DK155282B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater - Google Patents

Description

DK 155282 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte carbostyrilderi-vater med den i kravets indledning almene formel 1.

De omhandlede carbostyrilderivater udviser antihistamin-. 5 virkninger og centralnervesystemkontrollerende virknin ger, og de er værdifulde som antihistaminmidler og centralnervesystemkontrollerende midler.

De omhandlede carbostyrilderivater har stærkt kontrollerende indvirkning på kampbevægelser hos mus, der er isole-10 ret enkeltvis fra de andre gennem en længere tid. Når de således sammenlignes med Diazepam, der er en velkendt forbindelse med disse særlige virkninger, så udviser de omhandlede forbindelser særdeles glimrende kontrollerende virkning på kampbevægelsen hos mus, hvorfor de omhandlede for-15 bindeiser er værdifulde, specielt som sedativer,' som angsthæmmende lægemidler, og som anti-manisk-depressive psychose-midler. Yderligere har de omhandlede forbindelser stærk evne til at forøge anæstesi og søvn, hvor de anvendes sammen med anæstetika og hypnotika. De om-20 handlede forbindelser er også værdifulde som præ-anæsteti-ske og søvninducerende midler udover den ovenfor nævnte stærke kontrol med kampbevægelse hos mus.

Yderligere har de omhandlede forbindelser, hvad angår virkningen på centralnervesystemet, forskellige farmako-25 logiske virkninger i form af muskelafslappende virkning, ptosis-virkning, hypotermisk virkning, spontan bevægelseskontrollerende virkning, kontrol af hypermotion hos rotter, hvis lugtekolbe er fjernet (OB-rotter), anti-methanphetaminvirkning, methanphetamingruppe-toxicitets-30 sænkende virkning, analgetisk virkning og anti-epinephrin virkning, men de udviser kun svage virkninger på anti-cholin-virkningen, hjerte-hæmmende virkning og katalepsis-inducerende virkning. Derfor er de omhandlede forbindelser værdifulde som centralnervesystemkontrollerende 35 midler, som f.eks. som centralmuskelafslappende midler,

2 DK 155282B

søvninducerende midler, præ-operative midler, anti-schi-zophreniske midler, sedativa, beroligende midler, anti-manisk-depressive psykosemidler, antipyretiske midler, analgetiske midler og depressorer uden at vise bivirknin-5 ger, som f.eks. tørstfølelse, konstipation, tachycardi, parkinsonisme og/eller forsinket dyscinesi, der ses hos * almindelige centralnervesystem-kontrollerende midler. ^

De omhandlede forbindelser udviser også antihistaminvirkninger med følgende træk, og de er derfor værdifulde som 10 antihistamin-midler. Som beskrevet i forskellige medicinske og farmaceutiske publikationer, som f.eks. Goodman-Gilman's: Pharmacology" (første bind), "YAKUBUTSU CHIRYO

NO KISO TO RINSHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy) , side 781-835 [publiceret af Hirokawa Shoten Co., 15 (1974)]; "SHIN-OYO YAKURIGAKU" (New Applied Pharmacology) af Hisashi Uno, side 307 til 319 [publiceret af Nagai Shoten Co., (1970)] "SHIN-YAKU TO RINSHO" (Journal of New Remedies & Clinic), bind 20, nr. 11, side 129-133 (1971); og "KISO TO RINSHO" (Laboratory and Clinic), bind 20 10, nr. 10, side 17-27 (1976), så hæmmer et antihista min-middel sædvanligvis ikke isoleringen af kombineret type histamin dannet ved antigen-antistof-reaktionen ved allergier, men hæmmer kombinationen (en kompetitiv antagonisme) af en aktiv type histamin med en histamin-ac-25 ceptor, der udviser anti-histaminvirkning. De omhandlede antihistamin-midler er derfor effektive som behandlingsmidler og som profylaktiske midler til forskellige allergiske sygdomme og symptomer, der ér forårsaget af kombinationen af histamin og histamin-acceptor, f.eks. allergi-30 ske symptomer i luftrøret, som nysen, snøften, prikken i øjnene, i næse og svælg, høfeber, pollinosis, akut uri-ticaria (kløen, Ødem, opsvulmen og lignende), vaskulære ødemer, pruritus, atopisk dermatitis, insektbid, kontakttype dermatitis, som f.eks. "urushi kabure" (giftig ege-35 feu-forgiftning), urticaria og ødematøse sygdomme ved serumsygdomme, allergisk rhinitis, allergisk cunjuctivitis

DK 155282 B

3 eller corneitis. Yderligere kan de omhandlede forbindelser også anvendes som supplerende midler til at kurere systemisk anaphylaxis, i hvilket autacoider, bortset fra histamin, kan spille en vigtig rolle.

5 Visse carbostyrilderivater, der udviser værdifulde farmakologiske virkninger, som f.eks. anti-inflammatorisk virkning, hæmmende virkning på blodpladeaggregationen, centralnervesystem-kontrollerende virkninger og β-adre-nergisk nerveblokerende virkning, er velkendte i litte-10 raturen og er f.eks, beskrevet i USA-patentskrift nr.

3 994 900, 4 147 869; DOS nr. 2 303 027, 2 711 719; japansk patentansøgning (offentliggjort) nr. 106 977/1975 og 142 576/1975. Imidlertid omhandler disse tidligere litteraturangivelser ikke, at carbostyrilderivaterne udvi-15 ser antihistamin-virkning.

På den anden side er andre carbostyrilderivater kendte for at have antihistamin-virkninger, således som f.eks. angivet i DE offentliggørelsesskrifter 2 912 105, japansk patentans.'(offent-liggjort) nr. 16478/1979, 2693/1980, 89221/1980 og 89222/ 20 1980. Imidlertid er de velkendte carbostyrilderivater, der udviser antihistamin-virkning, forskellig fra de omhandlede carbostyrilderivater, hvad angår typen og de substituerede stillinger af de substituerende grupper.

Yderligere omhandler europæisk patentansøgning nr. 5828 25 et phenylpiperazino-propoxy-indolin- eller quinolin-deri-vat, der kan anvendes som psychotropisk og cardiovasculært middel. Europæisk patentansøgning nr. 6506 omhandler pi-perazinyl-alkoxy-quinolin-derivater, der kan anvendes som anti-allergiske midler. Imidlertid er disse derivater at-30 ter forskellige fra de omhandlede carbostyrilderivater, hvad angår typen af de substituerende sidekædegrupper.

I de tidligere kendte carbostyrilderivater er hovedsidekæderne bundet til carbostyrilskelettets benzenring gen-

DK 155282 B

4 nem oxygenbinding (-0-), medens sidekæderne i de omhandlede forbindelser er bundet til carbostyrilskelettets 5- til 8-stillinger gennem en gruppe med formlen 0 OH R2 R2 -C-, -CH-, -CH=C- eller -CH2-CH-.

5 Imidlertid er visse andre carbostyrilderivater, der ud- ' viser farmakologiske virkninger, velkendte inden for tidligere litteratur, som f.eks. angivet i japansk patentansøgning (offentliggjort) nr. 118771/1976, 118772/1976, 9777/1978 og japansk patentskrift nr. 12515/1978, 12516/ 10 1978 og 16478/1979. Bindingen mellem sidekæden og carbo- styrilskelettet i disse tidligere kendte carbostyrilderivater er lig med de omhandlede forbindelsers binding.

Imidlertid er disse tidligere kendte derivater stadig forskellig fra de omhandlede forbindelser, hvad angår 15 typen af de substituerende sidekædegrupper.

Blandt de omhandlede forbindelser med formlen I, kan forbindelserne med gruppen

O OH

II I

-C- eller -CH-, hvad angår definitionen i forhold til "A", let nedbrydes 20 in vivo med forholdsvis svage bivirkninger over for leveren og viser sig som korttidsaktive centralnervesystemkontrollerende midler og antihistamin-midler. Blandt for- N. 3 bindeiser, der indeholder en gruppe med formlen ^N-R , hvad angår definitionen på "Z", er disse virksomme som 25 søvninducerende midler og præ-operative lægemidler. , j

Blandt forbindelserne med den almene formel 1 udviser forbindelser, der indeholder en gruppe med formlen R2 R2

I I

-CH=C- eller -CH2CH-, hvad angår definitionen på "A", og som indeholder gruppen med formlen ^N-R2, hvad angår de-30 finitionen på "Z", stærk centralnervesystemkontrollerende virkning gennem længere tid med forholdsvis lav toxicitet.

DK 155282 B

5

Yderligere udviser disse forbindelser også anti-dopamin-virkning såvel som anti-epinephrin-virkning og er særlig værdifulde som behandlingsmidler ved schizophreni og som analgetica.

5 Blandt forbindelserne med formel 1 udviser forbindelserne \ /r4 med gruppen C for definitionen på "Z" svag central-

^ V

nervesystemkontrollerende virkning, men er i besiddelse af selektiv antihistamin-virkning og er derfor særlig værdifulde som antihistaminvirkende midler.

10· I den foreliggende beskrivelse med krav er de særlige eksempler på grupper, der er defineret med hensyn til 12 4 5 A, B, R , R , R og R , angivet nedenfor.

Udtrykket "en C.-Cr -alkoxycarbonylgruppe" betyder en lo alkoxygruppe, hvori alkylgruppen er lige eller forgre-15 net, og som har 1 til 6 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxy-carbonyl-, isopropoxycarbonyl-, butoxycarbonyl-, tert.-butoxycarbonyl-, pentyloxycarbonyl- og hexyloxycarbonyl-grupper.

20 Udtrykket " C^-C^ -alkylendioxygruppe" betyder en alkylendioxygruppe, hvori alkylengruppen er en lige eller forgrenet kæde, der har 1 til 4 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter methylendioxy-, ethylendioxy-, tri-methylendioxy- og tetramethylendioxygrupper.

25 Udtrykket "en C-^-Cg -alkylthiogruppe" betyder en alkyl-thiogruppe, hvori alkylgruppen er lige eller forgrenet, og som indeholder 1 til 6 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter methylthio-, ethylthio-, propylthio-, iso-propylthio-, butylthio-, tert.-butylthio-, pentylthio- og 30 hexylthiogrupper .

DK 155282 B

6

Udtrykket "en c,-C..-alkylgruppe" betyder en lige eller 1 6 forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tert.-butyl-, pentyl- og hexylgrupper.

5 Udtrykket "en phenyl-C,-Cr-alkylgruppe" betyder en phenyl-alkylgruppe, hvori alkylgruppen er lige eller forgrenet, og som har 1 til 6 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter benzyl-, 2-phenylethyl-, 1-phenylethyl-, 3-phenylpropyl-, 4-phenylbutyl-, l,l-dimethyl-2-phenylethyl-, 5-^phenylpentyl-, 10 6-phenylhexyl- og 2-methyl-3-phenylpropylgrupper.

Udtrykket "en C^-C^-alkenylgruppe" betyder en lige eller

Li U

forgrenet alkenylgruppe, der har 2 til 6 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter vinyl-, allyl-, 2-butenyl-, 3-butenyl-, 1-methylallyl-, 2-pentenyl- og 2-hexenylgrupper .

15 Udtrykket "en C^-Cg-alkynylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkynylgruppe, der har 2 til 6 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter ethynyl-, 2-propynyl-, 2-butynyl-, 3-butynyl-, l-methyl-2-propynyl-, 2-pentynyl- og 2-hexynyl-grupper.

20 udtrykket "halogenatom" betyder fluor-, chlor- brom- og iodatomer.

Udtrykket "en C-^-Cg alkoxygruppe" betyder en alkoxygrup-pe, hvori alkylgruppen er lige eller forgrenet med 1 til 6 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter methoxy-, eth- ^ 25 oxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, tert.-butoxy-, pen-tyloxy- og hexyloxygrupper.

Udtrykket "en C^-Cg-alkanoylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkanoylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter formyl-, acetyl-, propionyl- bu-30 tyryl-, isobutyryl-, pentanoyl-, tert.-butylcarbonyl- og hexanoylgrupper .

DK 155282 B

7 5 Udtrykket "en C^-Cg alkylengruppe" betyder en lige eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 6 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter methylen-, ethylen-, trimethylen-, 2-methyltrimethylen-, 2,2-dimethyltrimethylen-, 1-methyl-trimethylen-, methylmethylen-, ethylmethylen-, tetramethyl-10 en-, pentamethylen- og hexamethylengrupper .

Udtrykket "en substitueret phenylgruppe med 1 til 3 sub-stituenter på phenylringen valgt blandt et halogenatom, en C1-Cg-alkylgruppe, en C-^-Cg-alkoxygruppe; eller en substitueret phenylgruppe, der har en C-^-C^ alkylendi-15 oxygruppe som substituenten" betyder en substitueret phenylgruppe med 1 til 3 substituenter på phenylringen valgt blandt et halogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer eller en substituere! phenylgruppe med 1 til 4 alkylen-20 dioxygrupper på phenylringen, og eksempler omfatter: phenyl-, 2-chlorphenyl-, 3-chlorphenyl-, 4-chlorphenyl-, 2-fluorphenyl-, 3-fluorphenyl-, 4-fluorphenyl-, 2-brom-phenyl-, 3-bromphenyl-, 4-bromphenyl-, 2-iodphenyl-, 4-iodpheny1-, 3,4-methylendioxyphenyl-, 3,4-ethylendioxy-25 phenyl-, 3,4-trimethylendioxyphenyl-, 2,3-methylendioxy-phenyl-, 3,5-dichlorphenyl-, 2,6-dichlorphenyl-, 3,4-di-chlorphenyl-, 3,4-difluorphenyl-, 3,5-dibromphenyl-, 3,4,5-trichlorphenyl-, 2-methylphenyl-, 3-methylphenyl-, 4-methylphenyl-, 2-ethylphenyl-, 3-ethylphenyl-, 4-ethyl-30 phenyl-, 3“isopropylphenyl-, 4-hexylphenyl-, 3,4-dimethyl-phenyl-, 2,5-dimethylphenyl-, 3,4,5-trimethylphenyl-, 2-methoxyphenyl-, 3-methoxyphenyl-, 4-methoxyphenyl-, 2-ethoxyphenyl-, 3-ethoxyphenyl-, 4-ethoxyphenyl-, 4-iso-propoxyphenyl-, 4-hexyloxyphenyl-, 3,4-dimethoxyphenyl-, 35 3,4-diethoxyphenyl-, 3,4,5-trimethoxyphenyl- og 2,5-di-methoxyphenylgrupper .

Udtrykket "en substitueret phenylgruppe med 1 til 3 substituenter på phenylringen, valgt blandt et halogenatom, en C1-Cg-alkylgruppe, en C^-Cg-alkoxygruppe, en ^“Cg-

DK 155282 B

8 alkoxycarbonylgruppe, carboxylgruppe, en C^-Cg-alkyl-thiogruppe, en C-^-Cg-alkanoylgruppe, en hydroxylgruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe og en cyanogruppe; eller en substitueret phenylgruppe med en c^-C4-alkylendioxy-5 gruppe som substituenten på phenylgruppen" betyder en substitueret phenylgruppe med 1 til 3 substituenter på phenylringen valgt blandt et halogenatom, en alkyl-gruppe med 1 til 6 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, en alkoxycarbonylgruppe med 1 10 til 6 carbonatomer, en carboxylgruppe, en alkylthio med 1 til 6 carbonatomer, en alkanoylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, en hydroxylgruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe og en cyanogruppe; eller en substitueret phenylgruppe med en alkylendioxygruppe med 1 til 4 15 carbonatomer som substituenten på phenylringen, og eksempler herpå omfatter: phenyl-, 2-chlorphenyl-, 3-chlorphenyl-, 4-chlorphenyl-, 2-fluorphenyl-, 3-fluorphenyl-, 2-brom-phenyl-, 3-bromphenyl-, 4-bromphenyl-, 2-iodphenyl-, 4-iodphenyl-, 3,5-dichlorphenyl-, 2,6-dichlorphenyl-, 3,4-2 0 dichlorphenyl-, 3,4-difluorphenyl-, 3,5-dibromphenyl-, 3,4,5-trichlorphenyl-, 2-methylphenyl-, 3-methylphenyl-, 4-methylphenyl-, 2-ethylphenyl-, 3-ethylphenyl-, 4-ethyl-phenyl-, 3-isopropylphenyl-, 4-hexylphenyl-, 3,4-dimethyl-phenyl-, 2,5-dimethylphenyl-, 3,4,5-trimethylphenyl-, 2-25 methoxyphenyl-, 3-methoxyphenyl-, 4-methoxyphenyl-, 2- ethoxyphenyl-, 3-ethoxyphenyl-, 4-ethoxyphenyl-, 4-iso-propoxyphenyl-, 4-hexyloxyphenyl-, 3,4-dimethoxyphenyl-, 3,4-diethoxyphenyl-, 3,4,5-trimethoxyphenyl-, 2,5-dimeth-oxyphenyl-, 2-carboxyphenyl-, 3-carboxyphenyl-, 4-carboxy-30 phenyl-, 3,4-dicarboxyphenyl-, 2-methoxycarbonylphenyl-, 3- methoxycarbonylphenyl-, 4-methoxycarbonylphenyl-, 2-ethoxycarbonylphenyl-, 3-ethoxycarbonylphenyl-, 4-ethoxy-carbonylphenyl-, 4-isopropoxycarbonylphenyl-, 4-hexyloxy-carbonylphenyl-, 3,4-diethoxycarbonylphenyl-, 2-methyl- 35 thiophenyl-, 3-methylthiophenyl-, 4-methylthiophenyl-, 2-ethylthiophenyl-, 3-ethylthiophenyl-, 4-ethylthiophenyl-, 4- isopropylthiophenyl-, 4-hexylthiophenyl-, 3,4-dimethyl-thiophenyl-, 2-acetylphenyl-, 3-acetylphenyl-, 4-acetyl-

DK 155282 B

9 phenyl-, 4-formylphenyl-, 2-propionylphenyl-, 3-butyryl-phenyl-, 4-hexanoylphenyl-, 3,4-diacetylphenyl-, 2-nitro-phenyl-, 3-nitrophenyl-, 4-nitrophenyl-, 2,4-dinitrophenyl-, 2-aminophenyl-, 3-aminophenyl-, 4-aminophenyl-, 2,4-diami-5 nophenyl-, 2-cyanophenyl-, 3-cyanophenyl-, 4-cyanophenyl-, 2,4-dicyanophenyl-, 3,4-methylendioxyphenyl-, 3,4-ethylen-dioxyphenyl-, 2,3-methylendioxyphenyl-, 3-methyl-4-chlor-phenyl-, 2-chlor-6-methylphenyl-, 2-methoxy-3-chlorphenyl-, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl-, 4-hydroxyphenyl-, 3,4-10 dihydroxyphenyl- og 3,4,5-trihydroxyphenylgrupper.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne og et foretruk-kent eksempel på fremgangsmåden ifølge opfindelsen er angivet i nedenstående reaktionsskema: 15 Reaktionsskema_l

A-(Bty -X A-(B)e -l/ ^Z

\ ^ \ W

\ hn z \ bo,.bcx s . s1 <2> . (1) hvori X betegner et halogenatom, en lavere-alkensulfonyl-oxygruppe, en arylsulfonyloxygruppe eller en aralkylsul-fonyloxygruppe; A, B, rO t , Z og carbon-carbon-bindin-gen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet har 20 den ovenfor anførte betydning.

Således fremstilles de omhandlede forbindelser med formel 1 ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 2

DK 155282 B

10 med en forbindelse med den almene formel 3. Reaktionen udføres uden eller med et inert opløsningsmiddel ved stuetemperatur til ca. 200°C, fortrinsvis ved stuetemperatur til 150°C, og er løbet til ende i ca 1 til 30 5 timer.

Hvad angår det inerte opløsningsmiddel, kan en ether, som f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglycol, dimethyl-ether og diethylether anvendes? en aromatisk carbonhydrid, som benzen, toluen eller xylen, kan anvendes; en lavere-10 alkohol, som f.eks. methanol, ethanol eller isopropanol, kan anvendes, og et polært opløsningsmiddel, som dimethyl-formamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphoryltriamid, acetone og acetonitril, kan også anvendes.

Reaktionen udføres med fordel under anvendelse af en basisk forbindelse som et syrefjernende middel. Hvad angår det syrefjernende middel, kan nævnes kaliumcarbonat, natrium-carbonat, natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, natriumamid, natriumhydrid, en tertiær amin, som f.eks. triethyl-amin, tripropylamin, pyridin eller quinolin.

20

Reaktionen kan også udføres ved at tilsætte et alkalime-taliodid (som f.eks. kaliumiodid eller natriumiodid) eller hexamethylphosphoryltriamid som reaktionsaccelerator.

Mængdeforholdet mellem forbindelsen med den almene formel 25 2 og forbindelsen med den almene formel 3 i ovennævnte re aktionsskema er ikke underkastet nogen speciel begrænsning, og det kan vælges inden for et bredt område, idet det sædvanligvis er ønskeligt, at den sidstnævnte anvendes i en ækvimolær til en overskydende mængde, fortrinsvis fem gan-30 ge den ækvimolære mængde, fortrinsvis en ækvimolær til 1,2 gange den molære mængde af den førstnævnte.

DK 155282 B

11

Forbindelsen med den almene formel 2 anvendes som udgangsmateriale ved reaktionen i reaktionsskemaet 1 og omfatter enten kendte forbindelser eller hidtil ukendte forbindelser, og sådanne forbindelser fremstilles ved følgende re-5 aktion angivet i skemaerne 2 til 10.

Forbindelserne med den almene formel 3 anvendes som et andet udgangsmateriale i reaktionsskemaet 1 og er en velkendt forbindelse, og det kan let fremstilles ved fremgangsmåden omhandlet i japansk patentansøgning (offentliggjort) nr.

10 2693/1980, 160389/1979 eller DE offentliggørelsesskrift nr.

2 912 105 eller ved en fremgangsmåde, der er lig·.--med, hvad der tidligere er angivet inden for litteraturen.

§Så5sii22Sskema_2 0

C-(Btø-X

X"( Bty-COX* (5)

I [x-(B)p-C0j20 I

(4) R1 (6) (2a) R1 Λ (B)0 -C=0 7 / R'SOpX’ (7) χ NaBH.

(9)/ 4

Ψ X

S . X OH V

C-(Bty-0H / CE-(B)^-X ' eller I halogenerende I J [

\/\,τ/X middel ^^χ\ „ X

v N O N ^ 0 l· ;· (8) (2b) 7 hvori X" betegner halogen; R betegner en lavere-alkyl-15 gruppe, en arylgruppe eller en aralkylgruppe; r\ B, X,

DK 155282 B

12 /i og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret tidligere.

I reaktionsskemaet 2 fremstilles forbindelserne med den almene formel 2, en forbindelse, der har en gruppe med 0

II

5 formlen -C- som definitionen på A ten forbindelse med den almene formel 2a] ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 4 med en kendt forbindelse med den almene

formel 5 eller ved at omsætte en kendt forbindelse med den almene formel 4 med en kendt forbindelse med den almene 10 formel 7, hvorved der fås en forbindelse med den almene formel 8, hvorefter den fremstillede forbindelse med formel 8 omsættes med en forbindelse med den almene formel 9. Blandt forbindelserne med den almene formel 2 fremstilles en forbindelse, der har en gruppe med formlen OH

15 -CH- som definitionen på A (en forbindelse med den almene formel 2b) ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 2a med natriumborhydrid.

Reaktionen af en forbindelse med den almene formel 4 med en forbindelse med den almene formel 5 eller en forbin-20 delse med den almene formel 6 benævnes sædvanligvis en Friedel-Crafts-reaktion, og denne reaktion udføres i et opløsningsmiddel i nærværelse af en Lewis-syre. Hvad angår opløsningsmidlet i denne reaktion, er et almindeligt anvendt opløsningsmiddel ved denne reaktion f.'eks. car-25 bondisulfid, nitrobenzen, chlorbenzen, dichlormethan, di-chlorethan, trichlorethan eller tetrachlorethan.

Hvad angår Lewis-syren, der anvendes ved denne reaktion, anvendes fortrinsvis f.eks. aluminiumchlorid, zinkchlo-rid, ferrichlorid, stannichlorid, bortribromid, bortri-30 fluorid, en polyphosphorsyre, en koncentreret svovlsyre.

Mængdeforholdet af Lewis-syren, der anvendes, kan vælges, som det passer, men sædvanligvis er den anvendte mængde syre 2 til 6 gange den molære mængde, fortrinsvis 3 til 4 13

DK 1S5282 B

gange den molære mængde af forbindelsen med formlen 4. Mængdeforholdet mellem en forbindelse med den almene formel 5 eller 6 og mængden af forbindelsen med den almene formel 4 er sædvanligvis således, at den førstnævnte an-5 vendes i en ækvimolær mængde eller mere, fortrinsvis 1 til 2 gange den molære mængde af den sidstnævnte. Reaktionstemperaturen kan vælges tilfældigt, og sædvanligvis udføres reaktionen ved 20° til 120°C, fortrinsvis ved 40 -70°C. Reaktionstiden varierer afhængigt af udgangsmateri-10 alerne, af katalysatorerne og reaktionstemperaturen, og sædvanligvis er reaktionen løbet til ende i løbet af 0,5 -24 timer, fortrinsvis 0,5-6 timer.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 4 med en forbindelse med den almene formel 7 kan udføres ved en 15 fremgangsmåde, der er lig med fremgangsmåden ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 4 med en forbindelse med den almene formel 5 eller 6.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 8 med en forbindelse med den almene formel 9 udføres i nærværel-20 se af et syrefjernende middel i et passende inert opløsningsmiddel, sædvanligvis ved -30 - 50°C, fortrinsvis ved 0°C til stuetemperatur,! 1 til 12 timer. Mængdeforholdet mellem en forbindelse med den almene formel 8 og en forbindelse med den almene formel 9 kan vælges tilfældigt 25 inden for et bredt område, og sædvanligvis anvendes sidstnævnte i en ækvimolær mængde eller mere, fortrinsvis 1 til 2 gange den molære mængde af den førstnævnte. Hvad angår inerte opløsningsmidler, kan nævnes en halogeneret carbon-hydrid, som methylenchlorid eller chloroform, en aromatisk 30 carbonhydrid, som benzen eller toluen, og dimethylsulfoxid,· dimethylformamid eller pyridin.

7 I den almene formel 9 kan arylgruppen betegnet med R for eksempel være en substitueret eller usubstitueret aryl-35 gruppe, herunder phenyl-, 4-methylphenyl-, 2-methylphenyl-,

DK 155282 B

14 4-nitrophenyl-, 4-methoxyphenyl-, 3-chlorphenyl-, naphthyl-grupper og lignende, og en aralkylgruppe, som f.eks. en substitueret eller usubstitueret aralkylgruppe, herunder benzyl-, 2-phenylethyl-, 4-phenylbutyl-, 4-methylbenzyl-, 5 2-methylbenzyl-, 4-nitrobenzyl-, 4-methoxybenzyl-, 3-chlorbenzyl- eller a-naphthylmethylgrupper.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 8 med et halogenerende middel udføres i et passende inert opløsningsmiddel. Som halogenerende middel til denne om-10 sætning kan nævnes N,N-diethyl-l,2,2-trichlorvinylamid, phosphorpentachlorid, phosphorpentabromid, phosphoroxy-chlorid, thionylchlorid og lignende. Hvad angår det inerte opløsningsmiddel, kan anvendes en ether, som for eksempel dioxan, tetrahydrofuran og lignende, og et halo-15 generet carbonhydrid, som for eksempel chloroform og meth-ylenchlorid. Mængdeforholdet mellem forbindelsen med den almene formel 8 og mængden af det halogenerende middel er mindst to gange den molære mængde, idet der sædvanligvis anvendes et overskud af sidstnævnte i forhold til den 20 førstnævnte forbindelse. Omsætningen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur til ca. 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur til 70°C, og er løbet til ende i løbet af 1 til 24 timer.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2a 25 med natriumborhydrid udføres i et passende opløsningsmiddel ved en temperatur på fra -60 til 50°C, fortrinsvis ved -30°C til stuetemperatur, i 10 minutter til ca. 3 timer.

Hvad angår det inerte opløsningsmiddel kan nævnes vand, en lavere-alkohol, som f.eks. methanol, ethanol, propanol 30 og lignende, en ether, som f.eks. dioxan og tetrahydrofuran og lignende. Mængdeforholdet mellem natriumborhydrid og mængden af forbindelsen med den almene formel 2a er mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis 1 til 3 gange den molære mængde, i forhold til forbindelsen med den almene 35 formel 2a.

DK 155282 B

15 5§§l$tionsskema_2a

O

0~C-(B)^-X

x-(b)^ -cox* (5) T^SA ^ V\,A„ J R1 il (39) (40) o

C-(B)^7-X

Fries y\ jj A 7crv v omlejrlng ^ Jl 1 ^ ^2^"* (9) O ~~— --71 HO R1 (41)

O O

C^CB^-X C-(B)j-x

Reduktion \£N. λ -» qXX -► uCl h7so?o i i

(Æ2) β . R

K- J (2a·) hvori R^, R7, B, Å, X, X' og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er 5 som tidligere defineret. Den substituerede stilling

O

ft af en gruppe med formlen -C-(B)^-X i den almene formel 41 er en ortho- eller para-stilling til hydroxylgruppen.

Omsætningen af en kendt forbindelse med den almene formel 39 med en kendt forbindelse med den almene formel 10 5 udføres i nærværelse af en almindelig Lewis-syre, som f.eks. aluminiumchlorid, zinkchlorid, ferrichlorid, stan-

DK 155282 B

16 nichlorid eller lignende, som katalysator. Reaktionen kan udføres med eller uden opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes carbondisulfid, nitrobenzen, ether, dioxan og lignende. Ved denne reaktion er mæng-5 den af halogenacetylhalogenid i forhold til mængden af hydroxycarbostyril en ækvimolær mængde eller et stort overskud, fortrinsvis 1,5 til 5 gange den molære mængde af den førstnævnte i forhold til den sidstnævnte.

Reaktionen udføres ved en temperatur på fra -10° til 10 100°C, fortrinsvis ved 0° til 60°C.

Omlejringen af en forbindelse med den almene formel 40 er kendt som Fries-omlejringen, og omsætningen udføres i nærværelse af en almindelig Lewis-syre, f.eks. alumi-niumchlorid, zinkchlorid, ferrichlorid, stannichlorid el-15 ler lignende, som katalysator. Reaktionen kan udføres med eller i et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan for eksempel være carbondisulfid, nitrobenzen, diethyl-ether, dioxan eller lignende. Omsætningen udføres ved stuetemperatur til 15Q°C, fortrinsvis ved 50° til 100°C.

20 Denne reaktion kan udføres i nærværelse af et halogenacetylhalogenid.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 41 med en forbindelse med den almene formel 9 udføres ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 41 med et 25 alkalimetalhydrid, som f.eks, natriumhydrid, kaliumhydrid og lignende; et alkalimetalamid, som f.eks. natriumamid, kaliumamid eller lignende; et alkalimetalsalt, som f.eks. metallisk kalium, metallisk natrium eller lignende; et al-kalimetalalkoxid, som f.eks. natriummethoxid, natriumeth-30 oxid, kaliumethoxid eller lignende; et alkalimetalhydroxid, som f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, lithiumhydroxid, eller et metalalkyl, som f.eks. lithium-n-butyl, for at indføre hydroxylgruppen i carbostyrilringen til det tilsvarende alkalimetalsalt. Omsætningen til opnåelse af alka-35 limetalsaltet kan udføres i et passende opløsningsmiddel, 17

DK 1S5282B

som f.eks. et aromatisk carbonhydridopløsningsmiddel, som benzen, toluen, xylen eller lignende, n-hexan, cyclohexan, et opløsningsmiddel af ethertypen, som f.eks. diethylether, 1,2-dimethyloxyethan, dioxan, tetrahydrofuran, et aprotisk 5 polært opløsningsmiddel, som f.eks. dimethylformamid, hexa-methylphosphoryltriamid, dimethylsulfoxid eller lignende, ved en temperatur på fra 0 til 200°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i 30 minutter til 5 timer. Det fremstillede alkalimetalsalt af hydroxycarbostyrilderivatet om-10 sættes herefter med en forbindelse med den almene formel 9 ved en temperatur på fra 0 til 200°C, fortrinsvis ved 0°C til stuetemperatur i 1 til 5 timer, hvorved der fås en forbindelse med den almene formel 42. Mængden af alkalimetalhydroxidet eller en forbindelse af alkalimetal-15 hydroxidet i forhold til mængden af en forbindelse med den almene formel 41 er sædvanligvis 1,0 til 5,0 gange den molære mængde, fortrinsvis 1,0 til 1,2 gange den molære mængde af den førstnævnte i forhold til den sidstnævnte. Mængden af forbindelsen med den almene formel 9 i forhold til 20 mængden af en forbindelse med den almene formel 41 er sædvanligvis 1,0 til 5,0 gange den molære mængde, fortrinsvis 1,0 til 1,2 gange den molære mængde af den førstnævnte i forhold til den sidstnævnte.

Hydrogeneringen af en forbindelse med den almene formel 42 25 udføres i et opløsningsmiddel, som f.eks. vand, 10% metal-hydroxid-vandig opløsning, methanol, ethanol, isopropanol, diethylether, dioxan eller lignende. Hydrogeneringen udføres i nærværelse af en katalysator, som f.eks. palladium-sort, palladium-carbon, Raney-nikkel eller lignende, 30 idet der fortrinsvis anvendes 5 til 20% palladium-på-car-bon som hydrogeneringskatalysator ved normalt tryk til 10 atmosfæres tryk, fortrinsvis under en hydrogenstrøm ved normalt tryk, ved en temperatur på 0 til 40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, idet der omrøres eller omrystes i 5 * 35 20 timer. Reaktionen kan foregå fortrinsvis under an vendelse af en katalysator i en mængde på fra 0,1 til 30%,

DK 155282 B

18 fortrinsvis 5 til 20% eller 10 til 20% palladium-på-carbon i forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel 42.

0

C-(B)£-X

X-(Btø-C0X' (5) JL Js. or ^ C/ J.v 1 /8 I-, [X-(B)fl -COJpO (6) / [1

0ΕΓ R1 u 1 Z OR8 R

(43) (44) 0 0

C-iBL-X C-(Bh -X

r7s02X' / \λ η / IΛ

HO R R'0oS0 R

(45) * (46) 0

C-(B)^-rX

Reduktidn l·

(2a1*) R

5 hvori R1, R^,Z , X, X1 og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defi neret ovenfor; og den substituerede stilling af en gruppe

19 DK 155282 B

o

(I

med formlen -C-(B),-X i den almene formel 44 er i ortho- "*· 8 8 eller para-stillingen til OR , og R betegner en lavere-alkylgruppe.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 43 5 med en forbindelse med den almene formel 3 eller 6 udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med fremgangsmåden for omsætningen af en forbindelse med den almene formel 4 med en forbindelse med den almene formel 5 eller 6 som angivet i reaktionsskema 2.

10 Dealkyleringen af en forbindelse med den almene formel 44 udføres ved omsætning med et hydrogenhalogenid. Det anvendte hydrogenhalogenid ved denne reaktion kan være hydrogenbromid, hydrogenchlorid, hydrogeniodid eller lignende. Hydrogenhalogenidet anvendes sædvanligvis i et 15 passende opløsningsmiddel, specielt i form af en hy-drohalogensyre i vand. Hydrogenbromid kan nævnes som det foretrukne hydrogenhalogenid, og sædvanligvis anvendes 10 - 50% (fortrinsvis 47%) vandig opløsning af hydrogenbromid. Mængden af hydrogenhalogenid i forhold til 20 forbindelsen 44 er sædvanligvis en ækvimolær mængde eller et overskud, idet der fortrinsvis anvendes et overskud af hydrogenhalogenid i forhold til sidstnævnte. Omsætningen kan med fordel udføres under opvarmning, og sædvanligvis ved en temperatur på fra 100 til 150°C (fortrinsvis ved 25 opvarmning under tilbagesvaling) i 5 til 20 timer.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 45 med en forbindelse med den almene formel 9 og reduktionen af forbindelsen med formlen 46 kan udføres under lignende betingelser med de, der er anvendt ved omsætningen af en 30 forbindelse med den almene formel 41 med en forbindelse med den almene formel 9 og reduktion af en forbindelse med den almene formel 42.

DK 155282 B

20 R2 OH ®

CH-B' =X CH= C- (Β )^ -X

Dehydratisering ^XH X0· ^ χχ» Xo p1 R1 (10) R (2c) R2 ch2ch-(b)^-x

Reduktion γ\ -\ %_A.-n-X^o 41

(2d) R

R2 » 2

hvori B1 er en gruppe med formlen -CH-(B). -, hvori R , B

1 ^ o og 4, det tidligere definerede, og R1, R, B, J, , X og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i car-5 bostyrilskelettet er således som defineret tidligere.

Dehydratiseringen af en forbindelse med den almene formel 10 udføres i et opløsningsmiddel ved at omsætte den med en sur eller basisk forbindelse. Opløsningsmidlet ved denne omsætning kan vælges blandt de, der sædvanligvis anvendes 10 til denne type reaktion, og der kan nævnes pyridin, diacetone, alkohol, collidin, dimethylformamid, tetrahydrofuran, benzensulfonsyre, benzen, xylen, eddikesyreanhydrid, eddikesyre, methanol, ethanol eller dimethylsulfoxid.

Som syre kan nævnes saltsyre, svovlsyre, borsyre, N-brom-15 acetamid-svovldioxid,"Florisil" (handelsnavn for et pulveriseret magnesiumoxid,siliciumoxid), hydrogenbromidsyre,

DK 155282 B

21 iod, mesitylchlorid-svovldioxid, methylchlorsulfid, naphthalen-Ø-sulfonsyre, oxalsyre, phosphorylchlorid, phthalsyreanhydrid, thionylchlorid, p-toluensulfonsyre, p-toluensulfonylchlorid, kaliumhydrogensulfat eller phos-5 phorpentaoxid-

Som den basiske forbindelse kan f.eks. nævnes natriumhydroxid og kaliumhydroxid eller lignende. Mængden af den sure eller basiske forbindelse i forhold til forbindelsen med den almene formel 10 er sædvanligvis en ækvimo-10 lær mængde til 10 gange den molære mængde, fortrinsvis en ækvimolær til 8 gange den molære mængde anvendt af den førstnævnte i forhold til den sidstnævnte. Reaktionen udføres sædvanligvis ved 20 - 150°C, fortrinsvis ved 20 -100°C, og den er sædvanligvis løbet til ende i fra 10 mi-15 nutter til 16 timer.

Reduktionen af en forbindelse med den almene formel 2c udføres ved en reduktionsmetode, hvor der anvendes et hydrogenerende reduktionsmiddel eller ved en metode til katalytisk reduktion. Ved reduktion under an-20 vendelse af et hydrogenerende reducerende middel kan nævnes natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid eller lignende, idet natriumborhydrid fortrinsvis anvendes som det hydrogenerende reducerende middel. Det hydrogenerende middel kan anvendes i en ækvimolær mængde, fortrinsvis i 25 1 til 3 gange den molære mængde af forbindelsen med den almene formel 2c. Reduktionen under anvendelse af det hydrogenerende reducerende middel kan udføres i et passende opløsningsmiddel, som f.eks. vand, en lavere-alkohol, som methanol, ethanol, isopropanol eller lignende, i en ether, 30 som f.eks. tetrahydrofuran, diethylether eller lignende, ved en temperatur på fra -60°C til 50°C, fortrinsvis ved -30°C til stuetemperatur, og sædvanligvis er reaktionen løbet til ende i løbet af 10 minutter til 3 timer. Reduktion under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid som redu-35 cerende middel kan udføres i et vandfrit opløsningsmiddel, 22

DK 155282B

som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller lignende.

Når der anvendes en katalytisk reduktion, kan for eksempel anvendes en katalysator til katalytisk reduktion, som platinoxid, palladium-sort, palladium-på-carbon, platin-5 sort, Raney-nikkel eller lignende. Mængden af katalysator i forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel 2c er sædvanligvis 0,2 til 0,5 gange vægten anvendt af den førstnævnte i forhold til den sidstnævnte.

Den katalytiske reduktion udføres i et passende opløsnings-10 middel, som f.eks. vand, methanol, ethanol, isopropanol, dioxan, tetrahydrofuran, ethylether eller lignende, og sædvanligvis ved et tryk på 1 til 10 gange atmosfærens tryk, fortrinsvis 1 til 3 atmosfæres tryk, af hydrogengas under kraftig omrystning. Den katalytiske reduktion ud-15 føres sædvanligvis ved -30°C til opløsningsmidlets kogepunkts temperatur, idet der sædvanligvis anvendes 0°C til stuetemperatur.

DK 155282 B

23

C-B'-X CH=C-(BL -X

v_ \T

Reduktion ^ il i 1 R r' OD (2c) .

hvori R1, R^, B, B*,& , X og carbon-carbon-hindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor.

5 Omsætningen for at fremstille en forbindelse med den almene formel 2c ved reduktion af en forbindelse med den almene formel 11 kaldes en Bamford-Stevens-reaktion, og den udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse ved omsætning med p-toluensulfonylhydra-10 zin. Opløsningsmidlet, der kan anvendes til denne type reaktion, kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der anvendes til denne type reaktioner, og der kan nævnes methanol, ethanol, ethylenglycol, diethylenglycol, diethyl-ether, tetrahydrofuran, hexan og lignende. Som basisk 15 forbindelse kan anvendes en hvilken som helst basisk forbindelse, der kan anvendes til denne type reaktion, og der anvendes fortrinsvis natriummethoxid, natriumethoxid, na-triumglycosid, lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, n-butyllithium og lignende.

20 Mængden af den basiske forbindelse i forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel 11 kan vælges inden for et bredt område, og den er sædvanligvis 2 gange den

DK 155282 B

24 molære mængde eller et overskud af den førstnævnte i forhold til den sidstnævnte. Mængden af p-toluensulfonyl-hydrazid i forhold til mængden af en forbindelse med den almene formel 11 er sædvanligvis mindst en ækvimolær mæng-5 de eller mere, fortrinsvis 1 til 2 gange den molære mængde af den førstnævnte i forhold til den sidstnævnte. Omsætningen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra 0°C til 200°C, fortrinsvis ved 25°C til 165°C, og sædvanligvis er reaktionen løbet til ende i løbet af 0,5 - 6 timer.

10 5§§]Sti2i}§§3S§iD§_5 R2 OH t

CH-B'-OH CH=C-(B)^-0H

Dehydra ti sering (12) (15) S1 .R2

CH=C-(Bty-X

R7S02X» (9) \ eller ^ halogenerende middel t (2c) R1 12 i 7 hvori R , R , B, R , X, X* og carboncarbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbonstyrilskelettet er således som defineret ovenfor.

DK 155282 B

25

Dehydratiseringen af en forbindelse med den almene formel 12 udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der anvendes til dehydratisering af en forbindelse med den almene formel 10.

5 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 13 med en forbindelse med den almene formel 9 kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der anvendes ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 8 med en forbindelse med den almene formel 9. Yderligere 10 kan omsætningen af en forbindelse med den almene formel 13 med et halogenerende middel udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der anvendes ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 8, med et halogenerende middel.

15 Re§]Sii22§skema_6 P2 o

C-B * -X CH2CH-(3)^-X

Reduktion r, . (11) R (2d) R1 1 2 hvori R , R , B, B1, ,/jf, X og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som tidligere defineret.

Reduktionen af en forbindelse med den almene formel 11 20 til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 2b kan udføres ved nedenfor beskrevne to metoder:

Den første metode benævnes Clemmensen-reduktion, ved hvil-

DK 155282 B

26 ken carbonylgruppen i en forbindelse med den almene formel 11 reduceres til en methylengruppe med zink eller kviksølv og koncentreret saltsyre. Denne reaktion kan udføres i et passende opløsningsmiddel, der kan vælges 5 blandt de, der sædvanligvis anvendes til denne type reaktion, hvoraf kan nævnes toluen og ethanol. Mængdeforholdet mellem zink eller kviksølv og forbindelsen med den almene formel 11 er sædvanligvis 10 til 30 gange den molære mængde, fortrinsvis 14 til 23 gange den molære mæng-10 de i forhold til den sidstnævnte. Reaktionen udføres sædvanligvis ved 50 til 250°C, fortrinsvis ved 70 til 230°C og er løbet til ende i løbet af 8 til 30 timer.

Den anden metode benævnes Wolff-Kishner-reduktionen, ved hvilken carbonylgruppen i forbindelsen med den almene 15 formel 11 reduceres til methylengruppen med et hydrazinhydrat i nærværelse af en passende basisk forbindelse i et velegnet opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel til denne omsætning kan med fordel anvendes en blandt sådanne opløsningsmidler, der sædvanligvis anvendes til denne 20 type reduktion, og eksempler herpå er methanol, ethanol, n-butanol, ethylenglycol, propylenglycol, triethylengly-col, diethylenglycol eller toluen. Eksempler på den basiske forbindelse omfatter natriummethoxid, natriumdie thy lengly cos id, kaliumhydroxid, kalium-t-butoxid og 25 lignende. Mængden af den basiske forbindelse i forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel 11 er sædvanligvis 2-25 gange den molære mængde, fortrinsvis 3-22 gange af den molære mængde af den førstnævnte i forhold til den sidstnævnte. Mængden af hydrazinhydrat i 30 forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel 11 kan let bestemmes, og sædvanligvis anvendes førstnævnte i 2 til 80 gange den molære mængde, fortrinsvis 3 til 74 gange den molære mængde i forhold til den sidstnævnte. Reaktionen udføres ved 100 til 250°C, fortrinsvis ved 110 til 35 210°C, og den er løbet til ende i fra 4 til 60 timer.

DK 155282 B

27

Reaktionsskema_7 R2 R2

» I

CH=C~(B)^ -oh ch2ch-(b)^ -oh ^ Reduktion QJChX0 (13) R (H) H1 R2

R7S02X» (9) CH2CH-(B)j-X

θΙΙθγ halogenerende |j

middel || I

i1 (2d) 12 7 hvori R , R , R , B, I, X, X' og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor.

5 Reduktionen af en forbindelse med den almene formel 13 til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 14 kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der anvendes til reduktion af en forbindelse med den almene formel 2c til opnåelse af en forbindelse med den al-10 mene formel 2d således som angivet i reaktionsskema 3.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 14 med en forbindelse med den almene formel 9 eller med et halogenerende middel kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der anvendes ved omsætningen af en forbindel-15 se med den almene formel 8 med en forbindelse med den al-

DK 155282 B

28 mene formel 9 eller med et halogenerende middel/ hvorved der opnås en forbindelse med den almene formel 2a/ saledes som beskrevet i reaktionsskema 2.

0

C-B'-OH CH2-B'r-0H

(15) r1 (16) R

R2 t

CH2CE-(B)^-X

R7S02Xf (9) eller ^ (I jf 1 halogenerende \ «· middel ,

(2d) R

5 hvori R^, R2, R^, B, B', X , X, X1 og carbon-carbon-bin-dingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som tidligere defineret.

Reduktionen af en forbindelse med den almene formel 15 til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 10 16 kan udføres i nærværelse af en reducerende katalysator i et passende opløsningsmiddel, som f.eks. vand, en lave-re-alkohol, som methanol, ethanol, isopropanol eller lignende, i en ether, som f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, ethylether og lignende, og sædvanligvis ved -30°C til op-15 løsningsmidlets kogepunkt (fortrinsvis ved 60 til 100°C) under 1 til 10 atmosfæres tryk (fortrinsvis 1 til 3 atmosfæres tryk) af en hydrogengasstrøm. Hvad angår katalysa-

DK 155282 B

29 toren, kan en hvilken som helst katalysator, der anvendes til katalytisk reduktion, anvendes, og eksempler herpå omfatter platinoxid, palladium-sort, palladium-på-carbon, eller Raney-nikkel. Mængden af katalysator i forhold til 5 mængden af en forbindelse med den almene formel 15 er sædvanligvis 10 til 50 vægtprocent af den sidstnævnte. Reduktionen kan fremskyndes ved at sætte en syre, f.eks. koncentreret saltsyre, til reaktionsblandingen.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 16 10 med en forbindelse med den almene formel 9 eller med et halogenerende middel kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der anvendes ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 8 med en forbindelse med den almene formel 9 eller med et halogenerende middel, 15 hvorved der fås en forbindelse med den almene formel 2a således som beskrevet i reaktionsskema 2.

DK 155282 B

30

Reaktionsskema 9 »'||>| — — — — mim — — — — A-(B)jf -OH A-(B)^-0C0CH5

Acetylering ^T] -> p jf ''

Η ' H

(17) 0Q)

A-(B)^-0C0CH3 A-(B)£-0H

R1 *X (19) Hydrolyse ..

-> D π->dTt f u 11 i

(20) R· (21) R

A-(B)£-X

r7so2x» (9) -> rjl eller ^ 0 halogenerende i 1 i

middel R

(2e) hvori R^" betegner en lavere-alkylgruppe, en phenyl-la-vere-alkylgruppe, en lavere-alkenylgruppe eller en lavere- η alkynylgruppe\ og A, B,/ , R , X, X' og carbon-carbon-5 bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelet-tet er som tidligere defineret.

Acetyleringen af en forbindelse med den almene formel 17 kan udføres ved at omsætte den med et acetylerende middel i nærværelse af en passende katalysator i et veleg-

DK 155282 B

31 net opløsningsmiddel. Hvad angår katalysatoren, kan der til denne reaktion nævnes eksempler som svovlsyre, saltsyre, birtrifluorid, pyridin, natriumacetat og lignende. Opløsningsmidler, der kan anvendes til denne reaktion, kan 5 for eksempel være eddikesyre, pyridin og lignende. Acetylerende midler, der kan anvendes ved denne reaktion, er for eksempel eddikesyreanhydrid, acetylchlorid, 2,3-acet-oxypyridin og lignende. Mængden af det acetylerende middel i forhold til mængden af forbindelsen med den almene 10 formel 17 er sædvanligvis 1 til 10 gange den molære mængde, fortrinsvis 1 til 7 gange den molære mængde i forhold til sidstnævnte. Reaktionen udføres sædvanligvis ved en 0 til 150°C, fortrinsvis ved 20 til 110°C, og den er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 0,5 til 6 timer.

15 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 18 med en forbindelse med den almene formel 19 kan udføres i nærværelse af en basisk forbindelse i et velegnet opløsningsmiddel. Den basiske forbindelse, der kan anvendes til denne reaktion, kan for eksempel være natriumhydrid, metal-20 lisk kalium, metallisk natrium, natriumamid og kaliumamid. Opløsningsmidler, der kan anvendes ved denne reaktion, kan for eksempel være ethere, som dioxan, diethylenglycol, di-methylether, diethylether og lignende, aromatiske car-bonhydrider og toluen, xylen og lignende, dimethylform-25 amid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphoryltriamid og lignende. Mængden af forbindelsen med den almene formel 18 i forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel 19 er ikke særlig begrænset, og forholdet kan passende vælges inden for et bredt område, og sædvanligvis an-30 vendes den sidstnævnte i en ækvimolær mængde eller mere, fortrinsvis 1 til 2 gange den molære mængde i forhold til førstnævnte. Reaktionen udføres sædvanligvis ved -50 til 70°C, fortrinsvis ved 30°C til stuetemperatur, og den er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 0,5 til 12 timer.

35 Hydrolysen af en forbindelse med den almene formel 20 kan udføres i et passende opløsningsmiddel ved at omsætte den

DK 155282 B

32 med en sur eller basisk forbindelse. Det anvendte opløsningsmiddel kan ved denne reaktion for eksempel være vand, methanol, ethanol, isopropanol og lignende. De syrer, der kan anvendes ved denne omsætning, kan for eks-5 empel være saltsyre, svovlsyre og lignende. De anvendte basiske forbindelser, der bruges ved denne reaktion, kan f.eks. være kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumhydroxid, natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat og lignende. Mængden af den sure eller basiske forbindelse 10 i forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel 20 er mindst en ækvimolær mængde eller mere, idet der sædvanligvis anvendes et stort overskud af den førstnævnte i forhold til den sidstnævnte. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis stuetemperatur til 100°C, og reaktionen er 15 sædvanligvis løbet til ende i 0,5 til 5 timer.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 21 med en forbindelse med den almene formel 9 eller med et halogenerende middel kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den omsætning, der foretages med en forbin-20 delse med den almene formel 8 med en forbindelse med den almene formel 9 eller med et halogenerende middel, hvorved der fås en forbindelse med den almene formel 2a således som angivet i reaktionsskema 2.

E^i fremstillet forbindelse med den almene formel 2e 25 kan omdannes således som angivet i reaktionsskema 10 fra den ene forbindelse til den anden, dvs. til en forbindelse med den almene formel 2f, der har en enkelt binding mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet, der for sit vedkommende kan omdannes til en forbindelse 30 med den almene formel 2g, der har en dobbeltbinding mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet og omvendt.

DK 155282 B

33 5®2kjri22sskema_10

A-(B)g-X A-(B)£-X

Dehydrogenering

Reduktion R1 g1

(2Γ) K (2g) R

hvori R·*·, A, B og Z betegner det tidligere definerede-

Yderligere kan en omhandlet forbindelse med den almene formel 1 også fremstilles ved en fremgangsmåde, der er 5 angivet i reaktionsskema 11 nedenfor.

34

DK 15 5 2 8 2 B

5§§3£tionsskema_ll A-(β -X A- (B )jp JJ-CH2 . -CKO \ lOr^t (22) ~ WV--Qxi (25) r1 (23) Λ~Λ / KN. NH y' (24) y' Debenzylering

V

A-iS^ -N KH A-CB)jg -/ H-R3 rif'V^S x-R5 (26’ DD 1-> DF 1 (25) R1 g1 hvori R , R , a, BrX , X og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er således som defineret tidligere. 1 2 3 4 5 6 Således kan en omhandlet forbindelse med den almene for 2 mel 1 fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den 3 almene formel 25 med en kendt forbindelse med formlen 26.

4

Forbindelsen med den almene formel 25 fremstilles ved at 5 omsætte en forbindelse med den almene formel 2 med en 6 kendt forbindelse med den almene formel 24 eller ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 2 med en

DK 155282B

35 kendt forbindelse med den almene formel 22, hvorved der dannes en forbindelse med den almene formel 23, hvorefter benzylgruppen fjernes fra denne forbindelse.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med 5 en forbindelse med den almene formel 24 og omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 22 kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der anvendes ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med 10 den almene formel 3 således som angivet i reaktionsskema 1.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 25 med en forbindelse med den almene formel 26 udføres i et passende inert opløsningsmiddel med eller uden et basisk kondenserende middel. Det anvendte opløsningsmiddel kan 15 for eksempel være aromatiske carbonhydrider, som benzen, toluen, xylen og lignende; alkoholer, som f.eks. methanol-ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethylcel-losolve, methylcellosolve og lignende, pyridin, acetone, dimethylsulfoxid, dimethy1formamid, hexamethylphosphoryl-20 triamid og lignende. Det basiske kondenserende middel ved denne reaktion kan f.eks. være natriumcarbonat, kali-umcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbo-nat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kali-umhydrid, triethylamin og lignende. Omsætningen kan let 25 udføres ved at tilsætte kobberpulver som katalysator. Reaktionsmængden af forbindelsen med den almene formel 25 og reaktionsmængden af den almene forbindelse med formel 26 er ikke specielt begrænset og kan udvælges inden for et bredt område, idet man sædvanligvis anvender sidst-30 nævnte i en ækvimolær mængde eller mere, fortrinsvis 1 til 5 gange den molære mængde i forhold til den førstnævnte. Reaktionen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur til 180°C, fortrinsvis ved 100 til 150°C. Reaktionen er sædvanligvis løbet til ende i cirka 3 til 30 timer.

DK 155282 B

36

Debenzyleringen af en forbindelse med den almene formel 23 kan udføres under betingelser, der sædvanligvis fjerner N-benzylgrupper, f.eks. ved, at reaktionen udføres i nærværelse af en katalysator til katalytisk reduktion, 5 som f.eks. palladium-på-carbon, palladium-sort, platinsort eller lignende, i et passende opløsningsmiddel, ved 0°C til stuetemperatur i 0,5 til 5 timer. Det anvendte opløsningsmiddel til denne omsætning kan for eksempel være vand, en lavere-alkoho1, som ethanol, methanol, iso-10 propanol eller lignende, en ether, som f.eks. dioxan, tetrahydrofuran eller lignende, eddikesyre osv. Katalysatoren anvendes til denne katalytiske reduktion i en mængde på 10 til 50 vægtprocent af forbindelsen med formlen 23. Denne reaktion kan accelereres ved at tilsætte en 15 syre, som f.eks. koncentreret saltsyre, som katalysator i reaktionssystemet.

Den omhandlede forbindelse med den almene formel 1 kan også fremstilles ved fremgangsmåden angivet i reaktionsskema 12 nedenfor.

20 Reaktionsskema_12 ch2ch2x1 /Γ_λ MB)r<CH2CH2X2 .

h2f-r3 (28) h *1

(27) R ' (1) R

DK 155282 B

37 1 2 hvori X og X betegner henholdsvis halogenatomer, lave- re-alkansulfonyloxygrupper, arylsulfonyloxygrupper, ar- 1 3 alkylsulfonyloxygrupper eller hydroxylgrupper; R , R , A, B, 4 og carbon-carbon-bindingen i carbostyrilskelet-5 tet er som tidligere defineret.

Således kan den omhandlede forbindelse med den almene formel 1 fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 27 med en kendt forbindelse med den almene formel 28.

10 Når det drejer sig om en forbindelse med den almene for-mel 27, hvori X og X betegner halogenatomer, lavere-al-kansulfonyloxygrupper, arylsulfonyloxygrupper eller aral-kylsulfonyloxygrupper, udføres omsætningen af forbindelsen med den almene formel 27 med en forbindelse med den almene 15 formel 28 sædvanligvis i et velegnet inert opløsningsmiddel med eller uden et basisk kondenserende middel. Det inerte opløsningsmiddel kan for eksempel være en aromatisk carbonhydrid som benzen, toluen, xylen og lignende, en la-vere-alkohol, somf.eks. methanol, ethanol, isopropanol, 20 butanol eller lignende, eddikesyre, ethylacetat, dimethyl-sulfoxid, dimethylformamid, hexamethylphosphor-triamid eller lignende. Det basiske kondenserende middel kan for eksempel være et carbonat, som natriumcarbonat, kaliumcar-bonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat el-25 ler- lignende, et metalhydroxid, som natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller lignende, et metalalkoholat, som natrium-methylat, natriumethylat eller lignende, eller en tertiær amin, som f.eks. pyridin, triethylamin osv.

Den anvendte mængde af en forbindelse med den almene for-30 mel 27 i forhold til den anvendte mængde af en forbindelse med den almene formel 28 er ikke specielt begrænset, og den kan udvælges inden for et bredt område, idet der sædvanligvis anvendes en ækvimolær mængde eller mere, fortrinsvis 1 til 5 gange af den sidstnævnte i forhold til den molære

DK 15 5 2 8 2 B

. 38 mængde af den førstnævnte. Reaktionen udføres ved en temperatur på fra 40 til 120°C, fortrinsvis ved 50 til 100°C, og er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 5 til 30 timer.

5 Når der skal anvendes en forbindelse med den almene formel i 2 27, hvori X og X betegner hydroxygrupper, udføres omsætningen af forbindelsen med den almene formel 27 med en forbindelse med den almene formel 28 i nærværelse af et dehy-dratiserende kondenserende middel med eller uden-et passen-10 de opløsningsmiddel. Det anvendte dehydratiserende kondenserende middel ved denne reaktion kan for eksempel være en kondenseret phosphorsyre, som polyphosphorsyre, en phosphor-syre, som f.eks. ortho-phosphorsyre, pyrophosphorsyre og metaphosphorsyre, en phosphorsyrling, som f.eks. ortho-15 phosphorsyrling, et phosphorsyreanhydrid, som phosphorpen-taoxid, en uorganisk syre, som saltsyre, svovlsyre, borsyre, et metalphosphat, som f.eks. natriumphosphat, bor-phosphat, ferriphosphat, aluminiumphosphat, aktiveret aluminiumoxid, natriumbisulfat, Raney-nikkel og lignende.

20 Det anvendte opløsningsmiddel ved reaktionen kan for eksempel være et højtkogende opløsningsmiddel, som dimethylformamid, tetralin eller lignende. Den anvendte mængde af en forbindelse med den almene formel 27 i forhold til den anvendte mængde af en forbindelse med den almene formel 28 25 er ikke specielt begrænset og kan udvælges inden for et bredt område, idet sidstnævnte sædvanligvis anvendes i en ækvimolær mængde eller mere, fortrinsvis 1 til 2 gange den molære mængde af den førstnævnte. Mængden af det dehydratiserende kondenserende middel er ikke specielt begrænset 30 og kan også udvælges inden for et bredt område, idet det kondenserende middel sædvanligvis anvendes i en katalytisk mængde eller mere, fortrinsvis 0,5 til 5 gange den molære mængde af forbindelsen med den almene formel 27.

Ved den ovenfor nævnte reaktion udføres omsætningen med 35 fordel i en inert gasstrøm, som f.eks. carbondioxid eller

DK 155282 B

39 nitrogengas/ for at forhindre oxidering. Omsætningen kan udføres enten ved normalt tryk eller under tryk og udføres sædvanligvis ved normalt tryk. Reaktionen udføres almindeligvis ved 100 til 350°C, fortrinsvis ved 125 til 255°C, 5 og den er løbet til ende i løbet af ca. 3 til 10 timer.

I den ovenfor nævnte omsætning kan forbindelsen med den almene formel 28 anvendes i form af saltet heraf.

R®§ktionsskema_13

Alf2CH20H

VB,rX yCH2CH20H A-(B)r<CH2CH20H

Vp. ^ CH2 ch2oh ' i i (3o) rn

R1 U

(2) R (31)- R

CHpCHpX1' halogenerende . /„» ^ ^ Λ middel 2.

—sn;-2 2 sulfonerende \ esterificerende

middel yK

H

(27) R ‘ hvori R^, A, B, i, X og carbon-carbon-bindingen mellem 3- 10 og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som tidligere 1" 21 defineret; og X og X betegner henholdsvis et halogenatom, en lavere-alkansulfonyloxygruppe, en arylsulfonyl-oxygruppe eller en aralkylsulfonyloxygruppe.

40

DK 155282 B

Reaktions skema_14 ce2ch2x1 Λ-(Β)ΓΧ 0H2CH2X1 2 \ M\ch2ch2x2 \ mT^I {52) C2·) R1 (27) R1 hvori R1, A, , X, X1, X2 og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet betegner det tidligere definerede.

5 Ifølge reaktionsskema 13 fremstilles en forbindelse med den almene formel 27 ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 2 med en kendt forbindelse med den almene formel 30, hvorved der fås en forbindelse med den almene formel 31, hvorefter denne forbindelse omsættes 10 med et halogenerende middel eller et sulfonerende, este-rificerende middel. Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 30 kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der anvendes ved omsætningen af en forbindelse 15 med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 3 således som angivet i reaktionsskema 1.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 31 med et halogenerende middel kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den reaktion, der anvendes ved om-20 sætning af en forbindelse med den almene formel 13 med et halogenerende middel således som beskrevet i reaktionsskema 5.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 31

41 DK 155282 B

med et sulfonerende, esterificerende middel udføres i et passende inert opløsningsmiddel i nærværelse af et basisk kondenserende middel. Det sulfonerende, esterificerende middel kan for eksempel være et alkansulfonylhalogenid, 5 som mesitylchlorid, mesitylbromid, tosylchlorid eller lignende, eller et arylsulfonylhalogenid eller lignende.

Det inerte opløsningsmiddel kan for eksempel være en aromatisk carbonhydrid som benzen, toluen eller lignende, en ether, som f.eks. dioxan, tetrahydrofuran og lignende, 10 pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethyl-phosphoryltriamid eller lignende. Det basiske kondenserende middel kan for eksempel være en tertiær amin, som triethylamin, pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin eller lignende, eller natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogen-15 carbonat eller kaliumhydrogencarbonat.

Den anvendte mængde af forbindelsen med formlen 31 i forhold til det sulfonerende, esterificerende middel er sædvanligvis 2 gange den molære mængde, fortrinsvis 2 til 4 gange den molære mængde i forhold til den førstnævnte.

20 Reaktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur på fra -30 til 100°C, fortrinsvis ved 0° til 50°C, og den er sædvanligvis løbet til ende i ca. 1 til 15 timer.

Ifølge reaktionsskema 14 fremstilles en forbindelse med den almene formel 27 ved at omsætte en forbindelse med den 25 almene formel 2 med en kendt forbindelse med den almene formel 32. Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med en kendt forbindelse med den almene formel 32 kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den omsætning, der anvendes ved omsætningen af forbindelsen 30 med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 3 således som angivet i reaktionsskema 1.

Yderligere kan en omhandlet forbindelse med den almene formel 1 også fremstilles ved reaktionsskema 15 angivet nedenfor.

Reaktions skema_15 42

DK 155282 B

Α-(Β)Γχ /0H?O /Y^i V. ^ eller f\\fη s k JL /k (33) (34) N ^*0 \ (2) R1 A-{B)f-R8 A-(B)|-KH2

Debenzy lering ^ . I eller deacety lering ϊϊ'^η) (*) *1 (56) i1 /“Λ 3 A-(Bb -II H-R5 X' CHr,CH0 \ Χ N-1 ά ά\ 3 \ 2 /N'R W ^ xzch2ch2 (37) !^Y^s -An 'j (1)

O

hvori R betegner en gruppe med formlen 0 Λ-Ο /°Ίί^ΐ -< X ener

CE2%J S

DK 155282 B

43 3» 3 12 og Rx, R , A, B,/, X, X1/ og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet betegner det tidligere definerede.

Således fremstilles en omhandlet forbindelse med den alme-5 ne formel 1 ved at omsætte et carbostyriIderivat med den almene formel 36 med en kendt forbindelse med den almene formel 37. En forbindelse med den almene formel 36 fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 2 med en kendt forbindelse med den almene formel 33 10 eller 34, hvorved der fås en forbindelse med den almene formel 35, der herefter debenzyleres eller deacetyleres. Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 33 eller 34 kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der anvendes 15 ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 3 således som angivet i reaktionsskema 1.

Debenzyleringen af en forbindelse med den almene formel 35 kan udføres under betingelser, der sædvanligvis anven-20 des til fjernelse af N-benzylgrupper. For eksempel kan denne reaktion udføres ved at opvarme en forbindelse med den almene formel 35 i en vandig opløsning af hydrogenbro-midsyre. Yderligere kan deacetyleringen af en forbindelse med den almene formel 35 udføres under betingelser, der 25 er lig med de betingelser, der anvendes ved hydrolyse af en forbindelse med den almene formel 20 således som angivet i reaktionsskema 9. Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 36 med en forbindelse med den almene formel 37 kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med 30 den, der anvendes ved omsætning af en forbindelse med den almene formel 27 med en forbindelse med den almene formel 28 således som angivet i reaktionsskema 12.

En omhandlet forbindelse med den almene formel 1 kan også fremstilles ved en fremgangsmåde, der er angivet i neden- stående reaktionsskema 16.

44

DK 155282 B

RfS^tions ®lS§5}§_i§

Af(B)(Tx A-(B)^-/ 0 O \ if Ί3 -^^0

*1 I

(2) R (38) R1 /~\ , H2R-R3 (28) A-(B)£ -N^_Ή-R5 I, (1) R1

1 3 S

hvori R , R , A, B, λ, og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er de samme 5 som angivet tidligere.

En omhandlet forbindelse med den almene formel 1 fremstilles ved at omsætte et kendt carbostyrilderivat med den almene formel 38 med en kendt forbindelse med den almene formel 28. Forbindelsen med den almene formel 38 fremstil-10 les ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 2 med morpholin. Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med morpholin kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der anvendes ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse 15 med den almene formel 3.

45

DK 1S5282B

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 38 med en forbindelse med den almene formel 28 udføres med eller uden et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en syre. Det anvendte opløsningsmiddel ved denne reak-5 tion er et højtkogende opløsningsmiddel og kan for eksempel være 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphoryltriamid eller lignende. Den anvendte syre kan for eksempel være saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre eller lignende.

10 Den anvendte mængde af forbindelsen med den almene formel 38 i forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel 28 er ikke specielt begrænset, og den kan udvælges inden for et bredt område, idet den sidstnævnte sædvanligvis anvendes i mindst en ækvimolær mængde, for-15 trinsvis 1 til 2 gange den molære mængde af den førstnævnte. Omsætningen kan udføres sædvanligvis ved 50 til 250°C, fortrinsvis ved 150 til 200°C, og den er løbet til ende i løbet af 1 til 24 timer.

Ved denne reaktion er der visse tilfælde, hvor forbindel-20 sen har en lavere-alkoxycarbonylgruppe eller en cyano- gruppe som substituent på den substituerede phenylgruppe, hvor substituenterne samtidigt kan omdannes til de tilsvarende carboxylgrupper. Yderligere er der visse tilfælde i denne omsætning, hvor en forbindelse, der har en 25 lavere-alkoxygruppe eller en lavere-alkylendioxygruppe som substituent på den substituerede phenylgruppe, hvor substituenterne kan omdannes samtidigt til de tilsvarende hydroxy grupper.

Blandt de anvendte forbindelser med den almene formel 30 38 i reaktionsskema 16 kan en forbindelse, der har en gruppe med formlen -CH=C- som A, omdannes til en forbindel- R2 R3 se, der har en gruppe med formlen -CH2-CH- for A, ved at reducere den førstnævnte forbindelse. Reduktionen kan udføres under de betingelser, der svarer til betingelser-

46 DK 155282 B

ne ved reduktionen af en forbindelse med den almene formel 2c således som angivet i reaktionsskema 3.

Yderligere kan blandt de forbindelser med den almene formel 38, der anvendes i reaktionsskema 16, en forbindelse, 5 der har en gruppe med formlen -C- for A, omdannes til en

II

o forbindelse, der har en gruppe med formlen -CH- for A, ved

OH

at den førstnævnte forbindelse reduceres.

Reduktionen kan udføres under betingelser, der er lig med de reaktionsbetingelser, der anvendes ved reduktion af den 10 almene formel 2a således som angivet i reaktionsskema 2.

En omhandlet forbindelse med den almene formel 1 kan også fremstilles ved den nedenfor angivne metode vist i reaktionsskema 17.

Reaktions skema_17

i? „ 0H

Π / \ ! /—\

C-B'-H^Z CH-B»-N Z

\ Reduktion \

Aaa , QAA

N No (1a) R1 (1b) ^

Reduktion

Reduktion Dehydratiserin; p R2^

' / \ r / -V

CH2CH-(B)^ -N_Z CH=C-(B)/ -N 2

Reduktion JL ^ U.Jl 1 y xo R1 ilHl R1

47 DK 155282 B

hvori R , R , B, B1, /£, Z og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som tidligere defineret.

Reduktionen af en forbindelse med den almene formel la 5 udføres ved en reduktion, hvor der anvendes et hydrogenerende, reducerende middel, ved katalytisk reduktion eller lignende. Når der anvendes reduktion ved hjælp af hydrogenerende, reducerende midler, kan natriumborhydrid, li-thiumaluminiumhydroxid eller lignende,fortrinsvis natrium-10 borhydrid, anvendes som det hydrogenerende, reducerende middel. Mængden af det hydrogenerende, reducerende middel i forhold til mængden af forbindelsen med formlen la er mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis 1 til 3 gange den molære mængde i forhold til sidstnævnte forbindelse. Re-15 duktionen under anvendelse af et hydrogenerende, reducerende middel udføres i et passende opløsningsmiddel, som f.eks. vand, en lavere-alkohol, som ethanol, methanol, isopropanol eller lignende, eller en ether, som f.eks. te-trahydrofuran, diethylether eller lignende, sædvanligvis 20 ved en temperatur fra -60° til 50°C, fortrinsvis ved -30°C til stuetemperatur. Reduktionen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 10 minutter til 3 timer. Når der anvendes lithiumaluminiumhydrid som det reducerende middel, anvendes fortrinsvis et vandfrit opløsningsmiddel, som diethylether 25 eller tetrahydrofuran.

Når der anvendes katalytisk reduktion, anvendes en almindelig katalysator, som platinoxid, palladium-sort, palladium-carbon, Raney-nikkel eller lignende, som reduktionskatalysator. Mængden af katalysator i forhold til mængden 30 af forbindelsen med den almene formel la er sædvanligvis 0,2 til 0,5 gange vægten af den sidstnævnte. Den katalytiske reduktion udføres i et opløsningsmiddel, som f.eks. vand, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, ethylether eller lignende og i en hydrogengasstrøm ved 35 sædvanligvis 1 til 10 atmosfæres tryk, fortrinsvis 1 til

DK 155282 B

48 3 atmosfæres tryk under grundig omrystning. Reduktionen udføres sædvanligvis ved -30°C til det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, fortrinsvis ved 0°C til stuetemperatur.

Når den katalytiske reduktion udføres ved en lavere tem-5 peratur under anvendelse af et hydrogenerende, reducerende middel, reduceres dobbeltbindingen mellem 3- og 4-stil-lingerne i carbostyrilskelettet i forbindelsen med den almene formel la i det væsentlige ikke, og en tilsvarende forbindelse med den almene formel lb, hvori carbonylgrup-10 pen for enden af sidekæden reduceres, fås hovedsageligt.

Ved denne reduktion kan i visse tilfælde, dersom en forbindelse, der har et halogenatom, en lavere-alkoxycarbo-nylgruppe, en lavere-alkylthiogruppe, en lavere-alkanoyl-gruppe, en nitrogruppe eller en cyanogruppe som substitu-15 enter på phenylringen af den substituerede phenylgruppe for R , og som også har en lavere-alkenylgruppe eller en lavere-alkynylgruppe for R1, disse substituerede grupper reduceres på samme tid.

Omsætningen til fremstilling af en forbindelse med den 20 almene formel 1c ved reduktion af en forbindelse med den almene formel ld kan udføres ved en metode, der er lig med den, der anvendes ved omsætningen til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 2d ved reduktion af en forbindelse med den almene formel 2c således som angi-25 vet i reaktionsskema 3.

Dehydratiseringen af en forbindelse med den almene formel lb kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der anvendes til dehydratisering af en forbindelse med den almene formel 10 således som angivet i reaktionsskema 30 3.

Omsætningen til fremstilling af en forbindelse med den almene formel lc ved reduktion af en forbindelse med den almene formel la og omsætningen til fremstilling af en forbindelse med den almene formel lc ved reduktion af en for-

49 . DK 155282 B

bindelse med den almene formel lb kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der er angivet for omsætning af en forbindelse med den almene formel 16 ved reduktion af en forbindelse med den almene formel 15 således som an-5 givet i reaktionsskema 8.

Yderligere kan en forbindelse, hvor den omhandlede forbindelse med den almene formel 1 indeholder en enkeltbinding mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet, og som har en substituent eller en sidekæde, der er inert 10 over for dehydrogeneringen, omdannes til den tilsvarende forbindelse med formlen 1, der indeholder en dobbeltbinding mellem 3- og 4-stillingerne ved dehydrogenering med et dehydrogenerende middel. Alternativt kan blandt de omhandlede forbindelser med formel 1, hvor en forbindelse 15 har en dobbeltbinding mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet, og som indeholder en substituent eller en sidekæde, der er inert over for den katalytiske reduktion, forbindelsen omdannes til dens tilsvarende forbindelse med formlen 1, der indeholder en enkeltbinding mel-20 lem 3- og 4-stillingerne, ved katalytisk reduktion af forbindelsen.

Reaktionsskemaj. 8 A-(B-N_Z A-(B-£)

Reduktion

— ^XX

(1g) R (lh)

DK 155282B

50 hvori R·*·, A, og Z betegner det tidligere definerede.

Reduktionen af en forbindelse med den almene formel Ig kan udføres under betingelser, der er lig med de betingelser, der anvendes ved sædvanlig katalytisk reduktion.

5 Den anvendte katalysator kan være palladium- palladium-på-carbon, platin, Raney-nikkel eller lignende. Katalysatoren anvendes i sædvanlige katalytiske mængder. Det anvendte opløsningsmiddel til reduktionen kan for eksempel være methanol, ethanol, isopropanol, dioxan, tetrahydro-10 furan, hexan, cyclohexan, ethylacetat eller lignende.

Reduktionen kan udføres ved normalt tryk eller under forøget tryk, sædvanligvis et normalt tryk til atmosfæretryk og fortrinsvis et almindeligt tryk til atmosfæretryk. Reduktionstemperaturen er sædvanligvis ved 0 til 15 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur til 70°C.

Dehydrogeneringen af en forbindelse med den almene formel lh udføres i et passende opløsningsmiddel under anvendelse af oxiderende middel. Det anvendte oxideringsmiddel ved denne reaktion kan være en benzoquinon, som f.eks.

20 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoquinon, chloranil(2,3,5,6-tetrachlorbenzoquinon) eller lignende, et halogenerende middel, som f.eks. N-bromsuccinylimid, N-chlorsuccinyl-imid, brom eller lignende. Mængden af det oxiderende middel kan anvendes inden for vide grænser og anvendes 25 sædvanligvis 1 til 5 gange, fortrinsvis 1 til 2 gange, af den molære mængde af det oxiderende middel i forhold til forbindelsen med den almene formel lh. Det anvendte opløsningsmiddel ved reaktionen kan være en ether, som f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, methoxyethanol, dimeth-30 oxyethan, en aromatisk carbonhydrid, som f.eks. benzen, toluen, xylen, "Tetralin" (et handelsnavn for 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen), cumen eller lignende, en halogeneret carbonhydrid, som f.eks. dichlormethan, dichlorethan, chloroform, carbontetrachlorid eller lignende, en alkohol, 35 som f.eks. butanol, amylalkohol, hexanol, et polært pro- 51

DK 1S5282 B

tisk opløsningsmiddel, som f.eks. eddikesyre, et polært aprotisk opløsningsmiddel, som f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphoryltriamid eller lignende. Reaktionen udføres sædvanligvis ved stuetempera-5 tur til 300°C, fortrinsvis ved stuetemperatur til 200°C, og er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 1 til 40 timer.

Blandt de omhandlede forbindelser med den almene formel 1 er en forbindelse, der indeholder et hydrogenatom som rV og som også indeholder en dobbeltbinding mellem 3- og 4-10 stillingerne i carbostyrilskelettet, i stand til at eksistere i tautomere former i form af lactim-lactam, således som vist i reaktionsskema 19.

Reaktionsskema 19 /“λ /-\ A-(B)0-H Z A-(B)a —N z \ Λ . \_t v l \_/

Vin ^—— Vn

Λ0 nn Kn0H

(1i> H dj) hvori A, B, l og Z betegner det tidligere definerede.

15 0

II

C-B»-X

lin ά f (46a) R1 -O· (5)

DK 155282B

52

, OH

o v t r~\

" t \ CH-B'-N Z

C-Bi-H_J N—/ nlT^I --> rT '' 7 ^ζΛ.,Λ, bVsO^ * 0 7 I·) 2 li r'o9so r* R \ (48) (47) N.

N. v r2 V ' ce2ch-(b)|-»wz • ^ ζΧκΛ r7°2S° (50) r1 (49) R1 hvori R1, R2, R7, B, B', Z og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som tidligere defineret? og A1 betegner en gruppe med form-OH R2 len -C-, -CH- eller -CH-CH-.

I! ^ 0 5 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 46 med en forbindelse med den almene formel 3 kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der anvendes ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 3 således som 10 vist i reaktionsskema 1.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 47 til en forbindelse med den almene formel 48 kan udføres

„ DK 155282 B

b J

ved en fremgangsmåde, der er lig med den, der anvendes ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2a til en forbindelse med den almene formel 2b således som angivet i reaktionsskema 2. Omsætningen af en for-5 bindelse med den almene formel 47 til en forbindelse med den almene formel 50 kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med den reaktion, der anvendes ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 11 til en forbindelse med den almene formel 2d således som angivet 10 i reaktionsskema 6. Omsætningerne af henholdsvis forbindelserne med de almene formler 47, 48 og 49 til en forbindelse med den almene formel 49 kan udføres under betingelser, der anvendes til at reducere en almen forbindelse 42 således som angivet i reaktionsskema 2a. En for-15 bindelse med den almene formel 47 kan også fremstilles ved at sulfonylere en precursor-forbindelse med formlen: 0 /—\

C-B' -H_Z

ΓϊΓΊ

iiO

hvori R1, B1 og Z og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som tidligere de-20 fineret, med en forbindelse med den almene formel 9 ved en fremgangsmåde, der er lig med metoden til sulfonylering af en forbindelse med den almene formel 45 med en forbindelse med den almene formel 9 således som angivet i reaktionsskema 2b.

54

DK 155282 B

Blandt de omhandlede forbindelser med den almene formel 1 kan en forbindelse med den almene formel lk fremstilles ved nedenfor angivne reaktions skema '21; 5§§ktionsskema_21 Q R t-v 0 <· i ' x C-GH -R Formaldehyd C-C5CHg-fl ^ HH Z (3) N 7 Λ t H 0 (5D r1 (11c) R1 5 hvori R betegner et hydrogenatom eller en lavere-alkyl-gruppe; R^", Z og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er således som defineret tidligere.

En forbindelse med den almene formel 51 anvendes som ud-10 gangsmateriale, der omfatter tidligere kendte eller hidtil ukendte forbindelser, og fremstilles ved reaktionsskema 2 (omsætning af en forbindelse med den almene formel 4 med en forbindelse med den almene formel 5 eller 6) ; 2a; 2b; 9 (omsætning af en forbindelse med den al- 15 mene formel 18 med en forbindelse med den almene formel 19) og reaktionsskema 10. Således er forbindelsen, der anvendes som udgangsmateriale, eller reaktanten er en forbindelse, der indeholder et hydrogenatom i stedet for en gruppe med betegnelsen X eller acetylgruppen.

i 20 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 51 med en forbindelse med den almene formel 3 kan udføres under betingelserne for en Mannich-reaktion. Reaktionen udføres i et passende opløsningsmiddel ved en temperatur på fra stuetemperatur til 150°C, fortrinsvis ved 50° til 25 100°C i 1 til 10 timer.

55

DK 155282 B

Det anvendte opløsningsmiddel ved denne reaktion kan for eksempel være en lavere-alkohol, som methanol, ethanol, propanol eller lignende; en ether, som for eksempel di-oxan, tetrahydrofuran eller lignende; en alifatisk sy-5 re, som eddikesyre, propionsyre eller lignende; dimeth-ylsulfoxid eller dimethylformamid.

Som formaldehydet ved denne reaktion kan nævnes formalin, para-formaldehyd, trioxan eller lignende. Mængden af formaldehyd og en forbindelse med den almene formel 10 3 i forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel 51 er ikke specielt begrænset og kan vælges inden for et bredt område; sædvanligvis anvendes den førstnævnte i mindst ækvimolær mængde, fortrinsvis i 1 til 3 gange den molære mængde af den sidstnævnte.

15 I reaktionsskemaerne 2a eller 2b kan de forbindelser med den almene formel 2a' eller 2a", der indeholder hydrogenatom for betegnelsen X, og som har et eller flere halogenatomer ved α-stillingen i gruppen med formlen -C-(B);-,

II 'V

o fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene 20 formel 2a'1' (hvori X betegner et hydrogenatom) med et halogenerende middel i et passende opløsningsmiddel.

Det anvendte opløsningsmiddel ved denne reaktion kan være dichlormethan, chloroform, carbontetrachlorid, benzen, eddikesyre og lignende.

25 Det anvendte halogenererende middel kan være N-bromsuccin-ylimid, N-chlorsuccinylimid, chlor, brom eller lignende.

Mængden af det halogenerende middel i forhold til mængden af forbindelsen med den almene formel 2a" ' ' er sædvanligvis en ækvimolær mængde, fortrinsvis et overskud.

30 Reaktionen udføres ved stuetemperatur til 200°C, fortrins- 56

DK 155282 B

vis ved stuetemperatur til 150°C, idet reaktionen er løbet til ende i løbet af fra 6 minutter til 6 timer.

Blandt de omhandlede forbindelser med den almene formel 1 kan de forbindelser, der indeholder syregrupper, let 5 omdannes til deres salte ved omsætning med farmaceutisk acceptable basiske forbindelser. Eksempler på disse basiske forbindelser omfatter natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumhydro-gencarbonat og lignende. Blandt de omhandlede forbin-10 delser, der indeholder en basisk forbindelse, kan sådanne let omdannes til deres syreadditionssalte ved omsætning med farmaceutisk acceptable syrer. Eksempler på disse syrer omfatter uorganiske syrer, som saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, hydrogenbromidsyre og lignende? 15 organiske syrer, som oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre og lignende.

De omhandlede forbindelser fremstillet ved fremgangsmåderne i de ovenfor angivne reaktionsskemaer kan let isoleres og renses ved almindelige adskillelsesmetoder, som f.eks.

20 opløsningsmiddelekstraktion, fortynding, omkrystallisation, søjlekromatografi og præparativt tyndtlagskromatografi.

De omhandlede forbindelser omfatter også deres optiske isomere.

De omhandlede antihistaminforbindelser med den almene for-25 mel 1 kan anvendes i form af farmaceutiske præparater sammen med sædvanlige farmaceutisk acceptable bærerstoffer. Eksempler på disse bærerstoffer, der er afhængige af den ønskede form for det farmaceutiske præparat, omfatter fortyndingsmidler eller hjælpemidler, som f.eks. fyldstoffer, 30 fortyndingsmidler, bindemidler, befugtningsmidler, henfaldsmidler, overfladeaktive midler og smøremidler.

Der er ingen speciel begrænsning med hensyn til enhedsad- 57

DK 155282 B

ministreringsformerne, og de omhandlede forbindelser kan udvælges i en hvilken som helst ønsket enhedsform som antihistamin-virkende middel, typisk i form af tabletter, piller, pulvere, sirupper, suspensioner, emulsioner, gra-5 nuler, kapsler, suppositorier, injektionsopløsninger (opløsninger og suspensioner) og salver. For at fremstille tabletter anvendes bærerstoffer, der anvendes inden for dette tekniske område, og hjælpestoffer, som f.eks. lactose, sakkarose, natriumchlorid, glucoseopløsning, 10 urinstof, stivelse, calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose, kiselsyre; bindemidler, som f.eks. vand, ethanol, propanol, almindelig sirup, glucose, stivelsesopløsning, gelatineopløsning, carboxymethylcellulose, shellak, methylcellulose, calciumphosphat og polyvinyl-15 pyrrolidon; henfaldsstoffer, som f.eks. tørret stivelse, natriumalginat, agar-agar-pulver, laminariapulver, natri-umhydrogencarbonat, calciumcarbonat, "Tweens", natrium-laurylsulfat, monoglycerid af stearinsyre, stivelse og lactose; henfaldsinhibitorer, som sakkarose, stearin, kokos-20 nødsmør, hydrogeneret olie; absorptionsacceleratorer, som f.eks. en kvarternær ammoniumbase; natriumlaurylsulfat; befugtningsmidler, som f.eks. glycerol af stivelse; adsorptionsmidler, som stivelse, lactose, kaolin, bentonit, kolloidal kiselsyre; smøremidler, som renset talkum, ste-25 arinsyresalt, borsyrepulver, "Macrogol" og fast polyethyl-englycol. Når det drejer sig om tabletter, kan de yderligere være overtrukket med sædvanlige overtræk til fremstilling af sukkerovertrukne tabletter, gelatinefilmover-trukne tabletter, tabletter overtrukne med enteriske overtræk, 30 tabletter overtrukket med film eller dobbeltlagstabletter og flerlagstabletter.

For at udforme pillerne kan anvendes bærerstoffer, der er velkendte inden for området, som f.eks. hjælpestoffer, glucose, lactose, stivelse, kakaosmør, hydrogenerede, vege-35 tabilske olier, kaolin og talkum; bindemidler, som f.eks. pulveriseret gummiarabicum, pulveriseret tragacanth, gela- 58

DK 155282 B

tine og ethanol ·, henfalds-midler, som laminaria og agaragar.

Til fremstilling af suppositorier kan anvendes bærerstoffer, der anvendes inden for området, som f.eks. polyethyl-5 englycoler, kakaosmør, højere alkoholer, estere af højere alkoholer, gelatine og semisyntetiske glycerider.

Til fremstilling af injektionspræparater steriliseres opløsningerne og suspensionerne, og de er fortrinsvis isotoniske med blodet. Til fremstilling af injektions-10 præparater kan anvendes sædvanlige bærerstoffer inden for området, som f.eks. vand, ethanol, propylenglycol, ethoxy-leret isostearylalkohol, polyoxyleret isostearylalkohol, polyoxyethylensorbitol, sorbitanestere osv. X disse tilfælde tilsættes tilstrækkelige mængder natriumchlorid, 15- glucose eller glycerol til at bevirke, at præparatet bliver isotonisk. Yderligere kan almindelige opløsningsmidler, buffere, analgesica og konserveringsmidler være tilsat såvel som farvestoffer., konserverende midler, parfumer, smagskorrigerende midler, sødemidler eller andre læge-20 midler.

Til fremstilling af præparater i form af pastaer og cremer anvendes fortyndingsmidler, der er velkendte af fagmanden, som f.eks. hvid vaseline, paraffin, glycerol, cellulosederivater, polyethylenglycoler, siliconer og ben-25 tonit.

Mængden af den omhandlede forbindelse med formlen 1 eller deres syreadditionssalt i de antihistaminvirkende midler ; er ikke specielt begrænset, og den kan passende vælges inden for et bredt område, sædvanligvis foretrækkes fra 1 30 til 70 vægtprocent af hele præparatet.

De ovenfor nævnte antihistaminvirkende midler og central-nervekontrollerende midler kan anvendes i de forskellige 59

DK 155282 B

former afhængig af formålet uden specielle begrænsninger.

For eksempel kan tabletter, piller, opløsninger, suspensioner, emulsioner, granuler og kapsler administreres peroralt; og injektionsopløsningerne kan administreres 5 intravenøst i en enkelt dosis eller blandet med injektionstransfusioner, som f.eks. glucoseopløsninger og amino-syreopløsninger; dersom det er nødvendigt, administreres injektionspræparaterne for sig intramusculært, intracu-tant, subcutant eller intraperitonealt. Suppositorierne 10 administreres i rectum og salverne ved påsmøring.

Doseringen af de omhandlede antihistaminpræparater vælges passende afhængigt af formålet, patientens tilstand og symptomer, og sædvanligvis administreres det farmaceutiske præparat indeholdende 40 pg- 2 mg/kg pr.

15 dag af forbindelsen med den almene formel 1 eller et syreadditionssalt heraf 3 til 4 gange pr. dag.

De omhandlede forbindelser udviser lav toxocitet, og de kan med fordel anvendes som aktiv ingrediens i et farmaceutisk præparat.

20 De omhandlede forbindelser med den almene formel 1 udviser farmakologiske egenskaber, der bestemtes ved forsøgsmetoder nærmere forklaret nedenfor.

- V

60

DK 155282 B

Forbindelserne i forsøgene var følgende:

Qmhandlede_forbindelser^jnrA_l_-_32).

Forb.

nr. Forbindelsens navn 5 1 6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]- 3.4- dihydroxycarbostyril 2 6-[l-oxo-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]- 3.4- dihydrocarbostyril, monohydrochlorid 3 6-fl-oxo-4- [4- (2-chlorpheny3) -l-piperazinyl] bntyl) -3,4-dihydrocarbostyril, monohydro- 10 chlorid, monohydrat 4 6-fl-oxo-2-[4-3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-butyl} -carbostyril 5 6-{l-hydroxy-4-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl] butyl} -3,4-dihydrocarbostyril 15 6 6-fl-hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-pipera zinyl] -propyl) -3,4-dihydrocarbostyril 7 6-fl-oxo-3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propyl} -3,4-dihydrocarbostyril, monohydrochlorid 8 6-{3-[4-(3-chlorphenyl) -l-piperazinyl]-1-pro- 20 penyl}-3,4-dihydrocarbostyril 9 6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-1-pro-penyl)-3,4-dihydrocarbostyril 10 6-f3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-1-pro- penyl] -3,4-dihydrocarbostyril 25 11 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-butenyl]-3,4- dihydrocarbostyril 12 6-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-1-buteny]} - 3.4- dihydrocarbostyril 13 6-{3-[4-(4-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-1-propenylj·- 30 3,4-dihydrocarbostyril 14 6-{4-[4-(2-chlorphenyl)-l-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril 15 6-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril 35 16 6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]propy]}- 3.4- dihydrocarbostyril 61

DK 155282 B

Forb.

nr. Forbindelsens navn 17 6- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl] - 3.4- dihydrocarbostyril 5 18 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- * carbostyril 19 6-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-piperazinyl] -1-propenyl] -3,4-dihydrocarbostyril 20 l-methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)- 10 propyl-3,4-dihydrocarbostyril, monooxalat 21 1-benzy1-6-(3-[4-(3-methylphenyl)-Irpiperazinyl]- 1-propenyl) -3,4-dihydrocarbostyril, monooxalat 22 5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril, monohydrochlorid 15 23 6-{3-[4-(4-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro- pyridyl] -1-propenyl] -3,4-dihydrocarbostyril 24 6-[l-oxo-3-[4-benzyl-l-piperidylpropyl]-3,4-dihydrocarbostyril 25 6-{l-oxo-4-[4-(4-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro- 20 pyridyl] butyl) -3,4-dihydrocarbostyril 26 6-{l-oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridyl] -propyl) -3,4-dihydrocarbostyril 27 6-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyri-dyl]-1-propenyl) -3,4-dihydrocarbostyril, monooxalat 25 28 6-[l-oxo-4-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridyl)- butyl]-3,4-dihydrocarbostyril 29 6-{3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperidyl]-propyl) - 3.4- dihydrocarbostyril, monooxlat 30 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]carbostyril 30 31 6-(4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)- carbostyril 32 6-(l-hydroxy-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]- butyl} carbostyril

Referenceforbindglse 35 Chrorpromazin[2-chlor-N,N-dimethyl-10H-phenothiazin-10-propanamin] anvendtes som referenceforbindelse.

62 DK 155282 B

(A) Halothananæstesiforøgende virkning

Hanmus af ddy-stammen, der vejede ca. 20 g, anvendtes.

En forsøgsgruppe bestod af 10 mus. En vandig gummiara-bicum-suspension af forsøgsforbindelsen (80 mg af den 5 forbindelse, der skal afprøves, og 1 g gummiarabicum/100 ml fysiologisk NaCl-opløsning) administreredes peroralt til hver mus i en mængde på 16 mg forsøgsforbindelse/kg legemsvægt. En time efter administreringen anbragtes hver mus i et gasrepsirationskammer (13 x 13 x 24 cm) og 10 oxygengas indeholdende 4% halothan (2-brom-2-chlor-1,1,1-trifluorethan) ledtes ind i kammeret med en hastighed på 2 liter/minut i 3 minutter. En bedøvet mus udtoges fra kammeret, og tiden mellem tilførsel af anæstesien og opvåg-ning måltes, idet refleksen for opnåelse af korrekt stilling 15 anvendtes som indeks. Til mus i kontrolgruppen administreredes peroralt 1% gummiarabicum i vandig fysiologisk opløsning i en dosis på 0,1 ml/kg legemsvægt. [Litteratur: M.J. Turnbull og J.W. Atkins: Br. J. Pharmacol. 58, 27-35 (1976)].

20 Resultaterne er vist i tabel 1.

TABEL 1

Forbindelse Tid nr, (minutter) 1 13,3 25 2 11,5 3 8,0 4 9,7 5 13,0 6 8,2 30 (B) Evnen til at hæmme spring hos mus induceret af

Methamphetamih og L-DOPA

Enkelte hanmus af ddy-stammen, der vejede 17 til 25 g, anvendtes. Musene fastedes i 24 timer. En forsøgsgruppe 63

DK 155282 B

bestod af 6 mus. Forbindelsen, der skulle undersøges, administreredes peroralt. 40 minutter herefter administreredes 4 mg/kg Methamphetamin (d-N-a-dimethylphenethylamin) intraperitonealt, og yderligere 15 minutter efter admini-5 streringen af methamphetaminen administreredes 400 mg/kg L-DOPA intraperitonealt. 60 minutter efter administreringen af L-DOPA [3-(3,4-dihydroxyphenyl)alanin] anbragtes musen i et glasbæger på 2 liter, og antallet af spring noteredes. Forsøgsforbindelsens evne til at hæmme spring 10 bestemtes som positiv, dersom antallet af spring foretaget af musen var 10 eller mindre. Den afprøvede forbindelses evne til at hæmme spring noteredes imidlertid som negativ, dersom antallet af spring udført af musen var over 10. Den effektive dosis (ED5Q-værdi: mg/kg) af 15 forsøgsforbindelsen beregnedes. Antallet af spring udført af mus,der var administreret med fysiologisk saltvandsopløsning som reference, var 150 - 200 pr. time.

[Se H. Lal, F.C. Colpaert, P. Laduron: European J.

Pharmacol., 21()/ 113-116 (1975)].

20 Resultaterne er vist i tabel 2.

TABEL 2 , n ED,-A-værdi

Forbindelse 50 nr. (mg/kg) 1 1,35 25 2 1,52 3 1,05 4 4, Q5 5 1,95 7 1,34 30 8 1,02 9 0,12 10 6,02 11 1,60 12 0,056 64

DK 155282 B

π τ_. j , EDcr.-værdi

Forbindelse 50 nr. (mg/kg) 13 4,16 14 3,23 5 15 0,39 16 0,24 18 0,34 19 0,79 25 9,56 10 26 10,32 27 1,25 28 8,89 29 2,01 30 0,56 15 31 0,14 32 4,86 20 10,6 33 6,79 34 1,95 20 35 7,8 36 7,7 37 8,1 38 5,2

Kendte forbindelser fra tysk offentliggørelsesskrift 25 nr. 2 912 105 CX 5,9 x D 5,8 EX >16 chlorpromazin 7,60 30 C.X= 6-^3-[4-( 2-Methoxyphenyl)-1-piperazinylJ propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril D. X = 6-{3-[4-( 3-Chlorophenyl)-1-piperazinyl] propoxy^- 3.4- dihydrocarbostyril E. X = 6-{2-Hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyl)-1-piperazinyl] - 35 propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril ‘HCl 65

DK 155282 B

Som det fremgår af ovennævnte tabel, er de'omhandlede forbindelser i besiddelse af samme eller bedre "anti-spring" -virkning end de fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2 912 105 kendte forbindelser.

5 Yderligere undersøgtes ved samme forsøgsmetode forbindelsen nr. 46: 6-[C3<--(4-phenyl-l-piperazinyl)propionyl]-3,4-dihydrocarbostyril, der er udgangsmateriale fra eksempel 11 i Japansk Patent Kokai (offentliggjort) nr. 54-16478.

Tabel 2A

10 Forbindelse ®d5q-værdi nr. (mq/kq) 46 over 16 (C) Evne til at modvirke epinephrin hos mus Enkelte handyr af ddy-stammen, der vejede 17 til 20 g, an-15 vendtes. Musene fastedes i 24 timer. En forsøgsgruppe bestod af 10 mus. Forbindelsen, der skulle afprøves, administreredes peroralt. Antallet af mus, der overlevede 24 timer efter administreringen af epinephrin, og døde mus noteredes, og den dosis af forsøgsforbindelsen, der 20 bevirkede, at halvdelen af musene overlevede, beregnedes (ED^Q-værdi: mg/kg). Alle 10 mus i referencegruppen, der havde fået administreret fysiologisk saltvandopløsning, var døde i løbet af få minutter efter administreringen af epinephrin. ^Se Loew, E.R. og Micetich, A., J. Pharmacol.

25 Exp. Ther., jh3, 434-443 (1948)3 ·

Resultaterne er angivet i tabel 3.

TABEL 3 66

DK 155282 B

Forbindelse ED5Q-værdi nr* (mg/kg) 1 3,03 5 2 4,02 3 6,12 9 0,005 11 4 til 8 12 0,005 10 15 0,71 16 0,02 17 0,29 18 0,21 19 0,1 15 5 >16 7 11,46 14 10,3 20 64,0 33 25,0 20 34 >32 35 32,0 36 32,0 37 39,5 38 32,0 25 C 1,8 D 3,8 E 16

Chlorpromazin 10,6

Ud fra resultaterne i tabel 2 og 3 beregnedes forholdet 30 mellem [^Anti-epi (ED^q )J/j^Anti-spring (ED^q)J. Resultaterne er angivet i tabel 7 for nogle af forbindelserne. Dette forhold er af værdi ved bedømmelsen af hvilken type forbindelse, der skal anvendes til en patient, der lider af særlige symptomer, i forbindelse med f.eks. skizofreni.

67

DK 155282 B

(D) Virkning af palpebralptose-forsøg hos mus

Enkelte handyr af ddy-stammen, der vejede 18 til 20 g, anvendtes. Musene fastedes i 24 timer. En forsøgsgruppe bestod af 10 mus. Forbindelserne, der skulle undersøges, 5 administreredes peroralt i en dosis på 64 mg/kg. En time efter administreringen observeredes den palbebrale ptose hos musene, og den bedømtes på basis af følgende karaktersystem. Middelværdien beregnedes ud fra karaktererne hos 10 mus. [C.J.E. Niemegeers og P.A.J. Janssen: 10 Arzheim.Forsch. (Drug Res.), _24 (1), p 45-52 (1974)].

Karakter Graden af palbebral ptose 8 Øjnene fuldstændigt lukket 6 Øjnene let åbne 4 Halvåbne øjne 15 2 Øjnene let lukkede 0 Vidtåbne øjne

Resultaterne er vist i tabel 4.

TABEL 4

Forbindelse Opnået karakter 20 nr._ (gennemsnitsværdi) 1 1,67 2 4,5 3 2,0 4 2,33 25 7 1,33 (E) Forsøg med antihistaminvirkning

Som forsøgsmetode til bestemmelse af antihistaminvirkning af en forbindelse in vitro anvendes en metode, der anvender en isoleret ileum fra et marsvin. Antihistaminvirk- 68

DK 155282 B

ningen af de omhandlede forbindelser udførtes efter denne anerkendte metode:

Et han.-narsvin, der vejede 300 til 500 g, aflivedes ved afblødning. En ileum, der havde en længde på 15 cm, ud-5 toges og dyppedes i Tyrode's opløsning (der fremstilledes ud fra 8,0 g NaCl, 9,2 g KC1, 0,2 g CaCl, 1,0 g glucose, 1,0 g NaHCO^, 0,065 g NaHPO^^^O og 0,2135 g MgCl2,6H20, fyldt op til i alt 1000 ml ved tilsætning af vand). Herefter blev ileumvævet udskåret til en længde af 2,5 10 til 3,0 cm og opslæmmet i et organbad, der var fyldt med 30 ml Tyrode's opløsning. Organbadet holdtes ved en temperatur på 36°C, og der ledtes en blandet gas bestående af 5% Co2 og 95% 02 gennem badet. 10 minutter efter gen-nemluftningen tilsattes 10 Si histamin til badet for at 15 undersøge vævets følsomhed og en reaktionskurve (kontrol) med hensyn til histamindosis opnåedes. Efter at dosis af histamin-reaktionskurven (kontrol) er blevet kon-

_ C

stant, tilsættes 10 g/ml af forsøgsforbindelsen til badet, og yderligere histamin tilsættes 5 minutter senere til 20 opnåelse af en dosis-reaktionskurve. Sammentrækningen af den isotoniske muskel nedskrevedes med pen-recorder gennem en isotonisk transducer (TD-112S fremstillet af Nihon Koden). Forsøgsforbindelsens antihistaminvirkning bestemtes som pA2-værdien ved "Van Rossam"-metoden [J.M. Van Rossam: 25 Arch. Inst. Pharmacodyn. Ther., 143, 299 (1963)] udtrykt som maksimum sammentrækning af ileum forårsaget af histamin aftegnet på kontrolkurven er 100%. Resultaterne er vist i tabel 5.

TABEL 5 69

DK 155282 B

Forbindelse PA2 nr. _ 20 7,58 21 7,31 22 7,01 23 7,81 24 7,23

Yderligere undersøges forbindelserne: 3 9. l-Isopentyl-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl) propyl]- 3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid 40. l-Allyl-6-[1-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]- 5 3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid 41. 1-(2-Propynyl)-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl ]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid 42. 1-(3-Phenylpropyl)-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl )propyl]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid 10 43. 6-{l-Oxo-4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-4-piperi- dyl]butyl)-3,4-dihydrocarbostyril 44. 6-{l-0xo-4-[4-(3,5-dimethylphenyl)-1-piperidyl]bu-tyl}-3,4-dihydrocarbostyril 45. 6- (l-Oxo-3-[4-(3-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahy- 15 dro-l-pyridyl]propyl)-3,4-dihydrocarbostyril 46. 6[a-(4-phenyl-l-piperazinyl)propionyl]-3,4-dihydrocarbostyril (udgangsmateriale fra eksempel 11 japansk patent Kokai (offentliggjort nr. 54-16478) 47. 6-[1-Piperidylacetyl]-3,4-dihydrocarbostyrilmono- 20 hydrochlorid [Forbindelse som mellemprodukt i japansk patent Kokai (offentliggjort) nr. 54-16478] 48. 6-[a-(4-Benzylpiperidino)propionyl]-3,4-dihydrocarbostyril [Forbindelse fra eksempel 1 i nævnte japanske patent Kokai (offentliggjort) nr. 118771].

25 Der opnåedes i tabel 5A angivne resultater, idet forbin delse 46 havde en ED^Q-værdi over 16:

TABEL 5A

70

DK 1 55282 B

Forbindelse PA^, værdi 39 7,22 40 7,24 5 41 7,21 42 7,20 43 7,31 44 7,25 45 7,19 10 47 4,9 48 6,52 (F) Akut toxicitetstest

Hver af de følgende omhandlede forbindelser administreredes peroralt til hanrotter for at bestemme den akutte toxi-citet (LD5q nig/kg) .

15 Resultaterne er vist i tabel 6.

TABEL 6

Forbindelse Akut toxicitet Forbindelse Akut tpxocitet nr. (LD50 mg/kg) nr. (LD50 1 500 17 500 20 2 500 18 500 3 500 19 500 4 500 20 500 5 500 21 500 6 500 22 500 25 7 500 23 500 8 500 24 500 9 500 25 500 10 500 26 500 11 500 27 500 TABEL 6 (fortsat) 71

DK 155282 B

Forbindelse Akut toxicitet Forbindelse Akut .tpxocitet nr. (LD50 mg/kg) nr. (LD^q mg/kg) 12 500 28 500 13 500 29 500 14 500 30 500 15 500 31 500 16 500 32 500

Tabel 7

Forsøgsfor- Anti-spring Anti-epi [Anti-epi/ (Anti-spring bindelse (ED:Q) mg/kg (ED^q ) mg/kg (ED^)]/ (Ερ50 li_

Omhandlede forbindelser Type (a) 3 1,05 5,60 5,33 5 1,95 >16 >8,2 7 1,34 11,46 8,55 14 3,23 10,3 3,19 32 4,86 34 1,95 >32 >16,41 35 7,8 32,0 4,10 36 7,7 32,0 4,16 38 5,2 32,0 ' 6,15

Type (b) 1 1,35 3,03 2,24 2 1,52 4,02 2,64 18 0,34 0,21 0,62 30 0,56 33 6,79 25,0 3,68 20 10,6 64,0 6,04 TABEL 7 (fortsat) 72

DK 155282 B

Forsøgsfor- Anti-spring Anti-epi [Anti-epi/ Qlnti-spring Mindelse_ 1ED5Q) mg/ka iED50]_mg_/kg (ED^q)]/ (ED5Q)J

Type (c) 15 0,30 0,71 1,82 16 0,24 0,02 0,08 37 8,1 39,5 4,88

Kendte forbindelser (tysk offentliggørelsesskrift 2912105) C 5,9 1,8 o,31 D 5,8 3,8 0,66 E >16 16 >1

Referenceforbindelser

Chlorpromazin 7,6 10,6 1,40

Haloperidol 0,67 32 47,76

Af ovenstående tabel 7 fremgår det, at type a forbindelserne, nemlig nr. 3, 5, 7, 14, 32, 34, 35, 36 og 38, der har halogenatomer og/eller C^_g-alkylgrupper som substi-tuenterne på phenylringen, der er bundet til 4-stillinger-5 ne i piperatinylgruppen, at forbindelserne 3, 5, 7, 14, 34, 35, 36 og 38 har et højere [anti-epi (ED^q []/Canti“ spring (EDj-q j] forhold i sammenligning med forbindelserne C, D og E, der er tidligere kendt.

De omhandlede type a forbindelser betragtes der som halo-10 peridol type forbindelser, medens de tidligere kendte forbindelser C, D og E (tysk offentliggørelsesskrift nr.

2912105) betragtes som chlorpromazinforbindelser. d.v.s. at de omhandlede type a forbindelser er udmærkede lægemidler med stærk psykotisk virkning og medfølgende mindre se-15 dative virkninger end de tidligere fra det tyske offentliggørelsesskrift kendte forbindelser.

73

DK 155282 B

Blandt de omhandlede type b forbindelser d.v.s. forbindelserne 1, 2, 18, 20, 30 og 33, der indeholder en usubstitueret phenylgruppe, der er bundet ved 4-stillingen i piperazinyl-gruppen udviser forbindelserne 1, 2, 20 og 33 højere (anti-5 epi (EDj-q)J/[anti-spring (ED^q)J forhold end de tidligere fra det tyske offentliggørelsesskrift nr. 2912105 kendte forbindelser C, D og E. De omhandlede type b forbindelser er derfor udmærkede lægemidler med stærkt psykotropiske virkninger med mindre sedative virkninger end de fra det 10 nævnte tyske offentliggørelsesskrift kendte forbindelser.

På den anden side er de omhandlede type b forbindelser 18 og 30 i forhold til de kendte forbindelser C, D og E udmærkede lægemidler med stærk psykotropisk virkning (evne til at hæmme spring) samt en stærk sedativ virkning (evne til 15 at atagonisere epinefrin).

Blandt de omhandlede type c forbindelser, d.v.s. forbindelserne 15, 16 og 37, der indeholder C^_g-alkoxygruppen som substituenterne på phenylringen, der er bundet ved 4-stillingen i piperazinylgruppen, udviser forbindelse 37 højere 20 [anti-epi(ED5Q)3/[anti-spring(ED5Q)] forhold end de tidli gere kendte forbindelser C, D og E. De omhandlede type c forbindelser er derfor udmærkede lægemidler med stærk psykotropisk virkning og mindre sedativ virkning. På den anden side udviser forbindelserne nr. 15 og 16 stærk psyko-25 tropisk virkning (evne til at hæmme spring) samt stærk se dativ virkning (evne til at antagonisere epinefrin) i forhold til de fra det tyske offentliggørelsesskrift nr.

2912105 kendte forbindelser C og E.

Det fremgår således overraskende af ovenstående resultater 30 i tabel 2, 2A, 5, 5A og 7, at de omhandlede forbindelser udviser kraftige antihistaminvirkninger, når der f.eks. sammenlignes med forbindelse 48 fra japansk patent Kokai (offentliggjort) nr. 51-118771.

DK 155282B

74

Yderligere udviser de omhandlede forbindelser glimrende evne til at hæmme "springaktiviteten" hos mus induceret med methanphetamin og L-DOPA samt antihistamin virkning i forhold til de kendte forbindelser 46 og 47 fra ja-5 pansk patent Kokai (offentliggjort) nr. 54-16478.

De omhandlede forbindelser udviser således glimrende centralnervesystemskontrollerende virkning og antihistamin virkning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere 10 i de følgende eksempler, hvor udgangsmaterialer er angivet som referenceeksempler og fremstillingen af de omhandlede forbindelser som selve eksemplerne.

REFERENCEEKSEMPEL· 1 120 ml γ-chlorbutylchlorid og 160 g pulveriseret vandigt aluminiumchlorid opslæmmedes i 300 ml carbondisulfid. Suspensionen opvarmedes med tilbagesvaling, og en anden suspension bestående af 29,4 g 3,4-dihydrocarbostyril i 100 ml carbondisulfid tilsattes dråbevis i løbet af 1 time, hvorefter reaktionen fortsatte i 4 timer under opvarmning med tilbagesvaling. Efter reaktionen var løbet til ende, 20 udhældtes reaktionsblandingen i isvand, og det dannede bundfald frafiltreredes, vaskedes med vand og ether. Herefter omkrystalliseredes bundfaldet med acetone, hvorved man fik 25,5 g 6-(4-chlor-l-oxobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril som gule nålelignende krystaller, der smeltede ved 158 -25 160°C.

REFERENCEEKSEMPEL· 2

Ved en fremgangsmåde lig med den i referenceeksempel 1 beskrevne fremstilledes der 6-chloracetylcarbostyril i farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 233 - 234°C 30 (omkrystallisation med methanol-chloroform).

75

DK 1S5282 B

REFERENCEEKSEMPEL 3

Ved en fremgangsmåde lig med den i referenceeksempel 1 beskrevne fremstilledes der l-methyl-6-(β-chlorpropionyl)- 3,4-dihydrocarbostyril i farveløse, nålelignende krystal-5 ler, der smeltede ved 121 - 123°C (omkrystallisation med isopropanol).

REFERENCEEKSEMPEL 4 2.0 g 6-(l-oxo-4-chlorbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril blandedes med 100 ml methanol, og blandingen omrørtes ved 10 stuetemperatur. Herefter sattes 1,0 g natriumborhy- drid til blandingen lidt efter lidt. Efter reaktionsblandingen var omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, fjernedes methanolen ved destillation under reduceret tryk. Remanensen ekstraheredes med chloroform, og chloroform-15 laget vaskedes med vand og tørredes. Chloroformen fjernedes ved destillation under reduceret tryk, hvorefter remanensen omkrystalliseredes med ethanol-vand, hvorved man fik 1,2 g 6-(l-hydroxy-4-chlorbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller, der smel-20 tede ved 120 - 121°C.

REFERENCEEKSEMPEL 5 4.0 g 6-(4-chlor-l-oxobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril anbragtes i 200 ml methanol, og suspensionen omrørtes ved stuetemperatur. Herefter sattes 2,0 g natriumborhy- 25 drid gradvis til suspensionen, og reaktionen fortsatte i 1 time. Dernæst tilsattes reaktionsblandingen 3 ml koncentreret saltsyre, og blandingen koncentreredes under reduceret tryk, idet der opvarmedes med tilbagesvaling til opnåelse af en remanens. Remanensen ekstraheredes med 30 chloroform, og chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes. Herefter fjernedes chloroformen ved destillation under reduceret tryk, hvorved man fik en remanens, der omkrystalliseredes med ethanol. Herved opnåede man 2,4 g 6-(4-chlor-l-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril som gule 76

DK 155282 B

nålelignende krystaller, der smeltede ved 153 - 155°C.

REFERENCEEKSEMPEL· 6 14,4 g 3,4-dihydrocarbostyril og 10 g γ-butyrolacton blandedes i 120 g polyphosphorsyre og omrørtes i 10 ti-5 mer ved 80 - 90°C. Reaktionsblandingen udhældtes i 300 ml isvand, hvorefter den henstod natten over. Det dannede bundfald frafiltreredes, og der vaskedes med vand, hvorefter man omkrystalliserede med ethanol-ethylacetat, hvorved man fik 9,5 g 6-(4-hydroxy-l-oxobutyl)-3,4-di-10 hydrocarbostyril, der smeltede ved 175 - 176°C, i form af farveløse, prismelignende krystaller. Herefter blandedes 5 g 6-(4-hydroxy-l-oxobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 0,5 g palladium-sort i 160 ml ethanol, og blandingen underkastedes katalytisk reduktion ved 3 atmosfæres hydrogengastryk i 15 6 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen afkøledes herefter, og der tilsattes 1 ml koncentreret saltsyre. Reaktionsblandingen blev underkastet yderligere reduktion ved 3 kg/cm hydrogengas i 6 timer. Reaktionsblandingen fil-treredes, og moderluden koncentreredes under reduceret 20 tryk. Remanensen omkrystalliseredes med ligroin, hvorved man fik 3,2 g 6-(4-hydroxybutyl)-3,4-dihydrocarbostyril, der smeltede ved 133 - 134°C. Dernæst blandedes 3,2 g 6-(4-hydroxybutyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 5 ml thionyl-chlorid i 50 ml chloroform, og blandingen omrørtes i 24 25 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes dernæst med ligroin, hvorved man fik 1,8 g 6-(4-chlorbutyl)- 3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse, prismelignende krystaller, der smeltede ved 119 - 121°C.

30 REFERENCEEKSEMPEL· 7 2,8 g 6-(4-chlor-l-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 2,1 g natriumiodid blandedes i 40 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes 1 time ved 50°C. Herefter sattes til reaktionsblandingen 2,0 g morpholin og 2,0 ml triethylamin, 77

DK 155282 B

og der omrørtes 1 time ved 50°C. Reaktionsblandingen koncentreredes herefter under reduceret tryk, hvorved man fik en remanens, og hertil sattes der 50 ml 5% natriumhy-drogencarbonat i form af en vandig opløsning, hvorefter 5 der omrørtes. Dernæst frafiltreredes det uopløselige materiale, og der vaskedes med vand og omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man fik 2,2 g 6-(4-morpholino-l-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse, nålelignende krystaller, der smeltede ved 136 - 139°C. Heref-10 ter blandedes 2,2 g 6-(4-morpholino-l-butenyl)-3,4-dihydro- carbostyril og 0,2 g platin-sort i 100 ml ethanol, og der reduceredes katalytisk ved 3 atmosfæres hydrogengastryk ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, og moder luden koncentreredes under reduceret tryk, hvor-15 ved man fik en remanens. Remanensen omkrystalliseredes med ligroin-benzen, hvorved man fik 1,8 g 6-(4-morpholino-butyl)-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, flagede krystaller, der smeltede ved 130 - 132°C.

REFERENCEEKSEMPEL 8 20 2,3 g 6-(3-chlor-l-propenyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,0 g 4-benzylpiperazin og 2,0 ml triethylamin blandedes i 50 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes i 3 timer ved 50°C. Herefter udhældtes reaktionsblandingen i en blanding af 50 ml mættet natriumchlorid i form af en vandig opløs-25 ning med 50 ml 5% vandig opløsning af natriumhydrogencarbo-nat, og det organiske lag ekstraheredes med chloroform.

Chloroformlåget vaskedes med vand, og der tørredes, hvorefter chloroformen fjernedes ved destillation, hvorved der opnåedes en remanens. Remanensen omkrystalliseredes med 30 ethanol-vand, hvorved man fik 2,1 g 6-[3-(4-benzylpipera-zinyl)-l-pxopenyl]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 151 - 153°C. Derefter blandedes 2,1 g 6-[3-(4-benzylpiperazinyl)-l-pro-panyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 0,2 g platin-sort og 2 ml 35 koncentreret saltsyre med 100 ml ethanol, og blandingen reduceredes katalytisk under et hydrogentryk på 3 atmosfære

DK 155282B

78 i 5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes, og moderluden koncentreredes, hvorved man fik en remanens. Remanensen omkrystalliseredes med methanol, hvorved man fik 1,8 g 6-(3-piperazinopropyl)-3,4-dihydro-5 carbostyril-dihydrochlorid som farveløse nålelignende krystaller, der smeltede under dekomponering ved 275 -278°C.

REFERENCEEKSEMPEL 9 2,5 g 6-(4-chlor-l-propenyl)-3,4-dihydrocarbostyrll og 10 2,3 g DDQ (2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoquinon) blandedes i 160 ml dioxan, og blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 6 timer. Dernæst tilsattes yderligere 1,1 g DDQ til reaktionsblandingen, og blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøledes, og 15 det dannede bundfald frafiltreredes, og moder luden koncentreredes under reduceret tryk, hvorved man fik en remanens. Remanensen opløstes i en blanding af 100 ml chloroform med 5 ml methanol, og opløsningen skylledes gennem en silicagel-søjle for at fjerne uomsat DDQ. Remanensen 20 omkrystalliseredes med methanol, hvorved man fik 1,6 g 6-(4-chlor-l-butenyl)carbostyril som gule nålelignende krystaller, der smeltede ved 215- 218°C.

REFERENCEEKSEMPEL 10 20 g 6-(S-chlorpropionyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 60 g 25 pulveriseret, vandfrit aluminiumchlorid, 6 g natriumchlo-rid og 6 g kaliumchlorid blandedes, og blandingen sammen-smeltedes ved opvarmning og omrørtes ved 150 - 170°C i 1 time. Reaktionsblandingen udhældtes i isvand og henstod natten over, hvorved man fik et krystallinsk bundfald.

30 Bundfaldet frafiltreredes, der vaskedes med vand og tørredes, hvorefter man omkrystalliserede med methanol og fik 12 g 6-hydroxy-7-(3-chlorpropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril som hvide krystaller, der smeltede ved 205 - 208°C.

Elementaranalyse for ci2H12^3^ ^ (253,69) 79

DK 15S282 B

Beregnet: C 56,82 - H 4,77 - N 5,52

Fundet : C 56,98 - H 4,51 - N 5,44.

REFERENCEEKSEMPEL 11 5,06 g 6-hydroxy-7-(3-chlorpropionyl)-3,4-dihydrocarbo-5 styril og 1,8 g vandfrit pyridin blandedes med 50 ml dime thylf ormamid. Herefter afkøledes blandingen med is, og 2,5 g methansulfonylchlorid sattes til blandingen, og der omrørtes 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 100 ml mættet natriumchloridopløsning, 10 og der ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, der tørredes, og chloroformen fjernedes ved destillation under reduceret tryk, hvorved man fik en remanens. Remanensen udkrystalliserede ved tilsætning af 80 ml hexan, hvorved man fik de rå krystaller. Det rå ma-15 teriale frafiltreredes, og der omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man fik 4,5 g 6-methylsulfonyloxy-7-(3-chlorpropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril som hvide krystaller.

Elementaranalyse for N Cl (331,78) 20 Beregnet: C 47,06 - H 4,25 - N 4,22

Fundet : C 47,33 - H 4,02 - N 4,19.

REFERENCEEKSEMPEL 12 3,0 g 6-methylsulfonyloxy-7-(3-chlorpropionyl)-3,4-dihy-drocarbostyril og 0,5 g palladium-sort opslæmmedes i 200 25 ml ethanol, og opslæmningen underkastedes katalytisk reduktion ved et hydrogentryk på 3 atmosfæres tryk ved stuetemperatur i 5 timer under omrøring. Reaktionsblandingen filtreredes, og moderluden koncentreredes under reduceret tryk, hvorved man fik en remanens. Remanensen 30 omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man fik 1,2 g 7-(3-chlorpropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, pulveragtige krystaller, der smeltede ved 159 - 161°C.

80 DK 155282 B

Elementaranalyse for ci2Hl2®2^ ^ (237,69)

Beregnet: C 60,64 - H 5,09 - N 5,89

Fundet : C 60,59 - H 5,24 - N 5,91.

REFERENCEEKSEMPEL 13 5 3,3 g 6-methylsulfonyloxy-7-(3-chlorpropionyl)-3,4-dihydro- carbostyril og 1,5 g natriumiodid opslæmmedes i 30 ml acetone, og blandingen omrørtes ved 40 - 50°C i 2 timer. Herefter sattes 30 ml dimethylformamid til blandingen, og acetonen fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk.

10 Dernæst sattes 1,8 g 4-phenylpiperidin og 1,5 ml triethyl-amin til blandingen, og der omrørtes 7 timer ved 60 - 70°C. Reaktionsblandingen udhældtes i 150 ml mættet vandig opløsning af natriumchlorid, og der ekstraheredes med chloroform, og chloroformlaget vaskedes med vand, der tørredes, 15 hvorefter chloroformen fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk. Den fremstillede remanens bragtes til udkrystallisation ved tilsætning af hexan, og der omkrystalliseredes med ethanol-ligroin, hvorved man fik 1,2 g 6-methylsulfonyloxy-7-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-20 3,4-dihydrocarbostyril som hvide krystaller.

Elementaranalyse for ^24^28^5^2^1

Beregnet: C 63,14 - H 6,18 - N 6,14

Fundet : C 63,07 - H 6,19 - N 6,12.

REFERENCEEKSEMPEL 14 25 (a) 2,5 g 6-hydroxy-7-(3-chlorpropionyl)-3,4-dihydrocarbo styril og 1,8 g natriumiodid blandedes med 30 ml acetone, og blandingen omrørtes ved 50°C i 1 time. Herefter sattes 30 ml dimethylformamid til blandingen, og acetonen fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk. Dernæst 30 sattes 3,0 ml triethylamin og 2,0 g 4-phenylpiperidin til blandingen, og der omrørtes ved 60 - 70°C i 5 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk.

Den opnåede remanens bragtes til udkrystallisation med en 81

DK 155282 B

5% vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. De rå krystaller omkrystalliseredes med methanol, hvorved man fik 1,6 g 6-hydroxy-7-[l-oxo-3-(4-phenylpiperidyl)propyl] -3,4-dihydrocarbostyril som amorfe krystaller, der 5 smeltede ved 240 - 245°C.

Elementaranalyse for C23H26°3N2 (462'52)

Beregnet: C 77,90 - H 5,67 - N 6,06

Fundet : C 77,51 - H 5,81 - N 6,12.

(b) 2,3 g 6-hydroxy-7-[3-(4-phenyl-piperidyl)-1-oxopro- 10 pyl]-3,4-dihydrocarbostyril og 0,4 g kaliumhydroxid op-slæmmedes i 80 ml methanol, og opslæmningen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. '.Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk. Den opnåede remanens disper-geredes i 40 ml dime thyl formamid, og der tilsattes 0,7 g 15 methansulfonylchlorid til dispersionen, hvorefter der omrørtes 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen behandledes ved fremgangsmåden beskrevet i referenceeksempel 13, hvorved man fik 1,2 g 6-methansulfonyloxy-7-[l-oxo-3-(4-phenylpiperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbosty-20 ril som hvide krystaller.

Elementaranalyse for C24H28N2°5F (460,40)

Beregnet: C 67,91 - H 6,65 - N 6,60

Fundet : C 67,88 - H 6,69 - N 6,55.

REFERENCEEKSEMPEL 15 25 (a) 26,8 g 8-methoxy-5-(3-chlorpropionyl)-3,4-dihydrocar bostyril og 16,5 g natriumiodid opløstes i 200 ml dimethyl-formamid, og blandingen omrørtes 1 time ved 40°C. Derefter sattes 11,1 g triethylamin og 17,1 g 4-phenylpipera-zin til blandingen, og der omrørtes yderligere 2 timer ved 30 40°C. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduce ret tryk. Til den fremstillede remanens sattes derefter 5% vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og ether, hvorved der udfældede krystaller. Bundfaldet frafiltre-

DK 155282B

82 redes, og der omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man fik 8-methoxy-5-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril som svagt gule, fine nålelignende krystaller, der smeltede ved 133 - 134°C. Udbytte: 27,5 5 g.

Elementaranalyse for C23H27^3N3 (393,48)

Beregnet: C 70,21 - H 6,92 - N 10,68

Fundet : C 70,00 - H 6,99 - N 10,48.

(b) Til 19,7 g methoxy-5-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazi-10 nyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril sattes 300 ml 47% hydro- genbromidsyre, og blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Dernæst sattes til remanensen vand, og der koncentreredes atter under reduceret tryk til tør-15 hed. Acetone sattes til den krystallinske remanens, og man frafiltrerede de dannede krystaller og omkrystalliserede med methanol. Krystallerne opslæmmedes i 500 ml vand, og suspensionen neutraliseredes med 5% vandig opløsning af natriumhydroxid, og det udfældede krystallinske mate-20 riale frafiltreredes og vaskedes med vand. Man fik 17,1 g 8-hydroxy-5-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril som amorfe krystaller, der smeltede ved 287 - 291°C.

Elementaranalyse for C22H25°3N3 (379,46) 25 Beregnet: C 69,64 - H 6,64 - N 11,07

Fundet : C 69,54 - H 6,45 - N 11,01.

REFERENCEEKSEMPEL· 16 37,9 g 8-hydroxy-5-Γ1-οχο-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril og 5,9 g kaliumhydroxid opløstes i 30 400 ml vand, og opløsningen koncentreredes under reduceret tryk. Den fremstillede remanens opløstes i 400 ml dimeth-ylformamid og herefter tilsattes opløsningen 12,0 g methansulfo-nylchlorid (mesylchlorid) under afkøling.

83

DK 155282 B

under afkøling. En time efter tilsætningen sattes ether til reaktionsblandingen/ hvorved man fik krystaller. Krystallerne frafiltreredes og vaskedes med acetone, hvorefter man omkrystalliserede med isopropanol, hvorved 5 man fik 35,9 g 8-methansulfonyl-5-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril som svagt brune nålelignende krystaller, der smeltede ved 165 - 167°C.

Elementaranalyse for C23H27°5N3S (457,55)

Beregnet: C 60,38 - H 5,95 - N 9,18 10 Fundet : C 60,19 - H 6,01 - N 9,15.

REFERENCEEKSEMPEL 17 Således som beskrevet i eksempel 10 under anvendelse af 6-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril som udgangsmateriale fremstilledes 6-hydroxy-7-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril.

15 Lyse, gulliggrønne nålelignende krystaller, der smelter ved 252 - 253°C.

REFERENCEEKSEMPEL 18

Som beskrevet i eksempel 11 fremstilledes under anvendelse af 6-hydroxy-7-acety1-3,4-dihydrocarbostyril som 20 udgangsmateriale 6-methylsulfonyloxy-7-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril . Farveløse nålelignende krystaller, der smelter ved 219 - 221°C.

REFERENCEEKSEMPEL 19

Som beskrevet i eksempel 12 fremstilledes under anven-25 delse af 6-methylsulfonyloxy-7-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril som udgangsmateriale 7-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril. Farveløse, nålelignende krystaller, der smelter ved 177 - 179°C.

REFERENCEEKSEMPEL 20 30 9,45 g 7-acety1-3,4-dihydrocarbostyril opløstes i 30 ml iseddikesyre under omrøring ved 20°C, hvorefter blandin- 84

DK 155282 B

dikesyre i løbet af 30 minutter under omrøring ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen isafkøledes, hvorved der udfældede krystaller. Krystallerne omkrystalliseredes med 50% ethanol i vandig opløsning, hvorved man fik 7a-brom-5 acetyl-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller, der smelter ved 202 - 203OC. Udbytte 9,4 g.

Elementaranalyse for C^H^gNC^Br (268,11)

Beregnet: C 49,28 - H 3,76 - N 5,22

Fundet : C 49,24 - H 3,79 - N 5,18.

10 EKSEMPEL· 1 5,0 g 6-(l-oxo-4-chlorbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 3,5 g natriumiodid blandedes i 100 ml cetone, og blandingen omrørtes 5 timer ved 40 - 50°C. Herefter sattes 80 ml dimethylformamid til blandingen, og acetonen fjer-15 nedes ved afdestillation under reduceret tryk. Til reaktionsblandingen sattes 5,0 g 4-phenylpiperazin og 5 g triethylamin, og der omrørtes 6 timer ved 70 - 80°C. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, og der irørtes 50 ml 5% natriumhydrogencarbonatopløsning 20 for at udvirke udkrystallisation. De dannede rå krystaller frafiltreredes, og der vaskedes med vand og tørredes.

De tørrede, rå krystaller dispergeredes i 80 ml chloroform, og der omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Det uopløselige materiale i chloroformopløsningen fjernedes, 25 og chloroformen afdestilleredes, hvorved man fik en remanens. Til remanensen sattes 50 ml methanol og 10 ml koncentreret saltsyre, og blandingen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Til remanensen sattes 50 ml acetone, og ved omrøring udfældede de rå krystaller. De 30 rå krystaller frafiltreredes, og der vaskedes med acetone og omkrystalliseredes med ethanol-vand, hvorved man fik 5,7 g 6-[l-oxo-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbostyril, monohydrochlorid som gullige, pulveragtige krystaller, der smelter ved 194 - 196°C.

85

DK 155282 B

Elementaranalyse for C23H28^2N3C·*·

Beregnet: C 66,74 - H 6,82 - N 10,15

Fundet : C 66,83 - H 6,60 - N 10,23.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 1 beskrevne 5 og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 2-5: EKSEMPEL 2 6-Cl-oxo-3-[3-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl] - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

10 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand), der smelter under dekomponering ved 233 - 234°C.

EKSEMPEL 3 6- {l-oxo-4-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl] -15 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, monohydrat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med vand), der under dekomponering smelter ved 266 - 268°C.

EKSEMPEL 4 6-fl-oxo-4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-20 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid,

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand), der under dekomponering smelter ved 240 -241°C.

EKSEMPEL 5 25 6-{l-oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

86

DK 155282 B

Lysegule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand), der smelter ved 224 - 226°C.

EKSEMPEL 6 2,4 g 6-(l-oxo-3-chlorpropyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 5 1,6 g natriumiodid blandedes med 60 ml isopropanol, og blandingen omrørtes 2 timer ved 40 - 50°C. Herefter sattes til denne reaktionsblanding 2,0 g 4-phenylpipera-zin og 3,0 g DBU (l,5-diazabocyclo[5,4,0]undecan-5), og der opvarmedes med tilbagesvaling i 6 timer. Herefter ud-10 hældtes reaktionsblandingen i 100 ml 5% natriumhydrogencar-bonatopløsning, og der omrørtes 1 time ved stuetemperatur.

Det uopløselige materiale frafiltreredes, der vaskedes med vand og tørredes, hvorefter der omkrystalliseredes med ethanol-chloroform, hvorved man fik 1,9 g 6-[l-oxo-3-(4-15 phenylpiperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril som far veløse, flagede krystaller, der smelter ved 196 -197°C.

Elementaranalyse for C22H25°2N3

Beregnet: C 72,70 - H 6,93 - N 11,56 20 Fundet : C 72,52 - H 7,08 - N 11,81.

Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 6 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 7-10 under anvendelse passende udgangsmaterialer: EKSEMPEL 7 25 6- {l-oxo-3- [4- (2-f luorphenyl) -1-piperazinyl]propyl] - 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med dimethylformamid-vand), der smelter ved 20Q - 201°C.

EKSEMPEL 8 30 6-{l-oxo-4-[4-(4-bromphenyl)-1-piperazinyl] bu tyl} - 87

DK 155282 B

3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand), der smelter ved 184 - 185°C.

EKSEMPEL 9 5 6- {l-oxo-4- [4- (4-nitrophenyl) 1-piperazinyl] butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Gullige, nålelignende krystaller (omkrystallisation med dimethylformamid-vand), der under dekomponering smelter ved 255 - 256°C.

10 EKSEMPEL 10 6- {l-oxo-4-[4-(ethoxycarbonylphenyl)-1-piperazinyl]butyl] - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol), der smelter ved 191 - 192°C.

15 EKSEMPEL 11 2,4 g 6-(l-oxo-3-chlorpropyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 4.5- g 4-(2,3-dimethylphenyl)-piperazin blandedes med 80 ml xylen, og blandingen opvarmedes 24 timer med tilbage-svaling. Herefter koncentreredes reaktionsblanidngen un- 20 der reduceret tryk til tørhed. Det faste materiale opløstes dernæst i 100 ml chloroform, og chloroformlaget vaskedes med 5% vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat i alt 2 gange, hvorefter der vaskedes to gange med vand, og dernæst tørredes der med vandfrit natriumsulfat. Chlo-25 roformen fjernedes ved afdestillation. Til remanensen sattes ether-hexan, og det uopløselige materiale frafiltre-redes, og der omkrystalliseredes med koncentreret saltsyre-ethanol-vand, hvorved man fik 2,6 g 6-{l-oxo-3-[4-(2,3-di-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl} -3,4-dihydrocarbostyril-30 monohydrochlorid som farveløse, nålelignende krystaller, der under dekomponering smelter ved 273 - 274°C.

88

DK 1S 5 2 8 2 B

Elementaranalyse for C24H30°2N3C1

Beregnet: C 67,35 - H 7,07 - N 9,82

Fundet : C 67,36 - H 6,95 - N 9,80.

EKSEMPEL 12 5 Ved samme fremgangsmåde som i eksempel 11 fremstilledes 6-{l-oxo-4- [4- (3,5-dichlorphenyl) -1-piperazinyl]butyl} - 3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol), der smelter ved 194 - 195°C.

10 EKSEMPEL 13 3,0 g 6-(l-oxo-2-bromethyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 5,5 g 4-(3-chlorphenyl)piperazin opslæmmedes i 50 ml dioxan, og dispersionen omrørtes 5 timer ved 50°C. Herefter afkøledes reaktionsblandingen, og det uopløselige materiale 15 fjernedes, og dioxan-moderluden koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. 80 ml ether sattes til det tørrede materiale, hvorved der skete udkrystallisation. De rå krystaller omkrystalliseredes med dioxan-vand, hvorved man fik 3,1 g 6-{l-oxo-2-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinylJ-20 ethyl}-3,4-dihydrocarbostyril som lysegule, nålelignende krystaller, der smelter ved 214 - 215°C.

Element ar analyse for C2iH22^2N3C^

Beregnet: C 65,71 - H 5,78 - N 10,95

Fundet : C 65,96 - H 5,61 - N 10,81.

25 Ved samme fremgangsmåde som eksempel 13 under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 14 - 16: EKSEMPEL 14 6-{l-oxo-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl) -30 carbostyril.

89

DK 155282 B

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol-chloroform), der smelter ved 199 - 200°C under dekomponering.

EKSEMPEL 15 5 6-{l-oxo-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl] butyl} - carbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol), der under dekomponering smelter ved 209 -210°C.

10 . EKSEMPEL 16 6- {l-oxo-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl} -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol), der smelter ved 135 - 136°C.

15 EKSEMPEL 17 5,0 g 6-(l-oxo-4-chlorbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 7,5 g natriumiodid dispergeredes i 120 ml vandfrit di-methylformamid, og blandingen omrørtes ved 50 - 6Q°C i 2 timer. Til reaktionsblandingen sattes 10 g 4-(3-chlor-20 phenyl)piperazin og 5 ml triethylamin, og der omrørtes 6 timer ved 50-60 °C, hvorefter der yderligere omrørtes 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk. Til den opnåede remanens sattes 80 ml 5% natriumhydrogencarbonatopløsning, og det or-25 ganiske lag ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, der tørredes, og chloroformen aides ti lieredes. Remanensen bragtes til udkrystallisation med ether, og de rå krystaller omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man fik 6,5 g 6-{l-oxo-4-[4-(3-chlor-30 phenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse nålelignende krystaller, der smelter ved 158 -159°C.

DK 1 55282B

90

Elementaranalyse for C23H25°2N3C1

Beregnet: C 67,06 - H 6,36 - N 10,20

Fundet : C 66,98 - H 6,40 - N 10,20.

Som beskrevet i eksempel 17 fremstilledes under anven-5 delse af passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksempel 18 - 26: EKSEMPEL 18 6- {1-oxo-4- [4- (4-methylphenyl) -1-piperazinyl]butyl} -3,4-carbostyril.

10 Lysegule, nålelignende krystaller (omkrystallisation fra ethanol), der smelter ved 200 - 201°C.

EKSEMPEL 19 6-fl-oxo-4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-butyl} -3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid.

15 Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med methanol-vand), der under dekomponering smelter ved 261 - 263°C.

EKSEMPEL 20 6- {l-oxo-3- [4- (4-cyanophenyl)-1-piperazinyl]propyl} -20 3,4-carbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol), der smelter ved 206 - 207°C.

EKSEMPEL 21 6-{l-oxo-4-[4-acetylphenyl)piperazinyl]butyl} -3,4-di-2 5 hydrocarbos ty1.

Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med dimethylformamid-vand), der smelter ved 218 - 219°C.

DK 1S5282 B

91 EKSEMPEL 22 6-£l-oxo-4-[4-methylthiophenyl)-1-piperazinyl]butyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Lysegule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 5 ethanol), der smelter ved 187 - 188°C.

EKSEMPEL 23 6- {l-oxo-3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinylJpropylj -3/4-dihydrocarbostryl-monohydrochlorid.

Lysegule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 10 dioxan-vand), der smelter ved 212 - 212,5°C.

EKSEMPEL 24 6-{l-oxo-4-[4-(4-carboxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pulverlignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol), der smelter ved 264 - 265°C.

EKSEMPEL 25 6-{l-oxo-4-[4-hydroxyphenyl)1-piperazinyl]butyl} -3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pulverlignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol), der smelter ved 192 - 194°C.

EKSEMPEL 26 6-{l-oxo-2-[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]butyl] - 3.4- dihydrocarbostyril.

Gule, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med 25 ethanol), der smelter ved 239 - 242°C.

Således som beskrevet i eksempel 17 fremstilledes følgende forbindelser:

DK 155282B

92 5- £l-oxo-3- (4- (2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyl] propyl] - 3.4- dihydrocarbostyril.

Hvide krystaller (omkrystallisation med methanol-vand), der under dekomponering smelter ved 223 - 225°C.

5 5-[l-oxo-3- [4-( 2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl] -propyl] - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol-chloroform, der smelter ved 215 - 218°C.

5- [l-oxo-3- [4-(4-n-butylphenyl)-1-piperazinyl] propyl] -10 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation fra ethanol-vand) med smeltepunkt 218 - 222 °C.

5- [l-oxo-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl] propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril.

15 Farveløst pulver (omkrystallisation med vand), der smelter ved 259 - 263°C.

5- [l-oxo-3-[4-(2,3-dimethyl) -1-piperazinyl] propyl] - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Hvide krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) 20 med smeltepunkt 231 - 234°C. 1

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 177 - 178°C.

[l-oxo-3-[4-benzyl-l-piperazinyl)propyl] -3,4-dihydrocarbostyril .

93

DK 155282 B

6- £l-oxo-3-L4- (1-tetralinyl) -1-piperazinyl] propylj- 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 187 - 188°C.

5 5-[l-oxo-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethylj -3,4-dihydrocar bostyril .

Farveløse nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 195 - 198°C under dekompone-ring.

10 EKSEMPEL 27 2,6 g l-methyl-6-(l-oxo-3-chlorpropyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,2 g pyridin og 2,0 g 4-phenylpiperazin blandedes i 30 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes ved 70 - 80 °C i 7 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i 15 100 ml 5% natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstrahere- des med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes, og chloroformen fjernedes ved destillation.

Den tilbageblevne remanens opløstes i acetone, og opløsningens pH-vasrdi indstilledes til pH 4 ved tilsætning 20 af 5% oxalsyre-acetoneopløsning, hvorved der udfældede krystaller. Bundfaldet frafiltreredes, og der omkrystalliseredes med ethanol-vand, hvorved man fik 2,8 g 1-methyl- 6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propylJ -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat som farveløse, flagede kry-25 staller, der smelter ved 164 - 165°C.

Elementaranalyse for C23H27°2N3 ^0011^

Beregnet: C 64,22 - H 6,25 - N 8,99 Fundet: C 64,48 - H 6,12 N 9,03 94

DK 155282 B

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 27 beskrevne opnåedes forbindelserne i eksemplerne 28 - 30 ud fra passende udgangsmaterialer.

EKSEMPEL 28 5 l-hexyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3/4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, flagede krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunktet 142 - 144°C.

EKSEMPEL 29 10 l-benzyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse , nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunktet 171 - 172°C.

EKSEMPEL 30 15 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, flagede krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunktet 169 - 170°C.

EKSEMPEL 31 20 2,7 g 6-(l-oxo-4-chlorbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 1,5 g natriumiodid blandedes i 30 ml dimethylsulfoxid, og blandingen omrørtes i 2 timer ved 50°C. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 2,0 g 4-(3,4-methylendioxy-phenyl)piperazin og 3 g DBU, og reaktionsblandingen omrør-25 tes 5 timer ved 70 - 80°C. Efter reaktionen var løbet til ende, udhældtes reaktionsblandingen i 10 ml 2% natriumhydro- 95

DK 155282 B

gencarbonat, og det organiske lag ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, der tørredes, og chloroformen fjernedes ved destillation. Til remanensen sattes 50 ml methanol og 5 ml koncentreret salt-5 syre, og blandingen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen udkrystalliserede ved tilsætning af ethanol-acetone, hvorved man opnåede de rå krystaller, der herefter omkrystalliseredes med ethanol-vand. Man fik 2,1 g 6-fl-oxo-4-[4-(3,4-methylendioxy-lO phenyl)-1-piperazinyl]butyl} -3,4-dihydrocarbostyril-mo- nohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller, der under dekomponering smeltede ved 246 - 248°C.

Elementaranalyse for C24H27°4N3/HC1

Beregnet: C 62,95 - H 6,16 - N 9,18 15 Fundet : C 63,12 - H 6,01 - N 9,25.

EKSEMPEL 32 1,8 g 6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril og 0,24 g natriumhydrid (50% i mineralolie) blandedes i 50 ml dimethylformamid, og der 20 omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Herefter tilsattes 0,9 g p-toluensulfonsyre, og der omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i 150 ml mættet natriumchloridopløsning, og der ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, 25 der tørredes, og chloroformen fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk. Remanensen indførtes på præparativ tyndtlagskromatografi for at rense og fraskille den ønskede forbindelse. Den fremstillede forbindelse opløstes i acetone, og der omdannedes til oxalat således som 30 beskrevet i eksempel 27, hvorefter man omkrystalliserede man omkrystalliserede med ethanol-vand, hvorved man fik 1,5 g l-methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat som farveløse, flagede krystaller, der smelter ved 164 - 165 °C.

DK 1 5 5 2 8 2 B

96

Elementaranalyse for C23H27°2N3(COOH)2

Beregnet: C 64,22 - H 6,25 - N 8,99

Fundet : C 64,02 - H 6,41 - N 9,08.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 32 beskrevne 5 fremstilledes forbindelserne i eksempel 33 - 36 ud fra passende udgangsmaterialer.

EKSEMPEL 33 l-benzyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

10 Farveløse,nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunktet 171 - 172°C.

EKSEMPEL 34 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

15 Farveløse, flagede krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunktet 169 - 170°C.

EKSEMPEL 35 l-methyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

20 Farveløse, flagede krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunktet 155 - 156°C.

EKSEMPEL 36 l-benzyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

25 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunktet 161 - 162°C.

97 EKSEMPEL 37

DK 155282 B

2,8 g 6-(l-hydroxy-4-chlorbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 1,8 g natriumiodid blandedes i 60 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 7 timer. Til 5 reaktionsblandingen sattes 2 g triethylamin og 2,5 g 4-phenylpiperazin, og der omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i 200 ml 1% vandig * opløsning af natriumhydrogencarbonat, og der ekstrahere-des med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, 10 der tørredes, og chloroformen fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes med isopropanol, hvorved man fik 2,5 g 6-[l-hydroxy-4-(4-phenyl-lrpiperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller, der smelter ved 167 -15 168°C.

Elementaranalyse for C23H29°2N3

Beregnet: C 72,79 - H 7,70 - N 11,07

Fundet : C 73,01 - H 7,59 - N 11,21.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 37 beskrevne 20 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 38 - 48 ud fra et passende udgangsmateriale.

EKSEMPEL 38 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

25 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 147 - 148°C.

EKSEMPEL 39 6-{l-hydroxy-4-[-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}- 3,4-dihydrocarbostyril, 30 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 163 - 164°C.

DK 155282B

98 EKSEMPEL· 40 6-{l-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} -3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ^ 5 isopropanol) med smeltepunkt 145 - 147°C.

EKSEMPEL 41 6-{l-hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} -3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 10 ethanol) med smeltepunkt 173 - 175°C under dekomponering.

EKSEMPEL· 42 6- {l-hydroxy-3- [4- (4-methylphenyl) -1-piperazinyl] propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 15 isopropanol) med smeltepunkt 171 - 172°C.

EKSEMPEL· 43 6-{l-hydroxy-4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 20 chloroform-ether) med smeltepunkt 156,5 - 157°C.

EKSEMPEL 44 6- (l-hydroxy-2- [4- (3-chlorphenyl) -1-piperazinyl] butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, flagede krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol-chloroform] med smeltepunkt 215 - 216°C.

99

DK 165282 B

EKSEMPEL 45 6-{l-hydroxy-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl} -carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 5 isopropanol-chloroform) med smeltepunkt 243 - 244°C under dekomponering.

EKSEMPEL 46 6-{l-hydroxy-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl] carbostyril.

10 Farveløse, nålelignende krystaller {omkrystallisation med isopropanol-chloroform) med smeltepunkt 245 - 246°C under dekomponering.

EKSEMPEL 47 l-methyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propylj -15 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, flagede krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 155 - 156°C.

EKSEMPEL 48 l-benzyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-20 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 161 - 162°C.

5-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]«3,4-di-hydrocarbostyril.

25 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 158 - 160°C.

100 EKSEMPEL 49

DK 155282 B

2,0 g 6-[l-oxo-4-(4-phenylpiperazinyl)butyl]-3,4-dihydro-carbostyril og 0,5 g palladium-sort dispergeredes i 80 ml vand, og der omrørtes ved stuetemperatur under 2 at-5 mosfæres tryk hydrogengas 5 timer. Reaktionsblandingen filtreredes for at fjerne palladium-sort-katalysatoren, og moderluden koncentreredes under reduceret tryk, og remanensen udkrystalliseredes med acetone og en ringe mængde ethanol. De fremstillede rå krystaller frafiltreredes, 10 og der omkrystalliseredes med isopropanol, hvorved man fik 1/5 g 6-[l-hydroxy-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller, der smelter ved 167 - 168°C.

Elementaranalyse for C23H29°2N3 15 Beregnet: C 72,79 - H 7,70 - N 11,07

Fundet : C 72,94 - H 7,48 - N 11,31,

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 49 beskrevne fremstilledes forbindelserne i eksempel 50 - 51 ud fra passende udgangsmaterialer.

20 EKSEMPEL 50 6-{l-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} -3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol).med smeltepunkt 145 - 147°C. ~ 25 EKSEMPEL 51 ? 6-{l-hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piper$zinyl]-propyl] -3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 173 - 175°C under dekomponering.

101 EKSEMPEL 52

DK 155282 B

2/0 g 6-[l-oxo-3-(4-phenylpiperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril og 0,6 g 5% palladium-på-carbon dispergeredes i 80 ml ethanol/ og der omrørtes ved stuetemperatur under 5 2 atmosfæres hydrogengastryk i 5 timer. Reaktionsblandin gen filtreredes for at fjerne palladium-på-carbon, og moderluden koncentreredes under reduceret tryk, og den op-nåede remanens omkrystaliiseredes med isopropanol/ hvorved man fik 1,4 g 6-[l-hydroxy-3-(4~phenyl-l-piperazinyl)-10 propyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunkt 147 - 148°C.

Elementaranalyse for C22H29°2N3

Beregnet: C 72,30 - H 7,45 - N 11,50

Fundet : C 72,62 - H 7,18 - N 11,29 15 Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 52 beskrevne fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 53 - 55 ud fra passende udgangsmaterialer.

EKSEMPEL 53 6-{l-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-20 propyl] -3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 145 - 147°C.

EKSEMPEL 54 6-{l-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]-* 25 propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 171 - 172°C.

EKSEMPEL 55 6-{l-hydroxy-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-30 ethyl} carbostyril.

102

DK 155282 B

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-chloroform) med smeltepunkt 245 - 246°C under dekomponering.

EKSEMPEL 56 s 5 2,0 g 6-{l-oxo-3-[4-methylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril og 1,0 g lithiumaluminiumhydrid dispergeredes i 80 ml vandfrit tetrahydrofuran, og der omrørtes ved stuetemperatur i 8 timer, hvorefter 10 ml acetone gradvis sattes til reaktionsblandingen, og der 10 omrørtes 1 time. Under omrøring tilsattes en mættet vandig opløsning af natriumsulfat til reaktionsblandingen. Aluminiumhydroxidet og lithiumhydroxidet udfældede, og tetrahydofuranopløsningen fradekanteredes. Tetra-hydrofuranen fjernedes ved destillation, og den fremsti1-15 lede remanens omkrystalliseredes med isopropanol, hvorved man fik 0,9 g 6-{l-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-1-pipe-razinyl]-propyl] -3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller, der smelter ved 171 - 172°C.

Elementar analyse for C23H29^2N3 20 Beregnet: C 72,79 - H 7,70 - N 11,07

Fundet : C 73,01 - H 7,58 - N 11,31.

EKSEMPEL 57 3,0 g 6-{l-oxo-4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl] butyl] - 3.4- dihydrocarbostyril sattes til 100 ml methanol, og un-25 der omrøring tilsattes gradvis 1,2 g natriumborhydrid til opløsningen, hvorefter der omrørtes ved stuetemperatur i 5 timer. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 4 5 ml koncentreret saltsyre, og blandingen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Til den tørre remanens 30 sattes 50 ml 2% vandig opløsning af natriumhydroxid, og det organiske lag ekstraheredes med dichlormethan. Dichlor-methanlaget vaskedes med vand, der tørredes, og dichlorme-thanen fjernedes ved destillation. Remanensen rensedes ved 103

DK 155282 B

silicagel-søjlekromatografi, og der omkrystalliseredes med isopropanol, hvorved man fik' 2,2 g 6 {-l-hydroxy-4-[4-(3-chlorphenyl) -l-piperazinyl] butyl} -3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller, der smelter ved 5 156,5 - 157°C.

Elementaranalyse for C23H28^2N3C1

Beregnet: C 66,73 - H 6,82 - N 10,15

Fundet : C 66,42 - H 6,74 - N 10,06.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 57 beskrevne 10 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 58 - 70 ud fra passende udgangsmaterialer.

EKSEMPEL 58 6-[l-hydroxy-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

15 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 167 - 168°C.

EKSEMPEL 59 6- {l-hydroxy-2- [4- (3-chlorphenyl) -l-piperazinyl] -butyl} - 3,4-dihydrocarbostyril.

20 Farveløse, flagede krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 215 - 216°C.

EKSEMPEL 60 6- {l-hydroxy-2-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-butyl} -carbostyril.

25 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-chloroform) med smeltepunkt 243 - 244°C under dekomponering.

104 EKSEMPEL 61

DK 155282 B

6-{l-hydroxy-2- [4- (2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl} carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation ^

5 med isopropanol-chloroform) med smeltepunkt 245 - 246°C

under dekomponering. ^ EKSEMPEL 62 6- {l-hydroxy-2-[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-butyl} - 3,4-dihydrocarbostyril.

10 Gule, pulveragtige krystaller (arikrystallisation ned methanol). Smeltepunkt: 249 - 251°C.

EKSEMPEL 63 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-di-15 hydrocarbostyril.

Farveløs, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 147 - 148°C.

EKSEMPEL 64 6- (l-hydroxy-4-[4-(2-chlorphenyl)-l-piperazinyljbutyl} -20 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystillasion med isopropanol) med smeltepunkt 163 - 164°C.

EKSEMPEL 65 6- {l-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl} -25 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 145 - 147°C.

105

DK 1S5282 B

EKSEMPEL 66 6-{l-hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} -3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol) med smeltepunkt 173 - 175°C under dekompone-ring.

EKSEMPEL 67 6-{l-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

10 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 171 - 172°C.

EKSEMPEL 68 l-methyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

15 Farveløse, flagede krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 155 - 156°C.

EKSEMPEL 69 l-benzyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

20 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 161 - 162°C.

EKSEMPEL 70 6-{l-hydroxy-4-[4-aminophenyl-l-piperazinyl]-butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

25 Brunlige, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 243 - 245°C.

106

DK 1S5282 B

5~[1-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl[-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 159 - 160°C.

5 EKSEMPEL 71 (a) 2,0 g 6-(l-oxo-2-brombutyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 3 g piperazin blandedes med 80 ml dioxan og omrørtes ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, og til remanensen sat- 10 tes 60 ml vandig 5% opløsning af natriumhydrogencarbo-nat, og der ekstraheredes med chloroform. Der vaskedes med vand, og tørredes, hvorefter chloroformen fjernedes ved afdestillation, hvorved man fik 1,8 g af den rå forbindelse bestående af 6-(l-oxo-2-piperazinylbutyl)-3,4-15 dihydrocarbostyril.

(b) 1,8 g 6-(l-oxo-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihydrocarbo-styril, 2,0 g p-bromnitrobenzen, 1,2 g kaliumcarbonat og 0,1 g pulveriseret kobber dispergeredes i 80 ml ethylcello-solve, og der omrørtes i 5 timer ved 120 - 150°C under op- 20 varmning. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, og til remanensen sattes vand, og der ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, der tørredes, og chloroformen fjernedes ved destillation. Remanensen frafiltreredes, og der rensedes ved præparativt 25 tyndtlagskromatografi og omkrystalliseredes med ethanol, : hvorved man fik 0,2 g 6-[l-oxo-2-[4-(4-nitrophenyl)-1-pi-perazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril som gule, pulver-agtige krystaller, der smelter ved 239 - 242°C.

Elementaranalyse for ^3^26^4^4 30 Beregnet: C 65,38 - H 6,20 - N 13,26

Fundet : C 65,02 - H 6,51 - N 13,59.

107

DK 155282B

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 71 beskrevne fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 72 - 74 ud fra passende udgangsmaterialer.

EKSEMPEL 72 5 6- {l-oxo-4- [4- (4-nitrophenyl) -1-piperazinyl] -butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril

Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med dime thylformamid-vand) med smeltepunkt 255 - 256°C under dekomponering.

10 EKSEMPEL 73 6- {l-oxo-3- [4- (4-cyanophenyl)-1-piperazinyl]-propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 206 - 207°C.

15 EKSEMPEL 74 6- {l-oxo-4- [4- (4-acetylphenyl) -1-piperazinyl] -butyl) - 3.4- dihydrocarbostyril.

Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med dimethylformamid-vand) med smeltepunkt 218 - 219°C.

20 6-[l-oxo-3-(4-benzyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro carbostyril.

* Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 177 - 178°C.

6-{l-oxo-3-[4-(1-tetralinyl)-1-piperazinyl]propyl} -25 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 187 - 188°C.

EKSEMPEL 75 108

DK 1 55282 B

(a) 2,5 g 6-(l-oxo-2-piperazinyl-butyl)-3,4-dihydrocar-bostyril blandedes i 80 ml methanol, og 1,6 g natriumbor-hydrid tilsattes gradvis under omrøring ved stuetempera- 5 tur i løbet af 15 minutter, hvorefter der yderligere om- i rørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Til reaktionsblandingen sattes 5 ml koncentreret saltsyre, og reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløstes ved tilsætning af 10 ml vand, 10 og opløsningens pH-værdi indstilledes til 6-7 ved tilsætning af 2N vandig opløsning af natriumhydroxid ved stuetemperatur, og der omrørtes for at udfælde krystaller. Krystallerne frafiltreredes, der vaskedes med vand og tørredes, hvorved man fik 1,2 g 6-(l-hydroxy-2-piperazi-15 nyl)-3,4-dihydrocarbostyril som et farveløst pulver.

(b) 5,0 g 6-(l-hydroxy-2-piperazinyl-butyl)-3,4-dihy-drocarbostyril, 3,5 g p-bromnitroanilin, 1,8 g kaliumcar-bonat og 0,2 g kobberpulver blandedes i 60 ml 3-methoxy-butanol, og der opvarmedes med tilbagesvaling i 5 timer.

20 Reaktionsblandingen filtreredes, og moderluden koncentreredes ved destillation under reduceret tryk til tørhed. Remanensen ekstraheredes med methanol-chloroform, og opløsningsmidlet fjernedes ved afdestillation, hvorved man fik en ny remanens. Remanensen rensedes og adskiltes ved 25 præparativt silicagel-tyndtlagskromatografi, hvorved man fik 0,21 g 6-{l-hydroxy-2[ ( 4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril som gule, pulveragtige kry- - staller, der smelter ved 249 - 251°C.

EKSEMPEL 76 30 (a) 2,8 g 6-(l-oxo-4-chlorbutyl)-3,4-dihydrocarbosty- ril og 2,0 g natriumiodid blandedes i 50 ml dimethylfomamid, og der omrørtes i 2 timer ved 50°C. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 5,0 g diethanolamin, og der omrørtes i 5 timer ved 70 - 80°C. Reaktionsblandingen 109

DK 155282 B

koncentreredes under reduceret tryk, og til remanensen sattes 50 ml af en 5% vandig opløsning af natriumhydro-gencarbonat, og der omrørtes. Det organiske lag ekstra-heredes med chloroform, og chloroformlaget vaskedes med 5 vand, der tørredes, og chloroformen afdestilleredes, hvorved man fik 2,5 g af det rå 6-(l-oxo-4-diethanolaminobu-tyl)-3,4-dihydrocarbostyril som en pastaagtig masse.

(b) Til 2,5 g 6-(l-oxo-4-diethanolaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril sattes 30 ml thionylchlorid, og der omrør-10 tes ved stuetemperatur i 5 timer. Herefter koncentreredes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 50 ml benzen. Koncentreringen under reduceret tryk gentoges 3 gange, hvorved man fik 6-{l-oxo-4-[di-(2-chlorethyl)-amino]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. Til 15 denne forbindelse sattes 1,5 g anilin, 2,2 g kaliumcar- bonat og 150 ml ethanol, og blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, og remanensen ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, der tørre-20 des, og chloroformen fjernedes ved afdestillation. Remanensen frafiltreredes, og der rensedes ved præparativt tyndtlagskromatografi, hvorefter koncentreret saltsyre tilsattes, og der koncentreredes til tørhed. Remanensen omkrystalliseredes med ethanol-vand, hvorved man fik 2,0 g 25 6-il-oxo-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocar- bostyril-monohydrochlorid som gule, pulveragtige krystaller, der smelter ved 195 - 196°C.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 76 beskrevne » fremstilledes forbindelserne 77 - 104 ud fra passende ud- 30 gangsmaterialer.

EKSEMPEL 77 6- (l-oxo-3- [4- (3-chlorphenyl) -1-piperazinyl] -propyl) - 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

110

DK 155282 B

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 233 - 234°C under dekompo- nering.

EKSEMPEL 78 5 6- {l-oxo-4- [4- (2-chlorphenyl) -1-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyri1-monohydrochlorid-monohydrat. ^

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med vand) med smeltepunkt 266 - 268°C under dekompone-ring.

10 EKSEMPEL 79 6- {l-oxo-4- [4- (2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyl] bu tyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 240 - 241°C under de-15 komponering.

EKSEMPEL 80 6- (l-oxo-3- [4- (4-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Lyst gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol-vand) med smeltepunkt 224 - 226°C under de-komponering.

EKSEMPEL 81 6-[l-oxo-3-[4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro-carbos. tyril.

25 Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 196 - 197°C.

DK 155282B

111 EKSEMPEL 82 6- (l-oxo-3- [4-(2-fluorphenyl)-1-piperazinyl]propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation 5 med dimethylformamid-vand) med smeltepunkt 200 - 201°C.

i*.

EKSEMPEL 83 6- {l-oxo-4-[4-(4-bromphenyl)-1-piperazinyl] butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol-vand) med smeltepunkt 184 - 185°C.

EKSEMPEL 84 6-{l-oxo-4- [4- (4-nitrophenyl) -1-piperazinyl] butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 15 dimethylformamid-vand) med smeltepunkt 255 - 256°C under dekomponering.

EKSEMPEL 85 6-{l-oxo-4-[4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1-piperazinyl]-butyl} -3,4-dihydrocarbostyril.

20 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 191 - 192°C.

EKSEMPEL 86 6- {l-oxo-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

25 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med koncentreret saltsyre-ethanol-vand) med smeltepunkt 273 - 274°C under dekomponering.

' 112

DK 1S5282 B

EKSEMPEL 87 6- {l-oxo-4-[4-(3,5-dichlorphenyl)-l-piperazinyl]butyl) - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med isopropanol) med smeltepunkt 194 - 195°C.

EKSEMPEL 88 6- {l-oxo-2- [4- (3-chlorphenyl) -1-piperazinyl] -ethyl) - 3.4- dihydrocarbostyril.

Lyse gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med dioxan-vand) med smeltepunkt 214 - 215°C.

EKSEMPEL 89 6-{l-oxo-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl] -carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 15 med methanol-chloroform) med smeltepunkt 199 - 200°C under dekomponering.

EKSEMPEL 90 6- {l-oxo-2- [4- (3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-butyl} -carbostyril-monohydrochlorid. .

20 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 209 - 210°C under dekomponering .

EKSEMPEL 91 6-(l-oxo-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl} -25 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 135 - 136°C.

DK 155282B

113 EKSEMPEL 92 6- (l-oxo-4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol) med smeltepunkt 158 - 159°C.

EKSEMPEL 93 6- {l-oxo-4-[4-(4-methylphenyl)-l-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Lyst gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 200 - 201°C.

EKSEMPEL 94 6- {l-oxo-4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation 15 med methanol-vand) med smeltepunkt 261 - 263°C under de-komponering.

EKSEMPEL 95 6-{l-oxo-3-[4-(4-cyanophenyl)-1-piperazinyl]propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

20 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 206 - 207°C.

* EKSEMPEL 96 6- {l-oxo-4-[4-(4-acetylphenyl)-1-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

25 Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med dimethylformamid-vand) med smeltepunkt 218 - 219°C.

114

DK 1S5282 B

EKSEMPEL 97 6-{l-oxo-4[4-(4-methylthiophenyl)-1-piperazinyl]butyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Lysegule, nålelignende krystaller (omkrystaliisation med 5 ethanol) med smeltepunkt 187 - 188°C.

EKSEMPEL 98 6- {l-oxo-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Lysegule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 10 dioxan-vand) med smeltepunkt 212,5 - 213°C.

EKSEMPEL 99 6- {l-oxo-4- [4- (4-carboxyphenyl) -1-piperazinyl] -butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med 15 ethanol) med smeltepunkt 264 - 265°C.

EKSEMPEL 100 6- {l-oxo-4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] -butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med 20 ethanol] med smeltepunkt 192 - 194°C.

EKSEMPEL 101 l-methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med 25 ethanol-vand) med smeltepunkt 164 - 165°C.

115 EKSEMPEL 102

DK 155282 B

6-{l-oxo-4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse pulveragtige krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol-vand) med smeltepunkt 246 - 248°C under de-komponering.

>> EKSEMPEL 103 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

10 Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 169 - 170°C.

EKSEMPEL 104 l-benzyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

15 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystillasion med ethanol-vand) med smeltepunkt 171 - 172°C.

6-[l-oxo-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 20 ethanol-vand) med smeltepunkt 177 - 178°C.

6-{l-oxo-3-[4-(1-tetralinyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ώ 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 187 - 188°C.

25 5-[l-oxo-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-3,4-dihydro- carbostyril.

DK 155282B

116

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 195 - 198°C under dekomponer ing.

5-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl)-3,4-dihydro-5 carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-methanol) med smeltepunkt 180 - 182°C.

5-{l-oxo-3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

10 Hvide krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) med smeltepunkt 223 - 225°C under dekomponering.

5-{l-oxo-3-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse nålelignende krystaller (omkrystallisation med 15 methanol-chloroform) med smeltepunkt 215 - 218°C.

5-{l-oxo-3-[4-(4-n-butylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydroxid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 218 - 222°C under de-2 0 komponering.

i 5- {l-oxo-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril. s

Farveløst pulver (omkrystallisation med vand) med smeltepunkt 259 - 263°C.

25 5- {l-oxo-3- [4- (2,3-dimethylphenyl) -1-piperazinyl]·-propyl] - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

DK 155282 B

117

Hvide krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) med smeltepunkt 231 - 234°C.

EKSEMPEL 105 (a) 2,5 g 6- {l-oxo-4-[di-(2-chlorethyl)-amino]butyl} - 5 3,4-dihydrocarbostyril opløses i 80 ml methanol, og un der omrøring ved stuetemperatur tilsættes 1,6 g natrium-borhydrid gradvis i løbet af 15 minutter, hvorefter der yderligere omrøres ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sættes 5 ml koncentreret saltsyre, og reak- 10 tionsblandingen koncentreres til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløses i 10 ml vand, og opløsningens pH-værdi indstilles til 6 - 7 ved tilsætning af 2N vandig opløsning af natriumhydroxid, og der omrørtes for at udfælde krystallerne. Krystallerne frafiltreredes, va-15 skedes med vand og tørredes, hvorved man opnåede 1,4 g 6- f-l-hydroxy-4-[bis-(2-chlorethyl)-amino]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril som et farveløst, pulveragtigt produkt.

(b) 2,5 g 6-[l-hydroxy-4-(bis-chlorethyl-amino)butyl]-3,4- 20 dihydrocarbostyril, 1,5 g anilin og 2,2 g kaliumcarbonat blandedes i 150 ml ethanol, og blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, og remanensen ekstrahere-des-med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, 25 der tørredes, og chloroformen fjernedes ved destillation. Remanensen frafiltreredes, og der rensedes ved præparativt tyndtlagskromatografi og omkrystalliseredes med isopro-panol, hvorved man fik 0,2 g 6-[l-hydroxy-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbostyril·som farveløse, 30 nålelignende krystaller, der smeltede ved 167 - 168°C.

Som beskrevet i eksempel 105 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 106 - 116, idet man gik ud fra passende udgangsmateri aler.

118

DK 155282 B

EKSEMPEL 106 6- {l-hydroxy-4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl] butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med chloroform-ether) med smeltepunkt 156,5 - 157°C, EKSEMPEL 107 6-{l-hydroxy-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, fladelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 215 - 216°C.

EKSEMPEL 108 6- {l-hydroxy-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl} -carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 15 med isopropanol-chloroform] med smeltepunkt 243 - 244°C under dekomponering.

EKSEMPEL 109 6-{l-hydroxy-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-carbostyril.

20 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-chloroform) med smeltepunkt 245 - 246°C under dekomponering.

EKSEMPEL 110 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-di-25 hydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 147 - 148°C.

119

DK 155282B

EKSEMPEL 111 6- [l-hydroxy-4 -[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl] -butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 5 isopropanol) med smeltepunkt 163 - 164°C.

EKSEMPEL 112 6- {l-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 10 isopropanol) med smeltepunkt 145 - 147°C.

EKSEMPEL 113 6- {l-hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} -3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 15 ethanol) med smeltepunkt 173 - 175° under dekomponering.

EKSEMPEL 114 6- {l-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 20 med isopropanol) med smeltepunkt 171 - 172°C.

EKSEMPEL 115 1-methyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation 25 med etbanol-vand) med smeltepunkt 155 - 156°C.

EKSEMPEL 116 120

DK 11)5282 B

l-benzyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation > 5 med ethanol-vand) med smeltepunkt 161 - 162°C.

5-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 158 - 160°C.

10 EKSEMPEL 117 (a) 5,0 g 6-(l-oxo-2-chlorethyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 6,0 g morpholin dispergeredes i 120 ml dioxan, og der omrørtes ved 60 - 70°C i 12 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen omrørtes 15 med ether, og det uopløselige materiale frafiltreredes og vaskedes med vand. Det uopløselige materiale opløstes i 80 ml methanol og 10 ml koncentreret saltsyre ved opvarmning, og opløsningen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes med methanol-20 ether to gange, hvorved man fik 5,9 g 6-(l-oxo-2-morpho-linoethyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som et farveløst, pulveragtigt produkt, der smeltede ved 290°C under dekomponering.

(b) 5,0 g 6-(l-oxo-2-morpholinoethyl)-3,4-dihydrocarbo-25 styril-monohydrochlorid og 5,0 g m-chloranilin blandedes i 30 ml koncentreret saltsyre, og blandingen opvarmedes ved 200 - 220°C under fjernelse af vand i 6 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen tilsattes 1Q0 ml 5N saltsyre, og der opløstes ved opvarmning og under tilbagesva-30 ling i 2 timer. Herefter afkøledes reaktionsblandingen og udhældtes i 100 ml 8N vandig opløsning af natriumhydroxid, og det organiske lag ekstraheredes med chloroform. Chloro- 121

DK 155282 B

formen afdestilleredes, og remanensen fraskiltes og rensedes ved præparativt silicagel-tyndtlagskromatografi, hvorefter man omkrystalliserede med dioxan-vand, hvorved man fik 0,16 g 6-{l-oxo-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-pipera-5 zinyl]-ethyl}-3,4-dihydrocarbostyril som lyst gule, nålelignende krystaller, der smelter ved 214 - 215°C.

Elementaranalyse for C21H22°2N3C1

Beregnet: C 65,71 - H 5,78 - N 10,95

Fundet : C 65,98 - H 5,62 - N 10,78.

10 Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 117 beskrevne fremstilledes forbindelserne 118 - 140 ud fra passende udgangsmaterialer.

EKSEMPEL 118 6- [l-oxo-3- [4- (3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} -15 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 233 - 234°C under de-komponering.

EKSEMPEL 119 20 6-{l-oxo-4-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-butyl] - 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med vand) med smeltepunkt 266 - 268°C under dekompone-ring.

25 EKSEMPEL 120 6-[l-oxo-4-(4-phenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbostyril—monohydrochlorid .

Gule, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med 122

DK 1S5282 B

ethanol-vand) med smeltepunkt 195 - 196°C under dekom-ponering.

EKSEMPEL 121 6- {l-oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} -5 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Lyst gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 224 - 226°C under de-komponering.

EKSEMPEL 122 10 6-[l-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- carbostyril.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 196 - 197°C.

EKSEMPEL 123 15 6- {l-oxo-3- [4- (2-fluorphenyl)-1-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med 1 dimethylformamid-vand) med smeltepunkt 200 - 201°C.

EKSEMPEL 124 20 6-{l-oxo-4-[4-(4-bromphenyl)-1-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 184 - 185°C.

EKSEMPEL 125 25 6-{l-oxo-4-[4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]butylj-3,4-

dihydrocarbostyril. I

DK 155282 B

123

Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med dimethylformamid-vand) med smeltepunkt 255 - 256° under dekomponering.

EKSEMPEL 126 5 6- {l-oxo-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med koncentreret saltsyre-ethanol-vand) med smeltepunkt 273 - 274°C under dekomponering.

10 EKSEMPEL 127 6- {l-oxo-4- [4- (3,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl] bu tyl] - 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 194 - 195°C.

15 EKSEMPEL 128 6-[l-oxo-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbos tyrl-monohydrochlorid.

Gulliget pulveragtige krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 195 - 196°C under dekompo-20 nering.

EKSEMPEL 129 6- fl-oxo-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 25 med methanol-chloroform) med smeltepunkt 199 - 2Q0°C under dekomponering.

124

DK 155282B

EKSEMPEL 130 6-{l-oxo-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl] bu tyl} -carbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med isopropanol) med smeltepunkt 209 - 210°C under de-komponering.

EKSEMPEL 131 6- {l-oxo-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl3 butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

10 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 135 - 136°C.

EKSEMPEL 132 6-{l-oxo-4-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

15 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 158 - 159°C.

EKSEMPEL 133 6- {l-oxo-4- [4- (4-methylphenyl)-1-piperazinyl ] bu tyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

20 Lyst gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 200 - 201°C.

EKSEMPEL 134 6- {l-oxo-4- [4- (4-acetylphenyl)-1-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

25 Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med dimethylformamid-vand) med smeltepunkt 218 - 219°C.

125

DK 155282 B

EKSEMPEL 135 6-{l-oxo-4-[4-(4-carboxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol) med smeltepunkt 264 - 265°C.

EKSEMPEL 136 6- {l-oxo-4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 192 - 194°C.

EKSEMPEL 137 l-methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyl-monooxalat.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol-vand) med smeltepunkt 164 - 165°C.

EKSEMPEL 138 l-hexyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol-vand) med smeltepunkt 142 - 144°C.

EKSEMPEL 139 l-benzyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol-vand) med smeltepunkt 171 - 172°C.

DK 155282B

126 EKSEMPEL 140 l-allyl-6- [l-oxo^-3- (4-phenyl-l-piperazinyl)propyl] - 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol-vand) med smeltepunkt 169 - 170°C.

5-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-methanol) med smeltepunkt 180 - 182°C.

10 5- {l-oxo-3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Hvide krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) med smeltepunkt 223 - 225°C.

15 5- £l-oxo-3-[4-(4-n-butylphenyl)-l-piperazinylj propylj- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 218 - 222°C.

5- £l-oxo-3- [4- (2,3-dimethylphenyl) -1-piperazinyJ propylj -20 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Hvide krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) med smeltepunkt 231 - 234°C.

127

DK 155282 B

6-[l-oxo-3-(4-benzyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 177 - 178°C.

6- {l-oxo-3- [4- (1-tetralinyl KL-piperazinyl] propyl} -3,4-dihydrocarbostyri1.

5 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 187 - 188°.

5-[l-oxo-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med methanol) med smeltepunkt 195 - 198°C under dekompo-nering.

EKSEMPEL 141 1,5 g 6- (l-oxo-4- [4- (4-nitrophenyl)piperazinyl] -butyl} - 3,4-dihydrocarbostyril og 0,3 g 5% palladium-på-carbon 15 dispergeredes i 150 ml ethanol, og der reduceredes katalytisk under 2 atmosfæres hydrogengastryk i 5 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, og moderluden koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes med methanol, hvorved man fik 0,7 g 6-(l-hydroxy-4-[4-20 (4-aminophenyl)-l-piperazinyl]butyl} -3,4-dihydrocarbo-styril som brune- pulveragtige krystaller, der smeltede ved 243 - 245°C.

Elementæranalyse for

Beregnet: C 70,02 - H 7,67 - N 14,20 25 Fundet: C 70,38 - H 7,41 - N 14,02.

128

DK 155282 B

EKSEMPEL 142 2,0 g 6-{l-oxo-4-[4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1-piperazinyl] butyl} -3,4-dihydrocarbostyril og 0,6 g natriumhydroxid blandedes i 70 ml methanol, og der opvarmedes med tilbagesvaling i2 timer. Til reaktionsblandingen .

5 sattes 5 ml koncentreret saltsyre, og blandingen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen >!' omkrystalliseredes med ethanol-vand, hvorved man fik 0,6 g 6-{l-oxo-4-[4-(4-carboxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl} 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, 10 nålelignende krystaller, der smeltede under dekompone-ring ved 267 - 268°C.

Elementaranalyse for C2^H2yO^N2/HC1

Beregnet: C 62,95 - H 6,16 - N 9,18

Fundet : C 62,58 - H 6,32 - N 9,41.

15 EKSEMPEL 143 2,8 g 6- (l-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinylj-propyl}(-3,4-dihydrocarbostyril opløstes i 100 ml dioxan, og der tilsattes 5 ml koncentreret saltsyre, hvorefter blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 15 minutter.

20 Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Til remanensen sattes 10N NaOH, og der om-rørtes yderligere i 30 minutter ved stuetemperatur for at udfælde krystallerne. Krystallerne frafiltreredes, der vaskedes med ether, hvorefter man omkrystalliserede 25 med ethanol-chloroform-acetone, hvorved man fik 6-{3-[4- ? (2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} -3,4-dihydrocarbostyril i et udbytte på 2,3 g som farveløse,, nålelignende krystaller, der smeltede ved 174 - 175°C.

129

DK 1552B2B

EKSEMPEL 144 2.8 g 6-{l-hydroxy-4-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazi-nyl]butyl} -3,4-dihydrocarbostyril og 0,5 g p-toluensul-fonsyre opløstes i 100 ml dichlorethan, hvorefter blan- 5 dingen opvarmedes med tilbagesvaling i 20 minutter.

Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk, hvorefter der til den opnåede remanens sat-tes ION NaOH og diethylether, og der omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. De udfældede krystaller fra-10 filtreredes, og der adskiltes ved hjælp af silicagel-kromatografi. Omkrystallisation med ethanol-acetone-chloroform gav 1,9 g 6-{.4” [4-(2,3-dimethylphenyl)-pipe-razinyl]-1-butenyl) -3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller, der smeltede ved 175 -15 176°C.

EKSEMPEL 145 1.9 g 6-Cl-hydroxy-4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril opløstes i 50 ml eddikesyre, og der tilsattes yderligere 2 ml koncentreret salt- 20 syre. Opløsningen omrørtes ved 80°C i 30 minutter, hvorefter reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk til tørhed. Remanensen tilsattes 10N NaOH og ether, og der omrørtes 30 minutter ved stuetemperatur. De udfældede krystaller frafiltreredes, og der fraskiltes ved 25 silicagel-kromatografi. Omkrystaliisation med ethanol-chloroform gav 1,6 g 6-{4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazi-nyl]-1-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller, der smeltede ved 175 - 176°C.

Ved en fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 145 fremstil-30 ledes forbindelserne i eksemplerne 146 - 171« EKSEMPEL 146 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydro- 130

DK 155282 B

carbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 186 - 187°C.

EKSEMPEL 147 5 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-butenyl]-3,4-dihydro- * carbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 187 - 188°C.

EKSEMPEL 148 10 6- {3-[4-(2-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller(omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 151,5 - 152,5°C.

EKSEMPEL 149 15 6-{3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-1-propenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 163 - 164°C.

EKSEMPEL 150 20 6-{3-[4-(4-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-1-propenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril. .

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 224,5 - 225,5°C.

EKSEMPEL 151 25 6-{3-[4-(2-fluorphenyl)-l-piperazinyl]-1-propenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

131

DK 155282 B

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 188,5 - 190°C.

EKSEMPEL 152 6- (3-[4-(2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-propenyl} -5 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol-chloroform) med smeltepunkt 203 - 204°C.

EKSEMPEL 153 6- {4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}-10 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 205 - 206°C.

EKSEMPEL 154 6-{3-[4- (3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} -15 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 167 - 168°C.

EKSEMPEL 155 6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} -20 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation - med ethanol) med smeltepunkt 171,5 - 172,5°C.

EKSEMPEL 156 6-[4-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} -25 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation • 132

DK 155282 B

med ethanoi-chloroform) med smeltepunkt 202 - 203°C.

EKSEMPEL 157 6- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl]-1-propenyl} - 3,4-dihydrocarbostyril.

5 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation .

med ethanol-acetone-chloroform) med smeltepunkt 174 -175°C.

EKSEMPEL 158 6-(4-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} -10 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-acetone-chloroform) med smeltepunkt 175 - 176°C.

EKSEMPEL 159 6-{4-[4-(2-chlor-6-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-15 butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-acetone-chloroform) med smeltepunkt 179 - 180°C.

EKSEMPEL 160 6-{3-[4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1-piperazinyl]-1-20 propenyl} -3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanoi-chloroform) med smeltepunkt 190 - 192°C.

EKSEMPEL 161 6- {4- [4- (4-methylthiopheny 1.) -1-piperazinyl] -1-butenyl} -25 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanoi-chloroform) med smeltepunkt 175 - 177°C.

133

DK 155282 B

EKSEMPEL 162 6-{4-[4-(4-acetylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 213 - 215°C.

EKSEMPEL 163 6- {3-[4-(4-cyanophenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 196 - 198°C.

EKSEMPEL 164 6-{3-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 192 - 194°C.

EKSEMPEL 165 l-methyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Lyst gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol) med smeltepunkt 178 - 179°C.

EKSEMPEL 166 l-benzyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol) med smeltepunkt 176 - 179°C.

134

DK1S5282 B

EKSEMPEL 167 l-allyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-pierazinyl]-1-pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol) med smeltepunkt 167 - 168°C).

EKSEMPEL 168 1-(2-propinyl)-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]- 1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pulverag.tige krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 158 - 160°C.

EKSEMPEL 169 6-{3-[4-(3-carboxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 15 ethanol-vand) med smeltepunkt 264 - 266°C

EKSEMPEL 170 6-{4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 20 med methanol) med smeltepunkt 226 - 228°C.

EKSEMPEL 171 6-[3-methyl-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl]- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 172 - 173°C.

DK 155282 B

135 5- [3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 177 - 180°C.

5 EKSEMPEL 172 2,8 g 6-(4-chlor-l-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 2,1 g natriumiodid opløstes i 40 ml dimethylformamid, og der omrørtes 1 time ved 50°C. Til opløsningen sattes 2,7 g 4-(2-chlor-6-methylphenyl)-piperazin og 1,5 g tri-10 ethylamin, og blandingen omrørtes yderligere 5 timer ved 50°C. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Til remanensen sattes ION NaOH og ether, og der omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter for at udfælde krystaller. Krystallerne fraskiltes ved 15 silicagel-kromatografi og omkrystalliseredes med ethanol- acetone-chloroform, hvorved man fik 2,7 g 6-{4-[4-(2-chlor-6-methylphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl} -3,4-di- -hydrocarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller, der smeltede ved 179 - 180°C.

20 Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 172 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 173 - 195.

EKSEMPEL 173 6- [3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

25 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 186 - 187°C.

EKSEMPEL 174 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-butenyl]-3,4-dihydrocar-bostyril.

136

DK 155282 B

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethano1-chloroform) med smeltepunkt 187 - 188°C.

EKSEMPEL 175 6-(4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}-5 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller med smeltepunkt 175 - 176° (omkrystallisation med ethanol-chloroform).

EKSEMPEL 176 6- {3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} -10 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 151,5 - 152,5°C.

EKSEMPEL 177 6-{3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-15 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 163 - 164°C.

EKSEMPEL 178 6-{3-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} -20 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 224,5 - 225,5°C.

EKSEMPEL 179 6-{3-[4-(3-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-25 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 189 - 190°C.

137

DK 155282 B

EKSEMPEL 180 6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med methanol-chloroform) med smeltepunkt 203 - 204°C.

EKSEMPEL 181 6-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 205 - 206°C.

EKSEMPEL 182 6- {3- [4- (3-methylphenyl·) -1-piperazinyl] -1-propenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol) med smeltepunkt 167 - 168°C.

EKSEMPEL 183 6-[4-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol) med smeltepunkt 171,5 - 172,5°C.

EKSEMPEL 184 6-{4-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 202 - 203°C.

138

DK 1 55282 B

EKSEMPEL 185 6-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol-acetone-chloroform) med smeltepunkt 174 -175°C.

EKSEMPEL 186 6- {4-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril- 10 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-acetone-chloroform) med smeltepunkt 175 -176°C.

EKSEMPEL 187 6-{3-[4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1-piperazinyl]-1-15 propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 190 - 192°C.

EKSEMPEL 188 6—{4—[4—(4-methylthiocarbonylphenyl)-1-piperazinyl]-1-20 butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 175 - 177°C.

EKSEMPEL 189 6-{4-[4-(4-acetylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} -25 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 213 - 215°C.

139

DK 155282 B

EKSEMPEL 190 6-{3-[4-(4-cyanophenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 196 - 198°C.

EKSEMPEL 191 6-{3-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 192 - 194°C.

EKSEMPEL 192 l-methyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Lyst gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol) med smeltepunkt 178 - 179°C.

EKSEMPEL 193 l-benzyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethanoll med smeltepunkt 176 - 179°C.

EKSEMPEL 194 l-allyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol) med smeltepunkt 167 - 168°C.

• 140

DK 155282 B

EKSEMPEL 195 1-(2-propinyl)-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]- 1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol) med smeltepunkt 158 - 160°C.

5- [3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 177-180°C.

10 EKSEMPEL 196 5,0 g 6-{l-oxo-3-[4-(3-tolyl)-1-piperazinyl]-propyl} - 3,4-dihydrocarbostyril opslæmmedes i 250 ml methanol, og 2,5 g natriumborhydrid sattes gradvis til denne opløsning under isafkøling, og blandingen omrørtes i 30 minut-15 ter. Herefter tilsattes blandingen 10 ml acetone, og reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk til tørhed. Remanensen tilsattes 10N NaOH og ether, og der omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. De dannede krystaller frafiltreredes, og der opslæmmedes i 250 ml 20 dioxan, hvorefter der tilsattes 10 ml koncentreret saltsyre. Blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 15 minutter, hvorefter der koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen fraskiltes ved silicagel-kromatografi og omkrystalliseredes med ethanol, hvorved 25 man fik 6-{3-[4-(3-tolyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} -3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller i et udbytte på 2,9 g med smeltepunktet 167 - 168°C.

På samme måde som beskrevet i eksempel 196 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 197 - 221.

30 EKSEMPEL 197 6- [3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrocar- 141

DK 155282 B

bostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 186 - 187°C.

EKSEMPEL· 198 5 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-3,4-dihydrocarbo- styril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 187 - 188°C.

EKSEMPEL 199 10 6-{4- [4- (3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform).

Smeltepunkt: 175 - 176°C.

15 EKSEMPEL· 200 6- {4- [4- (3-methylphenyl) -1-piperazinyl] -1-butenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 233 - 235°C.

20 EKSEMPEL· 201 6- {4-[4- (2-chlor-6-methylphenyl) -1-piperazinyl] -1-butenyl] - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-acetone-chloroform).

25 Smeltepunkt: 179 - 180°C.

EKSEMPEL· 202 6- (4-[4-(4-acetylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} -

DK 155282 B

142 ' 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 213 - 215°C.

EKSEMPEL 203 5 6-^3-[4-(4-cyanophenyl)-1-pirazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 196 - 198°C.

EKSEMPEL 204 10 6-[3-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 192 - 194°C.

EKSEMPEL 205 15 l-methyl-6-^3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Lyst gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 178 - 179°C.

EKSEMPEL 206 20 l-benzyl-6--[3- [4- (3-methylphenyl) -1-piperazinyl] -1- propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 176 - 179°C.

EKSEMPEL 207 25 l-allyl-6-^3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1- propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

143

DK 155282B

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 167 - 168°C.

EKSEMPEL 208 1-(2-propinyl)-6- {3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyll -5 propeny1}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 158 - 160°C.

EKSEMPEL 209 6- {4- [4- (3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} -10 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, primelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 171,5 - 172,5°C.

EKSEMPEL 210 6- {4-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} -15 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 202 - 203°C.

EKSEMPEL 211 6- {3- [4- (2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} -20 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-acetone-chloroform) med smeltepunkt 174 -175°C.

EKSEMPEL 212 25 6- {4- [4- (2,3-dimethylpheny 1) -1-piperazinyl]-1-butenyl} - 3,4-dihydrocarbostyril.

DK 155282B

• 144

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-acetone-chloroform) med smeltepunkt 175 -176°C.

EKSEMPEL 213 5 6-{4-[4-(2-chlor-6-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl] - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-acetone-chloroform) med smeltepunkt 179 -180°C.

10 EKSEMPEL 214 6-i3-[4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 190 - 192°C.

15 EKSEMPEL 215 6-{4-[4-(4-methylthiocarbonylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 175 - 177°C.

20 EKSEMPEL 216 6- {3- [4- (2-chl'orphenyl) -1-piperazinyl] -l-propenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 151,5 - 152,5°C.

25 EKSEMPEL 217 6-{3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

145

DK 1S5282B

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 163 - 164°C.

EKSEMPEL 218 6- {3-[4-(4-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl} -5 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 224,5 - 225,5°C.

EKSEMPEL 219 6- (3-[4-(3-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-10 3,4-dihydrovarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 189 - 190°C.

EKSEMPEL 220 6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-15 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol-chloroform) med smeltepunkt 203 - 204°C.

EKSEMPEL 221 6- (4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl] -20 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 205 - 206°C.

5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl]-1-propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

25 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 177 - 180°C.

DK 1 55282 B

146 EKSEMPEL 222 1,57 g 6-[1-hydroxy-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-butyl]- 3.4- dihydrocarbostyril og 0,2 g palladium-sort opslæm-medes i 100 ml dioxan, hvorefter 10 ml koncentreret salt- 5 syre tilsattes, og blandingen hydrogeneredes katalytisk under 1,5 - 3,0 kg/crrr hydrogengastryk ved 80 - 90°C. Katalysatoren frafiltreredes, og filtratet tørredes under reduceret tryk. Til remanensen sattes 10N NaOH og ether, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 10 minutter. De dannede krystaller frafiltreredes og adskiltes ved silicagel-kromatografi, hvorefter man omkrystalliserede med isopropanol-diisopropylether, hvorved man fik 0,60 g (40%) 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, prismelig-15 nende krystaller, der smeltede ved 151 - 152°C.

Således som beskrevet i eksempel 222 ovenfor fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 223 - 239.

EKSEMPEL 223 6-{4-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl} -3,4-di-20 hydrocarbostyril.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 138,5 -139,5°C.

EKSEMPEL 224 25 6- [4- [4- (2,3-dimethylphenyl) -1-piperazinylJ-butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 234 - 235°C.

EKSEMPEL 225 30 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbo- 147

DK 15 5 2 8 2 B

styril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 150,5 -151,5°C.

5 EKSEMPEL 226 6-{4-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-dihy-drocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 128,5 -10 129,5°C.

EKSEMPEL 227 6- {4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 15 med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 149 -150°C.

EKSEMPEL 228 6- {3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

20 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisiopropylether) med smeltepunkt 141,5-142,5°C.

EKSEMPEL 229 6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di-25 hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med diethylether) med smeltepunkt 122 - 123°C.

EKSEMPEL 230 6- {4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di- hydrocarbostyril.

DK 155282B

148

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation ,, 5 med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 131,5 -132,5°C.

EKSEMPEL 231 6- {3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

10 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med diisopropylether-isopropanol).

Smeltepunkt: 116 - 117°C.

EKSEMPEL 232 6- {4-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di-15 hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 160 -161°C.

EKSEMPEL 233 20 6-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di- hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 145 -146°C.

25 EKSEMPEL 234 1-(3-phenylpropyl)-6- (3-[4—(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl] propyl} -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

DK 155282 B

149

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med acetone-vand) med smeltepunkt 117 - 118°C.

EKSEMPEL 235 l-isopentyl-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-5 propyl}—3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med acetone-vand) med smeltepunkt 150 - 151°C.

EKSEMPEL 236 6-{4-[4-(2-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-di-10 hydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 167 - 169°C.

EKSEMPEL 237 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-15 styril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 136,5 -137,5°C.

EKSEMPEL 238 20 6-{3-[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di- hydrocarbostyril.

* Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 189 - 192°C.

EKSEMPEL 239 25 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]carbostyril-mono- hydrochlorid.

150

DK 155282B

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 233 - 235°C.

5- [3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyr il-monohydrochlorid .

5 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 230 - 233°C.

EKSEMPEL 240 2,5 g 6-(4-chlorbutyl)-3,4-dihydrocarbostyl og 1,8 g na-triumiodid blandedes i 80 ml acetone og omrørtes 2 timer 10 ved 50°C. Herefter sattes til reaktionsblandingen 80 ml dimethylformamid, og acetonen afdestilleredes, og 2,0 g 4-(4-tolyl)piperazin og 2,0 g triethylamin sattes til reaktionsblandingen, og der omrørtes i 5 timer ved 70 - 80° C. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret 15 tryk. Til den fremkomne remanens sattes 50 ml 5% vandig natriumhydrogencarbonat og omrørtes. Bundfaldet fra-filtreredes, der vaskedes med vand og tørredes. Qmkry-stillation med isopropanol-diisopropylether gav 3,1 g 6- {4-[4-(4-tolyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-dihydrocarbo-20 styril som farveløse, prismelignende krystaller, der smeltede ved 160 - 161°C.

Således som beskrevet i eksempel 240 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 241 - 257.

* EKSEMPEL 241 25 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbo- styril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 151 -152°C.

' 151 EKSEMPEL 242 6-{4-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-dihydro- carbostyril.

DK 165282B

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med 5 isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 138,5 - 139,5°C.

EKSEMPEL 243 6-{4-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

10 Farveløse, pladelignende krystaller (orakrystallisation med methanol) med smeltepunkt 234 - 235°C.

EKSEMPEL 244 6— [4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbo-styril.

15 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 150,5 -151,5°C.

EKSEMPEL 245 6-{4-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di-20 hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 128,5 -129,5°C.

EKSEMPEL 246 25 6-{4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl} -3,4-di- hydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 149 - EKSEMPEL 247 6- {3- [4- (3-chlorphenyl) -1-piperazinyl]propyl}* -3 , 4-di- hydrocarbostyril.

152

DK 1S5282 B

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation » 5 med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 141,5 -142,5°C.

EKSEMPEL 248 6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

10 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med diethylether) med smeltepunkt 122 - 123°C.

EKSEMPEL 249 6-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

15 Farveløse, prismlignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 131,5 -132,5°C.

EKSEMPEL 250 6-(3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di-20 hydrocarbostyril.

*

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med di-isopropylether-isopropanol).

Smeltepunkt: 116 - 117°C.

EKSEMPEL 251 25 6-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation

DK 155282 E

153 med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 145 -146°C.

EKSEMPEL 252 1- (3-phenylpropyl) -6-(,3- [4- (2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyl]-5 propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. ,

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med acetone-vand) med smeltepunkt 117 - 118°C.

EKSEMPEL 253 l-isopentyl-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-10 propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med acetone-vand) med smeltepunkt 150 - 151°C.

EKSEMPEL 254 6-{4-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di-15 hydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 167 - 169°C.

EKSEMPEL 255 6-[3- (4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-20 styril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation * med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 136,5 - 137,5°C.

EKSEMPEL 256 25 6-{3-[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di- hydrocarbostyril.

154

DK 155232B

Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 189 - 192°C.

EKSEMPEL 257 6- [4- (4-phenyl-l-piperazinyl) butyl] carbostyril-mono-5 hydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 233 - 235°C.

5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid.

10 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 230 - 233°C.

EKSEMPEL 258 1,0 g 6-{4-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}- 3,4-dihydrocarbostyril og 0,2 g palladium-sort opslæmme-15 des i 100 ml dioxan, og blandingen hydrogeneredes katalytisk ved normalt tryk og stuetemperatur. Katalysatoren fjernedes ved filtrering, filtratet tørredes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes'med isopropanol-diisopropylether, hvorved man fik 0,7 g 6-{4-[4-(4-methyl-20 phenyl)-1-piperazinyl]butyl} -3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller, der smeltede ved 160 - 161°C.

i* EKSEMPEL 259 2,3 g 6-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl]- = 25 3,4-dihydrocarbostyril og 0,2 g platin-sort opslæmmedes i 100 ml methanol, og opslæmningen hydrogeneredes katalytisk ved 2-4 atmosfæres hydrogengastryk og ved stuetemperatur. Efter at katalysatoren var frafiltreret, tørredes filtratet ved reduceret tryk. Remanensen omkry-30 stalliseredes med isopropanol-diisopropylether, hvorved 155

DK 155282B

man fik 1,3 g 6-{3~[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, prismelig-nende krystaller, der smeltede ved 145 - 146°C.

EKSEMPEL 260 5 0,37 g 6-{4-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}- i 3,4-dihydrocarbostyril og 0,1 g 10% palladium-på-carbon opslæmmedes i 40 ml vand, hvorefter 0,2 ml koncentreret saltsyre sattes til suspensionen, og blandingen hydrogeneredes herefter katalytisk under 5 atmosfæres hydro-10 gengastryk ved stuetemperatur. Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og til filtratet sattes 10N NaOH og ether, og der omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. De udfældede krystaller frafiltreredes, og der omkrystalliseredes med isopropanol, hvorved man fik 0,27 g 6- {4- [4- (2-15 chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller, der smeltede ved 129 - 130°C.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 260 beskrevne fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 261 - 277.

20 EKSEMPEL 261 6-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbo-styril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropyl-ether) med smeltepunkt 151 -25 152°C.

EKSEMPEL 262 6-{4- [4- (3-methylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-dihydrocarbostyril .

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-isopropylether) med smeltepunkt 138,5 -30 139,5°C.

EKSEMPEL 263 6-{3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

DK 155282B

156

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 5 med methanol) med smeltepunkt 234 - 235°C.

EKSEMPEL 264 6-[4-(4-pheny1-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbo-styril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 10 med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 150,5 -151,5°C.

EKSEMPEL 265 6-{4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-dihydro-carbostyril.

15 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 149 -150°C.

EKSEMPEL 266 6- {3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di-20 hydrocarbostyril.

n.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 141,5 -142,5°C.

EKSEMPEL 267 25 6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di- hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 157

DK 155282 B

med diethylether) med smeltepunkt 122 - 123°C.

EKSEMPEL 268 6- {4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

5 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 131,5 -132,5°C.

EKSEMPEL 269 6- (3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di-10 hydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med di-isopropylether-isopropanol).

Smeltepunkt: 116 - 117°C.

EKSEMPEL 270 15 6- (4-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di- hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 160 -161°C.

20 EKSEMPEL 271 6- {3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 145 -25 146°C.

EKSEMPEL 272 1-(3-phenylpropyl)-6-^3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-pipera- 158

DK 155282 B

ziny1]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med acetone-vand) med smeltepunkt 117 - 118°C.

EKSEMPEL 273 5 l-isopentyl-6-{3-[4- (2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med acetone-vand) med smeltepunkt 150 - 151°C.

EKSEMPEL 274 10 6-{4-[4-(2-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-di- hydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 167 - 169°C.

EKSEMPEL 275 15 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo- styril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 136,5 -137,5°C.

20 EKSEMPEL 276 6-{3-[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-dihydro-carbostyril.

Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 189 - 192°C.

DK 1H5282 B

‘ 159 EKSEMPEL· 277 6- [4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]carbostyril-monohy-drochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med methanol) med smeltepunkt 233 - 235°C.

5- [3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-styri1-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 230 - 233°C.

10 EKSEMPEL· 278 2,0 g 6-(l-oxo-3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid og 0,4 g palladium-sort opslæmmedes i 100 ml vand, og suspensionen hydrogeneredes katalytisk ved 3 atmosfæres hydro-15 gengastryk ved 80°C. 5 ml koncentreret saltsyre sattes til reaktionsblandingen, og der hydrogeneredes yderligere katalytisk. Katalysatoren frafiltreredes, og filtratet neutraliseredes ved tilsætning af 10N NaOH i vandig opløsning, hvorefter der ekstraheredes med chloro-20 form. Chloroformen afdestilleredes, og remanensen rensedes ved søjlekromatografi. Omkrystallisation med ether gav 0,8 g 6-(,3-[4- (2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl} - 3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller, der smeltede ved 122 - 123°C.

25 På samme måde som beskrevet i eksempel 278 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 279 - 294.

EKSEMPEL 279 6— [4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbo-styril.

30 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 160

DK 155282 B

med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 151 -152°C.

EKSEMPEL 280 6-{4-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di- i 5 hydrocarbostyril.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 138,5 -139,5°C.

EKSEMPEL 281 10 6-{4-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 234 - 235°C.

EKSEMPEL 282 15 6-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbo- styril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 150,5 -151,5°C.

20 EKSEMPEL 283 c 6-[4-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 128,5 -25 129,5°C.

EKSEMPEL 284 6-(4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

161

DK 155282 B

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 249 -250°C.

EKSEMPEL 285 5 6-{3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di- hydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylehter) med smeltepunkt 141,5 -142,5°C.

10 · EKSEMPEL 286 6-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 131,5 -15 132,5°C.

EKSEMPEL 287 6- (3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, riålelignende krystaller med ^ smeltepunkt: 116 - 117°C.

EKSEMPEL 288 6-{4-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

25 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylehter) med smeltepunkt 160 - 161°C.

EKSEMPEL 289 6-{3-[4-(2-methoxypheny1)-1-piperazinyl]propyl}-3,4- dihydrocarbostyril.

162

DK 1 55282 B

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 5 med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 145 -146°C.

EKSEMPEL 290 1-(3-phenylpropyl)-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

10 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med acetone-vand) med smeltepunkt 117 - 118°C.

EKSEMPEL 291 l-isopentyl-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

15 Farveløse, pladelignende krystaller med smeltepunkt: 150 - 151 °C.

EKSEMPEL 292 6-{4-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

20 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 167 - 169°C.

EKSEMPEL 293 6— [3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril.

25 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 136,5 - 137,5°C.

EKSEMPEL 294 6- {3- [4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di- hydrocarbostyril.

163

DK 155282 B

Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med isopropanol) med smeltepunkt 189 - 192°C.

5- [3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 230 - 233°C.

10 EKSEMPEL 295 2,88 g 6-(4-morpholinobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 10 ml anilin anbragtes i et forseglet rør, og der opvarmedes i 5 timer ved 170 - 200°C. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk ved at fjerne 15 anilinen, og remanensen fraskiltes og rensedes ved sili-cagel-kromatografi. Ved omkrystallisation med isopropa-nol-diisopropylether opnåedes 0,36 g 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl) butyl] -3 , 4-dihydrocarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller, der smeltede ved 151 - 152°C.

20 Således som beskrevet i eksempel 295 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 296 - 342.

EKSEMPEL 296 6- {3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

25 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-acetone-chloroform).

Smeltepunkt: 174 - 175°C.

164

DK 1 55282 B

EKSEMPEL 297 6-{4-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller med smeltepunkt: 5 175 - 176 °C.

EKSEMPEL 298 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 186 - 187°C.

EKSEMPEL 299 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-butenyl]-3,4-dihydrocar-bostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 187 - 188°C.

EKSEMPEL 30Q

6-{3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 151,5 - 152,5°C.

EKSEMPEL 301 6- {3- [4- (3-chlorphenyl) -1-piperazinyl] -1-propenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 163 - 164°C.

165

DK 155282 B

EKSEMPEL 302 6-{3-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 224,5 - 225,5°C.

•i, EKSEMPEL 303 6-{3-[4-(2-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 188,5 - 190°C.

EKSEMPEL 304 6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 15 med methanol-chloroform) med smeltepunkt 203 - 204°C.

EKSEMPEL 305 6-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 205 - 206°C.

EKSEMPEL 306 6- {3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol) med smeltepunkt 167 - 168°C, EKSEMPEL 307 166

DK 1S5282 B

6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-carbostyril-mono-hydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med methanol) med smeltepunkt 233 - 235°C.

EKSEMPEL 308 6-{4-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, pr isme lignende krystaller .(omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 171,5 - 172,5°C.

EKSEMPEL 309 6-{4-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 15 med chloroform) med smeltepunkt 202 - 203°C.

EKSEMPEL 310 6-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethano1-acetone-chloroform) med smeltepunkt 174 - 175°C.

EKSEMPEL 311 6-{4-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 25 med acetone-chloroform) med smeltepunkt 175 - 176°C.

EKSEMPEL 312 6-{4-[4-(2-chlor-6-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-bu- tenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

167

DK 155282 B

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol-acetone-chloroform) med smeltepunkt 179 -180°C.

EKSEMPEL 313 6-{3-[4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1-piperazinyl]-1-pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

10 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 190 - 192°C.

EKSEMPEL 314 6-{4-[4-(4-methylthiophenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

15 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 175,5 - 177°C.

EKSEMPEL 315 6—{4—[4—(4-acetylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

20 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 213 - 215°C.

EKSEMPEL 316 6-{3-[4-(4-cyanophenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

25 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med chloroform) med smeltepunkt 196 - 198°C.

EKSEMPEL 317 6-{3-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3,4-dihydrocarbostyril.

168

DK 155282 B

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 5 med chloroform) med smeltepunkt 192 - 194°C.

EKSEMPEL 318 l-methyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Lyst gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 178 - 179°C.

EKSEMPEL 319 l-benzyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol) med smeltepunkt 176 - 179°C.

EKSEMPEL 320 l-allyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol) med smeltepunkt 167 - 168°C.

EKSEMPEL 321 1-(2-propenyl)-6- {3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat,

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol) med smeltepunkt 158 - 160°C.

169

DK 155282 B

EKSEMPEL 322 6- (3-[4-(3-carboxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol-vand) med smeltepunkt 264 - 266°C.

EKSEMPEL 323 6-{4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-piperazinyl]-l-buten-yl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med methanol) med smeltepunkt 226 - 228°C.

EKSEMPEL 324 6-[3-methyl-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 172 - 173°C.

EKSEMPEL 325 6-{4-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-dihydrocarbostyril .

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation 20 med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 138,5 -139,5°C.

EKSEMPEL 326 6-{4-(4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]butyl} -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

25 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 234 - 235°C.

170 EKSEMPEL 327

DK 155282 B

6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbo-styril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisa-5 tion med isopropanol-diisopropy lether) med smeltepunkt 150,5 - 151,5°C.

c EKSEMPEL 328 6-[4-[4-(2-chlorphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

10 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 128,5 -129,5°C.

EKSEMPEL 329 6-{,4- [4- (3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-di-15 hydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 149 -150°C.

EKSEMPEL 330 20 6-{3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl}-3,4-di- hydrocarbos tyri1.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 141,5 - * 142,5°C.

25 EKSEMPEL 331 6- {3- [4- (2-ethoxyphenyl) -l-piperazinyl]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

171

DK 155282 B

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med diethylether) med smeltepunkt 122 - 123°C.

EKSEMPEL 332 6-(4-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-di-5 hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 131,5 -132,5°C.

EKSEMPEL 333 10 6-(3- [4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl}- 3,4-di- hydrocarbostyril,

Farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunkt: 116 - 117 °C.

EKSEMPEL 334 15 6-{4-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di- hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 160 -161°C.

20 EKSEMPEL 335 6-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 145 - 25 146°C.

EKSEMPEL 336 172

DK 155282 B

1-(3-phenylpropyl)-6- 3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-pipera-zinyl]propyl -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 5 med acetone-vand) med smeltepunkt 117 - 118°C.

EKSEMPEL 337 l-isopentyl-6- 3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 10 med acetone-vand) med smeltepunkt 150 - 151°C.

EKSEMPEL 338 6- 4-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl -3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 15 med methanol) med smeltepunkt 167 - 169°C.

EKSEMPEL 339 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl],3,4-dihydrocarbo-styril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 20 med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 136,5 -137,5°C.

EKSEMPEL 340 6- 3-[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]propyl -3,4-di-hydrocarbostyril.

25 Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 189 - 192°C.

173 EKSEMPEL 341 6-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]butenyl}-3,4- dihydrocarbostyril.

DK 155282 B

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med methanol) med smeltepunkt 225 - 228°C.

EKSEMPEL 342 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl(-1-butenyl]carbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med methanol) med smeltepunkt 233 - 235°C.

5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 177 - 180°C.

15 5- [3-(4-pheny1-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbosty- ril-monohydrochlorid,

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 230 - 233°C.

EKSEMPEL 343 20 2,87 g 6-(3-piperazinylpropyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,0 g p-nitroanilin, 0,8 g kaliumcarbonat og 0,2 g kobberpulver blandedes i 80 ml 3-raethoxybutanol og opvarmedes med tilbagesvaling i 5 timer. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 3 g aktiv kul, og der filtreredes med 25 Celite ^ hvorefter moder luden koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved silicagel-kroma-tografi og omkrystalliseredes med isopropanol, hvorved man fik 0,55 g 6-{3-[4-(4-nitrophenyl)-l-piperazinyl]pro-pyl]-3,4-dihydrocarbostyril som gule, nålelignende kry-

O Λ w 4" » 1 1 λ n« *3 a V a 1 4· a J3 a ** * a 1 O O 1 Q O O O

• 174

DK 155282 B

På samme måde som beskrevet i eksempel 343 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 344 - 389.

EKSEMPEL 344 6“[4-(4-phenyl-l-piperazin)butyl]-3,4-dihydrocarbosty- - 5 ril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 151 -152°C.

EKSEMPEL 345 10 6-{4-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]-butyl -3,4-di- hydrocarbostyril.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystalissation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 135,5 -139,5°C.

15 EKSEMPEL 346 6-{4-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]butyl} -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 234 - 235°C.

20 EKSEMPEL 347 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbo-styril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 150,5 -25 151,5°C.

EKSEMPEL 348 6-{4-[4-(2-chlorphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-di-

DK 1552B2B

' 175 hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropyl-ether) med smeltepunkt 128,5 -129,5°C.

5 EKSEMPEL 349 6- {4-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 149 -10 150°C.

EKSEMPEL 350 6-{3[4-X3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl}-3,4-di hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 15 med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 141,5 -142,5°C.

EKSEMPEL 351 6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

20 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med diethylether) med smeltepunkt 122 - 123°C.

EKSEMPEL 352 6-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

25 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 131,5 - 132,5°C.

' 176 EKSEMPEL 353 6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di- hydrocarbostyril.

DK 155282 B

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 5 diisopropylether-isopropanol).

Smeltepunkt: 116 - 117°C.

EKSEMPEL 354 6-(4-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

10 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 160 -161°C.

EKSEMPEL 355 6-{3-[4-(2-methoxypehnyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4-di-15 hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 145 -146°C.

EKSEMPEL 356 20 1“(3-phenylpropyl)-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazi nyl] propyl) -3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation " med acetone-vand) med smeltepunkt 117 - 118°C.

EKSEMPEL 357 25 l-isopentyl-6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med acetone-vand) med smeltepunkt 150 - 151°C.

' 177 EKSEMPEL 358

DK 155282 B

6—{4—[4-(2-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol) med smeltepunkt 167 - 169°C.

EKSEMPEL 359 6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 10 med isopropånol-diisopropyl-ether) med smeltepunkt 136,5 -137,5°C.

EKSEMPEL 360 6- (4-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

15 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 225 - 228°C.

EKSEMPEL 361 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-1-butenyl]carbostyril-monohydrochlorid.

20 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 233 - 235°C.

EKSEMPEL 362 6-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} - 3,4-dihydrocarbostyril.

25 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-acetone-ehloroform).

Smeltepunkt: 174 - 175°C.

178

DK 155282 B

EKSEMPEL 363 6- (4-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 5 med (ethanol-acetone-chloroform).

Smeltepunkt: 175 - 176°C. t EKSEMPEL 364 6-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

10 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 186 - 187°C.

EKSEMPEL 365 6-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl]-3,4-dihydrocarbos tyril.

15 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) méd smeltepunkt 187 - 188°C.

EKSEMPEL 366 6-{3-[4-(2-chlorphenyl)-1-pyrazimyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

20 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 151,5 - 152,5°C.

EKSEMPEL 367 * 6-{3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

25 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 163 - 164°C.

179

DK 155282 B

EKSEMPEL 368 6-{3-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 224,5 - 225,5°C.

EKSEMPEL 369 6-(3-[4-(2-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 188,5 - 190°C.

EKSEMPEL 370 6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 15 med methanol-chloroform) med smeltepunkt 203 - 204°C.

EKSEMPEL 371 6-{3-[4- (3-methylphenyl) -1-piperazinyl] -l-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation r 20 med ethanol) med smeltepunkt 167 - 168°C.

, EKSEMPEL 372 6- $4- [4-( 3-methylphenyl)-1-piperazinyl] -1-butenylj- 3.4- dihydrocarbostyril.

180

DK 155282 B

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 171,5 - 172,5°C.

EKSEMPEL 373 6-{4-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} -5 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 202 - 203°C.

EKSEMPEL 37.4 6-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl} -10 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-acetone-chloroform) med smeltepunkt 174 -175°C.

EKSEMPEL 375 15 6-{4-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} - 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-acetone-chloroform) med smeltepunkt 175 -176°C.

20 EKSEMPEL 376 * 6-{4-[4-(2-chlor-6-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl -3,4-dichlorcarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-acetone-chloroform) med smeltepunkt 179 -25 180°C.

EKSEMPEL 377 6-{3-[4-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1-piperazinyl]-1-pro- penyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

181

DK 155282 B

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 190 - 192°C.

EKSEMPEL 378 6-{4-[4— (4-methylthiophenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 175,5 - 177°C.

EKSEMPEL 379 6-{4- [4- (4-acetylphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl} - 3.4- dihydrocarbostyril,

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 213 - 215°C.

EKSEMPEL 380 6—{3—[4—(4-cyanophenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 196 - 198°C.

EKSEMPEL 381 6-{3-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 192 - 194°C, 182 EKSEMPEL 382

DK 155282 B

l-methyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med 5 ethanol) med smeltepunkt 178 - 179°C.

EKSEMPEL 383 l-benzyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 176 - 179°C.

EKSEMPEL 384 l-allyl-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol) med smeltepunkt 167 - 168°C.

EKSEMPEL 385 1-(2-propynyl)-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol) med smeltepunkt 158 - 160°C.

EKSEMPEL 386 6- {3- [4- (3-carboxyphenyl) -1-piperazinyl]-1-propenyl) - 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol-vand) med smeltepunkt 264 - 266°C.

183 EKSEMPEL 387

DK 155282 B

6-(4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med methanol) med smeltepunkt 226 - 228°C.

EKSEMPEL 388 6-[3-methyl-3-(4-pheny1-1-piperazinyl)-1-propenyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 172 - 173°C.

EKSEMPEL 389 1,8 g 6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-2-pro-penyl}-3,4-dihydrocarbostyril og 0,25 g natriumhydrid (50% i mineralsk olie) blandedes i 60 ml dimethylform-15 amid, og blandingen omrørtes 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter 0,7 g benzylchlorid tilsattes, og der omrørtes i 8 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhæld-tes i 150 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og der ekstraheredes med chloroform, hvorefter chloroform-20 laget vaskedes med vand, tørredes, og chloroformen fjernedes ved afdestillation. Remanensen rensedes ved sili-cagel-søjlekromatografi, og den opnåede olieagtige substans opløstes i 20 ml acetone, hvorefter pH-værdien af opløsningen under omrøring indstilledes til pH 3 - 4 25 ved tilsætning af 5% oxalsyre i acetone, hvorved man op-s nåede et bundfald. Bundfaldet frafiltreredes, der vaske des med acetone, hvorefter der omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man fik 2,2 g l-benzyl-6-{3-[4-(3-methyl-phenyl)-1-piperazinyl]-2-propenyl}-3,4-dihydrocarbosty-30 ril-monooxalat som farveløse, nålelignende krystaller, der smeltede ved 176 - 178°C.

184

DK 155282 B

Således som beskrevet i eksempel 390 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 391 - 393.

EKSEMPEL 390 1-methy1-6-(3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-2-5 propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Lyserøde, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 178 - 179°C.

EKSEMPEL 391 1-ally1-6-(3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-2-pro-10 penyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 167 - 168°C.

EKSEMPEL 392 1-(2-propenyl)-6-{3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-15 2-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 158 - 160°C.

EKSEMPEL 393 0,94 g 6-(3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-20 propyl}-3,4-dihydrocarbostyril og 0,12 g natriumhydrid (50% i mineralsk olie) opslæmmedes i 40 ml dimethylform-amid, og der omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 0,37 g isoamylbromid, * og der omrørtes i 12 timer ved stuetemperatur. Reakti-25 onsblandingen udhældtes i mættet vandig natriumchlorid-opløsning, og der ekstraheredes med chloroform. Chloro-fomekstrakten tørredes under reduceret tryk, og remanensen adskiltes og rensedes ved silicagel-kromatografi.

DK 155282 E

185

Det rensede produkt omdannedes til oxalatet, og der om-krystalliseredes med acetone-vand, hvorved man fik 0,51 g 1-isopentyl - 6 i-3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyl-monooxalat som farveløse, 5 pladelignende krystaller, der smeltede ved 150 - 151°C.

Således som beskrevet i eksempel 393 fremstilledes forbindelsen i eksempel 394.

EKSEMPEL 394 1-(3-phenylpropyl)-6-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-10 propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med acetone-vand) med smeltepunkt 117 - 118°C.

EKSEMPEL 395 2,45 g 6-(4-chlor-l-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 15 1,6 g natriumiodid dispergeredes i 60 ml acetone, og der opvarmedes med tilbagesvaling i 2 timer. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 80 ml dimethylformamid, og acetonen fjernes under reduceret tryk. Til reaktionsblandingen sattes 2,2 g 4-(2-ethoxyphenyl)piperazin og 20 2 ml triethylamin, og der omrørtes 6 timer ved 70 - 80°C.

Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, og til remanensen sattes 80 ml 5% vandig natriumhydro-gencarbonatopløsning, og det organiske lag tørredes, og ekstraheredes med chloroform, hvorefter chloroformlaget 25 vaskedes med vand, tørredes, og chloroformen fjernedes ved afdestillation. Remanensen omkrystalliseredes med methanol, hvorved man fik 3,1 g 6-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl)-carbostyril som farveløse, nålelignende krystaller, der smeltede ved 225 - 228°C.

30 På samme måde som beskrevet i eksempel 395 fremstilledes forbindelsen i eksempel 396.

EKSEMPEL 396 186

DK 155282 B

6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]carbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med methanol) med smeltepunkt 233 - 235°C.

EKSEMPEL 397 1,5 g 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-carbostyril og 0,3 g 10% palladium-på-carbon dispergeredes i 120 ml ethanol, og der reduceredes katalytisk i 6 timer. Reak-10 tionsblandingen filtreredes, og moderluden koncentreredes under reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man fik 0,8 g farveløse, nålelignende krystaller af 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-carbostyril med smeltepunkt 159 - 162°C.

15 EKSEMPEL 398 2,0 g 6-{4-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl) - 3,4-dihydrocarbostyril og 3,5 g DDQ blandedes i 20 ml benzen, og blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 5 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under redu-20 ceret tryk, og remanensen ekstraheredes med chloroform.

Chloroformlaget vaskedes med 5% vandig opløsning af NaHCOg i alt tre gange, hvorefter der vaskedes to gange med vand og tørredes. Chloroformen afdestilleredes, og remanensen rensedes ved silicagel-søjlekromatografi og omkrystallise-25 redes med methanol, hvorved man fik 0,12 g 6-{.4-(4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-l-butenyl} -carbostyril som farveløse, nålelignende krystaller, der smeltede ved 225 -228°C.

EKSEMPEL 399 30 2,4 6-(l-oxo-3-chlorpropyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 1,6 g natriumiodid blandedes i 60 ml isopropanol, og der om-rørtes i 2 timer ved 40 - 50°C. Herefter tilsattes 2,2 g 4-benzylpiperidin og 3,0 g DBU, og reaktionsblandingen 187

DK 155282 B

opvarmedes med tilbagesvaling i 6 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i 100 ml 5% vandig opløsning af na-triumhydrogencarbonat, og der omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Det uopløselige materiale frafiltreredes, 5 der vaskedes med vand og tørredes, hvorefter man omkrystalliserede med ethanol og opnåede 1,8 g 6-[l-oxo-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril som lyst gule, pladelignende krystaller, der smeltede ved 170 - 171°C.

10 EKSEMPEL 400 2,4 g 6-(l-oxo-3-chlorpropyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 3.6 g 4-phenyl-4-hydroxypiperidin blandedes i 80 ml xylen, og der opvarmedes med tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed under re- 15 duceret tryk, og remanensen opløstes i 100 ml chloroform. Chloroformlaget vaskedes to gange med 5% vandig opløsning af hydrogencarbonat og to gange med vand, hvorefter der tørredes med vandfrit natriumsulfat, og chloroformen fjernedes ved afdestillation. Remanensen tilsattes ether-20 hexan, og det uopløselige materiale frafiltreredes, hvorefter der omkrystalliseredes med ethanol-chloroform, hvorved man fik 1,7 g 6-[l-oxo-4-(4-phenyl-4-hydroxy-l-pipe-ridyl)butyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, flagelignende krystaller, der smeltede ved 196 - 197°C.

25 EKSEMPEL 401 2.6 g 6-(1-oxo-4-chlorbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,2 g pyridin, 2,7 g 4-phenyl-4-acetylpiperidin blandedes i 30 ml dimethylformamid, og der omrørtes 7 timer ved 70 -80°C. Reaktionsblandingen udhældtes i 100 ml 5% vandig 30 opløsning af natriumhydrogencarbonat, og det organiske lag ekstraheredes med chloroform, hvorefter chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes, og chloroformen afdestilleredes. Remanensen omkrystalliserédes med ethanol, hvorved man fik 2,1 g 6-[l-oxo-4-(4-phenyl-4-acetyl-l-piperi-

DK 155282B

188 dyl)butyl]-3,4-dihydrocarbostyril som lyst gule, pladelignende krystaller, der smeltede ved 166 - 167°C.

EKSEMPEL 402 5.0 g 6-(l-oxo-4-chlorpropyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 5 7,5 g natriumiodid dispergeredes i 120 ml vandfrit dimeth- ylformamid, og blandingen omrørtes 2 timer ved 50 - 60°C. Herefter tilsattes 8,1 g 4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyri-din og 5 ml triethylamin, og der omrørtes ved 50 - 60°C i 6 timer. Dernæst omrørtes reaktionsblandingen ved 10 stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, indtil man fik en tør remanens. Der tilsattes 5% vandig opløsning af natriumhy-drogencarbonat, og der ekstraheredes med chloroform, og chloroformlaget vaskedes med vand, hvorefter chloroformen 15 fjernedes efter tørring ved afdestillation. Omkrystallisation med ethanol gav 6,0 g 6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril som lyst gule, pladelignende krystaller, der smeltede ved 167 -168°C.

20 EKSEMPEL 403 5.0 g 6-(l-oxo-4-chlorbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 3,5 g natriumiodid blandedes i 100 ml acetone, og blandingen omrørtes 5 timer ved 40 - 50°C, Dernæst tilsattes reaktionsblandingen 80 ml dimethylformamid, og acetonen fjer- 25 nedes ved afdestillation under reduceret tryk. Til reaktionsblandingen sattes 5,0 g 4-phenylpiperidin og 5 g triethylamin, og blandingen omrørtes 6 timer ved 70 - 80° C. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, og 50 ml 5% vandig opløsning af natriumhydrogen-30 carbonat tilsattes, hvorved man fik de rå krystaller.

De rå krystaller frafiltreredes, der vaskedes med vand og tørredes, hvorefter der dispergeredes i 80 ml chloroform og omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Det uopløselige materiale i chloroformopløsningen fjernedes, og chloro-35 formen afdestilleredes. Remanensen omkrystalliseredes 189

DK 155282 B

med ethanol, hvorved man fik 5,6 g 6-[l-oxo-4-(4-phenyl- l-piperidyl)butyl]-3,4-dihydrocarbostyril som lyst gule, pladelignende krystaller, der smeltede ved 167 - 168°C,

Ved at anvende samme fremgangsmåde som beskrevet i eks-5 empel 403 fremstilledes ud fra passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksemplerne 404 - 426: EKSEMPEL 404 6- [l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

10 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 183 - 184°C.

EKSEMPEL 405 6-[l-oxo-4-(4-benzyl-l-piperazinyl)butyl]-3f4-dihydro-carbostyril.

15 Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 120 - 121°C.

EKSEMPEL 406 6-[l-oxo-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocar-bostyril.

20 Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 170 - 171°C.

EKSEMPEL 407 6-[l-oxo-4-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)butyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.

25 Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 196 - 197°C.

EKSEMPEL 40.8 6-[l-oxo-3-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.

190

DK 155282 B

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol-ethylacetat) med smeltepunkt 205 - 206°C.

EKSEMPEL 409 6-{l-oxo-4-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Lyst gule, flagelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethano1-chloroform) med smeltepunkt 210 - 211°C.

EKSEMPEL 410 6-[1-oxo-4-(4-phenyl-4-acetyl-l-piperidyl)butyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol) med smeltepunkt 166 - 167°C.

EKSEMPEL 411 6-(l-oxo-4-[4-(2-benzimidazolinon-l-yl)-1-piperidyl]-butyl} - 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation 20 med methanol) med smeltepunkt 247 - 248°C.

EKSEMPEL 412 6-{l-oxo-3-[4-(2-benzimidazolinon-l-yl)-1-piperidyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 25 med methanol-chloroform) med smeltepunkt 242 - 243°C under dekomponering.

6- [l-oxo-4- (4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)butyl] - 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

191 EKSEMPEL 413

DK 155282 B

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation 5 med methanol) med smeltepunkt 170 - 171°C.

EKSEMPEL 414 6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 167 - 168°C.

EKSEMPEL 415 6-{l-oxo-4-[4-(4-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl] butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol) med smeltepunkt 188 - 189°C.

EKSEMPEL 416 l-isopentyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, glimmeragtige krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol-vand) med smeltepunkt 205 - 206°C under dekomponering.

s EKSEMPEL 417 l-allyl-6- [l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

25 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 198 - 199°C under dekomponering.

1-(2-propynyl)-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

192 EKSEMPEL 418

DK 155282 B

Farveløse, pladelignende krystaller (orakrystallisation 5 med ethanol-vand) med smeltepunkt 203 - 204°C under dekomponer ing .

EKSEMPEL 4.19 1-(3-phenylpropyl)-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrichlorid.

10 Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 164 - 165°C, EKSEMPEL 420 l-methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyri1-monohydrochlorid.

15 Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 213 - 214°C under dekomponering.

EKSEMPEL 421 6-{l-oxo-3-[4-(4-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-20 pyridyl]propyl} -3,4-dihydrocarbostyril-l/4-hydrat.

Lyst gule, flagelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 170 - 171°C.

EKSEMPEL 422 6- {l-oxo-4-[4-(4-chlorphenyl-4-hydroxy-l-piperidyl]-25 butyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Lyst gule, flagelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-chloroform) med smeltepunkt 210 - 211°C.

193

DK 155282B

α EKSEMPEL 423 6-{l-oxo-4-[4-(3,5-dimethylphenyl)-l-piperidyl3butyl}- 3,4-dihydrocarbostyril.

Lyst gule, pulveragtige krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol) med smeltepunkt 171 - 172°C.

EKSEMPEL 424 6-{l-oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril,

Lyst gule, glimmeragtige krystaller (omkrystallisation 10 med methanol-vand) med smeltepunkt 189 - 190°C, 6-(l-oxo-3-[4-(4-fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 181 - 182°C.

15 6-{l-oxo-3-[4-(3-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l- pyridyl]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 152 - 153°C.

6- {l-oxo-3-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-20 1-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Lysegule nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 173-175°C.

6-{l-oxo-3-[4-(3-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

25 Lyst gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 155 - 156°C.

194

DK 155282 B

G

7-I1-OXO-3 -(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 171 - 173°C.

5 7-{l-oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperidyl]propylj— 3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Hvide krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 212 ~216°C under dekomponering.

7- {l-oxo-3-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperidyl]propyl}-3,4-10 dihydrocarbostyril.

Farveløse nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) med smeltepunkt 231 - 235°C.

7- {l-oxo-3-[4-(2,4-dimethylphenyl)-l-piperidyl]propyl} - 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

15 Hvide krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) med smeltepunkt 226 - 229°C.

EKSEMPEL 425 6— [l-oxo-2- [4-phenyl-l-piperidyl) butyl] -carbostyril-monohydrochlorid.

20 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 189 - 190°C. ? EKSEMPEL 426 6-[l-oxo-2-[4-benzy1-1-piperidyl)butyl]-carbostyril-monohydrochlorid.

25 Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 178 - 179°C.

195 EKSEMPEL 427

DK 155282 B

6-[l-oxo-2-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-butyl)-carbostyril-monohydrochlorid.

r Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol-vand) med smeltepunkt 190 - 191°C.

EKSEMPEL 428 1,8 g 6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril og 0,24 g natriumhydrid (50% i mineralsk olie) blandedes i 50 ml dimethylformamid, og blan-10 dingen omrørtes 3 timer ved stuetemperatur. Herefter tilsattes 0,8 g methyliodid, og der omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i 150 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og det organiske lag ekstraheredes med chloroform. Chloroformla-15 get vaskedes med vand, tørredes, og chloroformen fjernedes ved afdestillation. Remanensen isoleredes og rensedes ved præparativ tyndtlagskromatografi, og forbindelsen omdannedes til hydrochloridet, hvorefter man omkrystalli-seréde med ethanol-vand. Herved opnåede man 1,5 g 1-20 methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril som lyst gule, pladelignende krystaller, der under dekomponering smeltede ved 213 - 214°C.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 428 beskrevne fremstilledes ud fra passende udgangsmaterialer for-* 25 bindeiserne i eksemplerne 429 - 432.

EKSEMPEL 429 l-isopentyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, giimmerlignende krystaller (omkrystallisation 30 med ethanol-vand) med smeltepunkt 205 - 206°C under de komponering .

196 EKSEMPEL 430

DK 155282 B

l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethano1-vand) med smeltepunkt 198 - 199°C under de-komponering.

EKSEMPEL 431 1-(2-propynyl)-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

10 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 203 - 204°C under de-komponering.

EKSEMPEL 432 1-(3-phenylpropyl)-6-[l-oxo-3-[4-phenyl-l-piperidyl-15 propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 164 - 165°C.

EKSEMPEL 433 2,6 g 6-1-( l-hydroxy-3-chlorpropyl) - 3,4-dihydrocarbos tyr i 1 20 og 1,8 g natriumiodid blandedes i 60 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes 7 timer ved stuetemperatur. Herefter tilsattes 2,0 g triethanolamin og 2,5 g 4-phenylpi-peridin, og der omrørtes 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 200 ml 1% vandig opløsning " 25 af natriumhydrogencarbonat, og der ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes, hvorefter chloroformen fjernedes ved afdestillation. Remanensen omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man fik 2,5 g 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-30 3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, pladelignende kry-

DK 155282 E

197 staller, der smeltede ved 155,5 - 156,5°C.

Ved at anvende samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 433 fremstilledes ud fra passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksemplerne 434 - 437.

. 5 EKSEMPEL 434 6— [l-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihy-drocarbostyri1.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 168 - 169°C.

10 EKSEMPEL 435 6- [l-hydroxy-3-(4-phenyl-4-hydroxy-1-piperidyl)propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse( nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt. 102 - 103°C.

15 EKSEMPEL 436 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propy1]-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 144 - 145°C.

20 EKSEMPEL 437 6-{l-hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 169 - 170°C.

25 6-{l-hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l- pyridyl]propyl} -3,4-dihydrocarbostyril.

198

DK 155282B

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 169 - 170°C.

6-{l-hydroxy-3-[4-(3-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

5 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 142 - 143°C.

6- {l-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, glimmeragtige krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 159 - 160°C.

7- [l-hydroxy-3-(4-pheny1-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 146 - 149°C.

15 EKSEMPEL 438 1,9 g 6-[l-oxo-3-(4-pheny1-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril og 0,5 g palladium-sort dispergeredes i 80 ml vand, og dispersionen omrørtes under 2 atmosfæres hydrogentryk i 5 timer ved stuetemperatur. Reaktions-20 blandingen filtreredes for at fjerne palladium-sort, og moderluden koncentreredes under reduceret tryk, hvorefter den opnåede remanens omkrystalliseredes ved tilsætning af en ringe mængde ethanol. De rå krystaller frafiltrere-des, og der omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man 25 fik 1,4 g 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, pladelignende krystaller, der smeltede ved 155,5 - 156°C.

Ved samme fremgangsmåe som beskrevet i eksempel 438 frem stilledes ud fra passende udgangsmaterialer forbindelser- 30 ne i eksemplerne 439 - 441.

199 EKSEMPEL 439

DK 155282 B

6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol) med smeltépunkt 102 - 103°C.

EKSEMPEL 440 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 144 - 145°C.

EKSEMPEL 441 6- {l-hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-piperidyl]propyl)-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol) med smeltepunkt 169 - 170°C.

EKSEMPEL 442 2,2 g 6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril og 0,6 g 5% palladium-på-carbon dispergeredes i 80 ml ethanol og omrørtes under 2 at-20 mosfæres hydrogengastryk i 5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes for at fjerne katalysatoren, og moderluden koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes med ethanol, hvor-3 ved man fik 1,5 g 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)- 25 propyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, pladelignende krystaller, der smeltede ved 155,5 - 156°C, På samme måde som beskrevet i eksempel 442 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 443 - 445.

EKSEMPEL· 443 200

DK 155282 B

6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)-propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol) med smeltepunkt 102 - 103°C.

EKSEMPEL· 444 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 144 - 145°C.

EKSEMPEL· 445 6-{l-hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl ]-propyl) -3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol) med smeltepunkt 169 - 170°C.

EKSEMPEL 446 1,9 g 6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]- 3.4- dihydrocarbostyril og 1,0 g lithiumaluminiumhydrid dispergeredes i 80 ml vandfrit tetrahydofuran og omrør- 20 tes ved stuetemperatur i 8 timer. Herefter tilsattes mættet, vandig natriumchloridopløsning gradvis til reaktionsblandingen. Tetrahydrofuranopløsningen fradekanteredes dernæst. Tetråhydrofuranen fjernedes ved destillation, og remanensen omkrystalliseredes med ethanol, hvorved " 25 man fik 0,8 g 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahy-dro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, pladelignende krystaller, der smeltede ved 144 -145°C.

På samme måde som beskrevet i eksempel 446 fremstilledes 30 forbindelserne i eksemplerne 447 - 450.

201 EKSEMPEL 447

DK 155282 B

6- [l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol) med smeltepunkt 155,5 - 156,5°C.

EKSEMPEL 448 6-[l-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperodyl)propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 10 fra methanol) med smeltepunkt 168 - 169°C, EKSEMPEL 449 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.

λ

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol) med smeltepunkt 102 - 103°C, EKSEMPEL 450 6-[l-hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol) med smeltepunkt 169 - 170°C.

EKSEMPEL 451

Til 2,9 g 6-{l-oxo-3-[4-(4-chlorphenyl)-l,2,5,6-tetra-hydro-l-pyridyl]propyl)-3,4-dihydrocarbostyril sattes 100 ml methanol, οσ 1,2 g natriumborhydrid sattes grad-25 vis under omrøring til blandingen, hvorefter der yderligere omrørtes ved stuetemperatur i 5 timer. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 5 ml koncentreret saltsyre, 202

DK 155232 B

og der koncentreredes under reduceret tryk til tørhed.

Til remanensen sattes 50 ml 2% vandig opløsning af natriumhydroxid, og der ekstraheredes med dichlormethan. Dichlormethanlaget vaskedes med vand og tørredes, hvor-5 efter dichlormethanen fjernedes ved afdestillation.

j

Remanensen rensedes ved silicagel-søjlekromatografi, og der omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man fik 6-{l- •j* hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, flage-10 de krystaller, der smeltede ved 169 - 170°C.

På samme måde som beskrevet i eksempel 451 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 452 - 455.

EKSEMPEL 452 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-di-15 hydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 155,5 - 156°C.

EKSEMPEL 453 6-[l-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihy-20 drocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 168 - 169°C. * EKSEMPEL 454 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)propyl]-25 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 1Q2 - 103°C, EKSEMPEL 455 203

DK 155282 B

6- [l-hydroxy-3- (4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol) med smeltepunkt 144 - 145°C.

6--(1--hydroxy-3- [4- (4-chlorphenyl) - 1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridy1]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 169 - 170°C.

10 6-{l-hydroxy-3-[4-(3-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 142 - 143°C.

6- {l-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-15 pyridyl]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, glimmeragtige krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 159 - 160°C.

7- [l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril .

20 Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 146 - 149°C.

EKSEMPEL 456 2,5 g 6-[l-hydroxy-3-chlorpropyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril og 3,0 g 4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin blande-25 des i 50 ml toluen, og blandingen kogtes med tilbagesva- 204

DK 155282 B

ling i 5 timer, hvorefter toluenen afdestilleredes.

Til remanensen sattes 50 ml 5% vandig opløsning af na-triumhydrogencarbonat, og der ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes, 5 hvorefter chloroformen afdestilleredes. Remanensen omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man fik 2,1 g 6-[3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridyl)-1-propenyl]- 3,4-dihydrocarbostyril som lyst gule, pladelignende krystaller, der smeltede ved 182 - 183°C under dekompo-10 nering.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 456 beskrevne fremstilledes forbindelserne i eksempel 457 - 463.

EKSEMPEL· 457 6-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrocarbo-15 styril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 163 - 164°C.

EKSEMPEL· 458 6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrocarbo-20 styril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 160 - 161°C.

EKSEMPEL 459 6-[4-(4-phenyl-4-acetyl-l-piperidyl)-l-butenyl]-3,4- * dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 169 - 170°C.

DK 155282B

205 EKSEMPEL 460 6- (3- [4-(4-methylpheny1)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol) med smeltepunkt 214 - 215°C.

EKSEMPEL 461 6- [3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-1-propenylJ- 3,4-dihydrocarbostyril.

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 182 - 183°C.

EKSEMPEL 462 7- [3-(4-phenyl-l-piperidyl)-l-propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 15 med methanol) med smeltepunkt 165 - 168°C.

EKSEMPEL 463 6—{3—[4-(2-methoxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridyl]-propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

20 Farveløse, flagelignende krystaliler (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 201 - 205°C.

EKSEMPEL 464 1,0 g 6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro- l-pyridyl) propyl] -3, 4-dihydrocarbostyril opløstes i 30 25 ml methanol, hvorefter opløsningen tilsattes 2 ml koncentreret saltsyre, og blandingen opvarmedes 2 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, og remanensen behandledes med 5Q ml af en 0,5% natriumhydroxidopløsning, og blandingen ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes. hvorefter chloroformen afsti]leredes ved stue- 206

DK1S5232B

temperatur, og remanensen omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man fik 0,6 g 6-[3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-py-ridyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril som lyst gule, pladelignende krystaller med smeltepunkt 182 - 183°C un-5 der dekomponering♦

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 464 beskrevne fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 465 - 470. * EKSEMPEL 465 6-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrocarbo-10 styril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 163 - 164°C.

EKSEMPEL 466 6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrocarbo-15 styril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 160 - 16l°C.

EKSEMPEL 467 6-[4-(4-phenyl-4-acetyl-l-piperidyl)-1-butenyl]-20 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation * med ethanol) med smeltepunkt 169 - 170°C.

EKSEMPEL 468 6-{3-[4-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl]-25 1-propenyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

Lysegule, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol med smeltepunkt 214 - 215°C.

EKSEMPEL· 469 207

DK 155282 B

6- [3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-1-propenyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid,

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation 5 med methanol) med smeltepunkt 182 - 183°C under dekomponer ing.

EKSEMPEL 470 7- [3-(4-phenyl-l-piperidyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrocarbo-styril.

10 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 165 - 168°C.

EKSEMPEL 471 6-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridyl]-1-propenyl} - 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

15 Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 201 - 205°C.

EKSEMPEL 472 2,0 g 6-[3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridyl)-1-propenyl] -3, 4-dihydrocarbostyril og 0,2 g palladium-sort 20 dispergeredes i 50 ml dioxan, og dispersionen omrørtes under 2 atmosfæres hydrogengastryk i 5 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, og til moderluden sattes 3 ml koncentreret saltsyre, og der koncentreredes under reduceret tryk til tørhed. Remanensen omkrystal-25 liseredes med en ringe mængde ethanol og acetone, og de rå krystaller frafiltreredes og omkrystalliseredes med methanol, hvorved man fik 1,6 g 6-[3-(4-phenyl-l-piperidyl) propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlo-rid som farveløse, pladelignende krystaller med smelte-30 punkt 232 - 233°C under dekomponering.

208

DK 155282 B

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 472 beskrevne fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 473 - 476.

EKSEMPEL· 473 6-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-5 styril-monohydrochlorid.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 232 - 233°C.

EKSEMPEL 474 6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-10 styril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 99 - 100°C.

EKSEMPEL· 475 6- {3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperidyl]propyl} -3,4-dihydro-15 carbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-n-hexan) med smeltepunkt 125 - 126°C.

EKSEMPEL· 476 7- [3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-3 r4-dihydrocarbo-20 tyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethano1-vand) med smeltepunkt 114 - 118°C. r 209

DK 155282 B

EKSEMPEL 477 6- {3- [4-(2-methoxyphenyl)-1-piperidyl]propyl} -3,4-di-hydrocarbostyril-monooxalat.

5 Farveløse, flagellgnende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 178 - 181°C.

EKSEMPEL 478 45,8 g 8-methansulfoxy-5-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazino)-propyl]-3,4-dihydrocarbostyril og 5,9 g kaliumhydroxid 10 opløstes i éthanol. Til opløsningen sattes 1,0 g 5% palladium-på-carbon, og blandingen hydrogeneredes katalytisk ved normalt atmosfæretryk og ved stuetemperatur i 8 timer. Katalysatoren frafiltreredes. og moder luden -koncentreredes under reduceret tryk til tørhed. Rema-15 nensen vaskedes med vand, og der omkrystalliseredes med ethanol-chloroform, hvorved man fik 26,4 g 5-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

Udbytte: 26,4 g.

Elementaranalyse for C22H25°2N3 20 Beregnet: C 72,70 - H 6,93 - N 11,56

Fundet : C 72,62 - H 6,95 - N 11,56, EKSEMPEL 479 2,0 g 6-methylsulfonyloxy-7-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-pi-peridyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril og 0,5 g palla-- 25 dium-sort dispergeredes i 50 ml ethanol, og blandingen reduceredes katalytisk ved 3 atmosfæres hydrogengastryk i 5 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, og moderluden koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes med ethanol, hvorved man opnåede 1,1 30 g 7-[l-oxo-3- (4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydro-carbostyril som farveløse, nålelignende krystaller med 210

DK 155282 B

smeltepunkt 171 - 173°C.

Elementaranalyse for C23H26° 2N2 (molvægt 362,45)

Beregnet: C 76,21 - H 7,23 - N 7,73

Fundet : C 76,01 - H 7,28 - N 7,92.

5 Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 479 beskrevne fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 480 - 520.

EKSEMPEL 480 5-[1-oxo-3-(4-phenyl-l~piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

10 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol-ethanol) med smeltepunkt 180 - 182°C.

EKSEMPEL 481 5- {l-oxo-3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} - 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

15 Hvide krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) med smeltepunkt 223 - 225°C under dekomponering.

EKSEMPEL 482 5- (l-oxo-3- [4-(4-n-butylphenyl)-l-piperazinyi] - propylj- 3,4-dihydrocarbostyril.

211

DK 155282 B

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 218 - 222°C under de-komponering.

EKSEMPEL 483 5 5- {l-oxo-3- [4- (2,3-dimethyl) -1-piperazinyl] -propyl}- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Hvide krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) med smeltepunkt 231 - 234°C.

EKSEMPEL 484 10 7-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]-3,4- hydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 171 - 173°C.

EKSEMPEL 485 15 7- (l-oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperidyl]-propyl}-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Hvide krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 212 - 216°C.

EKSEMPEL 486 20 7-{l-oxo-3-[4-(2,4-dimethylphenyl)-1-piperidyl]-propyl}- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Hvide krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) med smeltepunkt 226 - 229°C.

212

DK 15S282B

5-[l-oxo-2-(4-pheny1-1-piperazinyl)ethyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 195 - 198°C under dekom-5 ponering. > EKSEMPEL 487 5-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 155 - 160°C, EKSEMPEL 488 7-[l-hydroxy-3-(4-pheny1-1-piperidyl)propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol) med smeltepunkt 146 - 149°C.

EKSEMPEL 489 5-[3-(4-pheny1-1-piperazinyl)propyl[-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethano1-vand) med smeltepunkt 230 - 232°C.

EKSEMPEL 49Q

7-[3-(4-pheny1-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo- ^ styril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol-vand) med smeltepunkt 114 - 118°C.

DK 155282 B

213 EKSEMPEL 491 6-{l-oxo-4-[4-(4-acetylphenyl)-l-piperazinyl]butyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med di-5 methylformamid-vand) med smeltepunkt 218 - 219°C.

EKSEMPEL 492 6-{l-oxo-4-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]butyl} -3,4-dihydrocarbostyril.

Lyst gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 187 - 188°C.

EKSEMPEL 493 6-{l-oxo-4- [4- (4-carboxyphenyl)piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol) med smeltepunkt 264 - 265°C.

EKSEMPEL 494 6-{l-oxo-4-[4-(4-hydroxyphenyl)-l-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol) med smeltepunkt 192 - 194°C.

EKSEMPEL 495 6- (l-oxo-2-[4-(4-nitrophenyl)-1-piperazinyl]butyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

214

DK 155282 B

Gule, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 239 - 241°C.

EKSEMPEL 496 „ l-benzyl-6-[l-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]- 5 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat. *

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation ' med ethanol-vand) med smeltepunkt 161 - 162°C.

EKSEMPEL 497 6-[l-oxo-4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydro-10 carbostyril-monohydrochlorid.

Gule, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand).

Smeltepunkt: 195 - 196°C.

EKSEMPEL .498 15 6-{l-hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]- propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 173 - 175°C under dekompo-nering.

20 EKSEMPEL 499 6-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med diethylether) med smeltepunkt 122 - 123°C.

215

DK 1552B2B

EKSEMPEL 500 6- {4-[4-(2-ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-di-hydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation 5 med isopropanol-diisopropylether) med smeltepunkt 131,5 -132,5°C.

EKSEMPEL 501 6- (l-oxo-4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid.

10 Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) med smeltepunkt 261 - 263°C under dekomponer ing.

EKSEMPEL 502 6-{l-oxo-3-[4-(4-cyanophenyl)-1-piperazinyl]propyl] -3,4-15 dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 206 - 207°C.

EKSEMPEL 503 6-[l-oxo-3-(4-benzyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro-20 carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 177 - 178°C.

EKSEMPEL 504 6-{l-oxo-3-[4-(1-tetralinyl)-1-piperazinyl]propyl} -25 3,4-dihydrocarbostyril.

216

DK 155282 B

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 187 - 188°C.

EKSEMPEL 505 6- {l-hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -5 propyl] -3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 145 - 147°C.

EKSEMPEL 5.06 6-{l-hydroxy-4-[4-(4-aminophenyl)-1-piperazinyl]butyl]-10 3,4-dihydrocarbostyril.

Brune, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 243 - 245°C.

EKSEMPEL 5.07 1-methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]-15 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 164 - 165°C.

EKSEMPEL 508 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]-20 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 169 - 170°C. * EKSEMPEL 509 6- £4- [4-( 3-methylphenyl) -1-piperazinylJ butyl3~ 3,4-di-25 hydrocarbostyril.

217 DK 155282 B

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-diisipropylether) med smeltepunkt 138,5 -139,5°C.

EKSEMPEL 510 5 6-{l-oxo-4-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl]- butyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 246 - 248°C under dekom-ponering.

iO EKSEMPEL 51.1 1-(2-propynyl)-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 203 - 204°C under de-I5 komponering.

EKSEMPEL 512 6- [l-oxo-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol) med smeltepunkt 170 - 171°C.

EKSEMPEL 513 6- [1-oxo-(4-phenyl-4-acetyl-l-piperidyl)butyl]-3,4-di-hydrocarbostyril.

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol) med smeltepunkt 166 - 167°C.

DK 155282 B

218 ^ EKSEMPEL 514 6-{l-oxo-3-[4-(2-benzimidazolinon-l-yl)-l-piperidyl]-propyl} -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation 5 med methanol-chloroform) med smeltepunkt 242 - 243°C under dekomponering. ^ EKSEMPEL 515 6-{l-hydroxy-3-[4-(4-phenyl-4-hydroxy)-l-piperidyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

10 Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 102 - 103°C.

EKSEMPEL 516 6-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-s tyri1-monohydrochlorid.

15 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 232 - 233°C.

EKSEMPEL 5.1.7 6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

20 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 99 - 100°C.

EKSEMPEL 518 6-{3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperidyl]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril.

25 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol-n-hexan) med smeltepunkt 125 - 126°C.

DK 155282 B

219 EKSEMPEL 519 5- [3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril.

Farveløst pulver (omkrystallisation med methanol-vand) med 5 smeltepunkt 226 - 229°C.

EKSEMPEL 520 6- {3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperidyl)propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

10 Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 178 - 181°C.

EKSEMPEL 521 4-(2,3-dimethylphenyl)pipera2in-hydrochlorid (0,2 mol) og 37% vandig opløsning af formalin (0,2 mol) blandedes, 15 og til denne blanding sattes eddikesyreanhydrid (10 gange vægten) ved 80 - 90°C. Reaktionsblandingen holdtes 1 time ved 50 - 90°C, hvorefter 0,1 mol 5-acetyl-3,4-di-hydrocarbostyril tilsattes, og der omrørtes i 1 time.

Efter omsætningen var løbet til ende, tilsattes et over-20 skud af acetone, og de udfældede krystaller frafiltrere-des. Krystallerne opløstes i methanol, hvorefter der neutraliseredes ved tilsætning af IN NaOH i vandig opløsning, hvorefter blandingen henstod. De udfældede krystaller frafiltreredes, der behandledes med koncentreret salt-25 syre og methanol for at danne monohydrochloridet, hvorefter der omkrystalliseredes med ethanol-vand til opnåelse af 5-{l-oxo-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl} -3,4-dihydrOcarbostyril-monohydrochlorid i 35% udbytte i form af hvide krystaller med smeltepunkt 231 - 234°C, 30 EKSEMPEL 52<2

Ved at gå frem som angivet i eksempel 521, men under anven- 220

DK 155282B

delse af 0,2 mol paraformaldehyd i stedet for 37% vandig opløsning af formalin fremstilledes 5 {-l-oxo-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid i et udbytte på 34% som 5 hvide krystaller med smeltepunkt 231 - 234°C.

EKSEMPEL 523

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 521, men under anvendelse af 0,2 mol trioxan i stedet for 37% vandig opløsning af formalin opnåedes 5-{l-oxo-3-[4-(2,3-dimeth-10 ylphenyl)-1-piperazinyl]propyl)-3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid med 39% udbytte som hvide krystaller med smeltepunkt 231 - 234°C.

Ved at gå frem som angivet i eksempel 521 fremstilledes forbindelserne i eksempel 524 - 558.

15 EKSEMPEL 524 5-{l-oxo-3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl] - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Hvide krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) med smeltepunkt 223 - 235°C under dekomponering.

20 EKSEMPEL 525 5-{l-oxo-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl] - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløst pulver (omkrystallisation med vand) med smeltepunkt 259 - 263°C.

25 EKSEMPEL 53* 5-{l-oxo-3-[4-(2-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl)- 3.4- dihydrocarbostyril.

221

DK 155282 B

Farveløse nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol-chloroform ) med smeltepunkt 215 - 218°C.

EKSEMPEL 527 7-{l-oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperidyl]propyl} -5 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Hvide krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 212 - 216°C under dekomponering.

EKSEMPEL 528 7-{l-oxo-3-[4-(2,4-dimethylphenyl)-l-piperidyl]propyl} -10 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Hvide krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 226 - 229°C.

EKSEMPEL 529 6- [l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro-15 carbostyril.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand).

Smeltepunkt: 196 - 197°C.

EKSEMPEL 530 20 6-(l-oxo-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl] - propylJ-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (med smeltepunkt 222

DK 155282B

273 - 274°C under dekomponering.

EKSEMPEL 531 5- [l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- 5 carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-methanol) med smeltepunkt 180 - 182°C.

EKSEMPEL 532 6- [l-oxo-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)propy1]-3,4-dihydro-10 carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethano1-vand) med smeltepunkt 177 - 178°C.

EKSEMPEL 533 6-{l-oxo-3-[4-(1-tetralinyl)-1-piperazinyl]propyl} -15 3,4-dihydrocarbostyril.

Farveløse, prismelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 187 - 188°C.

EKSEMPEL 534 l-methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-20 3,4-dihydrocarbostyri1-monooxalat.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 164 - 165°C. * EKSEMPEL 535 6-{l-oxo-3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl}-25 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat.

223

DK 155282 B

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethano1-vand) med smeltepunkt 233 - 234°C under dekomponer ing.

EKSEMPEL 53S

5 6-{l-oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl}- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Lyst gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 224 - 226°C.

EKSEMPEL 537 10 6-{l-oxo-3-[4-(2-fluorphenyl)-1-piperazinyl]propyl}- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med dimethylformamid-vand) med smeltepunkt 200 - 201°C.

EKSEMPEL 53B

15 6-{l-oxo-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl} - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 209 - 210°C under dekomponer ing.

20 EKSEMPEL 539 6-{l-oxo-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]butyl}- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 135 - 136°C.

224

DK 155282 B

EKSEMPEL 540 6-{l-oxo-3-[4-(4-cyanophenyl)-l-piperazinyl)propyl} - 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystllisation 5 med ethanol) med smeltepunkt 206 - 207°C.

t EKSEMPEL 541 6-{l-oxo-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propyl}~ 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Lyst gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med dioxan-vand) med smeltepunkt 212,5 - 213°C.

EKSEMPEL 542 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl)- 3.4- dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, flagelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol-vand) med smeltepunkt 169 - 170°C.

EKSEMPEL 543 l-benzyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]-3 ,'4-dihydrocarbostyril-monooxalat.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 20 med ethanol-vand) med smeltepunkt 171 - 172°C.

EKSEMPEL 544 6-[l-oxo-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol) med smeltepunkt 170 - 171°C.

DK 155282 E

225 EKSEMPEL 545 6-[1-oxo-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-propyl],3,4-dihydrocarbostyril.

^ Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation 5 med ethanol) med smeltepunkt 167 - 168°C.

EKSEMPEL 5.46 6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 10 med ethanol) med smeltepunkt 183 - 184°C.

EKSEMPEL 5.47 6-[l-oxo-3-(4-phenyl-4-hydroxy-l-piperidyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril.

Farveløse, nålelignende krystaller (omkrystallisation 15 med ethanol-ethylacetat) med smeltepunkt 205 - 206°C.

EKSEMPEL 548 6- {l-oxo-3-[4-(2-benzimidazolinon-l-yl)-1-piperidyl]-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med methanol-chloroform) med smeltepunkt 242 - 243°C 20 under dekomponering.

EKSEMPEL 5.49 l-isopentyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyri1-monohydrochlorid.

Farveløse, glimmeragtige krystaller (omkrystallisation 25 med ethanol-vand) med smeltepunkt 205 - 206°C under dekomponering .

226

DK 155282 B

EKSEMPEL 55.0 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperéridyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation .

5 med ethanol-vand) med smeltepunkt 198 - 199°C under dekomponer ing.

EKSEMPEL 551 1-(2-propynyl)-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

10 Farveløse, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 203 - 204°C under dekomponering.

EKSEMPEL 552 1-(3-phenylpropyl)-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-15 propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløse, pulveragtige krystaller (omkrystallisation med isopropanol) med smeltepunkt 164 - 165°C.

EKSEMPEL 553 l-methyl-6-[l-oxo-3-(4-phenyl-l-piperidyl)propyl]-20 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 213 - 214°C under de-komponering. " EKSEMPEL 554 25 6- {l-oxo-3-[4-(4-chlorphenyl)-1,2,5.6-tetrahydro-l- pyridyl]propyl}~3,4-dihydrocarbostyril-l/4-hydrat.

227

DK 155282 B

Lyst gule, flagelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 170 - 171°C.

EKSEMPEL 555 ^ 6- {l-oxo-3-[4-(4-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l- 5 pyridyl]propyl} -3,4-dihydrocarbostyril-

Lyst gule, glimmerlignende krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) med smeltepunkt 189 - 190°C.

EKSEMPEL 55:6 6- {l-oxo-3-[4-(4-fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-lO pyridyl]propyl} -3,4-dihydrocarbostyril.

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 181 182°C.

EKSEMPEL 557 6- {l-oxo-3-[4-(3-methylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-15 pyridyl]propyl}-3,4-dihydrocarbostyril,

Lyst gule, pladelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 152 - 153°C.

EKSEMPEL 558 6-^l-oxo-3-£4-(3-methoxypheny1)-1,2,5,6-tetrahydro-l-20 pyridyl]propylj -3,4-dihydrocarbostyril.

Lyst gule, nålelignende krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 155 - 156°C.

Yderligere fremstilledes følgende forbindelser.

6- £l-oxo-3- ^4-( 6,5-demethoxvphenyl) -1,2,6,6-dehydro-l-pyri-25 dy lj propyl3~3,4-dihydrocarbostyril.

228

DK 155282 B

Lysegule nåleformede krystaller (omkrystallisation med ethanol-vand) med smeltepunkt 174 - 175°C.

7- £l-oxo-3-£4-(4-fluorphenyl)“l-piperidyl3 -propyl^ -3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid.

5 Farveløse nåleformede krystaller (omkrystallisation med methanol-vand) med smeltepunkt 231-235°C.

5-[.3-(4-pheny 1-1 -piperidyl)propyl] 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.

Farveløst pulver (omkrystallisation med methanol-vand) med 10 smeltepunkt 226-229°C.

Claims (4)

1. 229 DK 155282 B Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyrilderi-vater med den almene formel (1) / \ OCX (1) •R1 hvori R1 betegner et hydrogenatom, en C^_g-alkylgruppe, en phenyl-C^_g-alkylgruppe, en C2_g-alkenylgruppe eller en 5 C0_---alkynylgruppe; A betegner en gruppe med formlen -C- Z Ό II eller -CH- eller en gruppe med formlen -CH=C- eller ' ' 2 OH 2 R -CH2CH- (hvori R^ betegner et hydrogenatom eller en c^_g“ R2 a1kylgruppe); B betegner en C^_g-alkylengruppe;Zer 1, dersom A betegner en gruppe med formlen -C- eller -CH-, eller II I
2. 0 OH 10 ier 0 eller 1, dersom A er en gruppe med formlen -CH=C- 52 ^ 3*2 eller -CH„CH-; Z betegner en gruppe med formlen^N-R eller 4 λ 5 (hvori R betegner en usubstitueret- eller substituere! phenylgruppe med 1 til 3 substituenter på phenylrin-gen, valgt blandt et halogenatom, en C^_6~alkylgruppe, en
3. 15 C^_g-alkoxygruppe, en C^_g-alkoxy-carbonylgruppe, en car- boxylgruppe, en C^g-alkylthiogruppe, en C^_g-alkanoylgrup- pe, en hydroxylgruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe og 3 en cyanogruppe; eller R betegner en substitueret phenylgruppe med en C-^_^-alkylendioxygruppe som substituenten på 20 phenylringen, en phenyl-C^_^-alkylgruppe eller 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthylgruppe; R betegner en usubstitueret- eller substitueret phenylgruppe med 1 til 3 substituenter på phenylringen, valgt blandt et halogenatom, en C^_g-alkylgrup- 4 DK 1 55282 B pe og en C^g-alkoxygruppe, eller R betegner en substitueret phenylgruppe med en C-^-alkylendioxygruppe som substituenten på phenylringen, en phenyl-C^_g-alkylgruppe, en 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthylgruppe eller en gruppe 5 med formlen & C [i-w- H og R5 betegner et hydrogenatom, en hydroxylgruppe eller en C, ..-alkanoylgruppe; eller carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i piperidinringen kan være en dobbelt- 5 binding, der er dehydrogeneret, såfremt R betegner et 10 hydrogenatom, idet hydrogenatomerne er bundet ved 3- og 4-stillingerne i piperidinringen; og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er en enkelt eller dobbeltbinding), idet carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet ikke 15 er en enkeltbinding, såfremt R^ betegner et hydrogenatom og den substituerede stilling af en gruppe med formlen -A-(B )^ - N S'-R' (hvori A beteg- Mm/ ner en gruppe med formlen -C- eller -CH- , B betegner en Π I
4. 0 OH gruppe med formlen -CH-Thvori R betegner et hydrogenatom 20 έ eller en C^_^-alkylgrupp£J; er 1; R' betegner en usubsti-tueret phenylgruppe eller en phenyl-C^_g-alkylgruppe; Z' betegner en methingruppe eller et nitrogenatom) er i carbo-styrilskelettets 6-stilling, eller farmaceutisk acceptable 25 salte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel {(2) DK 155282 B A-CB)rX I II 1 (2) v o l· hvori R·*·/ A, B, £ og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er således som defineret ovenfor? og X betegner et halogenatom, en C1_g-alkan-sulfonyloxygruppe, en arylsulfonyloxygruppe eller en aral-5 kylsulfonyloxygruppe? med en forbindelse med den almene formel (3) HN Z \_/ hvori Z betegner det ovenfor definerede, b) omsætter en forbindelse med den almene formel (25) /“Λ A-(Bty-N^ (25) h R hvori R1, A, B, ^ og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 10 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor, med en forbindelse med den almene formel (26) X-R3 (26) • 3 hvori R betegner det ovenfor definerede, og x betegner et halogenatom, en C1_g-alkansulfonyloxygruppe, en arylsulfonyloxygruppe eller en aralkylsulfonyloxygruppe, til opnå- DK 155282 B else af et carbostyrilderivat med den almene formel 1* Α-(Β)ΰ-1ί \. Λ \_/ Τ ί R1 1 3 hvori R , Α, R og carbon-carbon-bindingen mellem 3 og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som ovenfor defineret; eller c) omsætter en forbindelse med den almene 5 formel (27) /CH2CH2X1 Α- (Β)λ 2 \ < nch2ch2x^ (27) ^ tf x0 11 r‘ . 1 # hvori R , A, Β,/C-og carbon-carbon-bindmgen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som ovenfor define-1 2 ret;X og X betegner hver et halogenatom, en C^_g-alkan-sulfonyloxygruppe, en arylsulfonyloxygruppe, en aralkylsul-1q fonyloxygruppe eller en hydroxylgruppe, med en forbindelse med den almene formel (28) H2N-R3 (28) ' 3 hvori R betegner det ovenfor definerede, til opnåelse af et carbostyrilderivat med den almene formel 1'; eller d) 15 omsætter en forbindelse med den almene formel (38) DK 155282 B , % /~\ Α-(Β)λ-Ν o \ 1 \_/ (38) il hvori R^, A, B,/Cog carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor, med en forbindelse med den almene formel (28) H2N-R3 (28) 3 hvori R betegner det ovenfor definerede, til opnåelse af 5 en forbindelse med den almene formel 1'; eller e) omsætter en forbindelse med den almene formel (36) a-(b)^-m2 ^ Jv ^ (36) il hvori R^, A, B og/betegner det ovenfor definerede, og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som ovenfor, med en forbindelse med den 10 almene formel (37) x1ch2ch2 ^N-R3 (37) ' x2ch2ch2' 3 .12 hvori R betegner det ovenfor definerede; X og X betegner hver et halogenatom, en C^_g-alkansulfonyloxygruppe, en arylsulfonyloxygruppe, en aralkylsulfonyloxygruppe eller en hydroxylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med den DK 155282 B almene formel 1'; eller f) reducerer en forbindelse med den almene formel (la) 2 /—^ _Z $ (la) * N ^ 0 I i R1 hvori R1, Z og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet betegner det ovenfor 5 definerede, og B' betegner en gruppe med formlen -CH-(B)jj)-C R2 2 hvori R begegner et hydrogenatom eller en C^g-alkyl-gruppe, B betegner en C-^-alkylengruppe, og | er 0 eller 1, til opnåelse af et carbostyrilderivat med den almene formel lb °H ^^ CH-B*-N Z \ (Ib) F ^0 β1 * 10 hvori R , B', Z og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som defineret nedenfor? eller g) reducerer en forbindelse med den almene formel (la): DK 155282B S / \ C-B*-N Z \ (la) ff]A *1 hvori R^", B', z og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbonstyrilskelettet er som ovenfor angivet; til fremstilling af en forbindelse med den almene formel lc R2 » / \ 0Η20Η-(β)^ -n_z (lc) N ^ 0 > 1 R 5 hvori R^·, R2, B, Z og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som ovenfor; eller h) reducerer en forbindelse med den almene formel (lb) OH ' / \ CH-B^-N Z V \ \_f ^ 0 l·· i DK 155282 B hvori R1, B', Z og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som ovenfor defineret, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel lc; eller i) dehydrogenerer en forbindelse med den 5 almene formel (lb) ^ ?H / \ CH-B»-N Z ^ (lb) X0 t R1 hvori R^, B', Z og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som ovenfor defineret, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel ld f CH=C-(Btø-N Z ^ (ld) i R1 10 hvori R1, R2, B, 2, Z og carbon-carbon-bindingen mellem ^ 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor; eller j) reducerer en forbindelse med den almene formel (ld) DK 155282 B f ΓΛ CH=C-(B)|-N^_jL (Id. ^Λ,Λο » R1 hvori r\ R^, B, Z og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor, til fremstilling af en forbindelse med den almene formel lc; eller k) omsætter en forbindelse med 5 den almene formel (51) 0 C-CH2~R NSSS(5<N/^ (51) Ί!ϊ 11 R hvori R, R^ og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som ovenfor defineret, med formaldehyd og en forbindelse med den almene formel (3) HN Z (3) \_/ 10 hvori z betegner det ovenfor definerede, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel lk DK 155282 B Sf r~\ C-CHCH2-S z (lk) hvori R^, R, Z og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som ovenfor, eller 1. reducerer en forbindelse med den almene formel 47, 48 eller 50 Ar- (B)n -N Z \ 1 \ / (47), (48) eller j \ [ϊ "Ί (50) K/ M N ^ O Ί ' ' 1 R 02S0 R 5 hvori R1, B, $, Z og carbon-carbon-bindingen mellem 3-og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som ovenfor; 7 R betegner en C1_g-alkylgruppe, en arylgruppe eller en s aralkylgruppe; A' betegner en gruppe med formlen R2 -C- , -CH- eller -CH-CH- n i ^ O OH 2 10 (hvor R betegner det ovenfor definerede), til fremstilling af et carbostyrilderivat med den almene formel (49) DK 155282 B 239 " Δ^-(Β)| -?/ \ (49) hvori R1, A', B, jl, Z og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er som ovenfor, hvorefter en fremstillet forbindelse eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt, og at man eventuelt 5 alkylerer en fremstillet forbindelse, hvori betegner et hydrogenatom, ved 1-stillingen.