindelse med den generelle formel:
[hvor Ra, R" og R<c> er halogenatomer eller lavere-alkylgrupper, med andre ord, forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse med halogenatomer eller lavere-alkylgrupper som substituenter på fenylringen definert som symbolene R<3> i N-R<3>].
Type (b): Forbindelse med usubstituert fenylring som er definert som symbolet R<3> i med andre ord, Ra, R<b> og Rc er alle hydrogenatomer.
Type (c): Forbindelse med substituert fenylring som er
definert som symbolet R<3> i
hvori minst én substituent er lavere-alkoksygruppe.
Som man kan se fra data vist i tabell 7 under type (a) forbindelser fremstilt i foreliggende oppfinnelse, d.v.s. forbindelser nr. 3, 5, 7, 14, 32, 34, 35, 36 og 38, med halogen-atomer og/eller lavere-alkylgrupper som substituentene på fenylringen som er bundet til 4-stillingen i piperazinylgruppen, viser forbindelsene nr. 3, 5, 7, 14, 34, 35, 36 og 38 høyere [anti-epi (E<D>50)] / [Anti-hoppe (ED50)] forhold sammenlignet med de som er vist ved forbindelser C, D og E i det tyske offenlegungschrift. Således betraktes type (a) forbindelser fremstilt i foreliggende oppfinnelse som haloperidol-type forbindelser, mens forbindelsene C, D og E i det nevnte tyske Offenlegungschrift 2912105 anses som klorpromazin-type forbindelser. Med andre ord, er type (a) forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse fremragende legemidler med sterkere psykotropiske virkninger med mindre sedative virkninger sammenlignet med forbindelsene fra tysk Offenlegungschrift 2912105.
Blant type (b) forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, d.v.s. forbindelser nr. 1, 2, 18, 20, 30 og 33 med usubstituert fenylgruppe bundet ved 4-stillingen i piperazinylgruppen, viser forbindelsene nr. 1, 2, 20 og 33 høyere [Anti-epi (ED50)]/[anti-hoppe (ED50)] forhold sammenlignet med sådanne for forbindelsene C, D og E fra tysk Offenlegungsschrift 2912105. Således er type (b) forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse fremragende legemidler med sterk psykotropisk virkning med mindre sedativ virkning sammenlignet med forbindelser fra tysk Offenlegungsschrift 2912105. På den annen side er blant type (b) forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, forbindelsene nr. 18 og 30, sammenlignet med forbindelsene C, D og E fra det tyske Offenlegungschrift 2912105, fremragende legemidler med sterke psykotropiske virkninger (aktivitet for hindring av hoppe-adferd) samt med sterke sedative virkninger (aktivitet for antagonisering av epinefrin).
Blant type (c) forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, d.v.s. forbindelser nr. 15, 16 og 37 med lavere alkoksygruppe som substituenter på fenylringen som er bundet ved 4-stillingen i piperazinylringen, viser forbindelse nr. 37 høyere [anti-epi (ED50)] / [anti-hoppe (ED50)] sammenlignet med slike for forbindelser C, D og E i tysk Offenlegungsschrift 2912105.
Således, er type (c) forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, legemidler med sterke psykotropiske virkninger med svakere sedative virkninger. På den annen side, viser forbindelsene nr. 15 og 16 fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse sterke psykotropiske virkninger (hemmende virkning på hoppe-adferd) samt har sterke sedative virkninger (aktivitet på på antagonisering av epinefrin) sammenlignet med slike som er vist for forbindelsene C, D og E fra tysk Offenlegungsschrift 2912105.
Oppfinnelsen illustrereres mer spesielt ved de følgende eksempler,' hvor fremstilling av forbindelser som anvendes som utgangsmaterialer er betegnet som Referanse-eksempel og fremstilling av de nye forbindelsene er betegnet Eksempel.
Referanse- eksempel 1
120 ml y-klorbutyrylklorid og 160 g pulverformig vannfritt aluminiumklorid ble suspendert i 300 ml karbondisulfid. Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og en annen suspensjon av 29,4 g 3,4-dihydrokarbostyril i 100 ml karbondisulfid ble satt dråpevis til den første suspensjon i løpet av 1 time, og omsetningen ble fortsatt i 4 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Efter at omsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen hellet i is-vann og det således dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og med eter. Det vaskede bunnfall ble derefter omkrystallisert fra aceton for å gi 25,5 g 6-(4-klor-l-oksobutyl)-3,4-dihydrokarbostyril som gule, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 158-160°C.
Referanse- eksempel 2
Ved en metode lik den som er beskrevet i referanse-eksempel 1 ble 6-kloracetyl-karbostyril oppnådd som farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 233-234°C (fra metanol-kloroform).
Referanse- eksempel 3
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i referanse-eksempel 1, fikk man l-metyl-6-(Ø-klorpropionyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 121-123°C (fra isopropanol).
Referanse- eksempel 4
2,0 g 6-(l-okso-4-klorbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril ble blandet med 100 ml metanol og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Derefter ble 1,0 g natriumborhydrid satt gradvis til blandingen. Efter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 2 timer ble metanol fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med kloroform og kloroformlaget ble vasket med vann og tørret. Kloroformen
ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det således erholdte residuum ble derefter omkrystallsert fra etanol-vann for å gi 1,2 g 6-(l-hydroksy-4-klorbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 120-121°C.
Referanse- eksempel 5
4,0 g 6-(4-klor-l-oksobutyl)-3,4-dihydrokarbostyril ble satt til 200 ml metanol og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur. Derefter ble 2,0 g natriumborhydrid satt gradvis til suspensjonen, og omsetningen ble fortsatt i 1 time. Derefter ble 3 ml konsentrert saltsyre satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk under varme-tilbakeløps-betingelser for å gi et residuum. Residuet ble ekstrahert med kloroform og kloroformlaget ble vasket med vann og tørret. Derefter ble kloroformen fjernet ved destillasjon under redusert trykk for å gi et residuum som ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2,4 g 6-(4-klor-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril som gule, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 153-155°C.
Referanse- eksempel 6
14,4 g 3,4-dihydrokarbostyril og 10 g Y-butyrolakton ble blandet i 120 g polyfosforsyre og omrørt ved 80-90°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 300 ml is-vann og fikk stå natten over. Det således dannede bunnfall ble derefter oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, og derefter omkrystallisert fra etanol-etylacetat for å gi 9,5 g 6-(4-hydroksy-1-oksobutyl)-3,4-dihydrokarbostyril med smeltepunkt 175-176°C
som farveløse, prismelignende krystaller. Derefter ble 5 g 6-(4-hydroksy-l-oksobutyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 0,5 g palladium-sort blandet i 160 ml etanol, og blandingen ble underkastet katalytisk reduksjon under hydrogengass ved 3 kg/cm^ ved 60°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt og tilsatt 1 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble igjen underkastet katalytisk reduksjon under 3 kg/cm 2 hydrogengass i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og moderluten konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra ligroin for å gi 3,2 g 6-(4-hydroksybutyl)-3,4-dihydrokarbostyril med smeltepunkt 133-134°C. Derefter ble 3,2 g 6-(4-hydroksybutyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 5 ml tionylklorid blandet i 50 ml kloroform og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble derefter omkrystallisert fra ligroin for å gi 1,8 g 6-(4-klorbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril, med smeltepunkt 119-121°C som farveløse, prismelignende krystaller.
Referanse- eksempel 7
2,8 g 6-(4-klor-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 2,1 g natriumjodid ble blandet i 40 ml dimetylformamid og blandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time. Derefter ble 2,0 g morfolin og 2,0 ml trietylamin satt til reaksjonsblandingen, og den ble omrørt ved 50°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et residuum som ble tilsatt 50 ml av en 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og omrørt. Derefter ble de uoppløselige stoffer dannet i blandingen oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og derefter omkrystallisert fra etanol for å gi 2,2 g 6-(4-morfolino-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril med smeltepunkt 136-139°C som farveløse, nållignende krystaller. Derefter ble 2,2 g 6-(4-morfolino-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 0,2 g platina-sort blandet i 100 ml etanol og underkastet katalytisk reduksjon under 3 kg/cm 2 hydrogengass ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og moderluten konsentrert under redusert trykk for å gi et residuum. Residuet ble omkrystallisert fra ligroin-benzen for å gi 1,8 g 6- (4-morf olino-butyl)-3 , 4-dihydrokarbostyril som farveløse., flak-lignende krystaller. Smeltepunkt: 130-132°C.
Referanse- eksempel 8
2,3 g 6-(3-klor-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 2,0 g 4-benzylpiperazin og 2,0 ml trietylamin ble blandet i 50 ml dimetylformamid og blandingen ble omrørt ved 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av 50 ml mettet vandig natriumklorid-oppløsning og 50 ml 5%ig vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, og det organiske lag ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroform ble derefter fjernet ved destillasjon for å oppnå et residuum. Residuet ble omkrystallisert fra etanol-vann for å gi 2,1 g 6- [3-(4-benzylpiperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril med smeltepunkt 151-.153°C som farveløse, nållignende krystaller. Derefter ble 2,1 g 6-[3-(4-benzylpiperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril, 0,2 g platinasort og 2 ml konsentrert saltsyre blandet med 100 ml etanol og blandingen ble underkastet katalytisk reduksjon under hydrogengass ved 3 kg/cm 2 ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og moderluten konsentrert for å oppnå et residuum. Residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi 1,8 g 6-(3-piperazinopropyl)-3,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid som farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 275-278°C (spaltn.).
Referanse- eksempel 9
2,5 g 6-(4-klor-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 2,3 g DDQ (2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon) ble blandet i 160 ml dioksan og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Videre ble 1,1 DDQ satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det således dannede bunnfall ble fjernet ved filtrering og moderluten konsentrert under redusert trykk for å gi et residuum. Residuet ble oppløst i en blanding av 100 ml kloroform og 5 ml metanol, og oppløsningen ble ført gjennom en silikagelkolonne for å fjerne uomsatt DDQ. Residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi 1,6 g 6-(4-klor-l-butenyl)-karbostyril som gule, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 215-218°C.
Referanse- eksempel 10
20 g 6- ((3-klorpropionyloksy)-3 , 4-dihydrokarbostyril, 60 g pulverformig vannfritt aluminiumklorid, 6 g natriumklorid og 6 g kaliumklorid ble blandet og blandingen ble smeltet ved oppvarmning og omrørt ved 150-170°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann og fikk stå natten over for å gi et krystallinsk bunnfall. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, og ble derefter omkrystallisert fra metanol for å gi 12 g 6-hydroksy-7-(3-klor-propionyl)-3,4-dihydrokarbostyril som hvite krystaller. Smeltepunkt: 205-208°C.
Elementæranalyse for C12H1203NC1 (253,69)
Beregnet: C 56,82, H 4,77, N 5,52
Funnet: C 56,98, H 4,51, N 5,44.
Referanse- eksempel 11
5,06 g 6-hydroksy-7-(3-klorpropionyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 1,8 g vannfritt pyridin ble blandet med 50 ml dimetylformamid. Derefter ble blandingen avkjølt med is og 2,5 g metansulfonylklorid ble satt til blandingen og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 100 ml av en mettet natriumkloridoppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørret og kloroform ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk for å oppnå et residuum. Residuet ble krystallisert ved tilsetning av 80 ml heksan for å oppnå rå krystaller. Råmaterialet ble oppsamlet ved filtrering og ble omkrystallisert fra etanol for å gi 4,5 g 6-metylsulfonyloksy-7-(3-klorpropionyl)-3,4-dihydrokarbostyril som hvite krystaller.
Elementæranalyse for C13H14<0>5<S>NC1 (331,78)
Beregnet: C 47,06, H 4,25, N 4,22
Funnet: C 47,33, H 4,02, N 4,19
Referanse- eksempel 12
3,0 g 6-metylsulfonyloksy-7-(3-klorpropionyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 0,5 g palladium-sort ble suspendert i 200 ml etanol og suspensjonen ble underkastet katalytisk reduksjon under hydrogengass ved 3 atmosfærers trykk ved romtemperatur i 5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og moderluten ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå et residuum. Residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi 1,2 g 7-(3-klorpropionyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, pulverformige krystaller. Smeltepunkt: 159-161°C.
Elementæranalyse for <C>12<H>12<0>2<N>C1 (237,69)
Beregnet: C 60,64, H 5,09, N 5,89
Funnet: C 60,59, H 5,24, N 5,91
Referanse- eksempel 13
3,3 g 6-metylsulfonyloksy-7-(3-klorpropionyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 1,5 g natriumjodid ble suspendert i 30 ml aceton og blandingen ble omrørt ved 40-50°C i 2 timer. Derefter ble 30 ml dimetylformamid satt til blandingen og aceton ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Derefter ble 1,8 g 4-fenylpiperidin og 1,5 ml trietylamin
satt til blandingen og omrørt ved 60-70°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 150 ml av en mettet vandig natrium-kloridoppløsning og ekstrahert med kloroform, kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroformen ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk for å gi et residuum. Residuet ble krystallisert med heksan og omkrystallisert fra etanol-ligroin for å gi 1,2 g 6-metylsulfonyloksy-7-[1-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril som hvite krystaller.
Elementæranalyse for C24H28°5<N>2<S> ^M,V- 456'56)
Beregnet: C 63,14, H-6,18, N 6,14
Funnet: C 63,07, H 6,19, N 6,12.
Referanse- eksempel 14
a) 2,5 g 6-hydroksy-7-(3-klorpropionyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 1,8 g natriumjodid ble blandet med 30 ml aceton
og blandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time. Derefter ble 30 ml dimetylformamid satt til blandingen og aceton ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Derefter ble 3,0 ml trietylamin og 2,0 g 4-fenylpiperidin satt til blandingen og den ble omrørt ved 60-70°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et residuum.
Dette ble krystallisert med en 5%ig vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning for å oppnå rå krystaller. Råkrystallene ble omkrystallisert fra metanol for å gi 1,6 g 6-hydroksy-7-[l-okso-3-(4-fenylpiperidyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril som et amorft stoff. Smeltepunkt: 240-245°C.
Elementæranalyse for <C>23<H>26°3N2 ^M-V' 4f>2,52)
Beregnet: C 77,90, H 5,67, N 6,06
Funnet: C 77,51, H 5,81, N 6,12.
b) 2,3 g 6-hydroksy-7-[3- (4-fenylpiperidyl)-1-oksopropyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 0,4 g kaliumhydroksyd ble suspendert i 80 ml metanol og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå et residuum. Derefter ble residuet dispergert i 40 ml dimetylformamid og 0,7 g metansulfonylklorid ble satt til dispersjonen og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved en metode svarende til den som ble anvendt i referanse-eksempel 13 ovenfor for å gi 1,2 g 6-metan-sulfonyloksy-7-[l-okso-3-(4-fenylpiperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril som hvite krystaller.
Elementæranalyse for C24H28N2°5 (M*v> 460,40)
Beregnet: C 67,91, H 6,65, N 6,60%
Funnet: C 67,88, H 6,69, N 6,55%.
Referanseeksempel 15
a) 26,8 g 8-metoksy-5-(3-klorpropionyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 16,5 g natriumjodid ble oppløst i 200 ml dimetylformamid og
blandingen ble omrørt ved 40°C i 1 time. Derefter ble 11,1 g trietylamin og 17,1 g 4-fenylpiperazin satt til blandingen og den ble omrørt ved 40°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå
et residuum. Derefter ble en 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og eter satt til residuet for å oppnå et krystallinsk bunnfall. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og ble omkrystallisert fra etanol for å gi 8-metoksy-5-[l-okso-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril som lysegule, fine, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 133-134°C. Utbytte: 27,5 g.
Elementæranalyse for C23H2703N3 (M'v* 393,48)
Beregnet: C 70,21, H 6,92, N 10,68
Funnet: C 70,00, H 6,99, N 10,48.
b) Til 19,7 g metoksy-5-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril ble satt 300 ml 47%ig bromhydrogensyre og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Til det således erholdte residuum ble derefter tilsatt vann, og det ble igjen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Aceton ble satt til det krystallinske residuum som ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert
fra metanol. Krystallene ble suspendert i .500 ml vann, suspensjonen ble nøytralisert med en 5%ig vandig natrium-hydroksydoppløsning og den således dannede krystallinske bunn-fal ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. 17,1 g 8-hydroksy-5-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl) propyl]-3,4-dihydrp-karbostyril ble erholdt som et amorft stoff.
Smeltepunkt: 287-291°C.
Elementæranalyse for C22H25°3N3 ([1-v* 379,46)
Beregnet: C 69,64, H 6,64, N 11,07
Funnet: C 69,54, H 6,45, N 11,01
Referanse- eksempel 16
37,9 g 8-hydroksy-5-[l-okso-3-(4-fenyl-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 5,9 g kaliumhydroksyd ble oppløst i 400 ml vann og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå et residuum. Residuet ble oppløst i 400 ml dimetylformamid og derefter 12,0 g
oppløsning under avkjøling. 1 time efter tilsetningen ble eter satt til reaksjonsblandingen for å gi krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med aceton
og derefter omkrystallisert fra isopropanol for å gi 35,9 g 8-metansulfonyl-5-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril som lysebrune, nållignende
krystaller. Smeltepunkt: 165-167°C
Elementæranalyse for C^H^O^N^S (M.v. 457, 55)
Beregnet: C 60,38, H 5,95, N 9,18
Funnet: C 60,19, H 6,01, N 9,15
Referanse- eksempel 17
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 10 og ved å anvende 6-acetyloksy-3,4-dihydrokarbostyril som utgangsmateriale, fikk man 6-hydroksy-7-acetyl-3,4-dihydro-. karbostyril som lyse gulgrønne, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 252-253°C.
Referanse- eksempel 18
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11, og ved å anvende 6-hydroksy-7-acetyl-3,4-dihydrokarbostyril som utgangsmateriale, fikk man 6-metylsulfonyloksy-7-acetyl-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 219-221°C.
Referanse- eksempel 19
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 12, og ved å anvende 6-metylsulfonyloksy-7-acetyl-3,4-dihydrokarbostyril, fikk man 7-acetyl-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 177-179°C.
Referanse- eksempel 20
9,45 g 7-acety1-3,4-dihydrokarbostyril ble oppløst i 30 ml iseddik under omrøring ved 20°C og derefter ble en blanding av 2,6 ml brom i 10 ml iseddik dråpevis tilsatt ved romtemperatur i løpet av 30 minutter under omrøring. Reaksjonsblandingen ble is-avkjølt for å felle ut krystaller som ble omkrystallisert fra en 50%ig vandig etanol-oppløsning for å gi 7a-bromacetyl-3,4-dihydrokarbostyril. Utbytte: 9,4 g. Smeltepunkt: 202-203°C. Farveløse, nållignende krystaller.
Elementæranalyse for C^H^NO^r (M.v. 268,11)
Beregnet: C 49,28, H 3,76, N 5,22%
Funnet: C 49,24, H 3,79, N 5,18%.
Eksempel 1
5,0 g 6-(l-okso-4-klorbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 3,5 g natriumjodid ble blandet i 100 ml aceton, og blandingen ble omrørt ved 40-50°C i 5 timer. Derefter ble 80 ml dimetylformamid satt til blandingen og aceton fjernet fra blandingen ved destillasjon under redusert trykk. Til denne reaksjonsblandingen ble satt 5,0 g 4-fenylpiperazin og 5 g trietylamin, og blandingen ble omrørt ved 70-80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og 50 ml 5%ig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning ble innrørt for å frembringe krystallisering. De således dannede råkrystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret. De tørrede råkrystaller ble derefter dispergert i 80 ml kloroform og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Uoppløselig stoff i kloroformoppløsningen ble fjernet fra oppløsningen, og kloroform ble fjernet ved destillasjon for å oppnå et residuum. Til det således erholdte residuum ble satt 50 ml metanol og 1-0 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Til det således erholdte residuum ble satt 50 ml aceton, og blandingen ble omrørt for å gi rå krystaller. Råkrystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og omkrystallisert fra etanol-vann for å gi 5,7 g 6-[l-okso-4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid som gulaktige, pulverformige krystaller. Smeltepunkt: 195-196°C.
Elementæranalyse for <C>23H2g02N3Cl
Beregnet: C 66,74, H 6,82, N 10,15
Funnet: 66,83, H 6,60, N 10,23
Ved en metode lik den som er anvendt i eksempel 1 og ved å anvende de passende utgangsmaterialer, fikk man forbindelsene i eksemplene 2-5 som følger: Eksempel 2
6-(l-okso-3-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Faveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 233-234°C (spaltn.).
Eksempel 3
6-(l-okso-4-[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-monohydrat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra vann)
Smeltepunkt: 266-268°C (spaltn.).
Eksempel 4
6-(l-okso-4-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nål-lignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 240-241°C (spaltn.).
Eksempel 5
6- (l-okso-3-[4- (4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Lys gulaktige, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 224-226°C.
E ksempel 6
2,4 g 6-(l-okso-3-klorpropyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 1,6 g natriumjodid ble blandet med 60 ml isopropanol, og blandingen ble omrørt ved 40-50°C i 2 timer. Til denne reaksjonsblandingen ble derefter satt 2,0 g 4-fenylpiperazin og 3,0 g DBU (1,5-diazabicyklo[5.4.0]undekan-5), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Derefter ble reaksjonsblandingen hellet i 100 ml av en 5%ig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det uoppløselige materiale ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret og derefter omkrystallisert fra etanol-kloroform for å gi 1,9 g 6-[1-okso-3-(4-fenylpiperaziny1)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, flaklignende krystaller. Smeltepunkt: 196-197°C.
Elementæranalyse for C22H25°2N3
Beregnet: C 72,70, H 6,93, N 11,56
Funnet: C 72,52, H 7,08, N 11,81
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 6, og ved å anvende det passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene i eksemplene 7-10 som følger: Eksempel 7
6-(l-okso-3-[4-(2-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra dimetylformamid-vann).
Smeltepunkt: 200-201°C.
Eksempel 8
6- (l-okso-4- [4- (4-bromfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 184-185°C.
Eksempel 9
6-(l-okso-4-[4- (4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Gulaktige, nållignende krystaller (fra dimetylformamid-vann).
Smeltepunkt: 255-2'56°C (spaltn.)
Eksempel 10
6-(l-okso-4-[4-(etoksykarbonylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 191-192°C.
Eksempel 11
2,4 g 6-(l-okso-3-klorpropyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 4,5 g 4-(2,3-dimetylfenyl)-piperazin ble blandet med 80 ml xylen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Derefter ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet
under redusert trykk. Det således erholdte faste stoff ble oppløst i 100 ml kloroform, kloroformlaget ble vasket med en 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning to ganger, vasket med vann to ganger og derefter tørret med vannfritt natriumsulfat, og kloroform ble fjernet ved destillasjon for å oppnå residuet. Til det således erholdte residuum ble satt eter-heksan, og det uoppløselige materiale ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra konsentrert saltsyre-etanol-vann for å gi 2,6 g 6-(l-okso-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-
piperazinyl]propyl)- 3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid som farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 273-274°C (spaltn.).
Elementæranalyse for C_.Ho_0_N-Cl
J 24 30 2 3
Beregnet: C 67,35, H 7,07, N 9,82
Funnet: C 67,36, H 6,95, N 9,80.
Eksempel 12
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 11 fremstilles 6- (l-okso-4-[4-(3,5-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 194-195°C.
Eksempel 13
3,0 g 6-(l-okso-2-brometyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 5,5 g 4-(3-klorfenyl)piperazin ble dispergert i 50 ml dioksan og dispersjonen ble omrørt ved 50°C i 5 timer. Derefter ble reaksjonsblandingen avkjølt* det uoppløselige materiale dannet i reaksjonsblandingen ble fjernet, og dioksan-moderluten ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. 80 ml eter ble satt til det tørrede materialet for å frembringe krystallisering. De således erholdte råkrystaller ble omkrystallisert fra dioksan-vann for å gi 3,1 g 6-(l-okso-2-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)-etyl)-3,4-dihydrokarbostyril som lysegule, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 214-215°C.
Elementæranalyse for C2iH22°2<N>3<C1>
Beregnet: C 65,71, H 5,78, N 10,95%
Funnet: C 65,96, H 5,61, N 10,81%.
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 13
og ved å anvende det passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene i eksemplene 14-16 som følger: Eksempel 14
6- (l-okso-2-[4-(2,3-dimety1fenyl)-1-piperazinyl]-etyl)-karbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-kloroform). Smeltepunkt: 199-200°C (spaltn.).
Eksempel 15
'6-(1-okso-2-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol).
Smeltepunkt: 209-210°C (spaltn.).
Eksempel 16
6-(1-okso-2-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol).
Smeltepunkt: 135-136°C.
Eksempel 17
5,0 g 6-(l-okso-4-klorbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 7,5 g natriumjodid ble dispergert i 120 ml vannfritt dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 50-60°C i 2 timer. Til denne reaksjonsblanding ble satt 10 g 4-(3-klorfenyl)-piperazin og 5 ml trietylamin, og blandingen ble omrørt ved 50-60°C i 6 timer og derefter ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et residuum. Til det således erholdte residuum ble satt 80 ml 5%ig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, og det organiske lag ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Det således,erholdte residuum ble krystallisert med eter for å gi rå krystaller, og råkrystallene ble omkrystallisert fra etanol for å gi 6,5 g 6-(l-okso-4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 158-159°C.
Elementæranalyse for C22H25°2N3C1
Beregnet: C 67,06, H 6,36, N 10,20
Funnet: C 66,98, H 6,40, N 10,20
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17, og ved å anvende det passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene i eksemplene 18-26 som følger: Eksempel 18
6-(l-okso-4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)- 3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 200-20l°C.
Eksempel 19
6-(l-okso-4-[4-(3,4,5-trimetoksyfeny1)-1-piperazinyl]butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra metanol-vann). Smeltepunkt: 261-263°C (spaltn.).
Eksempel 20
6-(l-okso-3-[4-(4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 206-207°C.
Eksempel 21
6-(l-okso-4-[4-acetylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Gule, nållignende krystaller (fra dimetylformamid-vann). Smeltepunkt: 218-219°C.
Eksempel 2 2
6-(l-okso-4-[4-metyltiofenyl)-1-piperazinyl]butyl)-3,4-dihydrokarbostyri 1.
Lysegule, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 187-188°C.
Eksempel 2 3
6-(l-okso-3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Lysegule, nållignende krystaller (fra dioksan-vann). Smeltepunkt: 212-212,5°C.
Eksempel 24
6-(l-okso-4-[4-(4-karboksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 264-265°C.
Eksempel 25
6- (l-okso-4-[4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl) - 3 , 4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 192-194°C.
Eksempel 26
6-(1-okso-2-[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Gule, pulverformige krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 239-242°C.
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17 fikk man de følgende forbindelser: 5-tl-okso-3- (4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-metanol). Smeltepunkt: 180-182°C.
5-(l-okso-3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Hvite krystaller (fra metanol-vann)
Smeltepunkt: 223-235°C (spaltn.).
5-(l-okso-3-[4-(2-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Fargeløse, nålelignende krystaller (fra metanol-kloroform) Smeltepunkt: 215-218°C.
5- (l-okso-3-[4- (4-n-butylfenyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 218-222°C.
5-(l-okso-3-[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Fargeløse, pulveraktige krystaller (fra vann)
Smeltepunkt: 259-263°C
5- (l-okso-3-[4-(2,3-dimetyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Hvite krystaller (fra metanol-vann)
Smeltepunkt: 231-234°C.
6- [l-okso-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 177-178°C.
6- (l-okso-3-[4-(l-tetralinyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 187-188°C.
5-[1-okso-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)etyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 195-198°C (spaltn.).
Eksempel 27
2,6 g l-metyl-6-(1-okso-3-klorpropyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1,2 g pyridin og 2,0 g 4-fenylpiperazin ble blandet i 30 ml dimetylformamid og blandingen ble omrørt ved 70-80°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 100 ml av en 5%ig natriumhydrogenkarbonatopp-løsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Det således erholdte residuum ble oppløst i aceton og pH i oppløsningen ble regulert til 4 ved tilsetning av 5% oksalsyre-aceton-oppløsning for å gi et krystallinsk bunnfall. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol-vann for å gi 2,8 g l-metyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat som farveløse, flaklignende krystaller.
Smeltepunkt: 164-165°C.
Elementæranalyse for <C>23H27°2<N>3^<C>00H^2
Beregnet: C 64,22, H 6,25, N 8,99%
Funnet: C 64,48, H 6,12, N 9,03%.
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 27,
og ved å anvende det passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 28-30 som følger:
Eksempel 28 l-heksyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propylJ-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 142-144°C.
Eksempel 29 l-benzyl-6-[l-okso-3- (4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 171-172°C.
Eksempel 30
1-ally1-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3 ,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 169-170°C.
Eksempel 31
2,7 g 6-(l-okso-4-klorbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 1,5 g natriumjodid ble blandet i 30 ml dimetylsulfoksyd og blandingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble derefter satt 2,0 g 4-(3,4-metylendioksyfenyl)-piperazin og 3 g DBU, og blandingen ble omrørt ved 70-80°C
i 5 timer. Efter at omsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen hellet i 10 ml 2%ig natriumhydrogenkarbonat, og det organiske lag ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Til det således erholdte residuum ble satt 50 ml metanol og 5 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Det således
erholdte residuum ble krystallisert ved tilsetning av etanol-aceton for å oppnå råkrystaller, og råkrystallene ble omkrystallisert fra,etanol-vann. Man fikk 2,1 g 6-(l-okso-4-[4-(3,4-metylendioksy-fenyl)-1-piperazinyl]butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid som farveløse, pulverformige krystaller.
Smeltepunkt: 246-248°C (spaltn.).
Elementæranalyse for C..H--.O.N-• HC1
J 24 27 4 3
Beregnet: C 62,95, H 6,16, N 9,18%
Funnet: C 63,12, H 6,01, N 9,25%.
Eksempel 32
1,8 g 6-[l-okso-3- (4-feny1-1-piperaziny1)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 0,24 g natriumhydrid (50% i mineralolje)
ble blandet i 50 ml dimetylformamid og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Derefter ble 0,9 g p-toluensulfonsyremetylester tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 150 ml av en mettet natriumklorid-oppløsning og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroform ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble underkastet preparativ tynnskiktkromatografi for å rense og separere den ønskede forbindelsen. Den erholdte forbindelse ble oppløst i aceton og overført til oksalatet ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 27, og omkrystallisert fra etanol-vann for å gi 1,5 g l-metyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat som farveløse, flak-lignende krystaller.
Smeltepunkt: 164-165°C.
Elementæranalyse for C^H^O^^ (COOH) 2
Beregnet: C 64,22, H 6,25, N 8,99%
Funnet: C 64,02, H 6,41, N 9,08%.
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 32 og
ved å anvende de passende utgangsmaterialer, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 33-36 som felger: Eksempel 3 3
l-benzyl-6-[l-okso-3- (4-feny1-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 171-172°C.
Eksempel 34
1-ally1-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-karbostyri1-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 169-170°C.
Eksempel 35
l-metyl-6-[l-hydroksy-3-(4-feny1-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 155-156°C.
Eksempel 36 l-benzyl-6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 161-162°C.
Eksempel 37
2,8 g 6-(l-hydroksy-4-klorbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 1,8 g natriumjodid ble blandet i 60 ml dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt 2 g trietylamin og 2,5 g 4-fenylpiperazin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 200 ml l%ig vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroform ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det erholdte residuum ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi 2,5 g 6-[l-hydroksy-4-(4-feny1-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 167-168°C.
Elementæranalyse for C2 3H29°2N3
Beregnet: C 72,79, H 7,70, N 11,07%
Funnet: C 73,01, H 7,59, N 11,21%.
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 37 og ved å anvende et passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 38-48 som følger: Eksempel 38
6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 147-148°C.
Eksempel 39
6-(l-hydroksy-4-[4-(2-klorfeny1)-1-piperazinyl]-butyl)- 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 163-164°C.
Eksempel 40
6-(l-hydroksy-3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 145-147°C.
Eksempel 41
6- (l-hydroksy-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 173-175°C (spaltn.).
Eksempel 4 2
6-(l-hydroksy-3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 171-172°C.
Eksempel 4 3
6-(l-hydroksy-4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra kloroform-eter). Smeltepunkt: 156,5-157°C.
Eksempel 4 4
6- (l-hydroksy-2-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 215-216°C.
Eksempel 4 5
6-(l-hydroksy-2-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-karbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol-kloroform). Smeltepunkt: 243-244°C (spaltn.).
Eksempel 46
6- (l-hydroksy-2-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]etyl)-karbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol-kloroform). Smeltepunkt: 245-246°C (spaltn.).
Eksempel 47
l-metyl-6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 155-156°C.
Eksempel 48 l-benzyl-6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperaziny1)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 161-162°C.
5- [l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 158-160°C.
Eksempel 49
2,0 g 6-[l-okso-4-(4-f enyl-l-piperazinyl)-butyl"]-3 , 4-dihydrokarbostyril og 0,5 g palladium-sort ble dispergert i 80 ml vann og omrørt ved romtemperatur under hydrogengass ved 2 atmosfærers trykk i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne palladium-sort, moderluten ble konsentrert under redusert trykk, og det således erholdte residuum ble krystallisert fra aceton og en liten mengde etanol.
De således erholdte råkrystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra isopropanol for å gi 1,5 g 6-[1-hydroksy-4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 167-168°C.
Elementæranalyse for C23H29°2N3
Beregnet: C 72,79, H 7,70, N 11,07%
Funnet: C 72,94, H 7,48, N 11,31
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 49 og ved å anvende et passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 50-51 som følger: Eksempel 50
6- (l-hydroksy-3-[4-(2-metoksyfenyL) -1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 145-147°C.
Eksempel 51
6-(l-hydroksy-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 173-175°C (spaltn.).
Eksempel 52
2,0 g 6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl!-3,4-dihydrokarbostyril og 0,6 g 5% palladium-kull ble dispergert i 80 ml etanol og omrørt ved romtemperatur under 2 atmosfærers hydrogengass-trykk i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne palladium-kull, moderluten ble konsentrert under redusert trykk og det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi 1,4 g 6-[1-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 147-148°C.
Elementæranalyse for ^22H29^2N3
Beregnet: C 72,30, H 7,45, N 11,50%
Beregnet: C 72,62, H 7,18, N 11,29%.
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 52, og ved å anvende et passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 53-55 som følger: Eksempel 5 3
6-(l-hydroksy-3-[4- (2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 145-147°C.
Eksempel 54
6-(l-hydroksy-3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 171-172°C.
Eksempel 55
6-(l-hydroksy-2-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-etyl)-karbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol-kloroform). Smeltepunkt: 245-246°C (spaltn.).
Eksempel 56
2,0 g 6-(l-okso-3-[4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 1,0 g litiumaluminiumhydrid ble dispergert i 80 ml vannfritt tetrahydrofuran og omrørt ved romtemperatur i 8 timer, 10 ml aceton ble derefter gradvis tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 1 time. En mettet, vandig natriumsulfatoppløsning ble under omrøring langsomt satt til reaksjonsblandingen. Aluminium-hydroksyd og litiumhydroksyd ble utfelt, og tetrahydrofuran-oppløsningen ble erholdt ved dekantering. Tetrahydrofuranet ble fjernet ved destillasjon, og det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi 0,9 g 6-(1-hydroksy-3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 171-172°C.
Elementæranalyse for C23<H>2<9>°2<N>3
Beregnet: C 72,79, H 7,70, N 11,07%
Funnet: C 73,01, H 7,58, N 11,31%.
Eksempel 57
3,0 g 6-(l-okso-4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril ble satt til 100 ml metanol og under omrøring ble 1,2 g natriumborhydrid satt gradvis til oppløsningen og omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Derefter ble 5 ml konsentrert saltsyre satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Til dette tørrede materiale ble derefter satt 50 ml av en 2%ig vandig natriumhydroksydoppløsning, og det organiske lag ble ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble vasket med vann og tørret, og diklormetan ble fjernet ved destillasjon. Det således erholdte residuum ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og omkrystallisert fra isopropanol for å gi 2,2 g 6-(l-hydroksy-4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 156,5-157°C.
Elementæranalyse for <C>23H.,g02N.jCl
Beregnet: C 66,73, N 6,82, H 10,15%
Funnet: C 66,42, N 6,74, H 10,06%.
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 57, og ved å anvende et passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 58-70 som følger: Eksempel 58
6-[l-hydroksy-4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 59
6-(l-hydroksy-2-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 215-216°C.
Eksempel 60
6-(l-hydroksy-2-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-karbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol-kloroform). Smeltepunkt: 243-244°C (spaltn.).
Eksempel 61
6-(l-hydroksy-2-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-etyl)-karbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol-kloroform). Smeltepunkt: 245-246°C (spaltn.).
Eksempel 62
6-(l-hydroksy-2-[4- (4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Gule, pulverformige krystaller.
Smeltepunkt: 249-251°C.
Eksempel 6 3
6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 147-148°C.
Eksempel 64
6-(l-hydroksy-4-[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 163-164°C.
Eksempel 6 5
6-(l-hydroksy-3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 145-147oc.
Eksempel 66
6- (l-hydroksy-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 173-175°C (spaltn.).
Eksempel 6 7
6- (l-hydroksy-3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 171-172°C.
Eksempel 68
l-metyl-6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 155-156°C.
Eksempel 6 9 . l-benzyl-6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 161-162°C.
Eksempel 70
6-(l-hydroksy-4-[4-(4-aminofenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Brunaktige, pulverformige krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 243-245°C.
5-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 158-160°C.
Eksempel 71
(a) 2,0 g 6-(l-okso-2-brombutyl)-3,4-dihydro-karbostyril og 3 g piperazin ble blandet i 80 ml dioksan og omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og til det således erholdte residuum ble satt 60 ml 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og derefter ble kloroformen fjernet ved destillasjon
for å gi 1,8 g råprodukt av 6-(l-okso-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
(b) 1,8 g 6- (l-okso-2-piperazinylbutyl)-3-, 4-dihydrokarbostyril, 2,0 g p-brom-nitrobenzen, 1,2 g kaliumkarbonat og 0,1 g kobberpulver ble dispergert i 80 ml etyl-cellosolve og omrørt ved 120-150°C ved oppvarmning i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og det således erholdte residuum ble tilsatt vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroformen ble fjernet ved destillasjon. Det således erholdte residuum ble separert og renset ved preparativ tynnskiktkromatografi og omkrystallisert fra etanol for å gi 0,2 g 6-(l-okso-2-[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril som gule, pulverformige krystaller. Smeltepunkt: 239-242°C. Elementæranalyse for C23H26°4<N>4 Beregnet: C 65,38, H 6,20, N 13,26% Funnet: C 65,02, H 6,51, N 13,59%.
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 71, og ved å anvende et passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 72-74 som følger:
Eksempel 72
6- (l-okso-4-[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Gule, nållignende krystaller (fra dimetylformamid-vann). Smeltepunkt: 255-256°C (spaltn.).
Eksempel . 73
6- (l-okso-3-[4-(4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 206-207°C.
Eksempel 74
6-(l-okso-4-[4-(4-acetylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Gule, nållignende krystaller (fra dimetylformamid-vann). Smeltepunkt: 218-219°C.
6- [l-okso-3- (4-benzyl-l-pip€:razinyl)-propyl ]-3 , 4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 177-178°C.
6-(l-okso-3-[4-(1-tetralinyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-vann) Smeltepunkt: 187-188°C.
Eksempel 75
(a) 2,5 g 6-(1-okso-2-piperazinyl-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril ble blandet i 80 ml metanol og 1,6 g natriumborhydrid ble gradvis tilsatt under omrøring ved romtemperatur i 15 minutter, og blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt 5 ml konsentrert saltsyre,
og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Det således erholdte residuum ble oppløst ved tilsetning av 10 ml vann, og pH i oppløsningen ble regulert til 6-7 ved tilsetning av vandig 2N natriumhydroksyd-oppløsning
ved romtemperatur og oppløsningen ble omrørt for å felle ut krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og tørret for å gi 1,2 g 6- (l-hydroksy-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril som et farveløst pulver. (b) 5,0 g 6-(l-hydroksy-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 3,5 g p-bromnitroanilin, 1,8 g kaliumkarbonat og 0,2 g kobberpulver ble blandet i 60 ml 3-metoksybutanol og oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og moderluten ble konsentrert ved destillasjon under redusert trykk til tørrhet. Det således erholdte residuum ble ekstrahert med metanol-kloroform og oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon for å gi et residuum. Residuet ble renset og separert ved preparativ silikagel tynnskiktkromatografi for å gi 0,21 g 6-(l-hydroksy-2-[4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]butyl)-3,4-dihydrokarbostyril som gule, pulverformige krystaller.
Smeltepunkt: 249-251°C.
Eksempel 76
(a) 2,8 g 6- (l-okso-4-klorbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 2,0 g natriumjodid ble blandet i 50 ml dimetylformamid og omrørt ved 50°C i 2 timer. Derefter ble 5,0 g dietanolamin satt til reaksjonsblandingen, og den ble omrørt ved 70-80°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og til det således erholdte residuum ble satt 50 ml 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og det ble omrørt. Det organiske lag ble ekstrahert med kloroform, kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroform ble så fjernet ved destillasjon for å gi 2,5 g rått 6-(l-okso-4-dietanolamino-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril i pastaform.
(b) Til 2,5 g 6-(l-okso-4-dietanolaminobutyl)-3,4-dihydrokarbostyril ble satt 30 ml tionylklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Derefter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og 50 ml benzen ble satt til residuet. Prosedyren med konsentrering under redusert trykk ble gjentatt tre ganger for å oppnå 6-(l-okso-4-[di-(2-kloretyl)-amino]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Til denne forbindelse ble satt 1,5 g anilin, 2,2 g kaliumkarbonat og 150 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og det således erholdte residuum ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Det således oppnådde residuum ble separert og renset ved preparativ tynnskiktkromatografi, konsentrert saltsyre ble derefter tilsatt og det ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol-vann for å gi 2,0 g 6-[l-okso-4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid som gule, pulverformige krystaller. Smeltepunkt: 195-196°C.
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 76, og ved å anvende det passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 77-104,som følger: Eksempel 77
6- (l-okso-3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 233-234°C (spaltn.).
Eksempel 78
6-(l-okso-4-[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-monohydrat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra vann).
Smeltepunkt: 266-268°C (spaltn.).
Eksempel 79
6- (l-okso-4-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 240-241°C (spaltn.).
Eksempel 80
6-(l-okso-3-(4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Lysegule, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 224-226°C (spaltn.).
Eksempel 81
6-[1-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]- 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 196-197°C.
Eksempel 82
6-(l-okso-3-[4-(2-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra dimetylformamid-vann). Smeltepunkt: 200-201°C.
Eksempel 83
6-(l-okso-4-[4- (4-bromfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 184-185°C.
Eksempel 84
6- (l-okso-4- [4- (4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-butyl) - 3 , 4-dihydrokarbostyril.
Gule, nållignende krystaller (fra dimetylformamid-vann). Smeltepunkt: 255-256°C (spaltn.).
Eksempel 85
6-(l-okso-4-[4-(4-etoksykarbonylfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 191-192°C.
Eksempel 86
6-(l-okso-3-[4-(2,3-dimety1fenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra konsentrert saltsyre-etanol-vann).
Smeltepunkt: 273-274°C (spaltn.).
Eksempel 87
6-(l-okso-4-[4-(3,5-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 194-195°C.
Eksempel 88
6-(1-okso-2-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-etyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, nållignende krystaller (fra dioksan-vann). Smeltepunkt: 214-215°C.
Eksempel 89
6-(1-okso-2-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-etyl)-karbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-kloroform). Smeltepunkt: 199-200°C (spaltn.).
Eksempel 90
6-(1-okso-2-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 209-210°C (spaltn.).
Eksempel 91
6-(1-okso-2-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 135-136°C.
Eksempel 92
6-(l-okso-4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl) - 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 158-159°C.
Eksempel 9 3
6-(l-okso-4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 200-201°C.
Eksempel 94
6- (l-okso-4- [4- (3,4, 5-^trimetoksyf enyl) -1-piperazinyl ] -butyl) - 3,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra metanol-vann). Smeltepunkt: 261-263°C (spaltn.).
Eksempel 95
6- (l-okso-3-[4-(4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 206-207°C.
Eksempel 96
6- (l-okso-4- [4- (4-acetylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl) - 3, 4-dihydrokarbostyril.
Gule, nållignende krystaller (fra dimetylformamid-vann) . Smeltepunkt: 218-219°C.
Eksempel 97
6-(l-okso-4-[4-(4-metyltiofenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbdstyril.
Lysegule, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 187-188°C.
E ksempel 98
6-(l-okso-3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Lysegule, nållignende krystaller (fra dioksan-vann). Smeltepunkt: 212,5-213°C.
Eksempel 99
6- (l-okso-4-[4-(4-karboksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 264-265°C.
Eksempel 100
6- (l-okso-4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 192-194°C.
Eksempel 101
l-metyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, flak-lignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 164-165°C.
Eksempel 102
6- (l-okso-4-[4-(3,4-metylendioksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 246-248°C (spaltn.).
Eksempel 103 l-allyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 169-170°C.
Eksempel 104
l-benzyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann)..
Smeltepunkt: 171-172°C.
6-[l-okso-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 177-178°C.
6- (l-okso-3- [4 - (1-tet.ralinyl) - 1-piperazinyl ] - propyl) - 3 , 4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 187-188°C.
5-[l-okso-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 195-198°C (spaltn.).
5-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-metanol).
Smeltepunkt: 180-182°C.
5-(l-okso-3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Hvite krystaller (fra metanol-vann).
Smeltepunkt: 223-235°C (spaltn.).
5- (l-okso-3-[4-(2-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
5-(l-okso-3-[4- (4-n-butylfenyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroksyd Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 218-222°C. (spaltn.).
5-(l-okso-3-[4- (2-klorfenyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril
5- (l-okso-3-[4-(2,3-dimetyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monqhydroklorid.
Hvite krystaller (fra metanol-vann).
Smeltepunkt: 231-234°C.
Eksempel 105
(a) 2,5 g 6- (l-okso-4- [di- (2-kloretyl)-amino] -butyl)-3 , ■4-dihydrokarbostyril ble oppløst i 80 ml metanol under omrøring ved romtemperatur. 1,6 g natriumborhydrid ble satt gradvis til blandingen i løpet av 15 minutter og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt 5 ml konsentrert saltsyre, og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet.
Det således erholdte residuum ble oppløst i 10 ml vann, pH i oppløsningen ble regulert til 6-7 ved tilsetning av vandig 2n natriumhydroksydoppløsning, og oppløsningen ble omrørt for å felle ut krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret for å gi 1,4 g 6- (l-hydroksy-4-[bis(2-kloretyl)amino]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril..som et farveløst, pulverformig produkt. (b) 2,5 g 6-(l-hydroksy-4-[bis-kJoretylamino] butyl)-3 , 4-dihydrokarbostyril, 1,5 g anilin og 2,2 g kaliumkarbonat ble blandet i 150 ml etanol og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og det således erholdte residuum ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroform ble fjernet ved destillasjon.
Det således erholdte residuum ble separert og renset ved preparativ tynnskiktkromatografi og omkrystallisert fra isopropanol for å gi 0,2 g 6-[l-hydroksy-4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 167-168°C.
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 105, og ved å anvende det passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 106-116, som følger: Eksempel 106
6-(l-hydroksy-4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra kloroform-eter). Smeltepunkt: 156,5-157°C.
Eksempel 107
6- (l-hydroksy-2-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 215-216°C.
Ek sempel 108
6-(l-hydroksy-2-[4- (3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-karbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol-kloroform). Smeltepunkt: 243-244°C (spaltn.).
Eksempel 109
6-(l-hydroksy-2-[4-(2,3-dimetylfeny1)-1-piperazinyl]-etyl)-karbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol-kloroform). Smeltepunkt: 245-246°C (spaltn.).
Eksempel 110
6-[l-hydroksy-3- (4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 147-148°C.
Eksempel 111
6-(l-hydroksy-4-[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 163-164°C.
Eksempel 112
6-(l-hydroksy-3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol).
Smeltepunkt: 145-147°C
Eksempel 113
6-(l-hydroksy-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 173-175°C (spaltn.).
E ksempel 114
6-(l-hydroksy-3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 171-172°C.
Eksempel 115
l-metyl-6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3.,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 155-156°C.
Eksempel 116 l-benzyl-6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]- 3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 161-162°C.
5-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 158-160°C.
E ksempel 117
(a) 5,0 g 6-(l-okso-2-kloretyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 6,0 g morfolin ble dispergert i 120 ml dioksan og omrørt ved 60 til 70°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble om-rørt med eter, og det uoppløselige materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Derefter ble det uoppløselige materiale oppløse i 80 ml metanol og 10 ml konsentrert saltsyre under oppvarmning, og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra metanol-eter to ganger for å gi 5,9 g 6-(l-okso-2-morfolinoetyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid som et farveløst, pulverformig produkt.
Smeltepunkt: 29Q°C (spaltn.).
(b) 5,0 g 6-(l-okso-2-morfolinoetyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid og 5,0 g m-kloranilin ble blandet i 30 ml konsentrert saltsyre og blandingen ble oppvarmet ved 200-220°C med fjernelse av vann i 6 timer. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen ble 100 ml 5N saltsyre tilsatt og oppløst under oppvarmning under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt og hellet i 100 ml vandig 8N natriumhydroksyd-oppløsning, og det organiske lag ble ekstrahert med kloroform. Kloroformen ble fjernet ved destillasjon, og det således erholdte residuum ble separert og renset ved preparativ silikagel-tynnskiktkromatografi, og derefter omkrystallisert fra dioksan-vann for å gi 0,1<1>5 g 6-(l-okso-2-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-etyl)-3,4-dihydrokarbostyril som lysegule, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 214-215°C.
Elementæranalyse for C2iH22°2N3C1
Beregnet: C 65,71, H 5,78, N 10,95%
Funnet: C 65,98, H 5,62, N 10,78%
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 117, og ved å anvende det passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 118-140 som følger:
E ksempel 118
6-(l-okso-3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 233-234°C (spaltn.).
Eksempel 119
6-(l-okso-4-[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-monohydrat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra vann).
Smeltepunkt: 266-268°C (spaltn.).
Eksempel 120
6-[l-okso-4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Gule, pulverformige krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 195-196°C (spaltn.).
Eksempel 121
6-(l-okso-3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Lys gulaktige, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 224-226°C (spaltn.).
E ksempel 122
6-[1-okso-3-[4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller (etanol-kloroform). Smeltepunkt: 196-197°C.
Eksempel 123
6- (l-okso-3- [4- (2-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyri1.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra dimetylformamid-vann). Smeltepunkt: 200-201°C.
Eksempel 124
6-(l-okso-4-[4-(4-bromfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 184-185°C-
Eksempel 125
6-(l-okso-4-[4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Gule, nållignende krystaller (fra dimetylformamid-vann). Smeltepunkt: 255-256°C (spaltn.).
Eksempel 126
6- (l-okso-3-[4- (2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)- 3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra konsentrert saltsyre-etanol-vann).
Smeltepunkt: 273-274°C (spaltn.).
Eksempel 127
6- (l-okso-4- [4- (3,5-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol).
Smeltepunkt: 194-195°C.
Eksempel 128
6-[l-okso-4- (4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Gulaktige, pulverformige krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 195-196°C (spaltn.).
Eksempel 129
6- (1-okso-2- [4- (2,3-dimety1fenyl)-1-piperazinyl]-etyl) - karbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-kloroform). Smeltepunkt: 199-200°C (spaltn.).
Eksempel 130
6- (l-okso-2-[4- (3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-karbostyril-monohydroklorid. Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol).
Smeltepunkt: 209-210°C (spaltn.).
Eksempel 131
6- (l-okso-2-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 135-136°C.
Eksempel 132
6- (l-okso-4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 158-159°C.
Eksempel 13 3
6- (l-okso-4- [4- (4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydroakrbostyril.
Lysegule, nållignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 200-201°C.
Eksempel 134
6- (l-okso-4-[4- (4-acetylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Gule, nållignende krystaller (fra dimetylformamid-vann). Smeltepunkt: 218-219°C.
Eksempel 135
6-(l-okso-4-[4-(4-karboksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 264-265°C.
Eksempel 136
6- (l-okso-4- [4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 192-194°C.
Eksempel 137
l-metyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 164-165°C.
Eksempel 138 l-heksyl-6-[l-okso-3- (4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, flakligendne krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 142-144°C.
Eksempel 139 l-benzyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (etanol-vann).
Smeltepunkt: 171-172°C.
Eksempel 140 l-allyl-6-[l-okso-3- (4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 169-170°C.
5-[l-okso-3- (4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-metanol). Smeltepunkt: 180-182°C.
5-(l-okso-3-[4- (2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Hvite krystaller (fra metanol-vann).
Smeltepunkt: 223-235°C.
5-(l-okso-3-[4-(2-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
5-(l-okso-3-[4- (4-n-butylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller {fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 218-222°C.
5-(l-okso-3-[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1.
5- (1-okso-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Hvite krystaller (fra metanol-vann).
Smeltepunkt: 231-234°C.
6- [l-okso-3- (4-benzy1-1-piperaziny1)propyl]-3,4-dihydro-karbostryil.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 17.7-178°C.
6-(l-okso-3-[4-(1-tetralinyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbo styril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 187-188°C.
5- [ 1-okso-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)-etyl]-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
smeltepunkt: 195-198°C (spaltn.).
Eksempel 141
1,5 g 6-(l-okso-4-[4-(4-nitrofenyl)-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 0,3 g 5% palladium-kull ble dispergert i 150 ml etanol og katalytisk redusert under 2 kg/cm 2 hydrogengass i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og moderluten ble konsentrert under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra metanol for å gi 0,7 g 6- (l-hydroksy-4-[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril som brune, pulverformige krystaller. Smeltepunkt: 243-245°C.
Elementæranalyse for C2 3H3o°2N4
Beregnet:. C 70,02, H 7,67, N 14,20%
Funnet: C 70,38, H 7,41, N 14,02%.
Eksempel 142
2,0 g 6-(l-okso-4-[4-(4-etoksykarbonylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 0,6 g natriumhydroksyd ble blandet i 70 ml metanol og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt 5 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Residuet ble omkrystallsert fra etanol-vann for å gi 0,6 g 6-(l-okso-4-[4-(4-karboksy-fenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid som farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 267-268°C (spaltn.).
Elementæranalyse for C,.H__,0,N- HC1
J 24 27 4 3
Beregnet: C 62,95, H 6,16, N 9,18%
Funnet: C 62,58, H 6,32, N 9,41%.
Eksempel 14 3
2,8 g 6- (l-hydroksy-3-[4- (2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril ble oppløst i 100 ml dioksan og tilsatt 5 ml konsentrert saltsyre, hvorefter blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet for å gi et residuum. Til residuet ble satt ION NaOH og videre omrørt ved romtemperatur i 30 minutter for at krystaller skulle utfelles. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og derefter omkrystallisert fra etanol-kloroform-aceton
for å gi 6-(3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller. Utbytte: 2,3 g. Smeltepunkt: 174-175°C.
Eksempel 144
2,8 g 6-(l-hydroksy-4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 0,5 g p-toluensulfonsyre ble oppløst i 100 ml dikloretan og blandingen ble derefter tilbakeløpsbehandlet i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet, hvorefter det til det således erholdte residuum ble satt ION NaOH og dietyleter og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. De således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og
separert ved silikagel-kromatografi. Omkrystallisering fra etanol-aceton-kloroform ga 6-(4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-piperazinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller. Utbytte: 1,9 g.
Smeltepunkt: 175-176°C.
Eksempel 145
1,9 g 6-(l-hydroksy-4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril ble oppløst i 50 ml eddiksyre og 2 ml konsentrert saltsyre ble videre satt til oppløsningen. Oppløsningen ble omrørt ved 80°C i 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet for å gi et residuum. Til residuet ble satt ION NaOH og eter, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. De således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og separert ved silikagel-kromatografi. Omkrystallisering fra etanol-kloroform ga 6-(4-[4^(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller. Utbytte: 1,6 g. Smeltepunkt: 175-176°C.
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 145 fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 146-171 som følger: Eksempel 146
6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 186-187°C.
Eksempel 14 7
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-butenyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 187-188°C.
Eksempel 148
6-(3-[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform).
Eksempel 149
6- (3-[4- (3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform) Smeltepunkt: 163-164°C.
Eksempel 150
6- (3- [4- (4-klorfenyl)-1-piperaziriyl]-1-propenyl) -3, 4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller<:>(fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 224,5 - 225,5°C.
Eksempel 151
6- (3- [4- (2-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (frå etanol-kloroform). Smeltepunkt: 188,5-190°C.
Eksempel 152
6- (3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-kloroform). Smeltepunkt: 203-204°C.
E ksempel 153
6- (4-[4- (2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 205-206°C.
Eksempel 154
6-(3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
i Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 155
6-( -[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyri1.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 171,5-172,5°C.
E ksempel 156
6- (4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 202-203°C.
Eksempel 157
6- (3- [4- (2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform). Smeltepunkt: 174-175°C.
Eksempel 158
6- (4-[4- (2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyri1.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform). Smeltepunkt: 175-176°C.
Eksempel 159
6- (4- [4- (2-klor-6-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform).
Smeltepunkt: 179-180°C.
Eksempel 160
6-(3-[4-(4-etoksykarbonylfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 190-192°C.
Eksempel 161
6-(4-[4-(4-metyltiofenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 175,5-177°C.
Eksempel 162
6- (4-[4- (4-acetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 213-215°C.
Eksempel 16 3
6- (3-[4- (4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 196-198°C.
Eksempel 164
6- (3- [4- (2-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl) - 3 , 4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 192-194°C.
Eksempel 165
l-metyl-6-(3-[4-(3-metylfeny1)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Lys gulaktige nållignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 178-179°C.
Eksempel 166 l-benzyl-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 176-179°C.
Eksempel 167 l-allyl-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 168
1- (2-propynyl)-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 158-160°C.
Eksempel 169
6- (3-[4-(3-karboksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 264-266°C.
Eksempel 170
6- (4- [4- (3,4-metylendioksyfenyl)-1-piperazinyl)]-1-butenyl) - 3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 226-228°C.
Eksempel 171
6-[3-metyl-3- (4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 172-173°C.
5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril Farveløse, prismelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 177-180°C.
Eksempel 172
2,8 g 6- (4-klor-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 2,1 g natriumjodid ble oppløst i 40 ml dimetylformamid og omrørt ved 50°C i 1 time. Til denne oppløsningen ble satt 2,7 g 4-(2-klor-6-metylfenyl)-piperazin og 1,5 g trietylamin,
og blandingen ble omrørt ved 50°C i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet for å oppnå et residuum. Til residuet ble satt 10 N NaOH
og eter, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter for at krystaller skulle utfelles. Krystallene ble separert ved silikagel-kromatografi og omkrystallisert fra etanol-aceton-kloroform for å gi 6-(4-[4-(2-klor-6-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller. Utbytte: 2,7 g. Smeltepunkt: 179-180°Cj
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 172 fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 173-195 som følger:
Eksempel 173
6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 186-187°C.
E ksempel. 174
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-butenyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform).
Smeltepunkt: 187-188°C. ■ ■
Eksempel 175
6- (4- [4- (3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller.
Smeltepunkt: 175-176°C.
Eksempel 176
6-(3-[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 151,5 - 152,5°C.
Eksempel 177
6-(3-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 163-164°c.
Eksempel 178
6- (3- [4- (4-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 224,5-225,5°C.
Eksempel 179
6- (3-[4- (2-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 188,5-190°C.
Eksempel 180
6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-kloroform). Smeltepunkt: 203-204°C.
Eksempel 181
6- (4-[4- (2-etoksyfenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 205-206°C.
E ksempel 182
6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 183
6-(4-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 171,5 - 172,5°C.
Eksempel 184
6-(4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 202-203°G.
Eksempel 185
6- (3- [4- (2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl) - 3 , 4-dihydrokarbostyri1.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform).
Smeltepunkt: 174-175°C.
Eksempel 186
6- (4- [4- (2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform).
Smeltepunkt: 175-176°C.
E ksempel 187
6-(3-[4-(4-etoksykarbonylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 190-192°C.
E ksempel 188
6-(4-[4-(4-metyltiofenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 175,5-177°C.
Eksempel 189
6-(4-[4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 213-215°C.
Eksempel 190
6-(3-[4-(4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 196-198°C.
Eksempel 191
6- (3- [4- (2-hydroksyfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 192-194°C.
Eksempel 192
l-metyl-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Lys gulaktige, nållignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 178-179°C.
Eksempel 19 3 l-benzyl-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 176-179°C.
Eksempel 19 4 l-allyl-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl) - 3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse,. nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 195
1-(2-propinyl)-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 158-160°C.
5- [3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 177-180°C.
Eksempel 196
5,0 g 6-(1-okso-3-[4- (3-tolyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril ble suspendert i 250 ml metanol, 2,5 g natriumborhydrid ble satt langsomt til denne oppløsningen under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Derefter ble 10 ml aceton satt til blandingen, og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Til det således erholdte residuum ble satt ION NaOH og eter, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. De således dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, suspendert i 250 ml dioksan og derefter tilsatt 10 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 15 minutter og derefter konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Det således erholdte residuum ble separert ved silikagel-kromatografi og omkrystallisert fra etanol for å gi 6- (3-[4- (3-tolyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller.
Utbytte: 2,9 g. Smeltepunkt: 167-168°C.
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 196, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 197-221 som følger: E ksempel 197
6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 186-187°C.
Eksempel 198
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-butenyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 187-188°C.
Eksempel 199
6-(4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller . (fra
Smeltepunkt: 175-176°C.
Eksempel 200
6- (4- [4- (3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 233-235°C.
Eksempel 201
6- (4- [4- (2-klor-6-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller.
Smeltepunkt: 179-180°C.
Eksempel 202
6- (4-[4- (4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 213-215°C.
E ksempel 203
6- (3-[4- (4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 196-198°C.
Eksempel 204
6-(3-[4-(2-hydroksyfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 192-194PC.
Eksempel 205
l-metyl-6-(3-[4- (3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Lysegule, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 178-179°C.
Eksempel 206 l-benzyl-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 176-179°C.
Eksempel 207
1-al ly 1-6- (3- [ 4- (3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril^monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 208
1-(2-propinyl)-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 158-160°C.
Eksempel 209
6-(4-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 171,5-172,5°C.
Eksempel 210
6-(4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 202-203°C.
Eksempel 211.
6-(3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform). Smeltepunkt: 174-175°C.
Eksempel 212
6- (4- [4- (2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform).
Smeltepunkt: 175-176°C.
Eksempel 213
6- (4- [4- (2-klor-6-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform).
Smeltepunkt: 179-180°C.
Eksempel 214
6- (3- [4- (4-etoksykarbonylfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform)'. Smeltepunkt: 190-192°C.
Eksempel 215
6-(4-[4-(4-metyltiofenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 175,5-177°C.
Eksempel 216
6—(3—[4—(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 151,5-152,5°C.
E ksempel 217
6-(3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 163-164°C.
Eksempel 218
6-(3-[4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 224,5-225,5°C.
Eksempel 219
6-(3-[4-(2-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra'etanol-kloroform). Smeltepunkt: 188,5-190°C.
Eksempel 220
6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)- 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-kloroform).
Smeltepunkt: 203-204°C.
Eksempel 22l
6- (4-[4- (2-etoksyfenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform).
Smeltepunkt: 205-206°C.
5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-propenyl-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 177-180°C.
Eksempel 222
1,57 g 6-[l-hydroksy-4-(4-fenyl-1-piperazinyl-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril og L,2 g palladium-sort ble suspendert i 100 ml dioksan, 10 ml konsentrert saltsyre ble derefter tilsatt, og blandingen ble katalytisk hydrogenert under 1,5 - 3,0 kg/cm<2> hydrogengass ved 80-90°C. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble tørret under redusert trykk. Til det således erholdte resiuum ble satt 10 NaOH og eter, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. De dannede krystallene ble oppsamlet ved filtrering, separert ved silikagel-kromatografi og derefter omkrystallisert fra isopropanol-diisopropyleter for å gi 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl) butyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Utbytte: 0,60 g (40%). Farveløse, prismelignende krystaller. Smeltepunkt: 151-152°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 222, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 223-239, som følger: Eksempel 22 3
6- (4-(4- (3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller (isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 138,5-139,5°C
Eksempel 224
6-(4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 234-235°C.
Eksempel 225
6- [4- (4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 150,5-151,5°C.
Eksempel 226
6-(4-[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 128,5-129,5°C.
E ksempel 227
6-(4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 149-150°C.
Eksempel 228
6-(3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 141,5-142,5°C.
Eksempel 22 9
6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra dietyleter). Smeltepunkt: 122-123°C.
Eksempel 230
6-(4-[4-(2-etoksyfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 131,5-132,5°C.
Eksempel 231
6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 116-117°C.
Eksempel 2 32
6-(4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 160-161°C.
Eksempel 2 33
6-(3-[4-2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 145-146°C.
Eksempel 234
1- (3-fenylpropyl)-6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, platelignende krystaller (fra aceton-vann). Smeltepunkt: 117-118°C.
Eksempel 235
l-isopentyl-6-(3-[4-(2-etoksyfeny1)-1-piperazinyl)-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, platelignende krystaller (aceton-vann). Smeltepunkt: 150-151°C.
E ksempel 2 36
6-(4-[4-(2-hydroksyfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 167-169°C.
E ksempel 237
6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 136,5-137,5°C.
Eksempel 238
6-(3-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Gulaktige, nållignende krystaller (fra isopropylalkohol). Smeltepunkt: 189-192°C.
Eksempel 239
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-karbostyril-monohydroklorid. Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 233-235°C.
5- [3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 2 3Q-2 3 3°C.
Eksempel 240
2,5 g 6-(4-klorbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 1,8 g natriumjodid ble blandet i 80 ml aceton og omrørt ved 50°C
i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble derefter satt 80 ml dimetylformamid, aceton ble fjernet ved destillasjon og 2,0 g 4-(4-tolyl)piperazin og 2,0 g trietylamin ble satt til reaksjonsblandingen og omrørt ved 70-80°C i'5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for
å gi et residuum. Til residuet ble satt 50 ml 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonat og omrørt. Det således dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret. Omkrystallisering fra isopropanol-diisopropyleter ga 3,1 g 6- (4-[4-(4-tolyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller med smeltepunkt 160-161°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 240, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 241-257 som følger: Eksempel 241
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismeligende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 151-152°C.
Ek sempel 242
6-(4-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 138,5-139,5°C.
Eksempel 243
6- (4- [4- (2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 234-235°C.
E ksempel 244
6- [4- (4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 150,5-151,5°C.
Eksempel 24 5
6-(4-[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 128,5-129,5°C.
Eksempel 246
6- (4- [4- (3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter). Smeltepunkt: 149-150°C.
Eksempel 247
6- (3- [4- (3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 141,5-142,5°C.
Eksempel 248
6- (3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra dietyleter). Smeltepunkt: 122-123°C.
Eksempel 249
6-(4-[4-(2-etoksyfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 131,5-132,5°C.
Eksempel 250
6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 116-117°C.
Eksempel 251
6-(3-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 145-146°C.
Eksempel 252
1-(3-fenylpropyl)-6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl) -3,4-dihydrokarbostyril-irtonooksalat.
Farveløse, platelignende krystaller (fra aceton-vann).
Smeltepunkt: 117-118°C.
Eksempel 253
l-isopentyl-6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3 , 4-dihydrokarbostyril-monooksalat. Farveløse, platelignende krystaller (fra aceton-vann).
Smeltepunkt: 150-151°C.
E ksempel 254
6-(4- [4-(2-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 167-169°C.
Eksempel 255
6-[3- (4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro-karbostyril. Farveløse, platelignende krystaller (isopropylalkohol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 136,5-137,5°C.
Eksempel 256
6- (3- [4- (4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Gulaktige, nållignerfde krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 189-192°C.
Eksempel 2 57
6- [4- (4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-karbostyril-monohydrbklorid. Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 233-235°C.
5- [3- (4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 230-233°C.
E ksempel 258
1,0 g 6-(4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 0,2 g palladium-sort ble suspendert i 100 ml dioksan og blandingen ble katalytisk hydrogenert under normalt trykk ved vanlig temperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble tørret under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol-diisopropyleter for å gi 6-(4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller.
Utbytte: 0,7 g. Smeltepunkt: 160-161°C.
Eksempel 259
2,3 g 6-(3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 0,2 g platina-sort ble suspendert i 100 ml metanol og suspensjonen ble katalytisk hydrogénert under 2 til 4 atmosfærer hydrogengass ved normal temperatur. Efter at katalysatoren var fjernet ved filtrering ble filtratet tørret under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol-diisopropyleter for å gi 6-(3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farve-løse, prismelignende krystaller. Utbytte: 1,3 g.
Smeltepunkt: 145-146°C.
Eksempel 260
0,37 g 6-(4-[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 0,1 g 10% palladium-kull ble suspendert i 40 ml vann, 0,2 ml konsentrert saltsyre ble derefter satt til suspensjonen og blandingen ble katalytisk hydrogénert under 5 atmosfærer hydrogengass ved normal temperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, ION NaOH og eter ble satt til filtratet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Det således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra isopropanol for å gi 6- (4-[4- (2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller. Utbytte: 0,27 g. Smeltepunkt: 129-130°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 260, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 261-277, som følger:
Eksempel 261
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 151-152°C.
Eksempel 262
6-(4-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flak-lignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 138,5-139,5°C.
Eksempel 26 3
6-(3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 234-235°C.
Eksempel 264
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 150,5-151,5°C.
Eksempel 26 5
6-(4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 149-150°C.
Eksempel 266
6-(3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 141,5-142,5°C.
Eksempel 267
6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra dietyleter). Smeltepunkt: 122-123°C.
Eksempel 268
6- (4- [4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 131,5-132,5°C.
Eksempel 269
6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 116-117°C.
Eksempel 2 70
6-(4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 160-161°C.
Eksempel 271
6-(3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 145-146°C.
Eksempel 272
1-(3-fenylpropyl)-6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, plateformige krystaller (fra aceton-vann). Smeltepunkt: 117-118°C.
i Eksempel 273
l-isopentyl-6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, plateformige krystaller (fra aceton-vann). Smeltepunkt: 150-151°C.
Eksempel 274
6-(4-[4-(2-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 167-169°C.
E ksempel 275
6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, platelignende krystaller (isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 136,5-137,5°C
Eksempel 276
6-(3-[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Gule, nållignende kryetaller (fra isopropanol).
Smeltepunkt: 189-192°C.
E ksempel 277
6-(4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-karbostyril-monohydroklorid. Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 233-235°C.
5-[3- (4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 230-233°C.
Eksempel 278
2,0 g 6-(l-okso-3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid og 0,4 g palladium-sort ble suspendert i 100 ml vann og suspensjonen ble katalytisk hydrogénert under hydrogengass ved 3 atmosfærer ved 80°C. Derefter ble 5 ml konsentrert saltsyre satt til reaksjonsblandingen og. den katalytiske hydrogenering fortsatt. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og det således erholdte filtrat ble nøytralisert ved tilsetning av vandig ION NaOH-oppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformen ble fjernet ved destillasjon, og det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi. Omkrystallisering fra
eter ga 6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3 ,4-dihydrokarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller. Utbytte: 0,8 g. Smeltepunkt: 122-123°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 278, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 279-294, som følger: Eksempel 279
6- [4- (4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 151-152°C
Eksempel 2 80
6- (4- [4- (3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 138,5-139,5°C.
Eksempel 281
6- (4- [4- (2 , 3-dimetylf enyl) -1-piperazinyl ] -bjutyl) -3 , 4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 234-235°C.
E ksempel 282
6-[4- (4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 150,5-151,5°C.
Eksempel 2 83
6- (4- [4- (2-klorfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 128,5-129,5°C.
Eksempel 284
6-(4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 149-150°C.
Eksempel 285
6-(3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 141,5-142,5°C.
Eksempel 286
6-(4-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 131,5-132,5°C.
Eksempel 287
6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 116-117°C.
Eksempel 2 88
6-(4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter)..
Smeltepunkt: 160-161°C.
Eksempel 289
6- (3- [4- (2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 145-146°C.
Eksempel 290
1-(3-fenylpropyl)-6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, platelignende krystaller (fra aceton-vann). Smeltepunkt: 117-118°C.
Eksempel 291
l-isopentyl-6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, platelignende krystaller.
Smeltepunkt: 150-151°C.
Ek sempel 292
6-(4-[4-(2-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 167-169°C.
Eksempel 293
6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 136,5-137,5°C.
Eksempel 294
6-(3-[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril .
Gulaktige, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 189-192°C.
5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 230-233°C.
Eksempel 295
2,88 g 6-(4-morfolinobutyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 10 ml anilin ble innelukket i et forseglet rør og oppvarmet ved 170-200°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk ved fjernelse av anilin, og det således erholdte
residuum ble separert og renset ved silikagelkromatografi. Omkrystallisering fra isopropanol-diisopropyleter ga 0,36 g 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller med smeltepunkt 151-152°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i eksempel 295, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 296-342, som følger: E ksempel 296
6-(3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 174-175°C.
Eksempel 297
6-(4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyrili
Farveløse, prismelignende krystaller.
Smeltepunkt: 175-176°C.
Eksempel 298
6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 186-187°C.
Eksempel 299
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-butenyl]- 3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 187-188°C.
Eksempel 300
6-(3-[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 151,5-152,5°C.
Eksempel 301
6-(3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform).
Smeltepunkt: 163-164°C. s
Eksempel 302
6-(3-[4-(4-klorfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 224,5-225,5°C.
Eksempel 303
6-(3-[4-(2-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: ia8,5-190°C.
Eksempel 304
6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-kloroform). Smeltepunkt: 203-204°C.
Eksempel 305
6-(4-[4-(2-etoksyfeny1)-1-piperazinyl]-1-butenyl)- 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 205-206°C.
Eksempel 306
6- (3- [4- (3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 307
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-karbostyril-monohydroklorid. Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 233-235°C.
Eksempel 308
6-(4-[4~(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 171,5-172,5°C.
Eksempel 309
6- (4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 202-203°C.
Eksempel 310
6- (3- [4- (2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform). Smeltepunkt: 174-175°C.
Eksempel 311
6- (4- [4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform).
Smeltepunkt: 175-176°C.
Eksempel 312
6- (4-[4~ (2-klor-6-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform).
Smeltepunkt: 179-180°C.
Eksempel 313
6- (3- [4- (4-etoksykarbonylfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 190-192°C.
Eksempel 314
6-(4-[4-(4-metyltiofenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 175,5-177°C.
Eksempel 315
6- (4- [4- (4-acetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydro-karbostyri1.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 213-215°C.
Eksempel 316
6- (3-[4- (4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 196-198°C.
Eksempel 317
6- (3- [4- (2-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3 , 4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (etanol-kloroform). Smeltepunkt: 192-194°C.
Eksempel 318
l-metyl-6- (3- [4- (3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Lys gulaktige, nållignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 178-179°C.
Eksempel 319 l-benzyl-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 176-179°C.
Eksempel 320 l-allyl-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 321
1-(2-propynyl)-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monboksalat. Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 158-160°C.
Eksempel 322
6- (3- [4- (3-karboksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 264-266°C.
Eksempel 323
6-(4-[4-(3,4-metylendioksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 226-228°C.
Eksempel 324
6- [ 3-me tyl-3- (4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 172-173°C.
E ksempel 32 5.
6-(4-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 138,5-139,5°C.
Eksempel 326
6-(4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 234-235°C.
Eksempel 327
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter).
Smeltepunkt: 150,5-151,5°C.
Eksempel 328
6-(4-[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 128,5-129,5°C.
Eksempel 329
6-(4-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dlhydro-karbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 149-150°C.
Eksempel. 3 30
6-(3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 141,5-142,5°C.
Eksempel 331
6- (3- [4- (2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl) -3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra dietyleter). Smeltepunkt: 122-123°C.
Eksempel 332
6- (4-[4- (2-etoksyfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 131,5-132,5°C.
Eksempel 333
6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 116-117°C.
Eksempel 334
6-(4-[4-(4-metylfeny1)-1-piperazinyl]-butyl)- 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 160-161°C.
Eksempel 335
6-(3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 145-146°C.
Eksempel 3 36
1- (3-fenylpropyl)-6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, platelignende krystaller (fra aceton-vann).. Smeltepunkt: 117-118°C.
Eksempel 337
l-isopentyl-6- (3-[4- (2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, platelignende krystaller (fra aceton-vann). Smeltepunkt: 150-151°C.
Eksempel 338
6- (4- [4- (2-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 167-169°C.
Eksempel 339
6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 136,5-137,5°C.
Eksempel 340
6-(3-[4- (4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Gulaktige, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 189-192°C.
Eksempel 341
6-(4-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-karbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 225-228°C.
E ksempel 342
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 233-235°C.
5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 177-180°C.
5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 230-233°C.
Eksempel 34 3
2,87 g 6-(3-piperazinylpropyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 2,0 g p*-bromnitrobenzen, 0,8 g kaliumkarbonat og 0,2 g kobberpulver ble blandet i 80 ml 3-metoksybutanol og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Derefter ble 3 g aktivt kull satt til reaksjonsblandingen og den ble filtrert med Celite, hvorefter moderluten ble konsentrert under redusert
trykk for å gi et residuum. Residuet ble renset ved silikagel-kromatograf i og omkrystallisert fra isopropanol for å gi 0,55 g 6-(3-[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril som gulaktige,.nållignende krystaller med smeltepunkt
189-192°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 343, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 344-389 som følger: E ksempel 344
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 151-152°C.
Eksempel 3 45
6-(4-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)- 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 138,5-139,5°C.
E ksempel 346
6-(4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 234-235°C.
Eksempel 347
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 150,5-151,5°C.
Eksempel 34 8
6-(4-[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krytsaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 128,5-129,5°C
Eksempel 349
6- (4-[4- (3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 149-150°C.
Eksempel 350
6-(3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 141, 5-142 ,;5°C.
Eksempel 351
6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra dietyleter). Smeltepunkt: 122-123°C.
Eksempel 352
6- (4- [4- (2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 131,5-132,5°C.
Eksempel 353
6-(3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller
Smeltepunkt: 116-117°C.
Ek sempel 354
6-(4-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 160-161°C.
Eksempel 355
6-(3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 145-146°C.
Eksempel 3 56
1-(3-fenylpropyl)-6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)- 3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, platelignende krystaller (fra aceton-vann). Smeltepunkt: 117-118°C.
Eksempel 357
l-isopentyl-6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, platelignende krystaller (fra aceton-vann). Smeltepunkt: 150-151°C.
E ksempel 358
6- (4-[4- (2-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 167-169°C.
Eksempel 359 ^
6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 136,5-137,5°C.
Eksempel 360
6-(4-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-karbostryil. Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
^Smeltepunkt: 225-228°C.
Eksempel 361
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-butenyl]-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 233-235°C.
Eksempel 36 2
6-(3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 174-175°C.
E ksempel 36 3
6-(4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller.
Smeltepunkt: 175-176°C.
Eksempel 364
6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 186-187°C.
Eksempel 365
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-butenyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 187-188°C.
Eksempel 366
6-(3-[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 151,5-152,5°C.
Eksempel 367
6- (3- [4- (3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (etanol-kloroform). Smeltepunkt: 163-164°C.
E ksempel 368
6- (3- [4- (4-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 224,5-225,5°C.
Eksempel 369
6- (3-[4- (2-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 188,5-190°C.
Eksempel 370
6- (3- [4- (2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol-kloroform). Smeltepunkta 203-204°C.
Eksempel 371
6- (4- [4- (2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform).
Eksempel 372 ■' <■'• ", "■
6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)- 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 373
6-(4-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 171,5-172,5°C.
Eksempel 374
6-(4-[4- (4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 202-203°C.
Eksempel 375
6- (3-[4- (2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform). Smeltepunkt: 174-175°C.
Eksempel 376
6- (4-[4- (2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform).
Smeltepunkt: 175-176°C.
Eksempel 377
6-(4-[4-(2-klor-6-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-aceton-kloroform).
Smeltepunkt: 179-180°C.
Eksempel 378
6-(3-[4-(4-etoksykarbonylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril•
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 190-192°C.
Eksempel 379
6- (4- [4- (4-metyltiofenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl) - 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 175,5-177°C.
Eksempel 380
6- (4- 14- (4-acetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 213-215°C.
Eksempel 381
6- (3- [4- (4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 196-198°C.
Eksempel 3 82
6- (3-[4- (2-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 192-194°C.
Eksempel 383
l-metyl-6- (3- [4- (3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydroka-bostyril-monooksalat.
Gulaktige, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 178-179°C.
Eksempel 384 l-benayl-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarobstyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 176-179°C.
Eksempel 385
1-ally1-6- (3-[4- (3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 386
1- (2-propynyl)-6-(3-[4-(3-metylfeny1)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 158-160°C.
E ksempel 387
6- (3- [4- (3-karboksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl) - 3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 264-266°C.
Eksempel 388
6-(4-[4-(3,4-metylendioksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 226-228°C.
E ksempel 389
6-[3-mety1-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydro-karbos tyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 172-173°C.
Eksempel 390
1,8 g 6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-2-propenyl) - 3,4-dihydrokarbostyril og 0,25 g natriumhydrid (50% i mineralolje) ble blandet i 60 ml dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvorefter 0,7 g benzyl-klorid ble satt til reaksjonsblandingen og denne ble omrørt ved
romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 150 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning og ekstrahert med kloroform, kloroformlaget ble vasket med vann og tørret,
og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Det således erholdte residuum ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og det således erholdte oljeaktige stoff ble oppløst i 20 ml aceton, hvorefter, under omrøring, pH i oppløsningen ble regulert til 3-4 ved tilsetning av 5% oksalsyre-aceton-oppløsning for å oppnås et bunnfall. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og derefter omkrystallisert fra etanol for å gi 2,2 g 1-benzy1-6- (3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-2-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat som farveløse, nållignende krystaller med smeltepunkt 176-178°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i
eksempel 390 fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 391-393 som følger: Eksempel 391
l-metyl-6 - (3- [4- (3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-2-propenyl) - 3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Lyserøde, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 178-179°C.
Eksempel 392 l-^allyl-6- (3- [4- (3-metylf enyl)-1-piperazinyl ]-2-propenyl)-3 , 4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 393
1- (2-propynyl)-6-(3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-2- propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 158-160°C.
Eksempel 394
0,94 g 6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 0,12 g natriumhydrid (50% i mineralolje) ble suspendert i 40 ml dimetylformamid og omrørt ved rom-
temperatur i 2 timer. Derefter ble 0,37 g isoamylbromid tilsatt til reaksjonsblandingen, og den ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i mettet, vandig natriumkloridoppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten ble tørret under reduser trykk og det således erholdte residuum ble separert og renset ved silikagel-kromatograf i . Det rensede produkt ble overført til oksalatet og omkrystallisert fra aceton-vann for å gi l-isopentyl-6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat som farveløse, platelignende krystaller. Utbytte: 0,51 g.
Smeltepunkt: 150-151°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 394, fikk man forbindelsen angitt i eksempel 395 som følger: Eksempel 395
1-(3-fenylpropyl)-6-(3-[4-(2-etoksyfenyl)-l-piperazinyl]~ propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, platelignende krystaller (fra aceton-vann). Smeltepunkt: 117-118°C.
Eksempel 396
2,45 g 6-(4-klor-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 1,6 g natriumjodid ble dispergert i 60 ml aceton og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Derefter ble 80 ml dimetylformamid satt til reaksjonsblandingen og aceton ble fjernet under redusert trykk. Til denne reaksjonsblandingen ble satt 2,2 g 4-(2-etoksyfenyl)-piperazin og 2 ml trietylamin og omrørt ved 70-80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og til det således erholdte residuum ble satt 80 ml 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og omrørt, det organiske lag ble derefter ekstrahert med kloroform og kloroformlaget vasket med vann, tørret og kloroform fjernet ved destillasjon. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra metanol for å gi 3,1 g 6-(4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-karbostyril som farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 225-228°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i
eksempel 396 fikk man forbindelsen angitt i eksempel 397 som følger: Eksempel 397
6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 233-235°C.
Eksempel 398
1,5 g 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-butenyl]-karbostyril og 0,3 g 10% palladium-kull ble dispergert i 120 ml etanol og blandingen ble katalytisk redusert i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og moderluten ble konsentrert under redusert trykk, og det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra etanol og 0,8 g 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-karbostyril ble erholdt som farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 159-162°C.
Eksempel 399
2,0 g 6-(4-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 3,5 g DDQ ble blandet i 20 ml benzen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter konsentrert under redusert trykk og det således erholdte residuum ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vandig 5%ig NaHC^-oppløsning
tre ganger og derefter med vann to ganger og tørret. Kloroform ble fjernet ved destillasjon, og det erholdte residuum ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og omkrystallsert fra metanol for å gi 0,12 g 6-(4-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-karbostyril som farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 225-228°C.
Eksempel 400
2,4 g 6-(l-okso-3-klorpropyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 1,6 g natriumjodid ble blandet i 60 ml isopropanol og omrørt ved 40-50°C i 2 timer. Derefter ble 2,2 g 4-benzylpiperidin og 3,0 g DBU satt til reaksjonsblandingen og denne ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 100 ml vandig 5%ig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det uoppløselige stoff som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, og derefter omkrystallisert fra etanol for å gi 1,8 g 6-[l-okso-3- (4-benzyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril som lysegule, platelignende krystaller. Smeltepunkt: 170-171°C.
E ksempel 401
2,4 g 6-(l-okso-3-klorpropyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 3,6 g 4-fenyl-4-hydroksypiperidin ble blandet i 80 ml xylen og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet, og det således erholdte residuum ble oppløst i 100 ml kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vandig 5%ig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning to ganger og med vann to ganger, og derefter tørret med vannfritt natriumsulfat, og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Til det således erholdte residuum ble satt eter-heksan, og uoppløselig stoff ble oppsamlet ved filtrering og derefter omkrystallisert fra etanol-kloroform for å gi 1,7 g 6- [l-okso-4-(4-fenyl-4-hydroksy-l-piperidyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, flaklignende krystaller. Smeltepunkt: 196-197°C.
Eksempel 402
2,6 g 6-(l-okso-4-klorbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1,2 g pyridin og 2,7 g 4-fenyl-4-acetyl-piperidin ble blandet i 30 ml dimetylformamid og omrørt ved 70-80°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 100 ml vandig 5%ig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og det organiske lag ble ekstrahert med kloroform, hvorefter kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra etanol for å gi 6-[l-okso-4-(4-feny1-4-acetyl-1-piperidyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril som lysegule, platelignende krystaller. Utbytte: 2,1 g. Smeltepunkt: 166-167°C.
Eksempel 403
5,0 g 6-(l-okso-3-klorpropyl)-3,4-dihydrokarbostyril og
7,5 g natriumjodid ble dispergert i 120 ml vannfritt dimetyl-
formamid, og blandingen ble omrørt ved 50-60°C i 2 timer. Derefter ble 8,1 g 4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin og 5 ml trietylamin satt til reaksjonsblandingen, og den ble omrørt ved 50-60°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å gi et residuum. 80 ml vandig 5%ig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble derefter satt til residuet, det ble ekstrahert med kloroform og kloroformlaget ble vasket med vann og tørret og kloroform ble derefter fjernet ved destillasjon. Omkrystallisering fra etanol ga 6,0 g 6-[l-okso-3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril som lysegule, platelignende krystaller.
Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 404
5,0 g 6-(l-okso-4-klorbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 3,5 g natriumjodid ble blandet i 100 ml aceton, og blandingen ble omrørt ved 40-50°C i 5 timer. Til denne reaksjonsblanding ble derefter satt 80 ml dimetylformamid og aceton ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til reaksjonsblandingen ble derefter satt 5,0 g 4-fenylpiperidin og 5 g trietylamin,
og blandingen ble omrørt ved 70-80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og 50 ml vandig 5%ig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til residuet for å oppnå rå krystaller. Rå-krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, derefter dispergert i 80 ml kloroform og omrørt ved romtemperatur i 1,0 timer. Det uoppløselige materiale i kloroformoppløsningen ble fjernet, og kloroformen ble fjernet ved destillasjon. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra etanol for å gi 5,6 g 5- [l-okso-4-(4-fenyl-1-piperidyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril som lysegule, platelignende krystaller. Smeltepunkt: 167-168°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 404 og ved å anvende det passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 405-427, som følger: Eksempel 405
6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 183-184°C.
Eksempel 406
6-[l-okso-4-(4-benzyl-l-piperidyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 120-121°C.
Eksempel 407
6- [l-okso-3- (4-benzyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 170-171°C.
Eksempel 408
6- [l-okso-4- (4-fenyl-4-hydroksy-1-piperidyl)-butyl] - 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 196-197°C.
Eksempel 409
6- [l-okso-3- (4-fenyl-4-hydroksy-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-etylacetat). Smeltepunkt: 205-206°C.
Eksempel 410
6- (l-okso-4-[4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-1-piperidyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, flaklignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 210-211°C.
Eksempel 411
6-[l-okso-4-(4-fenyl-4-acetyl-1-piperidyl)-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 166-167°C.
E ksempel 412
6- (l-okso-4-[4-(2-benzimidazolinon-l-yl)-1-piperidyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 247-248°C.
Eksempel 413
6- (l-okso-3- [4- (2-benzimidazolinon-l-yl)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol-kloroform). Smeltepunkt: 242-243°C (spaltn.).
Eksempel 414
6-[l-okso-4-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 170-171°C.
Eksempel 415
6- [l-okso-3- (4-feny1-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl] - 3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 416
6- (l-okso-4- [4- (4-klorfenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 188-189°C.
Eksempel 417
l-isopentyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, glimmer-lignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 205-206°C (spaltn.).
Eksempel 418 l-allyl-6-[l-okso-3- (4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydro-karbos tyri 1-monohydroklor id.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 198-199°C (spaltn.).
Eksempel 419
1-(2-propynyl)-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 203-204°C (spaltn.).
Eksempel 420
1-(3-fenylpropyl)-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 164-165°C.
Eksempel 421
l-metyl-6-[l-okso-3- (4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydro-karbos ty r i 1-monohydroklor id .
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 213-214°C (spaltn.).
Eksempel 422
6-(l-okso-3-[4-(4-klorfenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril•1/4 hydrat.
Lysegule, flaklignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 170-171°C.
Eksempel 423
6-(l-okso-4-[4-(4-klorfenyl-4-hydroksy-l-piperidyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, flaklignende krystaller (fra etanol-kloroform). Smeltepunkt: 210-211°C.
Eksempel 424
6-(l-okso-4-[4-(3,5-dimetylfenyl)-1-piperidyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, pulverformige krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 171-172°C.
6- (l-okso-3-[4-(4-metylfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, glimmer-lignende krystaller (metanol-vann). Smeltepunkt: 189-190°C.
6-(l-okso-3-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 181-182°C.
6- (l-okso-3-[4-(3-metylfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 152-153°C.
6- (l-okso-3-[4-(3,5-dimetoksyfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridy1]-propyl)- 3,4-dihydrokarbostyril.
6- (l-okso-3-[4-(2-metoksyfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, nållignende krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 155-156°C.
7- [l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol)
Smeltepunkt: 171-173°C.
7-(1-okso-3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydro-karbos ty r i 1-monohydroklor id.
Hvite krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 212-216°C (spaltn.).
7-(l-okso-3-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
7-(l-okso-3-[4-(2,4-dimetylfenyl)-l-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Hvite krystaller (fra metanol-vann).
Smeltepunkt: 226-229°C.
Eksempel 425
6-[l-okso-2-(4-fenyl-1-piperidyl)-butyl]-karbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 189-190°C.
Eksempel 426
6-[l-okso-2-(4-benzyl-1-piperidyl)-butyl]-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 178-179°C.
E ksempel 427
6-[l-okso-2 - (4-feny1-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-butyl]-karbostyri1-monohydroklorid.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 190-191°C.
Eksempel 42 8
1,8 g 6-[ 1-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 0,24 g natriumhydrid (50% i mineralolje) ble blandet i 50 ml dimetylformamid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Derefter ble 0,8 g metyljodid tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 150 ml mettet, vandig natriumklorid,oppløsning, og det organiske lag ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og
kloroform ble fjernet ved destillasjon. Det således erholdte residuum ble isolert og renset ved preparativ tynnskiktkromatografi, og det ønskede produkt ble overført til hydrokloridet og derefter omkrystallisert fra etanol-vann for å gi 1,5 g l-metyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid som lysegule, platelignende krystaller. Smeltepunkt: 213-214°C (spaltn.).
Ved en metode lik den som er beskrevet i eksempel 428 og ved å anvende et passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 429-432 som følger: Eksempel 429 l-isopentyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse, glimmerlignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 205-206°C (spaltn.).
Eksempel 430
1-ally1-6-[1-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydro-karbos ty r i 1-monohydroklor id.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 198-199°C (spaltn.).
Eksempel 431
1-(2-propynyl)-6-[l-okso-3-(4-fenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 203-204°C (spaltn.).
Eksempel 432
1-(3-fenylpropyl)-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-ropyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 164-165°C.
Eksempel 4 33
2,6 g 6-(l-hydroksy-3-klorpropyl)-3,4-dihydrokarbostyril og 1,8 g natriumjodid ble blandet i 60 ml dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Derefter
ble 2,0 g trietylamin og 2,5 g 4-fenylpiperidin satt til blandingen, og det ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 200 ml vandig l%ig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroform ble fjernet ved destillasjon. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2,5 g 6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, platelignende krystaller.
Smeltepunkt: 155,5-156,5°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 433, og ved å anvende det passende utgangsmateriale, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 434-437 som følger: Eksempel 434
6-[l-hydroksy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 168-169°C.
Eksempel 4 35
6- [l-hydroksy-3-(4-fenyl-4-hydroksy-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller . (fra etanol).
smeltepunkt: 102-103°C.
Eksempel 436
6-[l-hydroksy-3-(4-feny1-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]- 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 144-145°C.
Eksempel 4 37
6- (l-hydroksy-3-[4- (4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
smeltepunkt: 169-170°C.
6- (l-hydroksy-3-[4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 169-170°C.
6-(l-hydroksy-3-[4-(3-metylfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
smeltepunkt: 142-143°C.
6- (l-hydroksy-3-[4-(4-metylfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl] -propyl) -3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, glimmerlignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 159-160°C.
7- [l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 146-149°C.
Eksempel 4 38
■1,9 g 6-[l-okso-3-(4-fenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 0,5 g palladium-sort ble dispergert i 80 ml vann, og dispersjonen ble omrørt under hydrogengass ved 2 atmosfærers trykk ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne palladium-sort, og moderluten ble konsentrert under redusert trykk, hvorefter
det således erholdte residuum ble krystallisert ved tilsetning av en liten mengde etanol. De således erholdte råkrystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol for å gi 1,4 g 6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, platelignende krystaller. Smeltepunkt: 155,5-156°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 438, og ved å anvende et egnet utgangsmateriale, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 439-441 som følger: Eksempel 439
6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-4-hydroksy-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 102-103°C.
Eksempel 440
6-[l-hydroksy-3-(4-feny1-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 144-145°C.
Eksempel 441
6- (l-hydroksy-3- [4- (4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 169-170°C.
Eksempel 442
2,2 g 6-[1-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1 og 0,6 g 5% palladium-kull ble dispergert i 80 ml etanol og omrørt under hydrogengass ved 2 atmosfærer ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne palladium-sort, og moderluten ble konsentrert under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra etanol for å gi 1,5 g 6-[ 1-hydroksy-3-(4-feny1-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, platelignende krystaller. Smeltepunkt: 155,5-156°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 442 fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 443-445 som følger: Eksempel 443
6-[l-hydroksy-3-(4-feny1-4-hydroksy-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 102-103°C.
Eksempel 444
6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol) .-
Smeltepunkt: 144-145°C.
Eksempel 445
6-(l-hydroksy-3-[4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl] -propyl) -3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 169-170°C.
Eksempel 446
1,9 g 6-[l-okso-3-(4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 1,0 g litiumaluminiumhydrid ble dispergert i 80 ml vannfritt tetrahydrofuran og omrørt ved romtemperatur i 8 timer.' Derefter ble mettet, vandig natriumklorid-oppløsning satt gradvis til reaksjonsblandingen. Tetrahydrofuran-oppløsningen ble derefter oppsamlet ved dekantering. Tetrahydrofuranet ble fjernet ved destillasjon, og det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra etanol for å gi 0,8 g 6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetra-hydro-l-pyridyl) -propyl] -3 , 4-dihydrokarbostyril som farveløse, platelignende krystaller. Smeltepunkt: 144-145°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 446, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 447-450, som følger: Eksempel 447
6- [l-hydroksy-3- (4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 155,5-156,5°C.
Eksempel 448
6-[l-hydroksy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 168-169°C.
Eksempel 449
6- [1-hydroksy-3-(4-fenyl-4-hydroksy-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 102-103°C.
Eksempel 450
6-(l-hydroksy-3-[4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl ] -propyl)- 3,4-dihydrokarbostyri1.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 169-170°C.
Eksempel 451
Til 2,9 g 6-(l-okso-3-[4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl ]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril ble satt 100 ml metanol, og 1,2 g natriumbohydrid ble satt gradvis til blandingen under omrøring, hvorefter omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 5 timer. Derefter ble 5 ml konsentrert saltsyre satt til reaksjonsblandingen og den ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Til det således erholdte residuum ble satt 50 ml vandig 2%ig natriumhydroksyd-oppløsning, og det ble ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble vasket med vann og tørret, og derefter ble diklormetan fjernet ved destillasjon. Det således erholdte residuum ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi og omkrystallisert fra etanol for å gi 6-(l-hydroksy-3-[4-(4-klorfenyl)-1,2,5 , 6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, platelignende krystaller. Smeltepunkt: 169-170°C.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 451 fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 452-455, som følger: Eksempel 452
6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 155,5-156°C.
Eksempel 453
6-[l-hydroksy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 168-169°C.
Eksempel 454
6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-4-hydroksy-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 102-103°C.
Eksempel 455
6-[l-hydroksy-3-(4-feny1-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende.krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 144-145°C.
6-[l-hydroksy-3-[4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)- 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 169-170°C.
6- [l-hydroksy-3-[4- (3-metylfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)- 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 142-143°C.
6- (l-hydroksy-3-[4-(4-metylfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)- 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, glimmerlignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 159-160°C.
7- [l-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 146-149°C.
Eksempel 456
2,5 g 6-[1-hydroksy-3-klorpropyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 3,0 g 4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin ble blandet i 50 ml toluen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer, hvorefter toluen ble fjernet ved destillasjon. Til det således erholdte residuum ble satt 50 ml vandig 5%ig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og det ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, og kloroform ble derefter fjernet ved destillasjon. Det således erholdte
residuum ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2,1 g 6-[3-(4-feny1-1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril som lysegule, platelignende krystaller. Smeltepunkt: 182-183°C (spaltn.).
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i
eksempel 456, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 457-463, som følger: Eksempel 457
6-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 163-164°C.
Eksempel 458
6-(3-(4-benzyl-1-piperidyl)-1-propenyl]- 3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 160-161°C.
Eksempel 459
6-[4- (4-feny1-4-acetyl-1-piperidyl)-1-butenyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 169-170°C.
Eksempel 460
6-(3-[4-(4-metylfenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-propenyl)- 3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 214-215°C.
Eksempel 461
6- [ 3- (4-feny1-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-1-propenyl]-3, 4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 182-183°C.
E ksempel 462
7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 165-168°C.
Eksempel 46 3
6-(3-[4-(2-metoksyfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridyl]-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 201-205°C.
Eksempel 464
1,0 g 6-[l-hydroksy-3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl ]-3 , 4-dihydrokarbostyril ble oppløst i 30 ml metanol, derefter ble 2 ml konsentrert saltsyre satt til opp-løsningen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, det således erholdte residuum ble derefter behandlet med 50 ml 0,5% natriumhydroksyd, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørret, kloroform ble fjernet ved destillasjon ved romtemperatur og det således erholdte residuum ble derefter omkrystallisert fra etanol for å gi 0,6 g 6-[3- (4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl) -1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril som lysegule, platelignende krystaller. Smeltepunkt: 182-183°C (spaltn.).
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 464, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 465-470, som følger: Eksempel 465
6- [3- (4-fenyl-1-piperidyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 163-164°C.
Eksempel 466
6-[3-(4-benzy1-1-piperidyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 160-161°C.
Eksempel 467
6-[4-(4-fenyl-4-acetyl-1-piperidyl)-1-butenyl]-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 169-170°C.
Eksempel 468
6-(3-[4-(4-metylfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Eksempel 469
6- [3- (4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 182-183°C (spaltn.).
Eksempel 470
7- [3- (4-fenyl-l-piperidyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 165-168°C.
Eksempel 471
6-(3-[4- (2-metoksyfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridyl]-1-propenyl)- 3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 201-205°C.
Eksempel 472
2,0 g 6-[3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 0,2 g palladium-sort ble dispergert i 50 ml dioksan og dispersjonen ble omrørt under hydrogengass ved 2 atmosfærers trykk i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og til moderluten ble satt 3 ml konsentrert saltsyre, hvorefter den ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra en liten mengde etanol og aceton, og de dannede råkrystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol for å gi
1,6 g 6-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid som farveløse, platelignende krystaller. Smeltepunkt: 232-233°C (spaltn.).
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i eksempel 472 fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 473-476 som følger: Eksempel 473
6-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 232-233°C.
Eksempel 474
6-[3-(4-benzy1-1-piperidy1)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 99-100°C.
Eksempel 475
6- (3-[4-(4-metylfeny1)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropanol-n-heksan). Smeltepunkt: 125-126°C.
Eksempel 476
7- [3-(4-fenyl-l-piperidyl)«%>ropyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 114-118°C.
Eksempel 477
5- [3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Eksempel 478
6- (3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 178-181°C
Eksempel 4 79
45,8 g 8-metylsulfonyloksy-5-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl ]-3 , 4-dihydrokarbostyril og 5,9 g kaliumhydroksyd ble oppløst i etanol. Til denne oppløsning ble satt 1,0 g 5% palladium-kull og blandingen ble katalytisk hydrogénert ved normalt trykk og normal temperatur i 8 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og moderluten ble konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Det således erholdte residuum ble vasket med vann og omkrystallisert fra etanol-kloroform for å gi 5-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Utbytte: 26,4 g.
Elementæranalyse for C22H25°2N3
Beregnet: C 72,70, H 6,93, N 11,56%
Funnet: C 72,62, H 6,95, N 11,56%.
Eksempel 480
2,0 g 6-metylsulfonyloksy-7-[l-okso-3- (4-fenyl-l-piperidyl) -propyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 0,5 g palladium-sort ble dispergert i 50 ml etanol og blandingen ble katalytisk redusert under hydrogengass ved 3 atmosfærer i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og moderluten konsentrert
under redusert trykk for å få et residuum. Residuet ble derefter omkrystallisert fra etanol for å gi 1,1 g 7-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril som farveløse, nållignende krystaller. Smeltepunkt: 171-173°C.
Elementæranalyse for C23H26°2N2 ^M-v* 362,45)
Beregnet: C 76,21, H 7,23, N 7,73%
Funnet: C 76,01, H 7,28, N 7,92%.
Ved en metode svarende til den som er beskrevet i
eksempel 480, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 481-524, som følger: Eksempel 481
5-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-metanol). Smeltepunkt: 180-182°C.
Eksempel 4 82
5-(l-okso-3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Hvite krystaller (fra metanol-vann).
Smeltepunkt: 223-235°C (spaltn.).
Eksempel 483
5-(l-okso-3-[4-(2-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3 ,4-dihydrokarbostyril.
Eksempel 484
5-(l-okso-3-[4-(4-n-butylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 218-222°C (spaltn.).
E ksempel 485
5- (1-okso-3-[4- (2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
E ksempel 486
5- (l-okso-3-[4-(2,3-dimetyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Hvite krystaller (fra metanol-vann).
Smeltepunkt: 231-234°C.
Eksempel 487
7- [l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 171-173°C.
Eksempel 488
7-(1-okso-3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperidyl]-propyl)- 3,4-dihydro-karbos ty r i 1-monohydroklor id .
Hvite krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 212-216°C (spaltn.).
Eksempel 489
7-(l-okso-3-[4-(4-fluorfenyl)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Fargeløse, nålelignende krystaller (fra metanol-vann) Smeltepunkt: 231-235°c.
Eksempel 490
7-(l-okso-3-[4-(2,4-dimetylfenyl)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Hvite krystaller (fra metanol-vann).
Smeltepunkt: 226-229°C.
5-[l-okso-2- (4-fenyl-l-piperazinyl)-etyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 195-198°C (spaltn.).
Eksempel 491
5-[1-hydroksy-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]- 3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 158-160°C.
Eksempel 492
7- [ l-hydroksy-3- (4-fenyl-l-piperidyl) -propyl ].- 3 , 4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 146-149°C.
Eksempel 4 93
5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 230-232°C.
Eksempel 494
7-[3-(4-fenyl-1-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 114-118°C.
Eksempel 495
6-(l-okso-4-[4-(4-acetylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyri1.
Gule, nållignende krystaller (fra dimetylformamid-vann). Smeltepunkt: 218-219°C.
Eksempel 496
6- (l-okso-4-[4-(4-metylfenyl)-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 187-188°C.
Eksempel 497
6- (l-okso-4-[4- (4-karboksyfenyl)-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 264-265°C.
Eksempel 498
6- (l-okso-4-[4- (4-hydroksyfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 192-194°C.
Eksempel 499
6- (l-okso-2-[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Gule, pulverformige krystaller (frå etanol).
Smeltepunkt: 239-241°C.
Eksempel 500 l-benzyl-6-[1-hydroksy-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 161-162°C.
Eksempel 501
6-[l-okso-4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydro-karbos tyr i 1-monohydroklor id.
Gule, pulverformige krystaller.
Smeltepunkt: 195-196°C.
Eksempel 502
6-(l-hydroksy-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 173-175°C (spaltn.)
Eksempel 503
6- (3- [4- (2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, prismelignende krystaller (fra dietyleter) Smeltepunkt: 122-123°C.
Eksempel 504
6-(4-[4-(2-etoksyfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 131,5-132,5°C.
E ksempel 505
6-(l-okso-4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra metanol-vann). Smeltepunkt: 261-263°C (spaltn.).
Eksempel 506
6- (l-okso-3-[4-(4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 206-207°C.
Eksempel 507
6-[l-okso-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 177-178°C.
Eksempel 508
6-(l-okso-3-[4-(1-tetralinyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 187-188°C.
Eksempel 509
6-(l-hydroksy-3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol).
Smeltepunkt: 145-147°C
Eksempel 510
6-(l-hydroksy-4-[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3 ,4-dihydrokarbostyril.
Brune, pulverformige krystaller (fra metanol).
Smeltepunkt: 243-245°C.
Eksempel 511
l-metyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 164-165°C.
Eksempel 512
1-aHyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 169-170°C.
Eksempel 513
6-(4-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende ktystaller (fra isopropanol-diisopropyleter) .
Smeltepunkt: 138,5-139,5°C.
Eksempel 514
6-(l-okso-4-[4-(3,4-metylendioksyfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 246-248°C (spaltn.).
Eksempel 515
1-(2-propynyl)-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 203-204°C (spaltn.).
Eksempel 516
6- [l-okso-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 170-171°C.
Eksempel 517
6-[1-okso- (4-feny1-4-acetyl-l-piperidyl)-butyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 166-167°C.
Eksempel 518
6-(l-okso-3-[4-(2-benzimidazolinon-l-yl)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol-kloroform). Smeltepunkt: 242-243°C (spaltn.).
Eksempel 519
6-(l-hydroksy-3-[4- (4-fenyl-4-hydroksy)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt:. 102-103°C.
Eksempel 520
6-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol). Smeltepunkt: 232-233°C.
Eksempel 521
6-[3- (4-benzyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol). Smeltepunkt: 99-100°C.
Eksempel 522
6-(3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra isopropanol-n-heksan). Smeltepunkt: 125-126°C.
Eksempel 523
6-(3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 178-181°C.
Eksempel 524
4-(2,3-dimetylfenyl)-piperazin-hydroklorid (0,2 mol)
og vandig 37%ig formalin-oppløsning (0,2 mol) ble blandet og til denne blanding ble satt eddiksyreanhydrid (10 ganger mengden basert på vekt) ved 80-90°C. Reaksjonsblandingen ble
holdt ved 50-90°C i 1 time og derefter ble 5-acetyl-3,4-dihydrokarbostyril (0,1 mol) satt til blandingen og den ble omrørt ved 80-90°C i 1 time. Efter at omsetningen var full-ført ble en overskuddsmengde aceton satt til reaksjonsblandingen, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble oppløst i metanol og oppløsningen ble derefter nøytralisert ved tilsetning av vandig IN NaOH-oppløsning og fikk stå.
De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, behandlet med konsentrert saltsyre og metanol for å gi monohydrokloridet, og omkrystallisert fra etanol-vann for å gi 5-(l-okso-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid. Utbytte: 35%.
Hvite krystaller, sm.p. 231-234°C.
E ksempel 525
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er anvendt i eksempel 524» men ved å anvende paraformaldehyd (0,2 mol) istedenfor vandig 37%ig formalin-oppløsning, fikk man 5-(1-okso-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid. Utbytte: 34%.
Hvite krystaller, sm.p.: 231-234°C.
Eksempel 526
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er anvendt i eksempel 524, men ved å anvende trioksan (0,2 mol) istedenfor vandig 37%ig formalin-oppløsning, fikk man 5-(l-okso-3-[4-(2,3-dimetylfeny1)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid. Utbytte: 39%.
Hvite krystaller. Sm.p.: 231-234°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er anvendt i eksempel 525, fikk man forbindelsene angitt i eksemplene 527-563 som følger: Eksempel 527
5-(l-okso-3-[4-(2-etoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Hvite krystaller (fra metanol-vann).
Smeltepunkt: 223-235°C (spaltn.).
Eksempel 5<28>
5- (l-okso-3-[4- (2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)- 3 , 4-dihydrokarbostyril.
Eksempel 52 9
5- (l-okso-3-[4-(2-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,'4-dihydrokarbostyril.
Eksempel 530
7- (l-okso-3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid
Hvite krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 212-216°C (spaltn.).
Eksempel 531
7- (l-okso-3-[4-(4-fluorfenyl)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Eksempel 532
7- (1-okso-3-[4-(2,4-dimetylfenyl)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Hvite krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 226-229°C.
Eksempel 533
6- [l-okso-3- (4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, flaklignende krystaller.
Smeltepunkt: 196-197°C.
Eksempel 534
6-(1-okso-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 273-274°C (spaltn.).
Eksempel 535
5- [l-okso-3- (4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-metanol). Smeltepunkt: 180-182°C.
Eksempel 536
6- [l-okso-3-(4-benzyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-karbostyri1.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 177-178°C.
Eksempel 537
6- (l-okso-3- [4- (1-tetralinyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3 , 4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, prismelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 187-188°C.
Eksempel 538
l-metyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-1-piperaziny1)-pr-pyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monoooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 164-165°C.
Eksempel 539
6- (l-okso-3- [4- (3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrbkarbostyri1-monohydroklorid-monohydrat Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 233-234°C (spaltn.).
Eksempel 540
6-(l-okso-3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Lysegule, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 224-226°C.
Eksempel 541
6- (l-okso-3-[4- (2-fluorfenyl)-1-pipeazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, pulverformige krystaller (fra dimetylformamid-vann) .
Smeltepunkt: 200-201°C.
Eksempel 542
6- (l-okso-2-[4- (3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl)-karbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 209-210°C (spaltn.).
Eksempel 543
6- (l-okso-2-[4- (3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-butyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 135-136°C.
Eksempel 54<4>
6- (1-okso-3-[4- (4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 206-207°C.
Eksempel 545
6- (l-okso-3-[4-(2-metoksyfenyl)-piperazinyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Lysegule, nållignende krystaller (fra dioksan-vann). Smeltepunkt: 212,5-213°C.
Eksempel 546
1-ally1-6-[l-okso-3- (4-fenyl-l-piperaziny1)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monooksalat.
Farveløse, flaklignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 169-170°C.
Eksempel 547 l-benzyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monooksalat.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 171-172°C.
Eksempel 548
6-[l-okso-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol) .
Smeltepunkt: 170-171°C.
Eksempel 549
6-[l-okso-3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 167-168°C.
Eksempel 55 0
6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 183-184°C.
Eksempel 551
6-[l-okso-3- (4-feny1-4-hydroksy-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nållignende krystaller (fra etanol-etylacetat). Smeltepunkt: 205-206°C.
Eksempel 552
6- (l-okso-3- [4- (2-benzimidazolinon-l-yl)-1-piperidyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra metanol-kloroform). Smeltepunkt: 242-243°C (spaltn.).
Eksempel 553
l-isopentyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse, glimmerlignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 205-206°C (spaltn.).
Eksempel 554
1-ally1-6-[1-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydro-karbos ty r i 1-monohydroklor id.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol-vann).
Smeltepunkt: 198-199°C (spaltn.)
E ksempel 555
1-(2-propynyl)-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse, platelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 203-204°C (spaltn.).
Eksempel 556
1-(3-fenylpropyl)-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyri1-monohydroklorid.
Farveløse. pulverformige krystaller (fra isopropanol). Smeltepunkt: 164-165°C.
Eksempel 557
l-metyl-6-[l-okso-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydro-karbos tyri1-monohydroklorid.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 213-214°C (spaltn.)
Eksempel 558
6-(l-okso-3-[4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril-1/4 hydrat
Lysegule, flaklignende krystaller (fra etanol).
Smeltepunkt: 170-171°C.
Eksempel 55 9
6-(l-okso-3-[4-(4-metylfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, glimmerlignende krystaller (fra metanol-vann). Smeltepunkt: 189-190°C.
Eksempel 560
6- (l-okso-3-[4- (4-fluorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 181-182°C.
E ksempel 561
6-(l-okso-3-[4-(3-metylfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, platelignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 152-153°C.
Eksempel 562
6- (l-okso-3-[4-(3,5-dimetoksyfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl] -propyl)- 3,4-dihydrokarbostyril.
Nålelignende krystaller (fra metanol-vann)
Smeltepunkt: 173-175°C.
Eksempel 563
6-(l-okso-3-[4-(3-metoksyfenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Lysegule, nållignende krystaller (fra etanol-vann). Smeltepunkt: 155-156°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive karbostyrilderivater med den generelle formel (1)hvorR<1> er et hydrogenatom, en lavere-alkylgruppe, en fenyl-lavere-alkylgruppe, en lavere-alkenylgruppe eller en lavere-alkynylgruppe;A er en gruppe med formeleneller en gruppe med formelen(hvor R<2> er et hydrogenatom eller en lavere-alkylgruppe);B er en lavere-alkylengruppe;er 1 når A er en gruppe med formeleneller£ er 0 eller 1 når A er en gruppe med formelenellerZ er en gruppe med formelenhvor R<3> er en usubstituert fenylgruppe eller en substituert fenylgruppe med 1 til 3 substituenter på fenylringen,valgt fra et halogenatom, en lavere-alkylgruppe, enlavere-alkoksygruppe, en fenyl-lavere-alkylgruppe,R<4> er en usubstituert fenylgruppe eller en substituertfenylgruppe med 1 til 3 substituenter på fenylringen valgt fra et halogenatom, en lavere-alkylgruppe og en lavere-alkoksygruppe; eller en fenyl-lavere-alkylgruppe,R<5> er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe eller, når R<5> er et hydrogenatom, kan karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i piperidinringen være en dobbeltbinding svarende til dehydrogenering av hydrogenatomene bundet i 3- og 4-stillingene i piperidinringen; ogkarbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er en enkelt- eller dobbeltbinding;forutsatt at når R<1> er et hydrogenatom, substituentstillingen til en gruppe med formelen[hvor A er en gruppe med formelenB er engruppe med formel(hvor R er et hydrogenatom elleren lavere alkylgruppe); £, er 1; R' er en substituert fenylgruppe eller en fenyl-lavere-alkylgruppe; Z' er en metingruppe eller et nitrogenatom,]er 6-stillingen i karbostyrilkjernen, skal karbon-karbonbindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbonkjernen ikke være en enkeltbinding, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med den generelle formel (2)hvor R<1>, A,B, £ og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, og X er et halogenatom, en lavere-alkansulfonyloksygruppe, en arylsulfonyloksygruppe eller en aralkylsulfonyloksygruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (3)hvor Z har den ovenfor angitte betydning, eller (b) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (1) hvor Z er N-R , omsettes en forbindelse med den generelle formel (25)hvor R"1", A, B, £ og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (26)hvor R 3 og X er som angitt ovenfor, eller (c) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (1) hvor Z er N-R<3>, omsettes en forbindelse med den generelle formel (27)hvor r\ A, B, JlrOq karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor,X 1 og X 2 er hver et halogenatom, en lavere alkansulfonyloksygruppe, en arylsulfonyloksygruppe, en aralkylsulfonyloksygruppe eller en hydroksylgruppe, med en forbindelse med den generelle formel (28)hvor R3 er som ovenfor angitt, eller (d) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (1) hvor Z er N-R 3, omsettes en forbindelsemed den generelle formel (38)hvor R"*", A, B, £ og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (28)hvor R<3> er som ovenfor angitt, eller (e) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (1) hvor Z er N-R 3, omsettes en forbindelsemed formel (36)hvor R<1>, A, B, £ og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (37) hvor R 3 , X 1 og X 2 er som angitt ovenfor, eller (f) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (1) hvor A-(B) erl 7hvor B<1> erog B og R er som angitt ovenfor, og p er 0 eller 1, reduseres en forbindelse med den generelle formel (la)hvor R"'", B', Z og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er som angitt ovenfor, eller (g) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (1) hvor A erreduseres en forbindelsemed den generelle formel (la)hvor r\ B', Z og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, eller (h) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (1) hvor A erreduseres en forbindelsemed den generelle formel (lb)hvor R"<*>", B<1>, Z og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, eller (i) for fremstilling av et karbostyrilderivat med dengenerelle formel (1) hvor A erdehydratiseres en forbindelse med den generelle formel (lb)hvor R"*", B1 , Z og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, eller (j) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (1) hvor A ermed den generelle formel (ld)reduseres en forbindelse hvor R 1 , R 2, B, £ , Z og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor,eller (k) for fremstilling av et karbostyrilderivat med dengenerelle formel (1) hvor A-(B) A er C-CH-CH_ hvor R er et2 II I 2 0 Rhydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel (51)hvor R, R"*" og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor, med formaldehyd og en forbindelse med den generelle formel (3)hvor Z er som angitt ovenfor, (1) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle (1), hvor R<1>, A, B, £ og karbon-karbonbindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som forut definert; og R<3> er en fenylgruppe med 1 til 3 aminogrupper som substituenter, reduserer et karbostyrilderivat med den generelle formel (1), hvori R<3> er en fenylgruppe med 1 til 3 nitrogrupper som substituenter, (m) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den generelle formel (1) , hvori R<1>, A, B, jj. og karbon-karbonbindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er den samme som forut definert; og R<3> er en fenylgruppe med 1 til 3 karboksylgrupper som substituenter,hydrolyserer et karbostyrilderivat med den generelle formel (I), hvori R<3> er en fenylgruppe med 1-3 lavere-alkoksykarbonylgrupper som substituenter, (n) for fremstilling av et karbostyrilderivat med dengenerelle formel (lf)hvor A, B, £/, Z og karbon-karbonbindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er den samme som forut definert; og R<1>' er en lavere-alkylgruppe, en fenyl lavere-alkylgruppe, en lavere-alkenylgruppe eller en lavere-alkynyl-gruppo,omsettes et karbostyrilderivat med den generelle formel (le) hvor A, B, Z og karbon-karbonbindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er de samme som ovenfor definert, med en forbindelse med den generelle formel (19)hvor R<1>' er som forut definert; og X er et halogenatom, en lavere-alkansulfonyloksygruppe, en arylsulfonyloksygruppe eller en aralkylsulfonyloksygruppe, (o) for fremstilling av et karbostyrilderivat med dengenerelle formel (49)hvor R<1>, B,j£, Z og karbon-karbonbindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som forut angitt, og A' erCO, CH-OH ellerhydrogeneres et karbostyrilderivat medden generelle formel (47)hvor R<1>, R<2>, R<7>, A', B, £., Z og karbon-karbonbindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyrilkjernen er som forut angitt, og om ønsket overføres de erholdte forbindelser med formel (1) på i og for seg kjent måte i sine farmasøytisk akseptable syre-addisj onssalter.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2880580A JPS56125370A (en) | 1980-03-06 | 1980-03-06 | Carbostyril derivative |
JP11502280A JPS5738772A (en) | 1980-08-20 | 1980-08-20 | Carbostyril derivative |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO810765L NO810765L (no) | 1981-09-07 |
NO159531B true NO159531B (no) | 1988-10-03 |
NO159531C NO159531C (no) | 1989-01-11 |
Family
ID=26366952
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO810765A NO159531C (no) | 1980-03-06 | 1981-03-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive karbostyrilderivater. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4460593A (no) |
AT (1) | AT381307B (no) |
AU (1) | AU523005B2 (no) |
BE (1) | BE887800A (no) |
CA (1) | CA1155119A (no) |
CH (1) | CH647775A5 (no) |
DE (2) | DE3107601A1 (no) |
DK (1) | DK155282C (no) |
ES (4) | ES500137A0 (no) |
FI (1) | FI76323C (no) |
FR (1) | FR2477542A1 (no) |
GB (1) | GB2071094B (no) |
IT (1) | IT1144315B (no) |
MX (1) | MX6980E (no) |
NL (1) | NL184364C (no) |
NO (1) | NO159531C (no) |
PH (1) | PH17194A (no) |
PT (1) | PT72622B (no) |
RU (1) | RU1779249C (no) |
SE (1) | SE447255B (no) |
SU (1) | SU1367857A3 (no) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
FI77852C (fi) * | 1981-02-17 | 1989-05-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat. |
AU532361B2 (en) * | 1981-09-01 | 1983-09-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
US4578381A (en) * | 1982-07-05 | 1986-03-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
CH655110A5 (de) * | 1982-09-03 | 1986-03-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. |
DE3434271A1 (de) * | 1984-09-19 | 1986-03-20 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
DE3509131A1 (de) * | 1985-03-14 | 1986-09-18 | Fa. Carl Zeiss, 7920 Heidenheim | Verfahren zur justierten montage der optischen bauteile eines optischen geraetes |
US4704390A (en) * | 1986-02-13 | 1987-11-03 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
DK167187A (da) | 1986-04-02 | 1987-10-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse |
KR940000785B1 (ko) * | 1986-04-02 | 1994-01-31 | 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 | 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법 |
US4792561A (en) * | 1986-05-29 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors |
JPH0696555B2 (ja) * | 1986-07-31 | 1994-11-30 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
US4886809A (en) * | 1986-07-31 | 1989-12-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof |
DE3802030A1 (de) * | 1988-01-25 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Makroporoese, asymmetrische, hydrophile membran aus polyaramid |
FR2634206B1 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-05-15 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2 et quinoleinones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2637591B1 (fr) * | 1988-10-11 | 1992-10-23 | Synthelabo | Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
JPH0699423B2 (ja) * | 1990-05-10 | 1994-12-07 | フアイザー・インコーポレイテツド | 神経保護性インドロン及び関連誘導体 |
FR2668149B1 (fr) * | 1990-10-18 | 1994-09-23 | Synthelabo | Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique. |
US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
US5166367A (en) * | 1991-06-21 | 1992-11-24 | American Home Products Corporation | Antipsychotic benzodioxan derivatives |
US5189171A (en) * | 1991-06-21 | 1993-02-23 | American Home Products Corporation | Antipsychotic benzodioxan derivatives |
AU655840B2 (en) * | 1991-07-17 | 1995-01-12 | Pfizer Inc. | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
US6255322B1 (en) | 1992-06-19 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
KR100238346B1 (ko) * | 1993-04-07 | 2000-03-02 | 오쓰까 아끼히꼬 | 피페리딘 유도체를 유효성분으로 하는 말초혈관확장제 |
DK0709384T3 (da) * | 1994-10-31 | 1999-08-23 | Merck Patent Gmbh | Benzylpiperidinderivater med høj affinitet til aminosyrereceptorers bindingssteder |
ZA9610741B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
ZA9610745B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
ZA9610736B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
ZA9610738B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
DE19812331A1 (de) * | 1998-03-20 | 1999-09-23 | Merck Patent Gmbh | Piperidinderivate |
FR2823749B1 (fr) * | 2001-04-20 | 2004-02-20 | Sanofi Synthelabo | Phenyl- et pyridyl-piperidines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
MY129350A (en) | 2001-04-25 | 2007-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazole oral solution |
DE10210779A1 (de) * | 2002-03-12 | 2003-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Amide |
CA2476067C (en) | 2002-03-13 | 2011-09-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
KR20040094672A (ko) | 2002-03-13 | 2004-11-10 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의설포닐아미노-유도체 |
WO2003076438A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
PL212089B1 (pl) * | 2002-03-13 | 2012-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja |
MY142362A (en) * | 2004-01-29 | 2010-11-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis |
MX2007001119A (es) * | 2004-07-28 | 2007-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados sustituidos de propenil piperazina como nuevos inhibidores de histona desacetilasa. |
RS51189B (sr) * | 2004-07-28 | 2010-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze |
WO2006010750A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
CA2605272C (en) | 2005-05-18 | 2013-12-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
US8101616B2 (en) * | 2006-01-19 | 2012-01-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
AU2007206950B2 (en) * | 2006-01-19 | 2012-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
DK1981874T3 (da) * | 2006-01-19 | 2009-09-28 | Janssen Pharmactuica N V | Aminophenylderivater som nye inhibitorer af histondeacetylase |
EP1979326B1 (en) | 2006-01-19 | 2012-10-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
JPWO2007099828A1 (ja) * | 2006-02-23 | 2009-07-16 | 塩野義製薬株式会社 | 環式基で置換された含窒素複素環誘導体 |
WO2009034029A2 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-substituierte 4 -heterocyclylpiperidine als cgrp antagonisten |
HUE031053T2 (en) | 2009-02-26 | 2017-06-28 | Reviva Pharmaceuticals Inc | Preparations, synthesis and methods of application of arylpiperazine derivatives |
JP6345651B2 (ja) * | 2012-05-09 | 2018-06-20 | サノビオン ファーマシューティカルズ インクSunovion Pharmaceuticals Inc. | ヘテロアリール化合物及びその使用方法 |
CN106608875A (zh) | 2015-10-26 | 2017-05-03 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种稠和杂环类衍生物合成及其应用 |
CN108031471A (zh) * | 2017-10-27 | 2018-05-15 | 苏州盖德精细材料有限公司 | 一种静电纺丝制备的负载型纳米纤维催化剂及其在3,5-二羟基甲苯制备中的应用 |
CN114409680B (zh) * | 2018-01-19 | 2023-11-21 | 上海怡立舍生物技术有限公司 | Ppar激动剂及其应用 |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3629266A (en) * | 1969-03-03 | 1971-12-21 | Miles Lab | (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils |
US3910924A (en) * | 1972-04-13 | 1975-10-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same |
JPS5239035B2 (no) * | 1972-12-14 | 1977-10-03 | ||
US4068076A (en) * | 1972-12-29 | 1978-01-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
US4022784A (en) * | 1974-01-31 | 1977-05-10 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
US4022776A (en) * | 1974-01-31 | 1977-05-10 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxycarbostyril derivatives |
JPS5310986B2 (no) * | 1974-02-05 | 1978-04-18 | ||
JPS5310989B2 (no) * | 1974-04-25 | 1978-04-18 | ||
US4145542A (en) * | 1974-06-13 | 1979-03-20 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
US3994901A (en) * | 1974-06-13 | 1976-11-30 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
JPS5112516A (no) * | 1974-07-21 | 1976-01-31 | Toyoda Automatic Loom Works | |
JPS5112515A (ja) * | 1974-07-23 | 1976-01-31 | Nikkari Kk | Tankijonpansochiniokeru seidoseigyosochi |
JPS5116478A (ja) * | 1974-07-30 | 1976-02-09 | Omron Tateisi Electronics Co | Rodenshadanki |
JPS51125291A (en) * | 1974-12-07 | 1976-11-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | A process for preparing novel carbostyryl derivatives |
JPS51118772A (en) * | 1975-04-09 | 1976-10-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Method for preparing carbostyryl derivatives |
JPS51118771A (en) * | 1975-04-09 | 1976-10-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Method for preparing carbostyryl derivatives |
FR2336674A1 (fr) * | 1975-12-24 | 1977-07-22 | Kronenbourg Brasseries | Appareil pour la mesure automatique du temps de resorption de la mousse, en particulier d'une boisson gazeuse, notamment la biere |
US3994900A (en) * | 1976-01-23 | 1976-11-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones |
US4210753A (en) * | 1976-03-17 | 1980-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compounds |
GB1574665A (en) * | 1976-05-08 | 1980-09-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | 3,4-dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same |
JPS6026797B2 (ja) * | 1976-07-12 | 1985-06-25 | 大塚製薬株式会社 | 新規なカルボスチリル誘導体 |
JPS609713B2 (ja) * | 1976-10-08 | 1985-03-12 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
JPS5416478A (en) * | 1977-07-08 | 1979-02-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 3,4-dihydrocarbostyril herivative |
JPS54130587A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
DE2960178D1 (en) * | 1978-06-06 | 1981-04-09 | Hoechst Ag | New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation |
DE2827566A1 (de) * | 1978-06-23 | 1980-01-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS5527158A (en) * | 1978-08-16 | 1980-02-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 5-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrocarbostyril derivative |
JPS5583749A (en) * | 1978-12-19 | 1980-06-24 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Quinolone derivative |
JPS5589221A (en) * | 1978-12-28 | 1980-07-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Antihistaminic agent |
JPS5589222A (en) * | 1978-12-28 | 1980-07-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Antihistaminic agent |
PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
FI77852C (fi) * | 1981-02-17 | 1989-05-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat. |
AU532361B2 (en) * | 1981-09-01 | 1983-09-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
-
1981
- 1981-02-25 PH PH25264A patent/PH17194A/en unknown
- 1981-02-27 CA CA000371904A patent/CA1155119A/en not_active Expired
- 1981-02-27 DE DE19813107601 patent/DE3107601A1/de active Granted
- 1981-02-27 DE DE3152880A patent/DE3152880C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1981-03-02 AU AU67973/81A patent/AU523005B2/en not_active Ceased
- 1981-03-03 AT AT0098481A patent/AT381307B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-03 FI FI810669A patent/FI76323C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-04 CH CH1446/81A patent/CH647775A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-04 SU SU813257001A patent/SU1367857A3/ru active
- 1981-03-04 FR FR8104311A patent/FR2477542A1/fr active Granted
- 1981-03-05 BE BE0/204016A patent/BE887800A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-05 IT IT67311/81A patent/IT1144315B/it active
- 1981-03-05 NO NO810765A patent/NO159531C/no unknown
- 1981-03-05 ES ES500137A patent/ES500137A0/es active Granted
- 1981-03-05 PT PT72622A patent/PT72622B/pt unknown
- 1981-03-05 SE SE8101409A patent/SE447255B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-03-05 DK DK099781A patent/DK155282C/da active
- 1981-03-06 MX MX819337U patent/MX6980E/es unknown
- 1981-03-06 NL NLAANVRAGE8101099,A patent/NL184364C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 GB GB8107036A patent/GB2071094B/en not_active Expired
-
1982
- 1982-02-16 ES ES509659A patent/ES8306141A1/es not_active Expired
- 1982-02-16 ES ES509658A patent/ES509658A0/es active Granted
- 1982-03-18 RU SU823406699A patent/RU1779249C/ru active
- 1982-04-07 US US06/366,337 patent/US4460593A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-07 US US06/366,336 patent/US4567187A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-07 US US06/366,335 patent/US4455422A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-29 ES ES518667A patent/ES518667A0/es active Granted
-
1983
- 1983-03-09 US US06/473,641 patent/US4619932A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO159531B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive karbostyrilderivater. | |
US4734416A (en) | Pharmaceutically useful carbostyril derivatives | |
JP4073961B2 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
MXPA94009601A (es) | Compuestos de aril y heteroaril quinazolina que inhiben tirozina cinasa del receptor del factor de estimulacion de colonias-1. | |
CA1141385A (en) | Aryl ether piperidino derivatives | |
US4590273A (en) | Isoquinoline compounds | |
HU215125B (hu) | Eljárás 3-[aril-(tio)karbonil]-1-amino-alkil-1H-indol-származékokat tartalmazó, glaukóma-elleni gyógyszerkészítmények előállítására | |
JPS63290821A (ja) | 抗不整脈剤 | |
US4695581A (en) | 2-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives | |
JPS6147463A (ja) | 抗炎症作用を有する3−カルボニル−1−アミノアルキル−1h−インドールおよびその製法 | |
JPH0215537B2 (no) | ||
CS227005B2 (en) | Method of preparing carbostyrile and oxindol derivatives | |
KR850000024B1 (ko) | 카르보스티릴 유도체의 제조방법 | |
JPS6325585B2 (no) | ||
JPH0351687B2 (no) | ||
JPH07252153A (ja) | 抗不整脈剤 |