KR20220011670A - 고체 상태 형태 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은, 여러 가지 무수물, 수화물 및 용매화물 형태를 포함하는 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 결정질 형태 및 비정질 형태, 및 이들 형태의 고체 상태 형태, 제약 조성물, 및 KRAS G12C 억제에 의해 매개되는 질병의 치료 방법을 제공한다.

Description

고체 상태 형태

관련 출원의 상호참조

본 출원은 2019년 5월 21일 출원된 미국 가출원 번호 62/851,044의 이익을 주장하며, 이의 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.

기술분야

본 개시내용은 무수물 형태, 수화물 형태, 여러 가지 용매화물 형태의 여러 가지 결정질 형태, 및 이의 물리적 형태를 포함하는, 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(이하 "화합물 1")의 결정질 형태, 제약 조성물, 및 KRAS G12C 억제에 의해 매개되는 질병의 치료 방법을 제공한다.

화합물 1은 폐암, 예컨대 비소세포 폐암(NSCLC), 췌장암, 및 대장암의 치료를 포함하는 암의 치료에 유용한 KRAS G12C의 선택적 억제제이다. 2018년 11월 22일에 공개된 미국 특허 출원 공보 제2018/0334454A1호는 화합물 1을 개시한다.

많은 화합물들은, 다양한 물리적, 화학적 및 분광학적 특성을 나타내는 다양한 결정질 형태 또는 다형체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 특정 다형체는 특정 용매에 다른 것들보다 더 쉽게 용해될 수 있거나, 더 쉽게 유동할 수 있거나, 더 쉽게 압축될 수 있다. 예를 들어, 문헌[P. DiMartino, et al.,　J. Thermal. Anal.,　48:447-458 (1997)] 참조. 약물의 경우, 특정 고체 형태는 다른 것들보다 더 생체이용가능할 수 있으며, 한편 다른 것들은 특정 제조, 보관, 및 생물학적 조건 하에서 더 안정할 수 있다. 이는 규제 관점에서 특히 중요한데, 약물은 정확한 순도 및 특성화 표준을 충족하는 경우에만 미국 식품의약국과 같은 기관에 의해 승인되기 때문이다. 실제로, 특정 용해도 및 물리화학(분광학을 포함함)적 특성을 나타내는 화합물의 하나의 다형체의 규제 승인은, 통상적으로 상기 화합물의 다른 다형체들의 즉각적 승인을 의미하지 않는다.

화합물의 다형 형태는 예를 들어 화합물의 용해도, 안정성, 유동성, 분열성(fractability), 및 압축성뿐만 아니라, 그를 포함하는 약품의 안전성 및 효능에도 영향을 미치는 것으로 제약 분야에 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Knapman, K.　Modern Drug Discoveries,　2000, 53] 참조. 따라서, 약물의 신규 다형체의 발견은 다양한 이점을 제공할 수 있다.

본 개시내용은, 무수물 형태, 수화물 형태, 여러 가지 용매화물 형태의 여러 가지 결정질 형태, 및 이들의 물리적 형태를 포함하는 화합물 1의 신규 다형 형태, 제약 조성물, 및 KRAS G12C 억제에 의해 매개되는 질병의 치료 방법을 제공한다. 신규 다형 형태는 또한 이러한 만성 질환의 치료를 위한 제제를 발전시킬 수 있고, 수많은 제제, 제조 및 치료적 이점을 얻을 수 있다.

본 개시내용은, 여러 가지 무수물, 수화물 및 용매화물 형태, 및 이들의 고체 상태 형태를 포함하는, 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 결정질 및 비정질 형태, 제약 조성물, 및 KRAS G12C 억제에 의해 매개되는 질병의 치료 방법을 제공한다.

도 1은 화합물 1의 비정질 형태에 대한 XRPD 데이터를 보여준다. 분말 X-선 패턴은 광범위한 비정질 할로를 가지며 5~40° 2-세타에서 뚜렷한 화합물 관련 회절 피크가 없는 비정질 재료의 특징이다.
도 2는 화합물 1의 비정질 형태에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 3은 화합물 1의 비정질 형태에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 4는 화합물 1의 비정질 형태에 대한 ¹⁹F 고체 상태 NMR(SSNMR)을 보여준다.
도 5는 화합물 1의 결정질 무수물 형태 I에 대한 XRPD 데이터를 보여준다. 화합물 1의 무수물 형태 I~III의 분말 X-선 회절 패턴은 3° 2-세타 내지 40° 2-세타 사이에 뚜렷한 회절 피크를 갖는 결정질 재료의 특징이다.
도 6은 화합물 1의 결정질 무수물 형태 I에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 7은 화합물 1의 결정질 무수물 형태 I에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 8은 화합물 1의 결정질 무수물 형태 I에 대한 ¹³C SSNMR 데이터를 보여준다.
도 9는 화합물 1의 결정질 무수물 형태 I에 대한 ¹⁹F SSNMR 데이터를 보여준다.
도 10은 화합물 1의 결정질 무수물 형태 II에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 11은 화합물 1의 결정질 무수물 형태 II에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 12는 화합물 1의 결정질 무수물 형태 II에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 13은 화합물 1의 결정질 무수물 형태 II에 대한 ¹³C SSNMR 데이터를 보여준다.
도 14는 화합물 1의 결정질 무수물 형태 II에 대한 ¹⁹F SSNMR 데이터를 보여준다.
도 15는 화합물 1의 결정질 무수물 형태 III에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 16은 화합물 1의 결정질 무수물 형태 III에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 17은 화합물 1의 결정질 무수물 형태 III에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 18은 화합물 1의 결정질 수화물 형태에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 19는 화합물 1의 결정질 수화물 형태에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 20은 화합물 1의 결정질 수화물 형태에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 21은 화합물 1의 결정질 무수물 형태 I, II, 및 III 및 결정질 수화물 형태에 대한 오버레이 XRPD 데이터(위에서 아래)이다.
도 22는 화합물 1의 결정질 THF 용매화물 형태 I에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 23은 화합물 1의 결정질 THF 용매화물 형태 I에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 24는 화합물 1의 결정질 THF 용매화물 형태 I에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 25는 화합물 1의 결정질 MeCN 용매화물 형태 I에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 26은 화합물 1의 결정질 MeCN 용매화물 형태 I에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 27은 화합물 1의 결정질 MeCN 용매화물 형태 I에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 28은 화합물 1의 결정질 MEK 용매화물 형태 I에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 29는 화합물 1의 결정질 MEK 용매화물 형태 I에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 30은 화합물 1의 결정질 MEK 용매화물 형태 I에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 31은 화합물 1의 결정질 EtOAc 용매화물 형태 I에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 32는 화합물 1의 결정질 DMF 용매화물 형태 I에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 33은 화합물 1의 결정질 DMF 용매화물 형태 I에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 34는 화합물 1의 결정질 DMF 용매화물 형태 I에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 35는 화합물 1의 결정질 DCM 용매화물 형태 I에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 36은 화합물 1의 결정질 DCM 용매화물 형태 I에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 37은 화합물 1의 결정질 DCM 용매화물 형태 I에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 38은 화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 I에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 39는 화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 I에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 40은 화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 I에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 41은 화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 II에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 42는 화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 II에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 43은 화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 II에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 44는 화합물 1의 결정질 p-디옥산 용매화물 형태 I에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 45는 화합물 1의 결정질 p-디옥산 용매화물 형태 I에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 46은 화합물 1의 결정질 p-디옥산 용매화물 형태 I에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 47은 화합물 1의 결정질 MeOH 용매화물 형태 I에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 48은 화합물 1의 결정질 MeOH 용매화물 형태 I에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 49는 화합물 1의 결정질 MeOH 용매화물 형태 I에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 50은 화합물 1의 결정질 IPA 용매화물 형태 I에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 51은 화합물 1의 결정질 IPA 용매화물 형태 I에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 52는 화합물 1의 결정질 IPA 용매화물 형태 I에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 53은 화합물 1의 결정질 EtOH 용매화물 형태 I에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
도 54는 화합물 1의 결정질 EtOH 용매화물 형태 I에 대한 DSC 데이터를 보여준다.
도 55는 화합물 1의 결정질 EtOH 용매화물 형태 I에 대한 TGA 데이터를 보여준다.
도 56은 화합물 1의 등구조 용매화물 형태에 대한 오버레이 XRPD 데이터이다(상단에서 하단으로 - THF, MeCN, MEK, DCM, 아세톤, MeOH, IPA, EtOH).

정의

용어 "화합물 1"은 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 의미한다.

본원에 개시된 특정 화합물은 회전장애 이성체로서 존재할 수 있으며, 이는 분자에서 단일 결합 주위의 회전이 분자의 다른 부분과의 입체적 상호작용의 결과로서 방지되거나 크게 지연될 때 일어나는 형태 입체이성체이다. 본원에 개시된 화합물은 순수한 개별 회전장애 이성체 제제 및 각각의 풍부한 제제 둘 다로서의 모든 회전장애 이성체, 또는 각각의 비특이적 혼합물을 포함한다. 단일 결합 주위의 회전 장벽이 충분히 높고 형태 사이의 상호변환이 충분히 느린 경우에 이성체 종의 분리 및 단리가 허용될 수 있다.

예를 들어, 화합물 1은

회전장애 이성체 M 이고, 제한된 회전을 나타낼 수 있다. 화합물 1의 M-회전장애 이성체는 AMG 510으로도 알려져 있다. 문헌[Canon, J., et al., Nature 575(7781):217-223 (2019), Fig. 1a].

대안적으로, 화합물 1은 하기 회전장애 이성체 P 를 갖고, 제한된 회전을 나타낼 수 있다.

약어 : 하기 약어가 본 명세서에 사용될 수 있다:

본 개시내용의 문맥에서(특히 청구범위의 문맥에서), 용어 "한", "하나", "그" 및 유사한 관계어의 사용은, 달리 나타내지 않는 한 단수 및 복수 모두를 망라하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 값의 범위의 언급은 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한, 그 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약기 법으로서 제공하려는 의도일 뿐이며, 각각의 개별 값은 마치 본 명세서에 개별적으로 언급된 것과 같이 본 명세서 내에 포함된다. 본 명세서에 제공된 임의의 그리고 모든 실시예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 더 잘 예시하고자 하는 것이며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위에 대한 제한이 아니다. 본 명세서 중 어떤 표현도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적임을 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다.

용어 "화합물 1의 무수물 형태"는 물, 특히 결정화수가 실질적으로 또는 완전히 없는 화합물 1의 형태를 의미한다. 당업자는 가변 온도, 압력 및 기타 환경 영향에 따라, 물 분자의 정확한 수가 언제든지 약간 변할 수 있음을 이해한다. 결합된 물 분자 수의 모든 약간의 변화는 본 개시내용의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.

용어 "공-결정"은 상온(20℃ 내지 25℃, 바람직하게는 20℃)에서 둘 이상의 화합물을 포함하고, 이들 중 적어도 두 개가 약한 상호작용에 의해 함께 유지되는 결정질 재료를 의미하며, 여기서 화합물들 중 적어도 하나는 공-결정 형성제이고 다른 하나는 화합물 1이다. 약한 상호작용은 이온도 공유도 아닌 상호작용으로 정의되며, 예를 들어 수소 결합, 반데르발스 힘, 및 π-π상호작용을 포함한다. 용어 "공-결정"은 용매화물 형태를 포함한다.

용어 "비정질 형태" 또는 "비정질"은, 장거리 규칙도(long range order)가 결여되어 뚜렷한 X-선 회절 피크, 즉 브래그 회절 피크가 보이지 않는 물질을 의미한다. 비정질 물질의 XRPD 패턴은 하나 이상의 비정질 할로를 특징으로 한다.

용어 "비정질 할로"는, 비정질 물질의 X-선 분말 패턴에서 대략 종-모양의 최대값이다.

용어 "부형제"는, 제제화 및/또는 환자에 대한 투여를 위해 통상적으로 포함되는 제약 활성 성분(API) 외의 임의의 제약상 허용가능한 첨가제, 담체, 희석제, 보조제, 또는 기타 성분을 의미한다.

용어 "KRAS G12C 억제에 의해 매개된 질병"은, (i) 암 및 (ii) 고형 종양을 의미한다. KRAS는 암에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 종양유전자이며, 종양에서 핵심 신호전달 단백질을 인코딩한다. 문헌[Canon, J., et al., Nature 575(7781):217-223 (2019), 요약]. KRAS(G12C) 돌연변이는 유망한 전임상 활성을 갖는 공유결합 억제제를 설계하는 데 사용된 시스테인 잔기를 갖는다. 상기 문헌. 일련의 억제제는 새로운 결합 상호작용을 사용하여 효능과 선택성을 현저히 향상시키도록 최적화되었다. 상기 문헌. 이러한 노력으로 AMG 510이 발견되었다. 상기 문헌. 전임상 분석에서, AMG 510을 이용한 치료는 KRAS ^G12C 종양을 퇴행시켰고, 화학요법 및 표적제의 항종양 효능을 개선하였다. 상기 문헌. 면역 능력이 있는 마우스에서, AMG 510을 이용한 치료는 전염증성 종양 미세환경을 생성하였으며, 단독으로뿐만 아니라 면역 관문 억제제와 함께 지속가능한 치유법을 생성하였다. 상기 문헌. 치료된 마우스는 동질유전자 KRAS ^G12D 종양의 성장에 거부 반응을 보였으며, 이는 공유 항원에 대한 적응 면역을 시사한다. 상기 문헌. 나아가, 임상 시험에서, AMG 510은 첫 번째 투여 집단(cohort)에서 항종양 활성을 입증하였으며, 효과적인 치료법이 없는 환자에 위한 잠재적인 변형 요법을 나타낸다. 상기 문헌.

용어 "암"은, KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이를 갖는 포유 동물, 예컨대 인간에서 과다증식성 장애를 의미하며, 이는 예를 들어 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1의 치료 유효량을 상기 포유동물에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 청소년기 암, 아동 부신피질 암종, AIDS 관련 암(예를 들어 림프종 및 카포시 육종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형종, 기저세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 교종, 뇌종양, 유방암, 기관지암, 버킷 림프종, 유암종, 비정형 기형종, 배아성 종양, 생식세포 종양, 원발성 림프종, 자궁경부암, 아동기 암, 척삭종, 심장 종양, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 장애, 결장암, 대장암, 두개인두종, 피부 T세포 림프종, 간외관 상피내암(DCIS), 배아성 종양, CNS 암, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 성선외 생식세포 종양, 안암, 뼈의 섬유조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 생식세포 종양, 임신 영양막 종양, 모발상세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장암, 후두암, 구순 구강암, 간암, 소엽성 상피내암(LCIS), 폐암, 림프종, 잠재 원발성 정중관 암종이 있는 전이성 편평 경부암, 구강암, 다발성 내분비선종양 증후군, 다발성 골수종/형질세포 종양, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 종양, 다발성 골수종, 메르켈세포 암종, 악성 중피종, 뼈의 악성 섬유조직구종 및 골육종, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암(NSCLC), 구강암, 구순 구강암, 구강인두암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 흉막폐 모세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 위암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, T세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포암, 영양막 종양, 아동기의 희귀 암, 요막관암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 또는 바이러스성 암과 같은 암을 앓고 있는 대상체의 치료에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 피부의 양성 과다형성(예를 들어, 건선), 재발협착증, 또는 전립선의 양성 과다형성(예를 들어, 양성 전립선 비대증(BPH))이다.

용어 "환자"는, 개, 고양이, 소, 말, 양 및 인간과 같은 동물을 의미한다. 구체적으로 환자는 포유동물이다. 환자라는 용어는 수컷과 암컷을 포함한다.

용어 "치료 유효량"은, 특정 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 개선, 완화 또는 제거하거나, 또는 특정 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 지연시키는 화합물의 양을 의미한다.

용어 "제약상 허용가능한"은, 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 함유하는 제제와 같은 언급된 물질, 또는 특정 부형제가 환자에게 투여하기에 적합함을 의미한다.

달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "다형체" 및 "다형 형태"는, 화합물 또는 복합체의 고체 결정질 형태를 지칭한다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 상이한 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 특성을 나타낼 수 있다. 상이한 물리적 특성은 (예를 들어, 열 또는 광에 대한) 안정성, (제제 및 제품 제조에 중요한) 압축성 및 밀도, 및 (생체이용률에 영향을 미칠 수 있는) 용해 속도를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 안정성의 차이는 화학 반응성(예를 들어, 한 다형체로 구성되는 경우 다른 다형체로 구성되는 경우보다 제형이 더 빠르게 변색되도록 하는 차등 산화) 또는 기계적 특징(예를 들어, 동역학적으로 선호된 다형체가 열역학적으로 더 안정적인 다형체로 전환됨에 따라, 정제가 보관 시 부스러짐), 또는 양쪽 모두(예를 들어, 한 다형체의 정제는 높은 습도에서 더 분해되기 쉬움)의 변화로부터 발생할 수 있다. 다형체의 상이한 물리적 특성들은 이들의 가공에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 입자의 형태 또는 크기 분포로 인해, 예를 들어 한 다형체가 다른 다형체보다 용매화물을 형성하기 더 쉬울 수 있거나, 불순물이 없도록 여과 또는 세척하는 것이 더 어려울 수 있다.

분자의 다형체는 당업계에 알려진 다수의 방법에 의해 수득될 수 있다. 그러한 방법은, 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 탈용매화, 급속 증발, 급속 냉각, 저속 냉각, 증기 확산 및 승화를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다형체는 시차 주사 열량계(DSC), 열질량 측정법(TGA), X-선 분말 회절분석법(XRPD), 단일 결정 X-선 회절분석법, 진동 분광법, 용액 열량측정법, 고체 상태 핵자기공명(NMR), 적외선(IR) 분광법, 라만 분광법, 핫 스테이지 광학 현미경, 주사 전자 현미경(SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석(PSA), 표면적 분석, 용해도, 및 용해 속도와 같은 잘 알려진 기술을 사용하여 검출, 확인, 분류 및 특성화할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한, 그래프 형태로 제시된 스펙트럼 또는 데이터(예를 들어, XRPD, IR, 라만 및 NMR 스펙트럼)를 지칭하기 위해 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "피크"는 당업자가 백그라운드 노이즈에 기인하지 않는 것으로 인식할 수 있는 피크 또는 기타 특징부를 지칭한다.

달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 순수한"은, 화합물의 다형체를 설명하는 데 사용된 경우, 그 다형체를 포함하고 화합물의 다른 다형체는 실질적으로 없는 화합물의 고체 형태를 의미한다. 대표적인 실질적으로 순수한 다형체는 약 80 중량% 초과의 화합물의 한 다형 형태 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 다형 형태, 더 바람직하게는 약 90 중량% 초과의 화합물의 한 다형 형태 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 다형 형태, 훨씬 더 바람직하게는 약 95 중량% 초과의 화합물의 한 다형 형태 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 다형 형태, 가장 바람직하게는 약 97 중량% 초과의 화합물의 한 다형 형태 및 약 3 중량% 미만의 그 화합물의 다른 다형 형태를 포함한다.

용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료" 등은 방지적(예를 들어, 예방적) 및 일시적 치료를 포함한다.

용어 "가변 수화물"은 적어도 약 1, 2, 3 또는 4개의 결합된 물 분자를 갖는 화합물 1의 수화물을 의미한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 수화물은 적어도 1 내지 10개의 결합된 물 분자를 포함한다. 당업자는 결합된 물 분자의 정확한 수가 가변 온도, 압력, 및 기타 환경적 영향에 따라 언제든지 약간 변할 수 있음을 이해한다. 결합된 물 분자의 수의 모든 약간의 변화는 본 개시내용의 범위 내인 것으로 고려된다.

일부 구현예에서, 치료 방법은 폐암의 치료에 관한 것으로, 전술한 임의의 화합물(또는 이를 포함하는 제약 조성물)의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 폐암은 비소세포 폐암종(NSCLC), 예를 들어 선암종, 편평세포 폐암종, 또는 대세포 폐암종이다. 일부 구현예에서, 폐암은 소세포 폐암종이다. 개시된 화합물로 치료할 수 있는 다른 폐암은 선 종양, 유암종, 및 미분화 암종을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일 구현에에서, NSCLC는 국소 진행성 또는 전이성이다.

본 개시내용의 화합물은 치료 유효량으로 환자에게 투여된다. 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용가능한 조성물 또는 제제의 일부로서 투여될 수 있다. 또한, 화합물 또는 조성물은 예를 들어 볼러스 주사에 의해서와 같이 한번에 모두, 일련의 정제에 의해서와 같이 다회로 투여될 수 있거나, 예를 들어 경피 전달을 사용하여 일정 기간에 걸쳐 실질적으로 균일하게 전달될 수 있다. 또한 화합물의 용량은 시간 경과에 따라 변할 수 있음에 유의한다.

또한, 본 개시내용의 화합물은 단독으로, 본 개시내용의 다른 화합물과 조합되어, 또는 기타 제약 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다. 기타 제약 활성 화합물은, 본 개시내용의 화합물과 동일한 질병 또는 상태, 또는 상이한 질병 또는 상태를 치료하도록 의도할 수 있다. 환자가 다수의 제약 활성 화합물을 수용해야 하거나 수용하고 있는 경우, 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제의 경우, 활성 화합물은 하나의 정제 또는 개별적인 정제들에서 발견될 수 있으며, 이는 한번에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 상이한 형태일 수 있음을 인식해야 한다. 예를 들어, 하나 이상의 화합물이 정제로 전달될 수 있는 한편, 또 다른 화합물은 주사를 통해 또는 시럽과 같이 경구적으로 투여된다. 모든 조합, 전달 방법 및 투여 순서가 고려된다.

또한 본 개시내용의 고체 상태 형태들은 함께 투여될 수 있음에 유의한다. 예를 들어, 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 무수물 형태 I이 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 약 90 중량%의 화합물 1의 결정질 무수물 형태 I이, 화합물 I의 비정질 형태와 같은 다른 형태로 존재하는 잔여 화합물 1과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 80 중량%의 화합물 1의 결정질 무수물 형태 I은 비정질 형태와 같은 다른 형태로 존재하는 잔여 화합물 1과 함께 투여될 수 있다. 모든 조합이 고려된다. 본 개시내용의 일 구현예에서, 화합물 1은 실질적으로 순수한 한 형태로 환자에게 투여된다. 당업자는 가능한 변형을 이해할 것이다.

본 개시내용의 화합물은, 대장암, 췌장암 및 폐암, 예컨대 비소세포 폐암(NSCLC)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 암과 같은, KRAS G12C 억제에 의해 매개된 질병의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.

또한 추가 양태에서, 본 개시내용은 대장암, 췌장암 및 폐암, 예컨대 비소세포 폐암(NSCLC)과 같은 암의 치료에 유용한 의약을 제조하기 위한 화합물 1의 염, 결정질 형태, 비정질 형태, 또는 공-결정의 용도에 관한 것이다.

본 개시내용의 일 양태는 개별 투여될 수 있는 제약 활성 화합물의 조합으로 질병/상태를 치료하는 것을 고려하므로, 본 개시내용은 또한 개별 제약 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 2개의 개별 제약 조성물, 즉 본 개시내용의 화합물, 및 제2 제약 화합물을 포함한다. 키트는 개별 조성물을 수용하는 용기, 예를 들어 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 용기의 추가 예는 주사기, 박스, 및 백을 포함한다. 일반적으로, 키트는 개별 구성요소의 사용을 위한 지침을 포함한다. 키트 형태는 개별 구성요소가 바람직하게는 상이한 제형(예를 들어, 경구 및 비경구)으로 투여되거나 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 처방 의사 또는 수의사에 의해 조합의 개별 구성요소의 적정이 요구되는 경우에 특히 유리하다.

이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있으며, 제약 단위 제형(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 일반적으로 블리스터 팩은 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로 덮인 비교적 단단한 재료의 시트로 구성된다. 포장 공정 중에 플라스틱 호일에 홈이 형성된다. 홈은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기와 형상을 가지고 있다. 이어서, 정제 또는 캡슐이 홈 안에 배치하고, 비교적 단단한 재료의 시트가, 홈이 형성된 방향과 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 홈에 밀봉된다. 홈에 수동으로 압력을 가하여 홈의 위치에서 시트에 개구가 형성됨으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 하는 시트의 강도가 바람직하다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자 형태로 키트에 기억 보조수단을 제공하여 숫자가 이렇게 지정된 정제 또는 캡슐을 섭취해야 하는 요법의 날짜에 부합하도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조수단의 다른 예는, 예를 들어, "1주차, 월요일, 화요일, ... 등 ... 2주차, 월요일, 화요일, ..." 등과 같이 카드에 인쇄된 달력이다. 기억 보조수단의 다른 변형은 쉽게 명백해질 것이다. "1일 용량"은 하나의 정제 또는 캡슐이거나, 주어진 날에 복용할 여러 개의 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본 개시내용의 화합물의 1일 용량은 하나의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면, 제2 화합물의 1일 용량은 여러 개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 기억 보조수단은 이를 반영해야 하며 활성제의 정확한 투여를 보조해야 한다.

본 개시내용의 다른 특정 구현예에서, 의도된 사용 순서에 따라 한 번에 하나씩 1일 용량을 분배하도록 설계된 디스펜서가 제공된다. 바람직하게, 디스펜서는 요법 준수를 더욱 용이하게 하기 위해 기억 보조수단을 구비한다. 이러한 기억 보조수단의 예는 분배된 1일 용량의 횟수를 나타내는 기계식 카운터이다. 이러한 기억 보조수단의 다른 예는 액정 판독기와 결합된 배터리 구동 마이크로 칩 메모리, 또는 예를 들어 마지막 1일 용량을 복용한 날짜를 읽거나 다음 용량을 언제 복용해야 하는지 알려주는 가청 알림 신호이다.

본 개시내용의 화합물 및 다른 제약 활성 화합물은 필요한 경우 경구, 직장내, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 낭내, 질내, 복강내, 방광내, 국소적으로(예를 들어, 산제, 연고, 또는 적제), 또는 협측 또는 비강 분무제로 환자에게 투여될 수 있다. 제약 활성제를 투여하기 위해 당업자에 의해 사용되는 모든 방법이 고려된다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 기타 제약 활성 화합물은, 바람직한 경우 환자에게 경구투여될 수 있다.

비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 에멀젼, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물유(예컨대, 올리브유), 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이들 조성물은 또한, 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 오염은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 등을 첨가하여 방지될 수 있다. 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사용 제약 조성물의 장기간의 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 이루어질 수 있다.

경구 투여용 고체 제형은 캡슐, 정제, 산제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 불활성 통상적 부형제(또는 담체) 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 규산; (b) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아; (c) 보습제, 예를 들어 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들어 한천, 탄산칼슘, 감자, 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염, 및 탄산나트륨; (a) 용액 지연제, 예를 들어 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트; 및 (i) 활택제, 예를 들어 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐 및 정제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시내용에서 고려된 제형은, 경구 투여용 정제와 같은 고체 제형이다.

락토스뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서, 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 사용될 수 있다.

정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립제와 같은 고체 제형은 장용 코팅 및 당업계에 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 또한 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절한 경우 상기 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.

경구 투여용 액체 제형은 제약상 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제, 및 엘릭서를, 예를 들어 연질 충전 젤라틴 캡슐로 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 제형은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 착향제, 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 현탁액은 활성 화합물 외에, 현탁제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 및 트래거캔스, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

직장 투여용 조성물은 바람직하게는 좌제이며, 이는 본 개시내용의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 좌약 왁스와 같이 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장이나 질강에서 녹아 활성 성분을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있다.

본 개시내용의 화합물의 국소 투여용 제형은 연고, 산제, 분무제, 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물 또는 적합 화합물들은 생리학적으로 허용가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 멸균 조건에서 혼합된다. 안과용 제제, 안연고, 산제, 및 용액도 본 개시내용의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.

본 개시내용의 화합물은 하루에 약 0.1 내지 약 2,000 mg, 바람직하게는 하루에 5 mg 내지 1000 mg 범위의 투여량 수준으로 환자에게 투여될 수 있다. 체중이 약 70 kg인 정상적인 성인의 경우, 체중 킬로그램당 약 0.001 내지 체중 킬로그램당 약 20 mg 범위의 투여량이면 일반적으로 충분하다. 사용될 수 있는 구체적인 투여량 및 투여량 범위는 환자의 요건, 치료되는 상태 또는 질병의 중증도, 및 투여되는 화합물의 약리학적 활성을 포함하는 여러 인자에 따라 달라진다. 특정 환자에 대한 투여량 범위 및 최적 투여량의 결정은 당업계의 통상적인 기술 내에 있다. 일 구현예에서, 환자에게 투여된 1일 총 용량은 180 mg, 360 mg, 720 mg, 또는 960 mg이다. 1일 총 용량은 예를 들어, 120 mg의 화합물 1을 함유하는 다수의 정제로 경구 투여될 수 있다(예를 들어, 960 mg의 1일 총 용량은 각각 120 mg의 화합물 1의 8개의 정제로 투여됨). 일 구현예에서, 환자에게 투여된 1일 총 용량은 960 mg의 화합물 1이다. 일 구현예에서, 960 mg의 화합물 1의 1일 총 용량은 120 mg의 화합물 1을 포함하는 8개의 정제로 투여된다.

특별히 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물은 물(수화물), 에탄올 등과 같은 제약상 허용가능한 용매와 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태 모두를 고려하고 포함한다.

본 개시내용의 화합물은 서로 다른 호변이성체 형태로 존재할 수도 있다. 본 개시내용의 화합물의 모든 호변이성체가 고려된다. 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 형태가 본 개시내용에 포함된다.

당업자는 본원에 포함된 화합물 명칭 및 구조가 화합물의 특정 호변이성체에 기초할 수 있음을 인식할 것이다. 특정 호변이성체에 대한 명칭 또는 구조만 사용될 수도 있지만, 달리 언급되지 않는 한, 모든 호변이성체가 본 개시내용에 포함되는 것으로 의도된다.

화합물 1의 무수물 자유 형태, 수화물, 염 및 공-결정은, 통상적으로 양쪽성이온으로 존재하는 하나 이상의 이온화 상태로 존재할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 특정 이온화 상태만을 위한 명칭 또는 구조가 사용될 수 있지만, 달리 언급하지 않는 한 모든 이온화 상태가 본 개시내용에 의해 포괄되는 것을 의도한다.

또한, 본 개시내용은 합성 화학자에게 잘 알려진 것과 같은 실험실 기술을 사용하여 시험관내 합성된 화합물; 또는 생체내 기술을 사용하여, 예를 들어 대사, 발효, 소화 등을 통해 합성된 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 개시내용의 화합물은 시험관내 및 생체내 기술의 조합을 사용하여 합성될 수 있는 것으로 고려된다.

본 개시내용은 또한, 본원에 언급된 것과 동일하지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자가 대체된다는 사실에 대해 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁶O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, 및 ³⁶Cl을 포함한다.

상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 속한다. 본 개시내용의 특정 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 ³H 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C 동위원소가 제조 및 검출의 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 ²H와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 투여량 감소)을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 선호될 수 있다. 일반적으로 본 개시내용의 동위원소 표지 화합물은 동위원소 비표지 시약을 쉽게 이용할 수 있는 동위원소 표지 시약으로 대체하여 제조될 수 있다.

본 명세서에 인용된 모든 특허 및 기타 간행물은 본 명세서에 의해 참조로 포함된다.

이하 제시되는 실시예 및 구현예는 본 명세서에 개시된 본 발명을 예시하는 것이며, 어떤 방식으로든 청구범위를 제한하려는 것이 아니다.

구현예

1. 일 구현예에서, 본 발명은 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 1)의 결정질 무수물 형태 I을 제공한다.

2. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 1의 결정질 무수물 형태 I을 제공하며, 여기서 무수물 형태 I은 M 회전장애 이성체이다.

3. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 1의 결정질 무수물 형태 I을 제공하며, 여기서 결정질 무수물 형태 I은 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

4. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 1의 결정질 무수물 형태 I을 제공하며, 여기서 상기 결정질 무수물 형태 I은 대략 8.8, 9.0, 10.8, 12.0, 12.6, 12.8, 13.6, 14.2, 15.0, 15.4, 18.0, 18.6, 18.7, 19.0, 19.9, 20.0, 22.9, 및 25.0의 회절각 2세타 도에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로부터 선택되는 적어도 3개의 피크, 적어도 5개의 피크, 또는 적어도 7개의 피크를 특징으로 한다.

5. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 1의 결정질 무수물 형태 I을 제공하며, 여기서 상기 결정질 무수물 형태 I은 대략 9.0, 12.0, 12.6, 및 19.0의 회절각 2세타 도에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

6. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 개시온도(onset)가 약 293℃인 흡열(endotherm)을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 갖는 구현예 1의 결정질 무수물 형태 I을 제공한다.

7. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 약 25℃에서 약 275℃로 가열될 때 약 0.2%의 중량 손실을 포함하는 열중량분석 서모그램을 갖는 구현예 1의 결정질 무수물 형태를 제공한다.

8. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 1의 결정질 무수물 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 무수물 형태 I은 도 8에 나타낸 바와 같은 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

9. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 1의 결정질 무수물 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 무수물 형태 I은 대략 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167.7 및 168 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

10. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 1의 결정질 무수물 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 무수물 형태 I은 도 9에 나타낸 바와 같은 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

11. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 1의 결정질 무수물 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 무수물 형태 I은 대략 -49, -60, -79, -90, -109, -120, -138, -150, -168 및 -179 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

12. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 실질적으로 순수한 구현예 1의 결정질 무수물 형태를 제공한다.

13. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 1의 결정질 무수물 형태 I 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

14. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13 중 어느 하나에서와 같은 결정질 무수물 형태 I 또는 이들의 혼합물, 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

15. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 14의 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 단일 용량이다.

16. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 비정질 형태 및 구현예 1의 결정질 무수물 형태 I을 포함하는 조성물을 제공한다.

17. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 1의 결정질 무수물 형태 I을 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화합물 1의 형태 II와 적합한 용매를 배합하는 단계, 및 용매를 제거하여 화합물 1의 결정질 무수물 형태 I을 형성하는 단계를 포함한다.

18. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 17의 방법을 제공하며, 여기서 적합한 용매는 물이다.

19. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 KRAS G12C 억제에 의해 매개되는 질병의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 구현예 1의 결정질 무수물 형태 I을 포함하는 제약 조성물의 제약 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

20. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 KRAS G12C 억제에 의해 매개되는 질병의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 구현예 14의 제약 조성물의 제약 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

21. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 19의 방법을 제공하며, 여기서 상기 G12C 억제에 의해 매개되는 질병은 암이다.

22. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 21의 방법을 제공하며, 여기서 암은 폐암, 췌장암 또는 대장암이다.

23. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 22의 방법을 제공하며, 여기서 암은 폐암이다.

24. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 23의 방법을 제공하며, 여기서 폐암은 비소세포 폐암이다.

25. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 비정질 형태를 제공한다.

26. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 구현예 25의 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 비정질 형태를 제공한다.

27. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 25의 비정질 형태를 제공하며, 여기서 형태는 M 회전장애 이성체이다.

28. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 개시온도가 약 144℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 갖는 구현예 25의 비정질 형태를 제공한다.

29. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 약 25℃에서 약 275℃로 가열될 때 약 1.5%의 중량 손실을 포함하는 열중량분석 서모그램을 갖는 구현예 25의 비정질 형태를 제공한다.

30. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 25의 비정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 형태는 도 4에 나타낸 바와 같은 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

31. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 25의 비정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 형태는 대략 -86, -96, -116, -127, -146 및 -156 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

32. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 실질적으로 순수한 구현예 25의 비정질 형태를 제공한다.

33. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 25의 비정질 형태 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

34. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 또는 33 중 어느 하나에서와 같은 비정질 형태 또는 이들의 혼합물, 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

35. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 34의 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 단일 용량이다.

36. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 35의 비정질 형태의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화합물 1 및 적합한 용매를 용해시켜 화합물 1의 비정질 형태를 형성하는 단계를 포함한다.

37. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 36의 방법을 제공하며, 여기서 적합한 용매는 메탄올이다.

38. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 KRAS G12C 억제에 의해 매개되는 질병의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 구현예 25의 비정질 형태를 포함하는 제약 조성물의 제약 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

39. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 G12C 억제에 의해 매개되는 상기 질병이 암인 구현예 38의 방법을 제공한다.

40. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 39의 방법을 제공하며, 여기서 암은 폐암, 췌장암 또는 대장암이다.

41. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 40의 방법을 제공하며, 여기서 암은 폐암이다.

42. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 41의 방법을 제공하며, 여기서 폐암은 비소세포 폐암이다.

43. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 1)의 결정질 무수물 형태 II를 제공한다.

44. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 43의 결정질 무수물 형태 II를 제공하며, 여기서 무수물 형태 II는 M 회전장애 이성체이다.

45. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 구현예 43의 결정질 무수물 형태 II를 제공한다.

46. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 43의 화합물 1의 결정질 무수물 형태 II를 제공하며, 여기서 상기 형태는 대략 7.3, 9.8, 10.1, 10.4, 11.3, 11.5, 11.9, 13.3, 14.3, 14.7, 17.2, 및 18.4의 회절각 2세타 도에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로부터 선택되는 적어도 3개의 피크, 적어도 5개의 피크 또는 적어도 7개의 피크를 특징으로 한다.

47. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 43의 화합물 II의 결정질 무수물 형태 II를 제공하며, 여기서 상기 형태는 대략 7.3, 9.8, 10.1, 11.3, 13.3 및 17.2의 회절각 2세타 도에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

48. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 개시온도가 약 193℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 갖는 구현예 43의 결정질 무수물 형태 II를 제공한다.

49. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 약 25℃에서 약 250℃로 가열될 때 약 1% 내지 약 1.8%의 중량 손실을 포함하는 열중량분석 서모그램을 갖는 구현예 43의 결정질 무수물 형태 II를 제공한다.

50. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 43의 결정질 무수물 형태 II를 제공하며, 여기서 상기 형태는 도 13에 나타낸 바와 같은 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

51. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 43의 결정질 무수물 형태 II를 제공하며, 여기서 상기 형태는 대략 16, 18, 19, 20, 23, 25, 31, 32, 38, 40, 43, 46, 51, 57, 105, 107, 110, 117, 120, 123, 124, 125, 128, 132, 149, 152, 155, 158, 159, 163 및 166 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

52. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 43의 결정질 무수물 형태 II를 제공하며, 여기서 상기 형태는 도 14에 나타낸 것과 같은 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

53. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 43의 결정질 무수물 형태 II를 제공하며, 여기서 상기 형태는 대략 -59, -62, -89, -92, -119, -122, -148, -151, -179 및 -181 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

54. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 실질적으로 순수한 구현예 43의 결정질 무수물 형태 II를 제공한다.

55. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 43의 결정질 무수물 형태 II 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

56. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 또는 55 중 어느 하나에서와 같은 결정질 무수물 형태 II 또는 이들의 혼합물, 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

57. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 56의 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 단일 용량이다.

58. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 비정질 형태 및 구현예 43의 결정질 무수물 형태 II를 포함하는 조성물을 제공한다.

59. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 43의 결정질 무수물 형태 II의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화합물 1의 비정질 형태 및 적합한 용매를 배합하여 화합물 1의 결정질 무수물 형태 II를 형성하는 단계를 포함한다.

60. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 59의 방법을 제공하며, 여기서 적합한 용매는 메탄올이다.

61. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 KRAS G12C 억제에 의해 매개되는 질병의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 구현예 43의 결정질 무수물 형태 II를 포함하는 제약 조성물의 제약 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

62. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 61의 방법을 제공하며, 여기서 G12C 억제에 의해 매개되는 상기 질병은 암이다.

63. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 62의 방법을 제공하며, 여기서 암은 폐암, 췌장암 또는 대장암이다.

64. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 63의 방법을 제공하며, 여기서 암은 폐암이다.

65. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 64의 방법을 제공하며, 여기서 폐암은 비소세포 폐암이다.

66. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 1)의 결정질 무수물 형태 III을 제공한다.

67. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 66의 결정질 무수물 형태 III을 제공하며, 여기서 무수물 형태 III은 M 회전장애 이성체이다.

68. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 구현예 66의 결정질 무수물 형태 III을 제공한다.

69. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 66의 화합물 1의 결정질 무수물 형태 III을 제공하며, 여기서 상기 형태는 대략 6.3, 8.4, 9.5, 10.4, 14.9, 15.4, 15.5, 16.0, 및 17.6의 회절각 2세타 도에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로부터 선택되는 적어도 3개의 피크, 적어도 5개의 피크, 또는 적어도 7개의 피크를 특징으로 한다.

70. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 66의 화합물 II의 결정질 무수물 형태 III을 제공하며, 여기서 상기 형태는 대략 6.3, 8.4, 9.5, 15.5, 및 16.0의 회절각 2세타 도에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

71. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 개시온도가 약 194℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 갖는 구현예 66의 결정질 무수물 형태 III을 제공한다.

72. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 약 25℃에서 약 250℃로 가열될 때 거의 무시해도 될 정도의 중량 손실을 포함하는 열중량분석 서모그램을 갖는 구현예 66의 결정질 무수물 형태 III을 제공한다.

73. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 실질적으로 순수한 구현예 66의 결정질 무수물 형태 III을 제공한다.

74. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 66의 결정질 무수물 형태 III 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

75. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73 또는 74 중 어느 하나에서와 같은 결정질 무수물 형태 III 또는 이들의 혼합물, 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

76. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 75의 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 단일 용량이다.

77. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 비정질 형태 및 구현예 66의 결정질 무수물 형태 III을 포함하는 조성물을 제공한다.

78. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 66의 결정질 무수물 형태 III의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화합물 1 및 화합물 1의 결정질 무수물 형태 III을 형성하기에 적합한 용매를 배합하는 단계를 포함한다.

79. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 78의 방법을 제공하며, 여기서 적합한 용매는 아세톤이다.

80. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 KRAS G12C 억제에 의해 매개되는 질병의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 구현예 66의 결정질 무수물 형태 III을 포함하는 제약 조성물의 제약 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

81. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 80의 방법을 제공하며, 여기서 G12C 억제에 의해 매개된 상기 질병은 암이다.

82. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 81의 방법을 제공하여, 여기서 암은 폐암, 췌장암 또는 대장암이다.

83. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 82의 방법을 제공하며, 여기서 암은 폐암이다.

84. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 82의 방법을 제공하며, 여기서 폐암은 비소세포 폐암이다.

85. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 1)의 결정질 수화물 형태를 제공한다.

86. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 85의 결정질 수화물 형태를 제공하며, 여기서 수화물 형태는 M 회전장애 이성체이다.

87. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 실질적으로 도 18에 나타낸 것과 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 구현예 85의 결정질 수화물 형태를 제공한다.

88. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 85의 화합물 1의 결정질 수화물 형태를 제공하며, 여기서 상기 형태는 대략 4.0, 4.4, 4.8, 6.9, 8.0, 8.8, 9.6, 11.3, 12.4, 13.0, 13.1, 14.6, 14.9, 15.2, 16.2, 16.4, 16.6, 17.3, 17.4, 17.9, 및 19.5의 회절각 2세타 도에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로부터 선택되는 적어도 3개의 피크, 적어도 5개의 피크, 또는 적어도 7개의 피크를 특징으로 한다.

89. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 85의 화합물 I의 결정질 수화물 형태를 제공하며, 여기서 상기 형태는 대략 6.9, 8.0, 9.6, 12.4, 및 13.1의 회절각 2세타 도에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

90. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 개시온도가 약 91℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 갖는 구현예 85의 결정질 무수물 형태를 제공한다.

91. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 약 39℃에서 약 160℃로 가열될 때 대략 11%의 중량 손실을 포함하는 열중량분석 서모그램을 갖는 구현예 85의 결정질 수화물 형태를 제공한다.

92. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 실질적으로 순수한 구현예 85의 결정질 수화물 형태를 제공한다.

93. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 85의 결정질 수화물 형태 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

94. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92 또는 93 중 어느 하나에서와 같은 결정질 수화물 형태 또는 이들의 혼합물, 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

95. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 94의 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 단일 용량이다.

96. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 비정질 형태 및 구현예 85의 결정질 수화물 형태를 포함하는 조성물을 제공한다.

97. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 85의 결정질 수화물 형태의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 화합물 1과 적합한 용매를 물의 존재 하에 배합하여 화합물 1의 결정질 수화물 형태를 형성하는 단계를 포함한다.

98. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 78의 방법을 제공하며, 여기서 적합한 용매는 메탄올이다.

99. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 KRAS G12C 억제에 의해 매개되는 질병의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 구현예 85의 결정질 수화물 형태를 포함하는 제약 조성물의 제약 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

100. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 99의 방법을 제공하며, 여기서 G12C 억제에 의해 매개된 상기 질병은 암이다.

101. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 100의 방법을 제공하며, 여기서 암은 폐암, 췌장암 또는 대장암이다.

102. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 101의 방법을 제공하며, 여기서 암은 폐암이다.

103. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 102의 방법을 제공하며, 여기서 폐암은 비소세포 폐암이다.

104. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 1)의 결정질 용매화물 형태를 제공한다.

105. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 104의 결정질 용매화물 형태를 제공하며, 여기서 용매화물 형태는 THF, MeCN, MEK, EtOAc, DCM, 아세톤, p-디옥산, 메탄올, 이소프로필 알코올, 또는 에탄올 용매화물 형태이다.

106. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 비정질 형태, 및 구현예 1, 43, 66, 85 또는 104 중 어느 하나의 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 적어도 하나의 결정질 형태, 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

107. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 약 50 중량% 초과의 결정질 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 포함하는 구현예 106의 조성물을 제공한다.

108. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 구현예 1, 43, 66, 85 또는 104 중 어느 하나의 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 적어도 하나의 결정질 형태 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

대안적인 구현예

구현예 1로서 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 1)의 결정질 형태 또는 이의 회전장애 이성체이다.

구현예 2로서 구현예 1의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 화합물 1의 M 회전장애 이성체이다.

구현예 3으로서 구현예 1 또는 2의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 화합물 1의 결정질 무수물 형태이다.

구현예 4로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 9.0, 12.0, 12.6, 및 19.0 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 5로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 8.8, 9.0, 10.8, 12.0, 12.6, 12.8, 13.6, 14.2, 15.0, 15.4, 18.0, 18.6, 18.7, 19.0, 19.9, 20.0, 22.9, 및 25.0 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 6으로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 8.8, 9.0, 10.8, 12.0, 12.6, 12.8, 13.6, 14.2, 15.0, 15.4, 18.0, 18.6, 18.7, 19.0, 19.9, 20.0, 22.9, 및 25.0 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 5개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 7로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 8.8, 9.0, 10.8, 12.0, 12.6, 12.8, 13.6, 14.2, 15.0, 15.4, 18.0, 18.6, 18.7, 19.0, 19.9, 20.0, 22.9, 및 25.0 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 7개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 8로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 8.8, 9.0, 10.8, 12.0, 12.6, 12.8, 13.6, 14.2, 15.0, 15.4, 18.0, 18.6, 18.7, 19.0, 19.9, 20.0, 22.9, 및 25.0 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 9로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 10으로서 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 개시온도가 약 293℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 특징으로 한다.

구현예 11로서 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 약 25℃에서 약 275℃로 가열될 때 약 0.2%의 중량 손실을 포함하는 열중량분석 서모그램을 특징으로 한다.

구현예 12로서 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 대략 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167, 및 168 ppm에서의 피크로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

구현예 13으로서 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 대략 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167, 및 168 ppm에서의 피크로부터 선택되는 적어도 5개의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

구현예 14로서 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 대략 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167, 및 168 ppm에서의 피크로부터 선택되는 적어도 7개의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

구현예 15로서 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 대략 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167, 및 168 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

구현예 16으로서 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

구현예 17로서 구현예 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 대략 -49, -60, -79, -90, -109, -120, -138, -150, -168, 및 -179 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

구현예 18로서 구현예 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

구현예 19로서 구현예 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 실질적으로 순수하다.

구현예 20으로서, 구현예 1 내지 19 중 어느 하나의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본 명세서에 제공된다.

구현예 21로서 구현예 20의 제약 조성물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 제약 조성물은 경구 투여용 제형이다.

구현예 22로서 구현예 20 또는 21의 제약 조성물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 제형은 고체 제형이다.

구현예 23으로서 구현예 22의 제약 조성물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 고체 제형은 정제이다.

구현예 24로서 구현예 20 내지 23 중 어느 하나의 제약 조성물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 제약 조성물은 120 mg의 상기 화합물을 포함한다.

구현예 25로서, 의약으로 사용하기 위한 구현예 1 내지 19 중 어느 하나의 화합물 또는 구현예 20 내지 24 중 어느 하나의 제약 조성물이 본 명세서에 제공된다.

구현예 26으로서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암 치료에 사용하기 위한 구현예 1 내지 19 중 어느 하나의 화합물 또는 구현예 20 내지 24 중 어느 하나의 제약 조성물이 본 명세서에 제공된다.

구현예 27로서 구현예 26에서 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 폐암, 췌장암, 또는 대장암이다.

구현예 28로서 구현예 26에서 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 비소세포 폐암이다.

구현예 29로서 구현예 26에서 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 췌장암이다.

구현예 30으로서 구현예 26에서 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 대장암이다.

구현예 31로서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서 구현예 1 내지 19 중 어느 하나의 화합물 또는 구현예 20 내지 24 중 어느 하나의 제약 조성물의 용도가 본 명세서에 제공된다.

구현예 32로서 구현예 31의 용도가 본 명세서에 제공되며, 여기서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 폐암, 췌장암, 또는 대장암이다.

구현예 33으로서 구현예 31의 용도가 본 명세서에 제공되며, 여기서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 비소세포 폐암이다.

구현예 34로서 구현예 31의 용도가 본 명세서에 제공되며, 여기서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 췌장암이다.

구현예 35로서 구현예 31의 용도가 본 명세서에 제공되며, 여기서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 대장암이다.

구현예 36으로서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암의 치료가 필요한 환자에서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이 방법은 구현예 1 내지 구현예 19 중 어느 하나의 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

구현예 37로서 구현예 36의 방법이 본 명세서에 제공되며, 여기서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 폐암, 췌장암, 또는 대장암이다.

구현예 38로서 구현예 36의 방법이 본 명세서에 제공되며, 여기서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 소세포 폐암이다.

구현예 39로서 구현예 36의 방법이 본 명세서에 제공되며, 여기서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 췌장암이다.

구현예 40으로서 구현예 36의 방법이 본 명세서에 제공되며, 여기서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 대장암이다.

구현예 41로서 구현예 25 내지 구현예 40 중 어느 하나의 화합물, 용도, 또는 방법이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 960 mg의 1일 총 용량으로 투여된다.

구현예 42로서 구현예 25 내지 구현예 41 중 어느 하나의 화합물, 용도, 또는 방법이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 성인에게 투여된다.

구현예 43으로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 7.3, 9.8, 10.1, 11.3, 13.3, 및 17.2 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 44로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 7.3, 9.8, 10.1, 10.4, 11.3, 11.5, 11.9, 13.3, 14.3, 14.7, 17.2, 및 18.4 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 45로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 7.3, 9.8, 10.1, 10.4, 11.3, 11.5, 11.9, 13.3, 14.3, 14.7, 17.2, 및 18.4 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 5개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 46으로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 7.3, 9.8, 10.1, 10.4, 11.3, 11.5, 11.9, 13.3, 14.3, 14.7, 17.2, 및 18.4 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 7개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 47로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 7.3, 9.8, 10.1, 10.4, 11.3, 11.5, 11.9, 13.3, 14.3, 14.7, 17.2, 및 18.4 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 48로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 49로서 구현예 1 내지 3 및 43 내지 48 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에서 제공되며, 여기서 화합물은 개시온도가 약 193℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 특징으로 한다.

구현예 50으로서 구현예 1 내지 3 및 43 내지 49 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 약 25℃에서 약 250℃로 가열될 때 약 1% 내지 약 1.8%의 중량 손실을 포함하는 열중량분석 서모그램을 갖는 것을 특징으로 한다.

구현예 51로서 구현예 1 내지 3 및 43 내지 50 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 대략 16, 18, 19, 20, 23, 25, 31, 32, 38, 40, 43, 46, 51, 57, 105, 107, 110, 117, 120, 123, 124, 125, 128, 132, 149, 152, 155, 158, 159, 163, 및 166 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

구현예 52로서 구현예 1 내지 3 및 43 내지 50 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

구현예 53으로서 구현예 1 내지 3 및 43 내지 52 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 대략 -59, -62, -89, -92, -119, -122, -148, -151, -179 및 -181 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

구현예 54로서 구현예 1 내지 3 및 43 내지 52 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

구현예 55로서 구현예 43 내지 54 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 실질적으로 순수하다.

구현예 56으로서, 구현예 43 내지 55 중 어느 하나의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본 명세서에 제공된다.

구현예 57로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 6.3, 8.4, 9.5, 및 16.0 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 58로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 6.3, 8.4, 9.5, 10.4, 14.9, 15.4, 15.5, 16.0, 및 17.6 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 59로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 6.3, 8.4, 9.5, 10.4, 14.9, 15.4, 15.5, 16.0, 및 17.6 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 5개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 60으로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 6.3, 8.4, 9.5, 10.4, 14.9, 15.4, 15.5, 16.0, 및 17.6 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 7개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 61로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 6.3, 8.4, 9.5, 10.4, 14.9, 15.4, 15.5, 16.0, 및 17.6 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 62로서 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 63으로서 구현예 1 내지 3 및 57 내지 62 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 개시온도가 약 194℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 특징으로 한다.

구현예 64로서 구현예 1 내지 3 및 57 내지 63 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 약 25℃에서 약 250℃로 가열될 때 거의 무시해도 될 정도의 중량 손실을 갖는 것을 특징으로 한다.

구현예 65로서 구현예 57 내지 64 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 실질적으로 순수하다.

구현예 66으로서, 구현예 57 내지 65 중 어느 하나의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본 명세서에 제공된다.

구현예 67로서 구현예 1 또는 2의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 화합물 1의 결정질 수화물 형태이다.

구현예 68로서 구현예 1, 2 및 67 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 6.9, 8.0, 9.6, 12.4, 및 13.1 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 69로서 구현예 1, 2 및 67 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 4.0., 4.4, 4.8, 6.9, 8.0, 8.8, 9.6, 11.3, 12.4, 13.0, 13.1, 14.6, 14.9, 15.2, 16.6, 17.3, 17.4, 17.9, 및 19.5 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 70으로서 구현예 1, 2 및 67 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 4.0., 4.4, 4.8, 6.9, 8.0, 8.8, 9.6, 11.3, 12.4, 13.0, 13.1, 14.6, 14.9, 15.2, 16.6, 17.3, 17.4, 17.9, 및 19.5 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 5개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 71로서 구현예 1, 2 및 67 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 4.0., 4.4, 4.8, 6.9, 8.0, 8.8, 9.6, 11.3, 12.4, 13.0, 13.1, 14.6, 14.9, 15.2, 16.6, 17.3, 17.4, 17.9, 및 19.5 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 7개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 72로서 구현예 1, 2 및 67 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 4.0., 4.4, 4.8, 6.9, 8.0, 8.8, 9.6, 11.3, 12.4, 13.0, 13.1, 14.6, 14.9, 15.2, 16.2, 16.4, 16.6, 17.3, 17.4, 17.9, 및 19.5 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 73으로서 구현예 1, 2 및 67 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 74로서 구현예 1, 2 및 67 내지 73 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 개시온도가 약 91℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 특징으로 한다.

구현예 75로서 구현예 1, 2 및 67 내지 74 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 약 39℃에서 약 160℃로 가열될 때 대략 11%의 중량 손실을 포함하는 열중량분석 서모그램을 갖는 것을 특징으로 한다.

구현예 76로서 구현예 67 내지 75 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 실질적으로 순수하다.

구현예 77로서 구현예 67 내지 75 중 어느 하나의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본 명세서에 제공된다.

구현예 78로서 구현예 1 또는 2의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 화합물 1의 결정질 용매화물 형태이다.

구현예 79로서 구현예 78의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세톤, p-디옥산, 메탄올, 이소프로필 알코올, 또는 에탄올과의 용매화물이다.

구현예 80으로서, 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 1) 또는 이의 회전장애 이성체의 비정질 형태인 화합물이 본 명세서에 제공된다.

구현예 81로서 구현예 80의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 화합물 1의 M 회전장애 이성체이다.

구현예 82로서 구현예 80 또는 81의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.

구현예 83으로서 구현예 80 내지 82 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 개시온도가 약 144℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 특징으로 한다.

구현예 84로서 구현예 80 내지 83 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 약 25℃에서 약 275℃로 가열될 때 약 1.5%의 중량 손실을 포함하는 열중량분석 서모그램을 특징으로 한다.

구현예 85로서 구현예 80 내지 84 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 대략 -86, -96, -116, -127, -146, 및 -156 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

구현예 86으로서 구현예 80 내지 85 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.

구현예 87로서 구현예 80 내지 86 중 어느 하나의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 여기서 화합물은 실질적으로 순수하다.

구현예 88로서, 구현예 80 내지 87 중 어느 하나의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본 명세서에 제공된다.

구현예 89로서, (1) 구현예 4 내지 18 중 어느 하나의 화합물, (2) 구현예 43 내지 54 중 어느 하나의 화합물, (3) 구현예 57 내지 64 중 어느 하나의 화합물, (4) 구현예 67 내지 75 중 어느 하나의 화합물, 또는 (5) 구현예 80 내지 86 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 임의의 혼합물; 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본 명세서에 제공된다.

결정화 기술

역용매 (anti-solvent) 침전

본 개시내용의 화합물의 용액을 다양한 용매 중에서 제조한 다음, 역용매를 첨가하였다. 형성된 고체를 분리하고 분석하였다.

대안적으로, 본 개시내용의 화합물의 용액을 다양한 용매 중에서 제조한 다음, 역용매를 첨가하고, 샘플이 증발되도록 하였다. 형성된 고체를 분리하고 분석하였다.

대안적으로, 본 개시내용의 화합물의 용액을 다양한 용매 중에서 제조한 다음, 역용매를 첨가하고, 샘플을 2℃ 내지 8℃까지 냉각시켰다. 형성된 고체를 분리하고 분석하였다.

초음파처리

본 개시내용의 화합물의 용액 또는 현탁액을 다양한 용매 중에서 제조하고, 얼음 조에서 90~180분 동안 초음파처리하였다. 고체를 분리하고 분석하였다.

서냉

상온 또는 승온에서, 본 개시내용의 화합물의 포화 용액을 다양한 용매 중에서 제조하였다. 승온에서 제조된 샘플을 상온 또는 2~8℃까지 냉각되도록 하였다. 형성된 고체를 분리하고 분석하였다.

증발

본 개시내용의 화합물의 용액을 다양한 용매 중에서 제조하였다. 완전한 용해가 관찰되자, 용매를 상온 또는 가열된 온도에서 진공에 의해 증발시켰다. 형성된 고체를 분리하고 분석하였다.

느린 증발

본 개시내용의 화합물의 용액을 다양한 용매 중에서 제조하였다. 완전한 용해가 관찰되자, 부분적으로 덮인 바이알 내에서 질소 가스 블랭킷이 있거나 없이 상온에서 용액이 증발되도록 하였다. 형성된 고체를 분리하고 분석하였다.

대안적으로, 본 개시내용의 화합물의 용액을 제조한 후, 약 90분 동안 초음파처리하였다. 초음파처리 후 샘플이 증발되도록 하였다. 유리질을 생성한 실험은, 역용매(50℃에서 헥산 또는 실온에서 물)를 15배 첨가하여 재료를 슬러리화함으로써 재작업하였다. 생성된 모든 고체를 분리하고 분석하였다.

응력 실험

본 개시내용의 화합물의 용액 또는 현탁액을 다양한 용매 중에서 제조한 후, 60분 동안 초음파처리하였다. 이어서 샘플을 30℃에서 24~72시간 동안 교반한 후, 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 샘플을 최종 분리 및 분석 전에 각각의 단계에서 XRPD로 분석하였다.

슬러리 실험

과잉의 고체가 존재하도록, 충분한 고체를 소정의 용매에 첨가하여 본 개시내용의 화합물의 용액을 제조하였다. 아래에 기재된 모든 형태는, 실시예에 기재된 특정 용매를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 용매로부터 수득될 수 있다. 이어서 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 상온 또는 승온에서 교반하였다. 소정의 시간이 흐른 후, 고체를 진공 또는 원심분리 여과에 의해 분리하고 분석하였다.

분석 기술

X-선 분말 회절( XRPD )

X-선 분말 회절 데이터는 고정된 슬릿 및 실시간 다중 스트립(RTMS) 검출기가 장착된 Phillips X-선 자동화 분말 회절계(X'Pert)를 사용하여 얻었다. 방사선은 CuKα(1.54 Å)이고, 전압 및 전류는 각각 45 kV 및 40 mA이었다. 데이터를 실온에서 3.0 내지 40.0도 2-세타로부터 수집하였으며; 단계 크기는 0.0167도이었고; 계수 시간은 15.240초이었다. 스테이지는 1.0초의 회전 시간으로 회전시켰다.

대안적으로, X-선 분말 회절 데이터를 솔러 슬릿(soller slit), 빔 스톱(beam stop), 짧은 산란방지 확장, 산란방지 나이프 에지 및 주사 위치 감지 검출기(X'Celerator)가 장착된 PANalytical Empyrean 자동화 분말 회절계를 사용하여 얻었다. 방사선은 CuKα(1.54 Å)이었다. 샘플 표본을 3um 두께 필름 사이에 끼우고 투과 형상으로 분석하였다.

대안적으로, X-선 분말 회절 데이터를 프로그램가능한 방산(divergence) 슬릿 및 실시간 다중 스트립(RTMS) 검출기가 장착된 PANalytical X'Pert Pro X-선 회절 시스템을 사용하여 얻었다. 방사선은 CuKα(1.54 Å)이었고, 전압 및 전류는 각각 45 kV 및 40 mA이었다. 데이터를 실온에서 3.0 내지 30.0 또는 5 내지 45도 2-세타로부터 수집하였으며; 단계 크기는 0.0334도이었다. 스테이지는 2.0초의 회전 시간으로 회전시켰다.

약 +/- 0.2도의 피크 이동이 XRPD 패턴에서 발생할 수 있고, 샘플 제조 및 기기 정렬과 같은 요인에 의해 유발될 수 있음에 유의한다.

열중량분석 ( TGA )

TA Instruments의 TGA Discovery 시리즈 상에서 열중량분석을 수행하였다. 샘플을 25℃ 내지 325℃의 온도 범위에 걸쳐 10℃/분의 가열 속도로 질소 하에 분석하였다.

시차 주사 열량계( DSC )

시차 주사 열량계 데이터는 표준 DSC 모드(Discovery 시리즈, TA Instruments)를 사용하여 수집하였다. 25℃ 내지 350℃의 온도 범위에 걸쳐 10℃/분의 가열 속도를 사용하였다. 질소 하에 분석을 가동하고, 샘플을 알루미늄 팬에 로딩하였다. 인듐을 보정 표준으로 사용하였다.

고체 상태 NMR

대략 100 mg의 샘플을 SSNMR 패킹 도구를 사용하여 4 mm 세라믹 회전자 내에 패킹하였다. SSNMR 스펙트럼들을 Bruker Avance III 500 MHz WB 분광계에서 획득하였다. 500 MHz의 ¹H 공명 주파수에서 작동하는 Bruker 이중 공명 MAS 프로브를 사용하여 ¹⁹F 스펙트럼들을 수집하였다. 14 kHz의 회전 주파수에서 작동하는 4-mm H/F/X 회전 프로브를 모든 실험에 사용하였다. ¹⁹F 측정을 위해, 4 us pi/2 펄스를 사용하고, 스피널 64 시퀀스를 사용하여 ¹H 디커플링을 수행하였다. 최적의 S/N/시간을 위해 1.26*T1의 재순환 지연을 사용하였다.

실시예

실시예 1: 화합물 1의 고체 상태 형태의 확인

제약 연구 및 개발 분야에서, 적합한 고체-상태 형태의 조사는 중요한 단계를 나타낸다. 고체-상태 형태의 조사는 여러 결정을 포함하며, 주로 무수물, 염 또는 공-결정 형태의 조사 및 각각의 무수물, 염, 또는 공-결정의 다형체의 조사이다. 선도물질 최적화(lead optimization) 프로그램 동안, 연구 화합물의 여러 특성들이 최적화되어, 통상적으로 하나 또는 몇 개의 후보물질이 탐색 개발 프로그램으로 계속된다. 통상적으로, 선도물질 최적화 동안 물리 화학적 파라미터들의 평가 및 최적화에서, 주요 초점은 용해도에 있다. 이 경우, 화합물 1은 양호한 용해도 특징을 갖는다. 용해도의 최적화 외에도, 추가의 물리 화학적 파라미터들, 예컨대 (1) 융점, (2) 열 거동, (3) 흡습성, (4) 결정상(crystal habit), (5) 다형체 거동 또는 물리적 안정성, (6) 불순물 프로파일, 및 (7) 무수물 또는 염 형태의 화학적 안정성은 염을 조사할 때 염두에 두어야 한다. 유리 염기, 산 또는 염 형태인 약물의 융점은 건조 또는 정제화와 같은 가공 단계를 허용하기 위해 특정 임계값보다 더 높아야 한다. 열중량분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 통상적으로 수행되는 열 거동의 평가는, 고체-고체 상 전이도 포함한다. 이들은 거울상 이방성 또는 단방성(monotropic)일 수 있고, 한 다형체에서 다른 다형체로의 또는 한 유사 다형체에서 다른 유사 다형체(예를 들어, 저급 용매화물 또는 수화물) 또는 진정한 다형체로의 전환과 관련될 수 있다. 흡습성은 고체-상태 형태의 평가에서 중요한 역할을 하는데, 이 특성은 몇 가지만 언급하면 건조, 보관, 혼합, 과립화와 같은 많은 공정 단계에 매우 관련이 있기 때문이다. 흡습성은 동적 증기 흡착(DVS)으로 조사할 수 있다. 기본적으로, 이 기술은 특정 상대 습도 수준에서 화합물이 흡수하는 수분의 양에 대한 정보를 제공한다. 열 거동 및 흡습성에 대한 논의는, 무수물 또는 염 조사에서 고려되어야만 하는 또 다른 파라미터에 대한 연결을 나타내며: 제약 개발에서 무수물 또는 염 형태가 지속되기 위해서는 관리가능한 다형체 거동이 요구된다. 따라서, 다형성의 적어도 간략한 평가가 통상적으로 무수물 또는 염-조사 절차에서 수행된다. 이러한 의미에서, 관리가능한 다형체 거동은 단지 하나 또는 두 개의 다형 형태의 존재와 동일하지 않고, 오히려 동일하지 않은 다형 형태의 전환이 있는 상황이 되게 만드는 것이다. 결정상은 무수물 또는 염 조사에 영향을 미칠 수 있고, 많은 경우 최적화는 침형 결정 형태의 약물을 예를 들어 더 양호한 유동성을 나타내는 판형 또는 심지어는 입방 결정으로 전환시키는 것을 의미한다. 제약 염은 종종 상응하는 유리 염기 또는 산의 구조와 상당히 다른 결정 구조를 나타내기 때문에, 염 조사는 약물의 불순물 프로파일을 개선하는 도구가 될 수 있다.

다형체 및 염 스크리닝

이에 따라, 화합물 1의 다형체 및 염 스크리닝을 수행하였다. 결정질 클로라이드, 포스페이트, 및 메실레이트 염뿐만 아니라 결정질 무수물, 수화물 및 용매화물 형태가 확인되었다. 확인된 염들 중 어느 것도 DSC 데이터를 기준으로 특히 유리한 열적 특성을 나타내거나 더 낮은 결정도를 보이지 않았다. 수화물 및 용매화물을 포함하여, 여러 잔여 유리 염기 다형체 중에서 결정질 무수물 형태 I은 놀랍고 예기치 않은 이점을 나타냈다.

첫째, 화합물 1의 결정질 무수물 형태 I은 스크리닝 공정에서 확인된 열역학적으로 가장 안정적인 다형체이다. 본 명세서에서 아래에 기재된 결정질 무수물 형태 II 및 III은 가열 또는 슬러리화될 때 결정질 무수물 형태 I로 전환된다.

구체적으로, 결정질 무수물 형태 II는 193℃에서 가열 및 재결정화될 때 결정질 무수물 형태 I로 전환된다. 결정질 무수물 형태 II는 90℃에서 1시간 동안 물 중에서 슬러리화될 때 결정질 무수물 형태 I로 전환된다. 결정질 무수물 형태 I 및 결정질 무수물 형태 II의 혼합물은, RT에서 7일 동안 90/10 v/v 물/아세토니트릴 중에서 슬러리화될 때 결정질 무수물 형태 I로 전환된다. 결정질 무수물 형태 I 및 결정질 무수물 형태 II의 혼합물은 80℃에서 1일 동안 헵탄 중에서 슬러리화될 때 결정질 무수물 형태 I로 전환된다.

결정질 무수물 형태 III은 180℃에서 용융된다. 결정질 무수물 형태 III은 220℃에서 용융 및 재결정화될 때 결정질 무수물 형태 I로 전환된다. 결정질 무수물 형태 I 및 결정질 무수물 형태 III의 혼합물은 RT에서 10일 동안 에탄올 중에서 슬러리화될 때 결정질 무수물 형태 I로 전환된다. 결정질 무수물 형태 I 및 결정질 무수물 형태 III의 혼합물은 RT에서 10일 동안 메탄올 중에서 슬러리화될 때 결정질 무수물 형태 I로 전환된다.

결정질 무수물 형태 I의 높은 융점은 열역학적 안정성(약 293℃의 DSC 흡열 개시온도)의 추가 지표이다.

둘째, 결정질 무수물 형태 I은 결정질 무수물 형태 II 및 III에 비해 덜 흡습성이다(형태 I은 25℃에서 0 내지 90% RH에서 0.5~1.0 중량%의 수분을 흡수하였고; 형태 II는 25℃에서 0 내지 90% RH에서 2~2.5 중량%의 수분을 흡수하였고; 형태 III은 25℃에서 0~95% RH에서 7.0 중량%의 수분을 흡수하였음).

또한, 결정질 무수물 형태 I은 고체 상태에서 물리 및 화학적으로 안정하여, 25℃/60% RH, 40℃/75% RH, 40℃/대기 RH, 및 60℃/대기 RH에서 14주 동안, HPLC에 의해 분해 피크 또는 XRPD, DSC에 의한 융점 개시온도 및 융합 열, 및 TGA에 의한 휘발물질 함량을 포함하는 조사된 고체 상태 특성의 어떠한 변화도 나타내지 않았다. 또한, 결정질 무수물 형태 I은 40℃/75% RH에서 4주 동안 보관된 3개의 프로토타입 블렌드의 부형제 적합성 연구에서 안정하였다. 결정질 무수물 형태 I은 또한 고체 상태에서 자외선 및 가시광선에 안정하였다.

따라서, 결정질 무수물 형태 I은, 특히 확인된 다른 형태 및 염과 비교할 때 유리하고 예기치 않은 전체 특성을 나타낸다.

다형체 스크리닝

6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 1)의 M 회전장애 이성체의 상이한 고체 형태를 생성하기 위한 다형체 스크리닝을 아래에 기재된 바와 같이 수행하였다. 편의상, 하기 실시예들에서 언급되는 바와 같은 "화합물 1"은 화합물 1의 M 회전장애 이성체인 것으로 이해되어야 한다.

실시예 1

화합물 1은 2018년 11월 22일에 공개된 미국 공보 2018/0334454(이는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함됨)에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.

RT에서 진공 하에 2차 건조하면서 MeOH로부터 회전 증발시켜 화합물 1의 비정질 형태 I을 제조하였다.

XRPD, TGA, DSC 및 ¹⁹F SSNMR의 비정질 형태의 상대 피크 면적이 도 1, 2, 3 및 4에 나타나 있다.

개시온도가 약 144℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램.

약 25℃에서 약 275℃로 가열될 때 약 1.5%의 중량 손실을 포함하는 열중량분석(TGA) 서모그램.

¹⁹F SSNMR: -86, -96, -116, -127, -146 및 -156 ppm.

화합물 1의 다수의 무수물 및 수화물 형태들을 조사하였다(아래 표 1 참조). 융점, 열 거동, 흡습성, 결정상, 입자 크기, 다형체 거동, 안정성 및 순도와 같은 이들 결정질 형태의 추가 특성을 조사하였다. 이들 형태는 XRPD, TGA, 및 DSC 분석을 포함하는 방법에 의해 특성화되었다. Rel. Int%는 최대 피크를 기준으로 한 퍼센트 상대 강도이다.

도 21은 결정질 무수물 형태 I, II, III 및 화합물 1의 가변 수화물 형태 I의 오버레이를 예시한다(형태 I~III 및 가변 수화물 형태 I이 위에서 아래의 순서대로임).

XRPD 회절 피크

유리 염기 형태	각각의 형태에 고유한 피크(KA1 °)
형태 I	9.0	12.0	12.6	19.0	-	-
형태 II	7.3	9.8	10.1	11.3	13.3	17.2
형태 III	6.3	8.4	9.5	16.0	-	-
수화물 형태 I	6.9	8.0	9.6	12.4	13.1	-

실시예 2: 화합물 1의 결정질 무수물 형태 I의 제조

화합물 1의 결정질 무수물 형태 II 1.5 g에 10 mL의 물을 충전하여 슬러리를 형성함으로써 결정질 무수물 형태 I을 제조하였다. 슬러리를 90℃에서 2시간 동안 가열한 다음, RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시키고, XRPD에 의해 결정질 무수물 형태 I로 확인하였다. 약 292.6℃의 DSC 흡열 개시온도, 약 25℃에서 약 275℃로 가열될 때 약 0.2%의 중량 손실을 포함하는 TGA.

상기 제조된 결정질 무수물 형태 I은 양성자 NMR, X-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 5), DSC(도 6), TGA(도 7), 탄소 13 SSNMR(도 8), 및 ¹⁹F SSNMR(도 9)에 의해 특성화되었다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.93 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=6.63 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 3.14 (br t, J=11.20 Hz, 1 H) 3.59 - 3.75 (m, 2 H) 3.97 - 4.08 (m, 1 H) 4.08 - 4.22 (m, 1 H) 4.22 - 4.43 (m, 2 H) 4.90 (br s, 1 H) 5.74 - 5.79 (m, 1 H) 6.21 (br d, J=17.00 Hz, 1 H) 6.65 - 6.75 (m, 2 H) 6.79 - 6.92 (m, 1 H) 7.18 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 8.22 - 8.33 (m, 1 H) 8.38 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 10.19 (s, 1 H)

¹³C SSNMR: 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167.7 및 168 ppm.

¹⁹F SSNMR: -49, -60, -79, -90, -109, -120, -138, -150, -168 및 -179 ppm.

화합물 1의 결정질 무수물 형태 I의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표:
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
8.8	72.02	26.6	12.27
9.0	32.38	26.8	8.19
10.8	89.48	27.3	7.42
12.0	17.57	27.8	3.31
12.6	5.21	28.0	11.20
12.8	7.83	28.5	3.83
13.6	70.38	28.8	8.53
13.9	8.16	29.1	2.01
14.2	64.52	29.4	13.68
14.3	15.98	29.7	9.66
15.0	54.34	30.2	13.60
15.4	34.78	30.9	1.84
15.5	11.84	31.3	1.53
17.4	10.60	31.5	5.71
17.6	11.10	31.7	3.54
18.0	22.28	31.9	1.13
18.6	20.76	32.3	1.55
18.7	41.59	32.6	1.69
19.0	100.00	32.8	2.47
19.2	13.83	33.0	2.11
19.9	34.21	33.6	3.23
20.0	20.81	33.9	5.14
20.2	2.92	34.2	3.90
20.9	8.05	34.7	0.67
21.2	2.59	34.9	1.76
21.7	14.40	35.0	1.62
22.0	9.77	35.4	1.10
22.2	16.27	35.8	2.43
22.5	18.45	36.5	0.59
22.9	21.27	37.0	4.04
23.1	14.15	37.0	2.30
23.7	15.87	37.3	0.80
23.9	10.39	37.7	0.66
25.0	19.32	38.0	1.27
25.3	4.26	38.3	2.60
25.6	1.90	38.4	4.02
25.8	6.05	39.1	0.51
26.1	7.93	39.4	1.88
26.3	4.28	39.8	0.90

실시예 3: 화합물 1의 무수물 형태 II의 제조

비정질 화합물 1 0.987 g에 15 mL의 MeOH를 충전하여 슬러리를 생성함으로써 화합물 1의 결정질 무수물 형태 II를 제조하였다. 분리된 고체를 XRPD에 의해 결정질 무수물 형태 II로 확인하였다.

약 192.5℃의 DSC 개시온도, 약 25℃에서 약 250℃로 가열될 때 약 1% 내지 약 1.8%의 중량 손실을 포함하는 TGA.

상기 제조된 화합물 1의 결정질 무수물 형태 II는 양성자 NMR, X-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 10), DSC(도 11), TGA(도 12), 탄소 13 SSNMR(도 13), 및 ¹⁹F SSNMR(도 14)에 의해 특성화되었다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.93 (d, J=6.63 Hz, 4 H) 1.07 (d, J=6.84 Hz, 4 H) 1.35 (d, J=6.63 Hz, 4 H) 1.90 (s, 3 H) 2.60 - 2.76 (m, 1 H) 3.11 - 3.28 (m, 2 H) 3.68 (br d, J=13.89 Hz, 2 H) 4.08 (d, J=5.18 Hz, 2 H) 4.32 (br d, J=13.68 Hz, 2 H) 4.90 (br s, 1 H) 5.74 - 5.79 (m, 1 H) 6.21 (br d, J=16.17 Hz, 1 H) 6.65 - 6.76 (m, 2 H) 6.80 - 6.92 (m, 1 H) 7.18 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 8.29 (br d, J=9.33 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 10.19 (s, 1 H).

¹³C SSNMR: 16, 18, 19, 20, 23, 25, 31, 32, 38, 40, 43, 46, 51, 57, 105, 107, 110, 117, 120, 123, 124, 125, 128, 132, 149, 152, 155, 158, 159, 163 및 166 ppm.

¹⁹F SSNMR: -59, -62, -89, -92, -119, -122, -148, -151, -179 및 -181 ppm.

화합물 1의 결정질 무수물 형태 II의 XRPD 데이터

위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
7.3	55.69	27.1	9.80
9.8	22.74	27.3	12.94
10.1	13.34	27.9	2.58
10.4	26.87	28.3	6.04
11.3	100.00	28.5	7.17
11.5	38.51	28.9	7.06
11.9	17.55	29.4	4.82
13.3	19.19	29.6	6.76
14.3	37.78	30.7	4.35
14.7	63.63	31.2	4.41
14.9	20.80	31.5	1.70
15.8	1.24	31.9	0.83
17.2	47.51	32.6	2.54
18.1	9.48	33.3	1.23
18.4	37.17	34.0	0.53
18.6	6.86	34.6	1.58
19.2	31.06	35.0	1.66
19.8	5.10	35.4	2.35
20.4	11.69	36.2	2.20
20.9	10.16	36.8	1.47
21.1	10.57	37.2	1.73
21.4	3.78	38.0	2.55
21.7	3.26	38.4	4.75
22.1	18.04	38.8	2.68
22.4	12.23
22.6	4.78
23.1	20.56
23.8	9.50
24.3	17.04
24.7	3.75
25.6	6.63
26.2	6.15

실시예 4: 화합물 1의 결정질 무수물 형태 III의 제조

화합물 1의 아세톤 용매화물 형태 I을 약 65℃ 내지 76℃에서 진공에 의해 건조시켜 화합물 1의 결정질 무수물 형태 III을 제조하였다. 약 194℃의 DSC 흡열 개시온도, 약 25℃에서 약 250℃로 가열될 때 거의 무시해도 될 정도의 중량 손실을 포함하는 TGA.

상기 제조된 화합물 1의 결정질 무수물 형태 III은 양성자 NMR, X-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 15), DSC(도 16), 및 TGA(도 17)에 의해 특성화되었다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.93 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=6.61 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.61 Hz, 2 H) 1.90 (s, 2 H) 2.64 - 2.80 (m, 1 H) 3.14 (br t, J=10.66 Hz, 1 H) 3.45 - 3.57 (m, 1 H) 3.58 - 3.76 (m, 1 H) 3.94 - 4.08 (m, 1 H) 4.14 (br d, J=13.00 Hz, 1 H) 4.21 - 4.47 (m, 2 H) 4.90 (br s, 1 H) 5.76 (dd, J=10.44, 2.13 Hz, 1 H) 6.21 (br d, J=16.84 Hz, 1 H) 6.55 - 6.78 (m, 2 H) 6.86 (dt, J=16.20, 11.29 Hz, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 1 H) 8.21 - 8.34 (m, 1 H) 8.39 (d, J=4.90 Hz, 1 H) 10.20 (br s, 1 H).

화합물 1의 무수물 형태 III의 XRPD 데이터

위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
6.3	14.11	25.4	10.81
8.4	63.06	25.9	5.35
9.5	84.68	26.7	17.58
10.4	12.93	26.8	5.18
12.8	6.80	27.2	10.38
13.0	6.79	27.5	12.87
13.7	4.59	27.9	4.42
14.9	12.72	28.3	7.66
15.4	45.73	28.6	15.70
15.5	69.05	29.3	3.10
16.0	79.08	29.7	1.70
16.6	8.35	30.2	1.02
17.6	100.00	31.4	2.93
18.2	9.32	32.2	3.52
18.7	37.73	32.5	3.97
19.2	16.82	33.1	2.31
20.0	36.44	33.7	1.35
20.6	13.07	34.6	4.91
20.8	9.52	35.5	3.74
21.7	3.50	35.8	2.54
21.7	16.74	36.7	1.18
22.7	5.52	37.3	1.65
23.0	13.50	38.0	2.18
23.2	4.81	39.0	1.57
24.2	11.39
24.9	3.83

실시예 5: 화합물 1의 가변 수화물 형태 I의 제조

화합물 1을 RT에서 MeOH 중에 용해시키고, 폴리시 여과한 다음, 침전이 발생할 때까지 역용매로서 물의 분취액을 충전하여 화합물 1의 가변 수화물 형태 I을 제조하였다. RT에서 13일 동안 교반한 후 고체를 분리하였다.

약 91℃의 DSC 최초 흡열 개시온도, 약 39℃에서 약 160℃로 가열될 때 대략 11%의 중량 손실을 포함하는 TGA(3.9 몰의 물).

칼 피셔 10.63%(3.7 몰)의 물.

상기 제조된 결정질 가변 수화물 형태 I은 양성자 NMR, X-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 18), DSC(도 19), 및 TGA(도 20)에 의해 특성화되었다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.94 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.63 Hz, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 2.61 - 2.79 (m, 1 H) 3.15 (br t, J=11.01 Hz, 1 H) 3.40 - 3.58 (m, 2 H) 3.59 - 3.84 (m, 3 H) 3.86 - 4.09 (m, 1 H) 4.15 (br d, J=12.39 Hz, 1 H) 4.21 - 4.47 (m, 3 H) 4.90 (br s, 2 H) 5.73 - 5.82 (m, 1 H) 6.15 - 6.21 (m, 1 H) 6.23 (br d, J=4.92 Hz, 1 H) 6.63 - 6.77 (m, 3 H) 6.78 - 7.03 (m, 2 H) 7.14 - 7.31 (m, 3 H) 8.14 - 8.35 (m, 1 H) 8.39 (d, J=4.92 Hz, 1 H).

화합물 1의 결정질 가변 수화물 형태 I의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표:
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
4.0	10.00	16.6	29.36	25.3	31.05
4.4	12.08	17.3	54.43	25.8	35.64
4.8	17.94	17.4	68.45	26.4	35.12
6.9	12.94	17.9	16.60	26.7	28.61
8.0	100.00	18.1	30.16	27.8	31.13
8.8	8.55	18.6	5.51	28.7	25.99
9.6	26.66	19.3	27.13	29.2	25.20
10.8	10.41	19.5	35.91	30.6	14.61
11.3	13.06	19.8	13.20	31.5	19.08
12.4	36.89	20.4	8.31	32.2	8.81
13.0	43.60	20.8	20.25	32.7	8.36
13.1	41.65	21.0	21.40	36.7	2.96
14.2	5.04	21.5	43.72	37.2	4.34
14.6	35.20	22.8	14.71
14.9	38.07	23.0	13.61
15.2	40.25	23.6	14.15
15.7	7.44	24.1	28.65
16.2	40.04	24.6	20.05
16.4	17.22	25.1	28.24

실시예 6: 화합물 1의 결정질 THF 용매화물 형태 I의 제조

비정질 화합물 1을 작은 개방형 바이알에 넣은 다음, 이 바이알을 THF를 함유하는 더 큰 바이알 내부에 넣고 이를 캡핑하여 RT에서 4일 동안 고체에 증기 응력을 가함으로써 화합물 1의 결정질 THF 용매화물 형태 I을 제조하였다.

약 165℃의 DSC 흡열 개시온도, 약 130℃에서 약 160℃로 가열될 때 대략 13.4%의 중량 손실을 포함하는 TGA. (1.2 몰의 THF)

NMR 1.1 몰의 THF.

상기 제조된 화합물 1의 결정질 THF 용매화물 형태 I은 양성자 NMR, X-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 22), DSC(도 23), 및 TGA(도 24)에 의해 특성화되었다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.94 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.68 - 1.84 (m, 4 H) 1.90 (s, 3 H) 2.62 - 2.93 (m, 1 H) 3.15 (br t, J=11.33 Hz, 1 H) 3.49 - 3.75 (m, 10 H) 3.87 - 4.09 (m, 1 H) 4.09 - 4.21 (m, 1 H) 4.22 - 4.47 (m, 4 H) 4.91 (br s, 2 H) 5.71 - 5.83 (m, 2 H) 6.21 (br dd, J=16.88, 4.70 Hz, 1 H) 6.64 - 6.78 (m, 3 H) 6.78 - 6.99 (m, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.28 (td, J=8.33, 7.05 Hz, 1 H) 8.18 - 8.35 (m, 1 H) 8.39 (d, J=4.92 Hz, 1 H) 10.21 (br s, 1 H)

화합물 1의 결정질 THF 용매화물 형태 I의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표:
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
7.0	54.90	26.9	1.62
9.0	100.00	27.3	2.20
9.8	46.41	27.5	7.64
10.3	5.55	27.6	9.42
10.5	99.74	28.1	1.43
10.9	11.45	28.4	13.20
11.2	5.67	28.7	3.64
11.8	5.10	28.9	5.81
13.7	24.35	29.2	5.97
14.0	9.45	29.5	2.80
14.1	59.90	29.8	3.78
14.7	6.49	30.0	4.57
16.6	52.03	30.2	5.86
17.0	37.49	30.6	3.73
17.3	56.50	31.1	1.64
18.0	3.30	31.6	3.62
18.3	16.05	31.9	1.07
18.7	41.48	32.5	1.55
18.8	54.81	33.1	5.45
19.1	31.94	33.3	1.71
19.4	8.97	33.7	0.66
19.7	25.38	34.1	2.01
20.0	4.56	34.3	2.49
20.4	7.31	35.4	1.19
20.6	11.11	35.7	1.20
20.8	6.26	36.2	4.29
21.1	22.76	36.3	4.30
21.2	34.92	36.5	2.51
22.1	5.75	36.9	1.70
22.3	18.70	37.1	1.30
22.5	33.36	37.5	2.10
22.8	36.37	38.0	1.09
23.0	10.85	38.2	1.05
23.2	2.20	38.9	3.39
23.6	3.63	39.4	1.73
24.0	9.03
24.4	9.86
24.7	3.54
24.8	3.71
25.2	32.94
25.6	20.13
25.8	21.45
26.0	7.67
26.6	8.01

실시예 7: 화합물 1의 결정질 MeCN 용매화물 형태 I의 제조

RT에서 14일 동안 MeCN 중에서 화합물 1의 슬러리에 의해 결정질 MeCN 용매화물 형태 I을 제조하였다.

약 112℃의 DSC 흡열 개시온도, 약 38℃에서 약 170℃로 가열될 때 대략 6.9%의 중량 손실을 포함하는 TGA. (1 몰의 MeCN)

NMR 0.9 몰의 MeCN.

상기 제조된 결정질 MeCN 용매화물 형태 I은 양성자 NMR, x-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 25), DSC(도 26), 및 TGA(도 27)에 의해 특성화되었다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.85 - 1.00 (m, 3 H) 1.07 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 1.99 - 2.16 (m, 2 H) 2.52 - 2.78 (m, 1 H) 3.14 (br s, 1 H) 3.35 - 3.56 (m, 1 H) 3.57 - 3.84 (m, 2 H) 3.86 - 4.09 (m, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 1 H) 4.19 - 4.47 (m, 2 H) 4.90 (br s, 1 H) 5.66 - 5.80 (m, 1 H) 6.20 (br dd, J=16.73, 4.58 Hz, 1 H) 6.61 - 6.76 (m, 2 H) 6.78 - 6.94 (m, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 1 H) 7.21 - 7.31 (m, 1 H) 8.16 - 8.36 (m, 2 H) 8.39 (d, J=4.69 Hz, 1 H) 10.21 (br s, 1 H).

화합물 1의 결정질 MeCN 용매화물 형태 I의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표:
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
7.2	72.45	25.3	10.74
9.9	52.43	25.7	13.79
10.0	37.15	26.5	21.93
10.2	8.87	26.8	9.15
10.5	2.74	27.0	26.55
11.2	91.77	27.4	8.80
11.3	15.89	27.5	12.09
11.6	8.89	28.0	11.68
13.2	4.06	28.4	12.41
13.7	3.17	28.6	11.67
14.2	25.71	28.8	8.71
14.5	100.00	29.1	10.79
15.7	1.02	29.7	3.00
16.6	15.62	30.1	3.21
16.9	66.32	30.5	13.17
17.2	2.44	30.8	5.66
17.4	4.61	31.0	9.44
18.0	14.01	31.2	3.79
18.2	53.02	31.9	1.38
18.7	56.63	32.2	5.20
18.9	49.31	32.3	7.29
19.8	3.70	33.5	2.46
20.1	21.31	34.0	1.40
20.4	16.05	34.4	2.91
20.8	4.63	34.9	3.17
21.0	5.42	35.2	3.57
21.7	73.71	35.4	2.40
22.3	5.02	36.2	0.94
22.5	5.69	36.6	2.12
22.7	34.41	37.0	4.21
23.0	6.77	37.7	3.05
23.4	15.57	37.9	5.41
23.6	15.11	38.0	3.75
24.1	37.36	38.5	2.87
25.0	8.92	38.9	3.18

실시예 8: 화합물 1의 결정질 MEK 용매화물 형태 I의 제조

화합물 1을 RT에서 MEK 중에서 용해시키고, 폴리시 여과한 다음, 침전이 발생할 때까지 역용매로서 헵탄의 분취액을 충전하여 결정질 MEK 용매화물 형태 I을 제조하였다. RT에서 13일 동안 교반한 후 고체를 분리하였다. 또한 RT에서 MEK 중에서 비정질 화합물 1의 슬러리를 제조하였다.

약 106℃의 DSC 흡열 개시온도, 약 39℃에서 약 197℃로 가열될 때 대략 10.7%의 중량 손실을 포함하는 TGA. (0.9 몰의 MEK)

NMR 0.8 몰의 MEK.

상기 제조된 결정질 MEK 용매화물 형태 I은 양성자 NMR, X-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 28), DSC(도 29), 및 TGA(도 30)에 의해 특성화되었다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.92 (q, J=7.05 Hz, 5 H) 1.08 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 2.04 - 2.10 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 2.60 - 2.93 (m, 1 H) 3.15 (br s, 1 H) 3.36 - 3.57 (m, 2 H) 3.57 - 3.84 (m, 4 H) 3.86 - 4.09 (m, 2 H) 4.15 (br d, J=12.82 Hz, 1 H) 4.22 - 4.46 (m, 4 H) 4.91 (br s, 2 H) 5.72 - 5.83 (m, 2 H) 6.00 - 6.21 (m, 1 H) 6.23 (br d, J=4.49 Hz, 1 H) 6.64 - 6.78 (m, 3 H) 6.78 - 7.00 (m, 2 H) 7.17 - 7.31 (m, 3 H) 8.16 - 8.35 (m, 1 H) 8.39 (d, J=4.92 Hz, 1 H) 10.22 (br s, 1 H).

화합물 1의 결정질 MEK 용매화물 형태 I의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표:
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
7.0	47.52	25.8	25.93
8.8	70.25	26.3	8.43
9.8	56.17	26.8	6.92
10.4	100.00	27.0	2.12
10.9	22.80	27.2	3.88
11.2	11.60	27.4	8.69
11.8	9.64	27.6	7.15
13.6	31.04	27.9	1.14
14.1	78.89	28.2	6.71
14.7	19.18	28.3	13.70
16.6	79.53	28.6	8.63
16.8	30.39	29.0	18.29
17.0	26.79	29.6	7.09
17.2	47.48	30.1	14.00
17.5	3.12	30.3	2.13
18.1	5.01	30.7	3.85
18.4	23.39	31.3	3.80
18.7	35.48	31.71	4.92
18.9	65.12	32.0	0.54
19.2	48.49	32.5	0.62
19.4	10.83	32.8	4.00
19.7	46.72	33.2	2.69
20.4	6.72	33.5	5.80
20.7	15.78	34.1	5.30
20.9	6.30	34.7	1.61
21.2	80.14	35.0	0.76
22.1	8.83	35.5	2.20
22.4	32.98	36.0	5.55
22.6	48.82	36.2	7.66
22.7	34.64	36.6	1.43
22.9	13.33	37.0	0.51
23.7	9.34	37.5	3.76
24.1	18.80	38.1	1.54
24.5	27.07	38.4	1.60
24.8	11.35	38.7	2.93
25.0	28.12	39.3	0.73
25.3	17.14	39.6	4.20
25.7	36.16

실시예 9: 화합물 1의 결정질 EtOAc 용매화물 형태 I의 제조

RT에서 24시간 동안 에틸 아세테이트(EtOAc)와 화합물 1의 슬러리에 의해 결정질 EtOAc 용매화물 형태 I을 제조하였다.

상기 제조된 결정질 MEK 용매화물 형태 I은 양성자 NMR 및 X-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 31)에 의해 특성화되었다.

화합물 1의 결정질 EtOAc 용매화물 형태 I의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표:
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
7.1	8.9	23.1	14.8	34.3	4.0
9.0	55.8	23.8	9.9	34.8	1.2
9.8	36.0	24.1	8.2	35.4	2.4
10.5	100.0	24.5	19.9	35.7	1.8
11.0	19.6	24.8	11.5	35.9	3.9
11.3	5.6	25.1	35.4	36.3	10.9
11.9	1.9	25.4	11.8	36.8	2.9
12.5	2.2	25.8	35.3	37.0	2.7
13.7	21.3	26.0	24.8	37.3	1.9
14.2	48.6	26.6	17.1	37.9	2.7
14.7	11.8	27.0	2.0	38.1	3.0
16.7	51.6	27.5	9.1	39.1	4.3
17.0	39.5	27.7	4.7	39.7	3.3
17.4	40.6	28.0	4.2	40.1	3.1
18.1	4.6	28.6	13.0	40.4	3.6
18.3	10.5	29.0	10.6	41.2	2.5
18.9	38.1	29.2	10.9	41.6	3.6
19.2	23.2	29.7	5.0	42.0	1.3
19.5	11.8	30.2	4.8	42.5	2.2
19.7	30.5	30.9	5.5	43.2	4.1
20.0	2.9	31.3	3.2	43.5	3.4
20.4	3.8	31.7	4.5	43.8	2.2
20.7	12.9	32.1	3.4	44.1	2.6
21.3	59.1	32.6	1.8	44.4	2.3
22.1	3.7	33.1	6.8
22.6	30.7	33.6	5.2
22.8	34.2	34.0	2.9

실시예 10: 화합물 1의 DMF 용매화물 형태 I의 제조

RT에서 24시간 동안 DMF/물 중에서 화합물 1의 슬러리에 의해 화합물 1의 결정질 DMF 용매화물 형태 I을 제조하였다.

상기 제조된 화합물 1의 결정질 DMF 용매화물 형태 I은 양성자 NMR, X-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 32), DSC(도 33), 및 TGA(도 34)에 의해 특성화되었다.

약 74℃의 DSC 흡열 개시온도, 약 36℃에서 약 195℃로 가열될 때 대략 17%의 중량 손실을 포함하는 TGA.

NMR 1~2 몰의 DMF.

¹H NMR(500 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.94 (d, J=6.49 Hz, 4 H) 1.08 (d, J=6.75 Hz, 4 H) 1.35 (d, J=6.75 Hz, 4 H) 1.91 (s, 4 H) 2.30 (s, 1 H) 2.55 (t, J=5.58 Hz, 1 H) 2.73 (s, 6 H) 2.89 (s, 5 H) 3.00 - 3.21 (m, 1 H) 3.27 (br d, J=13.49 Hz, 2 H) 3.34 (br s, 5 H) 3.60 - 3.74 (m, 2 H) 3.96 - 4.16 (m, 1 H) 4.32 (br d, J=13.75 Hz, 2 H) 4.39 (br s, 1 H) 4.90 (br s, 1 H) 5.67 - 5.86 (m, 1 H) 6.20 (br dd, J=16.61, 7.27 Hz, 1 H) 6.64 - 6.77 (m, 2 H) 6.79 - 6.92 (m, 1 H) 7.17 - 7.32 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.28 (br dd, J=16.22, 9.21 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=4.93 Hz, 1 H) 10.19 (d, J=1.30 Hz, 1 H).

화합물 1의 결정질 DMF 용매화물 형태 I의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표:
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
7.8	100.0	24.3	12.6
8.1	60.0	24.9	11.5
9.0	19.1	25.4	12.7
12.4	17.5	26.8	17.8
13.3	7.5	27.3	11.1
14.4	25.9	28.3	30.4
15.0	7.4	28.6	38.6
16.1	11.4	29.4	12.3
16.8	26.5	30.4	6.0
17.3	17.5	31.6	6.2
18.9	12.3	34.0	3.3
19.9	58.6	35.7	1.9
20.8	38.6	37.9	2.6
21.8	11.0	42.2	2.2
23.3	17.0

실시예 11: 화합물 1의 결정질 DCM 용매화물 형태 I의 제조

화합물 1을 RT에서 DCM 중에 용해시키고, 폴리시 여과한 다음, 침전이 발생할 때까지 역용매로서 헵탄의 분취액을 충전하여 화합물 1의 결정질 DCM 용매화물 형태 I을 제조하였다. RT에서 1시간 동안 교반한 후 고체를 분리하였다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.84 - 1.02 (m, 2 H) 1.07 (d, J=6.61 Hz, 2 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 1.90 (s, 2 H) 2.64 - 2.80 (m, 1 H) 3.14 (br t, J=11.19 Hz, 1 H) 3.45 - 3.57 (m, 1 H) 3.58 - 3.84 (m, 2 H) 3.86 - 4.09 (m, 1 H) 4.09 - 4.21 (m, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 2 H) 4.90 (br s, 1 H) 5.65 - 5.86 (m, 2 H) 6.08 - 6.28 (m, 1 H) 6.63 - 6.76 (m, 2 H) 6.86 (dt, J=16.46, 11.27 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 7.21 - 7.31 (m, 1 H) 8.16 - 8.36 (m, 2 H) 8.39 (d, J=4.90 Hz, 1 H) 10.20 (br s, 1 H).

상기 제조된 화합물 1의 결정질 DCM 용매화물 형태 I은 양성자 NMR, X-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 35), DSC(도 36), 및 TGA(도 37)에 의해 특성화되었다.

약 174℃의 DSC 흡열 개시온도, 40~200°로부터 40℃에서 약 200℃로 가열될 때 대략 7.2%의 중량 손실을 포함하는 TGA. (0.5 몰의 DCM)

NMR 0.5 몰의 DCM

화합물 1의 결정질 DCM 용매화물 형태 I의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
7.1	53.6	21.3	16.8	29.3	9.3
9.5	100.0	21.4	65.3	29.5	5.3
10.1	64.3	21.8	33.6	29.9	6.6
10.9	95.6	22.8	74.2	30.1	8.7
11.7	9.1	23.2	12.1	30.4	17.3
11.6	3.4	23.5	23.7	30.8	6.6
13.8	12.2	23.6	43.1	31.3	3.7
14.0	26.5	23.9	10.5	31.7	4.0
14.3	95.5	24.4	11.9	32.3	7.2
14.6	12.7	25.0	17.6	32.5	7.7
15.2	7.2	25.2	12.8	33.0	2.4
16.6	23.7	25.8	21.9	33.5	1.9
16.8	97.7	26.2	58.2	34.2	8.3
17.6	36.1	26.5	18.3	34.8	2.8
17.8	86.9	26.7	19.1	35.7	2.3
18.6	35.9	27.2	14.4	36.9	2.4
18.9	65.9	27.3	13.4	37.3	6.5
19.1	88.3	27.7	14.8	37.8	9.6
19.8	6.0	28.0	14.5	38.8	2.4
20.2	31.9	28.3	22.0	39.1	3.6
20.7	16.3	28.7	12.6
21.0	13.2	29.0	9.0

실시예 12: 화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 I의 제조

15일 동안, RT에서 아세톤/물(50:50) 중에서 비정질 화합물 1의 슬러리, 또는 2~8℃에서 아세톤/물(50:50) 중에서 화합물 1의 슬러리에 의해, 화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 I을 제조하였다.

상기 제조된 화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 I은 양성자 NMR, x-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 38), DSC(도 39), 및 TGA(도 40)에 의해 특성화되었다.

약 72℃의 DSC 흡열 개시온도, 약 38℃에서 약 130℃로 가열될 때 대략 21.4%의 중량 손실을 포함하는 TGA. (0.7 몰의 아세톤 및 5.3 몰의 물).

NMR 0.7 몰의 아세톤.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.84 - 1.00 (m, 3 H) 1.07 (d, J=6.61 Hz, 3 H) 1.34 (d, J=6.61 Hz, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 2.05 - 2.12 (m, 3 H) 2.52 - 2.78 (m, 2 H) 3.08 - 3.21 (m, 1 H) 3.45 - 3.57 (m, 1 H) 3.67 (br d, J=11.72 Hz, 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 4.08 - 4.21 (m, 1 H) 4.32 (br d, J=13.85 Hz, 2 H) 4.90 (br s, 1 H) 5.54 - 5.80 (m, 2 H) 5.99 - 6.26 (m, 2 H) 6.52 - 6.75 (m, 2 H) 6.84 (br s, 1 H) 7.09 - 7.30 (m, 2 H) 8.12 - 8.36 (m, 3 H) 8.38 (d, J=4.90 Hz, 1 H) 10.21 (br s, 1 H).

화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 I의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
5.6	1.4	24.0	17.6
7.8	100.0	24.7	11.9
8.1	38.3	25.0	10.8
9.0	13.1	25.6	15.7
11.2	2.3	26.1	11.1
12.4	22.1	26.6	10.6
12.6	4.9	26.9	22.9
13.2	36.5	27.1	17.5
14.3	78.7	27.8	5.7
14.9	10.7	28.1	22.0
15.0	10.1	28.4	8.6
15.7	4.7	28.8	16.2
16.4	20.2	29.1	13.0
16.6	7.7	29.4	10.9
16.8	12.4	30.2	13.5
16.9	19.6	30.9	6.5
17.0	9.4	31.3	7.7
17.3	11.5	31.6	7.3
17.5	10.8	31.9	5.6
18.0	2.1	32.6	4.9
18.8	26.4	33.2	2.9
19.8	16.6	33.6	7.3
20.1	32.6	34.5	6.2
20.2	24.2	35.0	3.8
20.5	37.7	35.4	3.7
20.7	17.3	35.8	3.3
21.4	5.0	36.6	2.9
21.6	14.4	36.9	3.8
22.6	2.7	37.3	5.3
23.1	4.1	37.8	4.0
23.2	6.4	38.7	4.5
23.4	7.3	39.3	3.2
23.9	12.0

실시예 13: 화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 II의 제조

2~8℃에서 15일 동안 아세톤 중에서 화합물 1의 슬러리에 의해 화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 II를 제조하였다.

상기 제조된 화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 II는 양성자 NMR, x-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 41), DSC(도 42), 및 TGA(도 43)에 의해 특성화되었다.

약 137℃의 DSC 흡열 개시온도, 약 100℃에서 약 200℃로 가열될 때 대략 7.3%의 중량 손실을 포함하는 TGA. (0.8 몰의 아세톤).

NMR 0.7 몰의 아세톤

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.83 - 1.02 (m, 3 H) 1.07 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 1.35 (d, J=6.61 Hz, 2 H) 1.90 (s, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.52 - 2.77 (m, 1 H) 3.18 (br s, 1 H) 3.45 - 3.57 (m, 1 H) 3.66 (br s, 4 H) 3.96 - 4.08 (m, 1 H) 4.08 - 4.20 (m, 1 H) 4.32 (br d, J=13.64 Hz, 3 H) 4.90 (br s, 2 H) 5.69 - 5.80 (m, 1 H) 6.15 - 6.26 (m, 1 H) 6.60 - 6.75 (m, 2 H) 6.79 - 6.94 (m, 1 H) 7.07 - 7.21 (m, 1 H) 7.27 (td, J=8.31, 7.03 Hz, 1 H) 8.20 - 8.36 (m, 2 H) 8.39 (d, J=4.90 Hz, 1 H) 10.20 (br s, 1 H).

화합물 1의 결정질 아세톤 용매화물 형태 II의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
7.1	60.1	25.5	17.5
9.1	38.0	25.8	29.5
9.9	47.8	26.1	13.0
10.3	15.8	26.8	4.9
10.6	56.1	27.0	12.0
10.9	13.4	27.3	4.9
11.3	15.8	27.8	13.6
11.8	8.7	28.2	9.8
12.7	1.1	28.6	12.5
13.8	27.0	28.8	5.9
14.0	17.3	29.2	11.7
14.2	59.6	29.5	4.8
14.7	13.0	29.7	5.9
16.7	60.7	29.9	3.7
16.9	26.6	30.3	7.0
17.1	14.3	30.7	7.2
17.4	29.3	30.7	4.2
17.7	7.9	31.4	5.2
18.2	12.6	31.7	6.6
18.5	17.5	32.0	4.5
18.7	33.6	33.1	2.9
19.0	100.0	33.3	7.6
19.6	4.7	34.3	4.9
19.9	32.0	35.4	0.8
20.3	3.3	35.7	2.3
20.8	29.1	36.2	1.7
21.3	46.3	36.5	6.2
22.3	37.3	37.0	2.4
22.7	50.5	37.4	1.0
23.0	32.6	37.7	2.8
23.7	5.9	37.9	4.2
24.1	16.5	38.6	2.1
24.6	17.2	39.1	2.8
24.9	5.0	39.7	3.8
25.3	18.9

실시예 14: 화합물 1의 결정질 p-디옥산 용매화물 형태 I의 제조

RT에서 14일 동안 p-디옥산 중에서 화합물 1의 슬러리에 의해 화합물 1의 결정질 p-디옥산 용매화물 형태 I을 제조하였다.

상기 제조된 화합물 1의 결정질 p-디옥산 용매화물 형태 I은 양성자 NMR, x-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 44), DSC(도 45), 및 TGA(도 46)에 의해 특성화되었다.

약 112℃의 DSC 흡열 개시온도, 약 25℃에서 약 150℃로 가열될 때 대략 23.2%의 중량 손실을 포함하는 TGA. (1.9 몰의 p-디옥산)

NMR 1.9 몰의 p-디옥산

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.84 - 1.00 (m, 3 H) 1.07 (d, J=6.61 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.90 (s, 2 H) 2.52 - 2.77 (m, 2 H) 3.05 - 3.28 (m, 1 H) 3.32 (s, 4 H) 3.58 - 3.78 (m, 3 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 4.09 - 4.20 (m, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 1 H) 4.15 - 4.43 (m, 1 H) 4.16 - 4.21 (m, 1 H) 4.22 - 4.45 (m, 1 H) 4.23 - 4.45 (m, 1 H) 4.90 (br s, 1 H) 5.61 - 5.80 (m, 1 H) 6.20 (br dd, J=16.62, 4.48 Hz, 1 H) 6.58 - 6.76 (m, 2 H) 6.79 - 6.93 (m, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 1 H) 7.21 - 7.31 (m, 1 H) 8.14 - 8.36 (m, 3 H) 8.39 (d, J=4.90 Hz, 1 H) 10.20 (br s, 1 H)

화합물 1의 결정질 p-디옥산 용매화물 형태 I의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
7.8	94.7	24.1	55.3
9.5	83.9	24.3	8.5
9.6	55.6	25.0	25.5
10.2	7.1	25.9	21.9
11.0	59.4	26.6	26.6
11.3	30.2	27.0	20.1
11.8	1.0	27.3	7.1
12.9	71.9	27.4	9.2
13.2	1.6	27.7	10.6
13.7	6.4	28.0	6.4
14.3	13.0	28.1	5.0
15.8	81.2	28.6	20.8
16.4	4.8	28.8	6.5
16.6	4.5	29.1	6.3
17.7	81.5	29.2	5.9
18.1	49.0	29.6	6.6
18.3	40.0	30.0	7.1
18.6	85.4	30.4	4.6
18.8	100.0	30.5	8.0
19.0	63.4	31.0	12.2
19.2	94.1	31.5	3.3
19.8	88.2	32.0	8.6
20.0	73.8	32.3	5.4
20.4	13.1	32.7	1.2
20.5	42.2	33.3	9.4
20.9	13.0	34.3	3.1
21.2	41.5	34.9	4.0
21.6	22.5	35.5	4.3
21.7	20.6	35.9	5.3
22.0	34.7	36.3	1.1
22.4	6.1	36.8	2.8
22.7	8.0	37.0	5.2
23.0	3.2	37.4	1.0
23.3	14.6	37.8	1.7
23.6	32.9	38.9	3.1
23.7	47.2	39.5	3.6

실시예 15: 화합물 1의 결정질 메탄올 용매화물 형태 I의 제조

화합물 1을 작은 개방형 바이알에 넣은 다음, 이 바이알을 MeOH를 함유하는 더 큰 바이알 내부에 넣고 이를 캡핑하여 RT에서 4일 동안 고체에 증기 응력을 가함으로써 화합물 1의 결정질 메탄올(MeOH) 용매화물 형태 I을 제조하였다.

상기 제조된 화합물 1의 결정질 MeOH 용매화물 형태 I은 양성자 NMR, X-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 47), DSC(도 48), 및 TGA(도 49)에 의해 특성화되었다.

약 57℃의 DSC 흡열 개시온도. 약 38℃에서 약 220℃로 가열될 때 대략 5.2%의 중량 손실을 포함하는 TGA. (1.0 몰의 MeOH)

NMR 0.8 몰의 MeOH

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.94 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.35 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 2.64 - 2.80 (m, 1 H) 3.18 (d, J=4.92 Hz, 3 H) 3.48 - 3.76 (m, 2 H) 3.97 - 4.21 (m, 2 H) 4.21 - 4.47 (m, 2 H) 4.91 (br s, 1 H) 5.69 - 5.86 (m, 1 H) 6.21 (br dd, J=16.67, 4.49 Hz, 1 H) 6.63 - 6.79 (m, 2 H) 6.80 - 6.98 (m, 1 H) 7.17 - 7.31 (m, 2 H) 8.18 - 8.35 (m, 1 H) 8.39 (d, J=4.92 Hz, 1 H) 10.22 (br s, 1 H)

화합물 1의 결정질 MeOH 용매화물 형태 I의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
7.2	22.9	26.3	21.1
9.0	30.8	26.8	12.1
9.7	42.7	27.5	5.2
10.3	13.3	27.8	4.5
10.6	100.0	28.1	3.8
11.2	44.1	28.5	7.3
12.1	4.1	28.7	15.9
13.7	26.4	29.0	9.4
14.1	10.9	29.2	7.1
14.4	91.4	29.9	6.5
14.9	43.3	30.3	3.7
16.0	0.9	31.1	3.3
16.8	91.1	31.4	10.8
17.0	18.4	31.5	9.2
17.2	5.0	32.2	1.4
17.4	37.0	32.4	1.3
17.6	15.5	33.4	1.3
17.8	22.7	33.6	1.7
18.1	8.0	33.8	2.2
18.7	35.3	34.1	1.6
18.9	4.5	34.4	3.6
19.1	3.6	34.9	3.1
19.5	74.7	34.9	3.9
20.0	1.7	35.5	1.8
20.3	1.6	35.7	2.4
20.6	4.7	36.1	1.7
21.1	21.9	36.7	5.1
21.3	2.9	37.3	1.9
21.7	68.4	37.9	2.2
22.0	5.9	38.1	2.8
22.5	17.1	38.8	1.6
22.7	9.7	39.7	2.6
23.0	17.7	39.9	3.0
23.3	4.1
24.2	8.2
24.3	12.9
24.6	40.5
25.1	22.7
25.4	5.6
25.9	35.7

실시예 16: 화합물 1의 결정질 IPA 용매화물 형태 I의 제조

RT에서 5일 동안 IPA 중에서 비정질 화합물 1의 슬러리에 의해 화합물 1의 결정질 이소프로판올(IPA) 용매화물 형태 I을 제조하였다.

상기 제조된 화합물 1의 결정질 IPA 용매화물 형태 I은 양성자 NMR, x-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 50), DSC(도 51), 및 TGA(도 52)에 의해 특성화되었다.

약 56℃의 DSC 흡열 개시온도, 약 39℃에서 약 190℃로 가열될 때 대략 8.7%의 중량 손실을 포함하는 TGA. (0.9 몰의 IPA)

NMR 2.3 몰의 IPA

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.94 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.02 - 1.06 (m, 1 H) 1.05 (d, J=5.98 Hz, 14 H) 1.35 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 2.72 (br s, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 1 H) 3.45 - 3.58 (m, 1 H) 3.78 (td, J=6.09, 4.06 Hz, 9 H) 3.98 - 4.09 (m, 1 H) 4.16 (br s, 1 H) 4.35 (d, J=4.06 Hz, 8 H) 4.91 (br d, J=0.85 Hz, 1 H) 5.73 - 5.83 (m, 2 H) 6.16 - 6.28 (m, 1 H) 6.66 - 6.93 (m, 5 H) 7.19 (dd, J=4.81, 0.75 Hz, 2 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 8.39 (d, J=4.92 Hz, 3 H) 10.21 (br s, 1 H).

화합물 1의 결정질 MeOH 용매화물 형태 I의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표:
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
7.1	84.1	26.6	5.6
9.2	73.8	27.0	11.0
9.8	47.9	27.7	15.1
10.2	4.2	27.8	8.3
10.6	89.1	28.2	8.7
11.2	17.2	28.5	10.5
11.7	5.1	28.7	18.2
13.7	38.9	29.0	2.9
14.1	82.0	29.3	2.6
14.6	7.5	29.5	6.7
14.8	1.8	29.9	9.8
16.6	90.0	30.2	6.2
16.8	30.3	30.4	7.9
17.2	20.0	30.9	4.5
17.5	52.1	31.2	5.0
18.0	23.3	31.7	4.2
18.2	15.9	31.8	4.8
18.6	38.1	32.7	3.4
18.8	100.0	32.9	6.2
18.9	75.5	33.0	5.8
19.2	10.6	33.5	6.0
19.7	52.3	34.1	5.5
20.4	27.0	34.7	2.3
21.0	21.5	35.2	3.0
21.3	65.6	35.5	0.8
22.0	28.6	35.9	2.1
22.2	14.3	36.2	2.5
22.5	50.5	36.5	4.4
22.9	19.9	36.6	3.5
23.1	27.1	36.9	2.7
23.3	8.6	37.0	2.6
23.5	8.8	37.4	5.7
23.8	11.3	38.1	1.2
24.2	19.0	38.3	1.0
24.8	12.0	38.7	1.2
25.0	16.1	39.1	4.9
25.4	37.9	39.5	2.1
25.5	45.3
26.1	16.0

실시예 17: 화합물 1의 결정질 EtOH 용매화물 형태 I의 제조

RT에서 10일 동안 EtOH 중에서 비정질 화합물 1의 슬러리에 의해 화합물 1의 결정질 에탄올(EtOH) 용매화물 형태 I을 제조하였다.

상기 제조된 화합물 1의 결정질 EtOH 용매화물 형태 I은 양성자 NMR, X-선 분말 회절(XRPD) 데이터(도 53), DSC(도 54), 및 TGA(도 55)에 의해 특성화되었다.

약 194℃의 DSC 흡열 개시온도, 약 36℃에서 약 195℃로 가열될 때 대략 5%의 중량 손실을 포함하는 TGA. (0.6 몰의 EtOH)

NMR 0.7 몰의 EtOH.

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆) δppm 0.84 - 1.02 (m, 5 H) 1.02 - 1.12 (m, 5 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 2.52 - 2.77 (m, 1 H) 3.14 (br t, J=10.87 Hz, 1 H) 3.34 - 3.57 (m, 2 H) 3.58 - 3.84 (m, 2 H) 3.86 - 4.08 (m, 1 H) 4.09 - 4.21 (m, 1 H) 4.21 - 4.46 (m, 3 H) 4.90 (br s, 1 H) 5.51 - 5.80 (m, 1 H) 6.20 (br dd, J=16.52, 4.58 Hz, 1 H) 6.62 - 6.75 (m, 2 H) 6.86 (dt, J=16.30, 11.24 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.27 (td, J=8.20, 7.03 Hz, 1 H) 8.16 - 8.36 (m, 2 H) 8.39 (d, J=4.90 Hz, 1 H) 10.20 (br s, 1 H).

화합물 1의 결정질 EtOH 용매화물 형태 I의 XRPD 데이터

XRPD 피크 표:
위치[°2세타]	상대 강도[%]	위치[°2세타]	상대 강도[%]
7.2	63.3	25.6	27.2
9.3	42.8	25.7	24.1
9.8	35.9	26.2	5.4
10.2	6.1	26.5	14.6
10.8	100.0	27.3	8.6
11.2	13.4	27.8	8.2
11.9	5.3	28.7	11.6
12.7	0.9	29.0	7.1
13.8	28.1	29.3	1.6
14.4	91.3	29.9	4.9
14.7	14.3	30.3	1.8
16.8	77.0	30.5	3.0
17.1	21.3	31.0	6.1
17.3	19.5	31.3	2.3
17.8	34.9	31.8	2.1
17.9	14.9	32.3	1.7
18.2	3.0	32.7	0.1
18.8	40.0	33.5	2.4
19.1	31.5	34.1	4.1
19.7	25.4	34.7	1.7
20.5	8.9	35.0	1.6
20.8	3.3	35.7	1.1
21.0	8.2	36.5	1.3
21.6	54.2	37.1	4.8
22.6	26.1	38.0	3.2
23.0	9.5	39.5	1.4
23.4	16.6	39.8	1.8
23.9	7.1
24.4	11.8
24.9	11.5

본 발명은 본 발명의 특정 구현예들을 참조하여 설명 및 예시되었지만, 당업자는 본 개시내용의 사상 및 범위에서 벗어나지 않으면서 절차 및 프로토콜의 다양한 조정, 변경, 변형, 대체, 삭제, 또는 추가가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 뒤따르는 청구범위에 의해 정의되고 그러한 청구범위는 합리적으로 광범위하게 해석되는 것을 의도한다.

Claims (89)

1. 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 1)의 결정질 형태 또는 이의 회전장애 이성체인 화합물.
2. 제1항에 있어서, 화합물 1의 M 회전장애 이성체인, 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 1의 결정질 무수물 형태인, 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 9.0, 12.0, 12.6, 및 19.0 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 8.8, 9.0, 10.8, 12.0, 12.6, 12.8, 13.6, 14.2, 15.0, 15.4, 18.0, 18.6, 18.7, 19.0, 19.9, 20.0, 22.9, 및 25.0 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 8.8, 9.0, 10.8, 12.0, 12.6, 12.8, 13.6, 14.2, 15.0, 15.4, 18.0, 18.6, 18.7, 19.0, 19.9, 20.0, 22.9, 및 25.0 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 5개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 8.8, 9.0, 10.8, 12.0, 12.6, 12.8, 13.6, 14.2, 15.0, 15.4, 18.0, 18.6, 18.7, 19.0, 19.9, 20.0, 22.9, 및 25.0 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 7개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 8.8, 9.0, 10.8, 12.0, 12.6, 12.8, 13.6, 14.2, 15.0, 15.4, 18.0, 18.6, 18.7, 19.0, 19.9, 20.0, 22.9, 및 25.0 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 개시온도(onset)가 약 293℃인 흡열(endotherm)을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 특징으로 하는, 화합물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 약 25℃에서 약 275℃로 가열될 때 약 0.2%의 중량 손실을 포함하는 열중량분석 서모그램을 특징으로 하는, 화합물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 대략 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167, 및 168 ppm에서의 피크로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 하는, 화합물.
13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 대략 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167, 및 168 ppm에서의 피크로부터 선택되는 적어도 5개의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 하는, 화합물.
14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 대략 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167, 및 168 ppm에서의 피크로부터 선택되는 적어도 7개의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 하는, 화합물.
15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 대략 12, 13, 16, 21, 23, 31, 33, 38, 42, 44, 47, 50, 54, 107, 110, 111, 123, 124, 127, 128, 132, 145, 146, 150, 154, 156, 158, 160, 162, 166, 167, 및 168 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 하는, 화합물.
16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 하는, 화합물.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 대략 -49, -60, -79, -90, -109, -120, -138, -150, -168, 및 -179 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 하는, 화합물.
18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 하는, 화합물.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 실질적으로 순수한, 화합물.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
21. 제20항에 있어서, 경구 투여용 제형인, 제약 조성물.
22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 제형은 고체 제형인, 제약 조성물.
23. 제22항에 있어서, 고체 제형은 정제인, 제약 조성물.
24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물은 120 mg의 상기 화합물을 포함하는, 제약 조성물.
25. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항의 제약 조성물.
26. KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항의 제약 조성물.
27. 제26항에 있어서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 폐암, 췌장암, 또는 대장암인, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
28. 제26항에 있어서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 비소세포 폐암인, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
29. 제26항에 있어서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 췌장암인, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
30. 제26항에 있어서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 대장암인, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
31. KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
32. 제31항에 있어서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 폐암, 췌장암, 또는 대장암인, 용도.
33. 제31항에 있어서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 비소세포 폐암인, 용도.
34. 제31항에 있어서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 췌장암인, 용도.
35. 제31항에 있어서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 대장암인, 용도.
36. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암의 치료가 필요한 환자에서 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암을 치료하는 방법.
37. 제36항에 있어서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 폐암, 췌장암, 또는 대장암인, 방법.
38. 제36항에 있어서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 소세포 폐암인, 방법.
39. 제36항에 있어서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 췌장암인, 방법.
40. 제36항에 있어서, KRAS G12C 돌연변이를 갖는 암은 대장암인, 방법.
41. 제25항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 960 mg의 1일 총 용량으로 투여되는, 화합물, 용도, 또는 방법.
42. 제25항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 성인에게 투여되는, 화합물, 용도, 또는 방법.
43. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 7.3, 9.8, 10.1, 11.3, 13.3, 및 17.2 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
44. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 7.3, 9.8, 10.1, 10.4, 11.3, 11.5, 11.9, 13.3, 14.3, 14.7, 17.2, 및 18.4 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
45. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 7.3, 9.8, 10.1, 10.4, 11.3, 11.5, 11.9, 13.3, 14.3, 14.7, 17.2, 및 18.4 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 5개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
46. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 7.3, 9.8, 10.1, 10.4, 11.3, 11.5, 11.9, 13.3, 14.3, 14.7, 17.2, 및 18.4 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 7개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
47. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 7.3, 9.8, 10.1, 10.4, 11.3, 11.5, 11.9, 13.3, 14.3, 14.7, 17.2, 및 18.4 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
48. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
49. 제1항 내지 제3항 및 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 개시온도가 약 193℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 특징으로 하는, 화합물.
50. 제1항 내지 제3항, 및 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 약 25℃에서 약 250℃로 가열될 때 약 1% 내지 약 1.8%의 중량 손실을 포함하는 열중량분석 서모그램을 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물.
51. 제1항 내지 제3항 및 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 대략 16, 18, 19, 20, 23, 25, 31, 32, 38, 40, 43, 46, 51, 57, 105, 107, 110, 117, 120, 123, 124, 125, 128, 132, 149, 152, 155, 158, 159, 163, 및 166 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 하는, 화합물.
52. 제1항 내지 제3항 및 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 하는, 화합물.
53. 제1항 내지 제3항 및 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 대략 -59, -62, -89, -92, -119, -122, -148, -151, -179 및 -181 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 하는, 화합물.
54. 제1항 내지 제3항 및 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 하는, 화합물.
55. 제43항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 실질적으로 순수한, 화합물.
56. 제43항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
57. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 6.3, 8.4, 9.5, 및 16.0 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
58. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 6.3, 8.4, 9.5, 10.4, 14.9, 15.4, 15.5, 16.0, 및 17.6 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
59. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 6.3, 8.4, 9.5, 10.4, 14.9, 15.4, 15.5, 16.0, 및 17.6 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 5개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
60. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 6.3, 8.4, 9.5, 10.4, 14.9, 15.4, 15.5, 16.0, 및 17.6 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 7개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
61. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 6.3, 8.4, 9.5, 10.4, 14.9, 15.4, 15.5, 16.0, 및 17.6 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
62. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
63. 제1항 내지 제3항 및 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 개시온도가 약 194℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 특징으로 하는, 화합물.
64. 제1항 내지 제3항 및 제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 약 25℃에서 약 250℃로 가열될 때 거의 무시해도 될 정도의 중량 손실을 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물.
65. 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 실질적으로 순수한, 화합물.
66. 제57항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
67. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 화합물 1의 결정질 수화물 형태인, 화합물.
68. 제1항, 제2항 및 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 6.9, 8.0, 9.6, 12.4, 및 13.1 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
69. 제1항, 제2항 및 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 4.0., 4.4, 4.8, 6.9, 8.0, 8.8, 9.6, 11.3, 12.4, 13.0, 13.1, 14.6, 14.9, 15.2, 16.6, 17.3, 17.4, 17.9, 및 19.5 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
70. 제 1항, 제2항, 및 제67항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 4.0., 4.4, 4.8, 6.9, 8.0, 8.8, 9.6, 11.3, 12.4, 13.0, 13.1, 14.6, 14.9, 15.2, 16.6, 17.3, 17.4, 17.9, 및 19.5 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 5개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
71. 제1항, 제2항 및 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 4.0., 4.4, 4.8, 6.9, 8.0, 8.8, 9.6, 11.3, 12.4, 13.0, 13.1, 14.6, 14.9, 15.2, 16.6, 17.3, 17.4, 17.9, 및 19.5 ± 0.2도 2세타로부터 선택되는 적어도 7개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
72. 제1항, 제2항 및 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 4.0., 4.4, 4.8, 6.9, 8.0, 8.8, 9.6, 11.3, 12.4, 13.0, 13.1, 14.6, 14.9, 15.2, 16.2, 16.4, 16.6, 17.3, 17.4, 17.9, 및 19.5 ± 0.2도 2세타에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
73. 제1항, 제2항 및 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
74. 제1항, 제2항 및 제67항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 개시온도가 약 91℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 특징으로 하는, 화합물.
75. 제1항, 제2항 및 제67항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 약 39℃에서 약 160℃로 가열될 때 대략 11%의 중량 손실을 포함하는 열중량분석 서모그램을 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물.
76. 제67항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 실질적으로 순수한, 화합물.
77. 제67항 내지 제76항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
78. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 1의 결정질 용매화물 형태인, 화합물.
79. 제78항에 있어서, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세톤, p-디옥산, 메탄올, 이소프로필 알코올, 또는 에탄올과의 용매화물인, 화합물.
80. 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(화합물 1) 또는 이의 회전장애 이성체의 비정질 형태인, 화합물.
81. 제80항에 있어서, 화합물 1의 M 회전장애 이성체인, 화합물.
82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 화합물이 1.54 Å의 x-선 파장을 사용하여 x-선 분말 회절에 의해 측정될 때 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 개시온도가 약 144℃인 흡열을 포함하는 시차 주사 열량계 서모그램을 특징으로 하는, 화합물.
84. 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 약 25℃에서 약 275℃로 가열될 때 약 1.5%의 중량 손실을 포함하는 열중량분석 서모그램을 특징으로 하는, 화합물.
85. 제80항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 대략 -86, -96, -116, -127, -146, 및 -156 ppm에서의 피크를 포함하는 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 하는, 화합물.
86. 제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 ¹⁹F 고체 상태 NMR을 특징으로 하는, 화합물.
87. 제80항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 실질적으로 순수한, 화합물.
88. 제80항 내지 제87항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
89. (1) 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, (2) 제43항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물, (3) 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물, (4) 제67항 내지 제75항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 (5) 제80항 내지 제86항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이들의 혼합물; 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.

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