RU1779249C

RU1779249C - Способ получени карбостириловых производных (его вариант)

Info

Publication number: RU1779249C
Application number: SU823406699A
Authority: RU
Inventors: Банно Казуо; Фудзиока Такафуми; Осаки Масааки; Накагва Казуюки
Original assignee: Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date: 1980-03-06
Filing date: 1982-03-18
Publication date: 1992-11-30
Also published as: DK155282B; MX6980E; AU6797381A; CH647775A5; DE3152880C2; GB2071094A; ES8306141A1; ES500137A0; ES509659A0; ES509658A0; DK155282C; US4455422A; ES518667A0; FR2477542B1; ES8305356A1; DE3107601A1; ES8301962A1; NO159531C; FR2477542A1; SU1367857A3

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению карбостириловых производных ф-лы I кл кл A-(B)t-N()N-R 3 где RI - Н, низша алкильна группа А - группа СО-ОН или группа или -СН2-СН2-, где R2 - Н или низша алкильна группа , B-CHj-rpynna, , когда А группа С О или СН-ОН, или I 0 или 1, когда А - группа - CH-CR2- или -СН2-СН2-; R.4 - замещенна фенильна группа, содержаща от 1 до 3 заместителей на фенильном кольце, выбранных из группы , состо щей из галогена, низшей алкок- сигруппы, символ . одинарна или двойна углерод-углеродна св зь при условии , что когда RI - Н. то А - группа С О или СН-ОН, В-СН2, группа: I 1 остаток А присоединен в 6 позиции в карбостирило- вой структуре, то двойна св зь в 3. 4 положени х и его вариант, обладающих ан- тигистаминным действием. Цель - разработка способа получени более активных соединений. Получение ведут из соответствующего 4-галоиддиэтиламино-производ- ного ф-лы I и HsN-Ra в инертном органическом растворителе или в отсутствии растворител при 40-120&deg;С в течение 5-30 ч. или при 100-350&deg;С в течение 3-10 ч возможно в присутствии дегидроконденси- рующего агента или реакцией 4-аминопро- изводного ф-лы с соединением ф-лы II Y-Ra. где Ra указана выше, Y - группа ф-лы III N (СН2СН2Х-,ХСН.2СН2Х2). где Xi и X указаны выше в указанных услови х 2 с п. ф- лы.9 табл. СП с о Ю 1Јь 10 Сл

Description

Изобретение относите к способу получени новых карбостириловых производных общей формулы I

A-(B)l-N0N-R3

Ч RI

где RI - атом водорода низша алкильна группа Ci-C4.

А - группа или СН-ОН. или группа - или -CH2-CHR2. где R2 - атом водорода или ни.чша алкильна группа С1-С4.

В - СН2-группа. I г 1.

когда А - группа или СН-ОН; или I 0 или 1, когда А - группа - CH-CR2 или -CH2CHR2.-: Рз - замещенна фенильна группа, содержаща от 1 до 3 заместителей на фенильном кольце, выбранных из группы , состо щей из атома галогена, низшей алкильной группы низшей алкоксигруппы: символ . одинарна или двойна углерод-углеродна св зь.

Соединени I обладают антигистамин- ным действием и регулируют центральную нервную систему.

Цель изобретени - получение новых производных карбостирила, обладающих преимуществами в фармакологических отношени х перед известными структурными аналогами подобного действи .

Пример 1.

(a)2,8 г б-(1-оксо-4-хлорбутил)-3,4-ди- гидрокарбостирила и 2,0 г иодида натри смешивают в 50 мл диметилформамида и перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Затем 5,0 г диэтаноламида добавл ют к реакционной смеси и перемешивают при 70-80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении , и к полученному таким образом остатку добавл ют 50 мл 5% водного раствора бикарбоната натри и перемешивают. Органический слой экстрагируют хлороформом, и слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удал ют перегонкой до получени 2,5 г сырого 6-(1-оксо-4-диэта- нол-аминобу гил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде пасты.

(b)К 2.5 г 6-(1-оксо-4-диэтаноламинобу- тил)-3,4-дигидрокарбостирила добавл ют 30 мл тионилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и 50 мл бензола добавл ют к остатку. Процедуру концентрировани при пониженном давлении повтор ют трижды до получени 6-{ 1 -оксо-4-(ди)2-дихлорэти л-(ами но)бутил}3,4 -дигидрокарбостирила. К этому соединению добавл ют 1,5 г анилина, 2,2 г карбоната кали и 150 мл этанола, и полученную смесь кип т т +78°С с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом . Слой хлороформа промывают водой , высушивают и хлороформ удал ют перегонкой. Полученный таким образом остаток чист т с помощью препаративной тон- кослойной хроматографии. затем добавл ют концентрированную сол ную кислоту и концентрируют досуха. Остаток перекристаллизуют из смеси этанол-вода

до получени 2,0 г 6-(1-оксо-4-)-4-фенил-1- пиперазинил(бутил)-3,4-дигидрокарбостир- ила моногидрохлорид в виде желтого кристаллического порошка. Т. плавлени 195196°С .

По способу, аналогичному описанному в примере 1 (76), использу соответствующие исходные материалы, получают следующие соединени примеров:

Пример2. 6-{1-Оксо-3- 4-(3-хлорфенил )-1-пиперазинил -пропил}-3,4-дигидро- карбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода ). Т. плавлени 233-234°С (с

разложением).

Пример 3. 6-{1-Оксо-4- 4-(2-хлорофе- нил)-1-пиперазинил бутил}-3,4-дигидрокар-- бостирил-моногидрохлорид-моногидрат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из воды ). Т. плавлени 26б--268°С (с разложением ).

Пример 4. 6-{1-Оксо-4- 4-(2-этоксифе- нил)-1-пиперазинил бутил}-3,4-дигидрокар- бостирил-моногидрохлорид. Бесцветные

иглообразные кристаллы (из смеси этанол- вода). Т. плавлени 240-241°С (с разложением ).

Пример 5. 6-{1-Оксо-{3-(4-метилфе- нил)-1-пиперазинил пропил}-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид . Светлые желтые иглообразные кристаллы (из смеси этанол/вода). Т. плавлени 224-226°С (с разложением).

Пример 6. 6-{1-Оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил )пропил}-3,4-дигидрокарбостир- ил. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавлени 196-197°С.

Пример 7. 6-{ЬОксо-3-{4(2-фторфенил )-1-пиперазинил пропил}-3,4-дигидрок- арбостирил. Бесцветный кристаллический порошок (из смеси диметилформамид-во- да). Т. плавлени 200-201°С.

Пример 8. 6-{1-Оксо-4- 4-(4-бромфенил )-1-пиперазинил бутил}-3,4-дигидрокар- бостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавлени

184-185°С.

Пример 9. 6-{1-Оксо-4- 4-(4-нитрофенил )-1-пиперазинил бутил}-3,4-дигидрокар- бостирил. Желтые иглообразные кристаллы (из смеси диметилформамид-вода). Т. плавлени 255-256°С (с разложением).

Пример 10. 6-{1-Оксо-4- 4-(4-этоксикарбонилфенил )- -пиперазинил бутил}3.4- дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т. плавлени 191-192°С.

Пример 11. 6{1-Оксо-3- 4-(2,3-диме- тилфенил)-1-пиперазинил пропил}-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид . Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси концентрированна сол на кислота - этанол-вода ). Т. плавлени 273-274°С(с разложением ).

Пример 12. 6-{1-Оксо-4- 4-(3,5-дих- лорфенил)-1-пиперазинил бутил}-3,4-дигид- рокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т. плавлени 194-195°С.

Пример 13. 6-{1-Оксо-2- 4-(3-хлоро- фенил)-1-пиперазинил этил}-3,4-дигидрок- арбостирил. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из смеси диоксан-вода). Т. плавлени 214-215°С.

Пример 14. 6-{1-Оксо-2- 4-(2.3-диме- тилфенил)-1-пиперазинил этил}-карбости- рил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси метанол-хлороформ). Т. плавлени 199-200°С (с разложением).

Пример 15. 6-{1-Оксо-2- 4-(3-хлоро- фенил)-1-пиперазинил бутил}-карбостирил - -моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т. плавлени 209-210°С (с разложением).

Пример 16. 6-{1-Оксо-2- 4-(3-хлоро- фенил)-1-пиперазинил бутил}-3,4-дигидро- карбостирил-монооксэлат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т. плавлени 135-13б°С.

Пример 17. 6-{1-Оксо-4- 4-(3-хлорфе- нил)-1-пиперазинил бутил}-3.4-дигидрокар бостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола) Т. плавлени 158- 159°С.

Пример 18. 6-{1-Оксо- 4-(4-метилфе- нил)-1-пиперазинил бутил}-3.4-дигидрокар- бостирил. Светлые желтые кристаллы (из этанола). Т. плавлени 200-201°С.

Пример 19. 6-{1-Оксо-4- 4-(3,4,5-три- метоксифенил)-1-пиперазинил бутил}-3,4- дигидрокарбостирил-дигидрохлорид. Бесцветный кристаллический порошок (из смеси метанол-вода). Т. плавлени 261-263°С (с разложением).

Пример 20. 6-{1-Оксо-3- 4-(4-циано- фенил)-1-пиперазинил -пропил}-3,4-дигид - рокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы (из этанола). Т. плавлени 206- 207°С.

Пример 21. 6-{1-Оксо-4- 4-(4-ацетил- фенил)-1-пиперазинил бутил)-3,4-дигидро- карбостирил. Желтые иглообразные кристаллы (из смеси диметилформамид-вода). Т. плавлени 218-219°С.

Пример 22. 6-{1-Оксо-4- 4-(4-метил- тиофенил)-1-пиперазинил бутил}-3.4-дигид- рокарбостирил. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из этанола) Т плавлени 187-188°С.

Пример 23. 6-{1-Оксо-3-(2-метоксифенил )-1-пиперазинил пропил}-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид . Светлые

желтые иглообразные кристаллы (из смеси

5 диоксан-вода). Т. плавлени 212.5-213( С.

Пример 24. 6-{1-Оксо-4- 4-(4-карбок- сифенил)-1-пиперазинил бутил}-3.4-дигид- рокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветный кристаллический порошок (из этанола). 0 Т. плавлени 264-265°С.

Пример 25. 6-{1-Оксо-4 4-(4-оксифе- нил)-1-пиперазинил бутил}-3,4-дигид рокарбостирил . Бесцветный кристаллический порошок (из этанола). Т. плавлени 192- 5 194°С.

Пример 26. 1-Метил-6-(1-оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил )пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат . Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-во0 да). Т. плавлени 164-165°С.

Пример 27. 6-{1-Оксо-4- 4-(3,4-мети- лендиоксифенил)-1-пиперазинил бутил}-3, 4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветный кристаллический порошок (из 5 смеси этанол-вода). Т. плавлени 246-248°С (разложение).

Пример 28. 1-Аллил-6-(1-оксо-3-(4-фе- нил-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрока- рбостирил-монооксалат. Бесцветные хлопь- 0 еобразные кристаллы (из этанола). Т. плавлени 169-170°С.

Пример 29. 1-Бензил-6-(1-оксо-3-{4- фенил-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидро- карбостирил-монооксалат. Бесцветные иг- 5 лообразные кристаллы (из смеси этанол-вода ). Т. плавлени 171-172°С.

6-р-Оксо-3-(4-бензил-1-пиперазинил)- пропил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси эта- 0 нол-вода). Т. плавлени 177-178°С.

6- 1-Оксо-3-(4-1-тетралинил-1-пипераз инил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообранные кристаллы (из смеси этанол/метанол). Т. плавлени 187- 5 188°С.

5- 1-Оксо-2-(4-фенил-1-пиперазинил)э- ,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из метанола). Т. плавлени 195-198°С (с разложением). 05- 1-Оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил -3 ,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-метанол ). Т. плавлени 180-182°С.

5-{1-Оксо-3- 4-(2-этоксифенил)-1-пипе- 5 разинил пропил}-3,4-дигидрокарбостирил -моногидрохлорид. Белые кристаллы (из- смеси метанол-вода). Т.плавлени 223- 235°С (с разложением).

5-{1-Оксо-3- 4-(2-оксифенил)-1-пипера- зи пи л}-3.4-дигидро кар бостирил.

Бесцветные игольчатые кристаллы (из мета- нолхлороформа). Т, плавлени 215 218°С.

5-{1-Оксо-3- 4-(4-н-бутилфенил)-1-пипе- разинил пропокси}-3,4-дигидрокэрбостир- ил-моногидрохлорид. Бесцветные иглооб- разные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавлени 218-222°С(с разложением).

5-{1-Оксо-3- 4-(2-хлорфенил)-1-пипера- зинил -пропил}-3,4-дигидрокарбостирил, моногидрохлорид. Бесцветные кристаллы (из воды). Т, плавлени 259-263°С.

5-{1-Оксо-3- 4-(2,3-диметилфенил)-1-пи перазинил пропил}-3,4-дигидрокарбостир- ил-моногидрохлорид. Белые кристаллы (из смеси метанол-вода). Т. плавлени 231- 234°С.

Пример 30. а) 2,5 г 6-{1-Оксо-4- ди-(2- хлорэтил)амино бутил}-3,4-дигидрокарбос- тирила раствор ют в 80 мл метанола, затем при перемешивании при комнатной темпе- рэтуре постепенно добавл ют 1,6 гборогид- рида натри за промежуток времени 15 минут, и далее продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 часов . К реакционной смеси добавл ют 5 мл концентрированной сол ной кислоты, и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Полученный при этом остаток раствор ют в 10 мл воды, рН раствора устанавливают 6-7, добавив 2 н. водный раствор гидроокиси натри , и перемешивают до осаждени кристаллов. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают, в результате чего получают 1,4 г 6-{1-гидрокси-4- бис-{2-хлороэтил)амино бутил}-3,4-дигидро- карбостирила в виде бесцветного порошка.

Ь) 2,5 г 6-(1-окси-4-бисхлорэтил-амино- бутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 1,5 г анилина и 2,2 г карбоната кали смешивают в 150 мл этанола и полученную смесь кип т т С обратным холодильником в течение 24 часов . Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный при этом остаток экстрагируют хлорофор- мом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удал ют перегонкой . Полученный таким образом остаток выдел ют и чист т с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, и перекри- сталлизуют из изопропанола до получени 0,2 г 6-(1-гидрокси-4-(4-фенил-1-пиперази- нил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т. плавлени 167-168°С.

По способу, аналогичному описанному в примере 30, использу соответствующие исходные материалы, получают следующие соединени примеров 31-41 (106-116):

Пример 31. 6-{1-Окси-4- 4-(3-хлоро- фенил)-1-пиперазинил бутил}-3.4-дигидро- карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси хлороформ-этил). Т. плавлени 156,5-157°С.

Пример 32. 6-{1-Окси-2- 4-(3-хлоро- фенил)-1-пиперазинил бутил}-3,4-дигидро- карбостирил. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавлени 215-216°С.

Пример 33. 6-{1-Окси-2- 4-(3-хлоро- фенил)-1-пиперазинил бутил}карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси изопропанол-хлороформ). Т. плавлени 243-244°С (с разложением).

Пример 34. 6-{1-Окси-2- 4-(2,3-диме- тилфенил)-1-пиперазинил -этил}-карбости- рил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси изопропанол-хлороформ). Т. плавлени 245-246°С (с разложением).

Пример 35. 6-{1-Окси-3-(4-фенил-1- пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбост- ирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т. плавлени 147-148°С.

Пример 36. 6-{1-Окси-4-{4-(2-хлорфе- нил)-1-пиперазинил -бутил}-3,4-дигидрока- рбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т. плавлени 163-164°С.

.Пример 37. 6-{1-Окси-3- 4-(2-меток- сифенил)-1-пиперазинил пропил}-3,4-диги- дрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т. плавлени 145-147°С.

Пример 38. 6-{1-Окси-3-{4-(2,3-диме- тилфенил}-1-пиперазинил}пропил}-3,4-диг- идрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т. плавлени 173-175°С (с разложением).

Пример 39. 6-{1-Окси-3- 4-(4-метил- фенил)-1-пиперэзинил -пропил}-3,4-дигид- рокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т. плавлени 171-172°С.

П р и м е р 40.1-Метил-6- 1-окси-3-(4-фе- нил-1-пиперазинил)пропил -3,4-дигидрока - рбостирил-монооксалат. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-вода ). Т. плавлени 156-155°С.

Пример 41. 1-Бензил-6- 1-окси-3-(4- фенил-1-пиперазинил)пропил -3,4-дигидро- карбостирил-монооксалат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода ). Т. плавлени 161-162°С.

Пример 41 а. 5- 1-Окси-3-(4-фенил-1- пиперазинил)пропил -3,4-дигидрокарбости- рил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавлени 158- 160°С.

Использу методику примера 1(6) 76-6 и примера 30(6) 105-6 получают следующие соединени примеров 41-69:

6-{3 4-2-Метоксифенил-1-пиперазинил/ -1-пропенил}-3,4-дигидрокарбостирил в ви- де бесцветных иглообразных кристаллов (из этанол/хлороформ/ацетона). Т. плавлени 174-175°С.

Пример 42. 6-{4- 4-(2,3-Диметилфе- нил)пиперазинил -1-бутенил}-3.4-дигидро- карбостирил в виде бесцветных призмообразных кристаллов из этанол/ацетон/хлороформа , Т. плавлени 175-176°С.

Пример 43. 6-{4- 4-{3-Хлорофенил)-1- пиперазинил -1-бутенил}3,4-дигидрокарбо- стирил в виде бесцветных призмообразных кристаллов из этанол-хлороформа, Т. плавлени 175-176°С,

Пример 44. 6-{3- 4-Фенил-1-пипера- зинил -1-пропенил}-3.4-дигидрокарбостир ил. Бесцветные призмообразные кристаллы (их этанола). Т. плавлени 186-187°С.

Пример 45. (4-Фенил-1-пипера- зинил)-1-бутенил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавлени 187-188°С.

Пример 46. 6-{3- 4-(2-Хлорофенил)-1- пиперазинил -1-пропенил}-3,4-дигидрокар- бостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (их смеси этанол-хлороформ). Т. плавлени 151.5-152,5°С.

Пример 47. 6-{3- 4-(3-Хлорофенил)-1- пиперазинил -1-пропенил}-3,4-дигидрокар- бостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол хлороформ). Т. плавлени 163-164°С.

Пример 48. 6-{3- 4-(4-Хлорфенил)-1- пиперазинил -1-пропенил}-3,4-дигидрокар- бостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. павлени 224,5-225,5°С.

Пример 49. 6-{3- 4-(2-Фторфенил)-1- пиперазинил -1-пропенил}-3,4-дигидрокар- бостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавлени 1885-190°С

Пример 50. 6-{3- 4-(2-Этоксифенил)- 1-пиперазинил -1-пропенил}-3,4-дигидрок- арбостирил. Бесцветные иглообразные кри- сталлы (из смеси метанол-хлороформ). Т. плавлени 203-204°С.

Пример 51. 6-{4- 4-(2-Этоксифенил}- 1-пиперазинил -1-бутенил}-3,4-дигидрокар бостирил. Бесцветные иглообразные хри- сталлы (из снеси этанол-хлороформ). Т. плавлени 205-206°С.

Пример 52. 6-{3- 4-(3-Метилфенил)-1- пиперазинил -1-пропенил}-3.4-дигидрокар- бостирил. Бесцветные призмообразные

кристаллы (из этанола). Т. плавлени 167- 168°С.

Пример 53, 6-{- 4-{3-Метилфенил)-1- пиперазинил -1-бутенил}-3,4-дигидрокарб- остирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из этанола). Т. плавлени 171,5- 172,5°С.

Пример 54. 6-{4-{4-(4-Метилфенил)-1- пиперазинил -1-бутенил}-3,4-дигидрокарб- остирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавлени 202-203°С.

Пример 55. 6-{3- 4-(2-Метоксифенил)- 1-пиперазинил -1-пропенил}-3,4-дигидрок- арбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-ацетон-хлороформ ). Т. плавлени 174-175°С.

Пример 56. 6-{4- 4-(2.3-Диметилфе- нил)-1-пиперазинил -1-бутенил}-3,4-дигид- рокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-ацетон-хлороформ ). Т, плавлени 175-176°С.

Пример 57, 6-{4- 4-(2-Хлор-6-метил- фенил)-1-пиперазинил -1-бутенил}-3,4-диг идрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-ацетон- хлороформ). Т. плавлени 179-180°С.

Пример 58. 6-{3- 4-(4-Этоксикарбо- нилфенил)-1-пиперазинил}-1-пропенил}-3, 4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ ). Т, плавлени 190-192°С.

Пример 59. 6-{4- 4-(4-Метилтиофе- нил)-1-пиперазинил -1-бутенил}-3,4-дигид - рокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавлени 175,5-177°С.

Пример 60. 6-{4- 4-(4-Ацетилфенил)- 1-пиперазинил -1-бутенил}-3,4-Дигидрокар- бостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавлени 213-215°С.

Пример 61. 6-{3- 4-{4-Цианофенил}-1- пиперазинил}-1-пропенил}-3,4-дигидрокаб- остирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавлени 196-198°С.

Пример 62. 6-{3- 4-(2-Оксифенил)-1- пиперазинил -1-пропенил}-3,4-дигидрокар- бостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т плавлени 192-194°С.

Пример 63. 1-Метил-6-{3-{4-(3-Метил- фенил)-1-пиперазинил -1-п ропенил}-3,4-ди - гидрокарбостирил-монооксала т. Светлые желтоватые иглообразные кристаллы (из этанола). Т. плавлени 178-179°С.

Пример 64.1-Бензил-6-{3- 4-(3-метил- фенил)-1-пиперазинил -1-пропенил}-3.4-ди- гидрокарбостирил-монооксалат Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т. плавлени 175-179°С.

П р и м е р 65. 1-Аллил-6-{3- 4-(3-метил- фенил)-1-пиперазинил -1-пропенил}-3,4-ди- гидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные кристаллы (из этанола). Т. плавлени 167-168°С.

Пример 66. 1-(2-Пропинил}-6-{3- 4-(3- метилфенил)-1-пиперазинил -1-пропенил}- -3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветный кристаллический порошок (из этанола). Т. плавлени 158-160°С.

Пример 67. 6-{3- 4(3-Карбоксифенил)- 1-пиперазинил -1-пропенил}-3,4-дигидрок- арбостирил-моногидрохлорид, Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол- вода). Т. плавлени 264-266°С.

Пример 68. 6-{4- 4-(3.4-Метилендиок- сифенил)-1-пиперазинил -1-бутенил}-3,4-д игидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из метанола ). Т. плавлени 226-228°С.

Пример 69. 6- 3-Метил-3-(4-фенил-1- пиперазинил)-1-пропенил}-3.4-дигидрокар- бостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из меси этанол-хлороформ). Т. плавлени 172-173°С.

(4-Фенил-1-пиперазинил)-1-пропе- ,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иризмообразныр кристаллы (из метанола). Т. плавлени 177-180°С.

Пример 70. 6-{4- 4-(3-Метилфенил)-1- пиперазинил -1-бутенил}-карбостирил мо- иогидрохлорид. Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола). Т. плавлени 233- 235°С.

Пример 71, (4-Фенил-1-пипера- зинил}-бутил}-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные призмообразные кристаллы, из изопропанол диизопропилового эфира. Т. плавлени 151-152°С.

Пример 72. 6-{4- 4-3-Метилфенил)-1- пиперазинил -бутил}-3,4-дигидрокарбостир- ил. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси изопропиловый спирт-диизопропи- ловый эфир), т, плавлени 138,5-139,5°С.

Пример 73. 6-{4- 4-(2,3-Диметилфе- нил}-1-пиперазинил бутил}-3,4-дигидрокар- бостирил-моногидрохлорид. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из метанола). Температура плавлени 234-235°С.

Пример 74. 6-{4- 4-Фенил-1-пипера- зинил -бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси изопропиловый спирт-диизопропи- ловый эфир). Т плавлени 150,5-151,5°С.

Пример 75. 6-{4- 4-(2-Хлорофенил 1- пиперазинил бутил}-3,4-дигидрокарбости рил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси изопропиловый спирт-диизопропиловый эфир). Т. плавлени 128.5- 129,5°С.

Пример 76. 6-{4- 4-(3-Хлорфенил)-1- пиперэзинил бутил}-3,4-дигидрокарбостирил . Бесцветные пластинчатые кристаллы (из смеси изопропиловый спирт-диизопро- пиловый эфир). Т. плавлени 149-150°С.

Пример 77. 6-{3- 4-(3-Хлорофенил)-1- пиперазинил -пропил}-3,4-дигидрокарбос0 тирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы

(из смеси изопропиловый спирт-диизопропиловый эфир). Т. плавлени 141,4-142,5°С.

Пример 78. 6-{3- 4-(2-Этоксифенил)1-пиперазинил пропил )-3,4-дигидрокарбо5 стирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из диэтилового эфира). Т. плавлени 122-123°С.

Пример 79. 6-{4- 4-(2-Этоксифенил)- 1-пиперазинил бутил}-3,4-дигидрокарбост0 ирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси изопропиловый спирт-ди- изопропиловый эфир). Т. плавлени 131,5-132,5°С.

Пример 80. 6-{3- 4-(3-Метилфенил}-15 пиперазинил пропил}-3,4-дигидрокарбост- ирил. Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. плавлени 116-117°С.

Пример 81. 6-{4- 4-(4-Метилфенил)-1- пиперазинил бутил}3.4-дигидрокарбостир0 ил. .Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси изопропиловый спирт-диизопро- пиловый эфир). Т. плавлени 160-161°С.

Пример 82, 6-{3-{4-(2-Метоксифенил)- 1-пиперазинил пропил}-3,4-дигидрокарбо5 стирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси изопропиловый спирт-ди- изопропиловый эфир). Т, плавлени 145-146°С.

Пример 83. 1-(3-Фенилпропил)-6-{3-{40 (2-Этоксифенил)-1-пиперазинил -пропил -3,4 -дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные пластинчатые кристаллы (из смеси ацетон-вода ). Т, плавлени 117-118°С.

П р и м е р 84. 1-Изопентил-6-{3-И-{25 этоксифенил)-1-пиперазинил -пропил}-3.4 -дигидрокарбостирил-монооксалат, Бесцветные лепешкообразные кристаллы из смеси ацетон-вода. Т. плавлени 150- 151°С.

0 П р и м е р 85. 6-{4- 4-(2-Оксифенил)-1- пиперазинил бутил}-3,4-дигидрокарбости- рил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т. плавлени 167-169°С.

Пример 86. 6-{3- 4-Фенил-1-пипера5 зинил пропил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы (из смеси изопропиловый спирт-диизопропи- ловый эфир). Т, плавлени 136,5-137,5°С.

Пример 87. 6-{3- 4-(4-Нитрофенил)-1- пиперазинил пропил}-3,4-дигидрокарбост

ирил. Желтоватые иглообразные кристаллы (изизопропилового спирта). Т. плавлени 189-192°С.

Пример 88. 6-{4- 4-Фенил-1-пипера- зинил бутил}-карбостирил-моногидрохлор- ид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из метанола). Т. плавлени 233-235°С.

5-{3-(4-Фенил-1-пиперазинил-пропил - 3,4-дигидрокарбостирилмоногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавлени 230- 233°С.

Пример 89. 1,8 г б- 1-Оксо-4-амино- бутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 2,9 г N,N- ди-{2-хлорэтил анилина, 2,2 г карбоната кали и 150 мл этанола дефлегмируют нагревом в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют при низком давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом . Слой хлороформа промывают водой , высушивают и хлороформ удал ют испарением. Таким образом полученный остаток раздел ют и чист т при помощи препаративной тонкослойной хроматографии, затем добавл ют концентрированную сол ную кислоту и смесь концентрируют до сухости . Остаток повторно кристаллизуют из этанол-воды и получают 1,8 г 6- 1-оксо-4-(4- фенил-1-пиперазинил)бутил -3.4-дигидрок арбостирилмоногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавлени 195-19б°С.

Пример 90. Смесь 3.87 г 6-(1-оксо-4- аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 5,0 г М,М-бис(2-оксиэтил)анилина и 8.6 г 85%- фосфорной кислоты подвергают реакции при температуре 165-175°С в течение 4,5 часов при перемешивании. После охлаждени реакционной смеси, к ней по капл м добавл ют 50 мл воды дл растворени этой смеси, Этот раствор нейтрализуют водным раствором 48% едкого н тра и экстрагируют хлороформом. После сушки этого экстракта над карбонатом кали .хлороформ удал ют испарением. Затем к экстракту добавл ют концентрированную сол ную кислоту и концентрируют до сухости. Повторно кристаллизуют остаток из этанола-воды и получают 5,3 г 6- 1-оксо-4-(4-фенил-1-пипе- разинил)бутил -3.4-дигидрокарбостирилмо- ногидрохлорида. Желтые порошкообразные кристаллы Точка плавлени 195-196°С.

Пример 91. Смесь 11.5 г б- 1-Оксо-4- бис(2-оксиэтил)аминобутил -3.4-дигидрока рбостирила, 2,8 г анилина и 7.6 г полифосфорной кислоты, полученной из 3.8 г фосфорного ангидрида и 3.8 г фосфорной кислоты, подвергают реакции при температуре 160 170°С в течение 6 часов. После охлаждени , дл растворени реакционной

смеси в нее по капл м добавл ют 50 мл воды. Раствор нейтрализуют водным раствором 48% едкого натра и экстрагируют хлороформом. После сушки экстракта над 5 карбонатом кали хлороформ удал ют испарением . Затем добавл ют концентрированную сол ную кислоту и концентрируют до сухости. Повторно кристаллируют остаток из этанола-воды и получают 8,3 г 6-{1-оксо0 4-(4-фенил-1-пиперазинил)-бутил -3,4-диги- дрокарбостирилмоногидрохлорида. Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавлени 195 196°С.

Пример 92. Использу операции,

5 аналогичные операци м, которые описаны в примерах 1(6) и 30(6), получены следующие соединени .

б- 4-{4-Фенил-1-пиперазинил)-(Е)-метил- -бутенил -3,4-дигидрокарбостирил. Бес0 цветные пластинчатые кристаллы. Точка плавлени : 187-187,5°С.

(4-Фенил-1-пиперазинил)-2-метил- -бутил -3.4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы. Точка плавле5 ни : 167,5-167,7°С.

Пример 93. Примен процедуры, описанные в дополнительных примерах 89 и 90, получают следующие соединени : Гексил-6- 1-оксо-3-(4-фенил-1-пиперэз0 инил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил мо- нооксалат. Бесцветные хлопьевидные кристаллы (из этанола-воды). Температура плавлени : 142-144°С.

Пример 94. 6-{1-Окси-2- 4-(4-нитро5 фенил)-1-пиперазинил -бутил}-3,4-дигидро- карбостирил. Желтые порошкообразные кристаллы. Температура плавлени : 249- 251°С.

Пример 95. 6-{1-Окси-4- 4-{4-амино0 фенил)-1-пиперазинил -бутил}-3,4-дигидро- карбостирил. Коричневатые порошкообразные кристаллы (из метанола). Температура плавлени : 243-245°С.

Пример 96. К 2,5 г 6-(1-оксо-4-диэти5 ламинобутил)-3,4-дигидрокарбостирила добавл ют 30 мл тионилхлорида и перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к этому ос0 татку добавл ют 50 мл бензола. Дл получени 6-{ 1 -оксо-4- ди-{2-хлор-этил)ами- но -бутил}-3,4-дигидрокарбостирила операции концентрировани при пониженном давлении повтор ют 3 раза, К этому соеди5 нению добавл ют 0,73 г анилина; 2,2 г карбоната натри и 150 мл бензола и смесь подвергают реакции при 40°С 30 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный таким путем остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удал ют перегонкой. Полученный таким путем остаток отдел ют и очищают посредством препаративной тонкослойной хроматографии, затем добавл ют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха. Остаток перекристзллизовывают из этанола-воды , что дает 1,9 г 6- 1-оксо-4-(4-фенил- 1-пиперазинил)бутил -3,4-дигидрокарбости- рил моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавлени 195-196°С.

Пример 97. 2,5 г 6-{1-окси-4-бис-(хло- рэтиламино)бутил}-3,4-дигидрокарбостири- ла; 0,65 г анилина и 2,2 г гидрокарбоната кали перемешивают в 250 мл диметилфор- мамида, и смесь подвергают реакции при 120°С 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом остаток экстрагируют хлороформом . Хлороформный слой промывают водой , высушивают и хлороформ удал ют перегонкой. Остаток, полученный указанным образом, отдел ют и очищают препаративной тонкослойной хроматографией, затем пе- рекристаллизовывают из изопропанола. Получают 0,18 т 6-1-окси-4-{4-фенил-1-пипе- разинил/бутил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Точка плавлени 167-168°С.

Пример 98. К 2,5 г 6-(1-оксо-4-диэта- ноламинобутил)-3,4-дигидрокарбостирила добавл ют 30 мл хлористого тионила и перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавл ют 50 мл бензола. Дл получени 6-{1-оксо- 4-{ди-(2-хлорэтил}-амино бутил}3,4-дигидрок- арбостирила операции концентрировани повтор ют 3 раза. К этому соединению добавл ют 1,8 г анилина; 2,2 г гидрокарбоната кали и 150 мл этилацетата, и смесь нагревают 15 ч с обратным холодильником. Реакционную смэсь концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом остаток экстрагируют хлороформом . Хлороформный слой промывают водой , высушивают и хлороформ удал ют перегонкой. Остаток, полученный как указано , отдел ют и очищают препаративной тонкослойной хроматографией, затем добавл ют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха. После перекристаллизации остатка из этанола с водой получают 2,1 г 6- 1-оксо-4-(4- фенил-1-пиперазинил)бутил -3,4-дигидрок арбостирила в виде желтых порошкообразных кристаллов Точка плавлени 195- 196°С,

Пример 99. 1,8 г 6-(1-оксо-4-аминобу- тил)-3.4-дигидрокарбостирила: 8,5 М,М-ди(2- хлорэтил)анилина; 2,2 г карбоната кали и 150 мл диметилформамида подвергают реакции при 120°С 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом . Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удал ют

0 выпариванием. Полученный в итоге остаток отдел ют и очищают препаративной тонкослойной хроматографией, далее добавл ют концентрированную хлористоводородную кислоту и смесь концентрируют досуха. Ос5 таток перекристаллизовывают из этанола с водой. Получают 1,5 г 6- 1-оксо-4-(4-фенил- 1-пиперазинил бутил-3,4-дигидрокарбости- рола моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавле0 ни 195-196°С.

Пример 100. 1,8 г 6-(1-оксо-4-амино- бутил)-3,4-дигидрокарбостирила; 4,25 г N.N- ди(2-хлорэтил)анилина; 1,1 г гидроокиси натри и 150 мл этилацетатз нагревают с

5 обратным холодильником 15 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ

0 удал ют выпариванием. Полученный остаток отдел ют и очищают преперативной тонкослойной хроматографией, затем добавл ют концентрированную хлористоводородную кислоту и смесь концентрируют

5 досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола с водой. Получают 2,0 г 6- 1-оксо-4- (4-фенил-1-пиперазинил)бутил -3,4-дигидр - окарбостирила моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точ0 ка плавлени 195-196°С.

Пример 101.1,8 г 6- 1-оксо-4-амино- бутил ЧЗ,4-дигидрокарбостирила; 1,7 г N.N- ди(2-хлорэтил)анилина: 2,2 г триэтиламина и 150 мл бензола подвергают реакции при

5 40°С 30 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удал ют выпариванием.

0 Полученный так остаток отдел ют и очищают препаративной тонкослойной хроматографией ,затемдобавл ют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют смесь досуха. Ос5 таток перекрисгаллизовывают из этанола с водой. Получают 1,7 г 6- 1-оксо-4(4-фенил-1- пиперазинил)бутил 3,4-дигидрокарбостир - ила моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка глав- лени 195-196°С.

Пример 102. Смесь 3,87 г 6-(1-оксо- 4-аминобутил)-3.4-дигидрокарбостирила;

3.07г Ы,Ы-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г 95%-ной фосфорной кислоты подвергают реакции при 100°С 10 ч при перемешива- нии. Затем реакционен смеси дают остыть,

и дл растворени реакционной смеси добавл ют к ней капл ми около 50 мл воды. Раствор нейтрализуют водным 48%-ным раствором гидроокиси натри и экстрагиру- ют хлороформ. После высушивани экстракта над карбонатом кали , хлороформ удал ют выпариванием. Затем к экстракту добавл ют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досу- ха. Перекристаллизаци остатка из этанола с водой дает 4,9 г 6- 1-оксо-4-(4-фенил-1-пи- перазинил)бутил -3,4-дигидрокарбостирила моногидрохлорида. Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавлени 195-196°С.

Пример 103. Смесь 11,5 г 6- 1-оксо- 4-бис(2-окси-этил)аминобутил -3,4-дигидро - карбостирила; 6.7 г анилина и 7,6 г полифосфорной кислоты, приготовленной из 3,8 г п тиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кис- лоты подвергают реакции при 160 до 170°С около 8 ч. После остывани к реакционной смеси добавл ют капл ми около 500 мл дл растворени . Раствор нейтрализуют водным 48%-ным раствором гидроокиси на- три и экстрагируют хлороформом. После высушивани экстракта над карбонатом натри , хлороформ удал ют выпариванием. Затем добавл ют кноцентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха. Перекристаллизаци остатка из этанола с водой дает 7,8 г 6-{1-оксо-4-(4-фенил- 1-пиперазини1)бутил -3,4-дигидрокарбости- рола монохлорида.. Желтые порошкообразные кристаллы, Точка плавлени 195-196°С.

Пример 104. Смесь 11.5 г 6- 1-оксо- 4-бис(2-окси-этил)аминобутил -3.4-дигидро- карбостирила; 5,02 г анилина и 7,6 г полифосфорной кислоты, приготовленной из

3.8г п тиокиси фосфора и 3.8 г фосфорной кислоты, подвергают реакции при 350°С около 6 ч. После остывани , к реакционной смеси добавл ют дл растворени капл ми около 500 мл иоды. Раствор нейтрализуют водным 48%-ным раствором гидроокиси на- три , экстрагируют хлороформом. После высушивани экстракта над карбонатом кали , хлороформ удал ют выпариванием. Затем добавл ют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха. Перекристаллизаци остатка из этанола с водой дает 7.0 г 6- 1-оксо-4-(4-фенил- 1-пиперазини 1)бутил -3.4-дигидрокарбости рила моногидрохлорида Желтые порошкообразные кристаллы Точка плавлени 195- 196°С.

Пример 105. Смесь 11.5 г 6- 1-оксо- 4-бис(2-оксиэтил)аминобутил -3,4-дигидрО карбостирила; 3,35 г анилина; 7,6 г полифосфорной кислоы, приготовленной на 3,8 г п тиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты, и 100 мл тетрагидронафталина нагревают с обратным холодильником около 6 ч. После остывани , к реакционной смеси добавл ют дл растворени капл ми около 500 мл воды . Раствор нейтрализуют водным 48%- ным раствором гидроокиси натри и экстрагируют хлороформом. После высушивани экстракта над карбонатом кали , хлороформ удал ют выпариванием. Затем добавл ют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха . Перекристаллизаци остатка из этанола с водой дает 7,2т 6-(1-оксо-4-фенил-1-пипе- разинил)-3,4-дигидрокарбостирила моногидрохлорида . Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавлени 195-196С.

Пример 106. 3,1 г 6- 1-окси-4-(бис- бромэтиламино)-бутил -3,4-дигидрокарбос- тирила и 1,5 г анилина смешивают в НЮ мл диметилсульфоксида и смесь выдерживают при температуре 80°С в течение 24 ч. Далее реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и полученный таким образом остаток подвергают экстракционной обработке хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и выпариванием удал ют хлороформ.

Полученный при этом остаток отдел ют и чист т препаративной тонкослойной хро- матографической обработкой, после чего перекристаллизуют из изопропанолз получив 0,23 г 6- 1-окси-4-(4-фенил-1-пиперази- нил)-бутил -2,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглоподобных кристаллов.

Температура плавлени 167-168°С.

Пример 107. При температуре 120°С в течение 5 час провод т реакцию между 1.8 г 6-(1-оксо-4-аминобутил)-3,4-дигидрокар- бостирила, 3,6 г М,М-ди-(2-бромэтил)-анили- на и 150 мл гексаметилфосфорного триамида. Затем реакционную смесь концентрируют под пониженым давлением, а полученный таким образом остаток подвергают экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовый слой промывают водой, высушивают и хлороформ удал ют выпариванием . Полученный при этом остаток отдел ют и подвергают очистке препаративной тонкослойной хроматографической обработкой, после чего добавл ют концентрированном сол ную кислоту и смесь высушивают досуха Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола с водой, получив 1 4 г 6- 1-оксо-4-(4фенил-1-пипераэинил )-бутил -3,4-дигидро карбостирилмоногидрохлорида в виде кристаллического желтого порошка. Температура плавлени 195-196°С.

Пример 108. Смесь 3,87 г 6-{1-оксо-4- аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 5,0 г М,М-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г 85%- фосфорной кислоты подвергали реакции при температуре 165-175°С в течение 4,5 часов при перемешивании. После охлаждени реакционной смеси, к ней по капл м добавили 50 мл воды дл растворени этой смеси. Этот раствор нейтрализовали водным раствором 48% едкого натра и экстрагировали хлороформом. После сушки этого экстракта над карбонатом кали , хлороформ удалили испарением. Затем к экстракту добавили концентрированную сол ную кислоту и концентрировали до сухости. Повторно кристаллизовали остаток из этанола-воды и получили 5,3 г 6- 1-оксо-4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил -3,4-дигидрокарбостирилмоногидрохлори- да. Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавлени 195-196°С.

Пример 109. Смесь 11,5 г 6- 1-оксо- 4-бис(2-оксиэтил)аминобутил -3,4-дигидро- карбостирила, 2,8 г анилина и 7,6 г полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 г фосфорного ангидрида и 3,8 г фосфорной кислоты, подвергали реакции при температуре 160-170°С в течение 6 часов. После охлаждени , дл растворени реакционной смеси в нее по капл м добавили 500 мл воды. Раствор нейтрализовали водным раствором 48% едкого натра и экстрагировали хлороформом. После сушки экстракта над карбонатом кали хлороформ удалили испа- .рением. Затем добавили концентрированную сол ную кислоту и концентрировали до сухости, Повторно кристаллизовали остаток из этанола-воды и получили 8,3 г 6-{1-оксо- 4-фенил-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбо- стирилмоногидрохлорида. Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавлени 195-196°С.

Пример 110. Смесь 3,87 г 6-(1-оксо- 4-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила. 3,07 г М,М-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г 85% раствора фосфорной кислоты взаимодействовала при температуре 225°С в течение 3 часов при перемешивании. Затем реакционной смеси давали возможность охладитьс , по капл м добавл ли примерно 50 мл воды с тем, чтобы растворить реакционную смесь. Раствор нейтрализовали водным 48% раствором гидрата окиси натри и экстрагировали хлороформом. После сушки экстракта над карбонатом кали хлороформ удал ли выпариванием. Затем в экстракт

добавл ли концентрированную сол ную кислоту и смесь концентрировали до сухого состо ни . В результате рекристаллизации остатка из смеси этанол-вода получили 4,8 г

моногидрохлорид 6- 1-оксо-4-(4-фенил-1пиперазинил )бутил -3,4-дигидрокарбостир

ила. Желтые порошкообразные кристаллы.

Температура точки плавлени 195-196°С.

Пример 111. Смесь 11,5 г б- 1 -оксо0 4-бис(2-оксиэтил)амйнобутил -3,4-дигидро карбостирила, 6.7 г аналина и 7,6 г полифосфорной кислоты,полученной из 3,8 г п тио- киси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты, взаимодействовали при температуре 225°С

5 в течение примерно 3 часов. После охлаждени смеси, в нее по капл м добавл ли примерно 500 мл воды с тем, чтобы растворить реакционную смесь. Полученный раствор нейтрализовали при помощи водного 48%

0 раствора гидрата окиси натри и экстрагировали хлороформом. После сушки экстракта над карбонатом кали хлороформ удал ли при помощи испарени . Затем добавл ли концентрированную сол ную кис5 лоту и смесь концентрировали до сухогоо состо ни . В результате рекристаллизации из смеси этанол-вода получили 6,9 г моно- гидрохлорида 6- 1-оксо-4-(4-фенил-1-пипе- разинил)бутил -3,4-дигидрокарбостирила.

0 Желтые порошкообразные кристаллы. Температура точки плавлени 195-196°С.

Пример 112. Смесь 11.5 г 6- 1-оксо- 4-бис(2-оксиэтил)аминобутил -3,4-дигидро карбостирила, 5,02 г анилина и 7,6 г пол5 ифосфорной кислоты, полученной из 3,8 г п тиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты , взаимодействовали при температуре 100°С в течение примерно 10 часов. После того, как смесь охладитс , в нее добавл ли

0 по капл м примерно 500 мл воды с тем, чтобы растворить реакционную смесь. Полученный раствор нейтрализовали при помощи хлороформа. После сушки экстрактов над карбонатом кали хлороформ удал ли

5 выпариванием. Затем добавл ли концентрированную сол ную кислоту и смесь концентрировали до сухого состо ни . В результате рекристаллизации остатка из смеси этанол-вода получали 6,7 г моногид0 рохлорида 6-{1-оксо-4-(4-фенил-1-пиперази- нил)бутил -3,4-дигидрокарбостирила. Желтые порошкообразные кристаллы. Температура точки плавлеи 195-196°С.

Пример 113. Смесь 3,87 г 6-(1-оксо5 4-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 3,07 г М,М-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г 85% раствора фосфорной кислоты взаимодействовала при температуре 350°С в течение 6 часов при перемешивании. После того. как реакционна смесь охлаждалась в нее

по капл м доЬаил ли примерно 50 мл воды с тем, чтобь растворить реакционную смесь. Раствор нейтрализовали водным 48% раствором гидрата окиси натри и экстрагировали хлороформом После сушки экстракта над карбонатом кали хлороформ удал ли выпариванием. Затем добавл ли концентрированную сол ную кислоту в экстракт и концентрировали до сухого состо ни . В результате рекристаллизации остатка из смеси этанол-вода получали 4,5 г моногидрохлорида 6- 1-оксо-4-(4-фенил-пи- перазинил)бутил -3,4-дигидоокарбостирил а. Желтые порошкообразные кристаллы. Температура точки плавлени 195-196°С.

Каждое из соединений, представленных общей формулой (1) насто щего изобретени , обладает низкой токсичностью и может быть с успехом использовано в качестве активного ингредиента в фармацевтических композици х.

Фармако; отческие активности соединений насто щего изобретени общей формулы (1) были определены по тестовым методикам, Kai описано далее со следующими результатами

Соединена, использованные в тестах, были следующими.

Соединени изобретени 1-32

Соеди-Название соединени

нение

16- 1-окео-3(4-фенил-1-пиперазинил)пропил -3 ,4-дигидрокарбостирил

26-Г1-оксо-4-(4-феиил-1-пиперазинил )бутил -3,4-дигидрокарио- стирил, моногидрохлоркд

36-{1-оксо-47 4-(2-хлорфенил)-1- пиперазинил бутпл -3,4-дигидрокарбостирил . моногидрохлорид, моногидрат

46-{1-оксо-2- 4 (3 хлсоФенил)-1-пиперазинил бутил}-карбостирил

56-{1-окси-4- 4-(3-хлорфенил)-1-пипе- разинил бутил}-3,4-дигидрокарбостирил 3,4-дигидрокарбостирил

66-{1-окси ,3-дим«тилфенил)- /пиперазинил -пропил}- 3,4-дигидрокарбостирил

76-{1-оксо-3- 4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинилЬропилЬЗ .Д-дигидро - карбостирил-моногидрохлорид

86-{3- 4-хлорфенил-1 -пиперазинил -1-пропенг1л}- 3.4-дигидрокарбостирил

96 (2-этоксифенил)-1- пиперазииил -1-пропенил}- 3,4-дигидрокарбостирил

106ЧЗ- 4-(3-метилфенил)1-пиперазинил -1-пропенил}- 3.4-дигидрокарбостирил 11 (4-фенил-1-пиперазинил)1-бутенил -3 ,4-дигидрокарбостирип 5 12 6-{4- 4-(2-этоксифенил)-1- пиперазинил -1-бутенил}-3,4- дигидрокарбостирил

136-{3- 4-(4-хлорфенил)-1- пиперазинил -1-пропенил}0 3.4-дигидрокарбосгирил

146-{4- 4-(2-хлорфенил)-1- пиперазинил -бутил}-3,4-дигидро- карбостирил

156-{4- 4-(2-этоксифенил)-15пиперазинил -бутил}-3 ,4-дигидрокарбостирил

166-{3-{4-(2-этоксифенил)-1- пиперазинил -пропил}-3,4-дигидро- карбостирил

0 176-{3- 4-(2-метоксифенил)-1

-пиперазинил -пропил}-3.4-дигидро- карбостирил

18 (4-фэнил-1-пиперазинил)- пропил -3,4-дигидрокарбостирил

5 196-{3- 4-(2-метоксифенил)-1

-пиперазинил -1-пиперазинил-1- пропенил}-3,4-дигидрокарбостири т

201 -метил-6- 1-оксо-3-(4-фенил-1- пиперазинил)проп-/1л -3,4-дигидро0 карбостирил-монооксалат

211-бензил-6-{3- 4-(3-метил- фенил)-1-пиперазинил -1-пропенил}- 3.4-дигидрокарбостирил-монооксалат

225- 3-(4-фенил-1-пиперидил) 5 пропил -3,4-дигидрокарбостирил

236-{3- 4-(4-метилфенил)-1,2,5,6- тетрагидропиридил -1-пропенил}- 3.4-дигидрс карбостирил

246- 1-оксо-3-(4-бензил-1- 0 пиперидил1ропил -3,4-дигидрокарбостир /л

256-{1-оксо-4- 4-(4-хлорфени/)- 1,2,5,6-тетрагидропиридил бутил }-3,4 -ди гид рока рбости рил 5 266-{1-оксо-3- 4-(4-метилфен1.л)1 ,2,5,6-тетрагидропиридилЬ пропил}-3.4-дигидрокарбостирил

276 {3-{4-(2-метоксифенил)- 1,2,5,6-тетрагидропиридил -10пропенил}-3 ,4-дигидрокарбостирил-монооксалат

286- 1-оксо-4-(4-фенил-1,2,5,6- тетрагидропиридип)бутил -3,4- дигидрокарбостирил

5 296- 3- 4-(2-метоксифенил)-1пиперидил -пропил}-3 ,4-дигидро- карбостирил-монооксалат

306- 4-(4-фенил-1-пиперази- нил)бутил к арбостирил

316-{4- 4-(2-этоксифенил)-1пиперазинил -1-бутенил}-карбостирил 326-{1-окси-2- 4-(3-хлорфенил) пиперэзинил утил карбостирил

Ссылочные соединени

В качестве ссылочного соединени использовали хлоропромазин-(2-хлор-М,М-ди- метил-10Н-фенотиазин-10-пропанамин).

(A)Повышение активности анестезии Галотана

Использовали самцов мышей штамма ddy весом около 20 г. Одна тестова группа состо ла из 10 мышей. Водную суспензию гуммиарабика и тестового соединени (80 мг соединени , подлежащего тестированию и 1 г гуммиарабика (100 мл физиологического NaCI раствора) ввели орально каждой мы- ше в дозе 16 мм тестового соединени на кг живого веса. Стуст час после приема каждую мышь поместили в камеру с газовым респиратором (размерами 13x13x24 см) и газообразный кислород, содержащий 4% Галотана (2-бром-2-хлор-1,1,1 -трифторэта- на) подавали в камеру со скоростью 2 л/мин в течение 3 минут. Анестезированную мышь извлекали из камеры и определ ли промежуток времени между введением анестезирующего вещества и пробуждением, записыва в качестве индекса рефлекс. Мышам контрольной группы орально ввели 1 % гуммиарабиковый физиологический раствор в дозе 0,1 мл/кг веса.

Полученные результаты приведены в табл.1.

(B)Активность ингибировани подпрыгивани у мышей, индуцированного Мета- мфетамином и L-DOPA.

Использовали отдельных мышей штамма ddy весом 17-25 г.

Мышам не давали еды в течение 24 часов . Одна тестова группа состо ла из б мышей. Подлежащее тестированию соединение вводили орально. Спуст 40 мин после введени внутрибрюшинно вводили 4 мг/кг Метамфетамина d-N-o -диметилфен- тиламин, и еще спуст 15 минут после введени Метамфетамина внутрибрюшинно вводили 400 мг/кг L-DOPA. Спуст 60 минут после введени L-DOPA 3-(3,4-диоксифе- нил)аланина мышей помещали в стекл нный стакан объемом 2 литра и записывали количество прыжков каждой мыши. Активность ингибировани подпрыгивани дл тестовых соединений определ ли как положительную в случае, если количество прыжков подопытной мыши составл ло 10 или менее. В случае же, если количество прыжков подопытной мыши превышало 10, активность ингибировани подпрыгивани дл тестового соединени оценивали как отрицательную . Эффективную дозу (ЭДг в мг- мг) тестового соединени , что соответствовало положительной реакции дл 3 мышей из 6 мышей тестовой группы, подсчитывали.

Количество прыжков, которое осуществл ли подопытные мыши, которым в качестве сравнени вводили физиологический раствор , составл ло 150-200 в час.

Полученные результаты приведены в

0 табл. 2.

(C)Активность против эпинефрина у мышей

Использовали отдельных самцов мышей штамма ddy весом 17-20 г. Мышам не

5 давали еды в течение 24 час. Одна тестова группа насчитывала 10 мышей. Соединени , подлежащие тестированию, вводили орально . Спуст час после орального введени , вводили внутрибрюшинно 40 мг/кг эпинеф0 рина. Записывали количество мышей, выживших спуст 24 часа после введени эпинефрина, и количество смертей, а также рассчитывали дозу тестового соединени , котора позвол ла выжить половине живо5 тных (ЭДбО в мг/кг). Все 10 мышей, группы сравнени , которым ввели физиологический раствор, погибли спуст несколько мынут после введени эпинефрина.

Полученные результаты приведены в

0 табл. 3.

(D)Активность теста опускани века у мышей

Использовали самцов мышей штамма ddy весом 18-20 г. Мышам не давали еду в 5 течение 24 часов. Одна тестова группа состо ла из 10 мышей. Подлежащие испытанию соединени вводили орально в дозировке 64 мг/кг. Спуст час после оралк- ного введени , наблюдали опущение века у 0 мышей и оценивали на основании следующей системы подсчета. Среднее число рассчитывали из подсчета дл 10 мышей

ОценкаСтепень опускани

века

5 8Глаза полностью закрыты

6Глаза слегка открыты

4Глаза полуоткрыты

2Глаза слегка закрыты

ОГлаза широко открыты

0

Полученные результаты приведены в табл. 4,

(E)Тест на антигистаминовую активность .

5 Что касаетс тестовой методики дл определени антигистаминовой активности соединени in vitro, наиболее подходит МР- тод, основанный на использовании вылущенной подвздошной кишки морской свинки. Антигистаминовую активность соединений насто щего изобретени оценивали по следующей методике:

Самца морской свинки весом 300-500 г убивали, выпустив кровь. Подвздошную кишку длиной 15 см, вылущенную из подвздошной области огружали в раствор Ти- рода(который состо л из 8,0 г NaCI, 0,2 г KCI. 0,2 г CaCl2, 1.0 г глюкозы, 1.0 г NaHCOa, 0,065 rNaHPO- 2H20 и 0,2135 г MgCl2 SHzO и дополнительно воды до 1000 мл полного объема). Затем ткань кишки нарезали на куски длиной 2,5-3,0 см и суспендировали орган в бане, заполненной 30 мл раствора Тирода. Температуру в бане поддерживали около 36°С и продували смесью газов, состо щей из 5% СОг и 95% 02. После 10 минут продувани 10 М гистамина добавл ли к бане дл определени чувствительности ткани, и определ ли реакционную (контрольную) кривую относительно дозы гистамина. После того, как доза реакционной кривой гистамина (контроль) становилась посто нной 10 г/мл тестового соединени добавл ли в баню и дополнительный гистамин добавл ли спуст 5 минут дл получени кривой доза-реакци . Реакцию изотоничности записывали на самописце через изотоничэский трансдьюсер (ТД-1125, изготовленный Nihon Koden). Ан- тигистаминовую активность тестового соединени определ ли как величину рА2 по методу Ван Россама в единицах максимального сокращени подвздошной кишки, вызванного гистамином, изображенного на контрольной кривой как 100%. Полученные результаты приведены в табл. 5.

(F) Тест на острую токсичность.

Каждое из следующих соединений общей формулы насто щего изобрени вводили орально самцам крыс дл определени острой токсичности (ЛД50 мг/кг).

Полученные результаты приведены в табл. 6.

Активность по поддержанию каталепсии у мышей.

Каждое из испытываемых соединений суспендировали в 0,5% водный раствор гуммиарабика , содержащий суспензию испытываемого соединени . Вышеупом нутую суспензию стоматическим способом вводили мышам (по 10 мышей использовали в каждой испытываемой группе).

Передние лапки мышей принужденно подвешивали к верхней части пластинки (имеющей размеры 6.5 см высотой и 2 мм толщиной), которую устанавливали вертикально .

Через час после применени суспензии испытываемого соединени наблюдали за каталепсией, про вл емой мышами. Каталепси , про вл ема мышами, рассматривалась как положительна , когда мыши со- хран ли свою позу неестественного положени в течение 30 секунд и больше. 5Эффективную дозу (ЕД50 - значениемг/кг ) каждого из испытываемых соединений определ ли как дозу, котора дает 50% мышей, про вл ющих каталепсию. Результаты этих испытаний собраны в табл. 7.

0 Испытани на рвоту

Три взрослых гончих собаки помещали в отдельные клетки. Затем пустую капсулу, котора не содержала испытываемого соединени , стоматическим способом вводили

5 каждой из собак с тем, чтобы убедитьс , что пуста капсула не вызывает рвотного эффекта у собаки.

Через три дн после того, как убедились , что такой эффект отсутствует, собакам.

0 участвующим в испытании, стоматическим способом вводили капсулы, содержащие испытываемые соединени . Затем приступы рвоты у собак фиксировали в течение 6 часов после применени .

5Результаты испытаний собраны в табл.

8, котора приведена ниже, в числителе приведено число собак, у которых была по крайней мере одна рвота, а в знаменателе - число собак, которые участвовали в ислыта0 нии.

Обсуждение фармакологических данных

Активность по подавлению нервного беспокойства Anti-jump ЕДбо/мг/кг и ак5 тивность по снижению содержани адреналина Anti-epi ЕДзо/мг/кг обсуждали в терминах отношени : Anti-epi ЕДбо/мг/кг Anti-jump ЕДбО/мг/кг.

Обсуждение касалось типов заместителей

0 на фенильном кольце, св занных с 4-позицией кольца пиперазина. Результаты собраны в таблице 9, котора приведена ниже.

В табл. 9 числа, представленные в графе 2 ЕД5о(кг/кг), идентичны ЕДбО - значению

5 (мг/кг), которое указано в табл. 2. Аналогичным образом,числа, приведенные в графе 3 ЕДю(мг/кг), идентичны ЕДзо - значению (мг/кг), указанному в табл. 3.

Claims

01. Способ получени карбостириловых

производных общей формулы I

A-(B), ,

NJ0

D.

где RI - водород, низша алкильна группа

C1-C4I

А - группа или СН-ОН, или группа или -CH2-CHR2-. где R2 - водород или низша алкильна группа Ci-C/t:

О или А - группа

В - -СН2-группа;

I 1. когда А группа С СН-ОН или I 0 или 1, когда или -CH2-CH-R2:

R3 - замещенна фенильна группа, содержаща от 1 до 3 заместителей на фениль- ном кольце, выбранных из группы, состо щей из атома галогена, низшей ал- кокси группы;

символ-одинарна или двойна углерод-углеродна св зь, отличающийс тем, что соединение общей формулы II

A-(B)t-t CH7CH Xl j

где R, А, В и I имеют указанные значени ;

Xi и Х2 каждый - атом хлора или брома или оксигруппа ,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

H2N-R3.

где Ra имеет указанные значени , в инертном органическом растворителе, таком , как этанол, бензол, диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, тетрагид- ронафталин, или смеси таких растворителей , или в присутствии растворител при 40-120°С в течение 5-30 ч или при 100- 350°С в течение 3-10 ч возможно в присутствии основного конденсирующего агента, или в присутствии дегидроконденсирующе- го агента, когда Xi и Х2 вл ютс оксигруп- пами, с последующим выделением целевого продукта.
2. Способ получени карбостириловых производных общей формулы (I) где RI - водород, низша алкильна группа Ci-C«;

А - группа С О или СН-ОН, или группа . или -CH2-CHR2-, где R2 - водород или низша алкильна группа d- СА:

В- - -СН2-группа;

I 1, когда А- группа или-СН-ОН. или I 0 или 1, когда А - группа -CH-CR2- или -СН2-СН2 ;

R3 - замещенна фенильна группа, содержаща на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состо щей из атома галогена, низшей алкоксиг- руппы, символ --: одинарна или двойна углерод-углеродна св зь, отличающий- с тем, что соединение общей формулы IV

А-(В)1-МНг

0

5

0

5

0

где А, В, I и RI - имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V

V-R3,

где R3 имеет указанные значени ; Y - группа формулы

к сн2сн,х,

ХСН2СН2Х1

где Xi и Х2 имеют указанные значени , в инертном органическом растворителе, таком , как этанол, бензол, гексаметилфосфорт- риамид, этилацетат, тетрагидронафталин, или смеси таких растворителей, или в отсутствии растворител при 40-120°С в течение 5-40 ч, или при 100-350°С в течение 3-10 ч возможно в присутствии основного конденсирующего агента, или в присутствии дегид- роконденсирующего агента, когда Xi и Х2 вл ютс оксигруппами, с последующим выделением целевого продукта.

П р и о р-и тет по признакам: 06.03.80 при А - С-0-группа, или СН-ОН- группа;

20.08.80 при А - CH-CR2-rpynna; или -CH2-CHR2-rpynna.

Т а б л и ц а 1

Тзблица2

ТаблицаЗ

Таблица4

ТаблицаБ

Таблицаб

Таблица

ТаблицаВ

ТаблицаЭ