CN104407067B - 依鲁替尼及其异构体的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依鲁替尼及其对映异构体杂质的液相分离检测方法，属于分离检测技术领域。所述检测方法包括：采用
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及依鲁替尼及其异构体杂质的一种高效液相分离检测方法。
背景技术
依鲁替尼(Ibrutinib)，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构如式(1)所示；是一种不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK，Bruton'styrosinekinase)抑制剂，能够抑制恶性B细胞的增殖、生存，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小细胞淋巴细胞淋巴瘤等疾病：
依鲁替尼结构中存在一个手性碳，具有一个对映异构体杂质，在检测依鲁替尼过程中，依鲁替尼与其对映异构体杂质难以分离、检测。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种简便、有效的HPLC检测分离依鲁替尼及其对映异构体杂质的方法。
本发明人通过多次试验尝试，筛选色谱柱和相适应的流动相、流速、柱温等检测条件，得到一种适用于依鲁替尼、其对映异构体杂质的分离检测方法。最终发现采用AD-H，4.6mmX250mm，5μm，色谱柱为分离色谱柱，以正已烷、乙醇为流动相，可以将依鲁替尼及其对映异构体杂质进行有效分离检测。
术语定义
术语“分离度”是指HPLC检测中，相邻色谱峰保留时间之差与两色谱峰峰宽均值之比。
发明详述
发明人通过研究，开发了一种分离、检测依鲁替尼、其对映异构体杂质的方法，通过使用特定的色谱柱及控制其它检测条件，能够有效地分离依鲁替尼及其对映异构体杂质。
一种分离检测依鲁替尼的方法，其包括：在高效液相色谱仪上进行检测，色谱柱为AD-H，4.6mmX250mm,5μm，手性色谱柱；流动相为烷烃溶剂和醇溶剂的混合溶剂，烷烃溶剂与醇溶剂的体积比为35:65；柱温为25℃-40℃；流速为0.3mL/min-0.9mL/min。
发明人曾尝试使用IC，4.6mmX250mm,5μm，手性色谱柱，CHIRALPAKAS-H，4.6mmX250mm,5μm手性色谱柱，OD-H，4.6mmX250mm,5μm，手性色谱柱，OJ-H，4.6mmX250mm,5μm，手性色谱柱等为分析色谱柱，使用烷烃溶剂和醇溶剂的混合溶剂对供试品进行分析检测，结果显示上述色谱柱对供试品中的依鲁替尼及其对应异构体的分离效果较差，分离度低，并且峰宽比较大，灵敏度相对比较差，在调节烷烃溶剂和醇溶剂的比例亦不能很好的改善分离度和灵敏度；而AD-H，4.6mmX250mm，5μm色谱柱的分离效果较好。
发明人还发现，除色谱柱的选择性之外，烷烃溶剂和醇溶剂的比例对依鲁替尼及其对映异构体的分离检测有较大的影响，醇溶剂的比例过低，低至40％时(即烷烃：醇＝60:40，V/V)，色谱峰出峰时间过慢且峰形不佳，不适于分析检测供试品；发明人经过多次尝试，发现将烷烃溶剂与醇溶剂的体积比定为35:65，有利于依鲁替尼及其对应异构体的分离检测。
在检测前，需将待检测的样品用稀释剂稀释。所述稀释剂为烷烃溶剂和醇溶剂的混合溶剂，稀释剂中烷烃溶剂与醇溶剂的体积比为45:55-75:25。在检测进样前，可将样品用稀释剂配制成0.3mg/mL-5mg/mL的溶液，然后进样检测。
所述烷烃溶剂为正己烷，正庚烷，正戊烷，或其组合。所述醇溶剂为乙醇，异丙醇，正丙醇，或其组合。
所述检测方法中，可使用的检测器有紫外检测器，检测波长为230nm-270nm。
所述检测方法中，样品的进样量为1μL-100μL；运行时间为40min-50min。
在一些实施方式中，所述流动相为正己烷和乙醇，正己烷和乙醇的体积比为35:65。
在一些实施方式中，稀释剂为正己烷和乙醇，正己烷和乙醇的体积比为50:50。
在一些实施方式中，柱温为35℃。
在一些实施方式中，流速为0.5mL/min。
在一些实施方式中，一种分离检测依鲁替尼的方法，其包括：在高效液相色谱仪上进行检测，色谱柱为AD-H，4.6mmX250mm，5μm，手性色谱柱；流动相为正己烷和乙醇的混合溶剂，正己烷和乙醇的体积比为35:65；柱温为35℃；流速为0.5mL/min；稀释剂为正己烷和乙醇，正己烷和乙醇的体积比为50:50；进样量为10μL。
本发明所述的分离检测依鲁替尼的方法，能够简单、快速、准确将依鲁替尼与其对映异构体杂质进行有效的分离，分离度达5以上，完全基线分离；从而可以准确、有效地控制依鲁替尼的质量，能够用于生产中。
附图说明
图1示实施例1中空白溶液的检测结果；
图2示实施例1中依鲁替尼样品的检测结果；
图3示实施例2中依鲁替尼样品的检测结果；
图4示实施例3中依鲁替尼样品的检测结果。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mg表示毫克，mL表示毫升，nm表示纳米，mm表示毫米，μm表示微米，μL表示微升，mL/min表示毫升/分钟。
实施例1
检测条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪，AgilentDAD紫外检测器，检测波长：258nm；
色谱柱：AD-H，4.6mmX250mm，5μm，手性色谱柱；
稀释剂：正己烷和乙醇混合液，体积比为50:50；
流动相：正己烷和乙醇混合液，体积比为35:65；
流速：0.5mL/min；
柱温：35℃；
进样量：10μL；
检测步骤：
取依鲁替尼样品体约25mg，精密称定至50mL棕色量瓶，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。分别取空白溶液和供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果分别见图1、图2。图2中保留时间20.97分钟的色谱峰为依鲁替尼色谱峰；28.81分钟的色谱峰为依鲁替尼对映异构体杂质色谱峰。
实施例2
检测条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪，AgilentDAD紫外检测器；
检测波长：258nm；
色谱柱：AD-H，4.6mmX250mm，5μm，手性色谱柱；
稀释剂：正己烷和乙醇混合液，其体积比为50:50；
流动相：正己烷和乙醇混合液，其体积比为35:65；
流速：0.5mL/min；
柱温：35℃；
进样量：10μL；
检测步骤：
取依鲁替尼样品约25mg，精密称定至50mL棕色容量瓶中，用稀释剂超声溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取供试品溶液，按照检测条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图3，图3中保留时间20.92分钟的色谱峰为依鲁替尼色谱峰；28.29分钟的色谱峰为依鲁替尼对映异构体杂质色谱峰。。
实施例3
检测条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪，AgilentDAD紫外检测器；
检测波长：258nm；
色谱柱：AD-H，4.6mmX250mm，5μm，手性色谱柱；
稀释剂：正己烷和乙醇混合液，其体积比为50:50；
流动相：正己烷和乙醇混合液，其体积比为35:65；
流速：0.5mL/min；
柱温：35℃；
进样量：10μL；
检测步骤：
取依鲁替尼样品适量，约相当于依鲁替尼25mg，置50mL棕色容量瓶中，加稀释剂超声溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，滤液作为供试品溶液。取供试品溶液，按照检测条件进行高效液相色谱分析，结果见图4，图4中保留时间20.91分钟的色谱峰为依鲁替尼色谱峰；28.28分钟的色谱峰为依鲁替尼对映异构体杂质色谱峰。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (2)
1.一种检测依鲁替尼的方法，其包括：在高效液相色谱仪上进行检测，色谱柱为CHIRALPAK-AD-H，250mmX4.6mm，5μm，手性色谱柱；流动相为烷烃溶剂和醇溶剂的混合溶剂，烷烃溶剂与醇溶剂的体积比为35:65；柱温为35℃；流速为0.5mL/min；检测波长为258nm，其中所述的烷烃溶剂为正己烷；所述醇为溶剂乙醇。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括将待检测的样品用稀释剂稀释，所述稀释剂为正己烷和乙醇的混合溶剂，且混合溶剂中正己烷和乙醇的体积比为50:50。
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