NL8101099A - Nieuwe carbostyrylderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten. - Google Patents

Description

N.0. 29.919 -1- - _______

Nieuwe carbostyrylderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe carbostyrylderivaten. Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op nieuwe carbostyrylderivaten en hun zouten voorgesteld door de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom ,een alkyl- 5 groep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, A een groep met de formule -C(=0)- 2 2 of -C(OH)H- of een groep met de formule -CH=G(R )- of -CH.,C(R )H- 2 ^ 10 is, waarin R een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, B een alkyleengroep met een klein aantal koolstofatomen is, 1 1 is wanneer A een groep met de formule -C(=0)-of -C(0K)H- is, of 1 0 of 1 is, wanneer A een groep met de formule -CH=C(R2)- of -CH_C(R2)H- is, Z een groep met de formule ^uN-R·5 of 15 =CR R is, (waarin R een gesubstitueerde fenylgroep is met 1-3 substituenten aan de fenylgroep gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koclstofato-men, een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxy-carbonylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een carboxylgroep, 20 een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoyl-groep met een klein aantal koolstofatomen, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een aminogroep of een cyaangroep, of B? een gesubstitueerde fenylgroep is met een alkyleendioxygroep als substituent aan de fenylgroep, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofato-25 men in de alkylgroep of een tetralinylgroep, dat wil zeggen een ij.

1,2,3,4-tetrahydronaftylgroep), R een gesubstitueerde fenylgroep is met 1-3 substituenten aan de fenylgroep, gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen en een alkoxygroep met een klein aantal koolstofato- h.

30 men of R een gesubstitueerde fenylgroep is met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als de substituent aan de fenylgroep, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, een 1,2,3,4-tetrahydronaftylgroep of een groep met 5 formule 52» R een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een alkanoyl-35 groep met een klein aantal koolstofatomen, of wanneer R^ een waterstofatoom is, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaat-sen in de piperidinering een dubbele binding is (de waterstofatomen 8101099 V· · ·» -2- gebonden op de 3- en 4-plaatsen in de piperidinering gedehydroge-neerd), de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is.

De carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding hebben 5 antihistamine-effekten en het centrale zenuwstelsel regelende effek-ten en zijn geschikt als antihistaminemiddelen en middelen voor het regelen van het centrale zenuwstelsel.

De carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding hebben sterke bestrijdende activiteiten op de vechtbeweging van de muis, 10 die gedurende een lange tijdsperiode geïsoleerd is van andere muizen. Zo hebben in vergelijking met diazepam, dat bekend is als een verbinding met sterke dergelijke activiteiten, de verbindingen van de onderhavige uitvinding een uitstekend bestrijdend effekt op de vechtbeweging van de muis, en derhalve zijn de onderhavige -verbindingen 15 zeer . geschikt als sedativa, anti-ongerustheid-geneesmiddelen, anti-manischi depressieve psychose-geneesmiddelen. Voorts hebben de verbindingen van de onderhavige uitvinding sterke invloeden op de vergroting van de anesthesie en de slaap, wanneer zij gebruikt worden in combinatie met anesthetics en hypnotica. Verbindingen van de 20 onderhavige uitvinding zijn ook geschikt als pre-anesthetica en slaap opwekkende middelen naast het hiervoor vermelde sterke bestrijdende effekt op de vechtbeweging van de muis.

Voorts hebben met betrekking tot het centrale zenuwstelsel regelende activiteiten, de verbindingen van de onderhavige uitvinding 25 verschillende farmacologische activiteiten, zoals spier ontspannende werking, ptosiswerking, hyperthermische werking, spontane beweging regelende werking, hyperbeweging regelende werking van ratten, waarvan de reukorgaanbol is verwijderd (OB-rat), anti-methamyrfetamine-werking, meth«<amfetaminegroep toxiciteiten verlagende werking, anal-30 getische werking en anti-epinefrinewerking, maar hebben slechts zwakke activiteiten in anti-cholinewerking, cardio-remmende werking en katalepsie opwekkende werking. Daarom zijn de verbindingen van de onderhavige uitvinding geschikt als het centrale zenuwstelsel regelende middelen, zoals centrale spier ontspannende middelen, slaap op-35 wekkende middelen, pre-operatieve geneesmiddelen, anti-schizofrenie-middelen, sedativa, anti-ongerustheids-geneesmiddelen, anti-manisch depressieve psychose-middelen, antipyretische middelen, analgetische middelen en deprimeermiddelen, zonder neveneffekten te vertonen zoals dorstgevoelens, constipatie, tachycordie, parkinsonisme en/of 40 vertraagde dyscinesie, die getoond worden door de gebruikelijke mid- 8101099 -7- delen die het centrale zenuwstelsel regelen,

De verbindingen van de onderhavige uitvinding hebben ook anti-histaraine-effekten met de volgende kenmerken en zijn geschikt als antihistaminemiddelen.

5 In verschillende artikelen van medische en farmaceu tische publikaties, bijvoorbeeld Goodman-Gilman's: Pharmacology*' (het eerste deel), "YAKU3UTSÜ CHIRYO NO KI30 TO RINSHC" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), bladz. 781-835 [gepubliceerd uit Hirokawa Shoten Co., (197^)]; "3HIN-0Y0 YAKUEIGAKÜ" (New Applied 10 Pharmacology) door Hisashi Uno, bladz. 307 - 319 [gepubliceerd uit Nagai Shoten Co., (1970)] "SHIN-YAKU TO RINSHO" (Journal of New Remedies & Clinic), 20, nr. 11 (1^71) 129-133 en '»KIS0 TO RINSHO" (Laboratory and Clinic), 10, nr. 10 (1976) 17-27 is beschreven, dat in het algemeen een antihistaminemiddel niet de isolatie remt van 15 histamine van het gecombineerde type gevormd door de antigeen-anti-lichaamreactie bij allergieën, maar wel de combinatie remt (een concurrerend antagonisme) van een actief type histamine met een histamine-acceptor om antihistamine-effekt te tonen. De antihistaminemiddelen van de onderhavige uitvinding zijn daarom werkzaam als be-20 handelingsmiddelen en profylactische middelen voor verschillende allergische ziekten en symptomen veroorzaakt door de combinatie van histamine en histamine-acceptor, bijvoorbeeld allergische symptomen in het ademhalingskanaal, zoals niezen, snuiven, prikkelen van de ogen, neus en keel, hooikoorts, pollinosis, acute uriticaria (jeuk, 25 oedeem, brand en dergelijke), vasculair oedeem, pruritus, atopicale dermatitis, insektenbeet, dermatitis van het contacttype zoals "urushi kabure" (klimop-vergiftiging), urticaria en oedemische kwalen bij serumziekte, allergische rhinitis, allergische conjunctivitis of corneitis. Voorts kunnen de antihistaminemiddelen van de on-30 derhavige uitvinding ook gebruikt worden als supplementaire middelen voor het genezen van systemische anafylaxis, waarbij autacoïden anders dan histamine een belangrijke rol kunnen spelen. Ook kunnen de carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding gebruikt worden als diagnostische reagentia voor het meten van de activiteit van de 35 afscheiding van maagsap.

Sommige carbostyrilderivaten met geschikte farmacologische ef-fekten, zoals een anti-ontstekingseffekt, een remmend effekt op de bloedplaatjesaggregatie, een regelend effekt op het centrale zenuwstelsel en een β-adrenergisch zenuw-blokkerend effekt zijn bekend kö (zie bijvoorbeeld de Amerikaanse octrooischriften 3.99^*900 en 8101099 £ . J' -4- 4.147.869, de Duitse octrooischriften 2.302.027, 2.711.719 en de Japanse octrooischriften 106977/1975 en 142576/1975. Echter openbaart deze bekende literatuur niet dat deze carbostyrilderivaten een ant.ihistamine-effekt hebben.

5 Anderzijds zijn andere carbostyrilderivaten met antihistaraine- werking bekend in de literatuur, bijvoorbeeld het Duitse Offenle-gungsschrift 2.912.105» de Japanse octrooiaanvragen 16478/1979, 2693/1980, 89221/1980 en 89222/1980. Echter zijn deze carbostyrilderivaten met antihistaminewerking, die in de literatuur bekend zijn, 10 verschillend van de carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding met betrekking tot het type en de gesubstitueerde plaatsen van de gesubstitueerde groepen.

Voorts openbaart de Europese octrooiaanvrage 5828 een fenylpi-perazino-propoxy-indoline of chinolinederivaat, dat geschikt is als 15 psychotroop of cardiovasculair middel. De Europese octrooiaanvrage 6506 beschrijft een piperazinyl-alkoxychinolinederivaat, dat geschikt is als anti-allergisch middel. Echter zijn deze bekende derivaten opnieuw verschillend van de carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding met betrekking tot het type van de gesubstitueerde zijke-20 tens.

In de bekende carbostyrilderivaten zijn de voornaamste zijketens aan de benzeenring van het carbostyrilskelet gebonden door een zuur-stofbinding (-0-), terwijl in verbindingen van de onderhavige uitvinding de zijketens op de 5- tot 8-plaatsen van het carbostyrilskelet 25 0 OH R2 t i Γ gebonden zijn door een groep met de formule -C-, -CH-, -CH=C of R2 -CH2-CH.

Anderzijds zijn sommige carbostyrilderivaten met geschikte far-30 macologische effekten in de literatuur bekend, bijvoorbeeld de Japanse octrooiaanvragen 118771/1976, 118772/1976 en 9777/1978 en de

Japanse octrooischriften 12515/1978, 12516/1978 en 16478/1979. De en binding tussen de zijketen^het carbostyrilskelet bij deze carbostyrilderivaten van de hiervoor vermelde bekende literatuur zijn enigs-35 zins soortgelijk aan die van de verbindingen van de onderhavige uitvinding. Echter zijn ook hier de bekende derivaten verschillend van de verbindingen van de onderhavige uitvinding met betrekking tot het type van de gesubstitueerde zijketengroep.

Onder de verbindingen met de algemene formule 1 van de onderha-40 vige uitvinding kunnen verbindingen met een groep met de formule 8101099 -5- ., ,

O OH

ii ( -C- of -CH- voor de definitie van "A" gemakkelijk in vivo gemetabo-liseerd worden met relatief lage neveneffekten tegen de lever en zich gedragen als op korte termijn actieve het centrale zenuwstelsel regelende middelen en antihistaminemiddelen. Onder dergelijke ver-5 bindingen zijn verbindingen met een groep met de formule =NR^, zoals voor de definitie van "Z", geschikt als slaap opwekkende middelen en pre-operatieve geneesmiddelen.

Onder de verbindingen met de algemene formule 1 hebben verbin- 2 2 dingen met een groep met de formule CH=CR - of -CH?C(R )H-, zoals * 3 10 voor de definitie van "A" en met een groep met de formule =NB zoals voor de definitie van "Z” sterke, het centrale zenuwstelsel regelende activiteiten gedurende lange tijdsperioden met relatief geringe toxiciteiten. Voorts hebben dergelijke verbindingen ook een anti-dopamine-effekt, alsmede een anti-epinefrine-effekt en zijn 15 bijzonder geschikt als behandelingsmiddelen voor schizofrenie en analgetische middelen.

Onder de verbindingen met de algemene formule 1 hebben verbin- L 5 dingen met een groep met de formule =CR R , zoals voor de definitie van "Z" zwakke, het centrale zenuwstelsel regelende activiteiten, 20 maar hebben selektieve anti-histamine-effekten en zijn bijzonder geschikt als antihistaminemiddelen.

In de onderhavige beschrijving worden de specifieke voorbeelden van de groepen gedefinieerd door de respectievelijke symbolen 12 4 5 A, 3, R , R , R en R hierna gegeven.

25 De uitdrukking "een alkoxycarbonylgroep met een klein aantal koolstofatomen" betekent een alkoxycarbonylgroep, waarin de alkyl-groep een rechte of vertakte keten is met 1-6 koolstofatomen en tot voorbeelden behoren methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy-carbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, 50 pentyloxycarbonyl en hexyloxycarbonyl-groepen en dergelijke.

De uitdrukking "een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen" betekent een alkyleendioxygroep, waarin de alkyleen-groep een rechte of vertakte keten is met 1-4 koolstofatomen en tot voorbeelden behoren methyleendioxy, ethyleendioxy, trimethyleen-35 dioxy en tetramethyleendioxygroepen en dergelijke.

De uitdrukking "een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofatomen" betekent een alkylthiogroep, waarin de alkylgroep een rechte of vertakte keten is met 1-6 koolstofatomen en tot voorbeelden behoren methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butyl- 8101099 £ * -6’ thio, tert.butylthio, pentylthio en hexylthio-groepen en dergelijke.

De uitdrukking "een alkylgroep met een klein aantal koolstofato-men" betekent een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen en tot voorbeelden behoren methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 5 butyl, tert.butyl, pentyl en hexylgroepen en dergelijke.

De uitdrukking "een fenylalkylgroep met een klein aantal kool-stofatomen in de alkylgroep" betekent een fenylalkylgroep, waarin de alkylgroep een rechte of vertakte keten is met 1-6 koolstofatomen en tot voorbeelden behoren benzyl, 2-fenylethyl, 1-fenylethyl, 3-fe-10 nylpropyl, fenylbutyl, 1,1-dimenthyl-2-fenylethyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl en 2-methyl-3-fenylpropyl-groepen en dergelijke.

De uitdrukking "een alkenylgroep met een 'klein aantal koolstofatomen" betekent een rechte of vertakte alkenylgroep met 2-6 koolstofatomen en tot voorbeelden behoren vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-15 butenyl, 1-methylallyl, 2-pentenyl en 2-hexenyl-groepen en dergelijke .

De uitdrukking "een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen" betekent een rechte of vertakte alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen en tot voorbeelden behoren ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 20 3-hutynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl en 2-hexynyl-groepen en dergelijke.

De uitdrukking "halogeenatoom" betekent fluor, chloor, broom en joodatomen.

De uitdrukking "een alkoxygroep met een klein aantal koolstof-25 atomen" betekent een alkoxygroep, waarin de alkylgroep een rechte of vertakte keten is met 1-6 koolstofatomen en tot voorbeelden behoren methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.butoxy, pentyloxy en hexyloxy-groepen en dergelijke.

De uitdrukking "een alkanoylgroep met een klein aantal kool-30 stofatomen" betekent een rechte of vertakte alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen en tot voorbeelden behoren formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert.butylcarbonyl en hexanoyl-groe-pen en dergelijke.

De uitdrukking "een alkyleengroep met een klein aantal koolstof-35 atomen" betekent een rechte of vertakte alkyleengroep met 1-6 koolstofatomen en tot voorbeelden behoren methyleen, ethyleen, trimeth-yleen, 2-methyltrimethyleen, 2,2-dimethyltrimethyleen, 1-methyltri-methyleen, methylmethyleen, ethylmethyleen, tetramethyleen, penta-methyleen en hexamethyleen-groepen en dergelijke.

JfO De uitdrukking " een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 sub- 8101099 I > -7- stituenten aan de fenylring, gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen of een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep als substituent'* bete-5 kent een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring, gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen of een gesubstitueerde fenylgroep met 1 - 4 alkyleendioxy-groepen aan de fenylring, en tot voorbeelden behoren fenyl, 2-chloor-10 fenyl, 3-chloorfenyl, 4-chloorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-broomfenyl, 3-broomfenyl, 4-broomfenyl, 2-joodfenyl, 4-joodfenyl, 3,4-methyleendioxyfenyl, 3,4-ethyleendioxyfenyl, 3,4-trimethyleendioxyfenyl, 2,3-methyleendioxyfenyl, 3,3-dichloorfenyl, 2,6-dichloorfenyl, 3,4-dichloorfenyl, 3f4-difluorfenyl, 3,5-dibroom-15 fenyl, 3,4,5-trichloorfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methyl-fenyl, 2-ethylfenyl, 3-ethylfenyl, 4-ethylfenyl, 3-isopropylfenyl, 4-hexylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 2,5-dimethylfenyl, 3,4,5-trimethyl-fenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2-ethoxyfenyl, 3-ethoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 4-hexyloxyfenyl, 20 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4-diëthoxyfenyl, 3,4,3-trimethoxyfenyl en 2,3-dimethoxyfenyl-groepen en dergelijke.

De uitdrukking "een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een 25 alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbonyl-groep met een klein aantal koolstofatomen, carboxylgroep* een alkyl-thiogroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een aminogroep en een cyaangroep of een gesubstitueerde fenylgroep 30 met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als de substituent aan de fenylgroep” betekent een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring, gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, een alkoxycarbonyl-35 groep met 1-6 koolstofatomen, een carboxylgroep, een alkyithio-groep met 1-6 koolstofatomen, een alkanoylgroep met 1-6 koolstofatomen, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een aminogroep en een cyaangroep, of een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met 1-4 koolstofatomen als de substituent aan de fenylring, 4o en tot voorbeelden behoren fenyl, 2-chloorfenyl, 3-cnloorfenyl, 8101099 -8-

ï J

chloorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-broomfenyl, 3-broomfenyl, 4-broomfenyl, 2-joodfenyl, 4-joodfenyl, 3,5-dichloorfenyl, 2,6-di-chloorfenyl, 3»4-dichloorfenyl, 3*4-difluorfenyl, 3»5-dibroomfenyl, 3»4,5-trichloorfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 5 2-ethylfenyl, 3-ethylfenyl, 4-ethylfenyl, 3-isopropylfenyl, 4-hexyl-fenyl, 3*4-dimethylfenyl, 2,5-dimethylfenyl, 3»4,5-trimethylfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl,4-methoxyfenyl, 2-ethoxyfenyl, 3-ethoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 4-hexyloxyfenyl, 3i4-dimethoxyfenyl, 3»4-diëthoxyfenyl, 3»4,5-trimethoxyfenyl, 2,5-di-10 methoxyfenyl, 2-carboxyfenyl, 3-carboxyfenyl, 4-carboxyfenyl, 3*4-dicarboxyfenyl, 2-methoxycarbonylfenyl, 3-methoxycarbonylfenyl, 4-methoxycarbonylfenyl, 2-ethoxycarbonylfenyl, 3-ethoxycarbonylfenyl, 4-ethoxycarbonylfenyl, 4-isopropoxycarbonylfenyl, 4-hexyloxycarbo-nylfenyl, .3,4-diëthoxycarbonylfenyl, 2-methylthiofenyl, 3-methyl-15 thiofenyl, 4-methylthiofenyl, 2-ethylthiofenyl, 3-ethylthiofenyl, 4-ethylthiofenyl, 4-isopropylthiofenyl, 4-hexylthiofenyl, 3,4-dimethyl-thiofenyl, 2-acetylfenyl, 3-acetylfenyl, 4-acetylfenyl, 4-formylfe-nyl, 2-propionylfenyl, 3-butyrylfenyl, 4-hexanoylfenyl, 3,4-diacetyl-fenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, 20 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2,4-diaminofenyl, 2-cyaan-fenyl, 3-cyaanfenyl, 4-cyaanfenyl, 2,4-dicyaanfenyl, 3,4-methyleen-dioxyfenyl, 3,4-ethyleendioxyfenyl, 2,3-methyleendioxyfenyl, 3-methy1-4-chloorfenyl, 2-chloor-6-methylfenyl, 2-methoxy-3-chloorfe-nyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,4-dihydroxy-25 fenyl en 3,4,5-trihydroxyfenyl-groepen en dergelijke.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding worden volgens verschillende werkwijzen bereid en een voorkeursvoorbeeld van de werkwijze wordt voorgesteld door de reactievergelijking met fig. 1, waarin X een halogeenatoom, een alkaansulfonyloxygroep met een klein 30 aantal koolstofatomen, een arylsulfonyloxygroep of een aralkylsulfo- nyloxygroep is en A, B, E , 1* Z en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen hebben.

Derhalve wordt de verbinding voorgesteld door de algemene for-35 mule 1 bereid door omzetting van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 2 met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 3. De reactie wordt uitgevoerd zonder of in een gebruikelijk inert oplosmiddel bij kamertemperatuur tot ongeveer 200°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 150°C en is in ongeveer 1 -30 uren vol-40 tooid. Als inert oplosmiddel kan een ether zoals dioxan, tetrahydro- 8101099 -9- e λ furan, ethyleenglycoldimethylether, diëthylether of dergelijke, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen, xyleen of derge-lijke, een alcohol met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol, isopropanol of dergelijke, een polair oplosmiddel zo-5 als dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforyltriamióe, aceton, acetonitrile of dergelijke gebruikt worden.

De reactie wordt doelmatig uitgeveerd door toepassing van een basische verbinding als zuurbindend middel. Voorbeelden van zuurbin-dende middelen zijn kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhy-10 droxide, natriumwaterstofcarbonaat, natriumamide, natriumhydride, een tertiair amine zoals triëthylamine, tripropylamine, pyridine, chinoline of dergelijke.

*

De reactie kan ook worden uitgevoerd door een alkalimetaaljodide (zoals kaliumjodide of natriumjodide) of hexamethylfosforyl-15 triamide als reactieversneller toe te voegen.

De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 2 tot de hoeveelheid van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 3 bij de hiervoor vermelde reactie is niet aan een of andere specifieke beperking gebonden en wordt bin-20 nen een ruim trajekt gekozen, en het is gebruikelijk, dat de laatstgenoemde gebruikt wordt in een equimolaire tot een overmaat hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 5 maal de molaire hoeveelheid, meer bij voorkeur een equimolaire tot 1,2 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de eerstgenoemde.

25 De verbinding voorgesteld door de algemene formule 2, gebruikt als het uitgangsprodukt bij de reactie met fig. 1, omvat hetzij een bekende verbinding hetzij een nieuwe verbinding en een dergelijke verbinding wordt bereid volgens de reactievergelijkingen met de fig, 2 - 10.

30 De verbinding voorgesteld door de algemene formule 3» die ge bruikt wordt als het andere uitgangsprodukt bij de reactievergelij-king met fig. 1 -is een bekende verbinding en kan gemakkelijk bereid worden volgens een werkwijze beschreven in de Japanse octrooiaanvragen 2693/1980 of 160389/1979 of het Duitse Offenlegungsschrift 35 2.912.105 of een werkwijze soortgelijk aan die beschreven in de bekende literatuur.

Merkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 2, waarin X' 7 een halogeenatoom is, 3 een alkylgroep met een klein aantal kocl- stofatomen, een arylgroep of een aralkylgroep is, 3 , 3, X, 1 en de 40 koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbo- 8101099 λ > -10- styrilskelet gelijk zijn zoals hiervoor gedefinieerd.

Bij de werkwijze volgens fig. 2 wordt onder de verbindingen voorgesteld door de algemene formule 2, een verbinding met een groep met de formule -C(=0)- als de definities van A [een verbinding met 5 de algemene formule 2a] bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule k met een bekende verbinding met de algemene formule 5 of door omzetting van een bekende verbinding met de algemene formule k met een bekende verbinding met de algemene formule 7 voor het verkrijgen van een verbinding met formule 8, vervolgens de omzet-10 ting van de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 8 met een verbinding met de algemene formule 9. Onder de verbindingen voorgesteld door de algemene formule 2 wordt een v.erbinding met een groep met de formule -C(0H)H- als de definitie van A [een verbinding met de algemene formule 2bJ bereid door omzetting van een verbinding met 15 de algemene formule 2a·met natriumboorhydride.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 4 met een verbinding met de algemene formule 5 of een verbinding met de algemene formule 6 wordt in het algemeen een Friedel-Crafts-reactie genoemd i en deze reactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel bij aan-20 wezigheid van een Lewis-zuur. Betreffende het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel kan een gebruikelijk oplosmiddel, dat voor dit type reactie gebruikt wordt, met voordeel gebruikt worden, en voorbeelden van dergelijke oplosmiddelen zijn koolstofdisulfide, nitro-benzeen, chloorbenzeen, dichloormethaan, dichloorethaan, trichloor-25 ethaan, tetrachloorethaan en dergelijke. Betreffende het Lewis-zuur kunnen die zuren, die voor dit type reactie gebruikt worden, bij voorkeur worden gebruikt zoals bijvoorbeeld aluminiumchloride, zink-chloride, ijzer(III)chloride, tin(lV)chloride, boortribromide, boor-trifluoride, een polyfosforzuur, een geconcentreerd zwavelzuur. De 50 verhouding van de te gebruiken hoeveelheid Lewis-zuur wordt eventueel gekozen en in het algemeen wordt het zuur gebruikt in 2 - 6 maal de raolaire hoeveelheid, bij voorkeur 5 - 4 maal de molaire hoeveelheid met betrekking tot de verbinding met de algemene formule k. Bij de verhouding van de hoeveelheid van een verbinding voorgesteld door 35 de algemene formule 5. of 6 tot de hoeveelheid van een verbinding voorgesteld door de algemene formule k is het in het algemeen gewenst, dat de eerstgenoemde gebruikt wordt in een equimolaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur 1-2 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde, De reactietemperatuur wordt willekeurig gekozen 40 en de reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 20 - 120°C, bij 8101099 -11- t ** voorkeur bij 40 - 70°C. De reactietijd varieert afhankelijk van de uitgangsprodukten, de katalysatoren en de reactietemperatuur en in het algemeen is de reactie voltooid in 0,5 - 24 uren, bij voorkeur 0,5 - 6 uren.

5 De reactie van een verbinding met de algemene formule 4 met een verbinding met de algemene formule 7 kan volgens een soortgelijke werkwijze worden uitgevoerd als gebruikt bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 4 met een verbinding met de algemene formule 5 of6.

10 De reactie van een verbinding met de algemene formule 8 met een verbinding met de algemene formule 9 wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van het zuurbindende middel in een geschikt inert oplosmiddel, in het algemeen bij -30 tot 50°C, bij voorkeur bij 0°C tot kamertemperatuur, gedurende 1-12 uren. De verhouding van de hoeveelheid 15 van een verbinding met de algemene formule 8 tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 9 wordt willekeurig gekozen uit een ruim trajekt en in het algemeen wordt de laatstgenoemde verbinding gebruikt in een equimolaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur 1-2 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde.

20 Betreffende het inerte oplosmiddel is een gehalogeneerde kool waterstof zoals dichloormethaan, chloroform of dergelijke, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of dergelijke, di-methylsulfoxide, dimethylformamide, pyridine of dergelijke een voorbeeld.

25 In de algemene formule 9 is met betrekking tot de arylgroep zo- 7 als gedefinieerd door het symbool H een specifiek voorbeeld een al of niet gesubstitueerde arylgroep, zoals fenyl, 4-methylfenyl, 2-methylfenyl, 4-nitrofenyl, 4-methoxyfenyl, 3-chloorfenyl, naftyl-groepen en dergelijke, en een aralkylgroep, zoals gedefinieerd is 30 bijvoorbeeld een al of niet gesubstitueerde aralkylgroep zoals benzyl, 2-fenylethyl, 4-fenylbutyl, 4-methylbenzyl, 2-methylbenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-chloorbenzyl, α-naftylmethyl-groe-pen en dergelijke.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 8 met een 35 halogeneringsciddel wordt uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel. Voorbeelden van dergelijke bij deze reactie gebruikte halogene-ringsmiddelen zijn N,N-diëthyl-1,2,2-trichloorvinylamide, fosfor-pentachloriae, fosforpentabromide, fosforoxychloride, thionylchioride en dergelijke. Voorbeelden van inerte oplosmiddelen zijn ethers zo-40 ais dioxan, tetrahydrofuran en dergelijke, gehalogeneerde koolwater- 510-099 » , -12- stoffen zoals chloroform en dichloormethaan. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 8 tot de hoeveelheid van het halogeneringsmiddel is ten minste 2 maal de molaire hoeveelheid, in het algemeen wordt een overmaat hoeveelheid van de 5 laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij kamertemperatuur tot ongeveer 100°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 70°C en is in 1 -2b uren voltooid.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 2a met na-10 triumboorhydride wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel bij een temperatuur van -60 tot 50°C, bij voorkeur -30°G tot kamertemperatuur gedurende 10 minuten tot ongeveer 3 uren. Als ‘inert oplosmiddel worden water, een alcohol met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol, propanol en dergelijke en een ether zoals dioxan, 15 tetrahydrofuran en dergelijke toegepast. De verhouding van de hoeveelheid natriumboorhydride tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 2a is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1-3 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de verbinding met de algemene formule 2a.

20 Werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 2a, waarin 1 7 R , S , B, 1, X, X' en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en ^-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

De gesubstitueerde plaats van een groep met de formule 0 25 -C-CB^-X in de algemene formule b'] is een ortho- of para-plaats ten opzichte van de hydroxylgroep.

De reactie van een bekende verbinding met de algemene formule 39 met een bekende verbinding met de algemene formule 5 wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een gebruikelijk Lewis-zuur, bijvoorbeeld 30 aluminiumchloride, zinkchloride, ijzer(Hl)chloride, tin(lV)chloride of dergelijke als katalysator. De reactie kan worden uitgevoerd met of zonder oplosmiddel. Voorbeelden van het oplosmiddel zijn kool-stofdisulfide, nitrobenzeen, ether, dioxan en dergelijke. Bij deze reactie is de verhouding van de hoeveelheid halogeenacetylhalogenide 35 tot de hoeveelheid hydroxycarbostyril een equimolaire hoeveelheid of een grote overmaat hoeveelheid, bij voorkeur 1,5-5 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde.

De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van -10 tot 100°C, bij voorkeur bij 0 - 60°C.

^+0 De omleggingsreactie van een verbinding met de algemene formule 8101099 -13- ϊ ΐ is in het algemeen bekend als Fries-omlegging en de reactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een gebruikelijk Levris-zuur bijvoorbeeld aluminiurachloride, zinkchloride, ijzer(III)chloride, tin(lV)-chloride of dergelijke als katalysator. De reactie kan met of zonder 5 oplosmiddel worden uitgevoerd. Voorbeelden van het oplosmiddel zijn koolstofdisulfide, nitrobenzeen, diëthylether, dioxan en dergeiijke.

De reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur bij 50 - 100OC. Deze reactie kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een halogeenacetylhalogenide.

10 De reactie van een verbinding met de algemene formule 4-1 met een verbinding met de algemene formule 9 wordt uitgevoerd door omzetting van een verbinding met de algemene formule 41 met een alkali-metaalhydride zoals natriumhydride, kaliumhydride of dergelijke, een alkalimetaalamide zoals natriumamide, kaliumamide of dergelijke, een 15 alkalimetaal zoals kaliummetaal, natriummetaal of dergelijke, een alkalimetaalalkanolaat zoals natriummethanolaat, natriumethanolaat, kaliumethanolaat of dergelijke, een alkalimetaalhydroxide zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, lithiumhydroxide of een metaalalkyl-verbinding zoals n-butyllithium, om de hydroxylgroep in de carbosty-20 rilring in het overeenkomstige alkalimetaalzout in te voeren. De reactie voor het verkrijgen van het alkalimetaalzout kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen, xyleen of dergelijke, n-hexaan, cyclohexaan, een oplosmiddel van het ethertype zoals diëthylether, 25 1,2-dimethoxyethaan, dioxan, tetrahydrofuran, een aprotisch polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, hexamethylfosforyltriamide, dime thylsulfoxide of dergelijke, bij een temperatuur van 0 - 2C0°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten tot 5 uren.

Aldus verkregen alkalimetaalzout van een hydroxycarbostyrilderivaat 30 wordt vervolgens omgezet met een verbinding met de algemene formule 9 bij een temperatuur van 0 - 200°C, bij voorkeur bij 0°C tot kamertemperatuur gedurende 1-5 uren voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule kZ. De verhouding van de hoeveelheid alkalimetaalhydroxide of een verbinding van dit alkalimetaalhydroxi-35 de tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule ^1 is in het algemeen 1,0 - 5,0 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 1,0 - 1,2 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 9 tot de hoeveelheid van een kO verbinding met de algemene formule k'l is in het algemeen 1,0 - 5i'1 8101099

, ' JL

maal de raolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1,0 - 1,2 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde tot de laatstgenoemde.

De hydrogeneringsreactie van een verbinding met de algemene formule 42 wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals water, een 10-pro-5 centige oplossing van een metaalhydroxide in water, methanol, ethanol, isopropanol, diëthylether, dioxan of dergelijke. De hydrogeneringsreactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een katalysator, bijvoorbeeld palladiumzwart, palladiumkool, Raney-nikkel of dergelijke, bij voorkeur wordt 5 - 20$ palladiumkool gebruikt als de hy-10 drogeneringskatalysator onder gewone druk tot een druk van 1000 kPa, bij voorkeur onder een stroom waterstofgas van gewone druk bij een temperatuur van 0 - 40°C, bij voorkeur bij kamfer temperatuur, gedurende 5-20 uren, met schudden of roeren. De reactie kan worden vervolgd, bij voorkeur onder toepassing van de katalysator in een hoe-15 veelheid van 0,1 - 50$, bij voorkeur 5 - 20$ of 10 - 20$ palladiumkool tot de hoeveelheid van de verbinding met de algemene formule 42,

Werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 2b, waarin R , Rr, 1, X, X' en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gede-20 finieerd en de gesubstitueerde plaats van een groep met de formule 0 —C—(B}-—X in de algemene formule 44 de ortho- of para-plaats is ten ' 8 8 opzichte van OR en R° een alkylgroep met een klein aantal koolstof-atomen is.

25 De reactie van een verbinding met de algemene formule 43 met een verbinding met de algemene formule 5 of 6 kan op een soortgelijke wijze worden uitgevoerd als toegepast bij de reactie van een verbinding met de algemene .formule 4 met een verbinding met de algemene formule 5 of 6 bij de werkwijze volgens de reactievergelijking met 30 fig. 2.

De dealkyleringsreactie van een verbinding met de algemene formule 44 wordt uitgevoerd door deze om te zetten met een waterstof-halogenide. Als voor deze reactie gebruikt waterstofhalogenide worden waterstofbromide, waterstofchloride, waterstofjodide en derge-35 lijke genoemd. Het waterstofhalogenide wordt in het algemeen gebruikt in een geschikt oplosmiddel, en wordt in het bijzonder gebruikt in de vorm van een waterstofhalogenide in water, dat als oplosmiddel wordt gebruikt. Waterstofbromide is een voorbeeld van een voorkeurε-waterstofhalogenide en in het algemeen wordt een 10- tot 40 50- (bij voorkeur 47-procentige) oplossing in water van waterstof- 8101099 * i -15- bromide gebruikt. De verhouding van de hoeveelheid waterstofhaloge-nide tot de hoeveelheid van een verbinding met formule bk is in het algemeen een equimolaire hoeveelheid of een overmaat hoeveelheid, bij voorkeur wordt een overmaat hoeveelheid waterstofhalogenide ten 5 opzichte van de laatstgenoemde gebruikt. De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd onder verhittingsomstandigheden en in het algemeen bij een temperatuur van 100 - 150°C (bij voorkeur onder omstandigheden waarbij verhitting onder terugvloeiing plaats heeft) gedurende 5-20 uren.

10 De reactie van een verbinding met de algemene formule b5 met een verbinding met de algemene formule 9 en de reduktie van een verbinding met de algemene formule b6 kunnen onder soortgelijke omstan- 4 digheden worden uitgevoerd als die gebruikt bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 4-1 met een verbinding met de al-15 gemene formule 9 en de reduktie van een verbinding met de algemene formule bZ.

Werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. waarin B' E2 « i 2 een groep met de formule -CH-(B).,- is (waarin B , B en 1 zoals hier- 1 2 20 voor gedefinieerd zijn) en Η , B , B, 1, X en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet gelijk zijn zoals hiervoor gedefinieerd.

De dehydrateringsreactie van een verbinding met de algemene formule 10 wordt uitgevoerd in een oplosmiddel door deze verbinding 25 cm te zetten met een zure of een basische verbinding. Een voor deze reactie gebruikt oplosmiddel kan gekozen worden uit de oplosmiddelen die gewoonlijk voor dit type reactie worden gebruikt en voorbeelden zijn pyridine, diacetonalcohol, colidine, dimethylformamide, tetra-hydrofuran, benzeensulfonzuur, benzeen, xyleen, azijnzuuranhydride, 30 azijnzuur, methanol, ethanol, dimethylsulfoxide en dergelijke. Voorbeelden van zuren zijn waterstofchloride, zwavelzuur, boorzuur, N-broomaceetamide-zwaveldioxide, Elorisil (een handelsmerk voor een poedervormig magnesiumoxide-siliciumoxide), waterstofbromide, jood, mesitylchloride-zwaveldioxide, methylchloorsulfide, naftaleen-3-35 sulfonzuur, oxaalzuur, fosforylchloride, ftaalzuuranhydride, thio-nylchloride, p-tolueensulfonzuur, p-tolueensulfonylchloride, kalium-wsterstofsulfaat, fosforpentaoxide en dergelijke.

Voorbeelden van de basische verbinding zijn natriumhydroxide, kaliumhydroxide en dergelijke. De verhouding van de hoeveelheid zure bG of basische verbinding tot de hoeveelheid van de verbinding met de 8101099 I l -16- algemene formule 10 is in het algemeen een equimolaire tot 10 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur equimolair tot 8 maal de molai-re hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 20 - 150°C, bij 5 voorkeur bij 20 - 100°C en is in het algemeen in 10 minuten tot 16 uren voltooid.

De reduktie van een verbinding met de algemene formule 2c wordt uitgevoerd volgens een reduktiewerkwijze onder toepassing van een hydrogenerend reduktiemiddel of volgens een katalytische reduktie-10 werkwijze. Bij de reduktiewerkwijze onder toepassing van een hydrogenerend reducerend middel wordt natriumboorhydride, lithiumalumi-niumhydride of dergelijke, bij voorkeur natriiimboorhydride gebruikt als het hydrogenerende reduktiemiddel. Het hydrogenerende reduktiemiddel kan toegepast worden in ten minste een equimolaire hoeveel-15 heid, bij voorkeur 1-5 maal de molaire hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 2c.

De reduktie onder toepassing van het hydrogenerende reduktiemiddel kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water, een alcohol met een klein aantal koolstofatomen, zoals metha-20 nol, ethanol, isopropanol of dergelijke, een ether zoals tetrahydro-furan, diëthylether of dergelijke, bij een temperatuur van -60 tot 50°C, bij voorkeur -30°C tot kamertemperatuur en in het algemeen is de reactie 'voltooid in 10 minuten tot 3 uren. Een reduktie onder toepassing van lithiumaluminiumhydride als reduktiemiddel, een wa-25 tervrij oplosmiddel bijvoorbeeld diëthylether, tetrahydrofuran of dergelijke kan worden toegepast. Bij toepassing van een katalytische reduktie kan een katalysator voor katalytische reduktie, die algemeen gebruikt wordt bijvoorbeeld platinaoxide, palladiumzwart, pal-ladiumkool, platinazwart, Raney-nikkel of dergelijke als de reduktie-30 katalysator gebruikt worden. De verhouding van de hoeveelheid katalysator tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 2c is gewoonlijk 0,2 - 0,5 maal de gewichtshoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde.

De katalytische reduktie wordt uitgevoerd in een geschikt op-35 losmiddel, bijvoorbeeld water, methanol, ethanol, isopropanol, di-oxan, tetrahydrofuran, diëthylether of dergelijke en in het algemeen bij een druk van 100 - 1000 kPa, bij voorkeur 100 - 300 kPa waterstofgas onder goed schudden. De katalytische reduktie wordt in het algemeen uitgevoerd bij -30°C tot het kookpunt van het gebruikte op-kO losmiddel, bij voorkeur bij 0°C tot kamertemperatuur, 8101099 -17-

i' J

Bij de hiervoor vermelde reduktie wordt in geval van katalytische reduktie bij een lagere temperatuur van ongeveer C°C tot kamertemperatuur of in het geval van een reduktie onder toepassing van een hydrogenerend reduktiemiddel, de dubbele binding tussen de 3-5 en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet niet wezenlijk gereduceerd, maar wordt er een verbinding gevormd, waarin de carbonylgroep gebonden bij de 5-S-plaats in het carbostyrilskelet gereduceerd wordt, 3ij de hiervoor vermelde reduktie zijn er bij de verbindingen met halogeenatomen, alkoxycarbonylgroepen met een klein aantal koolstof-10 atomen, alkylthiogroepen met een klein aantal koolstofatomen, alka-noylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, nitrogroepen of cy-aangroepen als de substituenten in de fenylring van de gesubstitueerde fenylgroep zoals gedefinieerd bij symbool R·^, en een verbinding met een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alky-15 nylgroep met een klein aantal koolstofatomen zoals de substituent gedefinieerd bij symbool R , sommige gevallen, dat dergelijke groepen van substituenten tegelijkertijd gereduceerd worden.

A

Werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 4, waarin R, p R , B, B', 1, X en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-20 plaatsen in het carbostyrilskelet gelijk zijn zoals hiervoor gedefinieerd.

De reactie voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 2c door reduktie van een verbinding met de algemene formule 11 wordt Bamford-Stevens-reactie genoemd en wordt uitgevoerd in 25 een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een basische verbinding door reactie met p-tolueensulfonylhydrazide. Als oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat bij dit type reactie gebruikt kan worden, gebruikt worden bij de reactie en voorbeelden hiervan zijn methanol, ethanol, ethyleenglycol, diëthyleenglycol, diëthylether, tetrahydro-30 furan, hexaan en dergelijke. Ook kan als basische verbinding, elke basische verbinding die voor dit type reactie gebruikt wordt, bij voorkeur gebruikt worden en natriummethanolaat, natriumethanolaat, natriumglycoside, lithiumaluminiumhydride, natriumboorhydride, n-butyllithium en dergelijke zijn voorbeelden.

35 De verhouding van de hoeveelheid van de basische verbinding tot de hoeveelheid van een verbinding net de algemene formule 11 kan binnen een ruim trajekt gekozen worden en is in het algemeen 2 maai de molaire hoeveelheid of een overmaat hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde. De verhouding van de hoe-40 veelheid p-tolueensulfonylhydrazide tot de hoeveelheid van een ver- 8101099 i 4 -18- binding met de algemene formule 11 is in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid en bij' voorkeur 1 tot 2 maal de. molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur van 0 -5 200°C, bij voorkeur bij 25 - 165°C en in het algemeen is de reactie voltooid in 0,5 - 6 uren.

Werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 5« waarin R , 2 7 R , B, B', 1, R , X, X' en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3-en ^-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd 10 zijn.

De dehydrateringsreactie van een verbinding met de algemene formule 12 kan uitgevoerd worden volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan de werkwijze die gebruikt wordt bij de dehydratering van een verbinding met de algemene formule 10.

15 De reactie van een verbinding met de algemene formule 13 met een verbinding met de algemene formule 9 kan worden uitgevoerd volgens een soortgelijke methode als gebruikt bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 8 met een verbinding met de algemene formule 9· Voorts kan de reactie van een verbinding met de al-20 gemene formule 13 met een halogeneringsmiddel worden uitgevoerd volgens een werkwijze soortgelijk aan die gebruikt bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 8 met een halogeneringsmiddel.

Werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 6, waarin R , 2 1 R , B, B', 1, X en de koolstof-koolstof-binding tussen de 5- en b-25 plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

De reduktie van een verbinding met de algemene formule 11 voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 2b kan volgens twee methoden als volgt worden uitgevoerd.

De eerste methode is een methode, die Clemmensen reduktie wordt 30 genoemd, waarbij de carbonylgroep in een verbinding met de algemene formule 11 gereduceerd wordt tot een methyleengroep met zink of kwik en geconcentreerd zoutzuur. Deze reactie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, dat gekozen kan worden uit de verbindingen, die gewoonlijk voor dit type reactie worden gebruikt, en tolueen en etha-35 nol zijn voorbeelden daarvan. De verhouding van de hoeveelheid zink of kwik tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 11 is in het algemeen 10-30 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 14 - 23 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de laatstgenoemde verbinding. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij *f0 50 - 2500c, bij voorkeur bij 70 - 230OC en is in ongeveer 8-30 uren 8101099 -19-

t I

voltooid.

De tweede methode is een methode die VTolff-Kishner-reduktie wordt genoemd, waarbij de carbonylgroep in de verbinding met de algemene formule 11 gereduceerd wordt tot de raethyleengroep met hydra-5 zinehydraat bij aanwezigheid van een geschikte basische verbinding in een geschikt oplosmiddel. Als oplosmiddel voor deze reactie kan een oplosmiddel gekozen uit de oplosmiddelen die voor dit type reactie gebruikt worden, doelmatig gebruikt worden en tot voorbeelden behoren methanol, ethanol, n-butanol, ethyleenglycol, propyleengly-10 col, triëthyleenglycol, diëthyleenglycol, tolueen en dergelijke.

Tot voorbeelden van de basische verbinding behoren natriummethano-laat, natriumdiëthyleenglycoside, kaliumhydroxide, kalium tert.buta-nolaat en dergelijke. De verhouding van de hoeveelheid basische verbinding tot de hoeveelheid van de verbinding met de algemene formule 15 11 is in het algemeen 2-25 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 3-22 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de laatstgenoemde. De verhouding van de hoeveelheid hydrazinehydraat tot de hoeveelheid van de verbinding met de algemene formule 11 kan op geschikte wijze worden bepaald en in het algemeen wordt de eerstge-20 noemde gebruikt in 2 - 80 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 3 - 74 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 100 - 250°C, bij voorkeur bij 110 - 210°C en is in 4 - 60 uren voltooid.

V/erkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 7, waarin 5 , 2 7 25 S i S', Bi 1, X, X* en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

De reduktie van een verbinding met de algemene formule 13 voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 14 kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan de 30 werkwijze gebruikt bij de reduktie van een verbinding met de algemene formule 2c, voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 2d zoals bij de werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 3.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 14 met 35 een verbinding met de algemene formule a of met een halogenerings-middel kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan de werkwijze gebruikt bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 5 met een verbinding met de algemene formule 9 of met een halogeneringsmiddel voor het verkrijgen van een verbin-40 ding met de algemene formule 2a, zoals bij de werkwijze volgens de 8101099

1 I

-20- reactievergelijking met fig. 2.

Werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 8, waarin R , 2 7 R , R , B, B', 1, X, X' en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3-en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd 5 zijn.

De reduktie van een verbinding voorgesteld door formule 15 voor het verkrijgen van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 16 kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een reduktiemid-del in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water, een alcohol met 10 een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol, isopropa-nol of dergelijke, een ether zoals dioxan, tetrahydrofuran, diëthyl-ether en dergelijke en in het algemeen bij -30°C tot het kookpunt van het oplosmiddel (bij voorkeur bij 60 - 100°C) onder 100 - 1000 kPa (bij voorkeur 100 - 300 kPa) druk van de watergasstroom. Als ka-15 talysator, die voor deze reduktie gebruikt wordt, kan elke katalysator, gebruikt bij katalytische redukties, gebruikt worden en tot voorbeelden hiervan behoren platinaoxide, palladiumzwart, palladium-kool, Raney-nikkel en dergelijke. De verhouding van de hoeveelheid katalysator tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene 20 formule 15 is in het algemeen 10-50 gew.$ ten opzichte van de laatstgenoemde. De reduktie kan bevorderd worden door toevoeging van een zuur, bijvoorbeeld geconcentreerd zoutzuur aan het reactiesys-teem.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 16 met 25 een verbinding met de algemene formule 9 of met een halogenerings-middel kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan de werkwijze gebruikt bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 8 met een verbinding met de algemene formule 9 of met een halogeneringsmiddel voor het verkrijgen van een verbin-30 ding met de algemene formule 2a, zoals bij de werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 2.

Werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 9» waarin R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenyl-alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, een 35 alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep 7 met een klein aantal koolstofatomen is, en A, B, 1, R , X, X' en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

De acetylering van een verbinding met de algemene formule 17 kO kan worden uitgevoerd door omzetting daarvan met een acetylerings- 8101099 i » -21- middel bij aanwezigheid van een geschikte katalysator in een geschikt oplosmiddel. Voorbeelden van katalysatoren, die bij deze reactie kunnen worden toegepast, zijn zwavelzuur, zoutzuur, boortri-fluoride, pyridine, natriumacetaat en dergelijke. Voorbeelden van 5 oplosmiddelen, die bij deze reactie kunnen worden gebruikt, zijn azijnzuur, pyridine en dergelijke. Voorbeelden van acetyleringssid-delen, die bij deze reactie gebruikt kunnen worden zijn azijnzuur-anhydride, acetylchloride, 2,3-acetoxypyridine en dergelijke. De verhouding van de hoeveelheid acetyleringsmiddel tot de hoeveelheid van 10 een verbinding met de algemene formule 17 is in het algemeen 1-10 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 1-7 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 0 - 150°C, bij voorkeur bij 20 - 110°C en is in het algemeen in 0,5 - 6 uren voltooid.

15 De reactie van een verbinding met de algemene formule ΐδ met een verbinding met de algemene formule 19 kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding in een geschikt oplosmiddel. Voorbeelden van basische verbindingen, die bij deze reactie kunnen worden gebruikt, zijn natriumhydride, kaliummetaal, natriummetaal, 20 natriumamide en kaliumamide. Oplosmiddelen, die bij deze reactie kunnen worden gebruikt, zijn bijvoorbeeld ethers zoals dioxan, diëthy-leenglycol, dimethylether, diëthylether en dergelijke, aromatische koolwaterstoffen zoals tolueen, xyleen en dergelijke, dimethylforma-mide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforyltriamide en dergelijke.

25 De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 18 tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 19 is niet specifiek beperkt en de verhouding kan op geschikte wijze gekozen worden binnen een ruim trajekt en in het algemeen wordt de laatstgenoemde gebruikt in een equimolaire hoeveelheid of 30 meer bij voorkeur 1-2 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij -50 tot 70°C, bij voorkeur bij -30°C tot kamertemperatuur en is in het algemeen in 0,5 - 12 uren voltooid.

De hydrolyse van een verbinding met de algemene formule 20 kan 35 in een geschikt oplosmiddel worden uitgevoerd door omzetting daarvan met een zure of een basische verbinding. Voorbeelden van oplosmiddelen, die bij deze reactie kunnen worden gebruikt, zijn water, methanol, ethanol, isoprcpanol en dergelijke. Zuren, die bij deze reactie kunnen worden gebruiku, zijn bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur en kO dergelijke. Basische verbindingen, die bij deze reactie kunnen -worden 8101099 -22- r -1 gebruikt, zijn bijvoorbeeld kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, na-triumwaterstofcarbonaat, kaliumhydroxide, natriumhydroxide en dergelijke. De verhouding van de hoeveelheid zure of basische verbinding tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 20 is 5 ten minste een equimolaire hoeveelheid of meer, in het algemeen een grote overmaat van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactietemperatuur is in het algemeen kamertemperatuur tot 100°C en de reactie is. in het algemeen in 0,5 - 5 uren voltooid.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 21 met 10 een verbinding met de algemene formule 9 of met een halogenerings-middel kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan de werkwijze die gebruikt is bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 8 met een verbinding met de algemene formule 9 ofmet een halogeneringsmiddel voor het verkrijgen van een 15 verbinding met de algemene formule 2a, zoals bij de werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 2.

Een aldus bereide verbinding met de algemene formule 2e kan wederkerig van de ene tot de andere worden omgezet zoals voorgesteld door de werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 10, dat 20 wil zeggen een verbinding met de algemene formule 2f met een enkele binding tussen de 3- en ^-plaatsen in het carbostyrilskelet kan worden omgezet tot een verbinding met de algemene formule 2g met een dubbele binding tussen de 3- en ^-plaatsen in het carbostyrilskelet Ί en omgekeerd (zie de reactievergelijking met fig. 10, waarin R , A, 25 B en 1 zoals hiervoor gedefinieerd zijn).

Voorts kan een verbinding met de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding ook bereid worden volgens een werkwijze zoals 1 3 voorgesteld door de reactievergelijking met fig, 11, waarin R , R , A, B, 1, X en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en plaat-30 sen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

Derhalve kan een verbinding met de algemene formule 1 volgens de onderhavige uitvinding bereid worden door omzetting van een verbinding met de algemene formule 25 met een bekende verbinding met de formule 26. Een verbinding met de algemene formule 25 wordt bereid 35 door omzetting van een verbinding met de algemene formule 2 met een bekende verbinding met de algemene formule 2k of doac omzetting van een verbinding met de algemene formule 2 met een bekende verbinding met de algemene formule 22 onder vorming van een verbinding met de algemene formule 23 gevolgd door verwijdering van de benzylgroep uit kO deze verbinding.

8101099 -23“

f J

De reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 2k en de reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 22 kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze» soortgelijk 5 als die gebruikt bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 3 bij de werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 1.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 25 met een verbinding met formule 26 wordt uitgevoerd in een geschikt inert op-10 losmiddel bij afwezigheid of aanwezigheid van een basisch condensa-tiemiddel. Voorbeelden van het oplosmiddel» dat bij deze reactie wordt gebruikt, zijn aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke, alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethylcellosolve, methylcel-15 losolve en dergelijke, pyridine, aceton, dimethylsulfoxide, dimethyl-formamide, hexamethylfosforyltriamide en dergelijke. Voorbeelden van het basische condensatiemiddel, dat bij deze reactie wordt gebruikt, zijn natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide,natrium-20 hydride, kaliumhydride, triëthylamine en dergelijke. De reactie kan gemakkelijk worden uitgevoerd door toevoeging van koperpoeder als katalysator. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 25 tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 26 is niet specifiek beperkt en kan binnen een ruim 25 trajekt gekozen worden en in het algemeen wordt de laatstgenoemde gebruikt in een equimolaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur 1-5 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de eerstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 1S0°C, bij voorkeur bij 1ÜC - 150°C. De reactie is in het algemeen 30 in ongeveer 3-30 uren voltooid.

De debenzylering van een verbinding met de algemene formule 23 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden van een gebruikelijke verwijderingsreactie van de N-benzylgroep, bijvoorbeeld kan de reactie worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een katalysator voor de 35 katalytische reduktie, zoals palladiumkool, palladiumzwart, platina-zwart of dergelijke in een geschikt oplosmiddel bij 0°C tot kamertemperatuur gedurende 0,5 - 5 uren. Voorbeelden van bij deze reactie gebruikte oplosmiddelen zijn ?/ater, een alcohol met een klein aantal koolstofatomen zoals ethanol, methanol, isopropanol of derge-40 lijke, een ether zoals dioxan, tetrahydrofuran o? dergelijke, azijn- 8101099 -2k- zuur of diergelijke. De katalysator voor de katalytische reduktie wordt in het algemeen gebruikt in een hoeveelheid van 10-50 gew»/6 met betrekking tot de verbinding met de algemene formule 23. Deze reactie kan ook worden versneld door toevoeging van een zuur, zoals 5 geconcentreerd zoutzuur als katalysator in het reactiesysteem.

Een verbinding met de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding kan ook bereid worden volgens een werkwijze met de reac- tievergelijking van fig. 12, waarin X en X respectievelijk halo- geenatomen, alkaansulfonyloxygroepen met een klein aantal koolstof- 10 atomen, arylsulfonyloxygroepen, arylsulfonyloxygroepen of hydroxyl- 1 3 groepen zijn en R , R , A, B, 1 en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en ^-plaatsen in het carbostyrilskel'et dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd.

Derhalve wordt een verbinding met de algemene formule 1 van de 15 onderhavige uitvinding bereid door reactie van een verbinding met de algemene formule 27 met een bekende verbinding met de algemene formule 28,

Wanneer een verbinding met de algemene formule 27, waarin X en 2 X halogeenatomen, alkaansulfonyloxygroepen, arylsulfonyloxygroepen 20 of aralkylsulfonyloxygroepen zijn, wordt gebruikt, wordt de reactie van de verbinding met de algemene formule 27 met een verbinding met de algemene formule 28 in het algemeen uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel bij afwezigheid of aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel. Voorbeelden van inerte oplosmiddelen zijn aroma-25 tische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke, alcoholen zoals methanol, ethanol, isopropanol, butanol of dergelijke, azijnzuur, ethylacetaat, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylfosforyltriamide of dergelijke. Voorbeelden van basische condensatiemiddelen zijn natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natrium-30 waterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat of dergelijke, metaal-hydroxiden zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide of dergelijke, metaalalkanolaten zoals natriummethanolaat, natriumethanolaat of dergelijke of een tertiair amine zoals pyridine, triëthylamine of dergelijke.

35 De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de al gemene formule 27 tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 2Ö is niet specifiek beperkt en kan binnen een ruim tra-jekt gekozen worden en in het algemeen wordt de laatstgenoemde gebruikt in een equimolaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur 1-5 kO maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de eerstgenoemde. De 8101099 i .1 -25- reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur van bG - 120°C, bij voorkeur bij 50 - 100°C en is in het algemeen in 5 -30 uren voltooid.

wanneer een verbinding met de algemene formule 27, waarin X en 5 X*- hydroxylgroepen zijn* gebruikt wordt, wordt de reactie van de verbinding met de algemene formule 27 met een verbinding met de algemene formule 23 uitgevoerd bij aanwezigheid van een dehydraterend condensatiemiddel bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel. Voorbeelden van dehydraterende condensatiemiddelen, die 10 bij de reactie kunnen worden gebruikt, zijn gecondenseerde fosforzu-ren zoals polyfosforzuur, een fosforzuur zoals orthofosforzuur, py-rofosforzuur, metafosforzuur, een fosforigzuur zoals orthofosforig-zuur, een fosforzuuranhydride zoals fosforpentoxide, een anorganisch zuur zoals zoutzuur, zwavelzuur, boorzuur, een metaalfosfaat zoals 15 natriumfosfaat, boorfosfaat, ijzer(IIl)fosfaat, aluminiumfosfaat, geactiveerd aluminiumoxide, natriumwaterstofsulfaat, Raney-nikkel en dergelijke. Voorbeelden van oplosmiddelen, die bij de reactie gebruikt kunnen worden, zijn hoogkokende oplosmiddelen zoals dimethyl-formamide, tetraline of dergelijke. De verhouding van de hoeveel-20 heid van een verbinding met de algemene formule 27 tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 28 is niet specifiek beperkt en kan binnen een ruim trajekt gekozen worden en in het algemeen wordt de laatstgenoemde gebruikt in een equimolaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur 1-2 maal de molaire hoeveelheid ten op-25 zichte van de eerstgenoemde. De hoeveelheid dehydraterend condensatiemiddel is niet specifiek beperkt en kan binnen een ruim trajekt gekozen worden, in het algemeen wordt het condensatiemiddel gebruikt in een katalytische hoeveelheid of meer, bij voorkeur 0,5 - 5 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de hoeveelheid van een verhin-30 ding met de algemene formule 27.

Bij de hiervoor vermelde reactie kan de reactie doelmatig worden uitgevoerd in een stroom inert gas, zoals koolstofdioxide of stikstofgas om oxydatie te voorkomen. De reactie kan worden uitgevoerd bij gewone druk of onder druk en kan bij voorkeur worden uit-35 gevoerd bij gewone druk. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 1C0 - 550°G, bij voorkeur bij 125 - 255°C en is in ongeveer 3-10 uren voltooid. Bij de hiervoor vermelde reactie kan een verbinding met de algemene formule 2S gebruikt worden in de vorm van een zout.

bG '.ïerkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 13, waarin 8101099 I t -26- R , A, B, 1, X en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en k- plaatsen in het carbostyr'ilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gede-1 ' 2' finieerd en X en X respectievelijk een halogeenatoom, een alkaan-sulfonyloxygroep, een arylsulfonyloxygroep of een aralkylsulfonyl-5 oxygroep zijn.

Ί

Werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 1^, waarin R 1 2 A, B, 1, X, X , X en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en k-plaatsen in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen hebben.

10 Volgens de reactievergelijking met fig, 13 wordt een verbinding met de algemene formule 2? bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 2 met een bekende verbinding met formule 30 voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 31, vervolgens omzetting van deze verbinding met een halogeneringsmiddel 15 of sulfonerend veresteringsmiddel. De reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 30 kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan de werkwijze gebruikt bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 3 bij de 20 werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 1.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 31 met een halogeneringsmiddel kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan die bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 13 met een halogeneringsmiddel volgens de werkwij-25 ze met de reactievergelijking van fig. 5.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 31 met een sulfonerend veresteringsmiddel wordt uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel bij aanwezigheid van een basisch condensatiemid-del. Voorbeelden van een sulfonerend veresteringsmiddel zijn een al-30 kaansulfonylhalogenide, bijvoorbeeld mesitylchloride, mesitylbromide, tosylchloride of dergeïijke of een arylsulfonylhalogenide of dergelijke.

Voorbeelden van inerte oplosmiddelen zijn aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen, tolueen of dergelijke, ethers, bijvoor-35 beeld dioxan, tetrahydrofuran of dergelijke, pyridine, dimethylsulf-oxide, dimethylforraamide, hexamethylfosforyltriamide of dergelijke. Eet basische condensatiemiddel is bijvoorbeeld een tertiair amine zoals triethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline of dergelijke, of natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat of ka-*f0 liumwaterstofcarbonaat.

8101099 I -1 -27-

De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 31 tot het sulfonerende veresteringsmiddel is in het algemeen ten minste 2 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 2 -4 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de eerstgenoemde, De 5 reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur van -30 tot 1Q0°C, bij voorkeur bij 0 - 50°G en is in het algemeen in ongeveer 1-15 uren voltooid.

Volgens de werkwijze met de reactievergelijking met fig. 14 wordt een verbinding met de algemene formule 27 bereid door omzet-10 ting van een verbinding met de algemene formule 2 met een bekende verbinding met de algemene formule 32. De reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een bekende verbinding met de algemene formule 32 kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan die gebruikt bij de reactie van een verbinding met de 15 algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 3 zoals bij de werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 1.

Voorts kan een verbinding met de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding ook bereid worden volgens een werkwijze volgens

O

20 een reactievergelijking met fig. 15» waarin R° een groep met de formule 53 of 54 is en r\ R^, A, 3, 1, X, x\ X^ en de koolstof-kool-stof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

Derhalve wordt een verbinding met de algemene formule 1 van de 25 onderhavige uitvinding bereid door omzetting van een carbostyrilde-rivaat met de algemene formule 36 met een bekende verbinding met de algemene formule 37. Een verbinding met de algemene formule 36 wordt bereid door reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een bekende verbinding net de algemene formule 33 of 34 voor het ver-30 krijgen van een verbinding met de algemene formule 35» gevolgd door debenzylering of deacylering van een verbinding met de algemene formule 35. De reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 33 of 34 kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, soortgelijk aan die gebruikt bij de re-35 actie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 3» zoals bij de reactievergelijking met fig. 1.

De debenzylering van een verbinding met de algemene formule 35 kan worden uitgevoerd onder de omstandigheden, die gebruikt worden 40 bij een gebruikelijke reactie voor de verwijdering van een N-benzyl- 8101099 4 . 1 -28- groep, bijvoorbeeld kan deze reactie worden uitgevoerd door een verbinding met de algemene formule 35 te verwarmen in een water bevattende oplossing van waterstofbromide. Voorts kan een deacylering van een verbinding met de algemene formule 35 worden uitgevoerd onder om-5 standigheden soortgelijk aan die gebruikt bij een hydrolyse van een verbinding met de algemene formule 20 zoals bij de reactievergelij-king met fig. 9· De reactie van een verbinding met de algemene formule 36 met een verbinding met de algemene formule 37 kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, soortgelijk aan die gebruikt bij de 10 reactie van een verbinding met de algemene formule 27 met een verbinding met de algemene formule 28 volgens een werkwijze met de re- actievergelijking van fig. 12.

Een verbinding met de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding wordt ook bereid volgens een werkwijze zoals aangegeven bij >| 15 de werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 16-, waarin B , 3 B , A, B, 1 en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaat-sen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

Een verbinding niet de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding wordt bereid door omzetting van een bekend carbostyrilderi-20 vaat met de algemene formule 38 met een bekende verbinding met de algemene formule 28. De verbinding met de algemene formule 38 wordt bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 2 met morfoline. De reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met morfoline kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze, soort-25 gelijk aan die gebruikt bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 3.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 38 met een verbinding met de algemene formule 28 wordt uitgevoerd bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel bij aanwezig-30 heid van een zuur. Voorbeelden van een bij deze reactie gebruikt oplosmiddel zijn oplosmiddelen met een hoog kookpunt zoals 1,2,3,^-tetrahydronaftaleen, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethyl-fosforyltriamide of dergelijke. Voorbeelden van bij de reactie gebruikte zuren zijn waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur 35 of dergelijke. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 38 tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 28 is niet specifiek beperkt en kan binnen een ruim trajekt gekozen worden, waarbij de laatstgenoemde in het algemeen ten minste in een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1-2 ^0 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de eerstgenoemde wordt 8101099 -29- * 4 -i gebruikt. De reactie kan in het algemeen bij 50 - 250°C, bij voor-keur bij 15C - 200 C worden uitgevoerd en is in 1 - 2m- uren voltooid.

3ij deze reactie zijn er bij een verbinding met een alkcxycar-bcnylgrcep of cyaangroep als substituent aan de gesubstitueerde fe-5 nylgroep sommige gevallen, dat deze substituenten tegelijkertijd kunnen worden omgezet tot de overeenkomstige carboxylgroepen. Voorts zijn bij deze reactie bij een verbinding met een alkoxygroep of een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen, als de substituent aan de gesubstitueerde fenylgroep sommige gevallen, dat de-10 ze substituenten tegelijkertijd kunnen worden omgezet tot de overeenkomstige hydroxylgroep.

Onder de verbindingen met de algemene formule 38, die toegepast worden bij de werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 1ö, kan een verbinding met een groep met de formule -CH=C(2 )- als het z 15 symbool A worden omgezet tot een verbinding met de formule -0^-0(2^-als het symbool A door reduktie van de eerstgenoemde verbinding. De reduktie kan worden uitgevoerd onder soortgelijke omstandigheden als toegepast bij de reduktie van een verbinding met de algemene formule 2c volgens de reactievergelijking met fig. 3.

20 Voorts kan onder de verbindingen met de algemene formule 38, toegepast bij de werkwijze volgens de reactievergelijking met fig.

16, een verbinding met een groep met de formule -C(=0)- als het symbool A worden omgezet tot een verbinding met de formule -C(OH)H- als het symbool A door reduktie van de eerstgenoemde verbinding.

25 De reduktie kan worden uitgevoerd onder soortgelijke omstandig heden als gebruikt bij de reduktie van een verbinding met de algemene formule 2a zoals volgens de werkwijze met de reactievergelijking - met fig. 2.

Een verbinding met de algemene formule 1 van de onderhavige uit- 30 vinding wordt ook bereid volgens de werkwijze voorgesteld door de re- 1 2 actievergelijking met fig. 17, waarin 2 , 2 , B, B*, 1, Z en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en if-plaatsen in het carbo-styrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

De reduktie van een verbinding met de algemene formule 1a wordt 35 uitgevoerd volgens een reduktiewerkwijze onder toepassing van een hy-drogenerend reduktiemiddel, een katalytische reduktie of dergelijke.

3ij toepassing van een reduktie door gebruik van een hydrogenerend reduktiemiddel kunnen natriumboorhydride, lithiumaluminiumhydroxide of dergelijke, bij voorkeur natriumboorhydride gebruikt worden als bO het hydrogenerende reduktiemiddel. De verhouding van de hoeveelheid 8101099 * -30- r . λ van het hydrogenerende reduktiemiddel tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 1a is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1-3 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de laatstgenoemde. De reduktie onder toepassing van een hydro-3 generend reduktiemiddel wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals water, een alcohol bijvoorbeeld methanol, ethanol, isopropanol of dergelijke of een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, diëthyl-ether of dergelijke en in het algemeen bij een temperatuur van -60 tot 30°C, bij voorkeur -30°G tot kamertemperatuur. De reduktie is in 10 het algemeen in 10 minuten tot 3 uren voltooid. Bij gebruik van li-thiumaluminiumhydride als het reduktiemiddel verdient het de voorkeur een watervrij oplosmiddel zoals diëthylether of tetrahydrofuran te gebruiken.

Bij toepassing van een katalytische reduktiewerkwijze wordt een 15 gebruikelijke katalysator voor katalytische reduktie zoals platina-oxide, palladiumzwart, palladiumkoolstof, Raney-nikkel of dergelijke gebruikt als de reduktiekatalysator. De verhouding van de hoeveelheid katalysator tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 1a is in het algemeen 0,2 - 0,5 maal de gewichtshoeveel-20 heid ten opzichte van de laatstgenoemde. De katalytische reduktie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel, bijvoorbeeld water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, diëthylether of dergelijke en in een waterstofgasstroom met een druk van in het algemeen 100 - 1000 kPa, bij voorkeur 100 - 300 kPa, onder goed schudden. De reduktie 25 wordt in het algemeen uitgevoerd bij -30°C tot het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel, bij voorkeur bij 0°C tot ongeveer kamertemperatuur.

Wanneer de katalytische reduktie wordt uitgevoerd bij een lage temperatuur van ongeveer 0°C tot kamertemperatuur onder toepassing 30 van het hydrogenerende reduktiemiddel wordt de dubbele binding tussen de 3- en ^-plaats in het carbostyrilskelet van een verbinding met de algemene formule 1a niet wezenlijk gereduceerd en een overeenkomstige verbinding met de algemene formule 1b, waarin de carbo-nylgroep aan het einde van de zijketen gereduceerd is, kan in hoofd-35 zaak worden verkregen. Bij deze reduktiereactie bij een verbinding met een halogeenatoom, een alkoxycarbonylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofato-men, een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een ni-trogroep of een cyaangroep als substituenten aan de fenylring van de ^0 gesubstitueerde fenylgroep betreffende het symbool R en eveneens 8101099 * : i -31- met een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen en een al-kynylgroep met een klein aantal koolstofatomen voor het symbool R , zijn sommige gevallen, dat deze gesubstitueerde groepen tegelijkertijd gereduceerd kunnen worden.

5 De reactie voor het verkrijgen van een verbinding met de alge mene formule 1c door reduktie van een verbinding met de algemene formule 1d kan worden uitgevoerd volgens een soortgelijke werkwijze als gebruikt bij de reactie voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 2d door reduktie van een verbinding met de alge-10 mene formule 2c zoals bij de werkwijze volgens de reactievergelij-king met fig. 3*

De dehydrateringsreactie van een verbinding met de algemene 0 formule 1b kan worden uitgevoerd volgens een soortgelijke werkwijze als gebruikt bij de dehydratering van een verbinding met de algemene 15 formule 10, zoals bij de werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 3.

De reactie voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 1c door reduktie van een verbinding met de algemene formule 1a en de reactie voor het verkrijgen van een verbinding met de 20 algemene formule 1c door reduktie van een verbinding met de algemene formule 1b kunnen worden uitgevoerd volgens een soortgelijke werkwijze als gebruikt bij de reactie voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 16 door reduktie van een verbinding met de algemene formule 15 zoals bij de werkwijze volgens de reactiever-25 gelijking met fig. S.

Onder de verbinding met de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding kan een verbinding met een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal kcol-stofatomen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal 30 koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofato-men als het symbool R (dat is een verbinding met de algemene formule 1f) bereid worden door omzetting van een verbinding met een water-stcfatoom als het symbool R (dat is een verbinding met de algemene formule 1e) met een bekende verbinding met formule 15 zoals voorge- 1 * 35 steld door de reactievergelijking met fig. 18, waarin R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, A, 3, 1, Z, X en de koclstof-koolstof-cin-kO ding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hier- 8101099

'« * I

-32- voor gedefinieerd zijn.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 1e met een verbinding met de algemene formule 19 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding in een ge-5 schikt oplosmiddel. Als basische verbinding kunnen natriumhydride, kaliummetaal, natriummetaal, natriumamide, kaliumamide en dergelijke worden toegepast. Voorbeelden van oplosmiddelen zijn een ether zoals dioxan, diëthyleenglycol, dimethylether, diëthylether of dergelijke, aromatische koolwaterstoffen zoals tolueen, xyleen of dergelijke, 10 dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforyltriamide of dergelijke. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 1e tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 19 is niet specifiek beperkt en kan binnen een ruim trajekt gekozen worden. In het algemeen wordt de laatstgenoemde ge-15 bruikt in ten minste een equimolaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur 1-2 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de eerstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 0 - 70°G, bij voorkeur 0°C tot ongeveer kamertemperatuur en is in 0,5 tot 12 uren voltooid. Bij deze reactie zijn bij een verbinding met een carboxyl-20 groep of hydroxylgroep als de substituent aan de fenylring in de gesubstitueerde fenylgroep, sommige gevallen, dat deze substituenten tegelijkertijd kunnen worden omgezet tot de overeenkomstige ester-groep of ethergroep. Bij een dergelijk geval kan de gewenste verbinding verkregen worden door hydrolyse met een zuur, zoals waterstof-25 chloride of waterstofbromide onder verwarmingsomstandigheden.

Onder de verbindingen met de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding kan een verbinding met een aminogroep als substituent aan de fenylring van de gesubstitueerde fenylgroep gemakkelijk bereid worden door reduktie van een verbinding met een nitrogroep als 50 de substituent aan de fenylring van de gesubstitueerde fenylgroep. Deze reduktie kan worden uitgevoerd volgens gebruikelijke omstandigheden voor de reduktie van een aromatische nitrogroep tot een aromatische aminogroep. Meer in het bijzonder kan een werkwijze worden toegepast, waarbij van natriumsulfiet of zwaveldioxide als reduktie-55 middel gebruik wordt gemaakt.

Onder de verbindingen met de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding kan een verbinding met een carboxylgroep als de substituent aan de fenylgroep van de gesubstitueerde fenylgroep gemakkelijk worden bereid door hydrolyse van een verbinding met een alk-kO oxycarbonylgroep met een klein aantal koolstofatomen als substituent 81010S9 -33- ; m aan de fenylring van de gesubstitueerde fenylgroep. Deze hydrolyse kan v/orden uitgevoerd onder gebruikelijke omstandigheden voor de hydrolyse van een ester, bijvoorbeeld kan de hydrolyse worden uitgevoerd bij aanwezigheid van waterstofchloride, zwavelzuur, natrium-5 hydroxide of dergelijke.

Voorts kan onder de verbindingen met de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding, een verbinding met een enkelvoudige binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet en met een substituent of zijketen, die inert is voor de dehydrogenering, v/or-10 den omgezet tot de overeenkomstige verbinding met formule 1 met een dubbele binding tussen de 3- en l·-plaatsen van de onderhavige uitvinding door dehydrogenering met een dehydrogeneringsmiddel. Ook kan * onder de verbindingen met de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding, een verbinding met een dubbele binding tussen de 3- on 13 ^-plaatsen in het carbostyrilskelet en met een substituent of zijketen, die inert is voor de katalytische reduktie, worden omgezet tot de overeenkomstige verbinding met formule 1 van de onderhavige uitvinding met een enkelvoudige binding tussen de 3- en 4-plaatsen door katalytische reduktie van deze verbinding. (Zie de werkwijze volgens 20 de reactievergelijking met fig. 19i waarin H1, A, B, 1 en Z de hiervoor vermelde betekenissen hebben).

De reduktie van een verbinding met de algemene formule 1g kan worden uitgevoerd onder soortgelijke omstandigheden als gebruikt bij een gebruikelijke katalytische reduktie. Voorbeelden van katalysato-25 ren voor deze reduktie zijn palladium, palladiumkool, platina, Baney-nikkel en dergelijke. De katalysator kan in een gebruikelijke katalytische hoeveelheid gebruikt worden. Voorbeelden van oplosmiddelen voor deze reduktie zijn methanol, ethanol, isopropanol, dioxan, te-trahydrofuran, hexaan, cyclohexaan, ethylacetaat en dergelijke. Deze 30 reduktie kan worden uitgevoerd bij gewone druk of onder druk, in het algeméén bij gewone druk tot 1000 kPa en bij voorkeur bij normale druk. De reduktietemperatuur ligt in het algemeen bij 0 tot 1G0°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot ?C°C.

De dehydrogenering van een verbinding met de algemene formule 35 1h wordt in het algemeen uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel onder toepassing van een oxydatiemiddel. Voorbeelden van het oxidatiemiddel, gebruikt voor deze reactie, zijn een benzochinon zoals 2,3-dichlcor-5,6-dicyaanbenzochinon, chlooranil(2,3,5,β-tetrachloorbenzo-chinon) of dergelijke, een halcgeneringsmiddel zoals N-croomsuccinyl-VC imide, l’-chloorsuccinylimide, broom of dergelijke. Aan de verhouding 8101099 v ' j -34- van de hoeveelheid van het oxydatiemiddel is geen enkele beperking en deze kan gekozen worden binnen een ruim trajekt en in het algemeen wordt 1-5 maal, bij voorkeur 1-2 maal de molaire hoeveelheid van het oxydatiemiddel gebruikt ten opzichte van de hoeveel-5 heid van een verbinding met de algemene formule 1h. Voorbeelden van oplosmiddelen voor deze reactie zijn ethers zoals dioxan, tetrahy-drofuran, methoxyethanol, dimethoxyethaan, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen, tetraline (een handelsmerk voor 1,2,3»4-tetrahydronaftaleen), cumeen of dergelijke, gehaloge-10 neerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan, dichloorethaan, chloroform, koolstoftetrachloride of dergelijke, alcoholen zoals butanol, amylalcohol, hexanol, polaire protische oplosmiddelen zoals azijnzuur, polaire aprotische oplosmiddelen zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforyltriamide of dergelijke. De reac-15 tie wordt in het algemeen uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 300°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 200°C en is in het algemeen in 1 - 40 uren voltooid.

Onder de verbindingen met de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding kan een verbinding met een waterstofatoom als sym-20 bool R en eveneens met een dubbele binding tussen de 3- en 4-plaat-sen in het carbostyrilskelet bestaan in een tautomeer systeem in de vorm van lactin-lactam zoals aangegeven in de reactievergelijking met fig. 20, waarin A, B, 1 en Z zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

Werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 21, waarin 1 2 7 25 S , H , S , B, B', 1, Z en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3-en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn en A' een groep is met de formule -C(=0)-, -C(0ïï)H- of-0^0(1^)0-.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 46 met een verbinding met de algemene formule 3 kan worden uitgevoerd vol-30 gens een soortgelijke werkwijze als gebruikt bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 3 bij de werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 1.

De reactie van een verbinding met de algemene formule 47 met 35 een verbinding met de algemene formule 48 kan worden uitgevoerd volgens een soortgelijke werkwijze als gebruikt bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 2a tot een verbinding met de algemene formule 2b volgens de werkwijze voorgesteld door de reactie-vergelijking met fig. 2. De reactie van een verbinding met de alge-40 mene formule 47 met een verbinding met de algemene formule 50 kan 8101099 -35- Ε Μ worden uitgevoerd volgens een soortgelijke werkwijze als gebruikt bij de reactie van een verbinding met de algemene formule 11 met een verbinding met de algemene formule 2d volgens een werkwijze voorgesteld door de reactievergelijking met fig. 6. De respectievelijke 5 reacties van verbindingen met de algemene formules 4?, 4S en 5C met een verbinding met de algemene formule 49 kunnen worden uitgevoerd onder toepassing van omstandigheden voor de reduktie van een verbinding met de algemene formule 42 zoals bij de werkwijze volgens de re-actievergelijking met fig. 2a. Een verbinding met de algemene for-10 mule k? kan ook bereid worden door sulfonering van een voorprodukt-verbinding met de formule 55» waarin R , S* en Ξ en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in. het carbostyrilske-let zoals hiervoor gedefinieerd zijn» met een verbinding met de algemene formule 9 volgens een soortgelijke werkwijze als gebruikt bij 15 de sulfonylering van een verbinding met de algemene formule 45 met een verbinding met de algemene formule 4 zoals bij de werkwijze volgens de reactievergelijking met fig. 2b.

Onder de verbindingen met de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding kan een verbinding voorgesteld door de algemene for-20 mule 1k bereid worden volgens de werkwijze voorgesteld door de reactievergeli jking met fig. 22, waarin R een waterstofatoom of een al-kylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, R', 3 en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

25 Een verbinding met de algemene formule 51» gebruikt als het uit- gangsprodukt, met inbegrip van bekende of nieuwe verbindingen wordt bereid volgens werkwijzen voorgesteld door de reactievergelijkingen met fig. 2 (reactie van een verbinding met de algemene formule 4 met een verbinding met de algemene formule 5 of 6), 2a, 2b, 9 (reactie 30 van een verbinding met de algemene formule 18 met een verbinding met de algemene formule 19) en 10. Derhalve is een verbinding, die gebruikt wordt als het uitgangsprodukt of het reagens een verbinding met een waterstofatoom in plaats van een groep met het symbool X of een acetylgroep.

35 De reactie van een verbinding met de algemene formule 51 tiet een verbinding met de algemene formule 3 kan worden uitgevoerd onder toepassing van reactie-cmstandigheden bij een Kannich-reactie. De reactie wordt uitgeveerd in een geschikt oplosmiddel bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur bij 5C - 1U0°C. gedurende 1 - 10 uren.

40 '/oorbeelden van oplosmiddelen voor deze reactie zijn alcoholen 8101099 *. . 1 -36- zoals methanol, ethanol, propanol of dergelijke, ethers zoals dioxan, tetrahydrofuran of dergelijke, alifatisohe zuren zoals azijnzuur, propionzuur of dergelijke, dimethylsulfoxide of dimethylformamide of dergelijke.

5 Formaldehyde, dat voor deze reactie wordt gebruikt, is bijvoor beeld in de vorm van formaline, paraformaldehyde, trioxan of dergelijke. De verhouding van de hoeveelheid formaldehyde en een verbinding met de algemene formule 3 tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 31 is niet specifiek beperkt en kan binnen 10 een ruim trajekt gekozen worden en in het algemeen wordt de eerstgenoemde gebruikt in ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1-3 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de laatstgenoemde.

Bij de werkwijze volgens de reactievergelijkingen met de fig.

15 2a of 2b kunnen onder de verbindingen met de algemene formule 2a' of 2a" die met één of meer halogeenatomen op de α-plaats in de groep met de formule -C(=0)-(B)^- en met een waterstofatoom als symbool X bereid worden door omzetting van een verbinding met de algemene formule 2a,M (waarin het symbool X een waterstofatoom is) met een halo-20 generingsmiddel in een geschikt oplosmiddel.

Voorbeelden van oplosmiddelen voor deze reactie zijn dichloor-methaan, chloroform, koolstoftetrachloride, benzeen, azijnzuur en dergelijke.

Voorbeelden van halogeneringsmiddelen voor deze reactie zijn N-25 broomsuccinylimide, N-chloorsuccinylimide, chloor, broom of dergelijke.

De verhouding van de hoeveelheid halogeneringsmiddel tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 2a"' is in het algemeen een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een overmaat hoe-30 veelheid.

De reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 200°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 150°C en de reactie is voltooid in 6 minuten tot 6 uren.

Onder de verbindingen met de algemene formule 1 van de onderha-35 vige uitvinding kunnen verbindingen met zure groepen gemakkelijk worden omgezet tot hun zouten door reactie met farmaceutisch aanvaardbare basische verbindingen. Tot voorbeelden van dergelijke basische verbindingen behoren natriumhydroxide, kaliumhydroxide, calciumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat en dergelijke. kO Voorts kunnen onder de verbindingen met de algemene formule 1 8101099 -37- t * van de onderhavige uitvinding verbindingen met een basische groep gemakkelijk worden omgezet tot hun zuuradditiezouten door reactie met farmaceutisch aanvaardbare zuren. Tot voorbeelden van dergelijke zuren behoren anorganische zuren zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosfcr-5 zuur, waterstofbromide en dergelijke, organische zuren zoals oxaalzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, benzoëzuur en dergelijke.

De gewenste verbindingen, zoals bereid volgens de methoden bij de hiervoor vermelde verschillende reactiewerkwijzen, kunnen gemak- 10 kelijk worden afgescheiden en gezuiverd volgens de gebruikelijke scheidingsmethoden zoals oplosmiddelextraktie, verdunning, herkris- tallisatie, kolomchromatografie en preparatieve dunne-laag-chroma- 0 tografie.

Verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten ook hun op-15 tische isomeren.

Voor antihistaminemiddelen kunnen verbindingen met de algemene formule 1 gebruikt worden in de vorm van een farmaceutisch preparaat tezamen met gebruikeli jke farmaceutisch aanvaardbare dragers. De voorbeelden van de dragers, die gebruikt worden, hangen af van de ge-20 wenste vorm van het farmaceutische preparaat met inbegrip van verdun-ningsmiddelen of versnijdingsniddelen zoals vulstoffen, verdunnings-middeleh, bindmiddelen, bevochtigingsmiddelen, middelen voor het doen uiteenvallen, oppervlak-actieve middelen en glijmiddelen.

Sr is geen bijzondere beperking gemaakt voor de toedienings-25 eenheidsvormen en de verbindingen kunnen gekozen worden in elke gewenste eenheid als antihistaminemiddelen en tot gebruikelijke eenheidsvormen behoren tabletten, pillen, poeders, vloeistoffen, suspensies, emulsies, granules, capsules, suppositoria, injekties (oplossingen en suspensies) en zalven. Met het doel tot het vormen van 30 tabletten kunnen dragers, die op grote schaal op dit gebied gebruikt worden, eveneens worden gebruikt, bijvoorbeeld versnijdingsmiddelen zoals lactose, sucrose, natriumchloride, glucose-oplossing, ureum, zetmeel, calciumcarbonaat, kaolien, kristallijn cellulose, kiezel-zuur, bindmiddelen zoals water, ethanol, propanol, siroop, glucose, 35 zetmeeloplossing geleringsoplossing, carboxymethylcellulcse, schellak, methylcellulose, calciumfosfaat en polyvinylpyrrolidon, middelen voor het doen uiteenvallen zoals gedroogd zetmeel, natriumalgi-naat, agar-agar-pceder, laminaliapoeder, natriumwaterstofcarbonaat, calciumcarbonaat, Tweens, natriumlaurylsulfaat, stearinesuurmonogly-^0 ceride, zetmeel, lactose, desintegratieremmer zoals sucrose, steari- 81 010 99 ' -38- * t ' ne, cacaoboter, gehydrogeneerde olie, absorptieversnellers zoals een kwaternaire ammoniurabase, natriumlaurylsulfaat, bevochtigingsmidde-len zoals glycerol van zetmeel, adsorptiemiddelen zoals zetmeel, lactose, kaolien, bentoniet, colloïdaal kiezelzuur, glijmiddelen zoals 5 gezuiverde talk, stearinezuurzout, boorzuurpoeder, macrogol, vast polyethyleenglycol. In het geval van tabletten kunnen deze verder bekleed worden met de gebruikelijke bekledingsprodukten voor de vervaardiging van met suiker beklede tabletten, met een gelatinefilm beklede tabletten, tabletten bekleed met maagzuur resistente bekle-10 dingen, tabletten bekleed met films of dubbel-gelaagde tabletten of veel lagen bevattende tabletten.

Met het doel voor het vormen van pillen kunnen dragers, die op dit gebied bekend zijn worden gebruikt, bijvoorbeeld versnijdingsmid-delen zoals glucose, lactose, zetmeel, cacaoboter, gehydrogeneerde 15 plantaardige oliën, kaolien en talk, bindmiddelen zoals arabische gompoeder, tragacantpoeder, gelatine en ethanol, desintegratiemidde-len zoals laminaria en agar-agar.

Met het doel tot het vormen van suppositoria kunnen dragers, die op dit gebied bekend zijn, gebruikt worden, zoals bijvoorbeeld 20 polyethyleenglycolen, cacaoboter, hogere alcoholen, esters van hogere alcoholen, gelatine en ten dele gesynthetiseerde glyceriden.

Met het doel tot het vormen van injektiepreparaten worden oplossingen of suspensies gesteriliseerd en deze zijn bij voorkeur isotoon ten opzichte van bloed. Bij de bereiding van injektieprepa-25 raten kunnen alle op dit gebied gebruikelijke dragers worden gebruikt, bijvoorbeeld water, ethanol, propyleenglycol, geëthoxyleerde isostea-rylalcohol, gepolyoxyleerde isostearylalcohol, polyoxyethyleensorbi-tol en sorbitanesters. In deze gevallen kunnen geschikte hoeveelheden natriumchloride, glucose of glycerol worden toegevoegd aan de 30 gewenste preparaten om deze isotoon te maken. Voorts kunnen de gebruikelijke oplosmiddelen, buffers, analgetische middelen, conserveermiddelen worden toegevoegd alsmede kleurstoffen, conserveermiddelen, parfums, kruiderijen, zoetstoffen en andere geneesmiddelen indien noodzakelijk in de gewenste preparaten.

35 Met het doel preparaten te maken in de vorm van pasta's en crèmes kunnen verdunningsmiddelen, die op dit gebied gebruikt worden, eveneens gebruikt worden, bijvoorbeeld witte vaseline, paraffine, glycerol, cellulosederivaten, polyethyleenglycolen, polysiloxa-nen en bentoniet.

JfO De hoeveelheid van de verbindingen met de algemene formule 1 of 8101099 -39- j * hun zuuradditiezouten aanwezig in de antihistaminemiddelen is niet specifiek beperkt en deze hoeveelheid kan op geschikte wijze gekozen worden binnen een ruim trajekt, maar gewoonlijk verdient 1 - 70 gew.

é van het gehele preparaat de voorkeur.

5 De hiervoor vermelde antihistaminemiddelen en middelen voor het regelen van het centrale zenuwstelsel kunnen in verschillende vormen gebruikt worden afhankelijk van het doel zonder enige beperking. Bijvoorbeeld worden tabletten, pillen, oplossingen, suspensies, emulsies, granules en capsules oraal toegediend en injektiepreparaten 10 worden intraveneus afzonderlijk of gemengd met injektietransfusies zoals glucose-oplossingen en aminozuuroplossingen toegediend; indien noodzakeiijk worden de injektiepreparaten intramusculair, intracu-taan, subcutaan of intraperitoneaal toegediend. Suppositoria worden toegediend in het rectum en zalven worden toegediend door aanbrengen.

15 De dosering van de onderhavige antihistaminemiddelen wordt op geschikte wijze gekozen afhankelijk van het gebruik, het doel en de symptomen en gewoonlijk kan het farmaceutische preparaat, dat 40 ^ug - 2 mg/kg.dag van de verbinding met de algemene formule 1 of een zuuradditiezout daarvan bevat, 3-4 maal per dag worden toegediend.

20 Voorbeeld van de bereiding van tabletten 1.

Onder toepassing van een gebruikelijke methode werden tabletten met de volgende formulering vervaardigd.

6-{l-oxo-4-(4-fenyl-1-piperazinyl)- 10 mg butyl}-3,^-dihydrocarbostyril 25 maïszetmeel 127 mg magnesiumstearaat 18 mg lactose 45 mg

Totaal 200 mg.

Voorbeeld van de vervaardiging van tabletten 2.

30 Onder toepassing van een gebruikelijke methode werden tabletten met de volgende samenstelling vervaardigd.

6- fl-oxo-4-[4-(2-chloorfenyl)-1-pipe-razinyljbutylj-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg maïszetmeel 132 mg 35 magnesiumstearaat 18 mg lactose 45 mg

Totaal 200 mg.

Voorbeeld van de vervaardiging van tabletten 3.

Onder toepassing van een gebruikelijke methode werden tabletten 4C met de volgende formulering vervaardigd.

8101099 -ΛΟ- Μ- ' S , 6-[l-Hydroxy-4-(4-fenyl-1-piperazinyl)- 5 mg butyl]-3i^f-dihydrocarbostyril maïszetmeel 132 mg magnesiumstearaat 18 mg 3 lactose b5 mg

Totaal 200 mg.

Voorbeeld van de vervaardiging van tabletten 4.

Onder toepassing van een gebruikelijke methode werden tabletten met de volgende formulering vervaardigd.

10 6-[4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]- 3iif-dihydrocarbostyril 10 mg maïszetmeel 127 mg * magnesiumstearaat 1o mg lactose k5 mg 15 Totaal 200 mg.

Voorbeeld van de vervaardiging van tabletten 5.'

Onder toepassing van een gebruikelijke methode werden tabletten met de volgende formulering vervaardigd.

6-2-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-20 1-propeny 1^-3^-dihydrocarbostyril _ 5 mg maïszetmeel 132 mg magnesiumstearaat 18 mg lactose k3 mg

Totaal 200 mg.

25 Voorbeeld van de vervaardiging van tabletten 6.

Onder toepassing van een gebruikelijke methode werden tabletten met de volgende formulering vervaardigd.

6-[ 1 -oxo-4—( *f-f enyl-^t—hydroxy-1 -piperidyl]-3,4-dihydrocarbostyril 10 mg 30 maïszetmeel 127 mg magnesiumstearaat 18 mg lactose k5 mg

Totaal 200 mg.

Voorbeeld van de vervaardiging van tabletten 7.

35 Onder toepassing van een gebruikelijke methode werden tabletten met de volgende formulering vervaardigd.

6-[ 1-Hydroxy-3“(if-“benzyl-1-piperidyl)-propyl]-3i^-dihydrocarbostyril 5 mg maïszetmeel 132 mg kO magnesiumstearaat 10 mg lactose k3 mg

Totaal 200 mg.

8101099 -4ι- i “

Elke verbinding vocrgesteld door de algemene formule 1 bij de onderhavige uitvinding heeft een geringe toxiciteit en kan doelmatig gebruikt werden als werkzaam bestanddeel in een farmaceutisch preparaat.

5 3e farmacologische activiteiten van verbindingen met de algeme ne formule 1 van de onderhavige uitvinding werden bepaald volgens proefmethoden zoals hierna toegelicht met de volgende resultaten.

De verbindingen, die bij deze proeven werden gebruikt zijn de volgende.

10 Verbindingen van de onderhavige uitvinding (nrs 1 - 32).

Verbinding nr. Naam van de verbinding 1 6-[1-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]- 3, 4-dihydrocarbostyril 13 2 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.monohydroehloride 3 6-{1-oxo-4-[4-(2-chlo or feny1)-1-piperazinyl]- butylj-3,4-dihydrocarbostyril.monohydrochlo-ride.monohydraat 20 4 6-|l-oxo-2-[4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl]- butylj-carbostyril 5 6- {1-hydr oxy-4-[4-(3-chlo or fenyl)-1-pipe ra- zinyl]butyl|-3i4-dihydrocarbostyril 5 6-«[l -hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylfenyl)-1- 25 piperazinylJ-propyl}-3,4-dihydrocarbostyril 7 6-{l-oxo-3-[4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinylj- propylj-3,4-dihydrocarbostyril.monohydrochlo-ride 8 ó~[3-[4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinylj-1- 30 propenyl^-3,4-dihydrocarbostyril 9 6—[3-[4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1- propenyl^—3,4-dihydrocarbostyril 10 6-|*3-[4-( 3-methylf enyl )-1-piperazinyl]-1- propenylj-3,4-dihydrocarbostyril 35 11 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)-1-butenylj-3,4- dihydrocarbostyril 12 6-{4-[4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1- buten yl}-3,4-dihydr ocarbostyril 13 6-^3-[4-(4-chloorfenyl)-1-piperazinyl)-1- 40 propenyl]--3,4-dihydrocarbostyril 14 6--[4-[4-( 2-chlcorfenyl)-1-piperazinylj- butviy-3,4-dihydrocarbostyril 81 O 1099 -hz- •jr -l

Verbinding nr. Naam van de verbinding 15 6-{3-]3-(2-ethoxyfenyl)_1-piperazinyl]-butyl}- 3i4-dihydrocarbostyril 3 16 6-|3-[^-(2-eth.oxyfenyl)-1-piperazinyl]- propylj--3»ii—dihydrocarbostyril 17 6-(3-(^-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]- propyl}-3»^-dihydrocarbostyril 18 6-[3-(Λ-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-31 10 dihydrocarbostyril 19 -(2-methoxyf enyl )-1 -piperazmyl] -1 - piperazinyl]-1-propenyl| -3i*f-dihydrocarbo-styril 20 1-methyl-6-[-1-oxo-3-(^-fenyl-1-piperazinyl)- 15 propyl]-3iif-dihydrocarbostyril.monoöxalaat 21 1-benzyl-6- 3-[^-(3-methylfenyl)-1 -piperazi- nylJ-1-propenyl -3»4-dihydrocarbostyril.mono-oxalaat 22 5-[3-(^- fenyl-1-piperazinyl)-propyl_|-3i 20 dihydrocarbostyril.monohydrocbloride 23 6-{3-[if-(i+-methylfenyl)-1.2,5*6-tetrahydro- pyridyl]-1 -propenyl}-3i^-dihydrocarbostyril 2k 6-[ 1-oxo-3-(^-benzyl-1 -piperidylpropyl]-3ii)— dihydrocarbostyril 25 25 6-^1-oxo-4-[^f-(4-chloorfenyl)-1,215i6-tetra- hydropyridyl]-butyl}-3? ^-dihydrocarbostyril 26 6-{l-oxo-3-[^-(^-methylfenyl)-1,2,5iö-tetra- hydr opyr idyl ]propylj-3, ^-dihydrocarbostyril 27 6-{3-[4 -(2-methoxyfenyl)-1,2,5 «6-tetrahydro- 30 pyridyl]-1-propenylj -3<^-dihydrocarbostyril.

monoöxalaat 28 6-[l-oxo-if-(if-fenyl-1,2,5ï6-tetrahydropyri- dyl)butylJ-31^-dihydrocarbostyril 29 6-{3-0-(2 -methoxyfenyl)-1-piperidyl]propyl}· - 35 3,4-dihydrocarbostyril.monoöxalaat 30 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-carbosty- ril· 31 6-{if-[if-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1- butenyl}-carbostyril A-0 32 o-'^1-hydroxy-2-[if-(3“Chloorf enyl )-1-pipera zinyl Jbutyl}-carbos tyril.

8101099 -43- . % *

Referentieverbinding.

Chloorpromazine[2-chloor-N,N-dimethyl-1OH-fenothiazine-1O-pro-panaminej werd gebruikt als referentieverbinding.

(A)·Halothane anesthesie verhogende activiteit.

5 Mannelijke muizen van de ddy-stam met een lichaamsgewicht van 20 g werden gebruikt. Eén proefgroep omvat 10 muizen. Een waterige suspensie van arabische gom van de proefverbinding (80 mg van een te onderzoeken verbinding en 1 g arabische gom/100 ml fysiologische NaCl-oplossing) werd aan elke muis oraal toegediend met een dose-10 ring van 16 mg proefverbinding/kg lichaamsgewicht. Eén uur na de toediening werd elke muis in een gasademhalingsruimte (13 x 13 x 24 cm) geplaatst en zuurstofgas, dat h% Halothane bevatte (2-broom-2-chloor-1,1,1-trifluorethaan) werd in de ruimte gestroomd met een snelheid van 2 1/min. gedurende 3 minuten. Een geanesthetiseerde muis werd uit 15 de ruimte genomen en de tijd tussen het optreden van anesthesie tot ontwaken werd gemeten door de herstelreflex als de index. Aan muizen van de controlegroep werd een 1-procentige oplossing van arabische gom in fysiologisch zout oraal toegediend bij een dosering van 0,1 ml/kg lichaamsgewicht. [Referentie: K.J. Turnbull en J.iV. 7/atkins: 20 3r. J. Pharmacol., 58, (1976) 27-35].

De resultaten zijn in tabel A opgenomen.

Tabel A.

Verbinding nr. Tijd (minuten) 1 13,3 25 2 11,5 3 8,0 4 9,7 5 13,0 6 8,2.

3G (3) Activiteit voor het remmen van het springgedrag bij muizen opgewekt door methamfetamine en L-DOFA.

Afzonderlijke mannelijke muizen van de ddy-stam met een lichaamsgewicht van 17 - 25 g werden gebruikt. De muizen werden 24 uren gevast. Een proefgroep omvatte 6 muizen. Een te onderzoeken ver-35 binding werd oraal toegediend. 1½ Minuten na de toediening werden 4 mg/kg methamfetamine d-N-a-dimechylfentylamine intraperitoneaal toegediend, voorts werden 15 minuten na de toediening van methamfetamine 400 mg/kg L-DCFA intraperitoneaal toegediend. 60 Minuten na de toediening van L-DCFA, [3-(3,4-^dihydrcxyfenyD-alaninej werd de 40 muis in een glazen beker met een inhoud van 2 liter geplaatst en het 8101099 - * -44- aantal sprongen van de muis werd geregistreerd. De activiteit voor het remmen van het ^ringgedrag van de proefverbinding werd als positief beoordeeld wanneer het aantal sprongen uitgevoerd door de behandelde muis 10 of minder telde. De activiteit voor het remmen van het 5 springgedrag van de proefverbinding werd als negatief beoordeeld wanneer het aantal uitgevoerde sprongen door de behandelde muis meer dan 10 bedroeg. De effektieve dosering (ED^Q-waarde: mg/kg) van de proefverbinding, waarbij 3 muizen positief waren van 6 van één proefgroep, werd berekend. Het aantal sprongen uitgevoerd door de muis, die een 10 fysiologische zoutoplossing had ontvangen als referentie bedroeg 150 - 200 per uur [zie H. Lal, F.C. Colpaert, P. Laduron, European J. Pharmacol., 3Ó, (1975) 113-116]

De resultaten zijn in tabel B opgenomen.

Tabel B, 15 Verbinding nr. ED^-waarde (mg/kg) 1 1,35 2 1,52 3 1,03 k 4,05 20 5 1,95 7 1,34 8 1,02 9 0,12 10 6,02 25 11 1,60 12 0,056 13 4,16 l/f 3,23 15 0,39 50 16 0,24 18 0,34 Ί9 0,79 25 9,56 26 10,32 55 27 1,25 28 8,89 29 2,01 30 0,56 31 0,14 32 4,86 8101099 i * -45-

Tabel 3. (vervolg)

Verbinding nr. EDc«-waarde (mg/kg) ~ 30_ chloorpromazine 7,60.

(G) Activiteit voor het antagoneren van epinefrine bij de muis.

5 Afzonderlijke mannelijke muizen van de ddy-stam met een li chaamsgewicht van 17 - 20 g werden gebruikt. De muizen werden 2b uren gevast. Eén proefgroep bestond uit 10 muizen. Een te onderzoeken verbinding werd oraal toegediend. Eén uur na de toediening werden bQ mg/kg epinefrine intraperitoneaal toegediend. Het aantal over-10 levende muizen 2b uren na de toediening van epinefrine en het aantal dode muizen werd geregistreerd en de dosering van de proefverbinding, die de helft van de dieren deed overleven werd' berekend (ED-^-waarde: 50 mg/kg). Alle 10 muizen, die een fysiologische zoutoplossing ontvingen als referentiegroep waren binnen enkele minuten na de toediening 15 van epinefrine dood, [zie Loew, Ξ.3. en Micetich, A., J. Pharmacol.

Exp. Ther., 93, (1948) 434.-443],

De resultaten zijn in tabel G opgenomen.

Tabel C.

Verbinding nr. ED^-waarde (mg/kg) 20 1 3,05 2 4,02 3 6,12 9 0,005 11 4-8 25 12 0,005 15 0,71 16 0,02 17 0,29 18 0,21 50 19 0,1 . chloorpromazine 10,6.

(D) Activiteit van de palpebral ptosis-proef bij de muis. Afzonderlijke mannelijke muizen van de ddy-stam met een lichaamsgewicht van 1ö - 20 g werden gebruikt. De muizen werden 24 uren ge-55 vast. Eén proefgroep bestond uit 10 muizen. De te onderzoeken verbinding werd oraal toegediend in een dosering van 64 mg/kg. Eén uur na de toediening werd de toestand van de palpebral ptosis van de muis waargenomen en gewaardeerd op basis van het volgende waarderings-systeem. De gemiddelde waarde werd berekend uit de waarderingen van 4C 10 muizen.

8101099 * ' t -46- [C.J.E. Nieraegeers en P.A.J. Janssen: Arzneim.Forsch. (Drug Hes.), 24* (1), (1974) 45-52].

Waardering · Mate van palpebral ptosis 8 ogen volledig dicht 5 6 ogen enigszins open 4 half open ogen 2 ogen enigszins gesloten 0 wijd open ogen.

De resultaten zijn in tabel D opgenomen.

10 Tabel D.

Verbinding nr. Verkregen waardering (gem. waarde) 1 1,6.7 2 4,5 3 2,0 15 4 2,33 7 1i33.

(E) Antihistamine-activiteitsproef.

Als onderzoekmethode voor het bepalen van de antihistamine-acti-viteit van een verbinding in vitro is een methode van toepassing van 20 een verwijderd ileum van een cavia algemeen aanvaard. De antihista-mine-activiteitsbepaling van de onderhavige verbindingen werd uitgevoerd volgens deze methode als volgt:

Een mannelijke cavia met een lichaamsgewicht van 300 - 500 g werd gedood door aderlaten. Een ileum met een lengte van 15 cm, dat 25 verwijderd was uit het ileocecale gebied werd gedompeld in een oplossing volgens Tyrode ( die bereid was uit 8,0 g NaCl, 0,2 g KC1, 0,2 g CaCl2, 1,0 g glucose, 1,0 g NaHCO^, 0,065 g NaHPO^H^ en 0,2135 g MgCl2.6H20 tot 1000 ml in totaal volume aangevuld door toevoeging van water). Vervolgens werd het ileumweefsel gesneden tot 30 een lengte van 2,5 - 3*0 cm en gesuspendeerd in een orgaanbad, dat gevuld was met 30 ml Tyrode-oplossing. Het orgaanbad werd op een temperatuur van 36°C gehouden en een gemengd gas bestaande uit 5% C02 en 95¾ 02 werd in het bad geblazen. 10 Minuten na het inblazen werd 10-6M histamine aan het bad toegevoegd om de gevoeligheid van 35 het weefsel te onderzoeken en een reactiekromme (controle) met betrekking tot de histaminedosering werd verkregen. Nadat de dosering van de histamine-reactiekromme (controle) constant was geworden wer--6 den 10 g/ml van een te onderzoeken verbinding aan het bad toegevoegd en voorts werd histamine 5 minuten later toegevoegd voor het 40 verkrijgen van een doserings-reactiekromme. Herroeping van de isoto- 8101099 -47- t * ne toestand werd geregistreerd op een schrijvende registratie-inrich-ting door een isotone overdrager (TD-112S vervaardigd door Nihon KodenJ. De antihistamine-activiteit van de proefverbinding vsrerd bepaald· als pA2~wa.arde volgens de ,rVan Rossam"-methode [_J.M. Van Ros-5 sam: Arch. Inst. Fharmacodyn. Iher., 143, (19^3) 299] uitgedrukt als de maximum retraktie van ileum veroorzaakt door histamine getoond bij de controlekromme 100¾ is. De resultaten zijn in tabel E opgenomen.

Tabel 5.

Verbinding nr.

10 20 7,58 21 7,31 22 ' 7,01 23 7,81 24 7,23.

15 (F) Acute toxiciteits-proef.

Elk van de volgende verbindingen met de algemene formule van de onderhavige uitvinding werd oraal toegediend aan mannelijke ratten voor het bepalen van de acute toxiciteit (LDj-q mg/kg).

De resultaten zijn in tabel F opgenomen.

20 Tabel F.

Verbinding Acute toxiciteit Verbinding Acute toxiciteit nr. (LD30 msAs) nr. ^LD50 ras/ks) 1 500 17 5C0 2 500 18 500 25 3 500 19 5C0 4 500 20 5C0 5 500 21 500

é 500 22 5CC

7 500 23 5CC

30 8 5C0 24 500 9 500 25 500 10 500 26 500 11 500 27 5cc 12 500 28 500 35 13 500 29 500 14 500 30 500 15 500 31 500 16 500 32 500 .

De onderhavige uitvinding zal meer in het bijzonder '"orden tce-40 gelicht deer middel van de volgende voorbeelden, waarin de oereidins 8101099 -48- ‘ * r van de verbindingen toe te passen voor de uitgangsprodukten zullen worden aangegeven als referentievoorbeeld en de bereiding van de beoogde verbindingen zullen worden aangegeven als voorbeelden. Referentievoorbeeld 1, 5 120 ral y-chloorbutyrylchloride en 1o0 g verpoederd watervrij aluminiurachloride werden in 300 ml koolstofdisulfide gesuspendeerd.

De suspensie werd onder terugvloeiing verhit en een andere suspensie van 29Λ g 3i^-dihydrocarbostyril in 100 ml koolstofdisulfide werd druppelsgewijze toegevoegd aan de eerste suspensie in één uur en de 10 reactie werd ^ uren voortgezet terwijl onder terugvloeiing werd verhit. Nadat de reactie voltooid was werd het reactiemengsel in ijswater gegoten en de gevormde neerslagen werden* door filtratie verzameld, met water en met ether gewassen. Vervolgens werden de gewassen neerslagen herkristalliseerd uit aceton, waarbij 25,5 g 6-(4-15 chloor-1-oxobutyl)-3,^-dihydrocarbostyril in gele naaldachtige kristallen werden verkregen. Smeltpunt: 158 - 160°C.

Referentievoorbeeld 2.

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 1 wordt 6-chlooracetylcarbostyril in kleurloze naaldachti-20 ge kristallen verkregen. Smeltpunt: 233-23^ °'C (uit methanol-chloroform).

Referentievoorbeeld 3.

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 1 werd 1-methyl-6-( β-chloorpropionyl )-3^-dihydrocarbosty-25 ril verkregen in kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 121 -123°C (uit isopropanol).

Referentievoorbeeld k, 2,0 g 6-( 1-0xo-zf-chloorbutyl)-3ii+-dihydrocarbostyril werden met 100 ml methanol gemengd en het mengsel werd bij kamertemperatuur ge-30 roerd. Vervolgens werd 1,0 g natriumboorhydride geleidelijk aan het mengsel toegevoegd. Nadat het reactiemengsel 2 uren bij kamertemperatuur was geroerd werd methanol door destillatie onder een verminderde druk verwijderd. Het residu werd met chloroform geëxtraheerd en de chloroformlaag werd met water gewassen en gedroogd. Chloroform 35 werd door destillatie onder verminderde druk verwijderd, waarna het aldus verkregen residu werd herkristalliseerd uit ethanol-water, waarbij 1,2 g 6-(1-hydroxy-4-chloorbutyl) -3,4-dihydrocarbostyril in kleurloze naaldachtige kristallen werden verkregen. Smeltpunt: 120 -121°C. ko 8101099 -49- « *

Heferentievoorbeeld 5» 4,0 g 6-(4-Chloor-1-oxobutyl)-3i4-dihydrocarbostyril -.verder, in 200 ml methanol verdeeld en de suspensie werd bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werden 2,0 g natriumbcorkydride geleidelijk aan 5 de suspensie toegevoegd en de reactie werd één uur voortgeset. Vervolgens werden 3 ral geconcentreerd zoutzuur aan het reactiemengsel toegevoegd en het mengsel werd geconcentreerd onder een verminderde druk bij verhitting onder terugvloeiing voor het verkrijgen van een residu. Het residu werd geëxtraheerd met chloroform en de chloroform-10 laag werd met water gewassen en gedroogd. Vervolgens werd chloroform door destillatie onder verminderde druk verwijderd, waarbij een residu werd verkregen en het residu werd uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 2,4 g 6-(4-chloor-1-buter.yl)-3,4-dihydrocarhostyril in gele naaldachtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 153 - 155°C.

15 Heferentievoorbeeld 6.

14,4 g 3»4-Dihydrocarbostyril en 1C g y-butyrolacton werden in 12C g polyfosforzuur gemengd en 10 uren bij 80 - 90°C geroerd. Ket reactiemengsel werd in 300 ml ijswater gegoten en werd één nacht bewaard. Vervolgens werden de aldus gevormde neerslagen door filtratie 20 verzameld en met water gewassen, daarna uit ethanol-ethylacetaat herkristalliseerd, waarbij 9»5 g 6-(4-hydroxy-1-cxobutyl)-3,4-dihy-drocarbostyril vérkregen werden met een smeltpunt van 175 - 17ó°C in kleurloze prisma-achtige kristallen. Vervolgens werden 5 g 6—(4— hydroxy-1-oxobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 0,5 g palladiumzwart 25 in 160 ml ethanol gemengd en het mengsel werd aan een katalytische reduktie onderworpen onder 300 kPa waterstofgas bij éO°C gedurende 6 uren. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld en 1 ml geconcentreerd zoutzuur werd daaraan toegevoegd. Verder werd het reactiemengsel onderworpen aan een katalytische reduktie gedurende 6 uren onder 30 300 kra waterstofgas. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de moederloog werd onder een verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd uit ligroxne herkristalliseerd, waarbij 3»2 g 6-(4-hydroxybu-tyl)-3,4-dihydrocarbostyril met een smeltpunt van 133 - 134°C verkregen werden. Vervolgens werden 3-2 g 6-(4-hydroxybutyl)-3-4-dihydro-35 carbostyril en 5 “1 thionylchloride in 50 ml chloroform gemengd en het mengsel werd 24 urer. bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd. Vervolgens werd het residu herkristalliseerd uit ligroxne, 'waarbij 1-8 g c-(4-chlcorbutyl)-3-4-dihydrccarbcstyril met een smeltpunt van 1*9 - 121 C 40 in kleurloze prisma-achtige kristallen verkregen werden.

8101099 Η » -50-

Heferentievoorbeeld 7.

2,8 g 6-(4-Chloor-1-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 2,1 g natriumjodide werden in 40 ml dimethylformamide gemengd en het mengsel werd één uur bij 50°C geroerd. Vervolgens werden aan het reactie-5 mengsel 2,0 g morfoline en 2,0 ml triëthylamine toegevoegd en er werd één uur bij 50°C geroerd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een residu werd verkregen en 30 ml van een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water werd daaraan toegevoegd en geroerd. Vervolgens werden de onop-10 losbare bestanddelen, die in het mengsel zijn gevormd, door filtratie verzameld en met water gewassen en vervolgens uit ethanol her-kristalliseerd, waarbij 2,2 g 6-(if-morfolino-1‘-butenyl)-5,4-dihydro-carbostyril verkregen werden met een smeltpunt van 136 - 139°C in kleurloze naaldachtige kristallen. Vervolgens werden 2,2 g 6-(4-15 morfolino-1-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 0,2 g platinazwart in 100 ml ethanol gemengd en onderworpen aan een katalytische reduktie onder 300 kPa waterstofgas bij kamertemperatuur gedurende 5 uren. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de moederloog werd geconcentreerd onder een verminderde druk, waarbij een residu werd verkregen. Het 20 residu werd herkristalliseerd uit ligroïne-benzeen, waarbij 1,8 g 6-(4-morfolinobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril verkregen werden in kleurloze schilferachtige kristallen. Smeltpunt: 130 - 132°C. Referentievoorbeeld 8.

2,3 g 6-(3-Chloor-1-propenyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,0 g 4-25 benzylpiperazine en 2,0 ml triëthylamine werden in 50 ml dimethylformamide gemengd en het mengsel werd 3 uren bij 50°C geroerd. Het reactiemengsel werd in een mengsel van 50 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en 50 ml van een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gegoten en de or-30 ganische laag werd met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen en gedroogd, waarna chloroform door destillatie werd verwijderd, waarbij een residu werd verkregen. Het residu werd herkristalliseerd uit ethanol-water, waarbij 2,1 g 6-[3-(4-benzylpiperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril met een 35 smeltpunt van 151 - 153°C als kleurloze, naaldachtige kristallen verkregen werden. Vervolgens werden 2,1 g 6-[3-(4-benzylpiperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 0,2 g platinazwart en 2 ml geconcentreerd zoutzuur gemengd met 100 ml ethanol en het mengsel werd aan een katalytische reduktie onderworpen onder 300 kPa waterstof-40 gas bij kamertemperatuur gedurende 5 uren. Het reactiemengsel werd 8101099 -51- t e gefiltreerd en de moederloog werd geconcentreerd, waarbij een residu werd verkregen. Het residu werd uit methanol herkristalliseerd, waarbij 1,8 g 6-(3-piperazinopropyl)-3,4-dihydrocarbostyrildihydrcchlc-ride in kleurloze naaldachtige kristallen verkregen werden. Smelt-5 punt; 275 - 278°C (ontleed).

Heferentievoorbeeld 9« 2,5 g 6-(4-Chloor-1-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 2,5 g DDQ (2,3-dichloor-5»6-dicyaanbenzochinon) werden in l60 ml dioxan gemengd en het mengsel werd 6 uren onder terugvloeiing verhit. Yer-1Q volgens werden 1,1 g DDQ aan het reactiemengsel toegevoegd en het mengsel werd 3 uren onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd gekoeld en de aldus gevormde neerslagen werden door filtratie verwijderd en de moederloog werd onder een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een residu werd verkregen. Het residu werd opge-15 lost in een mengsel van 100 ml chloroform met 5 ral methanol en de oplossing werd door een silicagelkolom geleid ter verwijdering van niet-omgezet DDQ. Het residu werd uit methanol herkristalliseerd, waarbij 1,6 g 6-(4-chloor-1-butenyl)carbostyril in gele naaldachtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 215 - 21Ö°C.

20 Referentievoorbeeld 10.

20 g 6-(3-Chloorpropicnyloxy)-3*4-dihydrocarbostyril, 60 g verloederd watervrij aluminiumchloride, 6 g natriumchloride en 6 g ka-liumchloride werden met elkaar gemengd en het mengsel werd door verhitting gesmolten en één uur bij 150 - 170°C geroerd. Het reactie-25 mengsel werd in ijswater gegoten en één nacht bewaard, waarbij kris-tallijne precipitaten werden verkregen. De precipitaten werden door filtratie verzameld, met 'water gewassen en gedroogd en daarna herkristalliseerd uit methanol, waarbij 12 g 6-hydroxy-7-(3-chloorpro-picnyl)-3,4-dihydrocarbostyril in witte kristallen verkregen werden.

30 Elementairanalyse voor C^H^^O^N Cl (253,69). (smpt. 205-203°C)

Berekend: C 56,82, H 4,77, N 5»52 gevonden: C 56,98, H 4,51, N 5,44.

Referentievoorbeeld 11.

5,06 g 6-Hydroxy-7-(3-ehloorpropionyl)-3,4-dihydrccarbostyril 35 en 1,8 g watervrij pyridine werden met 50 ml dimethylformacide gemengd. Vervolgens werd het mengsel met ijs gekoeld en 2,5 g nethaan-sulfonylchloride werden aan het mengsel toegevoegd en 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in 100 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride gegoten en met chloroform 40 geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en 8101099 , , -52- chloroform werd. door destillatie onder een verminderde druk verwijderd, waarbij een residu werd verkregen. Het residu werd gekristalliseerd door toevoeging van 80 ml hexaan, waarbij onzuivere pro-dukten verkregen werden. De onzuivere produkten werden door filtra-5 tie verzameld en uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 4,5 g 6-methylsulfonyloxy-7-(3-chloorpropionyl)-3,4-dihydrocarbostyril in witte kristallen verkregen werden.

Elementairanalyse voor N Cl (331*78).

Berekend: C 47,06, Η 4,25* N 4,22; 10 gevonden: C 47*33, H 4,02, N 4, 19.

Referentievoorbeeld 12.

3,0 g 6-Methylsulfonyloxy-7-(3-chloorprop'ionyl)-3*4-dihydrocar-bostyril en 0,5 g palladiumzwart werden in 200 ml ethanol gesuspendeerd en de suspensie werd aan een katalytische reduktie onderworpen 15 onder 300 kPa waterstofgas bij kamertemperatuur gedurende 5 uren onder roeren. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de moederloog weid onder een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een residu werd verkregen. Het residu werd uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 1,2 g 7-(3-chloorpropionyl)-3*4- dihydrocarbostyril in kleurloze poeder-20 vormige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 159-161 °C. Elementairanalyse voor ^ (237*69).

Berekend: C 60,64, H 5*09, N 5*89; gevonden: C 60,59* H 5*24, N 5*91.

Referentievoorbeeld 13.

25 3,3 g 6-Methylsulfonyloxy-7“(3-chloorpropionyl)-3,4-dihydrocar- bostyril en 1,5 g natriumjodide werden in 30 ml aceton gesuspendeerd en het mengsel werd 2 uren bij 40 - 50°C geroerd. Vervolgens werden 30 ml dimethylformamide aan het mengsel toegevoegd en aceton werd door destillatie onder een verminderde druk verwijderd. Vervolgens 30 werden 1,8 g 4-fenylpiperidine en 1,5 ml triëthylamine aan het meng- geroerd sel toegevoegd en het mengsel werd 7 urenvbij 60 - 70°C. Het reactiemengsel werd in 150 ml van een verzadigde oplossing van natriumchlo-ride in water gegoten en met chloroform geëxtraheerd en de chloro-formlaag werd met water gewassen en gedroogd en chloroform werd 35 door destillatie onder een verminderde druk verwijderd, waarbij een residu werd verkregen.Het residu werd gekristalliseerd met hexaan en herkristalliseerd uit ethanol-ligroïne, waarbij 1,2 g 6-methylsulf0-nyloxy-7-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbosty-ril in wit achtige kristallen verkregen-werden. Smeltpunt: 40 °C.

8101099 i * -53-

Slenentairanalyse voor O^^E^O^ïl^S; (mol.gew. 456,56).

Berekend: C 63,14, Η 6,13, N 6,14; gevonden: C 63,07, H 6,15» N 6,12.

Referentievcorbeeld 14.

5 a) 2,5 g 6-Hydroxy-7-(3-chloorpropionyl)-3,4- dihydrocarbosty- ril en 1,8 g natriumjodide v/erden net 30 ml aceton gemengd en het mengsel werd één uur bij 50°C geroerd. Vervolgens werden 30 ml di-methylformamide aan het mengsel toegeveegd en werd aceton door destillatie onder een verminderde druk verwijderd. Vervolgens werden 10 3,0 ml triëthylamine en 2,0 g 4-fenylpiperidine aan het mengsel toegevoegd en het mengsel werd 5 uren bij 60 - 70°C geroerd. Ket reac-tiemengsel werd onder een verminderde druk geepneentreerd, waarbij een residu werd verkregen. Het residu werd gekristalliseerd met een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water,waar-15 bij onzuivere kristallen verkregen werden. De onzuivere kristallen werden herkristalliseerd uit methanol, waarbij 1,6 g 6-hydrcxy-7-[1-oxo-3-(4-fenylpiperidvl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril in amorfe- kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 240 - 245°C. Slementairanalyse voor ^23^26^3^2 (11301 »gew* 462,52).

20 Berekend: C 77,90, H 5,67, N 6,06; gevonden: C 77,51, H 5,81, N 6,12.

b) 2,3 g ó-Hydroxy-7-[3-(4-fenylpyridyl)-1-oxopropylj-3,4-di-hydrocarbostyril en 0,4 g kaliumhydroxide werden in 80 ml· methanol gesuspendeerd en de suspensie werd 2 uren bij kamertemperatuur ge-25 roerd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een residu werd verkregen. Vervolgens werd het residu in 40 ml dimethylformamide gedispergeerd en 0,7 g methaansulf0-nylchloride werd aan de dispersie toegevoegd en er werd 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd behandeld volgens 30 een methode soortgelijk aan die gebruikt in referentievoorbeeld 13 voor het verkrijgen van 1,2 g 6-methaansulfonyloxy-7-[l-oxo-3-(4-fenylpiperidyl)propyl]-3,:‘-dihydrocarbostyril in witte kristallen. Smeltpunt: °C.

Slementairanalyse voor G2^H2gN?0^P(mol.ge;y. 460,40).

35 Berekend: C 67,51, H 5,65, N 6,6C; gevonden: C 67,58, H 6,65, N 6,55.

Hefsrentievoorbeeld 15.

a) 26,8 g 8-Kethoxy-5-(5‘“Chloorpropionyl)-3,4-dxhydrocarbosty-ril en 16,5 g natrinmjodide werden in 20C ml dimethylfermamide cpge-4C lost en het mengsel werd één uur bij 40°C geroerd. Vervolgens werden 8101099 11»1 g triëthylamine en 17»1 g 4-fenylpiperazine aan het mengsel toegevoegd en er werd nog 2 uren bij 40°C geroerd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een residu werd verkregen. Vervolgens werden een 5-procentige oplossing van na-5 triumwaterstofcarbonaat in water en ether aan het residu toegevoegd, waarbij kristallijne neerslagen werden verkregen. De neerslagen werden door filtratie verzameld en uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 8-methoxy-5-[1-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propylj-3,4-dihydro- acntige carbostyril in lichtgele fyne naad/ kristallen verkregen werden. Smelt-10 punt:153 - 134 °C.

Opbrengst: 27,5 g.

Elementairanalyse voor C23^27°3^3 (m0-l-*Sew· 393,48).

Berekend: C 70,21, H 6,92, N 10,68; gevonden: C 70,00, H 6,99, N 10,48.

15 b) Aan 19,7 g methoxy-5-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazonyl)propylJ- 3,4-dihydrocarbostyril werden 300 ml k7% waterstofbromide toegevoegd en het mengsel werd 18 uren onder terugvloeiing verhit. Het reactie-mengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Vervolgens werd aan het aldus verkregen residu water toegevoegd en 20 er werd opnieuw onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Aceton werd aan het kristallijne residu toegevoegd, het kristallijne residu werd door filtratie verzameld en er werd uit methanol herkristalliseerd. De kristallen werden in 500 ml water gesuspendeerd en de suspensie werd geneutraliseerd met een 5-procentige oplossing 25 van natriumhydroxide in water en aldus gevormde kristallijne neerslagen werden door filtratie verzameld en met water gewassen. 17,1 g 8-Hydroxy-5-[1-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propylJ-3,4-dihydrocarbo-styril werden verkregen in amorfe kristallen. Smeltpunt: 287 - 291°C.

30 Elementairanalyse voor ^22^25^3^3 ^mo^*Sew* 379,46).

Berekend: C 69,64, H 6,64, N 11,07; gevonden: C 69,54, H 6,45, N 11,01.

Heferentievoorbeeld 16.

37,9 g 8-Hydroxy-5-[l-oxo-3-(4-fenylpiperazinyl)propylJ-3,4-35 dihydrocarbostyril en 5,9 g kaliumhydroxide werden in 400 ml water opgelost en de oplossing werd onder een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een residu verkregen werd. Het residu werd in 400 ml dimethylformamide opgelost en vervolgens 12,0 g oplossing onder koelomstandigheden. Een uur na de toevoeging werd ether aan het reactie-40 mengsel toegevoegd voor het verkrijgen van kristallen. De kristallen 8101099 -55- wercen door filtratie verkregen en net acetcn gewassen, vervolgens uit isopropanol herkristalliseerd, waarbij 35,9 g 8-methaansulfonyl- 5-[l-oxo-3-(l-fenyl-'l-piperazinyl)propyl]-3,^-aihydrocarbostyril als lichtbruine naaltl/°^rz§fallen verkregen werden. Smeltpunt: 1 65 - '67°C.

3 Elementairanalyse voor C-j^H^-O-R^S (mol.gew. 457,55)· 23 2/ 3 3 3erekend: C 60,38, H 5,95, N 9,18; gevonden: C é0,19, H 6,01, N 9,15.

Heferentievoorbeeld 17,

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld X

•10 onder toepassing van 6-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril als uitgangs- produkt, werd 6-hydroxy-7-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril bereid.

naaldachtige 0

Lichtgeelgroene v kristallen. Smeltpunt: 252- 2*53 C.

Heferentievoorbeeld 18.

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 15 XI» onder toepassing van 6-hydroxy-7-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril als uitgangsprodukt, werd 6-methylsulfonyloxy-7-acetyl-3,4-dihydro-carbostyril bereid. Kleurloze naaE&chtige kristallen. Smeltpunt: 219 -221°C.

Heferentievoorbeeld 19» 20 Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld XII, onder toepassing van 6-methylsulfonyloxy-7-acetyl-3,4-dihydro-carbostyril, werd 7-scetyl-3,4-dihydrocarbostyril bereid. Kleurloze liacnvtige kristallen. Smeltpunt: 177 - 1-79 °C.

Heferentievoorbeeld 20.

25 9,45 g 7-Acetyl-3,4-dihydrocarbostyril veerden in 30 ml ijsazijn onder roeren bij 20°C opgelost, waarna een mengsel van 2,6 ml broom met 10 ml ijsazijn druppelsgewijze bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten onder roeren werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd met ijs gekoeld, waarbij kristallen neersloegen en herkristalliseerd uit 30 een 50-procentige oplossing van ethanol in water, waarbij 7a-bvaom-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril verkregen werd. Opbrengst: 9,4 g. Smeltpunt: 202-203°C. Kleurloze naaldachtige kristallen. Elementairanalyse voor C^H^KC^Br (mol.gew. 268,11).

Berekend: C 49,28, H 3,76, N 5,22; 35 gevonden: C ^9,24, H 3,79, N 5,ld.

Voorbeeld I, 5,C g 6-(1-Cxo-4-chloorbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 3,5 g natnumjcdide werden in ICC ml aceton gemengd en het mengsel werd 5 uren bij L0 - 50cC geroerd. Vervolgens werden £o ml dimethylform&mi-40 de aan het mengsel toegevoegd en aceton werd uit het mengsel verwij- 8101099 V · ι -5β" derd door destillatie onder verminderde druk. Aan dit reactiemengsel werden 5»0 g 4-fenylpiperazine en 5 g triëthylamine toegevoegd en er werd 6 uren bij 70 - 80°C geroerd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd en 50 ml van een 5-procentige oplos-5 sing van natriumwaterstofcarbonaat in water werden onder roeren toegevoegd om kristallisatie te bewerkstelligen. Aldus gevormde onzuivere kristallen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd. Vervolgens werden de gedroogde onzuivere kristallen in 8o ml chloroform gedispergeerd en er werd één uur bij kamertemperatuur 10 geroerd. Onoplosbare bestanddelen in de chloroformoplossing werden uit de oplossing verwijderd en chloroform werd verwijderd door destillatie, waarbij een residu verkregen werd. Aan het aldus verkregen residu werden 50 ml methanol en 10 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd onder een verminderde druk tot droog ge- 15 concentreerd. Aan het aldus verkregen residu werden 50 ml aceton toegevoegd en er werd geroerd, waarbij onzuivere kristallen verkregen werden. De onzuivere kristallen werden door filtratie verzameld en met aceton gewassen en uit ethanol-water herkristalliseerd, waarbij 5,7 g 6-[ 1-oxo-^t-(*f-f enyl-1-piperazinyl )butyl]-3, ^-dihydrocarbosty- 20 rilmonohydrochloride in geelachtige poedervormige kristallen verkregen werden.

Smeltpunt: 195 - 196°C.

Elementairanalyse voor C23H28°2N3C1·

Berekend: C 66,7^» H 6,82, N 10,15; 25 gevonden: C 66,83, H 6,60, N 10,23,

Volgens een soortgelijke methode als gebruikt bij voorbeeld I en onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt werden de verbindingen van de voorbeelden II - V als volgt verkregen.

Voorbeeld II.

30 6-|l-0xo-3-[4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl]propylJ— 3,^-dihydro- carbostyrilmonohydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 233 - 23^°0. (ontleding).

Voorbeeld III.

35 6- |"l -0χο-4-[^- (2-chloorf enyl) -1 -piperazinyl] -butylj— 3,4-dihydro - carbostyrilmonohydrochloride.monohydraat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit water).

Smeltpunt: 266 - 268°C (ontleding).

Voorbeeld IV.

kO 6-|'l-0xo-4-[if-(2-ethoxyf enyl )-1 -piperazinyl j-butyl]·-3,^-dihydro- 8101099 i -r -57- carbostyrilmonohydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 240 - 241°C (ontleding).

Voorbeeld V.

5 6-£l-Oxo-3-[4-(4-methylfenyl)-1-piperazmyl j-propylj--3,4- dihy- drocarbostyrilmonohydrochloride.

Licht geelachtige naaldachtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 224 - 226°C.

Voorbeeld VI.

10 2,4 g 6-(1-Oxo-3-chloorpropyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 1,6 g natriumjodide werden met 60 ml isopropanol gemengd en het mengsel werd 2 uren bij 40 - 50°C geroerd. Vervolgens werden aan dit reac-tiemengsel 2,0 g 4-fenylpiperazine en 3,0 g D3U (1,5-diazabicyclo-[5i^»Ojundecaan-3) toegevoegd en er v/erd 6 uren onder terugvloeiing 15 verhit·. Vervolgens werd het reactiemengsel in 100 ml van een 5-pro-centige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gegoten en er werd één uur bij kamertemperatuur geroerd. De onoplosbare bestanddelen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd en vervolgens herkristalliseerd uit ethanol-chloroform, waarbij 1,9 g 20 6-[l-oxo-3-(4-fenylpiperazinyl)-propylj-3,4-dihydrocarbostyril in kleurloze schilferachtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 196 - 197°C.

Elementairanalyse voor 3erekend: C 72,70, H 6,93, N 11,56;

25 gevonden: C 72,52, Η 7,θδ, N

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld VI onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt werden de verbindingen van de voorbeelden VII - X als volgt verkregen.

Voorbeeld VII.

30 6- £l-Cxo-3-[4-(2-fluorfenyl)-1-piperazxnylJ-propyl|-3,4-dihydro- carbostyril.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit dimethylformamide-water). Smeltpunt: 20C - 201°C.

Voorbeeld VIII.

35 6-|l-Cxo-4-[4-(4_broomfenyl)-1-piperazinylj-butyl|-3,4-dihydro- carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 1ö4 - 185°C.

Voorbeeld IX.

40 o-^1-Cxo-4-[^-(4-nitrcfenyl)-1-piperazinyl]-butylj-3,ii—dihydro- 8101099 ..... ' -58- carbostyril.

Geelachtige naaldachtige kristallen (uit dimethylformamide-wa- ter).

Smeltpunt: 255 - 256°C (ontleding).

5 Voorbeeld X.

6- (1 -Oxo—^-[4- (ethoxycarbonylf enyl )-1 -piperazinyl] butylJ.-3, b-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 191 - 192°C.

10 Voorbeeld XI.

2,** g 6-(1-Oxo-3-chloorpropyl)-3,4-dihydrocarbostyril en b,5 g 4-(2,3-dimethylfenyl)-piperazine werden met SO ml xyleen gemengd en het mengsel werd 2k uren onder terugvloeiing verhit. Vervolgens werd het reactiemengsel onder een verminderde druk tot droog geconcen-15 treerd. Het aldus verkregen vaste produkt werd opgelost in 100 ml chloroform, de chloroformlaag werd tweemaal met een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water en tweemaal met water gewassen en daarna met watervrij natriumsulfaat gedroogd en chloroform werd door destillatie verwijderd, waarbij het residu verkregen 20 werd. Aan het aldus verkregen residu werd ether-hexaan toegevoegd en de onoplosbare bestanddelen werden door filtratie verzameld en herkristalliseerd uit geconcentreerd zoutzuur-ethanol-water, waarbij 2,6 g 6-11 -oxo-3-[ii— (2,3-dimethylfenyl)-1 -piperazinyl]propylj-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloride in kleurloze naaldachtige kris-25 tallen verkregen werden.

Smeltpunt: 273 - 27^°C (ontleding).

Elementairanalyse voor C24H3002N3C1*

Berekend: C 67,35, H 7,07, N 9,82; gevonden: C 67,36, H 6,95, N 9,80.

30 Voorbeeld XII.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld XI wordt 6-·^1-οχο-^-[^-( 3,5-dichloorfenyl)-1-piperazinyl]buty1^-3,^-dihydrocarbostyril verkregen.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

35 Smeltpunt: 19*1· - 195°C.

Voorbeeld XIII.

3,0 g 6-(1-Oxo-2-broomethyl)-3,4-dihydrocarbcstyril en 5,5 g b-(3-chloorfenyl)piperazme werden in 50 ml dioxan gedispergeerd en de dispersie werd 5 uren bij 50°C geroerd. Vervolgens werd het reactie-*f0 mengsel gekoeld en de in het reactiemengsel gevormde onoplosbare be- 8101099 . - -59- standdelen werden verwijderd en de dioxan moederloog werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd, 80 ml Sther werden aan het gedroogde produkt toegevoegd om kristallisatie te bewerkstelligen, Aldus verkregen onzuivere kristallen werden herkristalliseerd 5 uit dioxan-water, waarbij 3,1 g 6-{l-oxo-2-[4-(3-chloorfenyi)-1-piperazinyljethylj‘-3i^-dihydrocarbostyril in lichtgele naaldachtige kristallen verkregen werden.

Smeltpunt: 214· - 215°C.

Eiementairanalyse voor ^21^22^2^3^' 10 3erekend: C 65,71, H 5,78, N 10,95; gevonden: C 65,96, ïï 5,61, N 10,8l.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld XIII, onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt werden de verbindingen van de voorbeelden XIV - XVI als volgt verkregen.

15 Voorbeeld XIV, 6-•jl-0xo-2-[4-(2,3-dimeth.ylfenyl)-1-piperazinylj-ethylJ—carbo-styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-chloroform).

Smeltpunt: 199 - 200°C (ontleding).

20 Voorbeeld XV.

6- {1 -Cxo-2-[4-(3-chloor fenyl)-1-piperazinyl]-buty ]J· carb ostyril-monohydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 209 - 210°C (ontleding).

25 Voorbeeld XVI.

o-^1-Cxc-2-[4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-butylj—3,4-dihy-drocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 135 - 136°C.

30 Voorbeeld XVII.

5,0 g 6-(1-Cxo-4-chlocrbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 7,5 .g natriumjodide werden in 120 ml watervrije dimethylformamide gedisper-geerd en het mengsel werd 2 uren bij 50 - 6C°C geroerd. Aan dit re-actiemengsel werden 10 g 4-(3-chloorfenyl)piperazine en 5 ml triëthyl-35 amine toegevoegd en er werd 6 uren bij ρΰ - 60°C en daarna 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een residu werd verkregen. Aan het aldus verkregen residu werden SC ml van een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water toegevoegd en de organi-40 sche laag werd met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd 8101099 . 1 -60- met water gewassen, gedroogd en chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd met ether gekristalliseerd, waarbij onzuivere kristallen verkregen werden en de onzuivere kristallen werden uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 6,5 g 6-£l-oxo-5 *(—[*)—(3-chloor f enyl)-1-piperazinyl] butylj—3» ^-dihydrocarbostyril in kleurloze naaldachtige kristallen verkregen werden.

Smeltpunt: 158 - 159°C.

Elementairanalyse voor C„,H^,-0-N-,Cl.

2p 25 2 5

Berekend: C 67»06, H 6,36, N 10,20; 10 gevonden: C 66,98, H 6,^0, N 10,20.

Volgens een soortgelijke methode zoals in voorbeeld XVII beschreven, onder toepassing van een geschikt ui-tgangsprodukt, werden de verbindingen van de voorbeelden XVIII - XXVI als volgt verkregen. Voorbeeld XVIII, 15 6-|l-0χο-Λ-[4-(k-methylfenyl)-1-piperazinyl]-butylj—3,*t-dihy- drocarbostyril.

Licht gele naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 200 - 201°C.

Voorbeeld XIX.

20 6- -jl-Oxo-4-[4-( 3 i^,5-trimethoxy f enyl)-1-piperazinyl]buty 1^--3,^- dihydrocarbostyrildihydrochloride.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit methanol-water). Smeltpunt: 261 - 263°C (ontleding).

Voorbeeld XX.

25 6—|ΐ-0χο-3-[^-( ^f-cyaanf enyl)-1-piperazinyl]-propyl^·-3, ^-dihydro- carbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 206 - 207°C.

Voorbeeld XXI.

30 6- ^1-Oxo-4-[4-ace tylf enyl)-1 -piperazinyl] -butyl j--3 Λ-dihydr o- carbostyril.

Gele naaldachtige kristallen (uit dimethylformamide-water). Smeltpunt: 21Ö - 219°C.

Voorbeeld XXII.

35 6- |l-Oxo-^-f^f-methylthiofenylJ-l-piperazinyl]-butylj -3,4-dihy- drocarbostyril.

Licht gele naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 187 - 1ö8°C.

Voorbeeld XXIII.

kO 6-·|ΐ-0χο-3-[^·-( 2-methoxy f enyl )-1-piperazinyl]-pro pylJ-3 Λ-dihy- 8101099 -61- . * * drocarbostyrilmonohydrochloride.

Lichtgele naaldachtige kristallen (uit dioxan-water).

Smeltpunt; 212 - 212t5°0·

Voorbeeld XXIV.

5 6- -Cxo-4-Γ ij— ( carboxyf enyl) -1 -piperazinyl j -butyl^-3,4-dihy- drocarbostyrilmonohydrochloride.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 264 - 265°C.

Voorbeeld XXV.

10 6—|l-Cxo-4-[4-hydr oxyf enyl )-1-piperazinyl]-butylJ--3i4-dihydro- carbostyril.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit e.thanoi).

Smeltpunt: 192 - 194°C.

Voorbeeld XXVI.

15 6- jl -Cxo-2-[ 4- ( 4-nitr of enyl) -1 -piperazinyl] -butylJ--3i4-dihydro- carbostyril.

Gele poedervormige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt; 239 - 242°C.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld 20 XVII werden de volgende verbindingen verkregen; 5-[1-oxo-3-(4-feny1-1-piperazinyl)propyl]-3i4-dihydrocarbosty- ril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-methanol).

Smeltpunt; 1ÖQ - lS2°C.

25 5- 1-0xo-3-L4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl -3*^-6ihy- drocarbostyril.

'.Vitte kristallen (uit methanol-water).

Smeltpunt; 223 - 235°0 (ontleed).

5—1^1-Cxo-3-[4-(2-hydroxyf enyl)-1-piperazinyl j-propy l^-3i4-dihy- 30 drccarbostyril achtige kristallen (uit

Smeltpunt: 5-|l-Cxo-3-[4-( 4-n-butylf enyl)-1-piperazinyl J-propylj--3.4-dihy-drocarbcstyril-monohydrcchloride.

35 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 21Ö - 222°0.

5“{i-Gxo-3-[4-(2-chloorfenyl)-1-piperazinyl_:-propylJ-3ii'-dihy- drocarbcstyril.

achtige kristallen (uit 40 Smeltpunt: 8101099 ;* . 1 ' -62- 5- [1 -Oxo-3-[4-(2,3-dimethyl)-1-piperazinyl]-propylJ-3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochloride.

«Vitte kristallen (uit methanol-water).

SmeltpuntJ 231 - 234°C.

5 6-[1-Oxo-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbosty- ril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 177 - 178°C.

6- jl-Oxo-3-[4-(1-tetralinyl)-1-piperazinyl]-propylJr-3,4-dihy-10 drocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 187 - 188°C« 5-[1-0xo-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)ethyl]-3 ,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

13 Smeltpunt: 195 - 198°C (ontleed).

Voorbeeld XXVII·.

2,6 g 1-Methyl-6~(1-oxo-3-chloorpropyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,2 g pyridine en 2,0 g 4-fenylpiperazine werden in 30 ml dimethyl-formamide gemengd en het mengsel werd 7 uren bij 70 - 80°C geroerd, 20 Het reactiemengsel werd in 100 ml van een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat gegoten en werd met chloroform geëxtraheerd, De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en . chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd met aceton opgelost en de pH van de oplossing werd op 4 ingesteld 23 door de toevoeging van een 3-procents oxaalzuur-acetonoplossing voor het vormen van kristallijne neerslagen, De neerslagen werden door filtratie verzameld en herkristalliseerd uit ethanol-water, waarbij .2,8 g 1-methyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril-monoöxalaat in kleurloze schilferachtige· kristallen 30 werden verkregen.

Smeltpunt: 164 - 163°C.

Elementairanalyse voor 02^27^2^3 ^^*^2*

Berekend: C 64,22, H 6,25, N 8,99; gevonden: C 64,48, H 6,12, N 9,03.

35 Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld XXVII, onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten, werden de verbindingen van de voorbeelden XXVIII - XXX verkregen.

Voorbeeld XXVIII.

1-Hexyl-6-[1-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydr0-40 carbostyril-monooxalaat.

8101099 -ê>3- * *

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 1b2 - iM^C.

Voorbeeld XXIX.

1-3enzyl-6-[l-cxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihy-5 drocarbostyril-mcnoöxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 171 - 172°C.

Voorbeeld XXX.

1-Allyl-6-[1-oxo-3-(A—fenyl-1-piperazinyl)-propylj-3 Λ-dihydro-10 carbostyril-monocxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 1o9 - 170°C.

Voorbeeld XXXI.

2.7 g 6-(1-0xo-^— chloorbutyl)-3,it— dihydrocarbostyril en 1,5 g 15 natrium;*odide werden in 30 ml dimethylsulfoxide gemengd en het mengsel werd 2 uren bij 50°C geroerd. Vervolgens werden aan het reactie-mengsel 2,0 g b-(3*b-methyleendioxyfenyl)piperazine en 3 g D3U tce-gevoegd en het reactiemengsel werd 5 uren bij 7C - 80°C geroerd. Nadat de reactie voltooid was werd het reactiemengsel in 10 ml van een 2G 2-procentige oplossing van natriucwaterstofcarbonaat gegoten en de organische laag werd met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en chloroform werd door destillatie verwijderd. Aan het aldus verkregen residu werden 50 ml methanol en 5 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd onder 25 een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het aldus verkregen residu werd gekristalliseerd door toevoeging van ethanol-aceton voor het verkrijgen van onzuivere kristallen en de onzuivere kristallen werden uit ethanol-water herkristalliseerd, 2,1 g 6-£ΐ-0χο-4-[4-(5,^-methyleendioxyfenyl)-1-piperazinyljbutyl^-3,4-dihydrocarbostyril-mono-3C hydrochloride in kleurloze poedervormige kristallen werden verkregen.

Smeltpunt: 2b6 - 2b8°C (ontleed).

Elementalranalyse voor C^H^C^N^.HCl.

Berekend: G 62,95» H 6,1c, N 9,18; gevonden: G 63,12, K 5,01, N 9,25.

55 Voorbeeld XXXII.

1.8 g 6-!_1-Cxo-3-(4—fenyl-1-piperazinyl)-propyl 1-3,^-dihydrocar-boscyril en C,24 g natriumhydride (5C;é in minerale olie) werden in 5C ml dimethylformamide gemengd en 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd C,9 g p-tolueensulfonzuur toegevoegd en er vC wem 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in 81 01099 * . i -64- 4 150 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride gegoten en er werd met chloroform geëxtraheerd, De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door destillatie onder een verminderde druk verwijderd. Het aldus verkregen residu werd ge-5 injekteerd in preparatieve dunne-laag-chromatografie voor het zuiveren en afscheiden van de gewenste verbinding. De verkregen verbinding werd in aceton opgelost en omgezet tot het oxalaat volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld XXVII en herkristal-liseerd uit ethanol-water, waarbij 1,5 g 1-methyl-6-[1-oxo-3-(4-10 fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.monoöxalaat in kleurloze schilferachtige kristallen verkregen werden.

Smeltpunt: 164 - 165°C.

Elementairanalyse voor C^E^O^N-^iCOOE)

Berekend: C 64,22, H 6,25, N 8,99; 15 gevonden: C 64,02, H 6,41, N 9t08.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld XXXII, onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt ,· werden de verbindingen van de voorbeelden XXXIII - XXXVI verkregen.

Voorbeeld XXXIII, 20 1-Benzyl-6-[l-oxo-3-(^-fenyl-1-piperazinyl)propylj-3,4-dihydro- carbostyrilmonoöxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 171 - 172°C.

Voorbeeld XXXIV.

25 1-Allyl-6-[1-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propylj-3,4-dihydro- carbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 169 - 170°C.

Voorbeeld XXXV.

30 1-Methyl-6-[l-hydroxy-3-( 4-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 155 - 156°C.

Voorbeeld XXXVI.

35 1-Benzyl-6-[1-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propylj-3,4- dihydrocarbostyril-monoSxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 161 - 162°C.

Voorbeeld XXXVII.

40 2,8 g 6-(1-Hydroxy-4-chloorbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 8101099 ; -65- 1,8 g natriumjcdide werden in 60 ml dimethylformamide gemengd en het mengsel werd 7 uren bij kamertemperatuur geroerd. Aan het verkregen mengsel werden 2 g trieth.ylarr.ine en 2,5 g 4-feiiyIpiperazine tcegS-voegd en er werd 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie-5 mengsel werd in 2C0 ml van een 1-procentige oplossing van natriumwa-terstofcarbonaat in water gegoten en werd met chloroform geëxtraheerd. De chlor of omlaag werd met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door destillatie onder een verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd herkristalliseerd uit isopropanol, 10 waarbij 2,5 g 6-[l-hyöroxy-4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butylJ-3,4-di-hydrocarbostyril verkregen werden.

Kleurloze naaldachtige kristallen.

Smeltpunt: 167 - 168°C.

Slementairanalyse voor C_,Hoo0oN-.

dj dy d s 15 3erekend: C 72,79, H 7,70, N 11,07; gevonden: C 73,01, H 7,59, N 11,21.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld XXXVII, onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt, werden de verbindingen van de voorbeelden XXXVIII - XLVIII verkregen.

20 Voorbeeld XXXVIII.

6-[l-Hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperazinyi)propyl]-3,4-dihyörocarbo-styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 147 - 148°C.

25 Voorbeeld XXXIX.

6-^1-Hydroxy-4-[4-(2-chloorfenyl)-1-piperazinyi j-butylj-3,-<·-dihydrocarbcstyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 163 - 164°C.

30 Voorbeeld XL.

6- ^1 -Hydrcxy-3-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyi]-prcpylj-3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 145 - 147°C.

55 Voorbeeld XII.

6—£l-Hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylfenyl)-1-piperazinyij-prcpylj- 3,4-dihydrccarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 173 - 175°C (ontleed).

40 8101099 a , i -66-

Voorbeeld XLII.

6-^1-Hydroxy-3-[4-(4-methylf enylj-l-piperazinylj-propylj^^-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

5 Smeltpunt: 171 - 172°C.

Voorbeeld XLIII.

6-|l-Hydroxy-4-[4-( 3-chloorfenyl)-1 -piperazinyl]-butyl|-3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit chloroform-ether).

10 Smeltpunt: 156*5' - 157°C.

Voorbeeld XLIV.

6-|"l-Hydroxy-2-[4-(3-chloor fenyl)-1-piperezinylj-butylJ-3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

15 Smeltpunt: 215 - 216°C.

Voorbeeld XLV.

6—jl-Hydroxy-2-[4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-butylJ-carbo-styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol-chloroform). 20 Smeltpunt: 243 - 244°C (ontleed).

Voorbeeld XLVI.

6- ^1-Hydroxy-2-[4-(2,3-dimethylfenyl)-1-piperazinyl]ethylJ'Carbo-styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol-chloroform). 25 Smeltpunt: 245 - 246°C (ontleed).

Voorbeeld XLVII.

1-Methyl-6-[l-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propylJ-3,4-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water).

30 Smeltpunt: 155 - 156°C.

Voorbeeld XLVIII.

1-Benzyl-6-[l-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propylJ-3,4-dihydrocarbostyril-raonoöxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

35 Smeltpunt: 161 - 162°C, 5-['1-Hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo- styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 158 - 160°C.

40 8101099 -67-

Voorbeeld XLIX.

2,0 g é-[l-Cxo-4-(4-fenylpiperazinyl)-butylj-3,4-dihydrccarbo-styril en 0,5 g palladiumzwart werden in 30 ml water gedispergeerd en bij kamertemperatuur onder een waterstofgasdruk van 200 kra 5 5 uren geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd voor het verwijderen van het palladiumzwart en de moederloog 'werd onder een verminderde druk geconcentreerd en het aldus verkregen residu werd uit acetcn en een kleine hoeveelheid ethanol gekristalliseerd. De aldus verkregen onzuivere kristallen werden verzameld door filtratie en uit iso-10 propanol herkristalliseerd, waarbij 1,5 g 6-[l-hydroxy-4-(4-fenyl-1-piperazinyl)-butyl]-3,4-dihydrocarbostynl in kleurloze naaldachtige kristallen verkregen werden.

Smeltpunt: 167 - 168°C.

Elementairanalyse voor ^25^29^2^3* 15 Berekend: C 72,79, H 7,70, N 11,07; gevonden: C 72,94, H 7,48, N 11,31.

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld XLIX, onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten, werden verbindingen van de voorbeelden L en LI verkregen.

20 Voorbeeld L.

6- 1-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinylj-propyl -3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 145 - 14?°C.

25 Voorbeeld LI.

6- 1-Hydroxy-3~[4-(2,3-dimethylfenyl)-1-piperazinylJ-propyl - 3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 173 - 175°C (ontleed).

30 Voorbeeld Lil.

2,0 g 6-[l-0xo-3-(4-fenylpiperazinyl)-propylj-3,4-dihydrccarbc-styril en C,o g 5-procents palladium-op-kcol werden in 3-0 ml ethanol gedispergeerd en bij kamertemperatuur onder 200 kFa waterstofgas 5 uren geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd ter verwijdering 35 van palladium-op-kool en de moederloog werd onder een verminderde druk geconcentreerd en het aldus verkregen residu werd uit iscpropa-nol herkristalliseerd, waarbij 1,4 g b-[l-hydroxy-3-(4-fenyl-1-pipe-razinyl)propyl_-3,4-dihydrocarbostyril in kleurloze naaldachtige kristallen verkregen werden.

40 Smeltpunt: 147 - l4S°C.

8101099 * x * -68-

Elementairanalyse voor ^22^29^2^3*

Berekend; C 72,30, H 7,^3, N 11,30; gevonden; C 72,62, H 7,1 δ, N 11,29-

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 5 Lil, onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt, werden de verbindingen van de voorbeelden LIII - LV verkregen.

Voorbeeld LIII.

6-jl-Hydroxy-3-[^-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propylJ-3,^-dihydrocarbostyril.

10 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt; 1*f5 - 1^7°C.

Voorbeeld LIV, 6- -Hydroxy-3-[^-(if-methylfenyl)-1 -piperazinylj-propy lJ-3,4-dihydrocarbostyril.

13 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 171 - 172°C.

Voorbeeld LV.

6- jl -Hydroxy-2-[4-( 2,3-dimethylf enyl )-1 -piperazinyl]-ethylj·-carbostyril.

20 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol-chloroform).

Smeltpunt; 2^5 - 2k6°C (ontleed).

Voorbeeld LVI.

2,0 g 6-|l-Oxo-3-[ii—methylfenyl)-1-piperazinyl]-propylJ-3ii)·-dihydrocarbostyril en 1,0 g lithiumaluminiumhydride· werden in 80 ml 25 watervrije tetrahydrofuran gedispergeerd en 8 uren bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens werden 10 ml aceton geleidelijk aan het re-. actiemengsel toegevoegd en er werd één uur geroerd. Onder roeromstan-digheden werd een verzadigde oplossing van natriumsulfaat in water geleidelijk aan het reactiemengsel toegevoegd, Aluminiumhydroxide en 30 lithiumhydroxide werden neergeslagen en de tetrahydrofuranoplossing werd door decanteren verkregen. De tetrahydrofuran werd door destillatie verwijderd en het aldus verkregen residu werd herkristalli-seerd uit isopropanol, waarbij 0,9 g 6- 1-hydroxy-3-[A-(^-methylfe-nyl)-1-piperazinyl]-propyl -3,^-dihydrocarbostyril in kleurloze 35 naaldachtige kristallen verkregen werd.

Smeltpunt: 171 - 172°C.

Elementairanalyse voor Ο-,-,Η-,-.Ο-Ν,.

25 29 2 3

Berekend: C 72,79, H 7,70, N 11,07; gevonden: C 73,01, H 7,38, N 11,31.

ko 8101099 -69- ♦ f ·

Voorbeeld LVII.

3,0 g 6- 1-oxo-4-[h_( _3-chloorfenyl)-1-piperazxnyljbutyi -3,4-dihydrocarbestyril werden aan 100 ml methanol tcegevoegd en onder roeromstandigheden werden 1,2 g natriumboorhydride geleidelijk aan 5 de oplossing tcegevoegd. en er werd 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werden 5 geconcentreerd zoutzuur aan het reactie-mengsel tcegevoegd en het mengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Vervolgens werden aan dit gedroogde pro-dukt 50 nl van een 2-procentige oplossing van natriumhydroxide in wa- 10 ter toegevoegd en de organische laag werd met dichlocrmethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanlaag werd met water gewassen, gedroogd en het dichloormethaan werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door silicagel-kolom-chromatografie en uit isopropanol herkristalliseerd, waarbij 2,2 g 6- 1-hydroxy-4- 15 [4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl]butyl -3,if-dihydrocarbostyril in kleurloze naaldachtige kristallen verkregen werden.

Smeltpunt: 156,5 - 157°C.

Slementairanalyse voor ^23^28^2^3^ *

Berekend: C 66,73, N 6,82, H 10,15; 20 gevonden: C 66,42, N 6,74, H 10,-06.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld LVII, onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt, -werden de verbindingen van de voorbeelden LVIII - LXX verkregen.

Voorbeeld LVIII.

25 6-Γ1-Hydrcxy-4-(4-fenyl-1-piperasinyl)butyl]-3,**-dihydrocarbo- styril.

Kleurloze naaldachtxge kristallen (uiu isopropanol).

Smeltpunt: 167 - 168°C.

Voorbeeld LXX.

30 6-^1-Hydroxy-2-[4-(3-chloorfenyl}-1-piperazinylj-butylj-3,4- dxhyarocarbostyrxl.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethancl-chloroform).

Smeltpunt: 215 - 216°C.

Voorbeeld LX.

35 6-|l-Hydroxy-2-[4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl_-butyl^carbo- styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol-chloroform).

Smeltpunt: 243 - 244°C (ontleed).

Voorbeeld IXI.

40 6-|l-Hydrcxy-2-[4-(2,3-dimethylfenyl)-',-piperazxnylj ethylj-carco- 8101099 -70- * ï styril.

• Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol-chloroform). Smeltpunti 2^5 - 246°C (ontleed).

Voorbeeld LXII.

5 6- jj1-Hydroxy-2-[zf-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-butyl}-3ii)--dih.y- drocarbostyril.

Gele poedervormige kristallen.

Smeltpunt: 2^9 - 251°C.

Voorbeeld LXIII.

10 6-Γ1-Hydroxy-3-(^-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-31^-dihydro carbo- styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isOpropanol).

Smeltpunt: 1V7 - 1^8°C.

Voorbeeld LXIV.

15 6-^1-Hydroxy-4- [*t-( 2-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-butylj-3i dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 163 - 164°C.

Voorbeeld LXV.

20 6-j~1-Hydroxy-3-[ii—(2-methoxyf enyl)-1-piperazinyl Jpropy 1^-3^- dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 1^5 - 1^7°C.

Voorbeeld LXVI.

25 6- jl-Hydroxy-3-[4—(2,3-dimethylfenyl)-1-piperazinyl]propylj- 3» ^-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 173 - 175°C (ontleed).

Voorbeeld LXVII.

30 6-1*1 -Hydroxy-3-[4-( 4-methylf enyl )-1 -piperazinyl J -propylj-3i dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 171 - 172°C.

Voorbeeld LXVIII.

35 1-Methyl-6-[l-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]-314- dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 155 - 15é°C.

Voorbeeld LXIX.

40 1-Benzyl-6-[1-hydroxy-3-(^-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3* 8101099 i * -71- dihydrocarbostyrii-monoöxaiaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen, (uit ethanol-water).

Smeltpunti 161 - 162°G.

Voorbeeld 1XX.

5 6--|l-Hydroxy-·^[4-(4-aminofenyl)-1 -piperazinyl]-butylj -3»4-di- hydrocarbostyril.

Bruinachtige poedervormige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 243 - 245°C.

5-[1-ïïydroxy-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbc-1G styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 158 - 160°C.

Voorbeeld LXXI.

(a) 2,0 g 6-(1-Cxo-2-broombutyl)-3,4-dihydro-carbostyril en 15 3 g piperazine 7/erden in 80 ml dioxan gemengd en 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd en aan het aldus verkregen residu werden 6C ml van een 5-P-ocentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water toegevoegd en het reactiemengsel werd met chloroform geëxtraheerd.

20 De chloroformlaag werd met water gewassen en gedroogd, waarna de chloroform werd verwijderd door destillatie en 1,8 g onzuiver pro-dukt van 6-(1-oxo-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril verkregen werden.

(b) 1,8 g 6-(1-0xo-2-piperazinylbutyl)-3,^-dihydrocarbostyril, 25 2,0 g p-broomnitrobenseen, 1,2 g kaliumcarbcnaat en 0,1 g koperpce- der werden in δθ ml ethylcellosolve gedispergeerd en bij 12C - 150°C geroerd cnder 5 uren verhitting. Het reactiemengsel -werd onaer een verminderde druk geconcentreerd en aan het aldus verkregen residu werd water tcegevoegd, waarna met chloroform werd geëxtraheerd, 3e 30 chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door destillatie ver-wijderd. Het aldus verkregen residu werd afgescheiden en gezuiverd door preparatieve dunne-laag-chromatcgra-fie en uit ethanol herkristaliiseerd, waarbij 0,2 g 6—£l-oxo-2-]4-(4-nitrofer.yl)-1 -piperazinylj-butyl}-3,4-dihydrocarto3tyril in gele 35 poedervormige kristallen verkregen werd.

Smeltpunt: 23? - 242°C.

Slementairanalyse voor

Berekend; C 65,38, Ξ 6,20, N 13,26; gevonden: C 65,02, H 6,51, N 13,59.

40 Volmens een soortgelijke methode als beschreven in voorbe*'~ " 1 1 . 0 9 9 * · .. -72- LXXI, onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt, werden de verbindingen van de voorbeelden LXXII - LXXIV verkregen.

Voorbeeld LXXII.

6- [l -Oxo-4-[U-(U-ni trofenyl)-1-piperazinyl] -butylJ-3, *f-dihydro-5 carbostyril.

Gele naaldachtige kristallen (uit dimethylformamide-water). . Smeltpunt: 255 - 256°C (ontleed).

Voorbeeld LXXIII.

6-|l-0xo-3-[^-( ^t—cyaanf enyl)-1-piperazinyl]-propylJ-3i ^-dihydr σ-10 carbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 206 - 207°C.

Voorbeeld LXXIV.

6- jl-0xo-4-[%-( 4-acetylf enyl )-1 -piperazinyl] -butyl^-3 Λ-dihydro-. 15 carbostyril.

Gele naaldachtige kristallen (uit dimethylformamide-water). Smeltpunt: 21 ö - 219°C.

6-[ΐ-Οχο-3-(^-benzyl-1-piperazinyl)-propyl]-35 4-dihydrocarbo-styril.

20 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 177 - 178°C.

6-£l-Oxo-3-[4-(1-tetralinyl)-1-piperazinyl]-propy lj-3i^-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-water).

25 Smeltpunt: 187 — 188°C.

Voorbeeld LXXV, (a) 2,5 g 6-(1-0xo-2-piperazinylbutyl)-3,^-dihydrocarbostyril 'werden in 80 ml methanol gemengd en 1,6 g natriumboorhydride werden geleidelijk onder roeren bij kamertemperatuur in 15 minuten toege-30 voegd waarna bij kamertemperatuur nog 2 uren verder werd geroerd.

Aan het reactiemengsel werden 5 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd en het reactiemengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het aldus verkregen residu werd opgelost door toevoeging van 10 ml water en de'pH van de oplossing werd op 6 - 7 35 ingesteld door toevoeging van een water bevattende 2N natriumhydroxi-de-oplossing bij kamertemperatuur en er werd geroerd, waarbij kristallen neersloegen. De kristallen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd, waarbij 1,2 g 6-(1-hydroxy-2-pipera-zinylbutyl)-3,^-dihydrocarbostyril als een kleurloos poeder verkre-kO gen werden.

8101099 -73- • λ» (b) 5»0 g 6-(l-Hydroxy-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihydrocarbosty-ril, 3,5 g p-broomnitroaniline, 1,8 g kaiiumcarbonaat en C,2 g ko-perpoeder werden in. 60 ml 3-methoxybutanol gemengd en 5 uren onder terugvloeiing gekookt. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de 5 moederloog werd tot droog geconcentreerd door destillatie onder een verminderde druk. Het aldus verkregen residu werd geëxtraheerd met methanol-chloroform en het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarbij een residu werd verkregen. Het residu werd gezuiverd en afgescheiden door preparatieve dunne-laag-chromatografie met si-10 licagel, waarbij 0,21 g 6-^1-hydroxy-2-[4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-butylj—3,4-dihydrocarbostyril in gele poedervormige kristallen ver-· kregen werd.

Smeltpunt: 249 - 251°C.

Voorbeeld LXXVI.

15 (1) 2,8 g 6-(1-Oxo-4-chloorbutyl)-3,4-dihydro-carbostyril en 2,0 g natriumjodide werden in 50 ml dimethylformamide gemengd en 2 uren bij 50°C geroerd. Vervolgens werden 5i0 g diethanolamine aan het reactiemengsel toegevoegd en er werd 5 uren bij 70 - 80°C geroerd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk geconcen-20 treerd en aan het aldus verkregen residu werden 30 ml van een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water toegevoegd, waarbij werd geroerd. De organische laag werd met chloroform geextraheerd en de chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door destillatie verwijderd, waarbij 2,5 g on-25 zuiver 6-(1-oxo-4-diethanolaminobutyl)-3,4-öihydrocarbostyril in pastavorm verkregen werden.

(b) Aan 2,5 g 6-(1-oxo-4-diëthanolaminobutyl)-3»4-dihydrocarbo-styril werden 30 ml thionylchloride tcegevoegd en er werd 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd het reactiemengsel onder een 50 verminderde druk geconcentreerd en werden 50 ml benzeen aan het residu toegevoegd. De methoden van concentratie onder een verminderde druk werden driemaal herhaald, 'waarbij 6- (l-oxo-4-[di-(2-chlcor-ethyl)-amino]-butyi^-3,4-dihydrocarbo3tyril verkregen werd. Aan deze verbinding werden 1,5 g aniline, 2,2 g kaliumcarbcnaat en 150 ml 55 ethanol toegevoegd en het mengsel werd 2^ uren onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd en heo aldus verkregen residu werd met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen re-40 sidu v;erd afgescheiden en gezuiverd door preparatieve dunne-laag- 8101099 - . -74-

* X

chromatografie, waarna geconcentreerd zoutzuur werd toegevoegd en tot droog werd geconcentreerd. Het residu werd uit ethanol-water herkristalliseerd, waarbij 2,0 g 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-1-piperazinyl )-butyl]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochloride in gele poedervormige 5 kristallen verkregen werden.

Smeltpunt: 195 - 196°C.

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld LXXVI, onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt, werden de verbindingen van de voorbeelden LXXVII- CIV verkregen.

10 Voorbeeld LXXVII.

6-|l-0xo-3“[4-(’3-chloorfenyl)-1 -piperazinyl]—propylj-3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochloride, *

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 233 - 234°C (ontleed).

15 Voorbeeld LXXVIII.

6-^1-0xo-4-[4-(2-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl|-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochloride-monohydraat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit water).

Smeltpunt: 266 - 268°C (ontleed).

20 Voorbeeld LXXIX.

6- {1-Oxo-4-[4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-butylj -3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 240 - 241°C (ontleed).

25 Voorbeeld LXXX.

6- (l -0xo-3-[4-( 4-methylf enyl )-1 -piperazinyl] -propylj-3, 4-dihy-drocarbostyril-monohydrochloride.

Lichtgele naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 224 - 226°C (ontleed), 30 Voorbeeld LXXXI.

6-[l-Cxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbosty- ril.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 196 - 197°C, 35 Voorbeeld LXXXII.

6- -Oxo-3-[4-(2-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-propylj-3,4-dihydro- carbostyril.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit dimethylformamide-water). Smeltpunt: 200 - 201°C.

40 8101099 -75- A >

Voorbeeld LXXXIII.

6- £l-Cxo-4-[4-(4-broomfenyl)-1-piperazinylj-butyl|-3,4-diiiydro-carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

5 Smeltpunt: 1ö4 - 1ö5°C.

Voorbeeld LXXXI7.

o- ^1 -Cxo-4-[4-(4-nitro feny1)-1-piperazinyl]-butylj-3,4-dihydro-carbostynl.

Gele naaldachtige kristallen (uit dimethylformamide-water).

10 Smeltpunt: 255 - 256°C (ontleed).

Voorbeeld LXXXV.

6-|l-Oxo-4-[4-(4-ethoxycarbonylfenyl)-1-p*iperazinyl]butylj-3i4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

15 Smeltpunt: 191 - 192°C.

Voorbeeld LXXXVI.

6-|l-Oxo-3-f4-(2♦3-dimethylfenyl)-1-piperazinyl]-propylj-3»4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit geconcentreerd zoutzuur-20 ethanol-water).

Smeltpunt: 275 - 274°C (ontleed).

Voorbeeld LXXXVII.

6- -[1 -Cxo-4-[4-(315-dichloor f enyl) -1-piperazinyl] -butylj--3 Λ-dihydrocarbostyril.

25 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 194 - 195°C.

Voorbeeld LXXXVIII.

ó-£l-0xo-2-[4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinylj-ethylj-3,4-dihydro-carbostyril.

3C lichtgele naaidachtige kristallen (uit dioxan-water).

Smeltpunt: 214 - 215°C.

Voorbeeld IXXXIX.

6-|l-Cxo-2-[4-(2,3-dimethylfenyl)-1-piperazinyl]-ethylj' -carbo- ~ 1 * O vrj X X — è 53 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-chloroform).

Smeltpunt: 199 - 200°C (ontleed).

Voorbeeld XC.

6- ^1 -Cxo-2-[4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-butylj carbcstyril-monohydrochloriie.

40 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

8101099 Λ r -76-

Smeltpunt: 209 - 210°C (ontleed).

Voorbeeld XCI.

6- £l-0xo-2-[4-(3-chloorfenyl)-1 -piperazinyl]-butylj-3*^-dihydro-carbostyril-monoöxalaat.

3 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 135 - 136°C.

Voorbeeld XCII.

6- ^1-Oxo-4-[4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-butylj3»^-d.ihydro- carbostyril.

10 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 158 - 159°C.

Voorbeeld XCIII.

6- jl-Oxo-^- [4-(*f-methylfenyl)-1-piperazinyl]-butylj -3i^-dihydro-carbostyril.

15 Lichtgele naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 200 - 201°C.

Voorbeeld XCIV.

6-|l-0xo-zf-[if-(3»if'i5-trimethoxyfenyl)-1-piperazinyljbutylJ-35i*— dihydrocarbostyril-dihydrochloride.

20 Kleurloze poedervormige kristallen (uit methanol-water).

Smeltpunt: 2Ó1 - 263°C (ontleed)..

Voorbeeld XCV.

6-jl -0χο-3-[^+-( 4-cyaanf enyl)-1 -piperazmyl]-pr opyl|-3i 4-dihydro-carbostynl.

25 Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 206 - 207°C.

Voorbeeld XCVI.

6- jl -Οχο-4-[4- (4-ace tylfenyl)-1 -piperazinyl J -butylj 3»4-dihydro-carbostyril.

30 Gele naaldachtige kristallen (uit dimethylformamide-water).

Smeltpunt: 21ö - 219°C.

Voorbeeld XCVII.

6- jl -0xo-4-[4-(4-methylthiofenyl)-1 -piperazinyl J -butylj -3,4 -dihydrocarbostyril.

35 Lichtgele naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 187 - 1Ó8°C.

Voorbeeld XCVIII.

6-jl-0xo-3-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propylJ-3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochloride.

40 Lichtgele naaldachtige kristallen (uit dioxan-water).

8101099 -77-

Smelt punt: 212,5 - 213°0.

Voorbeeld XCIX.

é- (l -Cxo-^f-[if-(4-carboxyfenyl)-1 -piperazinylj -butyl}-5, 4-dihy-drocarbostyril-monohydrochloride.

5 Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: Z6k - 265°C.

Voorbeeld C.

6-£l-Cxo-4-Γ^- (4-hydroxyfenyl)-1-piperazxnyl]-butyl}-3,^-dihy-drocarbostyril.

10 Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 192 - 19^°C.

Voorbeeld Cl.

1-Kethy l-6-[l-oxo-3-( ^f-feny 1-1-piperazmyl)-propyl]-5 i^-dihydro-carbostyril-moncoxalaat.

15 Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water),

Smeltpunt: 16k - 165°C.

Voorbeeld CII, ó-^l-Cxo-^-f^-Oi*»—methyleeπdioxyfenyl)-1-piperazinyl]butylj'-3,ί^— dihydrocarbostyril-nonohydrochloride.

20 Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol-water).

Sneltpunt: 2ko - 248°C (ontleed).

Voorbeeld CIII.

1-Allyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbcstyril-monoöxalaat.

25 Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 1β9 - 170°C.

Voorbeeld 01V.

1-Benzyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propylJ-3,zt-dihy-drccarbcstyril-monoöxalaat.

30 . Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 171 - 172°C.

6-[l-Cxo-3-(^-benzyl-1-piperazinyl)propyl]-3,;{—dihydrocarbosty- ril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

35 Smeltpunt: 177 - 17S°C.

6- {, -Cxc-3-[*+-( 1-tetralinyl )-1 -piperazinylj-propylJ-3,^-dihydrc-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: lö7 - "ö8°C.

5-[ΐ-0χο-2-(^-Γθη^Γ1-1 -piperazinyDethyl -3,^--dihydrccarbosty- 8101099 > -78- ril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 195 - 198°C (ontleed).

5-[1 -0xo-3-(k-feny 1-1 -pi perazinyl) propyl 1-3,^-dihydrocarbosty- 5 ril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-methanol). Smeltpunt: 180 - 182°C.

5-{l-Oxo-3-[^-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propylJ -3i^-dihy-drocarbostyril-monohydrochloride.

10 Witte kristallen (uit methanol-water).

Smeltpunt: 223 - 235°G (ontleed)» 5- (l -0xo-3-[^- (2-hydroxy f enyl )-1 -piperazihyl] -propylj -3 Λ-di-hydrocarbostyril.

achtige kristallen (uit 13 Smeltpunt: 5-{"l-Oxo-3-[^-( ^-n-butylf enyl)-1-piperazinyl]-propylJ-3i^-dihy-drocarbostyril-monohydroxide.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 218 - 222°C (ontleed).

20 3~['l-Oxo-3-[if-( 2-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-propylj -3»^-dihy- drocarbostyril.

achtige kristallen (uit

Smeltpunt: 5- [1 -Oxo-3-[4-(2,3-dimethyl)-1-piperazinyl]-propylJ-314-dihy-25 drocarbostyril-monohydrochloride.

Witte kristallen (uit methanol-water).

Smeltpunt: 231 - 23^°C.

Voorbeeld CV.

(a) 2,3 g 6-|"l-0xo-if-[di-(2-chloorethyl)-amino]butyl}-3i^-dihy- 30 drocarbostyril werden in 80 ml methanol opgelost en·onder roeren bij kamertemperatuur werden 1,6 g natriumboorhydride geleidelijk aan het werd mengsel in 15 minuten toegevoegd en verder^bij kamertemperatuur 2 uren geroerd. Aan het reactiemengsel werden 5 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd en het reactiemengsel werd onder een verminderde 35 druk tot droog geconcentreerd. Het aldus verkregen residu werd opgelost in 10 ml water, de pH van de oplossing werd op 6 - 7 ingesteld door de toevoeging van een water bevattende 2N natriumhydroxide-oplossing en geroerd, waarbij kristallen neersloegen. De kristallen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd, kö waarbij 1,^ g 6-{'l-hydroxy-if-[bis(2-chloorethyl)-amino]-butylJ-3,i+- 8101099 -79- dihydrocarbostyril in kleurloos poedervormig produkt verkregen werden.

(b) 2,5 g 6-^1-Hydroxy-if-[bi3-chloorethyl-artino]butyl^-5,4—di-hydrocarbostyril, 1,5 g aniline en 2,2 g kaliumcarbonaat werden in 5 150 nil ethanol gemengd en het mengsel werd 2k uren onder terugvloei-ing verhit. Het reactïemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd en het aldus verkregen residu werd met chloroform geëxtraheerd. Be chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en chloroform werd verwijderd door destillatie. Het aldus verkregen re-10 sidu werd afgescheiden en gezuiverd door de preparatieve dunne-laag-chromatografie en uit isopropanol herkristalliseerd, waarbij 0,2 g 6-[l-hydroxy-^-(4-fenyl-1-piperazinyl)butylj-3*,zf— dihydrocarbostyril in kleurloze naaldvormige kristallen verkregen werd.

Smeltpunt*. 167 - 168°C.

15 Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CV, onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt, werden de verbindingen van de voorbeelden CVI - CXVI verkregen.

Voorbeeld C7I.

6- |l -Hydroxy-4-[4-(3-chloor feny1)-1-piperazxnylj-butyl[-3, 20 dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit chloroform-ether). Smeltpunt: 156,5 - 157°C.

Voorbeeld CVII.

o-jl -Sydroxy-H-^- (3-chloor f enyl) -1 -piperazinyl_ -butylj· -3, 25 dihydrocarbostyril.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-chlorofcrm). Smeltpunt: 215 - 216°C.

Voorbeeld C7III.

6--^1-Hydroxy-2-[if-(3-chloorfenyl)-1 -piperazinyl j-butyl^carbc-30 styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol-chloroform). Smeltpunt: 2^3 - 2k^°C (ontleed).

Voorbeeld CIX.

6-|1-Hydroxy-2-[4-(2,3-dimethylfenyl)-1-piperazinylj-ethyl|-35 carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropancl-chloroferm). Smeltpunt: 2τ·5 - 2^6cC (ontleed).

Voorbeeld CX.

5-[1-Hydroxy-3-(fenyl-1-piperazinyl)propyl_-3,-^-dihydrocarbo-hC s*----1 8101099 : . -80-* *

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol),

Smeltpunt: Hf7 - Hf8°C.

Voorbeeld CXI.

6-jl-Hydroxy-^f-^-t 2-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-butylj-3i*f-5 dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 163 - 164°C.

Voorbeeld CXII.

6-|l-Hydroxy-3-[^-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propylj—3 10 dihydrocarbc&yril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 1^5 - 1V?°C.

Voorbeeld CXIII.

6—|"l-Hydroxy-3-[if-(2,3-dimethylfenyl)-1-piperazinyl]-propylj-15 3i^-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 173 - 175°C (ontleed).

Voorbeeld CXIV.

6- |ï-Hydroxy-3-[if-(4-methylfenyl)-1-piperazinyl J-propyl|-3iif-20 dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 171 - 172°C.

Voorbeeld CXV.

1-Methyl-6-[l-hydroxy-3-(if-f enyl-1 -piperazinyl)-propyl]-3»*f-25 dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit. ethanol-water). Smeltpunt: 155 - 156°C.

Voorbeeld CXVI.

1-Benzyl-6-[1-hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propylJ-3i 30 dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 161 - 162°C.

5-[ 1 -Hydroxy-3-( 4-f enyl-1 -piperazinyl)-propyl J -31 ^f-dihydr ocarbo-styril.

35 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 158 - 160°C.

Voorbeeld CXVII, (a) 5»0 g 6-(1-0xo-2-chloorethyl)-3i4-dihydrocarbostyril en 6,0 g morfoline werden in 120 ml dioxan gedispergeerd en 12 uren bij A-0 60 - 70°C geroerd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk 8101099 -81- * * geconcentreerd. Het aldus verkregen residu werd met ether geroerd en de onoplosbare bestanddelen werden door filtratie verzameld en met water gewassen. Vervolgens werden de onoplosbare bestanddelen cpgelcst in 80 ml methanol en 1C ml geconcentreerd zoutzuur door ver-5 warming en de oplossing werd onder een verminderde druk tot droeg geconcentreerd. Het aldus verkregen residu werd tweemaal herkristal-liseera uit methanol-ether en 5*9 g ó-(1-oxo-2-morfolinoëthyl)-3,k-dihydrocarbcstyril-monohydrochloride in een kleurloos poedervormig produkt werden verkregen.

1C Smeltpunt: 290CC (ontleding).

(b) 5*0 g 6-(1-Oxo-2-morfolinoëthyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monchydrochloride en 5*0 g m-chlooraniline wer'den in 30 ml geconcentreerd zoutzuur gemengd en het mengsel werd tot 200 - 220°C verhit door verwijdering van water gedurende 6 uren. Na koeling werden aan 15 het reactiemengsel 100 ml 5N zoutzuur toegevoegd en opgelost door verhitting onder terugvloeiing gedurende 2 uren. Vervolgens werd het reactiemengsel gekoeld en in 100 ml van een water bevattende 8n na-triumnydrcxide-oplossing gegoten en de organische laag werd met chloroform geëxtraheerd. Chloroform werd door destillatie verwijderd en 20 het aldus verkregen residu werd afgescheiden en gezuiverd door pre-paratieve dunne-laag-chromatografie met silicagel, vervolgens uit dioxan-water herkristaliiseerd, waarbij 0*16 g 6-jl-oxo-2-[4-(3-chloorfenyD-l-piperazinylj-ethylj^*1*—öihydrocarbostyril in lichtgele naaldachtige kristallen werd verkregen.

25 Smeltpunt: 214 - 215°C.

Elementairanalyse voor C„„Ho-0 N^Cl.

Berekend: C 65,71* K 5*78, N 10,95; gevonden: C 65*98, H 5,62, N 10,78.

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 30 CXVII, -onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt, werden verbindingen van de voorbeelden CXVIII - 0X1 verkregen.

Voorbeeld GXVIII.

6-|l-Cxc-3-[ii—(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-propylj—3,^-iihy-drocarbostyril-mcnohydrochloride.

35 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 253 - 23^-°C (ontleed).

Voorbeeld CXIX.

6—£l-Cxo-4—[4-(2-chIcorfenyl)-1-piperazinyij-butylj'-3* dihydro-carbcstyril-monohydrochloride-mcnchydraat. b0 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit water).

8101099 -82- 'r t Φ

Smeltpunt: 266 - 26S°C (ontleding).

Voorbeeld CXX.

6-[l-Oxo-4-(4-fenyl-1-piperazinyl)-butylJ-3»if--dibydrocarbosty- ril-monohydrochloride.

5 Gele poedervormige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 195 - 196°C (ontleding).

Voorbeeld CXXI.

6-|ΐ-0χο-3-[^-(^-πιβ thylfenyl)-1-piperazinylj-propyl|-3i^-dihy-drocarbostyril-monohydrochloride.

10 Licht geelachtige naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: Z2h - 226°C (ontleding).

Voorbeeld CXXII.

6-[l-Oxo-3-(i)— fenyl-1 -piperazinyl)propyl]-3i4-dihydrocarbosty- ril.

15 Kleurloze schilferachtige kristallen (ethanol-chloroform).

Smeltpunt: 196 - 197°C.

Voorbeeld CXXIII.

6-^1-0xo-3-[^-(2-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-butylj-3iif—dihydro-'carbostyril.

20 Kleurloze poedervormige kristallen (uit dimethylformamide- water).

Smeltpunt: 200 - 201°C.

Voorbeeld CXXIV.

6-|'l-Oxo-4-[if-(if-broomfenyl)-1-piperazinyl]-butylj'-3iif-dihydro-25 carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 184 - 185°C.

Voorbeeld CXXV.

6-jl-Oxo-^f-[4-nitrof enyl )-1 -piperazmyl J -butylJ-3 »4-di hydro car-30 bostyril.

Gele naaldachtige kristallen (uit dimethylformamide-water). Smeltpunt: 255 - 256°C (ontleding).

Voorbeeld CXXVI.

6-|l-Oxo-3-[4-( 2»3-dimethylf enyl)-1-piperazinyl]-propyl|-3iif-35 dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit geconcentreerd zoutzuur-ethanol-water).

Smeltpunt: 275 - 27^°C (ontleding).

Voorbeeld CXXVII, ^0 6- |l-Cxo-4-[if-(3i5-dichloorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl}-3i^-di- 8101099 -83- hydrocarbostyril.

Kleurloae naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Sneltpunt; 194 - 195°C.

Voorbeeld CXXVIII.

5 6-[l-Cxo-4-(4-fenyl-1-piperazmyl)butylj-3t4-dihydrocarbosty-ril-monohydrochloride.

Geelachtige poedervormige kristallen (uit ethanol-water}. Smeltpunt: 195 - 196°C (ontleding).

Voorbeeld CXXIX.

10 6-^1-0xo-2-[4-(2,3-dimethylfenyl)-1-piperazinyl]-ethylj carbo- styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit me.thanol-chloroform). Smeltpunt: 199 - 200°C (ontleding).

Voorbeeld CXXX.

15 6-|l-0xo-2-[4- (3-chloorf enyl)-1 -piperazinyl J -butyl}carbostyril- monohydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 209 - 210°C (ontleding).

Voorbeeld CXXXI.

20 6- [l-0xo-2-[4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydro- carbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 135 - 136°C.

Voorbeeld CXXXII.

25 6-}l -Cxo-4-[4- (3-chloorf enyl) -1 -piperazinyl J -butyl j -5,4-dihydro- carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 15t - 159°C.

Voorbeeld CXKXIII.

30 6--|l-Cxo-4-[4-(4-methylf enyl )-1-piperazinyl j-butyl}-3i4~dihyarc- carbostyril.

•Licht gele naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 200 - 2C1°C.

Voorbeeld CXXXIV.

35 6-jl-Cxo-4-[4-(4-acetylfenyl)-1-piperazinylj-butyl}-3i4-dihydrc- carbostyril.

Gele naaldachtige kristallen (uit dimethylSormamiie--.ra.ter;. Smeltpunt: 21b - 219°C.

Voorbeeld CXXXV, 4C 6-j"l-Cxo-4-[4-( 4-carbcxyf enyl)-1-piperazinyl]-butyl}-3< 4-dihy- 8101099 : . -84- * * drocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 264 - 2é5°C.

Voorbeeld CXXXVI.

5 6- ^1-Oxo-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinylJ-butylj,-35*4-dihy- drocarbostyril.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 192 - 194°C.

Voorbeeld CXXXVII.

10 1-Methyl-6-[1-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3»4-dihydro- carbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 164 -165°C.

Voorbeeld CXXXVIII.

15 1-Hexyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propylJ-3,4-dihydro- carbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 142 - 144°C.

Voorbeeld CXXXIX.

20 1-Benzyl-6-(1-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3i4-dihydro- carbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (ethanol-water).

Smeltpunt: 171 - 172°C.

Voorbeeld CXL.

25 1-Allyl-6-[1-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3i4-dihydro- carbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 169 — 170°C.

5-[l-Oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3» 4-dihydrocarbosty- 30 ril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-methanol). Smeltpunt: 180 - 182°C.

5-jl-Oxo-3-[4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propylj -3i4-dihy-drocarbostyril-monohydrochloride.

35 Witte kristallen (uitmethanol-water).

Smeltpunt: 223 - 235°C.

5-j1-Oxo-3-[4-(2-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl·-3,4-dihy-drocarbostyril.

achtige kristallen (uit 4o Smeltpunt: 8101099 -85- 5-|l -Gxo-3-[^—(^-n-butylfenyl)-1-piperazinylj-propy1^-3,^-oihy-drocarbostyril-monohydrcchloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Sneltpunt; 218 - 222°C.

5 5-jl-0xo-3-[^- (2-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-propylj-3,dihy- drocarbostyril.

achtige kristallen (uit

Smeltpunt; 5- M-Gxo-3-Γή— (2,3-dimethylfenyl )-1-piperazinyl] -propyl )--3,^-10 dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

'Vitte kristallen (uit raethanol-water).

Smeltpunt: 231 - 23^°C.

6- [l-Oxo-3-(ii—benzyl-l-piperazinyDpropylj^i^-dihydrocarbosty- ril.

15 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 177 - 178°C.

6-'-1-Οχο-3-[4—(1-tetralinyl)-1-piperazinyl]-propylJ-3,^-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

20 Smeltpunt: 187 - 1ö8°C.

5-[l-0xo-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)ethylj-3,ii— dihydrocarbosty- ril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 195 - 198°C (ontleding).

25 Voorbeeld CXLI.

1,5 g 6--j_1-Cxo-if-[if-(4-nitrofenyl)-piperazinyl]-butylj--35;<--dihy-drocarbostyril en 0,3 g 5% palladium-kool werden gedispergeerd in 150 mi ethanol en katalytisch gereduceerd onder 200 k?a waterstofgas gedurende 5 uren. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de mce-30 oerloog werd onder een verminderde druk geconcentreerd. Het aldus verkregen residu werd herkristalliseerd uit methanol, waarbij 0,7 g 6-^1-hydroxy-2}—[^-(4-amino fenyl)-1-piperazinyljbutylj -3,4-dihydrccar-bostyril in bruine poedervormige kristallen verkregen werd.

Smeltpunt: 2h-3 - 2k5°Q· 35 Slementairanalyse voor .

25 3^’ - 4

Berekend: C 70,02, Ξ 7,67, N 14,20; gevonden: 0 70,3S, H 7,41, N 14,C2.

Voorbeeld CXLII♦ 2,0 g 6-{l-Cxo-4-[4_(4-ethoxycarbGnylfenyl)-1-piperazinyl_,bu-:yl|--C 3,u-d ihyirecarbostyri1 en 0,6 g natriumhydroxide werden in 70 ml 8101099 » i- -86- methanol gemengd en 2 uren onder terugvloeiing verhit. Aan het reac-tiemengsel werden 5 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd.

Het residu werd herkristalliseerd uit ethanol-water, waarbij 0,6 g 5 6- ^1-oxo-4-[4-(i+-carboxyfenyl)-1-piperazinyl]-butylJ'-3ii)--dihydro-carbostyril-monohydrochloride in kleurloze naaldachtige kristallen verkregen werd.

Smeltpunt: 267 - 268°C (ontleding).

Elementairanalyse voor ‘WVVj * HC1· 10 Berekend: C 62,.95* H 6,16, N 9,18.

Gevonden: C 62,58, H 6,32, N 9i^1.

Voorbeeld CXLIII.

2.8 g 6-|l-Hydroxy-3-[i<'-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]propyl >-3Λ-dihydrocarbostyril werden in 100 ml dioxan opgelost en 5 ml gecon- 15 centreerd zoutzuur werden daaraan toegevoegd, waarna het mengsel 15 minuten onder terugvloeiing werd verhit. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd, waarbij een residu werd verkregen. Aan het residu werden 10N NaOH toegevoegd en er werd 30 minuten verder geroerd bij kamertemperatuur om kristallen neer te 20 doen slaan. De kristallen werden door filtratie verzameld, met ether gewassen, daarna herkristalliseerd uit ethanol-chloroform-aceton, waarbij 6-13-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1 -propenylj-3,*»·- di-hydrocarbostyril in kleurloze naaldachtige kristallen verkregen werd. Opbrengst: 2,3 g. Smeltpunt: 17^ - 175°C.

25 Voorbeeld CXIIV, 2.8 g 6-|*1-Hydroxy-if-[4-(2,3“dimethylfenyl)-1-piperazinyl]-butylj-3i^-dihydrocarbostyril en 0,5 g p-tolueensulfonzuur werden in 100 ml dichloorethaan opgelost, waarna het mengsel 20 minuten onder terugvloeiing werd verhit. Het reactiemengsel werd onder een 30 verminderde druk tot droog geconcentreerd, vervolgens werden aan het aldus verkregen residu 10N NaOH en diëthylether toegevoegd en er werd bij kamertemperatuur 30 minuten geroerd. De aldus neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en afgescheiden door chro-matografie met silicagel. Herkristallisatie uit ethanol-aceton-chlo-35 roform gaf 6-{if-[if-(2,3-dimethylfenyl)-piperazinyl]-1-butenylj-3iZ)— dihydrocarbostyril in kleurloze prismaachtige kristallen. Opbrengst: 1,9 g« Smeltpunt: 175 - 176°C.

Voorbeeld CXLV.

1.9 g 6-|l-Hydroxy-*f-[Jf-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl]butylj-40 3,^-dihydrocarbostyril werden in 50 ml azijnzuur opgelost en voorts 8101099 -87- werden 2 ml geconcentreerd zoutzuur aan deze oplossing toegevoegd.

De oplossing werd bij 8o°C 30 minuten geroerd en het reactiemengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd, waarbij een residu werd verkregen. Aan het residu werden 1QN NaOH en ether 5 toegevoegd en er werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De aldus neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en afgescheiden door silicagelchromatografie. Herkristallisatie uit etha-nol-chloroform gaf 6-[4- (3-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylj-3»4-dihydrocarbostyril in kleurloze prisma-achtige kristallen. Op-10 brengst: 1,6 g. Smeltpunt: 175 - 176°C.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CXLV werden verbindingen volgens de voorbeeldeh CXLVI - CLXXI als volgt verkregen:

Voorbeeld CXLVI.

15 6-[3-(4-Fenyl-1-pi perazinyl)-1-propeny1]-3,4-dihydrocarbos ty- ril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 186 - 187°C.

Voorbeeld CLXVII.

20 6-[4-(4-Fenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 187 - 188°C.

Voorbeeld CLXVIII.

6-j3-[4-(2-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl ,y-3,4-dihydro-25 carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Voorbeeld CXLIX.

6- '3-[^-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl '-3,4-dihydro-carbostyril.

30 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

Smeltpunt: 163 - 164°C.

Voorbeeld CL.

6--3-(.^-(4-Chloorf enyl )-1-pi perazinyl J-1-propenyl --3,4-dihydro-carbostyril.

35 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

Smeltpunt: 224,5 - 225»5°C.

Voorbeeld CLI.

6- ^3-[4- (2-Fluorfenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenyl '-3,4-dihydro-carbcstyril.

40 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

8101099 . * · * -88-

Smeltpunt: 188,5-190°C.

Voorbeeld GLII.

6--3-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylJ-3,4-dihydro-carbostyril.

5 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-chloroform). Smeltpunt: 203 - 204°C.

Voorbeeld CLIII.

6-·^·-[^-(2-Ethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1-butenylJ-3,4-dihydro-carbostyril.

10 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

Smeltpunt: 205 - 206°C.

Voorbeeld CLIV.

6-|3-[4-(3-Methylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylJ-3,4-dihydro-carbostyril, 15 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 — 168°C.

Voorbeeld CLV.

6-|-[4-(3-Methylfenyl )-1-piperazinyl]-1 -butenyl|-3,4- dihydrocar-bostyril.

20 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 171,5 - 172,5°C.

Voorbeeld CLVI.

6-|4-[4-(4-methylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylj-3,4-dihydro-carbostyril.

25 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

Smeltpunt: 202 - 203°C.

Voorbeeld CLVII.

6-^3-[4-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylJ-3,4-dihydro-carbostyril, 30 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-aceton-chloro- form).

Smeltpunt: 174 - 175°C.

Voorbeeld CLVIII.

6“{”4-[4-(2,3-Dimethylfenyl )-1 -piperazinyl]-1 -butenylj-3,4-dihy-35 drocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-aceton-chloro-form).

Smeltpunt: 175 - 176°C.

Voorbeeld CLIX.

4o 6--»' 4-[4-(2-Chloor-6-methylfenyl) -1 -piperazinyl] -1 -butenyl (-3,4- 8101099 -89- dihydrocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-aceton-chloro-form).

Smeltpunt: 179 - 180°C.

5 Voorbeeld CLX.

6-^3-[4-(4-Sthoxycarbonylfenyl)-1-piperazinylj-1-propenylj-3i4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 190 - 192°C.

10 Voorbeeld CLXI.

6-|4-[4-(4-Methylthio -fenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylj- 3i^-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 175j5-177°C.

13 Voorbeeld CLXII.

6- jV-[4-(4-.teetylfenyl )-1 -piperazinyl] -1-piperazinyl]-1-butenylj-3»4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 213 - 213°C.

20 Voorbeeld CLXIII.

6-|3-[4-(4-Cyaanfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl|-3»4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 196 - 198°C.

25 Voorbeeld CLXIV.

6- 3-[4-(2-Hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylJ-3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 192 - 194°C.

30 Voorbeeld CIXV.

1-Methyl-ö-^3-[4-(3-methylfenyl)-1-piperazinyl)-1-propenylj-3i4-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Licht geelachtige naaldachtige kristallen (uit ethanol). Smeltpunt: 178 - 179°C.

35 Voorbeeld CLXVI.

1-Benzyl-6-i3-[4-(3-methylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylj- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 17ó - 179°C.

40 8101099 < « -90-

Voorbeeld CLXVII, 1 -Ally 1-6- Γ3- [4-(3 -methylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl\-3»^“ dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

5 Smeltpunt: 167 - 168°C.

Voorbeeld CUCVIII.

1 -(2-Propynyl) -6-j*3-[4-(3-me thylfenyl) -1 -piperazinyl] -1 -prope-nylJ-3»^-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol).

10 Smeltpunt: 158 - 160°C.

Voorbeeld CLXIX.

6“|3-[4-(3-Carboxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylj-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

15 Smeltpunt: 264 - 266°C.

Voorbeeld CLXX, 6—|4-[4-(3»4-Methyleendioxyfenyl)-1 -piperazinyl )]-1-butenyl^j- 3,4-dihydrocarbos tyril-monohydro chloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

20 Smeltpunt: 226 - 228°C.

Voorbeeld CLXXI.

6-[3-Methyl-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

25 Smeltpunt: 172 - 173°C.

5-[3-(4-Penyl-1-piperazinyl)-1-propenyl]-3» 4-dihydrocarbosty- ril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 177 - 180°C.

3° Voorbeeld CLXXII.

2,8 g 6-(4-Chloor-1-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 2,1 g natriumjodide werden in 40 ml dimethylformamide opgelost en één uur bij 50°C geroerd. Aan deze oplossing werden 2,7 g 4-(2-chloor-6-methylfenyl)piperazine en 1,5 g triëthylamine toegevoegd en het meng-35 sel werd verder 5 uren bij 50°C geroerd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd, waarbij een residu werd verkregen. Aan het residu werden 10N NaOH en ether toegevoegd en er werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd om kristallen neer te doen slaan. De kristallen werden afgescheiden door si-40 licagel-chromatografie en herkristalliseerd uit ethanol-aceton-chlo- 8101099 -91- * 1 roform, waarbij 6-^4-[4-<£-chloor-6-methylfenyl)-1 -piperazinylj-1-butenylj-3,4-dihydrocarbostyril in kleurloze prisma-achtige kristallen verkregen werd. Opbrengst; 2,7 g. Smeltpunt; 179 - 180°C.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld 5 CLXXII werden de verbindingen van de voorbeelden CLXXIII - CXCV als volgt verkregen.

Voorbeeld CLXXIII.

6-[3-(4-Fenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl]-3, 4-dihydrocarbo styril. Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

10 Smeltpunt; 186 - 187°C.

Voorbeeld CLXXIV.

6-[4-(4-Fenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl]-3**4-dihydrocarbostyril. Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt; 187 - 188°C.

15 Voorbeeld CLXXV.

6—pi—[4-( 3-Chloor fenyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenyl|-3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen.

Smeltpunt; 175 - 176°C.

20 Voorbeeld CI.XXVI.

6- ^3-[4-(2-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylj—3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt; 151*5 - 152,5°C.

25 Voorbeeld CLXXVII.

6-^3-[4-(3-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl|-3 * 4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt; 163 - 164°C.

30 Voorbeeld CLXXVIII.

£-ƒ3-[4-(4-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylj-3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt; 224,5 - 225,5°C.

35 Voorbeeld CLXXIX.

8-|3-[4-(2-Fluorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylj-3,4-dihydrc-carfcostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt; l83-,5-190°C.

4C

810109$ .. -92-

Voorbeeld CLXXX.

6-|3-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylJ·-3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-chloroform).

5 Smeltpunt: 203 - 204°C.

Voorbeeld CLXXXI.

6“{4-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylJ-3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

10 Smeltpunt: 205 - 206°C.

Voorbeeld CLXXXII.

6-|3-[4-(3-Methylfenyl)l1-piperazinyl]-1-propenylj-3 ,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

15 Smeltpunt: 167 --168°C.

Voorbeeld CLXXXIII.

6-|4-[4-( 3-Methylfenyl )-1 -piperazinyl]-1 -butenyl^-3, 4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

20 Smeltpunt: 171,5 - 172,5°C.

Voorbeeld CLXXXIV.

6-^4-£4-(4-Methylfenyl)-1 -piperazinyl]-1-butenyl|-3Λ-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

25 Smeltpunt: 202 - 203°C.

Voorbeeld CLXXXV.

6-|3-[4-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylj-3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-aceton-chloro-30 form).

Smeltpunt: 174 - 175°C.

Voorbeeld CLXXXVI.

6-^4-0-(2,3 -Dimethylfenyl)-1-piperazinyl]-1 -butenylj -3,4-dihy-drocarbostyril.

35 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-aceton-chloro- form).

Smeltpunt: 175 - 176°G.

Voorbeeld CLXXXVII.

6-|3-[4-(4-Ethoxycarbonylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylj -3,4-40 dihydrocarbostyril.

8101099 -93- 4 *

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt; 190 - 192°C.

Voorbeeld CLXXXVIII.

6-|4-[4-(*)—Methyl thio — fenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylj- 5 3Λ-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 175,5-177°C.

Voorbeeld CLXXXIX.

(4~Acetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylj-3i^-dihydro- 10 carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt; 213 - 215°C.

Voorbeeld CLXXXIX.

6- ^4-[4-(4-Acetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylj-3Λ-dihydro-15 carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen ( uit ethanol-chloroform). Smeltpunt; 213 - 215°C.

Voorbeeld CXG .

6-|3-[if-(if-Cyaanfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl|-3tif-dihydro-20 carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 196 - 198°C.

Voorbeeld CXCI

6-^3-[^-(2-Hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1-propenyl|-3»ii—dihydro-25 carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt; 192 - 19^°C.

Voorbeeld CXCII .

1-Methyl-6-^3-[4-(3-methylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl^-30 3Λ-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Licht geelachtige naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 178 - 179°C,

Voorbeeld CXCIII .

1-Benzyl-6—£3-[4—(3-methylfenyl)-1-piperazinylj-1-propenyl}-35 314-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 176 - 179°C.

Voorbeeld CXCIV , 1-Ally 1-6-^3-^-(3-me thylfenyl )-1 -piperazinyl j-1-propenylj-4C 3Λ-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

8101099 : -9*f- > *

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 - 168°C.

Voorbeeld CXCV.

1-(2-Propynyl)-6-|3-[4-(3-methylfenyl)-1-piperazinyl]-propenylj-5 3i^-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 158 - 160°C.

3-[3-(Fenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl]-3Λ-dihydrocarbosty- ril.

10 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 177 - 180°C.

Voorbeeld CXCVI.

5*0 g 6-{l-0xo-3-[>-(3-tolyl)-1 -piperazinyl]-propylJ‘-3,^-dihy-drocarbostyril werden gesuspendeerd in 250 ml methanol en 2,5 g na- 15 triumboorhydride werden geleidelijk onder ijskoeling aan deze oplossing toegevoegd en het mengsel werd 30 minuten geroerd. Vervolgens werden 10 ml aceton aan het mengsel toegevoegd en het reactiemeng-sel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Aan het aldus verkregen residu werden 10N NaOH en ether toegevoegd en er werd 20 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De aldus gevormde kristallen werden door filtratie verzameld en gesuspendeerd in 250 ml di-oxan, waarna 10 ml geconcentreerd zoutzuur werden toegevoegd. Het mengsel werd 15 minuten onder terugvloeiing verhit en daarna onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het aldus verkregen 25 residu werd afgescheiden door silicagel-chromatografie en uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 6--^3-[b—(3-tolyl)-1-piperazinyl]-1-propenylj-3i*t—dihydrocarbostyril in kleurloze prisma-achtige kristallen verkregen werd. Opbrengst: 2,9 g.

Smeltpunt: 167 - 168°C.

30 Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CXCVI werden de verbindingen van de voorbeelden CXCVII - CCXXI als volgt verkregen.

Voorbeeld CXCVII.

6-[3-(^-Fenyl-1 -piperazinyl)-1-propenyl]-3,^—dihydrocarbosty- 35 ril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 186 - 187°C.

Voorbeeld CXCVIII.

6-[if-(4-Fenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl]-3,it-dihydrocarbosty- bO ril.

8101099 -95- -* *·

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 187 - 188°C.

Voorbeeld CXCIX.

6- [ij— ( 3-Chloorfenyl) -1-piperazinyl] -1 -but enylj -3,dihydro- 5 carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit Smeltpunt: 175 - 176°C.

Voorbeeld CC.

6--j\-[4-( 3-Methylfenyl)-1 -piperazinyl] -1 -butenyljcarbostyril-10 monohydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 233 - 235°C.

Voorbeeld CCI.

6-|4-^-(2-chloor-6-methylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl|-3i^-15 dihydrocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen.

Smeltpunt: 179 - 1S0°C.

Voorbeeld CCII.

6—|*Α-[^-(4-Acetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylJ-3»zi-dihydro-20 carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 213 - 215°C.

Voorbeeld CCIII.

6—^3-[4— (4-Cyaanf enyl) -1 -piperazinyl] -1 -pro peny 1J--3*4-dihy dr o-25 carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 196 - 198°C.

Voorbeeld CCIV.

6-|3-[^-(2-Hydroxyf enyl)-1-piperazinyl]-1-prcpeny lj-3,ii--dihydro- 30 carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 192 - 19^0C.

Voorbeeld CCV.

1-Me thyl-6--|3-[^-(3-methylf enyl )-1-piperazinyl ]-1-propenyl|-35 3»**—1dihydrocarbostyril-monooxalaat.

Lichtgele naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 178 - 179°C.

Voorbeeld CCVI, ' 1 -3enzyl-6- 3-tne thylf enyl)-1 -piperazinyl j-1 -propenylj- 40 3ï^-dihydrocarbostyril-monooxalaat.

8101099 , · , . -96-

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 176-179°0.

Voorbeeld CCVII.

1 -Ally 1-6- j3-[*f-(3-methylfenyl)-1 -piperazinyl]-1 -propenylj-3,k-5 dihydrocarbostyril-monooxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 - 168°C.

Voorbeeld CCVIII, 1-(2-Propynyl)-6-j3-[*f-( 3-methylf enyl)-1-piperazinyl]-propenylj-10 314-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 158 - 160°C,

Voorbeeld CCIX, 6-{^-[^-(3-Methylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylJ-3Λ-dihydro-15 carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 171»5 - 172*5°C.

Voorbeeld OCX.

6-|\-[*l·-(^-Methylf enyl)-1 -piperazinyl]-1 -butenylj -3i^-dihydro-20 carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 202 - 203°C.

Voorbeeld CCXI.

(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylJ-3Λ-dihydro- 25 carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-aceton-chloro-form).

Smeltpunt: 17^ - 175°C.

Voorbeeld CCXII.

30 ó-j^f-^-iP^-Dimethylfenyli-l -piperazinyl]-1-butenylJ—3»^-dihy- drocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-aceton-chloro-form).

Smeltpunt: 173 - 17é°C.

35 Voorbeeld CCXIII.

6-1 (2-Ghloor-6-methylf enyl )-1 -piperazinyl] -1 -butenylj- -31 ^- dihydrocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-aceton-chloro-form).

kO Smeltpunt: 179 - 180°C.

8101099 -97- ι *

Voorbeeld CCXIV.

6—^-[A—(4-Ethoxycarbonylfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylJ-3»i*-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

5 Smeltpunt: 190 - 192°C.

Voorbeeld CCXV.

6--j4-[4-(4-Methylthio--fenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylJ- 3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

10 Smeltpunt: 175>5-177°C.

Voorbeeld CCXVI.

6-j3-[4-(2-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]-1 -propenylJ--3ii)—dihydrocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

15 Smeltpunt: 151*5 - 152,5°C.

Voorbeeld CCXVII.

6-£3-r4-(3-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl^-3,4-dihydro- carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

20 Smeltpunt: 163 — 164°C,

Voorbeeld CCXVIII.

6-^3-[^—(^-Chloor fenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylJ-3iil—dihydrocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

25 Smeltpunt: 224,5 - 225,5°C.

Voorbeeld CCXIX.

6-13-[4-(2-Fluorfenyl)-1-piperazinylJ-1-propenylj -3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

30 Smeltpunt: 188,5-190°C.

Voorbeeld CCXX.

6-^3-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinylj-1-propenylj-3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-chloroform).

35 Smeltpunt: 203 - 204°C.

Voorbeeld CCXXI.

6-j4-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinylj-1-butenylj -3,4-dihydrc-carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

4C Smeltpunt: 2C5 - 206°C, 8101099 :, -,. -98- 5-[3-(Fenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl-3i^“dihydrocarbosty- ril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 177 - 180°C.

5 Voorbeeld CCXXII.

1,57 g 6-[l-Hydroxy-4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3^-dihydro-carbostyril en 0,2 g palladiumzwart werden in 100 ml dioxan gesuspendeerd, vervolgens werden 10 ml geconcentreerd zoutzuur daaraan toegevoegd en het mengsel werd katalytisch gehydrogeneerd onder 150 10 - 300 kPa waterstofgas bij 80 - 90°C. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd onder een verminderde druk gedroogd. Aan het aldus verkregen residu werden 10N NaOH en ether toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur 30 minuten geroerd. De gevormde kristallen werden door filtratie verzameld en af-15 gescheiden door silicagel-chromatografie, vervolgens uit isopropanol-diisopropylether herkristalliseerd, waarbij 6-[*f-( *t— fenyl-1-pipera-zinyl)butyl]-3»if-dihydro-carbostyril verkregen werd.

Opbrengst: 0,60 g (k0%). Kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 151 - 152°C.

20 Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CCXXII werden de verbindingen van de voorbeelden CCXXIII - CCXXXIX als volgt verkregen.

Voorbeeld CCXXIII.

(3-Methylfenyl )-1-pi perazinyl]-butyl J-3»^-dihydrocarbo- 25 styril.

Kleurloze schilferachtige kristallen (isopropanol-diisopropyl-ether).

Smeltpunt: 138,5 - 139t5°C.

Voorbeeld CCXXIV.

30 6-| A—[*f-( 2,3-Dimethylfenyl)-1 -piperazinyl]-butylJ-3»^-dihydro- carbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 23^ - 235°C.

Voorbeeld CCXXV.

35 6-[^-(4-Fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3»^~dihydrocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 150,5 - 151,5°C.

Voorbeeld CCXXVI.

ifO 6-^-|>-(2-Chloorfenyl)-1 -piperazinyl]butylj-3i^”dihydrocarbo- 8101099 -99- styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropancl-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 12δ,5 - 129,5°C.

5 Voorbeeld CCXXVII.

6-^1—[if-(3-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]butylj—3i^-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether), 10 Smeltpunt: 14-9 - 150°C.

Voorbeeld CCXXVIII.

6-|3-[if~(3-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]pro'pylj‘-3»if-dihydrocarbo- styril.

Kleurloze plaat3esachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-15 pylether).

Smeltpunt: 1^1,5 - 1^2,5°C.

Voorbeeld CCXXIX.

6-|"3-[if-(2-Sthoxyfenyl)-1-piperazinyl]propylJ -3Λ-dihydrocarbo-styril, 20 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit diëthylether).

Smeltpunt: 122 - 123°C.

Voorbeeld CCXXX.

^-EthoxyfenyD-l-piperazinyllbutylJ^i^-dihydrocarbo- styril.

25 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diiscpro- pylether).

Smeltpunt: 13115 - 132,5°C.

Voorbeeld CCXXXI.

6-|3-[4-(3-Methylfenyl)-1-piperazinyl]propyl|-3iif-dihydrocarbo-30 styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen.

Smeltpunt: 116 - 117°C.

Voorbeeld COXXXII.

6-[4-(4—Kethylfenyl)-1 -piperazinyl]butyl|-3,^— dihydrocarbo-35 styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 160 - 161°C.

Voorbeeld CCXXXIII.

^0 6-^3-[^-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyljpropyl|-3,if-dihydrocarbo- 8101099 ; ., . -100-styril.

Kleurloze prisraa-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 1k5 - 1^6°C.

5 Voorbeeld CCXXXIV.

1-(3-Fenylpropyl)-6-^-[^-(S-ethoxyfenylJ-l-piperazinylJ-pro-pyl]-3i^-(iihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit aceton-water).

Smeltpunt: 117 - 118°C.

10 Voorbeeld CCXXXV.

1-Isopentyl-6-^3-[^-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propylJ-3,^-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (aceton-water).

Smeltpunt: 150 - 151°C.

15 Voorbeeld CCXXXVI.

6-^4-[^”( 2-Hydroxyfenyl)-1 -piperazinyljbutyl]^,*»·-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 — 1Ó9°C.

20 Voorbeeld CCXXXVII.

6-[3-(^-Fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,^-dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 136,5 - 137,5°C.

25 Voorbeeld CCXXXVIII.

6-f3-[^-(4-Nitrofenyl)-1-piperazinyl]propylj-3,^-dihydrocarbo-styril.

Geelachtige naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 189 - 192°C.

30 Voorbeeld. CCXXXIX.

6-[if-(if--Fenyl-1-piperazinyl)butyl]carbostyril-monohydrochlo- ride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 233 - 233°C.

33 5-[3-(4-Fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-raono- hydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 230 - 233°C«

Voorbeeld CCXL.

kO 2,5 g 6-(4-Chloorbutyl)-3,^-dihydrocarbostyril en 1,8 g natrium- 8101099 -101- jodide werden in Sc ml aceton gemengd en 2 uren bij 50 C geroerd» Vervolgens vrerden SO ml dimethylforraamide aan het reactiemengsel toegevoegd en de aceton werd door destillatie verwijderd, 2,0 g 4-(4-tolyl)piperazine en 2,0 g triëthylamine werden aan het reactie-5 mengsel toegevoegd en er werd 5 uren bij 70 - 80°C geroerd. Het re-actieraengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een residu werd verkregen. Aan het residu werden 50 ml van een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water toegevoegd en er werd geroerd. De gevormde neerslagen werden door fil-10 tratie verzameld, met water gewassen en gedroogd. Herkristallisatie uit isopropanol-diisopropylether gaf 3*1 g 6—j"4-[4-( 4-tolyl)-1-pi-perazinyl]-butylj-3,4-dihydrocarbostyril in kleurloze prisma-achtige kristallen met een smeltpunt van 160 - 161°C.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld 15 CCXL werden de verbindingen van de voorbeelden CCXLI - CCLVII als volgt verkregen.

Voorbeeld CCXLI.

6-[4-(4-Fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3t4-dihydrocarbostyril. Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-20 pylether).

Smeltpunt: 151 - 152°C.

Voorbeeld CCXLII.

6“j4-[4-(3-Methyifenyi)-i-piperazinyi]butyiJ-3,4-dihydrocarbo- styril.

25 Kleurloze schilferachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro pylether).

Smeltpunt: 13δ,5 - 139i5°C.

Voorbeeld CCXIIII.

6- pt—[4-( 2,3-Dimethylf enyl)-1 -piperazinyl j butyl J-3 ,4-dihydr o-30 carbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 234 - 235°C.

Voorbeeld CCXLIV.

6-[4-(4-Fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

35 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro pylether).

Smeltpunt: 150,5 - 151i5°C.

Voorbeeld CCXLV.

6-p4-[4-(2-Chloorfenyl)-1-piperazinyljbutylJ-3»4-dihydrocarbo-40 styrix.

8101099 -102-

i P

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 128,5 - 129»5°C.

Voorbeeld CCXLVI. ^ 5 6-j4-[4-(3-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]butylji/dihydrocarbosty- ril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 149 - 150°C.

10 Voorbeeld CCXLVII.

6-^3-[4-(3-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]propylj-3i4-dihydrocarbo- styril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether), 15 Smeltpunt: 141,5 - 142,5°C.

Voorbeeld CCXIVIII.

6—j"3-[4- (2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]propyl|-3i4-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit diëthylether).

20 Smeltpunt: 122 - 123°C.

Voorbeeld CCXLIX.

6-^4-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]butylj-3i4-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-25 pylether).

Smeltpunt: 131»5 - 132,5°C.

Voorbeeld CCL.

6—^3-[4-(3-Methylfenyl)-1 -piperazinyl]propylj—3i4-dihydrocarbo-styril.

30 Kleurloze naaldachtige kristallen.

Smeltpunt: 116 - 117°C.

Voorbeeld CCLI.

6-|3-[4-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl]propylj -3i4-dihydrocarbo-styril.

35 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro- pylether).

Smeltpunt: 145 - 146°C.

Voorbeeld CCLII.

1-(3-Fenylpr opyl)-6-j~3-[4-( 2-ethoxyfenyl)-1-piper azinyljpropylj -4θ 3i4-dihydrocarbostyril-monoëxalaat.

8101099 -103- Λ >

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit aceton-water).

Smeltpunt: 117 - 118°C.

Voorbeeld CCLIII.

1-Isopentyl-6-{3-[4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propylj-3«4-5 dihydrocarbostyril-monoöx alaat.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit aceton-water).

Smeltpunt: 150 - 151°C.

Voorbeeld GCLIV.

6-|4-[4-(2-Hydroxyfenyl)-1-piperazinyljbutylj -3,4-dihydrocarbo-10 styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 - 169°C.

Voorbeeld CCl·V.

6-[3-(4-Fenyl-1-piperazinyl)propyl|-3,4-dihydrocarbostyril, 13 Kleurloze plaatjesachtige kristallen (isopropanol-diisopropyl- ether).

Smeltpunt: 136*5 - 137,5°C.

Voorbeeld GCLVI.

6-|3-[4-(4-Ni trofenyl)-1-piperazinyl]propyl]>-3*4-dihydrocarbo-20 styril.

Geelachtige naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 189 - 192°C.

Voorbeeld CCDVII.

6-[4-(4-?enyl-1-piperazinyl)butyl]carbostyril-monohydrochloride.

25 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 233 - 235°C.

3-[3-(Fenyl-1-piperazinyl)propyl]-314-dihydrocarbostyril-mono-hydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-v/ater), 30 Smeltpunt: 230 - 233°G.

Voorbeeld CCL·VIII.

1,0 g 6- 4-[4-(4-Methylfenyl)-1-piperazinylj-1-butenyl -3,4-di-hydrocarbostyril en 0,2 g palladiumzwart werden in 100ml dioxan gesuspendeerd en het mengsel werd onder gewone druk bij gsvone tem-35 peratuur katalytisch gehydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd onder een verminderde druk gedroogd. Het residu werd uit isopropanol-isopropylether herkristal-liseerd, waarbij 6-{4-[4-(4-methylfenyl)-1-piperazinyl]butyl]-3,4-dihydrocarbcstyril in kleurloze prisma-achtige kristallen verkregen 40 werd. Opbrengst: 0,7 g. Smeltpunt: 160 - 161°C.

8101099 -104~

1 I

Voorbeeld CCLIX.

2,3 g 6--j3-[4-^-MethoxyfenylJ-l-piperazinylj-l-propenyl}^,**— dihydrocarbostyril en 0,2 g platinazwart werden in 100 ml methanol gesuspendeerd en de suspensie werd onder een druk van 200 - 400 kPa 5 waterstofgas bij normale druk katalytisch gehydrogeneerd. Nadat de katalysator door filtratie was verwijderd werd het filtraat onder een verminderde druk gedroogd. Het residu werd herkristalliseerd uit isopropanol-diisopropylether, waarbij 6-^3-[*)·-( 2-methoxyf enyl)-1-piperazinyl]propylJ-3i^-dihydrocarbostyril in kleurloze prisma-ach-10 tige kristallen verkregen werd. Opbrengst: 1,3 g. Smeltpunt: 1^5 -1^6°C.

Voorbeeld CCLX.

0,37 g (2-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}-3,^- dihydrocarbostyril en 0,1 g 10$-palladium-op-kool werden in ^0 ml 15 water gesuspendeerd, vervolgens werd 0,2 ml geconcentreerd zoutzuur aan de suspensie toegevoegd en het mengsel werd katalytisch onder een druk van 500 kPa waterstofgas bij gswone temperatuur gehydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie verwijderd en aan het filtraat werden 10N NaOH en ether toegevoegd en er werd 30 minuten bij kamer-20 temperatuur geroerd. De aldus neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit isopropanol herkristalliseerd, waarbij 6- jV-[^- (2-chloor f enyl) -1 -piperazinyljbutyl j-3,dihydrocarbos tyr il in kleurloze prisma-achtige kristallen verkregen werd. Opbrengst: 0,27 g. Smeltpunt: 129 - 130°C.

25 Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CCLX werden de verbindingen van de voorbeelden CCLXI - CCLXXVII als volgt verkregen.

Voorbeeld CCLXI.

6-[*f- (4-Fenyl-1 -piperazinyl) butyl] -3 Λ-dihydr ocarbo styril.

30 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro pylether).

Smeltpunt: 151 - 152°C.

Voorbeeld CCLXII.

6-pf-[ 3-Methylf enyl )-1 -piperazinyl] butylj -3, *t-dihydr ocarbo- 35 styril.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit isopropanol-diisopropylether).

Smeltpunt: 138,5 - 139,5°C.

Voorbeeld CCLXIII.

ifO 6- (2,3-Dimethylf eny 1) -1 -piperazinyl] propylj -3,4-dihydro- 8101099 -105- carbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 2.5k - 235°C.

Voorbeeld CCLXIV.

5 6-[ii— (if-Fenyl-l -piperazinyl) butyl] -3,^-dihydrocarbostyril.

Kleurloze prisma - achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 150,5 - 151*5°C·

Voorbeeld CCLKV.

10 6-pf-[4-(3-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]butylj-3,4-dihydrocarbo- styril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-' pylether).

Smeltpunt: 1^9 - 150°C.

15 Voorbeeld CCLXVI.

6-^3-[it-(3-Chloorfenyl)-1 -piperazinyl]propylj -3,^-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

20 Smeltpunt: 141,5 - 142,5°C.

Voorbeeld CCLXVII.

β-|3-[^-(2-Sthoxyfenyl)-1-piperazinyl]propylJ-3, h—dihydrocarbo-styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit diëthylether).

25 Smeltpunt: 122 - 123°C.

Voorbeeld CCLXVIII.

6—pf- [4- (2-Ethoxy f enyl) -1 -piperazinyl]butylj-3,4-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (isopropanol-diisopropyl-30 ether).

Smeltpunt: 131,5 - 132,5°C.

Voorbeeld CC1XIX.

6-|*3-[^-(3-Kethylfenyl)-1 -piperazinyl] propylJ-3,^-dihydrocarbo-styril.

35 Kleurloze naaldachtige kristallen.

Smeltpunt: 116 - 117°C.

Voorbeeld CCLXX.

6-|"^-[4-( ^f-Kethylf enyl)-1-piperazinyl Jbutylj-3, ^-dihydrocarbo-styril.

^0 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro- 8101099 -106- * *' pylether).

Smeltpunt: 160 - l6l°C.

Voorbeeld CCLXXI.

6-2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl]propylJ-3i^-dihydrocarbo-5 styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 1^5 - 1^6°0,

Voorbeeld CCLXXII.

10 1 - (3-Fenylpropy 1 )-6-^3-[*f-( 2-ethoxyf enyl) -1 -piperazinyl]-pro- pyl^-3iif-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit*aceton-water). Smeltpunt: 117 - 118°C.

Voorbeeld CCLXXIII.

15 1-Isopentyl-6- [3-[**·-( 2-ethoxyf enyl)-1-piperazinyl]-propy ΐ}-3Λ-dihydrocarbostyril-monooxalaat.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit aceton-water). Smeltpunt: 150 - 151°C.

Voorbeeld CCLXXIV.

20 6- (2-Hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]butylj-3,4-dihydrocarbo- styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 - 169°C.

Voorbeeld CCLXXV.

25 6-[3-(*f—Feny 1-1-piperazinyl )propyl]-3 t^-dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (isopropanol-diisopropyl-ether).

Smeltpunt: 136,5 - 137»5°C.

Voorbeeld CCLXXVI.

30 6-^3-[4-(4-Nitrofenyl)-1-piperazinyl]propylj--3,zf-dihydrocarbo- styril.

Gele naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 189 - 192°C.

Voorbeeld CCLXXVII.

35 6-[4-(if-Fenyl-1-piperazinyl)butyl]carbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 233 - 235°C.

5-[3-(^-Fenyl-1-piperazinyl) propyl]-3Λ-ώ ihydrocarbostyril-monohydrochloride.

bO Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

8101099 • -107-

Smeltpunt: 230 - 233°C*

Voorbeeld ΟΟΙΧΧνίΙΙ.

2,0 g 6-{l-Oxo-3-[2<-C2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyljpropylj-3,^- dihydrocarbostyril-monohydrochloride en 0,k g palladiumzwart werden 5 in 100 ml water gesuspendeerd en de suspensie werd katalytisch gehy-drogeneerd onder 300 kPa waterstofgas bij 80°C. Vervolgens werden 5 ml geconcentreerd zoutzuur aan het reactiemengsel toegevoegd en er werd verder katalytisch gehydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het aldus verkregen filtraat werd geneutrali- 10 seerd door toevoeging van 10N NaCH-oplossing in water en vervolgens werd met chloroform geëxtraheerd. De chloroform werd door destillatie verwijderd en het aldus verkregen residu werd gezuiverd door ko-lom-chromatografie. Herkristallisatie uit ether gaf 6-{3-[^-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]propylJ,-3^-dihydrocarbostyril in kleur- 13 loze prisma-achtige kristallen. Opbrengst: 0,8 g. Smeltpunt: 122 -123°C.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CCLXXVIII werden de verbindingen van de voorbeelden CCLXXIX - CCXCIV als volgt verkregen.

20 Voorbeeld CCLXXIX.

6-[4-(4-Fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3i^-dihydrocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopropyl-ether).

Smeltpunt: 151 - 152°C.

25 Voorbeeld CCLXXX.

6-^4-[^-(3-Methylfenyl)-1-piperazinyl]butylj--3,ii--dihydrocarbo- styril.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

30 Smeltpunt: 138,5 - 139»3°C.

Voorbeeld CCLXXXI.

-Dinethylfenyl)-1-piperazinyl]butylJ-3,4— dihydro-carbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).

35 Smeltpunt: 23^ - 235°C.

Voorbeeld CCLXXXII.

6-[4-(^-Fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3» dihydrocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisoprc-pylether), bO Smeltpunt: 150,5 - 151,5°C.

8101099 -ιο8- * W ·

Voorbeeld CCLXXXIII, 6- j^f-[Λ-^-Chloorfenyl^l-piperazinyllbutylj^i^-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-5 pylether).

Smeltpunt: 128,3 - 129»5°C.

Voorbeeld CCLXXXIV.

6-^-[4-(3-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]butylj—3i^-dikydrocarbo-styril, 10 Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro- pylether).

Smeltpunt: 1^9 - 150°C.

Voorbeeld CCLXXXV.

6-|*3-[4-(3-Chloor fenyl )-1-piperazinyl] propylj,-3 Λ-dihydr ocarbo-15 styril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 1^1,5 - 1^2,5°C.

Voorbeeld CCLXXXVI.

20 6-|4-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]butylj-3i^-dihydrocarbo- styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 131 »5 - 132,5°C.

25 Voorbeeld CCLXXXVII.

6-|^3-[^-(5-Methylfenyl)-1-piperazinyl] propyl|-3,^-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen.

Smeltpunt: 116 - 117°C, 50 Voorbeeld CCLXXXVIII.

6-‘^if-[A—(if-Methylfenyl)-1-piperazinyl]butylj’-3iif-dihydrocarbo- styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

35 Smeltpunt: 160 - 161°C.

Voorbeeld CCLXXXIX, 6-f3-[if-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl]propyl|-3ilt-dihydrocar- bostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diiscpro-40 pylether).

8101099 -109-

Smeltpunt: 145 - 146°C.

Voorbeeld CCXC.

1-(3-ï’en.ylpropyl)-6--^3-[^-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinylj-propyl} "3,4-dihydrocarbostyril-monooxalaat.

5 Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit aceton-water).

Smeltpunt: 117 - 118°C.

Voorbeeld CCXCI.

1-Isopentyl-6-|3-[4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propylJ-3»4-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

10 Kleurloze plaatjes-achtige kristallen.

Smeltpunt: 150 - 151°C.

Voorbeeld CCXCII, 6-|4-[4-(2-Hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]butylJ-3i4-dihydrocarbo- styril.

15 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 - 169°C.

Voorbeeld CCXCIII.

6-[3-(4-Fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-20 pylether).

Smeltpunt: 136,5 -/137i5°C.

Voorbeeld CGXOIV.

6-^3-[4-(4-Nitrofenyl)-1 -piperazinyl]propyl j—3»4-dihydrocarbo-styril.

25 Geelachtige naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 189 - 192°C.

5-[3-(4-Feny1-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

30 Smeltpunt: 230 - 233°C.·

Voorbeeld CCXGV.

2,88 g é-(4-Morfolinobutyl)-3i4-dihydrocarbostyril en 10 ml aniline werden opgenomen in een afgedichte buis en 5 uren tot 170 -20C°C verhit. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk ge-35 concentreerd door verwijdering van aniline en het aldus verkregen residu werd afgescheiden en gezuiverd door silicagel-chromatografie. Herkristallisatie uit isopropanol-diisopropylether gaf 0,36 g 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3<4-dihydrocarbostyril in kleurloze prisma-achtige kristallen met een smeltpunt van 151 - 152°C, 4C Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld 8101099 -110- i t CCXCV werden de verbindingen van de voorbeelden CCXCVI - CGCXLII als volgt verkregen.

Voorbeeld CCXCVI.

6-|3-[4-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1 -propenylJ-3,4-dihydro-5 carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen.

Smeltpunt: 174 - 175°C.

Voorbeeld CCXCVII.

6-|4-[4-( 2,3-Dimethylfenyl) -1 -piperazinyl] -1 -butenyl|-3, 4-dihy-10 drocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen.

Smeltpunt: 173 - 176°C.

Voorbeeld CCXCVIII.

6-[3-(4-Fenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrocarbostyril. 13 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 186 - 187°C.

Voorbeeld CCXCIX.

6-[4-(4-Fenyl-1 -piperazinyl )-1-butenyl] -3 ,4-dihydrocarbostyril. Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

20 Smeltpunt: 187 - 188°C.

Voorbeeld CCC.

6-|3-[4-(2-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylJ-3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

23 Smeltpunt: 151*3 - 152,5°C.

Voorbeeld CCCI.

6-|3-[4-( 3~Chloorf enyl)-1 -piperazinyl]-1-propenylj-3,4 -dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform), 30 Smeltpunt: 163 — 164°C.

Voorbeeld CCCII.

6-|3-[4-(4-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylJ-3*4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

35 Smeltpunt: 224,5 - 225,5°C.

Voorbeeld CCCIII, 6- £3-[4-(2-Fluorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylJ-3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

40 Smeltpunt: 18 8,5-^90°C.

8101099 -111- f4

Voorbeeld CCCIV.

6—^3-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylJ-3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-chloroform).

5 Smeltpunt: 203 - 204°C.

Voorbeeld CCCY.

5- {4-0 -(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl|-3»4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

10 Smeltpunt: 205 - 206°C.

Voorbeeld CCCVI.

6— [3-[4-C3-Methylfenyl)-1-piperazinyl]-1-£ropenylJ-3i4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

15 Smeltpunt: 16? - 168°C.

Voorbeeld CCCVII.

6-[4-(4-Fenyl-1-piperazinyl)butyl]carbostyril-monohydrochloride. Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt; 233 - 233°C.

20 Voorbeeld CCCVIII.

6—£4-[4-(3-Methylfeny1)-1-piperazinyl]-1-butenylj—314-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 171t5 - 172,5°C.

25 Voorbeeld CCCIX.

6-|4-[4-(4-Kethylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylj-3«4-dihydro- carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 202 - 203°C.

30 Voorbeeld CCCX.

6-|3-[4-( 2-Me thoxy f enyl) -1 -piperazinyl] -1 -pr openylj—3»4-aihydro-carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-oforn. Smeltpunt: 174 - 173°C.

35 Voorbeeld CCCXI.

6-1^4-[4-( 2,3-D imethylf enyl)-1-piperazinyl]-l-butenyll·*^’^"'11^-drocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-acetcn-chlo- roform).

40 Smeltpunt: 175 - 17β°0.

8101099 -112- * t

Voorbeeld CCCXII.

6- ^f- [*l·- ( 2-Chloor-6-methylfeny1) -1 -pi perazinyl]-1-butenylj-3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-aceton-chloro-5 form).

Smeltpunt: 179 - 180°C.

Voorbeeld CCCXIII.

(*f-Ethoxycarbony l.f enyl )-1-piperazinyl]-1-propenyl j-3 *4-dihydrocarbostyril.

10 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

Smeltpunt: 190 - 192°C.

Voorbeeld CCCXIV.

(*f-Methylthio- *——— fenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylj-3»^f-dihydrocarbostyril.

15 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

Smeltpunt: 175»5-177°0.

Voorbeeld CCCXV.

6—^4-[4-(A—Acetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylJ-3ï^-dihydro-carbostyril, 20 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

Smeltpunt: 213 - 215°C.

Voorbeeld CCCXVI.

6“{3-[4- (^f-Cyaanf enyl )-1-piperazinyl]-1-propenyl j-3 Λ-dihydro-carbostyril.

25 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

Smeltpunt: 196 - 198°C.

Voorbeeld CCCXVII.

6-{3-[Λ-(2-Hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylj-3Λ-dihydro-carbostyril.

30 Kleurloze prisma-achtige kristallen (ethanol-chloroform).

Smeltpunt: 192 - 19^°C.

Voorbeeld CCCXVIII.

1 -Methyl-6-^3-[^-( 3-methylf enyl )-1 -piperazinyl] -1 -propenylj-3Λ-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

35 Licht geelachtige naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 178 - 179°C.

Voorbeeld CCCXIX.

1-Benzyl-6—Γ3~[^“(3-methylfenyl)-1-piperazinyl]-propenylj-3 Λ-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

*+0 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

8101099 -113-

Smelt punt: 176 - 179°C.

Voorbeeld CCCXX.

1-Ally1-6- ^3-[A— (3-me thyIf eny1)-1-piperazinyl]-1-propenylj -3«A— dihydrocarbostyril-raonooxalaat.

3 Kleurloze naaldaohtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 - 1o8°C.

Voorbeeld CCCXXI.

1-(2-Propyny1)-6- 3-[*·— (3-methylfenyl)-1-piperazinyl]propenylJ~ 31 *t—dihydr ocarbostyril-monooxalaat.

10 Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 158 - 160°C.

Voorbeeld CCCXXII.

6-| 3-[i<— ( 3-Carboxyf enyl) -1 -piper azinyl] -1 -pr openylj— 3, ^-dihydr o-carbostyril-monohydrochloride.

15 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 26½ - 266°C.

Voorbeeld CCCXXIII.

6-^4-[4- (3 ♦ ^f-Ke thyleendioxy f enyl )piperazinyl] -1-butenyl^-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

20 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 226 - 228°C.

Voorbeeld CCCXXIV, 6-[3-Methyl-3-(i<— f eny 1-1 -piperazinyl )-1-pr openylj-3 i^f-dihydro-carbostyril.

25 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

Smeltpunt: 172 - 173°C.

Voorbeeld CCCXXV.

6-^4-[4-(3-Kethylfenyl)-1-piperazinyl]butylJ-3Λ-dihydrocarbo-styril.

30 Kleurloze schilferachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro- pylether).

Smeltpunt: 138,3 - 139i3°C.

Voorbeeld GGCXXVI.

6-|4-[4-(2,3-Dimethylfenyl)-1-piperazinyljbutyl^-3,4-dihydro-33 carbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 23½ - 233°C.

Voorbeeld CCCXXVII.

c-[if-(4-Fenyl-1-piperazinyl)butyl j-3^-dihydrocarbostyril. kO Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro- 81 01099 -114- % s pylether).

Smeltpunt: 150,5 - 151,5°C.

Voorbeeld CCCXXVIII.

(2-Chloorfenyl)-1 -piperazinyl]butylj-3,if-dihydrocarbo- 5 styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 128,5' - 129,5°C.

Voorbeeld CCCXXIX.

10 6-^-[^-(3-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]butylJ-3,if—dihydrocarbo- styril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (iso-propanol-diisopropyl-ether).

Smeltpunt: 1^9 - 150°C.

15 Voorbeeld CCCXXX.

6-^3-[^-(3-Chloorfenyl)-1 -piperazinyl]propylJ-3 Λ-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

20 Smeltpunt: 141,5 - 1^2,5°C.

Voorbeeld CCCXXXI, 6-{3-0-(2-Ethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]propyl|--3,^-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit diëthylether).

25 Smeltpunt: 122 - 123°C.

Voorbeeld CCCXXXII, 6- ^4-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]butyl^-3,if-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-30 pylether).

Smeltpunt: 131,5 - 132,5°C.

Voorbeeld CCCXXXIII.

6-|3-[4-(3-Methylfenyl)-1-piperazinyl]propylj—3,^-dihydrocarbo-styril.

35 Kleurloze naaldachtige kristallen.

Smeltpunt: 116 - 117°C.

Voorbeeld CCCXXXIV.

6- "P+-[ (^-Me thy If eny 1) -1 -piperazinyl]butylj-3,^-dihydrocarbo- styril.

kO Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro- 8101099 -115- pylether).

Smeltpunt: 16C - 161°C.

Voorbeeld GCCXXXV.

6—[3-[4-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl]propylj-3,^-dihydrocarbo-5 styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt; 1^-5 - 1*f60C.

Voorbeeld CCCXXXVI.

10 1-(3-Fenylpropyl)_6-£3-[A-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propylj- 3 , dihydr ocar bos tyril-monoöxalaat.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit* ace ton- water). Smeltpunt: 117 - 118°C.

Voorbeeld CCCXXXVII.

13 1-Isopentyl-6—^3-(^-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinylj-propy1^-3,^- dihydrocarbostyril-monoöxalaat,

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit aceton-water). Smeltpunt: 130 - 151°C.

Voorbeeld CCCXXXVIII.

20 6-^4-[if-(2-Hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]butylj-3»if-dihydrocarbo- styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 — 1ö9°C.

Voorbeeld CCCXXXIX.

23 6-[3-(^-Fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3iii—dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisoprc-pylether),

Smeltpunt: 136,3 - 137,5°C.

Voorbeeld CCCXL.

30 6-^3-[^-(^-Nitrofenyl)-1 -piperazinyl]propyl|-3,^-dihydrocarbo- styril.

Geelachtige naaldachtige kristallen (uit isopropancl).

Smeltpunt: 189 - 192°C.

Voorbeeld CCCX1I.

-P- 1- 33 6-| h_[if-( 2-Sthoxyfenyl)-1-piperazinyl] youtenyll-carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 225 - 228°C.

Voorbeeld CCCXLII.

6-[4-(^-Κβην1-1-piperazinyl)-1-butenyl]-carbostyril-monohydro-kO chloride.

8101099 -116-

♦ IC

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 233 - 235°C.

5-[3-(ii-Fenyl-1-piperazinyl)-1 -propênylj^i^-dihydrocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit methanol).

5 Smeltpunt: 177 - 180°C.

5- [3-(k-Fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,^-dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 230 - 233°C.

10 Voorbeeld CCCXLIII.

2,87 g 6-(3-Piperazinylpropyl)-3^-dihydrocarbostyril, 2,0 g p-nitroaniline, 0,8 g kalium-carbonaat en 0,2 ^ koperpoeder werden in 80 ml 3-methoxybutanol gemengd en 5 uren onder terugvloeiing verhit. Vervolgens werden 3 g geactiveerde kool aan het reactiemengsel 15 toegevoegd en werd met celite gefiltreerd, daarna werd de moederloog onder een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een residu werd verkregen. Het residu werd gezuiverd door silicagel-chromatografie en herkristalliseerd uit isopropanol, waarbij 0,55 g 6- 3-[^-(^-ηΐίΓ0-fenyl)-1-piperazinyl]propyl -3,4-dihydrocarbostyril in geelachtige 20 naaldachtige kristallen verkregen werd met een smeltpunt van 189 -192°C.

Volgens een soortgelijke methode als in voorbeeld CCCXLIII werden de verbindingen van de voorbeelden CCCXLIV - CCCLXXXIX als volgt verkregen.

25 Voorbeeld CCCXLIV.

6- [4-(if-Fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro- pylether).

Smeltpunt: 151 - 152°C.

3° Voorbeeld CCCXLV.

6-^if-[if-(3-Methylfenyl)-1 -piperazinyl] butylj-3 Λ-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

35 Smeltpunt: 138,5 - 139,5°C.

Voorbeeld CCCXIiVI.

é- pf-[*f-( 2,3-Dimethylf enyl)-1 -piperazinyl] butylj -3, ^-dihydro-carbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol), ^0 Smeltpunt: 23^ - 235°C.

8101099 -117-

Voorbeeld CCCXI.VII.

6-[4-(4-Fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3 , 4-dihydrocarbostyril. Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

3 Smeltpunt: 150*5 - 151,5°C.

Voorbeeld CGCXLVIII.

6-^4-[4-(2-Chloorfenyl)-1-piperazinyljbutylJ-3,4-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-10 pylether).

Smeltpunt: 128,5 - 129,5°C.

Voorbeeld CCCXLIX.

6-|4-[4-(3-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]butylJ-3,4-dihydrocarbo- styril.

15 Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro- pylether).

Smeltpunt: 149 - 150°C.

Voorbeeld CCCL.

6-^3-[4-(3-0hloorfenyl)-1-piperazinyl]propylj-3,4-dihydrocarbo-20 styril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 141,5 - 142,5°C.

Voorbeeld CCCLI.

25 6-^3-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]propylJ-3,4-dihydrocarbo- styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit diëthylether). Smeltpunt: 122 - 123°C.

Voorbeeld CCCLIII.

30 6-|'4-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]butylj—3,4-dihydrocarbo- styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

Smeltpunt: 131,3 - 132,5°C.

35 Voorbeeld CCCLIII.

6—1~3—[4—( 3-Methylf enyl) -1- piperazinyl] propylj -3,4-dihydrccarbo-styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen.

Smeltpunt: 116 - 117°G.

40 8101099 -118-

Voorbeeld CCCLIV.

[^"•(^"Meth.ylfenylJ-l-piperazinyljbutylJ'^i^-dihydrocarbo- styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-5 pylether).

Smeltpunt: 160 - 161°C.

Voorbeeld GCCLV.

^“'^3-[if-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl]propylj-3,4-dihydrocar- bostyril.

10 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro- pylether).

Smeltpunt: H5 - 1^6°C.

Voorbeeld CCCLVI.

1-(3-Fenylpropyl)-6- 3-[^-(2-ethoxyfenyl) -1-piperazinyl]propyl -15 3,^-dihydrocarbostyril-monooxalaat.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit aceton-water). Smeltpunt: 117 - 118°C.

Voorbeeld CCCLVII.

1-Isopentyl-6-^3-[4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-3»k-20 dihydrocarbostyril-monoSxalaat.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit aceton-water). Smeltpunt: 150 - 151°C,

Voorbeeld CCCLVIII, 6-^if-[if-(2-Hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]butylJ-3ii»—dihydrocarbo-25 styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 - 169°C.

Voorbeeld CCCLIX.

6-[3-(if-Fenyl-1 -piperazinyl)propyl]-3,^-dihydrocarbostyril.

30 Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-diisopro- pylether).

Smeltpunt: 136,5 - 137i5°C.

Voorbeeld CCCLX.

6-f4-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylJ—carbostyril.

35 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 225 - 228°C.

Voorbeeld GGGLXI♦ 6-[**-( k-Fenyl-1 -piperazinyl )-1 -butenyl] carbostyril-monohydr o-chloride.

40 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

8101099 -119-

Smeltpunt: 233 - 235°C.

Voorbeeld CCCLXII.

6-|3-[^-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinylj-1-propenylj-3,4-dihy-dro carb o s tyri1.

5 Kleurloze naaldachtige kristallen.

Smeltpunt: 17^ - 175°C.

Voorbeeld CCCLXIII.

6-|4-[4-(2,3-Dimetnylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylj-3 Λ-dihy-drocarbostyril.

10 Kleurloze prisma-achtige kristallen.

Smeltpunt: 175 - 176°C.

Voorbeeld CCCLXIY.

6-[3-(4-Feny1-1-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrocarb os ty- ril.

15 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 186 - 187°C.

Voorbeeld CCCLXV.

6-[4- (*f—Feny 1-1 -piperazinyl) -1 -butenyl] -3, ^f-dihydr ocarbos tyril. Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

20 Smeltpunt: 187 - 188°C.

Voorbeeld CCCLXVI.

6-|3-[4-(2-Chloorfenyl)-1-piperazinylj-1-propenyij-3,^-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

25 Smeltpunt: 151,5 - 152,5°C.

Voorbeeld CCCLXVII.

6-13-[m— (3-Chloor f enyl) -1 -piperazinyl] -1 -pr ope nylj-3, ^-dihy drc-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (ethanol-chloroform) 30 Smeltpunt: 163 - 164°C.

Voorbeeld CCGLXVIII.

6- |5-[lf-(2f-Chloorfenyl)-1-piperazinylj-1 -pr openylj-314·-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

35 Smeltpunt: 22^,5 - 225,5°G.

Voorbeeld CCCLXIX.

% 6--|3-[4-( 2-Fluorfenyl)-1 -piperazinylj-1 -propenylj·-3,^-- dxhydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

40 Smeltpunt: l38f5-i90°C.

810109S

V- X. -120-

Voorbeeld CCCLXX.

6-|3-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylJ-3,4-dihydro- carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-chloroform).

5 Smeltpunt: 203 - 204°C.

Voorbeeld GCCLXXI.

6-|4-[4-(2-Ethoxyfenyl)-'l-piperazinyl]-1 -butenylJ-O^-hihydro-carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

10 Voorbeeld CCOLXXII.

6-^3-[4-(3-Methylfenyl)-1 -piperazinyl]-1-propenylJ-3 »4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 - 1680c.

15 Voorbeeld CCCLXXIII.

6-^4-[4-(3-Methylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylj-3f4-dihydro- carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 171,5 - 172,5°C.

20 Voorbeeld CCCLXXIV.

6-^4-[4-(4-Methylfenyl)-1“piperazinyl]-1-butenylJ-3,4-dihydro~ carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform).

Smeltpunt: 202 - 203°G.

25 Voorbeeld CCCLXXV.

6- |~3-[4-( 2-Methoxyfenyl) -1 -piperazinyl] -1 -propenylj- -3,4 -dihydr0-carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-aceton-chloro-form).

30 Smeltpunt: 174 - 175°C.

Voorbeeld CCCLXXVI.

6-^4-[4-(2,3-Dimethylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylJ-3,4-dihy-drocarbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-aceton-chloro- 35 form).

Smeltpunt: 175 - 17ö°C.

Voorbeeld CCCLXXVII.

6-^4-[4-(2-Chloor-6-methylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylJ-3,4-dihydrocarbostyril.

40 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-aceton-chloro- 8101099 -121- form).

Smeltpunt: 179 - 180°C.

Voorbeeld CCCLXXVIII.

(**—Ethoxycarbonylf enyl )-1-piperazinyl]-1-propenylj-5 3Λ-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 19C - 192°C.

Voorbeeld CCCLXXIX, 6-^4-[4-(4-Kethylthio ·< · fenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl|- 10 3»4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 175»5-1770C.

Voorbeeld CCCLXXX.

6-|^-[^- (if-Ace ty lf enyl) -1 -piperazinyl] -1 -but enylj-3, ^-dihydr o-15 earbcstyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 213 - 215°C.

Voorbeeld CCCLXXXI.

6-£3-[**—(4-Cyaanfenyl)-1-piperazinyl]-1-pr openyl|-3»^-dihydro-20 carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 196 - 198°C.

Voorbeeld ΟΟσίΧΧΧΊΙ.

(2-Hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl|-3Λ-dihydro- 25 carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 192 - 19^°C.

Voorbeeld CCGLXXXIII.

l-Methyl-ö-·^-^-(3-methylf enyl )-1 -piperazinyl]-1-propenyl}-30 3»^-dihydrocarbostyril-moncöxalaat.

Geelachtige naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 178 - 179°C.

Voorbeeld CCCLXXXIV.

1-Benzy 1-6--^3-[^-( 3-methylf enyl )-1 -pipe razinyl]-1-pr openylj-3,^-35 dihydrocarbostyril-monooxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 1?6 - T79°C.

Voorbeeld CGCLXXXV.

1-Ally 1-6- |3-[**-( 3-methylf enyl )-1 -piperazinyl]-1-propenylj-3^-40 iihydrocarbostyril-monoöxalaat.

3101099 \ - -122-

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 - 168°C.

Voorbeeld CCCLXXXVI.

1-(2-Propynyl)-6-[3-[^“(3-methylfenyl)-1-piperazinyl]-1-prope-5 nyl}-3,4 -dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 158 - 160°C.

Voorbeeld CCCLXXXVII.

6-^3-[^-(3-Carboxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-propenylj-3,4--dihy-10 drocarbostyril-monohydrochlori de.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 264· - 266°C.

Voorbeeld CCCLXXXVIII.

6-^4- [4— (3»4~Methyleendioxyfenyl)-1 -piperazinyl]-1-butenylj-15 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 226 - 228°C.

Voorbeeld CCCLXXXIX.

6-[3-Methyl-3-(fenyl-1-piperazinyl)-1-propenyl]-3^-dihydrocar-20 bostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-chloroform. Smeltpunt: 172 - 173°C.

Voorbeeld CCCXC.

1,8 g 6-^3-[4—(3-Methylfenyl)-1-piperazinyl]-2-propenylj-3»4— 25 dihydrocarbostyril en 0,25 g natriumhydride (50?£ in minerale olie), werden in 60 ml dimethylformamide gemengd en het mengsel werd 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarbij 0,7 g benzylchloride aan - het reactiemengsel werd toegevoegd en nog 8 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. Het reactiemengsel werd in 150 ml van een verzadigde 30 oplossing van natriumchloride in water gegoten en werd met chloroform geëxtraheerd, de chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchro-matografie en een aldus verkregen olieachtig produkt werd in 20 ml 35 aceton opgelost, waarna onder roeren de pH van de oplossing op 3 - 4 werd ingesteld door toevoeging van 5^-oxaalzuur-acetonoplossing,waarbij neerslagen werden verkregen. De neerslagen werden door filtratie verzameld, met aceton gewassen en vervolgens uit ethanol herkristal-liseerd, waarbij 2,2 g 1-benzyl-6- 3-[4—(3-methylfenyl)~1-piperazi-40 nyl]-2 -propenyl -3,4-dihydrocarbostyA^°in ^cl^nrloze naaldachtige 8101099 • . -123- kristallen met een smeltpunt van 1?o - 17S°C verkregen werden.

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld CCCXC werden de verbindingen van de voorbeelden GCCXGI - CCCXCIII als volgt verkregen, p ^oorbeeld CCCXC.L

l-Methyl-c-^-f^-(3-methylfenyl)-1-piperazinyl j-2-propenylJ- 3,4-dihydrocarbcstyril-monoöxalaat.

licht rose naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 178 - 179°C.

10 Voorbeeld CGCXCII.

1-Ally1-6-^3-[4-(3-methylfenyl)-1-piperazinyl]-2-propenylJ-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 - 168°C.

15 Voorbeeld CCCXCIII.

1-(2-Propynyl)-6-£3-[4-(3-methylfenyl)-1-piperazinyl]-2-prope-nylj-3 , 4-dihydro carbostyril-nonoöxalaat.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 158' - 160°C.

20 Voorbeeld CCCXGIV.

0,94 g 6-j3-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyll-propylJ-3i4-dihy-drocarbostyril en 0,12 g natriumhydride (50% in minerale olie) werden in 40 ml dimethylformamide gesuspendeerd en 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd 0,37 g isoamylbromide aan het reactiemeng-25 sel toegevoegd en er werd 12 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in een verzadigde oplossing van natriumchloride in ;vater gegoten en met chloroform geëxtra- - heerd. Het chloroformextrakt werd onder een verminderde druk gedroogd en het aldus verkregen residu werd afgescheiden en gezuiverd 30 door silicagel-chromatografie. Het gezuiverde produkt iwerd tot het oxalaat omgezet en herkristalliseerd uit aceton-water, waarbij 1-iso-pentyl-6-^3-[4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]propylJ-3»4-dihydrocarbo-styril-monoöxalaat in kleurloze plaatjesachtige kristallen verkregen werd. Opbrengst: 0,y1 g. Smeltpunt: 150 - 151°C.

35 Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CCCXGIV werd de verbinding van voorbeeld CCCXCV als volgt verkregen. Voorbeeld CCCXCV.

1-(3-Fenylpropyl)-6-j3-[4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]propylJ- 3,4-dihydrocarbostyrii-monoöxalaat.

4C Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit aceton-water).

8101099 -124- *. t '

Smeltpunt: 117 - 118°C.

Voorbeeld CCCXCVI.

2,45 g 6-(4-chloor-1-butenyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 1,6 g natriumjodide werden in 60 ml aceton gedispergeerd en 2 uren onder 5 terugvloeiing verhit. Vervolgens werden 80 ml dimethylformamide aan het reactiemengsel toegevoegd en werd aceton onder een verminderde druk verwijderd. Aan dit reactiemengsel werden 2,2 g 4-(2-ethoxy-fenyl)-piperazine en 2 ml triëthylamine toegevoegd en er werd 6 uren bij 70 - 80°C geroerd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde 10 druk geconcentreerd en aan het aldus verkregen residu werden 80 ml van een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water toegevoegd onder roeren, vervolgens werd de organische laag met chloroform geëxtraheerd en werd de chloroformlaag met water gewassen, gedroogd en werd chloroform door destillatie verwijderd. Het aldus 15 verkregen residu werd uit methanol herkristalliseerd, waarbij 3»1 g 6-{4-[4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl^-carbostyril in kleurloze naaldachtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 225 -228°C.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld 20 CCCXCVI werd de verbinding van voorbeeld CCCXCVII als volgt verkregen.

Voorbeeld CCCXCVII.

6-[4-(4-Fenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl]carbostyril-monohydro- chloride.

25 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 233 - 235°C.

Voorbeeld CCCXCVIII.

1,5 g 6-[4-(4-Fenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl]-carbostyril en 0,3 g 10* palladium-op-kool werden in 120 ml ethanol gesuspendeerd 30 waarna 6 uren katalytisch gereduceerd werd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de moederloog werd onder een verminderde druk geconcentreerd en het aldus verkregen residu werd uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 0,8 g 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]carbostyril verkregen werd in kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 159 35 - 162°C.

Voorbeeld CCCXCIX.

2,0 g 6-|4-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenylj-3,4-dihydrocarbostyril en 3,5 g DDQ werden in 20 ml benzeen gemengd en het mengsel werd 5 uren onder terugvloeiing verhit. Het reactiemeng-40 sel werd vervolgens onder een verminderde druk geconcentreerd en het 8101099 -125“ aldus verkregen residu werd met chloroform geëxtraheerd. De chloro-formlaag werd met een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcar-bonaat in water driemaal gewassen, vervolgens tweemaal met -water gewassen en gedroogd. Chloroform -werd door destillatie verwijderd en 5 het verkregen residu werd gezuiverd door silicagel-kolomchromatogra- r fie en herkristalliseerd uit methanol, waarbij 0,12 g 6-/4-[4-(2-ethoxyfenyl)-piperazinyl]-1-butenylJ’carbostyril in kleurloze naaldachtige kristallen verkregen werd. Smeltpunt: 225 - 228°C.

Voorbeeld CD.

10 2,4 g 6-(1-0xo-3-chloorpropyl)-3,4- dihydrocarbostyril en 1,6 g natriumjodide werden in ÓO ml isopropanol gemengd en 2 uren bij 40 -50 C geroerd. Vervolgens werden 2,2 g 4-benzylpiperidine en 5,0 g D3ïï aan het reactiemengsel toegevoegd en werd 6 uren onder terugvloei-ing gekookt. Het reactiemengsel werd in 100 ml van een 5“procentige 15 oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gegoten en één uur bij kamertemperatuur geroerd. De gevormde onoplosbare bestanddelen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd,vervolgens uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 1,8 g 6-[1-oxo-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propyl]-3,^-dihydrocarbostyril in lichtgele plaat-20 jesachtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 170 - 171°C. Voorbeeld CDI.

2,4 g 6-( 1-Oxo-3-chloorpropyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 3,6 g 4-fenyl-4-hydroxypiperidine, werden in 80 ml xyleen gemengd en 24 uren onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd onder een 25 verminderde druk tot droog geconcentreerd en het aldus verkregen residu werd in 100 ml chloroform opgelost. De chloroformlaag -werd met een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water tweemaal en met water tweemaal gewassen, vervolgens met watervrij na-triumsulfaat gedroogd en chloroform werd door destillatie verwijderd. 30 Aan het aldus verkregen residu werd ether-hexaan toegevoegd en onoplosbare bestanddelen werden door filtratie verzameld, vervolgens uit ethancl-chloroform herkristalliseerd, waarbij 1,7 g 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-4-hydroxy-1-piperidyl)butyl]-3,4-dihydrocarbostyril in kleurloze schilferachtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 196 -35 197°C.

Voorbeeld CDII.

2,6 g 6-(1-Cxo-4-chloorbutyl)-3,4-dihydrccarbostyril, 1,2 g pyridine en 2,7 g 4-fenyl-4-acetylpiperidine werden in 30 ml dimethyl-formamide gemengd en 7 uren bij 70 - 80°C geroerd. Het reactiemengsel 40 werd in IOC ml van een 5-p*ocentige oplossing van natriumwatersoof- 8101099 -126-

* C

% carbonaat in water gegoten en de organische laag werd met chloroform geëxtraheerd, de chloroformlaag werd vervolgens met water gewassen, gedroogd en de chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 6-[l-oxo-5 4-(4-fenyl-4-acety1-1-piperidyl)butyl]-3,4-dihydrocarbostyril in lichtgele plaatjesachtige kristallen verkregen werd. Opbrengst: 2,1 g Smeltpunt: 166 - 167°C.

Voorbeeld CDIII.

5,0 g 6-(1-Oxo-4-chloorpropyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 7,5 g 10 natriumjodide werden in 120 ml watervrije dimethylformamide gedis-pergeerd en het mengsel werd 2 uren bij 50 - 60°C geroerd. Vervolgens werden 8,1 g 4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine en 5 ml triëthylami-ne aan het reactiemengsel toegevoegd en er werd 6 uren bij 50 - 60°C geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens 24 uren bij kamertempe-15 ratuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een residu verkregen werd. Vervolgens werden 80 ml van een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water aan het residu toegevoegd en er werd met chloroform geëxtraheerd en de chloroformlaag werd met water gewassen en ge- 20 droogd, waarna de chloroform door destillatie werd verwijderd. Her-kristallisatie uit ethanol gaf 6,0 g 6-[l-oxo-3-(4-feny1-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)propyl]-5,4-dihydrocarbostyril in lichtgele plaatjesachtige kristallen. Smeltpunt: 167 - 168°C.

Voorbeeld CDIV, 25 5,0 g 6-(1-0xo-4-chloorbutyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 3,5 g natriumjodide werden in 100 ml aceton gemengd en het mengsel werd 5 uren bij 40 - 50°C geroerd. Vervolgens werden aan dit reactiemengsel - 80 ml dimethylformamide toegevoegd en aceton werd door destillatie onder een verminderde druk verwijderd. Vervolgens werden aan het re-30 actiemengsel 5,0 g 4-fenylpiperidine en 5 g triëthylamine toegevoegd en het mengsel werd 6 uren bij 70 - 80°C geroerd. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd en 50 ml van een 5“ procentige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water werd aan het residu toegevoegd, waarbij onzuivere kristallen verkregen werden. 35 De onzuivere kristallen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd, daarna in 80 ml chloroform gedispergeerd en 1,0 uren bij kamertemperatuur geroerd. De onoplosbare bestanddelen in de chloroformoplossing werden verwijderd en chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd uit ethanol 40 herkristalliseerd, waarbij 5,6 g 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-1-piperidyl)- 8101099 9 * -127- butylj-3i4-dihydrocarbostyril in lichtgele plaatjesachtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 1Ö7 - 168°C.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CDIV werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de ver-5 bindingen van de voorbeelden CDV - CDXXVII als volgt verkregen.

Voorbeeld CDV.

6-[1-Cxo-3-(4-fenyl-1-piperidy1)propyl]-3,4-dihydrocarbos tyril. Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 183 - 184°C.

10 Voorbeeld CDVI.

6-[l-0xo-4-(4-benzyl-1-piperidyl)butyl]-3i4-dihydrocarbostyril. Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 120 - 121°G.

Voorbeeld CDVII.

15 6-[l-Oxo-3-(4-benzyl-1-piperidy1)propyl]-3»4-dihydrocarbostyril.

Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 170 - 171°C.

Voorbeeld CDVIII.

6-[i-0xo-4-(4-fenyl-4-hydroxy-1-piperidyi)butyl]-3»4-dihydro-20 carbostyril.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 196 - 197°C.

Voorbeeld CDIX.

6-[l-Oxo-3-(4-fenyl-4-hydroxy-1-piperidyl)-propyl]-3 , 4-dihydro-25 carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-ethylacetaat). Smeltpunt: 2C5 - 206°C.

Voorbeeld CDX.

6--[l-Cxo-4-[4-(4-chloorfenyl)-4-hydroxy-1-piperidyl]butylJ-3i4-30 dihydrocarbostyril.

Lichtgele schilferachtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 21C - 211°C.

Voorbeeld CDXI.

6-[l-Cxo-4-(4-fenyl-4-acetyl-1-piperidyl)butyl]-3i4-dihydrccar-35 bostyril.

Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: Ibó - 167°C.

Voorbeeld CDXII.

6- jl-0xo-4-[4-(2-benzimidazolinon-1-yl)-1-piperidyl]butyl |-3i4-4C diliydrocarbostyril.

8101099 -128- M, r

Kleurloze poedervormige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 2b? - 2bS°C,

Voorbeeld CDXIII.

6-jj-Oxo-3-[^-(2-benzimidazolinon-1-yl)-1-piperidylJpropylJ-5 3,^-dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol-chloroform). Smeltpunt: 2^2 - 2^3°C (ontleding).

Voorbeeld CDXIV.

6-[ΐ-Οχο-^-(4-ί enyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)butyl]-3,it·-10 dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 1?0 - 171°C,

Voorbeeld CDXV.

6-[l-0xo-3-(fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)propyl]-3,^-15 dihydrocarbostyril.

Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 - 168°C.

Voorbeeld GDXVI.

6-j^l -Oxo-b-[b-(b-chloor fenyl)-1,2,5»6-tetrahydro-1-pyridyl]-20 butylj’-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 188 - 189°C.

Voorbeeld CDXVII.

1-Isopentyl-6-[1-oxo-3-(*l·-fenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihy-25 drocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze mica-achtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 205 - 206°C. (ontleding).

- Voorbeeld CDXVIII.

1-Allyl-6-[l-oxo-3-(^-fenyl-1-piperidyl)propyl]-3,^-dihydrocar-30 bostyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 198 - 199°C (ontleding).

Voorbeeld CDXIX.

1-( 2-Propynyl)-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-di-35 hydrocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 203 - 20b°C (ontleding).

Voorbeeld CDXX.

1- (3-Fenylpropyl )-6-[l-oxo-3- (4-f enyl-1 -piperidyl) propyl]-3, bO dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

8101099 -129- * *

Kleurloze poedervormige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 16«· - 165°C.

Voorbeeld GDXXI.

1-Kethyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperidyl)prcpyl]-3,4-dihydro-5 carbostyril-monohydrochloride.

Lichtgele plaat3esachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 213 - 214°C.

Voorbeeld CDXXII.

6-\l-Cxo-3-[4-(4-chloorfenyl)-1,2,5iβ-tetrahydro-1-pyridyl]-10 propyl|-3*4— dihydrocarbostyril 1/4-hydraat.

Lichtgele schilferachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 170 - 171°C.

Voorbeeld CDXXIII.

6-jl-Cxo-4-[4-(4- chloorfenyl-4-hydroxy-1-piperidyl]butylj—3»4-15 dihydrocarbostyril.

Lichtgele schilferachtige kristallen (uit ethanol-chloroform). Smeltpunt: 210 - 211°C.

Voorbeeld CDXXIV.

6- ^1-0xo-4-[4-(3i5-3imethylfenyl)-1-piperidyl]-butylJ-3 »4-dihy-20 drocarbostyril.

Lichtgele poedervormige kristallen.(uit ethanol).

Smeltpunt: 171 - 172°C.

6- jl -0xo~3-[4- (4-methylf enyl)-1,2,5 * β-te trahydro-1 -pyridylj -propylJ-3i4-dihydrocarhostyril.

25 Lichtgele mica-achtige kristallen (methanol-water).

Smeltpunt: 189 - 190°C.

ó-^1-0xo-3-[4-(4-fluorfenyl)-1,2i5,6-tetrahydro-1-pyridylj- propylJ-3,4-dihydrocarbostyril.

Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol-water).

30 Smeltpunt: 181 - 182°C.

6- |l -0xo-3-[4-( 3-me thylfenyl) -1,2,5»6-t e trahydro-1 -pyridyl j -propylj -3*4- dihydrocarbostyril.

Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 132 - 133°C.

35 6-|l-Cxo-3-[it—(3ï5-dimethcxyfenyl)-1,2,5i8-tetrahydro-1-pyri- dy1^ propy ij -314-dihydrocarbostyril.

achtige kristallen (uit

Smeltpunt: r· 6-11-Cxc-3-[4-(3-mechoxyfenyl)-1,2,318-tetrahydro-1-pyridyl 40 propylj -3,4-iihydr o carbe s tyr i1.

8101099 -130- * f

Lichtgele naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 135 - 156°C.

7-[ΐ-0χο-3-(^-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3iif-dihydrocarbostyril. Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

5 Smeltpunt: 171 - 173°C.

7-'[l-0xo-3-[if-(it--methylfenyl)-1-piperi dyi] -propyl j-3 Λ-dihydro-carbostyril-monohydrochloride.

Witte kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 212 - 216°C (ontleding), 10 7-'^1-0xo-3-[if-(^-fluorfenyl)-1-piperidyl]-propylJ-3»if-dihydro- carbostyril.

achtige kristallen (uit.

Smeltpunt: 7-^1 -0χο-3-[^~ (2,4-dimethyl)-1 -piperidyl] -propylj^i^-dihydro-13 carbostyril-monohydrochloride.

Witte kristallen (uit methanol-water).

Smeltpunt: 226 - 229°C.

Voorbeeld CDXXV.

6-[l-0xo-2-(if-fenyl-1-piperidyl )butyl]-carbostyril-monohydro-20 chloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 189 - 190°G.

Voorbeeld CDXXVI.

6-[1-0xo-2-(^-benzy1-1-piperidyl)butyl]-carbostyril-monohydro-23 chloride.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 178 - 179°C.

Voorbeeld CDXXVII.

6-[l-0xo-2-(A—fenyl-1,2,5i6-tetrahydro-1-pyridyl)butyl]-carbo~ 30 styril-monohydrochloride.

Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 190 - 191°C.

Voorbeeld CDXXVIII.

1,8 g 6-[l-0xo-3-(^-fenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,if-dihydrocar-35 bostyril en 0,2^ g natriumhydride (50% ia minerale olie) werden in 50 ml dimethylformamide gemengd en het mengsel werd 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd 0,8 g methyljodide toegevoegd en werd 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in 150 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water kO gegoten en de organische laag werd met chloroform geëxtraheerd. De 8101099 -131- chlcroformlaag werd net water gewassen, gedroogd en chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd afgescheiden en gezuiverd door preparatieve dunne-laag-chromatcgrafie en het gewenste rrodukt werd tot het hydrochloride omgezet, vervolgens 3 uit ethanol-water herkristalliseerd, waarbij 1,5 S 1-methyl-6-[l-oxo-3- (é—f enyl-1 -piperidyl)-propyl] -3,4-dihy drocarbos tyri 1-monohy-drochloride in lichtgele plaatjesachtige kristallen verkregen werden, Smeltpunt: 213 - 21 k°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 10 CDXXVIII werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de verbindingen van de voorbeelden CDXXIX - CDXXXII als volgt verkregen.

Voorbeeld CDXXIX.

1-Isopentyl-6-[ 1-oxo-3-(^-f enyl-1-piper idyl )-propylj-3,i+-dihy-15 drocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze mica-achtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 205 - 206°C (ontleding).

Voorbeeld CDXXX.

1-Allyl-6-[l-oxo-3-(^-ienyl-1-piperidyl)propyll-3,dihydrocar-20 bostyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 198 - 199°C (ontleding).

Voorbeeld CDXXXI.

1-(2-Propynyl)-6-[l-oxo-3-(li—f enyl-1-piperidyl )-propyl]-3, ^-25 dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 203 - 204°C (ontleding).

- Voorbeeld CDXXXII.

1-(3-Fenylpropyl)—6—[1-oxo-3-(k-ΐenyl-1-piperiayl)propyl]-3,k-30 dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 164 - 165°C.

Voorbeeld CDXXXIII.

2,6 g 6-(l-Hydroxy-3-chloorpropyl)-3,if-dihydrocarbostyril en 35 1,8 g natriumjodide werden in 60 ml dimethylformamide gemengd en het mengsel werd 7 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werden 2,C g triëthylamine en 2,5 δ ^-fenylpiperidine aan het mengsel toegevoegd en werd 2k uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie-zengsel werd in 2CG ml van een 1-procentige oplossing van natrium-bC waterstofcarbonaat in water gegeten en werd met 8101099 -132- chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen en gedroogd en chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd herkristalliseerd uit ethanol, waarbij 2,5 g 6-[1-hydroxy-3-(h-fenyl-1-piperidyl)propyl]-3,dihydrocarbo-5 styril in kleurloze plaatjesachtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 155,5 - 156,5°C.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CDXXXIII werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de verbindingen van de voorbeelden CDXXXIV - CDXXXVII als volgt ver-10 kregen.

Voorbeeld CDXXXIV.

6-[1-Hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propyl]-3 Λ-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).

15 Smeltpunt: 168 - 169°C.

Voorbeeld CDXXXV.

6- [ 1 -Hydroxy-3-(^-fenyl-if-hydroxy-l-piperidyl)-propyl]-3,^-dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

20 Smeltpunt: 102 - 103°C.

Voorbeeld CDXXXVI.

6-[1-Hydroxy-3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)propyl]-3,*f-dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

25 Smeltpunt; 1^4 - 145°C.

Voorbeeld CDXXXVII.

6- ^1-Hydroxy-3-[if-(^-chloorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-propylJ-3,^-dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol), 30 Smeltpunt: 169 - 170°C.

6- ^1-Hydroxy-3-[if“(i('-chloorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-propylj-3 Λ-dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 169 - 170°C.

35 6-|l-Hydroxy-3-[4-(3-methylfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]- propyl]-3,4-dihydrccarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 142 - 143°C.

6-{l -Hydr oxy-3-[if- (4-me thylf enyl )-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-^fO propylj-3,^-dihydrocarbostyril.

8101009 -133-

Kleurloze rr.ica-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 159 - 1cG°C.

7-^1-Kydroxy-3—(4-f enyl-1—piperidyl ) propylj -3, 4-dihydrocarbo-styril.

5 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 146 - 149°C.

Voorbeeld CDXXXVIII.

1,9 g 6-[1-Oxo-3-(4-fenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrccarbo-styril en 0,5 S palladiumzwart werden in δθ ml water gedispergeerd 10 en de dispersie werd onder een druk van 200 kpa waterstofgas bij kamertemperatuur 5 uren geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd ter verwijdering van palladiumzwart en de moederloog werd onder een verminderde druk geconcentreerd, vervolgens werd het aldus verkregen residu gekristalliseerd door toevoeging van een kleine hoeveelheid 15 ethanol, daarna werden de aldus verkregen kristallen door filtratie verzameld en uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 1,4 g 6-[l-hy~ droxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril in kleurloze plaatjesachtige kristallen verkregen vierden. Smeltpunt: 155ö -156°C.

20 Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CDXXXVIII werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt verbindingen van de voorbeelden CDXXXIX - CDXLI als volgt verkregen. Voorbeeld CDXXXIX.

6-[l-Hydroxy-3-(4-feny1-4-hydroxy-1-piperidyl)-propyl]-3,4-di-25 hydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 102 - 103°C.

- Voorbeeld CDXL.

6-[1-Hydroxy-3-(4-fenyl-1,2,5» 6-tetrahydro-1-pyridyl)propyl]-30 3»4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 144 - 145°C.

Voorbeeld CDXLI.

6-£l-Hydroxy-3-[4-(4-chloorfenyl)-1,2,5»6-tetrahydro-1-pyridylj-35 propyl|-3i4-dihydrccarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol.

Smeltpunt: 169 — 170°C.

Voorbeeld CDXLII, 2,2 g 6-[l-Cxo-3-(4-fenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihydrocarbo-40 styril en 0,6 g 5% palladiun-op-kool werden in 80 ml ethanol gedis- 8101099 -13^- f * ‘ pergeerd en onder een druk van 200 kPa bij kamertemperatuur 5 uren geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd ter verwijdering van palladiumzwart en de moederloog werd onder een verminderde druk geconcentreerd. Het aldus verkregen residu werd uit ethanol herkristal-5 liseerd, waarbij 1,5 g 6-[l-hydroxy-3-(if-fenyl-1-piperidyl)propyl]-5Λ-dihydrocarbostyril in kleurloze plaatjesachtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 155,5 - 156°C.

Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld CDXLII werden de verbindingen van de voorbeelden CDXLIII - CDXLV als 10 volgt verkregen.

Voorbeeld CDXLIII.

6-[l-Hydroxy-3-(if-fenyl-if-hydroxy-1-piperidyl)-propyl]-3ii<--dihy- drocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

15 Smeltpunt: 102 - 103°C.

Voorbeeld CDXLIV.

6-[1-Hydroxy-3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol), 20 Smeltpunt: 'ïbk - 1^5°C.

Voorbeeld CDXLV.

6-jl-Hydroxy^-f^-^-chloor fenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-propyl^-3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

25 Smeltpunt: 169 - 170°C.

Voorbeeld CDXLVI.

1,9 g 6-[1-Oxo-3-(^-fenyl-1,2,5i6-tetrahydro-1-pyridyl]-3,if-di-- hydrocarbostyril en 1,0 g lithiumaluminiumhydride werden in 80 ml wa- . tervrije tetrahydrofuran gedispergeerd en 8 uren bij kamertempera-30 tuur geroerd. Vervolgens werd een verzadigde natriumchlorideoplossing in water geleidelijk aan het reactiemengsel toegevoegd.

'Daarna werd de tetrahydrofuranoplossing verkregen door decanteren. Het tetrahydrofuran werd door destillatie verwijderd en het aldus verkregen residu werd uit ethanol herkristalli-35 seerd, waarbij 0,8 g 6-[l-hydroxy-3-(i<— fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)propyl]-3,^-dihydrocarbostyril in kleurloze plaatjesachtige kristallen verkregen werd, Smeltpunt: 1^4 - 1^5°C.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CDXLVI werden de verbindingen van de voorbeelden CDXLVII - CDL als bo volgt verkregen.

8101099

• > I

-135-

Voorbeeld CDXLVII.

c-M-Hydrcxv-J-C^-fenyl-l-piperifyly propyl J-51·^--isydrocarbo- styril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

5 SeeItpunt: 155»5 - 156,5°C.

Voorbeeld CSXLYIII.

6-[1-Hydrcxy-3-(4-benzyl-1-piperidyi)propylj-3Λ-dihydrocarbo- S isJ ± J-— ·

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).

1C Smeltpunt: 168 - 169°C.

Voorbeeld CDXLIX.

6-[i-Kydroxy-3-(ii—fenyl-A—hydr oxy-1-piper idyl)-propyl]-3 Λ-di-hydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

13 Smeltpunt: 102 - 103°C.

Voorbeeld CDL.

6- |l-Hydroxy-3-[4-(4-chloorfenyl)-1, 2«516-tetrahydro-1-pyridyl]-propylj—3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

2C Smeltpunt: 169 - 170°C.

Voorbeeld CDLI.

Aan 2,9 g 6- £l-oxo-3-[4-(4-chloorfenyl)-1 ,2,5*6-tetrahydro-1-pyridyl]propylj-3iif--dihydrocarbostyril werden 100 ml methanol toegevoegd en 1,2 g natriumboorhydride werd onder roeren geleidelijk aan 25 het mengsel toegevoegd, waarna 5 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. Vervolgens werden 5 El geconcentreerd zoutzuur aan het reac-tiemengsel toegevoegd en werd onder een verminderde druk tot droog - geconcentreerd. Aan het aldus verkregen residu werden 50‘ml van een 2-procentige oplossing van natriumhydroxide in water toegevoegd en 30 er werd met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloor- methaanlaag werd met water gewassen en gedroogd, waarna dichloormethaan door destillatie werd verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door silicagei-kolomchromatografie en uit ethanol her-kristaliiseerd, waarbij 6-jl-hydroxy-3-[4-(4-chloorfenyl)-1,2,5,6-35 tetrahydro-1-pyriaylj-propylJ-3»4-dihydrocarbo3tyril in kleurloze plaatjesachtige kristallen verkregen werd. Smeltpunt: 169 - 17C°C.

Volgens een soortgelijke methode als in voorbeeld CDLI beschreven werden de verbindingen van de voorbeelden CDLII - CDLV als volgt vorkrSfcSn« t -< ‘fu 8101099 -, ,, -136-

Voorbeeld CDLII.

6-[1-Hydroxy-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze·plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

3 Smeltpunt: 135,5 - 156°C.

Voorbeeld CDLIII.

6-[l-Hydroxy-3-(4-benzy1-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).

10 Smeltpunt: 168 - 169°C.

Voorbeeld CDLIV.

6-[l-Hydroxy-3-(4-fenyl-4-hydroxy-1-piperidyl)-propyl]-3,4-di-hydrocarbostyril.

Kleurloze naald'achtige kristallen (uit ethanol).

15 Smeltpunt: 102 - 103°C.

Voorbeeld CDLV.

6-[1-Hydroxy-3- (4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)propyl]- 3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

20 Smeltpunt: 144 - 145°C.

6- |jl -Hydroxy-3- [ 4- (4-chloor f enyl )-1,2,5,6-te trahydro-1 -pyridyl]-propylj-3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 169 — 170°C.

25 6-£l -Hydroxy-3-[4-(3-me thylfenyl)-1,2,5,6-te trahydro-1-pyridyl]- propylJ-3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 142 - 143°C.

6- fl -Hydroxy-3-[^-( 4-rae thylf enyl )-1,2,5,6-tetrahydro-1 -pyridyl] - 30 propylJ-3,4-dihydrocarbostyril.

Kleurloze mica-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 159 - 160°C.

7- [l-Hydroxy-3-(4—fenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbo-styril.

35 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 146 - 149°C.

Voorbeeld CDLVI, 2,5 g 6-[l-hydroxy-3-chloorpropyl]-3,4-dihydrocarbostyril en 3,0 g 4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine werden in 50 ml tolueen ge- 40 mengd en het mengsel werd 5 uren onder terugvloeiing verhit, waarna 8101099 -137- t clue en doer destillatie werd verwijderd. Aar. her aldus verkregen residu werden 50 mi van een 5-Frocentige oplossing van natriumwa-eerstof car bonaat in water tcegevoegd er. er weri r.et chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen 5 en gedroogd, waarna chloroform door destillatie werd verwijderd. Het aldus verkregen residu werd uit ethanol herkris.talliseerd, waarbij 2,1 g 6-[3-(^-fenyi-1 .HöiO-tetrahydropyridyD-l-propenylj-At^-öihy-drocarbostyril in lichtgele plaatjesachtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 182 - 1S3°C (ontleding).

1C Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CDLVI werden de verbindingen van de voorbeelden CDLVII - CDLXIII als volgt verkregen.

Voorbeeld CDLVII.

6-[3-(ii—Fenyl-1 -piperidyl)-1-propenyl]-3 Λ-dihydrocarbostyril.

15 Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 153 - l6*t-°C.

Voorbeeld CDLVIII.

6-[3-(4-3ensyl-1-piperidyl)-1-propenyl]-3*^-dihydrocarbostyril. Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

20 Smeltpunt: 160 - 161°C.

Voorbeeld CSLIX.

6-[4-( k-(^-Fenyl-^f-ace tyl-1 -piperidyl)-1 -but enyl]-3,4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

25 Smeltpunt: 16$ - 170°C.

Voorbeeld CDLX, 6-^3-(^-(4-Kethylfenyl)—1,2,5*6-tetrahydro-1-pyridylj-1-prope-• nylj-3*A—dihydrocarbostyril.

Licht gele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

30 Smeltpunt: 214 - 215°C.

Voorbeeld CDLXI.

6- [3-(i*—Fenyl-1,2,5»o-tetrahydro-1-pyridyl)-1-propenyl]-3*ii—di-hydrocarbostyril.

Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

55 Smeltpunt: 1c2 - 1c3°C.

Voorbeeld CDLXII.

7- [3-(^-Fenyl-1-piperidyl)-1-propenyl]-3*^-dihydrocarbostyril. Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 165 - 158°C.

7. ^ 8101099 c · -138-

Voorbeeld CELXIII.

6-j3-[^-(2-Methoxyfenyl)-1,2,5i6~tetrahydrapyridylj-propenyl}-3 ^-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water).

5 Smeltpunt: 201 - 205°C.

Voorbeeld CDLXIV.

1,0 g 6-[1-Hydroxy-3-(fenyl-1,2,5,6-tetrahydro~1»pyridyl)propyl2- 3,4-dihydrocarbostyril werd in 30 ml methanol opgelost, vervolgens werden 2 ml geconcentreerd zoutzuur aan de oplossing toegevoegd en 10 werd het mengsel 2 uren onder terugvloeiing verhit. Het reactie-mengsel werd onder een verminderde druk geconcentreerd, daarna werd het aldus verkregen residu met 30 ml van een 0',3-procentige oplossing van natriumhydroxide behandeld en werd het mengsel met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen en ge-15 droogd, vervolgens werd chloroform door destillatie bij kamertemperatuur verwijderd en werd het aldus verkregen residu uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 0,6 g 6-[3-(i)—fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-1-propenyl]-3,^-dihydrocarbostyril in lichtgele plaatjes-achtige kristallen verkregen werd. Smeltpunt: 182 - 183°C (ontle-20 ding).

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CDLXIV werden de verbindingen van de voorbeelden CDLXV - CDLXX als volgt verkregen.

Voorbeeld CDLXV.

25 6-[3-(if-Fenyl-1-piperidyl)-1-propenyl]-3,i)—dihydrocarbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 163 — 164°C.

• Voorbeeld CDLXVI.

6-[3-(if-Benzyl-1-piperidyl)-1-propenyl]-3,il—dihydrocarbostyril.

30 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 160 - 161°C.

Voorbeeld CDLXVII.

6_[if_(if_Penyl-if-acetyl-1-piperidyl)-1-butenyl]-3,ii'-dihydrocarbo- styril, 35 Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 169 - 170°C.

Voorbeeld CDLXVIII.

6- {3-[^-(^-Methylfeny1)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridylj-1-prope-nylJ-3,^-dihydrocarbostyril.

0 achtige kristallen (uit 8101099 -139- w tac α. ν U uii w ·

Voorbeeld CLIXIX.

fc-[3-(*-Fenyl-i,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-1-propenyi.-3,--dihydrocarbcstyril-mcnchyirochloride.

3 i,icr;'cgele plaatiesachcige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: '’•SS _ 1VJ-cC (ontleding)

Voorbeeld CD1XX.

^-[j-C^-Fenyl-l-piperidyD-l-propenyll-^i^-di’nydrocarbostyril. Kleurloze naaldachtige kristallen (uitmethanol), 10 Smeltpunt: - I58°c.

Voorbeeld CDLXXI.

6-j3-[^-(2-Meth.oxyfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridyl]-1-propenylj-3,L-dihydrocarbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water).

13 Smeltpunt: 2C1 - 203°C.

Voorbeeld CDLXXII.

2,0 g 6-[3-(^-Fenyl-1,2,3»6-tetrahydropyridyl)-1-propenylj-3,^~ dihydrocarbostyril en 0,2 g palladiumzwart werden in 30 ml dioxan gedispergeerd en de dispersie werd onder een druk van 200 kFa water-20 stofgas 3 uren geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en aan de moederloog werden 3 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd en werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het aldus verkregen residu werd herkristalliseerd' viit een kleine hoeveelheid ethanol en aceton en gevormde onzuivere kristallen wer- 23 den door filtratie verzameld en herkristalliseerd uit methanol, v/aar- -1- bij 1,6 g 6-[3-(i*— fenyl/fciperidyl)propyl]-3,ii--dihydrocarbcstyril-mono-hydrochlcride in kleurloze plaatjesachtige kristallen verkregen wer-- den. Smeltpunt: 232 - 233°C (ontleding).

Volgens een soortgelijke werkv/ijze als beschreven in voorbeeld 30 CDLXXII werden de verbindingen van de voorbeelden CDLXXIII - CBLXXVI als volgt verkregen.

Voorbeeld CDLXXIII.

6-[3-(4-Fenyl-1-piperidyl)propylj-3,4-iihydrocarbostyril-mcno-hydrcchloride.

35 Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).

O

Smeltpunt: 232 - 2.?3 C.

Voorbeeld CDCXXIV.

o-[3-( 3enzyl-1-piperidyl)propylj-3,^-dihydrocarbostyril. Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

99 Smeltpunt: 99 - '00°0.

8101099 X * -140-

Voorbeeld CDLXXV.

6- |3*-[4-(4-Methylfenyl)-1-piperidyl] propyl j-3,4-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol).

5 Smeltpunt: 125 - 126°C.

Voorbeeld CDLXXVI.

7- [3-(4-Fenyl-1-piperidyl)propyl]-3»4-dihydrocarbostyril. Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 114 - 118°C.

10 Voorbeeld CDLXXVII.

5-[3-(4-Fenyl-1-piperidyl)propyl]-3i4-dihydrocarbostyril.

achtige kristallen (uit.

Smeltpunt:

Voorbeeld CDLXXVI-II.

15 6-^3- [4-(2-Methoxyf enyl)-1 -piperidyl] propylJ--3, 4-dihydrocarbo- styril-monoöxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 178 - l8l°C.

Voorbeeld CDLXXIX, 20 45,8 g 8-Methaansulfoxy-5-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)pro- pyl]-3,4-dihydrocarbostyril en 5,9 g kaliumhydroxide werden in ethanol opgelost. Aan deze oplossing werd 1,0 g 5% palladium-op-kool toegevoegd en' het mengsel werd katalytisch gehydrogeneerd onder normale druk en bij normale temperatuur gedurende 8 uren. De katalysa-25 tor werd door filtratie verwijderd en de moederloog werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het aldus verkregen residu werd met water gewassen en uit ethanol-chloroform herkristalli-seerd, waarbij 5-[l-oxo-3-( 4-f enylpiperaziryl)propyl]-3,4-dihydrocar-bostyril verkregen werd. Opbrengst: 26,4 g.

30 Elementairanalyse voor ^22^25^2^3*

Berekend: C 72,70, H 6,93» N 11,56; gevonden: C 72,62, H 6,95» N 11,56.

Voorbeeld CDLXXX.

--- -1- 2,0 g 6-Methylsulfonyloxy-7-[l-oxo-3-(4-feny1?,pyridyl)propylj-3,4- 35 dihydrocarbostyril en 0,5 g palladiumzwart werden in 50 ml ethanol gedispergeerd en het mengsel werd katalytisch gereduceerd onder een druk van 300 kPa waterstofgas gedurende 5 uren. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de moederloog werd onder een verminderde druk geconcentreerd, waarbij een residu werd verkregen. Vervolgens werd 40 het residu uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 1,1 g 7-l1“oxo_3- 8101099 -141- -1 - (4-fenyl'piperidyl)-propoxy]-3,4-Êihydrocarbostyril in kleurloze naalc-achtige kristallen verkregen werden. Smeltpunt: 171 - 173°C.

Klementairanaiyse voor C23H26°2N2 ^mo:L‘gew* 362,45).

Berekend; C 76,21, H 7,23, N 7,73; 3 gevonden; C 76,01, H 7,28, N 7,92.

Volgens een soortgelijke methode als beschreven in voorbeeld CDLXXX werden de verbindingen van de voorbeelden CDLXXXI - DXXIV als volgt verkregen.

Voorbeeld CDLXXXI.

10 5-[l-0xo-3-(4-feny1-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrocarbosty- ril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-methanol), Smeltpunt! 180 - ΐδ2°0.

Voorbeeld CDLXXXII.

15 5-{l-Oxo-3-[4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propylj~3,4—dihy- drocarbostyril-monohydrochloride.

Witte kristallen (uit methanol-water).

Smeltpunt: 223 - 235°C (ontleding).

Voorbeeld CDLXXXIII.

20 5-£l-0xo-3-[4-(2-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]-propylj~3,4-dihy- drocarbostyril.

achtige kristallen (uit

Smeltpunt:

Voorbeeld CSLXXXIV.

25 3-jl-Oxo-3-[4-(4-n-butylfenyl)-1-piperazinyl]-propylj-3,4-dihy- drocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 218 - 222°C (ontleding).

Voorbeeld CDLXXXV.

30 5_£i-Cxo-3-[4—(2-chioorfenyl)-1-piperazinylj-propylj-3,4-dihy- drccarbostyril.

achtige kristallen (uit

Smeltpunt:

Voorbeeld CDLXXXVI.

33 5-£-Oxo-3-[4-(2,3-dimethyl)-1-piperazinyl]-propylJ-3,4-dihydr0- carbostyril-monohydrochlcride.

Witte kristallen (uit methanol-water).

Smeltpunt; 231 - 234°C.

Voorbeeld CDLXXXVII.

kQ 7_Γ 1-C xo-3-( 4-ie nyl-1-piper idyDpropy Ij -3,4-dihydrocarboscyril.

8101099 * -1*f2-

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 171 - 173°C.

Voorbeeld ΟΡΙΧΧΧνίΙΙ.

7-|ΐ-Οχο-3-[4-(^-methylf enyl)-1 -piperidyl]-propyl'|-3i^— dihydro-5 carbostyril-monohydrochloride.

Witte kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 212 - 216°C (ontleding).

Voorbeeld CDLXXXIX.

7- {1 -Oxo-3-[4-( ^f- fluor f enyl) -1 -piperidyl]propyl j-3,4-dihydro-10 carbostyril.

achtige kristallen (uit

Smeltpunt:

Voorbeeld CDXC.

7-^1-0χο-3-[*ί—( 2,4-dimethylf enyl )-1-piperidyl]-propyl^O^-dihy-15 drocarbostyril-monohydrochloride.

Witte kristallen (uit methanol-water).

Smeltpunt: 226 - 229'°C.

5*·[ΐ-0χο-2-(*ΐ—f enyl-1-piper azinyl) ethyl ]-3» dihydrocarbostyril. Kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol).

20 Smeltpunt: 195 - 198°C (ontleding).

Voorbeeld CDXCI.

5-[l-Hydroxy-3-(if-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3i^-dihydrocarbo- styril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol), 25 Smeltpunt: 158-160°C.

Voorbeeld CDXCII.

7-[ 1 -Hydroxy-3- (4—f enyl-1 -piper idyl) propyl] -3»^-dihydrocarbo-styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol).

30 Smeltpunt: 146 - 149°C.

Voorbeeld CDXCIII.

5-[3-(^—Fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3Λ-dihydrocarbostyril-mono-hydrochloride.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

35 Smeltpunt: 230 - 232°C.

Voorbeeld CDXCIV.

7“ [ 3- (^-Fenyl-1-piperidyl)propyl]-3idihydrocarbostyril. Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 114 - 118°C, ko 8101099 -1^2-CL. . <

Voorbeeld CDXCV.

é- jl-Cxo-4-[4-(4-acetylfenyl)-1-piperazinyl]butylj-3i^“^i^yar0·" carbostyril.

Gele naaldachtige kristallen (uit dimethylformamide-’.vater ).

5 Smeltpunt: 21S - 219°C.

Voorbeeld CDXCVI.

6- jl-0xo-4-[4-(4-methyl£enyl)piperazinyl]butylJ-3»4-dihydro- carbostyril.

Lichtgele naaldachtige kristallen (uit ethanol).

10 Smeltpunt: 1S7 - 188°C.

Voorbeeld CDXGVII.

6- /l -Oxo-4-[4- ( 4-carboxyf eny 1) piperazinyl'] butyl|-3»4-dihydro-carbostyril-monohydrochloride.

6-^1-öxo-if-[4-(if-carboxyfenyl)piperazinyl]butylJ-3i^-dihydro-15 carbcstyril-monohydrochloride,

Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 264 - 263°C,

Voorbeeld CDXCVIII.

6-|l-Oxo-4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]butylj-3,if-dihydro-20 carbostyril.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 192 - 194°C.

Voorbeeld CDXCIX.

6-^1 -Cxo-2-[4-(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl jbutylJ--3, if-dihydrc-23 carbostyril.

Gele poedervormige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 239 - 24l°C.

Voorbeeld D.

1-3enzyl-6-[1-hydroxy-3-(4-feny1-1-piperazinyl)-propyl]-3Λ-30 dihydrocarbostyril-r.onoöxalaat.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-v/ater).

Smeltpunt; 161 - Ιβ2°0.

Voorbeeld Dl.

6-[1-Cxo-4-(4-feny1-1-piperazinyl)butyl]-3i^“^ikydrocarbosty- 35 ril-monohydrochloride.

Gele poedervormige kristallen.

Smeltpunt; 195 - 19ó°C.

Voorbeeld SII.

6—£l-Hydroxv-3-[4-( 2» 3-dimethylfenyl)-1 -piperazinyl] nrcrylj—3 4C dihydrocarhcstyril.

8101099 ' > -143-

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 173 - 175°C. (ontleding).

Voorbeeld Dili.

6-^3-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]propylj-3Λ-dihydrocarbo-3 styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit diëthylether). Smeltpunt: 122 - 123°C.

Voorbeeld DIV.

6- ^4- [4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]butylj.-3i4-dihydrocarbo-10 styril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit isopropanol-diisopro-pylether).

• Smeltpunt: 131»3 - 132,5°C.

Voorbeeld DV.

13 6-|ΐ-Οχο-4-[4-(3Λ *3-trimethoxyf enyl)-1-piperazinyl]-butylj— 3Λ- dihydrocarbostyril-dihydrochloride.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit methanol-water). Smeltpunt: 261 - 263°C (ontleding).

Voorbeeld DVI.

20 6-jl-Oxo-3-[4-(4-cyaanfenyl)-1-piperazinyl]propylJ-3i4-dihydro- carbostyril.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 206 - 207°C.

Voorbeeld DVII.

23 6-[l-0xo-3-(4-benzyl-1-piperazinyl )propyl]-3,4-dihydrocarbosty- ril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 177 - 178°C.

Voorbeeld DVIII, 30 6-jj-0xo-3-[4-(1-tetralinyl)-1-piperazinyl]propylj-3»4-dihydro- carbostyril.

Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol-water). Smeltpunt: 187 - 188°C.

Voorbeeld DIX.

33 6- jl -Hydroxy-3- [4-(2-methoxyf enyl )-1 -piperazinyl] -pro pyl)-3,4- dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 145 - 147°C.

Voorbeeld DX.

40 6-^1 -Hydroxy-4-[4-(4-aminofenyl)-1 -piperazinyl]-butylj-3Λ-di- 8101099 -144- « > hydrocarbcstyril.

Bruin poedervormige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 243 - 245°C.

Voorbeeld DXI.

3 1-Kethyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- carbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 164 - 165°C.

Voorbeeld DXII.

10 1-Allyl-6-[1-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)pr opyl]-3,4 -dihydro- carbostyril-monoöxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit* ethanol-water).

Smeltpunt: 169 - 170°C.

Voorbeeld DXIII.

15 6-|4-[4-(3-Kethylfenyl)-1-piperazinyl]butylJ-3,4- dihydrocarbo- styril.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit isopropanol-diiso-propylether).

Smeltpunt: 138,5 - 139»5°C.

20 Voorbeeld DXIV.

6-£l-Oxo-4-[4-(3,4-raethyleendioxyfenyl)-1-piperazinyl]butylJ- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 246 - 248°C (ontleding).

25 Voorbeeld SXV.

1-( 2-?ropynyl)-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperidyi)-propyl]-3,4-dihydrocarbcstyril-monohydrcchloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 2C3 - 204°C (ontleding).

30 Voorbeeld DXVX.

D-[1-Cxo-3-(^-benzyl-1-piperidyl) propylj-3,4-dihydrocarbostyril, Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 1?C - 17ΐος#

Voorbeeld DX7II.

$3 8-^1-Cxo-i.^— fenyl-ir-acetyl-1-piperidyl)butyl_-3,^-dihydrocarbo- styril.

Lmchtgele plaatlesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: leb - 1o7°C.

Voorbeeld DXVIII, c i^op s, 4C 8-^1-Cxo-3-[4-(2-fcenzimidazoly-Ï-yl)-1-piperidyl]-propylj -3,4- 8101099 1 » -145- dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol-chloroform·). Smeltpunt: 242 - 243°C. (ontleding).

Voorbeeld DXIX.

5 6- ^1-Hydroxy-3-[4-(4-fenyl-4-hydroxy)-1-piperidyl]propylJ-3*4- dihydrocarbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol). Smpt. 102-103°C. Voorbeeld DXX.

6-[3-(4-Fenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohy-10 drochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol).

Smeltpunt: 232 - 233°C.

Voorbeeld DXXI.

6-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)propyl]-3i4-dihydrocarbostyril, 15 Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 99 - 100°C.

Voorbeeld DXXII.

6-^3-[4-(4-Methylfenyl)-1-piperidyl]propyl|-3i4-dihydrocarbosty- ril.

20 Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit isopropanol-n-hexaan).

Smeltpunt: 125 - 126°C.

Voorbeeld DXXIII.

5- [3-(4-Fenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril.

achtige kristallen (uit 25 Smeltpunt:

Voorbeeld DXXIV.

6- ^3-[4-(2-Kethoxy fenyl)-1-piper idyl]-propylj--3» 4-dihydrocarbo-styril-monoöxalaat.

Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water).

30 Smeltpunt: 178 - 181°C.

Voorbeeld DXXV.

4-(2,3-Dimethylfenyl)piperazine-hydrochloride (0,2 mol) en een 37% formaline-oplossing (0,2 mol) werden gemengd en aan dit mengsel werd azijnzuuranhydride (10 maal de gewichtshoeveelheid) bij 80 -35 90°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd één uur op 50 - 90°G gehouden, daarna werd 0,1 mol 5-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril toegevoegd en werd één uur bij 80 - 90°C geroerd. Nadat de reactie voltooid was werd een overmaat aceton aan het reactiemengsel toegevoegd en neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Ce kristallen 40 werden in methanol opgelost en vervolgens geneutraliseerd door toe- 8101099 -146- voeging van 121 natriumhydroxi&e-oplossing en bewaard. De neergesl4a- r gen kristallen werden door filtratie verzameld met geconcentreerd zoutzuur en methanol behandeld voor het vormen van monoehloride en uit ethanol - water herkristalliseerd, waarbij 5- {_ 1-oxo-3- 4-(2,3- 5 dimethylfenyl)-1-piperazinyl]propylj-3,4-dihydrocarbostyril monohy- drochloride verkregen werd. Opbrengst: 35% - witte kristallen. Smeltpunt: 231 - 234°C.

Voorbeeld DXXVI.

Volgens een soortgelijke methode als toegepast in voorbeeld DXXV onder toepassing van 0,2 mol paraformaldehyde in plaats van een 37-procentige formaline-oplossing werd 5-|l-oxo-3-[4-(2,3-dimethyl-10 feny1)-1-piperazinyl]propyl^-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride verkregen. 0pbrengst:34% witte kristallen. Smeltpunt:231-234°C.

Voorbeeld DXXVII.

Volgens een soortgelijke methode als toegepast in voorbeeld DXXV, onder toepassing van 0,2 mol trioxan in plaats van een 37-15 procentige formaline-oplossing werd 5-£l-oxo-3-[4-(2,3-dimethylfe- nyl-piperazinylJpropyl}'-3»4-dihydrocarbostyril mcndbyürodilcrade verkrui. Opbrengst: 39% . witte kristallen.

Smeltpunt: 231 - 234°C

Volgens een soortgelijke methode als gebruikt in voorbeeld 20 DXXV werden de verbindingen van de voorbeelden DXXVIII - DLXIV als volgtverkregen.

Voorbeeld DXXVIII.

5-j"l-Cxo-3-[4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl]—3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride.

25 witte kristallen (uit methanol - water).

Smeltpunt: 223 - 235°G (ontleding).

Voorbeeld DXXXX.

5_ £i-Cxo-3-[4-(2-chloorfenyl)-1-piperazinyl]-propy1^-3,4-dihy-drocarbostyril.

5C achtige kristallen.

Smeltpunt:

Voorbeeld DXXX.

5- |^i_0xo-3-[4-( 2-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl|-3,4-dihydrocarbostyril.

35 achtige kristallen.

Smeltpunt:

Voorbeeld DXXXX.

7_ _gxo-3-[4-( 4-me t hy If eny 1)-1-pi per idyl ]-propyl|-3,4-di hydro- carbostyril monohydrcchloride (uit ethanol - water).

-y witte kristallen 8101099 -147- Λ l .

Smeltpunt: 212 - 21é°C (ontleding)

Voorbeeld DXXXI-I.

7- £1 -Oxo-3-[4- (4-fluorfenyl) -1 -piper idyl] -propyl j-3, ^f-dihydro-carbostyril.

5 achtige kristallen.

Smeltpunt:

Voorbeeld DXXXIII.

7- ^1-0χο-3-[^-(2,4-dimethylfenyl)-1-piperidyl]-propylJ-3»4-di-hydrocarbostyril monohydrochloride.

10 witte' kristallen (uit ethanol-water)

Smeltpunt: 226 - 229°C

Voorbeeld DXXXIV.

6-[1-Oxo-3-(^-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3»4-dihydrocarbosty- ril.

15 Kleurloze schilferachtige kristallen.

Smeltpunt: 196 - 197°C.

Voorbeeld DXXXV.

6-[l-0xo-3-[4-(2,3~dimethylfenyl)-1-piperazinyl]-propylJ-3i4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

2.0 Kleurloze naaldachtige kristallen.

Smeltpunt: 273 - 274°C (ontleding).

Voorbeeld DXXXVI.

3-['1-0xo-3-( 4-f enyl-1 -piperazinyl) propyl] -3» 4-dihydrocarbosty- ril.

23 Kleurloze naald-achtige kristallen (uit ethanol-water)

Smeltpunt: 180 - 182°C Voorbeeld DXXXVII.

6-[1-0xo-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)propyl]-3» 4-dihydrocarbosty- ril.

30 Kleurloze naald-achtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 177 - 178°C Voorbeeld DXXXVIII.

6- [l-0xo-3-[^-(l-tetralinyl)-1-piperazinyl]-propyl'j~3i4-dihydro-carbostyril.

35 Kleurloze prisma-achtige kristallen (uit ethanol«y;ater).

Smeltpunt: 187 - 188°C.

Voorbeeld DXXXIX.

1-Methyl-6-[1-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril-monooxalaat.

^0 Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water).

8101099 -14S- >'

Smeltpunt: 164 - 165°C.

Voorbeeld DXL.

6—£l-Gxo-3-[4-(3-chloorfenyl)-1-piperazinylj-propylJ-3i4~dihy-drocarbostyril-monohydrochloride-mcnohydraat.

5 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 233 - 234°C (ontleding).

Voorbeeld DXLI.

6_|l_Oxo-3-[4-(4-methylfenyl)-1-piperazinylj-propylj-3i4-dihy- drocarbostyril-monohydrochloride.

10 Lichtgele naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 224 - 22β°0.

Voorbeeld DXLII.

6--Oxo-3-[4-(2-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-propylj-3i4-dihydro-carbostyril.

15 Kleurloze poedervormige kristallen (uit dimethylformamide-water).

Smeltpunt: 200 - 201°C.

Voorbeeld DXLIII.

6-jl -0xo-2-[4- ( 3-chloor f enyl) -1 -piperazinyl]-butyljcarbostyril-monohydrochloride.

20 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 209 - 210°C (ontleding).

Voorbeeld DXLIV.

6-{1-Cxo-2-[4-(3-chloorfeny1)-1-piperazinyl]-butylj-3 <4-dihydro-carbostyr il-rr.onoöxalaat.

25 Kleurloze naaldachtige kristallen (uit isopropanol).

Smeltpunt: 135 - 13o°C.

Voorbeeld DXLV.

6—£l-0xo-3-[4-(4-cyaanfenyl)-1-piperazinylj-propylj-3i4-dihydro-carbostyril.

30 Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 20é - 2C7°C.

Voorbeeld SXLVI.

b-11-Gxo-3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl^-propyl54-dihydro- carbostyril-monohydrochloride.

35 Lichtgele naaldachtige kristallen (uit dioxan-water).

Smeltpunt: 212,5 - 2l3°C.

Voorbeeld DXL VU, 1-Allyl-6-[l-oxo-3-(4-feny1-1-piperazinyl'-propylj-3,4-dihydro-carbostyril-monoöxalaat.

4- Kleurloze schilferachtige kristallen (uit ethanol-water).

8101099 -149~ 'Λ ι

Smeltpunt: 169 - 170°C.

Voorbeeld DXLVIII.

1-Benzyl-6-[1-oxo-3-(^-feny1-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monoöxalaat.

5 Kleurloze naald achtige kristallen (uit ethanol-water).

Smeltpunt: 171 - 172°C.

Voorbeeld DXLIX.

6-[1-Oxo-3-(4-benzyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbosty- ril.

10 Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 170 - 171°C.

Voorbeeld DL.

6-[l-Oxo-3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)-propyl]-3*4-dihydrocarbostyril.

15 Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol).

Smeltpunt: 167 - 168°C.

Voorbeeld DLI.

6-[1-Oxo-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrocarbostyril. Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol).

20 Smeltpunt: 183 - 184°C.

Voorbeeld DLII.

6-[1-Oxo-3-(4-fenyl-4-hydroxy-1-piperidyl)~propyl]-3»4-dihydro-carbostyril.

Kleurloze naaldachtige kristallen (uit ethanol-ethylacetaat).

25 Smeltpunt: 205 - 206°C.

Voorbeeld DLIII.

6-|l-0xp-3-[4-(2-benzimidazolinon-1-yl)-1-piperidyl]propylj- 3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit methanol-chloroform). 30 Smeltpunt: ZkZ - 243°C (ontleding).

Voorbeeld DLIV.

1-Isopentyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperidyl)-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze mica-achtige kristallen (uit ethanol-water).

35 Smeltpunt: 205 - 206°C (ontleding).

Voorbeeld DLV.

1-Allyl-6-[1-oxo-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propyl]-3i4-dihydrocar-bostyril-monohydrochloride,

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit ethanol-water).

40 Smeltpunt: 19S - 199°C (ontleding).

8101099 -150-

Yoorbeeld DLVI.

1-(2-Fropynyl)-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperidyl)-propylj-3i4-di- hydrocarbcstyril-monohydrochloride.

Kleurloze plaatjesachtige kristallen (uit, ethanol-water ).

3 Smeltpunt: 205 - 2C4°C (ontleding).

Voorbeeld DL'VII.

1-(3-Fenylpropy1)-é-[1-oxo-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propylj-3 » 4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride.

Kleurloze poedervormige kristallen (uit isopropanol).

10 Smeltpunt: 164 - 165°C.

Voorbeeld Dl·VIII.

1-Me thyl-6-[l-oxo-3-(4-feny 1-1-pipe ridyl)*-propyl]-3» 4-dihydro-carbostyril-nonohydrochloride.

Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol-water).

15 Smeltpunt: 213 - 214°C (ontleding).

Voorbeeld DLIX.

6- £l -0xo-3-[4-(4-chloorfenyl) -1,2 * 516-te trahydro-1-pyridyl]-propyl|-3ï4-dihydrocarbostyril 1/4 hydraat.

Lichtgele schilferachtige kristallen (uit ethanol).

20 Smeltpunt: 170 - 1?1°C.

Voorbeeld DLX.

6-Jl -Cxo-3-[4-(4-nethylfenyl)-1,2,5 %6-tetrahydro-1-pyridyl]-propyl|-3ï4-dihydrocarbostyril.

Lichtgele mica-achtige kristallen (uit methanol-water).

25 Smeltpunt: 189 - 190°C.

Voorbeeld SLXI.

6-^1-Cxo-3-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,5»6-tetrahydro-1-pyridylj-propyl|-3i4-dihydrocarbostyril.

Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol-water).

30 Smeltpunt: 1S1 - 182°C.

Voorbeeld DLXII.

6- jl -Cxo-3-[4-(3-methylfenyl)-1,2,5»6-tetrahydro-1-pyridyl]-propylj-3i4-dihyirocarbostyril.

Lichtgele plaatjesachtige kristallen (uit ethanol-water).

35 Smeltpunt: 152 - 153°C.

Voorbeeld DLXIII.

6- fl-Oxo-3-[4-(3.5-dimethoxyfenyl)-1, 21516-tetrahydro-1-pyri-dy1jpropylj-314-dihydrocarbos tyril.

achtige kristallen (uit 40 Smeltpunt: 8101099 V ï -151-

Voorbeeld DLXIV.

6-£l-Oxo-3-[^-(3-methoxyfenyl)-112,516-tetrahydro-1-pyridyl]-propylj -3 Λ-dihydrocarbostyril.

Lichtgele naaldachtige kristallen (uit ethanol-water).

5 Smeltpunt: 155 - 156°G.

8101099

Claims (22)

1, Carbostyrilderivaten en zouten daarvan voorgesteld door de algemene formule 1, waarin 3 een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koclstcfatomen, een fenylalkylgroep met een 5 klein aantal koolstofatomen, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, A een groep met de formule -C(=C)- of —C(CH)H- of een groep met de formule -CH=C(32)- of -CH2C(32)H- is, waarin 3^ een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, 10. een alkyleengroep met een klein aantal koolstofatomen is, 11 is wanneer A een groep met de formule -C(=0)- of -C(C3)H- is, of 1 0 of 1 wanneer A een groep met de formule -CH=C(*B )- of -CHpC(3 )H- is, Z een groep set de formule =11-3^ of =03^3^ is, waarin 3^ een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring is, 15 gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbonylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een carboxylgroep, een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoylgroep met een klein aantal kool-20 stofatomen, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een aminogroep en een cyaangroep, of 3^ een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleen-dioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als substituent aan de fenylgroep, een fenylalkylgroep met een klein aantal.koolstofatomen x S in de alkylgroep of een 1,2,3,4— tetrahydronaftylgroep, 3‘ een gesub-25 stitueerde fenylgroep is met 1-3 substituenten aan de fenylgroep gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen en een alkoxygroep met een klein ίf aantal koolstofatomen, of 3 een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als de 30 substituent aan de fenylgroep, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, een 1,2,3,^-tetrahydrofnaftyl- X 5 *5 groep of een groep met de formule 52 1 ^ een waterstofatoom, een 5 hydroxylgroep of een alkanoylgroep is, of, wanneer 3 een waterstcr-atoom is, de koolstof-koolstof-binaing tussen de 3- en ^-plaatsen in 33 de piperidinering een dubbele binding is, waarbij de waterstofatomen gebonden aan ie 3- en 4-plaatsen gehydrogeneerd zijn, en de kcolstof-koclstcf-binding tussen de 3- er plaatsen in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is.

2. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 1, 4c m e t het kenmerk, dat Z een groep met de formule =N-3^ ia. 8101099 '1 * -153-

3. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat A een groep met de formule —C(=0 )— of -C(0H)H- is.

4. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 3* 5. e t het kenmerk, dat E een waterstofatoom is.

5. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 3* Λ met het kenmerk, dat R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal kool-stofatomen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal 10 koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen is.

6. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat A een groep met de formule -CH=C(R )-of -CH2C(R2)H- is. 15 7« Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R een waterstofatoom is.

8. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep.met een klein aantal kool-20 stofatomen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen is.

9. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 1, lf 5 met het kenmerk, dat Z een groep met de formule -CR R 25 is.

10. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 9i met het kenmerk, dat A een groep met de formule -C(=0)- of -C(0H)H- is.

11. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan vólgens conclusie 10, 30 met het kenmerk, dat R een waterstofatoom is.

12. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal 35 koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen is,

13· Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 9» met het kenmerk, dat A een groep met de formule -CH=C(R2)- of -CH2-C(R2)H- is.

14. Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 13, 8101099 -154- Λ met het kenmerk, dat 2' een waterstofatoom is.

15· Garbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat 2^ een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal kccl-5 stofatonen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal kcolstofato-men is, 16. 6- -Oxo-*t— [4-(2-ethoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-butylj-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride. 10 17· 6-|l-0xo-4-[4-(3,5-dichloorfenyl)-1-piperazinyl]-butylj-3Λ- dihydrocarbostyril. 18. 6- |l-Cxo-2-[4-(3-chloorfenyl)-1-piper'azinylJ-butylj-3,^** dihydrocarbostyril-monooxalaat. 19· 6-|l -Hydroxy-4-[4-(3-cnloor feny1)-1-piperazinyl]-butyij-15 3Λ-dihydrocarbostyril. 20, 6-|4-[4-(3-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl^-3,k-dihy- drocarbostyril. 21, 6-{3-[4-(3-Chloorfenyl)-1-piperazinyl]propylj’-3,4-dihyaro- carbostyril. 20 22. 6-{4-[4-(4-Ket’nylfenyl)-1-piperazinyl]butyl]-3,4-dihydro- carbostyril. 23. 6- ri-0xo-3-(4-fenyl-1,2,3i6-tetrahydro-1-pyridyl)propylj" 3,4-dihydrocarbostyril, 24. 6-^1-Cxo-3-[4-(4-chloorfenyl)-1,2,5,ó-tetrahydro-1-pyridyij“ 25 propyl}-3,4-dihydrocarbostyril 1/4-hydraat. 23· 6--Oxo-3-Γ4-(4-chloorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridy-j" 1-propeny ij-3,4-dihydrocarbostyril. 26. β-|"4-[4-(2-Ξthoxyfenyl)-1-piperazinylj-butylj-3,4-dihyoro-carbostyril. 30 27. 6-{3-[4-(2-Ethoxyfenyl)-1-piperazinyljpropyl|-3,4-dihy^°“ carbcstyril. 28. 6-^3-[4-(2-Methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-3,4-dihy-drocarbostyril. 29. 6-j^3-[4-( 2-Kethoxy f enyl)-1 -piperazinyl] -1 -propeny ij -3, 35 dihydrocarbostyril. 30. ',Verkwi~'ze ter bereiding van een carbostyrilderivaat · lT- - ^ het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formu-le 1, waarin 2 een waterstofatoom, een alkylgroep met een klem a-.-tal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal kool- 40 stcfatcmen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal 8101099 ' X -155- koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofato-men is» A een groep met de formule -C(=0)- of -C(OH)H- of een groep ' O 2 p met de formule -CH=C(S )- of -C^CtR )H- is, waarin R een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, B 5 een alkyleengroep met een klein aantal koolstofatomen is, 11 is wanneer A een groep met de formule -C(=0)- of -C(OH)H- is, of 1 0 of 1 2 2 is, wanneer A een groep met de formule -CH=C(R )- of -CH?C(R )H- is,

3 Zf 5 y Z een groep met de formule =N-R of =CR R is, waarin R een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring is 10 gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbonylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een carboxylgroep, een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoylgroep met een klein aantal kool-15 stofatomen, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een aminogroep en een cyaangroep, of R^ een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleen-dioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als substituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep of een 1,2,3,^-tetrabydronaftylgroep, R een gesubsti-20 tueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring is gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen en een alkoxygroep met een klein aan-tal koolstofatomen of R^ een gesubstitueerde fenylgroep met een al-kyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als de substitu-25 ent aan de fenylring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, een 1,2,3,^-tetrahydronaftylgroep of 5 een groep met de formule 52 is, R een waterstofatoom, een hydroxyl- 5 groep of een alkanoylgroep is, of wanneer R een waterstofatoom is, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en ^-plaatsen in de pipe- 30 ridinering een dubbele binding is, waarbij de waterstofatomen gebon- de den aan de 3- en 4-plaatsen in de piperidinering ge^ydrogeneerd zijn, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbo- styrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, bereidt door η omzetting van een verbinding met de algemene formule 2, waarin R ,

35 A, B, 1 en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en ^-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn en X een halogeenatoom, een alkaansulfonyloxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een arylsulfonyloxygroep of een aralkylsulfonyloxygroep is, met een verbinding met de algemene formule 3, waarin Z zoals 40 hiervoor gedefinieerd is. 8101099 -156- t , 31. l'erkv/ijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene for- A mule 1, waarin 3 een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal kocl-5 stofatomen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, A een groep met de formule -C(=0)- of -C(OE)H- of een groep met de formule -CH=C(R )- of -d^CCR^H- is, waarin 3 een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, B 10 een alkyleengroep met een klein aantal koolstofatomen is, 11 is wanneer A een groep met de formule -0(=0)- of -C(0H)H- is, of 1 0 of 1 is, wanneer A een groep met de formule -CH=C(H^)- of -GE^CCR^E- is, R^een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fe-nylring is, gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, 15 een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxygrcep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbonylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een carboxylgroep, een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een hydroxyIgroep, een nitrogroep, een amino-20 groep en een cyaangroep, of R^ een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als de substituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep of een 1,2,3,4—tetrahydrofnaftyl-groep is, en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4—plaatsen 25 ia het carbcstyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, bereidt door omzetting van een verbinding met de algemene formule 25, η waarin 3 , A, B, 1 en de koolstof-koolstof-binding tussen de 5- en 4—plaatsen in het carbcstyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 2c, waarin 30 R^ zoals hiervoor gedefinieerd is en X een halogeenatoom, een alkaan-sulfonyloxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een arylsuifc-nyloxygroep of een araikylsulfonyloxygroep is. 32. ï.'erkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formu-1 55 le 1, waarin 3 een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, A een groep met de formule -G(=0)- of -C(CH)H- of een groep 4C met de formule -CK=C(3W)- of -CH2C(R^)H- is, waarin R^ een waterstof- 8101099 -157- atoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, B een alkyleengroep met een klein aantal koolstofatomen is, 1 1 is wan- 0 of neer A een groep met de formule -C(=0)- of -C(OH)H- is, of 1/1 is

2 X 3 wanneer A een groep met de formule -CH=C(R2)- of -CH2C(R )H- is, a 5 een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenyl- ring is, gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbonylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een carboxylgroep, een alkylthiogroep 10 met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een amino- 3 groep en een cyaangroep, of R een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als de substituent aan de fenylgroep, een fenylalkylgroep met een klein 15 aantal koolstofatomen of een 1 ^^i^-tetrahydroriaftylgroep is, en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en h-plaatsen in het carbo-styrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, bereidt door omzetting van een verbinding met de algemene formule 27, waarin R , A, B, 1 en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen 20 in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, 1 2 X en X elk een halogeenatoom, een alkaansulfonyloxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een arylsulfonyloxygroep, eèn aralkyl- sulfonyloxygroep of een hydroxylgroep zijn, met een verbinding met de algemene formule 28, waarin zoals hiervoor gedefinieerd is.

33. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene for-1 mule 1, waarin R een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met'een klein aantal koolstofatomen, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofato-30 men of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, A een groep met de formule -C(=0)- of -C(CH)H- of een groep met de formule -CH=C(R )- of -CHgC^ )H- is, waarin R een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, B een alkyleengroep met een klein aantal koolstofatomen is, 11 is v/anneer 35 A een groep met de formule -C(=Q)- of -C(CH)H- is, 1 0 of 1 is wan-neer A een groep met de formule -CH=C(R )- of -CI^CtE )H- is, R^ een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring is, gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxygroep met *f0 een klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbonylgroep met een 8101099 *' ’ . — I / klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbonylgroep set een klein aantal koolstofatomen, een carboxylgroep, een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoylgroep net een klein aantal koolstofatomen, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een aminogroeg en 5 een cyaangroep, of een gesubstitueerde fenylgroep eet een alky-leendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als substituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstcf-atomen in de alkylgroep of een 1,2,3,4-tetrahydronaftylgroep is, en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbo-10 styrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, bereidt door omzetting van een verbinding met de algemene formule 3ö, waarin R , « . A, 3, 1 en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en ·?-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met de algemene formule 28, waarin R^ zoals hiervoor ge-15 definieer! is. 34. 7,'erkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene fermu- A le 1, v/aarin R een waterstofatoom, een alkylgroep met een klem aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal 20 koolstofatomen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen, of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, A een groep met de formule -C(=0)- of -C(GH)H- of een groep met de formule-CH=C(R2)_ of -CH2C(R2)H- is, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen 25 is, 3 een alkyleengroep met een klein aantal koolstofatomen is, 1 1 is wanneer A een groep met de formule -C(=C)- of -C(GH)H- is, 1 C cf 1 is, wanneer A een groep met de formule -03=0(2^)- of -CHgOisf)H-is, R^ een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring is gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatccm, 30 een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbonylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een carboxylgroep, een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een amino's 35 groep en een cyaangroep, of R*' een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstof atomen als de substituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep of een 1,2,3,4-tetrahydronaftylgrcep is, en de koolstof-koolstof-binding tussen ds 3- en 4-plaatsen in 40 het carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, bereidt 8101099 -159- ' * ' A door omzetting van een verbinding met formule 36, waarin R , A, B en 1 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met de al- 3 1 gemene formule 37» waarin 3 zoals hiervoor gedefinieerd is en X en 2 X elk een halogeenatoom, een alkaansulfonyloxygroep met een klein 5 aantal koolstofatomen, een arylsulfonyloxygroep, een aralkylsulfo- nyloxygroep of een hydroxylgroep zijn,

35· Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene for-1 mule 1b, waarin R een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein 10 aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal kool- stofatomen is, B' een groep met de formule -C(R )H-(B)1- is, waarin 2 R een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal kool- 15 stofatomen is, B een alkyleengroep met eén klein aantal koolstofato- 3 4 5 men is en 1 0 of 1 is, Z een groep met de formule =N-R. of =CR 3 3 is, waarin R^ een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring is gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een al-20 koxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbonyl-groep met een klein aantal koolstofatomen, een carboxylgroep, een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoyl- groep met een klein aantal koolstofatomen, een hydroxylgroep, een 3 nitrogroep, een arainogroep en een cyaangroep of R een gesubstitu-25 eerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als de substituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een 1,2,3,4-tetrahydro-naftylgroep is, R^ een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring is gekozen uit de groep bestaande uit een 30 halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen en 4 een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, of R een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein · aantal koolstofatomen als de substituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, 35 een 1,2,3,^-tetrahydronaftylgroep of een groep met de formule 52 is, R^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, of, wanneer R^ een waterstofatoom is, de koolsto'f-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in de piperidinering een dubbele bindig is, waarbij de waterstofatomen 40 gebonden aan de 3- en 4-plaatsen in de piperidinering gedehydroge- 8101099 -1Ó0- * neerd zijn» en de koolstof-koclstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, bereidt door reduktie van een verbinding net de algemene formule la, waarin 3', 3’, Z en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-5 plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn. 36. "'erkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1c, -1 waarin 3 een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofa-10 tomen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, 3 een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, B een alkyleengroep met een klein aantal koolstofatomen is, 1 0 of 1 is, Z een groep met de formule -N-R-^ of 15 =03^3^ is, waarin 3^ een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 sub-stituenten aan de fenylring is gekozen uit de groep bestaande' uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een al-koxycarbonylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een carboxyl-20 groep, een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een hydroxyIgroep, een nitrogroep, een aminogroep en een cyaangroep of 3^ een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als substituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep 25 met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep of een 1,2,3,4-tetrahydrcnaftylgroep is, 3 een gesubstitueerde fenylgroep met 1 -3 suhstituenten aan de fenylring is, gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal kcolstcf-atomen en een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, of 30 sl· een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als de substituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep set een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, een 1,2,3,4-tetrahydronaftylgroep of een groep met de formule 32 is, 3^ een waterstofatoom, een hydroxyIgroep of een alkanoylgroep met 35 een klein aantal koolstofatomen xs, of, wanneer 3^ een waterstofatoom is, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in de piperidinering een dubbele binding is, -waarbij de waterstofatomen gebonden aan de 3- en 'L—plaatsen in de piperidinering geöehydroge-neerd zijn, de koolstof-kooistof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen 4C in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is,be- 8101099 -161- τ '.r reidt door reduktie van een verbinding met de algemene formule 1a, A waarin R , Z en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en k- plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn 2 2 en B’ een groep met de formule -C(R )H-(B)^- is, waarin R een wa-5 terstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, B een alkyleengroep met een klein aantal koolstofatomen is en 1 0 of 1 is.

37· Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formu-10 le 1c, waarin R een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofato-men is, R een waterstofatoom of een alkylgroep met een klem aantal 15 koolstofatomen is, B een alkyleengroep met een klein aantal koolstof- 3 if 5 atomen is, 1 0 of 1 is, Z een groep met de formule =N-R of =CR R is, waarin R^ een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring is gekozen uit de groep bestaande uit een halogeen-atoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een al-20 koxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbonyl-groep met een klein aantal koolstofatomen, een carboxylgroep, een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoyl-groep met een klein aantal koolstofatomen, een hydroxylgroep, een 3 nitrogroep, een aminogroep en een cyaangroep, of Br een gesubstitu-25 eerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als de substituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep of een , lx 1,2,3,^-tetrahydronaftylgroep is, R een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring is gekozen uit de groep be- 30 staande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen en een alkoxygroep met een klein aantal koolstofato-L men, of R een gesubstitueerde fenylgroep mét een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als substituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkyl-35 groep, een 1,2,3i^-tetrahydronaftylgroep of een groep met de formule 52 een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een alkanoylgroep 5 met een klein aantal koolstofatomen is, of,.wanneer R een waterstofatoom is, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in de piperidinering een dubbele binding is, waarbij de waterstofatomen *f0 gebonden aan de 3- en ^-plaatsen in de piperidinering gedehydroge- 8101099 -162- neerd zijn, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en plaatsen in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, bereidt door reduktie van een verbinding met de algemene formule 1b, v;aarin 2 , S en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en ^f-plaat-5 sen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn en 5' een groep met de formule -C(2w)H-(3)n- is, waarin R^ een waterstofa-toom of een alkylgroep met eer. klein aantal koolstof atomen is, 3 een alkyieengroep met een klein aantal koolstofatomen is en 1 0 of 1 is.

38. Merkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat, met 10 het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formu- Ί le 1d, waarin 2 een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal kool-stcfatomen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofato-13 men is, H een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, 3 een alkyieengroep met een klein aantal koolstof- 3 if. 5 atomen is, 1 0 of 1 is, Z een groep met de formule =N-E of -CR R is, waarin 2^ een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylgroep is, gekozen uit de groep bestaande uit een halo-20 geenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxygrcep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbonyl-groep met een klein aantal koolstofatomen, een carboxyIgroep, een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoyl-groep met een klein aantal koolstofatomen, een hydroxy Igroep, eer. 23 nitrogroep, een aminogroep en een cyaangroep, of 3^ een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als substituent aan de fenvlring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep of een 1,2,3«+- if tetrahydronaftyIgroep is, 3 een gesubstitueerde fenylgroep met 1 -30 3 substituenten aan de fenylring is gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal kcolstof-atomen en een alkcxygroep met een klein aantal koolstofatomen, of 3^ een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als de substituent aan de fenylring, een 33 fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, een 1,2,3,^-tetrahydronaftylgroep of een groep met de formule 52 is, R? een waterstofatoom, een hydrcxylgroep of eenaLkancyIgroep met een klein aantal koolstofatomen is, of, wanneer 3 een waterstofatoom is, de kcolstof-koolstofbinding tussen de 3- en plaatsen in de pigeri-t-C dinering een dubbele binding is, waarbij de waterstofatomen gebonden 8101099 -163- < *' aan de 3- en 4-plaatsen in de piperidinering gedehydrogeneerd zijn, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbo- styrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, bereidt door de- hydrogenering van een verbinding met de algemene formule 1b, waarin 53» Z en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn en B’ een groep met de formule -C(R )H-(B)^- is, waarin R een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, B een al- kyleengroep met een klein aantal koolstofatomen is en 1 0 of 1 is.

39. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formu- le 1c, waarin R een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen 15 of een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, B een alkyleengroep met een klein aantal koolstofatomen is, 1 0 3 4 5 3 of 1 is, Z een groep met de formule =N-R of =CR R is, waarin R een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenyl-20 ring is, gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbonylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een carboxylgroep, een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoylgroep met een klein 25 aantal koolstofatomen, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een amino-groep en een cyaangroep, of R^ een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als de substituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep of een 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-30 groep is, R^ een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring is gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen en een al- L koxygroep met een klein aantal koolstofatomen, of R een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein aantal 35 koolstofatomen als de substituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, een 1,2,3,4-tetrahydronaftylgroep, of een groep met de formule 52 is, R^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, of, wanneer R^ een waterstofa-40 toom is, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-plaatsen in 8101099 -164- * de piperidinering een dubbele binding is* waarbij de waterstof atomen gebonden aan de 3- en 4-plaatsen in de piperidinering gedehydroge-neerd zijn, de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en 4-piaatsen in het carbcstyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, be-5 reidt door reduktie van een verbinding met de algemene formule ld, waarin 31, 21", B, 1, Z en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3-en 4-plaatsen in het carbcstyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn. 4ö. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat, met 10 het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 1k, v/aarin 2 een waterstofatoom of een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen is, 3' een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal^koolstofatomen, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep, een alkenylgroep met een 15 klein aantal koolstofatomen of een alkynylgroep met een klein aan- z L 5 tal koolstofatomen is, Z een groep met de formule =3-2-^ of =CH 3 is, waarin 2^ een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenten aan de fenylring is gekozen uit de groep bestaande uit een halogeen-atoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een al-20 koxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbonyi-groep met een klein aantal koolstofatomen, een alkylthiogroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een aminc-groep, en een cyaangroep, of 2^ een gesubstitueerde fenylgroep met 25 een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als de subsuituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep of een 1,2,3,4-tetrahyircnaftyl- 4 groep is, 3 een gesubstitueerde fenylgroep met 1-3 substituenoen aan de fenylring is gekozen uit de groep bestaande uit een hslogeen-30 atoom, een alkylgroep met een klein' aantal koolstofatomen en een al- t koxygroep met een klein aantal koolstofatomen, of 3^ een gesubstitueerde fenylgroep met een alkyleendioxygroep met een klein aantal koolstofatomen als substituent aan de fenylring, een fenylalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een 1,2,3,4-tetrahydrcnaityi-35 groep of een groep met de formule 52 is, 3^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een alkanoylgroep met een klein aantal kcolstofatomen is, of, wanneer 2^ een -waterstofatoom is, de koolstof-koolstof-binding tussen ie 3- en 4-plaatsen in de piperidinering een dubbele binding is, 'waarbij de waterstofatomen gebonden aan de 3- en 4-40 plaatsen in de piperidinering gedehydrogeneerd zijn, de koolstof- 8101099 -165- * * ' koolstof-binding tussen de 3- en ^-plaatsen in liet carbostyrilske- let een enkelvoudige of dubbele binding is, bereidt door omzetting van een verbinding met de algemene formule 51, waarin R, R en de koolstof-koolstof-binding tussen de 3- en k-plaatsen in het carbo-5 styrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met de algemene formule 3, waarin Z de hiervoor vermelde betekenissen heeft. Farmaceutisch preparaat, in het bijzonder een middel voor het regelen van het centrale zenuwstelsel, gekenmerkt 10 door de aanwezigheid van ten minste één carbostyrilderivaat met de algemene formule 1 als werkzaam bestanddeel. k2. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men één of meer verbindingen met de algemene formule 1 in een voor een dergelijke toepassing geschik-15 te vorm brengt. ****** 8101099