FI76323C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara karbostyrilderivat. - Google Patents

Description

! 76323

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten karbo-styriilijohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, kaavan I mu-5 kaisten, antihistamiineina ja keskushermostojärjestelmään vaikuttavina aineina käyttökelpoisten karbostyriiliyhdis-teiden valmistamiseksi,

/ V

A-(B) i -N Z

10 \ ^ w \ (1) 15 R1 jossa kaavassa R1 on vety, C1_6~alkyyli, fenyyli-C^.g-alkyy-li, C2_g-alkenyyli tai C2_g-alkynyyli; A on ryhmä, jolla on kaava -C- tai -CH- tai ryhmä, jolla on kaava -CH=C- tai »I f I 0 20 0 OH Rz o “CH2“CH-, (jossa R on vety tai g-alkyyli); B on Cj_g-R2 alkyleeni;i on 1, kun A on ryhmä, jolla on kaava -C- tai

It

O

25 -CH-, tai i on 0 tai 1, kun A on ryhmä, jolla on kaava

OH

-CH=C- tai -CH2CH-; Z on ryhmä, jolla on kaava ^N-R2 tai ^ 4 *2 S, 2^ (jossa RJ on substituoimaton tai 1-3 substituent-30 tia sisältävä fenyyli, jotka substituentit on valittu ryhmästä halogeeni, C-^g-alkyyli, C^.g-alkoksi, C^.g-alkoksi-karbonyyli, karboksyyli, C^.g-alkyylitio, C^.g-alkanoyyli, hydroksyyli, nitro, amino ja syaani; tai R2 on substituoitu fenyyli, jossa on CjL_4-alkyleenidioksi substituenttina fe-35 nyyli-renkaassa, fenyyli-C-^g-alkyyli tai 1,2,3,4-tetrahyd-ronaftyyli; R^ on substituoimaton tai 1-3 substituenttia 2 76323 sisältävä fenyyli, jotka substituentit on valittu ryhmästä halogeeni, C^.g-alkyyli tai Cj.g-alkoksi; tai R4 on substi-toitu fenyyli, jossa on alempi alkyleenidioksi substituent-tina fenyyli-renkaassa, fenyyli-C-^_g-alkyyli, tai ryhmä, 5 jolla on kaava: CCa

H

10 R5 on vety, hydroksyyli, tai Cj.g-alkanoyyli; tai kun R5 on vety, hiili-hiili-sidos 3- tai 4-asemien välissä piperidii-ni-renkaassa voi olla kaksoissidos, jossa vetyatomit, jotka ovat liittyneet 3- tai 4-asemiin piperidiini-renkaassa, on dehydrattu); hiili-hiili-sidos 3- tai 4-asemien välissä kar-15 bostyriilirungossa on yksinkertainen tai kaksoissidos; edellyttäen, että kun ryhmän -A- (B) -l/ \' R' (jossa A on kaavan -C- tai -CH- mukainen ryhmä, B on kaavan -CH- mukai-

»I I I

20 O OH R

nen ryhmä, jossa R on vetyatomi tai C-^g-alkyyli, £ on 1, Z' on kaavan -CH- mukainen ryhmä tai typpiatomi; R' on subs- tituoimaton fenyyli tai fenyyli-alempialkyyli) substituoitu asema on karbostyryylirungon 6-asema ja R·*· on vetyatomi, 25 niin karbostyryylirungon 3- tai 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos ei voi olla yksinkertainen sidos.

Kaavan (I) mukaisilla karbostyryylijohdannaisilla on antihistamiinisia vaikutuksia ja keskushermostoa sääteleviä vaikutuksia ja ne ovat käyttökelpoisia histamiinin vasta-30 aineina ja keskushermostoa säätelevinä aineina.

Kaavan (I) mukaisilla karbostyryylijohdannaisilla on voimakas hillitsevä vaikutus eristetyn hiiren taisteluha-luun. Siten verrattuna diatsepamiin, joka tunnetaan yhdisteenä, jolla on voimakas tällainen vaikutus, kaavan (I) mu-35 kaisilla yhdisteillä on silmiinpistävä hillitsevä vaikutus hiiren taisteluhaluun, sentähden nämä yhdisteet ovat hyvin 76323 3 käyttökelpoisia, erityisesti rauhoittavina lääkkeinä, tuskaisuutta lievittävinä lääkkeinä, ja lääkkeinä maanis-de-pressiiviseen psykoosiin. Lisäksi kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on voimakkaita puudutusvaikutuksia ja unta lisää-5 viä vaikutuksia, kun niitä käytetään yhdessä puudutuslääk-keiden ja unilääkkeiden kanssa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä esinukutusaineina ja unta aiheuttavina aineina edellä mainitun voimakkaan hillitsevän vaikutuksen lisäksi hiiren taisteluhaluun.

10 Lisäksi, mitä keskushermostoa sääteleviin vaikutuksiin tulee, on kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä erilaisia farmakologisia vaikutuksia, kuten lihaksia rentouttava vaikutus, vaikutus riippuluomisuuteen, lämpöä alentava vaikutus, hillitsevä vaikutus spontaanisiin liikkeisiin, liikaliikkuvuut-15 ta hillitsevä vaikutus rotalla, jonka hajuhermostonysty on poistettu (OB-rotta), anti-metamfetamiini-vaikutus, metam-fetamiini-ryhmän myrkyllisyyttä alentava vaikutus, kipua leivittävä vaikutus ja anti-epinefiriinivaikutus, mutta niillä on ainoastaan heikot vaikutukset anti-koliinivaikutukseen, 20 kardio-inhibitooriseen vaikutukseen ja katalepsiaa aiheuttavaan vaikutukseen. Siten kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermostoa säätelevinä aineina, kuten keskeisiä lihaksia rentouttavina aineina, unta aiheuttavina aineina, lääkeaineina ennen leikkausta, antiskitso-25 freenisina aineina, rauhoittavina lääkkeinä, tuskaisuutta estävinä aineina, lääkeaineina maanis-depressiiviseen psykoosiin, kuumelääkkeenä, kipua lievittävinä aineina ja painetta alentavina aineina, ilman että niillä esiintyisi sivuvaikutuksia, janontunnetta, ummetusta, sydämen tiheälyönti-30 syyttä, parkinsonismia ja/tai hidastavia liikuntahäiriöitä, joita on osoitettu olevan tavanomaisilla keskushermostoa säätelevillä aineilla.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on myös antihistamii-nivaikutuksia seuraavin ominaispiirtein ja ne ovat käyttö-35 kelpoisia antihistamiinisina aineina.

4 ?6^3

Kuten lääketieteellisten ja farmaseuttisten julkaisujen eri artikkeleissa on kuvattu, esimerkiksi teoksissa Goodman-Gilman'in: "Pharmacology" (ensimmäinen osa), "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO” (Fundamental and Clinic 5 of Pharmacotherapy) (perus- ja kliininen farmakoterapia), sivut 781-835 /julkaissut Hirokawa Shoten Co., (1974)/; "SHIN-OYO YAKURIGAKU" (New Applied Pharmacology), Hisashi Uno, sivut 307-319 (julkaissut Nagai Shoten Co., (1970)/; "SHIN-YAKU TO RINSHO" (Journal of New Remedies & Clinic), 10 Voi. 20, nro 11, sivut 129-133 (1971); ja "KISO TO KINSHO" (Laboratory and Clinic), Voi. 10, nro 10, sivut 17-27 (1976), yleensä antihistamiininen aine ei estä yhdistettyä tyyppiä olevan histamiinin eristämistä, jota muodostuu antigeeni-vasta-aine-reaktiossa allergioissa, mutta estää aktiivista 15 tyyppiä olevan histamiinin yhdistymisen (kilpaileva antagonismi) histamiini-akseptorin kanssa antamaan histamiinin vastainen vaikutus. Kaavan (I) mukaiset histamiinin vastaiset aineet ovat siten käyttökelpoisia hoidettaessa ja ehkäistäessä ennakolta erilaisia allergisia sairauksia ja oireita, 20 jotka ovat histamiinin ja histamiiniakseptorin yhdistelmän aiheuttamia, esimerkiksi allergiset oireet hengitysteissä kuten aivastelu, tuhahtelu, pistely silmissä, nenässä ja kurkussa, heinänuha, siitepölyherkistymä, äkillinen nokkos-ihottuma (syyhy, vesipöhö, "leimuava" ihottuma (flare) jne.), 25 suonipöhö, kutina, atooppinen ihotulehdus, hyönteisen purema, kosketus-tyyppinen ihotulehdus, kuten "urushi kabure" (murattimyrkytys), nokkosihottuma ja pöhösairaus seerumitau-dissa herkistymänuha, allerginen sidekalvon tulehdus tai sarveiskalvon tulehdus. Lisäksi kaavan (I) mukaisia hista-30 miininvastaisia aineita voidaan käyttää myös täydentävinä aineina parantamaan systemaattista anafylaksiaa, jossa anta-koidit, muut kuin histamiini, voivat esittää tärkeää osaa. Lisäksi kaavan (I) mukaisia karbostyriilijohdannaisia voidaan käyttää myös diagnostisina reagensseina mahanesteen 35 erittymisen aktiivisuuden mitaamiseksi.

5 76323

Eräitä karbostyriilijohdannaisia, joilla on höydyllisiä farmakologisia vaikutuksia, kuten tulehdusta estävä vaikutus, verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus, keskushermostoa säätelevä vaikutus ja β-adrenerginen hermojen 5 salpausvaikutus, tunnetaan alan aikaisemmasta kirjallisuudesta, esimerkiksi US-patenteistä 3 994 900 ja 4 147 869; saksalaisista DOS-julkaisuista 2 302 027 ja 2 711 719; japanilaisista patenttihakemuksista Kokai (julkaisu) nro 106 977/1975 ja 142 576/1975. Tässä alan aikaisemmassa kir-10 jallisuudessa ei kuitenkaan esitetä, että näillä karbostyriili johdannaisilla olisi histamiininvastaisia vaikutuksia.

Toisaalta muita karbostyriilijohdannaisia, joilla on histamiininvastaisia vaikutuksia, tunnetaan muusta alan aikaisemmasta kirjallisuudesta, esimerkiksi saksalaisesta 15 DOS-julkaisusta 2 912 105, japanilaisista patenttihakemuksista Kokai (julkaistu) nro 16 478/1979, 2693/1980, 89 221/1980, 89 222/1980. Nämä karbostyriilijohdannaiset, joilla on histamiininvastaisia vaikutuksia ja jotka ovat alalla tunnettuja, ovat kuitenkin erilaisia kuin kaavan (I) 20 mukaiset karbostyriilijohdannaiset, mitä tyyppiin ja substi-tuenttien substituointiasemiin tulee.

Lisäksi eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 5828 esitetään fenyylipiperatsiini-propoksi-indoliini- tai kino-liini-johdannainen, joka on käyttökelpoinen psykotrooppise-25 na ja kardiovaskulaarisena aineena. Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 6506 esitetään piperatsinyyli-alkoksikinolii-ni-johdannainen, joka on käyttökelpoinen allergian vastaisena aineena. Nämä alan aikaisemmat johdannaiset ovat taas kuitenkin erilaisia kuin kaavan (I) mukaiset karbostyriili-30 johdannaiset, mitä substituoitujen sivuketjuryhmien tyyppiin tulee.

Näissä tekniikan tason tuntemissa karbostyriilijohdannaisissa pääsivuketjut ovat sitoutuneet karbostyriilirungon bentseenirenkaaseen happisidoksella (-0-), kun taas kaavan 35 (I) mukaisissa yhdisteissä sivuketjut ovat sitoutuneet kar bostyriilirungon 5-8-asemiin ryhmän välityksellä, jolla on 6 76323 O OH R2 R2

II I I I

kaava -C-, -CH-, -CH=C- tai -CH2-CH-.

Toisaalta eräitä karbostyriilijohdannaisia, joilla on hyödyllisiä farmakologisia vaikutuksia, tunnetaan muusta 5 alan aikaisemmasta kirjallisuudesta, esimerkiksi japanilaisista patenttihakemuksista Kokai (julkaistu) nro 118 771/1976, 118 772/1976, 9777/1978 ja japanilaisista patenttijulkai suista nro 12 515/1978, 12 516/1978 ja 16 478/1979. Sidokset sivuketjun ja karbostyriilirungon välissä näissä edellä 10 mainitussa kirjallisuudessa esitetyissä karbostyriilijohdannaisissa ovat samanlaiset kuin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden sidokset. Tällaiset alan aikaisemmat johdannaiset ovat kuitenkin erilaisia kuin kaavan (I) mukaiset yhdisteet, mitä substituoitujen sivuketjuryhmien tyyppiin tulee.

15 Yleisen kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa A on

O OH

II I

ryhmä, jolla on kaava -C- tai -CH-, voivat helposti meta-bolisoitua in vivo suhteellisen pienin maksaan kohdistuvin sivuvaikutuksin ja ne voivat toimia lyhytaikaisesti vaikut-20 tavina keskushermostoa säätelevinä aineina ja histamiinin-vastaisina aineina. Tällaisista yhdisteistä, ovat yhdisteet, joissa Z on ryhmä >N-R , hyödyllisiä unta aiheuttavina aineina ja lääkeaineina ennen leikkausta.

Yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa A 25 R2 R2

I I

on ryhmä, jolla on kaava -CH=C- tai -CH2CH-, ja joissa Z on ryh-

O

ma >N-R , on voimakkaita keskushermostoa pitkäaikaisesti sääteleviä vaikutuksia ja suhteellisen pieni myrkyllisyys. Lisäksi tällaisilla yhdisteillä on myös anti-dopamiini-vaiku-30 tus sekä myös anti-epinefriini-vaikutus ja ne ovat varsin käyttökelpoisia skitsofrenian hoitoaineina ja kipua lievittävinä aineina.

Yleisen kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä, joissa Z on ryhmä, jolla on kaava 35 \ XR4 C , on heikkoja keskushermostoa sääteleviä vaikutuk- \ ς R·3 7 76323 siä, mutta niillä on selektiivisiä antihistamiini-vaikutuksia ja ne ovat erityisen käyttökelpoisia histamiininvastai-sina aineina.

Tässä selityksessä esitetään seuraavassa spesifisiä 5 esimerkkejä ryhmistä, jotka on määritelty symbolien A, B, R·^, , R^ ja R^ yhteydessä.

Käsite "C^_g-alkoksikarbonyyli" tarkoittaa alkoksi-karbonyyli-ryhmää, jossa alkyyli-ryhmä on suora tai haarautunut ketju, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä siitä 10 ovat metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyy-li, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, tert.-butoksi-karbonyyli, pentyylioksikarbonyyli ja heksyylioksikarbonyy-li jne.

Käsite "C^.^-alkyleenidioksi" tarkoittaa alkyleeni-15 dioksi-ryhmää, jossa alkyleeni-ryhmä on suora tai haarautunut ketju, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja esimerkkejä tästä ovat metyleenidioksi, etyleenidioksi, trimetyleenidioksi ja tetrametyleenidioksi jne.

Käsite "C-^_g-alkyylitio" tarkoittaa alkyylitioryhmää, 20 jossa alkyyliryhmä on suora tai haarautunut ketju, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä tästä ovat metyylitio, etyyli tio, propyylitio, isopropyylitio, butyylitio, tert.-butyy-litio, pentyylitio ja heksyylitio jne.

Käsite "C^_g-alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarau-25 tunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä tästä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, bu-tyyli, tert.-butyyli, pentyyli ja heksyyli jne.

Käsite "fenyyli-C^.g-alkyyli" tarkoittaa fenyylialkyy-li-ryhmää, jossa alkyleeni-ryhmä on suora tai haarautunut 30 ketju, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä ovat bents-yyli, 2-fenyylietyyli, 1-fenyylietyyli, 4-fenyylipropyyli, 4-fenyylibutyyli, 1,l-dimetyyli-2-fenyylietyyli, 5-fenyyli-pentyyli, 6-fenyyliheksyyli ja 2-metyyli-3-fenyylipropyyli jne.

35 Käsite "C-^_g-alkenyyli" tarkoittaa suoraa tai haarau tunutta alkenyyli-ryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia, ja esi- 8 7632 3 merkkejä ovat vinyyli, allyyli, 2-butenyyli, 3-butenyyli, 1- metyyliallyyli, 2-pentenyyli ja 2-heksenyyli jne.

Termi "C2_g-alkynyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkynyyli-ryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia, esimerk-5 kejä tästä ovat etynyyli, 2-propynyyli, 2-butynyyli, 3-bu-tynyyli, 1-metyyli-2-propynyyli, 2-pentynyyli ja 2-heksy-nyyli jne.

Käsite "halogeeniatomi" tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi ja jodiatomeja.

10 Käsite "Cj_g-alkoksi" tarkoittaa aloksi-ryhmää, jossa alkyyliryhmä on suora tai haarautunut ketju, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä tästä ovat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, tert.-butoksi, pentyylioksi ja heksyylioksi jne.

15 Käsite "C-^g-alkanoyyli" tarkoittaa suoraa tai haarau tunutta alkanoyyli-ryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä ovat formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, pentanoyyli, tert.-butyylikarbonyyli ja heksa-noyyli jne.

20 Käsite "C^.g-alkyleeni" tarkoittaa suoraa tai haarau tunutta alky leeni-ryhmää , jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä ovat metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, 2-metyyli-trimetyleeni, 2,2-dimetyylitrimetyleeni, 1-metyylitrimety-leeni, metyylimetyleeni, etyylimetyleeni, tetrametyleeni, 25 pentametyleeni ja heksametyleeni jne.

Käsite "substituoitu fenyyli, jossa fenyyli-renkaassa on 1-3 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä halogeeni-atomi, C^_g-alkyyli, C^_g-alkoksi; tai substituoitu fenyyli, jossa on substituenttina C-^_^-alkyleenidioksi" tarkoittaa 30 substituoitua fenyyli-ryhmää, jossa on fenyylirenkaassa 1-3 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä halogeeniatomi, alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai substituoitua fenyyli-ryhmää, jossa on 1-4 alkyleenidioksi-ryhmää fenyylirenkaassa, ja esimerkkejä ovat 35 fenyyli, 2-kloorifenyyli, 3-kloorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 2- fluorifenyyli, 3-fluorifenyyli, 4-fluorifenyyli, 2-bromi- 9 76323 fenyyli, 3-bromifenyyli, 4-bromifenyyli, 2-jodifenyyli, 4-jodifenyyli, 3,4-metyleenidioksifenyyli, 3,4-etyleenidioksi-fenyyli, 3,4-trimetyleenidioksifenyyli, 2,3-metyleenidioksi-fenyyli, 3,5-dikloorifenyyli, 2,6-dikloorifenyyli, 3,4-di-5 kloorifenyyli, 3,4-difluorifenyyli, 3,5-dibromifenyyli, 3,4,5-trikloorifenyyli, 2-metyylifenyyli, 3-metyylifenyyli, 4-metyylifenyyli, 2-etyylifenyyli, 3-etyylifenyyli, 4-etyy-lifenyyli, 3-isopropyylifenyyli, 4-heksyylifenyyli, 3,4-dimetyylifenyyli, 2,5-dimetyylifenyyli, 3,4,5-trimetyylife-10 nyyli, 2-metoksifenyyli, 3-raetoksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 2-etoksifenyyli, 3-etoksifenyyli, 4-etoksifenyyli, 4-iso-propoksifenyyli, 4-heksyyliosifenyyli, 3,4-dimetoksifenyyli, 3,4-dietoksifenyyli, 3,4,5-trimetoksifenyyli ja 2,5-dimetok-sifenyyli jne.

15 Käsite "substituoitu fenyyli, jossa fenyyli-renkaas- sa on 1-3 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä halo-geeniatomi, C^g-alkyyli, C^.g-alkoksi, C^.g-alkoksikarbo-nyyli, karboksyyli, C^.g-alkyylitio, Ci_g-alkanoyyli, hydr-oksyyli, nitro, amino ja syaani; tai substituoitu fenyyli, 20 jossa substituenttina fenyyli-ryhmässä on Ci_4-alkyleenidi-oksi" tarkoittaa substituoitua fenyyliryhmää, jossa fenyy-li-renkaassa on 1-3 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä halogeeniatomi, alempi alkyyli, jossa on 1-6 hiili-atomia, alempi alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, 1-6 hii-25 liatomia sisältävä alempi alkoksikarbonyyli-ryhmä, karboksyyli, alempi alkyylitio, jossa on 1-6 hiiliatomia, alempi alkanoyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, hydroksyyliryhmä, nitro, amino ja syaani; tai substituoitua fenyyli-ryhmää, jossa substituenttina fenyyli-renkaassa on alempialkyleeni-30 dioksi-ryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja esimerkkejä ovat fenyyli, 2-kloorifenyyli, 3-kloorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 2-fluorifenyyli, 3-fluorifenyyli, 2-bromifenyyli, 3-bromifenyyli, 4-bromifenyyli, 2-jodifenyyli, 4-jodifenyyli, 3,5-dikloorifenyyli, 2,6-dikloorifenyyli, 3,4-dikloorifenyyli, 35 3,4-difluorifenyyli, 3,5-dibromifenyyli, 3,4,5-trikloori- fenyyli, 2-metyylifenyyli, 3-metyylifenyyli, 4-metyylifenyy- 10 7632 3 li, 2-etyylifenyyli, 3-etyylifenyyli, 4-etyylifenyyli, 3-isopropyylifenyyli, 4-heksyylifenyyli, 3,4-dimetyylifenyyli, 2,5-dimetyylifenyyli, 3,4,5-trimetyylifenyyli, 2-metoksi-fenyyli, 3-metoksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 2-etoksifenyy-5 li, 3-etoksifenyyli, 4-etoksifenyyli, 4-isopropoksifenyyli, 4-heksyylioksifenyyli, 3,4-dimetoksifenyyli, 3,4-dietoksi-fenyyli, 3,4,5-trimetoksifenyyli, 2,5-dimetoksifenyyli, 2-karboksifenyyli, 3-karboksifenyyli, 4-karboksifenyyli, 3,4-dikarboksifenyyli, 2-metoksikarbonyylifenyyli, 3-metok-10 sikarbonyylifenyyli, 4-metoksikarbonyylifenyyli, 2-etoksi-karbonyylifenyyli, 3-etoksikarbonyylifenyyli, 4-etoksikarbo-nyylifenyyli, 4-isopropoksikarbonyylifenyyli, 4-heksyyliok-sikarbonyylifenyyli, 3,4-dietoksikarbonyylifenyyli, 2-metyy-litiofenyyli, 3-metyylitiofenyyli, 4-metyylitiofenyyli, 2-15 etyylitiofenyyli, 3-etyylitiofenyyli, 4-etyylitiofenyyli, 4-isopropyylitiofenyyli, 4-heksyylitiofenyyli, 3,4-dimetyy-litiofenyyli, 2-asetyylifenyyli, 3-asetyylifenyyli, 4-ase-tyylifenyyli, 4-formyylifenyyli, 2-propionyylifenyyli, 3-butyryylifenyyli, 4-heksanoyylifenyyli, 3,4-diasetyylifenyy-20 li, 2-nitrofenyyli, 3-nitofenyyli, 4-nitrofenyyli, 2,4-di-nitrofenyyli, 2-aminofenyyli, 3-aminofenyyli, 4-aminofenyy-li, 2,4-diaminofenyyli, 2-syaanifenyyli, 3-syaanifenyyli, 4-syaanifenyyli, 2,4-disyaanifenyyli, 3,4-metyleenidioksi-fenyyli, 3,4-etyleenidioksifenyyli, 2,3-metyleenidioksife-25 nyyli, 3-metyyli-4-kloorifenyyli, 2-kloori-6-metyylifenyyli, 2-metoksi-3-kloorifenyyli, 2-hydroksifenyyli, 3-hydroksi-fenyyli, 4-hydroksifenyyli, 3,4-dihydroksifenyyli ja 3,4,5-trihydroksifenyyli jne.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan patentti-30 vaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla. Eräs edullinen esimerkki menetelmistä ilmaistaan seuraavalla reaktiokaaviolla -1: Reaktiokaavio -1 76323 11 A-(B )1 -X Α-(Β)/-ί/ \ \ ^~\ \ V~y \ HN Z \ 5 n—^(3) ^

N^O N

R1 R1 (2) (1) 10 jossa X on halogeeniatomi, alempi alkaanisulfonyylioksi, aryylisulfonyylioksi tai aralkyylisulfonyylioksi; A, B, R^, /, Z ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbosty-riili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

15 Siten yhdiste, jolla on yleinen kaava (1), valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (2), reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (3). Reak tio saatetaan tapahtumaan tavallisessa inertissä liuotti-messa tai ilman sitä lämpötilassa huoneen lämpötilasta n.

20 200°C:een, edullisesti huoneen lämpötilasta 150°C:een, ja saatetaan loppuun n. 1-30 tunnissa.

Inerttinä liuottimena voidaan käyttää jotakin eetteriä, kuten dioksaania, tetrahydrofuraania, etyleeniglykoli-dimetyylieetteriä, dietyylieetteriä jne.; aromaattista hii- 25 livetyä, kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä jne.; alempaa alkoholia, kuten metanolia, etanolia, isopropanolia jne.; polaarista liuotinta, kuten dimetyyliformamidia, di-metyylisulfoksidia, heksametyylifosforyylitriamidia, asetonia, asetonitriiliä jne.

30 Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan käyttäen jotakin emäksistä yhdistettä happamuuden poistavana aineena. Happamuuden poistavista aineista mainittakoot esimerkkeinä kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydroksidi, natriumvetykarbonaatti, natriumamidi, natriumhydridi, joku 35 tertiaarinen amiini, kuten trietyyliamiini, tripropyyliamii-ni, pyridiini, kinoliini jne.

7 6 3 2 3 12

Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan myös lisäämällä alkalimetallijodidia (kuten kaliumjodidia tai natriumjodi-dia) tai heksametyylifosforyylitriamidia reaktiota kiihdyttäväksi aineeksi.

5 Yleisen kaavan (2) yhdisteen määrän suhteella yleisen kaavan (3) yhdisteen määrään edellä esitetyssä reaktiossa ei ole mitään spesifistä rajoitusta, ja se valitaan laajalta alueelta ja on tavallisesti toivottavaa, että jälkimmäistä käytetään määrässä ekvimolaarisesta ylimäärään, edulli-10 sesti ekvimolaarisesta 5-kertaiseen moolimäärään, vielä edullisemmin ekvimolaarisesta 1,2-kertaiseen moolimäärään edelliseen nähden.

Yhdiste, jolla on yleinen kaava (2) ja jota käytetään lähtöaineena kaavion 1 reaktioprosessissa, käsittää joko 15 jonkun tunnetun yhdisteen tai uuden yhdisteen ja tällainen yhdiste valmistetaan jollakin seuraavista reaktiokaavoista -2 - -10.

Yleisen kaavan (3) yhdiste, jota käytettiin toisena lähtöaineena kaavion -1 reaktiossa, on tunnettu yhdiste ja 20 se voidaan helposti valmistaa menetelmällä, joka on esitetty japanilaisissa patenttihakemuksissa Kokai (julkaistuissa) nro 2693/1980, 160 389/1979 tai saksalaisessa julkiseksi-tulojulkaisussa DOS 2 912 105, tai menetelmällä, joka on samanlainen kuin näissä alan aikaisemmissa kirjallisuusviit-25 teissä esitetyt.

13 76323

Reaktiokaavio -2 O

C- (B)^ -X

X- (B)-COX1 (5) ^ WS

5 .v ''"^O

^ 0 £X-(B )l~C0J20 (6) (4) R (2a) 10 /°\ (B)^-C=0 (7> - NaBH4 r/so2x'

0 i (9) 0H

C-(B)^-0H CH-(B^-X

00¾ OCX

IJ R1 20 <8) (2») *7 jossa X' on halogeeniatomi; R on alempi alkyyli, aryyli tai aralkyyli; R^-, B, X, j[ ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-ase-mien välissä karbostyriilirungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

25 Reaktiokaavion -2 menetelmässä valmistetaan yleisen

O

II

kaavan (2) yhdiste, jossa A on ryhmä -C- Zyhdiste, jolla on yleinen kaava (2a)_7, saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (4), reagoimaan tunnetun yhdisteen kanssa, jolla on 30 yleinen kaava (5), tai saattamalla tunnettu yleisen kaavan (4) yhdiste reagoimaan tunnetun yleisen kaavan (7) yhdisteen kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on yleinen kaava (8), saattamalla sitten näin saatu yleisen kaavan (8) yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (9).

35 Yleisen kaavan (2) yhdiste, jossa A on ryhmä, jolla on kaa- 14 76323

OH

va -CH- ^yhdiste, jolla on yleinen kaava (2b)_7 valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (2a), reagoimaan natriumboorihydridin kanssa.

5 Yleisen kaavan (4) yhdisteen reaktiota yleisen kaavan (5) yhdisteen tai yleisen kaavan (6) yhdisteen kanssa nimitetään yleensä Friedel-Crafts-reaktioksi ja tämä reaktio saatetaan tapahtumaan liuottimessa Lewis-hapon läsnäollessa. Mitä tässä reaktiossa käytettyyn liuottimeen tulee, voidaan 10 käyttää jotakin tavallista liuotinta, jota käytetään tämäntyyppisissä reaktioissa, esimerkkinä liuottimista rikkihii-li, nitrobentseeni, klooribentseeni, dikloorimetaani, di-kloorietaani, trikloorietaani, tetrakloorietaani jne. Lewis-happona voidaan käyttää tämäntyyppisessä reaktiossa käytet-15 tyjä, kuten esimerkiksi aluminiumkloridia, sinkkikloridia, ferrikloridia, stannikloridia, booritribromidia, booritri-fluoridia, jotakin polyfosforihappoa, väkevää rikkihappoa. Käytettävän Lewis-hapon määrän osuus valitaan valinnaisesti ja yleensä happoa käytetään 2-6-kertainen, edullisesti 3-4-20 kertainen moolimäärä yleisen kaavan (4) yhdisteen moolimää-rään nähden. Yleisen kaavan (5) tai (6) edustaman yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan (4) yhdisteen määrään on sellainen, että edellistä yleensä edullisesti käytetään ekvimo-laarinen määrä tai enemmän, edullisesti 1-2-kertainen mooli-25 määrä jälkimmäisen moolimäärään nähden. Reaktiolärapötila voidaan valita ja yleensä reaktio saatetaan tapahtumaan välillä 20° - 120°C, edullisesti välillä 40° - 70°C. Reaktioaika vaihtelee lähtöaineista, katalyyteistä ja reaktio-lämpötilasta riippuen ja yleensä reaktio on päättynyt 0,5 -30 24 tunnissa, edullisesti 0,5-6 tunnissa.

Yleisen kaavan (4) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (7) yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan menetelmällä, joka on samanlainen, jota käytettiin yleisen kaavan (4) yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (5) tai (6) yhdisteen 35 kanssa.

1K 76323 15

Yleisen kaavan (8) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (9) yhdisteen kanssa saatetaan tapahtumaan happamuuden poistavan aineen länsäollessa sopivassa inertissä liuotti-messa, yleensä lämpötilassa väliltä -30°C - 50°C, edulli-5 sesti 0°C:sta huoneen lämpötilaan, 1-12 tunnin aikana. Yleisen kaavan (8) yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan (9) yhdisteen määrään valitaan laajalta alueelta ja yleensä jälkimmäistä käytetään ekvimolaarisessa määrässä tai enemmän, edullisesti 1-2 kertaa edellisen moolimäärä.

10 Inertistä liuottimesta voidaan esimerkkinä mainita joku halogenoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi, kloroformi jne.; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolu-eeni jne.; dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, pyri-diini jne.

15 Aryyliryhmistä symbolin R määritelmässä yleisessä kaavassa (9) mainittakoon esimerkkeinä substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä, kuten fenyyli, 4-metyylifenyy-li, 2-metyylifenyyli, 4-nitrofenyyli, 4-metoksifenyyli, 3-kloorifenyyli, naftyyli-ryhmät jne.; määritelmän mukaisesta 20 aralkyyli-ryhmästä mainittakoon esimerkkeinä substituoitu tai substituoimaton aralkyyli-ryhmä, kuten bentsyyli, 2-fenyylietyyli, 4-fenyylibutyyli, 4-metyylibentsyyli, 2-metyylibentsyyli, 4-nitrobentsyyli, 4-metoksibentsyyli, 3-klooribentsyyli, d-naftyylimetyyli-ryhmät jne.

25 Yleisen kaavan (8) yhdisteen reaktio halogenoimis- aineen kanssa saatetaan tapahtumaan sopivassa inertissä liuottimessa. Esimerkkeinä halogenoimisaineesta, jota käytetään tässä reaktiossa, voidaan mainita N,N-dietyyli-l,2,2-trikloorivinyyliamidi, fosforipentakloridi, fosforipenta-30 bromidi, fosforioksikloridi, tionyylikloridi jne. Inertistä liuottimesta voidaan mainita esimerkkeinä eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani jne.; halogenoitu hiilivety, kuten kloroformi ja metyleenikloridi. Yleisen kaavan (8) yhdisteen määrän suhde halogenoimisaineen määrään on vähintään 35 kaksinkertainen moolimäärä, yleensä käytetään ylimäärää jälkimmäistä edelliseen nähden. Reaktio saatetaan yleensä ta- 1« 76323 pahtumaan lämpötilassa huoneen lämpötilasta n. 100°C:een, edullisesti huoneen lämpötilasta 70°C:een ja se on loppuun-kulunut 1-24 tunnissa.

Yleisen kaavan (2a) yhdisteen reaktio natriumboori-5 hydridin kanssa saatetaan tapahtumaan sopivassa liuottimes-sa lämpötilassa väliltä -60° - 50°C, edullisesti lämpötilassa -30°C:sta huoneen lämpötilaan aikana 10 minuutista n. 3 tuntiin. Esimerkkeinä inerteistä liuottimista mainit-takoot vesi, alempi alkoholi, kuten metanoli, etanoli, 10 propanoli jne.; joku eetteri, kuten dioksaani, tetrahydro-furaani jne. Natriumboorihydridin määrän suhde yleisen kaavan (2a) yhdisteen määrään on ainakin ekvimolaarinen määrä, edullisesti 1-3-kertainen moolimäärä yleisen kaavan (2a) yhdisteen suhteen.

17 7 6 3 2 3

Reaktiokaavio - 2a 0

0-C- (B )j> -X

5 Χ-(Β)λ -COX’ (5) !AA-> UA„ HO7 R1 R1 (39) (40) 10 0

C-(B)g -X

Fries- Π If 1 R7S0,X' (9) 15 7^ A -> mitys / * HO R1

(4D

o 0

20 C-(B)fl-X C-(B), -X

χΓ , \?

Pelkistys —> L l L ->· L if 1 A/ N ^ 0 25 R7SO · »

(42) R R

(2a ' ) 1 7 jossa R , R , B, / , X, X' ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-30 asemien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä. Ryhmän, jolla on kaava

O

-C-(B)1-X

yleisessä kaavassa (41), substituointi-asema on orto- tai 35 para-asema hydroksyyli-ryhmään nähden.

18 76323

Yleisen kaavan (39) tunnetun yhdisteen reaktio yleisen kaavan (5) tunnetun yhdisteen kanssa saatetaan tapahtumaan tavallisen Lewis-hapon, esimerkiksi aluminium-kloridin, sinkkikloridin, ferrikloridin, stannikloridin 5 jne. läsnäollessa katalyyttinä. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan liuottimessa tai ilman sitä. Esimerkkeinä liuot-timesta mainittakoot rikkihiili, nitrobentseeni, eetteri, dioksaani jne. Tässä reaktiossa halogeeniasetyylihalogenidin määrän suhde hydroksi-karbostyriilin määrään on ekvimolaa-10 rinen määrä tai edellistä on suuri ylimäärä, edullisesti 1,5-5 kertaa jälkimmäisen moolimäärä. Reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa -10°:sta 100°C:een, edullisesti välillä 0° - 60°C.

Yleisen kaavan (40) uudelleenryhmitysreaktio tun-15 netaan yleensä Fries-uudelleenryhmityksenä ja reaktio saatetaan tapahtumaan jonkun tavallisen Lewis-hapon, esimerkiksi aluminiumkloridin, sinkkikloridin, ferrikloridin, stannikloridin jne. läsnäollessa katalyyttinä. Reaktio voidaan toteuttaa liuottimessa tai ilman sitä. Liuottimena voidaan 20 käyttää rikkihiiltä, nitrobentseeniä, dietyylieetteriä, di-oksaania jne. Reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa huoneen lämpötilasta 150°C:een, edullisesti välillä 50°-100°C. Tämä reaktio voidaan toteuttaa halogeeniasetyylihalogenidin läsnäollessa.

25 Yleisen kaavan (41) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (9) yhdisteen kanssa toteutetaan saattamalla yleisen kaavan (41) yhdiste reagoimaan alkalimetallihydridin, kuten nat-riumhydridin, kaliumhydridin jne.; alkalimetalliamidin, kuten natriumamidin, kaliumamidin jne.; alkalimetallin, 30 kuten kaliummetallin, natrium-metallin jne.; alkalimetalli-alkoksidin, kuten natriummetoksidin, natriumetoksidin, kaliumetoksidin jne.; alkalimetallihydroksidin, kuten nat-riumhydroksidin, kaliumhydroksidin, litiumhydroksidin; tai metallialkyylin, kuten n-butyylilitiumin kanssa hydroksyyli-35 ryhmän tuomiseksi siten karbostyriili-renkaaseen vastaavaksi 19 7 632 3 alkalimetallisuolaksi. Reaktio alkalimetallisuolan saamiseksi voidaan saattaa tapahtumaan sopivassa liuottimes-sa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivetyliuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä jne., n-hek-5 saanissa, sykloheksaanissa, eetterityyppisessä liuotti-messa, kuten dietyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaanissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, approottisessa polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, heksa-metyylifosforyylitriamidissa, dimetyylisulfoksidissa jne., 10 lämpötilassa väliltä 0° - 200°C, edullisesti huoneen lämpötilassa aikana 30 minuutista 5 tuntiin. Hydroksikar-bostyriili-johdannaisen näin saatu alkalimetallisuola saatetaan sitten reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (9), lämpötilassa 0-200°C, edullisesti 15 0°C:sta huoneen lämpötilaan 1-5 tunnin aikana yhdisteen saamiseksi, jolla on yleinen kaava (42). Alkalimetallihydrok sidin tai alkalimetallihydroksidi-yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan (41) yhdisteen määrään on yleensä 1,0- 5,0-kertaa, edullisesti 1,0-1,2 kertaa edellisen mooli-20 määrä jälkimmäiseen nähden. Yleisen kaavan (9) yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan (41) yhdisteen määrään on yleensä 1,0-5,0 kertaa, edullisesti 1.0-1,2 kertaa edellisen moolimäärä jälkimmäiseen nähden.

Yleisen kaavan (42) yhdisteen hydrausreaktio saate-25 taan tapahtumaan liuottimessa, kuten vedessä, 10-%:sessa metallihydroksidin vesiliuoksessa, metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, dietyylieetterissä, dioksaanissa jne. Hydrausreaktio saatetaan tapahtumaan katalyytin, esimerkiksi palladiummustan, palladium-hiilen, Raney-nikkelin tms.

30 läsnäollessa, edullisesti käytetään 5-20 % palladium/hiiltä hydrauskatalyyttinä edullisesti paineessa tavallisesta paineesta 10 ilmakehän paineeseen, edullisesti vetykaasu-virrassa, jolla on tavallinen paine 0-40°C:n lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilassa, 5-20 tunnin aikana, 35 ravistaen tai sekoittaen. Reaktio voidaan toteuttaa käyt- 20 76323 täen katalyyttiä edullisesti määrässä väliltä 0,1-30 %, edullisesti 5-20 % tai 10-20 % palladium/hiiltä yleisen kaavan (42) yhdisteen määrästä.

5 Reaktiokaavio - 2b 0

C-(E)g -X

X-(Bty-C0X’ (5) ./11 L tai ’ ^ L·/ IL Jn.

/ | Γχ-(Β)η -C0]20 (6) / I 1

0R8 R1 L. £ J2 or8 R

(43) (44) 15 0 °

C-(B)^ -X C-(B)£-X

R7S02X' (9) z' I . n J' I ^

HO R R 0«S0 R

(45) (46) 25 0

C-(B)^ -X

Pelkistys ^ 30 1.,

(2a’’) R

jossa R1, R7, /, X, X' ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-ase-mien välissä karbonstyriili-rungossa tarkoittavat samaa 35 kuin edellä; ja ryhmän, jolla on kaava 2i 76323 -C-(B)-|-X yleisessä kaavassa (44) substituointi-asema 8 8 on orto- tai para-asema OR taan nähden; ja R on alempi alkyyli .

Yleisen kaavan (43) yhdisteen reaktio yleisen 5 kaavan (5) tai (6) yhdisteen kanssa voidaan toteuttaa menetelmällä, joka on samanlainen, jota käytettiin yleisen kaavan (4) yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (5) tai (6) yhdisteen kanssa reaktiokaavion - 2 menetelmässä.

Yleisen kaavan (44) yhdisteen dealkyloimisreaktio 10 toteutetaan saattamalla se reagoimaan vetyhalogenidin kanssa , Vetyhalogenidina voidaan tässä reaktiossa käyttää bromivetyä, kloorivetyä, jodivetyä tms. Halogeenivetyä käytetään yleensä sopivassa liuottimessa, erityisesti sitä käytetään halogeenihapon muodossa vedessä, jota käytetään .liuottime-15 na. Bromivety on edullinen halogeenivety ja yleensä käytetään bromivedyn 10 - 50-% (edullisesti 47-%) vesiliuosta. Halogeenivedyn määrän suhde yhdisteen (44) määrään on yleensä ekvimolaarinen määrä tai ylimäärä, edullisesti käytetään ylimäärää halogeenivetyä jälkimmäiseen nähden.

20 Reaktio voidaan edullisesti saattaa tapahtumaan kuumentaen, ja yleensä lämpötilassa väliltä 100° - 150°C (edullisesti palautusjäähdyttäen kuumentaen) 5-20 tunnin aikana.

Yleisen kaavan (45) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (9) yhdisteen kanssa ja yleisen kaavan (46) yhdis-25 teen pelkistäminen voidaan toteuttaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaisia kuin olosuhteet, joita käytettiin yleisen kaavan (41) yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (9) yhdisteen kanssa ja pelkistettäessä yleisen kaavan (42) yhdiste 22 7 632 3

Reaktiokaavio - 3 R2

OH I

5 CH-B'-x CH=C-(B)rX

dehydraus___^ ?, I1 10 (10) R <2c) R2

CH2CH-(B)^-X

15

Pelkistys ^ N>to (2d) ^ R2 1 2 20 jossa B' on ryhmä, jolla on kaava -CH-(B)(jossa R , B ja JL tarkoittavat samaa kuin edellä) ja R1, R2, B, /, X ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbosty-riili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

Yleisen kaavan (10) yhdisteen dehydrausreaktio 25 toteutetaan liuottimessa saattamalla se reagoimaan happaman tai emäksisen yhdisteen kanssa. Tässä reaktiossa käytetty liuotin voidaan valita tämäntyyppisissä reaktioissa tavallisesti käytetyistä liuottimista, kuten esimerkiksi pyridiinistä, diasetonialkoholista, kolidiinista, dimetyy-30 liformamidista, tetrahydrofuraanista, bentseenisulfoni-haposta, bentseenistä, ksyleenistä, etikkahapon anhydri-distä, etikkahaposta, metanolista, etanolista, dimetyyli-sulfoksidista tms. Hapoista mainittakoot esimerkkeinä kloorivetyhappo, rikkihappo, boorihappo, N-bromiasetamidi-35 rikkidioksidi, Florisil (tavaramerkki hienonnetulle mag-nesiumoksidi-piidioksidille), bromivetyhappo, jodi, mesi- 23 7632 3 tyylikloridi-rikkidioksidi, metyylikloorisulfidi, nafta-leeni-β-sulfonihappo, oksaalihappo, fosforyylikloridi, ftaalihapon anhydridi, tionyylikloridi, p-tolueenisulfonihappo, p-tolueenisulfonyylikloridi, kaliumvetysulfaatti, 5 fosforipentoksidi jne.

Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää natriumhyd-roksidia, kaliumhydroksidia jne. Happamen tai emäksisen yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan (10) yhdisteen määrään on yleensä ekvimolaarisesta 10-kertaiseen moolimää-10 rään, edullisesti ekvimolaarisesta 8-kertaiseen moolimää- rään edellistä jälkimmäiseen nähden. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan 20-150°C:ssa, edullisesti 20-100°C:ssa ja se on yleensä täydellinen ajassa 10 minuutista 16 tuntiin .

15 Yleisen kaavan (2c) yhdisteen pelkistäminen suori tetaan pelkistysmenetelmällä, jossa käytetään hydraavaa pelkistintä, tai katalyyttisellä pelkistysmenetelmällä. Menetelmässä, jossa pelkistetään käyttäen hydraavaa pelkistintä, käytetään natriumboorihydridiä, litiumaluminiumhyd-20 ridiä tms., edullisesti natriumboorihydridiä hydraavana pelkistimenä. Hydraavaa pelkistintä voidaan käyttää ainakin ekvimolaarisessa määrässä, edullisesti 1-3-kertainen mooli-määrä yleisen kaavan (2c) yhdisteen määrään nähden. Pelkistäminen käyttäen hydraavaa pelkistintä voidaan toteuttaa 25 sopivassa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, isopropanolissa jne., eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, dietyylieette-rissä jne., lämpötilassa väliltä -60°C - 50°C, edullisesti -30°C:sta huoneen lämpötilaan ja yleensä reaktio on loppuun-30 kulunut ajassa 10 minuutista 3 tuntiin. Pelkistettäessä käyttäen litiumaluminiumhydridiä pelkistimenä käytetään vedetöntä liuotinta, esimerkiksi dietyylieetteriä, tetra-hydrofuraania tms. Tapauksessa, jossa käytetään katalyyttistä pelkistystä, voidaan pelkistyskatalyyttinä käyttää 35 jotakin katalyyttistä pelkistämistä varten yleensä käy- 24 7632 3 tettyä katalyyttiä, esimerkiksi platinaoksidia, palladium-mustaa, palladium-hiiltä, platina-mustaa, Raney-nik-keliä tms. Katalyytin määrän suhde yleisen kaavan (2c) yhdisteen määrään on tavallisesti 0,2-0,5 kertaa edellisen 5 paino jälkimmäiseen verrattuna.

Katalyyttinen pelkistys toteutetaan sopivassa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, etyy-lieetterissä tms., ja yleensä 1-10 ilmakehän paineessa, 10 edullisesti 1-3 ilmakehän vetykaasun paineessa hyvän ravistelun alaisena. Katalyyttinen pelkistys toteutetaan yleensä lämpötilassa -30°C:sta liuottimen kiehumapistee-seen, edullisesti 0°C:sta huoneen lämpötilaan.

Edellä mainitussa pelkistyksessä, kun kysymyksessä 15 on katalyyttinen pelkistys alemmassa lämpötilassa n. 0°C:sta huoneen lämpötilaan, tai tapauksessa, jossa pelkistetään käyttäen hydrauspelkistintä, kaksoissidosta 3- ja 4-ase-mien välissä karbostyriili-rungossa ei pelkistetä kokonaan, vaan muodostetaan yhdiste, jossa karbonyyliryhmä, joka on 20 sitoutunut 5-8-asemaan karbostyriili-rungossa, pelkistetään. Edellä mainitussa pelkistyksessä yhdisteellä, jolla on halogeeni-atomeja, alempia alkoksikarbonyyli-ryhmiä, alempia alkyylitio-ryhmiä, alempia alkanoyyli-ryhmiä, nitro-ryhmiä tai syaaniryhmiä substituentteina substituoidun fenyyli- 3 25 ryhmän fenyyli-renkaassa, kuten symbolille R määriteltiin, ja yhdisteellä, jolla on alempi alkenyyli-ryhmä tai alempi alkynyyli-ryhmä substituentteina, kuten symbolille R^ määriteltiin, on joitakin tapauksia, että tällaisten substituent-tien ryhmät pelkistetään samanaikaisesti.

76323 25

Reaktiokaavio - 4 0 ΪΓ 0 t C-B’ -X ^ CH=C^·^

Pelkistys l1 h

R1 R

(11) (2c) 10 12 ft ]ossa R, R , B, B1, ji , Xja hiili-hiili-sidos 3- 3a 4-aseraien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

15 Reaktiota yleisen kaavan (2c) yhdisteen saamiseksi pelkistämällä yhdiste, jolla on yleinen kaava (11), nimitetään Bamford-Stevens-reaktioksi ja se saatetaan tapahtumaan sopivassa liuottimessa emäksisen yhdisteen läsnäollessa saattamalla reagoimaan p-tolueenisulfonyylihydratsidin 20 kanssa. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa tämäntyyppisessä reaktiossa käytettyä liuotinta, josta esimerkkeinä mainittakoot metanoli, etanoli, etyleeniglykoli, dietyleeniglykoli, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, hek-saani jne. Myös emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää jota-25 kin emäksistä yhdistettä, jota käytetään tämäntyyppisessä reaktiossa, kuten natriummetoksidia, natriumetoksidia, natriumglykosidia, litiumaluminiumhydridiä, natriumboori-hydridiä, n-butyylilitiumia jne.

Emäksisen yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan (11) 30 yhdisteen määrään voidaan valita laajalta alueelta ja yleensä käytetään edellisen 2-kertaista moolimäärää tai ylimäärää jälkimmäiseen nähden, p-tolueenisulfonyylihydratsidin määrän suhteena yleisen kaavan (11) yhdisteen määrään käytetään yleensä edellisen ekvimolaarista tai suurempaa mää-35 rää, edullisesti 1-2-kertaista moolimäärää edellistä jälkimmäiseen nähden. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilassa väliltä 0 0 - 200 °C, edullisesti välillä 25 0 - 165 °C ja reaktio on yleensä loppuunkulunut 0,5-6 tunnissa* 26 76323

Reaktiokaavio - 5 R2 OH '

5 CH-B'-OH CH=C-(B)^-0H

Dehydraus 10 ^^^0 N 0

(12) *1 (1M

R2

15 CH=C-(B)^-X

R7S02X' (9) \ tai halogenoimisaine

20 N

(2c) R1 TO *7 jossa R , R , B, B', X , R, X, X' ja hiili-hiili-sidos 25 3- ja 4-asemien välissä karbostyriili-rungossa tarkoitta vat samaa kuin edellä.

Yleisen kaavan (12) yhdisteen dehydrausreaktio voidaan toteuttaa samanlaisella menetelmällä, jota käytettiin dehydrattaessa yleisen kaavan (10) yhdiste.

30 Yleisen kaavan (13) yhdisteen reaktio yleisen kaa van (9) yhdisteen kanssa voidaan toteuttaa samalla tavalla, jota käytettiin yleisen kaavan (8) yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (9) yhdisteen kanssa. Lisäksi yleisen kaavan (13) yhdisteen reaktio halogenoimisaineen kanssa voi-35 daan saattaa tapahtumaan samanlaisella menetelmällä, jota käytettiin yleisen kaavan (8) yhdisteen reaktiossa halogenoimisaineen kanssa.

76323 27

Reaktiokaavio - 6 R2 L-x 10 * 1 / 3 j \

(11) R1 R

12 i# jossa R , R , B, B',£, X ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-15 asemien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

Yhdisteen, jolla on yleinen kaava (11), pelkistäminen yleisen kaavan (2b) yhdisteen saamisksi voidaan toteuttaa kahdella menetelmällä seuraavasti.

20 Ensimmäinen menetelmä on menetelmä, jota nimitetään

Clemmensen-pelkistykseksi, jolla karbonyyli-ryhmä yhdisteessä, jolla on yleinen kaava (11), pelkistetään metylee-ni-ryhmäksi sinkillä tai elohopealla ja väkevällä kloori-vetyhapolla. Tämä reaktio voidaan saattaa tapahtumaan sopi-25 vassa liuottimessa, joka voidaan valita niistä, joita tavallisesti käytetään tämäntyyppisessä reaktiossa, joista esimerkkeinä mainittakoot tolueeni ja etanoli. Sinkin tai elohopean määrän suhde yleisen kaavan (11) yhdisteen määrään on yleensä 10-30-kertainen moolimäärä, edullisesti 14-23 30 kertainen edellisen moolimäärä jälkimmäiseen nähden. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilassa väliltä 50-250°C, edullisesti välillä 70-230°C ja se on täydellinen n. 8-30 tunnissa.

Toinen menetelmä on menetelmä, jota nimitetään 35 Wolff-Kishner-pelkistykseksi, jolla karbonyyli-ryhmä yhdis teessä, jolla on yleinen kaava (11), pelkistetään mety-leeni-ryhmäksi hydratsiinihydraatilla sopivan emäksisen 76323 28 yhdisteen läsnäollessa sopivassa liuottimessa. Tässä reaktiossa voidaan liuottimena käyttää jotakin niistä, joita yleensä käytetään tämäntyyppisessä reaktiossa, kuten esimerkiksi metanolia, etanolia, n-butanolia, etyleeni-5 glykolia, propyleeniglykolia, trietyleeniglykolia, diety-leeniglykolia, tolueenia jne. Esimerkkejä emäksisestä yhdisteestä ovat natriummetoksidi, natriumdietyleeniglyko-sidi, kaliumhydroksidi, kalium-t-butoksidi jne. Emäksisen yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan (11) yhdisteen mää-10 rään on yleensä 2-25-kertainen moolimäärä, edullisesti 3- 22-kertainen moolimäärä edellistä jälkimmäiseen nähden. Hydratsiinihydraatin määrän suhde yleisen kaavan (11) yhdisteen määrään voidaan helposti määrittää ja yleensä edellistä käytetään 2-80-kertainen moolimäärä, edullisesti 15 3-74-kertainen moolimäärä jälkimmäiseen nähden. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilassa väliltä 100°-250°C, edullisesti välillä 110°-210°C ja se on täydellinen 4- 60 tunnissa.

Reaktiokaavio -7 20 R2 R2 i «

CH=C-(B)p -OH CH2CH-(B)j£ -OH

V Pelkistys v. \ R1 '1

(13) R (14) R

30 „2 R7S02X· (9) 0^Η-(Β)ΓΧ tai ^ 2^ halogenoimisaine |Λ |j '^j (2d) 29 7 63 2 3 jossa R1, R2, R7, B, i, X, X' ja hiili-hiili-sidos 3-ja 4-asemien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

Yleisen kaavan (13) yhdisteen pelkistys yleisen 5 kaavan (14) yhdisteen saamiseksi voidaan toteuttaa menetelmällä, joka on samanlainen kuin menetelmä, jota käytettiin pelkistettäessä yleisen kaavan (2c) yhdiste yleisen kaavan (2d) yhdisteen saamiseksi kuten reaktiokaaviossa -3. Yleisen kaavan (14) yhdisteen reaktio yleisen 10 kaavan (a) yhdisteen tai halogenoimisaineen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan käyttäen menetelmää, joka on samanlainen, jota käytettiin yleisen kaavan (8) yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (9) yhdisteen tai halogenoimisaineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on yleinen kaava (2a) 15 kuten reaktiokaavion - 2 menetelmässä.

Reaktiokaavio - 8 0

20 C-B’-OH CH2-B!-0H

Pelkistys ^ 25 »1

(15) R (16) R

R2

CH2CH-(B)n-X

30 \ ^ R7S02X» (9) tai halogenoimis- Is. ..

aine ^ M >^b 35 (2d) 30 7632 3 jossa R1, R2, R7, B, B', ί, X, X' ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat Selmaa kuin edellä.

Kaavan (15) yhdisteen pelkistäminen yleisen kaa-5 van (16) yhdisteen saamiseksi voidaan suorittaa pelkis- tyskatalyytin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, isopropanolissa jne., eettereissä, kuten diok-saanissa, tetrahydrofuraanissa, etyylieetterissä jne., 10 ja yleensä lämpötilassa -30°C:sta liuottimen kiehumapis-teeseen (edullisesti välillä 60°-100°C), 1-10 ilmakehän vetykaasun paineessa (edullisesti 1-3 ilmakehän paineessa). Katalyyttinä voidaan tässä pelkistyksessä käyttää mitä tahansa katalyyttisissä pelkistyksissä käytettyä katalyyt-15 tiä, kuten esimerkiksi platinaoksidia, palladium-mustaa, palladium-hiiltä, Raney-nikkeliä jne. Katalyytin määrän suhde yleisen kaavan (15) yhdisteen määrään on yleensä 10-50 paino-% jälkimmäiseen nähden. Pelkistystä voidaan edistää lisäämällä jotakin happoa, esimerkiksi väkevää 20 kloorivetyhappoa, reaktiosysteemiin.

Yhdisteen, jolla on yleinen kaava (16), reaktio yleisen kaavan (9) yhdisteen tai halogenoimisaineen kanssa voidaan toteuttaa menetelmällä, joka on samanlainen, jota käytettiin yleisen kaavan (8) yhdisteen reaktiossa 25 yleisen kaavan (9) yhdisteen kanssa tai halogenoimisaineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on yleinen kaava (2a), kuten reaktiokaavion - 2 menetelmässä.

76323 31

Reaktiokaatio - 9 A- ( B )j! -OH A-(B)^-OCOCH^

Asetylolntl ^

N

H H

10 (17) (18)

A- (B)^> -OCOCH^ A-(B)^-0H

25 R1 2 3 4 5 6 ' X (19) Xjj.

\ y\ || '^1 hydrolyysi \ y \ |f -7 I I ^ I 11 11 11 ’

(20) R (21) R

20

A-< B)£ -X

R7S02X' (9) 25 ^ l tai ^ ι"Γ X0 halogenoimisaine ^11 ( 2e ) 2 30 jossa R on alempi alkyyli, fenyyli-alempi alkyyli, alempi 3 alkenyyli tai alempi alkynyyli; ja A, B, /, R7, X, X* ja 4 hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbostyriili- 5 rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

6

Yleisen kaavan (17) yhdisteen asetylointi voidaan 7 35 toteuttaa saattamalla se reagoimaan asetyloimisaineen kanssa 32 76323 sopivan katalyytin läsnäollessa sopivassa liuottimessa. Esimerkkejä tässä reaktiossa käyttökelpoisista katalyyteistä ovat rikkihappo, kloorivetyhappo, booritrifluoridi, pyridiini, natriumasetaatti jne. Esimerkkejä tässä reak-5 tiossa käyttökelpoisista liuottimista ovat etikkahappo, pyridiini jne. Tässä reaktiossa käyttökelpoisia asety-loimisaineita ovat esimerkiksi etikkahapon anhydridi, ase-tyylikloridi, 2,3-asetoksipyridiini jne. Asetyloimisaineen määrän suhde yleisen kaavan (17) yhdisteen määrään on 10 yleensä 1-10-kertainen moolimäärä, edullisesti 1-7-kertainen moolimäärä edellistä jälkimmäiseen nähden. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilassa väliltä 0°-150oC, edullisesti välillä 20°-110°C ja se on yleensä täydellinen 0,5-6 tunnissa.

15 Yhdisteen, jolla on yleinen kaava (18) reaktio yleisen kaavan (19) yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan emäksisen yhdisteen läsnäollessa sopivassa liuottimessa. Tässä reaktiossa käyttökelpoisista emäksisistä yhdisteistä mainittakoot esimerkkeinä natriumhydridi, 20 kaliummetalli, natriummetalli, natriumamidi ja kalium- amidi. Liuottimina voidaan tässä reaktiossa käyttää esimerkiksi eettereitä, kuten dioksaania, dietyleeniglykolia, dimetyylieetteriä, dietyylieetteriä jne., aromaattisia hiilivetyjä, kuten tolueenia, ksyleeniä jne., dimetyyli-25 formamidia, dimetyylisulfoksidia, heksametyylifosforyyli-triamidia jne. Yleisen kaavan (18) yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan (19) yhdisteen määrään ei ole spesifisesti rajoitettu ja suhde voidaan valita sopivasti laajalta alueelta ja yleensä jälkimmäistä käytetään ekvimolaarissa 30 määrissä tai enemmän, edullisesti 1-2-kertaisena moolimää-ränä edelliseen nähden. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilassa väliltä -50° - 70°C, edullisesti -30°C:sta huoneen lämpötilaan ja se on yleensä täydellinen 0,50-12 tunnissa.

35 Yleisen kaavan (20) yhdisteen hydrolyysi voidaan toteuttaa sopivassa liuottimessa saattamalla se reagoimaan 33 7632 3 hapon tai emäksisen yhdisteen kanssa. Esimerkkejä tässä reaktiossa käyttökelpoisista liuottimista ovat vesi, metanoli, etanoli, isopropanoli jne. Tässä reaktiossa käyttökelpoisia happoja ovat esimerkiksi kloorivetyhappo, 5 rikkihappo jne. Reaktiossa käyttökelpoisia emäksisiä yhdisteitä ovat esimerkiksi kaliumkarbonaatti, natrium-karbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumhydroksidi, natriumhydroksidi, jne. Hapon tai emäksisen yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan (20) yhdisteen määrään on vä-10 hintäin ekvimolaarinen määrä tai suurempi, yleensä käytetään suuri ylimäärä edellistä jälkimmäiseen nähden. Reak-tiolämpötila voi yleensä olla huoneen lämpötilasta 100°C:een ja reaktio on yleensä loppuunkulunut 0,5-5 tunnissa .

15 Yleisen kaavan (21) yhdisteen reaktio yleisen kaa van (9) yhdisteen tai halogenoimisaineen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan menetelmällä, joka on samanlainen, jota käytettiin yleisen kaavan (8) yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (9) yhdisteen tai halogenoimisaineen kanssa 20 yhdisteen saamiseksi, jolla on yleinen kaava (2a), kuten reaktiokaavion - 2 menetelmässä.

Näin valmistettu yleisen kaavan (2e) yhdiste voidaan muuttaa molemminpuolisesti toisesta toiseksi kuten on esitetty reaktiokaaviossa - 10, ts. yleisen kaavan (2f) 25 jossa on yksinkertainen sidos 3- ja 4-asemien välissä kar-bostyriili-rungossa, yhdiste voidaan muuttaa yleisen kaavan (2g), jossa on kaksoissidos 3- ja 4-asemien välissä kar-bostyriili-rungossa, yhdisteeksi ja päinvastoin.

Reaktiokaavio ~ 10 30

A"(Bh-X A-(B)/-X

\ 1 3S CO, t ” 0 (?f) r1 u8> 76323 34 jossa R3, A, B, ja £ tarkoittavat samaa kuin edellä.

Lisäksi tämän keksinnön yleisen kaavan (1) yhdiste voidaan valmistaa myös menetelmällä, joka on esitetty reaktiokaaviossa - 11.

5 Reaktiokaavio - 11 Α*(Β)λ -X A-( B)»-NK-CH2-/~\ “ "0-0 \V7 15 (2Ϊ) ^ H' / \ / HN NH / \-f / Debentsylointi (24) 20 /

ψ X

A-(B)g }!H 1/ A-(Bty-N^_N-R5 25 Vv^ x~r3 (26^ Va VVnAo ,1 ' 1

(25) H' R

30 jossa R1, R3, A, B, / , X ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

Siten tämän keksinnön yleisen kaavan (1) yhdiste 35 voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (25), reagoimaan tunnetun yhdisteen kanssa, jolla on kaava (26). Yleisen kaavan (25) yhdiste valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (2), reagoimaan „ 76323

Jd tunnetun yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (24), tai saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (2), reagoimaan tunnetun yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (22), yhdisteen muodostamiseksi, jolla on yleinen 5 kaava (23), ja poistamalla sitten bentsyyli-ryhmä tästä yhdisteestä.

Yleisen kaavan (2) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (24) yhdisteen kanssa ja yleisen kaavan (2) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (22) yhdisteen kanssa voidaan säätiö taa tapahtumaan menetelmällä, joka on samanlainen, jota käytettiin yleisen kaavan (2) yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (3) yhdisteen kanssa reaktiokaavion - 1 menetelmässä.

Yleisen kaavan (25) yhdisteen reaktio kaavan (26) yhdisteen kanssa saatetaan tapahtumaan sopivassa inertissä 15 liuottimessa emäksisen kondensoimisaineen läsnä- tai poissaollessa. Esimerkkejä tässä reaktiossa käytetyistä liuottimista ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne., alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, 3-metoksi-l-butanoli,etyyli-sellosol-20 vi, metyyli-sellosolvi jne., pyridiini, asetoni, dimetyyli-sulfoksidi, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforyyli-triamidi jne. Esimerkkejä tässä reaktiossa käytetystä emäksisestä kondensoimisaineesta ovat natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbo-25 naatti, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumhydrok-sidi, kaliumhydridi, trietyyliamiini jne. Reaktio voidaan helposti saattaa tapahtumaan lisäämällä kuparijauhetta katalyytiksi. Yleisen kaavan (25) yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan (26) yhdisteen määrään ei ole erikoisesti 30 rajoitettu ja se voidaan valita laajalta alueelta ja yleensä jälkimmäistä käytetään ekvimolaarissa määrässä tai enemmän, edullisesti 1-5-kertainen moolimäärä edelliseen nähden. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilassa huoneen lämpötilasta 180°C:een, edullisesti välillä 100°-150°C.

35 Reaktio on yleensä loppuunkulunut n. 3-30 tunnissa.

Yleisen kaavan (23) yhdisteen debentsylointi voidaan 36 7 632 3 toteuttaa olosuhteissa, joita käytetään N-bentsyyli-ryhmän tavallisessa poistoreaktiossa, reaktio voidaan esimerkiksi saattaa tapahtumaan katalyytin katalyytistä pelkistystä varten, kuten palladium-hiilen, palladium-mustan, platina-5 mustan tms. läsnäollessa sopivassa liuottimessa lämpötilassa 0°C:sta huoneen lämpötilaan 0,5-5 tunnin aikana. Esimerkkejä tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat vesi, alempi alkoholi, kuten etanoli, metanoli, isopropa-noli jne. eetteri, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani 10 jne., etikkahappo jne. Katalyyttiä katalyyttistä pelkistystä varten käytetään yleensä määrässä väliltä 10-50 paino-% yleisen kaavan (23) yhdisteestä. Tätä reaktiota voidaan kiihdyttää myös lisäämällä jotakin happoa, kuten väkevää kloorivetyhappoa, katalyytiksi reaktiosysteemiin.

15 Tämän keksinnön yleisen kaavan (1) yhdiste voidaan valmistaa myös seuraavan reaktiokaavion -12 menetelmällä.

Reaktiokaavio - 12 20 /ch2ch2x1 2 25 Α-ίβ^Ν^Η^Η^ A-(B)^-N ^N-R3 h2n-r5 (28) 30 j1

(27) R (1) R

2 2 jossa X ja X ovat vastaavasti halogeeniatomeja, alempia 3 R1, R4 5, A, B, / ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välis- 4 alkaanisulfonyylioksi-ryhmiä, aryylisulfonyylioksi-ryhmiä, 5 35 aralkyylisulfonyylioksi-ryhmiä tai hydroksyyli-ryhmiä; 37 7 6 3 2 3 sä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

Siten tämän keksinnön yleisen kaavan (1) yhdiste valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (27), reagoimaan tunnetun yhdisteen kanssa, jolla 5 on yleinen kaava (28) .

Jos käytetään yleisen kaavan (27), jossa X^ ja 2 X ovat halogeeniatomeja, alempia alkaanisulfonyylioksi-ryhmiä, aryylisulfonyylioksi-ryhmiä tai aralkyylisulfonyy-lioksi-ryhmiä, yhdistettä, saatetaan yleisen kaavan (27) 10 yhdisteen reaktio yleisen kaavan (28) yhdisteen kanssa yleensä tapahtumaan sopivassa inertissä liuottimessa emäksisen kondensoimisaineen poissa- tai läsnäollessa. Inertti liuotin voi olla esimerkiksi aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne., alempi alkoholi, 15 kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, butanoli, jne., etikkahappo, etyyliasetaatti, dimetyylisulfoksidi, dimetyy-liformamidi, heksametyylifosforyylitriamidi jne. Emäksinen kondensoimisaine voi olla esimerkiksi karbonaatti, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbo-20 naatti, kaliumvetykarbonaatti tms., metallihydroksidi, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tms., metalli-alkoholaatti, kuten natriummetylaatti, natriumetylaatti tms., tai tertiaarinen amiini, kuten pyridiini, trietyyli-amiini tms.

25 Yleisen kaavan (27) yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan (28) yhdisteen määrään ei ole erikoisesti rajoitettu ja voidaan valita laajalta alueelta ja yleensä jälkimmäistä käytetään ekvimolaarisessa määrässä tai enemmän edullisesti 1-5-kertainen moolimäärä edelliseen nähden. Reaktio 30 saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilassa väliltä 40° -120°C, edullisesti väliltä 50° - 100°C ja se on loppuun-kulunut yleensä 5-30 tunnissa.

1 2

Jos käytetään yleisen kaavan (27), jossa X 3a X ovat hydroksyyliryhmiä, yhdistettä, saatetaan yleisen kaa-35 van (27) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (28) yhdisteen kanssa tapahtumaan dehydratoivan kondensoimisaineen läsnä- 76323 38 ollessa sopivan liuottimen poissa- tai läsnäollessa. Reaktiossa käytetystä dehydratoivasta kondensoimisaineesta mainitaan esimerkkeinä kondensoidut fosforihapot, kuten polyfosforihappo, joku fosforihappoa, kuten ortofosfori-5 happo, pyrofosforihappo, metafosforihappo, joku fosfori-hapoke, kuten ortofosrorihapoke, joku fosforioksidi, kuten fosforipentoksidi, joku epäorgaaninen happo, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, boorihappo, metallifosfaatti, kuten natriumfosfaatti, boorifosfaatti, ferrifosfaatti, 10 aluminiumfosfaatti, aktivoitu aluminiumoksidi, natrium- bisulfaatti, Raney-nikkeli jne. Reaktiossa käytetystä liuot-timesta ovat korkean kiehumapisteen omaavina liuottimina esimerkkejä dimetyyliformamidi, tetraliini tiris. Yleisen kaavan (27) yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan (28) 15 yhdisteen määrään ei ole erikoisesti rajoitettu ja voidaan valita laajalta alueelta ja yleensä jälkimmäistä käytetään ekvimolaarisessa määrässä tai enemmän, edullisesti 1-2 kertainen moolimäärä edelliseen nähden. Dehydratoivan kondensoimisaineen määrä ei ole erikoisesti rajoitettu ja 20 se voidaan valita laajalta alueelta, yleensä kondensoimis-ainetta käytetään katalyyttisessä määrässä tai enemmän, edullisesti 0,5-5-kertainen moolimäärä yleisen kaavan (27) yhdisteen määrään nähden.

Edellä mainitussa reaktiossa reaktio voidaan edulli-25 sesti saattaa tapahtumaan inertissä kaasuvirrassa, kuten hiilidioksidissa tai typpikaasussa hapettumisen estämiseksi. Reaktio voidaan toteuttaa joko tavallisessa paineessa tai paineen alaisena ja edullisesti se toteutetaan tavallisessa paineessa. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan läm-30 pötilassa väliltä 100°-350°C, edullisesti välillä 125° -255°C, ja se on täydellinen.n. 3-10 tunnissa. Edellä esitetyssä reaktiossa yleisen kaavan (28) yhdistettä voidaan käyttää suolan muodossa.

,Q 7632 3 39

Reaktiokaavio - 13 ^ch2ch2oh

A-(B)|| -X CH2CH2OH Α"(β)(? “N^.CH2CH2OH

5 \ Η1ί^ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ

^\||j (30) \ I

I-, f1

(2) R (31) R

10

Ch’ CH0X1 '

^ 2 I

Halogenoimisaine tai \ ^ sulf onoimis- ^ esteröimisaine Ä1

(27) R

20 jossa r\ A, B, /, X ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-ase- mien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa 11 2' kuin edellä; ja X ja X ovat vastaavasti halogeeniatomi, alempi alkaanisulfonyylioksi, aryylisulfonyylioksi tai 25 aralkyylisulfonyylioksi.

Reaktiokaavio - 14 ^CK2CH2X1 Α-(Β)ΓΧ CH2CH2X1 A-(B^-nCchchx2 30 \ *< 2 \ 22 \ MJHgCHgX* \ 1 (2.) R1 (27) R1 40 7632 3 jossa r\ A, B, / , X, X^, X^ ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktiokaavion - 13 menetelmän mukaisesti yleisen 5 kaavan (27) yhdiste valmistetaan saattamalla yleisen kaavan (2) yhdiste reagoimaan kaavan (30) tunnetun yhdisteen kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on yleinen kaava (31), saattamalla sitten tämä yhdiste reagoimaan haloge-noimis- tai sulfonoimis-esteröimisaineen kanssa. Yleisen 10 kaavan (2) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (30) yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan menetelmällä, joka on samanlainen, jota käytettiin yleisen kaavan (2) yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (3) yhdisteen kanssa reaktio-kaavion - 1 menetelmässä.

15 Yleisen kaavan (31) yhdisteen reaktio halogenoimis- aineen kanssa voidaan toteuttaa menetelmällä, joka on samanlainen kuin menetelmä, jota käytettiin yleisen kaavan (13) yhdisteen reaktiossa halogenoimisaineen kanssa reaktiokaavion - 5 menetelmässä.

20 Yleisen kaavan (31) yhdisteen reaktio sulfonoimis- esteröimisaineen kanssa saatetaan tapahtumaan sopivassa inertissä liuottimessa emäksisen kondensoimisaineen läsnäollessa. Esimerkkejä sulfonoimis-esteröimisaineesta ovat alkaanisulfonyylihalidi, esimerkiksi mesityylikloridi, 25 mesityylibromidi, tosyylikloridi tms., tai aryylisulfonyyli- halidi tms.

Esimerkkejä inertistä liuottimesta ovat aromaattiset hiilivedyt, esimerkiksi bentseeni, tolueeni, tms., joku eetteri, esimerkiksi dioksaani, tetrahydrofuraani tms., 30 pyridiini, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, heksa-metyylifosforyylitriamidi tms. Esimerkkejä emäksisestä kondensoimisaineesta ovat tertiaariset amiinit, esimerkiksi trietyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyylianiliini jne. tai natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvety-35 karbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti.

4i 76323

Yleisen kaavan (31) yhdisteen määrän suhde sulp fonoimis-esteröimisaineeseen on yleensä vähintäin 2-ker-tainen moolimäärä, edullisesti 2-4-kertainen moolimäärä jälkimmäistä edelliseen nähden. Reaktio saatetaan yleensä 5 tapahtumaan lämpötilassa väliltä -30° - 100°C, edullisesti välillä 0° - 50°C ja se on yleensä loppuunkulunut n. 1-5 tunnissa.

Reaktiokaavion - 14 menetelmän mukaisesti valmistetaan yleisen kaavan (27) yhdiste saattamalla yleisen 10 kaavan (2) yhdiste reagoimaan yleisen kaavan (32) tunnetun yhdisteen kanssa. Yleisen kaavan (2) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (32) tunnetun yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan samanlaisella menetelmällä, jota käytettiin yleisen kaavan (2) yhdisteen reaktiossa yleisen 15 kaavan (3) yhdisteen kanssa, kuten reaktiokaavion - 1 menetelmässä.

Lisäksi tämän keksinnön yleisen kaavan (1) yhdiste voidaan valmistaa myös seuraavalla reaktiokaavion - 15 menetelmällä.

20 Reaktiokaavio - 15

α-(β>γ* /ch^O

'»»O

30 (33) (34) (2) R1 42 76323 A-(B)Z-R8 \ ' 2 debentsylointi [v^ H tai deasylointi ^ h 1«

(55) ^ (36) R

i A-( B)n -l/ ^N-R3 X CHpCHp \ * \_( 10 2 )n-r5 \ X CH2CH2 (37) pY^l

N^O

*1

15 (1) R

8 .

jossa R on ryhmä, jolla on -N. ,—v tai -K |! J

kaava mZ^Q

to jl 12 0 ja R , R , A, B,/ , X, X , X ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

25 Siten tämän keksinnön yleisen kaavan (1) yhdiste valmistetaan saattamalla yleisen kaavan (36) karbostyriili-johdannainen reagoimaan yleisen kaavan (37) tunnetun yhdisteen kanssa. Yleisen kaavan (36) yhdiste valmistetaan saattamalla yleisen kaavan (2) yhdiste reagoimaan yleisen 30 kaavan (33) tai (34) tunnetun yhdisteen kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on yleinen kaava (35) ja debentsyloimalla tai deasyloimalla sitten yleisen kaavan (35) yhdiste. Yleisen kaavan (2) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (33) tai (34) yhdisteen kanssa voidaan toteuttaa samanlaisella 35 menetelmällä, jota käytettiin yleisen kaavan (2) yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (3) yhdisteen kanssa, kuten reak-tiokaavion - 1 menetelmässä.

43 76323

Yleisen kaavan (35) yhdisteen debentsyloiminen voidaan toteuttaa olosuhteissa, joita käytetään tavallisessa reaktiossa N-bentsyyli-ryhmän poistamiseksi, tämä reaktio voidaan toteuttaa esimerkiksi kuumentamalla 5 yleisen kaavan (35) yhdistettä bromivetyhapon vesipitoisessa liuoksessa. Edelleen yleisen kaavan (35) yhdisteen deasylointi voidaan toteuttaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset, joita käytettiin yleisen kaavan (20) yhdisteen hydrolyysissä, kuten reaktiokaavion - 9 menetelmässä.

10 Yleisen kaavan (36) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (37) yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan samanlaisella menetelmällä, jota käytettiin yleisen kaavan (27) yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (28) yhdisteen kanssa, kuten reaktiokaavion - 12 menetelmässä.

15 Tämän keksinnön yleisen kaavan (1) yhdiste voidaan valmistaa myös menetelmällä, joka on esitetty seuraavalla reaktiokaaviolla - 16.

Reaktiokaavio - 16 ^ HN^_o \

25 , H1 I

(2) (38) R1 Η^ϊι-R^ A-(B)^-N N-R^ 30 -> 1 <’> H1 44 76323 1 3 jossa R , R , A, B, / ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

Tämän keksinnön yleisen kaavan (1) yhdiste valmis-5 tetaan saattamalla yleisen kaavan (38) tunnettu karbo- styriili-johdannainen reagoimaan yleisen kaavan (28) tunnetun yhdisteen kanssa. Yleisen kaavan (38) yhdiste valmistetaan saattamalla yleisen kaavan (2) yhdiste reagoimaan morfoliinin kanssa. Yleisen kaavan (2) yhdisteen reaktio 10 morfoliinin kanssa toteutetaan samanlaisella menetelmällä, jota käytettiin yleisen kaavan (2) yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (3) yhdisteen kanssa.

Yhdisteen, jolla on yleinen kaava (38), reaktio yleisen kaavan (28) yhdisteen kanssa saatetaan tapahtumaan 15 sopivan liuottimen poissa- tai läsnäollessa hapon läsnäollessa. Reaktiossa käytetään liuottimena korkean kiehu-mapisteen omaavaa liuotinta, kuten 1,2,3,4-tetrahydro-naftaleenia, dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia, heksametyylifosforyylitriamidia tms. Reaktiossa käytettä-20 vänä happona tulevat kysymykseen esimerkiksi kloorivety- happo, bromivetyhappo, rikkihappo jne. Yleisen kaavan (38) yhdisteen määrän suhde yleisen kaavan (28) yhdisteen määrään ei ole erikoisesti rajoitettu ja se voidaan valita laajalta alueelta, yleensä jälkimmäistä käytetään vähin-25 täin ekvimolaarinen määrä, edullisesti 1-2-kertainen moolimäärä edelliseen nähden. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan yleensä lämpötilassa väliltä 50° - 250°C, edullisesti välillä 150° - 200°C ja se on täydellinen 1-24 tunnissa.

30 Tässä reaktiossa yhdisteellä, jolla on alempi alkok- sikarbonyyliryhmä tai syaani-ryhmä substituenttina substi-tuoidussa fenyyli-ryhmässä, joissakin tapauksissa substi-tuentit voidaan muuttaa samanaikaisesti vastaaviksi karbok-syyli-ryhmiksi. Lisäksi tässä reaktiossa yhdisteellä, 35 jolla on alempi alkoksi-ryhmä tai alempi alkyleenidioksi-ryhmä substituenttina substituoidussa fenyyli-ryhmässä, 45 Γ/ 6 3 2 3 on tapauksia, joissa substituentit voidaan samanaikaisesti muuttaa vastaavaksi hydroksyyli-ryhmäksi.

Yleisen kaavan (38) yhdisteiden, joita käytetään reaktiokaavion - 16 menetelmässä, joukosta yhdiste, jossa 5 A on ryhmä -C=C-, voidaan muuttaa yhdisteeksi, jossa A on R2 R3 ryhmä, jolla on kaava -CH2-CH-, pelkistämällä edellinen yhdiste. Pelkistäminen voi tapahtua olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin ne, joita käytettiin pelkistettäessä 10 yleisen kaavan (2c) yhdiste, kuten reaktiokaavion -3 menetelmässä.

Lisäksi reaktiokaavion -16 menetelmässä käytettyjen yleisen kaavan (38) yhdisteiden joukosta yhdiste, jossa A on ryhmä -C- voidaan muuttaa yhdisteeksi, jossa A on ryhmä, ff

15 O

jolla on kaava -CH-, pelkistämällä edellinen yhdiste.

OH

Pelkistäminen voidaan toteuttaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaiset kuin ne, joita käytettiin pelkistettäessä 20 yleisen kaavan (2a) yhdiste, kuten reaktiokaavion -2 menetelmässä.

Tämän keksinnön yleisen kaavan (1) yhdiste valmistetaan myös menetelmällä, jollainen on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa -17.

76323 46

Reaktiokaavio - 17

OH

5 C-B'-N~Z

Pelkistys ^ J'X , ^ ,n ^ N O / N Ό (1a) R1 ./ <1b> R1

Pelkistys ./

Pelkis- >/ _ . , , , .

Dehydratomti 15 r2s/ ^ / ^

CH?CH-(Bfy -n( \ CH=C-(B)| -ϊ^_Z

j / ^ Pelkistys_ 'll 1

/ , □1 (id) R

(1c) R

12 /) jossa R , R , B, B1, / ,Z ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-ase-25 mien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

Yleisen kaavan (la) yhdisteen pelkistäminen toteutetaan pelkistysmenetelmällä, jossa käytetään hydraavaa pelkistintä, katalyyttisellä pelkistyksellä tms. Tapauk-30 sessa, jossa pelkistäminen tapahtuu käyttäen hydraavaa pelkistintä, voidaan tällaisena käyttää natriumboorihydri-diä, litiumaluminiumhydroksidia tms., edullisesti natrium-boorihydridiä. Hydraavan pelkistimen määrän suhde yleisen kaavan (la) yhdisteen määrään on vähintäin ekvimolaarinen 35 määrä, edullisesti 1-3-kertainen moolimäärä edellistä jäi- 47 76323 kimmäiseen nähden. Pelkistäminen käyttäen hydraavaa pelkistintä toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, alemmassa alkoholissa, esimerkiksi etanolissa, metanolissa, isopropanolissa tms., tai eetterissä, esi-5 merkiksi tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä tms., ja yleensä lämpötilassa väliltä -60° - 50°C, edullisesti -30°:sta huoneen lämpötilaan. Pelkistys on yleensä täydellinen ajassa 10 minuutista 3 tuntiin. Käytettäessä litium-aluminiumhydridiä pelkistimenä on edullista käyttää vede-10 töntä liuotinta, kuten dietyylieetteriä tai tetrahydro-furaania.

Käytettäessä katalyyttistä pelkistysmenetelmää käytetään pelkistyskatalyyttinä jotakin katalyyttistä pelkistystä varten tavallista katalyyttiä, kuten platina-15 oksidia, palladium-mustaa, palladium-hiiltä, Raney-nikke-liä tms. Katalyytti-määrä yleisen kaavan (la) yhdisteen määrää kohti on yleensä 0,2-0,5-kertainen jälkimmäisen painoon nähden. Katalyyttinen pelkistäminen toteutetaan liuottimessa, esimerkiksi vedessä, metanolissa, etanolissa, 20 isopropanolissa, tetrahydrofuraanissa, etyylieetterissä tms., ja vetykaasuvirrassa, jonka paine on yleensä 1-10 ilmakehää, edullisesti 1-3 ilmakehää, hyvän ravistuksen alaisena. Tämä pelkistys tapahtuu yleensä lämpötilassa -30°C:sta liuottimen kiehumapisteeseen, edullisesti 0°C:sta 25 n. huoneen lämpötilaan.

Kun katalyyttinen pelkistys toteutetaan alemmassa lämpötilassa n. 0°C:sta huoneen lämpötilaan käyttäen hydraavaa pelkistintä, kaksoissidos 3- ja 4-asemien välissä yleisen kaavan (la) yhdisteen karbostyriili-rungossa ei 30 täydellisesti pelkisty ja pääasiallisesti saadaan yleisen kaavan (Ib) vastaava yhdiste, jossa karbonyyli-ryhmä sivu-ketjun päässä on pelkistynyt. Tässä pelkistysreaktiossa, kun yhdisteellä on halogeeeniatomeja, alempi alkoksikarbo-nyyli, alempi alkyylitio, alempi alkanoyyli, nitro tai 35 syaani substituentteina substituoidun fenyyli-ryhmän fe- 3 nyylirenkaassa, kuten symbolille R , ja jossa myös on 48 76323 alempi alkenyyli tai alempi alkynyyli kuten symbolille R^·, on joitakin tapauksia, että substituoidut ryhmät pelkistyvät samanaikaisesti.

Reaktio yleisen kaavan (le) yhdisteen saamiseksi pel-5 kistämällä yhdiste, jolla on yleinen kaava (Id), voidaan toteuttaa menetelmällä, joka on samanlainen, jota käytettiin reaktiossa yleisen kaavan (2d) yhdisteen saamiseksi pelkistämällä yhdiste, jolla on yleinen kaava (2c), kuten reaktiokaavion -3 menetelmässä.

10 Yleisen kaavan (Ib) yhdisteen dehydratoimisreaktio voidaan toteuttaa menetelmällä, joka on samanlainen kuin menetelmä, jota käytettiin dehydratoitaessa yleisen kaavan (10) yhdiste, kuten reaktiokaavion -3 menetelmässä.

Reaktio yleisen kaavan (le) yhdisteen saamiseksi pel-15 kistämällä yleisen kaavan (la) yhdiste ja reaktio yhdisteen saamiseksi, jolla on yleinen kaava (le) pelkistämällä yleisen kaavan (Ib) yhdiste voidaan toteuttaa samanlaisella menetelmällä, jota käytettiin reaktiossa yleisen kaavan (16) yhdisteen saamiseksi pelkistämällä yhdiste, jolla on 20 yleinen kaava (15), kuten reaktiokaavion -8 menetelmässä.

Yleisen kaavan (1) mukainen yhdiste, jolla on yleinen kaava (lk), voidaan valmistaa reaktiokaavion -22 menetelmällä seuraavasti:

Reaktiokaavio -22 25 " * /-\ ° c-chch2-n z C-CH9-R v \ / \ z Formaldehydi \ '-' h/ \ oi N-A) I 1 r1 1 1 R1 (51) (lk) 35 49 7 6 3 2 3 jossa R on vetyatomi tai alempi alkyyli; R-*-, Z ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbostyryyli-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä.

Yleisen kaavan (51) yhdiste, jota käytettiin lähtö-5 aineena, voi olla tunnettu tai uusi yhdiste ja se valmistetaan reaktiokaavioilla -2 ^yleisen kaavan (4) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (5) tai (6) yhdisteen kanssa7; -2a; -2b; -9 ^yleisen kaavan (18) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (19) yhdisteen kanssa7; ja -10. Siten yhdiste, jota 10 käytetään lähtöaineena eli reaktanttina, on yhdiste, jossa on vetyatomi symbolin X ryhmän asemesta tai asetyyliryhmä.

Yleisen kaavan (51) yhdisteen reaktio yleisen kaavan (3) yhdisteen kanssa voidaan toteuttaa käyttäen Mannich-reaktion reaktio-olosuhteita. Reaktio saateaan tapahtumaan 15 sopivassa liuottimessa lämpötilassa huoneen lämpötilasta 150°C;een, edullisesti välillä 50-100°C 1-10 tunnin aikana.

Tässä reaktiossa käytettävästä liuottimesta ovat esimerkkejä alempi alkoholi, kuten metanoli, etanoli, propano-li, tms; eetteri, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani tms.; 20 alifaattinen happo, kuten etikkahappo, propionihappo tms.; dimetyylisulfoksidi tai dimetyyliformamidi tms.

Formaldehydinä voidaan tässä reaktiossa käyttää esimerkiksi formaliinia, paraformaldehydiä, trioksaania tms. Formaldehydin ja yleisen kaavan (3) yhdisteen määrän suhdet-25 ta yleisen kaavan (51) yhdisteen määrään ei ole erikoisesti rajoitettu ja se voidaan valita laajalta alueelta ja yleensä edellistä käytetään vähintäin ekvimolaarisessa määrässä, edullisesti 1-3-kertainen moolimäärä jälkimmäiseen nähden.

Reaktiokaavioissa -2a tai -2b voidaan yhdisteitä, 30 joilla on yleinen kaava (2a') tai (2a") ja niitä, joissa on vetyatomi symbolina X ja joissa on halogeeniatomi (atomeja x-asemassa ryhmässä, jolla on kaava 1 ° valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (2a'"), so 7 6 3 2 3 (jossa symboli X on vetyatomi) reagoimaan halogenoimisai-neen kanssa sopivassa liuottimessa.

Liuottimena voidaan tässä reaktiossa käyttää esimerkiksi dikloorimetaania, kloroformia, hiilitetrakloridia, 5 bentseeniä, etikkahappoa tms.

Halogenoimisaineena voi tässä reaktiossa olla esimerkiksi N-bromisukkinyyli-imidi, N-kloorisukkinyyli-imidi, kloori, bromi tms.

Halogenoimisaineen määrän suhde yleisen kaavan (2a'") 10 yhdisteen määrään on yleensä ekvimolaarinen määrä, edullisesti ylimäärä.

Reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa huoneen lämpötilasta 200°C:een, edullisesti huoneen lämpötilasta 150°C:een, reaktio on täydellinen ajassa 6 minuutista 6 15 tuntiin.

Yleisen kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa on hapan ryhmä, voidaan helposti muuttaa suoloikseen saattamalla ne reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävien emäksisten yhdisteiden kanssa. Esimerkkejä tällaisista emäksistä yh-20 disteistä ovat natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kal-siumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti jne.

Lisäksi voidaan yleisen kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa on emäksinen ryhmä, helposti muuttaa happoadditio-25 suoloikseen saattamalla ne reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, bromivetyhappo, jne.; orgaaniset hapot, kuten oskaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, ome-30 nahappo, viinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo jne.

Halutut yhdisteet, kun ne on valmistettu edellä mainituissa eri reaktiokaavioissa esitetyin menetelmin, voidaan helposti eristää ja puhdistaa tavallisin erotusmenetelmin, kuten liuotinuutolla, laimentamalla, uudelleenki-35 teyttämällä, pylväskromatografiällä ja valmistavalla ohut-levy kromatograf iällä .

si 7 6323

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet käsittävät myös optiset isomeerinsä.

Histamiinin vasta-aineina voidaan käyttää yleisen kaavan (1) yhdisteitä farmaseuttisen yhdistelmän muodossa yh-5 dessä tavallisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa. Esimerkkejä käytetyistä kantajista, riippuen farmaseuttisen yhdistelmän halutusta muodosta, ovat laimentimet tai apuaineet, kuten täyteaineet, laimentimet, sideaineet, kostutusaineet, hajotusaineet, pinta-aktiiviset aineet ja 10 liukuaineet.

Mitään erikoista rajoitusta ei tehdä annettaville yk sikkömuodoille ja yhdisteet voidaan valita missä tahansa halutussa yksikkömuodossa histamiinin vasta-aineiksi ja tyypillinen yksikkömuoto käsittää tabletteja, pillereitä, 15 jauheita, nesteitä, suspensioita, emulsioita, rakeita, kapseleita, peräpuikkoja, injektoitavia muotoja (liuokset ja suspensiot) ja voiteita.

Yleisen kaavan (1) yhdisteiden tai niiden happoaddi-tiosuolojen antihistamiinisiin aineisiin sisällytettävä 20 määrä ei ole erityisesti rajoitettu ja se voidaan valita sopivasti laajalta alueelta, mutta tavallisesti 1-70 paino-% koko yhdistelmästä on edullinen.

Edellä mainittuja histamiinin vasta-aineita ja keskushermostoa sääteleviä aineita voidaan käyttää eri muodois-25 sa riippuen tarkoituksesta ilman mitään rajoituksia. Esimerkiksi tabletteja, pillereitä, liuoksia, suspensioita, emulsioita, rakeita ja kapseleita annetaan suun kautta; ja injektoitavia valmisteita annetaan laskimonsisäisesti yksinään tai sekoitettuna injektiosiirtoaineiden kuten glukoosi-30 liuosten ja aminohappoliuosten kanssa; jos on tarpeen, injektoitavia valmisteita annetaan yksinään lihaksensisäisesti, ihonsisäisesti, ihonalaisesti tai vatsaontelonsisäises-ti. Peräpuikkoja annetaan peräsuoleen ja voiteita annetaan levittämällä.

52 7 632 3 Näiden antihistamiini-aineiden annos valitaan sopivasti käytön, tarkoituksen ja oiretilojen mukaan ja tavallisesti farmaseuttinen yhdistelmä, joka sisältää 40 ug -2 mg/kg, päivä yleisen kaavan (1) yhdistettä tai sen happo-5 additiosuolaa, voidaan antaa 3-4 kertaa päivässä.

Yleisen kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä on alhainen myrkyllisyys ja niitä voidaan edullisesti käyttää vaikuttavana aineosana farmaseuttisissa yhdistelmissä.

Yleisen kaavan (1) mukaisten yhdisteiden farmakolo-10 giset aktiivisuudet määritettiin seuraavassa kuvatuilla testimenetelmillä seuraavin tuloksin.

Samoin määritettiin farmakologiset aktiivisuudet julkaisusta DE-OS 2 912 105 tunnetuille yhdisteille, jotka rakenteeltaan läheisesti muistuttavat esillä olevan keksin-15 nön mukaisia yhdisteitä.

53 76323 Tämän keksinnön yhdisteitä (numerot 1-32)

Yhdiste Yhdisteen nimi nro._ 1 6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili 5 2 6-/l-okso-4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi 3 6- { l-okso-4-/4-(2-kloorifenyyli)-l-piperatsinyy-li/butyylii-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydroklo-ridi-monohydraatti 4 6-(l-okso-2-/4- (3-kloorifenyyli) -1-piperatsinyyli/-butyylij-karbostyriili 5 6-{l-hydroksi-4-/i-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili 6 6-{l-hydroksi~3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-pipe-ratsinyyli/-propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili 7 6- { l-okso-3-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyy- . ς li_/-propyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro- lb kloridi 8 6- { 3-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-propenyyli } -3,4-dihydrokarbostyriili 9 6-{3-/4-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili 10 6~{ 3-/4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili 11 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-l-butenyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili 12 6- { 4-/4-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-bute-nyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili 13 6-^3-/4-(4-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-pro-penyyli } -3,4-dihydrokarbostyriili 14 6-(4-/4- (2-kloorifenyyli) -l-piperatsinyyli/-butyyli}- 3.4- dihydrokarbostyriili 15 6-(4-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyyli}- 3,4-dihydrokarbostyriili 16 6-(3-/4-( 2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/propyy-li}-3,4-dihydrokarbostyriili 17 6-{ 3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/pro-pyylij-3,4-dihydrokarbostyriili 18 6-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili -j- 19 6-(3-/4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-pro- penyyliJ -3,4-dihydrokarbostyriili 76323 54

Yhdiste nro_Yhdisteen nimi___ 20 l-metyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli) propyyli/-3 ,4-dihydrokarbostyriili-mono-okso-laatti 21 l-bentsyyli-6-/3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperat- 5 sinyyli/-l-propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili- mono-oksalaatti 22 5-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-3,4-dihyarokarbostyriili-monohydrokloridi 23 6-(3-/4-(4-metyylifenyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyri-dyyli/-l-propenyylii-3,4-dihydrokarbostyriili 10 24 6-/l-okso-3-(4-bentsyyli-l-piperidyylipropyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili 25 6-[l-okso-4-/4-(4-kloorifenyyli)-1,2,5,6-tetra-hydropyridyyli/butyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili 26 6-{l~okso-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1,2,5,6-tetrahyd-ropyridyyli/propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili 15 27 6-(3-/4-(2-metoksifenyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyri- dyyli/-l-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti 28 6-/l-okso-4-(4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridyyli)-butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili 29 6-(3-/4-( 2-metoksifenyyli)-l-piperidyyli/-propyyli 3.4- dihydrokarbostyriili 30 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/-karbosty-riili 31 6-/4-/1-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-bute-nyyli}-karbostyriili 32 6-(l-hydroksi-2-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsi- 2^ nyyli/butyylij-karbostyriili 33 7-/3-.(4-fenyyli-1 -piperatsinyyli) -1 -okso-propyyli7" 3.4- dihydrokarbostyriili 34 6-/4-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7-1-okso-butyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili 30 35 6-{4-/4-(4-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7~1-okso- butyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili 36 6-i4-/4- (4-metyylifenyyli) -1 -piperatsinyy 1 i_7 — 1 -okso-butyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili 37 7-{3-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli7-1-okso- 3 5 propyy1i3-3,4-dihydrokarbostyriili 38 6-{4-/4-(3,5-dikloorifenyyli)-1-piperatsinyyIl7"1“ okso-butyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili 55 7 63 2 3

Julkaisusta DE-OS 2 912 105 tunnetut yhdisteet: C 6--(3-/3-( 2-metoksifenyyli) -1 -piperatsinyyli7propoksi^ - 3.4- dihydrokarbostyriili D 6-(3-/4-(3-klooritenyyli)-1-piperatsinyyli7propoksi$- 3.4- dihydrokarbostyriili 5 ^ E 6~t2-hydorksi-3-3-/4- (kloorifenyyli) -1-piperatsinyyli_7- propoksi]-3,4-dihydrokarbostyriili-hydrokloridi

Vertailuyhdiste

Vertailuyhdisteenä käytettiin klooribromatsiinia 10 /2-kloori-N,N-dimetyyli-10H-fenotiatsiini-1O-propaaniamiin:? (A) Halotaani-nukutusta lisäävä vaikutus Käytettiin painoltaan n. 20 g:n urospuolisia hiiriä, jotka olivat ddy-sukua. Yksi testiryhmä käsittää 10 hiirtä. Jokaiselle hiirelle annettiin suun kautta testiyhdisteen ve-15 sipitoista arabikumi-suspensiota (80 mg testattavaa yhdistettä ja 1 g arabikumia/100 ml fysiologista NaCl-liuosta) annoksena 16 mg testiyhdistettä/kg kehon painoa. Yhden tunnin kuluttua antamisesta jokainen hiiri pantiin kaasuhengi-tyskammioon (13 x 13 x 24 cm) ja kammioon johdettiin happi-20 kaasua, joka sisälsi 4 % halotaania /2-bromi-2-kloori-1,1,1-trifluorietaania7 nopeudella 2/min 3 minuutin ajan. Nukutettu hiiri otettiin kammiosta ja aika nukutuksesta heräämiseen mitattiin suoristumisrefleksi ilmaisijana. Vertailuryhmän hiirille annettiin suun kautta 1-%:sta vesipitoista 25 fysiologista liuosta annoksena 0,1 mg/kg kehon painoa. /Viite: M.J. Turnburll ja J.W. Watkins: Br. J. Pharmacol., 58, 27-35 (1976)7.

Tulokset on esitetty taulukossa 1.

Yhdiste nro Aika (minuutteja) 30 1 13,3 2 11,5

3 8, C

4 9,7 5 13,0 35 6 8,2 76323 56 (B) Vaikutus hiirien metamfetamiinilla ja L-DOPA'lla aiheutetun hyppimiskäyttäytymisen estämiseen Käytettiin yksittäisiä ddy-sukuisia uroshiiriä, jotka painoivat 17-25 g. Hiiriä pidettiin syömättä 24 tuntia.

5 Yksi testiryhmä käsitti 6 hiirtä. Testattava yhdiste annettiin suun kautta. 40 minuuttia antamisen jälkeen annettiin vatsaontelon sisäisesti 4 mg/kg metamfetamiinia d-N-at-di-metyylifenetyyliamiinia, lisäksi annettiin 15 minuuttia met-amfetamiinin antamisen jälkeen vatsaontelon sisäisesti 400 10 mg/kg L-DOPA'a. 60 minuuttia L-DOPA'n /3-(3,4-dihydroksi-fenyyli)-alaniini? antamisen jälkeen hiiri pantiin 2 l:n vetoiseen lasiastiaan ja hiiren hyppyjen lukumäärä merkittiin muistiin. Testiyhdisteen vaikutus hyppimiskäyttäytymisen estämiseen katsottiin positiiviseksi, kun ainetta saa-15 dun hiiren suorittamien hyppyjen lukumäärä oli 10 tai pienempi. Yhdisteen aktiivisuus hyppimiskäyttäytymisen estämiseksi katsottiin taas negatiiviseksi, kun ainetta saadun hiirien suorittamisen hyppyjen lukumäärä oli suurempi kuin 10. Testiyhdisteen tehokas annos (ED^^-arvo:mg/kg), joka 20 antaa kolme positiivista hiirtä kuudesta hiirestä yhdessä testiryhmässä, laskettiin. Hiirien, joille oli annettu fysiologista suolaliuosta vertailua varten, suorittamien hyppyjen lukumäärä oli 150-200 hyppyä tunnissa./Vrt. H. Lal, F.C. Colpaert, P. Laduron: European J. Pharamcol., 30, 25 1 13-1 16 (1975)7.

Tulokset on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2

Yhdiste nro ED^-arvo (mg/kg) 1 1,35 30 2 1,52 3 1,05 4 4,05 5 1,95 7 1,34 35 8 1,02 9 0,12 57 7 63 2 3

Taulukko 2 (jatkoa)

Yhdiste nro ED^^-arvo (mg/kg) 10 6,02 5 11 1,60 12 0,056 13 4,16 14 3,23 15 0,39 10 16 0,24 18 0,34 19 0,79 20 10,6 25 9,56 15 26 10,32 27 1,25 28 8,89 29 2,01 30 0,56 20 31 0,14 32 4,86 33 6,79 34 1,95 35 7,8 25 36 7,7 37 8,1 38 5,2 C 5,9 D 5,8 30 E 16

Klooripromatsiini 7,60

Taulukon 2 tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaiset karbostyriiliyhdisteet vaikuttavat aktiivisemmin tai 35 suunnilleen samalla tavalla metamfetamiinilla tai L-DOPA:lla indusoidun, hiiren hyppimiskäyttäytyrnisen estämiseen DE-OS-julkaisusta 2 912 105 tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna.

76323 58 (C) Aktiivisuus epinefriininvastustamiseksi hiirissä Käytettiin yksittäisiä ddy-sukuisia urospuolisia hiiriä, jotka painoivat 17-20 g. Hiiriä pidettiin syömättä 24 tuntia. Yksi testiryhmä käsitti 10 hiirtä. Testattava yh-5 diste annettiin suun kautta. Yhden tunnin kuluttua antamisesta annettiin vatsaontelon sisäisesti 40 mg/kg epinefrii-niä. Eloonjääneiden hiirien lukumäärä 24 tunnin kuluttua epinefriinin antamisesta ja kuolleiden lukumäärä merkittiin muistiin ja testiyhdisteen annos, joka jättäisi puolet 10 eläimistä eloon, laskettiin (ED5Q-arvo: mg/kg). Kaikki 10 hiirtä, joille oli annettu vertailuryhmänä fysiologista suolaliuosta, olivat kuolleita muutaman minuutin kuluttua epinefriinin antamisesta. /Vrt. Loew, E.R. ja Micetich, A.J. Pharmacol. Exp. Ther., 93 434-443 (1948).7-15 Tulokset on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3

Yhdiste nro ED5C_arv° (mg/kg) 1 3,03 2G 2 4,02 3 6,12 5 16 7 11,46 9 0,005 25 11 4-8 12 0,005 14 10,3 15 0,71 16 0,02 30 17 0,29 18 0,21 19 0,1 20 64,0 33 25,0 35 34 32 35 32,0 59 763 2 3

Taulukko 3 (jatkoa)

Yhdiste nro ED^^-arvo (mg/kg) 36 32,0 5 37 39,5 38 32,0 C 1,8 D 3,8 E 16 10 .............................................

Klooripromatsiini 10,6

Hyppimiskäyttäytymisen estämisaktiivisuutta (B) ja epinefriinin antagonismiaktiivisuutta (C) voidaan tarkastella suhteen (C)/(B) avulla. Tällä tavalla lasketut tulok-15 set on esitetty seuraavassa taulukossa 3a.

/Epinefriinin antagonismiaktiivisuus hiirellä (ED-_ mg/kg)7 (C) (C) / (B) = -—- /Metamfetamiinilla ja L-DOPA:lla indusoidun hyppimiskäyttäytymisen estäminen hii-20 rellä (ED^^ mg/kg)7 (B) 60 7 6 3 2 3

Taulukko 3a

Tutkittu yhdiste nro (B) (C) (C)/(B)

Keksinnön mukaiset ^ yhdisteet (a) 3 1,05 5,60 5,33 5 1,95 16 8,2 7 1,34 11,46 8,55 14 3,23 10,3 3,19 10 32 4,86 34 1,95 32 16,41 35 7,8 32,0 4,10 36 7,7 32,0 4,16 38 5,2 32,0 6,15 15 ..........................................................

Keksinnön mukaiset yhdisteet (b) 1 1,35 3,03 2,24 2 1,52 4,02 2,64 18 0,34 0,21 0,62 20 zu 30 0,56 33 6,79 25,0 3,68 20 10,6 64,0 6,04

Keksinnön mukaiset 25 yhdisteet (c) 15 0,39 0,71 1,82 16 0,24 0,02 0,08 37 8,1 39,5 4,88 30 DE-OS-julkaisun 2912105 mukaiset yhdisteet C 5,9 1,8 0,31 D 5,8 3,8 0,66 E 16 16 1 35 ..........................................................

Vertailuyhdisteet:

Klooripromatsiini 7,6 10,6 1,40

Haloperidoli 0,67 32 47,76 61 7632 3

Viitaten taulukossa 3a esitettyihin farmakologisiin koetuloksiin, tuloksia tarkasteltiin sen suhteen, minkätyyppisiä substituentteja oli liittynyt piperatsiinirenkaan 4-asemaan liittyneeseen fenyylirenkaaseen ottaen samalla huo-5 mioon DE-OS-julkaisussa 2 912 105 kuvatut vastaavat yhdisteet .

Yhdistetyypit voidaan luokitella seuraavasti: (1) Keksinnön mukaiset yhdisteet (a), joilla on seu-raava kaava 10 /_^ _ Ra A- (B)j -N N__Bb VX^

15 I

R1

3. C

jossa R , R ja R ovat halogeeniatomeja tai alempia alkyy- 20 lejä, i.e. yhdisteitä, joissa fenyylirengas symbolina 3 3 R (/N-R ) on substituoitu halogeeniatomeilla tai alemmilla alkyyliryhmillä;

(2) Keksinnön mukaiset yhdisteet (b), joissa fenyyli-rengas symbolina R^ on substituoimaton, i.e· Ra, R*3 ja RC

25 ovat kaikki vetyjä; (3) Keksinnön mukaiset yhdisteet (c), joissa symboli 3 R on substituoitu fenyylirengas, jolloin ainakin yksi subs-tituenteista on alempi alkoksi.

Kuten taulukosta 3a havaitaan, esillä olevan keksin-30 nön mukaisilla yhdisteillä (a) (yhdisteet 3, 5, 7, 12, 32, 34, 35, 36 ja 38), joissa piperatsiinirenkaan 4-aseman liittynyt fenyylirengas on substituoitu halogeeniatomeilla ja/tai alemmilla alkyyliryhmillä, on korkeampi (C)/(B)-suhde kuin DE-OS-julkaisusta 2 912 105 tunnetuilla yhdisteillä 35 (yhdisteet C, D ja E).

62 7 6 3 2 3 Täten esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä (a) voidaan pitää "haloperidoli"-tyyppisinä yhdisteinä, toisin kuin mainitusta DE-julkaisusta tunnetut yhdisteet, jotka ovat "klooripromatsiini"-tyyppisiä yhdisteitä. Täten esillä 5 olevan keksinnön mukaiset yhdisteet (a) ovat erinomaisia voimakkaan psykotrooppisen vaikutuksen omaavia yhdisteitä, joilla on vähemmän sedatiivisia vaikutuksia, DE-OS-julkaisusta 2 912 105 tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna.

Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä (b) 10 (yhdisteet 1, 2, 18, 20, 30 ja 33), joissa piperatsiiniren-kaan 4-asemaan liittynyt fenyylirengas on substituoimaton, on korkeampi (C)/(B)-suhde kuin DE-OS-julkaisusta tunnetuilla yhdisteillä. Keksinnön mukaisista yhdisteistä (b) yhdisteet 1, 2, 20 ja 33 ovat erinomaisia voimakkaan psykotroop-15 pisen vaikutuksen omaavia lääkkeitä, joilla on vähemmän sedatiivisia vaikutuksia, DE-OS-julkaisusta tunnettuihin yhdisteisiin nähden. Lisäksi yhdisteet 18 ja 30 ovat, DE-OS-jul-kaisusta tunnettuihin yhdisteisiin nähden, erinomaisia voimakkaan psykotrooppisen vaikutuksen omaavia lääkkeitä (hyp-20 pimiskäyttäytymistä estävä aktiivisuus), lisäksi niillä on sedatiivinen vaikutus (epinefriinin antagnismiaktiivisuus).

Toisaalta esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä (c) (yhdisteet 15, 16 ja 37), joissa piperatsiini-renkaan 4-asemaan sitoutunut fenyylirengas on substituoitu 25 alemmalla alkoksiryhmällä, on korkeampi (C)/(B)-suhde kuin DE-OS-julkaisusta 2 912 105 tunnetuilla yhdisteillä. Näistä yhdisteistä yhdiste nro 37 on erinomainen voimakkaan psykotrooppisen vaikutuksen omaava lääke, jolla on vähemmän sedatiivisia vaikutuksia. Yhdisteillä nro 15 ja 16 on voi-30 makkaita psykotrooppisia vaikutuksia sekä voimakas sedatiivinen vaikutus, verrattuna DE-OS-julkaisusta tunnettuihin yhdisteisiin.

7 0 3 2 3 63 (D) Vaikutus riippuluomisuuteen testissä hiirillä Käytettiin yksittäisiä ddy-sukuisia urospuolisia hiiriä, jotka painoivat 18-20 g. Hiiriä pidettiin syömättä 24 tuntia. Yksi testiryhmä käsitti 10 hiirtä. Testat-5 tavaa yhdistettä annettiin suun kautta annoksena 64 mg/kg. Yhden tunnin kuluttua antamisesta hiirien riippuluomisuus-tila tutkittiin ja arvioitiin seuraavan arviointijärjestelmän perusteella. Keskiarvo laskettiin 10 hiiren arvioinneista.

10 /c.J.E. Niemegeers ja P.A.J. Janssen: Arzheim.

Forsch. (Drug Res. 24, (1), s. 45-52 (1974)^7.

Arviointi Riippuluomisuusaste 8 silmät täysin suljettuina.

6 silmät lievästi avoinna.

15 4 silmät puoliavoinna.

2 silmät lievästi suljettuina.

0 silmät täysin avoinna.

Tulokset on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4 20 Yhdiste nro Saatu arvio (keskiarvo) 1 1,67 2 4,5 3 2,0 4 2,33 25 7 1,33 (E) Testi antihistamiini-aktiivisuudesta Testimenetelmäksi jonkun yhdisteen antihistamiini- aktiivisuuden määrittämiseksi in vitro on yleisesti hyväksytty menetelmä, jossa käytetään marsun irtikuorittua 30 sykkyräsuolta. Näiden yhdisteiden antihistamiini-aktiivisuus määritettiin tämän testimenetelmän mukaisesti seuraavasti :

Urospuolinen marsu, joka painoi 300-500 g lopetettiin juoksuttamalla veri. 15 cm:n pituinen sykkyräsuoli, 35 joka oli kuorittu irti sykkyrä-umpisuoli-alueelta, kastettiin Tyrode'n liuokseen (joka valmistettiin 8,0 g:sta 64 7 6323

Nad, 0,2 g:sta KC1, 0,2 g:sta CaCl2, 1,0 g:sta glukoosia, 1,0 g: sta NaHC03, 0,065 g:sta NaHPC>4.2H20 ja 0,2135 g:sta MgCl2.6H20 täydentäen 1000 ml:n kokonaistilavuuteen lisäämällä vettä). Sykkyräsuolen kudos leikattiin 5 2,5-3,0 cm:n pituisiksi palasiksi ja suspendoitiin elin- kylpyyn, jossa oli 30 ml Tyrode'n liuosta. Elinkylpy pidettiin 36°C:n lämpötilassa ja siihen johdettiin seka-kaasua, jossa oli 5 % CC>2 ja 95 % 0^. 10 minuutin kuluttua kaasun puhaltamisesta kylpyyn lisättiin 10-6 M histamiinia 10 kudoksen herkkyyden tutkimiseksi ja saatiin reaktiokäyrä (vertailu) histamiini-annoksen suhteen. Sen jälkeen kun histamiini-reaktiokäyrän (vertailun) annos tuli vakioksi, _ g lisättiin kylpyyn 10 g/ml testattavaa yhdistettä ja lisää histamiinia lisättiin 5 minuuttia myöhemmin annos-15 reaktiokäyrän saamiseksi. Sykkyräsuolen kokoonvetäytyminen merkittiin muistiin piirturimerkitsijällä isotoonisen siirtojärjestelmän kautta /TD-112S, valmistaja Nihon Kodery7. Testiyhdisteen antihistamiini-aktiivisuus määritettiin pA2”arvona "Van Rossam"-menetelmällä^J.M. Van 20 Rossam: Arch. Inst. Pharmacodon. Ther., 143, 299 (1963)^7, siten että histamiinin aiheuttama vertailukäyrässä esitetty sykkyräsuolen maksimikokoonvetäytyminen on 100 %. Tulokset on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5 25 Yhdiste nro pA2 20 7,58 21 7,31 22 7,01 23 7,81 30 24 7,23 (F) Akuutin myrkyllisyyden testi

Seuraavia keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin suun kautta urospuolisille rotille akuutin myrkyllisyyden (LD50 mg/kg) määrittämiseksi.

65 76323

Tulokset on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6

Yhdiste Akuutti myrkylli- Akuutti myrkyllisyys nro _ syys(LD5Q mg/kg) Yhdiste nro (LD^q mg/kq) 5 1 500 17 500 2 500 18 500 3 500 19 500 4 500 20 500 10 5 500 21 500 6 500 22 500 7 500 23 500 15 8 500 24 500 9 500 25 500 10 500 26 500 11 500 27 500 20 12 500 28 500 13 500 29 500 14 500 30 500 25 15 500 31 500 16 500 32 500 „ 76323 66 (G) Aktiivisuus katalepsian aikaansaamiseksi hiirellä 1. Tuktitut yhdisteet 5 (1) Keksinnön mukaiset yhdisteet:

Tutkittu yhdiste no.

2 6-/1-okso-4-(4-fenyyli-1-piperatsi-nyyli)butyyli7~3,4-dihydrokarbosty- 10 riili 3 6-{l-okso-4-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyylj/butyyli]-3,4-dihydro-karbostyriili 5 6-<£ 1 -hydroks 1-4-/¾- ( 3-kloorifenyyli) - 1-piperatsinyyli/butyyli]-3,4-dihydro- Ί5 karbostyriili 7 6-{l-okso-3-/4-(3-kloorifenyyli)-1 -piperatsinyyli_7propyyliJ -3,4-dihydro-karbostyriili-monohydrokloridi 8 6-{3,4-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperat-sinyyli7~1-propenyyli -3,4-dihydro-karbostyriili 20 11 6-/4- (4-fenyyli-1 -piperatsinyyli) -1 - butenyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili 13 6-{3-/4-(4-kloorifenyyli)-1-piperat- sinyyli7-1-propenyyli -3,4-dihydrokarbostyriili 33 7-/3-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli)-1- 2 5 okso-propyyli.7-3,4-dihydrokarbosty riili (2) Vertailuyhdiste 30 Klooripromatsiini

Haloperidoli 67 7 6 3 2 3 2. Koemenetelmä

Kutakin tutkittavaa yhdistettä suspendoitiin 0,5-% arabikumin vesiliuokseen koeyhdistettä sisältävän suspension valmistamiseksi. Suspensio annettiin oraalisesti koe-eläimil-5 le (kussakin koeryhmässä käytettiin 10 hiirtä). Hiiri sidottiin etujaloistaan kiinni, ja yhden tunnin kuluttua koeyhdis-teen antamisesta tarkasteltiin, esiintyikö mahdollista kata-lepsiaa. Katalepsian katsottiin esiintyvän silloin, kun hiiri jännittää asentoaan ei-luonnollisella tavalla 30 sekuntia 10 tai kauemmin.

Vaikuttava annos (ED50-arvo, mg/kg) määritellään annokseksi, joka 50 %:lla tutkituista hiiristä aiheuttaa katalepsian. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 7.

1 5 Taulukko 7

Tutkittu Aktiivisuus Aktiivisuus Suhde yhdiste katalepsian hyppimiskäyt- (G)/B) nro aiheuttami- täytymisen seksi (G) estämiseksi (B) 2Q ZED: mg/kg_7 /ED^q:mg/kg_7 2 19,6 1,52 12,89 3 64 1,05 60,95 5 64 1,95 32,82 7 22 1,34 16,42 25 8 28,3 1,02 27,75 11 64 1,60 40 13 32 4,16 7,69 33 32 6,79 4,71

Klooripromatsiini 10,7 7,60 1,41 30 Haloperidoli 0,79 0,67 1,18 Tätä keksintöä valaistaan yksityiskohtaisemmin seu-raavin esimerkein, joissa lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistus esitetään malliesimerkkeinä ja kohdeyhdis-35 teiden valmistus esitetään esimerkkeinä.

68 76323

Malliesimerkki 1 120 ml γ-klooributyryylikloridia ja 160 g jauhemaista vedetöntä aluminiumkloridia suspendedtiin 300 ml:aan rikkihiiltä. Suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 ja toinen suspensio, jossa oli 29,4 g 3,4-dihydrokarbosty-riiliä 100 ml:ssa rikkihiiltä, lisättiin tiputtaen ensimmäiseen suspensioon 1 tunnin aikana ja reaktion annettiin jatkua 4 tuntia palautusjäähdyttäen kuumentaen. Kun reaktio oli täydellinen, reaktioseos kaadettiin jääveteen ja 10 näin muodostunut sakka koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja eetterillä. Sitten pesty sakka kiteytettiin uudelleen asetonista antamaan 25,5 g 6-(4-kloori-l-okso-butyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä keltaisina neulamaisina kiteinä. Sulamispiste 158-160°C.

15 Esimerkki 2

Samanlaisella menetelmällä kuin malliesimerkissä 1 kuvattu saatiin 6-klooriasetyyli-karbostyriiliä värittöminä neulasmaisina kiteinä. Sulamispiste: 233-234°C (meta-noli-kloroformista).

20 Malliesimerkki 3

Samanlaisella menetelmällä kuin malliesimerkissä 1 kuvattu saatiin l-metyyli-ο-β -klooripropionyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 121-123°C (isopropanolista).

25 Malliesimerkki 4 2,0 g 6-(l-okso-4-klooributyyli)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä sekoitettiin 100 ml:n kanssa metanolia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Sitten seokseen lisättiin vähitellen 1,0 g natriumboorihydridiä. Sen jälkeen 30 kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 2 tuntia metanoli poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös uutettiin kloroformilla ja kloroformi-kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Kloroformi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös kitey-35 tettiin uudelleen etanoli-vedestä antamaan 1,2 g 6—(1— hydroksi-4-klooributyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä värit- 69 7632 3 tömiä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 120-121°C. Malliesimerkki 5 4,0 g 6-(4-kloori-l-oksobutyyli)-3,4-dihydrokar-bostyriiliä lisättiin 200 ml:aan metanolia ja suspen-5 siota sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Sitten suspensioon lisättiin vähitellen 2,0 g natriumboorihyöridiä ja reaktion annettiin jatkua 1 tunti. Sitten reaktioseokseen lisättiin 3 ml väkevää kloorivetyhappoa ja seos haihdutettiin alennetussa paineessa kuumennus-palautusolosuh-10 teissä jäännöksen saamiseksi. Jäännös uutettiin kloroformilla ja kloroformi-kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Kloroformi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan jäännös ja tämä jäännös kiteytettiin uudelleen etanoilta antamaan 2,4 g 6-(4-kloori-l-butenyyli)-3,4-15 dihydrokarbostyriiliä keltaisina neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 153-155°C.

Malliesimerkki 6 14,4 g 3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 10 g f -butyro- laktonia sekoitettiin 120 g:aan polyfosforihappoa ja sekoi- 20 tettiin 80-90°C:ssa 10 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 300 ml:aan jäävettä ja sen annettiin seistä yli yön.

Sitten näin muodostunut sakka koottiin suodattamalla ja pestiin vedellä, kiteytettiin sitten uudelleen etanoli- etyyliasetaatista antamaan 9,5 g 6-(4-hydroksi-l-oksobutyy- 25 li)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 175-176°C värittöminä prismankaltaisina kiteinä. Sitten 5 g 6-(4-hydroksi-l-oksobutyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,5 g palladium-mustaa sekoitettiin 160 ml:aan etanolia ja seos saatettiin katalyyttiseen pelkistykseen vety- 30 kaasun 3 kg/cm :n paineessa 60°C:ssa 6 tunnin ajaksi.

Reaktioseos jäähdytettiin sitten ja siihen lisättiin 1 ml väkevää kloorivetyhappoa. Sitten reaktioseos saatettiin 2 jälleen katalyyttiseen pelkistykseen 3 kg/cm :n vedyn paineessa 6 tunniksi. Reaktioseos suodatettiin ja emäliuos 35 haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen ligroiinista antamaan 3,2 g 6-(4-hydroksibutyyli)- 70 76323 3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 133-134°C. Sitten 3,2 g 6-(4-hydroksibutyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 5 ml tionyylikloridia sekoitettiin 50 ml:aan kloroformia ja seosta sekoitettiin huoneen 5 lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin sitten uudelleen ligroiinista antamaan 1,8 g 6-(4-klooributyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste oli 119-121°C, värittöminä prismankaltaisina kiteinä.

10 Malliesimerkki 7 2,8 g 6-(4-kloori-l-butenyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 2,1 g natriumjodidia sekoitettiin 40 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 50°C:ssa 1 tunti. Reaktioseokseen lisättiin sitten 2,0 g morfoliinia ja 15 2,0 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin 50°C:ssa 1 tunti.

Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan jäännös ja siihen lisättiin 50 ml 5-%:sta natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta ja sekoitettiin. Sitten seoksessa muodostuneet liukenemattomat aineet koottiin suodattamalla ja 20 pestiin vedellä ja kiteytettiin sitten uudelleen etanolista antamaan 2,2 g 6-(4-morfoliini-l-butenyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä , jonka sulamispiste oli 136-139°C, värittöminä neulamaisina kiteinä. Sitten 2,2 g 6-(4-morfoliini-1-butenyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,2 g platina- 25 mustaa sekoitettiin 100 ml:aan etanolia ja saatettiin ka- 2 talyyttiseen pelkistykseen 3 kg/cm :n vetykaasun paineessa huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajaksi. Reaktioseos suodatettiin ja emäliuos väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan jäännös. Jäännös kiteytettiin uudelleen ligroiini-bentsee-30 nistä antamaan 1,8 g 6-(4-morfoliinibutyyli)-3,4-dihydro-karbostyriiliä värittöminä suomukaisina kiteinä. Sulamispiste: 130-132°C.

Malliesimerkki 8 2,3 g 6-(3-kloori-l-propenyyli)-3,4-dihydrokarbo-35 styriiliä, 2,0 g 4-bentsyylipiperatsiinia ja 2,0 ml trietyyliamiinia sekoitettiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia 71 7 6323 ja seosta sekoitettiin 50°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 50 ml vesipitoista kyllästettyä natriumkloridi-liuosta 50 ml:n kanssa 5-%:sta natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, ja orgaaninen kerros 5 uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä ja kuivattiin, sitten kloroformi poistettiin tislaamalla antamaan jäännös. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli/ve-destä antamaan 2,1 g 6-/.3-(4-bentsyylipiperatsinyyli)-l-propenyyli_7-3,4-dihydrokarbostyriiliä, jonka sulamispiste 10 oli 151-153°C, värittöminä neulamaisina kiteinä. Sitten 2,1 g 6-/3-(4-bentsyylipiperatsinyyli)-1-propenyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 0,2 g platina-mustaa ja 2 ml väkevää kloorivetyhappoa sekoitettiin 100 ml:n kanssa etanolia 2 ja seos saatettiin katalyyttiseen pelkistykseen 3 kg/cm :n 15 vetykaasun paineessa huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajaksi.

Reaktioseos suodatettiin ja emäliuos haihdutettiin antamaan jäännös. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 1,8 g 6-(3-piperatsiinipropyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-dihydrokloridia värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamis-20 piste: 275-278°C (hajosi).

Malliesimerkki 9 2,5 g 6- (4-kloori-l-butenyyli)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä ja 2,3 g DDQ (2,3-dikloori-5,6-disyaanibentso-kinonia) sekoitettiin 160 ml:aan dioksaania ja seosta 25 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vielä 1,1 g DDQ ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja muodostunut sakka poistettiin suodattamalla ja emäliuos haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan jäännös. Jäännös 30 liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml kloroformia ja 5 ml metanolia, ja liuos vietiin piihappogeelipylvään läpi reagoimattoman DDQ:n poistamiseksi. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 1,6 g 6-(4-kloori-l-butenyyli) karbostyriiliä keltaisina neulamaisina kiteinä. Su-35 lamispiste: 215-128°C.

7632 3 7 2

Malliesimerkki 10 20 g 6- ( /i -klooripropionyylioksi) -3,4-dihydro-karbostyriiliä, 60 g jauhemaista vedetöntä aluminiumklori-dia, 6 g natriumkloridia ja 6 g kaliumkloridia sekoitet-5 tiin keskenään ja seos sulatettiin kuumentamalla ja sekoitettiin 150-170°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja sen annettiin seistä yli yön kiteisen sakan saamiseksi. Sakka koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, kiteytettiin sitten uudelleen metanolista 10 antamaan 12 g 6-hydroksi-7-(3-klooripropionyyli)-3,4- dihydrokarbostyriiliä valkoisina kiteinä. Sulamispiste: 205-208°C.

Alkuaineanalyysi C^2H12^3N (253,69) :lle

Laskettu: C, 56,82; H, 4,77; N, 5,52 15 Löydetty: C, 56,98; H, 4,51; N, 5,44.

Malliesimerkki 11 5,06 g 6-hydroksi-7-(3-klooripropionyyli)-3,4-di-hydrokarbostyriiliä ja 1,8 g vedetöntä pyridiiniä sekoitettiin 50 ml:n kanssa dimetyyliformamidia. Sitten seos 20 jäähdytettiin jäillä ja seokseen lisättiin 2,5 g metaani-sulfonyylikloridia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan kyllästettyä natriumkloridi-liuosta ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi 25 poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan jäännös. Jäännös kiteytettiin lisäämällä 80 ml heksaania antamaan raakakiteitä. Raaka aines koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 4,5 g 6-me-tyylisulfonyylioksi-7-(3-klooripropionyyli)-3,4-dihydro-30 karbostyriiliä valkoisina kiteinä.

Alkuaineanalyysi C]_3Hi4°5S N Cl (331,78) : lie

Laskettu: C, 47,06; H, 4,25; N, 4,22 Löydetty: C, 47,33; H, 4,02; N, 4,19.

73 7 6 3 2 3

Malliesimerkki 12 3,0 g 6-metyylisulfonyylioksi-7-(3-klooripropio-nyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,5 g palladium-mustaa supendoitiin 200 ml:aan etanolia ja suspensio saa-5 tettiin katalyyttiseen pelkistykseen 3 ilmakehän vetykaa-sun paineessa huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajaksi sekoi-tuksenalaisena. Reaktioseos suodatettiin ja emäliuos haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan jäännös. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 1,2 g 10 7-(3-klooripropionyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittö minä jauhemaisina kiteinä. Sulamispiste: 159-161°C. Alkuaineanalyysi ci2H12°2N c-*- (237,69) :lle Laskettu: C, 60,64; H, 5,09; N, 5,89 Löydetty: C, 60,59; H, 5,24; N, 5,91 ^ Malliesimerkki 13 3,3 g 6-metyylisulfonyylioksi-7-(3-klooripropionyyli) -3 , 4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,5 g natriumjodidia suspendoitiin 30 ml:aan asetonia ja seosta sekoitettiin 40-50°C:ssa 2 tuntia. Sitten seokseen lisättiin 30 ml 20 dimetyyliformamidia ja asetoni poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Sitten seokseen lisättiin 1,8 g 4-fenyylipiperidiiniä ja 1,5 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin 60-70°C:ssa 7 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja 25 uutettiin kloroformilla ja kloroformi-kerros pestiin vedellä ja kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa antamaan jäännös. Jäännös kiteytettiin heksaanilla ja kiteytettiin uudelleen etanoli-ligroii-nista antamaan 1,2 g 6-metyylisulfonyylioksi-7-/l-okso-3-30 (4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli^-3,4-dihydrokarbostyriiliä valkoisina kiteinä. Sulamispiste: °C.

Laskettu: C, 63,14; H, 6,18; N, 6,14 Löydetty: C, 63,07; H, 6,19; N, 6,12.

74 76323

Malliesimerkki 14 a) 2,5 g 6-hydroksi-7-(3-klooripropionyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,8 g natriumjodidia sekoitettiin 30 ml:n kanssa asetonia ja seosta sekoitettiin 50°C:ssa 5 1 tunti. Sitten seokseen lisättiin 30 ml dimetyyliform- amidia ja asetoni poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Sitten seokseen lisättiin 3,0 ml trietyyliamii-nia ja 2,0 g 4-fenyylipiperidiiniä ja sekoitettiin 60-70°C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetus-10 sa paineessa antamaan jäännös. Jäännös kiteytettiin vesipitoisella 5-%:sella natriumvetykarbonaatti-liuoksella antamaan raakakiteitä. Raakakiteet kiteyteytettiin uudelleen metanolista antamaan 1,6 g 6-hydroksi-7-/l-okso-3-(4-fenyylipiperidyyli)propyyli7~3,4-dihydrokarbostyriiliä 15 amorfisina kiteinä. Sulamispiste: 240-245°C.

Alkuaineanalyysi £·23Η26°3Ν2: (mp. 462,52)

Laskettu: C, 77,90; H, 5,67; N, 6,06 Löydetty: C, 77,51; H, 5,81; N, 6,12.

b) 2,3 g 6-hydroksi-7-/3-(4-fenyylipyridyyli)-1-20 oksopropyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,4 g kalium- hydroksidia suspendoitiin 80 ml:aan metanolia ja suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktio-seos haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan jäännös. Jäännös dispergoitiin 40 ml:aan dimetyyliformamidia ja 25 dispersioon lisättiin 0,7 g metaanisulfonyylikloridia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin samanlaisella menetelmällä, jota käytettiin malliesimerkissä 13 edellä antamaan 1,2 g 6-metaanisulfo-nyylioksi-7-/.l-okso-3- (4-fenyylipiperidyyli) propyyli/-3,4-30 dihydrokarbostyriiliä valkoisina kiteinä.

Sulamispiste: °C.

Alkuaineanalyysi : lie (mp. 460,40)

Laskettu (%): C, 67,91; H, 6,65; N, 6,60 Löydetty (%): C, 67,88; H, 6,69; N, 6,55.

76323 75

Malliesimerkki 15 a) 26,8 g 8-metoksi-5-(3-klooripropionyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 16,5 g natriumjodidia liuotettiin 200 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 5 40°C:ssa 1 tunti. Sitten seokseen lisättiin 11,1 g tri-etyyliamiinia ja 17,1 g 4-fenyylipiperatsiinia ja sekoitettiin lisäksi 40°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan jäännös. Sitten jäännökseen lisättiin vesipitoista 5-%:sta natriumvetykar-10 bonaatti-liuosta ja eetteriä antamaan kiteinen sakka.

Sakka koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 8-metoksi-5-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili vaaleankeltaisina hienoina neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 15 133-134°C. Saalis 27,5.

Alkuaineanalyysi £-23^7^^31^16 (mp. 393,48)

Laskettu: C, 70,21; H, 6,92; N, 10,68 Löydetty: C, 70,00; H, 6,99; N, 10,48.

b) 19,7 g:aan metoksi-5-/l-okso-3-(4-fenyyli-l- 20 piperatsinyyli)propyyli7-3,4-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 300 ml 47-%:sta bromivetyhappoa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Sitten näin saatuun jäännökseen lisättiin vettä ja haihdutettiin jälleen 25 kuiviin alennetussa paineessa. Kiteiseen jäännökseen lisättiin asetonia ja koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Kiteet suspendoitiin 500 ml:aan vettä ja suspensio neutraloitiin vesipitoisella 5-%:sella natriumhydroksidi-liuoksella ja näin muodostunut kiteinen 30 sakka koottiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Saatiin 17,1 g 8-hydroksi-5-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-propyyli_/-3,4-dihydrokarbostyriiliä amorfisina kiteinä. Sulamispiste: 287-291°C.

Alkuaineanalyysi ^22^25^3^3:116 (mp. 379,46) 35 Laskettu: C, 69,64; H, 6,64; N, 11,07 Löydetty: C, 69,54; H, 6,45; N, 11,01.

7632 3 76

Malliesimerkki 16 37,9 g e-hydroksi-ö-^l-okso-l-(4-fenyylipiperat-sinyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 5,9 g kaliumhydroksidia liuotettiin 400 ml:aan vettä ja liuos 5 haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan jäännös.

Jäännös liuotettiin 400 mlraan dimetyyliformamidia ja sitten lisättiin 12,0 g liuosta jäähdyttäen. Yhden tunnin kuluttua lisäämisestä lisättiin eetteriä reaktioseokseen kiteiden saamiseksi. Kiteet saatiin suodattamalla ja pes-10 tiin asetonilla ja kiteytettiin sitten uudelleen isopro- panolista antamaan 35,9 g 8-metaanisulfonyyli-5-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbo-styriiliä vaaleanruskeina neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 165-167°C.

15 Alkuaineanalyysi C23H27°5N3S: He (mp. 457,55)

Laskettu: C, 60,38; H, 5,95; N, 9,18 Löydetty: C, 60,19; H, 6,01; N, 9,15.

Malliesimerkki 17

Samanlaisella menetelmällä, jollainen kuvattiin 20 esimerkissä 10, käyttöen lähtöaineena 6-asetyylioksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä valmistettiin 6-hydroksi-7-asetyyli- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankellanvihreitä neulamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 252-253°C.

25 Malliesimerkki 18

Samanlaisella menetelmällä, jollainen kuvattiin esimerkissä 11, käyttäen lähtöaineena 6-hydroksi-7-asetyy-li-3,4-dihydrokarbostyriiliä valmistettiin 6-metyyli-sulfonyylioksi-7-asetyyli-3,4-dihydrokarbostyriili.

30 Värittömiä neulamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 219-221°C.

Malliesimerkki 19

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 12 selostettu käyttäen 6-metyylisulfonyylioksi-7-asetyyli-3,4-35 dihydrokarbostyriiliä valmistettiin 7-asetyyli-3,4-dihydro-karbostyriili.

7632 3 77 Värittömiä neulamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 177-179°C.

Malliesimerkki 20 9,45 g 7-asetyyli-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuo-5 tettiin 30 ml:aan jääetikkaa sekoittaen 20°C:Ssa, sitten lisättiin tiputtaen ja sekoittaen huoneen lämpötilassa 30 minuutin aikana seos, jossa oli 2,6 ml bromia ja 10 ml jääetikkaa. Reaktioseos jäähdytettiin jäissä kiteiden saostamiseksi ja ne kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta 10 50-%:sesta etanoli-liuoksesta antamaan 7 oi-bromiasetyyli- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Saalis: 9,4 g. Sulamispiste: 202-203°C - värittömiä neulamaisia kiteitä.

Alkuaineanalyysi C^H^QNC^Br: lie (mp. 268,11).

15 Laskettu (%): C, 49,28; H, 3,76; N, 5,22 Löydetty (%): C, 49,24; H, 3,79; N, 5,18.

Esimerkki 1 5,0 g 6-(l-okso-4-klooributyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,5 g natriumjodidia sekoitettiin 100 ml:aan 20 asetonia ja seosta sekoitettiin 40-50°C:ssa 5 tuntia.

Sitten seokseen lisättiin 80 ml dimetyyliformamidia ja asetoni poistettiin seoksesta tislaamalla alennetussa paineessa. Tähän reaktioseokseen lisättiin 5,0 g 4-fenyyli-piperatsiinia ja 5 g trietyyliamiinia ja sekoitettiin 25 70-80°C:ssa 6 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetus sa paineessa ja 50 ml 5-%:sta natriumvetykarbonaatti-liuos-ta lisättiin ja sekoitettiin kiteytymisen aikaansaamiseksi. Näin muodostetut raakakiteet koottiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja kuivattiin. Sitten kuivatut raakakiteet 30 dispergoitiin 80 ml:aan kloroformia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Kloroformi-liuokseen liukenemattomat aineet poistettiin liuoksesta ja kloroformi poistettiin tislaamalla antamaan jäännös. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 50 ml metanolia ja 10 ml väkevää kloori-35 vetyhappoa ja seos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 50 ml asetonia 78 76323 ja sekoitettiin raakakiteiden saamiseksi. Raakakiteet koottiin suodattamalla ja pestiin asetonilla ja kiteytettiin uudelleen etanoli-vedestä antamaan 5,7 g 6-/.1-okso-4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/-3,4-dihydro-5 karbostyriili-monohydrokloridia kellertävinä jauhemaisina kiteinä.

Sulamispiste: 195-196°C.

Alkuaineanalyysi :

Laskettu (%): C, 66,74; H, 6,82; N, 10,15 10 Löydetty (%): C, 66,83; H, 6,60; N, 10,23.

Samanlaisella menetelmällä, joka käytettiin esimerkissä 1 ja käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esimerkkien 2-5 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 2 15 6-{l-okso-3-/4-(4-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/- propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 233- 234°C. (hajosi).

Esimerkki 3 20 6-^l-okso-4-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/- butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-mono-hydraatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (vedestä).

Sulamispiste: 266-268°C (hajosi).

25 Esimerkki 4 6-£l-okso-4-/4- (2-etoksifenyyli) -1-piperatsinyy li/f-butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 240-241°C. (Hajosi).

30 Esimerkki 5 6-{l-okso-3-/4-metyylifenyyli) -1-piperatsinyyliJ7-propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Vaalean kellertäviä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä) .

35 Sulamispiste: 224-226°C.

79 76323

Esimerkki 6 2,4 g 6-(l-okso-3-klooripropyyli)-3.4-dihydro-karbostyriiliä ja 1,6 g natriumjodidia sekoitettiin 60 ml:n kanssa isopropanolia ja seosta sekoitettiin 40-5 50°C:ssa 2 tuntia. Sitten tähän reaktioseokseen lisättiin 2,0 g 4-fenyylipiperatsiinia ja 3,0 g DBU (1,5-diatsa-bisyklo/5,4,0j7undekaani-5) ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 6 tuntia. Sitten reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan 5-%:sta natriumvetykarbonaatti-liuosta ja sekoitettiin 10 huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liukenemattomat aineet koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ja kiteytettiin sitten uudelleen etanoli/kloroformista antamaan 1,9 g 6-/l-okso-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä suomumaisina kiteinä.

15 Sulamispiste: 196-197°C.

Alkuaineanalyysi C22H25°2N3::

C H N

Laskettu (%): 72,70 6,93 11,56 Löydetty (%): 72,52 7,08 11,81 20

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 6 kuvattu mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esimerkkien 7-10 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 7 25 6-{l-okso-3-/4-(2-fluorifenyyli)-1-piperatsinyyli/- propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (dimetyyliformamidi/ve- destä).

Sulamispiste: 200-201°C.

30 Esimerkki 8 6-£l-oksi-4-/4-(4-bromifenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 184-185°C.

35 Esimerkki 9 6-^l-okso-4-^4-nitrofenyyli)-1-piperatsinyyli/butyyli 80 76323 3,4-dihydrokarbostyriili.

Kellertäviä neulamaisia kiteitä (dimetyyliformami-di/vedestä).

Sulamispiste: 255-256°C. (Hajosi).

5 Esimerkki 10 6-{l-okso-4-/4-(etoksikarbonyylifenyyli)-1-pipe-ratsinyyliybutyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 191-192°C.

10 Esimerkki 11 2,4 g 6-(l-okso-3-klooripropyyli)-3,4-dihydrokar-bostyriiliä ja 4,5 g 4-(2,3-dimetyylifenyyli)-piperatsiinia sekoitettiin 80 ml:n kanssa ksyleeniä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Sitten reaktioseos 15 haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 100 ml:aan kloroformia, kloroformi-kerros pestiin kahdesti vesipitoisella 5-%:sella natrium-vetykarbonaatti-liuoksella ja pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja kloroformi 20 poistettiin tislaamalla antamaan jäännös. Näin saatuun jäännökseen lisättiin eetteri-heksaania ja liukenematon aine koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen väkevästä kloorivetyhappo-etanoli-vedestä antamaan 2,6 g 6-{l-okso-3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-25 propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrkloridia värittöminä neulamaisina kiteinä.

Sulamispiste: 273-274°C (Hajosi).

Alkuaineanalyysi C24H30°2N3C1:lie

C H N

30 Laskettu (%): 67,35 7,07 9,82 Löydetty (%): 67,36 6,95 9,80.

Esimerkki 12

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 11 kuvattu saadaan 6—£l-okso-4-/4-(3,5-dikloorifenyyli)-1-35 piperatsinyyli7butyylij -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista) 81 7 6 3 2 3

Sulamispiste: 194-195°C.

Esimerkki 13 3,0 g 6-(l-okso-2-bromietyyli)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä ja 5,5 g 4-(3-kloorifenyyli)piperatsiinia dis-5 pergoitiin 50 mlraan dioksaania ja dispersiota sekoitettiin 50°C:ssa 5 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja reaktioseoksessa muodostuneet liukenemattomat aineet poistettiin ja dioksaani-emäliuos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Kuivattuun aineeseen lisättiin 10 80 ml eetteriä kiteytymisen aikaansaamiseksi. Näin saadut raakakiteet kiteytettiin uudelleen dioksaani/vedestä antamaan 3,1 g 6-{l-okso-2-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsi-nyyli7etyyli]f-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaaleankeltaisina neulasina kiteinä.

15 Sulamispiste: 214-215°C.

Alkuaineanalyysi C2i^22°2N3C^:^e

C H N

Laskettu (%): 65,71 5,78 10,95 Löydetty (%): 65,96 5,61 10,81 20

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 13 kuvattu, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esimerkkien 14-16 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 14 6- £l-okso-2-/.4- (2,3-dime tyyli f enyy li) -1-piperat- 25 sinyyli/-etyylijf karbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli/kloro-formista).

Sulamispiste: 199-200°C (Hajosi).

Esimerkki 15 30 6-(l-okso-2-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/- butyylij-karbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

Sulamispiste: 209-210°C.(Hajosi.

82 76323

Esimerkki 16 6-{l-okso-2-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista) 5 Sulamispiste: 135-136°C.

Esimerkki 17 5,0 g 6-(l-okso-4-klooributyyli)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä ja 7,5 g natriumjodidia dispergoitiin 120 mliaan vedetöntä dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 10 50-60°C:ssa 2 tuntia. Tähän reaktioseokseen lisättiin 10 g 4-(3-kloorifenyyli)piperatsiinia ja 5 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin 50-60°C:ssa 6 tuntia, ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan jäännös. Näin 15 saatuun jäännökseen lisättiin 80 ml 5-%:sta natriumvety- karbonaattiliuosta ja orgaaninen kerros uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös kiteytettiin eetterillä antamaan raakakiteitä ja raakaki-20 teet kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 6,5 g, 6-{l-okso-4-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli7butyyli}- 3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä.

Sulamispiste: 158-159°C.

Alkuaineanalyysi C2 3^25^2^3^:lie

25 C H N

Laskettu (%): 67,06 6,36 10,20 Löydetty (%): 66,98 6,40 10,20

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 17 kuvattu, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esi-30 merkkien 18-26 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 18 6-{l-okso-4-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanolista).

35 Sulamispiste: 200-201°C.

83 7 632 3

Esimerkki 19 6-{"l-okso-4-/4- (3,4,5-trimetoksifenyyli) -1-pi-peratsinyyli/butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-dihydro-kloridi.

5 Värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli/vedestä).

Sulamispiste: 261-263°C (hajosi).

Esimerkki 20 6-[ l-okso-3-/4-(4-syaanifenyyli)-1-piperatsinyyli/-propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 206-207°C.

Esimerkki 21 6-{l-okso-4-^4-asetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

15 Keltaisia neulamaisia kiteitä (dimetyyliformamidi/ve- destä).

Sulamispiste: 218-219°C.

Esimerkki 22 6-^l-okso-4-/4-metyylitiofenyyli)-1-piperatsinyyli/-20 butyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 187-188°C.

Esimerkki 23 6-£l-okso-3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/-25 propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (dioksaani/ve- destä).

Sulamispiste: 212-212,5°C.

Esimerkki 24 30 6-{l-okso-4-^4-(4-karboksifenyyli)-1-piperatsinyy- li/butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi. Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista) Sulamispiste: 264-265°C.

84 7632 3

Esimerkki 25 6-^L-okso-4-/4-hydroksifenyyli) -1-piperatsinyy li/-butyyli}-3,4-dihydokarbostyriili.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista) 5 Sulamispiste: 192-194°C.

Esimerkki 26 6-{l-okso-2-/4- (4-nitrofenyyli) -1-piperatsinyyli/-butyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili.

Keltaisia jauhemaisia kiteitä (etanolista) 10 Sulamispis-e: 239-242°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 17 kuvattu saatiin seuraavat yhdisteet: 5-^l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili 15 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/metanolista).

Sulamispiste: 180-182°C.

5-£l-okso-3-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/-propyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili.

Valkoisia kiteitä (metanoli/vedestä).

20 Sulamispiste: 223-235°C. (Hajosi).

5-{l-okso-3-/4- (2-hydroksifenyyli) -1-piperatsinyy-li/-propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili, kiteitä ( :sta).

Sulamispiste: °C.

25 5-{l-okso-3-/4-(4-n-butyylifenyyli)-1-piperatsinyy- li7propyyli j-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 218-222°C.

5-£l-okso-3-/4-(2-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-30 propyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä ( :sta).

Sulamispiste: °C.

5-^l-okso-3-/4- (2,3-dimetyyli) -1-piperatsinyyli/-propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

35 Valkoisia kiteitä (metanoli/vedestä)

Sulamispiste: 231-234°C.

85 76323 6-/l-okso-4- (4-bentsyyli-l-piperatsinyyli) propyy-li/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 177-178°C.

5 6-^1-oks0-3-//4- (1-tetralinyyli) -1-piperatsinyyli/- propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 187-188°C.

5-/l-okso-2-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli)etyyli/-10 3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä neulamaisia kiteitä.(Metanolista).

Sulamispiste: 195-198°C (Hajosi) .

Esimerkki 27 2,6 g 1-metyyli-6-(l-okso-3-klooripropyyli)-3,4-15 dihydrokarbostyriiliä, 1,2 g pyridiiniä ja 2,0 g 4-fenyyli-piperatsiinia sekoitettiin 30 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 70-80°C:ssa 7 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan 5-%:sta natriumvetykarbonaatti-liuosta ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros 20 pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös liuotettiin asetonilla ja liuoksen pH asetettiin pH 4:ään lisäämällä 5-%:sta oksaali-happoasetöniliuosta kiteiden saostamiseksi. Kiteet koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli/vedestä 25 antamaan 2,8 g l-metyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsi-nyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaattia värittöminä suomumaisina kiteinä.

Sulamispiste: 164-165°C.

Alkuaineanalyysi ^23H27°2N3 ^C00H^ 2:

30 C H N

Laskettu (%): 64,22 6,25 8,99 Löydetty (%): 64,48 6,12 9,03

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 27 kuvattu, mutta käyttäen sopivia lähtöaineita saatiin esimerk-35 kien 28-30 yhdisteet seuraavasti: 86 76323

Esimerkki 28 l-heksyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsi-nyyli)propyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

5 Sulamispiste: 142-144°C.

Esimerkki 29 l-bentsyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyy-li)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

10 Sulamispiste: 171-172°C.

Esimerkki 30 1-allyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-propyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

15 Sulamispiste: 169-170°C.

Esimerkki 31 2,7 g 6-(l-okso-4-klooributyyli)-3.4-dihydrokarbo-styriiliä ja 1,5 g natriumjodidia sekoitettiin 30 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja seosta sekoitettiin 50°C:ssa 20 2 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 2,0 g 4-(3,4- metyleenidioksifenyyli)piperatsiinia ja 3 g DBU ja reaktio-seosta sekoitettiin 70-80°C:ssa 5 tuntia. Sen jälkeen kun reaktio oli täydellinen reaktioseos kaadettiin 10 ml:aan 2-%:sta natriumvetykarbonaattia ja orgaaninen 25 kerros uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 50 ml metanolia ja 5 ml väkevää kloorivetyhappoa ja seos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös kiteytettiin 30 lisäämällä etanoli-asetonia antamaan raakakiteitä ja raa-kakiteet kiteytettiin uudelleen etanoli/vedestä. Saatiin 2,1 g 6- l-okso-4-^4-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-1-pi-peratsinyyli/butyyli -3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro-kloridia värittöminä jauhemaisina kiteinä.

35 Sulamispiste: 246-248°C (Hajosi).

76323 87

Alkuaineanalyysi -HCl: lie

C H N

Laskettu (S): 62,95 6,16 9,18 5 Löydetty (%): 63,12 6,01 9,25

Esimerkki 32 1,8 g 6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,24 g natrium-hydridiä (50-%:sta mineraaliöljyssä) sekoitettiin 50 ml:aan 10 dimetyyliformamidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sitten lisättiin 0,9 g p-tolueenisulfonihappoa ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktio-seos kaadettiin 150 ml:aan kyllästettyä natriumkloridi-liuosta ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros 15 pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös ruiskutettiin valmistavaan ohutlevykromatografiaan halutun yhdisteen puhdistamiseksi ja erottamiseksi. Saatu yhdiste liuotettiin asetoniin ja muutettiin oksalaatiksi samanlai-20 sella menetelmällä, joka selostettiin esimerkissä 27, ja kiteytettiin uudelleen etanoli/vedestä antamaan 1,5 g 1-metyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyy-li/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaattia värittöminä suomumaisina kiteinä.

25 Sulamispiste: 164-165°C.

Alkuaineanalyysi C23H27°2N3 ^C00H^ 2:

C H N

Laskettu (%): 64,22 6,25 8,99 30 Löydetty (%): 64,02 6,41 9,08.

Samanlaisella menetelmällä, kuin esimerkissä 32 kuvattu, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esimerkkien 33-36 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 33 35 l-bentsyyli-6-/i-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyy- li)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

88 76323 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 171-172°C.

Esimerkki 34 l-allyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-5 propyyliy-3,4-dihyrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 169-170°C.

Esimerkki 35 l-metyyli-6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-1-piperatsi-10 nyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 155-156°C.

Esimerkki 36 l-bentsyyli-6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-1-piperatsi-15 nyyli)propyyliy-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 161-162°C.

Esimerkki 37 2,8 g 6-(l-hydroksi-4-klooributyyli)-3,4-dihydro-20 karbostyriiliä ja 1,8 g natriumjodidia sekoitettiin 60 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 2 g trietyy-liamiinia ja 2,5 g 4-fenyylipiperatsiinia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 25 200 ml:aan l-%:sta vesipitoista natriumvetykarbonaatti- liuosta ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista antamaan 2,5 g ö-^l-hydroksi-30 4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-butyyliy-3,4-dihydrokarbo- styriiliä.

Värittömiä neulamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 167-168°C.

7632 3 89

Alkuaineanalyysi C23H29O2N3:11ε

C H N

Laskettu (%): 72,79 7,70 11,07 5 Löydetty (%): 73,01 7,59 11,21

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 37 kuvattu, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esimerkkien 38-48 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 38 10 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)pro- pyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

Sulamispiste: 147-148°C.

Esimerkki 39 15 6-^l-hydroksi-4-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsi- nyyli/butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

Sulamispiste: 163-164°C.

Esimerkki 40 20 6-{l-hydroksi-3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi- nyyli_/propyyli) -3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

Sulamispiste: 145-147°C.

Esimerkki 41 25 6- |^l-hydroksi-3-/4 - (2,3-dimetyy li f enyy li) -1-piperat- sinyyli7propyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 173-175°C. (Hajosi).

Esimerkki 42 30 6-{l-hydroksi-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperatsi- nyyli/propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

Sulamispiste: 171-172°C.

Esimerkki 43 35 6- £l-hydroksi-4-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyy- li/-butyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

90 76323 Värittömiä neulamaisia kiteitä (kloroformi)eetteristä) .

Sulamispiste: 156,5 - 157°C.

Esimerkki 44 5 6-{l-hydroksi-2-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsi- nyyli/butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 215-216°C.

10 Esimerkki 45 6-{l-hydroksi-2-/4- (3-kloorifenyyli) -1-piperatsinyy-li/butyyli]karbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanoli/kloro-formista).

15 Sulamispiste: 243-244°C. (Hajosi).

Esimerkki 46 6-{l-hydroksi-2-/4- (2,3-dimetyylifenyyli) -1-pipe-ratsinyyli/etyyli} karbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanoli/kloro- 20 formista).

Sulamispiste: 245-246°C. (Hajosi).

Esimerkki 47 l-metyyli-6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperatsi-nyyli)-propyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

25 Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 155-156°C.

Esimerkki 48 1-bentsyyli-6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperat-sinyyli)-propyyliy-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

30 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 161-162°C.

5-/i-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyy-li/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

35 Sulamispiste: 158-160°C.

9i 76323

Esimerkki 49 2.0 g 6-/l-okso-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)-butyy-liJ-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,5 g palladium-mustaa dispergoitiin 80 ml:aan vettä ja sekoitettiin huoneen 5 lämpötilassa 2 ilmakehän vetykaasun paineessa 5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin palladium-mustan poistamiseksi ja emäliuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös kiteytettiin asetonista ja pienestä määrästä etanolia. Näin saadut raakakiteet koottiin suodattamalla 10 ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista antamaan 1,5 g 6-/l-hydroksi-4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä.

Sulamispiste: 167-168°C.

Alkuaineanalyysi C23H29°2N3: 15

C H N

Laskettu (%): 72,79 7,70 11,07 Löydetty (%): 72,94 7,48 11,31.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 49 20 kuvattu, mutta käyttämällä sopivia lähtöaineita saatiin esimerkkien 50-51 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 50 6-£l-hydroksi-3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

25 Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

Sulamispiste: 145-147°C.

Esimerkki 51 6- (l-hydroksi-3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli) -1-pipe-ratsinyyli/propyylij -3,4-dihydrokarbostyriili.

30 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 173-175°C. (Hajosi).

Esimerkki 52 2.0 g 6-/l-okso-3-(4-fenyylipiperatsinyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,6 g 5-%:sta palladium-hiil- 35 tä dispergoitiin 80 ml:aan etanolia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 ilmakehän vetykaasun paineessa 5 tun- 92 76323 tia. Reaktioseos suodatettiin palladium-hiilen poistamiseksi ja emäliuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista antamaan 1,4 g 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyy-5 li)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neula-maisina kiteinä.

Sulamispiste: 147-148°C.

Alkuaineanalyysi C22H29°2N3:

10 C H N

Laskettu (%): 72,30 7,45 11,50 Löydetty (%): 72,62 7,18 11,29.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 52 kuvattu, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esi-15 merkkien 53-55 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 53 6-(l-hydroksi-3-/"1-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/propyyli] -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

20 Sulamispiste: 145-147°C.

Esimerkki 54 6-£l-hydroksi-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

25 Sulamispiste: 171-172°C.

Esimerkki 55 6-{l-hydroksi-2-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-pipe-ratsinyyli/etyylij· -karbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanoli/kloro-30 formista).

Sulamispiste: 245-246°C. (Hajosi).

Esimerkki 56 2,0 g 6-fl-okso-3-/4-metyylifenyyli)-1-piperatsinyy-li/propyyli]-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,0 g litium-35 aluminiumhydridiä dispergoitiin 80 ml:aan vedetöntä tetra-nydrofuraania ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tun- 93 76323 tia, sitten reaktioseokseen lisättiin vähitellen 10 ml asetonia ja sekoitettiin 1 tunti. Sekoituksenalaisena lisättiin vähitellen kyllästetty vesipitoinen natriumsul-faatti-liuos reaktioseokseen. Aluminiumhydroksidi ja li-5 tiumhydroksidi saostuivat ja tetrahydrofuraani-liuos saatiin dekantoimalla. Tetrahydrofuraani poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen iso-propanolista antamaan 0,9 g 5-{l-hydroksi-3-/4-(4-metyyli-fenyyli)-l-piperatsinyyli/propyyli}-3,4-dihydrokarbosty-10 riiliä värittöminä neulamaisina kiteinä.

Sulamispiste: 171-172°C.

Alkuaineanalyysi C23H29^2N3:

C H N

15 Laskettu (%): 72,79 7,70 11,07 Löydetty (%): 73,01 7,58 11,31

Esimerkki 57 3,0 g 6-^l-okso-4-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsi-nyyli7butyylij-3,4-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 100 20 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin sekoittaen vähitellen 1,2 g natriumboorinydridiä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 5 ml väkevää kloorivetyhappoa ja seos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Tähän kuivaan aineeseen lisättiin 25 sitten 50 ml 2-%:sta vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta ja orgaaninen kerros uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloo-rimetaanikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja dikloori-metaani poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä kromatografisesti ja kitey-30 tettiin uudelleen isopropanolista antamaan 2,2 g 6-^1-hyd-roksi-4-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyyli} -3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä.

Sulamispiste: 156,5 - 157°C.

94 7 6323

Alkuaineanalyysi C23H28°2N3C^:

C N H

Laskettu (%): 66,73 6,82 10,15 5 Löydetty (%): 66,42 6,74 10,06.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 57 kuvattu, mutta käyttäen sopivia lähtöaineita saatiin esimerkkien 58-70 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 58 10 6-,/l-hydroksi-3- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli) butyy- li_/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista). Sulamispiste: 167-168°C.

Esimerkki 59 15 6-{l-hydroksi-2-/4- (3-kloorifenyyli)-1-piperatsi- nyyli/butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 215-216°C.

20 Esimerkki 60 6-{l-hydroksi-2-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyy-li/butyyli]-karbostyriili.

Värittömiä neulamsiai kiteitä (isopropanoli/kloro-formista).

25 Sulamispiste: 243-244°C. (Hajosi).

Esimerkki 61 6-{l-hydroksi-2-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-pipe-ratsinyyliyetyyli}-karbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanoli/kloro-30 törmistä).

Sulamispiste: 245-246°C. (Hajosi) .

Esimerkki 62 6-£l-hydroksi-2-/4-(4-nitrofenyyli)-1-piperatsinyy-li/butyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

35 Keltaisia jauhemaisia kiteitä.

Sulamispiste: 249-251°C.

95 76323

Esimerkki 63 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)pro-pyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

5 Sulamispiste: 147-148°C.

Esimerkki 64 6-{l-hydroksi-3-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyy-lu/butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

10 Sulamispiste: 163-164°C.

Esimerkki 65 6-^l-hydroksi-3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli_/propyylij -3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä neulamsiai kiteitä (isopropanolista).

15 Sulamispiste: 145- 147°C.

Esimerkki 66 6-6l~hydroksi-3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-pipe-ratsinyyli/propyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

20 Sulamispiste: 173-175°C. (Hajosi).

Esimerkki 67 6-{l-hydroksi-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyli7“Pr°pyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

25 Sulamispiste: 171-172°C.

Esimerkki 68 .«*· l-metyyli-ö-Zl-hydroksi-S-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli) propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

30 Sulamispiste: 155-156°C.

Esimerkki 69 l-bentsyyli-6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli )propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti. Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

35 Sulamispiste: 161-162°C.

96 76323

Esimerkki 70 6-{l-hydroksi-4-/4-(4-aminofenyyli)-1-piperatsi-nyyli/bu tyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Ruskehtavia jauhemaisia kiteitä (metanolista).

5 Sulamispiste: 243-245°C.

5-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyy-li/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 158-160°C.

10 Esimerkki 71 (a) 2,0 g 6-(l-okso-2-bromibutyyli)-3.4-dihydro-karbostyriiliä ja 3 g piperatsiinia sekoitettiin 80 ml:ssa dioksaania ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa 15 ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 60 ml vesipitoista 5-%:sta natriumvetykarbonaatti-liuosta ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä ja kuivattiin, sitten kloroformi poistettiin tislaamalla antamaani,8 g raakatuotetta, 6-(l-okso-2-piperatsinyylibutyyli)-3,4-20 dihydrokarbostyriiliä.

(b) 1,8 g 6-(l-okso-2-piperatsinyylibutyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 2,0 g p-brominitrobentseeniä, 1,2 g kaliumkarbonaattia ja 0,1 g kuparijauhetta dispergoitiin 80 ml:aan etyyli-sellosolvia ja sekoitettiin 120-150°C:ssa 25 kuumentaen 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin vettä ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös erotettiin ja puhdistettiin erottavalla ohut-30 levykromatografialla ja kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 0,2 g 6-{l-okso-2-/4-(4-nitrofenyyli)-1-piperat-sinyyli/butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriiliä keltaisina jauhemaisina kiteinä.

Sulamispiste: 239-242°C.

97 76323

Alkuaineanalyysi C, ,H„^0 .N.:lie δ3 26 4 4

C H N

Laskettu (%): 65,38 6,20 13,26 5 Löydetty (%): 65,02 6,51 13,59.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 71 kuvattu, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esimerkkien 72-74 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 72 10 6-{l-okso-4-/4-(4-nitrofenyyli)-1-piperatsinyyli/- butyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

Keltaisia neulamaisia kiteitä (dimetyyliformami-di/vedestä).

Sulamispsite: 255-256°C. (Hajosi).

15 Esimerkki 73 6-{l-okso-S-/^-(4-syaanifenyyli)-1-piperatsinyy1x7~ propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 206-207°C.

20 Esimerkki 74 6-{l-okso-4-/4-(4-asetyylifenyyli)-1-piperatsinyy-li7butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Keltaisia neulamaisia kiteitä (dimetyyliformamidi/ve- destä).

25 Sulamispiste: 218-219°C.

6-/l-okso-3-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)propyyliy- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 177-178°C.

30 6-fl-okso-3-/4-(1-tetralinyyli)-1-piperatsinyyli/- propyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 187-188°C.

98 76323

Esimerkki 75 (a) 2,5 g 6-(l-okso-2-piperatsinyylibutyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä sekoitettiin 80 mitään metanolia ja lisättiin 1,6 g natriumboorihydridiä vähitellen ja se-5 koittaen huoneen lämpötilassa 15 minuutin aikana ja sekoitettiin edelleen huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktio-seokseen lisättiin 5 ml väkevää kloorivetyhappoa ja reak-tioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös liuotettiin lisäämällä 10 ml vettä ja liuok-10 sen pH asetettiin välille 6-7 lisäämällä 2N-natrium- hydroksidin vesiliuosta huoneen lämpötilassa ja sekoitettiin kiteiden saostamiseksi. Kiteet koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin antamaan 1,2 g 6- (1-hydroksi- 2-piperatsinyylibutyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä värit-15 tömänä jauheena.

(b) 5,0 g 6-(l-hydroksi-2-piperatsinyylibutyyli)- 3,4-dihydrokarbostyriiliä. 3,5 g p-brominitroaniliinia, 1,8 g kaliumkarbonaattia ja 0,2 g kuparijauhetta sekoitettiin 60 ml:aan 3-metoksibutanolia ja kuumennettiin palau- 20 tusjäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja emä-liuos haihdutettiin kuiviin tislaamalla alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös uutettiin metanoli-klorofomilla ja liuotin poistettiin tislaamalla antmaan jäännös. Jäännös puhdistettiin ja erotettiin valmistavalla piihappo-25 geeli-ohutlevykromarografialla antamaan 0,21 g 6-^1-hydrok-si-2-/4-nitrofenyyli)-l-piperatsinyyliybutyylij-3,4-dihydrokarbostyriiliä keltaisina jauhemaisina kiteinä.

Sulamispiste: 249-251°C.

Esimerkki 76 30 (a) 2,8 g 6-(l-okso-4-klooributyyli)-3,4-dihydro karbostyriiliä ja 2,0 g natriumjodidia sekoitettiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 50°C:ssa 2 tuntia.

Sitten reaktioseokseen lisättiin 5,0 g dietanoliamiinia ja sekoitettiin 70-80°C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos haihdutet-35 tiin alennetussa paineessa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 50 ml vesipitoista 5-%:sta natriumvetykarbonaat- 99 76323 ti-liuosta ja sekoitettiin. Orgaaninen kerros uutettiin kloroformilla ja kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla antamaan 2,5 g raakaa 6-(l-okso-4-dietanoliamiinibutyyli)-3,4-di-5 hydrokarbostyriiliä pastan muodossa.

(b) 2,5 g:aan 6-(l-okso-4-dietanoliamiinibutyyli)- 3,4-dihydrokarbostyriiliä lisättiin 30 ml tionyylikloridia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännök-10 seen lisättiin 50 ml bentseeniä. Haihduttaminen alennetussa paineessa toistettiin kolme kertaa antamaan 6-£l-okso-4-/di-(2-kloorietyyli)-amino/-butyyli}-3,4-dihydrokarbo-styriili. Tähän yhdisteeseen lisättiin 1,5 g aniliinia, 2,2 g kaliumkarbonaattia ja 150 ml etanolia ja seosta kuu-15 mennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös erotettiin ja puhdistettiin valmistavalla 20 ohutlevykromatografiällä, sitten lisättiin väkevää kloori-vetyhappoa ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli/vedestä antamaan 2,0 g 6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridia keltaisina jauhemaisina kiteinä.

25 Sulamispiste: 195-196°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 76 kuvattu, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta saatiin esimerkkien 77-104 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 77 30 6-^l-okso-3-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/- propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 233-234°C. (Hajosi).

100 7 632 3

Esimerkki 78 6-^l-okso-4-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyyli^- 3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-mono-hydraatti.

5 Värittömiä neulamaisia kiteitä (vedestä).

Sulamispiste: 266-268°C. (Hajosi).

Esimerkki 79 6-{l-okso-4-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyyli] -3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

10 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 240-241°C. (Hajosi).

Esimerkki 80 6-{l-okso-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

15 Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli/vedes tä) .

Sulamispiste: 224-226°C. (Hajosi).

Esimerkki 81 6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-20 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 196-197°C.

Esimerkki 82 25 6-^l-okso-3-/4-(2-fluorifenyyli)-l-piperatsinyyli7~ propyylij -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (dimetyyliformamidi/ve- destä).

Sulamispiste: 200-201°C.

30 Esimerkki 83 6-£l-okso-4-/^4- (4-bromifenyyli) -l-piperatsinyyliJ7-butyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 184-185°C.

ιοί 7 6 3 2 3

Esimerkki 84 6-{l-okso-4-/4-(4-nitrofenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyyli}- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Keltaisia neulamaisia kiteitä (dimetyyliformami-5 di/vedestä).

Sulamispiste: 255-256°C (Hajosi).

Esimerkki 85 6-|"l-okso-4-/4- (4-etoksikarbonyylifenyyli) -1-pipe-ratsinyyli_/butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili .

10 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 191-192°C.

Esimerkki 86 6-{l-okso-3-/'4- (2,3-dimetyylifenyyli) -1-piperatsi-nyyli/propyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

15 Värittömiä neulamaisia kiteitä (seoksesta, jossa oli väkevää kloorivetyhappoa, etanolia ja vettä). Sulamispiste: 273-274°C. (Hajosi).

Esimerkki 37 6- fl-okso-4-/r4- (3,5-dikloorifenyyli) -1-piperatsi-20 nyyli/butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista). Sulamispiste: 194-195°C.

Esimerkki 88 6-{l-okso-2-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-25 etyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (dioksaani/ve- destä).

Sulamispiste: 214-215°C.

Esimerkki 89 30 6-fl-okso-2-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyy- liyetyyli} karbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 199-200°C (Hajosi).

35 Esimerkki 90 6-{l-okso-2-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyliy-butyyli} karbostyriili-monohydrokloridi.

102 7 6323 Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista). Sulamispiste: 209-210°C. (Hajosi).

Esimerkki 91 6-{l-okso-2-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-5 butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista). Sulamispiste: 135-136°C.

Esimerkki 92 6-{l-okso-4-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-10 butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 158-159°C.

Esimerkki 93 6-{l-okso-4-/4- (4-metyylifenyyli) -1-piperatsinyyli/-15 butyyli -3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 200-201°C.

Esimerkki 94 6-£l-okso-4-/4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-1-piperat-20 sinyyli/butyyli"} -3,4-dihydrokarbostyriili-dihydrokloridi .

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli/vedestä). Sulamispiste: 261-263°C. (Hajosi).

Esimerkki 95 6-{l-okso-3-/4-(4-syaanifenyyli)-1-piperatsinyyli/-25 propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 206-207°C.

Esimerkki 96 6-(l-okso-4-/4-(4-asetyylifenyyli)-1-piperatsinyy-30 li_/butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili .

Keltaisia neulamaisia kiteitä (dimetyyliformamidi/ve- destä).

Sulamispiste: 218-219°C.

Esimerkki 97 35 6-{l-okso-4-/4-(4-metyylitiofenyyli)-1-piperatsi- nyyliJ7-butyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili .

103 76323

Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 187-188°C.

Esimerkki 98 6-{ l-okso-3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyy-5 li/propyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (dioksaani/ve- destä).

Sulamispiste: 212,5-213°C.

Esimerkki 99 10 6-{l-okso-4-/4- (4-karboksifenyyli) -1-piperatsinyy- liybutyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi. Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 264-265°C.

Esimerkki 100 15 6-(l-okso-4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyliy- butyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 192-194°C.

Esimerkki 101 20 l-metyyli-6-_/l-okso-3- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli) - propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 164-165°C.

Esimerkki 1Q2 25 6-{l-okso-4-/4-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-1-pipe- ratsinyyli7butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydroklo-ridi.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 246-248°C. (Hajosi).

30 Esimerkki 103 l-allyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-propyyliy-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 169-170°C.

m 76323

Esimerkki 104 l-bentsyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyy-li) propyyli,/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti .

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

5 Sulamispiste: 171-172°C.

6-/l-okso-3- (4-bentsyyli-l-piperatsinyyli) propyyliy7- 3.4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 177-178°C.

10 6 £-l-okso-3-/4-(1-tetralinyyli)-1-piperatsinyylij- propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 187-188°C.

5-/l-okso-2-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)etyyli/-3,4-15 dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 195-198°C. (Hajosi).

5-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili.

20 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/metanolista).

Sulamispiste: 180-182°C.

5-(l-okso-3-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/-propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi. Valkoisia kiteitä (metanoli/vedestä).

25 Sulamispiste: 223-235°C. (Hajosi).

Sulamispiste: 223-235°C. (Hajosi).

4- £l-okso-3-/4-(2-hydroksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Kiteitä ( :sta).

30 Sulamispiste: °C.

5- {l-okso-3-/4-(4-n-butyylifenyyli)-1-piperatsinyy-li/propyylij-3 14-dihydrokarbostyriili-monohydroksidi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 218-222°C. (Hajosi).

35 4-{l-okso-3-/4-(2-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/- propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

105 76323

Kiteitä ( :sta).

Sulamispiste: °C.

5-fl-okso-3-/4-(2,3-dimetyyli)-1-piperatsinyyli/-propyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

5 Valkoisia kiteitä (metanoli/vedestä).

Sulamispiste: 231-239°C.

Esimerkki 105 (a) 2,5 g 6-'fl-okso-4-/di- (2-kloorietyyli) -aminq7~ butyyli -3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotett-in 80 ml:aan 10 metanolia, 15 minuutin aikana lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 1,6 g natriumboorihydridiä vähitellen ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa edelleen 2 tuntia. Reak-tioseokseen lisättiin 5 ml väkevää kloorivetyhappoa ja reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa.

15 Näin saatu jäännös liuotettiin 10 ml:aan vettä, liuoksen pH asetettiin välille 6-7 lisäämällä 2N natriumhydroksidin vesiliuosta ja sekoitettiin kiteiden saostamiseksi. Kiteet koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin antamaan 1,4 g 6-{l-hydroksi-4-/bis(2-kloorietyyli)amino/-20 butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömänä jauhemaisena tuotteena.

(b) 2,5 g 6-{l-hydroksi-4-/bis-kloorietyyli-aminq7~ butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,5 g aniliinia ja 2,2 g kaliumkarbonaattia sekoitettiin 150 ml:aan etanolia 25 ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja näin saatua jäännöstä uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös erotettiin ja puhdistettiin 30 valmistavalla ohutlevykromatografiällä ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista antamaan 0,2 g 6-/i-hydroksi-4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä.

Sulamispiste: 167-168°C. Samanlaisella menetelmällä 35 kuin esimerkissä 105 kuvattu, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta, saatiin esimerkkien 106-116 yhdisteet seuraavasti: 106 76323

Esimerkki 106 6-^l-hydroksi-4-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsi-nyyli,7butyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittöminä neulamaisia kiteitä (kloroformi/eet-5 teristä).

Sulamispiste: 156,5-157°C.

Esimerkki 107 6-{l-hydroksi-2-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyy-li/butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 215-216°C.

Esimerkki 108 6-{l-hydroksi-2-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsi-15 nyyli/butyyliJ karbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanoli/kloro-formista). Sulamispiste:243-244°C. (Hajosi).

Esimerkki 109 6- {l-hydroksi-2-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-pipe-20 ratsinyyli/etyyliJ-karbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanoli/kloro-formista).

Sulamispiste: 245-246°C. (Hajosi).

Esimerkki 110 25 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyy- li/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista). Sulamispiste: 147-148°C.

Esimerkki 111 30 6-^l-hydroksi-4-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsi- nyyli/butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista). Sulamispiste: 163-164°C.

Esimerkki 112 35 6-{l-hydroksi-3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi- nyy liypropyy lij -3,4-dihydrokarbostyriili .

107 7 6 3 2 3 Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista). Sulamispiste: 145-147°C.

Esimerkki 113 6-{l-hydroksi-3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-pi-5 peratsinyyli/propyyljj 3,4-dihydrokarbostryriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 173-175°C. (Hajosi).

Esimerkki 114 6-{l-hydroksi-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperat-10 sinyyli/propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista). Sulamispiste: 171-172°C.

Esimerkki 115 l-metyyli-6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-1-piperatsi-15 nyyli)propyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 155-156°C.

Esimerkki 116 l-bentsyyli-6-/i-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperatsi-20 nyyli) propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti .

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 161-162°C.

5-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyy-li/-3,4-dihydrokarbostyriili.

25 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 158-160°C.

Esimerkki 117 (a) 5,0 g 6-(l-okso-2-kloorietyyli)-3,4-dihydro-karbostyriiliä ja 6,0 g morfoliinia dispergoitiin 120 ml:aan 30 dioksaania ja sekoitettiin 60-70°C:ssa 12 tuntia. Reaktio-seos haihdutettiin alennetussa paineessa. Näin saatua jäännöstä sekoitettiin eetterin kanssa ja liukenematon aines koottiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Sitten liukenematon aines liuotettiin 80 ml:aan metanolia ja 10 ml:aan 35 väkevää kloorivetyhappoa kuumentaen ja liuos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös kiteytet- 7632 3

IOC

tiin kahdesti uudelleen metanoli/eetteristä ja saatiin 5,9 g 6-(l-okso-2-morfoliinietyyli)-3,4-dihydrokarbosty-riili-monohydrokloridia värittömänä jauhemaisena tuotteena. Sulamispiste: 290°C (hajosi).

5 (b) 5,0 g 6-(l-okso-2-morfoliinietyyli)-3,4-dihydro- karbostyriili-monohydrokloridia ja 5,0 g mpkloorianiliinia sekoitettiin 30 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa ja seosta kuumennettiin 200-220°C:ssa poistaen vettä 5 tunnin ajan. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen siihen lisättiin 10 100 ml 5N kloorivetyhappoa ja liuotettiin kuumentaen ja palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin 100 ml:aan 8N vesipitoista natriumhyd-roksidi-liuosta ja orgaaninen kerros uutettiin kloroformilla. Kloroformi poistettiin tislaamalla ja näin saatu jään-15 nös erotettiin ja puhdistettiin valmistavalla piihappogeeli-ohutlevy-kromatografiällä, kiteytettiin sitten uudelleen dioksaani/vedestä antamaan 0,16 g 6-(l-okso-2-/4-(3-kloori-fenyyli)-1-piperatsinyyli/etyyli}-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaaleankeltaisina neulamaisina kiteinä.

20 Sulamispiste: 214-215°C.

Alkuaineanalyysi -^2 2^2^3^ *"

C H K

Laskettu (%): 65,71 5,78 10,95 25 Löydetty (%): 65,98 5,62 10,78

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 117 kuvattu, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta, saatiin esimerkkien 118-140 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 118 30 6-£l-okso-3-^4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/- propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 233-234°C. (Hajosi).

Esimerkki 119 35 6-{l-okso-4-/?- (2-kloorifenyyli) -l-piperatsinyyli_/- butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-mono-hydraatti.

109 76323 Värittömiä neulamaisia kiteitä (vedestä). Sulamispiste: 266-263°C. (Hajosi).

Esimerkki 120 6-/l-okso-4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/-5 3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Keltaisia jauhemaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 195-196°C. (Hajosi).

Esimerkki 121 6-{l-okso-3-/4-(4-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-10 propyylij -3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi .

Vaaleankellertäviä neulamaisia kiteitä (etanoli/ve- destä) .

Sulamispiste: 224-226°C. (Hajosi).

Esimerkki 122 15 6-^l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 196-197°C.

20 Esimerkki 123 6-^l-okso-3-/4-(2-fluorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (dimetyyliformamidi-vedestä).

25 Sulamispiste: 200-201°C.

Esimerkki 124 6-fl-okso-4-/4-(4-bromifenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

30 Sulamispiste: 184-185°C.

Esimerkki 125 6-^l-okso-4-/4-nitrofenyyli)-1-piperatsinyyli/butyy-lij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Keltaisia neulamaisia kiteitä (dimetyyliformami-35 di/vedestä).

Sulamispiste: 255-256°C. (Hajosi).

110 7 6 3 2 3

Esimerkki 126 6-[l-okso-3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyli7propyyli}· -3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi . värittömiä neulamaisia kiteitä (seoksesta, jossa 5 on väkevää kloorivetyhappoa, etanolia ja vettä). Sulamispiste: 273-274°C (Hajosi).

Esimerkki 127 6-{l-okso-4-/4-(3,5-dikloorifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

Sulamispiste: 194-195°C.

Esimerkki 128 6-/l-okso-4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

15 Kellertäviä jauhemaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 195-196°C. (Hajosi).

Esimerkki 129 6-{7-okso-/4- (2,3-dimetyylifenyy li) -1-piperatsi-nyyli/etyyli^-karbostyriili.

20 Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 199-200°C. (Hajosi).

Esimerkki 130 6-{l-okso-2-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-25 butyyli}-karbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista). Sulamispiste: 209-210°C. (Hajosi).

Esimerkki 131 6-{l-okso-2-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-30 butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista). Sulamispiste: 135-136°C.

Esimerkki 132 6- {l-okso-4-/4- (3-kloorifenyyli) -1-piperatsinyyliy7-35 butyyli_/-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

111 76323

Sulamispiste: 158-159°C.

Esimerkki 133 6-{l-okso-4-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperatsinyy-li/butyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

5 Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 200-201°C.

Esimerkki 134 6-{l-okso-4-/4- (4-asetyylifenyyli) -1-piperatsinyy-li/butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Keltaisia neulamaisia kiteitä (dimetyyliformamidi/ve- destä).

Sulamispiste: 218-219°C.

Esimerkki 135 6-{l-okso-4-/4-(4-karboksifenyyli)-1-piperatsinyy-15 li/butyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi .

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 264-265°C.

Esimerkki 136 6- {l-okso-4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/-20 butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista) . Sulamispiste: 192-194°C.

Esimerkki 137 l-metyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-25 propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 164-165°C.

Esimerkki 138 l-heksyyli-6-/.l-okso-3- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli) -30 propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 142-144°C.

Esimerkki 139 s" l-bentsyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyy-35 li) propyyliy^-S , 4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti .

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

112 7632 3

Sulamispiste: 171-172°C.

Esimerkki 140 l-allyyli-6-/l-okso-3- (4-fenyyli-l-pi.peratsinyy-li)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

5 Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 169-170°C.

5-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/metanolis- 10 ta) .

Sulamispiste: 180-182°C.

5-{l-okso-3-/4-(2-toksifenyyli)-1-piperatsinyyli/-propyyli}-3,4-dihydroksikarbostyriili-monohydrokloridi. Valkoisia kiteitä (metanoli/vedestä).

15 Sulamispiste: 223-235°C.

5-{l-okso-3-/4-(2-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyy-li/propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

kiteitä ( :sta)

Sulamispiste: °C.

20 5-{l-okso-3-/4-(4-n-butyyiifenyyli)-1-piperatsinyy- li7propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 218-222°C.

5-^l-okso-3-24-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-25 propyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili.

kiteitä ( :sta)

Sulamispiste: °C.

5- [l-okso-3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

30 Valkoisia kiteitä (metanoli/vedestä).

Sulamispiste: 231-234°C.

6- /l-okso-3-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)propyyli7~ 3.4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

35 Sulamispiste: 177-178°C.

113 76323 6- l-okso-3-/4-(1-tetralinyyli)-1-piperatsinyyli/-propyyli -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 187-188°C.

5 5-/l-okso-2-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)etyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 195-198°C. (Hajosi).

Esimerkki 141 10 1,5 g 6-£l-okso-4-/4-(4-nitrofenyyli)-piperatsinyy- liybutyyli}-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,3 g 5-%:sta palladium-hiiltä dispergoitiin 150 ml:aan etanolia ja pelkistettiin katalyyttisesti 2 kg/cm2:n vetykaasun paineessa 5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja emäliuos haihdutet-15 tiin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 0,7 g 6- l-hydroksi-4-/4-(4-aminofenyyli)-1-piperatsinyyli/butyyli)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä ruskeina jauhemaisina kiteinä.

Sulamispiste: 243-245°C.

20 Alkuaineanalyysi C23H30°2N4 : ne

C H N

Laskettu (%): 70,02 7,67 14,20 Löydetty (%): 70,38 7,41 14,02.

25 Esimerkki 142 2,0 g 6-6l-okso-4-/4-(4-etoksikarbonyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,6 g natriumhydroksidia sekoitettiin 70 ml:ssa metanolia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktio-30 seokseen lisättiin 5 ml väkevää kloorivetyhappoa ja seos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli/vedestä antamaan 0,6 g 6-{l-okso-4-/4-(4-karboksifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyylij -3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridia värittöminä neula-35 maisina kiteinä.

Sulamispiste: 267-268°C. (Hajosi).

114 7 6 3 2 3

Alkuaineanalyysi C24H27°4N3 .HCl: lie

C H N

Laskettu (%): 62,95 6,16 9,18 5 Löydetty (%): 62,58 6,32 9,41.

Esimerkki 143 2.8 g 6-{l-hydroksi-3-/4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyrilliä liuotettiin 100 ml:aan dioksaania ja siihen lisättiin 5 ml 10 väkevää kloorivetyhappoa ja seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa antamaan jäännös. Jäännökseen lisättiin 10N NaOH ja sekoitettiin edelleen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia kiteiden saostamiseksi. Kiteet 15 koottiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kiteytettiin sitten uudelleen etanoli/kloroformi/asetonista antamaan 6-^3-/4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-propenyyli}- 3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Saalis: 2,3 g.

20 Sulamispiste: 174-175°C.

Esimerkki 144 2.8 g 6-£i.-hydroksi-4-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7~butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,5 g p-tolueenisulfonihappoa liuotettiin 100 ml:aan dikloori- 25 etaania ja seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 20 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, näin saatuun jäännökseen lisätt-in sitten 10N NaOH ja dietyylieetteriä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Näin saostetut kiteet koottiin 30 suodattamalla ja erotettiin piihappogeeli-kromatografiällä. Kiteytettiin uudelleen etanoli/asetoni/kloroformista antamaan 6 -^4-/4- (2,3-dimetyylifenyyli)-piperatsinyyli/-l-bute-nyylij-3,4-dihydrokarbostyriili värittöminä prismaisina kiteinä. Saalis: 1,9 g.

35 Sulamispiste: 175-176°C.

115 76323

Esimerkki 145 1,9 g 6-{l-hydroksi-4-/4-(3-kloorifenyyli)-1-pi-peratsinyyliybutyyli] -3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotettiin 50 ml:aan etikkahappoa ja sitten tähän liuokseen 5 lisättiin vielä 2 ml väkevää kloorivetyhappoa. Liuosta sekoitettiin 80°C:ssa 30 minuuttia ja reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa jäännöksen saamiseksi. Jäännökseen lisättiin 10N NaOH ja eetteriä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Näin saostetut kiteet 10 koottiin suodattamalla ja erotettiin piihappogeeli-kroma-tografia käyttäen. Kiteytettiin uudelleen etanoli/kloro-formista antamaan 6-{4-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyy-li/-l-butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä prismaisina kiteinä. Saalis: 1,6 g. Sulamispiste: 175- 15 176°C.

Samanlaisella menetelmällä, kuin esimerkissä 145 selostettu, saatiin esimerkkien 146-171 yhdisteet seuraavasti :

Esimerkki 146 20 6-/3- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-propenyyliy- 3,4-dikarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 186-187°C.

Esimerkki 147 25 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-l-butenyyli/-3,4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 187-188°C.

30 Esimerkki 148 6-^3-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyliy-l-pro-penyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformista).

Esimerkki 149 35 6-f 3-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l- propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

116 7 6 3 2 3 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformista). Sulamispiste: 163-164°C.

Esimerkki 150 6-(3-/4-(4-kloorifenyyli)-piperatsinyyli/-l-5 propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 224,5-225,5°C.

Esimerkki 151 10 6-(3-/4-(2-fluorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-pro- penyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 188,5-190°C.

15 Esimerkki 152 6-(3-/4-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7-l-propenyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli/kloroformista) .

20 Sulamispiste: 203-204°C.

Esimerkki 153 6-(4-/4-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- 25 ta) .

Sulamispiste: 205-206°C.

Esimerkki 154 6- 6*3—/4 — (3-metyylifenyyli) -l-piperat.sinyyli/-l-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

30 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 167-168°C.

Esimerkki 155 6-/-/4- (3-metyylifenyyli) -l-piperatsinyyli/-l-bute-nyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

35 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 171,5-172,5°C.

117 76323

Esimerkki 156 6-(4-/4- (4-metyylifenyyli) -l-piperatsinyyli/-l-butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- 5 ta) .

Sulamispiste: 202-203°C.

Esimerkki 157 6-{3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-pro-penyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/asetoni/klo- roformista).

Sulamispiste: 174-175°C.

Esimerkki 158 6-{4-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l- 15 butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/asetoni/klo-roformista).

Sulamispiste: 175-176°C.

Esimerkki 159 20 6-{4-/4-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-1-piperatsi- nyyli/-l-butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/asetoni/klo-roformista).

Sulamispiste: 179-180°C.

25 Esimerkki 160 6-^3-/4-(4-etoksikarbonyylifenyyli)-1-piperatsinyy-li/-l-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

30 Sulamispisteet: 190-192°C.

Esimerkki 161 6-^4-/4 - (4-metyylitiof enyyli) -1-piperatsinyyli_/-l-butenyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- 35 ta).

Sulamispiste: 175,5-177°C.

ne 16Ί>2Ί>

Esimerkki 162 6-^4-/4-(4-asetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-butenyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/klorofor- 5 mistä).

Sulamispiste: 213-215°C.

Esimerkki 163 6-{3- f1-(4-syaanifenyyli)-1-piperatsinyyli/-1-pro-penyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 196-198°C.

Esimerkki 164 6-^3-/4- (2-hydroksifenyyli) -1-piperatsinyyli^7-1- 15 propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/klorofonnista) .

Sulamispiste: 192-194°C.

Esimerkki 165 20 l-metyyli-6-{3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyy- li/-l-propenyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa-laatti.

Vaaleankellertäviä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 178-179°C.

25 Esimerkki 166 l-bentsyyli-6-^ 3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/-l-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa-laatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

30 Sulamispiste: 176-179°C.

Esimerkki 167 1-allyyli-6-{3-/4- (3-metyylifenyyli) -1-piperatsinyy li^-l-propeny yli} -3, 4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa-laatti.

35 värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 167-168°C.

119 76323

Esimerkki 168 1- (2-p;ropynyyli) -6-(3-/4- (3-metyylifenyyli) -1-piperatsinyyli/-l-propenyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

5 Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 153-160°C.

Esimerkki 169 6-^3-/4- (3-karboksifenyyli) -l-piperatsinyyli/-l-propenyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

10 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 264-266°C.

Esimerkki 170 6-{4-/4-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli)_7-l-butenyylij -3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro-15 kloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 226-228°C.

Esimerkki 171 6-/3-metyyli-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-pro-20 penyyli/-3,4-dihyrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 172-173°C.

5-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-propenyyli/-25 3,4-dihydroksistyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 177-180°C.

Esimerkki 172 2,8 g 6-(4-kloori-l-butenyyli)-3,4-dihydrokarbo-30 styriiliä ja 2,1 g natriumjodidia liuotettiin 40 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 50°C:ssa 1 tunti. Tähän liuokseen lisättiin 2,7 g 4-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-piperatsiinia ja 1,5 g trietyyliamiinia ja seota sekoitettiin vielä 5 tuntia 50°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin 35 kuiviin alennetussa paineessa antamaan jäännös: Jäännökseen lisättiin 10N NaOH ja eetteriä ja sekoitettiin huoneen 120 7 6 3 2 3 lämpötilassa 30 minuuttia kiteiden saostamiseksi. Kiteet erotettiin piihappogeeli-kromatografisesti ja kiteytettiin uudelleen etanoli/asetoni/kloroformista antamaan 6-(4-/4-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-5 butenyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili värittöminä prismai-sina kiteinä. Saalis: 2,7 g. Sulamispiste: 179-180°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 172 kuvattu saatiin esimerkkien 173-195 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 173 10 6-/3- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-propenyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 186-187°C.

Esimerkki 174 15 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-butenyyli/-3,4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformista).

Sulamispiste: 187-188°C.

Esimerkki 175 20 6-/4-/4- (3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-1-bute nyy li^ -3 , 4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä.

Sulamispiste: 175-176°C.

Esimerkki 176 25 6-/3-/4-( 2-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-pro- penyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformista).

Sulamispiste: 151,5 - 152,5°C.

Esimerkki 177 30 6-/4-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-pro- penyyliJ'-S , 4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformista).

Sulamispiste: 163-164°C.

Esimerkki 178 35 6-{3-/4-(4-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-prope- nyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

121 76323 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 224,5-225,5°C.

Esimerkki 179 5 6-jT4-/4- (2-f luorifenyyli) -1-piperatsinyyliy-l-pro- penyylij -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 188,5-190°C.

10 Esimerkki 180 6-^3-/4- (2-etoksifenyyli) -1-piperatsinyyliy-l-pro-penyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli/klorofor- mista).

15 Sulamispiste: 203-204°C.

Esimerkki 181 6-{4-/4- (2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7-l-bute-nyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- 20 ta) .

Sulamispiste: 205-206°C.

Esimerkki 182 6-^3-/4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-propenyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

25 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 167-168°C.

Esimerkki 183 64-/4- (3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-bu-tenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

30 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 171,5-172,5°C.

Esimerkki 184 6-{4-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyliy-l-bu-tenyyliJ*-3,4-dihydrokarbostyriili .

35 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/klorofonnis ta) .

122 7 6 3 2 3

Sulamispiste: 202-203°C.

Esimerkki 185 6-^3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyy11/-1-propenyylij -3,4-dihydrokarbostyriili.

5 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/asetoni/ kloroformista).

Sulamispiste: 174-175°C.

Esimerkki 186 6-/4-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-10 1-butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/asetoni/klo-roformista).

Sulamispiste: 175-176°C.

Esimerkki 187 15 6-/3-/4-(4-etoksikarbonyylifenyyli)-1-piperatsinyy- li/-l-propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 190-192°C.

20 Esimerkki 188 6-(4-/4-(4-metyylitiofenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista) .

25 Sulamispiste: 175,5-177°C.

Esimerkki 189 6-(4-/4-(4-asetyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-butenyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/klorofor- 30 mistä).

Sulamispiste: 213-215°C.

Esimerkki 190 6-/3-/4-(4-syaanifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-prope-nyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

35 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

123 76323

Sulamispiste: 196-198°C.

Esimerkki 191 6-[3-/4- (2-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-propenyylij -3,4-dihydrokarbostyriili.

5 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloro- formista).

Sulamispiste: 192-194°C.

Esimerkki 192 l-metyyli-6-f2-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsi- 10 nyyli/-l-propenyyli]-2,3-dihydrokarbostyriili-mono-oksa-laatti.

Vaaleankellertävviä neulamaisia kiteitä (etanolista) .

Sulamispiste: 178-179°C.

15 Esimerkki 193 l-bentsyyli-6-^3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/-1-propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa-laatti .

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

20 Sulamispiste: 176-179°C.

Esimerkki 194 l-allyyli-6-{3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyy li^-l-propenyy lij -3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa-laatti.

25 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 167-168°C.

Esimerkki 195 1-(2-propinyyli)-6-{3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-pi-peratsinyyli/-l-propenyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili-mono- 30 oksalaatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 153-160°C.

5-/3-(4-fenyyli-l-piperatsiini)-l-propenyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

35 Värittömiä prismaisia kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 177-180°C.

124 76323

Esimerkki 196 5,0 g 6-{l-okso-3-/4-(4-tolyyli)-1-piperatsinyyli/-propyylij-3,4-dihydrokarbostyriiliä suspendoitiin 250 ml:aan metanolia ja tähän liuokseen lisättiin vähitellen 2,5 g 5 natriumboorihydridiä jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten seokseen lisättiin 10 ml asetonia ja reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 10N NaOH ja eetteriä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 mi-10 nuuttia. Näin muodostuneet kiteet koottiin suodattamalla ja suspendoitiin 250 ml:aan dioksaania ja lisättiin sitten 10 ml väkevää kloorivetyhappoa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia ja haihdutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös erotet-15 tiin piihappogeeli-kromatografiällä ja kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 6-^3-/4-(3-tolyyli)-1-piperatsinyy li_/-l-propenyylij -3,4-dihydrokarbostyriili värittäminä prismaisina kiteinä. Saalis: 2,9 g. Sulamispiste: 167-163°C.

20 Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 196 kuvattu saatiin esimerkkien 197-221 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 197 6-/3- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-propenyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili.

25 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 186-137°C.

Esimerkki 198 6-/4- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli) -l-butenyyli_/-3,4-dihydrokarbostyriili.

30 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 187-188°C.

Esimerkki 199 6-{4-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-bu-35 tenyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä ( :sta).

125 7 632 3

Sulamispiste: 175-176°C.

Esimerkki 200 6-^4-/4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-butenyyli -karbostyriili-monohydrokloridi.

5 Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 233-235°C.

Esimerkki 201 6-(4-/4- (2-kloori-6-metyylifenyyli)-1-piperatsinyy-liy-l-butenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä prismaisia kiteitä, sulamispiste: 179-180°C.

Esimerkki 202 6-((4-/4- (4-asetyylifenyyli) -1-piperatsinyyliy-l-butenyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

15 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 213-215°C.

Esimerkki 203 6-j(3-/4- (4-syaanifenyyli) -l-piperatsinyyli/-l-pro-20 penyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 196-198°C.

Esimerkki 204 25 6-{3-/4-(2-hydroksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l- propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/klorofomista) .

Sulamispiste: 192-194°C.

30 Esimerkki 205 l-metyyli-6-f3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyli7-l-propenyylij*-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa-laatti.

Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanolista). 35 Sulamispiste: 178-179°C.

12G

76323

Esimerkki 206 1-bentsyyli-6-{3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-pipe-ratsinyyli/-l-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

5 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 176-179°C.

Esimerkki 207 1-allyyli-6-{3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/-l-propenyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa- 10 laatti.

Värittämiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 167-168°C.

Esimerkki 208 1-(2-propionyyli)-6-{3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-pi- 15 peratsinyyli/-propenyylij -3,4-dihydrokarbostyriili-mono- oksalaatti.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 158-160°C.

Esimerkki 209 20 6-^4-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-1- butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömil prismaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 171,5-172,5°C.

Esimerkki 210 25 6- {4-/4- (4-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l- butenyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 202-203°C.

30 Esimerkki 211 6- {3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyliy-1-propenyyli J-3,4-dihydroksikarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/asetoni/klo-roformista).

35 Sulamispiste: 174-175°C.

127 76323

Esimerkki 212 6-/4-/4-(2,3-dimeryylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-1-butenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/asetoni/klo-5 roformista).

Sulamispiste: 175-176°C.

Esimerkki 213 6-/4-/4-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-1-piperatsinyy li/-l-butenyyli}-3 ,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/asetoni/klo- roformista).

Sulamispiste: 179-180°C.

Esimerkki 214 6-{3- /4-(4-etoksikarbonyylifenyyli)-1-piperatsinyy-15 li/-l-propenyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittämiä neulamaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 190-192°C.

Esimerkki 215 20 6-/4-/4-(4-metyylitiofenyyli)-1-piperatsinyyli/-l- butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 175,5-177°C.

25 Esimerkki 216 6-{3-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyI1/-I-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

30 Sulamispiste: 151,5-152,5°C.

Esimerkki 217 6-(3-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-1-pro-penyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/klorofor- 35 mistä).

Sulamispiste: 163-164°C.

128 7632 3

Esimerkki 218 6-(3-/4-(4-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyliy-l-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- 5 ta) .

Sulamispiste: 224,5 - 225,5°C.

Esimerkki 219 6-(3-/4- (2-fluorifenyyli)-1-piperatsinyyliy-l-pro-penyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/klorofomis ta) .

Sulamispiste: 188,5-190°C.

Esimerkki 220 6-(3-/4-{2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-prope-15 nyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli/klorofomista) .

Sulamispiste: 203-204°C.

Esimerkki 221 20 6- (4-/4- (2-etoksifenyyli) -1-piperatsi.nyyliy-l-bute- nyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 205-206°C.

25 5-/3- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli) -1-propenyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 177-180°C.

Esimerkki 222 30 1,57 g 6-/i-hydroksi-4-(4-fenyyli-l-piperatsinyy- li-butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,2 g palladium- mustaa suspendoitiin 100 ml:aan dioksaania, siihen lisättiin sitten 10 ml väkevää kloorivetyhappoa ja seosta hydrattiin 2 katalyyttisesti 1,5-3,0 kg/cm :n vetykaasun paineessa 35 80-90°C:ssa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos kuivattiin alennetussa paineessa. Näin saatuun jäännökseen 129 76323 lisättiin ION NaOh ja eetteriä ja seota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Muodostuneet kiteet koottiin suodattamalla ja erotettiin piihappogeeli-kroma-tografialla ja kiteytettiin sitten uudelleen isopropa-5 noli/di-isopropyylieetteristä antamaan 6-/4- (4-fenyyli-1- piperatsinyyli)butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Saalis: 0,60 g (40 %). Värittömiä prismaisia kiteitä.

Sulamispiste: 151-152°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 222 10 kuvattu saatiin esimerkkien 223-238 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 223 6“f4-/4-( 3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyy-li}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (isopropyylialko-15 holi/di-isopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 138,5-139,5°C.

Esimerkki 224 6-^4-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

20 Värittömiä suomumaisia kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 234-235°C.

Esimerkki 225 6-/4-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli)butyyli/-3,4-di-hydroksikarbostyriili.

25 Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropyylialko- holi/di-isopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 150,5-151,5°C.

Esimerkki 226 6-^4-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyliybutyyli -30 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (isopropyylialkoho-li/di-isopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 128,5-129,5°C.

Esimerkki 227 35 6-^4-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyyli - 3,4-dihydrokarbostyriili.

130 76323 Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropyylialko-holi/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 149-150°C.

Esimerkki 228 5 6-/3-/4- (3-kloorifenyyli) -1-piperatsinyy li_7propyy- li -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropyylialkoho-li/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 141,5-142,5°C.

10 Esimerkki 229 6-/3-/4- (2-etoksifenyyli) -1-piperatsi.nyyli/propyy-li]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (dietyylieetteris- tä) .

15 Sulamispiste: 122-123°C.

Esimerkki 230 6-/4-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropyylialkoho- 20 li/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 131,5-132,5°C.

Esimerkki 231 6-f 3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/pro-pyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

25 Värittömiä neulamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 116-117°C.

Esimerkki 232 6-{4-/4- (4-metyylifenyyli) -1-piperatsinyylij^butyy-lij -3,4-dihydrokarbostyriili.

30 Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropyylialko- holi/dipisopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 160-161°C.

Esimerkki 233 6-{3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/propyy- 35 li}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (isopropyylialkoho- 131 76323 li/di-isopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 145-146°C.

Esimerkki 234 1- (3-fenyy lipropyy li) - 6-/"3-/4- (2-etoksif enyyli) -5 1-piperatsinyyli/-propyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-mono- oksalaatti .

Värittömiä levymäisiä kiteitä (asetoni/vedestä). Sulamispiste: 117-118°C.

Esimerkki 235 10 l-isopentyyli-6-/3-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperat sinyy li/propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti. Värittömiä levymäisiä kiteitä (asetoni/vedestä). Sulamispiste: 150-151°C.

Esimerkki 236 15 6-/4-/4-(2-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/- butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 167-169°C.

Esimerkki 237 20 6-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli) propyyli/-3,4-di- hydroksikarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropyylialkoho-li/di-isopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 136,5-137,5°C.

25 Esimerkki 238 6-(3-/4-(4-nitrofenyyli)-1-piperatsinyyli/propyylij- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Kellertäviä neulamaisia kiteitä (isopropyylialkoho- lista).

30 Sulamispiste: 189-192°C.

Esimerkki 239 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/karbo-styriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista).

35 Sulamispiste: 233-235°C.

132 76323 5- /3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriilimonohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 230-233°C.

5 Esimerkki 240 2,5 g 6-(4-klooributyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,8 g natriumjodidia sekoitettiin 80 ml:aan asetonia o ' ja sekoitettiin 50 C:ssa 2 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 80 ml dimetyyliformamidia ja asetoni poistettiin 10 tislaamalla ja reaktioseokseen lisättiin 2,0g 4-(4-tolyyli)-piperatsiinia ja 2,0 g trietyyliamiinia ja sekoitettiin 70-80°C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan jäännös. Jäännökseen lisättiin 50 ml vesipitoista 5-%:sta natriumvetykarbonaatti-liuosta ja se-15 koitettiin. Näin muodostettu sakka koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Uudelleenkiteyttäminen isopropanoli/di-isopropyylieetteristä antoi 3,1 g 6-{4-/4-(4-tolyyli)-l-piperatsinyyli/-butyyli3-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä prismaisina kiteinä, joiden sulamis-20 piste oli 160-161°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 240 kuvattu saatiin esimerkkien 241-257 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 241 6- /4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/-3,4-di-25 hydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropyylialko-holi/di-isopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 151-152°C.

Esimerkki 242 30 6-^4-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/bu- tyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (isopropyylialko-holi/d-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 138,5-139,5°C.

35 Esimerkki 243 6-{4-/4- (2,3-dimetyylifenyyli) -l-piperatsinyyli_7- 133 76323 butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 234-235°C.

Esimerkki 244 5 6-/4- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli) butyyli/-3,4-di- hydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropyylialko-holi/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 150,5-151,5°C.

10 Esimerkki 245 6-^4-/4- (2-kloorifenyyli) -1-piperatsinyyli/butyyli^ - 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropyylialko-holi/di-isopropyylieetteristä).

15 Sulamispiste: 128,5-129,5°C.

Esimerkki 246 6-(4-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyy-li)-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropyylialkoholi/ 20 di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 149-150°C.

Esimerkki 247 6-(3-/4- (3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/propyy-li} -3,4-dihydrokarbostyriili.

25 Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropyylialkoho- li/di-isopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 141,5-142,5°C.

Esimerkki 248 6-(3-/4-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/propyylij -30 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (dietyylieetteristä). Sulamispiste: 122-123°C.

Esimerkki 249 6-(4-/^i- (2-etoksifenyyli) - 1-piperatsinyy li/bu tyyli] -35 3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropyylialkoho- 134 76323 li/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 131,5-132,5°C.

Esimerkki 250 6- f 3-/”4- (3-metyy li f enyyli) -1-piperatsinyy li/pro-5 pyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 116-117°C.

Esimerkki 251 6-{3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli7pro-10 pyyli} “3 · 4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 145-146°C.

Esimerkki 252 15 1- (3-fenyylipropyyli) -6^3*/4- (2-etoksifenyyli) -1- piperatsinyyli_/-propyylij· -3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (asetoni/vedestä). Sulamispiste: 117-118°C.

20 Esimerkki 253 l-isopentyyli-6-/"3-/4- (2-etoksifenyyli) -1-piperat-sinyyli/propyyli j -3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti. Värittömiä levymäisiä kiteitä (asetoni/vedestä). Sulamispiste: 150-151°C.

25 Esimerkki 254 6-^ 4-/4- (2-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/bu-tyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 167-169°C.

30 Esimerkki 255 6-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-3,4-dihyarokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropyylialkoholi/ di-isopropyylieetteristä) .

35 Sulamispiste: 136,5-137,5°C.

135 76323

Esimerkki 256 6-^3-/4-(4-nitrofenyyli)-1-piperatsinyyliypro-pyylij-3,4-dihydrokarbostyriili .

Kellertäviä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

5 Sulamispiste: 189-192°C.

Esiraerkki 257 6-/4- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/karbo-styriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista).

10 Sulamispiste: 233-235°C.

5-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 230-233°C.

15 Esimerkki 258 1,0 g 6-^4-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-1-butenyylij-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,2 g palladium-mustaa suspendoitiin 100 ml:aan dioksaania ja seosta hyd-rattiin katalyyttisesti tavallisessa paineessa tavallisessa 20 lämpötilassa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos kuivattiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanoli/di-isopropyylieetteristä antamaan 6-^4-/4-(4 -metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyyljj - 3,4-dihydrokarbostyriili värittöminä prismaisina kiteinä.

25 Saalis: 0,7 g. Sulamispiste: 160-161°C.

Esimerkki 259 2,3 g 6-{4-/4-(3-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyliy-1-propenyyli]-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,2 g platina-mustaa suspendoitiin 100 ml:aan metanolia ja suspensiota 30 hydrattiin katalyyttisesti 2-4 ilmakehän vetykaasun paineessa normaalilämpötilassa. Katalyytin poistamisen jälkeen suodattamalla suodos kuivattiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanoli/di-isopropyylieet-teristä antamaan 6-^3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi-35 nyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili värittöminä prismaisina kiteinä. Saalis: 1,3 g.

136 7 6 3 2 3

Sulamispiste: 145-146°C.

Esimerkki 260 0,37 g 6-^4-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyy-liy-l-butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,1 g 5 10-%:sta palladium-hiiltä suspendoitiin 40 ml:aan vettä, sitten suspensioon lisättiin 0,2 ml väkevää kloorivety-happoa ja seosta hydrattiin katalyyttisesti 5 ilmakehän vetykaasun paineessa tavallisessa lämpötilassa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodokseen lisättiin 10N 10 NaOH ja eetteriä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Näin saostetut kiteet koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista antamaan 6-{4-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili värittöminä prismamaisina kiteinä.

15 Saalis: 0,26 g. Sulamispiste: 129-130°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 260 kuvattu saatiin esimerkkien 261-277 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 261 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/-3,4-20 dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä.

Sulamispiste: 151-152°C.

Esimerkki 262 25 6~ (4-/4-( 3-metyylifenyyli) -l-piperatsinyyli/butyyli]| - 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 138,5-139,5°C.

30 Esimerkki 263 6-{3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/ propyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 234-235°C.

35 Esimerkki 264 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/-3,4-di- 137 7 632 3 hydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 150,5-151,5°C.

5 Esimerkki 265 6-/4-/4- (3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyy lij -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

10 Sulamispiste: 149-150°C.

Esimerkki 266 6-f3-/"4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/propyy-li]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanoli/di-15 isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 141,5-142,5°C.

Esimerkki 267 5- {3-/4- (2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7pro-pyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

20 Värittömiä prismamaisia kiteitä (dietyylieetteristä).

Sulamispiste: 122-123°C.

Esimerkki 268 6- /4-/4-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/butyy-lij-3,4-hydrokarbostyriili.

25 Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di- isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 131,5-132,5°C.

Esimerkki 269 6-{3-/4- (3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/pro-30 PYY 1^-1 “3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä neulamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 116-117°C.

Esimerkki 270 6-(4-/4- (4-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyy-35 -3,4-dihydrokarbostyriili.

138 76323 Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 160-161°C.

Esimerkki 271 5 6-(3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/pro- pyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 145-146°C.

10 Esimerkki 272 1-(3-fenyylipropyyli)-6-(3-/4-(2-etoksifenyyli) -1-piperatsinyyliy-propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (asetoni/vedestä).

15 Sulamispiste: 117-118°C.

Esimerkki 273 l-isopentyyli-6-f 3-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperat-sinyyli/propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (asetoni/vedestä).

20 Sulamispiste: 150-151°C.

Esimerkki 274 6-(4-/4-(2-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyyli] -3 , 4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

25 Sulamispiste: 167-169°C.

Esimerkki 275 6-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-3,4-di-hydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanoli/di-iso- 30 propyylieetteristä) .

Sulamispiste: 136,5-137,5°C.

Esimerkki 276 6-(3-/4- (4-nitrofenyyli)-1-piperatsinyyli/propyyli - 3,4-dihydrokarbostyriili.

35 Keltaisia neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

Sulamispiste: 189-192°C.

139 76323

Esimerkki 277 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyy li/karbos ty-riili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista).

5 Sulamispiste: 233-235°C.

5- /3- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli) propyyli_7-3,4-dihydrokarbostyriilimonohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 230-233°C.

1 o Esimerkki 2 7J3 2,0 g 6-fl-okso-3-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperat-sinyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydroklori-dia ja 0,4 g palladium-mustaa suspendoitiin 100 ml:aan vettä ja suspensiota hydrattiin katalyyttisesti 3 ilmakehän 15 vetykaasun paineessa 80°C:ssa. Sitten reaktioseokseen lisättiin 5 ml väkevää kloorivetyhappoa ja hydrattiin katalyyttisesti edelleen. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja näin saatu suodos neutraloitiin lisäämällä 10N NaOH-vesiliuosta ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi 20 poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiaa käyttäen. Kiteytettiin uudelleen eetteristä antamaan 6-f3-/4-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsi-nyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili värittöminä pris-maisina kiteinä.

25 Saalis: 0,8 g. Sulamispiste: 122-123°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 278 kuvattu saatiin esimerkkien 279-294 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 279 6- /4- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/-3,4-di-30 hydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 151-152°C.

Esimerkki 280 35 6-^4-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyy- liJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

76323 14 0 Värittömiä suomumaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 138,5-139,5°C.

Esimerkki 281 5 6-^4-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/- butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 234-235°C.

Esimerkki 282 10 6-/"1-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli)butyyli/-3,4-di- hydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 150,5-151,5°C.

15 Esimerkki 283 6-^4-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyyli - 3.4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

20 Sulamispiste: 128,5-129,5°C.

Esimerkki 284 6-{4-/4-(4-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyylij - 3.4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanoli/di-iso-25 propyylieetteristä).

Sulamispiste: 149-150°C.

Esimerkki 285 6-^3-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/propyylij- 3.4- dihydrokarbostyriili.

30 Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanoli/di-iso- propyylieetteristä).

Sulamispiste: 141,4-142,5°C.

Esimerkki 286 6- {4-/4- (2-etoksifenyyli) -1-piperatsinyyli/butyylij -35 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di- 141 7632 3 isopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 131,5-13 2,5°C.

Esimerkki 287 6-(3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/pro-5 Pyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 116-117°C.

Esimerkki 288 6-f4-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyylij -10 3,4-diiiydrokarbostyriili .

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 160-161°C.

Esimerkki 289 15 6-f3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/propyy- 1i}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 145-146°C.

20 Esimerkki 290 1- (3-fenyylipropyyli)-6-(3-/4-(2-etoksifenyyli) -1-piperatsinyyli/-propyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (asetoni/vedestä).

25 Sulamispiste: 117-118°C.

Esimerkki 291 l-isopentyyli-6'|3-/4- (2-etoksifenyyli) -1-piperatsi-nyyli7propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-mpno-oksaalatti. Värittömiä neulamaisia kiteitä.

30 Sulamispiste: 150-151°C.

Esimerkki 292 6-{4-/4- (2-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyy-li]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

35 Sulamispiste: 167-169°C.

142 76323

Esimerkki 293 6-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanoli/di-5 isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 136,5-137,5°C.

Esimerkki 294 6-(3-/4-(4-nitrofenyyli)-1-piperatsinyyli/propyylij- 3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Kellertäviä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

Sulamispiste: 189-192°C.

4-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

15 Sulamispiste: 230-233°C.

Esimerkki 295 2,83 g 6- (4-morfoliinibutyyli)-3,4-dihydrokarbosty-riiliä ja 10 ml aniliinia pantiin suljettuun putkeen ja kuumennettiin 170-200°C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos haihdu- 20 tettiin alennetussa paineessa poistamalla aniliini ja näin saatu jäännös erotettiin ja puhdistettiin piihappo-geeli-kromatografisesti. Kiteytettiin uudelleen isopro-panoli/di-isopropyylieetteristä antamaan 0,36 g 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä 25 värittöminä prismamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 151-152°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 295 kuvattu saatiin esimerkkien 296-342 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 296 30 6-^3-/4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyliy-l- propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 174-175°C.

Esimerkki 297 3 5 6- (4-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l- 143 76323 butenyy liJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 175-176°C.

Esimerkki 298 5 6-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-propenyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 186-187°C.

Esimerkki 299 10 6-/4- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-l-butenyyli/-3,4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 187-188°C.

15 Esimerkki 300 6-{3-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-pro-penyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

20 Sulamispiste: 151,5-152,5°C.

Esimerkki 301 6-(3-/4- (3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli7-l-propenyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- 25 mistä).

Sulamispiste: 163-164°C.

Esimerkki 302 6-f3-/4-(4-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-pro-penyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

30 Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 224,5-225,5°C.

Esimerkki 303 6-(3-/4- (2-fluorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-pro-35 penyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/kloro- 144 7 6 3 2 3 formista).

Sulamispiste: 188,5-190°C.

Esimerkki 304 6-(3-/4-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-5 propenyyli ^-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli/kloro-formista).

Sulamispiste: 203-204°C.

Esimerkki 305 10 6-(4-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-bu- tenyylij -3,4-dihyrokarbostyriili .

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 205-206°C.

15 Esimerkki 306 6-(3-/4- (3-metyylifenyyli) -l-piperatsinyyli_/-l-propenyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 167-168°C.

20 Esimerkki 307 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/karbosty-riili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 233-235°C.

25 Esimerkki 308 6-(4-/4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-butenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 171,5-172,5°C.

30 Esimerkki 309 6-(4-/4-(4-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-butenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

35 Sulamispiste: 202-203°C.

145 7 6 3 2 3

Esimerkki 310 6-^3-/4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-propenyyli] -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/asetoni/klo-5 roformista).

Sulamispiste: 174-175°C.

Esimerkki 311 6-/4-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-butenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/asetoni/klo- roformista).

Sulamispiste: 175-176°C.

Esimerkki 312 6-{4-/4-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-1-piperatsinyy- 15 li/-l-butenyyli$-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/asetoni/ kloroformista).

Sulamispiste: 179-180°C.

Esimerkki 313 20 6-{3-/4- (4-etoksikarbonyylifenyyli)-1-piperatsinyy- li/-l-propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 190-192°C.

25 Esimerkki 314 6- /4-/4-(4-metyylitiofenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/kloroformista).

Sulamispiste: 175,5-177°C.

30 Esimerkki 315 6- {4-/4-(4-asetyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/kloroformista) .

35 Sulamispiste: 213-215°C.

146 76323

Esimerkki 316 6-^3-/4-(4-syaanifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-propenyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- 5 mistä) .

Sulamispiste: 196-198°C.

Esimerkki 317 6-f 3-/4-(2-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 192-194°C.

Esimerkki 318 l-metyyli-6-/3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsi- 15 nyyli/-l-propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa- laatti.

Vaaleankellertäviä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 178-179°C.

Esimerkki 319 20 l-bentsyyli-6-f 3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperat sinyy li/propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa-laatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 176-179°C.

25 Esimerkki 320 l-allyyli-6-{3-/*1-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyy-li/-l-propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 167-168°C.

30 Esimerkki 321 1-(2-propynyyli)-6-(3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/propenyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista).

35 Sulamispiste: 158-160°C.

147 7 5323

Esimerkki 322 6-{3-/4-(3-karboksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-propenyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

5 Sulamispiste: 264-266°C.

Esimerkki 323 6-{4-/4-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/-l-butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro-kloridi.

10 Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 226-228°C.

Esimerkki 324 6-/3-metyyli-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-pro-penyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

15 Värittömiä prismaisia kiteitä (etanoli/kloroformista).

Sulamispiste: 172-173°C.

Esimerkki 325 6-(4-/4-( 3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyylij- 3.4- dihydrokarbostyriili.

20 Värittömiä suomumaisia kiteitä (isopropanoli/di- isopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 138,5-139,5°C.

Esimerkki 326 6- { 4-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-25 butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 234-235°C.

Esimerkki 327 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-butyyli/-3,4-di-30 hydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 150,5-151,5°C.

Esimerkki 328 35 6-{4-/4- (2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyylij- 3.4- dihydrokarbostyriili.

148 7632 3 Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 128,5-129,5°C.

Esimerkki 329 5 6-[4-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyylij - 3.4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanoli/di-iso-propyylieetteristä).

Sulamispiste: 149-150°C.

10 Esimerkki 330 6-[3-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/pro-pyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

15 Sulamispiste: 141,5-142,5°C.

Esimerkki 331 6- (3-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/pro-pyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (dietyylieetteristä). 20 Sulamispiste: 122-123°C.

Esimerkki 332 6-^4-/4- (2-etoksifenyyli) -1-piperatsinyyli/butyylij - 3.4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-25 isopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 131,5-132,5°C.

Esimerkki 333 6-^3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-pro-pyylif-3,4-dihydrokarbostyriili.

30 Värittömiä neulamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 116-117°C.

Esimerkki 334 6-/4-/4-(4 -metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/bu-tyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

35 Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di- isopropyylieetteristä) .

149 76323

Sulamispiste: 160-161°C.

Esimerkki 335 6-{3-/”4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7pro-pyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

5 Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di- isopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 145-146°C.

Esimerkki 336 1- (3-fenyylipropyyli)~6-(3-/4-(2-etoksifenyyli) -Ι-ΙΟ piperatsinyyli/-propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (asetoni/vedestä). Sulamispiste: 117-118°C.

Esimerkki 337 15 l-isopentyyli-6-f3-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperat- sinyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti. Värittömiä levymäisiä kiteitä (asetoni/vedestä). Sulamispiste: 150-151°C.

Esimerkki 338 20 6-{4-/4- (2-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/bu- tyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 167-169°C.

Esimerkki 339 25 6-/3- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyliy-3,4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 136,5-137,5°C.

30 Esimerkki 340 6- {3-/4-(4 -nitrofenyyli)-l-piperatsinyyli/propyyli^- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Kellertäviä neulamaisia kiteitä (isopropanolista). Sulamispiste: 189-192°C.

150 76323

Esimerkki 341 6-(4-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyliy-l-butenyyli} -karbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista).

5 Sulamispiste: 225-228°C.

Esimerkki 342 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-butenyyli/-karbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista).

10 Sulamispiste: 233-235°C.

5-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-propenyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 177-180°C.

15 5-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-3,4- dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 230-233°C.

Esimerkki 343 - ' ' - * 20 2,87 g 6-(3-piperatsinyylipropyyli)-3,4-dihydro- karbostyriiliä, 2,0 gp-nitroaniliinia, 0,8 g kaliumkarbonaattia ja 0,2 g kuparijauhetta sekoitettiin 80 ml:ssa 3-metoksibutanolia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 3 g aktiivihiiltä 25 ja suodatettiin Celite'llä ja emäliuos haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan jäännös. Jäännös puhdistettiin piihappogeeli-kromatografiällä ja kiteytettiin uudelleen isopropanolita antamaan 0,55 g 6-/’3-/4-(4-nitrofenyyli)-l-piperatsinyyli/propyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä keller-30 tävinä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 189-192°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 343 kuvattu saatiin esimerkkien 344-389 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 344 35 6-/4- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli) butyyli_/-3,4-di hydrokarbostyriili .

151 76323 Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 151-152°C.

Esimerkki 345 5 6-f4-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyy- li}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 138,5-139,5°C.

10 Esimerkki 346 6-f4-/4- (2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 234-235°C.

15 Esimerkki 347 6-/4- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

20 Sulamispiste: 150,5-151,5°C.

Esimerkki 348 6-(4-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyyli/-3,4pdihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-25 isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 123,5-129,5°C.

Esimerkki 349 6-(4-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyyliJ- 3,4-dihydrokarbostyriili.

30 Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanoli/di- isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 149-150°C.

Esimerkki 350 6-(3— /4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/pro-35 pyyli}“3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

152 7 6 3 2 3

Sulamispiste: 141,5-142,5°C.

6-{3-/4-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/^pro-pyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (dietyylieetteristä).

5 Sulamispiste: 122-123°C.

Esimerkki 352 6-[4-/4- (2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/butyy-li)-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di- 10 isopropyylieetteristä) .

Sulamispiste: 131,5-132,5°C.

Esimerkki 353 6-f3-/f4- (3-metyylifenyyli) -1-piperatsinyyli/propyy-lij-3,4-dihydrokarbostyriili.

15 Värittömiä neulamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 116-117°C.

Esimerkki 354 6-^4-/4- (4-metyylifenyyli) -1-piperatsinyyli/butyylij-- 3,4-dihydrokarbostyriili.

20 Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di- isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 160-151°C.

Esimerkki 355 6-{3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/pro- 25 pyyli]"3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 145-146°C.

Esimerkki 356 30 1“(3-fenyylipropyyli)-6-{3-/4-(2-etoksifenyyli)-1- piperatsinyyliy-propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (asetoni/vedestä).

Sulamispiste: 117-118°C.

153 76323

Esimerkki 357 l-isopentyyli-6-/3-/4-(2-etoksifenyyli)-1-pipe-ratsinyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa-laatti.

5 Värittömiä levymäisiä kiteitä (asetoni/vedestä).

Sulamispiste: 150-151°C.

Esimerkki 358 6-{4-/4-(2-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli/bu-tyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 167-169°C.

Esimerkki 359 6-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-3,4-di-hydrokarbostyriili.

15 Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanoli/di-iso- propyylieetteristä).

Sulamispiste: 136, 5-137,5°C.

Esimerkki 360 6-^4-/4-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-butenyyli -20 karbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 225-228°C.

Esimerkki 361 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-butenyyli/kar-25 bostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 233-235°C.

Esimerkki 362 6-{3-/4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-pro-30 penyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 174-175°C.

Esimerkki 363 6-^4-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-35 butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä.

154 76323

Sulamispiste: 175-176°C.

Esimerkki 364 6-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-propenyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili- 5 Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 186-187°C.

Esimerkki 365 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-l-butenyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 187-188°C.

Esimerkki 366 6-(3-/4- (2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-pro-15 penyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 151,5-152,5°C.

Esimerkki 367 20 6-{3-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-pro- penyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 163-164°C.

25 Esimerkki 368 6-^3-/4-(4-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-1-pro-penyyli|-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

30 Sulamispiste: 224,5-225,5°C.

Esimerkki 369 6-(3-/4-(2-fluorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-prope-nyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/kloroformis- 35 ta) .

Sulamispiste: 188,5-190°C.

155 76323

Esimerkki 370 6-(3-/4-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanoli/kloro-5 formista).

Sulamispiste: 203-204°C.

Esimerkki 371 6-f 4-/"4-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-bu-tenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Esimerkki 372 6-^3-/4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

15 Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 167-168°C.

Esimerkki 373 6-(4-/4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-butenyyli -3,4-dihydrokarbostyriili.

20 Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 171,5-172,5°C.

Esimerkki 374 6-{4-/4-(4-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-butenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

25 Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 202-203°C.

Esimerkki 375 6-(3-/4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-pro-30 penyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/asetoni/klo-roformista).

Sulamispiste: 174-175°C.

Esimerkki 376 35 6-(4-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l- 156 76323 butenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/aseto-ni/kloroformista).

Sulamispiste: 175-176°C.

5 Esimerkki 377 6-{4-f1-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-1-piperatsinyy-li/-l-butenyy 1ί}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/asetoni/klo-roformista).

10 Sulamispiste: 179-180°C.

Esimerkki 378 6-(3-/4-(4-etoksikarbonyylifenyyli)-1-piperatsinyy-li/-l-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- 15 mistä).

Sulamispiste: 190-192°C.

Esimerkki 379 6-(4-/4-( 4-metyylitiofenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-butenyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

20 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/klorofor mista) .

Sulamispiste: 175,5-177°C.

Esimerkki 380 6-(4-/4-(4-asetyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-25 butenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 213-215°C.

Esimerkki 381 30 6-(3-/4-(4-syaanifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-pro- penyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 196-198°C.

157 76323

Esimerkki 382 6- {3-/4-(2-hydroksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-propenyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- 5 mistä).

Sulamispiste: 192-194°C.

Esimerkki 383 l-metyyli-5-f 3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/-l-propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa-10 laatti.

Kellertäviä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 178-179°C.

Esimerkki 384 l-bentsyyli-6-(3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperat-15 sinyyli/-l-propenyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili-mono- oksalaatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 176-179°C.

Esimerkki 385 20 l-allyyli-6-f3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsi- nyyli/-l-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa-laatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 167-168°C.

25 Esimerkki 386 1-(2-propynyyli)-6-{3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-l-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista).

30 Sulamispiste: 158-160°C.

Esimerkki 387 6-(3-/4-(3-karboksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-l-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

35 Sulamispiste: 264-266°C.

158 7 6 3 2 3

Esimerkki 388 6-/4-/4-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/-l-butenyy liJ’-S, 4-dihydrokarbostyriili-monohydro-kloridi.

5 Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista) .

Sulamispiste: 226-228°C.

Esimerkki 389 6-/3-metyyli-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-pro-penyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 172-173°C.

Esimerkki 390 1,8 g 6-{3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-15 2-propenyylij-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,25 g natrium- hydridiä (50-%:sta mineraaliöljyssä) sekoitettiin 60 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sitten reaktioseokseen lisättiin 0,7 g bentsyylikloridia ja sekoitettiin huoneen 20 lämpötilassa 8 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan vesipitoista kyllästettyä natriumkloridi-liuosta ja uutettiin kloroformilla, kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatogra-25 fiaa käyttäen ja näin saatu öljymäinen aine liuotettiin 20 ml:aan asetonia ja asetettiin sitten sekoittaen liuoksen pH välille 3-4 lisäämällä 5-%:sta oksaalihappo/asetoni-liuosta sakan saamiseksi. Sakka koottiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja kiteytettiin sitten uudelleen etano-30 lista antamaan 2,2 g l-bentsyyli-6-f3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-2-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaattia värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 176-178°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 390 35 kuvattu saatiin esimerkkien 391-393 yhdisteet seuraavasti: 159 7 6 3 2 3

Esimerkki 391 l-metyyli-6-f3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyliy-2-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa-laatti .

5 Vaaleanpunaisia neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 173-179°C.

Esimerkki 392 l-allyyli-6-(3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/-2-propenyyli -3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksa-10 laatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 167-168°C.

Esimerkki 393 1-(2-propynyyli)-6-^3-/4-(3-metyylifenyyli)-1-pi-15 peratsinyyli/-2-propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono- oksalaatti.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 158-160°C.

Esimerkki 394 20 0,94 g 6-(3-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/- propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,12 g natriumhyd-ridiä (50-%:sta mineraaliöljyssä) suspendoitiin 40 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 0,27 g iso-25 amyylibromidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos kaadettiin vesipitoiseen kyllästettyyn natriumkloridi-liuokseen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-uute kuivattiin alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös erotettiin ja puhdistettiin piihappogeeli-kromatog-30 rafiaa käyttäen. Puhdistettu tuote muutettiin oksalaatiksi ja kiteytettiin uudelleen asetoni/vedestä antamaan 1-iso-pentyyli-6-f 3-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/pro-pyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti värittöminä levymäisinä kiteinä. Saalis: 0,51 g.

35 Sulamispiste: 150-151°C.

160 76323

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 394 kuvattu saatiin esimerkin 395 yhdiste seuraavasti:

Esimerkki 395 1-(3-fenyylipropyyli)-6-{3-/4-(2-etoksifenyyli)-5 1-piperatsinyyli/-propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (asetoni/vedestä).

Sulamispiste: 117-118°C.

Esimerkki 396 10 2,45 g 6-(4-kloori-l-butenyyli)-3,4-dihydrokarbo- styriiliä ja 1,6 g natriumjodidia dispergoitiin 60 ml:aan asetonia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 80 ml dimetyyliformamidia ja asetoni poistettiin alennetussa paineessa. Tähän reaktio- 15 seokseen lisättiin 2,2 g 4-(2-etoksifenyyli)piperatsiinia ja 2 ml trietyyliamiinia ja sekoitettiin 70-80°C:ssa 6 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 80 ml vesipitoista 5-%:sta natriumvetykarbonaatti-liuosta ja sekoitettiin.

20 Sitten orgaaninen kerros uutettiin kloroformilla ja kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 3,1 g 6-{4-/4-(2-etoksifenyyli) -l-piperatsinyyli/-l-butenyyli} karbostyriiliä 25 värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 225-2 28°C.

Samanalaisella menetelmällä kuin esimerkissä 396 kuvattu saatiin esimerkin 397 yhdiste seuraavasti:

Esimerkki 397 30 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-burenyyli/- karbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 233-235°C.

Esimerkki 398 35 1/5 g 6-/4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-1-butenyyli/- 161 76323 karbostyriiliä ja 0,3 g 10-%:sta palladium-hiiltä dis-pergoitiin 120 ml:aan etanolia ja pelkistettiin katalyyttisestä 6 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja emäliuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös 5 kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 0,8 g 6-/4- (4 — fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyliykarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 159-162°C.

Esimerkki 399 2,0 g 6-(4-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyy-10 li/-l-butenyyli -3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,5 g DDQ sekoitettiin 20 ml:aan bentseeniä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vesi-15 pitoisella 5-%:sella NaHCO^-liuoksella kolmesti, pestiin sitten vedellä kahdesti ja kuivattiin. Kloroformi poistettiin tislaamalla ja saatu jäännös puhdistettiin piihappo-geeli-pylväs-kromatografiällä ja kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 0,12 g 6-{4-/4-(2-etoksifenyyli)-1-20 piperatsinyyli/-l-butenyyli}-karbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 225-228°C.

Esimerkki 400 2,4 g 6-(l-okso-3-klooripropyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,6 g natriumjodidia sekoitettiin 60 ml:aan 25 isopropanolia ja sekoitettiin 40-50°C:ssa 2 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 2,2 g 4-bentsyylipiperidiiniä ja 3,0 g DBU ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vesipitoista 5-%:sta natriumvetykarbonaatti-liuosta ja sekoitettiin huoneen 30 lämpötilassa 1 tunti. Muodostunut liukenematon aine koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, kiteytettiin sitten uudelleen etanolista antamaan 1,8 g 6-/1-okso-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaaleankeltaisina levymäisinä kiteinä.

35 Sulamispiste: 170-171°C.

162 76323

Esimerkki 401 2,4 g 6-(l-okso-3-klooripropyyli)-3,4-dihydro-karbostyriiliä ja 3,6 g 4-fenyyli-4-hydroksipiperidiiniä sekoitettiin 80 ml:aan ksyleeniä ja kuumennettiin palau-5 tusjäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia. Kloroformi-kerros pestiin vesipitoisella 5-%Lsella natriumvetykarbonaatti-liuoksella kahdesti ja vedellä kahdesti, kuivattiin sitten vedettö-10 mällä natriumsulfaatilla ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatuun jäännökseen lisättiin eetteri/heksaa-nia ja liukenematon aine koottiin suodattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen etanoli/kloroformista antamaan 1,7 g 6-/i-okso-4-(4-fenyyli-4-hydroksi-l-piperidyyli)-15 butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä suomumai-sina kiteinä. Sulamispiste: 196-197°C.

Esimerkki 402 2,6 g 6-(l-okso-4-klooributyyli)-3,4-dihyrokar-bostyriiliä, 1,2 g pyridiiniä ja 2,7 g 4-fenyyli-4-asetyy-20 li-piperidiiniä sekoitettiin 30 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 70-80°C:ssa 7 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vesipitoista 5-%:sta natriumvetykarbonaat-ti-liuosta ja orgaaninen kerros uutettiin kloroformilla, kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi 25 poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 6-/l-okso-4-(4-fenyyli-4-asetyyli-l-piperidyyli)butyyli/-3,4-dihyrokarbostyriili vaaleankeltaisina levymäisinä kiteinä. Saalis: 2,1 g.

Esimerkki 403 30 5,0 g 6-(l-okso-4-klooripropyyli)-3,4-dihydrokarbo- styriiliä ja 7,5 g natriumjodidia dispergoitiin 120 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 50-60°C:ssa 2 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 8,1 g 4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiiniä ja 5 ml 35 trietyyliamiinia ja sekoitettiin 50-60°C:ssa 6 tuntia.

Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa 7632 3 163 antamaan jäännös. Sitten jäännökseen lisättiin 80 ml vesipitoista 5-%:sta natriumvetykarbonaatti-liuosta ja uutettiin kloroformilla ja kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja sitten kloroformi poistettiin tis-5 laamalla. Kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 6,0 g 6-/l-okso-3-(4-fenyyli-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyri-dyyli)propyyli/-3,4-dihyrokarbostyriiliä vaaleankeltaisina levymäisinä kiteinä.

Sulamispiste: 167-168°C.

10 Esimerkki 404 5,0 g 6-(l-okso-4-klooributyyli)-3,4-dihydrokar-bostyriiliä ja 3,5 g natriumjodidia sekoitettiin 100 inl:aan asetonia ja seosta sekoitettiin 40-50°C:ssa 5 tuntia.

Tähän reaktioseokseen lisättiin 80 ml dimetyyliformamidia 15 ja asetoni poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Sitten reaktioseokseen lisättiin 5,0 g 4-fenyylipiperidii-niä ja 5 g trietyyliamiinia ja seosta sekoitettiin 70-80°C:ssa 6 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 50 ml vesipitoista 20 5-%:sta natriumvetykarbonaatti-liuosta raakakiteiden saami seksi. Raakakiteet koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, dispergoitiin sitten 80 ml:aan kloroformia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,0 tuntia. Liukenematon aines kloroformi-liuoksessa poistettiin ja kloro-25 formi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 5,6 g 6-/l-okso-4-(4-fenyyli-l-piperidyyli)butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaaleankeltaisina levymäisinä kiteinä. Sulamispiste: 167-168°C.

30 Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 404 kuvattu, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta, saatiin esimerkkien 405-427 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 405 6-/1-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli/-35 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

164 76323

Esimerkki 412 6-(l-okso-4-/4-(2-bentsimidatsolinon-l-yyli)-1-piperidyyli/butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanolista).

5 Sulamispiste: 247-248°C.

Esimerkki 413 6-ll-okso-3-/4-(2-bentsimidatsolinon-l-yyli)-1-piperidyyli/propyylij -3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro-kloridi.

10 Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanoli/klorofor- mista).

Sulamispiste: 242-243°C. (Hajosi).

Esimerkki 414 6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyri-15 dyyli)butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 170-171°C.

Esimerkki 415 6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyri-20 dyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 167-168°C.

Esimerkki 416 6- {l-okso-4-/*4- (4-kloorifenyyli) -1,2,5,6-tetrahydro-25 1-pyridyyli/butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro- kloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 188-189°C.

Esimerkki 417 30 l-isopentyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli) - propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä kiillemäisiä kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 205-206°C. (Hajosi).

Esimerkki 418 35 l-allyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli) - propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

165 76323

Sulamispiste: 183-184°C.

Esimerkki 406 6-/l-okso-4-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)butyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili.

5 Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 120-121°C.

Esimerkki 407 6-/l-okso-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propyyli/- 3.4- dihyrokarbostyriili.

10 Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 170-171°C.

Esimerkki 408 6-/l-okso-4-(4-fenyyli-4-hydroksi-l-piperidyyli)-butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

15 Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/klorofor- mista) .

Sulamispiste: 196-197°C.

Esimerkki 409 6-/l-okso-3-(4 — fenyyli-4-hydroksi-l-piperidyyli)-20 propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/etyyliase-taatista).

Sulamispiste: 205-206°C.

Esimerkki 410 25 6-f1-okso-3-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-l-pipe- ridyyli/butyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia suomumaisia kiteitä (etanoli/kloro-formista).

Sulamispiste: 210-211°C.

30 Esimerkki 411 6-/l-okso-4-(4-fenyyli-4-asetyyli-l-piperidyyli)-butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 166-167°C.

166 76323 Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 198-199°C. (Hajosi).

Esimerkki 419 1-(2-propynyyli)~6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperi-5 dyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 203-204°C. (Hajosi).

Esimerkki 420 1-(3-fenyylipropyyli)-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-10 piperidyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro-kloridi.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (isopropanolista). Sulamispiste: 164-165°C.

Esimerkki 421 15 l-metyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)- propyyli_/-3,4-dihydrokarbos tyriili-monohydrokloridi .

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanoli/vedestä) .

Sulamispiste: 213-214°C. (Hajosi).

20 Esimerkki 422 6- {l-okso-3-/4-(4-kloorifenyyli)-1,2,5,6-tetrahyd-ro-l-pyridyyli/-propyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili 1/4-hydraatti.

Vaaleankeltaisia suomumaisia kiteitä (etanolista).

25 Sulamispiste: 170-171°C.

Esimerkki 423 6-{l-okso-4-/4-(4-kloorifenyyli-4-hydroksi-l-pipe-ridyyli/butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia suomumaisia kiteitä (etanoli/klo-30 roformista).

Sulamispiste: 210-211°C.

Esimerkki 424 6-{l-okso-3-/4-(3,5-dimetyylifenyyli)-1-piperi-dyyli/butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

35 Vaaleankeltaisia jauhemaisia kiteitä (etanolista).

1,7 ^6323

Sulamispiste: 171-172°C.

6-{l-okso-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1,2,5,6-tetra-hydro-l-pyridyyli/-propyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia kiillemäisiä kiteitä ( metanoli/ve- 5 destä).

Sulamispiste: 189-190°C.

6-{l-okso-3-/4-(4 — fluorifenyyli)-1,2,5,6-tetrahyd-ro-l-pyridyyli/propyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanoli/ve- 10 destä).

Sulamispiste: 181-182°C.

6-{l-okso-3-/4-(3-metyylifenyyli)-1,2,5,6-tetrahyd-ro-l-pyridyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaalenakeltaisia levymäisiä kiteitä (etanoli/ve- 15 destä).

Sulamispiste: 152-153°C.

6-{l-okso-3-/4-(3,5-dimetoksifenyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli/propyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili.

kiteitä ( :sta) 20 Sulamispiste: °C.

6- {l-okso-3-/4-(3-metoksifenyyli)-1,2,5,6-tetra-hydro-l-pyridyyli/propyyli] -3,4-dihydrokarbostyriili .

Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli/ve- destä).

25 Sulamispiste: 155-156°C.

7- /l-oksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 171-173°C.

30 7-£l-okso-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperidyyli/- propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi. Valkoisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 212-216°C. (Hajosi).

7-^l-okso-3-/4-(4-fluorifenyyli)-1-piperidyyli/-35 propyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

kiteitä ( :sta)

Sulamispiste: °C.

168 76323 7-fl-okso-3-/4-(2,4-dimetyylifenyyli)-1-piperi-dyyli/propyylij -3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Valkoisia kiteitä (metanoli/vedestä).

Sulamispiste: 226-229°C.

5 Esimerkki 425 6-/l-okso-2-(4-fenyyli-k-piperidyyli)butyyli/kar-bostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 189-190°C.

10 Esimerkki 426 6- /l-okso-2-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)butyyli/-karbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 178-179°C.

15 Esimerkki 427 7- /l-okso-2-(4-fenyyli-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyri-dyyli)butyyli/karbostyriili-monohydrokloridi.

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanoli/vedestä) .

20 Sulamispiste: 190-191°C.

Esimerkki 428 1,8 g 6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyy-li/-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,24 g natriumhydridiä (50-%:sta mineraaliöljyssä) sekoitettiin 50 ml:aan dime-25 tyyliformamidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilas sa 3 tuntia. Tähän lisättiin 0,8 g metyylijodidia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan kyllästettyä vesipitoista natrium-kloridi-liuosta ja orgaaninen kerros uutettiin kloroformil-30 la* Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös eristettiin ja puhdistettiin valmistavalla ohutlevykromatog-rafialla ja haluttu tuote muutettiin hydrokloridiksi ja kiteytettiin sitten uudelleen etanoli/vedestä antamaan 35 1,5 g l-metyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)pro- pyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridia vaalean- 169 76323 keltaisina levymäisinä kiteinä. Sulamispiste: 213-214°C. (Hajosi).

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 428 kuvattu, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta, saatiin 5 esimerkkien 429-432 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 429 l-isopentyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyy-li)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä kiillemäisiä kiteitä (etanoli/vedestä).

10 Sulamispiste: 205-206°C. (Hajosi).

Esimerkki 430 l-allyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanoli/vedestä).

15 Sulamispiste: 198-199°C (Hajosi).

Esimerkki 431 1- (2-propynyyli)-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperi-dyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanoli/vedestä).

20 Sulamispiste: 203-204°C. (Hajosi).

Esimerkki 432 1-(3-fenyylipropyyli)-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli) propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro-kloridi.

25 Värittömiä jauhemaisia kiteitä (isopropanolista).

Sulamispiste: 164-165°C.

Esimerkki 433 2,6 g 6-(l-hydroksi-3-klooripropyyli)-3,4-dihydro-karbostyriiliä ja 1,8 g natriumjodidia sekoitettiin 30 60 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia. Seokseen lisättiin sitten 2,0 g trietyyliamiinia ja 2,5 g 4-fenyylipiperidiiniä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan vesipitoista l-%:sta natriumvety-35 karbonaatti-liuosta ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä ja kuivattiin, kloroformi poistettiin 170 7632 3 tislaamalla. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 2,5 g 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli) propyyli/-3,4-dihydrokarbostyrii.liä värittöminä levymäisinä kiteinä. Sulamispiste: 155,5 -156,5°C.

5 Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 433 kuvattu, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta, saatiin esimerkkien 434-437 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 434 6-/l-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propyy-10 li_7-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 168-169°C.

Esimerkki 435 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-4-hydroksi-l-piperidyy-15 li) propyyliJ7-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 102-103°C.

Esimerkki 436 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydro-l-20 pyridyyli) propyyli_7-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 144-145°C.

Esimerkki 437 6-{l-hydroksi-3-/4-(4-kloorifenyyli)-1,2,5,6-tet-25 rahydro-l-pyridyyli/-propyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista) . Sulamispiste: 169-170°C.

6-{l-hydroksi-3-/4-(4-kloorifenyyli)-1,2,5,6-tetra-hydro-l-pyridyyli/propyyli,/ -3,4-dihydrokarbostyriili .

30 Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista) .

Sulamispiste: 169-170°C.

6-^l-hydroksi-3-/4-(3-metyylifenyyli)-1,2,5,6-tet-rahydro-l-pyridyyli/propyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili. Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

35 Sulamispiste: 142-143°C.

171 76323 6- l-hydroksi-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli/propyyli -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä kiillemäisiä kiteitä (etanolista) .

Sulamispiste: 159-160°C.

5 7-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 146-149°C.

Esimerkki 438 10 1,9 g 6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyy- li/-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,5 g palladium-mustaa dispergcitiin 80 ml:aan vettä ja dispersiota sekoitettiin 2 ilmakehän vetykaasun paineessa huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin palladium-mustan pois-15 tamiseksi ja emäliuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä pieni määrä etanolia, ja sitten näin saadut raakakiteet koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 1,4 g 6-/l-hydroksi-3- (4-fenyyli-l-piperidyyli) propyylij7-20 3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä levymäisinä kiteinä.

Sulamispiste: 155,5-156°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 438 kuvattu, mutta käyttäen sopivaa lähtöainetta, saatiin esimerkkien 439-441 yhdisteet seuraavasti: 25 Esimerkki 439 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-4-hydroksi-l-piperidyy-li)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 102-103°C.

30 Esimerkki 440 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli) propyyliJ7-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 144-145°C.

172 76323

Esimerkki 441 6-{l-hydroks1-3-/4-(4-kloorifenyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

5 Sulamispiste: 169-170°C.

Esimerkki 442 2,2 g 6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyy-li/-3, 4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,6 g 5-%:sta palladium-hiiltä dispergoitiin 80 ml:aan etanolia ja sekoitettiin 10 2 ilmakehän vetykaasun paineessa huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin palladium-mustan poistamiseksi ja emäliuos haihdutettiin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 1,5 g 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)pro-15 pyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä levymäisinä kiteinä. Sulamispiste: 155,5-156°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 442 kuvattu, saatiin esimerkkien 443-445 yhdisteet seuraavasti : 20 Esimerkki 443 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-4-hydroksi-l-piperidyy-li)propyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 102-103°C.

25 Esimerkki 444 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 144-145°C.

30 Esimerkki 445 6-{l-hydroksi-3-/4-{4-kloorifenyyli)-1,2,5,6-tetra-hydro-l-pyridyyli/propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 169-170°C.

17 3 76323

Esimerkki 446 1,9 g 6-/Ϊ -okso-3-(4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,0 g litium-aluminiumhydridiä dispergoitiin 80 ml:aan 'vedetöntä tet-5 rahydrofuraania ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin vähitellen vesipitoista kyllästettyä natriumkloridi-liuosta. Tetra-hydrofuraani-liuos saatiin sitten dekantoimalla. Tetra-hydrofuraani poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös 10 kiteytettiin uudelleen etanoilta antamaan 0,8 g 6-/l-hyd-roksi-3-(4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli)propyy-li/-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä levymäisinä kiteinä. Sulamispiste: 144-145°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 446 15 kuvattu saatiin esimerkkien 447-450 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 447 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

20 Sulamispiste: 155,5-156,5°C.

Esimerkki 448 6-/l-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propyy-li_7-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanolista).

25 Sulamispiste: 168-169°C.

Esimerkki 449 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-4-hydroksi-l-piperidyy-li)propyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

30 Sulamispiste: 102-103°C.

Esimerkki 450 6-{l-hydroksi-3-/4-(4-kloorifenyyli)-1,2,5,6-tet-rahydro-l-pyridyyliy-propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

35 Sulamispiste: 169-170°C, 174 7 6 3 2 3

Esimerkki 451 2,9 g:aan 5-{l-okso-3-/4-(4-kloorifenyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli7propyyli} -3,4-dihydrokarbostyrii-liä lisättiin 100 ml metanolia ja seokseen lisättiin 5 vähitellen sekoittaen 1,2 g natriumboorihydridiä ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 5 ml väkevää kloorivety-happoa ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa.

Näin saatuun jäännökseen lisättiin 50 ml vesipitoista 10 2-%:sta natriumhydroksidi-liuosta ja uutettiin dikloori- metaanilla.

Dikloorimetaani-kerros pestiin vedellä ja kuivattiin ja dikloorimetaani poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväs-kromatogra-15 fisesti ja kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 6-{l-hydroksi-3-/4-(4-kloorifenyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli7propyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili värittöminä levymäisinä kiteinä. Sulamispiste: 169-170°C.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 451 20 kuvattu saatiin esimerkkien 452-455 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 452 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

25 Sulamispiste: 155,5-156°C.

Esimerkki 453 6-/l-hydroksi-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propyy-li7~3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanolista).

30 Sulamispiste: 168-169°C.

Esimerkki 454 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-4-hydroksi-l-piperidyy-li)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

35 Sulamispiste: 102-103°C.

175 76323

Esimerkki 455 6-_/l-hydroksi-3- (4-fenyyli-l, 2,5,6-tetrahydro-1-pyridyyli)propyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

5 Sulamispiste: 144-145°C.

6-£l-hydroksi-3-/4-(4-kloorifenyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 169-170°C.

10 6-£l-hydroksi-3-/4-(3-metyylifenyyli)-1,2,5,6- tetrahydro-l-pyridyyli/propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 142-143°C.

6-£l-hydroksi-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1,2,5,6-15 tetrahydro-l-pyridyyli7propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä kiillemäisiä kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 159-160°C.

6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili.

20 Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 146-149°C.

Esimerkki 456 2,5 g 6-/l-hydroksi-3-klooripropyyli/-3,4-dihydro-karbostyriiliä ja 3,0 g 4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydropyri-25 diiniä sekoitettiin 50 ml:aan tolueenia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia, sitten tolueeni poistettiin tislaamalla. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 50 ml vesipitoista 5-%:sta natriumvetykarbonaatti-liuosta ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin 30 vedellä ja kuivattiin, sitten kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 2,1 g 6-/3-(4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydro-pyridyyli)-l-propenyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä vaaleankeltaisina levymäisinä kiteinä. Sulamispiste: 182-183°C.

35 (Hajosi).

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 456 176 76323 kuvattu saatiin esimerkkien 457-463 yhdisteet seuraavasti :

Esimerkki 457 5- /3- (4-fenyyli-l-piperidyyli) -l-propenyyliJ7-3,4-5 dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 163-164°C.

Esimerkki 458 6- /3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)-l-propenyyli/- 10 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste : 160-161°C.

Esimerkki 459 6-/4-(4-fenyyli-4-asetyyli-l-piperidyyli)-1-butenyy-15 li/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 169-170°C.

Esimerkki 460 6-{3-/4-(4-metyylifenyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-20 pyridyyli/-l-propenyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 214-215°C.

Esimerkki 461 6- /3-(4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli)-1- 25 propenyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 182-183°C.

Esimerkki 462 7- /3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-l-propenyyli/-3,4-30 dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 165-168°C.

Esimerkki 463 6-{3-/4-(2-metoksifenyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyri-35 dyyli/propenyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

177 76323

Sulamispiste: 201-205°C.

Esimerkki 464 1,0 g 6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-1,2,5,6-tetra-hydro-l-pyridyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä 5 liuotettiin 30 mlraan metanolia, sitten liuokseen lisättiin 2 ml väkevää kloorivetyhappoa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa, sitten näin saatua jäännöstä käsiteltiin 50 ml:11a 0,5-%:sta natriumhydroksidia ja seos 10 uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä ja kuivattiin, sitten kloroformi poistettiin tislaamalla huoneen lämpötilassa ja näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 0,6 g 6-/3-(4-fenyyli-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli)-l-propenyyli/-3,4-dihydrokarbo- 15 styriiliä vaaleankeltaisina levymäisinä kiteinä. Sulamispiste: 182-183°C. (Hajosi).

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 464 kuvattu saatiin esimerkkien 465-470 yhdisteet seuraavasti:

Esimerkki 465 20 6-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-l-propenyyli/-3,4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 163-164°C.

Esimerkki 466 25 6-/3- (4-bentsyyli-l-piperidyyli) -l-propenyyli/-3 , 4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 160-161°C.

Esimerkki 467 30 6-/4-(4-fenyyli-4-asetyyli-l-piperidyyli)-1-bute- nyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 169-170°C.

Esimerkki 468 35 6- 3-/4-(4-metyylifenyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l- pyridyyli7-l-propenyyli -3,4-dihydrokarbostyriili.

173 76323 kiteitä ( :sta).

Sulamispiste: °C.

Esimerkki 469 6- /3-(4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli)-5 l-propenyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 182-183°C.(Hajosi).

Esimerkki 470 7- /3- (4-fenyyli-l-piperidyyli) -1-propenyyli/-3,4-10 dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 165-168°C.

Esimerkki 471 6-[3-/4-(2-metoksifenyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyri-15 dyyli/-l-propenyylij -3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaat-ti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 201-205°C.

Esimerkki 472 20 2,0 g 6-/3-(4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridyyli)- 1-propenyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,2 g palladium-mustaa dispergoitiin 50 inhaan dioksaania ja dispersiota sekoitettiin 2 ilmakehän vetykaasun paineessa 5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja emäliuokseen lisättiin 25 3 ml väkevää kloorivetyhappoa ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen pienestä määrästä etanolia ja asetonia ja muodostuneet raakakiteet koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 1,6 g 6-/3- (4-fenyyli-1-30 piperidyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro- kloridia värittöminä levymäisinä kiteinä. Sulamispiste: 232-233°C (hajosi).

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 472 kuvattu saatiin esimerkkien 473-476 yhdisteet seuraavasti: 35 Esimerkki 473 6-/4-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli/-3,4-dihyd- rokarbostyriilimonohydrokloridi.

179 76323 Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 232-233°C.

Esimerkki 474 6-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propyyli7~3,4-5 dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 99~100°C.

Esimerkki 475 6-(3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperidyyli/propyyli}- 10 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanoli/n-hek-saanista).

Sulamispiste: 125-126°C.

Esimerkki 476 15 7-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli7~3,4-dihydro- karbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 114-118°C.

Esimerkki 477 20 5-/4-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyy 11/-3,4-di hydrokarbostyriili .

kiteitä ( :sta)

Sulamispiste: °C.

Esimerkki 478 25 6-(3-/4-(2-metoksifenyyli)-l-piperidyyli7propyylij- 3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 178-181°C.

Esimerkki 479 30 45,8 g 8-metaanisulfoksi-5-/l-okso-3-(4-fenyyli-l- piperatsinyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 5,9 g kaliumhydroksidia liuotettiin etanoliin. Tähän liuokseen lisättiin 1,0 g 5-%:sta palladium-hiiltä ja seosta hydrattiin katalyyttisesti normaali-ilmakehän paineessa 35 normaalissa lämpötilassa 8 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja emäliuos haihdutettiin kuiviin alennetussa 180 76323 paineessa. Näin saatu jäännös pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanoli-kloroformista antamaan 5-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-3,4-dohydrokarbostyriili. Saalis: 26,4 g.

5 Alkuaineanalyysi C22H25°2N3 : He

C H N

Laskettu (%): 72,70 6,93 11,56 Löydetty (%): 72,62 6,95 11,56 10 Esimerkki 480 2,0 g 6-metyylisulfonyylioksi-7-/l-okso-3-(4-fe-nyyli-l-piperidyyli)-propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 0,5 g palladium-mustaa dispergoitiin 50 ml:aan etanolia ja seosta pelkistettiin katalyyttisesti 3 ilmakehän vety-15 kaasun paineessa 5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja emäliuos haihdutettiin alennetussa paineessa jäännöksen saamiseksi. Sitten jäännös kiteytettiin uudelleen etano- f lista antamaan 1,1 g 7-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propoksi_7-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamai-20 sinä kiteinä. Sulamispiste: 171-173°C.

Alkuaineanalyysi C23H26°2N2 : (mp 362,45).

C H N

Laskettu (%): 76,21 7,23 7,73 25 Löydetty (%): 76,01 7,28 7,92.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 480 kuvattu saatiin esimerkkien 481-524 yhdisteet seuraavasti: Esimerkki 481 5-/l-okso-3- (4-fenyyli- 1-piperatsinyyli)propyy 10/-3,4-30 dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/metanolista). Sulamispiste: 180-182°C.

Esimerkki 482 5-{l-okso-3-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyy-35 li/propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi. Valkoisia kiteitä (metanoli/vedestä).

181 7 6 3 2 3

Sulamispiste: 223-235°C (hajosi).

Esimerkki 483 5-{l-okso-3-/*4- (2-hydroksifenyyli) -1-piperatsi-nyyli/propyylij -3,4-dihydrokarbostyriili.

5 kiteitä ( :sta).

Sulamispiste: °C.

Esimerkki 484 5- (l-okso-3-/4-(3-npbutyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/propyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili.

10 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 218-222°C (hajosi).

Esimerkki 485 5-{l-okso-3-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

15 kiteitä ( :sta)

Sulamispiste: °C.

Esimerkki 486 5—f l-okso-3-/4- (2,3-dimetyyli) -1-piperatsinyyli/-propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

20 Valkoisia kiteitä (metanoli/vedestä).

Sulamispiste: 231-234°C.

Esimerkki 487 7-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli/-3,4pdihydrokarbostyriili.

25 Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 171-173°C.

Esimerkki 488 7- (l-okso-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperidyyli/-propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

3Q Valkoisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 212-216°C (hajosi).

Esimerkki 489 7-^l-okso-3-/4-(4-fluorifenyyli)-1-piperidyyliypro-pyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

35 kiteitä ( :sta)

Sulamispiste: °C.

182 / 6 3 2 3

Esimerkki 490 7- £l-okso-3-/*4- (2,4-dimeyylifenyyli) -1-piperidyy-li/propyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi. Valkoisia kiteitä (metanoli/vedestä).

5 Sulamispisteet: 226-229°C.

5-/l-okso-2- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli) etyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 195-198°C (hajosi).

10 Esimerkki 491 5-/i-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)pro-pyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 158-160°C.

15 Esimerkki 492 7-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 146-149°C.

20 Esimerkki 493 5- /3- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 230-232°C.

25 Esimerkki 494 7-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 114-118°C.

30 Esimerkki 495 6- {l-okso-4-/3-(4-asetyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyli/butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Keltaisia neulamaisia kiteitä (dimetyyliformamidi/ve- destä).

35 Sulamispiste: 218-219°C.

!83 7 6 32 3

Esimerkki 496 6-{l-okso-3-/4- (4-metyylifenyyli) piperatsinyyliy7-butyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanolista).

5 Sulamispiste: 187-188°C.

Esimerkki 497 6-£l-okso-4-/4-(4-karboksifenyyli)piperatsinyyliy-butyylij -3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista).

10 Sulamispiste: 264-265°C.

Esimerkki 498 6-{l-okso-4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyy-li/butyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanolista).

15 Sulamispiste: 192-194°C.

Esimerkki 499 6-£l-okso-2-/4-(4-nitrofenyyli)-1-piperatsinyyli/-butyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Keltaisia jauhemaisia kiteitä (etanolista).

20 Sulamispiste: 239-241°C.

Esimerkki 500 1-bentsyyli-6-/l-hydroksi-3-(4-fenyyli-l-piperatsi-nyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti. Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

25 Sulamispiste: 161-162°C.

Esimerkki 501 6-/l-okso-4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Keltaisia jauhemaisia kiteitä.

30 Sulamispiste: 195-196°C.

Esimerkki 502 6-{l-hydroksi-3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-pipe-ratsinyyli/propyyliy-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista).

35 Sulamispiste: 173-175°C (hajosi).

184 7632 3

Esimerkki 503 6-(3-/4-(2-etoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7pro-pyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismaisia kiteitä (dietyylieetteristä).

5 Sulamispiste: 122-123°C.

Esimerkki 504 6-(4-/4- (2-etoksifenyyli) -l-piperatsinyuli/butyy-li)-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (isopropanoli/di-10 isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 131,5-132,5°C.

Esimerkki 505 6-{l-okso-4-/~1-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-1-pipe-ratsinyyli/butyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-dihydroklo-15 ridi.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (metanoli/vedestä). Sulamispiste: 261-263°C (hajosi).

Esimerkki 506 6-{l-okso-3-/4-(4-syaanifenyyli)-1-piperatsinyyli/-20 propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 206-207°C.

Esimerkki 507 6-/i-okso-3-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/-25 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 177-178°C.

Esimerkki 508 6-(l-okso-3-/4-(1-tetralinyyli)-1-piperatsinyyli/-30 propyyli ) -3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 187-188°C.

Esimerkki 509 6-/l-hydroksi-3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi-35 nyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

185 76323

Sulamispiste: 145-147°C.

Esimerkki 510 6-^l-hydroksi-4-/4-(4-aminofenyyli)-1-piperatsi-nyyli/bu tyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

5 Ruskeita jauhemaisia kiteitä (metanolista).

Sulamispiste: 243-245°C.

Esimerkki 511 l-metyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

10 Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 164-165°C.

Esimerkki 512 l-allyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli) -propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti .

15 Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 169-170°C.

Esimerkki 513 6- f4-/4- (3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/butyylil- 3.4- dihydrokarbostyriili.

20 Värittömiä suomumaisia kiteitä (isopropanoli/di- isopropyylieetteristä).

Sulamispiste: 138,5-139,5°C.

Esimerkki 514 6-{l-okso-4-/4-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-1-pi-25 peratsinyyli/butyyli]-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro-kloridi.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 246-248°C (hajosi).

Esimerkki 515 30 1-(2-propynyyli)-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperi- dyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi. Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 203-204°C (hajosi) .

Esimerkki 516 35 6-/l-okso-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili.

186 7 6 3 2 3

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 170-171°C.

Esimerkki 517 6-/l-okso-(4-fenyyli-4-asetyyli-l-piperidyyli)-5 butyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 166-167°C.

Esimerkki 518 6-/l-okso-3-/4-(2-bentsimidiatsolinon-l-yyli)-Ι-ΙΟ piperidyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro-kloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanoli/kloroformis- ta) .

Sulamispiste: 242-243°C (hajosi)-15 Esimerkki 519 G-fl-hydroksi-S-/^-(4-fenyyli-4-hydroksi)-1-piperi-dyyli/propyyli 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 102-103°C.

20 Esimerkki 520 6-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli/-3,4-dihyd-rokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanolista). Sulamispiste: 232-233°C.

25 Esimerkki 521 6-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 99-100°C.

30 Esimerkki 522 5-/3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperidyyli/propyyli}- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (isopropanol.i/n-hek-saanista).

35 Sulamispiste: 125-126°C.

187 7632 3

Esimerkki 523 5- /3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli/-3,4-di-hydrokarbostyriili.

kiteitä ( :sta) 5 Sulamispiste: °C.

Esimerkki 524 6- (3-/4-(2-metoksifenyyli)-l-piperidyyli/propyyli^- 3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

10 Sulamispiste: 178-181°C.

Esimerkki 525 4-(2,3-dimetyylifenyyli)piperatsiini-hydrokloridia (0,2 moolia) ja 37-%:sta vesipitoista formaliini-liuosta (0,2 moolia) sekoitettiin ja tähän seokseen lisättiin 15 etikkahapon anhydridiä (10-kertainen painomäärä) 80- 90°C:ssa. Reaktioseosta pidettiin 50-90°C:ssa 1 tunti. Sitten siihen lisättiin 5-asetyyli-3,4-dihydrokarbostyrii-liä (0,1 moolia) ja sekoitettiin 80-90°C:ssa 1 tunti.

Sen jälkeen kun reaktio oli täydellinen, lisättiin ylimäärä 20 asetonia reaktioseokseen ja saostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Kiteet liuotettiin metanoliin ja neutraloitiin lisäämällä IN NaOH:n vesiliuosta ja annettiin seistä. Saostuneet kiteet koottiin suodattamalla, käsiteltiin väkevällä kloorivetyhapolla ja metanolilla monohydroklori-25 din muodostamiseksi ja kiteytettiin etanoli/vedestä antamaan 5-(l-okso-3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyy-li/propyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridia. Saalis: 35 %. Valkoisia kiteitä. Sulamispiste: 231-234°C.

Esimerkki 526 30 Samanlaisella menetelmällä, jota käytettiin esimer kissä 525, mutta käyttäen paraformaldehydiä (0,2 moolia) 37-%:sen vesipitoisen formaliiniliuoksen asemesta saatiin 5-{l-okso-3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/pro-pyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridia. Saalis: 35 34 %. Valkoisia kiteitä. Sulamispiste: 231-234°C.

76323 188

Esimerkki 527

Samanlaisella menetelmällä, jota käytettiin esimerkissä 525, mutta käyttäen trioksaania (0,2 moolia) 37-%:sen vesipitoisen formaliini-liuoksen asemesta saa-5 tiin 5-(l-okso-3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperatsinyy-li/-propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi. Saalis: 39 %. Valkoisia kiteitä. Sulamispiste: 231-234°C.

Samanlaisella menetelmällä, jota käytettiin esimerkissä 525 saatiin esimerkkien 528-564 yhdisteet seuraa-10 vasti:

Esimerkki 528 5-fl-okso-3-/4-(2-etoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/-propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Valkoisia kiteitä (metanoli/vedestä).

15 Sulamispiste: 223-235°C (hajosi).

Esimerkki 529 5-(l-okso-3-/4-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

kiteitä ( :sta) 20 Sulamispiste: °C.

Esimerkki 530 5-£l-okso-3-/4-(2-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyy-li/propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

kiteitä ( :sta) 25 Sulamispiste: °C.

Esimerkki 531 7-{l-okso-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperidyyli/-propyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Valkoisia kiteitä (etanoli/vedestä).

30 Sulamispiste: 212-216°C (hajosi).

Esimerkki 532 7-{l-okso-3-/4-(4-fluorifenyyli)-l-piperidyyli/pro-pyyli^-3,4-dihydrokarbostyriili.

kiteitä ( :sta).

35 Sulamispiste: °C.

189 76323

Esimerkki 533 7-fl-okso-3-/*4- (2,4-dimetyy lifenyy li) -1-piperi-dyyli7propyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi. Valkoisia kiteitä (etanoli/vedestä).

5 Sulamispiste: 226-229°C.

Esimerkki 534 5- /l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/- 3.4- dihyrokarbostyriili.

Värittömiä suomumaisia kiteitä.

10 Sulamispiste: 196-197°C.

Esimerkki 535 6- (l-okso-3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-piperat-sinyyli^propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydroklo-ridi.

15 Värittömiä neulamaisia kiteitä.

Sulamispiste: 273-274°C (hajosi).

Esimerkki 536 5- /l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili.

20 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/metanolista).

Sulamispiste: 180-182°C.

Esimerkki 537 6- /l-okso-3-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriili.

25 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 177-178°C.

Esimerkki 538 6-£l-okso-3-/4-(1-tetralinyyli)-1-piperatsinyyli/-propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

30 Värittömiä prismamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 187-188°C.

Esimerkki 539 l-metyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

35 Värittömiä suomumaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 164-165°C.

190 7 6 3 2 3

Esimerkki 540 6-^1-okso-3-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyy-li/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-monohydraatti.

5 Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä).

Sulamispiste: 233-234°C (hajosi).

Esimerkki 541 6-(l-okso-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1-piperatsinyy-li/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

10 Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli/ve- destä).

Sulamispiste: 224-226°C.

Esimerkki 542 6-{l-okso-3-/4-(2-fluorifenyyli)-1-piperatsinyyli/- 15 propyyli/~3,4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä jauhemaisia kiteitä (dimetyyliformamidi/ vedestä).

Sulamispiste: 200-201°C.

Esimerkki 543 20 6-fl-okso-2-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/- butyylij-karbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isorpanolista).

Sulamispiste: 209-210°C (hajosi).

Esimerkki 544 25 6-£l-okso-2-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyliy- butyyliJ-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (isopropanolista).

Sulamispiste: 135-136°C.

Esimerkki 545 30 6-^l-okso-3-/4-(4-syaanifenyyli)-1-piperatsinyyli/- propyyli],4-dihydrokarbostyriili.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanolista).

Sulamispiste: 206-207°C.

Esimerkki 546 35 6-(l-okso-3-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli7~ propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

191 76323

Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (dioksaani/ve- destä).

Sulamispiste: 212,5-213°C.

Esimerkki 547 f 5 l-allyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli) - propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä suomuraaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 169-170°C.

Esimerkki 548 10 l-bentsyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperatsinyy li) propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-oksalaatti.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/vedestä). Sulamispiste: 171-172°C.

Esimerkki 549 15 6-/l-okso-3-(4-bentsyyli-l-piperidyyli)propyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 170-171°C.

Esimerkki 550 20 6~f\~ okso-3-(4-fenyyli-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyri- dyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 167-168°C.

Esimerkki 551 25 6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli/-3,4- dihydrokarbostyriili.

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanolista). Sulamispiste: 183-184°C.

Esimerkki 552 30 6-/l-okso-3-(4-fenyyli-4-hydroksi-l-piperidyyli)- propyyli./-3,4-dihydrokarbostyriili .

Värittömiä neulamaisia kiteitä (etanoli/etyyli-asetaatista).

Sulamispiste: 205-206°C.

35 Esimerkki 553 6- l-okso-3-/4-(2-bentsimidiatsolinon-l-yyli)-1- 192 7 6323 piperidyyli)propyyli -3,4-dihydrokarbostyriili-mono-hydrokloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (metanoli/kloro-formista).

5 Sulamispiste: 242-243°C (hajosi).

Esimerkki 554 l-isopentyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyy-li)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä kiillemäisiä kiteitä (etanoli/vedestä).

10 Sulamispiste: 205-206°C (hajosi).

Esimerkki 555 1-allyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanoli/vedestä).

15 Sulamispiste: 198-199°C (hajosi).

Esimerkki 556 1-(2-propynyyli)-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperi-dyyli)propyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi.

Värittömiä levymäisiä kiteitä (etanoli/vedestä).

20 Sulamispiste: 203-204°C (hajosi).

Esimerkki 557 1-(3-fenyylipropyyli)-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-1-piperidyyli)propyy 1ΐ^-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro-kloridi.

25 Värittömiä jauhemaisia kiteitä (isopropanolista).

Sulamispiste: 164-165°C.

Esimerkki 558 1-metyyli-6-/l-okso-3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili-monohydroklori.di.

30 Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanoli/vedes tä) .

Sulamispiste: 213-214 C (hajosi).

Esimerkki 559 6- l-okso-3-/4-(4-kloorifenyyli)-1,2,5,6-tetrahyd- 35 ro-l-pyridyyli/-propyyli -3,4-dihydrokarbostyriili 1/4 hydraatti.

193 7 6 3 2 3

Vaaleankeltaisia suomumaisia kiteitä (etanolista) .

Sulamispiste: 170-171°C.

Esimerkki 560 5 6-(l-okso-3-/4-(4-metyylifenyyli)-1,2,5,6-tetra- hydro-l-pyridyyli/-propyyli)-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia kiillemäisiä kiteitä (metanoli/ve- destä).

Sulamispiste: 189-190°C.

10 Esimerkki 561 6-(l-okso-3-/4-(4-fluorifenyyli)-1,2,5,6-tetra-hydro-l-pyridyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili.

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanoli/ve- destä).

15 Sulamispiste: 181-182°C.

Esimerkki 562 6- ^l-okso-3-/4- (3-metyylifenyyli) -1,2,5,6-tetra-hydro-l-pyridyy lij7propyyli} -3,4-dihydrokarbostyriili .

Vaaleankeltaisia levymäisiä kiteitä (etanoli/ve- 20 destä).

Sulamispiste: 152-153°C.

Esimerkki 563 6-fl-okso-3-/4-(3,5-dimetoksifenyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyyli/propyylij-3,4-dihydrokarbostyriili. 25 kiteitä ( :sta).

Sulamispiste: °C.

Esimerkki 564 6-{l-okso-3-/4-(3-metoksifenyyli)-1,2,5,6-tetrahyd-ro-l-pyridyyli7~propyyli}-3,4-dihydrokarbostyriili.

30 Vaaleankeltaisia neulamaisia kiteitä (etanoli/ve- destä).

Sulamispiste: 155-156°C.

76323 194

Esimerkki 565 1,8 g:aan 6-(1-okso-4-aminobutyyli)-3,4-dihydrokar-bostyriiliä lisättiin 3,5 g N,N-di(2-kloorietyyli)aniliinia, 3,2 g kaliumkarbonaattia ja 150 ml etanolia, ja sen jälkeen 5 seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja näin saatu jäännös uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin, ja kloroformi poistettiin haihduttamalla. Näin saatu jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskro-10 matografiällä, minkä jälkeen lisättiin konsentroitua kloori-vetyhappoa ja seos konsentroitiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli/vedestä, jolloin saatiin 1,8 g 6-/1-okso-4- (4-fenyyli-1 -piperatsinyyli) butyyli_7~3,4-dihydrokar-bostyriili-monohydrokloridia keltaisina jauhemaisina kiteinä, 15 sp. 195-196°C.

Esimerkki 566

Seoksen, jossa oli 3,87 g 6-(1-okso-4-aminobutyyli)- 3,4-dihydrokarbostyriiliä, 4,0 g Ν,Ν-bis(2-hydroksietyyli)-aniliinia ja 8,6 g 85-% fosforihappoa, annettiin reagoida 20 165-175°C:ssa 4,5 tuntia seosta samalla sekoittaen. Seoksen annettiin jäähtyä, minkä jälkeen siihen lisättiin pisaroittaan noin 50 ml vettä seoksen liuottamiseksi. Näin saatu liuos neutraloitiin natriumhydroksidin 48-% vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin kaliumkarbonaa-25 tiliä, minkä jälkeen kloroformi poistettiin haihduttamalla. Sen jälkeen lisättiin konsentroitua kloorivetyhappoa ja seos konsentroitiin kuiviin. Uudelleen kiteytettäessä jäännös etanoli/vedestä saatiin 5,3 g 6-/Ί-okso-4-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli) butyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydroklori-30 dia keltaisina jauhemaisina kiteinä, sp. 195-196°C.

Esimerkkien 565 ja 566 kanssa analogisilla menetelmillä käyttäen sopivia lähtöaineita valmistettiin esimerkkien 1-26, 101-104, 35-48, 62, 70, 143-171, 200 ja 222-239 mukaiset tuotteet.

Claims (3)

195 7 6 3 2 3

1. R jossa R , R , B, l ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, pelkis-20 tetään yhdiste, jolla on yleinen kaava (1c1) 0 /-\ ir 1 ' C-B'-N Z 25 'ic·' il jossa R , Z ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä kar- bostyriilirungossa tarkoittavat samaa kuin edellä; ja B' on

30 R0 'Δ 2 ryhmä, jolla on kaava -CH-(B)^ (jossa R on vety tai alkyyli; B on C2_6-alkyleeni; ja l on 0 tai 1), tai h) kaavan (1c) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi pelkistetään yhdiste, jolla on yleinen kaava (1b): 76323 201 OH /-y CH-B'-N Z 5 N^O (1b) R1 10 joissa R , Z ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä; ja B1 on ryhmä, jolla on kaava ?2 -CH-(B)l 2 15 (jossa R on vety tai _6~alkyyli; B on C2_g-alkyleeni; ja /on 0 tai 1) tai i) sellaisten kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava (1d): k2 . 20 ' ' ' CH=C-(B)/-N Z \_/ ^0 (1 d)

25 I R1 1 2 jossa R , R , B, l ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, dehyd-rataan yhdiste, jolla on yleinen kaava (1b): 0H /—\ 30 ' . 7 CH-B'-N Z (1b)

35 I 1 R 1 202 7632 3 jossa R , Z ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä kar-bostyriilirungossa tarkoittavat samaa kuin edellä; ja B1 on ryhmä, jolla on kaava ?2

5 -CK- (B)^ - 2 (jossa R on vety tai _g-alkyyli; B on C2_6-alkyleeni; ja i on 0 tai 1), tai j) sellaisten kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmis-10 tamiseksi, joilla on yleinen kaava (1c): ?2 1-X CHnCH- (B)i -N Z 2 t \_/ (1c) V i 2 jossa R , R , B, l ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, pelkis-20 tetään yhdiste, jolla on yleinen kaava (1d): R2 y-χ CH=C-(B)/-N Z

25. M N ^0 (Id) il 1 2 jossa R , R , B, J, Z ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien 30 välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä, tai k) sellaisten kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (1k): 76323 203 ° / \ C-CHCH2-]^_z (Ik) Rl 10 jossa R·*· ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava (51): O c-ch2-R (51) R1 jossa R, R·*· ja hiili-hiili-sidos 3- tai 4-asemien välissä karbostyriilirungossa tarkoittavat samaa kuin edellä; rea-20 goimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (3): hO 25 jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä.

1. Menetelmä uusien, kaavan I mukaisten, antihistamiineina ja keskushermostojärjestelmään vaikuttavina aineina 5 käyttökelpoisten karbostyriiliyhdisteiden valmistamiseksi, A- (B)^ -N Z Vipl I ° R jossa kaavassa R on vety, C^_g-alkyyli, fenyyli-C^_g-alkyy-15 li, C2_g~alkenyyli tai C-,_g-alkynyyli; A on ryhmä, jolla on kaava -C- tai -CH- tai ryhmä, jolla on kaava -CH=C- tai tl I I

0 OH „2

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - n e t t u siitä, että valmistetaan 6-£4-(4-fenyyli-l-piper-atsinyyli)-l-butenyyli7~3,4-dihydrokarbostyriili.

2 R -C^-CH-, (jossa R on vety tai _g-alkyyli); B on C^_g- R2 20 alkyleeni; Ji on 1, kun A on ryhmä, jolla on kaava -C- tai tl O -CH-, tai / on 0 tai 1, kun A on ryhmä, jolla on kaava -CH=C- iH ’2

3. R4 tai -CH„CH-; Z on ryhmä, jolla on kaava ^>N-R tai C _

25. XRb r (jossa R on substituoimaton tai 1-3 substituenttia sisältävä fenyyli, jotka substituentit on valittu ryhmästä halogeeni, C^_g-alkyyli, _g-alkoksi, C.j _g-alkoksi-karbonyyli, kar- boksyyli, C1 ,-alkyylitio, C1 ,-alkanoyyli, hydroksyyli, 30 ”b 3b nitro, amino ja syaani; tai R on substituoitu fenyyli, jossa on C.j_4~alkyleenidioksi substituenttina fenyyli-renkaassa, fenyyli-C^_g-alkyyli tai 1,2,3,4-tetrahydronaftyyli; R4 on substituoimaton tai 1-3 substituenttia sisältävä fenyyli, jotka substituentit on valittu ryhmästä halogeeni, C. ,- 35 4 1-b alkyyli tai C^_g-alkoksi; tai R on substituoitu fenyyli, jossa on alempi alkyleenidioksi substituenttina fenyyli-renkaassa, fenyyli-C^_g-alkyyli, tai ryhmä, jolla on kaava: 196 7 632 3 Ccx H 5 on vety, hydroksyyli, tai C^_g-alkanoyyli; tai kun R5 on vety, hiili-hiili-sidos 3- tai 4-aseraien välissä piperidii-ni-renkaassa voi olla kaksoissidos, jossa vetyatomit, jotka ovat liittyneet 3- tai 4-asemiin piperiidini-renkaassa, on dehydrattu); hiili-hiili-sidos 3- tai 4-asemien välissä kar- 10 bostyriilirungossa on yksinkertainen tai kaksoissidos; edellyttäen, että kun ryhmän -A-(B) ' R' (jossa A on kaavan -C- tai -CH- mukainen ryhmä, B on kaavan -CH- mukai- « I I

15. OH R nen ryhmä, jossa R on vetyatomi tai C^.g-alkyyli, l on 1, Z' on kaavan -CH- mukainen ryhmä tai typpiatomi, R' on substituoimaton fenyyli tai fenyyli-alempialkyyli) substi-tuoitu asema on karbostyriilirungon 6-asema ja R* on vety- 20 atomi, niin karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos ei voi olla yksinkertainen sidos, tunnettu siitä, että a) saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava (2):

25 A-(B)^-X N ^0 il 30 jossa R^, A, B, L ja hiili-hiili-sidos 3- tai 4-asemien välissä karbostyryyli-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä; ja X on halogeeniatomi, C^_g-alkaanisulfonyylioksi, aryyli-sulfonyylioksi tai aralkyylisulfonyylioksi; reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (3): 76323 197 / \ HN Z (3) w jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 5 b) sellaisten kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmis tamiseksi, joilla on yleinen kaava (la) , v Λ"λ 3 A-(B)/-N N-R·3 10 da) 15 jossa R^, A, B, jL ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava (25): a-(b)L-n^~~Njh

20 N. IT 1 (25) •"'X) il 25 jossa r1, A, B, β ja hiili-hiili-sidos 3- tai 4-asemien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä; reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (26): X - R3 (26) , 30 jossa r3 tarkoittaa samaa kuin edellä; ja X on halogeeni, alempi alkaanisulfonyylioksi, aryylisulfonyylioksi tai aral-kyylisulfonyylioksi, tai c) kaavan (la) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava (27): 76323 198 ch9ch0x1 A-(E)j -N ^ “ , \ ch2ch2x“ 5 (27) R1 "J 1C jossa R , A, B, 1 ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä; 1 2 X ja X ovat kumpikin halogeeni, alempi alkaanisulfonyyli-oksi, aryylisulfonyylioksi, aralkyylisulfonyylioksi tai hyd-roksyyli; reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaa-15 va (28): H2N - R3 (28), 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai d) kaavan (1a) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 20 saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava (38): A- (B)^ -N 'o Vn

25. M I (38) ^r» R1 jossa r\ A, B, l ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbostyriilirungossa tarkoittavat samaa kuin edellä; 30 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (28): H2N - R3 (28), 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai e) kaavan (1a) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 35 saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava (36): 199 763 2 3 Α-(Β)χ -NH? 5 kY N\ (36> R1 jossa R , A, B ja t tarkoittavat samaa kuin edellä; reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (37): 10 X1CH CH q y N - RJ X CH2CH2 3 12 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä; X ja X ovat kumpi- 15 kin halogeeniatomi, alempi alkaanisulfonyylioksi, aryylisul-fonyylioksi, aralkyylisulfonyylioksi tai hydroksyyli, tai f) sellaisten kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava (1b): 2G , / \ CH-B'-N Z (1b) 25 | R1 jossa R^ ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, ja B1 on ryhmä, R2 ·Δ 2 30 jolla on kaava -CH-(B)y - (jossa R on vety tai ^-alkyyli; B on C2_g-alkyleeni; ja l on 0 tai 1), pelkistetään yhdiste, jolla on yleinen kaava (1b’) 200 7632 3 0 /-\ M C-B'-N Z 5 <1b') jossa R , B', Z ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbostyriili-rungossa tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 10 g) sellaisten kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmis tamiseksi, jolla on yleinen kaava (1c): ?2 /"Λ CHCH-(Bb-N Z . \_/

15 Xvx N^O (1c)

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -30 n e t t u siitä, että valmistetaan 6-<£4-£4-(3-kloorifenyy- li)-l-piperatsinyyli7-l-oksobutyyli^-3,4-dihydrokarbostyrii li. 204 7 63 2 3