MX2014004647A - Uso de inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk). - Google Patents

Uso de inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).

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Abstract

La presente invención se refiere a procedimientos de tratamiento de un cáncer hematológico que comprenden administrar un agente antineoplásico a un sujeto identificado por tener una elevada movilización de una subpoblación de linfocitos de un tumor maligno tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible. También se proporcionan procedimientos de identificación de sujetos para el tratamiento y el análisis de células movilizadas de un tumor maligno hematológico tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible.

Description

USO DE INHIBIDORES DE LA TIROSINA CINASA DE BRUTON (BTK) REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud de patente provisional de EE.UU. n° 61/549.067 titulada "EL USO DE INHIBIDORES DE LA TIROSINA CINASA DE BRUTON (BTK)" y presentada el 19 de octubre de 2011, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La tirosina cinasa de Bruton (Btk) , un miembro de la familia Tec de tirosina cinasas de no receptor, es una enzima de señalización clave expresada en todos los tipos de células hematopoyéticas , excepto linfocitos T y linfocitos citoliticos espontáneos. La Btk desempeña una función esencial en la ruta de señalización de linfocitos B que enlazan la estimulación del receptor de linfocitos B de la superficie celular (BCR) con las respuestas intracelulares aguas abajo.
La Btk es un regulador clave del desarrollo, activación, señalización y supervivencia de linfocitos B (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer y Schwartzberg, Curr ¦ Op Imm 2000, 282-288) . Además, la Btk desempeña una función en varias otras rutas de señalización de células hematopoyéticas, por ejemplo, receptor similar a Toll (TLR) y producción de TNF-cc mediada por receptor de citocinas en macrófagos, señalización de receptores de IgE (FCERI) en mastocitos, inhibición de la señalización apoptósica de Fas/APO-1 en células linfoides de linaje B y agregación de plaquetas estimulada por colágeno. Véase, por ejemplo, C. A. Jeffríes y col., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N. J. Horwood y col., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki y col. (2005), Journal of Biological Chemistry 280 ( 48 ): 40261-40270 ; Vassilev y col. (1999), Journal of Biological Chemistry 274 (3) : 1646-1656, y Quek y col. (1998), Current Biology 8 (20) : 1137-1140.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es un tumor maligno de linfocitos B. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es una leucemia, trastorno linfoproliferativo o trastorno mieloide. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones es un procedimiento que comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del (17) p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematologico es una leucemia linfocitica crónica (LLC) , linfoma linfocitico pequeño (LLP) , LLC de alto riesgo, o un linfoma no LLC/LLP. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematologico es linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) , linfoma de células del manto, macroglobulinemia de Waldenstróm, mieloma múltiple, linfoma de la zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma no Burkitt de linfocitos B de alto grado, linfoma de linfocitos B de la zona marginal extranodal. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es leucemia mielógena (o mieloide) aguda o crónica, síndrome mielodisplásico o leucemia linfoblástica aguda. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento, linfoma de células del manto recidivante o resistente al tratamiento, linfoma folicular recidivante o resistente al tratamiento, LLC recidivante o resistente al tratamiento; LLP recidivante o resistente al tratamiento; mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible se une covalentemente a Cys 481 de Btk. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de (A), (Al), (B) , (Bl), (C) , (Cl), (D) , (DI), (E) o (F) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de fórmula (D) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R) -1- (3- (4-amino-3- ( 4-fenoxifenil ) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bortezomib. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende sorafenib. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende gemcitabina. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende dexametasona . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bendamustina . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende R-406. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende taxol. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende vincristina. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende doxorubicina . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende temsirolimus . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende carboplatino . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende ofatumumab. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende rituximab. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende GA101. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende R-ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 , 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 125 % 150 %, 175 % o el 200 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %-50 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, las células movilizadas han disminuido la expresión de CD38 y CXCR4. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células CD19+CD5+.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo un tratamiento antineoplásico, en el que el individuo se identifica por tener una elevada movilización de una pluralidad de células del tumor maligno tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible se une covalentemente a Cys 481 de Btk. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de (A), (Al), (B) , (Bl), (C) , (Cl) , (D), (DI), (E) o (F) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de fórmula (D). En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R) -1- (3- (4-amino-3- ( 4-fenoxifenil ) -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (PCI-32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el tumor maligno hematologico es un tumor maligno de linfocitos B. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematologico es una leucemia, trastorno linfoproliferativo o trastorno mieloide. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematologico es un linfoma no Hodgkin. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematologico es una leucemia linfocitica crónica (LLC) , linfoma linfocitico pequeño (LLP) , LLC de alto riesgo, linfoma no LLC/LLP, linfoma folicular (LF) , linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) , linfoma de células del manto (LC ) , macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple (M ) , linfoma de la zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma no Burkitt de linfocitos B de alto grado, linfoma de linfocitos B de la zona marginal extranodal, leucemia mielógena (o mieloide) aguda o crónica, síndrome mielodisplásico, o leucemia linfoblástica aguda. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematologico es linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento, linfoma de células del manto recidivante o resistente al tratamiento, linfoma folicular recidivante o resistente al tratamiento, LLC recidivante o resistente al tratamiento; LLP recidivante o resistente al tratamiento; mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mayor concentración en sangre periférica de células movilizadas tras la administración del inhibidor de Btk con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento se administra después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, la identificación de la movilización de células se basa en la detección de la presencia, expresión o nivel de expresión de uno o más biomarcadores . En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del (17) p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas ; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida, bortezomib, sorafenib, gemcitabina, dexametasona, bendamustina, R-406, taxol, vincristina, doxorubicina, temsirolimus, carboplatino, ofatumumab, rituximab, GA101, R-ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) , R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona) , BR (bendamustina y rituximab) , FCR ( fludarabina, ciclofosfamida y rituximab) o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 125 % 150 %, 175 % o el 200 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %-50 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, las células movilizadas han disminuido la expresión de CD38 y CXCR . En algunas realizaciones, las células movilizadas son células CD19+CD5+.
En el presente documento - se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico que crece lentamente en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno hematológico que crece lentamente; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre * periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del(17)p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible se une covalentemente a Cys 481 de Btk. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de (A), (Al), (B) , (Bl), (C) , (Cl) , (D) , (Di), (E) o (F) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de fórmula (D) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R)-l-(3- (4-amino-3- ( 4-fenoxifenil ) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI- 32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende temsirolimus . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 125 % 150 %, 175 % o el 200 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %-50 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, las células movilizadas han disminuido la expresión de CD38 y CXCR . En algunas realizaciones, las células movilizadas son células CD19+CD5+.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma no Hodgkin en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del linfoma no Hodgkin; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones __en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del(17)p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible se une covalentemente a Cys 481 de Btk. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de (A), (Al), (B) , (Bl), (C) , (Cl), (D) , (DI), (E) o (F) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de fórmula (D) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R)-l-(3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI- 32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bortezomib. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bendamustina y rituximab (BR) . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 125 % 150 %, 175 % o el 200 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %-50 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, las células movilizadas han disminuido la expresión de CD38 y CXCR4. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células CD19+CD5+.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del LDLBG; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del(17)p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas ; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible se une covalentemente a Cys 481 de Btk. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de (A), (Al), (B) , (Bl), (C) , (Cl) , (D), (DI), (E) o (F) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de fórmula (D) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R)-l-(3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1- il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI- 32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bortezomib. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende temsirolimus . En algunas realizaciones, el LDLBG es LDLBG, subtipo ABC (LDLBG-ABC) . En algunas realizaciones, el LDLBG es LDLBG, subtipo GCB (LDLBG-GCB) . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 125 % 150 %, 175 % o el 200 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %-50 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, las células movilizadas han disminuido la expresión de CD38 y CXCR4. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células CD19 CD5 .
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma folicular (LF) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del linfoma folicular; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53 estado mutacional de ATM; del (17) p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas ; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible se une covalentemente a Cys 481 de Btk. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de (A), (Al), (B) , (Bl) , (C) , (Cl), (D) , (DI), (E) o (F) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de fórmula (D) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R)-l-(3-(4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI- 32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende temsirolimus . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 125 % 150 %, 175 % o el 200 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %-50 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, las células movilizadas han disminuido la expresión de CD38 y CXCR4. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células CD19+CD5+.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un LLC o LLP en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del LLC o LLP; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del(17)p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas ; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible se une covalentemente a Cys 481 de Btk. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de (A), (Al), (B) , (Bl) , (C) , (Cl) , (D) , (DI), (E) o (F) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de fórmula (D) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R)-l-(3-(4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-1-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI- 32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bendamustina y rituximab (BR) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende ofatumumab. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende rituximab. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 ¾, 125 % 150 %, 175 % o el 200 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %-50 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, las células movilizadas han disminuido la expresión de CD38 y CXCR . En algunas realizaciones, las células movilizadas son células CD19+CD5+.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma de células del manto en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del linfoma de células del manto; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del(17)p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible se une covalentemente a Cys 481 de Btk. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de (A), (Al), (B) , (Bl) , (C) , (Cl), (D) , (Di), (E) o (F) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de fórmula (D) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R)-l-(3- (4-amino-3- ( 4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI- 32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende temsirolimus . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 125 % 150 %, 175 % o el 200 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %-50 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, las células movilizadas han disminuido la expresión de CD38 y CXCR4. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células CD19+CD5+.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de una macroglobulinemia de Waldenstrom en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del linfoma de células del manto; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del (17) p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas ; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible se une covalentemente a Cys 481 de Btk. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de (A), (Al), (B) , (Bl), (C) , (Cl) , (D), (DI), (E) o (F) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de fórmula (D) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R)-l-(3- ( 4-amino-3- (4-fenoxifenil ) -lH-pirazolo [ 3, 4-d] pirimidin-1-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI- 32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 125 % 150 %, 175 % o el 200 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %-50 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, las células movilizadas han disminuido la expresión de CD38 y CXCR4. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células CD19+CD5+.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un mieloma múltiple (MM) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del MM; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del(17)p; del(ll)q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible se une covalentemente a Cys 481 de Btk. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de (A), (Al), (B) , (Bl) , (C) , (Cl), (D), (DI), (E) o (F) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es un compuesto de fórmula (D) . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R)-l-(3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI- 32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 125 % 150 %, 175 % o el 200 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, la cifra absoluta de linfocitos en la sangre periférica del individuo aumenta al menos aproximadamente el 10 %-50 % tras la administración de un inhibidor de Btk irreversible al individuo. En algunas realizaciones, las células movilizadas han disminuido la expresión de CD38 y CXCR4. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células CD19+CD5+.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; y (b) preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores de expresión se usa para diagnosticar, determinar un pronóstico o crear un perfil predictivo de un tumor maligno hematológico. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica si un tumor maligno hematológico implica señalización de Btk. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica si la supervivencia de un tumor maligno hematológico implica señalización de Btk. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica que un tumor maligno hematológico no implica señalización de Btk. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica que la supervivencia de un tumor maligno hematológico no implica señalización de Btk. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica si un tumor maligno hematológico implica señalización de BCR. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica si la supervivencia de un tumor maligno hematológico implica señalización de BCR. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica que un tumor maligno hematológico no implica señalización de BCR. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica que la supervivencia de un tumor maligno hematológico no implica señalización de BCR. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del (17) p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ???70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del (17) p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 representa la función de la actividad de Btk en varios procedimientos en una célula de leucemia linfocítica crónica (LLC) que contribuyen a la patogénesis de la enfermedad.
La Figura 2 representa la respuesta del ganglio linfático (GL) en un paciente que padece LLC. El panel izquierdo representa GL antes del tratamiento con un inhibidor de Btk irreversible (PCI-32765) y el panel derecho representa GL después del tratamiento con un inhibidor de Btk irreversible (PCI-32765) .
La Figura 3 representa el porcentaje de cambio en la carga tumoral durante el transcurso del tratamiento en un ensayo clínico que implica la administración de un inhibidor de Btk irreversible (PCI-32765) en pacientes con LLC/LLP recidivante resistente al tratamiento (R/R) a 420 mg/día o 840 mg/día.
La Figura 4 presenta la cifra absoluta de linfocitos (CAL) y la suma del producto de los diámetros (SPD) de los ganglios linfáticos (GL) durante el transcurso del tratamiento con un inhibidor de Btk irreversible (PCI-32765) en el tratamiento de pacientes sin tratamiento previo (línea de puntos) o LLC/LLP R/R (línea continua) administrado a 420 mg/día de PCI-32765.
La Figura 5 presenta la mejor respuesta acumulada en el tratamiento de pacientes sin tratamiento previo administrados a 420 mg/día de PCI-32765 durante ciclos sucesivos de tratamiento. RC= respuesta completa. RP= respuesta parcial.
La Figura 6 presenta la mejor respuesta acumulada en pacientes con LLC/LLP R/R administrados a 420 mg/día de PCI-32765 durante ciclos sucesivos de tratamiento. RC= respuesta completa. RP= respuesta parcial.
La Figura 7 presenta una comparación entre la mejor respuesta acumulada en pacientes con LLC/LLP R/R (RR) frente a pacientes sin tratamiento previo (STP) administrados a 420 mg/día de PCI-32765 durante ciclos sucesivos de tratamiento. RC= respuesta completa. RP= respuesta parcial.
La Figura 8 representa la cifra absoluta de linfocitos (CAL) /109 L frente al día de ciclo después de administrar un inhibidor de Btk a individuos con linfoma folicular que consiguieron respuesta completa o parcial (RC/RP) . El eje y muestra las cifras absolutas de linfocitos (CAL) en cada momento de tiempo por número de ciclo y dia en el eje x. Todos los pacientes (excepto Pt 32009) se trataron en el programa de 4 semanas de tratamiento seguido de una semana de descanso. Asi, al dia 1 de cada ciclo le sigue una semana de descanso de fármaco para estos pacientes. Obsérvense los aumentos de CAL durante la mayoría de los ciclos de la mayoría de los pacientes, y la disminución de CAL al principio de ciclos posteriores. Este patrón es frecuentemente romo en ciclos posteriores a medida que los pacientes responden al tratamiento. El paciente 32009 recibió tratamiento sin interrupción y no mostró este patrón cíclico, pero mostró un aumento en el ciclo 1, día 15, y aumentos graduales durante los ciclos 2 a 5.
La Figura 9 representa la cifra absoluta de linfocitos (CAL) /109 L frente al día de ciclo después de administrar un inhibidor de Btk a individuos con linfoma folicular que tuvieron enfermedad estable (EE) durante el tratamiento. El eje y muestra las cifras absolutas de linfocitos (CAL) en cada momento de tiempo por número de ciclo y dia en el eje x. Todos los pacientes se trataron en el programa de 4 semanas de tratamiento seguido de una semana de descanso. Asi, al dia 1 de cada ciclo le sigue una semana de descanso de fármaco para estos pacientes. Obsérvense los aumentos graduales de movilización de CAL en sangre del paciente 32004, que inicialmente estaba estable pero después tuvo enfermedad progresiva (EP) .
La Figura 10 representa la cifra absoluta de linfocitos (CAL) /109 L frente al dia de ciclo después de administrar un inhibidor de Btk a individuos con EP con linfoma folicular. El eje y muestra las cifras absolutas de linfocitos (CAL) en cada momento de tiempo por número de ciclo y dia en el eje x. Todos los pacientes excepto 38010 se trataron en el programa de 4 semanas de tratamiento seguido de una semana de descanso. Asi, al dia 1 de cada ciclo le sigue una semana de descanso de fármaco para estos pacientes. Obsérvese la falta de movilización, especialmente los pacientes 38010 y 32001. El paciente 323001 tuvo tratamiento limitado antes de sacarse del estudio. La respuesta de linfocitos sugiere que este paciente podría haber respondido si hubiera sido posible permanecer en tratamiento más tiempo.
La Figura 11 representa la cifra absoluta de linfocitos (CAL) /109 L frente al día de ciclo después de administrar un inhibidor de Btk a individuos con RP y EE con LDLBG. El eje y muestra las cifras absolutas de linfocitos (CAL) en cada momento de tiempo por número de ciclo y día en el eje x. El paciente 38011 se trató con el programa de 4 semanas de tratamiento seguido de una semana de descanso. Así, al día 1 de cada ciclo le sigue una semana de descanso de fármaco para este paciente. Los pacientes 38008 y 324001 se trataron con dosis diarias continuas.
La Figura 12 representa la cifra absoluta de linfocitos (CAL) /109 L frente al día de ciclo después de administrar un inhibidor de Btk a individuos con EP con LDLBG. El eje y muestra las cifras absolutas de linfocitos (CAL) en cada momento de tiempo por número de ciclo y día en el eje x. Todos los pacientes se trataron en el programa de 4 semanas de tratamiento seguido de una semana de descanso. Así, al día 1 de cada ciclo le sigue una semana de descanso de fármaco para estos pacientes. Obsérvese la falta de movilización para 3 de los 4 pacientes. El paciente 32002 solo recibió un ciclo de tratamiento.
La Figura 13 representa la cifra absoluta de linfocitos (CAL) /109 L frente al día de ciclo después de administrar un inhibidor de Btk a individuos con linfoma de células del manto. El eje y muestra las cifras absolutas de linfocitos (CAL) en cada momento de tiempo por número de ciclo y día en el eje x. Los pacientes 32006, 38003 y 38004 se trataron en el programa de 4 semanas de tratamiento seguido de una semana de descanso. Asi, al dia 1 de cada ciclo le sigue una semana de descanso de fármaco para estos pacientes. Los otros pacientes se trataron con dosificación diaria continua. Obsérvese que el paciente con EP inicial (32014) dejó de mostrar movilización.
La Figura 14 representa la cifra absoluta de linfocitos (CAL) /109 L frente al dia de ciclo después de administrar un inhibidor de Btk a los individuos con linfoma de células del manto mostrado en la Figura 12. El eje se ha cambiado, con respecto a la Fig. 12, para demostrar fluctuaciones de baja amplitud. Obsérvese que todos los pacientes que responden al tratamiento mostraron algún grado de movilización.
La Figura 15 demuestra que la movilización de linfocitos, específicamente tipo linfocitos B, de acuerdo con células de linfoma, disminuye a medida que responde la enfermedad. El paciente 32007, cohorte 4, tenía linfoma folicular, grado 3, que gradualmente remitió de EE a RC . Aunque los cambios de CAL en este caso no son espectaculares, la fracción de linfocitos B está experimentando aumentos cíclicos característicos en respuesta a tratamiento con un inhibidor de Btk. Obsérvese también la magnitud de desplazamientos ciclo a ciclo decreciente de acuerdo con el control de enfermedad acumulado.
La Figura 16 demuestra que hay elevada movilización de linfocitos B con progresión de la enfermedad. El paciente 32004, cohorte 2, tuvo linfoma folicular, grado 1, que progresó de EE inicialmente a EP tras el ciclo 6.
La Figura 17 representa la movilización temprana y disminución eventual de una subpoblación de linfocitos B CD45DIM en el paciente 200-005 con linfoma de células del manto que responde al tratamiento. Esta subpoblación tiene un inmunofenotipo de LCM (CD45DIM) típico y es diferente al de los linfocitos normales.
La Figura 18 representa células CD19+ con alta dispersión anormal de la luz que se movilizan y luego remiten en el Pt 324001 con LDLBG de RC. Estas células CD45+ con dispersión de la luz (SSC-H) en los paneles superiores se regularon y su tinción de CD3 frente a CD19 se muestra en los paneles inferiores. Aquí, las células malignas putativas se "ocultaron" en la gran ventana de NC que normalmente define monocitos. La secuencia de movilización seguida de respuesta es similar a otros ejemplos.
La Figura 19 presenta la mejor respuesta acumulada en pacientes con LCM R/R administrados a 560 mg/día de PCI-32765 durante ciclos sucesivos de tratamiento. RC= respuesta completa. RP= respuesta parcial. EE= enfermedad estable. EP= enfermedad progresiva.
La Figura 20 presenta la cifra absoluta de linfocitos (CAL) (izquierda) o la suma del producto de los diámetros (SPD) de los ganglios linfáticos (GL) (panel derecho) de PCI-32756 solo o en combinación con ofatumumab durante el transcurso del tratamiento con un inhibidor de Btk irreversible (PCI-32765) en pacientes con LLC/LLP administrados a 420 mg/día de PCI-32765 durante 28 días durante el ciclo 1. Ofatumumab se administró a 300 mg en el día 1 del ciclo 2, seguido de 2000 mg en los días 8, 15 y 22 del ciclo 2, días 1, 8, 15 y 22 del ciclo 3, luego en el día 1 de los ciclos 5-8.
La Figura 21 presenta datos histológicos que muestran la movilización de linfocitos tras 12 ciclos de tratamiento con PCI-32765 a 420 mg/día en combinación con ofatumumab en pacientes con LLC/LLP como se describe en la Fig. 20.
La Figura 22 presenta la cifra absoluta de linfocitos (CAL) (izquierda) o suma del producto de los diámetros (SPD) de los ganglios linfáticos (GL) (panel derecho) de PCI-32756 solo o en combinación con bendamustina durante el transcurso del tratamiento con un inhibidor de Btk irreversible (PCI-32765) en pacientes con LLC/LLP administrados a 420 mg/dia de PCI-32765 en ciclos de 28 días. Se administró bendamustina a 70 mg/m2 (dl-2) y rituximab a 375 mg/m2 (ciclo 1) o 500 mg/m2 (ciclos 2-6) durante 6 ciclos.
La Figura 23 presenta datos que muestran los resultados de una combinación de un inhibidor de Btk y carboplatino o Velcade en células DoHH2 (PCI-32765) .
La Figura 24 presenta datos que muestran los resultados de una combinación de un inhibidor de Btk (PCI-32765) y dexametasona o lenalidomida en células DoHH2.
La Figura 25 presenta datos que muestran los resultados de una combinación de un inhibidor de Btk (PCI-32765) y temsirolimus o R406 en células DoHH2.
La Figura 26 presenta datos que muestran los resultados de una combinación de un inhibidor de Btk (PCI-32765) y gemcitabina o doxorubicina en células DoHH2.
La Figura 27 presenta datos que muestran los resultados de una combinación de un inhibidor de Btk (PCI-32765) y Cal-101 en células TMD8.
La Figura 28 presenta datos que muestran los resultados de una combinación de un inhibidor de Btk (PCI-32765) y R406 en células TMD8.
La Figura 29 presenta datos que muestran los resultados de una combinación de un inhibidor de Btk (PCI-32765) y vincristina en células T D8.
La Figura 30 presenta datos que muestran los resultados de una combinación de un inhibidor de Btk (PCI-32765) y doxorubicina en células TMD8.
La Figura 31 presenta datos que muestran los resultados de una combinación de un inhibidor de Btk (PCI-32765) y lenolidomida en células TMD8.
La Figura 32 presenta datos que muestran los resultados de una combinación de un inhibidor de Btk (PCI-32765) y Velcade en células TMD8.
La Figura 33 presenta datos que muestran los resultados de una combinación de un inhibidor de Btk (PCI-32765) y fludarabina en células TMD8.
La Figura 34 presenta datos que muestran los resultados de una combinación de un inhibidor de Btk (PCI-32765) y taxol en células TMD8.
La Figura 35 presenta datos que muestran una representación de flujo de linfocitos seleccionados de muestras de CMSP de un sujeto con LCM representativo antes y después del tratamiento con PCI-32756 (ibrutinib) (560 mg/dia) durante 7 días. Las CMSP se tiñeron con CD3,. CD19 y CD5. Obsérvese el aumento de la población de CD19+CD3" y CD19+CD5+ después de 7 días de tratamiento con fármaco.
La Figura 36 presenta datos que muestran que las células CD19+CD5+ han disminuido CXCR4, CD38 y Ki67 tras el tratamiento con PCI-32765 (ibrutinib) . (A) Reducción significativa de la expresión superficial de CXCR4 en células CD19+CD5+ tras una semana de tratamiento con ibrutinib. (B) Reducción de la expresión de CD38 en células CD19+CD5+, pero no células CD19+CD5" durante 4 semanas de tratamiento en 4 sujetos tratados con ibrutinib. (C) La expresión superficial de CD38 (p<0.01) (panel izquierdo) y Ki67 intracelular (p<0.05) (panel derecho) se reduce significativamente tras una semana de tratamiento. IMF de fosfo-Erk intracelular (pT202/Y204/Erkl/2) de CMSP CD20+CD5+ de sujetos sanos o pacientes con LCM tratados con ibrutinib antes del tratamiento (DI) y después de 1 semana de tratamiento (D8) (panel inferior) . (D) Expresión de CXCR4 y CD38 de biopsias de ganglio linfático y CMSP de tres pacientes con linfoma LCM (sujetos A, B, C) no tratados con fármaco. (E) Porcentaje de cambio en las concentraciones de quimiocina y citocina en plasma en el dia 8 (izquierda) o dia 29 (derecho) de pacientes con LCM tratados con ibrutinib en comparación con pre-tratamiento (n=9) .
La Figura 37 presenta datos que muestran que PCI-32765 (ibrutinib) inhibe la migración de células de LCM por debajo de células del estroma (pseudoemperipolesis) y formación de actina cortical estimulada por CXCL12. (A) Se pretrataron células Mino con dosis crecientes de ibrutinib o vehículo durante 30 min y luego se dispusieron sobre placa poblada de células del estroma. Después de 4 h, el co-cultivo se lavó varias veces, y las células Mino migradas y adheridas se puntuaron y se contaron en un citómetro de flujo con perlas calibradas después de la tinción con hCD19 y puntuación de la población CD19+. Tanto toxina de Pertussis como ibrutinib inhibieron dependientemente de la dosis células Mino migradas y adheridas (panel izquierdo) . Las células Mino estimuladas con CXCL12 y tratadas con vehículo o fármaco se tiñeron con faloidina y su intensidad se determinó usando citometría de flujo (panel derecho) . (B) Ibrutinib (100 nM) inhibió la pseudoemperipolesis de LCM primaria (células hCDl9+) en co-cultivo con células del estroma M2 (panel izquierdo) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Actualmente hay una necesidad de procedimientos para tratar (que incluye diagnosticar) tumores malignos hematológicos, que incluyen tumores malignos de linfocitos B recidivantes y resistentes al tratamiento, y LDLBG-ABC. La presente solicitud se basa, en parte, en el descubrimiento inesperado de que los inhibidores de Btk inducen la movilización (o, en algunos casos, linfocitosis ) de células linfoides en tumores malignos hematológicos sólidos. La movilización de las células linfoides aumenta su exposición a tratamientos contra el cáncer adicionales y su disponibilidad para la selección de biomarcadores.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es un tumor maligno de linfocitos B. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es una leucemia, trastorno linfoproliferativo o trastorno mieloide. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. El procedimiento de la reivindicación 6, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del (17) p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es una leucemia linfocitica crónica (LLC) , linfoma linfocitico pequeño (LLP) , LLC de alto riesgo, o un linfoma no LLC/LLP. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) , linfoma de células del manto, macroglobulinemia de Waldenstróm, mieloma múltiple, linfoma de la zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma no Burkitt de linfocitos B de alto grado, linfoma de linfocitos B de la zona marginal extranodal. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es leucemia mielógena (o mieloide) aguda o crónica, síndrome mielodisplásico, o leucemia linfoblástica aguda. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento, linfoma de células del manto recidivante o resistente al tratamiento, linfoma folicular recidivante o resistente al tratamiento, LLC recidivante o resistente al tratamiento; LLP recidivante o resistente al tratamiento; mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R) -1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-1-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bortezomib. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende sorafenib. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende gemcitabina. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende dexametasona. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bendamustina . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende R-406. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende taxol. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende vincristina. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende doxorubicina . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende temsirolimus. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende carboplatino . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende ofatumumab. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende rituximab. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende GA101. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende R-ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo .
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico que crece lentamente en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno hematológico que crece lentamente; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del(17)p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R) -1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende temsirolimus . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma no Hodgkin en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del linfoma no Hodgkin; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de gue la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del(17)p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas ; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R) -1- (3- (4-amino-3- ( 4-fenoxifenil ) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bortezomib. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bendamustina y rituximab (BR) . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo .
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del LDLBG; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del(17)p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas ; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R) -1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H- pirazolo[3,4-d] pirimidin-l-il ) piperidin-l-il ) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bortezomib. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende temsirolimus . En algunas realizaciones, el LDLBG es LDLBG, subtipo ABC (LDLBG-ABC) . En algunas realizaciones, el LDLBG es LDLBG, subtipo GCB (LDLBG-GCB) . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma folicular (LF) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del linfoma folicular; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70 t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del(17)p; del(ll)q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas ; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R) -1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-l-il ) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende temsirolimus . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un LLC o LLP en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del LLC o LLP; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En . algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del (17) p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R) -1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H- pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il) prop-2-en-1-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bendamustina y rituximab (BR) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR). En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende ofatumumab. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende rituximab. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma de células del manto en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del linfoma de células del manto; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno.
En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del (17) p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas ; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R) -1- (3- (4-amino-3- ( 4-fenoxifenil ) -1H-pirazolo [3, 4-d] irimidin-l-il ) piperidin-l-il ) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende temsirolimus . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de una macroglobulinemia de Waldenstróm en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del linfoma de células del manto; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del (17) p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas ; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es ( R) -1- (3- ( 4-amino-3- ( 4 -fenoxifenil ) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il ) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un mieloma múltiple (M ) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del MM; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, las células movilizadas son células mieloides o células linfoides. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del(17)p; del(ll)q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible es (R) -1- (3- (4-amino-3- ( 4-fenoxifenil ) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il ) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida . En algunas realizaciones, el procedimiento comprende usar un instrumento analítico para analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; y (b) preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores de expresión se usa para diagnosticar, determinar un pronóstico o crear un perfil predictivo de un tumor maligno hematológico. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica si un tumor maligno hematologico implica señalización de Btk. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica si la supervivencia de un tumor maligno hematologico implica señalización de Btk. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica que un tumor maligno hematologico no implica señalización de Btk. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica que la supervivencia de un tumor maligno hematologico no implica señalización de Btk. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica si un tumor maligno hematologico implica señalización de BCR. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica si la supervivencia de un tumor maligno hematologico implica señalización de BCR. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica que un tumor maligno hematologico no implica señalización de BCR. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica que la supervivencia de un tumor maligno hematologico no implica señalización de BCR. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del(17)p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ???70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del (17) p; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar el segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia del segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores.
Cierta terminología A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto en la materia a la que pertenece la materia reivindicada. En el supuesto caso de qué haya una pluralidad de definiciones para términos en el presente documento, prevalecerán aquellos en esta sección. Si se hace referencia a una URL u otro tal como identificador o dirección, se entiende que tales identificadores pueden cambiar e información particular en internet puede ir y venir, pero puede encontrarse información equivalente buscando en internet. Referencia a la misma evidencia la disponibilidad y diseminación pública de tal información.
Debe entenderse que la anterior descripción general y la siguiente descripción detallada son a modo de ejemplo y solo explicativa y no son restrictivas de ninguna materia reivindicada. En la presente solicitud, el uso del singular incluye el plural, a menos que se indique específicamente de otro modo. Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente de otro modo. En la presente solicitud, el uso de "o" significa "y/o", a menos que se indique de otro modo. Además, el uso del término "que incluye", además de otras formas tales como "incluyen", "incluye" e "incluido", no es limitante.
Los encabezados de las secciones usados en el presente documento solo son para fines organizativos y no deben interpretarse como limitantes de la materia descrita. Todos los documentos, o porciones de documentos, citados en la solicitud que incluyen, pero no se limitan a, patentes, solicitudes de patente, artículos, libros, manuales y tratados se incorporan expresamente por este documento por referencia en su totalidad para cualquier fin.
La definición de términos de química convencional puede encontrarse en trabajos de referencia, que incluyen Carey y Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4a ed." vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique lo contrario, se emplean procedimientos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de la experiencia de la materia. A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura empleada a propósito de, y los procedimientos y técnicas de laboratorio de, química analítica, química orgánica sintética y química medicinal y farmacéutica descritos en el presente documento son aquellos conocidos en la técnica. Las técnicas convencionales pueden usarse para síntesis químicas, análisis químicos, preparación, formulación y administración farmacéutica, y tratamiento de pacientes. Pueden usarse técnicas convencionales para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos y cultivo y transformación de tejidos (por ejemplo, electroporación, lipofección) . Pueden realizarse reacciones y técnicas de purificación, por ejemplo, usando kits de las especificaciones de los fabricantes o como comúnmente se realiza en la materia o como se describe en el presente documento. Las anteriores técnicas y procedimientos pueden realizarse generalmente de procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica y como se describen en diversas referencias generales y más específicas que se citan y se tratan en toda la presente memoria descriptiva .
Debe entenderse que los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento no se limitan a la metodología particular, protocolos, líneas celulares, construcciones y reactivos descritos en el presente documento, y como tales pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento es con el fin de solo describir realizaciones particulares, y no pretende limitar el alcance de los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento, que se limitarán solo por las reivindicaciones adjuntas.
Todas las publicaciones y patentes mencionadas en el presente documento se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad con el fin de describir y divulgar, por ejemplo, las construcciones y metodologías que se describen en las publicaciones, que podrían usarse a propósito de los procedimientos, composiciones y compuestos descritos en el presente documento. Las publicaciones tratadas en el presente documento se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en el presente documento debe interpretarse como una admisión de que los inventores descritos en el presente documento no tengan derecho a anteceder tal divulgación en virtud de la invención anterior o por cualquier otro motivo.
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático. El resto alquilo puede ser un grupo "alquilo saturado", que significa que no contiene ningún resto alqueno o alquino. El resto alquilo también puede ser un resto "alquilo insaturado", que significa que contiene al menos un resto alqueno o alquino. Un resto "alqueno" se refiere a un grupo que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y un resto "alquino" se refiere a un grupo que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El resto alquilo, tanto si está saturado como insaturado, puede ser ramificado, de cadena lineal o cíclico. Dependiendo de la estructura, un grupo alquilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquileno) . El grupo alquilo también podría ser un "alquilo inferior" que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, Ci-Cx incluye C1-C2, C1-C3 . . . Ci-Cx.
El resto "alquilo" puede tener 1 a 10 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente documento un intervalo numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede tener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" en el que no se designa intervalo numérico) . El grupo alquilo de los compuestos descritos en el presente documento puede designarse "alquilo C1-C4" o designaciones similares. A modo de ejemplo solo, "alquilo C1-C4" indica que hay uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo está seleccionada de entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Asi, alquilo C1-C4 incluye alquilo C1-C2 y alquilo Ci-C3. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Grupos alquilo típicos incluyen, pero de ninguna forma se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo no cíclico" se refiere a un alquilo que no es cíclico (es decir, uno de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un átomo de carbono) . Los alquilos no cíclicos pueden estar completamente saturados o pueden contener alquenos y/o alquinos no cíclicos. Los alquinos no cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que los dos primeros átomos del grupo alquilo forman un doble enlace que no es parte de un grupo aromático. Es decir, un grupo alquenilo empieza con los átomos -C (R) =C ( ) -R en la que R se refiere a las restantes porciones del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. El resto alquenilo puede ser ramificado, de cadena lineal o cíclico (en cuyo caso también se conocería como un grupo "cicloalquenilo") . Dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquenileno) . Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH=CH2, C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C (CH3) =CHCH3. Los grupos alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2- y -C (CH3) =CHCH2- . Los grupos alquenilo podrían tener 2 a 10 carbonos. El grupo alquenilo también podría ser un "alquenilo inferior" que tiene 2 a 6 átomos de carbono .
El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que los dos primeros átomos del grupo alquilo forman un triple enlace. Es decir, un grupo alquinilo empieza con los átomos -C=C-R en la que R se refiere a las restantes porciones del grupo alquinilo, que pueden ser iguales o diferentes. La porción "R" del resto alquinilo puede ser ramificada, de cadena lineal o cíclica. Dependiendo de la estructura, un grupo alquinilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquenileno) . Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a, -C=CH, -C=CCH3, -C=CCH2CH3, -C=C- y -C=CCH2-. Los grupos alquinilo pueden tener 2 a 10 carbonos. El grupo alquinilo también podría ser un "alquinilo inferior" que tiene 2 a 6 átomos de carbono.
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquil) 0-en el que alquilo es como se define en el presente documento.
"Hidroxialquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con al menos un grupo hidroxi. Ejemplos no limitantes de un hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo .
"Alcoxialquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con un grupo alcoxi, como se define en el presente documento.
Un grupo "alqueniloxi" se refiere a un grupo (alquenil)O- en el que alquenilo es como se define en el presente documento.
El término "alquilamina" se refiere al grupo -N (alquil) xHy en el que x e y están seleccionados de entre x=l, y=l y x=2, y=0. Si x=2, los grupos alquilo, tomados conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, pueden formar opcionalmente un sistema de anillo cíclico.
"Alquilaminoalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con una alquilamina, como se define en el presente documento.
Una "amida" es un resto químico con la fórmula -C(0)NHR o -NHC(0)R en las que R está seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido mediante un anillo carbono) y heteroalicíclico (unido mediante un anillo carbono) . Un resto amida puede formar un enlace entre un aminoácido o una molécula de péptido y un compuesto descrito en el presente documento, formando así un profármaco. Cualquier amina, o cadena lateral de carboxilo en los compuestos descritos en el presente documento, puede amidificarse . Los procedimientos y grupos específicos para preparar tales amidas son conocidos para aquellos expertos en la materia y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.f John iley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
El término "éster" se refiere a un resto químico con fórmula -COOR en la que R está seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido mediante un anillo carbono) y heteroalicíclico (unido mediante un anillo carbono) . Cualquier cadena lateral de hidroxi, o carboxilo, sobre los compuestos descritos en el presente documento puede esterificarse . Los procedimientos y grupos específicos para preparar tales ésteres son conocidos para aquellos expertos en la materia y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Como se usa en el presente documento, el término "anillo" se refiere a cualquier estructura covalentemente cerrada. Anillos incluyen, por ejemplo, carbociclos (por ejemplo, arilos y cicloalquilos ) , heterociclos (por ejemplo, heteroarilos y heterociclos no aromáticos) , aromáticos (por ejemplo, arilos y heteroarilos) y no aromáticos (por ejemplo, cicloalquilos y heterociclos no aromáticos) . Los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los anillos pueden ser monociclicos o policiclicos .
Como se usa en el presente documento, el término "sistema de anillo" se refiere a uno, o más de un anillo.
El término "anillo de miembros" puede englobar cualquier estructura cíclica. El término "miembros" pretende indicar el número de átomos de esqueleto que constituyen el anillo. Así, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano y tiofeno son anillos de 5 miembros.
El término "condensado" se refiere a estructuras en las que dos o más anillos comparten uno o más enlaces.
El término "carbocíclico" o "carbociclo" se refiere a un anillo en el que cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Carbociclo incluye arilo y cicloalquilo. El término así distingue carbociclo de heterociclo ("heterocíclico") en el que el esqueleto de anillo contiene al menos un átomo que es diferente de carbono (es decir, un heteroátomo) . Heterociclo incluye heteroarilo y heterocicloalquilo . Carbociclos y heterociclos pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones p deslocalizado que contiene 4n+2 electrones p, en la que n es un número entero. Los anillos aromáticos pueden estar formados por de cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. Los aromáticos pueden estar opcionalmente sustituidos. El término "aromático" incluye tanto grupos arilo carbociclicos (por ejemplo, fenilo) como arilo heterociclicos (o "heteroarilo" o "heteroaromático") (por ejemplo, piridina) . El término incluye grupos monociclicos o policiclicos de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) .
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en el que cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Pueden formarse anillos de arilo por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo e indenilo. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno) .
Un grupo "ariloxi" se refiere a un grupo (aril) Cíen el que arilo es como se define en el presente documento.
"Aralquilo" significa un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con un grupo arilo. Grupos aralquilo no limitantes incluyen bencilo, fenetilo y similares.
"Aralquenilo" significa un radical alquenilo, como se define en el presente documento, sustituido con un grupo arilo, como se define en el presente documento.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monociclico o policiclico que contiene solo carbono e hidrógeno, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. Los grupos_ cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos de anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos : Dependiendo de la estructura, un grupo cicloalquilo puede ser un monorradical o un dirradical (por ejemplo, un grupo cicloalquileno) . El grupo cicloalquilo también podria ser un "cicloalquilo inferior" que tiene 3 a 8 átomos de carbono.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con un grupo cicloalquilo. Grupos cicloalquilalquilo no limitantes incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y similares.
El término "heterociclo" se refiere a grupos heteroaromáticos y heteroaliciclicos que contienen uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado de O, S y N, en los que cada grupo heterociclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. En el presente documento, siempre que se indique el número de átomos de carbono en un heterociclo (por ejemplo, heterociclo Ci-C6) , al menos otro átomo (el heteroátomo) debe estar presente en el anillo. Designaciones tales como "heterociclo Ci-?,?," se refieren solo al número de átomos de carbono en el anillo y no se refieren al número total de átomos en el anillo. Se entiende que el anillo heterociclico puede tener heteroátomos adicionales en el anillo. Designaciones tales como "heterociclo de 4-6 miembros" se refieren al número total de átomos que están contenidos en el anillo (es decir, un anillo de cuatro, cinco o seis miembros, en el que al menos un átomo es un átomo de carbono, al menos un átomo es un heteroátomo y los dos a cuatro átomos restantes son tanto átomos de carbono como heteroátomos) . En heterociclos que tienen dos o más heteroátomos, aquellos dos o más heteroátomos pueden ser iguales o diferentes entre si. Los heterociclos pueden estar opcionalmente sustituidos. La unión a un heterociclo puede ser en un heteroátomo o mediante un átomo de carbono. Grupos heterociclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solo 4 átomos en su sistema de anillo, pero grupos heterociclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterociclicos incluyen sistemas de anillo benzo-condensados . Un ejemplo de un grupo heterociclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina) . Un ejemplo de un grupo heterociclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterociclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterociclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterociclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo, 2- pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo . Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo . Los anteriores grupos, como se deriva de los grupos enumerados anteriormente, pueden unirse a C o unirse a N si tal cosa es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-l-ilo (unido en N) o pirrol-3-ilo (unido en C) . Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos en N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos en C) . Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzo- condensados y sistemas de anillo sustituidos con uno o dos restos oxo (=0) tales como pirrolidin-2-ona . Dependiendo de la estructura, un grupo heterociclo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo heterocicleno) .
Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos de esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos: ructura, un grupo heteroarilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo heteroarileno) .
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo no aromático", "heterocicloalquilo" o "heteroaliciclico" se refiere a un anillo no aromático en el que uno o más átomos que forman el anillo es un heteroátomo. Un grupo "heterociclo no aromático" o "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales pueden condensarse con un arilo o heteroarilo. Anillos de heterocicloalquilo pueden formarse por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. Los anillos de heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. En ciertas realizaciones, heterociclos no aromáticos contienen uno o más grupos carbonilo o tiocarbonilo tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y tio. Ejemplos de heterocicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1, 3-oxatiano, 1, 4-oxatiína, 1, 4-oxatiano, tetrahidro-1, 4-tiazina, 2H-1, 2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1, 3, 5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1, 3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3- ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina y 1,3-oxatiolano. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también denominados heterociclos no aromáticos, incluyen: y similares. El término heteroaliciclico también incluye todas las formas de anillo de los hidratos de carbono, que incluyen, pero no se limitan a, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos . Dependiendo de la estructura, un grupo heterocicloalquilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo heterocicloalquileno) .
El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" o "haluro", significa flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi en las que al menos un hidrógeno se sustituye con un átomo de halógeno. En ciertas realizaciones, en las que dos o más átomos de hidrógeno se sustituyen con átomos de halógeno, los átomos de halógeno son todos los mismos entre si. En otras realizaciones en las que dos o más átomos de hidrógeno se sustituyen con átomos de halógeno, los átomos de halógeno no son todos los mismos entre si.
El término "fluoroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupo alquilo en el que al menos un hidrógeno se sustituye con un átomo de flúor. Ejemplos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3 y similares.
Como se usa en el presente documento, los términos "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos en los que uno o más átomos de cadena del esqueleto es un heteroátomo, por ejemplo, oxigeno, nitrógeno, azufre, silicio, fósforo o combinaciones de los mismos. El (Los) heteroátomo ( s ) puede (n) colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo heteroalquilo está unido al resto de la molécula. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, - CH2-0-CH3, -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S (0) -CH3, -CH2-CH2-S (0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N (CH3) -CH3. Además, hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, a modo de ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-Si (CH3) 3.
El término "heteroátomo" se refiere a un átomo distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos se seleccionan normalmente independientemente de entre oxígeno, azufre, nitrógeno, silicio y fósforo, pero no se limitan a estos átomos. En realizaciones en las que dos o más heteroátomos están presentes, los dos o más heteroátomos pueden ser todos los mismos entre sí, o algunos o todos de los dos o más heteroátomos pueden ser cada uno diferentes entre sí.
El término "enlace" o "enlace sencillo" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se consideran que son parte de subestructura mayor.
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo -NCO.
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS.
El término "resto" se refiere a un segmento especifico o grupo funcional de una molécula. Los restos químicos son frecuentemente entidades químicas reconocidas incorporadas en o añadidas a una molécula.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a -S(=0)-R.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a -S(=0)2_R.
Un grupo "tioalcoxi" o "alquiltio" se refiere a un grupo -S-alquilo.
Un grupo "alquiltioalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo -S-alquilo.
Como se usa en el presente documento, el término "O-carboxi" o "aciloxi" se refiere a un grupo de fórmula RC (=0) 0-.
"Carboxi" significa un radical -C(0)0H.
Como se usa en el presente documento, el término "acetilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(=0)CH3.
"Acilo" se refiere al grupo -C(0)R.
Como se usa en el presente documento, el término "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula X3CS(=0)2- en la que X es un halógeno.
Como se usa en el presente documento, el término "ciano" se refiere a un grupo de fórmula -CN.
"Cianoalquilo" significa un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con al menos un grupo ciano.
Como se usa en el presente documento, el término "N-sulfonamido" o "sulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula RS (=0) 2NH-.
Como se usa en el presente documento, el término "O-carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -0C(=0)NR2.
Como se usa en el presente documento, el término "N-carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula ROC (=0) NH- .
Como se usa en el presente documento, el término "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -0C(=S)NR2.
Como se usa en el presente documento, el término "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo de fórmula R0C(=S)NH-.
Como se usa en el presente documento, el término "C-amido" se refiere a un grupo de fórmula -C(=0)NR2.
"Aminocarbonilo" se refiere a un radical -C0NH2.
Como se usa en el presente documento, el término "N-amido" se refiere a un grupo de fórmula RC(=0)NH-.
Como se usa en el presente documento, el sustituyente "R" que aparece por si mismo y sin una designación de número se refiere a un sustituyente seleccionado de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido mediante un anillo carbono) y heterociclo no aromático (unido mediante un carbono del anillo) .
El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo referenciado puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales individualmente e independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halógeno, acilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, amino, que incluyen grupos amino mono- y di-sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. A modo de ejemplo, un sustituyente opcional pueden ser LSRS en el que cada Ls está seleccionado independientemente de un enlace, -0-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, S(=0)2NH-, -NHS(=0)2, -0C(0)NH-, -NHC(0)0-, -(alquilo Ci-C6 sustituido o sin sustituir) o -(alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir); y cada Rs está seleccionado independientemente de H, (alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir) , (cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir), heteroarilo, o heteroalquilo . Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos para aquellos expertos en la materia y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts, anteriormente.
El término "resto aceptor de Michael" se refiere a un grupo funcional que puede participar en una reacción de Michael, en el que un nuevo enlace covalente se forma entre una porción del resto aceptor de Michael y el resto donante. El resto aceptor de Michael es un electrófilo y el "resto donante" es un nucleófilo.
El término "nucleófilo" o "nucleofílico" se refiere a un compuesto rico en electrones, o resto del mismo. Un ejemplo de un nucleófilo incluye, pero de ninguna forma se limita a, un residuo de cisteína de una molécula, tal como, por ejemplo, Cys 481 de Btk.
El término "electrófilo" o "electrofílico" se refiere a una molécula pobre en electrones o deficiente en electrones, o resto de la misma. Ejemplos de electrófilos incluyen, pero de ninguna forma se limitan a, restos aceptores de Michael.
El término "aceptable" o "farmacéuticamente aceptable", con respecto a una formulación, composición o componente, como se usa en el presente documento, significa que no tiene efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está tratándose o no abóle la actividad biológica o propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico.
"Biomarcadores de trastornos linfoproliferativos de linfocitos B (TLLB) ", como se usa en el presente documento, se refieren a cualquier molécula biológica (encontrada tanto en la sangre, otros fluidos corporales, como tejidos) o cualquier anomalía cromosómica que sea un signo de afección o enfermedad relacionada con TLLB.
"Tumor", como se usa en el presente documento, se refiere a todo crecimiento y proliferación celular neoplásico, tanto maligno como benigno, y a todas las células y tejidos pre-cancerosos y cancerosos. "Neoplásico", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier forma de crecimiento celular desregulado o no regulado, tanto maligno como benigno, que produce crecimiento de tejido anormal. Asi, "células neoplásicas" incluyen células malignas y benignas que tienen crecimiento celular desregulado o no regulado.
Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza normalmente por crecimiento celular no regulado. Ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, trastornos linfoproliferativos de linfocitos B (TLLB) , tales como linfoma y leucemia, y tumores sólidos. Por "cáncer relacionado con linfocitos B" o "cáncer de linaje de linfocitos B" está previsto cualquier tipo de cáncer en el que el crecimiento celular desregulado o no regulado está asociado con linfocitos B.
Por "resistentes al tratamiento" en el contexto de un cáncer está previsto que el cáncer particular sea resistente a, o no sensible a, terapia con un agente terapéutico particular. Un cáncer puede ser resistente a terapia con un agente terapéutico particular tanto desde el comienzo del tratamiento con el agente terapéutico particular (es decir, no sensible a exposición inicial al agente terapéutico) , o como resultado de desarrollar resistencia al agente terapéutico, tanto durante el transcurso de un primer periodo de tratamiento con el agente terapéutico como durante un periodo de tratamiento posterior con el agente terapéutico .
Por "actividad agonista" está previsto que una sustancia funcione como un agonista. Un agonista se combina con un receptor sobre una célula e inicia una reacción o actividad que es similar a -o la misma que la iniciada por el ligando natural del receptor.
Por "actividad antagonista" está previsto que la sustancia funcione como un antagonista. Un antagonista de Btk previene o reduce la inducción de cualquiera de las respuestas mediadas por Btk.
Por actividad agonista "significativa" está prevista una actividad agonista de al menos el 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o el 100 % superior a la actividad agonista inducida por una sustancia neutra o control negativo como se mide en un ensayo de una respuesta de linfocitos B. Preferentemente, la actividad agonista "significativa" es una actividad agonista que es al menos 2 veces superior o al menos 3 veces superior a la actividad agonista inducida por una sustancia neutra o control negativo como se mide en un ensayo de una respuesta de linfocitos B. Asi, por ejemplo, si la respuesta de linfocitos B de interés es la proliferación de linfocitos B, la actividad agonista "significativa" seria la inducción de un nivel de proliferación de linfocitos B que fuera al menos 2 veces superior o al menos 3 veces superior al nivel de proliferación de linfocitos B inducidos por una sustancia neutra o control negativo.
Una sustancia "libre de actividad agonista significativa" presentaría una actividad agonista no superior a aproximadamente el 25 % superior a la actividad agonista inducida por una sustancia neutra o control negativo, preferentemente no superior a aproximadamente el 20 % superior, 15 % superior, 10 % superior, 5 % superior, 1 % superior, 0.5 % superior, o incluso no superior a aproximadamente el 0.1 % superior a la actividad agonista inducida por una sustancia neutra o control negativo como se mide en un ensayo de una respuesta de linfocitos B.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico inhibidor de Btk es un anticuerpo anti-Btk antagonista. Tales anticuerpos están libres de actividad agonista significativa como se observa anteriormente cuando se unen a un antígeno de Btk en una célula humana. En una realización de la invención, el anticuerpo anti-Btk antagonista está libre de actividad agonista significativa en una respuesta celular. En otra realización de la invención, el anticuerpo anti-Btk antagonista está libre de actividad agonista significativa en ensayos de más de una respuesta celular (por ejemplo, proliferación y diferenciación, o proliferación, diferenciación y, para linfocitos B, producción de anticuerpos) .
Por "señalización mediada por Btk" está prevista cualquiera de las actividades biológicas que dependen, tanto directamente como indirectamente, de la actividad de Btk. Ejemplos de señalización mediada por Btk son señales que conducen a proliferación y supervivencia de células que expresan Btk, y estimulación de una o más rutas de señalización de Btk dentro de células que expresan Btk.
Una "ruta de señalización" de Btk o "ruta de transducción de señales" pretende significar al menos una reacción bioquímica, o un grupo de reacciones bioquímicas, que resulta de la actividad de Btk, y que genera una señal que, cuando se transmite mediante la ruta de señalización, conduce a la activación de una o más moléculas aguas abajo en la cascada de señalización. Las rutas de transducción de señales implican varias moléculas de transducción de señales que conducen a la transmisión de una señal de la superficie celular a través de la membrana plasmática de una célula, y mediante una o más en una serie de moléculas de transducción de señales, a través del citoplasma de la célula, y en algunos casos, en el núcleo de la célula. De particular interés para la presente invención son rutas de transducción de señales de Btk que por último lugar regulan (tanto potencian como inhiben) la activación de NF- ? mediante la ruta de señalización de NF- B.
Los procedimientos de la presente invención se refieren a procedimientos para tratar cáncer que, en ciertas realizaciones, utilizan anticuerpos para determinar la expresión o presencia de ciertos biomarcadores de TLLB en estos procedimientos. Los siguientes términos y definiciones se aplican a tales anticuerpos.
Los "anticuerpos" e "inmunoglobulinas" (Ig) son glucoproteínas que tienen las mismas características estructurales. Los términos se usan sinónimamente. En algunos casos, la especificidad por antígenos de la inmunoglobulina puede ser conocida.
El término "anticuerpo" se usa en el sentido más amplio y cubre completamente anticuerpos ensamblados, fragmentos de anticuerpos que pueden unirse a antígeno (por ejemplo, Fab, F(ab')2, Fv, anticuerpos monocatenarios, diacuerpos, quimeras de anticuerpos, anticuerpos híbridos, anticuerpos biespecíficos, anticuerpos humanizados, y similares), y péptidos recombinantes que comprenden los anteriores .
Los términos "anticuerpo monoclonal" y "mAb" como se usan en el presente documento se refieren a un anticuerpo obtenido a partir de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos, excepto por posibles mutaciones que se producen naturalmente que pueden estar presentes en cantidades menores.
Los "anticuerpos nativos" e "inmunoglobulinas nativas" son glucoproteinas normalmente heterotetraméricas de aproximadamente 150.000 dalton, compuestas por dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Cada cadena ligera está ligada a una cadena pesada por un enlace disulfuro covalente, mientras que el número de enlaces disulfuro varía entre las cadenas pesadas de diferentes isotipos de inmunoglobulina . Cada cadena pesada y ligera también tiene puentes de disulfuro entre cadenas regularmente separadas. Cada cadena pesada tiene en un extremo un dominio variable (VH) seguido de varios dominios constantes. Cada cadena ligera tiene un dominio variable en un extremo (VL) y un dominio constante en su otro extremo; el dominio constante de la cadena ligera está alineado con el primer dominio constante de la cadena pesada, y el dominio variable de la cadena ligera está alineado con el dominio variable de la cadena pesada. Se cree que residuos de aminoácidos particulares forman una superficie de separación entre los dominios ligero y variable de las cadenas pesadas.
El término "variable" se refiere al hecho de que ciertas porciones de los dominios variables se diferencian ampliamente en secuencia entre anticuerpos. Las regiones variables confieren especificidad de unión por antigeno. Sin embargo, la variabilidad no está uniformemente distribuida a lo largo de todos los dominios variables de anticuerpos. Se concentra en tres segmentos llamados regiones determinantes de la complementariedad (CDR) o regiones hipervariables , tanto en los dominios variables de las cadenas ligeras como las cadenas pesadas. Las porciones más altamente conservadas de los dominios variables se llaman las regiones estructurales (FR) . Los dominios variables de cadenas pesadas y ligeras nativas comprenden cada uno cuatro regiones FR, que adoptan ampliamente una configuración de hoja plegada en ß, conectada por tres CDR, que forman bucles que conectan, y en algunos casos que forman parte de, la estructura de hoja plegada en ß. Las CDR en cada cadena se mantienen juntas en estrecha proximidad por las regiones FR y, con las CDR de la otra cadena, contribuyen a la formación del sitio de unión a antigeno de anticuerpos (véase, Kabat y col. (1991), publ. de NIH n° 91-3242, vol. I, páginas 647-669). Los dominios constantes no participan directamente en la unión de un anticuerpo a un antigeno, pero presentan diversas funciones efectoras, tales como unión a receptores de Fe (FcR), participación del anticuerpo en toxicidad celular dependiente de anticuerpos, inicio de citotoxicidad dependiente del complemento y desgranulación de mastocitos.
El término "región hipervariable", cuando se usa en el presente documento, se refiere a los residuos de aminoácidos de un anticuerpo que son responsables de la unión a antigeno. La región hipervariable comprende residuos de aminoácidos de una "región determinante de la complementariedad" o "CDR" (es decir, residuos 24-34 (Ll), 50-56 (L2) y 89-97 (L3) en el dominio variable de la cadena ligera y 31-35 (Hl) , 50-65 (H2) y 95-102 (H3) en el dominio variable de la cadena pesada; Kabat y col. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a ed. Public Health Service, National Institute of Health, Bethesda, Md. ) y/o aquellos residuos de un "bucle hipervariable" (es decir, residuos 26-32 (Ll) , 50-52 (L2) y 91-96 (L3) en el dominio variable de la cadena ligera y (Hl) , 53-55 (H2) y 96-101 (13) en el dominio variable de la cadena pesada; Clothia y Lesk, (1987) J. Mol. Biol., 196:901-917). Los residuos de la "región estructural" o "FR" son aquellos residuos del dominio variable distintos de los residuos de la región hipervariable, como se considera en el presente documento.
Los "fragmentos de anticuerpos" comprenden una porción de un anticuerpo intacto, preferentemente la región de unión a antígeno o variable del anticuerpo intacto. Ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen fragmentos Fab, Fab, F(ab')2 y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales (Zapata y col. (1995) Protein Eng. 10:1057-1062); moléculas de anticuerpo monocatenarias ; y anticuerpos multiespecificos formados a partir de fragmentos de anticuerpos. La digestión con papaina de anticuerpos produce dos fragmentos de unión a antigeno idénticos, llamados fragmentos "Fab", cada uno con un único sitio de unión a antigeno, y un fragmento "Fe" residual, cuyo nombre refleja su capacidad para cristalizar fácilmente. El tratamiento con pepsina da un fragmento F(abr)2 que tiene dos sitios de combinación de antigeno y todavía puede reticular antígeno.
"Fv" es el fragmento de anticuerpo mínimo que contiene un sitio de reconocimiento y de unión a antígeno completo. Esta región consiste en un dímero de un dominio variable de la cadena pesada y la cadena ligera en estrecha asociación no covalente. Es en esta configuración que las tres CDR de cada dominio variable interaccionan para definir un sitio de unión a antigeno sobre la superficie del dimero VH-VL. Conjuntamente, las seis CDR confieren especificidad de unión por antigeno al anticuerpo. Sin embargo, incluso un único dominio variable (o la mitad de un Fv que comprende solo tres CDR especificas para un antigeno) tiene la capacidad para reconocer y unirse a antigeno, aunque a una menor afinidad que el sitio de unión entero.
El fragmento Fab también contiene el dominio constante de la cadena ligera y el primer dominio constante (CHi) de la cadena pesada. Los fragmentos Fab se diferencian de los fragmentos Fab' mediante la adición de algunos residuos en el extremo carboxi del dominio CHi de la cadena pesada que incluye una o más cisteinas de la región bisagra del anticuerpo. Fab' -SH es la designación en el presente documento para Fab' en el que el (los) residuo (s) de cisteina de los dominios constantes poseen un grupo tiol libre. Los fragmentos Fab' se producen reduciendo el puente de disulfuro de la cadena pesada del fragmento F(ab')2. También se conocen otros acoplamientos químicos de fragmentos de anticuerpos.
Las "cadenas ligeras" de anticuerpos ( inmunoglobulinas) de cualquier especie de vertebrado pueden asignarse a uno de dos tipos claramente distintos, llamados kappa ( ) y lambda (?) , basándose en las secuencias de aminoácidos de sus dominios constantes.
Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas, las inmunoglobulinas pueden asignarse a diferentes clases. Hay cinco clases principales de inmunoglobulinas humanas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y varias de éstas pueden dividirse adicionalmente en subclases (isotipos) , por ejemplo, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl e IgA2. Los dominios constantes de las cadenas pesadas que se corresponden con las diferentes clases de inmunoglobulinas se llaman alfa, delta, épsilon, gamma y mu, respectivamente. Las estructuras de subunidad y configuraciones tridimensionales de diferentes clases de inmunoglobulinas son muy conocidas. Diferentes isotipos tienen diferentes funciones efectoras . Por ejemplo, los isotipos de IgGl y IgG3 humana tienen actividad ADCC (citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos) .
La palabra "marca" cuando se usa en el presente documento se refiere a un compuesto detectable o composición que está conjugado directamente o indirectamente con el anticuerpo de manera que se genere un anticuerpo "marcado". La marca puede ser por si misma detectable (por ejemplo, marcas de radioisótopo o marcas fluorescentes) o, en el caso de una marca enzimática, pueden catalizar la alteración química de un compuesto de sustrato o composición que es detectable .
El término "aceptable" o "farmacéuticamente aceptable", con respecto a una formulación, composición o componente, como se usa en el presente documento, significa que no tiene efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está tratándose o no abóle la actividad biológica o propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico.
Como se usa en el presente documento, el término "agonista" se refiere a un compuesto cuya presencia produce una actividad biológica de una proteina que es la misma que la actividad biológica resultante de la presencia de un ligando que se produce naturalmente para la proteina, tal como, por ejemplo, Btk.
Como se usa en el presente documento, el término "agonista parcial" se refiere a un compuesto en cuya presencia se produce una actividad biológica de una proteina que es del mismo tipo que la resultante de la presencia de un ligando que se produce naturalmente para la proteina, pero de una magnitud inferior.
Como se usa en el presente documento, el término "antagonista" se refiere a un compuesto cuya presencia produce una disminución en la magnitud de una actividad biológica de una proteina. En ciertas realizaciones, la presencia de un antagonista produce inhibición completa de una actividad biológica de una proteina, tal como, por ejemplo, Btk. En ciertas realizaciones, un antagonista es un inhibidor .
El término "tirosina cinasa de Bruton (Btk)", como se usa en el presente documento, se refiere a tirosina cinasa de Bruton de Homo sapiens, como se ha desvelado en, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 6.326.469 (n° de acceso de GenBank NP_000052) .
El término "homólogo de tirosina cinasa de Bruton", como se usa en el presente documento, se refiere a ortólogos de tirosina cinasa de Bruton, por ejemplo, los ortólogos de ratón (n° de acceso de GenBank ???47246) , perro (n° de acceso de GenBank XP_549139) , rata (n° de acceso de GenBank NP_001007799) , pollo (n° de acceso de GenBank NP_989564) o pez cebra (n° de acceso de GenBank XP_698117), y proteínas de fusión de cualquiera de los anteriores que presentan actividad de cinasa hacia uno o más sustratos de tirosina cinasa de Bruton (por ejemplo, un sustrato de péptido que tiene la secuencia de aminoácidos "AVLESEEELYSSARQ") .
Los términos "co-administración" o "terapia de combinación" y similares, como se usan en el presente documento, se indican para englobar administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y pretenden incluir tratamientos en los que los agentes se administran por la misma via de administración o vía diferente o en el mismo momento o momento diferente.
El término "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad suficiente de un agente inhibidor de Btk o un compuesto inhibidor de Btk que se administra que producirá un aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos (por ejemplo, apelmazamiento farmacéutico) . Por ejemplo, una "cantidad eficaz". para uso de diagnóstico y/o pronóstico es la cantidad de la composición que incluye un compuesto como se desvela en el presente documento requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa de un aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos sin excesivos efectos secundarios adversos. Una "cantidad eficaz" apropiada en cualquier caso individual puede determinarse usando técnicas, tales como un estudio de aumento de dosis.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra que aliviará a cierto grado uno o más de los síntomas del trastorno linfoproliferativo de linfocitos B (TLLB) . El resultado puede ser la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de TLLB, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente eficaz. Una "cantidad eficaz" de un compuesto desvelado en el presente documento es una cantidad eficaz para lograr un efecto farmacológico deseado o mejora terapéutica sin excesivos efectos secundarios adversos. Se entiende que "una cantidad de efecto" o "una cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar de sujeto a sujeto, debido a la variación en el metabolismo del compuesto de cualquiera de la fórmula (A) , fórmula (B) , fórmula (C) o fórmula (D) , edad, peso, condición general del sujeto, la afección que está tratándose, la gravedad de la afección que está tratándose y el criterio del médico que receta. A modo de ejemplo solo, cantidades terapéuticamente eficaces pueden determinarse por experimentación rutinaria, que incluye, pero no se limita a, un ensayo clínico de aumento de dosis.
Los términos "potencian" o "potenciar" significan aumentar o prolongar tanto en potencia como en duración un efecto deseado. A modo de ejemplo, "potenciar" el efecto de agentes terapéuticos se refiere a la capacidad para aumentar o prolongar, tanto en potencia como en duración, el efecto de agentes terapéuticos durante el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección. Un "cantidad eficaz potenciadora", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de un agente terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección. Cuando se usa en un paciente, cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y evolución de la enfermedad, trastorno o afección, terapia previa, el estado de salud del paciente y respuesta a los fármacos, y el criterio del médico práctico.
El término "cisteina homologa", como se usa en el presente documento, se refiere a un residuo de cisteina encontrado en una posición de secuencia que es homologa a la de la cisteina 481 de tirosina cinasa de Bruton, como se define en el presente documento. Por ejemplo, la cisteina 482 es la cisteina homologa del ortólogo de rata de tirosina cinasa de Bruton; la cisteina 479 es la cisteina homologa del ortólogo de pollo; y la cisteina 481 es la cisteina homologa del ortólogo de pez cebra. En otro ejemplo, la cisteina homologa de TXK, un miembro de la familia de la cinasa Tec relacionado con tirosina de Bruton, es Cys 350. Véanse también los alineamientos de secuencias de tirosina cinasas (TK) publicados en la malla multimedia en kinase . com/human/kinome/phylogeny . html .
El término "idénticas", como se usa en el presente documento, se refiere a dos o más secuencias o subsecuencias que son las mismas. Además, el término "sustancialmente idénticas", como se usa en el presente documento, se refiere a dos o más secuencias que tienen un porcentaje de unidades secuenciales que son las mismas cuando se comparan y alinean para máxima correspondencia con respecto a una ventana de comparación, o región designada como se mide usando algoritmos de comparación o por alineamiento manual e inspección visual. A modo de ejemplo solo, dos o más secuencias pueden ser "sustancialmente idénticas" si las unidades secuenciales son aproximadamente el 60 % idénticas, aproximadamente el 65 % idénticas, aproximadamente el 70 % idénticas, aproximadamente el 75 % idénticas, aproximadamente el 80 % idénticas, aproximadamente el 85 % idénticas, aproximadamente el 90 % idénticas, o aproximadamente el 95 % idénticas con respecto a una región especificada. Tales porcentajes describen "identidad en porcentaje" de dos o más secuencias. La identidad de una secuencia puede existir con respecto a una región que tiene al menos aproximadamente 75-100 unidades secuenciales de longitud, con respecto a una región que tiene aproximadamente 50 unidades secuenciales de longitud, o, si no se especifica, a lo largo de la secuencia entera. Esta definición también se refiere al complemento de una secuencia de prueba. A modo de ejemplo solo, dos o más secuencias de polipéptidos son idénticas cuando los residuos de aminoácidos son los mismos, mientras que dos o más secuencias de polipéptidos son "sustancialmente idénticas" si los residuos de aminoácidos son aproximadamente el 60 % idénticos, aproximadamente el 65 % idénticos, aproximadamente el 70 % idénticos, aproximadamente el 75 % idénticos, aproximadamente el 80 % idénticos, aproximadamente el 85 % idénticos, aproximadamente el 90 % idénticos, o aproximadamente el 95 % idénticos con respecto a una región especificada. La identidad puede existir con respecto a una región que tiene al menos aproximadamente 75-100 aminoácidos de longitud, con respecto a una región que tiene aproximadamente 50 aminoácidos de longitud, o, si no se especifica, a lo largo de la secuencia entera de una secuencia de polipéptidos. Además, a modo de ejemplo solo, dos o más secuencias de polinucleótidos son idénticas cuando los residuos de ácidos nucleicos son los mismos, mientras que dos o más secuencias de polinucleótidos son "sustancialmente idénticas" si los residuos de ácidos nucleicos son aproximadamente el 60 % idénticos, aproximadamente el 65 % idénticos, aproximadamente el 70 % idénticos, aproximadamente el 75 % idénticos, aproximadamente el 80 % idénticos, aproximadamente el 85 % idénticos, aproximadamente el 90 % idénticos, o aproximadamente el 95 % idénticos con respecto a una región especificad. La identidad pueden existir con respecto a una región que tiene menos de aproximadamente 75- 100 ácidos nucleicos de longitud, con respecto a una región que tiene aproximadamente 50 ácidos nucleicos de longitud, o, si no se especifica, a lo largo de la secuencia entera de una secuencia de polinucleótidos .
Los términos "inhibe", "inhibir" o "inhibidor" de una cinasa, como se usan en el presente documento, se refieren a inhibición de la actividad enzimática de fosfotransferasa .
El término "inhibidor irreversible", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que, tras el contacto con una proteina diana (por ejemplo, una cinasa), produce la formación de un nuevo enlace covalente con o dentro de la proteina, por lo que una o más de las actividades biológicas de la proteina diana (por ejemplo, actividad de fosfotransferasa) disminuye o se abóle a pesar de la posterior presencia o ausencia del inhibidor irreversible.
El término "inhibidor de Btk irreversible", como se usa en el presente documento, se refiere a un inhibidor de Btk que puede formar un enlace covalente con un residuo de aminoácido de Btk. En una realización, el inhibidor irreversible de Btk puede formar un enlace covalente con un residuo de Cys de Btk; en realizaciones particulares, el inhibidor irreversible puede formar un enlace covalente con un residuo de Cys 481 (o un homólogo del mismo) de Btk o un residuo de cisteina en la posición correspondiente homologa de otra tirosina cinasa.
El término "aislado", como se usa en el presente documento, se refiere a separar y eliminar un componente de interés de componentes de no interés. Las sustancias aisladas pueden estar en tanto un estado seco como semiseco, o en disolución, que incluye, pero no se limitan a, una disolución acuosa. El componente aislado puede estar en un estado homogéneo o el componente aislado puede ser una parte de una composición farmacéutica que comprende vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. A modo de ejemplo solo, ácidos nucleicos o proteínas están "aislados" cuanto tales ácidos nucleicos o proteínas están libres de al menos algunos de los componentes celulares con los que están asociados en el estado natural, o que el ácido nucleico o proteína se ha concentrado a un nivel superior a la concentración de su producción in vivo o in vitro. Por tanto, a modo de ejemplo, un gen se aisla cuando se separa de marcos de lectura abiertos que flanquean el gen y codifican una proteína distinta del gen de interés.
Un "metabolito" de un compuesto desvelado en el presente documento es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolizado", como se usa en el presente documento, se refiere a la suma de los procedimientos (incluyendo, pero no se limitan a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas tales como reacciones de oxidación) por las que una sustancia particular se cambia por un organismo. Asi, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales especificas a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidantes y reductoras mientras que las uridina difosfato glucuronil transferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxilicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Más información sobre el metabolismo puede obtenerse de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a edición, McGraw-Hill (1996) . Los metabolitos de los compuestos desvelados en el presente documento pueden identificarse tanto por administración de compuestos a un huésped y análisis de muestras de tejido del huésped, como por incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y análisis de los compuestos resultantes. Ambos procedimientos son muy conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, los metabolitos de un compuesto se forman por procedimientos oxidativos y se corresponden con el compuesto que contiene hidroxi correspondiente. En algunas realizaciones, un compuesto se metaboliza a metabolitos farmacológicamente activos .
El término "modular", como se usa en el presente documento, significa interaccionar con una diana tanto directamente como indirectamente de manera que se altere la actividad de la diana, que incluye, a modo de ejemplo solo, potenciar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, limitar la actividad de la diana o prolongar la actividad de la diana.
Como se usa en el presente documento, el término "modulador" se refiere a un compuesto que altera una actividad de una molécula. Por ejemplo, un modulador puede producir un aumento o disminución en la magnitud de una cierta actividad de una molécula en comparación con la magnitud de la actividad en ausencia del modulador. En ciertas realizaciones, un modulador es un inhibidor que disminuye la magnitud de una o más actividades de una molécula. En ciertas realizaciones, un inhibidor previene completamente una o más actividades de una molécula. En ciertas realizaciones, un modulador es un activador que aumenta la magnitud de al menos una actividad de una molécula. En ciertas realizaciones, la presencia de un modulador produce una actividad que no se produce en ausencia del modulador.
Como se usa en el presente documento, el término "compuesto de unión selectiva" se refiere a un compuesto que se une selectivamente a cualquier porción de una o más proteínas diana.
Como se usa en el presente documento, el término "se une selectivamente" se refiere a la capacidad de un compuesto de unión selectiva para unirse a una proteína diana tal como, por ejemplo, Btk, con mayor afinidad que se une a una proteína no diana. En ciertas realizaciones, la unión específica se refiere a unir a una diana con una afinidad que es al menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 o más veces superior a la afinidad por una no diana.
Como se usa en el presente documento, el término "modulador selectivo" se refiere a un compuesto que modula selectivamente una actividad diana con respecto a una actividad no diana. En ciertas realizaciones, modulador específico se refiere a modular una actividad diana al menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 veces superior a una actividad no diana .
El término "sustancialmente purificado", como se usa en el presente documento, se refiere a un componente de interés que puede estar sustancialmente o esencialmente libre de otros componentes que normalmente acompañan o interaccionan con el componente de interés antes de la purificación. A modo de ejemplo solo, un componente de interés puede "purificarse sustancialmente" cuando la preparación del componente de interés contiene menos de aproximadamente el 30 %, menos de aproximadamente el 25 %, menos de aproximadamente el 20 %, menos de aproximadamente el 15 %, menos de aproximadamente el 10 %, menos de aproximadamente el 5 %, menos de aproximadamente el 4 %, menos de aproximadamente el 3 %, menos de aproximadamente el 2 %, o menos de aproximadamente el 1 % (en peso seco) de componentes contaminantes. Asi, un componente "sustancialmente purificado" de interés puede tener un nivel de pureza de aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 %, aproximadamente el 99 % o mayor.
El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un animal que es el objetivo del tratamiento, observación o experimento. A modo de ejemplo solo, un sujeto puede ser, pero no se limita a, un mamífero que incluye, pero no se limita a, un ser humano.
Como se usa en el presente documento, el término "actividad diana" se refiere a una actividad biológica que puede ser modulada por un modulador selectivo. Ciertas actividades diana a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, afinidad de unión, transducción de señales, actividad enzimática, crecimiento tumoral, efectos sobre biomarcadores particulares relacionados con la patología de trastornos linfoproliferativos de linfocitos B.
Como se usa en el presente documento, el término "proteína diana" se refiere a una molécula o una porción de una proteína que puede ser unida por un compuesto de unión selectiva. En ciertas realizaciones, una proteína diana es Btk.
Los términos "tratan", "tratar" o "tratamiento", como se usan en el presente documento, incluyen aliviar, abatir o mejorar una enfermedad o afección, o síntomas de la misma; gestionar una enfermedad o afección, o síntomas de la misma; prevenir síntomas adicionales; mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de síntomas; inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección; aliviar la enfermedad o afección; causar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección producida por la enfermedad o afección; o detener los síntomas de la enfermedad o afección. Los términos "tratan", "tratar" o "tratamiento" incluyen, pero no se limitan a, tratamientos profilácticos y/o terapéuticos.
Como se usa en el presente documento, la CI5o se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de prueba particular que alcanza una inhibición del 50 % de una respuesta máxima, tal como inhibición de Btk, en un ensayo que mide tal respuesta.
Como se usa en el presente documento, CE50 se refiere a una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de prueba particular que provoca una respuesta dependiente de la dosis al 50 % de expresión máxima de una respuesta particular que se induce, provoca o potencia por el compuesto de prueba particular.
Tumores malignos hematológicos En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es una leucemia linfocitica crónica (LLC) , linfoma linfocitico pequeño (LLP) , LLC de alto riesgo, o un linfoma no LLC/LLP. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) , linfoma de células del manto, macroglobulinemia de aldenstróm, mieloma múltiple, linfoma de la zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma no Burkitt de linfocitos B de alto grado, linfoma de linfocitos B de la zona marginal extranodal. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es leucemia mielógena (o mieloide) aguda o crónica, síndrome mielodisplásico, o leucemia linfoblástica aguda. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma no Hodgkin (LNH) . En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es leucemia linfocítica crónica (LLC) . En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma de células del manto (LC ) . En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) . En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) , subtipo ABC. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) , subtipo GCB. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es macroglobulinemia de Waldenstróm (MW) . En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es mieloma múltiple. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma de Burkitt. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma folicular. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma folicular transformado. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma de la zona marginal.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es recidivante o resistente al tratamiento. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento, linfoma de células del manto recidivante o resistente al tratamiento, linfoma folicular recidivante o resistente al tratamiento, LLC recidivante o resistente al tratamiento; LLP recidivante o resistente al tratamiento; mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es un tumor maligno hematológico que se clasifica como de alto riesgo. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es LLC de alto riesgo o LLP de alto riesgo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada.
En el presenté documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligne; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es un tumor maligno hematológico que crece lentamente. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es temsirolimus .
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematológico es un tumor maligno hematológico transformado. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada.
Los trastornos linfoproliferativos de linfocitos B (TLLB) son neoplasias de la sangre y engloban, entre otros, linforna no Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia. Los TLLB pueden originarse tanto en los tejidos linfáticos (como en el caso de linfoma) como en la médula ósea (como en el caso de leucemia y mieloma) , y todos participan en el crecimiento incontrolado de linfocitos o glóbulos blancos. Hay muchos subtipos de TLLB, por ejemplo, leucemia linfocitica crónica (LLC) y linfoma no Hodgkin (LNH) . El transcurso y tratamiento de la enfermedad de TLLB depende del subtipo de TLLB; sin embargo, incluso dentro de cada subtipo es heterogénea la presentación clínica, aspecto morfológico y respuesta a terapia .
Los linfomas malignos son transformaciones neoplásicas de células que residen predominantemente dentro de tejidos linfoides. Dos grupos de linfomas malignos son linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (LNH) . Ambos tipos de linfomas infiltran tejidos reticuloendoteliales. Sin embargo, se diferencian en la célula neoplásica de origen, sitio de enfermedad, presencia de síntomas sistémicos y respuesta a tratamiento (Freedman y col., "Non-Hodgkin' s Lymphomas" Capítulo 134, Cáncer Medicine (una publicación autorizada de the American Cáncer Society, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003) .
Linfomas no Hodgkin En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma no Hodgkin en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es bortezomib. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es bendamustina y rituximab (BR) .
Adicionalmente, en el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de linfoma no Hodgkin recidivante o resistente al tratamiento en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de (R) -1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il ) piperidin-l-il ) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, el linfoma no Hodgkin es linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento, linfoma de células del manto recidivante o resistente al tratamiento, o linfoma folicular recidivante o resistente al tratamiento.
Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un diverso grupo de tumores malignos que son predominantemente de origen de linfocitos B. El LNH puede desarrollarse en cualquier órgano asociado al sistema linfático tal como bazo, ganglios linfáticos o amígdalas y puede producirse a cualquier edad. El LNH está frecuentemente marcado por ganglios linfáticos agrandados, fiebre y pérdida de peso. El LNH se clasifica como tanto LNH de linfocitos B como de linfocitos T. Los linfomas relacionados con trastornos linfoproliferativos tras trasplante de médula ósea o citoblastos son normalmente LNH de linfocitos B. En el esquema de clasificación de la Formulación de Trabajo, el LNH se ha dividido en categorías de grado bajo, intermedio y alto en virtud de sus historias naturales (véase "The Non-Hodgkin' s Lymphoma Pathologic Classification Project" Cáncer 49 (1982) : 2112-2135) . Los linfornas de grado bajo crecen lentamente, con una mediana de la supervivencia de 5 a 10 años (Horning y Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311:1471-1475). Aunque la quimioterapia puede inducir remisiones en la mayoría de los linfomas que crecen lentamente, las curas son raras y la mayoría de los pacientes recaen eventualmente, requiriendo terapia adicional. Los linfomas de grado intermedio y alto son tumores más agresivos, pero tienen una mayor probabilidad de cura con quimioterapia. Sin embargo, una proporción significativa de estos pacientes recaerá y requerirá tratamiento adicional.
Una lista no limitante de LNH de linfocitos B incluye linfoma de Burkitt (por ejemplo, linfoma de Burkitt endémico y linfoma de Burkitt esporádico) , linfoma de linfocitos B cutáneo, linfoma de la zona marginal (LZM) cutáneo, linfoma difuso de células grandes (LDLBG) , linfoma difuso mixto de células pequeñas y grandes, célula hendida pequeña difusa, linfoma linfocitico pequeño difuso, linfoma de linfocitos B de la zona marginal extranodal, linfoma folicular, célula hendida pequeña folicular (grado 1) , célula hendida pequeña y grande mixta folicular (grado 2), célula grande folicular (grado 3) , linfoma de linfocitos B grandes intravasculares , linfomatosis intravascular, linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma de células grandes (LCG) , linfoma linfoblástico, linfoma de TLAM, linfoma de células del manto (LCM) , linfoma de células grandes inmunoblástico, linfoma linfoblástico de precursores B, linfoma de células del manto, leucemia linfocitica crónica (LLC) /linforna linfocitico pequeño (LLP) , linfoma de la zona marginal extranodal de linfocitos B-linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (TLAM) , linfoma de linfocitos B grandes mediastinal, linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal, linfoma de linfocitos B de la zona marginal esplénica, linfoma de linfocitos B mediastinal primario, linfoma linfoplasmocitico, leucemia de células pilosas, macroglobulinemia de Waldenstróm y linfoma del sistema nervioso central (SNC) primario. Linfomas no Hodgkin adicionales se contemplan dentro del alcance de la presente invención y son evidentes para aquellos expertos habituales en la materia.
LDLBG En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un LDLBG en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es temsirolimus . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es bortezomib.
Como se usa en el presente documento, el término "linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) " se refiere a una neoplasia de los linfocitos B del centro germinal con un patrón de crecimiento difuso y un índice de proliferación alto-intermedio. Los LDLBG representan aproximadamente el 30 % de todos los linfomas y pueden presentarse con varias variantes morfológicas que incluyen los subtipos centroblástico, inmunoblástico, rico en linfocitos T/histiocitos, anaplásico y plasmoblástico . Las pruebas genéticas han mostrado que hay diferentes subtipos de LDLBG. Estos subtipos parecen tener diferentes actitudes (pronósticos) y respuestas a tratamiento. El LDLBG puede afectar a cualquier grupo de edad, pero se produce principalmente en personas mayores (la edad promedio es mediados de los 60) .
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de linfoma difuso de linfocitos B grandes, subtipo ABC (LDLBG-ABC) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es temsirolimus . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es bortezomib.
Se cree que el subtipo ABC del linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG-ABC) se produce a partir de linfocitos B del centro postgerminal que se detienen durante la diferenciación plasmática. El subtipo ABC de LDLBG (LDLBG-ABC) representa aproximadamente el 30 % total de los diagnósticos de LDLBG. Se considera el menos curable de los subtipos moleculares de LDLBG y, como tal, los pacientes diagnosticados con LDLBG-ABC normalmente muestran tasas de supervivencia significativamente reducidas en comparación con individuos con otros tipos de LDLBG. El LDLBG-ABC es el más comúnmente asociado a translocalizaciones cromosómicas que desregulan el regulador maestro del centro germinal BCL6 y con mutaciones que inactivan el gen PRD l, que codifica un represor de la transcripción requerido para la diferenciación de células plasmáticas.
Una ruta de señalización particularmente relevante en la patogénesis de LDLBG-ABC es la mediada por el complejo de transcripción del factor nuclear (NF)- B. La familia de NF-?? comprende 5 miembros (p50, p52, p65, c-rel y RelB) que forman homo- y heterodimeros y sirve de factores de transcripción para mediar en una variedad de respuestas de proliferación, apoptosis, inflamatorias e inmunitarias y son críticos para el desarrollo y supervivencia de linfocitos B normales. NF- ? es ampliamente usado por células eucariotas como regulador de genes que controlan la proliferación celular y supervivencia celular. Como tales, muchos tipos diferentes de tumores humanos tienen NF-?? regulado erróneamente: es decir, NF- ? es constitutivamente activo. NF- ? activo enciende la expresión de genes que mantienen la célula proliferando y protegen la célula de condiciones que de otro modo harían que muriera por apoptosis.
La dependencia de LDLBG-ABC de NF-?? depende de una ruta de señalización aguas arriba de la cinasa IkB que comprende CARDll, BCL10 y MALT1 (el complejo CB ) . La interferencia con la ruta de CBM extingue la señalización de NF-?? en células con LDLBG-ABC e induce apoptosis. La base molecular para la actividad constitutiva de la ruta de NF-KB es objeto de investigación actual, pero algunas alteraciones somáticas al genoma de LDLBG-ABC convocan claramente esta ruta. Por ejemplo, mutaciones somáticas del dominio de bobina en espiral de CARD11 en LDLBG hacen que esta proteina de andamiaje de señalización pueda nuclear espontáneamente la interacción proteina-proteina con MALT1 y BCL10, provocando actividad de IKK y activación de NF-??. La actividad constitutiva de la ruta de señalización de receptores de linfocitos B participa en la activación de NF-?? en LDLBG-ABC con CARD11 natural, y esto está asociado con mutaciones dentro de las colas citoplásmicas de las subunidades de receptores de linfocitos B CD79A y CD79B. Las mutaciones activantes oncogénicas en el adaptador de la señalización MYD88 activan NF-?? y sinergizan con la señalización de receptores de linfocitos B en el sostenimiento de la supervivencia de células de LDLBG-ABC. Además, las mutaciones inactivantes en un regulador negativo de la ruta de NF-KB, A20, se producen casi exclusivamente en LDLBG-ABC.
De hecho, recientemente se han identificado alteraciones genéticas que afectan a múltiples componentes de la ruta de señalización de NF-?? en más del 50 % de los pacientes con LDLBG-ABC, en los que estas lesiones promueven la activación de NF- ? constitutiva, contribuyendo asi al crecimiento de linfomas. Éstos incluyen mutaciones de CARD11 (~10 % de los casos), una proteina de andamiaje citoplásmica especifica para linfocitos que - junto con MALT1 y BCL10 -forma el signalosoma de BCR, que transmite señales de receptores de antígenos a los mediadores aguas abajo de la activación de NF-??. Una fracción incluso mayor de casos (-30 %) lleva lesiones genéticas bialélicas que inactivan el regulador de NF- ? negativo A20. Además, se han observado altos niveles de expresión de genes diana de NF- ? en muestras tumorales de LDLBG-ABC. Véanse, por ejemplo, U. Klein y col., (2008), Nature Reviews Immunology 8:22-23; R.E. Davis y col., (2001), Journal of Experimental Medicine 194:1861-1874; G. Lentz y col., (2008), Science 319:1676-1679; M. Compagno y col., (2009), Nature 459:712-721; y L. Srinivasan y col., (2009), Cell 139:573-586).
Las células de LDLBG del subtipo ABC, tales como OCI-Lyl0, tienen señalización activa crónica de BCR y son muy sensibles a los inhibidores de Btk descritos en el presente documento. Los inhibidores de Btk irreversibles descritos en el presente documento inhiben potente e irreversiblemente el crecimiento de OCI-Lyl0 (CE50 de exposición continua = 10 nM, CE50 de 1 hora de pulso = 50 nM) . Además, la inducción de apoptosis, como se muestra por la activación de caspasas, Annexin-V-citometria de flujo y aumento en la fracción sub-G0 se observa en OCI-Lyl0. Tanto células sensibles como resistentes expresan Btk a niveles similares, y el sitio activo de Btk está completamente ocupado por el inhibidor en ambas como se muestra usando una sonda de afinidad fluorescentemente marcada. Se muestra que las células OCI-LylO tienen señalización crónicamente activa de BCR para NF-KB que se inhibe dependientemente de la dosis por los inhibidores de Btk descritos en el presente documento. La actividad de inhibidores de Btk en las lineas celulares estudiadas en el presente documento también se caracteriza comparando perfiles de transducción de señales (Btk, PLCY, ERK, NF-??, AKT) , perfiles de secreción de citocinas y perfiles de expresión de ARNm, tanto con como sin estimulación de BCR, y diferencias significativas observadas en estos perfiles que conducen a biomarcadores clínicos que identifican las poblaciones de pacientes más sensibles a tratamiento con inhibidor de Btk. Véanse la patente de EE.UU. n° 7.711.492 y Staudt y col., Nature, vol. 463, 7 de enero de 2010, pág. 88-92, cuyo contenido se incorpora por referencia en su totalidad.
En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento (linfoma difuso de linfocitos B grandes, subtipo GCB (LDLBG-GCB) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es temsirolimus . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es bortezomib.
Linfoma folicular En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma folicular en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células, y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es lenalidomida . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es temsirolimus .
Como se usa en el presente documento, el término "linfoma folicular" se refiere a cualquiera de varios tipos de linfoma no Hodgkin en los que las células linfomatosas se agrupan en nodulos o folículos. El término folicular se usa debido a que las células tienden a crecer en un patrón circular, o nodular, en los ganglios linfáticos. La edad promedio para personas con este linfoma es aproximadamente 60.
LLC/LLP En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un LLC o LLP en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, el LLC o LLP es de alto riesgo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es bendamustina y rituximab (BR) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) . En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es ofatumumab. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es rituximab. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es lenalidomida .
Comúnmente se cree que la leucemia linfocitica crónica y el linfoma linfocitico pequeño (LLC/LLP) son la misma enfermedad con manifestaciones ligeramente diferentes. En la que la reunión de células cancerosas determina si se llama LLC o LLP. Cuando las células cancerosas se encuentran principalmente en los ganglios linfáticos, estructuras con forma de judia de lima del sistema linfático (un sistema principalmente de minúsculos vasos encontrados en el cuerpo) , se llama LLP. LLP representa aproximadamente del 5 % al 10 % de todos los linfornas. Si la mayoría de las células cancerosas están en la circulación sanguínea y la médula ósea, se llama LLC.
Tanto la LLC como el LLP son enfermedades de crecimiento lento aunque la LLC, que es mucho más común, tiende a crecer más lentamente. La LLC y el LLP se tratan de la misma forma. Normalmente no se consideran curables con tratamientos convencionales, pero dependiendo de la etapa y velocidad de crecimiento de la enfermedad, la mayoría de los pacientes viven más de 10 años. Ocasionalmente con el tiempo, estos linfomas de crecimiento lento pueden transformarse en un tipo de linfoma más agresivo.
La leucemia linfoide crónica (LLC) es el tipo más común de leucemia. Se estima que 100.760 personas en los Estados Unidos están viviendo con o están en remisión de LLC. La mayoría (>75 %) de las personas recientemente diagnosticadas con LLC están por encima de la edad de 50. Actualmente, el tratamiento de LLC se basa en controlar la enfermedad y sus síntomas en vez de en una cura completa. La LLC se trata por quimioterapia, radioterapia, terapia biológica o trasplante de médula ósea. Los síntomas se tratan algunas veces quirúrgicamente (eliminación por esplenectomía del bazo agrandado) o por radioterapia ("extirpación quirúrgica incompleta" de ganglios linfáticos hinchados) . Aunque la LLC avanza lentamente en la mayoría de los casos, se considera generalmente incurable. Ciertas LLC se clasifican como de alto riesgo. Como se usa en el presente documento, "LLC de alto riesgo" significa LLC caracterizada por al menos uno de lo siguiente 1) 17pl3-; 2) llq22-; 3) IgVH sin mutar junto con ZAP-70+ y/o CD38+; o 4) trisomía 12.
El tratamiento de LLC se administra normalmente cuando los síntomas clínicos del paciente o los hemogramas indican que la enfermedad ha avanzado a un punto en el que puede afectar la calidad de vida del paciente.
La leucemia linfocitica pequeña (LLP) es muy similar a la LLC descritas arriba, y también es un cáncer de linfocitos B. En la LLP, los linfocitos anormales afectan principalmente los ganglios linfáticos. Sin embargo, en la LLC, las células anormales afectan principalmente la sangre y la médula ósea. El bazo puede afectarse en ambas afecciones. La LLP representa aproximadamente 1 de cada 25 de todos los casos de linfoma no Hodgkin. Puede producirse en cualquier momento desde la adultez joven hasta la edad anciana, pero es rara por debajo de los 50. La LLP se considera un linfoma que crece lentamente. Esto significa que la enfermedad progresa muy lentamente, y los pacientes tienden a vivir muchos años después del diagnóstico. Sin embargo, la mayoría de los pacientes son diagnosticados con enfermedad avanzada, y aunque la LLP responde bien a una variedad de fármacos de quimioterapia, generalmente se considera que es incurable. Aunque algunos cánceres tienden a producirse más frecuentemente en un sexo o el otro, los casos y muertes debidos a LLP están uniformemente divididos entre hombres y mujeres. La edad promedio en el momento de diagnóstico es 60 años .
Aunque la LLP crece lentamente, es persistentemente progresiva. El patrón usual de esta enfermedad es una de altas tasas de respuesta a radioterapia y/o quimioterapia, con un periodo de remisión de la enfermedad. Esto va seguido de meses o años después por una recaída inevitable. El retratamiento conduce de nuevo a una respuesta, pero la enfermedad recaerá de nuevo. Esto significa que aunque el pronóstico a corto plazo de la LLP es bastante bueno, con el tiempo, muchos pacientes desarrollan complicaciones letales de enfermedad recurrente. Considerando la edad de los individuos normalmente diagnosticados con LLC y LLP, hay una necesidad en la materia de un tratamiento simple y eficaz de la enfermedad con efectos secundarios mínimos que no impidan la calidad de vida del paciente. La presente invención satisface estas necesidades de larga duración en la materia.
Linfoma de células del manto En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma de células del manto en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es temsirolimus .
Como se usa en el presente documento, el término, "linfoma de células del manto" se refiere a un subtipo de linfoma de linfocitos B, debido a linfocito B del centro pregerminal sin tratamiento previo con antigenos CD5 positivos de la zona del manto, que rodea folículos del centro germinal normales. Las células de LCM generalmente expresan en exceso ciclina DI debido a una translocalización cromosómica t(ll:14) en el ADN. Más específicamente, la translocalización está en t(ll;14) (ql3;q32). Solo aproximadamente el 5 % de los linfornas son de este tipo. Las células son de tamaño pequeño a medio. Los hombres son afectados casi siempre. La edad promedio de pacientes es a principios de los 60. El linfoma está normalmente extendido cuando se diagnostica, que implica ganglios linfáticos, médula ósea y, muy frecuentemente, el bazo. El linfoma de células del manto no es un linfoma de crecimiento muy rápido, pero es difícil de tratar.
Linfoma de linfocitos B de la zona marginal En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma de linfocitos B de la zona marginal en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada.
Como se usa en el presente documento, el término "linfoma de linfocitos B de la zona marginal" se refiere a un grupo de neoplasias de linfocitos B relacionadas que implican los tejidos linfoides en la zona marginal, la zona irregular fuera de la zona del manto folicular. Los linfornas de la zona marginal representan aproximadamente del 5 % al 10 % de los linfornas. Las células en estos linfomas parecen pequeñas bajo el microscopio. Hay 3 tipos principales de linfomas de la zona marginal que incluyen linfomas de linfocitos B de la zona marginal extranodal, linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal y linfoma de la zona marginal esplénica.
TLAM En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un TLAM en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada.
El término "linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (TLAM) ", como se usa en el presente documento, se refiere a manifestaciones extranodales de linfomas de la zona marginal. La mayoría de los linfomas de TLAM son de grado bajo, aunque una minoría tanto se manifiestan inicialmente como linfoma no Hodgkin (LNH) de grado intermedio como evolucionan de la forma de bajo grado. La mayoría de los linfomas de TLAM se producen en el estómago, y aproximadamente el 70 % de los linfomas de TLAM gástricos están asociados con infección por Helicobacter pylori. Se han identificado varias anomalías citogenéticas, siendo las más comunes la trisomía 3 o t(ll;18). Muchos de estos otros linfomas de TLAM también se han ligado a infecciones por bacterias o virus. La edad promedio de pacientes con linfoma de TLAM es aproximadamente 60.
Linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada.
El término "linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal" se refiere a un linfoma de linfocitos B que crece lentamente que se encuentra principalmente en los ganglios linfáticos. La enfermedad es rara y solo representa el 1 % de todos los linfornas no Hodgkin (LNH) . Comúnmente se diagnostica principalmente en pacientes ancianos, siendo las mujeres más susceptibles que los hombres. La enfermedad se clasifica como linfoma de la zona marginal debido a que la mutación se produce en la zona marginal de los linfocitos B. Debido a su confinamiento en los ganglios linfáticos, esta enfermedad también se clasifica como nodal.
Linfoma de linfocitos B de la zona marginal esplénica En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma de linfocitos B de la zona marginal esplénica en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada.
El término "linfoma de linfocitos B de la zona marginal esplénica" se refiere a linfoma de linfocitos B pequeños de bajo grado específico que se incorpora en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Los rasgos característicos son esplenomegalia, linfocitosis moderada con morfología vellosa, patrón intrasinusoidal de participación de diversos órganos, especialmente médula ósea, y evolución de crecimiento lento relativo. La progresión del tumor con aumento de las formas blásticas y comportamiento agresivo se observan en una minoría de pacientes. Los estudios moleculares y citogenéticos han mostrado resultados heterogéneos probablemente debido a la falta de criterios de diagnóstico normalizados.
Linfoma de Burkitt En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un linfoma de Burkitt en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada.
El término "linfoma de Burkitt" se refiere a un tipo de linfoma no Hodgkin (LNH) que comúnmente afecta a los niños. Es un tipo altamente agresivo de linfoma de linfocitos B que frecuentemente empieza e implica partes del cuerpo distintas de los ganglios linfáticos. A pesar de su naturaleza de rápido crecimiento, el linfoma de Burkitt es frecuentemente curable con terapias intensivas modernas. Hay dos amplios tipos de linfoma de Burkitt - las variedades esporádicas y las endémicas: Linfoma de Burkitt endémico: La enfermedad implica a niños mucho más que a adultos, y está relacionada con infección por el virus de Epstein Barr (VEB) en el 95 % de los casos. Se produce principalmente en el África ecuatorial, en la que aproximadamente la mitad de todos los cánceres infantiles son linfoma de Burkitt. Característicamente tiene una alta probabilidad de implicar la mandíbula, una característica bastante distintiva que es rara en el de Burkitt esporádico. También implica comúnmente al abdomen.
Linfoma de Burkitt esporádico: El tipo de linfoma de Burkitt que afecta al resto del mundo, incluyendo Europa y América, es el tipo esporádico. Aquí también es principalmente una enfermedad en niños. El enlace entre el virus de Epstein Barr (VEB) no es tan fuerte como con la variedad endémica, aunque pruebas directas de la infección por VEB están presentes en uno de cada cinco pacientes. Más que la participación de ganglios linfáticos, es el abdomen el que es afectado en particular en más del 90 % de los niños. La participación de la médula ósea es más común que en la variedad esporádica.
Macroglobulinemia de aldenstróm En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de una macroglobulinemia de Waldenstrom en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona (R-CHOP) .
El término "macroglobulinemia de Waldenstrom", también conocido como linfoma linfoplasmacítico, es un cáncer que implica un subtipo de glóbulos blancos llamados linfocitos. Se caracteriza por una proliferación clónica no controlada de linfocitos B terminalmente diferenciados. También se caracteriza por las células de linfoma que hacen un anticuerpo llamado inmunoglobulina M (IgM) . Los anticuerpos IgM circulan en la sangre en grandes cantidades, y espesan parte liquida de la sangre, como el jarabe. Esto puede conducir a circulación sanguínea reducida a muchos órganos, que puede producir problemas con la visión (debido a la mala circulación en vasos sanguíneos en la parte trasera de los ojos) y problemas neurológicos (tales como cefalea, mareos y confusión) producidos por la mala circulación sanguínea dentro del cerebro. Otros síntomas pueden incluir sensación de cansancio y debilidad, y una tendencia a sangrar fácilmente. La etiología subyacente no se entiende completamente, pero se han identificado varios factores de riesgo, que incluyen el locus 6p21.3 sobre el cromosoma 6.
Hay un aumento de riesgo de 2 a 3 veces de desarrollar W en personas con una historia personal de enfermedades autoinmunitarias con autoanticuerpos y particularmente riesgos elevados asociados a hepatitis, virus de la inmunodeficiencia humana y rickettsiosis .
Mieloma múltiple En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un mieloma en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento es lenalidomida .
El mieloma múltiple, también conocido como M, mieloma, mieloma de células plasmáticas o enfermedad de Kahler (por Otto Kahler) es un cáncer de los glóbulos blancos conocidos como células plasmáticas. Un tipo de linfocito B, las células plasmáticas, son una parte crucial del sistema inmunitario responsables de la producción de anticuerpos en seres humanos y otros vertebrados. Se producen en la médula ósea y se transportan por el sistema linfático.
Leucemia En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de una leucemia en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada.
La leucemia es un cáncer de la sangre o médula ósea caracterizado por un aumento anormal de glóbulos sanguíneos, normalmente leucocitos (glóbulos blancos) . La leucemia es un término amplio que cubre un espectro de enfermedades. La primera división es entre sus formas agudas y crónicas: (i) la leucemia aguda se caracteriza por el rápido aumento de glóbulos sanguíneos inmaduros. Este amontonamiento hace que la médula ósea sea incapaz de producir glóbulos sanguíneos sanos. Se requiere tratamiento inmediato en leucemia aguda debido a la rápida progresión y acumulación de las células malignas, que luego inundan la circulación sanguínea y se diseminan a otros órganos del cuerpo. Las formas agudas de la leucemia son las formas más comunes de leucemia en niños; (ii) la leucemia crónica se distingue por la excesiva formación de glóbulos blancos relativamente maduros, pero todavía anormales. Durando normalmente meses o años hasta que progresen, las células se producen a una tasa mucho mayor que las células normales, produciendo muchos glóbulos blancos anormales en la sangre. La leucemia crónica se produce principalmente en personas mayores, pero teóricamente puede producirse en cualquier grupo de edad. Adicionalmente, las enfermedades se subdividen según qué tipo de célula sanguínea esté afectada. Esta separación divide leucemias en leucemias linfoblásticas o linfocíticas y leucemias mieloides o mielógenas: (i) leucemias linfoblásticas o linfocíticas, el cambio canceroso tiene lugar en un tipo de célula de la médula ósea que normalmente continua formando linfocitos, que son células del sistema inmunitario que luchan contra la infección; (ii) leucemias mieloides o mielógenas, el cambio canceroso tiene lugar en un tipo de célula de la médula ósea que normalmente continua formando glóbulos rojos, algunos otros tipos de glóbulos blancos y plaquetas.
Dentro de estas categorías principales hay varias subcategorías que incluyen, pero no se limitan a, leucemia linfoblástica aguda (LLA) , leucemia mielógena aguda (LMA) , leucemia mielógena crónica (LMC) y leucemia de células pilosas (LCP) .
Inhibidores de Btk En el presente documento también se presentan procedimientos de tratamiento de un cáncer tal como, a modo de ejemplo solo, un TLLB, en un sujeto en el que el sujeto ha sido tratado con una dosificación de un inhibidor de Btk. En la siguiente descripción de compuestos de Btk irreversibles adecuados para su uso en los procedimientos descritos en el presente documento, las definiciones de términos de química convencionales mencionados pueden encontrarse en trabajos de referencia (si no se define de otro modo en el presente documento) , que incluyen Carey y Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4a ed." Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique lo contrario, se emplean procedimientos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de la experiencia de la materia. Además, las secuencias de ácidos nucleicos y de aminoácidos para Btk (por ejemplo, Btk humana) se conocen en la técnica como se desvela en, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 6.326.469. A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura empleada a propósito de, y los procedimientos y técnicas de laboratorio de, química analítica, química orgánica sintética y química médica y farmacéutica descrita en el presente documento es aquella conocida en la técnica. Pueden usarse técnicas convencionales para síntesis química, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación y administración, y tratamiento de pacientes.
Los compuestos de inhibidores de Btk descritos en el presente documento son selectivos para Btk y cinasas que tienen un residuo de cisteína en una posición de la secuencia de aminoácidos de la tirosina cinasa que es homologa a la posición de la secuencia de aminoácidos de cisteína 481 en Btk. Generalmente, un compuesto inhibidor irreversible de Btk usado en los procedimientos descritos en el presente documento se identifica o caracteriza en un ensayo in vitro, por ejemplo, un ensayo bioquímico acelular o un ensayo funcional celular. Tales ensayos son útiles para determinar una CI50 in vitro para un compuesto inhibidor de Btk irreversible .
Por ejemplo, puede usarse un ensayo de cinasa acelular para determinar actividad de Btk después de la incubación de la cinasa en ausencia o presencia de un intervalo de concentraciones de un compuesto inhibidor de Btk irreversible candidato. Si el compuesto candidato es de hecho un inhibidor de Btk irreversible, la actividad de cinasa Btk no se recuperará por lavado repetido con medio sin inhibidor. Véase, por ejemplo, J. B. Smaill y col. (1999), J. Med. Chem. 42 ( 10 ): 1803-1815. Además, la formación de complejos covalentes entre Btk y un inhibidor de Btk irreversible candidato es un indicador útil de inhibición de Btk irreversible que puede determinarse fácilmente por varios procedimientos conocidos en la técnica (por ejemplo, espectrometría de masas) . Por ejemplo, algunos compuestos inhibidores de Btk irreversibles pueden formar un enlace covalente con Cys 481 de Btk (por ejemplo, mediante una reacción de Michael) .
Ensayos funcionales celulares para la inhibición de Btk incluyen medir uno o más criterios de valoración celulares en respuesta a estimular una ruta mediada por Btk en una línea celular (por ejemplo, activación de BCR en células de Ramos) en ausencia o presencia de un intervalo de concentraciones de un compuesto inhibidor de Btk irreversible candidato. Criterios de valoración útiles para determinar una respuesta a activación de BCR incluyen, por ejemplo, autofosforilación de Btk, fosforilación de una proteina diana Btk (por ejemplo, PLC-?) y flujo de calcio citoplásmico .
Ensayos de alto rendimiento para muchos ensayos bioquímicos acelulares (por ejemplo, ensayos de cinasa) y ensayos funcionales celulares (por ejemplo, flujo de calcio) son muy conocidos para aquellos expertos habituales en la materia. Además, están comercialmente disponibles sistemas de selección de alto rendimiento (véase, por ejemplo, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precisión Systems, Inc., Natick, MA, etc.). Estos sistemas normalmente automatizan procedimientos enteros que incluyen todo el pipeteado de muestras y reactivos, dispensación de líquido, incubaciones cronometradas y lecturas finales de la microplaca en detector(es) apropiado(s) para el ensayo. Los sistemas automatizados permiten así la identificación y caracterización de un gran número de compuestos de Btk irreversibles sin excesivo esfuerzo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk está seleccionado del grupo que consiste en una molécula orgánica pequeña, una macromolécula, un péptido o un no péptido.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk proporcionado en el presente documento es un inhibidor reversible o irreversible. En ciertas realizaciones, el inhibidor de Btk es un inhibidor irreversible.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible forma un enlace covalente con una cadena lateral de cisteina de una tirosina cinasa de Bruton, un homólogo de tirosina cinasa de Bruton o un homólogo de cisteina de tirosina cinasa Btk.
Los compuestos de inhibidores de Btk irreversibles pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar cualquiera de las anteriores afecciones (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, trastornos por alergia, trastornos proliferativos de linfocitos B o trastornos tromboembolicos) .
En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de Btk irreversible usado para los procedimientos descritos en el presente documento inhibe Btk o una actividad de cinasa de homólogo de Btk con una CI5o in vitro inferior a 10 µ (por ejemplo, inferior a 1 µ?, inferior a 0.5 µ?, inferior a 0.4 µ?, inferior a 0.3 µ?, inferior a 0.1, inferior a 0.08 µ?, inferior a 0.06 µ?, inferior a 0.05 µ?, inferior a 0.04 µ?, inferior a 0.03 µ?, inferior a inferior a 0.02 µ?, inferior a 0.01, inferior a 0.008 µ?, inferior a 0.006 µ?, inferior a 0.005 µ?, inferior a 0.004 µ?, inferior a 0.003 µ?, inferior a 0.002 µ , inferior a 0.001, inferior a 0.00099 µ?, inferior a 0.00098 µ?, inferior a 0.00097 µ?, inferior a 0.00096 µ?, inferior a 0.00095 µ?, inferior a 0.00094 µ?, inferior a 0.00093 µ?, inferior a 0.00092, o inferior a 0.00090 µ?) .
En una realización, el compuesto inhibidor de Btk irreversible inhibe selectivamente e irreversiblemente una forma activada de su tirosina cinasa diana (por ejemplo, una forma fosforilada de la tirosina cinasa) . Por ejemplo, Btk activada se transfosforila en la tirosina 551. Asi, en estas realizaciones, el inhibidor de Btk irreversible inhibe la cinasa diana en células solo una vez la diana cinasa se activa por los eventos de señalización.
En otras realizaciones, el inhibidor de Btk usado en los procedimientos descritos en el presente documento tiene la estructura de cualquiera de la fórmula (A) , fórmula (B), fórmula (C) , fórmula (D), fórmula (E) o fórmula (F) . En el presente documento también se describen sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y profármacos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto tal o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o profármaco farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. En algunas realizaciones, cuando los compuestos desvelados en el presente documento contienen un átomo de nitrógeno oxidable, el átomo de nitrógeno puede convertirse en un N-óxido mediante procedimientos muy conocidos en la técnica. En ciertas realizaciones también se proporcionan los isómeros y formas químicamente protegidas de los compuestos que tienen una estructura representada por cualquiera de la fórmula (A) , fórmula (B) , fórmula (C) , fórmula (D), fórmula (E) o fórmula (F) .
La fórmula (A) es del siguiente modo: Fórmula (A) en la que: A está seleccionado independientemente de N o CR5; Ri es H, L2- (alquilo sustituido o sin sustituir), L2- (cicloalquilo sustituido o sin sustituir), L2- (alquenilo sustituido o sin sustituir), L2- (cicloalquenilo sustituido o sin sustituir), L2- (heterociclo sustituido o sin sustituir), L2- (heteroarilo sustituido o sin sustituir) o L2- (arilo sustituido o sin sustituir) en las que L2 es un enlace, 0, S, -S(=0), -S(=0)2, C(=0), -(alquilo Ci-C6 sustituido o sin sustituir), o -(alquenilo C2-Cs sustituido o sin sustituir); R2 y R3 están seleccionados independientemente de H, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido; R4 es L3-X-L4-G en la que L3 es opcional, y cuando está presente es un enlace, opcionalmente alquilo sustituido o sin sustituir, opcionalmente cicloalquilo sustituido o sin sustituir, opcionalmente alquenilo sustituido o sin sustituir, opcionalmente alquinilo sustituido o sin sustituir; X es opcional, y cuando está presente es un enlace, 0, -C(=0), S, -S(=0), -S(=0)2, -NH, -NR9, -NHC(O), -C(0)NH, -NRgC(O), -C(0)NR9, -S(=0)2NH, -NHS(=0)2, -S(=0)2NR9-, NR9S(=0)2, -0C(0)NH-, -NHC(0)0-, -0C(0)NR9-, -NR9C(0)0-, -CH=N0-, -0N=CH-, -NR10C (0) NR10-, heteroarilo, arilo, NRi0C(=NRu)NRio-, -NRi0C (=NRU) -, -C (=NRn) NRi0-, -0C(=NRu)- o -C(=NRii)0-; L4 es opcional, y cuando está presente es un enlace, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir; o L3, X y L tomados con untamente forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno; R6, R y e están seleccionados independientemente de entre H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, heteroalquilo inferior o heteroalquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, y heterocicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir; R5 es H, halógeno, -L6- (alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir), -L6- (alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir), -L16- (heteroarilo sustituido o sin sustituir), o -L6-(arilo sustituido o sin sustituir) en las que es un enlace, O, S, -S (=0) , S(=0)2, NH, C(O), -NHC(0)0, -OC(0)NH, -NHC(O) o -C(0)NH; cada R9 está seleccionado independientemente de entre H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, y cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir; cada Rio es independientemente H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, o cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir; o dos grupos R10 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R9 y Rio pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o cada Rn está seleccionado independientemente de H, -S(=0)2Re# -S(=0)2NH2, -C(0)R8, -CN, -N02, heteroarilo o heteroalquilo; y metabolitos farmacéuticamente activos, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En un aspecto son compuestos que tienen la estructura de fórmula (Al) : Fórmula (Al) en la que A está seleccionado independientemente de N o CR5; Ri es H, L2- (alquilo sustituido o sin sustituir), L2- (cicloalquilo sustituido o sin sustituir), L2- (alquenilo sustituido o sin sustituir), L2- (cicloalquenilo sustituido o sin sustituir), L2- (heterociclo sustituido o sin sustituir), L2- (heteroarilo sustituido o sin sustituir) o L2-(arilo sustituido o sin sustituir) en las que L2 es un enlace, 0, S, -S(=0), -S(=0)2, C(=0), -(alquilo Ci-C6 sustituido o sin sustituir) o -(alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir); R2 y R3 están seleccionados independientemente de H, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido; R4 es L3-X-L4-G en la que L3 es opcional, y cuando está presente es un enlace, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo o alquilheterocicloalquilo; X es opcional, y cuando está presente es un enlace, 0, -C(=0), S, -S(=0), -S(=0)2, -NH, -NRg, -NHC(O), -C(0)NH, -NRgC(O), -C(0)NR9, -S(=0)2NH, -NHS(=0)2, -S(=0)2NR9-, NR9S(=0)2, -0C(0)NH-, -NHC(0)0-, -0C(0)NR9-, -NR9C(0)0-, -CH=N0-, -0N=CH-, -NR10C (0) NR10-, heteroarilo, arilo, NRioC(=NRi1)NR10-, -NR10C (=NRn) -, -C (=NRu) NRi0-, -0C(=NRu)- O -C(=NRu)0-; L4 es opcional, y cuando está presente es un enlace, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir; 2:.8 o L3, X y L4 tomados con untamenté >rman un anillo heterociclico que contiene nitrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo o alquilhetei ocicloalquilo,· es H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir; y tanto R7 como R8 son H; R.6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-C8-aminoalquilo, alcoxi Ci-Cg-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amidas o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; R6 y R8 son H; R7 es H, alquilo C1-C sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-C8-aminoalquilo, alcoxi Ci-C8-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-Ce sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-cicloalquilo C3-Cg sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-Ce, alquil Ci-Cs-amidas o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; o R6 y Rs tomados conjuntamente forman un enlace; R7 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-C8-aminoalquilo, alcoxi Ci~C8-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-CS sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amidas o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) / o R5 es H, halógeno, -L6- (alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir), -L6- (alquenilo C2_C4 sustituido o sin sustituir), -L5- (heteroarilo sustituido o sin sustituir), o - L6-(arilo sustituido o sin sustituir) en las que L6 es un enlace, 0, S, -S(=0), S(=0)2, NH, C(0), -NHC(0)0, -0C(0)NH, -NHC(O) o -C(0)NH; cada R9 está seleccionado independientemente de entre H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir y cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir; cada Rio es independientemente H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, o cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir; o dos grupos Rio pueden formar juntos un anillo heterociclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R9 y Rio pueden formar juntos un anillo heterociclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o cada R11 está seleccionado independientemente de H, -S(=0)2R8, -S(=0)2NH2, -C(0)R8, -CN, -N02, heteroarilo o heteroalquilo; y metabolitos farmacéuticamente activos, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (Al) . A modo de ejemplo solo son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico. Otras sales incluyen aquellas en las que el contraión es un anión, tal como adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato y valerato. Otras sales incluyen aquellas en las que el contraión es un catión tal como cationes sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y amonio cuaternario (sustituido con al menos un resto orgánico) .
En otra realización son ésteres farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (Al) que incluyen aquellos en los que el grupo éster está seleccionado de un formiato, acetato, propionato, butirato, acrilato y etilsuccinato .
En otra realización son carbamatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (Al). En otra realización son derivados de N-acilo farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (Al) . Ejemplos de grupos N-acilo incluyen grupos N-acetilo y N-etoxicarbonilo .
En otra realización, el compuesto de fórmula (A) tiene la siguiente estructura de fórmula (B) : Fórmula (B) en la que : Y es alquilo o alquilo sustituido, o un anillo de cicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembros; cada Ra es independientemente H, halógeno, -CF3, -CN, -N02, OH, NH2, -La- (alquilo sustituido o sin sustituir), -La- (alquenilo sustituido o sin sustituir), -La- (heteroarilo sustituido o sin sustituir) o -La- (arilo sustituido o sin sustituir) en las que La es un enlace, 0, S, -S (=0) , -S(=0)2, NH, C(0), CH2, -NHC(0)0, -NHC (0) o -C(0)NH; R.6, R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, heteroalquilo inferior o heteroalquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, y heterocicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir; R12 es H o alquilo inferior; o Y y R12 tomados conjuntamente forman un anillo heterociclico de 4, 5 ó 6 miembros; y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otras realizaciones, G está seleccionado de y ado de entre En otra realización, el compuesto de fórmula (Al) tiene la siguiente estructura de fórmula (Bl) : Fórmula (Bl) en la que: Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno y alquilenheterocicloalquileno; cada Ra es independientemente H, halógeno, -CF3, -CN, -N02/ OH, NH2, -La- (alquilo sustituido o sin sustituir), -La- (alquenilo sustituido o sin sustituir), -La- (heteroarilo sustituido o sin sustituir) o -La-(arilo sustituido o sin sustituir) en las que La es un enlace, 0, S, -S (=0) , -S(=0)2, NH, C(0), CH2, -NHC(0)0, -NHC(O) o -C(0)NH; es H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir; y tanto R7 como R8 son H; R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-C8-aminoalquilo, alcoxi Ci-C8-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Cg-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) , alquil C1-C (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-Ce, alquil Ci-Cg-amidas o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-Cg) ; R6 y R8 son H; R7 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Cg-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-C8-aminoalquilo, alcoxi CI-CB-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Cs-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-Cs sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) , alquil Ci~C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-Ce, alquil Ci~ Cg-amidas, o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; o R6 y R8 tomados conjuntamente forman un enlace; R7 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-Cs-aminoalquilo, alcoxi Ci-Cg-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Cg-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-C8, alquil Ci~ C8-amidas o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; R12 es H o alquilo inferior; o Y y R12 tomados conjuntamente forman un anillo heterociclico de 4, 5 ó 6 miembros; y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otras realizaciones, G está seleccionado de en las que R es H, alquilo, alquilhidroxi, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilalcoxi, alquilalcoxialquilo .
En otras realizaciones, está seleccionado entre . , tiene la siguiente estructura de fórmula (C) : Fórmula (C) Y es alquilo o alquilo sustituido, o un anillo de cicloalquilo de 4, 5 ó 6 miembros; Ri2 es H o alquilo inferior; o Y y R12 tomados conjuntamente forman un anillo heterociclico de 4, 5 6 6 miembros; R6, R7 y s están seleccionados independientemente de entre H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, heteroalquilo inferior o heteroalquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, y heterocicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir; y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, el compuesto de fórmula (Bl) tiene la siguiente estructura de fórmula (Cl): Fórmula (Cl) Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y alquilheterocicloalquilo; R12 es H o alquilo inferior; o Y y R12 tomados conjuntamente forman un anillo heterociclico de 4, 5 ó 6 miembros; es H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir; y tanto R7 como R8 son H; R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Ce-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-Cs-aminoalquilo, alcoxi Ci-Cs- alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Cs-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-Cs, alquil Ci~ Ce-amidas, o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; R6 y Re son H; R7 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo 'C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-Cg-aminoalquilo, alcoxi Ci-C8-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amidas, o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; o R6 y R8 tomados con untamente forman un enlace; R7 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8 -aminoalquilo, hidroxialquil Ci-Cs-aminoalquilo, alcoxi Ci-C8-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amidas, o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; y metabolitos activos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización o realización alternativa, el grupo "G" de cualquiera de la fórmula (Al) , fórmula (Bl) o fórmula (Cl) es cualquier grupo que se usa para confeccionar las propiedades físicas y biológicas de la molécula. Tal confección/modificaciones se consiguen usando grupos que modulan la reactividad química de aceptores de Michael, acidez, basicidad, lipofilia, solubilidad y otras propiedades físicas de la molécula. Las propiedades físicas y biológicas moduladas por tales modificaciones a G incluyen, a modo de ejemplo solo, potenciar la reactividad química del grupo aceptor de Michael, solubilidad, absorción in vivo y metabolismo in vivo. Además, el metabolismo in vivo incluye, a modo de ejemplo solo, controlar in vivo propiedades PK, actividades inespecíficas, posibles toxicidades asociadas a interacciones de cypP450, interacciones fármaco-fármaco, y similares. Además, las modificaciones a G permiten confeccionar la eficacia in vivo del compuesto mediante la modulación de, a modo de ejemplo, unión de proteína específica y no específica a proteínas y lípidos plasmáticos y distribución de tejido in vivo.
En otra realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (D) . La fórmula (D) es del siguiente modo: Fórmula (D) en la que: La es CH2, 0, NH o S; Ar es un arilo sustituido o sin sustituir, o un heteroarilo sustituido o sin sustituir; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; Z es C(=0), 0C(=0), NHC(=0), C(=S), S(=0)x, 0S(=0)X, NHS(=0)x en las que x es 1 ó 2; R6, R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de entre H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo Ci-C4 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi Ci-C6-alquilo, alquil Ci-Cs-aminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C (arilo) sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (heteroarilo) sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (cicloalquilo C3-C8) sustituido o sin sustituir, o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) sustituido o sin sustituir; o R7 y Rg tomados conjuntamente forman un enlace; y metabolitos farmacéuticamente activos, o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En una realización son compuestos que tienen la estructura de fórmula (DI) : Fórmula (Di) en la que La es CH2, 0, NH o S; Ar es un carbociclo aromático opcionalmente sustituido o un heterociclo aromático; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno y alquilenheterocicloalquileno, o combinación de los mismos; Z es C(=0), NHC(=0), NRaC(=0), NRS(=0)x en las que x es 1 ó 2, y Ra es H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir; y tanto R7 como RQ son H; R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Ce-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-Cs-aminoalquilo, alcoxi Ci-Ce-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Cs-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-C8, alquil Ci-Ca-amidas o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-Ce) ; R6 y 8 son H; R7 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C3-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-Cs-aminoalquilo, alcoxi Ci-Ce-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Cs-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-Ce, alquil Ci~ C8-amidas o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; o R6 y R8 tomados conjuntamente forman un enlace; R7 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Cs-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-C8-aminoalquilo, alcoxi Ci-C8-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amidas, o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; o combinaciones de los mismos; y metabolitos farmacéuticamente activos, o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En otra realización se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (DI) . A modo de ejemplo solo, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico. Otras sales incluyen aquellas en las que el contraión es un anión, tal como adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato y valerato. Otras sales incluyen aquellas en las que el contraión es un catión, tal como cationes sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y amonio cuaternario (sustituido con al menos un resto orgánico) .
En otra realización son ésteres farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (Di), que incluyen aquellos en los que el grupo éster está seleccionado de un formiato, acetato, propionato, butirato, acrilato y etilsuccinato .
En otra realización son carbamatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (Di) . En otra realización son derivados de N-acilo farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (Di) . Ejemplos de grupos N-acilo incluyen grupos N-acetilo y N-etoxicarbonilo.
En otra realización, La es 0.
En otra realización, Ar es fenilo.
En otra realización, Z es C(=0), NHC(=0) o NCH3C (=0) .
En otra realización, cada uno de Ri, R2 y R3 es H.
En una realización es un compuesto de fórmula (DI) en la que R6, R7 y Re son todos H. En otra realización, R6, R7 y R8 no son todos H.
Para todas y cada una de las realizaciones, los sustituyentes pueden seleccionarse de entre un subco junto de las alternativas enumeradas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, La es CH2, 0 o NH. En otras realizaciones, La es O o NH. En todavía otras realizaciones, La es O.
En algunas realizaciones, Ar es un arilo sustituido o sin sustituir. En todavía otras realizaciones, Ar es un arilo de 6 miembros. En algunas otras realizaciones, Ar es fenilo .
En algunas realizaciones, x es 2. En todavía otras realizaciones, Z es C(=0), 0C(=0), NHC(=0), S(=0)x, 0S(=0)X o NHS(=0)x. En algunas otras realizaciones, Z es C(=0), NHC(=0) o S(=0)2- En algunas realizaciones, R7 y Rg están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C3.-C4 sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido, heteroalquilo C1-C4 sin sustituir y heteroalquilo C1-C4 sustituido; o R7 y Rs tomados conjuntamente forman un enlace. En todavía otras realizaciones, cada uno de R7 y Rg es H; o R7 y Rs tomados conjuntamente forman un enlace.
En algunas realizaciones, R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alcoxi Ci-C6-alquilo, alquil C1-C2- (alquilo Ci-C3)2, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) , alquil Ci-C4 (heteroarilo) , alquil C1-C4 (cicloalquilo C3-Cs) o alquil Cj.-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) . En algunas otras realizaciones, R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alcoxi Ci-C3-alquilo, alquil C1-C2- (alquilo Ci-C3)2, alquil C1-C4 (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , alquil C1-C4 ( cicloalquilo C3-C8) o alquil C -C4 (heterocicloalquilo C2-C8) . En todavía otras realizaciones, R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, -CH2-O- (alquilo C1-C3) , -CH2-N (alquilo Ci-C3)2, alquil C1-C4 (fenilo) o alquil C1-C4 (heteroarilo de 5 ó 6 miembros) . En algunas realizaciones, R6 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, -CH2-0- (alquilo C1-C3) , -CH2- (alquilo Ci-C3)2 alquil C1-C (fenilo) , o alquil Ci~ C4 (heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N) , o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 6 2 átomos de N) .
En algunas realizaciones, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. En otras realizaciones, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, cicloalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros y heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros. En todavía otras realizaciones, Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 , cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, y heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N. En algunas otras realizaciones, Y es un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N.
Cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables se contempla en el presente documento. Se entiende que sustituyentes y patrones de sustitución sobre los compuestos proporcionados en el presente documento pueden seleccionarse por un experto habitual en la materia para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse por técnicas conocidas en la técnica, además de aquellas expuestas en el presente documento.
En una realización, el inhibidor irreversible de una cinasa tiene la estructura de fórmula (E) : to que se une al sitio activo de una cinasa, que incluye una tirosina cinasa, que incluye adicionalmente un homólogo de cisteina de la cinasa Btk; Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno, cicloalquileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), 0C(=0), NHC(=0), NCH3C(=0), C(=S), S(=0)x, 0S(=0)X, NHS(=0)x en las que x es 1 ó 2; R6, R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de entre H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi Ci-C6-alquilo, alquil Ci-Cs-aminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (heteroarilo) sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (cicloalquilo C3-C8) sustituido o sin sustituir, o alquil Ci-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) sustituido o sin sustituir; o R7 y R8 tomados conjuntamente forman un enlace; y metabolitos farmacéuticamente activos, o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, es un resto biarilo condensado sustituido seleccionado de En un aspecto, en el presente documento proporcionan compuestos de fórmula La fórmula (F) es del siguiente modo: Fórmula (F) en la que La es CH2, O, NH o S; Ar es un arilo sustituido o sin sustituir, o un heteroarilo sustituido o sin sustituir; y tanto · (a) Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre alquileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, alquilenarileno, alquilenheteroarileno, alquilencicloalquileno y alquilenheterocicloalquileno; Z es C(=0), NHC(=0), NRaC(=0), NRaS(=0)x en las que x es 1 ó 2, y Ra es H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir; y tanto (i) R6, R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente de entre H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi Ci-C6-alquilo, alquil Ci-C8-aminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (heteroarilo) sustituido o sin sustituir, alquil -G-1-C4 (cicloalquilo C3-C$) sustituido o sin sustituir o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) sustituido o sin sustituir; (ii) R6 y R8 son H; R7 es H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Ce- aminoalquilo, hidroxialquil Ci-C8-aminoalquilo, alcoxi Ci-Cg-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Cg-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-Cs, alquil Ci-Cs-amidas, o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; como (iii) R7 y R8 tomados conjuntamente forman un enlace; R6 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi Ci-C6-alquilo, alquil Ci-Ce-aminoalquilo, cicloalquilo 03-06 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) sustituido o sin sustituir, alquil C1-C (heteroarilo) sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (cicloalquilo C3-C8) sustituido o sin sustituir, o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-Cg) sustituido o sin sustituir como (b) Y es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalquileno o heterocicloalquileno; Z es C(=0), NHC(=0), NRaC(=0), NRaS(=0)x en las que x es 1 ó 2, y Ra es H, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir; y tanto (i) R7 y R8 son H; R6 es alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo Ci-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Cg-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-Cs-aminoalquilo, alcoxi Ci-C8-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Cg-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-C8, alquil Ci-C8-amidas, o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; (ii) R6 y R8 son H; R7 es alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-Cs-aminoalquilo, alcoxi Ci-C8-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo 02-08 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C (arilo) , alquil C1-C4 (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-Cs, alquil Ci-Cs-araidas, o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; o (iii) R7 y Rg tomados conjuntamente forman un enlace; R6 es alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, heteroalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-Cg-aminoalquilo, hidroxialquil Ci-C3-aminoalquilo, alcoxi Ci-C8-alquilaminoalquilo, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, alquil Ci-C8-cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil C1-C4 (arilo) , alquil C1-C (heteroarilo) , éteres de alquilo Ci-Ce, alquil Ci-Cs-amidas, o alquil C1-C4 (heterocicloalquilo C2-C8) ; y metabolitos farmacéuticamente activos, o solvatos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos Otras realizaciones de compuestos de la fórmula (A), fórmula (B) , fórmula (C) , fórmula (D), incluyen, pero no se limitan a, compuestos seleccionados del grupo que consiste en: ??? ??? ??? En todavía otra realización, los compuestos en el presente documento se proporcionan seleccionados de entre: En un aspecto, en el presente documento proporciona un compuesto seleccionado de entre: l-(3-(4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (Compuesto 4); (E)-l-(3-(4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) piperidin-l-il) but-2-en-l-ona (Compuesto 5); l-(3-(4-amino-3- ( 4-fenoxifenil) -IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il) sulfonileteno (Compuesto 6); 1- (3- ( 4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il) prop-2-in-l-ona (Compuesto 8); 1- (4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (Compuesto 9); N- ( (ls, 4s) -4- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) ciclohexil) acrilamida (Compuesto 10); 1- ( (R) -3- ( 4-amino-3- ( 4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, -d] irimidin-l-il) pirrolidin-1-il) prop-2-en-l-ona (Compuesto 11); 1- ( (S) -3- ( 4-amino-3- ( 4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) pirrolidin-1-il) prop-2-en-l-ona (Compuesto 12); 1- ( (R) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (Compuesto 13); 1- ( (S) -3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il ) prop-2-en-l-ona (Compuesto 14); y (E) -1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il ) -4- (dimetilamino) but-2-en-l-ona (Compuesto 15).
En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene la estructura: En algunas realizaciones, el inhibidor de BTK es (R) -1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) .
En una realización, el inhibidor de BTK es cc-ciano- -hidroxi- -metil-W- (2 , 5-dibromofenil) propenamida (LFM-A13 ) , AVL-101, 4-terc-butil-N- (3- (8- (fenilamino) imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il) fenil) benzamida, 5- (3-amino-2-metilfenil) -1-metil-3- (4- (morfolin-4-carbonil ) fenilamino) pirazin-2 (1H) -ona, N- (2-metil-3- (4-metil-6- (4- (morfolin-4-carbonil ) fenilamino) -5-???-4, 5-dihidropirazin-2-il) fenil) acetamida, 4-terc-butil-N- (2-metil-3- (4-metil-6- (4- (morfolin-4-carbonil ) fenilamino) -5-OXO-4, 5-dihidropirazin-2-il) fenil) benzamida, 5- (3- (4-terc-butilbencilamino) -2-metilfenil ) -l-metil-3- (4- (morfolin-4-carbonil) fenilamino) pirazin-2 (1H) -ona, 5- (3- (3-terc-butilbencilamino) -2-metilfenil) -l-metil-3- (4- (morfolin-4-carbonil) fenilamino) pirazin-2 (1H) -ona, 3-terc-butil-N- (2-metil-3- (4-metil-6- (4- (morfolin-4-carbonil) fenilamino) -5-oxo- 4 , 5-dihidropirazin-2-il ) fenil ) benzamida, 6-terc-butil-N- (2-metil-3- (4-metil-6- (4- (morfolin-4-carbonil) fenilamino) -5-oxo-4 , 5-dihidropirazin-2-il) fenil) nicotinamida, y ácido terreico.
En toda la memoria descriptiva, grupos y sustituyentes de los mismos pueden elegirse por un experto en el campo para proporcionar restos y compuestos estables.
Preparación de compuestos Los compuestos de fórmula D pueden sintetizarse usando técnicas sintéticas convencionales conocidas para aquellos expertos en la materia o usando procedimientos conocidos en la técnica en combinación con procedimientos descritos en el presente documento. Además, disolventes, temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en el presente documento pueden variar según aquellos expertos en la materia. Como otra guia también pueden utilizarse los siguientes procedimientos sintéticos.
Las reacciones pueden emplearse en una secuencia lineal para proporcionar los compuestos descritos en el presente documento o pueden usarse para sintetizar fragmentos que posteriormente se unen mediante los procedimientos descritos en el presente documento y/o conocidos en la técnica .
Formación de enlaces covalentes haciendo reaccionar un electrofilo con un núcleofilo Los compuestos descritos en el presente documento pueden modificarse usando diversos electrófilos o nucleófilos para formar nuevos grupos funcionales o sustituyentes . La Tabla 1 titulada "Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos" enumera ejemplos seleccionados de enlaces covalentes y grupos funcionales precursores que dan y pueden usarse como orientación hacia la variedad de combinaciones de electrófilos y nucleófilos disponibles. Grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrófilos y grupos nucleófilos.
Tabla 1: Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos En las reacciones descritas puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, si éstos se desean en el producto final, para prevenir su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores se usan para bloquear algunos o todos los restos reactivos y previenen que tales grupos participen en reacciones químicas hasta que el grupo protector se elimine. En una realización, cada grupo protector puede eliminarse por un medio diferente. Grupos protectores que se escinden bajo condiciones de reacción totalmente dispares satisfacen el requisito de eliminación diferencial. Los grupos protectores pueden eliminarse por ácido, base e hidrogenólisis . Grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son ácidos lábiles y pueden usarse para proteger restos reactivos carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que son eliminables por hidrogenólisis, y grupos Fmoc, que son bases lábiles. Los grupos reactivos de ácido carboxilico e hidroxi pueden bloquearse con grupos lábiles básicos tales como, pero no se limitan a, metilo, etilo y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles ácidos tales como carbamato de t-butilo o con carbamatos que son tanto ácidos como bases estables, pero hidroliticamente eliminables .
Los restos reactivos de ácido carboxilico e hidroxi también pueden bloquearse con grupos protectores hidroliticamente eliminables tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina que pueden unirse a hidrógeno con ácidos pueden bloquearse con grupos lábiles básicos tales como Fmoc. Los restos reactivos de ácido carboxilico pueden protegerse por conversión a compuestos de éster simples como se ejemplifica en el presente documento, o pueden bloquearse con grupos protectores oxidativamente eliminables tales como 2 , 4-dimetoxibencilo, mientras que grupos amino co-existentes pueden bloquearse con carbamatos de sililo lábiles a fluoruro .
Los grupos de bloqueo de alilo son entonces útiles en presencia de grupos protectores de ácido y base ya que los primeros son estables y pueden eliminarse posteriormente por catalizadores metálicos o de pi-ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo puede desprotegerse con una reacción catalizada con Pd° en presencia de carbamato de t-butilo lábil a ácido o grupos protectores de amina de acetato lábiles a base. Todavía otra forma de grupo protector es una resina con la que un compuesto o producto intermedio puede unirse. En tanto que el residuo esté unido a la resina, ese grupo funcional se bloquea y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
Los grupos de bloqueo/protectores normalmente pueden seleccionarse de: Otros grupos protectores, más una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación, se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John iley & Sons, Nueva York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994, que se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Formas adicionales de compuestos Los compuestos descritos en el presente documento pueden poseer uno o más estereocentros y cada centro puede existir en la configuración R o S. Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todas las formas diaestereoméricas, enantioméricas y epiméricas, además de mezclas apropiadas de los mismos. Los estereoisómeros pueden obtenerse, si se desea, mediante procedimientos conocidos en la técnica como, por ejemplo, la separación de estereoisómeros por columnas cromatográficas quirales.
Las mezclas diaestereoméricas pueden separarse en sus diaestereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. En una realización, los enantiómeros pueden separarse por columnas cromatográficas quirales. En otras realizaciones, los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diaestereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol) , separando los diaestereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diaestereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Todos aquellos isómeros, que incluyen diaestereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, se consideran como parte de las composiciones descritas en el presente documento .
Los procedimientos y formulaciones descritos en el presente documento incluyen el uso de W-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos descritos en el presente documento, además de metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en el presente documento. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas sin solvatar, además de solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en el presente documento también se considera que se desvelan en el presente documento.
Los compuestos de fórmula D en forma sin oxidar pueden prepararse a partir de N-óxidos de compuestos de fórmula D tratando con un agente reductor, tal como, pero no se limita a, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro o similares en un disolvente orgánico inerte adecuado tal como, pero no se limita a, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares a 0 a 80 °C.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como profármacos. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco parental in vivo. Los profármacos son frecuentemente útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco parental. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración por via oral mientras que el parental no está. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco parental. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco seria un compuesto descrito en el presente documento que se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular en la que la solubilidad del agua es perjudicial para la movilidad, pero que luego se hidroliza metabólicamente al ácido carboxilico, la entidad activa, una vez dentro de la célula en la que la solubilidad del agua es beneficiosa. Otro ejemplo de un profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido en el que el péptido se metaboliza para revelar el resto activo. En ciertas realizaciones, tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto. En ciertas realizaciones, un profármaco se metaboliza enzimáticamente por una o más etapas o procedimientos a la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, un compuesto f rmacéuticamente activo se modifica de forma que el compuesto activo se regenere tras la administración in vivo. El profármaco puede diseñarse para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar efectos secundarios o toxicidad, para mejorar el aroma de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud del conocimiento de los procedimientos farmacodinámicos y el metabolismo de fármacos in vivo, aquellos expertos en esta materia, una vez se conoce un compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto (véanse, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford Universidad Press, Nueva York, páginas 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, páginas 352-401, Saulnier y col., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 4, pág. 1985) .
Las formas de profármaco de los compuestos descritos en el presente documento, en las que el profármaco se metaboliza in vivo para producir un derivado como se expone en el presente documento, están incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones. En algunos casos, algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden ser un profármaco para otro derivado o compuesto activo.
Los profármacos son frecuentemente útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco parental. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración por vía oral mientras que el parental no. El profármaco puede también tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco parental. Los profármacos pueden diseñarse como derivados de fármaco reversibles, para su uso como modificadores para potenciar el transporte de fármacos a tejidos específicos para sitio. En algunas realizaciones, el diseño de un profármaco aumenta la solubilidad en agua eficaz. Véanse, por ejemplo, Fedorak y col., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed y col., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus y col., Biomed. Chrom. , 6:283-286 (1992) ; J. Larsen y H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics , 37, 87 (1987); J. Larsen y col., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula y col., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T.
Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 del A.C.S. Symposium Series; y Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, todos incorporados en el presente documento en su totalidad.
Los sitios sobre la porción de anillo aromático de compuestos de fórmula D pueden ser susceptibles a diversas reacciones metabólicas ; por tanto, la incorporación de sustituyentes apropiados sobre las estructuras de anillo aromático, tales como, a modo de ejemplo solo, halógenos, puede reducir, minimizar o eliminar esta ruta metabólica.
Los compuestos descritos en el presente documento incluyen compuestos isotópicamente- marcados, que son idénticos a aquellos citados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los presentes compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, flúor y cloro, tales como H, H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, 18F, 36C1, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente marcados descritos en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como JH y J"4C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, elevada semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos .
En realizaciones adicionales u otras, los compuestos descritos en el presente documento se metabolizan tras la administración a un organismo en necesidad de producir un metabolito que luego se usa para producir un efecto deseado, que incluye un efecto terapéutico deseado.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden formarse como, y/o usarse como, sales farmacéuticamente aceptables. El tipo de sales farmacéuticas aceptables incluyen, pero no se limitan a: (1) sales de adición de ácido formadas haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, y similares; o con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo- [2.2.2 ] oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4 , 4 ' -metilenbis- ( 3-hidroxi-2-eno-l- carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental tanto se sustituye con un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio) , un ión de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio, o calcio), o un ión de aluminio; como se coordina con una base orgánica. Bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico y similares.
Los contraiones correspondientes de las sales farmacéuticamente aceptables pueden analizarse e identificarse usando diversos procedimientos que incluyen, pero no se limitan a, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de ión, electroforesis capilar, plasma inductivamente acoplado, espectroscopia de absorción atómica, espectrometría de masas, o cualquier combinación de las mismas .
Las sales se recuperan usando al menos una de las siguientes técnicas: filtración, precipitación con un no disolvente seguido de filtración, evaporación del disolvente o, en el caso de disoluciones acuosas, liofilización .
Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente o formas cristalinas de las mismas, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen tanto cantidades estequiométricas como no estequiométricas de un disolvente, y pueden formarse durante el procedimiento de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse o formarse convenientemente durante los procedimientos descritas en el presente documento. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden existir en formas sin solvatar, además de solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas sin solvatar para los fines de los compuestos y procedimientos proporcionados en el presente documento.
Debe entenderse que una referencia a una sal incluye las formas de adición de disolvente o formas cristalinas de las mismas, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen tanto cantidades estequiométricas como no estequiométricas de un disolvente, y se forman frecuentemente durante el procedimiento de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos normalmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. Diversos factores tales como el disolvente de recristalización, tasa de cristalización y temperatura de almacenamiento pueden hacer que domine una forma de monocristal.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en diversas formas, que incluyen, pero no se limitan a, formas amorfas, formas trituradas y formas de nanoparticula . Además, los compuestos descritos en el presente documento incluyen formas cristalinas, también conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos tienen normalmente diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. Diversos factores tales como el disolvente de recristalización, tasa de cristalización y temperatura de almacenamiento hacen que domine una forma de monocristal .
La selección y caracterización de las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos y/o solvatos puede llevarse a cabo usando una variedad de técnicas que incluyen, pero no se limitan a, análisis térmico, difracción de rayos X, espectroscopia, sorción de vapor y microscopía. Los procedimientos de análisis térmico se refieren a procedimientos de degradación termoquímica o termofísicos que incluyen, pero no se limitan a, transiciones polimórficas, y tales procedimientos se usan para analizar las relaciones entre formas polimórficas, determinar la pérdida de peso, para encontrar la temperatura de transición vitrea, o para estudios de compatibilidad de excipientes. Tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, calorimetría diferencial de barrido (DSC) , calorimetría diferencial de barrido modulada (MDCS) , análisis termogravimétrico (TGA) y análisis termogravimétrico y de infrarrojos (TG/IR) . Los procedimientos de difracción de rayos X incluyen, pero no se limitan a, difractómetros de monocristal y de polvo y fuentes de sincrotones. Las diversas técnicas espectroscópicas usadas incluyen, pero no se limitan a, Raman, FTIR, UVIS y RMN (estado líquido y sólido) . Las diversas técnicas de microscopía incluyen, pero no se limitan a, microscopía de luz polarizada, microscopía electrónica de barrido (SEM) con análisis de rayos X por energía dispersiva (EDX) , microscopía electrónica de barrido ambiental con EDX (en atmósfera de gas o de vapor de agua), microscopía de IR y microscopía Raman.
En toda la memoria descriptiva, grupos y sustituyentes de los mismos pueden elegirse por un experto en el campo para proporcionar restos estables y compuestos.
Farmacocinética En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar un segundo tratamiento al individuo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una CmáX del dia 1 de entre 40 mg/ml y 400 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cm¾x del dia 1 de entre 45 mg/ml y 390 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx del dia 1 de entre 48.7 ng/ml y 383 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmx del dia 1 de entre 40 y 50 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una CmáX del dia 1 de entre 80 y 90 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmx del dia 1 de entre 90 y 100 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx del dia 1 de 100 y 110 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx del dia 1 de 110 y 120 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una CmáX del dia 1 de 120 y 130 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cm¾x del dia 1 de entre 130 y 140 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx del dia 1 de entre 140 y 150 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una CmáX del día 1 de entre 150 y 160 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx del día 1 de entre 160 y 170 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cm x del día 1 de entre 170 y 180 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cm¿x del día 1 de entre 180 y 190 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx del día 1 de entre 190 y 200 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cm¿x del día 1 de entre 200 y 300 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una CmáX del día 1 de entre 300 y 400 ng/ml.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx del día 1 de entre 40 mg/ml y 400 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cm¿x del día 1 de entre 48.7 ng/ml y 383 ng/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 1.25 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una Cm¿x del día 1 de 48.7 ng/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 2.5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una Cm¿x del día 1 de 90.4 ng/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una Cm¾x del día 1 de 86.1 ng/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 8.3 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una Cmáx del día 1 de 135 ng/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 12.5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una CmáX del día 1 de 383 ng/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 560 mg/dia del inhibidor de Btk tiene una Cmáx del día 1 de 156 ng/ml.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario entre 20 mg/ml y 300 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario entre 20 mg/ml y 30 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario entre 30 mg/ml y 50 ng/ml. En algunas realizaciones , el inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario entre 50 mg/ml y 70 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario entre 70 mg/ml y 90 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario entre 90 mg/ml y 100 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario entre 100 mg/ml y 110 ng/ml En algunas realizaciones , el inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario entre 110 mg/ml y 120 ng/ml En algunas realizaciones , el inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario entre 120 mg/ml y 130 ng/ml En algunas realizaciones , el inhibidor de Btk tiene una CmáX en estado estacionario entre 130 mg/ml y 140 ng/ml En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmá n estado estacionario entre 140 mg/ml y 150 ng/ml En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una CmáX en estado estacionario entre 150 mg/ml y 160 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cm^x en estado estacionario entre 160 mg/ml y 170 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una CmáX en estado estacionario entre 170 mg/ml y 180 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cm¾x en estado estacionario entre 180 mg/ml y 190 ng/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario entre 200 mg/ml y 240 ng/ml.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario entre 27 ng/ml y 236 ng/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 1.25 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario de 27 ng/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 2.5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una Cm¾x en estado estacionario de 114 ng/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una CmáX en estado estacionario de 112 ng/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 8.3 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario de 183 ng/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 12.5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una Cm¿x en estado estacionario de 236 ng/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 560 mg/día del inhibidor de Btk tiene una Cmáx en estado estacionario de 122 ng/ml.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un máx de entre 1 y 2.5 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un Tmáx de entre 1.5 y 2.3 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un Tmáx de entre 1.7 y 2.3 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un Tmáx de entre 1.8 y 2.2 horas.
En algunas realizaciones, una dosis de 1.25 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un Tmáx de 1 hora. En algunas realizaciones, una dosis de 2.5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un Tm¾x de 2.1 horas. En algunas realizaciones, una dosis de 5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un Tmáx de 2.3 horas. En algunas realizaciones, una dosis de 8.3 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un TmáX de 1.8 horas. En algunas realizaciones, una dosis de 12.5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un Tmáx de 1.7 horas. En algunas realizaciones, una dosis de 560 mg/día del inhibidor de Btk tiene un m^x de 1.8 horas .
En algunas realizaciones, la semivida media del inhibidor de Btk después del TmáX es entre 1.5 y 3 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una semivida media después del Tmáx de entre 1.5 y 2.7 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una semivida media después del Tm^x de entre 1.5 y 2.5 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una semivida media después del TmáX de entre 1.5 y 2.2 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una semivida media después del Tm¿x de entre 1.5 y 1.7 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una semivida media después del TmáX de entre 2 y 3 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una semivida media después del TmáX de entre 2.5 y 3 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una semivida media después del Tmáx de entre 2.5 y 2.9 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una semivida media después del Tmáx de entre 2.5 y 2.8 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene una semivida media después del Tm¿x de entre 2.5 y 2.7 horas.
En algunas realizaciones, una dosis de 1.25 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una semivida media después del Tm¿x de 1.7 horas. En algunas realizaciones, una dosis de 2.5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una semivida media después del TmáX de 1.5 horas. En algunas realizaciones, una dosis de 5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una semivida media después del Tmáx de 2.5 horas. En algunas realizaciones, una dosis de 8.3 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una semivida media después del TmáX de 2.1 horas. En algunas realizaciones, una dosis de 12.5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene una semivida media después del Tmáx de 1.5 horas. En algunas realizaciones, una dosis de 560 mg del inhibidor de Btk tiene una semivida media después del Tmáx de 2.65 horas.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABC0-~ del día 1 de entre 100 y 2000 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABCo-~ del día 1 de entre 150 y 1600 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABC0-8 del dia 1 de entre 150 y 1100 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABC0-~ del dia 1 de entre 150 y 1000 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABCo-8 del dia 1 de entre 150 y 750 ng*h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABC0-~ del dia 1 de entre 150 y 500 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABCo-~ del dia 1 de entre 100 y 200 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABCo-~ del dia 1 de entre 400 y 500 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABC0-~ del dia 1 de entre 400 y 800 ng*h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABCo— del día 1 de entre 400 y 1000 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABCo-~ del día 1 de entre 700 y 1000 ng«h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABCo-» del día 1 de entre 700 y 800 ng#h/ml .
En algunas realizaciones, una dosis de 1.25 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un ABC0-~ del dia 1 de 181 ng»h/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 2.5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un ABCo-~ del dia 1 de 494 ng»h/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un ABC0-~ del dia 1 de 419 ng«h/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 8.3 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un ABC0-~ del dia 1 de 923 ng#h/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 12.5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un ABC0-8 del dia 1 de 1550 ng»h/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 560 mg del inhibidor de Btk tiene un ABCo del dia 1 de 749 ng«h/ml.
En algunas realizaciones, la dosificación normalizada al peso corporal (mg/kg/dia) de un inhibidor de Btk produce ABC0-~ del dia 1 y ABC0-24 en estado estacionario variables.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABCo-24 en estado estacionario de entre 300 y 3000 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABCo-24 en estado estacionario de entre 300 y 2500 ng«h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABCo-24 en estado estacionario de entre 300 y 2000 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABCo-24 en estado estacionario de entre 300 y 1600 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABCo-24 en estado estacionario de entre 1500 y 2500 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABC0-24 en estado estacionario de entre 1500 y 2000 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABC0-24 en estado estacionario de entre 1500 y 1900 ng»h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk tiene un ABC0-24 en estado estacionario de entre 1500 y 1600 ng»h/ml.
En algunas realizaciones, una dosis de 1.25 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un ABC0-24 en estado estacionario de 301 ng»h/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 2.5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un ABC0-24 en estado estacionario de 1840 ng*h/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un ABC0-24 en estado estacionario de 1580 ng h/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 8.3 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un ABC0-24 en estado estacionario de 2330 ng«h/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 12.5 mg/kg del inhibidor de Btk tiene un ABC0-24 en estado estacionario de 2936 ng»h/ml. En algunas realizaciones, una dosis de 560 mg del inhibidor de Btk tiene un ABC0-24 en estado estacionario de 1553 ng«h/ml.
En algunas realizaciones, la fracción sin unir del inhibidor de Btk está entre el 1 % y el 5 %. En algunas realizaciones, la fracción sin unir del inhibidor de Btk está entre el 1.5 % y el 4 %. En algunas realizaciones, la fracción sin unir del inhibidor de Btk está entre el 2 % y el 3 %. En algunas realizaciones, la fracción sin unir del inhibidor de Btk es del 2.5 %.
Segundos tratamientos En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible; y (b) administrar un segundo tratamiento al individuo. Adicionalmente, en el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; (b) analizar la pluralidad movilizada de células en una muestra obtenida del individuo; y (c) administrar un segundo tratamiento al individuo. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células aumente con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células con respecto a la concentración antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que la concentración en sangre periférica de la pluralidad movilizada de células haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende contar el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, la administración del segundo tratamiento se produce después de una disminución posterior en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica. En algunas realizaciones, el análisis de la pluralidad movilizada de células comprende medir la duración de un aumento en el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica con respecto al número antes de la administración del inhibidor de Btk. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar el segundo tratamiento después de que el número de pluralidad movilizada de células en la sangre periférica haya aumentado durante una duración de tiempo predeterminada.
En algunas realizaciones, la administración de un inhibidor de Btk antes del segundo tratamiento reduce reacciones inmunomediadas al segundo tratamiento. En algunas realizaciones, la administración de un inhibidor de Btk antes de ofatumumab reduce reacciones inmunomediadas a ofatumumab.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende un agente quimioterapéutico, un esteroide, un agente inmunoterapéutico, una terapia dirigida, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende un inhibidor de la ruta de receptores de linfocitos B. En algunas realizaciones, el inhibidor de la ruta de receptores de linfocitos B es un inhibidor de CD79A, un inhibidor de CD79B, un inhibidor de CD19, un inhibidor de Lyn, un inhibidor de Syk, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de Blnk, un inhibidor de PLCy, un inhibidor de PKC , o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende un anticuerpo, inhibidor de la señalización de receptores de linfocitos B, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de IAP, un inhibidor de mTOR, un radioinmunoterapéutico, un agente que daña ADN, un inhibidor del proteosoma, un inhibidor de histona deacetilasa, un inhibidor de proteínas cinasas, un inhibidor de hedgehog, un inhibidor de Hsp90, un inhibidor de telomerasa, un inhibidor de Jakl/2, un inhibidor de proteasas, un inhibidor de PKC, un inhibidor de PARP, o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende clorambucilo, ifosfamida, doxorubicina, mesalazina, talidomida, lenalidomida, temsirolimus, everolimus, fludarabina, fostamatinib, paclitaxel, docetaxel, ofatumumab, rituximab, dexametasona, prednisona, CAL-101, ibritumomab, tositumomab, bortezomib, pentostatina, endostatina, o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lenalidomida .
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bortezomib.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende sorafenib.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende gemcitabina.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende dexametasona.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bendamustina .
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende R-406.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende un inhibidor de HDAC. En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC tiene la estructura de fórmula (I) : Fórmula (I) en la que: R1 es hidrógeno o alquilo; X es -O-, -NR2- o -S(0)n en la que n es 0-2 y R2 es hidrógeno o alquilo; Y es alquileno opcionalmente sustituido con cicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilalquiltio opcionalmente sustituido, fenilalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, hidroxi o fenoxi opcionalmente sustituido; Ar1 es fenileno o heteroarileno en la que dicho Ar1 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi o haloalquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o fenilo opcionalmente sustituido; y Ar2 es arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y estereoisómeros individuales, isómeros geométricos individuales, o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de histona deacetilasa es 3- ( (dimetilamino) metil ) -N- ( 2- ( - (hidroxicarbamoil) fenoxi) etil) benzofuran-2-carboxamida.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende taxol.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende vincristina.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende doxorubicina .
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende temsirolimus .
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende carboplatino.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende ofatumumab.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende rituximab.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende ciclofosfamida, hidroxidaunorubicina, vincristina y prednisona y, opcionalmente, rituximab.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bendamustina y rituximab.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende fludarabina, ciclofosfamida y rituximab.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende ciclofosfamida, vincristina y prednisona y, opcionalmente, rituximab.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende etopósido, doxorubicina, vincristina, ciclofosfamida, prednisolona y, opcionalmente, rituximab.
En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende dexametasona y lenalidomida .
Tratamientos para el cáncer adicionales incluyen mostazas de nitrógenos tales como, por ejemplo, bendamustina, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, prednimustina, trofosfamida; alquilsulfonatos como busulfano, manosulfano, treosulfano; etileniminas como carbocuona, tiotepa, triazicuona; nitrosoureas como carmustina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, semustina, estreptozocina; epóxidos tales como, por ejemplo, etoglúcido; otros agentes alquilantes tales como, por ejemplo, dacarbazina, mitobronitol, pipobromano, temozolomida; análogos de ácido fólico tales como, por ejemplo, metotrexato, permetrexed, pralatrexato, raltitrexed; análogos de purina tales como, por ejemplo, cladribina, clofarabina, fludarabina, mercaptopurina, nelarabina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como, por ejemplo, azacitidina, capecitabina, carmofur, citarabina, decitabina, fluorouracilo, gemcitabina, tegafur; alcaloides de la vinca tales como, por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina; derivados de podofilotoxina tales como, por ejemplo, etopósido, tenipósido; derivados de colchicina tales como, por ejemplo, demecolcina; taxanos tales como, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel, paclitaxel poliglumex; otros alcaloides de plantas y productos naturales tales como, por ejemplo, trabectedina; actinomicinas tales como, por ejemplo, dactinomicina; antraciclinas tales como, por ejemplo, aclarubicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, pirarubicina, valrubicina, zorubincina; otros antibióticos citotóxicos tales como, por ejemplo, bleomicina, ixabepilona, mitomicina, plicamicina; compuestos de platino tales como, por ejemplo, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, satraplatino; metilhidracinas tales como, por ejemplo, procarbazina; sensibilizadores tales como, por ejemplo, ácido aminolevulinico, efaproxiral, aminolevulinato de metilo, porfimer sódico, temoporfina; inhibidores de proteínas cinasas tales como, por ejemplo, dasatinib, erlotinib, everolimus, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazonanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus; otros agentes antineoplásicos tales como, por ejemplo, alitretinoína, altretamina, amzacrina, anagrelida, trióxido de arsénico, asparaginasa, bexaroteno, bortezomib, celecoxib, denileucina diftitox, estramustina, hidroxicarbamida, irinotecan, lonidamina, masoprocol, miltefoseína, mitoguazona, mitotano, oblimersen, pegaspargasa, pentostatina, romidepsina, sitimageno ceradenovec, tiazoforina, topotecan, tretinoína, vorinostat; estrógenos tales como, por ejemplo, dietilestilbenol, etinilestradiol, fosfestrol, fosfato de poliestradiol ; progestógenos tales como, por ejemplo, gestonorona, medroxiprogesterona, megestrol; análogos de hormona liberadora de gonadotropina tales como, por ejemplo, buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina; antiestrógenos tales como, por ejemplo, fulvestrant, tamoxifeno, toremifeno; antiandrógenos tales como, por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, inhibidores enzimáticos, aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, formestano, letrozol, vorozol; otros antagonistas de hormonas tales como, por ejemplo, abarelix, degarelix; inmunoestimulantes tales como, por ejemplo, diclorhidrato de histamina, mifamurtida, pidotimod, plerixafor, roquinimex, timopentina; inmunosupresores tales como, por ejemplo, everolimus, gusperimus, leflunomida, ácido micofenólico, sirolimus; inhibidores de calcineurina tales como, por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus; otros inmunosupresores tales como, por ejemplo, azatioprina, lenalidomida, metotrexato, talidomida; y productos radiofarmacéuticos tales como, por ejemplo, iobenguano.
Tratamientos para el cáncer adicionales incluyen interferones, interleucinas, factores de necrosis tumoral, factores de crecimiento, o similares.
Tratamientos para el cáncer adicionales incluyen inmunoestimulantes tales como, por ejemplo, ancestim, filgrastim, lenograstim, molgramostim, pegfilgrastim, sargramostim; interferones tales como, por ejemplo, interferón alfa natural, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1, interferón alfa-nl, interferón beta natural, interferón beta-la, interferón beta-lb, interferón gamma, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b; interleucinas tales como, por ejemplo, aldesleucina, oprelvekina; otros inmunoestimulantes tales como, por ejemplo, vacuna de BCG, acetato de glatiramer, diclorhidrato de histamina, inmunocianina, lentinano, vacuna para el melanoma, mifamurtida, pegademasa, pidotimod, plerixafor, poli I:C, poli ICLC, roquinimex, tasonermina, timopentina; inmunosupresores tales como, por ejemplo, abatacept, abetimus, alefacept, inmunoglobulina anti-linfocitos (caballo), inmunoglobulina anti-timocitos (conejo), eculizumab, efalizumab, everolimus, gusperimus, leflunomida, muromab-CD3, ácido micofenólico, natalizumab, sirolimus; inhibidores de TNF alfa tales como, por ejemplo, adalimumab, afelimomab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab; inhibidores de interleucina tales como, por ejemplo, anakinra, basiliximab, canakinumab, daclizumab, mepolizumab, rilonacept, tocilizumab, ustekinumab; inhibidores de calcineurina tales como, por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus; otros inmunosupresores tales como, por ejemplo, azatioprina, lenalidomida, metotrexato, talidomida .
Tratamientos para el cáncer adicionales incluyen adalimumab, alemtuzumab, basiliximab, bevacizumab, cetuximab, certolizumab pegol, daclizumab, eculizumab, efalizumab, gemtuzumab, ibritumomab tiuxetan, infliximab, muromonab-CD3, natalizumab, panitumumab, ranibizumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, o similares, o una combinación de los mismos.
Tratamientos para el cáncer adicionales incluyen anticuerpos monoclonales tales como, por ejemplo, alemtuzumab, bevacizumab, catumaxomab, cetuximab, edrecolomab, gemtuzumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, trastuzumab, inmunosupresores, eculizumab, efalizumab, muromab-CD3, natalizumab; inhibidores de TNF alfa tales como, por ejemplo, adalimumab, afelimomab, certolizumab pegol, golimumab, infliximab, inhibidores de interleucina,' basiliximab, canakinumab, daclizumab, mepolizumab, tocilizumab, ustekinumab, productos radiofarmacéuticos, ibritumomab tiuxetan, tositumomab; otros anticuerpos monoclonales tales como, por ejemplo, abagovomab, adecatumumab, alemtuzumab, anticuerpo monoclonal anti-CD30 Xmab2513, anticuerpo monoclonal anti-MET MetMab, apolizumab, apomab, arcitumomab, basiliximab, anticuerpo biespecifico 2B1, blinatumomab, brentuximab vedotin, capromab pendetida, cixutumumab, claudiximab, conatumumab, dacetuzumab, denosumab, eculizumab, epratuzumab, epratuzumab, ertumaxomab, etaracizumab, figitumumab, fresolimumab, galiximab, ganitumab, gemtuzumab ozogamicina, glembatumumab, ibritumomab, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, lexatumumab, lintuzumab, lintuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, anticuerpo monoclonal CC49, necitumumab, nimotuzumab, ofatumumab, oregovomab, pertuzumab, ramacurimab, ranibizumab, siplizumab, sonepcizumab, tanezumab, tositumomab, trastuzumab, tremelimumab, tucotuzumab celmoleucina, veltuzumab, visilizumab, volociximab, zalutumumab.
Tratamientos para el cáncer adicionales incluyen agentes que afectan el microentorno del tumor tales como red de señalización celular (por ejemplo, ruta de señalización de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) , señalización del receptor de linfocitos B y el receptor de IgE) . En algunas realizaciones, el segundo agente es un inhibidor de la señalización de PI3K o un inhibidor de cinasas syc. En una realización, el inhibidor de syk es R788. En otra realización es un inhibidor de PKCy tal como, a modo de ejemplo solo, enzastaurin .
Ejemplos de agentes que afectan el microentorno del tumor incluyen inhibidor de la señalización de PI3K, inhibidor de cinasas syc, inhibidores de proteínas cinasas tales como, por ejemplo, dasatinib, erlotinib, everolimus, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazonanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus; otros inhibidores de la angiogénesis tales como, por ejemplo, GT-111, JI-101, R1530; otros inhibidores de cinasas tales como, por ejemplo, AC220, AC480, ACE-041, A G 900, AP24534, Arry-614, AT7519, AT9283, AV-951, axitinib, AZD1152, AZD7762, AZD8055, AZD8931, bafetinib, BAY 73-4506, BGJ398, BGT226, BI 811283, BI6727, BIBF 1120, BIBW 2992, BMS-690154, BMS-777607, BMS-863233, BSK-461364, CAL-101, CEP-11981, CYC116, DCC-2036, dinaciclib, lactato de dovitinib, E7050, EMD 1214063, EN D-2076, fostamatinib disódico, GSK2256098, GSK690693, INCB18424, INNO-406, JNJ-26483327, JX-594, KX2-391, linifanib, LY2603618, MGCD265, MK-0457, MK1496, MLN8054, MLN8237, MP470, NMS-1116354, NMS-1286937, ON 01919. Na, OSI-027, OSI-930, inhibidor de Btk, PF-00562271, PF-02341066, PF-03814735, PF-04217903, PF-04554878, PF-04691502, PF-3758309, PHA-739358, PLC3397, progenipoyetina, R547, R763, ramucirumab, regorafenib, R05185426, SAR103168, S3333333CH 727965, SGI-1176, SGX523, SNS-314, TAK-593, TAK-901, TKI258, TLN-232, TTP607, XL147, XL228, XL281R05126766, XL418, XL765.
Otros ejemplos de agentes antineoplásicos para su uso en combinación con un compuesto inhibidor de Btk incluyen inhibidores de la señalización de proteínas cinasas activadas por mitógeno, por ejemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina o LY294002; inhibidores de Syk; inhibidores de mTOR; y anticuerpos (por ejemplo, rituxan) .
Otros agentes antineoplásicos que pueden emplearse en combinación con un compuesto inhibidor de Btk incluyen adriamicina, dactinomicina, bleomicina, vinblastina, cisplatino, acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina IL (incluyendo interleucina II recombinante, o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; interferón beta-1 a; interferón gamma-1 b; iproplatino; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metrotrexato; metrotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina ; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorubicina.
Otros agentes antineoplásicos que pueden emplearse en combinación con un compuesto inhibidor de Btk incluyen: 20-epi-l .25-dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina morfogenética 1 antidorsalizante ; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplastona; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de los genes de la apóptosis; reguladores de la apóptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; beta-clamicina B; ácido betulinico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaciridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 del virus de la viruela del canario; capecitabina; carboxamina-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS) ; castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol ; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diacicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenilespiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol ; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetaraida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes ; insulina - tal como, por ejemplo, inhibidor de los receptores del factor de crecimiento 1; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; cahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia, interferón alfa de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos Uticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterilina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario con empare amiento incorrecto; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lipido A+estreptoquinasa de pared celular de miobacteria; mopidamol; inhibidor de los genes de multirresistencia a fármacos; terapia basada en multisupresor tumoral 1; agente antineoplásico de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos ; onapristona; ondansetron; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palaumina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de pentosano; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenacinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de los activadores del plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteina A; inhibidor de proteina cinasa C, inhibidores de proteina cinasa C, microalgal; inhibidores de proteina tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farnesil proteina transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senesceno; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteina de unión a antigeno monocatenario; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico, solverol; proteina de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongiastina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de los péptidos intestinales vasoactivos superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifeno metiodida; tauroraustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista de receptores de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentin; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina cinasas; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital, antagonistas de receptores de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema vectorial, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb y zinostatina estimalámero .
Todavía otros agentes antineoplásicos que pueden emplearse en combinación con un compuesto inhibidor de Btk incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales o hormonas, por ejemplo, mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, etc.), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfano) , nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.). Ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, análogo de ácido fólico (por ejemplo, metrotrexato) , o análogos de pirimidina (por ejemplo, citarabina) , análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina) .
Ejemplos de agentes alquilantes que pueden emplearse en combinación con un compuesto inhibidor de Btk incluyen, pero no se limitan a, mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalan, etc.), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa) , sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfano), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc. ) o triazenos (decarbazina, etc.). Ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, análogo de ácido fólico (por ejemplo, metrotrexato) , o análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxouridina, citarabina) , análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina) .
Ejemplos de agentes antineoplásicos que actúan deteniendo células en las fases G2-M debido a microtúbulos estabilizados y que pueden usarse en combinación con un compuesto inhibidor de Btk incluyen, sin limitación, los siguientes fármacos comercializados y fármacos en desarrollo: Erbulozol (también conocido como R-55104), dolastatina 10 (también conocida como DLS-10 y NSC-376128), isetionato de mivobulina (también conocida como CI-980), vincristina, NSC-639829, discodermolida (también conocida como NVP-XX-A-296) , ABT-751 (Abbott, también conocido como E-7010), altorhirtinas (tales como altorhirtina A y altorhirtina C) , espongistatinas (tal como espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8 y espongistatina 9), clorhidrato de cemadotina (también conocido como LU-103793 y NSC-D-669356) , epotilonas (tal como epotilona A, epotilona B, epotilona C (también conocidas como desoxiepotilona A o dEpoA) , epotilona D (también denominada KOS-862, dEpoB, y desoxiepotilona B) , epotilona E, epotilona F, N-óxido de epotilona B, N-óxido de epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (también conocida como BMS-310705) , 21-hidroxiepotilona D (también conocida como desoxiepotilona F y dEpoF) , 26-fluoroepotilona) , auristatina PE (también conocida como NSC-654663), soblidotina (también conocida como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, también conocido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, también conocido como LS-477-P) , LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi) , FR-182877 (Fujisawa, también conocido como WS-9885B) , GS-164 (Takeda) , GS-198 (Takeda), KAR-2 (Academia Húngara de las Ciencias), BSF-223651 (BASF, también conocido como ILX-651 y LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis) , SDZ-268970 (Lilly/Novartis) , AM-97 (Armad/Kyowa Hakko) , AM-132 (Armad) , AM-138 (Armad/Kyowa Hakko) , IDN-5005 (Indena), criptoficina 52 (también conocida como LY-355703) , AC-7739 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8063A y CS-39.HCI), AC-7700 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser . HCI y RPR-258062A) , vitilevuamida, tubulisina A, canadensol, centaureidina (también conocida como NSC-106969) , T-138067 (Tularik, también conocido como T-67, TL-138067 y TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como DDE-261 y WHI-261), H10 (Universidad del Estado de Kansas), H16 (Universidad del Estado de Kansas) , oncocidina Al (también conocida como BTO-956 y DIME) , DDE-313 (Parker Hughes Institute), fijianolida B, laulimalida, SPA-2 (Parker Hughes Institute) , SPA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como SPIKET-P) , 3-IAABU (Cytoskeleton/Escuela de Medicina del Mt. Sinai, también conocido como MF-569) , narcosina (también conocida como NSC-5366) , nascapina, D-24851 (Asta Medica) , A- 105972 (Abbott), hemiasterlina, 3-BAABU (Cytoskeleton/Escuela de Medicina del Mt. Sinai, también conocido como MF-191), TMPN (Universidad del Estado de Arizona) , acetilacetonato de vanadoceno, T-138026 (Tularik) , monsatrol, inanocina (también conocida como NSC-698666) , 3-1AABE (Cytoskeleton/Escuela de Medicina del Mt . Sinai), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, también conocido como T-900607), RPR- 115781 (Aventis) , eleuterobinas (tales como desmetileleuterobina, desaetileleuterobina, isoeleuterobina A, y Z-eleuterobina) , caribaeosida, caribaeolina, halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus) , tacalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), diozostatina, ( - ) -fenilahistina (también conocida como NSCL-96F037 ) , D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), mioseverina B, D-43411 (Zentaris, también conocido como D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (también conocido como SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth) , D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato sódico de resverastatina, BPR-OY-007 (Instituto Nacional de Investigación de la Salud) y SSR-250411 (Sanofi) .
Biomarcadores En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; y (b) preparar un perfil de biomarcadores para una población de células aisladas de la pluralidad de células. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno.
En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores de expresión se usa para diagnosticar, determinar un pronóstico o crear un perfil predictivo de un tumor maligno hematológico. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica la expresión de un biomarcador, el nivel de expresión de un biomarcador, mutaciones en un biomarcador, o la presencia de un biomarcador .
En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica si un tumor maligno hematológico implica señalización de Btk. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica si la supervivencia de un tumor maligno hematológico implica señalización de Btk.
En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica que un tumor maligno hematológico no implica señalización de Btk. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica que la supervivencia de un tumor maligno hematologico no implica señalización de Btk.
En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica si un tumor maligno hematologico implica señalización de BCR. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica si la supervivencia de un tumor maligno hematologico implica señalización de BCR.
En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica que un tumor maligno hematologico no implica señalización de BCR. En algunas realizaciones, el perfil de biomarcadores indica que la supervivencia de un tumor maligno hematologico no implica señalización de BCR.
En algunas realizaciones, el tumor maligno hematologico es LLC. En algunas realizaciones, el tumor maligno hematologico es linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) . En algunas realizaciones, el tumor maligno hematologico es linfoma difuso de linfocitos B grandes, subtipo ABC (LDLBG-ABC) . En algunas realizaciones, el tumor maligno hematologico es linfoma de células del manto (LCM) . En algunas realizaciones, el tumor maligno hematologico es linfoma folicular (LF) .
En algunas realizaciones, el biomarcador es cualquier marcador citogenético, molecular de la superficie celular o de expresión de proteínas o ARN. En algunas realizaciones, el biomarcador es: ZAP70; t(14.18); ß-2 microglobulina; estado mutacional de p53; estado mutacional de ATM; del (17) ; del (11) q; del(6)q; CD5; CDllc; CD19; CD20; CD22; CD25; CD38; CD103; CD138; expresión de inmunoglobulinas secretadas, de superficie o citoplásmicas ; estado mutacional de VH; o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además proporcionar un segundo tratamiento al individuo basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además no administrar un inhibidor de Btk irreversible basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además no administrar segundo tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además predecir la eficacia de un tratamiento basándose en el perfil de biomarcadores.
En ciertas realizaciones, los procedimientos comprenden diagnosticar, determinar un pronóstico o crear un perfil predictivo de un tumor maligno hematológico basándose en la expresión o presencia de ciertos biomarcadores. En otras realizaciones, los procedimientos comprenden además estratificar poblaciones de pacientes basándose en la expresión o presencia de ciertos biomarcadores en los linfocitos afectados. En otras realizaciones más, los procedimientos comprenden además determinar un terapéutico para el sujeto basándose en la expresión o presencia de ciertos biomarcadores en los linfocitos afectados. En todavía otras realizaciones, los procedimientos comprenden además predecir una respuesta a terapia en un sujeto basándose en la expresión o presencia de ciertos biomarcadores en los linfocitos afectados.
En ciertos aspectos, en el presente documento se proporcionan procedimientos de diagnóstico, determinación de un pronóstico o creación de un perfil predictivo de un tumor maligno hematológico en un sujeto que comprenden: (a) administrar un inhibidor de Btk al sujeto suficiente para producir un aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos; y (b) determinar la expresión o presencia de uno o más biomarcadores a partir de una o más subpoblaciones de linfocitos; en los que la expresión o presencia de uno o más biomarcadores se usa para diagnosticar el tumor maligno hematológico, determinar el pronóstico del tumor maligno hematológico o crear un perfil predictivo del tumor maligno hematológico. En una realización, el aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos se determina por inmunofenotipado. En otra realización, el aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos se determina por citometria de flujo activada por fluorescencia (FACS) .
En otros aspectos, en el presente documento se proporcionan procedimientos de estratificación de una población de pacientes que tiene un tumor maligno hematológico que comprenden: (a) administrar un inhibidor de Btk al sujeto suficiente para producir un aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos; y (b) determinar la expresión o presencia de uno o más biomarcadores a partir de una o más subpoblaciones de linfocitos; en los que la expresión o presencia de uno o más biomarcadores se usa para estratificar pacientes para el tratamiento del tumor maligno hematológico. En una realización, el aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos se determina por inmunofenotipado . En otra realización, el aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos se determina por citometria de flujo activada por fluorescencia (FACS).
En todavía más aspectos, en el presente documento se proporcionan procedimientos de determinación de un terapéutico en un sujeto que tiene un tumor maligno hematológico que comprenden: (a) administrar un inhibidor de Btk al sujeto suficiente para producir un aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos; y (b) determinar la expresión o presencia de uno o más biomarcadores a partir de una o más subpoblaciones de linfocitos; en los que la expresión o presencia de uno o más biomarcadores se usa para determinar el terapéutico para el tratamiento del tumor maligno hematológico . En una realización, el aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos se determina por inmunofenotipado . En otra realización, el aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos se determina por citometria de flujo activada por fluorescencia (FACS) .
En todavía otros aspectos, en el presente documento se proporcionan procedimientos de predicción de una respuesta a terapia en un sujeto que tiene un tumor maligno hematológico que comprenden: (a) administrar un inhibidor de Btk al sujeto suficiente para producir un aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos; y (b) determinar la expresión o presencia de uno o más biomarcadores a partir de una o más subpoblaciones de linfocitos; en los que la expresión o presencia de uno o más biomarcadores se usa para predecir la respuesta del sujeto a terapia para el tumor maligno hematológico. En una realización, el aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos se determina por inmunofenotipado.
En otra realización, el aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos se determina por citometria de flujo activada por fluorescencia (FACS).
En ciertos aspectos, en el presente documento se proporcionan procedimientos de diagnóstico, determinación de un pronóstico o creación de un perfil predictivo de un tumor maligno hematológico en un sujeto que comprenden determinar la expresión o presencia de uno o más biomarcadores a partir de una o más subpoblaciones de linfocitos en un sujeto que ha recibido una dosis de un inhibidor de Btk en las que la expresión o presencia de uno o más biomarcadores se usa para diagnosticar el tumor maligno hematológico, determinar el pronóstico del tumor maligno hematológico, o crear un perfil predictivo del tumor maligno hematológico. En una realización, la dosis del inhibidor de Btk es suficiente para producir un aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos definida por inmunofenotipado . En otra realización, la determinación de la expresión o presencia de uno o más biomarcadores a partir de una o más subpoblaciones de linfocitos comprende además aislar, detectar o medir uno o más tipos de linfocitos. En todavía otra realización, el inhibidor de Btk es un inhibidor reversible o irreversible.
En otros aspectos, en el presente documento se proporcionan procedimientos de estratificación de una población de pacientes que tiene un tumor maligno hematológico que comprenden determinar la expresión o presencia de uno o más biomarcadores a partir de una o más subpoblaciones de linfocitos en un sujeto que ha recibido una dosis de un inhibidor de Btk en las que la expresión o presencia de uno o más biomarcadores se usa para estratificar pacientes para el tratamiento del tumor maligno hematológico. En una realización, la dosis del inhibidor de Btk es suficiente para producir un aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos definida por inmunofenotipado . En otra realización, la determinación de la expresión o presencia de uno o más biomarcadores a partir de una o más subpoblaciones de linfocitos comprende además aislar, detectar o medir uno o más tipos de linfocitos. En todavía otra realización, el inhibidor de Btk es un inhibidor reversible o irreversible.
En todavía más aspectos, en el presente documento se proporcionan procedimientos de determinación del terapéutico en un sujeto que tiene un tumor maligno hematológico que comprenden determinar la expresión o presencia de uno o más biomarcadores a partir de una o más subpoblaciones de linfocitos en un sujeto que ha recibido una dosis de un inhibidor de Btk en las que la expresión o presencia de uno o más biomarcadores se usa para determinar el terapéutico para el tratamiento del tumor maligno hematológico . En una realización, la dosis del inhibidor de Btk es suficiente para producir un aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos definida por inmunofenotipado . En otra realización, la determinación de la expresión o presencia de uno o más biomarcadores a partir de una o más subpoblaciones de linfocitos comprende además aislar, detectar o medir uno o más tipos de linfocitos. En todavía otra realización, el inhibidor de Btk es un inhibidor reversible o irreversible.
En todavía otros aspectos, en el presente documento se proporcionan procedimientos de predicción de una respuesta a terapia en un sujeto que tiene un tumor maligno hematológico que comprenden determinar la expresión o presencia de uno o más biomarcadores a partir de uno o más linfocitos circulantes en un sujeto que ha recibido una dosis de un inhibidor de Btk en el que la expresión o presencia de uno o más biomarcadores se usa para predecir la respuesta del sujeto a terapia para el tumor maligno hematológico. En una realización, la dosis del inhibidor de Btk es suficiente para producir un aumento o aparición en la sangre de una subpoblación de linfocitos definida por inmunofenotipado. En otra realización, la determinación de la expresión o presencia de uno o más biomarcadores a partir de una o más subpoblaciones de linfocitos comprende además aislar, detectar o medir uno o más tipos de linfocitos. En todavía otra realización, el inhibidor de Btk es un inhibidor reversible o irreversible.
Como se ha contemplado en el presente documento, cualquier biomarcador relacionado con tumores malignos hematológicos se utiliza en algunas realizaciones en los presentes procedimientos. Estos biomarcadores incluyen cualquier molécula biológica (encontrada tanto en la sangre, otros fluidos corporales, como tejidos) o cualquier anomalía cromosómica que sea un signo de un tumor maligno hematológico . En ciertas realizaciones, los biomarcadores incluyen, pero no se limitan a, TdT, CD5, CDllc, CD19, CD20, CD22, CD79a, CD15, CD30, CD38, CD138, CD103, CD25, ZAP-70, estado mutacional de p53, estado mutacional de ATM, estado mutacional de IgVH, deleciones del cromosoma 17 (del 17p) , deleciones del cromosoma 6 (del 6q) , deleciones del cromosoma 7 (del 7q) , deleciones del cromosoma 11 (del llq) , trisomía 12, deleciones del cromosoma 13 (del 13q) , translocalización cromosómica t(ll:14), translocalización cromosómica t(14:18), CD10, CD23, beta-2 microglobulina, expresión de bcl-2, CD9, presencia de Helicobacter pylori, CD154/CD40, Akt, NF-KB, WNT, tor, ERK, MAPK y expresión de la tirosina cinasa Src.
En ciertas realizaciones, los biomarcadores incluyen ZAP-70, CD5, t(14;18), CD38, ß-2 microglobulina, estado mutacional de p53, estado mutacional de ATM, deleción del cromosoma 17p, deleción del cromosoma llq, inmunoglobulina de superficie o citoplásmica, CD138, CD25, deleción de 6q, CD19, CD20, CD22, CDllc, CD 103, deleción del cromosoma 7q, estado mutacional de VH, o una combinación de los mismos.
En ciertas realizaciones, las subpoblaciones de pacientes que tienen un cáncer o pre-cáncer por tumor maligno hematológico que se beneficiarían de un tratamiento conocido se identifican seleccionando sujetos candidatos para uno o más biomarcadores clínicamente útiles conocidos en la técnica. Puede usarse cualquier marcador de pronóstico clínicamente útil conocido para aquellos expertos en la materia. En algunas realizaciones, la subpoblación incluye pacientes que tienen leucemia linfocítica crónica (LLC) , y los marcadores de pronóstico clínicamente útiles de particular interés incluyen, pero no se limitan a, ZAP-70, CD38, beta-2 microglobulina y marcadores citogenéticos , por ejemplo, estado mutacional de p53, estado mutacional de ATM, deleciones de cromosomas tales como la deleción del cromosoma 17p y la deleción del cromosoma llq, todos los cuales son marcadores de pronóstico clínicamente útiles para esta enfermedad.
ZAP-70 es una tirosina cinasa que se asocia con la subunidad zeta del receptor de antigenos de linfocitos T (TCR) y desempeña una función crucial en la activación y desarrollo de linfocitos T (Chan y col. (1992) Cell 71:649-662). ZAP-70 experimenta fosforilación de tirosina y es esencial en la mediación de la transducción de señales tras la estimulación de TCR. Se ha demostrado que la expresión en exceso o activación constitutiva de tirosina cinasas participa en varios tumores malignos que incluyen leucemias y varios tipos de tumores sólidos. Por ejemplo, elevados niveles de expresión de ARN de ZAP-70 son un marcador de pronóstico de leucemia linfocitica crónica (LLC) (Rosenwald y col. (2001) J. Exp. ed. 194:1639-1647). ZAP-70 se expresa en linfocitos T y linfocitos citoliticos espontáneos, pero no se sabe que se exprese en linfocitos B normales. Sin embargo, ZAP-70 se expresa a altos niveles en los linfocitos B de pacientes con leucemia linfocitica crónica/linforna linfocitico pequeño (LLC/LLP) , y más particularmente en el subconjunto de pacientes con LLC que tienden a tener la evolución clínica más agresiva que se encuentra en pacientes con LLC/LLP con genes Ig sin mutar (Wiestner y col. (2003) Blood 101: 4944-4951; la publicación de solicitud de patente de EE.UU. n° 20030203416). Debido a la correlación entre niveles de expresión de ZAP-70 y estado de mutación del gen Ig, ZAP-70 puede usarse como indicador de pronóstico para identificar aquellos pacientes que probablemente tienen enfermedad grave (ZAP-70 alto, genes Ig sin mutar) y que son, por tanto, candidatos para terapia agresiva.
CD38 es una molécula de transducción de señales, además de una ectoenzima que cataliza la síntesis y degradación de ADP ribosa cíclica (ADPRc) . La expresión de CD38 está presente a altos niveles en linfocitos B precursores de médula ósea, se regula por disminución en linfocitos B normales en reposo y luego se re-expresa en células plasmáticas terminalmente diferenciadas (Campana y col. (2000) Chem. Immunol. 75:169-188). CD38 es un indicador de pronóstico fidedigno en B-LLC, indicando generalmente la expresión de CD38 un desenlace menos favorable (D'Arena y col. (2001) Leuc. Lymphoma 42:109; Del Poeta y col. (2001) Blood 98:2633; Durig y col. (2002) Leukemia 16:30; Ibrahim y col. (2001) Blood 98:181; Deaglio y col. (2003) Blood 102:2146-2155). Las indicaciones clínicas desfavorables que se han asociado a la expresión de CD38 incluyen un estado avanzado de enfermedad, escasa sensibilidad a quimioterapia, se requiere un tiempo más corto antes del tratamiento inicial, y un tiempo de supervivencia más corto (Deaglio y col. (2003) Blood 102:2146-2155). Inicialmente se observó una fuerte correlación entre expresión de CD38 y mutación del gen IgV, con pacientes que tenían genes V sin mutar que expresaban mayores porcentajes de células de LLC B CD38+ que aquellos con genes V mutados (Damle y col. (1999) Blood 94:1840-1847). Sin embargo, estudios posteriores han indicado que la expresión de CD38 no siempre se correlaciona con la transposición de los genes IgV (Hamblin y col. (2002) Blood 99:1023; Thunberg y col. (2001) Blood 97:1892). p53 es una fosfoproteína nuclear que actúa de supresor tumoral. p53 natural participa en la regulación del crecimiento y división celular. p53 se une a ADN, estimulando la producción de una proteína (p21) que interacciona con una proteína estimulante de la división celular (cdk2) . Cuando p21 se une a cdk2, se bloque la entrada de la célula en la siguiente etapa de división celular. p53 mutante es incapaz de unirse a ADN eficazmente, previniendo así que p21 actúe de señal de parada para la división celular, produciendo división celular incontrolada, y formación de tumor. p53 también regula la inducción de muerte celular programada (apoptosis) en respuesta a daño de ADN, estrés celular o la anómala expresión de algunos oncogenes. Se ha mostrado que la expresión de p53 natural en algunas líneas de células cancerosas restaura el control de la supresión del crecimiento (Casey y col. (1991) Oncogene 6:1791-1797 ; Takahashi y col. (1992) Cáncer Res. 52:734-736). Las mutaciones en p53 se encuentran en la mayoría de los tipos de tumores, que incluyen tumores del colon, mama, pulmón, ovario, vejiga, y muchos otros órganos. Se han encontrado mutaciones de p53 que se asocian a linfoma de Burkitt, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B tipo L3, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B (Gaidano y col. (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 88:5413-5417). También se han encontrado anomalías de p53 asociadas a leucemia prolinfocítica de linfocitos B (Lens y col. (1997) Blood 89:2015-2023). El gen para p53 se localiza sobre el brazo corto del cromosoma 17 en 17pl3.105-pl2.
La ?-2-microglobulina es una proteína extracelular que no está covalentemente asociada a la cadena alfa del complejo de histocompatibilidad mayor ( HC) de clase I. Es detectable en suero, y es un indicador de pronóstico adverso en LLC (Keating y col. (1998) Blood 86:506a) y linfoma de Hodgkin (Chronowski y col. (2002) Cáncer 95:2534-2538). Se usa clínicamente para enfermedades linfoproliferativas que incluyen leucemia, linfoma y mieloma múltiple, en las que los niveles de ß-2-microglobulina en suero están relacionados con carga tumoral celular, pronóstico y actividad de enfermedad (Bataille y col. (1983) Br. J. Haematol. 55:439-447; Aviles y col. (1992) Rev. Invest. Clin. 44:215-220). La P2 microglobulina también es útil en la estadificación de pacientes con mieloma (Pasqualetti y col. (1991) Eur. J. Cáncer 27:1123-1126) .
Las aberraciones citogenéticas también pueden usarse como marcadores para crear un perfil predictivo de un tumor maligno hematologico. Por ejemplo, las anomalías de los cromosomas se encuentran en un gran porcentaje de pacientes con LLC y son útiles en predecir el transcurso del LLC. Por ejemplo, una deleción de 17p es indicativa de progresión agresiva de la enfermedad. Además, los pacientes con LLC con una deleción del cromosoma 17p o mutación en p53, o ambos, son conocidos por responder malamente a quimioterapéuticos y rituximab. La pérdida alélica en el cromosoma 17p también puede ser un marcador de pronóstico útil en cáncer colorrectal, en el que los pacientes con una deleción de 17p están asociados a una tendencia creciente de diseminación de enfermedad en cáncer colorrectal (Khine y col. (1994) Cáncer 73:28-35) .
Las deleciones del brazo largo del cromosoma 11 (llq) son una de las aberraciones de los cromosomas estructurales más frecuentes en diversos tipos de trastornos linfoproliferativos . Los pacientes con LLC con deleción del cromosoma llq y posiblemente mutaciones ATM tienen poca supervivencia en comparación con pacientes sin ni este defecto ni la deleción de 17p. Además, una deleción de llq frecuentemente va acompañada de una amplia participación del ganglio linfático (Dohner y col. (1997) Blood 89:2516-2522). Esta deleción también identifica pacientes que tienen un alto riesgo de persistencia de enfermedad después de terapia de alta dosis y trasplante autólogo.
El gen mutado de la ataxia telangiectasia mutada (ATA4) es un gen supresor de tumores que participa en la detención del ciclo celular, apoptosis y reparación de roturas bicatenarias de ADN. Se encuentra sobre el cromosoma 11. Las mutaciones ATM están asociadas con riesgo elevado de cáncer de mama entre mujeres con una historia familiar de cáncer de mama (Chenevix-Trench y col. (2002) J. Nati. Cáncer Inst. 94:205-215; Thorstenson y col. (2003) Cáncer Res. 63:3325-3333) y/o cánceres de mama de aparición temprana (Izatt y col. (1999) Genes Chromosomes Cáncer 26:286-294; Teraoka y col. (2001) Cáncer 92:479-487). También hay una alta frecuencia de asociación de rabdomiosarcoma con mutación/deleción del gen ATM (Zhang y col. (2003) Cáncer Biol. Ther. 1:87-91).
Los procedimientos de detección de anomalías cromosómicas en un paciente son muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Cuneo y col. (1999) Blood 93:1372-1380; Dohner y col. (1997) Blood 89:2516-2522). Los procedimientos de medición de proteínas mutadas, tales como ATM, son muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Butch y col. (2004) Clin. Chem. 50: 2302-2308).
Asi, los biomarcadores que se evalúan en los procedimientos descritos en el presente documento incluyen la supervivencia celular y proteínas apoptósicas descritas arriba, y proteínas que participan en las rutas de señalización relacionadas con tumores malignos hematológicos . La determinación de la expresión o presencia puede ser al nivel de proteína o ácido nucleico. Así, los biomarcadores incluyen estas proteínas y los genes que codifican estas proteínas. Si la detección es al nivel de proteína, la proteína biomarcadora comprende el polipéptido de longitud completa o cualquier fragmento detectable del mismo, y puede incluir variantes de estas secuencias de proteínas. Similarmente, si la detección es al nivel de nucleótidos, el ácido nucleico biomarcador incluye ADN que comprende la secuencia codificante de longitud completa, un fragmento de la secuencia codificante de longitud completa, variantes de estas secuencias, por ejemplo, variantes que se producen naturalmente o variantes de corte y empalme, o el complemento de una secuencia tal. Los ácidos nucleicos biomarcadores también incluyen ARN, por ejemplo, ARNm, que comprende la secuencia de longitud completa que codifica la proteína biomarcadora de interés, un fragmento de la secuencia de ARN de longitud completa de interés, o variantes de estas secuencias. Las proteínas biomarcadoras y ácidos nucleicos biomarcadores también incluyen variantes de estas secuencias. Por "fragmento" está previsto una porción del polinucleótido o una porción de la secuencia de aminoácidos y, por tanto, la proteína así codificada. Los polinucleótidos que son fragmentos de una secuencia de nucleótidos biomarcadora generalmente comprenden al menos 10, 15, 20, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, 1.000, 1.100, 1.200, 1.300 ó 1.400 nucleótidos contiguos, o hasta el número de nucleótidos presentes en un polinucleótido biomarcador de longitud completa desvelado en el presente documento. Un fragmento de un polinucleótido biomarcador codificará generalmente al menos 15, 25, 30, 50, 100, 150, 200 ó 250 aminoácidos contiguos, o hasta el número total de aminoácidos presentes en una proteína biomarcadora de longitud completa de la invención. "Variante" pretende significar secuencias sustancialmente similares.
Generalmente, las variantes de un biomarcador particular de la invención tendrán al menos aproximadamente el 40 o, ° / 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 70 %, 75 %, 80 %, 85 o_ 90 g, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 Q.
O o más identidad de secuencias con ese biomarcador como se ha determinado por programas de alineamiento de secuencias conocidos en la técnica.
Como se ha proporcionado anteriormente, cualquier procedimiento conocido en la técnica puede usarse en los procedimientos para determinar la expresión o presencia del biomarcador descrito en el presente documento. Los niveles circulantes de biomarcadores en una muestra de sangre obtenida de un sujeto candidato pueden medirse, por ejemplo, por ELISA, radioinmunoensayo (RIA) , electroquimioluminiscencia (ECL) , transferencia Western, tecnologías de multiplexado, u otros procedimientos similares. La expresión en la superficie celular de biomarcadores puede medirse, por ejemplo, por citometría de flujo, inmunohistoquímica, transferencia Western, inmunoprecipitación, selección de perlas magnéticas y cuantificación de células que expresan cualquiera de estos marcadores de la superficie celular. Los niveles de expresión de ARN biomarcador podrían medirse por RT-PCR, Qt-PCR, micromatriz, transferencia Northern, u otras tecnologías similares .
Como se ha observado previamente, la determinación de la expresión o presencia del biomarcador de interés al nivel de proteína o nucleótido puede llevarse a cabo usando cualquier procedimiento de detección conocido para aquellos expertos en la materia. Por "detección de la expresión" o "detección del nivel de" está previsto determinar el nivel de expresión o presencia de una proteina o gen biomarcador en la muestra biológica. Asi, "detección de la expresión" engloba casos en los que se determina que un biomarcador no se expresa, no se expresa detectablemente, se expresa a bajo nivel, se expresa a un nivel normal, o se expresa en exceso.
En ciertos aspectos del procedimiento proporcionado en el presente documento, la una o más subpoblaciones de linfocitos se aislan, detectan o miden. En ciertas realizaciones, la una o más subpoblaciones de linfocitos se aislan, detectan o miden usando técnicas de inmunofenotipado . En otras realizaciones, la una o más subpoblaciones de linfocitos se aislan, detectan o miden usando técnicas de citometria de flujo activada por fluorescencia (FACS).
En ciertas realizaciones de los procedimientos proporcionados en el presente documento, el uno o más biomarcadores comprenden ZAP-70, CD5, t(14;18), CD38, ß-2 microglobulina, estado mutacional de p53, estado mutacional de ATM, deleción del cromosoma 17p, deleción del cromosoma llq, inmunoglobulina de superficie o citoplásmica, CD138, CD25, deleción de 6q, CD19, CD20, CD22, CDllc, CD103, deleción del cromosoma 7q, estado mutacional de VH, o una combinación de los mismos.
En ciertos aspectos, los procedimientos descritos en el presente documento, la etapa de determinación requiere determinar la expresión o presencia de una combinación de biomarcadores . En cierta realización, la combinación de biomarcadores es CD19 y CD5 o CD20 y CD5.
En ciertos aspectos, la expresión o presencia de estos diversos biomarcadores y cualquier marcador de pronóstico clínicamente útil en una muestra biológica puede detectarse al nivel de proteína o ácido nucleico usando, por ejemplo, técnicas inmunohistoquímicas o técnicas basadas en ácidos nucleicos tales como hibridación in situ y RT-PCR. En una realización, la expresión o presencia de uno o más biomarcadores se lleva a cabo por un medio para la amplificación de ácidos nucleicos, un medio para la secuenciación de ácidos nucleicos, un medio que utiliza una micromatriz de ácidos nucleicos (ADN y ARN) , o un medio para la hibridación in situ usando sondas específicamente marcadas .
En otras realizaciones, la determinación de la expresión o presencia de uno o más biomarcadores se lleva a cabo mediante electroforesis en gel. En una realización, la determinación se lleva a cabo mediante transferencia a una membrana e hibridación con una sonda específica.
En otras realizaciones, la determinación de la expresión o presencia de uno o más biomarcadores se lleva a cabo por una técnica de obtención de imágenes de diagnóstico.
En otras realizaciones más, la determinación de la expresión o presencia de uno o más biomarcadores se lleva a cabo por un sustrato sólido detectable. En una realización, el sustrato sólido detectable es nanoparticulas paramagnéticas funcionalizadas con anticuerpos.
En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos para detectar o medir linfoma residual tras un transcurso del tratamiento con el fin de aconsejar continuar o interrumpir el tratamiento o cambiar de un terapéutico a otro que comprende determinar la expresión o presencia de uno o más biomarcadores a partir de una o más subpoblaciones de linfocitos en un sujeto en el que el transcurso del tratamiento es tratamiento con un inhibidor de Btk.
Los procedimientos de detección de la expresión de los biomarcadores descritos en el presente documento, y opcionalmente marcadores de citocinas, dentro de las muestras biológicas de prueba y de control comprenden cualquier procedimiento que determine la cantidad o presencia de estos marcadores tanto al nivel de ácido nucleico como de proteina. Tales procedimientos son muy conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, transferencias Western, transferencias Northern, ELISA, inmunoprecipitación, inmunofluorescencia, citometría de flujo, inmunohistoquímica, técnicas de hibridación de ácidos nucleicos, procedimientos de transcripción inversa de ácidos nucleicos, y procedimientos de amplificación de ácidos nucleicos. En realizaciones particulares, la expresión de un biomarcador se detecta sobre un nivel de proteina usando, por ejemplo, anticuerpos que están dirigidos contra proteínas biomarcadoras especificas. Estos anticuerpos pueden usarse en diversos procedimientos tales como transferencia Western, ELISA, tecnologías de multiplexado, inmunoprecipitación, o técnicas de inmunohistoquímica. En algunas realizaciones, la detección de marcadores de citocina se lleva a cabo por electroquimioluminiscencia (ECL) .
Se contempla cualquier medio para identificar y cuantificar específicamente un biomarcador (por ejemplo, biomarcador, un biomarcador de supervivencia o proliferación celular, un biomarcador de apoptosis, un biomarcador de una ruta de señalización mediada por Btk) en la muestra biológica de un sujeto candidato. Así, en algunas realizaciones, el nivel de expresión de una proteína biomarcadora de interés en una muestra biológica se detecta por medio de una proteína de unión que puede interaccionar específicamente con esa proteína biomarcadora o una variante biológicamente activa de la misma. Preferentemente pueden usarse anticuerpos marcados, porciones de unión de los mismos, u otros componentes de unión. La palabra "marca" cuando se usa en el presente documento se refiere a un compuesto detectable o composición que está conjugado directamente o indirectamente con el anticuerpo de manera que genere un anticuerpo "marcado". La marca puede ser detectable por si misma (por ejemplo, marcas de radioisótopo o marcas fluorescentes) o, en el caso de una marca enzimática, puede catalizar la alteración química de un compuesto de sustrato o composición que sea detectable.
Los anticuerpos para la detección de una proteína biomarcadora pueden ser de origen monoclonal o policlonal, o pueden producirse sintéticamente o recombinantemente . La cantidad de proteína complejada, por ejemplo, la cantidad de proteína biomarcadora asociada a la proteína de unión, por ejemplo, un anticuerpo que se une específicamente a la proteína biomarcadora, se determina usando metodologías de detección de proteínas convencionales conocidas para aquellos expertos en la materia. Una revisión detallada del diseño de ensayos inmunológicos , teoría y protocolos puede encontrarse en numerosos textos en la materia (véase, por ejemplo, Ausubel y col., eds. (1995) Current Protocols in Molecular Biology) (Greene Publishing y Wiley-Interscience, NY) ) ; Coligan y col., eds. (1994) Current Protocols in Immunology (John iley & Sons, Inc., New York, N.Y.).
La elección de marcador usado para marcar los anticuerpos variará dependiendo de la aplicación. Sin embargo, la elección del marcador puede determinarse fácilmente para un experto en la materia. Estos anticuerpos marcados pueden usarse en inmunoensayos, además de en aplicaciones histológicas para detectar la presencia de cualquier biomarcador o proteina de interés. Los anticuerpos marcados pueden ser policlonales o monoclonales . Además, los anticuerpos para su uso en detectar una proteína de interés pueden marcarse con un átomo radiactivo, una enzima, un resto cromofórico o fluorescente, o una marca colorimétrica como se describen en cualquier parte en el presente documento. La elección de la etiqueta de marca también dependerá de las limitaciones de detección deseadas. Los ensayos enzimáticos (ELISA) normalmente permiten la detección de un producto coloreado formado por la interacción del complejo marcado con enzima con un sustrato de enzima. Los radionúclidos que pueden servir de marcas detectables incluyen, por ejemplo, I-131, 1-123, 1-125, Y-90, Re-188, Re-186, At-211, Cu-67, Bi-212 y Pd-109. Ejemplos de enzimas que pueden servir de marcas detectables incluyen, pero no se limitan a, peroxidasa de rábano picante, fosfatasa alcalina, beta-galactosidasa y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa . Los restos cromofóricos incluyen, pero no se limitan a, fluoresceína y rodamina. Los anticuerpos pueden conjugarse con estas marcas mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las enzimas y moléculas cromofóricas pueden conjugarse con los anticuerpos por medio de agentes de acoplamiento tales como dialdehídos, carbodiimidas, dimaleimidas, y similares. Alternativamente, la conjugación puede producirse mediante un par de ligando-receptor. Ejemplos de pares de ligando-receptor adecuados son biotina-avidina o biotina-estreptavidina, y anticuerpo-antígeno .
En ciertas realizaciones, la expresión o presencia de uno o más biomarcadores u otras proteínas de interés dentro de una muestra biológica, por ejemplo, una muestra de fluido corporal, se determina por radioinmunoensayos o inmunoensayos ligados a enzimas (ELISA) , inmunoensayos ligados a enzimas de unión competitiva, transferencia puntual (véase, por ejemplo, Promega Protocols and Applications Guide (2a ed.; Promega Corporation (1991)), transferencia Western (véase, por ejemplo, Sambrook y col. (1989) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, vol. 3, Capítulo 18 (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, N.Y.), cromatografía, preferentemente cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) , u otros ensayos conocidos en la técnica. Así, los ensayos de detección pueden implicar etapas tales como, pero no se limitan a, inmunotransferencia, inmunodifusión, inmunoelectroforesis , o inmunoprecipitación .
En ciertas otras realizaciones, los procedimientos de la invención son útiles para identificar y tratar tumores malignos hematológicos , que incluyen aquellos enumerados anteriormente, que son resistentes (es decir, resistentes a, o se han vuelto resistentes a) a tratamientos oncoterapéuticos de primera linea.
La expresión o presencia de uno o más de los biomarcadores descritos en el presente documento también puede determinarse al nivel de ácido nucleico. Las técnicas basadas en ácidos nucleicos para evaluar la expresión son muy conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, determinar el nivel de ARNm de biomarcador en una muestra biológica. Muchos procedimientos de detección de la expresión usan ARN aislado. Cualquier técnica de aislamiento de ARN que no seleccione contra el aislamiento de ARNm puede utilizarse para la purificación de ARN (véase, por ejemplo, Ausubel y col., ed. (1987-1999) Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, Nueva York) . Adicionalmente, grandes números de muestras de tejido pueden procesarse fácilmente usando técnicas muy conocidas para aquellos expertos en la materia tales como, por ejemplo, el proceso de aislamiento de ARN de una única etapa desvelado en la patente de EE.UU. n° 4.843.155.
Así, en algunas realizaciones, la detección de un biomarcador u otra proteína de interés se ensaya al nivel de ácido nucleico usando sondas de ácido nucleico. El término "sonda de ácido nucleico" se refiere a cualquier molécula que pueda unirse selectivamente a una molécula de ácido nucleico diana específicamente prevista, por ejemplo, un transcrito de nucleótido. Las sondas pueden sintetizarse por un experto en la materia, o derivarse de preparaciones biológicas apropiadas. Las sondas pueden diseñarse específicamente para marcarse, por ejemplo, con una marca radiactiva, una marca fluorescente, una enzima, una marca quimioluminiscente, una marca colorimétrica, u otras marcas o etiquetas que se tratan anteriormente o que se conocen en la técnica. Ejemplos de moléculas que pueden utilizarse como sondas incluyen, pero no se limitan a, ARN y ADN.
Por ejemplo, el ARNm aislado puede usarse en ensayos de hibridación o amplificación que incluyen, pero no se limitan a, análisis Southern o Northern, análisis de reacción en cadena de la polimerasa y matrices de sondas. Un procedimiento para la detección de niveles de ARNm implica poner en contacto el ARNm aislado con una molécula de ácido nucleico (sonda) que puede hibridarse con el ARNm codificado por el gen que se detecta. La sonda de ácido nucleico puede ser, por ejemplo, un ADNc de longitud completa, o una porción del mismo, tal como un oligonucleótido de al menos 7, 15, 30, 50, 100, 250 ó 500 nucleótidos de longitud y suficiente para hibridarse específicamente bajo condiciones rigurosas con un ARNm o ADN genómico que codifica un biomarcador, biomarcador descrito en el presente documento anteriormente. La hibridación de un ARNm con la sonda indica que el biomarcador u otra proteína diana de interés está siendo expresado.
En una realización, el ARNm se inmoviliza sobre una superficie sólida y se pone en contacto con una sonda, por ejemplo, ejecutando el ARNm aislado sobre un gel de agarosa y transfiriendo el ARNm del gel a una membrana, tal como nitrocelulosa . En una realización alternativa, la (s) sonda(s) se inmoviliza (n) sobre una superficie sólida y el ARNm se pone en contacto con la(s) sonda (s), por ejemplo, en una matriz de chips de genes. Un experto puede adaptar fácilmente los procedimientos de detección de ARNm conocidos a su uso en detectar el nivel de ARNm que codifica los biomarcadores u otras proteínas de interés.
Un procedimiento alternativo para determinar el nivel de un ARNm de interés en una muestra implica el procedimiento de amplificación de ácidos nucleicos, por ejemplo, por RT-PCR (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 4.683.202), reacción en cadena de la ligasa (Barany (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 88:189-193), replicación de secuencias autosostenidas (Guatelli y col. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87:1874-1878), sistema de amplificación de la transcripción (Kwoh y col. (1989) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 86:1173-1177), Q-beta replicasa (Lizardi y col. (1988) Bio/Technology 6:1197), replicación por circulo rodante (patente de EE.UU. n° 5.854.033) o cualquier otro procedimiento de amplificación de ácido nucleico, seguido de la detección de las moléculas amplificadas usando técnicas muy conocidas para aquellos expertos en la materia. Estos esquemas de detección son especialmente útiles para la detección de moléculas de ácidos nucleicos si tales moléculas están presentes en números muy bajos. En aspectos particulares de la invención, la expresión de biomarcadores se evalúa por RT-PCR fluorogénica cuantitativa (es decir, el sistema TaqMan®) .
Los niveles de expresión de un ARN de interés pueden monitorizarse usando una transferencia en membrana (tal como se usa en análisis de hibridación tales como Northern, puntual, y similares) o micropocillos, tubos de muestra, geles, perlas o fibras (o cualquier soporte sólido que comprenda ácidos nucleicos unidos) . Véanse las patentes de EE.UU. n° 5.770.722, 5.874.219, 5.744.305, 5.677.195 y 5.445.934, que se incorporan en el presente documento por referencia. La detección de la expresión también puede comprender usar sondas de ácido nucleico en disolución.
En una realización de la invención, las micromatrices se usan para determinar la expresión o presencia de uno o más biomarcadores . Las micromatrices son particularmente muy adecuadas para este fin debido a la reproducibilidad entre diferentes experimentos. Las micromatrices de ADN proporcionan un procedimiento para la medición simultánea de los niveles de expresión de grandes números de genes. Cada matriz consiste en un patrón reproducible de sondas de captura unidas a un soporte sólido. El ARN o ADN marcado se híbrida con sondas complementarias sobre la matriz y luego se detecta por barrido láser. Las intensidades de hibridación para cada sonda sobre la matriz se determinan y se convierten en un valor cuantitativo que representa los niveles de expresión génica relativa. Véanse las patentes de EE.UU. n° 6.040.138, 5.800.992 y 6.020.135, 6.033.860 y 6.344.316, que se incorporan en el presente documento por referencia. Las matrices de oligonucleótidos de alta densidad son particularmente útiles para determinar el perfil de expresión génica para un gran número de ARN en una muestra .
Las técnicas para la síntesis de estas matrices usando procedimientos de síntesis mecánica se describen en, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 5.384.261, incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad. Aunque se prefiere una superficie de matriz plana, la matriz puede fabricarse sobre una superficie de prácticamente cualquier forma o incluso una multiplicidad de superficies. Las matrices pueden ser péptidos o ácidos nucleicos sobre perlas, geles, superficies poliméricas, fibras tales como fibra óptica, vidrio o cualquier otro sustrato apropiado, véanse las patentes de EE.UU. n° 5.770.358, 5.789.162, 5.708.153, 6.040.193 y 5.800.992, cada una de las cuales se incorpora por este documento en su totalidad para todos los fines. Las matrices pueden envasarse de tal manera que permitan diagnósticos u otra manipulación de un dispositivo todo incluido. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n° 5.856.174 y 5.922.591, incorporadas en el presente documento por referencia.
Composiciones /formulaciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de un modo convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que incluyen excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes muy conocidos pueden usarse ya que son adecuados y como se entiende en la materia. Un resumen de composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington : The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena ed (Easton, Pa . : Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999) , incorporadas en el presente por referencia en su totalidad.
Una composición farmacéutica, como se usa en el presente documento, se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en el presente documento, tal como, por ejemplo, compuestos de cualquiera de fórmula D o el segundo agente, con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la práctica de los procedimientos de tratamiento o uso proporcionados en el presente documento, cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en el presente documento se administran en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad, trastorno o afección que va a tratarse. Preferentemente, el mamífero es un ser humano. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Los compuestos pueden usarse individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
En ciertas realizaciones, las composiciones también pueden incluir uno o más agentes de ajuste del pH o agentes de tamponamiento, que incluyen ácidos tales como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido sódico, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato sódico, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano; y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato sódico y cloruro de amonio. Tales ácidos, bases y tampones están incluidos en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un intervalo aceptable.
En otras realizaciones, las composiciones también pueden incluir una o más sales en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un intervalo aceptable. Tales sales incluyen aquellas que tienen cationes sodio, potasio o amonio y aniones cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; sales adecuadas incluyen cloruro sódico, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.
El término "combinación farmacéutica" como se usa en el presente documento, significa un producto que resulta de mezclar o combinar más de un principio activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los principios activos. El término "combinación fija" significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento y un co-agente, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una entidad o dosificación única. El término "combinación no fija" significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas tanto simultáneamente, concurrentemente como secuencialmente con limites de tiempo intermedios no específicos, en la que tal administración proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo último también se aplica a terapia de mezcla, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse a un sujeto por múltiples vías de administración, que incluyen, pero no se limitan a, vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica . Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, dispersiones acuosas liquidas, dispersiones autoemulsionantes , disoluciones sólidas, dispersiones liposómicas, aerosoles, formas de dosificación sólidas, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, comprimidos, cápsulas, pildoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsada, formulaciones de multiparticulas y formulaciones de liberación inmediata y controlada mixtas.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en el presente documento pueden fabricarse de un modo convencional, tal como, a modo de ejemplo solo, por medio de procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de comprimidos recubiertos de azúcar, trituración, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Los "agentes antiespumantes" reducen la espumación durante el procesamiento que puede producir coagulación de las dispersiones acuosas, burbujas en la película acabada, o generalmente alteran el procesamiento. Agentes antiespumantes a modo de ejemplo incluyen emulsiones de silicio o sesquioleato de sorbitano.
Los "antioxidantes" incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT) , ascorbato de sodio, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio y tocoferol. En ciertas realizaciones, los antioxidantes potencian la estabilidad química, si se requiere.
En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento también pueden incluir uno o más conservantes para inhibir la actividad microbiana. Conservantes adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfen y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio .
Las formulaciones descritas en el presente documento pueden beneficiarse de antioxidantes, agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tiol y otros agentes estabilizantes generales. Ejemplos de tales agentes estabilizantes incluyen, pero no se limitan a: (a) aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 2 % en peso/volumen de glicerol, (b) aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1 % en peso/volumen de metionina, (c) aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 2 % en peso/volumen de monotioglicerol, (d) EDTA aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 mM, (e) aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 2 % en peso/volumen de ácido ascórbico, (f) 0.003 % a aproximadamente 0.02 % en peso/volumen de polisorbato 80, (g) 0.001 % a aproximadamente 0.05 % en peso/volumen de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (1) polisulfato de pentosano y otros heparinoides, (m) cationes divalentes tales como magnesio y cinc; o (n) combinaciones de los mismos.
Los "aglutinantes" confieren propiedades cohesivas e incluyen, por ejemplo, ácido alginico y sales del mismo; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®) , hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®) , etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®) y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) ; dextrosa microcristalina; amilosa; silicato de magnesio y aluminio; ácidos de polisacáridos ; bentonitas; gelatina; copolimero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo; crospovidona ; povidona; almidón; almidón pregelatinizado; tragacanto, dextrina, un azúcar tal como sacarosa (por ejemplo, Dipac®) , glucosa, dextrosa, melaza, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xylitab®) y lactosa; una goma natural o sintética tal como goma arábiga, tragacanto, goma ghatti, mucilago de cáscaras de isapol, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), arabogalactano de alerce, Veegum®, polietilenglicol, ceras, alginato de sodio y similares.
Un "vehículo" o "materiales de vehículo" incluyen cualguier excipiente comúnmente usado en agentes farmacéuticos y debe seleccionarse basándose en la compatibilidad con compuestos desvelados en el presente documento tales como compuestos de cualquiera de fórmula D y el segundo agente, y las propiedades del perfil de liberación de la forma de dosificación deseada. Materiales de vehículo a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de disgregación, cargas, tensioactivos , solubilizantes , estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, diluyentes y similares. "Materiales de vehículo farmacéuticamente compatibles" pueden incluir, pero no se limitan a, goma arábiga, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, polivinilpirrolidona (PVP) , colesterol, ésteres de colesterol, caseinato de sodio, lecitina de soja, ácido taurocólico, fosfatidilcolina, cloruro sódico, trifosfato de calcio, fosfato de dipotasio, celulosa y conjugados de celulosa, los azúcares estearoil-lactilato de sodio, carragenina, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado y similares. Véanse, por ejemplo, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena ed (Easton, Pa.: ack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999) .
Los "agentes dispersantes" y/o "agentes moduladores de la viscosidad" incluyen materiales que controlan la difusión y homogeneidad de un fármaco mediante medios líquidos o un procedimiento de granulación o procedimiento de mezcla. En algunas realizaciones, estos agentes también facilitan la eficacia de un recubrimiento o matriz de erosión. Facilitadores de la difusión/agentes dispersantes a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, polímeros hidrófilos, electrolitos, Tween® 60 u 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conocida como Plasdone®) , y los agentes dispersantes basados en hidratos de carbono tales como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosas (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L) , hidroxipropilmetilcelulosas (por ejemplo, HPMC 100, HP C K4M, HPMC K15M y HPMC K100M) , carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, poli (alcohol vinilico) (PVA) , copolimero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo ( S 630 ) , polímero de 4 -( 1 , 1 , 3,3-tetrametilbutil) -fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tyloxapol), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68®, F88® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno) ; y poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®, que es un copolimero de bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Corporation, Parsippany, N.J. ) ) polivinilpirrolidona K12 , polivinilpirrolidona K17 , polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona K30 , copolimero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo ( S- 630 ) , polietilenqlicol, por ejemplo, el polietilenqlicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000 , o aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000 , o aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400 , carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polisorbato-80, alginato de sodio, gomas tales como, por ejemplo, goma tragacanto y goma arábiga, goma guar, xantanas, que incluyen goma xantana, azúcares, celulósicos tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polisorbato-80, alginato de sodio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona, carbómeros, poli (alcohol vinilico) (PVA) , alginatos, quitosanos y combinaciones de los mismos. También pueden usarse plastificantes tales como celulosa o trietilcelulosa como agentes dispersantes. Agentes dispersantes particularmente útiles en dispersiones liposómicas y dispersiones autoemulsionantes son fosfatidilcolina de dimiristoílo, fosfatidilcolina natural de huevos, fosfatidilglicerol natural de huevos, colesterol y miristato de isopropilo.
Las combinaciones de uno o más facilitadores de la erosión con uno o más facilitadores de la difusión también pueden usarse en las presentes composiciones.
El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se usan para diluir el compuesto de interés antes de la administración. Los diluyentes también pueden usarse para estabilizar compuestos debido a que pueden proporcionar un entorno más estable. Sales disueltas en disoluciones tamponadas (que también pueden proporcionar control o mantenimiento del pH) se utilizan como diluyentes en la materia, que incluyen, pero no se limitan a, una solución salina tamponada con disolución de fosfato. En ciertas realizaciones, los diluyentes aumentan la masa de la composición para facilitar la compresión o crear masa suficiente para la mezcla homogénea para el sellado de cápsulas. Tales compuestos incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón, manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa microcristalina tal como Avicel®; fosfato de calcio dibásico, fosfato de dicalcio dihidratado; trifosfato de calcio, fosfato de calcio; lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización; almidón pregelatinizado, azúcar compresible tal como Di-Pac® (Amstar) ; manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, diluyentes basados en sacarosa, azúcar glas; sulfato de calcio monobásico monohidratado, sulfato de calcio dihidratado; lactato de calcio trihidratado, dextratos; sólidos de cereales hidrolizados, amilosa; celulosa en polvo, carbonato cálcico; glicina, caolín; manitol, cloruro sódico; inositol, bentonita y similares .
El término "disgregante" incluye tanto la disolución como la dispersión de la forma de dosificación cuando se pone en contacto con el fluido gastrointestinal.
Los "agentes de disgregación o disgregantes" facilitan la rotura o disgregación de una sustancia. Ejemplos de agentes de disgregación incluyen un almidón, por ejemplo, un almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o glicolato sódico de almidón tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, metilcelulosa cristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®) , carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado tal como glicolato sódico de almidón, un polímero reticulado tal como crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio, una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio) , una goma tal como agar, guar, algarrobo, karaya, pectina, o tragacanto, glicolato sódico de almidón, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina tal como una resina de intercambio catiónico, pulpa de cítrico, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio en combinación con almidón, y similares.
"Absorción de fármaco" o "absorción" normalmente se refiere al proceso de movimiento del fármaco del sitio de administración de un fármaco a través de una barrera a un vaso sanguíneo o el sitio de acción, por ejemplo, un fármaco que se mueve del tubo gastrointestinal a la vena porta o sistema linfático.
Un "recubrimiento entérico" es una sustancia que permanece sustancialmente intacta en el estómago, pero se disuelve y libera el fármaco en el intestino delgado o colon. Generalmente, el recubrimiento entérico comprende un material polimérico que previene la liberación en el entorno de bajo pH del estómago, pero que se ioniza a un pH mayor, normalmente a pH de 6 a 7, y asi se disuelve suficientemente en el intestino delgado o colon para liberar el agente activo en su interior.
Los "facilitadores de la erosión" incluyen materiales que controlan la erosión de un material particular en fluido gastrointestinal. Los facilitadores de la erosión son generalmente conocidos para aquellos expertos habituales en la materia. Facilitadores de la erosión a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, polímeros hidrófilos, electrolitos, proteínas, péptidos y aminoácidos.
Las "cargas" incluyen compuestos tales como lactosa, carbonato cálcico, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro sódico, polietilenglicol y similares .
"Aromatizantes" y/o "edulcorantes" útiles en las formulaciones descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, jarabe de goma arábiga, acesulfamo K, alitamo, anís, manzana, aspartamo, banana, crema bávara, baya, grosella negra, dulce de manteca y azúcar, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, chicle, cítrico, ponche de cítricos, crema de cítricos, caramelo de algodón, cacao, cola, cereza fresca, cítrico fresco, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glicirriza (regaliz) , uva, pomelo, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glirricinato de monoamonio (MagnaSweet®) , maltol, manitol, arce, nube, mentol, crema de menta, baya mezclada, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, melocotón, menta, crema de menta, polvo de Prosweet®, frambuesa, zarzaparrilla, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresas, stevia, sucralosa, sacarosa, sacarina sódica, sacarina, aspartamo, acesulfamo potásico, manitol, talina, silitol, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagatosa, tangerina, taumatina, tutti frutti, vainilla, nuez, sandia, cereza silvestre, gaulteria, xilitol, o cualquier combinación de estos componentes aromatizantes, por ejemplo, anis-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta, y mezclas de los mismos.
Los "lubricantes" y "deslizantes" son compuestos que previenen, reducen o inhiben la adhesión o fricción de materiales. Lubricantes a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, estearilfumarato de sodio, un hidrocarburo tal como aceite mineral, o aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de soja hidrogenado (Sterotex®) , ácidos grasos superiores y sus sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos , tales como aluminio, calcio, magnesio, cinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, glicerol, talco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sodio, . acetato sódico, cloruro sódico, leucina, un polietilenglicol (por ejemplo, PEG-4000) o un metoxipolietilenglicol tal como Carbowax™, oleato de sodio, benzoato de sodio, behenato de glicerilo, polietilenglicol, laurilsulfato de magnesio o de sodio, sílice coloidal tal como Syloid™, Cab-O-Sil®, un almidón tal como almidón de maíz, aceite de silicona, un tensioactivo, y similares.
Una "concentración en suero medible" o "concentración en plasma medible" describe la concentración en suero sanguíneo o plasma sanguíneo, normalmente medida en mg, µg o ng de agente terapéutico por mi, di o 1 de suero sanguíneo, absorbido en la circulación sanguínea después de la administración. Como se usa en el presente documento, las concentraciones en plasma medibles se miden normalmente en ng/ml o µg ml.
"Farmacodinámica" se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica observada con respecto a la concentración de fármaco en un sitio de acción.
"Farmacocinética" se refiere a los factores que determinan la obtención y mantenimiento de la concentración apropiada de fármaco en un sitio de acción.
Los "plastificantes" son compuestos usados para ablandar el material de microencapsulación o los recubrimientos de película para hacerlos menos frágiles. Plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, polietilenglicoles tales como PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 y PEG 800, ácido esteárico, propilenglicol , ácido oleico, trietilcelulosa y triacetina. En algunas realizaciones, los plastificantes también pueden servir de agentes dispersantes o agentes humectantes.
Los "solubilizantes" incluyen compuestos tales como triacetina, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, vitamina E TPGS, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidqna, poli inilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilciclodextriñas, etanol, n-butanol, alcohol isopropílico, colesterol, sales biliares, polietilenglicol 200-600, glicofurol, transcutol, propilenglicol e isosorbida de dimetilo, y similares.
Los "estabilizadores" incluyen compuestos tales como cualquier agente antioxidante, tampones, ácidos, conservantes y similares.
"Estado estacionario", como se usa en el presente documento, es cuando la cantidad de fármaco administrada es igual a la cantidad de fármaco eliminada dentro de un intervalo de dosificación que produce una meseta o exposición de fármaco al plasma constante.
Los "agentes de suspensión" incluyen compuestos tales como polivinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona K30, copolimero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (S630), polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroximetilcelulosa, polisorbato-80, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, gomas tales como, por ejemplo, goma tragacanto y goma arábiga, goma guar, xantanas, que incluyen goma xantana, azúcares, celulósicos tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato de sodio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato. de sorbitano polietoxilado, povidona y similares.
Los "tensioactivos" incluyen compuestos tales como laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, Tween 60 u 80, triacetina, vitamina E TPGS, monooleato de sorbitano, polioxietileno-monooleato de sorbitano, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolimeros de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® (BASF), y similares. Algunos otros tensioactivos incluyen glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (60); y alquiléteres de polioxietileno y alquilfeniléteres, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40. En algunas realizaciones pueden incluirse tensioactivos para potenciar la estabilidad física o para otros fines.
Los "agentes potenciadores de la viscosidad" incluyen, por ejemplo, metilcelulosa, goma xantana, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero, poli (alcohol vinilico) , alginatos, goma arábiga, quitosanos y combinaciones de los mismos.
Los "agentes humectantes" incluyen compuestos tales como ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, polioxietileno-monooleato de sorbitano, polioxietileno-monolaurato de sorbitano, docusato de sodio, oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, triacetina, Tween 80, vitamina E TPGS, sales de amonio y similares .
Formas de dosificación Las composiciones descritas en el presente documento pueden formularse para administración a un sujeto mediante cualquier medio convencional que incluye, pero no se limita a, vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular), bucal, intranasal, rectal o transdérmica . Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se usa para indicar un animal, preferentemente un mamífero, que incluye un humano o no humano. Los términos paciente y sujeto pueden usarse indistintamente .
Además, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, que incluyen un compuesto de cualquiera de fórmula D o el segundo agente, pueden formularse en cualquier forma de dosificación adecuada, que incluye, pero no se limitan a, dispersiones orales acuosas, líquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente que va a tratarse, formas de dosificación orales sólidas, aerosoles, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas , comprimidos, polvos, pildoras, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsada, formulaciones de multipartículas, y formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada mixtas.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral puede obtenerse mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar. Excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, cargas tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol ? sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maiz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otras tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes tales como croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o ácido alginico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.
Se proporcionan núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar con recubrimientos adecuados. Para este fin pueden usarse disoluciones de azúcar concentrada, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de comprimidos recubiertos de azúcar para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo .
Preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas duras hechas de gelatina, además de cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los principios activos en mezcla con carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizadores. Todas las formulaciones para administración por vía oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración.
En algunas realizaciones, las formas de dosificación sólidas desveladas en el presente documento pueden estar en forma de un comprimido (incluyendo un comprimido en suspensión, un comprimido de fusión rápida, un comprimido de disgregación al morder, un comprimido de rápida disgregación, un comprimido efervescente, o un comprimido oblongo), una pildora, un polvo (incluyendo un polvo envasado estéril, un polvo dispensable, o un polvo efervescente) , una cápsula (incluyendo tanto cápsulas blandas como duras, por ejemplo, cápsulas hechas de gelatina derivada de animal o HPMC derivada de plantas, o "cápsulas dispersables") , dispersión sólida, disolución sólida, forma de dosificación bioerosionable, formulaciones de liberación controlada, formas de dosificación de liberación pulsada, formas de dosificación de multiparticulas, pellas, gránulos o un aerosol. En otras realizaciones, la formulación farmacéutica está en forma de un polvo. En otras realizaciones más, la formulación farmacéutica está en forma de un comprimido, que incluye, pero no se limita a, un comprimido de fusión rápida. Adicionalmente, las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse como una única cápsula o en forma de dosificación de múltiples cápsulas. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica se administra en dos, o tres o cuatro cápsulas o comprimidos.
En algunas realizaciones, las formas de dosificación sólidas, por ejemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes y cápsulas, se preparan mezclando partículas de un compuesto de cualquiera de la fórmula (A1-A6) , fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6) o fórmula (D1-D6) con uno o más excipientes farmacéuticos para formar una composición de mezcla a granel. Cuando se refiere a estas composiciones de mezcla a granel como homogéneas, se indica que las partículas del compuesto de cualquiera de la fórmula (A1-A6) , fórmula (B1-B6), fórmula (C1-C6) o fórmula (D1-D6) están dispersas uniformemente en toda la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Las dosificaciones unitarias individuales también pueden incluir recubrimientos de película, que se disgregan tras la ingestión oral o tras el contacto con diluyente. Estas formulaciones pueden fabricarse por técnicas farmacológicas convencionales.
Las técnicas farmacológicas convencionales incluyen, por ejemplo, uno o una combinación de procedimientos: (1) mezcla en seco, (2) compresión directa, (3) molienda, (4) granulación en seco o no acuosa, (5) granulación húmeda, o (6) fusión. Véanse, por ejemplo, Lachman y col., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Otros procedimientos incluyen, por ejemplo, secado por pulverización, recubrimiento en bandeja, granulación del fundido, granulación, secado o recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado (por ejemplo, recubrimiento con Wurster) , recubrimiento tangencial, pulverización superior, formación de comprimidos, extrusión y similares .
Las formas de dosificación sólida farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluir un compuesto descrito en el presente documento y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un vehículo compatible, aglutinante, carga, agente de suspensión, aromatizante, edulcorante, agente disgregante, agente dispersante, tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente humidificante, plastificante, estabilizador, promotor de la penetración, agente humectante, agente antiespumante, antioxidante, conservante, o una o más combinaciones de los mismos. En todavía más aspectos, usando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como aquellos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición (2000) , un recubrimiento de película se proporciona alrededor de la formulación del compuesto de cualquiera de la fórmula (A1-A6) , fórmula (B1-B6) , fórmula (C1-C6) o fórmula (D1-D6) . En una realización, algunas o todas de las partículas del compuesto de cualquiera de la fórmula (A1-A6) , fórmula (B1-B6) , fórmula (C1-C6) o fórmula (D1-D6) están recubiertas. En otra realización, algunas o todas de las partículas del compuesto de cualquiera de la fórmula (A1-A6) , fórmula (B1-B6) , fórmula (C1-C6) o fórmula (D1-D6) están microencapsuladas. En todavía otra realización, las partículas del compuesto de cualquiera de la fórmula (Al-A6), fórmula (B1-B6) , fórmula (C1-C6) o fórmula (D1-D6) no están microencapsuladas y están sin recubrir.
Vehículos adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soja, cloruro sódico, trifosfato de calcio, fosfato de dipotasio, estearoil-lactilato de sodio, carragenina, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, celulosa microcristalina, lactosa, manitol y similares.
Cargas adecuadas para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, lactosa, carbonato cálcico, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HP C) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro sódico, polietilenglicol, y similares.
Con el fin de liberar el compuesto de cualquiera de la fórmula (A1-A6) , fórmula (B1-B6) , fórmula (C1-C6) o fórmula (D1-D6) de una matriz de forma de dosificación sólida tan eficazmente como sea posible, frecuentemente se usan disgregantes en la formulación, especialmente cuando las formas de dosificación se comprimen con aglutinante. Los disgregantes ayudan a romper la matriz de la forma de dosificación por hinchamiento o acción capilar cuando la humedad es absorbida en la forma de dosificación. Disgregantes adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o glicolato sódico de almidón tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa tal como un producto de madera, metilcelulosa cristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®) , carboximetilcelulosa reticulada o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado tal como glicolato sódico de almidón, un polímero reticulado tal como crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio, una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio) , una goma tal como agar, guar, algarrobo, karaya, pectina o tragacanto, glicolato sódico de almidón, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina tal como una resina de intercambio catiónico, pulpa de cítrico, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio en combinación con almidón, y similares.
Los aglutinantes confieren cohesividad a las formulaciones de forma de dosificación oral sólida: para la formulación de cápsulas rellenas de polvo, ayudan en la formación de tapones que pueden envasarse en cápsulas de vaina blanda o dura y para la formulación de comprimidos garantizan que el comprimido quede intacto después de la compresión y ayudan a asegurar la uniformidad de la mezcla antes de una etapa de compresión o llenado. Materiales adecuados para su uso como aglutinantes en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®) , hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Hypromellose USP Pharmacoat-603, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoate HS-LF y HS), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®) , etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®) y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , dextrosa microcristalina, amilosa, silicato de magnesio y aluminio, ácidos de polisacárido, bentonitas, gelatina, copolimero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, crospovidona, povidona, almidón, almidón pregelatinizado, tragacanto, dextrina, un azúcar tal como sacarosa (por ejemplo, Dipac®) , glucosa, dextrosa, melaza, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xylitab®) , lactosa, una goma natural o sintética tal como goma arábiga, tragacanto, goma ghatti, mucilago de cáscaras de isapol, almidón, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10 y Povidone® K-12), arabogalactano de alerce, Veegum®, polietilenglicol, ceras, alginato de sodio y similares.
En general, se usan niveles de aglutinante del 20-70 % en formulaciones de cápsula de gelatina rellenas de polvo. El nivel de uso de aglutinante en las formulaciones de comprimido varia en cuanto a compresión directa, granulación en húmedo, comparación por rodillos como si se usan otros excipientes tales como cargas que por si mismas pueden actuar de aglutinante moderado. Los formuladores expertos en la materia pueden determinar el nivel de aglutinante para las formulaciones, pero el nivel de uso de aglutinante de hasta el 70 % en las formulaciones de comprimido es común.
Lubricantes o deslizantes adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, almidón de maiz, estearilfumarato de sodio, sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos tales como aluminio, calcio, magnesio, cinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, estearato de magnesio, estearato de cinc, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato sódico, cloruro sódico, leucina, un polietilenglicol o un metoxipolietilenglicol tal como Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilenglicol , oleato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, benzoato de glicerilo, laurilsulfato de magnesio o sodio, y similares.
Diluyentes adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, azúcares (incluyendo lactosa, sacarosa y dextrosa) , polisacáridos (incluyendo dextratos y maltodextrina) , polioles (incluyendo manitol, xilitol y sorbitol) , ciclodextrinas y similares.
El término "diluyente no soluble en agua" representa compuestos normalmente usados en la formulación de productos farmacéuticos tales como fosfato de calcio, sulfato de calcio, almidones, almidones modificados y celulosa microcristalina, y microcelulosa (por ejemplo, que tiene una densidad de aproximadamente 0.45 g/cm3, por ejemplo, Avicel, celulosa en polvo), y talco.
Agentes humectantes adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, polioxietileno-monooleato de sorbitano, polioxietileno-monolaurato de sorbitano, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, PolyquatlO®) , oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, docusato de sodio, triacetina, vitamina E TPGS y similares.
Tensioactivos adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, monooleato de sorbitano, polioxietileno-monooleato de sorbitano, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolimeros de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® (BASF), y similares.
Agentes de suspensión adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas aquí incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona K30, polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, copolimero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (S630) , carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polisorbato-80, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, gomas tales como, por ejemplo, goma tragacanto y goma arábiga, goma guar, xantanas, que incluyen goma xantana, azúcares, celulósicos tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato 'de sodio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona y similares.
Antioxidantes adecuados para su uso en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT) , ascorbato de sodio y tocoferol.
Debe apreciarse que hay considerable solapamiento entre aditivos usados en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento. Asi, los aditivos anteriormente enumerados deben considerarse como simplemente a modo de ejemplo, y no limitantes, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento. Las cantidades de tales aditivos pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia, según las propiedades particulares deseadas.
En otras realizaciones, una o más capas de la formulación farmacéutica se plastifican. Ilustrativamente, un plastificante es generalmente un sólido o liquido de alto punto de ebullición. Plastificantes adecuados pueden añadirse de aproximadamente el 0.01 % a aproximadamente el 50 % en peso (peso/peso) de la composición de recubrimiento. Los plastificantes incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo, ásteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol , polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, estearol, estearato y aceite de ricino.
Los comprimidos son formas de dosificación sólidas preparadas compactando la mezcla a granel de las formulaciones descritas anteriormente. En diversas realizaciones, los comprimidos que se diseñan para disolverse en la boca incluirán uno o más aromatizantes. En otras realizaciones, los comprimidos incluirán una película que rodea el comprimido final. En algunas realizaciones, el recubrimiento de película puede proporcionar una liberación retardada del compuesto de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente de la formulación. En otras realizaciones, el recubrimiento de película ayuda en el cumplimiento del paciente (por ejemplo, recubrimientos Opadry® o recubrimiento de azúcar) . Los recubrimientos de película que incluyen Opadry® normalmente oscilan de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 3 % del peso de comprimido. En otras realizaciones, los comprimidos incluyen uno o más excipientes .
Una cápsula puede prepararse, por ejemplo, colocando la mezcla a granel de la formulación del compuesto de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente, descrita anteriormente, dentro de una cápsula. En algunas realizaciones, las formulaciones (suspensiones y disoluciones no acuosas) se colocan en una cápsula de gelatina blanda. En otras realizaciones, las formulaciones se colocan en cápsulas de gelatina convencionales o cápsulas de no gelatina tales como cápsulas que comprenden HPMC. En otras realizaciones, la formulación se coloca en una cápsula dispersable en la que la cápsula puede tragarse entera o la cápsula puede abrirse y el contenido dispersarse en la comida antes de comer. En algunas realizaciones, la dosis terapéutica se fracciona en múltiples cápsulas (por ejemplo, dos, tres o cuatro) . En algunas realizaciones, la dosis entera de la formulación se administra en una forma de cápsula.
En diversas realizaciones, las partículas del compuesto de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente, y uno o más excipientes, se mezclan en seco y se comprimen en una masa, tal como un comprimido, que tiene una dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que se disgrega sustancialmente dentro de menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos, o menos de aproximadamente 60 minutos, después de la administración por vía oral, liberando así la formulación en el fluido gastrointestinal .
En otro aspecto, las formas de dosificación pueden incluir formulaciones microencapsuladas . En algunas realizaciones, uno o varios de otros materiales compatibles están presentes en el material de microencapsulación. Materiales a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, modificadores del pH, facilitadores de la erosión, agentes antiespumantes, antioxidantes, aromatizantes y materiales de vehículo tales como aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de disgregación, cargas, tensioactivos , solubilizantes, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes y diluyentes.
Materiales útiles para la microencapsulación descrita en el presente documento incluyen materiales compatibles con compuestos de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente, que aislan suficientemente el compuesto de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente, de otros excipientes no compatibles. Materiales compatibles con compuestos de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente son aquellos que retrasan la liberación de los compuestos de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente, in vivo.
Materiales de microencapsulación a modo de ejemplo útiles para retrasar la liberación de formulaciones que incluyen compuestos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, éteres de hidroxipropilcelulosa (HPC) tales como Klucel® o Nisso HPC, éteres de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) , éteres de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) tales como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824 y Benecel MP843, polímeros de metilcelulosa tales como Methocel®-A, acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa Aqoat (HF-LS, HF-LG, HF-MS) y Metolose®, etilcelulosas (EC) y mezclas de las mismas tales como E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, poli (alcohol vinílico) (PVA) tal como Opadry AMB, hidroxietilcelulosas tales como Natrosol®, carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC) tales como Aqualon®-CMC, copolimeros de poli (alcohol vinilico) y polietilenglicol tales como Kollicoat IR®, monoglicéridos (Myverol) , triglicéridos (KLX) , polietilenglicoles, almidón alimentario modificado, polímeros acrilicos y mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa tales como Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D y Eudragit® NE 40D, acetato-ftalato de celulosa, sepifilms tales como mezclas de HPMC y ácido esteárico, ciclodextrinas, y mezclas de estos materiales.
En otras realizaciones más, plastificantes tales como polietilenglicoles, por ejemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 y PEG 800, ácido esteárico, propilenglicol, ácido oleico y triacetina se incorporan en el material de microencapsulación. En otras realizaciones, el material de microencapsulamiento útil para retrasar la liberación de las composiciones farmacéuticas es de la USP o el National Formulary (NF) . En todavía otras realizaciones, el material de microencapsulación es Klucel. En otras realizaciones más, el material de microencapsulación es methocel .
Los compuestos microencapsulados de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente pueden formularse mediante procedimientos conocidos por un experto habitual en la materia. Tales procedimientos conocidos incluyen, por ejemplo, procedimientos de secado por pulverización, procedimientos con disolvente en disco rotatorio, procedimientos de fusión en caliente, procedimientos de enfriamiento por pulverización, lecho fluidizado, deposición electrostática, extrusión centrifuga, separación de suspensiones rotacional, polimerización en la inferíase liquido-gas o sólido-gas, extrusión a presión, o baño de extracción de disolvente por pulverización. Además de estos también podrían usarse varias técnicas químicas, por ejemplo, coacervación compleja, evaporación de disolvente, incompatibilidad polímero-polímero, polimerización interfacial en medios líquidos, polimerización in situ, secado en líquido y desolvatacion en medios líquidos. Además, también pueden usarse otros procedimientos tales como compactación por rodillos, extrusión/esferonización, coacervación o recubrimiento de nanoparticulas.
En una realización, las partículas de compuestos de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente se microencapsulan antes de ser formuladas en una de las formas anteriores. En todavía otra realización, algunas o la mayoría de las partículas se recubren antes de ser adicionalmente formuladas usando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como aquellos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición (2000) .
En otras realizaciones, las formulaciones de dosificación sólidas de los compuestos de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente, se plastifican (recubren) con una o más capas. Ilustrativamente, un plastificante es generalmente un sólido o liquido de alto punto de ebullición. Plastificantes adecuados pueden añadirse de aproximadamente el 0.01 % a aproximadamente el 50 % en peso (peso/peso) de la composición de recubrimiento. Los plastificantes incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo, ásteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, estearol, estearato y aceite de ricino.
En otras realizaciones, un polvo que incluye las formulaciones con un compuesto de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente descrito en el presente documento puede formularse para incluir uno o más excipientes farmacéuticos y aromas. Un polvo tal puede prepararse, por ejemplo, mezclando la formulación y excipientes farmacéuticos opcionales para formar una composición de mezcla a granel. Realizaciones adicionales también incluyen un agente de suspensión y/o un agente humectante. Esta mezcla a granel se subdivide uniformemente en unidades de envase de dosificación unitaria o de envase de dosificación múltiple.
En otras realizaciones más, polvos efervescentes también se preparan según la presente divulgación. Se han usado sales efervescentes para dispersar medicinas en agua para administración por via oral. Las sales efervescentes son gránulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla seca, normalmente compuesta por bicarbonato sódico, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cuando las sales de las composiciones descritas en el presente documento se añaden a agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar el gas dióxido de carbono, causando asi "efervescencia". Ejemplos de sales efervescentes incluyen, por ejemplo, los siguientes componentes: bicarbonato sódico o una mezcla de bicarbonato sódico y carbonato sódico, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cualquier combinación ácido-base que produzca la liberación de dióxido de carbono puede usarse en lugar de la combinación de bicarbonato sódico y ácidos cítrico y tartárico, en tanto que los componentes sean adecuados para uso farmacéutico y se produzcan a pH de aproximadamente 6.0 o superior.
En algunas realizaciones, las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento pueden formularse como formas de dosificación orales retardadas recubiertas entéricas, es decir, como una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento que utiliza un recubrimiento entérico para afectar la liberación en el intestino delgado del tubo gastrointestinal. La forma de dosificación recubierta entérica puede ser un comprimido o comprimido moldeado o extruido/molde (recubierto o sin recubrir) que contiene gránulos, polvo, pellas, perlas o partículas del principio activo y/u otros componentes de composición, que están ellos mismos recubiertos o sin recubrir. La forma de dosificación recubierta entérica también puede ser una cápsula (recubierta o sin recubrir) que contiene pellas, perlas o gránulos del vehículo sólido o la composición, que están ellos mismos recubiertos o sin recubrir .
El término "liberación retardada" como se usa en el presente documento se refiere a la administración de manera que la liberación pueda llevarse a cabo en alguna localización generalmente predecible en el tubo intestinal más distal a en la que se hubiera realizado si no hubiera habido alteraciones de liberación retardada. En algunas realizaciones, el procedimiento para retardar la liberación es recubrimiento. Cualquier recubrimiento debe aplicarse a un espesor suficiente de forma que el recubrimiento entero no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a pH menos de aproximadamente el 5, pero se disuelva a pH aproximadamente 5 y superior. Se espera que cualquier polímero aniónico que presente un perfil de solubilidad dependiente de pH pueda usarse como recubrimiento entérico en los procedimientos y composiciones descritas en el presente documento para lograr la administración al tubo gastrointestinal inferior. En algunas realizaciones, los polímeros descritos en el presente documento son polímeros carboxílieos aniónicos. En otras realizaciones, los polímeros y mezclas compatibles de los mismos, y algunas de sus propiedades, incluyen, pero no se limitan a: Shellac, también llamada laca purificada, un producto refinado obtenido de la secreción resinácea de un insecto. Este recubrimiento se disuelve en medios de pH >7; Polímeros acrílicos. El rendimiento de los polímeros acrílicos (principalmente su solubilidad en fluidos biológicos) puede variar basándose en el grado y tipo de sustitución. Ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluyen copolímeros de ácido metacrílico y copolímeros de metacrilato de amonio. Las series de Eudragit E, L, S, RL, RS y NE (Rohm Pharma) están disponibles como solubilizadas en disolvente orgánico, dispersión acuosa o polvos secos. Las series de Eudragit RL, NE y RS son insolubles en el tubo gastrointestinal, pero son permeables y se usan principalmente para elección de diana colónica. Las series de Eudragit E se disuelven en el estómago. Las series de Eudragit L, L-30D y S son insolubles en el estómago y se disuelven en el intestino; Derivados de celulosa. Ejemplos de derivados de celulosa adecuados son: etilcelulosa; mezclas de reacción de ésteres de acetato parcial de celulosa con anhídrido ftálico. El rendimiento puede variar basándose en el grado y tipo de sustitución. El acetato-ftalato de celulosa (CAP) se disuelve a pH >6. Aquateric (FMC) es un sistema basado en agua y es un pseudolátex de CAP secado por pulverización con partículas <1 µp?. Otros componentes en Aquateric pueden incluir Pluronics, Tweens y monoglicéridos acetilados. Otros derivados de celulosa adecuados incluyen: acetato-trimelitato de celulosa (Eastman) ; metilcelulosa (Pharmacoat, Methocel) ; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) ; succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCS) ; y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, AQOAT (Shin Etsu) ) . El rendimiento puede variar basándose en la calidad y tipo de sustitución. Por ejemplo, son adecuados HPMCP tales como las calidades HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F. El rendimiento puede variar basándose en la calidad y tipo de sustitución. Por ejemplo, calidades adecuadas de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa incluyen, pero no se limitan a, AS-LG (LF) , que se disuelve a pH 5, AS-MG (MF) , que disuelve a pH 5.5, y AS-HG (HF) , que se disuelve a pH superior. Estos polímeros se ofrecen como gránulos, o como polvos finos para las dispersiones acuosas; poli ( acetato-ftalato de vinilo) (PVAP) . PVAP se disuelve a pH >5, y es mucho menos permeable al vapor de agua y los jugos gástricos.
En algunas realizaciones, el recubrimiento puede contener, y normalmente contiene, un plastificante y posiblemente otros excipientes de recubrimiento tales como colorantes, talco y/o estearato de magnesio, que son muy conocidos en la técnica. Plastificantes adecuados incluyen citrato de trietilo (Citroflex 2) , triacetina (triacetato de glicerilo) , acetilcitrato de trietilo (Citroflex A2), Carbowax 400 (polietilenglicol 400), ftalato de dietilo, citrato de tributilo, monoglicéridos acetilados, glicerol, ésteres de ácidos grasos, propilenglicol y ftalato de dibutilo. En particular, polímeros acrílicos carboxílicos aniónicos normalmente contendrán el 10-25 % en peso de un plastificante, especialmente ftalato de dibutilo, polietilenglicol, citrato de trietilo y triacetina. Técnicas de recubrimiento convencionales tales como pulverización o recubrimiento en bandeja se emplean para aplicar recubrimientos. El espesor del recubrimiento debe ser suficiente para garantizar que la forma de dosificación oral siga intacta hasta que se alcance el sitio deseado de administración tópica en el tubo intestinal.
Colorantes, antiadhesivos, tensioactivos, agentes antiespumantes, lubricantes (por ejemplo, cera de carnauba o PEG) pueden añadirse a los recubrimientos, además de plastificantes para solubilizar o dispersar el material de recubrimiento, y para mejorar el rendimiento del recubrimiento y el producto recubierto.
En otras realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento, que incluyen compuestos de fórmula D o el segundo agente, se administran usando una forma de dosificación pulsada. Una forma de dosificación pulsada puede proporcionar uno o más pulsos de liberación inmediata en momentos de tiempo predeterminados después de un tiempo de retardo controlado o en sitios específicos. Muchos otros tipos de sistemas de liberación controlada conocidos para aquellos expertos habituales en la materia y son adecuados para su uso con las formulaciones descritas en el presente documento. Ejemplos de tales sistemas de administración incluyen, por ejemplo, sistemas basados en polímeros tales como ácido poliláctico y poliglicólico, polianhídridos y policaprolactona; matrices porosas, sistemas basados en no polímeros que son lípidos, que incluye esteróles, tales como colesterol, colesterol ésteres y ácidos grasos, o grasas neutras tales como mono-, di- y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos; recubrimientos de cera, formas de dosificación bioerosionables , comprimidos usando aglutinantes convencionales y similares. Véanse, por ejemplo, Liberman y col., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 ed., vol. 1, pág. 209-214 (1990); Singh y col., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2a ed., pág. 751-753 (2002); las patentes de EE.UU. n° 4.327.725, 4.624.848, 4.968.509, 5.461.140, 5.456.923, 5.516.527, 5.622.721, 5.686.105, 5.700.410, 5.977.175, 6.465.014 y 6.932.983, cada una de las cuales se incorpora específicamente por referencia.
En algunas realizaciones se proporcionan formulaciones farmacéuticas que incluyen partículas de los compuestos de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente descritos en el presente documento y al menos un agente dispersante o agente de suspensión para administración por vía oral a un sujeto. Las formulaciones pueden ser un polvo y/o gránulos para suspensión, y tras la mezcla con agua se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme.
Las formas de dosificación de formulación líquida para administración por vía oral pueden ser suspensiones acuosas seleccionadas del grupo que incluye, pero no se limitan a, dispersiones orales acuosas farmacéuticamente aceptables, emulsiones, disoluciones, elixires, geles y jarabes. Véase, por ejemplo, Singh y col., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2a ed., pág. 754-757 (2002). Además de las partículas de compuestos de fórmula (A1-A6) , las formas de dosificación líquidas pueden incluir aditivos tales como: (a) agentes disgregantes; (b) agentes dispersantes; (c) agentes humectantes; (d) al menos un conservante, (e) agentes potenciadores de la viscosidad, (f) al menos un edulcorante, y (g) al menos un aromatizante. En algunas realizaciones, las dispersiones acuosas pueden incluir adicionalmente un inhibidor cristalino.
Las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en el presente documento pueden permanecer en un estado homogéneo, como se define en The USP Pharmacists1 Pharmacopeia (edición de 2005, capítulo 905), durante al menos 4 horas. La homogeneidad debe determinarse por un procedimiento de muestreo con respecto a determinar la homogeneidad de la composición entera. En una realización, una suspensión acuosa puede resuspenderse en una suspensión homogénea por agitación física que dura menos de 1 minuto. En otra realización, una suspensión acuosa puede resuspenderse en una suspensión homogénea por agitación física que dura menos de 45 segundos. En otra realización más, una suspensión acuosa puede resuspenderse en una suspensión homogénea por agitación física que dura menos de 30 segundos. En todavía otra realización no se necesita agitación para mantener una dispersión acuosa homogénea.
Ejemplos de agentes disgregantes para su uso en las suspensiones y dispersiones acuosas incluyen, pero no se limitan a, un almidón, por ejemplo, un almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o glicolato sódico de almidón tal como Promogel® o Explotab®; una celulosa tal como un producto de madera, metilcelulosa cristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®) , carboximetilcelulosa reticulada o croscarmelosa reticulada; un almidón reticulado tal como glicolato sódico de almidón; un polímero reticulado tal como crospovidona ; una polivinilpirrolidona reticulada; alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio; una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio) ; una goma tal como agar, guar, algarrobo, karaya, pectina o tragacanto; glicolato sódico de almidón; bentonita; una esponja natural; un tensioactivo; una resina tal como una resina de intercambio catiónico; pulpa de cítrico; laurilsulfato de sodio; laurilsulfato de sodio en combinación con almidón; y similares.
En algunas realizaciones, los agentes dispersantes adecuados para las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en el presente documento se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, polímeros hidrófilos, electrolitos, Tween ® 60 u 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conocido como Plasdone®) , y los agentes dispersantes basados en hidrato de carbono tales como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa y éteres de hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L) , hidroxipropilmetilcelulosa y éteres de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15 y HPMC K100M) , carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, poli (alcohol vinílico) (PVA), copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (Plasdone®, por ejemplo, S-630), polímero de 4- (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tyloxapol) , poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68®, F88® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno) ; y poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®, que es un copolimero de bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)). En otras realizaciones, el agente dispersante está seleccionado de un grupo que no comprende uno de los siguientes agentes: polímeros hidrófilos; electrolitos; Tween ® 60 u 80; PEG; polivinilpirrolidona (PVP) ; hidroxipropilcelulosa y éteres de hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L) ; hidroxipropilmetilcelulosa y éteres de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M, y Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu) ) ; carboximetilcelulosa de sodio; metilcelulosa; hidroxietilcelulosa; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; acetato-estearato de hidroxipropilmetilcelulosa; celulosa no cristalina; silicato de magnesio y aluminio; trietanolamina; poli (alcohol vinílico) (PVA) ; polímero de 4- (1,1, 3,3-tetrametilbutil ) -fenol con óxido de etileno y formaldehído; poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68®, F88® y F108®, que son copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno) ; o poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®) .
Agentes humectantes adecuados para las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en el presente documento se conocen en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetilico, monoestearato de glicerol, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno-sorbitano (por ejemplo, los Tweens® comercialmente disponibles tales como, por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)), y polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax 3350® y 1450®, y Carbopol 934® (Union Carbide) ) , ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, polioxietileno-monooleato de sorbitano, polioxietileno-monolaurato de sorbitano, oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, triacetina, vitamina E TPGS, taurocolato de sodio, simeticona, fosfotidilcolina y similares Conservantes adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, sorbato de potasio, parabenos (por ejemplo, metilparabeno y propilparabeno) , ácido benzoico y sus sales, otros ésteres de ácido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o alcohol bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio.
Los conservantes, como se usa en el presente documento, se incorporan en la forma de dosificación a una concentración suficiente para inhibir el crecimiento microbiano.
Agentes potenciadores de la viscosidad adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, goma xantana, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, Plasdon® S-630, carbómero, poli (alcohol vinilico) , alginatos, goma arábiga, quitosanos y combinaciones de los mismos. La concentración del agente potenciador de la viscosidad dependerá del agente seleccionado y la viscosidad deseada.
Ejemplos de edulcorantes adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, jarabe de goma arábiga, acesulfamo K, alitamo, anis, manzana, aspartamo, banana, crema bávara, baya, grosella negra, dulce de manteca y azúcar, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, chicle, cítrico, ponche de cítricos, crema de cítricos, caramelo de algodón, cacao, cola, cereza fresca, cítrico fresco, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glicirriza (regaliz), uva, pomelo, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glirricinato de monoamonio (MagnaSweet®) , maltol, manitol, arce, nube, mentol, crema de menta, baya mezclada, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, melocotón, menta, crema de menta, polvo de Prosweet®, frambuesa, zarzaparrilla, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresas, stevia, sucralosa, sacarosa, sacarina sódica, sacarina, aspartamo, acesulfamo potásico, manitol, talina, silitol, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagatosa, tangerina, taumatina, tutti frutti, vainilla, nuez, sandia, cereza silvestre, gaulteria, xilitol, o cualquier combinación de estos componentes aromatizantes, por ejemplo, anis-mentol, cereza-anis, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta, y mezclas de los mismos. En una realización, la dispersión acuosa liquida puede comprender un edulcorante o aromatizante en una concentración que oscila de aproximadamente el 0.001 % a aproximadamente el 1.0 % en volumen de la dispersión acuosa. En otra realización, la dispersión acuosa liquida puede comprender un edulcorante o aromatizante en una concentración que oscila de aproximadamente el 0.005 % a aproximadamente el 0.5 % en volumen de la dispersión acuosa. En otra realización más, la dispersión acuosa liquida puede comprender un edulcorante o aromatizante en una concentración que oscila de aproximadamente el 0.01 % a aproximadamente el 1.0 % en volumen de la dispersión acuosa.
Además de los aditivos enumerados anteriormente, las formulaciones liquidas también pueden incluir diluyentes inertes comúnmente usados en la materia, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes. Emulsionantes a modo de ejemplo son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, colesterol, ásteres de colesterol, ácido taurocólico, fosfatidilcolina, aceites tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles , ésteres de ácidos grasos de sorbitano, o mezclas de estas sustancias, y similares.
En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden ser sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) . Las emulsiones son dispersiones de una fase inmiscible en la otra, normalmente en forma de gotitas. Generalmente, las emulsiones se crean por dispersión mecánica vigorosa. Los SEDDS, a diferencia de emulsiones o microemulsiones, forman espontáneamente emulsiones cuando se añaden a un exceso de agua sin ninguna dispersión o agitación mecánica externa. Una ventaja de los SEDDS es que solo se requiere agitación suave para distribuir las gotitas en toda la disolución. Adicionalmente, agua o la fase acuosa pueden añadirse justo antes de la administración, que garantiza la estabilidad de un principio activo inestable o hidrófobo. Asi, los SEDDS proporcionan un sistema de administración eficaz para administración oral y parenteral de principios activos hidrófobos. Los SEDDS pueden proporcionar mejoras en la biodisponibilidad de principios activos hidrófobos. Procedimientos de producción de formas de dosificación autoemulsionantes se conocen en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n° 5.858.401, 6.667.048 y 6.960.563, cada una de las cuales se incorpora específicamente por referencia.
Debe apreciarse que hay considerable solapamiento entre los aditivos enumerados anteriormente usados en las dispersiones o suspensiones acuosas descritas en el presente documento, ya que un aditivo dado se clasifica frecuentemente de forma diferente por diferentes médicos en el campo, o se usa comúnmente para cualquiera de las varias funciones diferentes. Así, los aditivos anteriormente enumerados deben considerarse simplemente a modo de ejemplo, y no limitantes, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en las formulaciones descritas en el presente documento. Las cantidades de tales aditivos pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia, según las propiedades particulares deseadas.
Formulaciones intranasales Las formulaciones intranasales se conocen en la técnica y se describen en, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n° 4.476.116, 5.116.817 y 6.391.452, cada una de las cuales se incorpora específicamente por referencia. Las formulaciones que incluyen un compuesto de cualquiera de la fórmula (A1-A6) , fórmula (B1-B6) , fórmula (C1-C6) o fórmula (D1-D6), que se preparan según estas y otras técnicas muy conocidas en la técnica, se preparan como disoluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes adecuados conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, Ansel, H. C. y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, sexta ed. (1995) . Preferentemente, estas composiciones y formulaciones se preparan con componentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos adecuados. Estos componentes son conocidos para aquellos expertos en la preparación de formas de dosificación nasales y algunos de estos pueden encontrarse en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21a edición, 2005, una referencia estándar en el campo. La elección de vehículos adecuados es altamente dependiente de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal deseada, por ejemplo, disoluciones, suspensiones, pomadas o geles. Las formas de dosificación nasal generalmente contienen grandes cantidades de agua, además del principio activo. También pueden estar presentes cantidades menores de otros componentes tales como ajustadores del pH, emulsionantes o agentes dispersantes, conservantes, tensioactivos, agentes gelificantes o agentes de tamponamiento y otros estabilizantes y solubilizantes . La forma de dosificación nasal debe ser isotónica con las secreciones nasales.
Para administración por inhalación, los compuestos de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente descritos en el presente documento pueden estar en una forma de aerosol, una niebla o un polvo. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran convenientemente en forma de una presentación de espray en aerosol de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, tricloroflúorornetaño, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proveyendo de una válvula para administrar una cantidad dosificada. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, tal como, a modo de ejemplo solo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo del compuesto descrito en el presente documento y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Formulaciones bucales Las formulaciones bucales que incluyen compuestos de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente pueden administrarse usando una variedad de formulaciones conocidas en la técnica. Por ejemplo, tales formulaciones incluyen, pero no se limitan a, las patentes de EE.UU. n° 4.229.447, 4.596.795, 4.755.386 y 5.739.136, cada una de las cuales se incorpora específicamente por referencia. Además, las formas de dosificación bucales descritas en el presente documento pueden incluir adicionalmente un vehículo polimérico bioerosionable (hidrolizable) que también sirve para adherir la forma de dosificación a la mucosa bucal. La forma de dosificación bucal se fabrica de manera que se erosione gradualmente durante un periodo de tiempo predeterminado en el que la administración del compuesto de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente se proporciona esencialmente. La administración de fármacos bucales, como será apreciado por aquellos expertos en la materia, evita las desventajas encontradas con la administración de fármacos orales, por ejemplo, absorción lenta, degradación del agente activo por fluidos presentes en el tubo gastrointestinal y/o inactivación de primer paso en el hígado. Con respecto al vehículo polimérico bioerosionable (hidrolizable) , se apreciará que prácticamente cualquier vehículo tal puede usarse, mientras que no se comprometa el perfil de liberación del fármaco deseado, y el vehículo sea compatible con el compuesto de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente, y cualquier otro componente que pueda estar presentes en la unidad de dosificación bucal. Generalmente, el vehículo polimérico comprende polímeros hidrófilos (solubles en agua e hinchables en agua) que se adhieren a la superficie húmeda de la mucosa bucal. Ejemplos de vehículos poliméricos útiles en el presente documento incluyen polímeros y co de ácido acrílico, por ejemplo, aquellos conocidos como "carbómeros" (Carbopol®, que pueden obtenerse de B.F. Goodrich, es un polímero tal) . Otros componentes que también pueden incorporarse en las formas de dosificación bucales descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, disgregantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, aromatizantes, colorantes, conservantes y similares. Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar o geles formulados de un modo convencional.
Formulaciones transdérmicas Las formulaciones transdérmicas descritas en el presente documento pueden administrarse usando una variedad de dispositivos que se han descrito en la materia. Por ejemplo, tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, las patentes de EE.UU. n° 3.598.122, 3.598.123, 3.710.795, 3.731.683, 3.742.951, 3.814.097, 3.921.636, 3.972.995, 3.993.072, 3.993.073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084, 4.069.307, 4.077.407, 4.201.211, 4.230.105, 4.292.299, 4.292.303, 5.336.168, 5.665.378, 5.837.280, 5.869.090, 6.923.983, 6.929.801 y 6.946.144, cada una de las cuales se incorpora específicamente por referencia en su totalidad.
Las formas de dosificación transdérmica descritas en el presente documento pueden incorporar ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables que son convencionales en la materia. En una realización, las formulaciones transdérmicas descritas en el presente documento incluyen al menos tres componentes: (1) una formulación de un compuesto de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente; (2) un promotor de la penetración; y (3) un adyuvante acuoso. Además, formulaciones transdérmicas pueden incluir componentes adicionales tales como, pero no se limitan a, agentes gelificantes, cremas y bases de pomada, y similares. En algunas realizaciones, la formulación transdérmica puede incluir adicionalmente un material de soporte tejido o no tejido para potenciar la absorción y prevenir la eliminación de la formulación transdérmica de la piel. En otras realizaciones, las formulaciones transdérmicas descritas en el presente documento pueden mantener un estado saturado o supersaturado para promover la difusión a la piel.
Formulaciones adecuadas para administración transdérmica de compuestos descritos en el presente documento pueden emplear dispositivos de administración transdérmica y parches de administración transdérmica y pueden ser emulsiones lipófilas o disoluciones acuosas tamponadas disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo. Tales parches pueden construirse para administración continua, pulsada o a demanda de agentes farmacéuticos. Todavía además, la administración transdérmica de los compuestos descritos en el presente documento puede llevarse a cabo por medio de parches iontoforéticos y similares. Adicionalmente, los parches transdérmicos pueden proporcionar la liberación controlada de los compuestos de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente. La tasa de absorción puede ralentizarse usando membranas de control de la tasa o atrapando el compuesto dentro de una matriz o gel de polímero. En cambio, pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar la absorción. Un potenciador o vehículo de la absorción puede incluir disolventes farmacéuticamente aceptables absorbibles para ayudar en el paso a través de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en forma de una venda que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la tasa para administrar el compuesto a la piel del huésped a una tasa controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Formulaciones inyectables Las formulaciones que incluyen un compuesto de cualquiera de la fórmula D o el segundo agente, adecuados para inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa, pueden incluir disoluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y polvos estériles para reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados, diluyentes, disolventes, o vehículos que incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol , polietilenglicol, glicerol, cremophor y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y por el uso de tensioactivos . Formulaciones adecuadas para inyección subcutánea también pueden contener aditivos tales como conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención del crecimiento de microorganismos puede garantizarse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede desearse incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede provocarse por el uso de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina .
Para inyecciones intravenosas, los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse en disoluciones acuosas, preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como disolución de Hank, disolución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica. Para administración transmucosa, en la formulación se usan penetrantes apropiados a la barrera que va a atravesarse. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.
Para otras inyecciones parenterales, formulaciones apropiadas pueden incluir disoluciones acuosas o no acuosas, preferentemente con tampones o excipientes fisiológicamente compatibles. Tales excipientes son generalmente conocidos en la técnica.
Las inyecciones parenterales pueden implicar inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede estar en una forma adecuada para inyección parenteral como suspensiones, disoluciones o emulsiones estériles en vehículos aceitosos o acuosos, y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones para inyección aceitosa apropiadas. Disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes de uso.
Otras formulaciones En ciertas realizaciones pueden emplearse sistemas de administración para compuestos farmacéuticos tales como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento también pueden incluir un polímero mucoadhesivo seleccionado de entre, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbómero (ácido acrílico polímero) , poli (metacrilato de metilo), poliacrilamida, policarbófilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse tópicamente y pueden formularse en una variedad de composiciones tópicamente administrables tales como disoluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas o pomadas. Tales compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden formularse en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos, además de polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG y similares. En formas de supositorio de las composiciones, una cera de bajo punto de fusión tal como, pero no se limita a, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, se funde primero opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
Dosificación y tratamientos En el presente documento se desvela en ciertas realizaciones un procedimiento de tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo, que comprende: (a) administrar al individuo un primer tratamiento que comprende una cantidad de un inhibidor de Btk irreversible suficiente para movilizar una pluralidad de células del tumor maligno; y (b) analizar la pluralidad movilizada de células. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es suficiente para inducir linfocitosis de una pluralidad de células del tumor maligno. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es de 300 mg/dia hasta, y que incluye, 1000 mg/dia. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es de 420 mg/dia hasta, y que incluye, 840 mg/dia. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es aproximadamente 420 mg/dia, aproximadamente 560 mg/dia o aproximadamente 840 mg/dia. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es aproximadamente 420 mg/dia. En algunas realizaciones, el ABC0-24 del inhibidor de Btk está entre aproximadamente 150 y aproximadamente 3500 ng*h/ml. En algunas realizaciones, el ABC0-24 del inhibidor de Btk está entre aproximadamente 500 y aproximadamente 1100 ng*h/ml. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk se administra por via oral. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk se administra una vez al día, dos veces al dia o tres veces al dia . En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk se administra hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o elección individual. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk se administra diariamente hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o elección individual. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk se administra cada dos días hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o elección individual. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk es una terapia de mantenimiento .
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en la preparación de medicamentos para la inhibición de Btk o un homólogo del mismo, o para el tratamiento de enfermedades o afecciones que se beneficiarían, al menos en parte, de la inhibición de Btk o un homólogo del mismo, que incluyen un paciente y/o sujeto diagnosticado con un tumor maligno hematológico . Además, un procedimiento de tratamiento cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento en un sujeto en necesidad de tal tratamiento implica la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de cualquiera de la fórmula (A) , fórmula (B) , fórmula (C) o fórmula (D) descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces a dicho sujeto.
Las composiciones que contienen el (los) compuesto (s) descrito (s) en el presente documento pueden administrarse para tratamiento profiláctico, terapéutico o de mantenimiento. En algunas realizaciones, las composiciones que contienen los compuestos descritos en el presente documento se administran para aplicaciones terapéuticas (por ejemplo, se administran a un paciente diagnosticado con un tumor maligno hematológico) . En algunas realizaciones, las composiciones que contienen los compuestos descritos en el presente documento se administran para aplicaciones terapéuticas (por ejemplo, se administran a un paciente susceptible a o de otro modo en riesgo de desarrollar un tumor maligno hematológico) . En algunas realizaciones, las composiciones que contienen los compuestos descritos en el presente documento se administran a un paciente que está en remisión como terapia de mantenimiento.
Cantidades de un compuesto desvelado en el presente documento dependerán del uso (por ejemplo, terapéutico, profiláctico o mantenimiento) . Cantidades de un compuesto desvelado en el presente documento dependerán de la gravedad y evolución de la enfermedad o afección, terapia previa, el estado de salud del paciente, peso y respuesta a los fármacos, y el criterio del médico práctico. Se considera perfectamente dentro de la habilidad de la materia determinar tales cantidades terapéuticamente eficaces por experimentación rutinaria (que incluye, pero no se limita a, un ensayo clínico de aumento de dosis) . En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es de 300 mg/dia hasta, y que incluye, 1000 mg/dia. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk irreversible es de 420 mg/dia hasta, y que incluye, 840 mg/dia. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk es de 400 mg/día hasta, y que incluye, 860 mg/dia. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk es aproximadamente 360 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk es aproximadamente 420 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk es aproximadamente 560 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk es aproximadamente 840 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk es de 2 mg/kg/día hasta, y que incluye, 13 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk es de 2.5 mg/kg/día hasta, y que incluye, 8 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk es de 2.5 mg/kg/día hasta, y que incluye, 6 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk es de 2.5 mg/kg/día hasta, y que incluye, 4 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk es aproximadamente 2.5 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de Btk es aproximadamente 8 mg/kg/día.
En algunas realizaciones, un inhibidor de Btk desvelado en el presente documento se administra diariamente. En algunas realizaciones, un inhibidor de Btk desvelado en el presente documento se administra cada dos días.
En algunas realizaciones, un inhibidor de Btk desvelado en el presente documento se administra una vez al dia. En algunas realizaciones, un inhibidor de Btk desvelado en el presente documento se administra dos veces al dia. En algunas realizaciones, un inhibidor de Btk desvelado en el presente documento se administra tres veces al dia. En algunas realizaciones, un inhibidor de Btk desvelado en el presente documento se administra veces al dia.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk se administra hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o elección individual. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk se administra diariamente hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o elección individual. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk se administra cada dos días hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o elección individual.
En el caso en el que no mejore el estado del paciente, a discreción del doctor, la administración de los compuestos puede administrarse continuamente; alternativamente, la dosis de fármaco que se administra puede reducirse temporalmente o suspenderse temporalmente durante una cierta longitud de tiempo (es decir, un "descanso de fármaco") . La duración del descanso del fármaco puede variar entre 2 días y 1 año, que incluye a modo de ejemplo solo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 dias, 7 dias, 10 días, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias o 365 dias. La reducción de dosis durante un descanso de fármaco puede ser del 10 %-100 %, que incluye, a modo de ejemplo solo, el 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30.%, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o el 100 %.
Una vez se ha producido mejora de las afecciones del paciente se administra una dosis de mantenimiento, si fuera necesario. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambos, pueden reducirse, en función de los síntomas, a un nivel al que se retiene la enfermedad, trastorno o afección mejorada. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparición de síntomas.
La cantidad de un agente dado que se corresponderá con una cantidad tal variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la gravedad de la enfermedad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto o huésped en necesidad de tratamiento, pero puede sin embargo determinarse rutinariamente de un modo conocido en la técnica según las circunstancias particulares que rodeen el caso, que incluyen, por ejemplo, el agente especifico que se administra, la vía de administración y el sujeto o huésped que está tratándose. En general, sin embargo, la dosis empleada para el tratamiento de humanos adultos estará en el intervalo de 0.02-5000 mg por dia, o de aproximadamente 1-1500 mg por dia. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un corto periodo de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por dia.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración única de dosificaciones precisas. En forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosificación unitaria puede estar en forma de un envase que contiene cantidades discretas de formulación. Ejemplos no limitantes son comprimidos o cápsulas envasados, y polvos en viales o ampollas. Las composiciones en suspensión acuosa pueden envasarse en recipientes que no pueden volver a cerrarse de dosis única. Alternativamente, pueden usarse recipientes que pueden volver a cerrarse de múltiples dosis, en cuyo caso es típico incluir un conservante en la composición. A modo de ejemplo solo, las formulaciones para inyección parenteral pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, que incluye, pero no se limita a ampollas, o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. En algunas realizaciones, cada forma de dosificación unitaria comprende 210 mg de un compuesto desvelado en el presente documento. En algunas realizaciones, a un individuo se administra 1 forma de dosificación unitaria por día. En algunas realizaciones, a un individuo se administran 2 formas de dosificación unitaria por día. En algunas realizaciones, a un individuo se administran 3 formas de dosificación unitaria por día. En algunas realizaciones, a un individuo se administran 4 formas de dosificación unitaria por día.
Los anteriores intervalos son simplemente sugerentes, ya que el número de variables con respecto a una pauta de tratamiento individual es grande, y son comunes desviaciones considerables de estos valores recomendados. Tales dosificaciones pueden alterarse dependiendo de varias variables, no limitadas a la actividad del compuesto usado, la enfermedad o afección que va a tratarse, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que está tratándose, y el criterio del médico.
La toxicidad y eficacia terapéutica de tales terapéuticos pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, que incluyen, pero no se limitan a, la determinación de la DL50 (la dosis letal al 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) . La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación entre la DL50 y la DE5Q. Se prefieren compuestos que presentan altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios animales pueden usarse en la formulación de un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con toxicidad mínima. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.
Kits/artículos de fabricación La presente invención también engloba kits para llevar a cabo los procedimientos de la presente invención.
Por ejemplo, el kit puede comprender un compuesto o agente marcado que puede detectar un biomarcador descrito en el presente documento, por ejemplo, un biomarcador de apoptosis, proliferación celular o supervivencia, o una ruta de señalización mediada por Btk, tanto al nivel de proteina como de ácido nucleico, en una muestra biológica y medios para determinar la cantidad del biomarcador en la muestra (por ejemplo, un anticuerpo o una sonda de oligonucleótidos que se une a ARN que codifica un biomarcador de interés) tras la incubación de la muestra con un agente terapéutico para TLLB de interés. Los kits pueden envasarse para permitir la detección de múltiples biomarcadores de interés que incluyen compuestos o agentes marcados individuales que pueden detectar cada biomarcador individual de interés y medios para determinar la cantidad de cada biomarcador en la muestra.
La elección particular del segundo agente usado dependerá del diagnóstico de los médicos adjuntos y su criterio de la afección del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado de los inhibidores de Btk.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos específicos y no limitantes deben interpretarse como simplemente ilustrativos, y no limitan la presente divulgación de ningún modo en absoluto. Sin más elaboración, se cree que un experto en la materia puede utilizar, basándose en la descripción en el presente documento, la presente divulgación a su grado más amplio. Todas las publicaciones citadas en el presente documento se incorporan por este documento por referencia en su totalidad. Si se hace referencia a una URL u otro identificador o dirección tal, se entiende que tales identificadores pueden cambiar e información particular en internet puede ir y venir, pero puede encontrarse información equivalente buscando en internet. Referencia a la misma evidencia la disponibilidad y diseminación pública de tal información.
Los estudios clínicos proporcionados en el presente documento más adelante se ejemplifican con el inhibidor de Btk irreversible (R) -1- ( 3- ( 4-amino-3- ( 4-fenoxifenil ) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il ) piperidin-l-il ) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) . En algunas realizaciones, tales estudios se realizan usando un inhibidor de Btk de cualquiera de las fórmulas (A), (Al), (B) , (Bl) , (C) , (Cl), (D), (DI), (E) o (F) . En algunas realizaciones, tales estudios se realizan usando un inhibidor de Btk de fórmula D.
Ejemplo 1: Ensayo clínico para determinar la seguridad y eficacia del inhibidor de Btk PCI-32765 Los criterios principales de valoración del primer estudio de aumento de dosis en seres humanos de PCI-32765 fueron determinar el perfil de acontecimientos adversos; determinar la ocupación del sitio activo de Btk; para encontrar la dosis máxima tolerada (DMT) (si la DMT no se alcanzó, la dosis máxima seria 3 niveles de la dosis por encima de la dosis que consiguió la ocupación de Btk completa); y determinar la farmacocinética (PK) de PCI-32765. El criterio secundario de valoración fue evaluar la respuesta del tumor a monoterapia de PCI-32765.
La porción de aumento de dosis de este ensayo de etiqueta abierta enroló sujetos con tumores malignos de linfocitos B (histologías enumeradas en la Tabla 2, más adelante) y ahora se ha completado.
Se probaron cinco niveles de dosis (total n=56) usando un programa de tratamiento de 28 días y 7 días de descanso; los niveles de dosis fueron 1.25 (n=7), 2.5 (n=9) , 5.0 (n=6), 8.3 (n=8) y 12.5 (n=7) mg/kg/día. Dos grupos de pacientes adicionales recibieron dosificación diaria continua en programas de 35 días: un grupo recibió 8.3 mg/kg/día (n=10) mientras que el otro grupo recibió 560 mg/día (cohorte "fija"; n=9) . Los pacientes con LDLBG-ABC se trataron a 560 mg/día; el enrolamiento de pacientes con otras histologías se ha completado y se ha informado de los datos de estos pacientes (Advani y col., 2010).
Se documentaron siete respuestas completas (RC) y 23 respuestas parciales (RP) en 56 pacientes totales; 10 sujetos adicionales tuvieron enfermedad estable (EE) . Las respuestas se han observado a todos los niveles de dosis y en todas las histologías. Los datos de respuesta se resumen en la Tabla 2 (a continuación) .
Tabla 2. Respuestas clínicas a PCI-32765 a Intención de tratar No se alcanzó la DM . Se documentaron dos toxicidades limitantes de la dosis (TLD) : un sujeto tuvo una neutropenia prolongada al nivel de dosis de 2.5 mg/kg/día y otro sujeto tuvo una reacción alérgica al nivel de dosis de 8.3 mg/kg/día. No se observaron TLD al nivel de dosis final (12.5 mg/kg/día). La completa ocupación de Btk se observó en todos los pacientes al nivel de dosis de 2.5 mg/kg.
Los resultados farmacocinéticos del día 1 y día 8 (estado estacionario) se presentan en las Tablas 3 y 4, a continuación. Las concentraciones en plasma totales del compuesto de fórmula D (total = fracción unida + fracción sin unir) generalmente aumentaron con dosis normalizadas al peso corporal crecientes de 1.25, 2.5, 5.0, 8.3 y 12.5 mg/kg en el día 1.
Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos medios (coeficiente de variación) del compuesto de fórmula D en el día 1 ABC = área bajo la curva; DC = dosis continua; Cmáx = concentración máxima de fármaco observada; ti2 = semivida; Tmáx = tiempo hasta la concentración máxima a el límite inferior de cuantificación fue 0.050 ng/ml para PC I - 327 65 b semivida de Tmáx hasta 6 horas después de la dosis c 2 de los 7 sujetos se consideraron atipicos Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos medios (coeficiente de variación) de PCI-32765 en el estado estacionario (dia 8) (ensayo PCYC-04753) ABC = área bajo la curva; DC = dosis continua; Cm^x = concentración máxima de fármaco observada a el limite inferior de cuantificación fue 0.050 ng/ml para PCI-32765 Los valores del área bajo la curva del dia 1 se estimaron de 0 al infinito ( ABCo— ) y en estado estacionario de 0 a 24 horas después de la dosis ( ABCo-24h) · Los valores de Cmáx y ABC aumentaron con dosis crecientes de 1.25 a 12.5 mg/kg en el día 1 y en estado estacionario. Los valores de Cmáx y ABC normalizados a la dosis en estado estacionario generalmente mostraron aumentos proporcionales a la dosis, sin embargo, se observó más de un aumento proporcional a la dosis al nivel de dosis de 2.5 mg/kg en el dia 1 y en estado estacionario. El tiempo hasta la máxima concentración en plasma (Tm^x) osciló de 1.0 a 2.3 horas. La semivida media del compuesto de fórmula D después del TmáX osciló de 1.5 a 2.5 horas. En pacientes que recibieron dosis normalizadas al peso corporal (mg/kg/dia), la alta variabilidad interindividual se observó a través de todos los niveles de dosis con respecto al ABCo-» del dia 1 y el ABC0-24h en estado estacionario (dia 8) media. La administración de una dosis fija de 560 mg/dia produjo una exposición sistémica media al compuesto de fórmula D, medida como ABCo—, que fue intermedia a las exposiciones medias medidas a los niveles de dosis de 5 y 8.3 mg/kg. En estado estacionario (dia 8), las exposiciones sistémicas en sujetos que recibieron una dosis fija de 560 mg/dia tuvieron menos variabilidad interindividual (medida como coeficiente de variación para ABC0-24 ) cuando se comparó con exposiciones en sujetos que recibieron dosis normalizadas al peso corporal.
El análisis de perfiles PK y farmacodinámicos en el día 1 mostró que la ocupación del sitio activo de Btk se saturó 4 y 24 horas después de la dosis a valores de ABC de =200 ng«h/ml. En estado estacionario, todos los sujetos que recibieron dosificaciones =2.5 mg/kg/día tuvieron valores de ABC =245 ng»h/ml. Esto indica que, a pesar de la breve semivida en plasma del compuesto de PCI-32765, es un inhibidor irreversible eficaz durante al menos 24 horas, y por tanto una dosificación una vez al día es suficiente para mantener la ocupación completa del sitio activo de Btk.
En LLC, PCI-32765 inhibe la secreción de quimiocinas y la migración y adhesión de células malignas mediada por quimiocinas. Como estudio correlativo dentro del ensayo clínico, las muestras tumorales primarias de pacientes se co-cultivaron con células tipo nodrizas y se incubaron durante 24 horas con PCI-32765 1 nM. Después del tratamiento, los niveles secretados de CCL3 disminuyeron de 393 ± 172 pg/µ? a 54 + 46 pg/µ? (p<0.05) y los niveles de CCL4 disminuyeron de 2550 ± 678 pg/µ? a 394 ± 188 pg/ml (p<0.05). Además, en cultivos de LLC primarios derivados de muestras de paciente del mismo ensayo, PCI-32765 1 µ? redujo la quimiotaxia mediada por CXCL12 (57 + 9 % de control, n=10) y la quimiotaxia mediada por CXCL13 (46 + 5 % de control, n=10) . Las muestras de plasma de pacientes con LLC en este ensayo revelaron altos niveles de CCL3/4 de pre-tratamiento, y estos niveles disminuyeron significativamente después del tratamiento: 24 horas tras la primera dosis de PCI-32765, los niveles de CCL3 disminuyeron de 60 ± 29 pg/ml a 16 ± 13 pg/ml, y los niveles antes del tratamiento de CCL4 disminuyeron de 106 + 55 pg/ml a 23 ± 12 pg/ml (n=6) Ejemplo 2: Ensayo clínico con PCI-32765 en pacientes con LLC Se realizó un ensayo clínico de fase Ib/II para estudiar los efectos de PCI-32765 sobre individuos con leucemia linfocítica crónica/linforna linfocítico pequeño (LLC/LLP) recidivante o resistente al tratamiento (R/R) .
Tipo de estudio: Intervencionista Asignación : No aleatorizado Clasificación de los criterios de valoración: Estudio de seguridad Modelo de intervención: Asignación paralela Enmascaramiento : Etiqueta abierta Fin primario: Tratamiento El grupo I (ancianos, sin tratamiento previo, individuos) recibió 420 mg/día de PCI-32765. El grupo II (ancianos, sin tratamiento previo, individuos) recibió 840 mg/día de PCI-32765. El grupo III (individuos R/R, que se habían tratado dos veces con fludara) recibió 420 mg/día de PCI-32765. El grupo IV (individuos R/R, que se habían tratado dos veces con fludara) recibió 840 mg/día de PCI-32765. Las características de los pacientes se resumen en las Tablas 5 y 6.
Tabla 5: Características de los pacientes Resistentes al tratamiento con análogos de purina, n° (%) (< 12 meses de intervalo sin 10 (37) 18 ( 53) 28 (46) tratamiento tras la pauta de análogos de purina) Marcadores de pronóstico, n° ( ) IgVH sin mutar : 19/25 23/28 (82) 42/53 Del (17p) : (76) 11/32 (34) (79) Del (llq) : 9/24 (38) 14/32 (44) 20/56 ß2 Microglobulina > 3 mg/1 8/24 (33) 20/32 (63) (36) 9/25 (36) 22/56 (39) 29/57 (51) La evaluación tumoral se realizó cada 2 ciclos de tratamiento .
Objetivos del estudio: 1. Describir las características del efecto antitumoral de PCI-32765 en individuos con LLC/LLP, por ejemplo, reducción en linfadenopatía/esplenomegalia, y cinética de cambio en la cifra absoluta de linfocitos (CAL) . 2. Resumir el perfil de seguridad de PCI-32765.
Criterios de inclusión: • PARA GRUPO SIN TRATAMIENTO PREVIO SOLO: Hombres y mujeres = 65 años de edad con diagnóstico confirmado de LLC/LLP, que requieren tratamiento por las pautas del 11-14 de NCI o Grupo de trabajo internacional • PARA GRUPO RECIDIVANTE/RESISTENTE AL TRATAMIENTO SOLO: Hombres y mujeres = 18 años de edad con un diagnóstico confirmado de LLC/LLP recidivante/resistente al tratamiento insensible a terapia (es decir, fracasó = 2 tratamientos previos para LLC/LLP y al menos 1 pauta tuvo que dar un análogo de purina [por ejemplo, fludarabina] para sujetos con LLC) • Peso corporal = 40 kg • Estado funcional de ECOG de = 2 • Acuerdo para usar anticonceptivos durante el estudio y durante 30 dias después de la última dosis del fármaco en estudio si se es sexualmente activo y se pueden tener hijos • Dispuesto y con capacidad para participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo del estudio que incluyen tragar cápsulas sin dificultad • Capacidad para entender el fin y riesgos del estudio y proporcionar consentimiento informado firmado y fechado y autorización para usar información sanitaria protegida (según reglamentaciones de privacidad de los sujetos nacionales y locales) Criterios de exclusión: • Una enfermedad potencialmente mortal, afección médica o disfunción de sistemas de órganos que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o metabolismo de PCI-32765 PO, o poner los resultados del estudio en riesgo innecesario • Cualquier inmunoterapia, quimioterapia, radioterapia o terapia experimental en el plazo de 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco en estudio (se permiten corticosteroides para síntomas relacionados con la enfermedad, pero requieren periodo de lavado de 1 semana antes de la administración del fármaco en estudio) • Participación del sistema nervioso central (SNC) por linfoma • Cirugía mayor en el plazo de 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco en estudio • Creatinina > 1.5 x límite superior normal (LSN) institucional; bilirrubina total > 1.5 x LSN (a menos que sea debido a enfermedad de Gilbert) ; y aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2.5 x LSN a menos que esté relacionado con enfermedad • Uso concomitante de medicinas que se sabe que producen prolongación de QT o torsades de pointes • Anomalías significativas del electrocardiograma (ECG) de selección que incluyen bloqueo de la rama izquierda del haz, bloqueo AV de 2 ° grado tipo II, bloqueo de 3o grado, bradicardia y QTc > 470 ms • Lactancia o embarazo Criterios de respuesta: Se aplicaron los criterios 1 de IWG de LNH a casos de LLP sin modificación.
Los criterios de IWG de LLC de 2008 se aplicaron a casos de LLC con las siguientes modificaciones: 1) Una linfocitosis aislada, en ausencia de otros parámetros que cumplan los criterios para EP, no se consideró EP 2) Pacientes que experimentan una linfocitosis, pero obtienen una RP por otros parámetros medibles, se clasificaron como respuesta "nodal" hasta que hubo una reducción del 50 % en CAL desde el nivel inicial en cuyo caso se clasificaron como RP. 3) Pacientes con una CAL normal (<5K) en el nivel inicial con linfocitosis relacionada con el tratamiento requirieron normalización a <5K para clasificarse como RP.
Resultados : Los resultados del estudio se presentan en las Tablas 6-11.
Tabla 6: Disposición de sujetos - Sin tratamiento previo N° días con ibrutinib: a) 280 días; b) 41 días; c) 5 días; d) 41 días; e) 9 días Tabla 7: Disposición de sujetos - LLC R/R 1Causa de la muerte: 1 neumonía, 1 ARDS/neumonía criptocócica, 1 sarcoma histiocítico 20tros: 5 trasplante, 1 CPCNE diagnosticado en el día 5, 1 descanso del fármaco en estudio > 2 semanas Tabla 8: Mejor respuesta- Sin tratamiento previo Tabla 9: Mejor respuesta - LLC R/R Tabla 10: Mejor respuesta por características de riesgo - Sin tratamiento previo Tabla 11: Mejor respuesta por características de riesgo - LLC R/R Los resultados de este estudio se resumen adicionalmente en las Fig. 2-7. La Figura 2 representa la respuesta de GL en paciente que padece LLC antes de y tras el tratamiento con PCI-32765. La Figura 3 muestra la disminución en la carga tumoral durante el transcurso del tratamiento con PCI-32765 en pacientes con LLC R/R administrados a 420 mg/dia o 840 mg/día de PCI-32765. La Figura 4 presenta la cifra absoluta de linfocitos (CAL) y la suma del producto de los diámetros (SPD) de los ganglios linfáticos (GL) durante el transcurso del tratamiento con PCI-32765 en pacientes sin tratamiento previo o con LLC R/R administrados a 420 mg/dia de PCI-32765. La Figura 5 presenta la mejor respuesta acumulada en pacientes sin tratamiento previo administrados a 420 mg/dia de PCI-32765 durante ciclos sucesivos (ciclos 2, 5, 8, 11 y la mejor respuesta) de tratamiento. La Figura 6 presenta la mejor respuesta acumulada en pacientes con LLC R/R administrados a 420 mg/dia de PCI-32765 durante ciclos sucesivos (ciclos 2 , 5, 8, 11 y la mejor respuesta) de tratamiento. La Figura 7 presenta una comparación entre la mejor respuesta acumulada en pacientes con LLC R/R (RR) frente a pacientes sin tratamiento previo (STP) administrados a 420 mg/dia de PCI-32765 durante ciclos sucesivos de tratamiento .
Conclusiones : Los datos provisionales de la fase II confirman que PCI-32765 es altamente activo en tanto pacientes con LLC/LLP sin tratamiento previo como recidivantes/resistentes al tratamiento. Se observó rápida reducción de ganglios linfáticos especifica para clase con linfocitosis concurrente en la mayoría de pacientes. Las respuestas objetivas de IWG de LLC de 2008 (RP + RC) y las respuestas nodales parecen ser duraderas e independientes de características genómicas de alto riesgo. Una alta proporción (86 %) de pacientes recidivantes o resistentes al tratamiento están libres de progresión a los 12 meses (cohorte de 420 mg) .
Ejemplo 3: Ensayo de seguimiento a largo plazo para individuos que toman PCI-32765 El fin de este estudio es determinar la seguridad a largo plazo de una pauta diaria de dosis fija de PCI-32765 en sujetos con linfoma de linfocitos B o leucemia linfocitica crónica/leucemia linfocitica pequeña (LLC/LLP) .
Tipo de estudio: Intervencionista Asignación ; No aleatorizado Clasificación de los criterios de valoración: Estudio de seguridad Modelo de intervención: Asignación a grupo único Enmascaramiento : Etiqueta abierta Fin primario: Tratamiento Intervención: 420 mg/dia de PCI-32765 Condiciones aplicables: leucemia linfocitica crónica de linfocitos B; linfoma linfocitico pequeño; linfoma linfocitico difuso bien diferenciado; linfoma de linfocitos B; linfoma folicular; linfoma de células del manto; linfoma no Hodgkin; macroglobulinemia de aldenstrom; linfoma de Burkitt; linfoma difuso de linfocitos B Medidas de los resultados principales: Acontecimientos adversos/ tolerabilidad de la seguridad [periodo de tiempo: 30 días después de la última dosis del fármaco en estudio] - frecuencia, gravedad y relación de acontecimientos adversos Medidas de los resultados secundarios: 1. Respuesta tumoral [periodo de tiempo: frecuencia de las evaluaciones tumorales hechas por tratamiento de referencia] - La respuesta tumoral se evaluará por criterios de respuesta establecidos. Este estudio capturará el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y duración de la respuesta . 2. Respuesta tumoral [periodo de tiempo: Tiempo hasta la progresión de la enfermedad] - La duración de la respuesta como se mide por criterios de respuesta establecidos para linfoma de linfocitos B y leucemia linfocitica crónica Criterios de inclusión: • Hombres y mujeres con linfoma de linfocitos B o LLC/linfoma linfocitico pequeño (LLP) que tuvieron enfermedad estable o respuesta a PCI-32765 PO durante al menos 6 meses en un estudio de PCI-32765 previo y quieren continuar con el fármaco en estudio o que tuvieron progresión de la enfermedad en el estudio de PCYC-04753 y quieren probar una mayor dosis • Estado funcional del Grupo oncológico cooperativo del este (ECOG) de = 2 • Acuerdo para usar anticonceptivos durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco en estudio si se es sexualmente activo y se pueden tener hijos • Dispuesto y con capacidad para participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo del estudio que incluyen tragar cápsulas sin dificultad • Capacidad para entender el fin y riesgos del estudio y proporcionar consentimiento informado firmado y fechado y autorización para usar información sanitaria protegida (según reglamentaciones de privacidad de los sujetos nacionales y locales) Criterios de exclusión: • Una enfermedad potencialmente mortal, afección médica o disfunción de sistemas de órganos que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o metabolismo de PCI-32765 PO, o poner los resultados del estudio en riesgo innecesario • Inmunoterapia, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides concomitante (a dosificaciones equivalentes a prednisona > 20 mg/día), o terapia experimental • Uso concomitante de medicinas que se sabe que producen prolongación de QT o torsades de pointes • Participación del sistema nervioso central (SNC) por linfoma • Creatinina > 1.5 x limite superior normal (LSN) institucional; bilirrubina total > 1.5 x LSN (a menos que sea debido a enfermedad de Gilbert) ; y aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2.5 x LSN a menos que esté relacionado con enfermedad • Lactancia o embarazo Ejemplo 4: Estudio de fase II de PCI-32765 en LCM recidivante/resistente al tratamiento El fin de este estudio es: evaluar la eficacia de PCI-32765 en sujetos recidivantes/resistentes al tratamiento con LCM que no habían tomado previamente bortezomib, y que habían tomado previamente bortezomib. El objetivo secundario es evaluar la seguridad de una pauta de dosificación diaria fija de cápsulas de PCI-32765 en esta población.
Tipo de estudio: Intervencionista Asignación: No aleatorizado Clasificación de los criterios de valoración: Estudio de seguridad/eficacia Modelo de intervención: Asignación paralela Enmascaramiento : Etiqueta abierta Fin primario: Tratamiento Intervención : 560 mg/día de PCI-32765 Medidas de los resultados principales: Para medir el número de participantes con una respuesta al fármaco en estudio [periodo de tiempo: los participantes serán seguidos hasta progresión de enfermedad o inicio de otro tratamiento antineoplásico . ] Medidas de los resultados secundarios 1. Para medir el número de participantes con acontecimientos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad [periodo de tiempo: los participantes serán seguidos hasta progresión de enfermedad o inicio de otro tratamiento antineoplásico.] 2. Para medir el número de participantes, farmacocinética para ayudar en la determinación de cómo el cuerpo responde al fármaco en estudio [periodo de tiempo: el procedimiento va a realizarse durante el primer mes de recibir el fármaco en estudio.] 3. Resultados informados por el paciente [periodo de tiempo: los participantes serán seguidos hasta progresión de enfermedad o inicio de otro tratamiento antineoplásico.] 4. Para medir el número de participantes que informaron resultados en la determinación de la calidad de vida relacionada con la salud.
Criterios de inclusión: • Hombres y mujeres = 18 años de edad • Estado funcional de ECOG de = 2 • LCM patológicamente confirmada, con documentación de tanto expresión en exceso de ciclina DI o t(ll;14) como enfermedad medible en obtención de imágenes de sección transversal que es = 2 cm en el diámetro más largo y medible en 2 dimensiones perpendiculares • Fracaso documentado en conseguir al menos respuesta parcial (RP) con, o enfermedad por progresión de la enfermedad documentada después de, la pauta de tratamiento más reciente • Al menos 1, pero no más de 5, pautas de tratamiento previas para LCM (Nota: sujetos que recibieron =2 ciclos de tratamiento previo con bortezomib, bien como único agente o como parte de una pauta de terapia de combinación, se considerarán que están expuestos a bortezomib.) • Dispuesto y con capacidad para participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo del estudio que incluyen tragar cápsulas sin dificultad • Capacidad para entender el fin y riesgos del estudio y proporcionar consentimiento informado firmado y fechado y autorización para usar información sanitaria protegida (según reglamentaciones de privacidad de los sujetos nacionales y locales) Principales criterios de exclusión: • Quimioterapia previa en el plazo de 3 semanas, nitrosoureas en el plazo de 6 semanas, anticuerpos antineoplásicos terapéuticos en el plazo de 4 semanas, radio-inmunoconj ugados o inmunoconjugados de toxina en el plazo de 10 semanas, radioterapia en el plazo de 3 semanas, o cirugía mayor en el plazo de 2 semanas desde la primera dosis del fármaco en estudio · Cualquier enfermedad potencialmente mortal, afección médica o disfunción de sistemas de órganos que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o metabolismo de cápsulas de PCI-32765, o poner los resultados del estudio en riesgo innecesario • Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa tal como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en el plazo de 6 meses desde la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 ó 4 como se define por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York • Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o extirpación del estómago o intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino sintomática, u obstrucción intestinal parcial o completa • Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio: cifra absoluta de neutrófilos (CAN) < 750 células/mm3 (0.75 x 109/1) a menos que haya participación documentada de la médula ósea; cifra de plaquetas < 50.000 células/mm3 (50 x 109/1) independiente de soporte transfusional a menos que haya participación documentada de la médula ósea; aspartato transaminasa en suero (AST/SGOT) o alanina transaminasa (ALT/SGPT) = 3.0 x límite superior normal (LSN) ; creatinina > 2.0 x LSN.
Las características de los pacientes enrolados en el estudio se presentan en las Tablas 12 y 13 a continuación.
Tabla 12 MIPI = índice de pronóstico internacional de LCM; diámetro más largo * Enfermedad resistente al tratamiento conseguir al menos RP a la última terapia antes de la entrada en el estudio La disposición de pacientes para el estudio presenta en la Tabla 14.
Tabla 14 1Causa de la muerte: neumonía Resultados : Los resultados para la mejor respuesta para los pacientes sin tratamiento previo a bortezomib y expuestos a bortezomib con LCM recidivante o resistente al tratamiento se presentan en la Figura 19 y la Tabla 15 a continuación.
Tabla 15 PCI-32765 indujo una alta tasa de respuesta para LCM recidivante o resistente al tratamiento y se asoció a un perfil de seguridad favorable. No se observó mielosupresión significativa en los pacientes durante el estudio.
Ejemplo 5: Estudio de fase II de PCI-32765 + ofatumumab en LLC recidivante/resistente al tratamiento El fin de este estudio era determinar la eficacia y seguridad de una pauta diaria de dosis fija de PCI-32765 administrado por vía oral combinado con ofatumumab en sujetos con LLC/LLP recidivante/resistente al tratamiento y enfermedades relacionadas.
Tipo de estudio: Intervencionista Asignación : No aleatorizado Clasificación de los criterios de valoración: Estudio de seguridad Modelo de intervención: Asignación a grupo único Enmascaramiento : Etiqueta abierta Fin primario: Tratamiento Intervención: 420 mg/dia de PCI-32765, dosis convencional de ofatumumab Afecciones aplicables: leucemia linfocitica crónica de linfocitos B; linfoma linfocitico pequeño; linfoma linfocitico difuso bien diferenciado; leucemia prolinfocitica; transformación de Richter Medidas de los resultados principales: Respuesta y seguridad de PCI-32765 [periodo de tiempo: al final de los ciclos 1 y 3] Tasa de respuesta como se define por pautas recientes en la leucemia linfocitica crónica Medidas de los resultados secundarios: 1. Evaluaciones farmacocinéticas/farmacodinámica [periodo de tiempo: durante 1-2 ciclos] 2. Farmacodinámica de PCI-32765 (es decir, ocupación del fármaco de Btk y efecto sobre el mercado biológico 1/2) de PCI-32765. 3. Respuesta tumoral [periodo de tiempo: al final de los ciclos 2, 4 y 6 (28 dias para cada ciclo)] 4. Tasa de respuesta global como se define por pautas recientes sobre la LLC Criterios de inclusión: Sujetos con leucemia linfocitica crónica (LLC) histológicamente confirmada, linfoma linfocitico pequeño (LLP) , leucemia prolinfocitica (LPL) como se define por la clasificación de la OMS de neoplasias hematopoyéticas, o transformación de Richter que se produce a partir de LLC/LLP y que cumple = 1 de las siguientes condiciones: • Esplenomegalia progresiva y/o linfadenopatia identificada por examen físico o estudios radiográficos; anemia (<11 g/dl) o trombocitopenia (<100.000/µ1) debidas a participación de la médula ósea; • Presencia de pérdida de peso involuntaria > 10 % durante los 6 meses precedentes; • Fatiga de grado 2 ó 3 por NCI CTCAE; · Fiebre > 100.5 grado o sudores nocturnos durante > 2 semanas sin pruebas de infección • Linfocitosis progresiva con un aumento de > 50 % durante un periodo de 2 meses o un tiempo de duplicación anticipado de < 6 meses • Necesidad de citorreducción antes del trasplante de citoblastos • Los sujetos deben haber fracasado = 2 terapias previas para LLC que incluye un análogo de nucleósido o = 2 terapias previas que no incluyen análogo de nucleósido si hay una contraindicación a tal terapia • > 10 % de expresión de CD20 sobre células tumorales • Estado funcional de ECOG = 2 • Esperanza de vida = 12 semanas • Los sujetos deben tener función orgánica y de médula ósea como se define a continuación: • Cifra absoluta de neutrófilos (CAN) > 1000/µ1 en ausencia de participación de la médula ósea; plaquetas = 30.000/µ1; bilirrubina total = 1.5 x limite superior normal institucional a menos que sea debido a enfermedad de Gilbert; AST (SGOT) = 2.5 x limite superior normal institucional a menos que debido a infiltración del hígado; creatinina = 2.0 mg/dl o eliminación de creatinina = 50 ml/min • Sin historia de reacción anafiláctica previa a rituximab • Sin historia de exposición previa a ofatumumab • Edad = 18 años • Peso corporal = 40 kg • Capaz de tragar cápsulas sin dificultad y sin historia de síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o extirpación del estómago o intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino sintomática, u obstrucción intestinal parcial o completa Criterios de exclusión: Una enfermedad potencialmente mortal, afección médica o disfunción de sistemas de órganos que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o metabolismo de PCI-32765 PO, o poner los resultados del estudio en riesgo innecesario Cualquier inmunoterapia antineoplásica, quimioterapia, radioterapia o terapia experimental en el plazo de 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco en estudio. Se permiten corticosteroides para síntomas relacionados con la enfermedad siempre que se produzca 1 semana de lavado.
Participación activa del sistema nervioso central (SNC) por linfoma Cirugía mayor en el plazo de 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco en estudio Lactancia o embarazo Historia de tumor maligno previo, excepto cáncer de piel de células básales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, u otra forma de cáncer de la que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante al menos 2 años o que no limitará la supervivencia a < 2 años Historia de toxicidad de grado 2 (distinta de alopecia) que continúa de la terapia antineoplásica previa.
Las características de los pacientes enrolados en el estudio se presentan en las Tablas 16 y 17 a continuación.
Tabla 16 Tabla 17 Los datos de la disposición de pacientes presentan en la Tabla 18.
Tabla 18 Resultados : Los resultados de la mejor tasa de respuesta se muestran en la Tabla 19. La Figura 20 muestra la movilización de linfocitos y disminución en el tamaño del ganglio linfático tras el tratamiento con PCI-32756 o terapia de combinación con ofatumumab. La terapia de combinación disminuyó el número total de linfocitos en circulación. La Figura 21 muestra la histología de la respuesta de la médula ósea en un paciente.
Tabla 18 PCI-32756 en combinación con ofatumumab es bien tolerado y altamente activo en paciente con LLC/LLP/LPL R/R. Se han evaluado 6 pacientes para toxicidad limitante de la dosis (TLD) hacia el final del ciclo 2. Se produjeron 0 TLD en estos pacientes. 4 pacientes han tenido al final del ciclo 3 barridos y recuentos de sangre. 3 de 4 responden al tratamiento por criterios de IWG. Entre los pacientes con LLC/LLP/LPL, la combinación produce un 100 % de TRG independientemente de la genómica.
Ejemplo 6: Estudio de fase II de PCI-32765 en combinación con rituximab en LLC recidivante/resistente al tratamiento Los pacientes con LLC con características de enfermedad de alto riesgo tienen remisiones más cortas y un mal desenlace con quimio-inmunoterapia convencional, particularmente en el entono de enfermedad recidivante. El inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) , ibrutinib (PCI-32765) , impide la señalización de receptores de linfocitos B (BCR) y es una nueva y prometedora terapia que elige diana para pacientes con tumores malignos de linfocitos B maduros, particularmente pacientes con LLC. Los datos de los ensayos de fase 1/2 demostraron que pacientes con LLC de alto riesgo respondieron igualmente, además de pacientes de bajo riesgo, a ibrutinib. Los pacientes con LLC tratados con el único agente ibrutinib tienen característicamente respuestas retardadas o enfermedad estable debido a linfocitosis persistente, producidas por redistribución de las células de LLC residentes en tejido en la sangre periférica. Para acelerar y mejorar las respuestas y para ampliar la experiencia de ibrutinib en pacientes con LLC de alto riesgo se realizó un ensayo clínico monocéntrico de fase 2 de ibrutinib más rituximab.
Los pacientes se trataron con ibrutinib 420 mg PO diariamente, en combinación con rituximab semanal (375 mg/m2) durante las semanas 1-4 (ciclo 1), luego diariamente ibrutinib más mensualmente rituximab hasta el ciclo 6, seguido de diariamente el único agente ibrutinib. La inclusión en el estudio requirió enfermedad de alto riesgo (mutación dell7p o TP53 [tratada o sin tratar] , pacientes con PFS < 36 meses después de la quimio-inmunoterapia de primera línea, o LLC recidivante con delllq.
Las características de los pacientes incluyeron una mediana de edad de 65 (intervalo 35-82) ; mediana de 2 terapias previas, 14 pacientes femeninos y 26 masculinos. Mediana del estadio Rai fue 4 (intervalo 1-4) , ß2 microglobulina 4.2 mg/1 (2.2 -12.3), 31 pacientes tenían IGHV sin mutar, solo un paciente IGHV mutado, los restantes pacientes tenían resultados de IGHV inconclusos. 19 pacientes tenían mutación dell7p o TP53 (4 sin terapia previa) , y 13 pacientes tenían delllq. A una mediana de seguimiento de 4 meses, 38 de los 40 pacientes continuaron con la terapia sin progresión de la enfermedad. 1 paciente murió de una complicación infecciosa no relacionada, y un paciente retiró el consentimiento antes de empezar la terapia. De los 20 pacientes evaluables para evaluación de la respuesta temprana a los 3 meses, 17 pacientes consiguieron una remisión parcial (RP) para una TRG del 85 %, y tres consiguieron una RP con linfocitosis persistente. De forma interesante, en este ensayo de combinación, la linfocitosis de redistribución alcanzó el pico antes y la duración fue más corta (véase la figura) que con el único agente ibrutinib, supuestamente debido a la adición de rituximab.
El tratamiento fue bien tolerado, con solo 13 casos de toxicidades de grado 3 (n=ll) o grado 4 (n=2), que estuvieron ampliamente no relacionadas y fueron transitorias, tales como neutropenia, fatiga, neumonía (n=l) , insomnio y dolores de huesos. Los cuestionarios revelaron una salud global y calidad de vida mejoradas después de 3 ciclos de tratamiento en los pacientes evaluables (n=21) . Conclusión: ibrutinib en combinación con rituximab es una pauta bien tolerada segura para pacientes con LLC de alto riesgo, que induce tasas de respuesta tempranas muy altas.
Ejemplo 7: Estudio de fase I de PCI-32765 en combinación con bendamustina y rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin recidivante/resistente al tratamiento Este estudio de fase I se diseñó para determinar la dosis máxima tolerada, toxicidad limitante de la dosis (TLD) , toxicidades y eficacia preliminar de R-bendamustina en combinación con ibrutinib en pacientes con LNH recidivante/resistente al tratamiento.
La elegibilidad incluyó pacientes con LF recidivante/resistente al tratamiento, LZM, LCM, LNH transformada y LDLBG, y pacientes con LCM previamente sin tratar no candidatos para trasplante de citoblastos autólogos (TCA) . Se requirieron ANC > 1000/mm3, plaquetas > 50.000/mm3 y creatinina < 2.0 mg/dl en la entrada en el estudio. Antes del TCA se permitieron rituximab, bendamustina e ibrutinib. El tratamiento consistió en R 375 mg/m2 día 1, bendamustina 90 mg/m2 días 1 y 2, y dosis crecientes de ibrutinib (280 mg o 560 mg) días 1-28 cada 28 días durante 6 ciclos. Se enrolaron seis pacientes en cada nivel de dosis. Los pacientes que respondieran al tratamiento podrían continuar con ibrutinib solo después del ciclo 6 hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se permitió pegfilgrastim para pacientes con neutropenia de grado 4 durante los ciclos 1-6. La respuesta se evaluó después de los ciclos 3 y 6 por los Criterios de Armonización Internacional (Cheson, JCO 2007).
Se enrolaron once pacientes (9 hombres) con una mediana de la edad de 72 (intervalo 45-84) previamente tratados con una mediana de 3 terapias previas (intervalo 0-10) . Seis pacientes fueron resistentes a su terapia más reciente, 4 pacientes tuvieron TCA previo, 2 pacientes habían recibido anteriormente bendamustina y 0 pacientes tenían ibrutinib previo. Otras características incluyeron enfermedad de estadio III-IV en el 82 %, IPI elevado > 3 en el 64 %, participación extranodal en el 64 %, adenopatía voluminosa > 5 cm en el 45 %, síntomas de B en el 45 % y LDH elevada en el 36 %. Las histologías incluyeron LCM (n=3), LDLBG (n=3) , LNH transformado (n=2), LF (n=2), LZM (n=l) . Nueve pacientes completaron dos o más ciclos de terapia (mediana 3, intervalo 1-6) con 280 mg de ibrutinib (n=6) y 560 mg de ibrutinib (n=3) , y 2 pacientes retirados de la terapia antes de completar el ciclo 1 para enfermedad progresiva (EP) a 280 mg y 560 mg de ibrutinib, respectivamente, se sustituyeron. Seis pacientes continuaron recibiendo el tratamiento del protocolo. Los 5 pacientes fuera del estudio incluyeron los 2 pacientes con LDLBG y LNH transformado gue fueron sustituidos para EP antes de completar el ciclo 1, 2 pacientes con LDLBG y EP después de los ciclos 3 y 4, y 1 paciente con LCM que recibió 280 mg de ibrutinib con bendamustina (90 mg/m2) que se retiró debido a neutropenia de grado 3 que duró > 14 días después del ciclo 4. No se han observado TLD. Los acontecimientos de grado 3-4 incluyeron linfopenia (64 %), neutropenia (27 %), trombocitopenia (18 %) , pancreatitis (9 %), vómitos (9 %), zoster (9 %) y urticaria (9 %). Se requirieron reducciones de dosis de 280 mg de ibrutinib a 140 mg en 3 pacientes para trombocitopenia de grado 3, pancreatitis y urticaria. Se requirieron reducciones de dosis de bendamustina a 60 mg/m2 en 1 paciente para trombocitopenia de grado 3. Se produjeron retardos de dosis en 4 pacientes para trombocitopenia (n=l) , neutropenia (n=l), pancreatitis (n=l) y urticaria (n=l) . La TRG fue del 38 % en 8 pacientes evaluables, recibiendo actualmente 3 pacientes tratamiento del protocolo que todavía no se habían sometido a barridos de reestadificación . Las respuestas incluyeron 2 respuestas completas y 1 respuesta parcial en los 3 pacientes con LCM. Conclusiones: ibrutinib combinado con R-bendamustina es bien tolerado sin toxicidad inesperada y con significativa actividad en pacientes con LCM previamente sin tratar y recidivante. Se acumularán tres pacientes adicionales al nivel de dosis de 560 mg y se planifican las cohortes de expansión que examinan esta combinación específicamente en pacientes con LF, LDLBG y LCM.
Ejemplo 8: Estudio de fase II de PCI-32765 en combinación con bendamustina y rituximab o FCR en LLC recidivante/resistente al tratamiento El fin de este estudio es establecer la seguridad de PCI-32765 administrado por vía oral en combinación con fludarabina/ciclofosfamida/rituximab (FCR) y bendamustina/rituximab (BR) en pacientes con leucemia linfocitica crónica (LLC) /linforna linfocitico pequeño (LLP) .
Tipo de estudio: Intervencionista Asignación: No aleatorizado Clasificación de los criterios de valoración: Estudio de seguridad Modelo de intervención: Asignación a grupo único Enmascaramiento : Etiqueta abierta Fin primario: Tratamiento Intervención: 420 mg/dia de PCI-32765, pauta de FCR o BR convencional Condiciones aplicables: leucemia linfocitica crónica de linfocitos B; linfoma linfocitico pequeño; linforna linfocitico difuso bien diferenciado Medidas de los resultados principales: Para medir el número de participantes con toxicidad hematológica prolongada [periodo de tiempo: 8 semanas desde la primera dosis] Medidas de los resultados secundarios: 1. Para medir el número de participantes con acontecimientos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad [periodo de tiempo: durante 30 días después' de la última dosis de PCI-32765] 2. Para medir el número de pacientes que responden al tratamiento midiendo el aumento o disminución de enfermedad en los ganglios linfáticos y/o resultados de análisis de sangre [periodo de tiempo: pacientes que siguen en el estudio hasta que el último sujeto enrolado complete un máximo de 12 ciclos de PCI-32765. Cualquier sujeto que todavía reciba PCI-32765 en ese momento puede enrolarse en un estudio de seguimiento a largo plazo para continuar recibiendo cápsulas de PCI-32765] Criterios de inclusión: LLC o LLP histológicamente confirmado y que cumpla al menos 1 de los siguientes criterios para requerir tratamiento : • Esplenomegalia progresiva y/o linfadenopatía identificada por examen físico o estudios radiográficos • Anemia (<11 g/dl) o trombocitopenia (<100.000/µ1) debidas a participación de la médula ósea • Presencia de pérdida de peso involuntaria > 10 % durante los 6 meses precedentes • Fatiga de grado 2 ó 3 por NCI CTCAE • Fiebres > 100.5 °C o sudores nocturnos durante > 2 semanas sin pruebas de infección • Linfocitosis progresiva con un aumento de > 50 % durante un periodo de 2 meses o un tiempo de duplicación anticipado de < 6 meses • 1 a 3 pautas de tratamiento previas para LLC/LLP • Estado funcional de ECOG de = 1 · = 18 años de edad • Dispuesto y con capacidad para participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo del estudio que incluyen tragar cápsulas sin dificultad · Capacidad para entender el fin y riesgos del estudio y proporcionar consentimiento informado firmado y fechado y autorización para usar información sanitaria protegida (según reglamentaciones de privacidad de los sujetos nacionales y locales) Criterios de exclusión: • Cualquier quimioterapia, anticuerpos antineoplásicos terapéuticos (que no incluyen radio-inmunoconjugados o inmunoconj ugados de toxina) , radioterapia o terapia antineoplásica experimental en el plazo de 4 semanas desde la primera dosis del fármaco en estudio; anticuerpo radioconjugado o conjugado con toxina en el plazo de 10 semanas desde la primera dosis del fármaco en estudio • Uso concomitante de medicinas que se sabe que producen prolongación de QT o torsades de pointes • Linfoma transformado o transformación de Richter • Cualquier enfermedad potencialmente mortal, afección médica o disfunción de sistemas de órganos que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o metabolismo de PCI-32765 PO, o poner los resultados del estudio en riesgo innecesario • Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio: cifra absoluta de neutrófilos (CAN) < 1000 células/mm3 (1.0 x 109/1) ; cifra de plaquetas < 50.000/mm3 (50 x 10Vl) ; aspartato transaminasa en suero (AST/SGOT) o alanina transaminasa (ALT/SGPT) = 3.0 x limite superior normal (LSN) ; creatinina > 2.0 x LSN o eliminación de creatinina < 40 ml/min Las características para los pacientes enrolados en el estudio se muestran en las Tablas 19 y 20.
Tabla 19 Tabla 20 disposición de pacientes se presenta en la Tabla Tabla 21 Un resumen de la pauta de tratamiento se presenta la Tabla 22.
Tabla 22 Resultados : Los resultados de la mejor tasa de respuesta se muestran en las Tablas 23 y 24. La Figura 22 muestra la movilización de linfocitos y disminución en el tamaño del ganglio linfático tras el tratamiento con PCI-32756 o terapia de combinación con bendamustina y rituximab. La terapia de combinación disminuyó el número total de linfocitos en circulación .
Tabla 23 La administración de PCI-32765 en combinación con bendamustina y rituximab produjo 93 % de pacientes que alcanzaron una respuesta de IWCLL con 13 % de respuestas completas (RC) . No se observó toxicidad añadida cuando se añadió PCI-32765 a bendamustina y rituximab. En estudios previos, la terapia de combinación con bendamustina y rituximab solo consiguió el 59 % de respuesta que incluyó el 9 % de RC. Asi, PCI-32765 potencia significativamente el tratamiento cuando se administra en combinación con bendamustina y rituximab.
Los estudios con PCI-32765 en combinación con FCR en pacientes con LLC/LLP están en progreso. 3 pacientes se trataron en el estudio inicial durante 6 ciclos. El tratamiento fue bien tolerado en los 3 pacientes con una respuesta global- del 100 % (3/3) con 2 RC negativas para ERM confirmada (ERM negativa a 10"4) . Los 3 pacientes continúan libres de progresión con PCI-32765 con una mediana de seguimiento de 8.5 meses.
Ejemplo 9: Estudio de fase II de PCI-32765 en LDLBG recidivante/resistente al tratamiento El fin de este estudio es evaluar la eficacia de PCI-32765 en linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) de linfocitos B (ABC) y de linfocitos B de células germinales (GCB) activados de novo recidivantes/resistentes al tratamiento.
Tipo de estudio: Intervencionista Asignación: No aleatorizado Clasificación de los criterios de valoración: Estudio de seguridad Modelo de intervención: Asignación a grupo único Enmascaramiento : Etiqueta abierta Fin primario: Tratamiento Intervención: 560 mg/dia de PCI-32765 Medidas de los resultados principales: Para medir el número de pacientes con una respuesta al fármaco en estudio [periodo de tiempo: 24 semanas desde la primera dosis] . Los participantes se seguirán hasta progresión de enfermedad o inicio de otro tratamiento antineoplásico.
Medidas de los resultados secundarios: 1. Para medir el número de pacientes con acontecimientos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad [periodo de tiempo: durante 30 días después de la última dosis de PCI-32765] . Los participantes se seguirán hasta progresión de la enfermedad o inicio de otro tratamiento antineoplásico. 2. Para medir el número de participantes, farmacocinética para ayudar en la determinación de cómo el cuerpo responde al fármaco en estudio [periodo de tiempo: el procedimiento se realizará durante el primer mes de recibir el fármaco en estudio.] Criterios de inclusión: • Hombres y mujeres = 18 años de edad.
· Estado funcional del Grupo oncológico cooperativo del este (ECOG) de = 2.
• LDLBG de novo patológicamente confirmada; los sujetos deben tener disponible tejido de archivo para la revisión central para ser elegibles.
· Enfermedad recidivante o resistente al tratamiento, definida como tanto: 1) reaparición de enfermedad después de una remisión completa (RC) como 2) respuesta parcial (RP) , enfermedad estable (EE) o enfermedad progresiva (EP) al completarse la pauta de tratamiento precedente a la entrada al estudio (enfermedad residual) : los sujetos deben haber recibido previamente una pauta de tratamiento de primera linea apropiada. Los sujetos con sospecha de enfermedad residual después de la pauta de tratamiento directamente precedente al enrolamiento en el estudio deben tener demostración de biopsia de LDLBG residual .
• Los sujetos que no han recibido quimioterapia de alta dosis /trasplante de citoblastos autólogos (QAD/TCA) deben ser inelegibles para QAD/TCA como se define cumpliendo cualquiera de los siguientes criterios: ¦ Edad = 70 años ¦ Capacidad pulmonar difusa para monóxido de carbono (CPDMC) < 50 % por la prueba de la función pulmonar (PFP) ¦ Fracción expulsada ventricular izquierda (FEVI) < 50 % por ventriculografia isotópica (MUGA) /ecocardiógrafo (ECHO) ¦ Otra disfunción de órganos o comorbilidades que excluyen el uso de QAD/TCA basándose en el riesgo inaceptable de morbilidad relacionada con el tratamiento ¦ Negativa del sujeto de QAD/TCA • Los sujetos deben tener = 1 sitio de enfermedad medible (> 2 cm en la dimensión más larga) en tomografia axial computarizada (TAC) .
Criterios de exclusión: • LDLBG transformado o LDLBG con histologías coexistentes (por ejemplo, linfoma folicular o de tejido linfoide asociado a la mucosa [TLAM] ) · Linfoma de linfocitos B grandes mediastinal (tímico) primario (LBMP) • Linfoma del sistema nervioso central (SNC) conocido • Cualquier quimioterapia, radioterapia de rayos externos o anticuerpos antineoplásicos en el plazo de 3 semanas desde la primera dosis del fármaco en estudio • Radio-inmunoconj ugados o inmunoconj ugados con toxina en el plazo de 10 semanas desde la primera dosis del fármaco en estudio • Cirugía mayor en el plazo de 2 semanas desde la primera dosis del fármaco en estudio • Cualquier enfermedad potencialmente mortal, afección médica o disfunción de sistemas de órganos que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del sujeto, o poner los resultados del estudio en riesgo innecesario • Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa tal como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en el plazo de 6 meses desde la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 ó 4 como se define por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York • Incapaz de tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o extirpación del estómago o intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino sintomática, u obstrucción intestinal parcial o completa • Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio : ¦ Cifra absoluta de neutrófilos (CAN) < 750 células/mm3 (0.75 x 109/1) a menos que haya participación documentada de la médula ósea; ¦ Cifra de plaquetas < 50.000 células/mm3 (50 x 109/1) independiente de soporte transfusional a menos que haya participación documentada de la médula ósea; ¦ Aspartato transaminasa en suero (AST/SGOT) o alanina transaminasa (ALT/SGPT) = 3.0 límite superior normal (LSN) ; Creatinina > 2.0 x LSN Ejemplo 10: Inhibición del crecimiento por PCI-32765 en un subconjunto de líneas celulares derivadas de linfomas de linfocitos B PCI-32765 inhibió el crecimiento de un subconjunto de líneas celulares derivadas de linfomas de linfocitos B, con valores de GI50 que oscilan de 0.1 a 5.5 µ? (véase la Tabla 5, más adelante) .
En líneas celulares, PCI-32765 ha demostrado una débil sinergia con lenalidomida, bortezomib, sorafenib, gemcitabina, dexametasona, bendamustina, 3- ( (dimetilamino) metil) -N- (2- (4- (hidroxicarbamoil) fenoxi) etil) benzofuran-2-carboxamida, y el inhibidor de Syk R-406; y aditividad con taxol, vincristina, doxorubicina, temsirolimus y carboplatino . La prueba de fármacos de combinación en xenoinjertos ha empezado recientemente; un experimento inicial en un xenoinjerto de LDLBG demostró más que aditividad para PCI-32765 y bortezomib .
El tratamiento de células de LLC primarias con 0.01 - 100 mc de PCI-32765 produjo: 1) apoptosis dependiente de la dosis y el tiempo, 2) apoptosis que no estaba afectada por cambios genéticos que se sabe que predicen mala respuesta a otros agentes, es decir, delllq, dell7p, y estado mutacional del gen IgVH; 3) citotoxicidad acompañada por escisión de PARP e inducción de actividad de caspasa-3; y 4) apoptosis independiente de la presencia o ausencia de fibronectina o la linea celular del estroma Hs5, sugiriendo que la actividad de PCI-32765 no disminuyó por influencias microambientales .
PCI-32765 inhibió el crecimiento de un subconjunto de lineas celulares derivadas de linfomas de linfocitos B, con valores de GI50 que oscilan de 0.1 a 5.5 µ? (véase la Tabla 25, a continuación) .
Tabla 25. Inhibición del crecimiento por PCI-32765 en un subconjunto de lineas celulares de linfomas humanos Linea celular de Origen Subtipo GI50 (µ?) linfomas B LY10 LDLBG ABC 0. 10 DHL-6 LDLBG GCB 0. 18 DHL-4 LDLBG GCB 0. 53 DHL-10 LDLBG GCB 3 .7 LY3 LDLBG ABC (CARD11) > 10 LY19 LDLBG GCB (CARD11) > 10 DB LDLBG na > 10 WSU-NHL Transformada con na 0. 12 DOHH2 LF na 0. 12 WSU-DLCL2 Transformada con na 0 .5 Ramos LF na 5 .5 Mino Transformada con na 0. 15 Granta-519 LF na > 10 Jeko-1 Burkitt na > 10 Célula del manto Célula del manto Célula del manto na = No aplicable Ejemplo 11; Ensayo in vitro de combinaciones de inhibidores de Btk en células de LDLBG Las combinaciones del inhibidor de Btk PCI-32765 y agentes antineoplásicos adicionales se ensayaron usando células DoHH2. DOHH2 es una linea celular de LDLBG (linfoma difuso de linfocitos B grandes) , de un paciente con linfoma folicular transformado. La línea celular es moderadamente sensible a PCI-32765. PCI-32765 se incubó con otros fármacos para el cáncer durante 2 días. El ensayo fue un ensayo con azul de Alamar. Las combinaciones probadas fueron: PCI-32765 y gemcitabina; PCI-32765 y dexametasona; PCI-32765 y lenalinomida; PCI-32765 y R-406; PCI-32765 y temsirolimus ; PCI-32765 y carboplatino; PCI-32765 y bortezomib; y PCI-32765 y doxorubicina .
Los resultados se presentan en las Figuras 23-25.
Ejemplo 10: Ensayo in vitro de combinaciones de inhibidores de Btk en células de LDLBG-ABC Las combinaciones del inhibidor de Btk PCI-32765 y agentes antineoplásicos adicionales se ensayaron usando células TMD8. TMD8 es una linea celular de LDLBG-ABC dependiente de la señalización de NF-kB. Es sensible a inhibidores de BTK solo a bajas concentraciones nanomolares (GI5o ~l-3 nM) . Se incubó un inhibidor de Btk con otros fármacos para el cáncer durante 2 días. El ensayo fue un ensayo con azul de Alamar. Las combinaciones probadas fueron: PCI-32765 y CAL-101; PCI-32765 y lenalinomida; PCI-32765 y R-406; PCI-32765 y bortezomib; PCI-32765 y vincristina; PCI-32765 y taxol; PCI-32765 y fludarabina; y PCI-32765 y doxorubicina.
Los resultados se presentan en las Figuras 26-33. Ejemplo 11: Ensayo clínico de inhibidor de Btk en combinación con BR Se realiza un ensayo clínico para determinar los efectos de combinar un inhibidor de Btk (por ejemplo, PCI-32765) con BR (bendamustina y rituximab) en pacientes con linfoma no Hodgkin. El inhibidor de Btk se administra. Tras un aumento en la concentración de células linfoides en la sangre periférica se administra BR.
Ejemplo 12: Ensayo clínico de inhibidor de Btk en combinación con bortezomib Se inicia un ensayo clínico para determinar los efectos de combinar un inhibidor de Btk (por ejemplo, PCI-32765) con bortezomib en pacientes con linfoma no Hodgkin. El inhibidor de Btk se administra. Tras un aumento en la concentración de células linfoides en la sangre periférica se administra bortezomib.
Ejemplo 13: Ensayo clínico de inhibidor de Btk en combinación con BR Se realiza un ensayo clínico para determinar los efectos de combinar un inhibidor de Btk (por ejemplo, PCI-32765) con BR (bendamustina y rituximab) en pacientes con LLC. El inhibidor de Btk se administra. Tras un aumento en la concentración de células linfoides en la sangre periférica se administra BR.
Ejemplo 14: Ensayo clínico de inhibidor de Btk en combinación con FCR Se realiza un ensayo clínico para determinar los efectos de combinar un inhibidor de Btk (por ejemplo, PCI-32765) con FCR ( fludarabina, ciclofosfamida, rituximab) en pacientes con LLC. El inhibidor de Btk se administra. Tras un aumento en la concentración de células linfoides en la sangre periférica se administra BR.
Ejemplo 15: Ensayo clínico de inhibidor de Btk en combinación con ofatumumab Se realiza un ensayo clínico para determinar los efectos de combinar un inhibidor de Btk (por ejemplo, PCI-32765) con ofatumumab en pacientes con LLC. El inhibidor de Btk se administra. Tras un aumento en la concentración de células linfoides en la sangre periférica se administra ofatumumab .
Ejemplo 16: Ensayo clínico de inhibidor de Btk en combinación con rituximab Se realiza un ensayo clínico para determinar los efectos de combinar un inhibidor de Btk (por ejemplo, PCI-32765) con rituximab en pacientes con LLC. El inhibidor de Btk se administra. Tras un aumento en la concentración de células linfoides en la sangre periférica se administra rituximab .
Ejemplo 17: Ensayo clínico de inhibidor de Btk en combinación con lenalidomida Se realiza un ensayo clínico para determinar los efectos de combinar un inhibidor de Btk (por ejemplo, PCI-32765) con lenalidomida en pacientes con tumores malignos de linfocitos B recidivantes o resistentes al tratamiento. El inhibidor de Btk se administra. Tras un aumento en la concentración de células linfoides en la sangre periférica se administra lenalidomida.
Ejemplo 18: Ensayo clínico de inhibidor de Btk en combinación con lenalidomida Se realiza un ensayo clínico para determinar los efectos de combinar un inhibidor de Btk (por ejemplo, PCI-32765) con lenalidomida en pacientes con LDLBG, linfoma de linfocito B que crece lentamente, LLC y mieloma múltiple. El inhibidor de Btk se administra. Tras un aumento en la concentración de células linfoides en la sangre periférica se administra lenalidomida.
Ejemplo 19: Ensayo clínico de inhibidor de Btk en combinación con R-CHOP Se realiza un ensayo clínico para determinar los efectos de combinar un inhibidor de Btk (por ejemplo, PCI-32765) con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina, prednisona) en pacientes con tumores malignos de linfocitos B recidivantes o resistentes al tratamiento. El inhibidor de Btk se administra. Tras un aumento en la concentración de células linfoides en la sangre periférica se administra R-CHOP.
Ejemplo 20: Ensayo clínico de inhibidor de Btk en combinación con R-CHOP Se realiza un ensayo clínico para determinar los efectos de combinar un inhibidor de Btk (por ejemplo, PCI-32765) con R-CHOP en pacientes con LDLBG, linfoma de linfocitos B que crece lentamente y macroglobulinemia de Waldenstróm. El inhibidor de Btk se administra. Tras un aumento en la concentración de células linfoides en la sangre periférica se administra R-CHOP.
Ejemplo 21: Ensayo clínico de inhibidor de Btk en combinación con temsirolimus Se realiza un ensayo clínico para determinar los efectos de combinar un inhibidor de Btk (por ejemplo, PCI-32765) con temsirolimus en pacientes con tumores malignos de linfocitos B recidivantes o resistentes al tratamiento. El inhibidor de Btk se administra. Tras un aumento en la concentración de células linfoides en la sangre periférica se administra temsirolimus.
Ejemplo 22; Ensayo clínico de inhibidor de Btk en combinación con temsirolimus Se realiza un ensayo clínico para determinar los efectos de combinar un inhibidor de Btk (por ejemplo, PCI-32765) con temsirolimus en pacientes con LCM, LDLBG y linfornas de linfocitos B que crecen lentamente. El inhibidor de Btk se administra. Tras un aumento en la concentración de células linfoides en la sangre periférica se administra temsirolimus .
Ejemplo 23: Ensayo in vi tro de un inhibidor de Btk en combinación con segundo tratamiento Las combinaciones del inhibidor de Btk PCI-32765 y un segundo tratamiento se ensayan usando células T D8.
T D8 es una línea celular de LDLBG-ABC dependiente de la señalización de NF-??. ES sensible a inhibidores de BTK solo a bajas concentraciones nanomolares (GI5o ~l-3 nM) . Se incuba un inhibidor de Btk con otros fármacos para el cáncer durante 2 días. El ensayo es un ensayo con azul de Alamar.
Las combinaciones son: PCI-32765 y lenalidomida y dexametasona PCI-32765 y bortezomib PCI-32765 y R-CHOP (ciclofosfamida, hidroxidaunorubicina, vincristina y prednisona, y opcionalmente, rituximab) PCI-32765 y R-EPOCH (etopósido, doxorubicina, vincristina, ciclofosfamida, prednisolona, y opcionalmente, rituximab) PCI-32765 y R-ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) PCI-32765 y ofatumumab PCI-32765 y rituximab PCI-32765 y GA101 (Genentech) PCI-32765 y BR (bendamustina/rituximab) Ejemplo 24: Composiciones farmacéuticas: Las composiciones descritas a continuación se presentan con un compuesto de fórmula (D) para fines ilustrativos; cualquiera de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (A), (B) , (C) o (D) puede usarse en tales composiciones farmacéuticas. En ejemplos particulares, el compuesto es (R) -1- (3- ( 4-amino-3- ( 4-fenoxifenil ) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) .
Ejemplo 24a: Composición parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración mediante inyección, 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de fórmula (D) (por ejemplo, PCI-32765/ibrutinib) se disuelven en DMSO y luego se mezclan con 10 mi de solución salina estéril al 0.9 %. La mezcla se incorpora en una forma unitaria de dosificación adecuada para administración mediante inyección.
Ejemplo 24b: Composición oral Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, 100 mg de un compuesto de fórmula (D) (por ejemplo, PCI-32765/ibrutinib) se mezclan con 750 mg de almidón. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación oral tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para administración por vía oral.
Ejemplo 24c: Composición sublingual (pastilla para chupar dura) Para preparar una composición farmacéutica para administración bucal, tal como una pastilla para chupar dura, mezclar 100 mg de un compuesto de fórmula (D) (por ejemplo, PCI-32765/ibrutinib) con 420 mg de azúcar en polvo mezclada, con 1.6 mi de jarabe de maiz ligero, 2.4 mi de agua destilada y 0.42 mi de extracto de menta. La mezcla se combina suavemente y se vierte en un molde para formar una pastilla para chupar adecuada para administración por vía oral.
Ejemplo 24d: Composición para inhalación Para preparar una composición farmacéutica para administración por inhalación, 20 mg de un compuesto de fórmula (D) (por ejemplo, PCI-32765/ibrutinib) se mezclan con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 mi de disolución al 0.9 % de cloruro sódico. La mezcla se incorpora en una unidad para administración por inhalación, tal como un nebulizador, que es adecuado para administración por inhalación.
Ejemplo 24e: Composición de gel rectal Para preparar una composición farmacéutica para administración rectal, 100 mg de un compuesto de fórmula (D) (por ejemplo, PCI-32765/ibrutinib) se mezclan con 2.5 g de metilcelulosa (1500 mPa) , 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina y 100 mi de agua purificada. La mezcla en gel resultante se incorpora entonces en unidades de administración rectal, tales como jeringuillas, que son adecuadas para administración rectal.
Ejemplo 24f: Composición de gel tópica Para preparar una composición de gel tópica farmacéutica, 100 mg de un compuesto de fórmula (D) (por ejemplo, PCI-32765/ibrutinib) se mezclan con 1.75 g de hidroxipropilcelulosa, 10 mi de propilenglicol, 10 mi de miristato de isopropilo y 100 mi de alcohol USP purificado. La mezcla en gel resultante se incorpora entonces en recipientes, tales como tubos, que son adecuados para administración tópica.
Ejemplo 24 g: Composición de disolución oftálmica Para preparar una composición de disolución oftálmica farmacéutica, 100 mg de un compuesto de fórmula (D) (por ejemplo, PCI-32765/ibrutinib) se mezclan con 0.9 g de NaCl en 100 mi de agua purificada y se filtran usando un filtro de 0.2 micrómetros. La disolución isotónica resultante se incorpora entonces en unidades de administración oftálmica, tales como recipientes para colirio, que son adecuados para administración oftálmica.
Ejemplo 25: Efecto de PCI-32765 sobre la movilización de linfocitos en linfoma de células del manto Pacientes con leucemia linfocitica crónica (LLC) tienen frecuentemente marcados aumentos, pero transitorios, de linfocitos de LLC circulantes tras el tratamiento con ibrutinib, como se observa con otros inhibidores de la ruta de receptores de linfocitos B (BCR) . En el transcurso del estudio de fase I de ibrutinib se observaron efectos similares entre pacientes tratados con otros tipos de linfoma no Hodgkin (LNH) que incluyen linfoma de células del manto (LCM) . En este ejemplo, los presentes inventores caracterizaron los patrones y fenotipos de células movilizadas entre pacientes con LCM, y adicionalmente investigaron el mecanismo de este efecto. Se encontró que células de sangre periférica CD19+CD5+ de pacientes con LCM tratados con ibrutinib (PCI-32765) después de 7 días tenían reducción significativa en la expresión de CXCR4, CD38 y Ki67 en comparación con antes del tratamiento. Además, las quimiocinas en plasma tales como MDC, MIP-?ß y CXCL13 se redujeron el 40-60 % después de una semana de tratamiento. ecanisticamente, los presentes inventores encontraron que ibrutinib inhibió BCR, y la adhesión y quimiotaxia mediada por quimiocinas de lineas celulares de LCM, e inhibió dependientemente de la dosis BCR, célula del estroma y estimulaciones de CXCL12/CXCL13 de pBtk, pPLCy2, pErk o pAkt . Y, lo que es más importante, ibrutinib inhibió dependientemente de la dosis la pseudoemperipolesis de LCM en co-cultivo. Los presentes inventores proponen que Btk es esencial para la formación de células de LCM en órganos linfoides secundarios, y su inhibición produce una salida de células malignas en sangre periférica.
Materiales y procedimientos Especímenes de LCM humano primario de pacientes tratados con fármaco: Se sacó sangre de pacientes con LCM enrolados en estudios de PCYC-04753 o PCYC-1104 en los EE.UU. según las pautas de GCP proporcionadas por ICH y principios de la Declaración de Helsinki con consentimiento informado y en cumplimiento de los protocolos aprobados por el (los) comité (s) de ética médica relevante ( s ) . Las muestras de sangre completa se sacaron en tubos CPT con heparina sódica (BD) , se mezclaron durante 5 min, luego se centrifugaron a 1500 rcf durante 20 min en los sitios de recogida. Las muestras se transportaron durante la noche a Pharmacyclics en el plazo de 36 h. En una campana de flujo laminar, las CMSP se eliminaron de la capa superior de los tubos, se lavaron con PBS y se congelaron en 90 % de SBF + 10 % de DMSO (Sigma, St Louis, MO) en nitrógeno liquido hasta uso.
Lineas celulares y material primario para estudios ex vivo: Lineas celulares de LCM HBL2 (amablemente proporcionada por Dr. Wolfram Klapper, Departamento de Patología, Universidad de Kiel, Alemania) , JeKol (amablemente proporcionada por Dra. Lydia Visser, Departamento de Patología, Centro médico universitario de Groningen, Los Países Bajos) y Mino (DSMZ, Alemania) se cultivaron en RPMI 1640 complementado con 10 % de suero bovino fetal inactivado por calor, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 ug/ml de estreptomicina (Life Technologies, Los Países Bajos) . Las células Mino para el análisis de co-cultivos y ensayos de migración y la línea celular del estroma murino M2-10B4 se obtuvieron de ATCC y se mantuvieron en medio RPMI complementado con 15 % o 10 % de suero bovino fetal, respectivamente. Todos los reactivos de cultivo celular se obtuvieron de Life Technologies (Grand Island, NY) .
Para los estudios ex vivo, sangre periférica derivada de pacientes con LCM se proporcionó por el departamento de Hematología del Centro médico académico (AMC) de Ámsterdam, las CMSP se aislaron con Ficoll y los linfocitos B se purificaron usando MACS con selección negativa (Miltenyi Biotec) . Este estudio se realizó y se autorizó por el Comité médico de AMC sobre experimentación en seres humano. Se obtuvo consentimiento informado según la Declaración de Helsinki.
Con el consentimiento informado según la Declaración de Helsinki y la autorización del comité de ética médica del NIH, la sangre periférica (SP) y las biopsias de ganglios linfáticos (GL) se recogieron de pacientes con LCM sin tratamiento previo enrolados en el Estudio del Instituto Nacional del Cáncer n° 05-C-0170 (http://clinicaltrials.gov identificador : NCT00114738) . Las muestras de SP y GL coincidentes se obtuvieron el mismo dia, se procesaron y se analizaron en paralelo. Las células mononucleares se aislaron por centrifugación en gradiente de densidad (medios de separación de linfocitos Ficoll; ICN Biomedicals) y se congelaron viablemente en 90 % de suero bovino fetal (SBF) , 10 % de sulfóxido de dimetilo (DSMO) (Sigma) en liquido nitrógeno hasta uso.
Anticuerpos: Los anticuerpos usados en citometria de flujo se compraron de BD (San José, CA) y se usaron según las instrucciones: CD3-V500, CD19-APCCy7, CD19-APC, CD5-PerCPCy5.5, CD5- FITC, CXCR4-PECy7, CXCR4-PE, CD38-PE, CD62L- PE, CCR7-V450, CXCR3-Alexa488 , CXCR5-Alexa647 , CD49d-APC, CD29-PE, CD44-V450, CD54-PE, CDlla-APC, CD11C-V450, CD18-FITC, CD40-PECy7, Ki67-Alexa488 , cadena ligera ? de Ig-APC, cadena ligera ? de Ig-FITC. Anticuerpos usados para transferencias Western: fosfo-p44/42 MAP cinasa [T202/Y204] contra ERKl y 2, fosfo-AKT [Ser473] contra PKB/AKT (New England Biolabs, Ipswich, MA) , fosfo-BTK [Y551] contra BTK (BD Biosciences) , fosfo-BTK [Y223] contra BTK (Epitomics, Burlingame, CA) y fosfo-PLCy2 [Y759] contra PLCy2 (BD Biosciences); anti-ERK2 (C-14; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) , anti-AKT (H-136; Santa Cruz Biotechnology), anti-BTK (clon 53; BD Biosciences), F(ab)'2 de cabra anti-IgM humana (LE/AF; Southern Biotech, Birmingham, AL) , anticuerpo de conejo anti-ratón conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) y anticuerpo de cabra anti-conejo conjugado con HRP (DAKO, Houston, TX) .
Compuestos y reactivos para experimentos in vitro: Ibrutinib fue de Pharmacyclics (Sunnyvale, CA) , R406 de Axon Medchem (Groningen, Los Países Bajos) , wortmanina y forbol-12-miristato-13-acetato (P A) se compraron de Sigma-Aldrich (St Louis, MO) ; sVCAM-1 humano recombinante, fibronectina de plasma humano, BSA (fracción V), rhCXCL12 y rhCXCL13 fueron de R&D Systems (Mineápolis, MN) , rhCCL19 y rhCCL21 de T-diagnostics (Los Países Bajos, BV) y poli-l-Lisina (LPL) de Sigma-Aldrich .
Fenotipado de LC : CMSP congeladas se descongelaron en un baño de agua a 37 °C, se resuspendieron en RPMI + 10 % de SBF y se recuperaron en una estufa de incubación a 37 °C con 5 % de CO2 en tubos de polipropileno de 5 mi (BD-Falcon) durante 2 horas antes del análisis de fenotipado. Las CMSP se lavaron con PBS + 2 % de SBF, se sedimentaron y se resuspendieron en PBS + 2 % de SBF que contenia anticuerpos de superficie de fenotipado. Todas las mezclas de tinción se · ejecutaron en tubos por duplicado. Las células se tiñeron durante 30 minutos, se lavaron con PBS, se sedimentaron a 1300 rpm durante 5 min, luego se fijaron en PBS + 1.6 % de paraformaldehido (Electron Microscopy Services, Hatfield, PA) . Las células a analizarse para proliferación con i67 se permeabilizaron con 70 % de etanol a -20 °C durante la noche, se rehidrataron con PBS y se tiñeron con anticuerpo para Ki- 67.
Citometria de flujo: Se usó BD FACS Canto II (BD, San José, CA) para toda la colección de citometria de flujo. El instrumento se mantuvo según las recomendaciones del fabricante. Perlas CS&T (BD) se usan diariamente para las mediciones del nivel inicial y de reproducibilidad según instrucciones del fabricante. Se tiñeron ensayos Phosphoflow y se realizaron como se describen. Los anticuerpos anteriores se usaron con BD CompBead Plus para establecer parámetros de compensación y coherencia de la tinción de anticuerpos. Se recogieron 10.000 células CD19+ de cada muestra de tinción. Los datos se analizaron y se cuantificaron usando FlowJo7.6 (Tree Star, Ashland, OR) .
Ensayos de co-cultivo: Co-cultivos de células del estroma M2-10B4 y la linea de linfocitos B Mino se establecieron según el procedimiento de Burger y col. Blood. 1999; 94 (11) : 3658-3667. Las células Mino se trataron con vehículo, toxina de Pertussis (Sigma) o ibrutinib durante una hora a 37 °C, se lavaron con medio y luego se añadieron a placas que contenían monocapas confluentes de células del estroma. Los co-cultivos se incubaron a 37 °C durante 5 h a durante la noche para permitir la migración de células Mino por debajo de la capa de células del estroma, después de lo cual se lavaron ampliamente para eliminar células sin migrar. Para los co-cultivos usando colorantes trazadores de células vivas, las células se cargaron primero con Alexa Fluor CellTracker (Life Technologies, Grand Island, NY) según instrucciones del fabricante. Para microscopía, las células se fijaron con paraformaldehído y se montaron sobre portaobjetos con medio de montaje DAPI (Vectashield, Vector Laboratories, Burlingame, CA) . Para la cuantificación de la migración de células Mino en co-cultivos por citometría de flujo, las células se tripsinaron y se tiñeron con anticuerpo anti-CDl9 marcado con APC-Cy7 (BD Laboratories) . Las células se contaron usando perlas de recuento CountBright Absolute (Life Technologies) en un citómetro de flujo BD CantoII.
Polimerización de actina en células Mino: Se dejó que las células Mino se adhirieran a cubreobjetos en medio sin suero durante 30 min a 37 °C y luego se trataron con DMSO, toxina de Pertussis o ibrutinib durante 1 h. Las células se fijaron con paraformaldehido, se permeabilizaron con Tritón X-100 y se tiñeron con faloidina marcada con Alexa Fluor495 (Molecular Probes, Grand Island, NY) . Los cubreobjetos se montaron sobre portaobjetos de vidrio usando medio de montaje Vectashield que contenia DAPI (Vector Laboratories) . La microscopía se realizó en un microscopio Zeiss Axioplan2 usando un objetivo Plan-Apochromat de inmersión en aceite 63x/1.40, y las imágenes se adquirieron con un cámara de CCD Zeiss AxioCam MRm y software ' AxioVision v.4.8. Para la densitometría se obtuvieron imágenes de al menos 30 células para cada condición.
Ensayo de adhesión: Los ensayos de adhesión de células se realizaron esencialmente como se ha descrito previamente. En detalle, los ensayos de adhesión se hicieron por triplicado en placas de 96 pocilios de EIA/RIA (Costar) recubiertas durante la noche a 4 °C con PBS que contenía 10 g/ml de fibronectina o 500 ng/ml de VCAM-1, 4 % de BSA, o durante 15 min a 37 °C con 1 mg/ml de poli-l-lisina (LPL) , y se bloquearon durante 2 h a 37 °C con 4 % de BSA en RPMI 1640. Las células se pretrataron con ibrutinib 100 nM, wortmanina 100 nM, R406 1 µ? o a 37 °C durante 1 h en RPMI con 1 % de BSA. Posteriormente, las células se estimularon con tanto 100 ng/ml de (Fab')2 de cabra dirigido contra IgM humana como 50 ng/ml de PMA, y 1.5xl05 células Namalwa o 3xl05 de células LLC se sembraron inmediatamente en 100 µ?/pocillo y se incubaron a 37 °C durante 30 min. Después de un amplio lavado de la placa con RPMI que contenia 1 % de BSA para eliminar células no adheridas, las células adherentes se fijaron durante 10 min con 10 % de glutaraldehido en PBS y posteriormente se tiñeron durante 45 min con 0.5 % de cristal violeta en 20 % de metanol. Después del amplio lavado con agua, el colorante se eluyó en metanol y la absorbancia se midió después de 40 min a 570 nm en un espectrofotómetro (espectrofotómetro Multiskan RC, Thermo Fisher Scientific, Philadephia, PA) . Se restó la absorbancia de fondo (sin células añadidas) . La absorbancia debida a adhesión no especifica, como se ha determinado en pocilios recubiertos con 4 % de BSA, fue siempre inferior al 10 % de la absorbancia de células estimuladas con anti-IgM. La máxima adhesión (100 %) se determinó aplicando las células a pocilios recubiertos con LPL, sin lavar los pocilios antes de la fijación. La adhesión de las células estimuladas con anti-IgM no pretratadas se normalizó al 100 % y las barras representan las medias + EEM de experimentos independientes, cada uno ensayado por triplicado.
La adhesión mediada por quimiocinas se ensayó como se ha descrito anteriormente, excepto que las quimiocinas 100 ng/ml de CXCL12 , 100 ng/ml de CXCL13, 100 ng/ml de CCL19 ó 100 ng/ml de CCL21 se co-inmovilizaron con 500 ng/ml de VCAM-1. Las placas se centrifugaron directamente después de aplicar las células a la placa, y las células se dejaron adherir durante 2 min.
Alternativamente, células privadas de suero se estimularon primero y se dejaron adherir como se ha descrito, y se añadió ibrutinib (1 µ?) después durante 2 h a 37 °C y posteriormente las placas se lavaron para eliminar las células sin unir.
Ensayo de migración: Se realizaron ensayos de migración esencialmente como se ha descrito (de Gorter y col. Immunity. 2007 ; 26 (1) : 93-104 ; de Gorter y col. Blood. 2008; 111 (7) : 3364-3372) . En detalle, ensayos de migración por triplicado con Transwells (tamaño de poro 5 ym, Costar) se recubrieron con 500 ng/ml de VCAM-1. El compartimento inferior contuvo 100 ng/ml de CXCL12. Las células, pretratadas con ibrutinib 100 nM a 37 °C durante 1 h en RPMI con 0.5 % de BSA, se aplicaron al compartimento superior y se dejaron migrar durante 2 h a 37 °C. La cantidad de células migradas viables se determinó por FACS y se expresó como un porcentaje de la entrada.
Inmunotransferencia : Se realizó inmunotransferencia esencialmente como se ha descrito (de Rooij y col. Blood. 2012;119 (11) :2590-2594; de Gorter y col. Blood. 2008;111 (7) :3364-3372) . En detalle, 107 células/ml de RP I se pretrataton con ibrutinib 100 nM a 37 °C durante 1 h. Después de la estimulación con 100 ng/ml de anticuerpo de cabra dirigido contra IgM humana, (Fab' )2 o 100 ng/ml de CXCL12 durante 5 min (o como se indica) , las células se Usaron directamente en tampón de muestra de SDS-PAGE. 2xl05 células se aplicaron sobre un gel al 10 % de SDS-PAGE y se transfirieron con anti-fos o-ERKl/2 de conejo (Cell Signaling, Danvers, MA) , anti-fosfo-AKT de conejo, anti-fosfo-BTK de ratón o anti- -actina de ratón seguido de anticuerpo de cabra anti-conejo conjugado con HRP o de conejo anti-ratón y se revelaron por quimioluminiscencia potenciada (GE Healthcare, Piscataway, NJ) . Para confirmar expresión y carga iguales, las transferencias se separaron y se incubaron con los anticuerpos anti-ERK2 de conejo, anti-AKT de conejo y anti-BTK de ratón.
Análisis estadístico: Los análisis se realizaron usando GraphPad Prism 4.0 (San Diego, CA) . Las diferencias estadísticamente significativas se determinaron usando cualquier ANOVA con comparación a posteriori de Bonferroni o se usó prueba de la t de Student bilateral para datos independientes para determinar la significancia de diferencias entre dos medias. Se usó la prueba de la t de una muestra para determinar la significancia de diferencias entre medias y valores normalizados (100 %). * p <0.05; ** p<0.01; *** p<0.001.
Resultados Aumento transitorio en la cifra absoluta de linfocitos (CAL) tras la administración de ibrutinib a pacientes con LCM En un estudio de fase I que enroló pacientes con diversos tumores malignos de linfocitos B, pacientes con LCM (n=9) se trataron con ibrutinib en ciclos de 35 días en los que el fármaco se administró una vez al día durante 28 días con un descanso del fármaco de 7 días entre ciclos. Bajo estas condiciones se observó un patrón cíclico de CAL creciente y decreciente. Esto se demostró por un aumento en la CAL tras las primeras semanas de tratamiento seguido de una vuelta al nivel inicial después del descanso del fármaco de 7 días. Este patrón de CAL cíclico continuó durante la duración del tratamiento. Durante el transcurso de tratamientos con ibrutinib, los volúmenes del tumor como se ha determinado por la suma de diámetros perpendiculares (SPD) se redujeron en promedio el 80 % durante las evaluaciones tras 2, 4 y 6 ciclos de tratamientos. Por tanto, durante los primeros 6 ciclos de tratamiento, los presentes inventores observaron un patrón de dientes de sierra de CAL en sangre periférica creciente y decreciente simultáneo a una respuesta nodal en estos pacientes. El mismo aumento en CAL se observó en un estudio posterior (fase 2), en el que los pacientes con LCM se trataron con una dosis fija de 560 mg por dia sin descanso de fármaco. En este ensayo, la CAL aumentó el 100-150 % tras 2-4 semanas de tratamiento del fármaco. El aumento en CAL fue transitorio con reducciones notables en la CAL observada al final del segundo ciclo. Se observó una disminución continuada en la CAL hasta que fue disminuyendo en el ciclo 4-5.
La elevada CAL es debida a un aumento de células CD19+CD5+ limitadas a la cadena ligera Con el fin de definir la población de linfocitos elevada por ibrutinib, las CMSP de pacientes aisladas antes (DI) y después de una semana de tratamiento (D8) se tiñeron con CD3, CD19, CD5 y se analizaron por citometría de flujo. El aumento de linfocitos se caracterizó como CD3"CD19+CD5+, tanto la cifra absoluta como el porcentaje de células CD19+CD5+ en la población de linfocitos aumentaron significativamente después de una semana de tratamiento con ibrutinib (p<0.05), mientras que no lo hizo la población de CD19+CD5~. Un paciente ilustrativo se muestra en la Figura 35, en la que las poblaciones de CD19+CD3~ y CD19+CD5+ antes de los tratamientos con fármaco fueron del 9.29 % y 84.4 %, respectivamente, y aumentaron al 63 % y 98.8 %, después de una semana de tratamiento. Las células CD19+CD3~CD5+ se limitaron a la cadena ligera (datos no mostrados), reflejando probablemente el aumento de células de LCM circulantes en la periferia tras una semana de tratamiento con fármaco. En algunos casos, las células movilizadas comprendieron un subconjunto distinto de células pequeñas CD45dim, que también está de acuerdo con LCM.
Con el fin de confirmar que la inhibición completa de la BTK diana se logró en estos pacientes, la ocupación del sitio activo de BTK por ibrutinib se evaluó en CMSP de pacientes con LCM usando un ensayo de sonda fluorescente de unión competitiva. En promedio, se observó más del 90 % de ocupación de la diana en pacientes tras 1 semana de tratamiento .
La población de CD19+CD5+ periférica es CXCR4l0CD3810 y disminuyó en Ki67 tras el tratamiento con fármaco.
A continuación, los presentes inventores analizaron las células CD19+CD5+ para la expresión de CXCR4, un receptor de quimiocinas conocido por participar en la migración y recirculación a tejidos. La expresión superficial de CXCR4 se redujo significativamente (p<0.05) en la población de CD19+CD5+ tras una semana de tratamiento con fármaco (Figura 36A) . Se ha informado que la expresión de CXCR4 y CD38 en pacientes con LLC es menor en células residentes en los ganglios linfáticos en comparación con células de LLC en sangre periférica. Debido a esto, los presentes inventores analizaron la expresión de CXCR4 y CD38 en ganglios linfáticos del mismo paciente y células LCM residentes en sangre periférica. La expresión de CXCR4 fue menor en células de LCM aisladas de GL en comparación con sangre periférica en los 3 pacientes examinados (Figura 36D) . Esto está de acuerdo con la población de células de LCM CXCR410 circulante recientemente observada y está de acuerdo con las células movilizadas que se originan a partir de tejidos tales como GL. Esta noción está adicionalmente respaldada por la notable reducción en linfadenopatia observada durante el mismo periodo. Otro estudio de la población movilizada desveló alta expresión de CD38+ correspondiente a la elevada expresión de CD38 encontrada en células de LCM residentes en GL (Figura 36B/D) . Este aumento inicial en células CD38+ disminuyó significativamente tras el tratamiento en células CD19+CD5+ (p<0.01), mientras que las células CD19+CD5~ (que tuvieron expresión de CD38 coherentemente baja) no se alteraron significativamente (Figura 36B/C) .
A continuación, los presentes inventores examinaron cambios a marcadores de capacidad proliferativa, además de recirculación y migración en la fracción movilizada. La expresión de Ki67 intracelular se redujo significativamente después del tratamiento (p<0.05) (Figura 36C) . También se redujo ERK fosforilada, como se demuestra por citometria Phosphoflow, en la subpoblación de CD20+CD5+ de pacientes antes y después del tratamiento. La expresión de pErk fue generalmente mayor en pacientes con células CD20+CD5+ de LC en comparación con voluntarios sanos y se redujo por tratamiento con ibrutinib (Figura 36C, panel inferior), aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas .
Además, quimiocinas importantes en la recirculación (MDC, ??-?ß, CXCL13 y CXCL17) se redujeron en promedio más del 50 % tras una semana de tratamiento. Al final del primer ciclo de tratamiento, además de la disminución de MIP-1 ß y MDC, IL-10 y TNF-a también se redujeron el 50 % (Figura 36E) .
Ibrutinib inhibe pseudoemperipolesis en co-cultivo de LCM/estroma El aumento transitorio de CAL en pacientes con LCM tratados con ibrutinib puede ser debido a una alteración en la adhesión y migración celular dentro del ganglio linfático o compartimento de tejido. Para investigar esto, los presentes inventores establecieron co-cultivos de LCM-células del estroraa para determinar el efecto del fármaco in vitro. Células de LCM primarias o la linea celular Mino se cultivaron en co-cultivo con células del estroma de médula ósea murinas M2-10B4. Los presentes inventores encontraron que las células de LCM primarias o células Mino se adhirieron ambas y migraron rápidamente por debajo de las células M2-10B4 (pseudoemperipolesis ) . Se observó una significativa inhibición de pseudoemperipolesis por ibrutinib, como se demuestra por microscopía óptica, y el número de células Mino o LCM primaria restante en el co-cultivo se cuantificaron por citometría de flujo de células hCD19+ recogidas lavando suavemente tras 4 h de co-cultivo (Figura 37A y 37B, paneles izquierdos). Ibrutinib inhibió dependientemente de la dosis la migración de células Mino por debajo de las células del estroma, y la inhibición fue significativa a 100 nM (p<0.01) y 1000 nM (p<0.001). La toxina de Pertussis, un inhibidor de GPCR bien estudiado como control positivo para la inhibición de la migración de células Mino, inhibió significativamente la migración a 200 ng/ml (p<0.001). Además, CXCL12, una importante quimiocina para la recirculación de linfocitos B y producida por células del estroma, aumentó la actina cortical de células Mino, como se evalúa por microscopía de fluorescencia de faloidina, y esta respuesta también fue dependiente de la dosis y se inhibió significativamente por tratamientos con ibrutinib a 10 y 100 nM (p<0.001) (Figura 37a, panel derecho). Ibrutinib también suprimió la polimerización de actina de LCM primaria en co-cultivo a 100 nM (p<0.001) (Figura 37B, panel derecho).
Ibrutinib inhibe la actividad de Btk en co-cultivo de LCM/estroma y suprime la secreción de quimiocinas y citocinas inducida por células del estroma Para entender adicionalmente el efecto del fármaco sobre células de LCM en co-cultivo con células del estroma, células Mino se trataron con fármaco y se co-cultivaron con células del estroma murino (M2-10B4) o se estimularon con anti-IgM. Ibrutinib inhibió dependientemente de la dosis pBtk, pPLCY2 y pAkt en células Mino solas, o en co-cultivo con células M2. Las concentraciones de quimiocina y citocina de medios acondicionados se determinaron a partir de líneas celulares de LCM tratadas con ibrutinib solas o en co-cultivo con células del estroma M2 o se estimularon con anti-IgM. A pesar de carecer de activación detectable de proteínas de señalización tras el co-cultivo con M2, las células Mino aumentaron las secreciones de quimiocina y citocina tras las estimulaciones de BCR o co-cultivo. Se observaron resultados similares con la linea celular Jeko. Ibrutinib suprimió dependientemente de la dosis y potentemente la producción de IL-10 humana, MDC, ???-?a, ???-?ß, TNF , CCL17 y CCL21 tras la activación de BCR o en co-cultivo mientras que las células del estroma murinas solas no produjeron quimiocinas o citocinas humanas. Similarmente, ibrutinib suprimió la producción de IL-10, MDC, ??-?a, ???-?ß, TNFa de células Jekol en co-cultivo con M2-10B4 o linea de células del estroma humanas HS-5. Estos resultados in vitro con lineas celulares de LCM se correlacionan bien con la reducción de quimiocina/citocina en plasma en pacientes tratados con ibrutinib .
Ibrutinib inhibe la adhesión y migración mediada por BCR y quimiocina in vitro Los presentes inventores midieron el efecto directo de ibrutinib sobre la migración y adhesión de las lineas celulares de LCM Mino, Jekol y JVM-1. Primero, el efecto de ibrutinib sobre la señalización de Btk se determinó en estas células de LCM. Como era de esperar, ibrutinib inhibió la fosforilación de Btk y las proteínas de señalización aguas abajo PLCy2, MAP cinasas Erk, JNK y Akt tras estimulaciones con anti-IgM y las quimiocinas CXCL12 y CXCL13. La expresión de la superficie celular de CXCR4, CXCR5, CCR7, IgM de superficie e integrina a4ß1 se confirmó por citometria de flujo, y los posteriores ensayos de adhesión y quimiotaxia in vitro se realizaron con fármaco. Ibrutinib inhibió significativamente la adhesión estimulada por anti-IgM de células Jekol y HBL1 sobre fibronectina o VCAMl a 100 nM (una concentración clínicamente relevante de ibrutinib) con más del 50-70 % de inhibición. La inhibición de la adhesión por ibrutinib también fue dependiente de la dosis. Similarmente, la adhesión de tanto células Mino como Jekol a VCAMl o fibronectina se inhibió por ibrutinib a 100 nM tras las activaciones de CXCL12 o CXCL13. El grado de inhibición fue mayor en células Mino (50-70 %) que en células Jekol (20-30 %). Además de cambios en la adhesión, los presentes inventores encontraron que ibrutinib inhibió dependientemente de la dosis la migración inducida por CXCL12 de células Mino, Jekol y JVM-1, siendo las células Mino y Jekol más sensibles a fármaco que las células JVM-1. Ibrutinib también inhibió significativamente la migración estimulada por CXCL13 de células Mino dependientemente de la dosis de 1 nM a 1 µ?.
A continuación, los presentes inventores examinaron el efecto de ibrutinib sobre la señalización y adhesión en células de LCM primarias. La fosforilación de Y223 aumentó en células de LCM en comparación con linfocitos B normales, de acuerdo con la elevada señalización de BCR en linfocitos B malignos. Ibrutinib inhibió pBtk en tanto LCM primaria como linfocitos B normales sobre Y223, el sitio de autofosforilación de Btk, y Y551 (una tirosina fosforilada por cinasas de la familia Src) y redujo pPLCy2 sobre Y759 y Y1217 a concentraciones de 10 nM y superiores. Estos resultados demuestran que ibrutinib inhibe directamente la actividad de Btk en células primarias de LCM. Y, lo que es más importante, ibrutinib también inhibió la adhesión activada por CXCL12 o CXCL13 a VCAM1, además de la adhesión estimulada por BCR a fibronectina a 100 nM en células de LCM primarias. El grado de inhibición en estas células primarias fue aproximadamente del 10-20 %, y la magnitud fue menos impresionante en comparación con las lineas celulares de LCM, pero la inhibición fue estadísticamente significativa.
Estos estudios demuestran conjuntamente que ibrutinib inhibe BCR y CXCL12, la adhesión y migración activada por, CXCL13 en lineas celulares de LCM, además de células de LCM primarias que está asociado con la inhibición de Btk en estas células.

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Una combinación de: a. una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Btk irreversible o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b. una cantidad terapéuticamente eficaz de 3- ( (dimetilamino)metil) -N- (2- (4- (hidroxicarbamoil) fenoxi) etil) benzofuran-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. La combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de Btk irreversible es (R) -1- (3- (4-amino-3- ( 4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) .
3. La combinación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el inhibidor de Btk irreversible está en una cantidad de dosificación de aproximadamente 300 mg/dia a aproximadamente 1000 mg/dia.
4. La combinación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el inhibidor de Btk irreversible está en una cantidad de dosificación de aproximadamente 420 mg/dia a aproximadamente 840 mg/dia.
5. La combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de Btk irreversible y 3- ( (dimetilamino) metil ) -N- (2- ( 4-(hidroxicarbamoil) fenoxi) etil) benzofuran-2-carboxamida están en formas de dosificación separadas.
6. La combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de Btk irreversible y 3- ( (dimetilamino) metil) -N- (2- (4-(hidroxicarbamoil) fenoxi) etil) benzofuran-2-carboxamida están en una única forma de dosificación.
7. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo .
8. La combinación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el tumor maligno hematológico es un tumor maligno de linfocitos B.
9. La combinación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el tumor maligno de linfocitos B es leucemia linfocitica crónica (LLC) .
10. La combinación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el tumor maligno de linfocitos B es linfoma de células del manto.
11. La combinación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el tumor maligno de linfocitos B es macroglobulinemia de Waldenstrom.
12. Uso de una combinación de: a. una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Btk irreversible o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b. una cantidad terapéuticamente eficaz de 3- ( (dimetilamino)metil) -N- (2- (4- (hidroxicarbamoil) fenoxi ) etil ) benzofuran-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor maligno hematológico en un individuo en necesidad del mismo.
13. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en el que el inhibidor de Btk irreversible es (R) -1- ( 3- ( 4-amino-3- (4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-l-il) piperidin-1-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) .
14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en el que el inhibidor de Btk irreversible está en una cantidad de dosificación de aproximadamente 300 mg/dia a aproximadamente 1000 mg/dia.
15. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en el que el inhibidor de Btk irreversible y 3-( (dimetilamino) metil) -N- (2- (4- (hidroxicarbamoil) fenoxi ) etil ) benzofuran-2-carboxamida están en formas de dosificación separadas.
16. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en el que el inhibidor de Btk irreversible y 3-( (dimetilamino)metil) -N- (2- (4- (hidroxicarbamoil) fenoxi) etil) benzofuran-2-carboxamida están en una forma de dosificación unitaria.
17. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 12-16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor maligno hematológico seleccionado de leucemia, trastorno linfoproliferativo o trastorno mieloide.
18. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 12-16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de leucemia linfocitica crónica (LLC) .
19. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 12-16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de linforna de células del manto.
20. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 12-16, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenstrom.
21. Uso de una combinación de: a. una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Btk irreversible o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b. una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antineoplásico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor maligno hematologico en un individuo en necesidad del mismo, en el que el agente antineoplásico se administra al individuo cuando se identifica que el individuo tienen un aumento de la movilización de una pluralidad de células del tumor maligno tras la administración del inhibidor de Btk irreversible; en el que la identificación de un aumento en la movilización de una pluralidad de células del tumor maligno se basa en la detección de la presencia, expresión o nivel de expresión de uno o más de los siguientes biomarcadores: CXCR4, Ki67, MDC, ???-?ß, CXCL13, CXCL17, IL-10, ???-?a, CCL17 y CCL21.
22. Uso de conformidad con la reivindicación 21, en el que el inhibidor de Btk irreversible es (R) -1- ( 3- ( 4-amino-3- ( 4-fenoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-1-il) prop-2-en-l-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib) .
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Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG10201605472WA (en) 2008-01-04 2016-09-29 Intellikine Llc Certain Chemical Entities, Compositions And Methods
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011526299A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
AU2009270856B2 (en) 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
NZ603643A (en) 2010-05-31 2014-07-25 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative
EP2575818A4 (en) 2010-06-03 2013-11-06 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
EP2603081B1 (en) 2010-08-10 2016-10-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
RU2644151C2 (ru) 2010-11-01 2018-02-08 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Гетероциклические соединения и их применение
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
EP2710005B1 (en) 2011-05-17 2016-10-05 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CA2841111A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
KR20140048968A (ko) 2011-07-13 2014-04-24 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
DK3689878T3 (da) 2011-07-19 2021-11-08 Merck Sharp & Dohme 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamider og 4-imidazotriazin-1-yl-benzamider som btk-inhibitorer
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
EP2771010A4 (en) * 2011-10-19 2015-04-01 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
WO2013063401A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
RU2750538C2 (ru) 2011-11-29 2021-06-29 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US20150140085A1 (en) * 2012-06-29 2015-05-21 Principia Biopharma Inc. Formulations comprising ibrutinib
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
ME03455B (me) 2012-09-10 2020-01-20 Principia Biopharma Inc Jedinjenja pirazolopirimidina kao inhibitori kinaze
US9375485B2 (en) 2012-12-07 2016-06-28 Geron Corporation Use of telomerase inhibitors for the treatment of myeloproliferative disorders and myeloproliferative neoplasms
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
KR20150119012A (ko) 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2014273946B2 (en) * 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
WO2015023703A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmacyclics, Inc. Methods for the treatment of her2 amplified cancer
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
WO2015054197A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating non-hodgkin's lymphoma
EP3060218A4 (en) * 2013-10-25 2017-07-19 Pharmacyclics LLC Methods of treating and preventing graft versus host disease
EP3065828B1 (en) * 2013-11-06 2019-01-09 Mayo Foundation for Medical Education and Research Methods and materials for treating hematological malignancies
CN114632158A (zh) * 2013-11-07 2022-06-17 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd20抗体与btk抑制剂的组合疗法
WO2015071432A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of ibrutinib
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
WO2015084892A1 (en) 2013-12-02 2015-06-11 Cornell University Methods for treating b cell proliferative disorders
WO2015083008A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
US20150238490A1 (en) * 2014-02-21 2015-08-27 Pharmacyclics, Inc. Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with ibrutinib
ES2841248T3 (es) 2014-02-21 2021-07-07 Principia Biopharma Inc Sales y forma sólida de un inhibidor de BTK
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
WO2015146159A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prophylactic agent and/or therapeutic agent for diffuse large b-cell lymphoma
IL280215B (en) * 2014-04-07 2022-07-01 Novartis Ag Cancer treatment using a chimeric receptor antigen (car) against cd19
WO2015185998A2 (en) * 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
WO2015181633A2 (en) 2014-04-11 2015-12-03 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN104825455B (zh) * 2014-06-11 2017-08-15 中国科学院合肥物质科学研究院 依鲁替尼的用途
WO2015192081A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Byrd, John C. Biomarker for predicting response of cll to treatment with a btk inhibitor
TW201613644A (en) 2014-06-17 2016-04-16 Acerta Pharma Bv Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor, and/or a JAK-2 inhibitor
WO2016010961A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 Abbvie Inc. Enzyme occupancy assay
US20160022684A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Pharmacyclics Llc Bet inhibitor and bruton's tyrosine kinase inhibitor combinations
CA2955744A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with a btk inhibitor
CN106714909A (zh) * 2014-08-08 2017-05-24 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂组合及其用途
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
EP3191098A4 (en) 2014-09-12 2018-04-25 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
CN104873515B (zh) * 2014-10-30 2017-04-05 中国科学院合肥物质科学研究院 依鲁替尼对flt3‑itd突变的急性白血病的应用
WO2016071770A2 (en) * 2014-11-05 2016-05-12 Janssen Pharmaceutica Nv Biological markers for identifying ibrutinib resistance in patients having mantle cell lymphoma and methods of using the same
CN104407067B (zh) * 2014-11-17 2016-01-20 广东东阳光药业有限公司 依鲁替尼及其异构体的检测方法
WO2016090255A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sriram Balasubramanian Biological markers for predicting responsiveness to ibrutinib and r-chop combination therapy and methods of using the same
BR112017013022A2 (pt) 2014-12-18 2018-02-27 Principia Biopharma Inc métodos para tratar uma doença inflamatória e/ou autoimune aguda num mamífero que a necessite onde a terapia de corticosteróides é utilizada como terapia de primeira ou segunda linha e/ou para tratar uma doença inflamatória e/ou autoimune num mamífero que a necessite, onde a terapia de corticosteróides é utilizada como terapia de manutenção de primeira ou segunda linha e/ou para eliminar ou reduzir dose terapêutica de corticosteróides utilizado no tratamento de uma doença inflamatória e/ou autoimune num mamífero que a necessite, onde a terapia de corticosteróides é utilizada como terapia de manutenção crônica de primeira ou segunda linha e/ou de tratamento de uma doença autoimune e/ou inflamatória num mamífero que a necessite
JP2018503610A (ja) * 2014-12-23 2018-02-08 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｔｋ阻害剤の組み合わせ及び投与レジメン
WO2016105582A1 (en) * 2014-12-24 2016-06-30 Nunn Philip A Compositions for ileo-jejunal drug delivery
UA125681C2 (uk) * 2015-04-06 2022-05-18 Янссен Фармацевтика Нв Композиції, які містять ібрутиніб
ES2955554T3 (es) 2015-04-09 2023-12-04 Ono Pharmaceutical Co Proceso para producir un derivado de purinona
KR20170134462A (ko) 2015-04-13 2017-12-06 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 Mdm2 저해제와 btk 저해제의 병용 치료법
KR101776238B1 (ko) * 2015-06-12 2017-09-12 사회복지법인 삼성생명공익재단 교모세포종 환자에서 이브루티닙 감수성과 관련된 유전자 및 그 용도
US20180305350A1 (en) 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PT3954690T (pt) 2015-07-02 2023-06-06 Acerta Pharma Bv Formas sólidas e formulações de (s)-4-(8-amino-3-(1-(but- 2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-n- (piridin-2-il)benzamida
MA44909A (fr) * 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
EP3405178A1 (en) * 2016-01-19 2018-11-28 Janssen Pharmaceutica NV Formulations/compositions comprising a btk inhibitor
US11813261B2 (en) 2016-04-19 2023-11-14 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC inhibitors, alone or in combination with BTK inhibitors, for treating chronic lymphocytic leukemia
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2018005519A2 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 The Regents Of The University Of California Cancer treatment combinations
JP7129704B2 (ja) 2016-06-29 2022-09-02 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド ２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エネニトリルの放出調節製剤
CA3040840A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Combined use of mdm2 inhibitor and dna methyltransferase inhibitor for cancer treatment
WO2018090792A1 (zh) * 2016-11-15 2018-05-24 杭州和正医药有限公司 一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
CA3095580A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
WO2020198281A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Cardiff Oncology, Inc. Plk1 inhibitors and psa levels in prostate cancer
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN116829150A (zh) * 2020-12-02 2023-09-29 泰利奥斯制药公司 用于治疗眼部病况的方法和组合物
CN114681459B (zh) * 2020-12-29 2024-02-27 上海云晟研新生物科技有限公司 伊布替尼药物组合物、其制备方法及应用
WO2023133444A1 (en) * 2022-01-07 2023-07-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Bruton's tyrosine kinase inhibitors as antiviral agents

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004518615A (ja) * 2000-08-09 2004-06-24 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア 癌の処置に有用なインドール化合物
SI2530083T1 (sl) * 2006-09-22 2016-09-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
CN101475632B (zh) * 2008-01-03 2012-01-04 张喜田 具有抗肿瘤作用的重组灵芝免疫调节蛋白及其药物制剂
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US20100160322A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8299077B2 (en) * 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN102858328B (zh) * 2010-03-08 2016-09-07 光谱医药公司 治疗癌症的基于噻吨酮的自噬抑制剂
EP2575818A4 (en) * 2010-06-03 2013-11-06 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
EP2771010A4 (en) * 2011-10-19 2015-04-01 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)

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