CN114681459B - 伊布替尼药物组合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了伊布替尼药物组合物、其制备方法及应用。本发明提供了一种伊布替尼药物组合物，其包括以下组分：伊布替尼、油性载体、乳化剂和助乳化剂。本发明的伊布替尼药物组合物溶出度高、避免或减小经肝首过效应、有利于贮藏和运输、性质稳定、服用方便，适合于工业化生产。
Description
本申请要求享有2020年12月29日向中国国家知识产权局提交的申请号为202011603222.4，名称为“伊布替尼药物组合物、其制备方法及应用”的在先申请的优先权权益。该在先申请的全文以引用的方式结合至本文中。
技术领域
本发明涉及伊布替尼药物组合物、其制备方法及应用。
背景技术
依布替尼，最早由美国塞莱拉基因技术公司(Celera Genomics)开发，2006年Celera将该药的开发权转让给加州的Pharmacyclics公司，2011年，强生旗下子公司杨森制药(Jassen)获得与Pharmacyclics公司合作开发的权利。依布替尼用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)，常见于中老年，是一种罕见但进展迅速的非霍奇金B细胞淋巴瘤(NHL)。在美国，其患者人数占据所有非霍奇金淋巴瘤病例的6％。依布替尼(lmbruvica)是获准用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的第三种药品。依布替尼(lbrutinib)于2013年2月份被美国FDA授予突破性治疗药物资格。lmbruvica是FDA推出突破性新药新政以来获准的第二个享此待遇的药品。目前依布替尼上市制剂为胶囊剂。但由于其属于低溶解性药物，制备胶囊剂等固体剂型生物利用度问题一直是影响该药物药效的主要问题。为了保证生物利用度，制备固体制剂前，往往需要对原料进行微粉化减小粒径，以获得增加溶解度提高生物利用度的目的。但对药物进行微粉化增加了生产工序、延长生产周期，无疑大大增加了生产成本。因此，急需开发生物利用度高、性质稳定、制备工艺简单、便于贮藏和运输的伊布替尼剂型。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有伊布替尼胶囊剂溶解性不高、生物利用度低、制备工艺复杂等缺陷而提供了一种伊布替尼药物组合物、其制备方法及应用。本发明的伊布替尼药物组合物溶出度和生物利用度高、避免或减小经肝首过效应、有利于贮藏和运输、性质稳定、服用方便，适合于工业化生产。
本发明提供了一种伊布替尼药物组合物，其包括以下组分：伊布替尼、油性载体、乳化剂和助乳化剂。
所述的伊布替尼药物组合物中，所述的伊布替尼包括伊布替尼原料药及其药学上可接受的盐中的一种或多种。
所述的伊布替尼药物组合物中，所述的油性载体包括但不限于丙二醇单辛酸酯。
所述的伊布替尼药物组合物中，所述的乳化剂包括但不限于吐温；所述的吐温可以为吐温20和/或吐温80。
所述的伊布替尼药物组合物中，所述的助乳化剂包括但不限于二乙二醇单乙基醚。
所述的伊布替尼药物组合物中，所述的伊布替尼的含量可以为5.00％～30.00％，也可以为6.00％～15.00％，例如9.09％、9.07％或9.17％，所述的含量是指伊布替尼的质量占伊布替尼药物组合物总质量的百分比。
所述的伊布替尼药物组合物中，所述的油性载体的含量可以为10.00％～50.00％，也可以为15.00％～40.00％，例如20.86％、33.70％、27.25％或18.16％，所述的含量是指油性载体的质量占伊布替尼药物组合物总质量的百分比。
所述的伊布替尼药物组合物中，所述的乳化剂的含量可以为20.00％～80.00％，也可以为20％～75％，优选30.00％～60.00％，例如39.82％、42.39％、54.58％或48.75％，所述的含量是指乳化剂的质量占伊布替尼药物组合物总质量的百分比。
所述的伊布替尼药物组合物中，所述的助乳化剂的含量可以为10.00％～40.00％，也可以为15.00％～30.00％，例如21.30％、17.39％、21.19％或18.19％，所述的含量是指助乳化剂的质量占伊布替尼药物组合物总质量的百分比。
本发明中，所述的伊布替尼药物组合物包括以下组分：5.00％～30.00％伊布替尼、10.00％～50.00％油性载体、20.00％～75.00％乳化剂和10.00％～40.00％助乳化剂；所述的百分比是指各组分的重量占伊布替尼药物组合物总质量的百分比。
本发明中，所述的伊布替尼药物组合物优选包括以下组分：6.00％～15.00％伊布替尼、15.00％～40.00％油性载体、30.00％～60.00％乳化剂和15.00％～30.00％助乳化剂；所述的百分比是指各组分的重量占伊布替尼药物组合物总质量的百分比。
本发明中，所述的伊布替尼药物组合物由以下组分组成：5.00％～30.00％伊布替尼、10.00％～50.00％油性载体、20.00％～75.00％乳化剂和10.00％～40.00％助乳化剂；所述的百分比是指各组分的重量占伊布替尼药物组合物总质量的百分比。
本发明中，所述的伊布替尼药物组合物优选由以下组分组成：6.00％～15.00％伊布替尼、15.00％～40.00％油性载体、30.00％～60.00％乳化剂和15.00％～30.00％助乳化剂；所述的百分比是指各组分的重量占伊布替尼药物组合物总质量的百分比。
本发明中，所述的伊布替尼药物组合物可以为以下任一处方：
处方一：9.09％伊布替尼、20.86％丙二醇单辛酸酯、48.75％吐温20、21.30％二乙二醇单乙基醚，所述的百分比是指各组分的重量占药物组合物总重量的百分比；
处方二：9.09％伊布替尼、33.70％丙二醇单辛酸酯、39.82％吐温20、17.39％二乙二醇单乙基醚，所述的百分比是指各组分的重量占药物组合物总重量的百分比；
处方三：9.17％伊布替尼、27.25％丙二醇单辛酸酯、42.39％吐温20、21.19％二乙二醇单乙基醚，所述的百分比是指各组分的重量占药物组合物总重量的百分比；
处方四：9.07％伊布替尼、18.16％丙二醇单辛酸酯、54.58％吐温20、18.19％二乙二醇单乙基醚，所述的百分比是指各组分的重量占药物组合物总重量的百分比。
本发明还提供了所述的伊布替尼药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：将油性载体、乳化剂和助乳化剂混合均匀之后，再与伊布替尼混合超声，得到所述的伊布替尼药物组合物即可。
本发明还提供了所述的伊布替尼药物组合物在制备伊布替尼药物制剂中的应用。所述的伊布替尼药物制剂可以为自微乳。
本发明还提供了所述的伊布替尼药物组合物在制备用于治疗布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂中的用途。
所述的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂可以用于治疗癌症；所述的癌症包括B细胞增生新疾病；所述的B细胞增生性疾病是慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。
本发明的积极进步效果在于：(1)本发明的药物组合物表面积巨大，提高了药物的溶出度和生物利用度，同时可以避免药物的水解及药物对胃肠道的不良刺激；(2)自微乳化制剂口服后，在胃肠道内迅速乳化，直接进入小肠淋巴，后到达胸腺***转运，而不进入肝门静脉，避免或减小经肝首过效应，提高了生物利用度；(3)口服形成乳剂，避免乳剂存放过程中的分层问题，有利于药物贮藏和运输。制备工艺简单，性质稳定，服用方便。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
根据本发明的实施方案，所述的室温是指环境温度为10℃～35℃。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：
伊布替尼自微乳组分
| 成分 | 重量(mg/粒) | 占比(重量％) |
| 伊布替尼 | 100 | 9.09 |
| 丙二醇单辛酸酯 | 229.5 | 20.86 |
| 吐温20 | 536.4 | 48.75 |
| 二乙二醇单乙基醚 | 234.3 | 21.30 |
制备方法：
按重量比精密称取丙二醇单辛酸酯、吐温20、二乙二醇单乙基醚，磁力搅拌器37℃，30rpm搅拌至样品混合均匀。加入伊布替尼，超声，使药物全部溶解，得到伊布替尼自微乳。
实施例2：
伊布替尼自微乳组分
| 成分 | 重量(mg/粒) | 占比(重量％) |
| 伊布替尼 | 100 | 9.09 |
| 丙二醇单辛酸酯 | 370.7 | 33.70 |
| 吐温20 | 438.0 | 39.82 |
| 二乙二醇单乙基醚 | 191.3 | 17.39 |
制备方法：
按重量比精密称取丙二醇单辛酸酯、吐温20、二乙二醇单乙基醚，磁力搅拌器37℃，30rpm搅拌至样品混合均匀。加入伊布替尼，超声，使药物全部溶解，得到伊布替尼自微乳。
实施例3：
伊布替尼自微乳组分
| 成分 | 重量(mg/粒) | 占比(重量％) |
| 伊布替尼 | 100 | 9.17 |
| 丙二醇单辛酸酯 | 297.1 | 27.25 |
| 吐温20 | 462.2 | 42.39 |
| 二乙二醇单乙基醚 | 231.1 | 21.19 |
制备方法：
按重量比精密称取丙二醇单辛酸酯、吐温20、二乙二醇单乙基醚，磁力搅拌器37℃，30rpm搅拌至样品混合均匀。加入伊布替尼，超声，使药物全部溶解，得到伊布替尼自微乳。
实施例4：
伊布替尼自微乳组分
| 成分 | 重量(mg/粒) | 占比(重量％) |
| 伊布替尼 | 100 | 9.07 |
| 丙二醇单辛酸酯 | 200.1 | 18.16 |
| 吐温20 | 601.5 | 54.58 |
| 二乙二醇单乙基醚 | 200.5 | 18.19 |
制备方法：
按重量比精密称取丙二醇单辛酸酯、吐温20、二乙二醇单乙基醚，磁力搅拌器37℃，30rpm搅拌至样品混合均匀。加入伊布替尼，超声，使药物全部溶解，得到伊布替尼自微乳。
实施例5：药物粒径检测
取实施例1-4中的伊布替尼自微乳1.0g，在37℃下，滴加入50倍纯化水中，搅拌。纳米粒度仪上检测粒径结果如下表。
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 粒径(nm) | 237.02 | 285.73 | 400.68 | 81.61 |
实施例6：药物与载药自微乳在水中的溶解度
实施例7：自微乳样品与市售对照药进行溶出比对，结果如下：
根据实施例5，6，7可以看出，通过自微乳工艺，药物的粒径和溶解度有了明显的改善，且与市售对照制剂相比，体外溶出有了明显的增高。
Claims (8)
1.一种伊布替尼药物组合物，其特征在于其包括以下组分：伊布替尼、油性载体、乳化剂和助乳化剂；所述的油性载体为丙二醇单辛酸酯；所述的乳化剂为吐温；所述的助乳化剂为二乙二醇单乙基醚；所述的油性载体的含量为15.00％～40.00％，所述的含量是指油性载体的质量占伊布替尼药物组合物总质量的百分比；所述的乳化剂的含量为30.00％～60.00％，所述的含量是指乳化剂的质量占伊布替尼药物组合物总质量的百分比；所述的伊布替尼的含量为5.00％～30.00％，所述的含量是指伊布替尼的质量占伊布替尼药物组合物总质量的百分比。
2.如权利要求1所述的伊布替尼药物组合物，其特征在于：所述的伊布替尼为伊布替尼原料药或其药学上可接受的盐中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的伊布替尼药物组合物，其特征在于：所述的吐温为吐温20和/或吐温80。
4.如权利要求1所述的伊布替尼药物组合物，其特征在于：所述的伊布替尼药物组合物中，所述的伊布替尼的含量为6.00％～15.00％，所述的含量是指伊布替尼的质量占伊布替尼药物组合物总质量的百分比。
5.如权利要求1所述的伊布替尼药物组合物，其特征在于：
所述的伊布替尼药物组合物为以下任一处方：
处方一：9.09％伊布替尼、20.86％丙二醇单辛酸酯、48.75％吐温20、21.30％二乙二醇单乙基醚，所述的百分比是指各组分的重量占药物组合物总重量的百分比；
处方二：9.09％伊布替尼、33.70％丙二醇单辛酸酯、39.82％吐温20、17.39％二乙二醇单乙基醚，所述的百分比是指各组分的重量占药物组合物总重量的百分比；
处方三：9.17％伊布替尼、27.25％丙二醇单辛酸酯、42.39％吐温20、21.19％二乙二醇单乙基醚，所述的百分比是指各组分的重量占药物组合物总重量的百分比；
处方四：9.07％伊布替尼、18.16％丙二醇单辛酸酯、54.58％吐温20、18.19％二乙二醇单乙基醚，所述的百分比是指各组分的重量占药物组合物总重量的百分比。
6.如权利要求1～5任一项所述的伊布替尼药物组合物在制备伊布替尼药物制剂中的应用，所述的药物制剂为自微乳。
7.如权利要求1～5任一项所述的伊布替尼药物组合物在制备用于治疗布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂中的用途；所述的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂用于治疗癌症。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于：
所述的癌症包括B细胞增生新疾病；所述的B细胞增生性疾病是慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。
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