KR850000024B1 - 카르보스티릴 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

카르보스티릴 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

[상기 일반식에서, R¹는 수소원자, 저급알킬기, 페닐-저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기를 나타내고 ; A는 구조식

표시되는 기, 또는 구조식

(여기서, R²는 수소원자 또는 저급알킬기임)으로 표시되는 기를 나타내며 ; B는 저급알킬렌기를 나타내며 ; 1은 A가 구조식

경우에는 1, 또는 A가 구조식

경우에는 2이며 ;

A는 구조식

(단, R³는 페닐기상에 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알콕시-카르보닐기, 카르목시기, 저급알킬티오기, 저급알카노일기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 시아노기중에서 선택되는 치환체를 1 내지 3개 갖는 치환페닐기이거나, 또는 페닐기 상에 치환체로서 저급알킬렌디옥시기를 갖는 치환페닐기, 페닐-저급알킬기 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기와 같은 테트라리닐기이고 ;

R⁴는 페닐기상에 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기중에서 선택되는 치환체를 1 내지 3개 갖는 치환-페닐기이거나 ; 또는 페닐기상에 치환체로서 저급알킬렌 디옥시기를 갖는 치환-페닐기, 페닐-저급알킬기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 또는 구조식

로 표시되는 기이며 ;

R⁵는 수소원자, 수산기 또는 저급알카노일기이며, R⁵가 수소원자인 경우에는 피페리딘환상의 제3위와 제4위 사이의 탄소-탄소 결합은 피페리딘환상의 제3위와 제4위사이의 결합된 수소원자들인 탈수소된 2중 결합임)로 표시되는 기이며 ; 카르보스티릴골격에 있어서의 제3위와 제4위 사이의 탄소-탄소 결합은 단일 또는 2중 결합이다.]

본 발명에 따른 카르보스티릴 유도체는 항히스타민효과 및 중추신경계 조절효과가 있기 때문에 항히스타민제 및 중추신경조절제로서 유용하다.

본 발명에 따른 카르보스티릴 유도체는 장기간 다른 쥐들과 격리시킨 쥐들에 있어서의 도전운동에 대한 강한 조절작용이 있기 때문에 강한 항도전작용을 갖는 화합물로서 공지되어 왔던 다이아제팜(Diazepam)에 비하여 본 발명에 따른 유도체는 쥐의 도전운동에 대한 조절작용이 현저하다. 그러므로 본 발명에 따른 화합물은 특히 진정제, 항우울제, 항조울증제로서 아주 유용한 것이다. 전술한 효과외에도 본 발명에 따른 화합물은 마취제와 최면제와 병용할 경우에는 마취 및 최면을 증가시켜 주는데 강한 효과를 발휘한다. 또 본 발명에 따른 화합물은 전술한 쥐의 도전작용을 강하게 조절해주는 효과외에도 전마취제 및 유발 최면제로서도 유용하다. 또한 본 발명에 따른 화합물은 중추신경조절작용에 대하여 근육이완작용, 눈썹탈수작용, 저체온작용, 자발운동조절작용, 후신경색구를 적출시킨 쥐 OB-쥐)에 대한자발운동 과잉 조절작용, 항메탄페타민작용, 메탄페타민기 독성 저하작용, 진통작용 및 항에피네프린작용 등과 같은 여러가지의 약리작용을 가질 뿐만 아니라, 항콜린작용, 심장기능 억제작용 및 카탈렙시 유발작용은 약하게 나타낸다.

따라서 본 발명에 따른 화합물은 종래의 중추신경계 조절제에 의해 나타나는 갈증, 변비, 빈박, 진전마비증 및 운동곤란 지체증 등과 같은 부작용이 나타나는 일이 없이 중추신경이완제, 최면유발제, 수술전약제, 정신분열증치료제, 진정제, 항우울제, 항조울증제, 해열제, 진통제 및 감압신경제 등의 중추신경계 조절제로서 유용하다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 하기의 특성을 갖는 항히스타민 작용이 있기 때문에 항히스타민제로서도 유용하다. 여러가지의 의학 및 약학지, 예를들면, 참고문헌(Goodman-Gilman)의 "약학지(Pharmacology) (제1권)", "약물치료의 기초와 임상(Fundamental and clinic of pharmacotherapy)" 제781 내지 835페이지 [Hirokawa shoten co. 발간 (1974)] ; 히사시우노(Hisashi Uno)의 "신응용 약리학(New Applied pharmacology)" 제307 내지 319페이지 [Nagai shoten Co. 발간(1970)] "신약과 임상(Journal of New Remedies & clinic)" 제20권, No 11, 제129 내지 133페이지 (1971) ; 및 "기초와 임상(Laboratory and clinic)" 제10권, No 10, 제17 내지 27페이지(1976)에 기술되어 있는 바와 같이, 일반으로 항히스타민제는 알레르기에 있어서의 항원-항체반응으로 생성되는 결합형 히스타민의 단리를 억제하지 않으나, 활성형 히스타민과 히스타민 수용체와의 결합을 억제하여 항히스타민 효과를 나타낸다. 그러므로 본 발명에 따른 항히스타민제는 히스타민과 히스타민 수용체와의 결합으로 생기는 여러가지의 알레르기성 질병 및 증상, 이를테면 재채기, 코감기, 눈, 코 및 목등의 자상과 같은 호흡기 기도의 알레르기 증상, 고초열, 화분증, 급성 두드러기(가려움, 습진, 발적확장 등), 혈관부종, 소양증, 아토피성피부염, 곤충자상, 접촉성피부염, 이를테면 "우루시 가브레(ivy poisoning)", 혈청병의 두드러기 및 부종장애, 알레르기성비염, 알레르기성 결막염 또는 각막염 등의 치료제 및 예방제로서 유용하다. 또한 본 발명에 따른 항히스타민제는 히스타민과는 다른 오오타코이드류가 중요한 역할을 하는 조직과민증을 치료하는데 있어서의 보조제로서 사용할 수도 있다. 상술한 바 외에도 본 발명에 따른 카르보스티릴 유도체는 위액 분비의 활성을 측정하는데 있어서의 진단시약으로서도 사용할 수가 있다.

카르보스티릴 유도체류 몇 가지는 항염증 효과, 혈소판응집 억제효과, 중추신경계 조절효과 및 β-부신신경 차단효과 등의 유용한 약리효과를 나타낸다는 것이 공지의 문헌, 이를테면 미합중국 특허 공고번호 제3,994,900호와 제4,147,869호 ; 독일연방공화국 공개특허 공고번호 제2,302,027호와 제2,711,719호 ; 및 일본국공개 특허 공고번호 제106,977호/1975와 제142,576호1975에 기술되어 있으나, 이들 카르보스티릴 유도체가 항히스타민 효과를 갖는 다는 것에 대해서 전술한 공지의 문헌상에는 기술되어 있지않다.

또한 항히스타민 효과를 갖는 다른 카르보스티릴 유도체에 대해서는 다른 공지의 문헌, 이를테면 독일연방공화국 공개특허 공고번호 제2,912,105호, 일본국 공개특허공고번호 제16,478호/1979. 2,693호/1980. 89,221호/1980 및 89,222호/1980에 기술되어 있으나, 이들 공지의 문헌상의 항히스타민 효과는 갖고 있는 이들 카르보스티릴 유도체는 본 발명에 따른 카르보스티릴 유도체와는 치환기의 종류 및 치환 위치에 있어서 서로 다른 것이다.

또한 유럽 특허출원번호 제5,828호에는 정신작용제와 심장 혈관제로서 유용한 페닐피페라지노-프로폭시-인돌린 또는 퀴놀린 유도체에 대해서 기술되어 있으며, 유럽특허 출원번호 제6,506호에는 항알레르기약으로서 유용한 피페라지닐-알콕시 퀴놀린 유도체에 대해서 기술되어 있다. 그러나, 이들 공지의 유도체는 본 발명에 따른 카르보스티릴 유도체와 치환되는 측쇄기의 종류에 있어서 서로 다르다.

종래 기술에 공지되어 있는 이들 카르보스티릴 유도체에 있어서의 측쇄로 주로 산소결합(-O-)을 통하여 카르보스티릴 골격의 벤젠환상에 결합되는 것에 반하여, 본 발명에 따른 화합물에 따른 화합물에 있어서의 측쇄는 구조식

표시되되는 기를 통하여 카르보스티릴 골격의 제5위 내지 제8위에 결합된다.

또한 유용한 약리효과를 갖는 카르보스티릴 몇가지가 기타 공지의 문헌, 이를테면 일본국 공개특허공고번호 제118,771호/1976, 제118,772호/1976, 제9,777호/1978 및 일본국 특허공고번호 제12,515호/1978, 제12,516호/1978 및 제16,478호/1979상에 기술되어 있는데, 상기 공지의 문헌상에 카르보스티릴 유도체류에 있어서의 측쇄와 카르보스티릴 골격사이의 결합은 본 발명에 따른 화합물에서와 유사하다. 그러나, 상기 공지의 유도체는 본 발명에 따른 화합물과 치환되는 측쇄기의 종류에 있어서 다르다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물중에서 "A"로 정의되는 식

로 표시되는 기를 갖는 화합물은 간장에 대한 부작용이 상당히 적으며, 생체내에서 용이하게 동화될 수 있고, 단시간 활성형 중추신경계 조절제 및 항히스타민제로서 작용할 수가 있다.

본 발명에 따른 화합물류 중에서도 "Z"로 정의되는 식

로 표시되는 기를 갖는 화합물은 최면유발제 및 수술전약제로서 유용하다.

일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 중에서 "A"가 식

로 표시되는 기를 가지며, "Z"가 식

으로 표시되는 기를 갖는 화합물은 상당히 저독성이며, 장시간 동안 강한 중추신경계 조절활성을 나타낸다. 또, 전술한 화합물은 항에피네프린 효과 및 항도파민 효과가 있기 때문에 정신분열증 치료제 및 진통제로서 특히 유용하다.

일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물중에서 "Z"가 구조식

로 표시되는 기를 갖는 화합물은 중추신경계 조절활성은 약하나, 선택적인 항히스타민 작용이 있기 때문에 항히스타민제로서 유용하다.

본 명세서상에 있어서 각각의 부호 A, B, , R¹, R², R⁴및 R⁵로 정의되는 특정예를 기술하면 하기와 같다.

"저급알콕시 카르보닐기"의 용어는 알킬기가 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시 카르보닐기를 의미하며, 이들의 예로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 제3 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐기 등을 열거할 수 있다.

"저급알킬렌디옥시기"의 용어는 알킬렌기가 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 도는 측쇄의 기인 알킬티오기를 의미하며, 이들의 예로서는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소-프로필티오, 부틸티오, 제3부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오기 등을 열거할 수가 있다.

"저급알킬기"의 용어는 탄소원자 1 내지 6개 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 의미하며, 이들의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 제3 부틸, 펜틸 및 헥실기등을 열거할 수가 있다.

"페닐-저급알킬기"의 용어는 알킬렌기가 탄소원자 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 페닐-알킬기를 의미하며, 이들을 예시하면 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실 및 2-메틸-3-페닐프로필기등을 열거할 수가 있다.

"저급알케닐기"의 용어는 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알케닐기를 의미하며, 이들의 예로서는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐 및 2-헥세닐기 등을 열거할 수가 있다.

"저급알키닐기"의 용어는 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알키닐기를 의미하며, 이들의 예로서는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐 및 2-헥시닐기 등을 열거할 수가 있다.

"할로겐원자"의 용어는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드원자를 의미한다.

"저급알콕시기"의 용어는 알킬기가 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시기를 의미하며, 이들의 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 제3 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등을 열거할 수가 있다.

"저급알카노일기"의 용어는 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알카노일기를 의미하며, 이들의 예로서는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 제3 부틸카보닐, 및 헥사노일기 등을 열거할 수 있다.

"저급알킬렌기"의 용어는 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌기를 의미하며, 이들의 예로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌기 등을 열거할 수가 있다.

"페닐환상에 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 중에서 선택된 치환체를 1 내지 3개 갖는 치환-페닐기 ; 또는 치환체로서 저급알킬렌디옥시기를 갖는 치환-페닐기"의 용어는 페닐환상에 할로겐원자, 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 알킬기, 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 알콕시기 중에 선택된 치환체를 1 내지 3개 갖는 치환-페닐기, 또는 페닐환상에 1 내지 4개의 알킬렌디옥시기를 갖는 치환-페닐기를 의미하며, 이들의 예로서는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-요오도페닐, 4-요오드페닐 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-트리메틸렌디옥시페닐, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디브로모페닐, 3,4,5-트리클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-헥실페닐, 4-에틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-헥실페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-헥실옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐 및 2,5-디메톡시페닐기 등을 열거할 수가 있다.

"페닐환상에 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알콕시-카르보닐기, 카르복실기, 저급알킬티오기, 저급알카노일기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 시아노기 중에서 선택되는 치환체 1 내지 3개를 갖는 치환-페닐기 ; 또는 페닐환상에 치환체로서 저급알킬렌 디옥시기를 갖는 치환-페닐기의 용어는 페닐환상에 할로겐원자, 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 저급알킬기, 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 저급알콕시기, 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 저급알콕시-카르보닐기, 카르복실기, 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 저급알킬티오기, 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 저급알카노일기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 시아노기중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 갖는 치환-페닐기 또는 페닐환상에 치환체로서 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 저급알킬렌디옥시기를 갖는 치환-페닐기를 의미하며, 이들의 예로서는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-요오드페닐, 4-요오드페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디브로모페닐, 3,4,5-트리클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-헥실페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-헥실옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-카르복시페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 3,4-디카르복시페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 2-에톡시카르보닐페닐, 3-에톡시카르보닐페닐, 4-에톡시카르보닐페닐, 4-이소프로폭시카르보닐페닐, 4-헥실카르보닐페닐, 3,4-디에톡시카르보닐페닐, 2-메톡시티오페닐, 3-메틸티오페닐, 4-메틸티오페닐, 2-에틸티오페닐, 3-에틸티오페닐, 4-에틸티오페닐, 4-이소프로필티오페닐, 4-헥실티오페닐, 3,4-디메틸티오페닐, 2-아세틸페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-포밀페닐, 2-프로피오닐페닐, 3-부티릴페닐, 4-헥사노일페닐, 3,4-디아세틸페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2,4-디아미노페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디시아노페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3-메틸-4-클로로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-메톡시-3-클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐 및 3,4,5-트리히드록시페닐기등을 열거 할 수가 있다.

본 발명에 따른 화합물은 여러가지의 방법에 의해 제조되는데, 바람직한 제조예를 하기 반응 공정식 Ⅰ에 의해 서술하겠다.

[반응 공정식-1]

상기식에서, X는 할로겐원자, 저급알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 또는 아르알킬술포닐옥시기를 나타내며, A,B R¹, ℓ, Z 및 카르보스티릴 골격에 있어서의 제3 위와 제4위 사이의 탄소-탄소 결합은 상기에서 정의한 바와 같다.

즉, 일반식(1)의 화합물은 일반식(2)의 화합물을 일반식(3)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수가 있다. 본 반응은 보통의 불활성 용매의 존재 또는 부재하의 실온 내지 약 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃에서 약 1 내지 30시간동안 수행한다.

불활성 용매로서는 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸에테르 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌등과 같은 방향족 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급알콜 ; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴트리아미드, 아세톤, 아세토니트릴 등과 같은 극성용매를 사용할 수가 있다.

본 반응은 탈산제로서 염기성 화합물을 사용하여 수행하는 것이 좋다. 탈산제로서는 탈산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 나트륨아미드, 수소화나트륨, 제3차 아민, (트리에틸아민, 트리프로필아민), 피리딘, 퀴놀린 등을 예시할 수가 있다.

본 반응은 반응 촉진제로서 알카리 금속 요오드화물(요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨) 또는 헥사메틸포스포릴 트리아미드를 첨가하여 수행할 수도 있다.

상기 반응에 있어서 일반식(3)으로 표시되는 화합물에 대한 일반식(2)로 표시되는 화합물의 양의 비율은 특정하게 한정되어 있지 않으나, 전자의 화합물에 대하여 후자의 화합물을 통상 등몰 내지 과잉량으로, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰양으로, 보다 바람직하게는 등몰 내지 1.2배 몰양으로 사용하는 것이 이상적이다.

상기 반응공정식-1에 있어서의 출발물질로서 사용되는 일반식(2)로 표시되는 화합물은 공지의 화합물이거나 또는 신규의 화합물을 모두 사용할 수가 있는데, 이들 화합물은 하기의 반응 공정식-2 내지 1의 방법에 의하여 제조된다.

상기 반응 공정식-1에 있어서 또 하나의 출발물질로서 사용되는 일반식(3)으로 표시되는 화합물은 공지의 화합물이며, 일본국 공개특허 공고번호 제2,693호/1980, 제160,389호/1979 또는 독일연방공화국 공개특허 공고번호 제2,912,105호에 기재되어 있는 방법 또는 이들 공지의 문헌에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법에 의해 용이하게 제조할 수가 있다.

[반응공정식-2]

상기 식에서, X'는 할로겐원자를 나타내고, R⁷는 저급알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내며, R¹, B, X, l 및 카르보스티릴 골격에 있어서의 제3위와 제4위 사이의 탄소-탄소 이중결합은 상기에서 정의한 바와 같다.

반응 공정식-2에 있어서 일반식(2)로 표시되는 화합물 중에서도 A가 식

로 표시되는 기를 갖는 화합물 [일반식(2a)로 표시되는 화합물]은 일반식(4)로 표시되는 화합물을 일반식(5)로 표시되는 공지의 화합물과 반응시키거나 또는 일반식(4)로 표시되는 공지의 화합물을 일반식(7)로 표시되는 공지의 화합물과 반응시켜 얻어지는 일반식(8)로 표시되는 화합물을 다음에 일반식(9)로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조한다. 일반식(2)로 표시되는 화합물 중에서도 A가 식

로 표시되는 기를 갖는 화합물 [일반식(2b)로 표시되는 화합물]은 일반식(2a)로 표시되는 화합물을 수소화 붕소나트륨과 반응시켜 제조한다.

일반식(4)로 표시되는 화합물(4)와 일반식(5)로 표시되는 화합물 또는 일반식(6)으로 표시되는 화합물과의 반응은 소위 프리델-크래프트 반응으로서, 이 반응은 루이스산 존재하의 용매중에서 수행하며, 이 반응에 사용되는 용매로서는 이와 같은 형식의 반응에 사용되는 통상의 용매를 바람직하게 사용할 수가 있는데, 이들 용매를 예시하면, 이황화탄소, 니트로벤젠, 클로로벤젠, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 등을 열거할 수가 있다.

루이스산으로서는 이종류의 반응에 사용되는 산을 바람직하게 사용할 수가 있는데, 이들의 예로서는 염화알루미늄, 염화아연, 염화제이철, 염화제이주석, 삼브롬화붕소, 삼플루오르화붕소, 다염기산, 농황산을 열거할 수가 있다.

일반식(4)로 표시되는 화합물에 대한 루이스산의 사용비율은 임의로 선정할 수 있으나, 통상 2 내지 6배 몰양, 바람직하게는 3 내지 4배몰양이다.

일반식 (4)로 표시되는 화합물에 대한 일반식 (5) 또는 (6)으로 표시되는 화합물의 양의 비율은 후자에 대하여 전자를 통상 등몰이상, 바람직하게는 1 내지 2배몰양으로 사용한다. 반응온 도는 임의로 선정할 수 있으나, 통상 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 40 내지 70℃하에서 수행한다. 반응시간은 출발물질, 촉매 및 반응온도에 따라 변화되나, 일반으로 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 6시간동안 수행한다.

일반식 (4)로 표시되는 화합물과 일반식 (7)로 표시되는 화합물과의 반응은 일반식 (4)로 표시되는 화합물과 일반식 (5) 또는 (6)으로 표시되는 화합물과의 반응에서 채용한 방법과 유사한 방법에 의해 수행한다.

일반식 (8)로 표시되는 화합물과 일반식 (9)로 표시되는 화합물과의 반응은 탈산제 존재하의 적당한 불활성용매중에서 일반으로 -30 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온하에 1 내지 12시간 수행한다.

일반식 (9)로 표시되는 화합물에 대한 일반식 (8)로 표시되는 화합물의 비율은 광범위하게 선정되나 일반으로 전자에 대하여 후자를 등몰 이상, 바람직하게는 1 내지 2배몰양으로 사용한다.

불활성용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름 등과 같은 할로겐화탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 피리딘 등을 예시할 수가 있다.

일반식 (9)에 있어서 기호 R⁷로 정의되는 아릴기의 예로서는 페닐, 4-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 나프틸기 등과 같은 치환 또는 비치환아릴기와 벤질, 2-페닐에틸, 4-페닐부틸, 4-메틸벤질, 2-메틸벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질, α-나프틸메틸기 등의 치환 또는 비치환 아르알킬기를 예시할 수가 있다.

일반식 (8)로 표시되는 화합물과 할로겐화제와의 반응은 적당한 불활성용매중에서 수행한다. 본 반응에 사용되는 할로겐화제로서는 N, N-디에틸-1,2,2-트리클로로비닐아미드, 오염화인, 오브롬화인, 옥시염화인, 염화티오닐 등을 예시할 수가 있다. 불활성용매로서는 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 클로로포름, 염화메틸렌 등과 같은 염소화탄화수소 등을 열거할 수가 있다. 할로겐화제에 대한 일반식(8)로 표시되는 화합물의 비율은 전자에 대하여 후자를 2배몰이상, 통상 과잉량으로 사용한다. 본 반응은 통상 실온 내지 약 100℃, 바람직하게는 실온 내지 70℃에서 1 내지 24시간동안 수행한다.

일반식 (2a)로 표시되는 화합물과 수소화붕소나트륨과의 반응은 -60℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 실온하의 적당한 용매중에서 10분 내지 약 3시간동안 수행한다. 불활성용매로서는 물, 저급알콜(메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에테르(디옥산, 테트라히드로푸란) 등을 예시할 수가 있다.

일반식 (2a)로 표시되는 화합물에 대한 수소화붕소나트륨량의 비율은 전자에 대하여 후자를 등몰 이상, 바람직하게는 1 내지 3배몰량을 사용한다.

[반응공정식-2a]

(식중 R¹, R⁷, B, ℓ, X, X' 및 카르보스티릴 골격에 있어서 제3위와 제4위 사이의 탄소-탄소 결합은 상기에서 정의한 바와 같다.)

일반식 (41)에 있어서 구조식

로 표시되는 기의 치환위치는 수산기에 대하여 오르토 또는 파라 위에 위치한다.

일반식 (39)로 표시되는 공지의 화합물과 일반식 (5)로 표시되는 공지의 화합물과의 반응은 촉매로서 통상 루이스산, 예를 들면 염화알루미늄, 염화아연, 염화제 2철, 염화제 2주석 등의 존재하에 수행한다.

본 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있으며, 용매로서는 이황화탄소, 니트로벤젠, 에테르, 디옥산 등을 예시할 수가 있다. 본 반응에 있어서 히드록시 카르보스티릴 양에 대한 할로게노아세틸 할로겐화물 양의 비율은 전자에 대한 후자를 등몰 이상으로, 바람직하게는 1.5 내지 5배몰양으로 사용한다.

본 반응은 -10˚ 내지 100℃, 바람직하게는 0˚ 내지 60℃ 온도에서 수행한다.

일반식 (40)으로 표시되는 화합물의 전위 반응은 일반으로 프리스 전위로 알려지고 있는데, 이 반응은 촉매로서 통상 루이스산, 예를 들면 염화알루미늄, 염화아연, 염화제 2철, 염화제 2주석 등의 존재하에서 수행한다. 본 반응은 용매의 존재 또는 부재하에서 수행할 수가 있으며, 용매로서는 이황화탄소, 니트로벤젠, 디에틸에테르, 디옥산 등을 예시할 수가 있다. 본 반응은 실온 내지 150℃, 바람직하게는 50˚ 내지 100℃에서 수행하며, 본 반응은 할로게노아세틸할로겐화물의 존재하에 수행할 수도 있다.

일반식 (41)로 표시되는 화합물과 일반식 (9)로 표시되는 화합물과 반응은 일반식 (41)로 표시되는 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알카리금속수소화물, 나트륨아미드, 칼륨아미드 등의 알카리금속아미드, 칼륨금속, 나트륨금속 등의 알카리금속 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨에톡시드 등의 알카리금속알콕시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알카리금속수산화물 또는 n-부틸리튬과 같은 금속알킬과 반응시켜 카르보스티릴환의 수산기를 상응하는 알카리금속염에 도입시킴으로서 수행한다. 알카리금속염을 얻기 위한 반응은 적당한 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족탄화수소, n-헥산, 시클로헥산, 에테르계 용매(디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란), 비양성자성용매(디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릴트리아미드, 디메틸술폭시드 등)중에서 0˚ 내지 200℃, 바람직하게는 실온하에 30분 내지 5시간동안 수행한다. 다음에 이와 같이 하여 얻어지는 히드록시카르보스티릴 유도체의 알카리금속염은 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온하에서 일반식 (9)로 표시되는 화합물과 1 내지 5시간동안 반응을 수행하면 일반식 (42)로 표시되는 화합물이 얻어진다.

일반식 (41)로 표시되는 화합물의 양에 대한 알카리금속수산화물 또는 알카리금속수산화물의 양의 비율은 전자에 대하여 후자를 일반으로 1.0 내지 5배몰양으로, 바람직하게는 1.0 내지 1.2배몰양으로 사용한다.

일반식 (41)로 표시되는 화합물의 양에 대한 일반식 (9)로 표시되는 화합물의 양의 비율은 전자에 대하여 후자를 일반으로 1.0 내지 5.0배몰양으로, 바람직하게는 1.0 내지 1.2배몰양으로 사용한다.

일반식 (42)로 표시되는 화합물에 대한 할로겐화반응은 물, 10% 금속수산화물수용액, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸에테르, 디옥산 등의 용매중에서 수행한다. 본 수소첨가 반응은 팔라듐흑, 팔라듐탄소, 라니-닉켈 등의 촉매존재하에서 수행하며, 상압 내지 10기압, 바람직하게는 수소가스 기류하의 상압하의 0˚ 내지 40℃의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 5 내지 20시간동안 진탕 또는 교반하면서 수소첨가촉매로서 20% 팔라듐탄소를 사용하는 것이 바람직하다. 본 반응은 일반식 (42)로 표시되는 화합물양에 대한 팔라듐탄소를 0.1 내지 30%, 바람직하게는 5 내지 20% 또는 10 내지 20% 양으로 진행하는 것이 바람직하다.

[반응공정식-2b]

(식중, R¹, R⁷, ℓ, X, X' 및 카르보스티릴 골격에 있어서의 제3위와 제4위 사이의 탄소-탄소 결합은 상기에서 정의한 바와 같고, 일반식(44)에 있어서 구조식

표시되는 기의 치환위치는 OR⁸에 대하여 오르토 또는 파라위에 위치하며 R⁸는 저급알킬기를 나타낸다.)

일반식 (43)으로 표시되는 화합물과 일반식 (5) 또는 일반식 (6)으로 표시되는 화합물과의 반응은 반응 공정식-2에 있어서 일반식 (4)로 표시되는 화합물과 일반식 (5) 또는 (6)으로 표시되는 화합물과의 반응에서 사용한 방법과 유사한 방법에 의해 수행할 수가 있다.

일반식 (44)로 표시되는 화합물의 탈알킬화 반응은 이 화합물을 할로겐화수소와 반응시킴으로써 수행한다. 이 반응에서 사용하는 할로겐화수소로서는 브롬화수소, 염화수소, 요오드화수소 등을 예시할 수가 있다. 할로겐화수소는 일반으로 적당한 용매중에서 사용하며, 보다 구체적으로 서술하면 용매로서 할로겐화수소산수용액형으로 사용한다. 바람직한 할로겐화수소로서는 브롬화수소를 열거할 수가 있으며, 통상 10 내지 50%(바람직하게는 47%)의 브롬화수소 수용액을 사용한다. 화합물 (44)량에 대한 할로겐화수소량의 비율은 전자에 대하여 후자를 통상 등몰 또는 과잉량으로, 바람직하게는 과잉량의 할로겐화수소를 사용한다. 이 반응은 가열조건하에, 통상 100℃ 내지 150℃(바람직하게는 가열환류조건하에) 온도에서 5 내지 20시간동안 바람직하게 수행할 수가 있다.

일반식 (45)로 표시되는 화합물과 일반식 (9)로 표시되는 화합물과의 반응 및 일반식(46)으로 표시되는 화합물의 환원반응은 일반식 (41)로 표시되는 화합물과 일반식 (9)로 표시되는 화합물과의 반응 및 일반식 (42)로 표시되는 화합물의 환원반응에서 사용한 조건과 유사한 조건하에서 수행할 수가 있다.

[반응공정식-3]

[식중, B'는 구조식

(단, R², B 및 ℓ은 상기에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 기를 나타내고, R¹, R², B, ℓ, X 및 카르보스티릴 골격에 있어서의 제3위와 제4위의 탄소-탄소결합은 상기에서 정의한 바와 같다.]

일반식 (10)으로 표시되는 화합물의 탈수반응은 용매중에서 이 화합물을 산 또는 염기성 화합물과 반응시킴으로써 수행한다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 통상 탈수반응에서 사용되는 용매를 사용할 수가 있으며, 이들 용매를 예시하면 피리딘, 디아세톤알콜, 콜리딘, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠술폰산, 벤젠크실렌, 무수초산, 초산, 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드 등을 예시할 수가 있다. 산으로서는 염산, 황산, 붕산, N-브로모아세트아미드-이산화황, Florisil(분상의 마그네시아-실리카 상품명), 브롬화수소산, 요오드, 염화메시틸, 이산화황, 메틸클로로술피드, 나프탈렌-β-술폰산, 수산, 염화포스포릴, 무수푸탈산, 염화티오닐, p-톨루엔술폰산, 염화파라-톨루엔술포닐, 황산수소칼륨, 오산화인 등을 예시할 수가 있다.

염기성 화합물로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 예시할 수가 있으며, 일반식(10)으로 표시되는 화합물양에 대한 산 또는 염기성 화합물양의 비율은 전자에 대하여 후자를 통상 등몰 내지 10몰배양으로, 바람직하게는 등몰 내지 8배몰양으로 사용한다. 이 반응은 일반으로 20˚ 내지 150℃, 바람직하게는 20˚ 내지 100℃하에서 10분 내지 16시간동안 수행한다.

일반식(2c)로 표시되는 화합물의 환원조작은 수소첨가환원제를 사용한 환원방법 또는 접촉환원방법에 의해 수행한다. 수소첨가환원제에 의한 환원방법에 있어서는 수소첨가환원제로서 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬 등, 바람직하게는 수소붕소나트륨을 사용한다. 일반식 (2c)로 표시되는 화합물에 대하여 수소첨가환원제는 적어도 동몰이상, 바람하게는 1 내지 3배몰양으로 사용한다. 수소첨가환원제를 사용하는 환원조작은 적당한 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급알콜, 테트라히드로푸탄, 디에틸에테르 등의 에테르 중에서 -60℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 -30℃ 내지 실온하에 10분 내지 3시간동안 수행한다. 환원제로서 수소화알루미늄리튬을 사용하는 환원조작에 있어서의 무수용매의 예로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸탄 등을 사용할 수가 있다. 접촉환원의 경우에 있어서의 환원촉매로서는 산화백금, 팔라듐흑, 팔라듐탄소, 백금흑, 라니-닉켈등을 사용할 수가 있다.

일반식 (2c)로 표시되는 화합물양에 대한 촉매량의 비율은 전자에 대하여 후자를 통상 0.2 내지 0.5배중량을 사용한다.

접촉환원조작은 적당한 용매, 예를들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디옥산, 테트라히드로푸탄, 에틸에테르 중에서 1 내지 10기압하, 바람직하게는 수소가스 1 내지 3기압하에 잘 진탕하면서 수행한다.

접촉환원조작은 일반으로 -30℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 0℃ 내지 실온하에서 수행한다.

전술한 환원조작에 있어서 약 0℃ 내지 실온의 보다 낮은 온도하에서의 접촉환원의 경우와 수소첨가환원제를 사용하는 환원의 경우에는 카르보스티릴 골격에 있어서의 제3위와 제4위 사이의 2중결합은 실질적으로 환원되지는 않으나, 카르보스티릴 골격에 있어서 제5 내지 8위에 결합된 카르보닐기가 환원되는 화합물이 생성된다. 기호 R³로 정의되는 치환-페닐기의 페닐환상에 치환체로서 할로겐원자, 저급알콕시카르보닐기, 저급알킬티오기, 저급알카노일기, 니트로기 또는 시아노기를 갖는 화합물과 기호 R¹로 정의되는 치환체로서 저급알케닐기 또는 저급알키닐기를 갖는 화합물의 환원에 있어서 전술한 기들의 치환체는 동시에 환원되는 몇가지 경우가 있다.

[반응공정식-4]

(식중 R¹, R², B, B', ℓ, X 및 카르보스티릴 골격에 있어서 제3위와 제4위 사이의 탄소-탄소결합은 상기에서 정의한 바와 같다.)

일반식 (11)로 표시되는 화합물을 환원시켜 일반식 (2c)로 표시되는 화합물을 얻기 위한 반응은 Bamford-Stevens 반응이라고 불러지는데, 염기성 화합물의 존재하의 적당한 용매중에서 p-톨루엔술포닐 히드라지드와 반응시켜 수행한다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 디에렌글리콜, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산 등을 예시할 수가 있으며, 염기성 화합물로서는 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨글리코시드, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, n-부틸리튬 등을 예시할 수가 있다.

일반식 (11)로 표시되는 화합물 양에 대한 염기성 화합물양의 비율은 전자에 대하여 후자를 일반으로 2배몰 내지 과잉으로 사용한다. 이 반응을 일반으로 0℃∼200℃, 바람직하게는 25℃ 내지 165℃에서 통상 0.5 내지 6시간 동안 수행한다.

[반응공정식-5]

(식중, R¹, R², B, B', ℓ, R⁷, X, X' 및 카르보스티릴골격에 있어서의 제3위와 제4위 사이의 탄소-탄소결합은 상기에서 정의한 바와 같다.)

일반식 (12)로 표시되는 화합물의 탈수반응은 일반식 (10)으로 표시되는 화합물의 탈수반응에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 수행할 수가 있다.

일반식 (13)으로 표시되는 화합물과 일반식 (9)로 표시되는 화합물과의 반응은 일반식 (8)로 표시되는 화합물과 일반식 (9)로 표시되는 화합물의 반응에 사용한 방법과 유사한 방법에 의해 수행할 수가 있다.

또 일반식 (13)으로 표시되는 화합물과 할로겐화제와의 반응은 일반식 (8)로 표시되는 화합물과 할로겐화제와의 반응에 사용한 방법과 유사한 방법에 의해 수행할 수가 있다.

[반응공정식-6]

(식중 R¹, R², B, ℓ, X 및 카르보스티릴 골격에 있어서의 탄소-탄소결합은 상기에서 정의한 바와 같다.)

일반식 (11)로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식 (2b)로 표시되는 화합물을 얻기 위한 환원조작은 하기의 2가지 방법에 의해 수행할 수가 있다.

제1의 방법으로서는 일반식 (11)로 표시되는 화합물에 있어서의 카로보닐기를 아연 또는 수은과 능염산에 의해 메틸렌기로 환원시키는 클레멘슨환원이라고 불려지는 방법이다. 이 반응은 톨루엔 또는 에탄올과 같은 적당한 용매중에서 수행할 수가 있다. 일반식 (11)로 표시되는 화합물양에 대한 아연이나 수은양의 비율은 일반으로 전자에 대하여 후자를 통상 10 내지 30배몰, 바람직하게는 14 내지 23배몰양으로 사용한다. 이 반응은 일반으로 50˚ 내지 250℃, 바람직하게는 70˚ 내지 230℃에서 약 8 내지 30시간동안 수행한다.

제2의 방법으로서는 일반식 (11)로 표시되는 화합물에 있어서의 카르보닐기를 적당한 염기성화합물 존재하의 적당한 용매중에서 히드라진수화물에 의해 메틸렌기로 환원시키는 올프-키시너환원이라고 불려지는 방법이다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 에틸렌글리코올, 프로필렌글리코올, 트리에틸렌글리코올, 디에틸렌글리코올, 톨루엔 등을 예시할 수가 있으며, 염기성 화합물의 예로서는 나트륨메톡시드, 나트륨디에메렌글리코시드, 수산화칼륨, 칼륨 제3-부톡시드등을 열거할 수가 있다.

일반식 (11)로 표시되는 화합물양에 대한 염기성화합물 양의 비율은 전자에 대하여 후자를 2 내지 25배몰, 바람직하게는 3 내지 22배몰양으로 사용한다. 또 일반식 (11)로 표시되는 화합물양에 대한 히드라진 수화물양의 비율은 전자에 대하여 후자를 2 내지 80배몰양, 바람직하게는 3 내지 74배몰양으로 사용한다.

본 반응은 통상 100˚ 내지 25℃, 바람직하게는 110˚ 내지 210℃에서 4 내지 60시간 동안 수행한다.

[반응공정식-7]

(식중, R¹, R², R⁷, B, ℓ, X, X' 및 카르보스리릴 골격에 있어서의 제3위와 제4위 사이의 탄소-탄소결합은 상기에서 정의한 바와 같다.)

일반식 (14)로 표시되는 화합물을 얻기 위한 일반식 (13)으로 표시되는 화합물의 환원조작은 반응공정식-3에서와 같이 일반식 (2d)로 표시되는 화합물을 얻기 위한 일반식 (2c)로 표시되는 화합물의 환원조작에서와 유사한 방법에 의해 수행할 수가 있다.

일반식 (14)로 표시되는 화합물과 일반식 (a)로 표시되는 화합물 또는 할로겐화제와의 반응은 반응공정식-2에서와 같이 일반식 (2a)로 표시되는 화합물을 얻기 위하여 일반식 (8)로 표시되는 화합물과 일반식 (9)로 표시되는 화합물 또는 할로겐화제와의 반응에 사용되는 유사한 방법에 의하여 수행할 수가 있다.

[반응공정식-8]

(식중, R¹, R², R⁷, B, B', ℓ, X, X' 및 카르보스티릴 골격에 있어서의 제3위와 제4위 사이의 탄소-탄소결합은 상기에서 정의한 바와 같다.)

일반식 (16)으로 표시되는 화합물을 얻기 위한 일반식 (15)로 표시되는 화합물의 환원조작은 환원성 촉매 존재하의 적당한 용매, 예를 들면 물, 저급알콜(메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 에테르(디옥산, 테트라히드로푸탄, 에틸에테르 등) 등 중에서, 일반으로 -30℃ 내지 용매의 비점(바람직하게는 60˚ 내지 100℃)과 수소가스기류의 1 내지 10기압(바람직하게는 1 내지 3기압)하에서 수행할 수가 있다. 이 환원조작에 사용하는 용매로서는 백금산화물, 팔라듐흑, 팔라듐탄소, 라니-닉켈등을 열거할 수가 있다.

일반식 (15)로 표시되는 화합물량에 대한 촉매량의 비율은 일반으로 전자에 대하여 10 내지 50중량%이다. 본 환원조작은 반응계에 농염산과 같은 산을 첨가시킴으로서 촉진시킬 수가 있다.

일반식 (16)으로 표시되는 화합물과 일반식 (9)로 표시되는 화합물 또는 할로겐화제와의 반응은 반응공정식-2에서와 같이 일반식 (2a)로 표시되는 화합물을 얻기 위하여 일반식 (8)로 표시되는 화합물을 일반식 (9)로 표시되는 화합물 또는 할로겐화제와의 반응에서 사용한 방법과 유사한 방법에 의해 수행할 수가 있다.

[반응공정식-9]

(식중, R¹'은 저급알킬기, 페닐-저급알킬기, 저급알케닐기 또는 저급알키닐기를 나타내며, 카르보스티릴골격에 있어서의 제3위와 제4위 사이의 탄소-탄소이중결합은 상기에서 정의한 바와 같다.)

일반식 (17)로 표시되는 화합물의 아세틸화는 적당한 촉매 존재하의 적당한 용매중에서 이 화합물을 아세틸화제와 반응시킴으로서 수행할 수가 잇다. 촉매의 예로서는 황산, 염산, 삼플루오르화붕소, 피라딘, 초산나트륨 등을 열거할 수가 있으며, 용매로서는 초산, 피리딘 등을 열거할 수가 있다. 또 아세틸화제로서는 초산무수물, 염화아세틸, 2,3-아세톡시피리딘 등을 열거할 수가 있다. 일반식 (17)로 표시되는 화합물양에 대한 아세틸화제양의 배율은 전자에 대하여 후자를 일반으로 1 내지 10배몰, 바람직하게는 1 내지 7배몰양으로 사용한다. 본 반응은 통상 0˚ 내지 150℃, 바람직하게는 20˚ 내지 110℃에서 0.5 내지 6시간 동안 수행한다.

일반식 (18)로 표시되는 화합물과 일반식 (19)로 표시되는 화합물과의 반응은 염기성화합물 존재하의 적당한 용매중에서 수행할 수가 있다. 염기성화합물의 예로서는 수소화나트륨, 칼륨금속, 나트륨금속, 나트륨아미드, 칼륨아미드 등을 열거할 수가 있으며, 용매의 예로서는 디옥산, 디에틸글리코올, 디메틸에테르, 디에틸에테르 등의 에테르류 : 톨루엔, 크실랜등의 방향족 탄화수소류 : 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴트리아미드 등을 열거할 수가 있다.

일반식 (19)로 표시되는 화합물양에 대한 일반식 (18)로 표시되는 화합물양의 비율은 후자에 대하여 전자를 일반으로 동몰이상으로, 바람직하게는 1 내지 2배몰 이상으로 사용한다. 반응은 일반으로 -50˚ 내지 70℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 실온하에서 통상 0.5 내지 12시간 수행한다.

일반식 (20)으로 표시되는 화합물의 가수분해는 이 화합물을 적당한 용매중에서 산 또는 염기성 화합물과 반응시킴으로서 수행할 수가 있다. 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 열거할 수가 있으며, 산으로서는 염산, 황산등을 열거할 수가 있고, 염기성 화합물의 예로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등을 열거할 수가 있다.

일반식(20)으로 표시되는 화합물 양에 대한 산 또는 염기성화합물 양의 비율은 전자에 대하여 후자를 동물 이상으로, 일반으로 과잉량 사용한다. 반응은 통상 실온 내지 100℃의 온도에서 0.5 내지 5시간 수행한다.

일반식(21)로 표시되는 화합물과 일반식(9)로 표시되는 화합물(9) 또는 할로겐확제와의 반응은 반응 공정식-2에 있어서와 같이 일반식(2a)로 표시되는 화합물을 얻기 위하여 일반식(8)로 표시되는 화합물과 일반식(9)로 표시되는 화합물 또는 할로겐화제의 반응에 사용하는 방법과 유사한 방법에 의해 수행할 수가 있다.

상기와 같이 하여 제조한 일반식(2e)로 표시되는 화합물은 하기의 반응공정식-10에 도시한 바와 같이 상호간에 전환이 가능한데, 즉 카르브스티릴골격에 있어서 제3위와 제4위 사이에 단입결합을 갖는 일반식(2f)로 표시되는 화합물을 카르보스티릴골격에 있어서 제3위와 제4위 사이에 2중 결합을 갖는 일반식(2g)로 표시되는 화합물로 전환할 수가 있으며, 이의 역도 성립한다.

[반응공정식-10]

상기식에서 R¹, A,B 및 l는 상기에서 정의한 바와 같다.

반응공정식 -2a 또는 -2b에 있어서 일반식 (2a') 또는 (2a")로 표시되는 화합물중에서 기호 X가 수소원자이고, 구조식

로 표시되는 기의 α위치에 한로겐원자를 갖는 화합물은 일반식(2"')로 표시되는 화합물(기호 X는 수소원자임)을 적당한 용매중에서 할로겐화제와 반응시킴으로서 제조할 수가 있다.

본 반응의 용매의 예로서는 디클로로매탄, 클로로포름, 상염확탄소, 벤젠, 초산 등을 예시할 수가 있으며, 할로겐화제의 예로서는 N-브로모숙시닐아미드, N-클로로숙시닐아미드, 염소, 브롬등을 예시할 수가 있다. 일반식(2a'")로 표시되는 화합물양에 대한 할로겐화제양의 비율은 일반으로 동물양으로, 바람직하게는 과잉량으로 사용한다.

본 반응은 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃의 온도하에서 6분 내지 6시간 동안 수행한다. 본 발명에 따른 일반식(1)로 표시되는 화합물중에서 산성기를 갖는 화합물은 약학적으로 허용되는 염기성화합물과의 반응에 의해 이들의 염류로 용이하게 전환시킬 수가 있다.

상기 염기성 화합물의 예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등을 예시할 수가 있다.

또한 본 발명에 따른 일반식(1)로 표시되는 화합물 중에서 염기성기를 갖는 화합물은 약학적으로 허용되는 산류와의 반응에 의해 이들의 산부가염류로 용이하게 전환시킬 수가 있다. 산류의 예로서는 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산류와 수산, 말레인산, 푸마르산, 사과산, 주석산, 구연산, 안식향산 등의 유기산류를 열거할 수가 있다.

상기한 여러가지의 반응공정식에 의하여 제조되는 목적물은 통상의 분리조작, 이를테면 용미추출, 희석, 재결정, 칼럼크로마토그래파, 박층크로마토그래파 등에 의해 용이하게 단리 및 정제할 수가 있다.

또한 본 발명의 화합물류에는 이들의 광학 이성체로 또한 포함한다.

일반식(1)로 표시되는 항히스타민제로서 통상 약학적으로 혀용되는 담체와의 약학조성물형으로 사용할 수가 있다. 담체는 목적하는 약학 조성물 형태에 따라 다르나, 이들을 예시하면 충전제, 희석제, 결합제, 칠윤제, 붕해제, 개면활성제, 윤활제 등을 열거할 수가 있다.

항히스타민제 투여 단위 형상에는 특전되어 있지는 않으며, 이들 투여 단위형상에는 정제, 환제, 분제, 액제, 현탁제, 유화제, 입제, 캡술제, 좌제, 주사제(용액제 또는 현탁제) 및 연고제등을 들 수가 있다.

항히스타민제를 정제형상으로 하기 위해서는 당분야에 사용되는 담체를 사용할 수가 있는데, 이들을 예시하면 락토오스, 슈크로오스, 염화나트륨, 글루코오스용액, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제 : 물, 에탄올, 프로판올, 단미시럽, 글루코오스, 전분용액, 젤라틴용액, 카르복실 메틸 셀룰로오스, 쉘락, 메틸셀룰로오스, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 : 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천-한천분말, 라미날리아 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 트윈, 라우릴황산 나트륨, 스테아린산의 모노글리세리드, 전분, 락토오스 등의 붕해제 : 슈크로오스, 스테아린, 야자버터, 수소첨가유 등의 분해억지제, 제4금 암모늄 염기, 라우릴황산, 나트륨 등의 흡수촉진제 : 전분의 글리세린과 같은 칠윤제 : 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산등의 흡수제 : 정제활석, 스테아린산염, 붕산분말, 마크로골, 고상 폴리에틸렌 글리코올등의 윤활제를 예시할 수가 있다. 정제의 경우에 있어서는 통상의 당질로 피복시켜 당의정, 젤라틴막 코우팅정, 장용정, 박막이나 또는 이겹 코우팅정 및 다겹정을 열거할 수가 있다.

또 환제형상으로 하는 경우에는 이 분야에 공지 공용된 담체를 또한 사용할 수가 있는데, 이들 담체의 예로서는 글루코오스, 락토오스, 전분, 야자버터, 수소첨가 채소유, 카올린 및 활석 등의 부형제 : 아라비아고무분말, 트라가칸트분말, 젤라틴 및 에탄올 등의 결합제 : 라미나리아와 한천등의 붕해제를 열거할 수가 있다.

좌제 형상으로 하는 경우에는 이 분야에 공지 공용된 담체를 또한 사용할 수가 있는데, 이들을 예사하면 폴리에틸렌 글리코올, 야자버터, 고급알콜, 고급알콜의 에스테르, 젤라틴 및 반합성글리드류를 열거할 수가 있다.

또 주사형으로 하기 위해서는 용액제와 현탁제와를 멸균한 다음, 바람직하게는 혈류와 등장액이 되도록 한다.

주사제의 제제시에는 당 분야에 공지 공용된 담체는 모두 사용할 수가 있는데, 이들을 예시하면 물, 에틸렌글리코올, 프로필렌글리코올에톡시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴안콜, 폴리옥시에틸렌소르비톨, 소르비탄에스테트류를 열거할 수가 있다. 이들 경우에 있어서는 목적으로 하는 제제물에 적당량의 염화나트륨, 글루코오스 또는 글리세린을 첨가하여 등장액이 되도록 한다. 또 필요에 따라서는 상용되는 용해제, 완충제, 진통제, 방부제 이외에도 착색제, 향료, 조미료, 감미제 및 기타의 의약을 첨가할 수도 있다.

또 페이스트상 또는 크립상으로 제제하는 데에는 당분야에 공지 공용된 부형제를 사용할 수가 있는데, 이들 부형제의 예로서는 화이트와셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스유도체, 폴로에틸렌글리코올 실리콘 및 벤토나이트 등을 열거할 수가 있다.

항히스타민체 중에 배합시키는 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 이들의 산부가염류의 배합량은 특정되어 있지 않으나, 일반으로 전조성물에 대하여 1 내지 70중량%가 바람직하다.

전술한 항히스타민제 및 중추 신경계 조절제는 여러가지의 형상으로 하여 사용할 수가 있는데, 이를테면 정제, 환제, 용액제, 현탁제, 유화제, 입제 및 캡술제는 경구 투여하고, 조사제는 단독으로 또는 글루코오스 용액과 아미노산 용액등의 주사제수액과 혼합하여 정맥내 투여하며, 필요에 따라서 주사제는 근육내, 피내, 피하내 또는 복강내 투여한다. 좌제는 직장내 투여하고, 연고제는 코우팅하여 투여한다.

본 발명에 따른 항히스타민제의 용량은 용도, 목적 및 증상에 따라 다르나, 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 이의 산부가염을 40㎍-2mg/kg : 함유하는 약학조성물을 1일 3 내지 4회 투여할 수 있다.

[정제 제제예-1]

상법에 의해 하기의 배합비율을 갖는 정제를 제제하였다.

[정제 제제예-2]

상법에 의헉 하기의 배합비율을 갖는 정제를 제제하였다.

[정제 제제예-3]

법에 의해 하기의 배합비율을 갖는 정제를 제제하였다.

[정제 제제예-4]

상법에 의해 하기의 배합비율을 갖는 정제를 제제하였다.

[정제 제제예-5]

상법에 의해 하기의 배합비율을 갖는 정제를 제제하였다.

[정제 제제예-6]

상법에 의해 하기의 배합비율을 갖는 정제를 제제하였다.

[정제 제제예-7]

상법에 의해 하기의 배합비율을 갖는 정제를 제제하였다.

본 발명에 따른 일반식 (1)로 표시되는 화합물은 지독성이기 때문에 약학 조성물의 활성성분으로서 유리하게 사용할 수가 있다.

본 발명에 따른 일반식(1)로 표시되는 화합물의 약리 활성에 대하여 하기의 시험 방법에 의해 측정하고 그 결과를 하기에 기재하였다.

시험에 사용한 화합물류는 하기와 같다.

본 발명에 따른 화합물류(Nos. 1-32)

대조 화합물

대조화합물로서는 클로로프로마진[2-클로로-N, N-디메틸-10H-페노티아진-10-프로판아민]을 사용하였다.

(A) 활성을 증가시키는 할로탄(halothane) 마취법 1군이 10마리로 구성되는 체중이 20g인 ddy-게 수컷 생쥐를 사용하였다. 공시 화합물의 아라비아 고무 현탁수용액(생리식염수 용액 100ml에 공시화합물 80mg과 아라비아고무 1g)을 체중 1kg당 공시화합물 16mg을 투여량으로 생쥐들에 경구 투여하였다. 투여 10시간 후에 가스 호흡실(13×13×24cm)에 이 생쥐들을 넣고, 할로탄(2-브로모-2-클로로-1,1,1-트리플루오로 에탄) 4% 함유하는 산소가스를 2/분의 속도로 3분간 실내에 도입시켰다. 마취된 쥐들을 실내에서 꺼낸 다음, 마취 시작한 시간과 마취로 부터 깨어난 시간을 인덱스로서 측정하였다. 대조군에 대하여는 1% 아라비아고무 생리 수용액을 체중 1kg당 0.1ml 의 투여량으로 경구투여 하였다 [참고 : M.J. Turnbull and J. W. Watkins Br. J. Pharmacol., 58, 27-35(1976)]. 그 결과를 제1표에 기재하였다.

[제 1 표]

(B) 메탐페타민과 L-DOPA로 유발시킨 생쥐에 있어서의 점프 행동을 억제하기 위한 환성

1군이 6마리로 구성되는 체중 17 내지 25g인 ddy게 수컷 생쥐를 사용하여 24시간 금식시켰다. 공시화합물을 경구 투여하고, 투여 40분 후에 메탐 페타민 d-N-α-디메틸페네틸아민을 1kg당 4mg 복강내 투여하고, 또 투여 15분 후에 L-DOPA를 1kg당 400mg 복강내 투여하였다. L-DOPA [3-(3,4-디히드록시 페닐)-알라닌] 투여 60분후에 용량이 2ℓ인 유리 비이커에 쥐들을 넣고, 쥐의 점프 횟수를 기록하였다.

공시 화합물에 대한 쥐들의 점프 거동 억제활성은 공시 화합물을 투여한 쥐들에 있어서의 점프 횟수가 10 미만이 경우를 "플러스"로 하여 판정하고 점프 횟수가 10을 초과한 경우를 "마이너스"로 판정하였다.

1군 6마리중 3마리가 플러스를 나타내는 공시 화합물은 50% 유효량(ED₅₀치 : mg/kg)으로 산정하였다.

대조용으로서 생리 식염수용액을 투여한 쥐들에 있어서의 점프 횟수는 시간당 150 내지 200이었다[참조 : H. Lal, F.C. Colpaert, P. Laduron : European J. Pharmacol., 30, 113-116(1975)].

그 결과를 하기 제2표에 기재한다.

[제 2 표]

(C) 생쥐에 있어서의 에피네프린(epinephrine) 길항작용

1군이 10마리로 구성되는 체중 17 내지 20g인 ddy 게 수컷 생쥐를 사용하여 24시간 금식시켰다. 공시화합물을 경구 투여하고, 투여 1시간 후에 에피네프린을 kg당 40mg 복강내 투여하였다. 에피네프린 투여 24시간 후에 생존수와 사망수를 기록하고, 생쥐가 절반 생존할 수 있는 공시화합물의 투여량을 측정하였다(ED₅₀치 : mg/kg). 대조군으로서 생리식염수용액을 투여한 10마리는 에피네프린 투여한 수분내에 모두 사망하였다[참고 : Loew, E.R, and Micetich, A., J. Pharmacol. Exp. Ther., 93 434-443(1948)].

그 결과를 하기 제3표에 기재하였다.

(D) 생쥐의 눈썹 탈수시험

1군이 10마리로 구성되는 체중 18 내지 20g인 ddy게 수컷 생쥐를 사용하여 24시간 금식시켰다. 공시화합물을 체중 1kg당 64mg의 투여량으로 경구 투여하고, 투여 1시간 후에 생쥐에 대한 눈썹 탈수상태를 관찰하고 하기의 평가 기준에 의해 평가하였다. 표준치는 쥐 10마리의 점수로부터 판정하였다[C.J.E. Niemegeers and P.A.J. Janssen : Arzheim. Forsch. (Drug Res.), 24, (1) pp-45-52 (1974)].

그 결과를 제4표에 기재한다.

[제 4 표]

(E) 항히스타민 활성시험

시험관 내의 화합물에 대한 항히스타민 측정용 공시방법으로서는 모르모트의 적출시킨 회장을 사용한 방법이 일반으로 채용된다. 본 발명에 따른 화합물의 항히스타민 활성을 상기의 방법에 의해 하기와 같이 수행하였다.

체중 300 내지 500g인 모르모트를 방혈시켜 죽인 다음, 회맹장으로 부터 길이가 15cm인 회장을 적출시켜 타로우드 용액(NaCl 8.0g, KCl 0.2g, CaCl₂0.2g, 글루코오스 1.0g, NaHPO₄·2H₂O 0.065g 및 MgCl_2·6H₂O 0.2135g 으로 구성되는 조성물에 물을 첨가하여 전용적을 1000ml로 함)에 침지시켰다. 다음에 회장조작을 길이 2.5 내지 3.0cm 로 절단한 다음 타로우드 용액을 채운 유기배쓰 내에 현탁시키고, 이 유기욕을 36℃의 온도로 유지시킨 다음, 이 욕내에 CO₂5%와 O₂95%와로 조성되는 혼합가스를 송풍시켰다.

송풍시킨 10분 후에 욕내에 10-6M의 히스타민을 첨가시겨 조직의 민감성을 조사하여 히스타민 투여량에 대한 반응곡선(대조)을 얻었다. 히스타민 용량-반응곡선(대조)이 일정하게 전후, 욕내에 공시화합물을 첨가시키고, 또 5분 후에 히스타민을 첨가시켜 용량-반응곡선을 얻었다. 등장신축을 등장변환기 일본 고뎅사제품 TD-112S)에 의해 펜기록기 상에 기록하였다.

공시화합물의 항히스타민 활성을 "Van Sossam"법에 의해 대조곡선에 나타나는 히스타민에 기인되어 대조곡선상에 나타나는 최대의 회장신축을 100%로 확산하여 PA₂치를 측정하고 그 결과를 하기의 제5표에 기재하였다.

[제 5 표]

(F) 급독성 시험

본 발명에 따른 일반식(1)로 표시되는 하기의 화합물들을 수컷쥐들에게 경구투여하고, 급독성시험(LD₅₀mg/kg)을 측정하였다. 그 결과를 하기 제6표에 기재한다.

[제 6 표]

특히, 본 발명은 하기 실시예에서 기술되는데, 출발물질로 사용되는 화합물의 제조는 참고예에서 나타내고 목적하는 화합물의 제조는 실시예로서 나타낸다.

[참고예 1]

120ml의 γ-클로로부티릴클로라이드 및 160g의 미분 무수염화알루미늄을 300ml의 이황화탄소에 현탁시킨다. 현탁물을 가열함으로써 환류시키고, 29.4g의 3,4-디히드로카르보스티릴을 100ml의 이황화탄소에 현탁시킨 것을 첫번째 현탁물에 1시간동안 한방울씩 첨가시키고, 반응을 4시간동안 가열함으로써 환류시키면서 진행시킨다. 반응이 종결되면, 반응혼합물을 붓고, 생긴 침전은 여과한 후 물과 에테르로 세척시킨다. 세척된 침전은 아세톤으로 재결정하여 황색 침상결정의 6-(4-클로로-1-옥소부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴 25.5g을 얻는다.

융점 : 158∼160℃.

[참고예 2]

참고예 1에서 기술한 비슷한 방법으로 무색 침상결정의 6-클로로아세틸-카르보스티릴을 얻는다.

융점 : 233∼234℃(메탄올-클로로포름으로부터).

[참고예 3]

참고예 1에서 기술한 비슷한 방법으로 무색침상결정의 1-메틸-6-(β-클로로프로피오닐)-3,4-디히드로카르보스티릴을 얻는다.

융점 : 121∼123℃(이소프로판올로부터).

[참고예 4]

2.0g의 6-(1-옥소-4-클로로부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴을 100ml의 메탄올에 혼합시키고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 1.0g의 수소화붕소나트륨을 천천히 혼합시킨다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 감압하에서 증류시킴으로써 메탄올을 제거한다. 잔기를 클로로포름으로 추출시키고, 클로로포름층은 물로 세척시키고 탈수시킨다. 클로로포름은 감압하에서 증류시킴으로써 제거하고, 잔기를 에탄올-물로 재결정하여 무색침상결정의 6-(1-히드록시-4-클로로부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴 1.2g을 얻는다.

융점 : 120∼121℃.

[참고예 5]

4.0g의 6-(4-클로로-1-옥소부클)-3,4-디히드로카르보스티릴을 200ml의 메탄올에 현탁시키고, 현탁물을 실온에서 교반한다. 2.0g의 수소화붕소나트륨을 현탁물에 천천히 첨가시키고, 1시간동안 반응을 진행시킨다. 다음, 3ml의 진한 염산을 반응혼합물에 첨가시키고, 혼합물을 열-환류시키면서 감압농축하여 잔기를 얻는다. 잔기를 클로로포름으로 추출시키고, 클로로포름층은 물로 세척한 후 탈수시킨다. 클로로포름을 감압하에서 증류시킴으로써 제거한 후 잔기를 얻는다. 잔기를 에탄올로 재결정하여 황색침상결정의 6-(4-클로로-1-부테닐)-3,4-디히드로카르보스티릴 2.4g을 얻는다.

융점 : 153∼155℃.

[참고예 6]

14.4g의 3,4-디히드로카르보스티릴 및 10g의 γ-부티롤락톤을 120g의 다인산에 혼합시키고, 80∼90℃에서 10시간 교반한다. 반응혼합물을 300ml의 얼음물에 붓고 밤새 방치한다. 이와 같이하여 얻은 침전을 여과시키고 물로 세척한 후, 에탄올-에틸아세테이트로 재결정하여 융점 175∼176℃인 무색프리즘상 결정의 6-(4-히드록시-1-옥소부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴 9.5g을 얻는다. 다음, 5g의 6-(4-히드록시-1-옥소부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴 및 0.5g의 팔라듐 흑을 160ml 에탄올에 혼합하고, 혼합물을 60℃에서 6시간동안 3kg/㎠의 수소기체하에서 접촉환원시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고, 1ml의 진한 염산을 첨가시킨다. 한번 더, 반응혼합물을 6시간동안 3kg/㎠의 수소기체하에서 접촉환원시킨다. 반응혼합물을 여과하고 모액 을 감압농축시킨다. 잔기를 리그로인으로 재결정하여 융점 133∼134℃인 6-(4-히드록시부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴 3.2g을 얻는다. 다음, 3.2g의 6-(4-히드록시부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴 및 5ml의 염화티오닐을 50ml의 클로로포름에 혼합하고, 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. 반응혼합물을 감압농축한다. 잔기를 리그로인으로 재결정하여 융점 119∼121℃인 무색프리즘상 결정의 6-(4-클로로부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴 1.8g을 얻는다.

[참고예 7]

2.8g의 6-(4-클로로-1-부테닐)-3,4-디히드로카르보스티릴과 2.1g의 요오드화나트륨을 40ml의 디메틸포름아미드에 혼합물을 50℃에서 1시간 교반한다. 반응혼합물에 2.0g의 몰포린 및 2.0ml의 트리에틸아민을 첨가하고 50℃에서 1시간 교반한다. 반응혼합물을 감압농축하여 잔기를 얻고 5%탄산수소나트륨수용액을 첨가하고 교반한다. 다음에 혼합물에서 불용성 물질을 여과하고, 물로 세척한 후, 에탄올로 재결정하여 융점 136∼139℃인 무색침상결정의 6-(4-몰폴리노-1-부테닐)-3,4-디히드로카르보스티릴 2.2g을 얻는다. 다음, 2.2g의 6-(4-몰폴리노-1-부테닐)-3,4-디히드로카르보스티릴 및 0.2g의 플래티늄블랙을 100ml의 에탄올로 혼합시키고 실온에서 5시간동안 3kg/㎠의 수소기체하에서 접촉환원시킨다. 반응혼합물을 여과하고, 모액을 감압농축하여 잔기를 얻는다. 잔기를 리그로인-벤젠으로 재결정하여 무색편상결정의 6-(4-몰폴리노부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴 1.8g을 얻는다.

융점 : 130∼132℃

[참고예 8]

2.3g의 6-(3-클로로-1-프로페닐)-3,4-디히드로카르보스티릴, 2.0g의 4-벤질피페라진 및 2.0ml의 트리에틸아민을 50ml의 디메틸포름아미드에 혼합시키고 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반한다. 반응혼합물을 50ml 포화염화나트륨 수용액 및 50ml의 5%탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 유기층을 클로로포름으로 추출시킨다. 클로로포름층을 물로 세척하고 탈수시킨 후, 클로로포름을 증류시킴으로써 제거하고 잔기를 얻는다. 잔기를 에탄올-물로 재결정하여 융점이 151∼153℃인 무색침상결정의 6-[3-(4-벤질피페라지닐)-1-프로페닐]-3,4-디히드로카르보스티릴 2.1g을 얻는다. 2.1g의 6-[3-(4-벤질피페라지닐)-1-프로펜닐]-3,4-디히드로카르보스티릴, 0.2g의 플래티늄블랙 및 2ml의 진한 염산을 100ml의 에탄올에 혼합시키고, 혼합물을 실온에서 5시간동안 3kg/㎠의 수소기체하에서 접촉환원시킨다. 반응혼합물을 여과하고, 모액을 농축하여 잔기를 얻는다. 잔기를 메탄올로 재결정하여 무색침상결정의 6-(3-피페라지노프로필)-3,4-디히드로카르보스티릴 디히드로클로라이드 1.8g을 얻는다.

융점 : 275∼278℃(분해).

[참고예 9]

2.5g의 6-(4-클로로-1-부페닐)-3,4-디히드로카르보스티릴 및 2.3g의 DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논)을 160ml의 디옥산에 혼합하고, 혼합물을 6시간 가열하면서 환류시킨다. 더욱, 1.1g의 DDQ를 반응혼합물에 첨가시키고, 3시간 가열하면서 환류한다. 반응혼합물을 냉각시키고, 얻은 침전물을 여과시킴으로써 제거하고, 모액을 감압농축하여 잔기를 얻는다. 잔기를 100ml 클로로포름과 5ml의 메탄올 혼합물에 용해시키고 용액을 실리카겔컬럼으로 전개하여 이 반응 DDQ를 제거하였다. 잔기를 메탄올로 재결정하여 황색침상결정의 6-(4-클로로-1-부테닐)카르보스티릴 1.6g을 얻는다.

융점 : 215∼218℃.

[참고예 10]

20g의 6-(β-클로로프로피오닐옥시)-3,4-디히드로카르보스티릴, 60g의 미분 무수염화알루미늄, 6g의 염화나트륨 및 6g의 염화칼륨을 함께 혼합하고, 혼합물을 가열하여 녹이고, 150∼170℃에서 한시간 교반한다. 반응혼합물을 얼음물에 붓고, 밤새 방치하여 결정형태의 침전을 얻는다. 침전물은 여과시켜 얻고, 물로 세척하여 탈수시킨 후, 메탄올로 재결정하여 백색결정인 6-히드록시-7-(3-클로로프로피오닐)-3,4-디히드로카르보스티릴을 얻는다.

융점 : 205∼208℃.

원소분석 : C₁₂H₁₂O₃NCl(253.69)

계산치 : C 56.82, H 4.77, N 5.52

실측치 : C 56.98, H 4.51, N 5.44

[참고예 11]

5.06g의 6-히드록시-7-(3-클로로프로피오닐)-3,4-디히드로카르보스티릴과 1.8g의 무수피리딘을 50ml의 디메틸포름아미드에 혼합한다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 2.5g의 메탄술포닐클로라이드를 혼합물에 첨가시켜 실온에서 3시간 교반한다. 반응혼합물을 100ml의 포화염화나트륨수용액에 붓고 클로로포름으로 추출시킨다. 클로로포름층을 물로 세척하고, 탈수시키고 감압하에서 증류시킴으로써 클로로포름을 제거하여 잔기를 얻는다. 잔기를 80ml의 헥산을 첨가시킴으로써 결정으로 만들어 조결정을 얻는다. 조물질을 여과시켜 에탄올로 재결정하여 백색결정의 6-메틸술포닐옥시-7-(3-클로로프로피오닐)-3,4-디히드로카르보스티릴 4.5g을 얻는다.

원소분석 : C₁₃H₁₄O₅SNCl(331.78)

계산치 : C 47.06, H 4.25, N 4.22

실측치 : C 47.33, H 4.02, N 4.19

[참고예 12]

3.0g의 6-메틸술포닐옥시-7-(3-클로로프로피오닐)-3,4-디히드로카르보스티릴과 0.5g의 팔라듐흑을 200ml의 에탄올에 현탁시키고, 현탁물을 실온에서 5시간동안 교반하면서 대기압의 수소기체존재하에서 접촉환원시킨다. 반응혼합물을 여과하고 모액을 감압농축하여 잔기를 얻는다. 잔기를 에탄올로 재결정하여 무색분말상인 결정형태의 7-(3-클로로프로피오닐)-3,4-디히드로카르보스티릴 1.2g을 얻는다.

원소분석 : C₁₂H₁₂O₂NCl(237.69)

계산치 : C 60.64, H 5.09, N 5.89

실측치 : C 60.59, H 5.24, N 5.91

[참고예 13]

3.3g의 6-메틸술포닐옥시-7-(3-클로로프로피오닐)-3,4-디히드로카르보스티릴과 1.5g의 요오드화나트륨을 30ml의 아세톤에 현탁시키고, 혼합물을 40∼50℃에서 2시간동안 교반한다. 30ml의 디메틸포름아미드를 혼합물에 첨가하고, 감압증류시켜 아세톤을 제거한다. 다음, 1.8g의 4-페닐피페라딘 및 1.5ml의 트리에틸아민을 혼합물에 첨가하여 60∼70℃로 7시간 교반한다. 반응혼합물을 150ml 포화염화나트륨 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출시키고, 클로로포름층을 물로 세척시키고, 탈수한 후 감압증류시켜 클로로포름을 제거하여 잔기를 얻는다. 잔기를 헥산으로 재결정하고 에탄올-리그로인으로 재결정하여 백색결정형태의 6-메틸술포닐옥시-7-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피페리딜)프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴 1.2g을 얻는다.

융점 : 159∼161℃.

원소분석 : C₂₄H₂₈O₅N₂S(분자량 456.56)

계산치 : C 63.14, H 6.18, N 6.14

실측치 : C 63.07, H 6˙19, N 6.12

[참고예 14]

a) 2.5g의 6-히드록시-7-(3-클로로프로피오닐)-3,4-디히드로카르보스티릴과 1.8g의 요오드화나트륨을 30ml의 아세톤에 혼합시키고 혼합물을 50℃에서 1시간 교반한다. 30ml의 디메틸포름아미드를 혼합물에 첨가하고 아세톤을 감압증류시켜 제거한다. 다음, 3.0ml의 트리에틸아민과 2.0g의 4-페닐피페리딘을 혼합물에 첨가시켜 60∼70℃에서 5시간 교반한다. 반응혼합물을 감압농축시켜 잔기를 얻는다. 잔기를 5%탄산수소나트륨 수용액으로 재결정하여 조결정을 얻는다. 조결정을 메탄올로 재결정하여 무정형 결정형태의 6-히드록시-7-[1-옥소-3-(4-페닐피페리딜)프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴 1.6g을 얻는다.

융점 : 240∼245℃.

원소분석 : C₂₃H₂₆O₃N₂(분자량 462.52)

계산치 : C 77.90, H 5.67, N 6.06

실측치 : C 77.51, H 5.81, N 6.12

b) 2.3g의 6-히드록시-7-[3-(4-페닐피리딜)-1-옥소프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴, 0.4g의 수산화칼륨을 80ml 메탄올에 현탁시키고, 현탁물을 실온에서 2시간 교반한다. 반응혼합물을 감압농축시켜 잔기를 얻는다. 잔기를 40ml의 디메틸포름아미드에 분산시키고, 0.7g의 메탄술포닐클로라이드를 분산물에 첨가시켜 실온에서 3시간 교반한다. 반응혼합물을 상기 참고예 13에서 사용한 비슷한 절차로 백색결정상의 6-메탄술포닐옥시-7-[1-옥소-3-(4-페닐피페리딜)프로필[-3,4-디히드로카르보스티릴을 얻는다.

원소분석 : C₂₄H₂₈N₂O₅(분자량 460.40)

계산치 : C 67.91, H 6.65, N 6.60

실측치 : C 67.88, H 6.69, N 6.55

[참고예 15]

a) 26.8g의 8-메톡시-5-(3-클로로프로피오닐)-3,4-디히드로카르보스티릴과 16.5g의 요오드화나트륨을 200ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 혼합물을 40℃에서 1시간 교반한다. 11.1g의 트리에틸아민과 17.1g의 4-페닐피페라진을 혼합물에 첨가시켜 40℃에서 2시간 교반한다. 반응혼합물을 감압농축시켜 잔기를 얻는다. 5%탄산수소나트륨 수용액과 에테르를 잔기에 첨가시켜 결정상 침전을 얻는다. 침전을 여과시키고 에탄올로 재결정하여 담황색 침상결정의 8-메톡시-5-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴을 얻는다.

융점 : 133∼134℃, 수율 27.5%.

원소분석 : C₂₃H₂₇O₃N₃(분자량 393.48)

계산치 : C 70.21, H 6.92, N 10.68

실측치 : C 70.00, H 6.99, N 10.48

b) 19.7g의 메톡시-5-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴을 30ml의 47%브롬산에 첨가시키고, 혼합물을 18시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 감압농축하여 탈수시킨다. 이와 같이 얻은 잔기를 물을 첨가하고, 다시 감압농축하여 탈수시킨다. 아세톤을 결정상의 잔기에 첨가하고 여과시켜 메탄올로 재결정한다. 결정을 500ml의 물에 현탁시키고, 현탁물을 5%수산화나트륨수용액으로 중화시켜 얻은 침전을 여과하여 물로 세척한다. 무정형 결정상의 8-히드록시-5-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴 17.1g을 얻는다.

융점 : 287∼291℃.

원소분석 : C₂₂H₂₅O₃N₃(분자량 397.46)

계산치 : C 69.64, H 6.64, N 11.07

실측치 : C 69.54, H 6.45, N 11.01

[참고예 16]

37.9g의 8-히드록시-5-[1-옥소-3-(4-페닐피페라지닐) 프로필]-3, 4-디히드로카르보스티릴과 5.9g의 수산화칼륨을 400ml의 물에 용해시키고 용액을 감압농축시켜 잔기를 얻는다. 잔기를 400ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 12.0g의 용액을 냉각시킨다. 첨가 후, 한시간동안 반응혼합물에 첨가시켜 결정을 얻는다. 얻은 결정을 여과하고, 아세톤으로 세척시킨 후 이소프로판올로 재결정하여 담갈색 침상결정의 8-메탄술포닐-5-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]-3, 4-디히드로카르보스티릴 35.9g을 얻는다.

융점 : 165∼167℃.

원소분석 : C₂₃H₂₇O₅N₃S(분자량 457.55)

계산치 : C 60.38, H 5.95, N 9.18

실측치 : C 60.19, H 6.01, N 9.15

[참고예 17]

초기물질로 6-아세틸옥시-3,4-디히드르보스티릴을 사용하여 실시예 10에서 기술한 비슷한 방법으로 담황록색 침상결정의 6-히드록시-7-아세틸-3,4-디히드로카르보스티릴을 얻는다.

융점 : 252∼253℃.

[참고예 18]

초기물질로 6-히드록시-7-아세틸-3,4-디히드로카르보스티릴을 사용하여 실시예 11에서 기술한 비슷한 방법으로 무색침상결정의 6-메틸술포닐옥시-7-아세틸-3,4-디히드로카르보스티릴을 얻는다.

융점 : 177∼179℃.

[참고예 19]

초기물질로 6-메틸술포닐옥시-7-아세틸-3,4-디히드로카르보스티릴을 사용하여 실시예 12에서 기술한 비슷한 방법으로 무색침상결정의 7-아세틸-3,4-디히드로카르보스티릴을 얻는다.

융점 : 177∼179℃.

[참고예 20]

9.45g의 7-아세틸-3,4-디히드로카르보스티릴을 20℃에서 교반하면서 30ml 아세트산에 용해시키고, 2.6ml의 브롬과 10ml의 초산의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하면서 1방울씩 첨가시킨다. 반응혼합물을 빙냉시켜 결정상의 침전으로 만들고, 50%에탄올수용액으로 재결정하여 무색침상결정의 7α-브로모아세틸-3,4-디히드로카르보스티릴을 얻는다.

융점 : 202∼203℃.

원소분석 : C₁₁H₁₀NO₂Br(분자량 268.11)

계산치 : C 49.28, H 3.76, N 5.22

실측치 : C 49.24, H 3.79, N 5.18

[실시예 1]

5.0g의 6-(1-옥소-4-클로로부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴과 3.5g의 요오드화나트륨을 100ml의 아세톤에 혼합시키고, 혼합물을 40∼50℃에서 5시간 교반한다. 80ml의 디메틸포름아미드를 혼합물에 첨가하고 아세톤을 감압증류시킴으로써 혼합물에서 제거한다. 이 반응혼합물에, 5.0g의 4-페닐피페라진과 5g의 트리에틸아민을 첨가하고 70∼80℃에서 6시간 교반한다. 반응혼합물을 감압농축시키고, 50ml의 5%탄산수소나트륨용액에 붓고 교반하여 결정으로 만든다. 이와 같이, 형성된 조결정을 여과하여 모으고, 물로 세척한 후 탈수시킨다. 탈수된 조결정을 80ml 클로로포름에 분산시키고 실온에서 1시간 교반한다. 클로로포름중의 불용성 물질을 제거하고, 클로로포름으로 증류시켜 제거하여 잔기를 얻는다. 이와 같이 얻은 잔기에 50ml의 메탄올과 10ml의 진한 염산을 첨가시키고, 혼합물을 감압농축하여 탈수시킨다. 이와 같이 얻은 잔기에 50ml의 아세톤을 첨가하고, 교반하여 조결정을 얻는다. 조결정을 여과하여 모으고, 아세톤으로 세척하고 에탄올-물로 재결정하여 황색분말상 결정인 6-[1-옥소-4-(4-페닐-1-피페라지닐)-부틸]-3,4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드 5.7g을 얻는다.

융점 : 195∼196℃.

원소분석 : C₂₃H₂₈O₂N₃Cl

계산치(%) : C 66.74, H 6.82, N 10.15

실측치(%) : 66.83, 6.60, 10.23

실시예 1에서 사용한 비슷한 방법으로 적당한 초기물질을 사용하여 하기 실시예 2-5의 화합물을 얻는다.

[실시예 2]

6-{1-옥소-3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-프로필}-3,4-디히드로카르 보스티릴모노히드로클로라이드.

무색침상결정(에탄올-물로부터)

융점 : 233∼234℃(분해).

[실시예 3]

6-{1-옥소-4-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]-부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드 모노히드레이트.

무색침상결정(물로부터)

융점 : 266∼268℃(분해).

[실시예 4]

6-{1-옥소-4-[4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]-부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드.

무색침상결정(에탄올-물로부터)

융점 : 240∼241℃(분해).

[실시예 5]

6-{1-옥소-3-[4-(4-메틸페닐)-1-피페라지닐]-프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드.

담황색 침상결정(에탄올-물로부터)

융점 : 224∼226℃.

[실시예 6]

2.4g의 6-(1-옥소-3-클로로프로필)-3,4-디히드로카르보스티릴과 1.6g의 요오드화나트륨을 60ml 이소프로판올에 혼합시키고 혼합물을 40∼50℃에서 2시간 교반한다. 이 반응혼합물에 2.0g의 4-페닐피페라진과 3.0g의 DBU(1,5-디아자비시클로[5,4,0]-운데칸-5)를 첨가시키고 6시간동안 가열하면서 환류시킨다. 반응혼합물에 100ml의 5%탄산수소나트륨용액을 붓고 실온에서 1시간 교반한다. 불용성 물질은 여과시켜 모으고, 물로 세척하여 탈수시키고, 에탄올-클로로포름으로 재결정하여 무색판상결정의 6-[1-옥소-3-(4-페닐피페라지닐)-프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴 1.9g을 얻는다.

융 점 : 196∼197℃

원소분석 : C₂₂H₂₅O₂N₃

계산치(%) C 72.70, H 6.93, N 11.56

실측치(%) 72.52 7.08 11.81

실시예 6에서 기술한 비슷방 법으로 적담한 초기물질을 사용하여 하기 실시예 7∼10의 화합물을 얻는다.

[실시예 7]

6-{1-옥소-3-[4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴.

무색분말상 결정 (디메틸포름아미드-물로부터)

융 점 : 200∼201℃

[실시예 8]

6-{1-옥소-4-[4-(4-브로모페닐)-1-피페라지닐]-부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴.

무색침상결정(에탄올-물로부터)

융점 : 184∼185℃

[실시예 9]

6-{1-옥소-4-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴.

황색침상 결정(디메틸포름아미드-물로부터)

융 점 : 255∼256℃ (분해).

[실시예 10]

6-{1-옥소-4-[4-(에톡시카르보닐)-1-페닐피페라지닐]부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴.

무색침상결정 (에탄올로부터)

융 점 : 191∼192℃

[실시예 11]

2.4g의 6-(1-옥소-3-클로로프로필)-3,4-디히드로카르보스티릴과 4.5g의 4-(2,3-디메틸페닐)-피페라진을 80ml의 크실렌과 혼합하고, 혼합물을 24시간 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압농축하여 탈수시킨다. 이와 같이 얻은 고체물질을 100ml의 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름층을 5%탄산수소 나트륨 수용액으로 두번세척하고, 물로 두번 세척한 후 무수황산나트륨으로 탈수시키고, 클로로포름을 증류시켜제 거하여 잔기를 얻는다. 이와같이 얻은 잔기에 에테르헥산을 첨가하고 불용성물질을 여과하여 모으고, 진한염산-에탄올-물로 재결정하여 무색 침상결정의 6-{1-옥소-3-[4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐]-프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드 2.6g을 얻는다

융 점 : 273∼274℃ (분해)

원소분석 : C₂₄H₃₀O₂N₃Cl

계산치(%) : C 67.35, H 7.07, N 9.82

실측치(%) : 67.36 6.95 9.80

[실시예 12]

실시예 11에서 기술한 비슷한방법으로 6-{1-옥소-4-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴을 얻는다.

무색침상결정 (이소프로판올로부터)

융 점 : 194∼195℃

[실시예 13]

3.0g의 6-(1-옥소-2-브로모에틸)-3,4-디히드로카르보스티릴과 5.5g의 4-(3-클로로페닐) 피페라진을 50ml의 디옥산에 분산시키고, 분산물을 50℃에서 5시간 교반한다. 반응혼합물을 냉각시키고, 반응혼합물에서 형성된 불용성물질을 제거하고, 디옥산 모액을 감압농축시켜 탈수시킨다. 80ml의 에테르를 탈수된 물질에 첨가시켜 결정으로 만든다. 이와같이 얻은 조결정을 디옥산-물로 재결정하여 담황 색침상결정의 6-{1-옥소-2-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸}-3,4-디히드로카르보스티릴 3.1g을 얻는다.

융 점 : 214∼215℃

원소분석 : C₂₁H₂₂O₂N₃Cl

계산치(%) : C 65.71, H 57.8, N 10.95

실측치(%) : 65.96 5.61 10.81

실시예 13에서 비슷한 방법으로 적담한 초기물질을 사용하여 하기 실시예 14∼16의 화합물을 얻는다.

[실시예 14]

6-{1-옥소-2-[4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐]-에틸} 카르보스티릴

무색침상결정 (메탄올-클로로포름으로부터)

융 점 : 199∼200℃ (분해).

[실시예 15]

6-{1-옥소-2-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-부틸} 카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색침상결정 (이소프로판올로부터)

융 점 : 209∼210℃ (분해).

[실시예 16]

6-{1-옥소-2-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-부틸} -3,4-디히드로카르보스티릴모노옥살레이트

무색침상결정(에탄올로부터)

융 점 : 135∼136℃

[실시예 17]

5.0g의 6-(1-옥소-4-클로로부틸)-3.4-디히드로카르보스티릴과 7.5g의 요오드화나트륨을 120ml의 무수디메틸포름아미드에 분산시키고 혼합물을 50∼60℃에서 2시간 교반한다. 이 반응혼합물에 10g의 4-(3-클로로페닐) 피페라진과 트리에틸아민을 첨가하고 50∼60℃에서 6시간 교반한 후, 실온에서 24시간 교반한다. 반응혼합물을 감압 농축시켜 잔기를 얻는다. 이와같이 얻은 잔기에 80ml의 5%탄산수소나트륨용액을 첨가하고 유기층을 클로로포름으로 추출시킨다. 클로로포름층을 물로 세척하고, 탈수시키고 클로로포름을 증류하여 제거한다. 이와같이 얻은 잔기를 에테르로 결정화시켜 조결정을 얻고, 조결정을 에탄올로 재결정하여 무색침상 결정의 6-{1-옥소-4-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-3, 4-디히드로카르보스티릴을 얻는다.

융 점 : 158∼159℃.

원소분석 : C₂₃H₂₅O₂N₃Cl

계산치(%) : C 67.06, H 6.36, N 10.20

실측치(%) : 66.98 6.40 10.20

실시예 17에서 기술한 비슷한 방법으로 적담한 초기물질을 사용하여 하기 실시예 18∼26의 화합물을 얻는다.

[실시예 18]

6-{1-옥소-4-[4-(4-메틸페닐)-1-피페라지닐]-부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴

담황색 침상결정(에탄올로부터)

융 점 : 200∼201℃

[실시예 19]

6-{1-옥소-4-[4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-피페라지닐]부틸}-3, 4-디히드로카보스티릴디히드로클로라이드

무색분말상결정(메탄올-물로부터)

융 점 : 261∼263℃(분해).

[실시예 20]

6-{1-옥소-3-[4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐]-프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색판상결정(에탄올로부터)

융 점 : 206∼207℃

[실시예 21]

6-{1-옥소-4-[4-(4-아세틸페닐)-1-피페라지닐]-부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴

황색침상결정(디메틸-포름아미드-물로부터)

융 점 : 218∼219℃

[실시예 22]

6-{1-옥소-4-[4-(4-메틸티오페닐)-1-피페라지닐]-부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴

담황색침상결정(에탄올로부터)

융 점 : 187∼188℃

[실시예 23]

6-{1-옥소-3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-프로필}-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드.

담황색침상결정(디옥산-물로부터)

융 점 : 212∼212.5℃

[실시예 24]

6-{1-옥소-4-[4-(4-카르복시페닐)-1-피페라지닐]-부틸}-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색분말상결정(에탄올로부터)

융 점 : 264∼265℃

[실시예 25]

6-{1-옥소-4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]-부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색분말상결정(에탄올로부터)

융 점 : 192∼194℃

[실시예 26]

6-{1-옥소-2-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-부틸-}-3,4-디히드로카르보스티릴

황색분말상결정(에탄올로부터)

융 점 : 239∼242℃

실시예 17에서 기술한 비슷한 방법으로 하기 화합물을 얻는다.

5-{1-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색침상결정(에탄올-메탄올로부터)

융 점 : 180∼182℃.

5-{1-옥소-3-[4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]-프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

배색결정(메탄올-물로부터)

융 점 : 223∼235℃(분해).

5-{1-옥소-3-[4-(2-히드록시페닐)-1-피페라지닐]│프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴결정

5-{1-옥소-3-[4-(4-n-부틸페닐)-1-피페라지닐]-프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드.

무색침상결정(에탄올-물로부터)

융 점 : 218∼222℃

5-{1-옥소-3-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]-프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴결정

5-{1-옥소-3-[4-(2,3-디메틸)-1-피페라지닐]-프로필}-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드.

백색결정(메탄올-물로부터)

융 점 : 231∼234℃

6-[1-옥소3-(4-벤질-1-피페라지닐)프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴

무색침상결정(에탄올-물로부터)

융 점 : 177∼178℃

6-{1-옥소-3-[-4-(1-테트라리닐)-1-피페라지닐]-프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올-물로부터)

융 점 : 187∼188℃

5-[1-옥소-2-(4-페닐-1-피페라지닐) 에틸]-3,4-디히드로카르보스티릴

무색침상경정(메탄올로부터)

융 점 : 195∼198℃ (분해).

[실시예 27]

2.6g의 1-메틸-6-(1-옥소-3-클로로프로필)-3,4-디히드로카르보스티릴, 1.2g의 피리딘 및 2.0g의 4-페닐피페라진을 30ml의 디메틸포름아미드에 혼합시키고, 혼합물을 70∼80℃에서 7시간 교반한다. 반응혼합물을 100ml의 5%탄산수소나트륨 용액에 붓고 클로로포름으로 추출시킨다. 클로로포름층을 물로 세척하고, 탈수시키고 클로로포름을 증류하여 제거한다. 이와같이 얻은 잔기를 아세톤으로 용해시키고, 5% 옥살산아세톤 용액을 첨가하여 pH4로 만들어 결정상의 침전을 형성시킨다. 침전물을 여과하여 모으고, 에탄올-물로 재결정하여 무색판상결정의 1-메틸-6-[1-옥소-3-(4-페닐-1-페피라지닐) 프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴 2.8g을 얻는다.

융 점 : 164∼165℃.

원소분석 : C₂₃H₂₇O₂N₃(COOH)₂

계산치(%) : C 64.22, H 6.25 N 8.99

실측치(%) : 64.48 6.12 9.03

실시예 27에서 기술한 비슷한 방법으로 적당한 초기물질을 사용하여 하기 실시예 28∼30의 화합물을 얻는다.

[실시예 28]

1-{헥실-6-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴모노옥살레이트

무색판상결정(에탄올-물로부터)

융 점 : 142∼144℃.

[실시예 29]

1-벤질-6-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-3, 4-디히드로카르보스티릴모노옥살레이트

무색침상결정(에탄올-물로부터)

융 점 : 171∼172℃.

[실시예 30]

1-알릴-6-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-3, 4-디히드로카르보스티릴모노옥살레이트

무색판상결정(에탄올-물로부터)

융 점 : 169∼170℃.

[실시예 31]

6-(1-옥소-4-클로로부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴 2.7g과 요드화소디움 1.5g을 디메틸술폭시드 30ml에서 혼합하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 교반하였다. 다음에 반응 혼합물에 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐) 피페라진 2.0g과 DBU 3g을 가하고, 반응혼합물을 70∼80℃에서 5시간 교반하였다. 반응이 완결된후, 반응 혼합물을 2% 중조용액 10ml에 쏟아붓고, 유기층을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세척한 후 탈수 시키고, 클로로포름을 증류시켰다. 이렇게 얻어진 잔류물에 메타놀 50ml와 진한 염산 5ml를 가하고, 혼합물을 감압하에 농축건고 시켰다. 이렇게 얻어진 잔류물에 에타놀-아세톤을 가하여 결정화 시켜서 얻어진 조결정을 에타놀물로 재결정시켜서 무색 분말상 결정으로 6-{1-옥소-4-[4-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-1-피페라지닐]부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로리드 2.1g을 얻었다.

융 점 : 246∼248℃ (분해)

원소분석 : C₂₄H₂₇O₄N_3·HCl

계산치(%) : C 62.95, H 6.15, N 9.18

실측치(%) : 63.12 6.01 9.25

[실시예 32]

6-(1-히드록시-4-클로로부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴 2.8g과 요드화소디움 1.8g을 디메틸포름아미드 60ml에서 혼합하고, 혼합물을 실온에서 7시간 교반하였다.

반응 혼합물에 트리에틸아민 2g과 4-페닐피페라진 2.5g을 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다.

반응혼합물을 1% 중조수용액 200ml에 쏟아붓고, 클로로포름으로 추출 하였다. 클로로포름층을 물로 세척하고, 탈수한 후 클로로포름을 감압하에 증류하고 제거하여 얻어진 잔류물을 이소프로파놀로 재결정시켜서 6-[1-히드록시-4-(4-페닐-1-피페라지닐)부틸]-3,4-디히드로카르보스티릴 2.5g을 얻었다.

무색침상결정

융 점 : 168∼168℃.

원소분석 : C₂₃H₂₉O₂N₃

계산치(%) : C 72.79, H 7.70, N 11.07

실측치(%) : 73.01 7.59 11.21

실시예 32에 기술된 방법과 유사한 방법으로 적당한 출발물질을 사용하여 다음의 실시예 33∼43의 화합물을 얻었다.

[실시예 33]

6-[1-히드록시-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴.

무색침상결정(이소프로파놀)

융 점 : 147∼148℃.

[실시예 34]

6-{1-히드록시-4-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]-부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴.

무색침상결정(이소프로파놀)

융 점 : 163∼164℃.

[실시예 35]

6-{1-히드록시-3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴.

무색침상결정(이소프로파놀)

융 점 : 145∼147℃.

[실시예 36]

6-{1-히드록시-3-[4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐]-프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴.

무색침상결정(에타놀)

융 점 : 173∼175℃ (분해)

[실시예 37]

6-{1-히드록시-3-[4-(4-메틸페닐)-1-피페라지닐]-프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴.

무색침상결정(이소프로파놀)

융 점 : 171∼172℃

[실시예 38]

6-{1-히드록시-4-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴.

무색침상결정(클로로포름-에테르)

융 점 : 156.5∼157℃.

[실시예 39]

6-{1-히드록시-2-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴.

무색플레이크상결정(에타놀-클로로포름)

융 점 : 215∼216℃.

[실시예 40]

6-{1-히드록시-2-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-부틸}카르보스티릴.

무색침상결정(이소프로파놀-클로로포름)

융 점 : 243∼244℃ (분해)

[실시예 41]

6-{1-히드록시-2-[4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸}카르보스티릴.

무색침상결정(이소프로파놀-클로로포름)

융 점 : 245∼246℃ (분해)

[실시예 42]

1-메틸-6-[1-히드록시-3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴1수산염.

무색플레이크상결정(에타놀-물)

융 점 : 155∼156℃.

[실시예 43]

1-벤질-6-[1-히드록시-3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴1수산염.

무색침상결정(에타놀-물)

융 점 : 161∼162℃.

5-[1-히드록시-3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴.

무색침상결정(에타놀)

융 점 : 158∼160℃.

[실시예 44]

6-{1-옥소-4-[4-(4-니트로페닐)피페라지닐]-부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴 1.5g과 5%-팔라듐-카본 0.3g을 에탄올 150ml에 분산시키고, 2kg/㎠의 수소 가스 압력하에 6시간 접촉 환원시켰다.

반응혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 메탄올로 재결정시켜서 갈색 분말상결정으로 6-{1-히드록시-4-[4-(4-아미노페닐)-1-피페라지닐]부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴0.7g을 얻었다.

융 점 : 243∼245℃.

원소분석 : C₂₃H₃₀O₂N₄

계산치(%) : C 70.02, H 7.67, N 14.20

실측치(% : 70.38 7.41 14.02

[실시예 45]

6-{1-옥소-4-[4-(4-에톡시카르보닐페닐)-1-피페라지닐]부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴 2.0g과 가성다 0.6g을 메타놀 70ml에서 혼합하고, 가열하여 2시간 환류 시켰다. 이 반응 혼합물에 진한염산 5ml를 가하고, 혼합물을 감압하에 농축 건고 시켜서 얻어진 잔류물을 에타놀-물에서 재결정 시켜서 무색침상 결정으로 6-{1-옥소-4-[4-(4-카르보페닐)-1-피페라지닐]-부틸}-3, 4-디히드로카르보스티릴 1염산염 0.6g을 얻었다.

융 점 : 267∼268℃ (분해)

원소분석 : C₂₄H₂₇O₄N_3·HCl

계산치(%) : C 62.95, H 6.16, N 9.18

실측치(%) : 62.58 6.32 9.41

[실시예 46]

6-(4-클로로-1-부테닐)-3,4-디히드로카르보스티릴 2.8g과 도드화소디움 2.1g을 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 50℃에서 1시간 교반시켰다. 이용액에, 4-(2-클로로-6-메틸페닐)피페라진 2.7g과 트리에틸아민 1.5g을 가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 더 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물에, 10N-가성소다와 에테르를가하고 실온에서 30분간 교반하여 결정을 침전시켰다. 결정을 실리카겔크로마토그래피로 분리하고, 에타올-아세톤-클로로포름으로 재결정시켜서 무색프리즘상으로 6-[4-4-2-클로로-6-메틸페닐)-1-피페라지닐]-1-부테닐-3,4-디히드로카르보스티릴을 얻었다. 수율 : 2.7g

융 점 : 179∼280℃

실시예 46에 기술된 방법과 유사한방법으로 다음 실시예 47∼69의 화합물을 얻었다.

[실시예 47]

6-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-1-프로페닐]-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올)

융 점 : 186∼187℃

[실시예 48]

6-[4-(4-페닐-1-피페라지닐)-1-부테닐]-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올-클로로포름)

융 점 : 187∼188℃

[실시예 49]

6-{4-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-부테닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정

융 점 : 175∼176℃

[실시예 50]

6-{3-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올-클로로포름)

융 점 : 151.5∼152.5℃

[실시예 51]

6-{3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올-클로로포름)

융 점 : 163∼164℃

[실시예 52]

6-{3-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올-클로로포름)

융 점 : 224.5∼225.5℃

[실시예 53]

6-{3-[4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로 카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올-클로로포름)

융 점 : 188.5∼190℃

[실시예 54]

6-{4-[4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색침상결정(메탄올-클로로포름)

융점 : 203-204℃

[실시예 55]

6-{4-[4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]-1-부테닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색침상결정(에탄올-클로로포름)

융점 : 205∼206℃

[실시예 56]

6-{3-[4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올)

융점 : 167∼168℃

[실시예 57]

6-{4-[4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-1-부테닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올)

융점 : 171.5∼172.5℃

[실시예 58]

6-{4-[4-(4-메틸페닐)-1-피페라지닐]-1-부테닐 ; -3,4-디히드로 카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올-클로로포름)

융점 : 202∼203℃

[실시예 59]

6-{3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색침상결정(에탄올-아세톤-클로로포름)

융점 : 174∼175℃

[실시예 60]

6-{4-[4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐]-1-부테닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올-아세톤-클로로포름)

융점 : 175∼176℃

[실시예 61]

6-{3-[4-(4-에톡시카르보닐페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색침상결정(에탄올-클로로포름)

융점 : 190∼192℃

[실시예 62]

6-{4-[4-(4-메틸치오페닐)-1-피페라지닐]-1-부테닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색침상결정(에탄올-클로로포름)

융점 : 175.5∼177℃

[실시예 63]

6-{4-[4-(4-아세틸페닐)-1-피페라지닐]-1-부테닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올-클로로포름)

융점 : 213∼215℃

[실시예 64]

6-{3-[4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올-클로로포름)

융점 : 196∼198℃

[실시예 65]

6-{3-[4-(2-히드록시페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(에탄올-클로로포름)

융점 : 192∼194℃

[실시예 66]

1-메틸-6-{3-[4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로카르보스티릴 1수산염

밝은황색침상결정(에탄올)

융점 : 178∼179℃

[실시예 67]

1-벤질-6-{3-[4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로카르보스티릴 1수산염

무색침상결정(에탄올)

융점 : 176∼179℃

[실시예 68]

1-알릴-6-{3-[4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로카르보스티릴 1수산염

무색침상결정(에탄올)

융점 : 167∼168℃

[실시예 69]

1-(2-프로피닐)-6-{3-[4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-1-프로페닐}-3,4-디히드로카르보스티릴 1수산염

무색침상결정(에탄올)

융점 : 158∼160℃

5-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-1-프로페닐]-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(메탄올)

융점 : 177∼180℃

[실시예 70]

6-(4-클로로부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴 2.5g과 요드화소디움 1.8g을 아세톤 80ml중에서 혼합하고, 50℃에서 2시간 교반하였다. 다음에 이 반응혼합물에 디메틸포름아미드 80ml를 가하고, 증류시켜서 아세톤을 제거하였다. 이 반응 혼합물에 4-(4-톨릴)피페라진 2.0g과 트리에틸아민 2.0g을 가하고 70-80℃에서 5시간 교반하였다.

반응혼합물을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물에 5%-중근 수용액 50ml를 가하고 교반하였다. 이렇게하여 생성된 침전을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음 탈수하였다. 이소프로필-디이소프로필 에테르로 재결정시켜서 무색 프리즘상의 결정으로 6-{4-[4-(4-톨릴)-1-피페라지닐)-부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴 3.1g을 얻었다.

융점 : 160∼161℃

실시예 70에 기술한 방법과 유사한 방법으로 다음 실시예 71∼87의 화합물을 얻었다.

[실시예 71]

6-[4-(4-페닐-1-피페라지닐)부틸]-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(이소프로필알콜-디이소프로필에테르)

융점 : 151∼152℃

[실시예 72]

6-{4-[4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색플레이크상결정(이소프로필알콜-디이소프로필에테르)

융점 : 138.5∼139.5℃

[실시예 73]

6-{4-[4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐]부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴 1염산염

무색판상결정(메탄올)

융점 : 234∼235℃

[실시예 74]

6-[4-(4-페닐-1-피페라지닐)부틸]-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(이소프로필알콜-디이소프로필에테르)

융점 : 150.6∼151.5℃

[실시예 75]

6-{4-[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결(정이소프로필알콜-디이소프로필에테르)

융점 : 128.5∼129.5℃

[실시예 76]

6-{4-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸}-3,4-디히드로카르 보스티릴

무색판상결정(이소프로필알콜-디이소프로필에테르)

융점 : 149∼150℃

[실시예 77]

6-{3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색판상결정(이소프로필알콜-디이소프로필에테르)

융점 : 141.5∼142.5℃

[실시예 78]

6-{3-[4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(디에틸에테르)

융점 : 122∼123℃

[실시예 79]

6-{4-[4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(이소프로필알콜-디이소프로필에테르)

융점 : 131.5∼132.5℃

[실시예 80]

6-{3-[4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색침상결정

융점 : 116∼117℃

[실시예 81]

6-}3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상결정(이소프로필알콜-디이소프로필 에테르)

융점 : 145∼146℃

[실시예 82]

1-(3-페닐프로필)-6｜{3-[4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴 1수산염

무색판상결정(아세톤-물)

융점 : 117∼118℃

[실시예 83]

1-이소펜틸-6-{3-[4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]-프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴 1수산염

무색판상결정(아세톤-물)

융점 : 150∼151℃

[실시예 84]

6-{4-[4-(2-히드록시페닐)-1-피페라지닐]부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색침상결정(에탄올)

융점 : 167∼169℃

[실시예 85]

6-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴

무색판상결정(이소프로필알콜-디이소프로필에테르)

융점 : 136.5∼137.5℃

[실시예 86]

6-{3-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

황색침상결정(이소프로필알콜)

융점 : 189∼192℃

[실시예 87]

6-[4-(4-페닐-1-피페라지닐)부틸]카르보스티릴 1염산염

무색침상결정(메탄올)

융점 : 233∼235℃

5-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴 1염산염

무색침상결정(메탄올-물)

융점 : 230∼233℃

[실시예 88]

2.54g의 6-(4-클로로-1-부테닐)-3,4-디히드로카르티릴과 1.6g의 요오드화나트륨을 60ml의 아세톤에 분산시키고 2시간동안 가열한다. 그런 후 80ml의 디메틸포름아미드를 반응혼합물에 가하고 아세톤을 감압하제거하다 이 반응혼합물에 2.2g의 4-(2-에톡시페닐)-피페라진과 2ml의 트리이틸아민을 가하고 70∼80℃에서 6시간동안 교반한다. 이 반응혼합물을 감압하 농축하고 이렇게 수득된 잔류물에 80ml의 5%-탄산수소나트륨 수용액에 가하고 교반한 후 유기층을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 물로 세척하고 탈수한 후 클로로포름을 유기한다. 이렇게 얻어진 잔류물을 메탄올로 재결정하여 3.1g의 6-{4-[4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]-1-부테닐}카르보스티릴을 무색침상으도 수득한다.

융점 : 225∼228℃

실시예 88에 기술된 방법과 유사한 방법으로 하기 실시예 89의 화합물을 얻는다.

[실시예 89]

6-[4-(4-페닐-1-피페라지닐)-1-부테닐)카르보스티릴 모노하이드로클로라이드

무색침상결정(메탄올)

융점 : 233∼235℃

[실시예 90]

2.4g의 6-(1-옥소-3-클로로프로필)-3,4-디히드로카르보스티릴과 1.6g의 요오드화나트륨을 60ml의 이소프로판올에 혼합하고 40∼50℃에서 2시간 교반한 다음 2.2g의 4-벤질피페리딘과 3.0g의 DBU를 반응혼합물에 가하고 6시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 100ml 5%-탄산수소나트륨 수용액에 붓고 실온에서 1시간동안 교반한다. 생성된 불용물을 여과해 모으고 물로 세척한 후 탈수하고 에탄올로 재결정하여 1.8g의 6-[1-옥소-3-(4-벤질-1-피페리디닐)프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴을 담황색 판상결정으로 얻었다.

융점 : 170∼171℃

[실시예 91]

2.4g의 6-(1-옥소-3-클로로프로필)-3,4-디히드로카르보스티릴과 3.6g 4-페닐-4-히드록시피페리딘을 80ml의 크실렌에 혼합하고 24시간동안 가열환류했다. 반응혼합물을 감압하 농축건조하고 수득된 잔류물을 100ml의 클로로포름에 녹였다. 클로로포름층을 5%-탄산수소나트륨수용액으로 2회 세척하고 물로 3회 세척한 후 무수황산나트륨으로 탈수하고 클로로포름을 유기했다. 수득된 잔류물에 에탄올-헥산을 가하고 불용분을 여과 포집한 후 에탄올-클로로포름으로 재결정하여 1.7g의 6-[1-옥소-4-(4-페닐-4-히드록시-1-피페리딜)부틸]-3,4-디히드로카르보스티릴을무색눈송이상으로 수득했다.

융점 : 196∼197℃

[실시예 92]

2.6g의 6-(1-옥소-4-클로로부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴 1.2g의 피리딘 및 2.7g의 4-페닐-4-아세틸-피페리딘을 30ml의 디메틸포름아미드에 혼합하고 70∼80℃에서 7시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 100ml의 5%탄산수소나트륨 수용액에 붓고 유기층을 클로로포름으로 추출하고, 이 클로로포름층을 물로 세척 후 탈수하고 클로로포름을 유기했다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 재결정하여 6-[1-옥소-4-(4-페닐-4-아세틸-1-피페리딜)부틸]-3,4-디회드로카르보스티릴을 담황색판상 결정으로 2.1g얻었다.

융점 : 166∼167℃

[실시예 93]

5.0g의 6-(1-옥소-4-클로로프로필)-3,4-디히드로카르보스티릴과 7.5g의 요오드화나트륨을 120ml의 무수디메틸포름아미드에 분산시키고 이 혼합물을 50∼60℃에서 2시간동안 교반했다. 그런후, 8.1g이 4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 5ml의 트리에틸아민을 반응 혼합물에 넣고 50∼60℃에서 6시간 동안 교반했다. 이 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 감압하 농축하여 잔류물을 얻었다. 그런 후, 80ml의 5%-탄산수소나트륨 수용액을 이 잔류물에 가하고 클로로포름으로 추출한 후 클로로포름을 물로 세척하고 탈수한 후 클로로포름을 유기한다. 에탄올로 재결정하여 6.0g의 6-[1-옥소-3-(4페닐-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜)프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴을 담황색판상 결정으로 얻었다.

융점 : 167∼168℃

[실시예 94]

5.0g의 6-(1-옥소-4-클로로부틸)-3,4-디히드로카르보스티릴 3.5g의 요오드화나트륨을 100ml의 아세톤에 혼합하고, 이 혼합물을 40∼50℃에서 5시간동안 교반한다. 이 반응혼합물에 80ml의 디메틸포름아미드를 가하고 아세톤을 감압하 유거한다. 그런 후, 이 반응혼합물에 5.0g의 4-페닐피페리딘과 5g의 트리에틸아민을 가하고 70∼80℃에서 6시간동안 교반한다. 이 반응혼합물을 감압하 농축하고 50ml의 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 가하여 조약한 결정을 얻었다. 이 조결정을 여과포집하고 물로 세척하고 탈수한 후 80ml의 클로로포름에 분산시킨 후 실온에서 1.0시간 교반했다. 클로로포름 용액중의 불용분을 제거하고 클로로포름을 유거했다. 이렇게 수득된 잔류물을 에탄올로 재결정하여 5.6g의 6-1-옥소-4-(4-페닐-1-피페리딜)부틸-3,4-디히드로카르보스티릴을 담황색결정을 얻었다.

융점 : 167∼168℃

실시예 94에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 하기 실시예 95∼117의 화합물을 얻었다.

[실시예 95]

6-1-옥소-3-(4-페닐-1-피페리딜)프로필-3,4-디히드로카르보스티릴

무색침상결정(에탄올)

융점 : 183∼184℃

[실시예 96]

6-[1-옥소-4-(4-벤질-1-피페리딜)부틸]-3,4-디히드로 카르보스티릴

담황색판상결정(에탄올)

융점 : 120∼121℃

[실시예 97]

6-[1-옥소-3-(4-벤질-1-피페리딜)로필]-3,4-디히드로카르보스티릴

담황색판상결정(에탄올)

융점 : 170∼171℃

[실시예 98]

6-[1-옥소-4-(4-페닐-4-히드록시-1-피페리딜)부틸]-3,4-디히드로카르보스티릴

무색눈송이상결정(에탄올-클로로포름)

융점 : 196∼197℃

[실시예 99]

6-[1-옥소-3-(4-페닐-4-히드록시-1-피페리딜)-프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴

무색침상결정(에탄올-에틸아세테이트)

융점 : 205∼206℃

[실시예 100]

6-{1-옥소-4-[4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-1-피페리딜]부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴

담황색눈송이상결정(에탄올-클로로포름)

융점 : 210∼211℃

[실시예 101]

6-[1-옥소-4-(4-페닐-4-아세틸-1-피페리딜)부틸]-3,4-디히드로카르보스티릴

담황색판상결정(에탄올)

융점 : 166∼167℃

[실시예 102]

6-{1-옥소-4-[4-(2-벤즈이미다졸리논-1-일)-1-피페리딜]부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색분말상결정(메탄올)

융점 : 247∼248℃

[실시예 103]

6-{1-옥소-3-[4-(2-벤즈이미다졸리논-1-일)-1-피페리딜]프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴모노하이드로클로라이드

무색판상결정(메탄올-클로로포름)

융점 : 242∼243℃ (분해)

[실시예 104]

6-[1-옥소-4-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜)부틸]-3,4-디히드로카르보스티릴모노하이드로클로라이드

담황색판상결정(에탄올)

융점 : 170∼171℃

[실시예 105]

6-[1-옥소-3-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜)프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴

담황색판상결정(에탄올)

융점 : 167∼168℃

[실시예 106]

6-{1-옥소-4-[4-(4-클로로페닐)-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜]부틸}-3,4-디히드로카르보릴모노하이드로클로라이드

무색판상결정(에탄올)

융점 188∼189℃

[실시예 107]

1-이소펜틸-6-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피페리딜)-프로필]-3,4-디히드로카르보스트릴모노하이드로클로라이드

무색운모상결정(에탄올-물)

융점 : 1025∼206℃(분해)

[실시예 108]

1-알릴-6-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피페리딜)프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴모노하이드로클로라이드

무색판상결정(에탄올-물)

융점 : 198∼199℃ (분해)

[실시예 109]

1-(2-프로필)-6-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피페리딜)-프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴모노하이드로클로라이드

무색판정결정(에탄올-물)

융점 : 203∼204℃ (분해)

[실시예 110]

1-(3-페닐프로필)-6-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피리딜)프로필]-3,4-디히드카로르보스티릴모노하이드로클로라이드

무색분말상결(정이소프로판올)

융점 : 164∼165℃

[실시예 111]

1-메틸-6-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피페리딜)프로필]-3,4-디히로드카르보스티릴모노하이드로클로라이드

담황색판상결정(에탄올-물)

융점 : 213∼14℃(분해)

[실시예 112]

6-{1-옥소-3-[4-(4-클로로페닐)-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜] 프로필}-3, 4-디히드로카르보스티릴 1/4 히드레이트

담황색 눈송이상 결정(에탄올)

융점 : 170∼171℃

[실시예 113]

6-{1-옥소-4-[4-(4-클로로페닐-4-히드록시-1-피리딜] 부틸}-3,4-디히드로카르보스티릴

담황색 눈송이상 결정(에탄올-클로로포름)

융점 : 210∼211C

[실시예 114]

6-{1-옥소-0-4-[4-(3,5-디메틸페닐)-1-피페리딜]-부틸{-3,4-디히드로카르보스티릴

담황색 분말 결정(에탄올)

융점 : 171∼172℃

6-{1-옥소-3-[4-(4-메틸페닐)-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜] 프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

담황색 운모상 결정(메탄올-물)

융점 : 189∼190℃

6-{1-옥소-3-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜] 프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

담황색 판상 결정(에탄올-물)

융점 : 181∼182℃

6-{1-옥소-3-[4-(3-메틸페닐)-1,2,5,9-테트라히드로-1-피리딜] 프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

담황색 판상 결정(에탄올-물)

융점 : 152∼153℃

6-{1-옥소-3-[4-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜] 프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

결 정

6-{1-옥소-3-[4-(3-메톡시페닐)-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜] 프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

담황색 침상 결정(에탄올-물)

융점 : 155∼156℃

7-[1-옥소-3-(4-페닐-1-피페리딜) 프로필]-3,4-디히드로 카르보스티릴

무색 침상 결정(메탄올)

융점 : 171∼173℃

7-{1-옥소-3-[4-(4-메틸페닐)-1-피페리딜]-프로필}-3, 4-디히드로카르보스티릴모노하이드로클로라이드

백색 결정(에탄올-물)

융점 : 212∼216℃ (분해)

7-{1-옥소-3-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딜]-프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

결 정

7-{1-옥소-3-[4-(2,4-디메틸페닐)-1-피페리딜]-프로필}-3,4-디히드로 카르보스티릴 모노하이드클로바이드

백색 결정(메탄올-물)

융점 : 226∼229℃

[실시예 15]

6-[1-옥소-2-(4-페닐-1-피페리딜) 부틸]-카르보스티릴 모노하이드로클로라이드

무색 판상 결정(메탄올)

융점 : 189∼190℃

[실시예 16]

6-[1-옥소-2-(4-벤질-1-피페리딜) 부틸]-카르보스티릴 모노하이드로클로라이드

무색 분말상 결정(에탄올-물)

융점 : 178∼179℃

[실시예 117]

6-[1-옥소-2-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜) 부틸]-카르보스티릴 모노하이드로클로라이드

담황색 판상 결정(에탄올-물)

융점 : 190∼191℃

[실시예 118]

2.6g의 6-(1-히드록시-3-클로로프로필)-3,4-디히드로카르보스티릴 및 1.8g의 요오드화나트륨을 60ml의 디메틸포름아미드에 혼합하고 이 혼합물을 신온에서 7시간 동안 교반했다. 2.0g의 트리에틸아민과 2.5g의 4-페닐피페리딘을 이 혼합물에 가하고 신온에서 24시간 교반했다. 이 반응 혼합물을 200ml의 1%-탄산수소나트륨 수용액에 붓고 유기층을 클로로포름으로 추출했다.

이 클로로포름층을 물로 세척하고 탈수한 후 클로로포름을 유거했다. 이렇게 얻어진 잔류물을 에탄올로 재결정하여 2.5g의 6-[1-히드록시-3-(4-페닐-1-피페리딜) 프로필]-3, 4-디히드로카르보스티릴을 무색판상결정으로 수 득했다.

융점 : 155.5∼156.5℃

실시예 118에 기술된 방법과 유사한 방법으로 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 실시예 119∼122의 화합물을 얻었다.

[실시예 119]

6-[1-히드록시-3-(4-벤질-1-피페리딜) 프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴

무색 판상 결정(메탄올)

융점 : 168∼169℃

[실시예 120]

6-[1-히드록시-3-(4-페닐-4-히드록시-1-피페리딜)-프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴

무색 침상 결정(에탄올)

융점 : 102∼103℃

[실시예 121]

6-[1-히드록시-3-(4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜) 프로필]-3,4-디히드로 카르보스티릴

무색 판상 결정(에탄올)

융점 : 144∼145℃

[실시예 122]

6-{1-히드록시-3-[4-(4-클로로페닐)-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜]-프로필}-3,4-디히드로 카르보스티릴

무색 판상 결정(에탄올)

융점 : 169∼170℃

6-{1-히드록시-[4-(4-클로로페닐)-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜] 프로필}-3,4-디히드로카르보스티릴

무색 판상 결정(에탄올)

융점 : 169∼170℃

6-{1-히드록시-3-[4-(3-메틸페닐)-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜] 프로필}-3, 4-디히드로카르 보스티릴

무색 판상 결정(에탄올)

융점 : 142∼143℃

6-{1-히드록시-3-[4-(4-메틸페닐)-1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜] 프로필}-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 운모상 결정(에탄올)

융점 : 159∼160℃

7-[1-히드록시-3-(4-페닐-1-피페리딜) 프로필]-3,4-디히드로카르보스티릴

무색 프리즘상 결정(에탄올)

융점 : 146∼149℃

Claims (1)

1. 하기 일반식(2)로 표시되는 화합물을 하기 일반식(3)으로 표시되는 화합물과 반응 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.

   

   {상기 일반식에서, R¹는 수소원자, 저급알킬기, 페닐-저급알킬기, 저급알케닐기 또는 저급 알키닐기를 나타내고 ;

   

   는 구조식

   

   로 표시되는기, 또는 구조식

   

   (여기서, R²는 수소원자 또는 저급 알킬기임)으로 표시되는 기를 나타내며 ;

   

   는 저급 알킬렌기를 나타내며 ;

   

   는

   

   가 구조식

   

   경우에는 1 또는

   

   가 구조식

   

   경우에는 0 또는 1이며 ; Z는 구조식

   

   [단, R³는 페닐환상에 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알콕시-카르보닐기, 카르복시기, 저급알킬티오기, 저급알카노일기, 수산기, 니트로기, 아미노기 및 시아노기 중에서 선택되는 치환체를 1 내지 3개 갖는 비치환 또는 치환페닐기 ; 또는 R³는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌 디옥시기를 갖는 치환페닐기, 페닐-저급알킬기 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기이고 ; R⁴는 페닐환상에 할로겐원자, 저급알킬기 및 저급알콕시기 중에서 선택되는 치환체를 1 내지 3개 갖는 비치환 또는 치환-페닐기, 또는 R⁴는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 갖는 치환-페닐기, 페닐-저급알킬기, 1, 2, 3, 4-테트라히드로나프틸기 또는 구조식

   

   로 표시되는 기이며 ; R⁵는 수소원자, 수산기 또는 저급 알카노일기이며 ; 또는 R⁵가 수소원자인 경우에, 피페리딘환상의 제3위와 제4위 사이의 탄소-탄소 결합은 피페리딘 환상의 두개의 수소원자(두개의 수소원자 중 하나는 제3-위에 결합하고 다른 하나의 수소원자는 제4-위에 결합함)를 탈수소화하여 형성되는 이중결합일 수 있으며] ; 카르보스티릴 골격에 있어서의 제3위와 제4위 사이의 탄소 탄소 결합은 단일 또는 2중 결합이고, 단, R¹이 수소원자이고 ; 식

   

   [여기서, A는 식

   

   의 기이고 ; B는 R이 저급알킬인 식

   

   기이고, ℓ은 1이고 ; 식

   

   의 기는 식

   

   로 표시됨 (여기서 R'은 비치환된-페닐기 또는 페닐-저급 알킬기이고 ; Z'은 질소원자 또는 식

   

   기임)]의 측쇄의 치환위치가 제6-위 일 때, 카르보스티릴 골격에 있어서 제3-위 및 제4-위 사이의 탄소-탄소 결합은 단일 결합이 아닌 것이 제공됨]

   

   (상기 일반식에서, R¹,

   

   및 카르보스티릴 골격에 있어서의 제3위와 제4위 사이의 탄소-탄소 결합은 상기에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자, 저급알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 또는 아르알킬술포닐옥시기임)

   

   (상기 일반식에서, Z는 상기에서 정의한 바와 같다.)