KR20140040671A - 아프레피탄트 l-프롤린 조성물 및 공결정 - Google Patents

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KR20140040671A
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Abstract

1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 조성물 및 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정이 개시되며 그뿐 아니라 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 조성물 또는 공결정 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물이 개시된다. 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 조성물 또는 공결정은 구토, 신경정신학적 질환, 염증성 질환, 통증, 암, 피부 질환, 가려움증, 호흡기 질환, 또는 중독과 연관된 장애를 치료하거나 예방하기 위해 아프레피탄트와 동일한 방식으로 사용될 수 있다.

Description

아프레피탄트 L-프롤린 조성물 및 공결정{APREPITANT L-PROLINE COMPOSITION AND COCRYSTAL}
관련 출원의 상호-참조
2010년 9월 23일자 출원된 미국 출원 일련 번호 제61/385,744호; 2011년 2월 4일자 출원된 미국 출원 일련 번호 제61/439,654호; 그리고 2011년 6월 17일자 출원된 미국 출원 일련 번호 제61/498,214호에 대해 우선권이 주장되며; 상기 개시들은 본 명세서에 참고로서 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 신규한 아프레피탄트 (aprepitant) 조성물 및 아프레피탄트를 함유하는 결정질 화합물에 관한 것으로, 더 상세하게는, 본 발명은 아프레피탄트 L-프롤린 조성물, 아프레피탄트 L-프롤린 공결정, 아프레피탄트 L-프롤린 또는 아프레피탄트 L-프롤린 공결정의 치료적 용도, 그리고 아프레피탄트 공결정을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
배경
메스꺼움 (nausea) 및 구토는 암 환자에서 이들의 질환 및 치료의 과정 중에 흔히 경험된다. 메스꺼움 및/또는 구토는 암 그 자체 또는 그의 치료의 결과로 올 수 있다. 아프레피탄트, 하기에 나타난 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로)-페닐-4-{3-{5-옥소-1H, 4H-1,2,4-트리아졸로)메틸모르폴린은 보통- 및 고도-구토유발성 화학요법과 연관된 급성 및 지연된 메스꺼움 및 구토의 예방 및 수술후 메스꺼움 및 구토 (PONV)의 예방을 위해 사용되는 물질 P/뉴로키닌 1 (NK1) 수용체 길항제이다.
Figure pct00001
물질 P (뉴로키닌-1: NK-1)에 대한 신경펩티드 수용체는 포유류의 신경계, 순환계 및 말초 조직 전반에 걸쳐 분포되어 있고 후각의 감각 인지, 시각, 통증, 혈관확장, 위 운동 및 운동 제어를 비롯한 많은 생물학적 과정의 조절에 관여한다. 물질 P 길항제는 신경정신학적 질환, 염증성 질환, 통증 (두통을 포함), 피부 질환, 천식 및 기타 호흡기 질환 및 구토에 대한 이의 유용성에 대해 연구되고 있다. 물질 P는 가려움증으로도 흔히 알려진 소양증(pruritus)의 주요 매개체인 것으로 공지되어 있다. 연구를 통해 물질 P 길항제로서의 아프레피탄트가 소양증의 치료에서 치료적 효과를 가질 수 있음이 보고되었다 (S. Staender. "Targeting the neurokinin Receptor 1 with aprepitant: a novel antipruritic strategy" PLoS One. 2010; 5(6) e10968). 가려움증 또는 피부 자극의 유형은, 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: a) 건선성 소양증, 혈액투석으로 인한 가려움증, 수인성 소양증, 및 피부 장애로 야기된 가려움증 (예컨대, 접촉성 피부염), 전신성 장애, 신경병증, 심인성 요인 또는 이들의 혼합; b) 알러지 반응으로 야기된 가려움증, 벌레 물림, 과민증 (예컨대, 건조한 피부, 여드름, 습진, 건선), 염증성 용태 또는 부상; c) 외음부 전정염(vulvar vestibulitis) 연관된 가려움증; 및 d) 가령, 항생제, 항바이러스제 및 항히스타민제와 같은 또다른 치료제의 투여로 인한 피부 자극 또는 염증성 효과.
NK1 수용체가 광범위한 종양 세포에서 과발현되며, 이들 수용체에 결합하는아프레피탄트와 같은 NK1 수용체 길항제는 종양 세포 증식, 혈관형성 및 종양 세포의 이동을 저해할 수 있음이 발견되었다. 시험관내(in vitro) 연구를 통해 악성 흑색종, 신경아세포종, 췌장, 위장 및 결장 암종 세포주를 비롯한 다양한 암 세포주에서 아프레피탄트의 효과성이 나타났다. 이들 연구는 광범위 스펙트럼의 항-종양 약물로서의 아프레피탄트의 잠재력을 시사하고 있다 (M. Munoz. "The NK-1 receptor antagonist aprepitant as a broad spectrum antitumor drug" Invest New Drugs. 2010 Apr; 28(2): 187-93).
물질 P는 스트레스에 대한 반응, 뿐만 아니라 보상 관련 행동의 원인인 것으로 나타났다 (P. W. Mantyh. Brain Research. 1987; 307: 147-165). 물질 P 길항제로서의 아프레피탄트가 알코올, 코카인, 아편, 대마초 및 담배와 같은 중독적 물질과 관련된 갈망(craving) 및 의존성에 대해 긍정적인 효과를 가질 수 있는지에 대한 임상 실험이 현재 진행되고 있다.
아프레피탄트는 생물의약 분류체계(Biopharmaceutical Classification System, BCS)에 의해 클래스 IV 약물로서 분류되며, 이것이 낮은 용해성 및 낮은 투과성 API인 것을 나타낸다. 빈약한 수용해성을 갖는 API는 대개 낮은 흡수 및 빈약한 생체이용률을 특징으로 한다. 아프레피탄트는 에탄올 및 이소프로필 아세테이트에서 거의 용해되지 않고, 아세토니트릴에서 약간의 용해성을 가지나 물에서는 사실상 비용해성인 백색 내지 회-백색 결정질 고체이다. 아프레피탄트는 CAS 등록 번호: 170729-80-3로 식별된다. 아프레피탄트는 PCT 출원 WO 95/16679에 그의 제조를 위한 공정과 함께 개시되어 있다. 또한 미국 특허 제5,719,147호; 제6,048,859호; 및 제6,235,735호를 참조하라. 미국 특허 제6,096,742호는 아프레피탄트의 다형성 형태에 대해 기술한다.
아프레피탄트는 화학요법과 연관된 메스꺼움 및 구토의 예방 및 또한 수술후 메스꺼움 및 구토의 예방을 위해 현재 승인되어 있다. 이것은 Merck & Co., Inc. 사에 의해 경구 투여용 40 mg, 80 mg 및 125 mg의 아프레피탄트를 함유하는 캅셀로서 판매되고 있다. 아프레피탄트는 그의 빈약한 용해성/투과성 특징을 극복하기 위해 나노입자 제형으로 개발되었고 현재 시판되고 있다. 예컨대, 미국 특허 제5,145,684호를 참조하다. 하지만, 나조입자상 제형으로도, 아프레피탄트의 평균 절대 생체이용률은 단지 60-65%에 그친다.
따라서 향상된 용해도, 용해성 및/또는 증가된 생체이용률을 갖는 신규한 형태의 아프레피탄트를 개발할 필요성이 존재한다. 본 발명의 아프레피탄트 조성물 및 공결정은 그러한 필요성에 부합한다.
비록 치료적 효과성이 활성 약제학적 성분 (API)에 대한 일차적 관심사이지만, 약물 후보의 염 및 고체 상태 형태 (즉, 결정질 또는 비정질 형태)는 생체이용률과 같은 그의 약리학적 특성 및 실시가능한 API로서의 그의 개발에 대해 핵심적일 수 있다. 최근에, API의 결정질 형태가 특정한 API의 물리화학적 특성을 변화시키기 위해 사용되었다. 약물 후보의 각각의 결정질 형태는 상이한 고체 상태 (물리적 및 화학적) 특성을 가질 수 있다. API의 신규한 고체 형태 (가령 본래의 치료적 화합물의 공결정 또는 다형체)에 의해 나타나는 물리적 특성의 차이는 약제학적 파라미터 가령 저장 안정성, 압축률 및 밀도 (제형화 및 제품 생산에 중요함), 및 용해성 및 용해율 (생체이용률을 결정하는데 중요한 요인)에 영향을 미친다. 이들 실제적 물리적 특성이 결정질 형태의 API의 고체 상태 특성에 의해 영향받으므로, 이들은 API로서의 화합물의 선택, 궁극적 약제학적 투여 형태, 제조 과정의 최적화, 및 체내 흡수에 상당한 영향을 끼칠 수 있다. 게다가, 추가적인 약물 개발을 위해 가장 적합한 고체 상태 형태를 찾는 것은 개발에 드는 시간 및 비용을 감소시킬 수 있다.
API의 결정질 형태를 얻는 것은 약물 개발에 있어서 매우 유용하다. 이는 약물 후보의 화학적 및 물리적 특성의 더 우수한 특성화를 가능하게 한다. 또한 API 및 코포머(coformer)의 공결정을 형성함으로써 특정한 API의 바람직한 특성을 얻는 것이 가능하다. 결정질 형태는 흔히 그의 비정질 상태인 유리 염기에 비해 더 우수한 화학적 및 물리적 특성을 갖는다. 그러한 결정질 형태는, 본 발명의 공결정과 마찬가지로, 더 유리한 약제학적 및 약리학적 특성을 보유하거나 API 그 자체의 공지된 형태에 비해 가공하기 더 쉬울 수 있다. 예를 들면, 공결정은 API 그 자체와 상이한 용해도 및 용해성 특성을 가질 수 있고 치료적으로 API를 송달하기 위해 사용될 수 있다. 소정의 API의 공결정을 포함하는 신규한 약물 제형은 그의 기존 약물 제형보다 우월한 특성을 가질 수 있다. 이들은 또한 더 우수한 저장 안정성을 가질 수 있다.
API의 또다른 잠재적으로 중요한 고체 상태 특성은 수성 유체에서의 그의 용해율이다. 환자의 위액에서 활성 성분의 용해율은 치료적 결과를 가질 수 있는데 이는 이것이 경구로 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 영향을 주기 때문이다.
API의 공결정은 API 및 코포머(들)의 분명히 다른 화학적 조성물이고, 일반적으로 API 및 코포머(들)과 개별적으로 비교하는 경우 분명히 다른 결정학적 및 분광학적 특성을 보유한다. 결정질 형태의 결정학적 및 분광학적 특성은 전형적으로 다른 기술 중에서도 X-선 분말 회절 (XRPD) 및 단결정 X-선 결정학에 의해 측정된다. 또한 공결정은 흔히 분명히 다른 열적 거동을 나타낸다. 열적 거동은 모세관 융점, 열중량 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정 (DSC)과 같은 기술에 의해 실험실에서 측정된다.
본 발명의 요약
본 발명은 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 수화물 조성물 및 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정 뿐만 아니라 상기 물질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 공결정은 아프레피탄트보다 더 우수한 용해율을 가진다. 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 조성물 및 공결정은 구토, 신경정신학적 질환, 염증성 질환, 통증, 암, 피부 질환, 가려움증, 호흡기 질환, 또는 중독과 연관된 장애를 치료하거나 예방하기 위해 아프레피탄트와 동일한 방식으로 사용될 수 있다.
도면의 간략한 설명
도 1은 100K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 100K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 분자 A의 ORTEP 드로잉을 나타낸다.
도 3은 100K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 분자 B의 ORTEP 드로잉을 나타낸다.
도 4는 100K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 패킹(packing) 다이어그램을 나타낸다.
도 5는 100K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정에 대한 계산된 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 6은 294K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 ORTEP 드로잉을 나타낸다.
도 7은 294K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 패킹 다이어그램을 나타낸다.
도 8은 294K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정에 대한 계산된 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 9는 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정에 대한 DSC 곡선을 나타낸다.
도 10은 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정에 대한 TGA 곡선을 나타낸다.
도 11은 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 이극성 디페이징(dephasing)을 이용하여 기록된 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 2.2% SDS를 함유하는 증류수 내 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정 및 결정질 아프레피탄트에 대한, 첫 30분에 걸친 평균 용해 프로파일을 나타낸다.
도 14는 40℃/75% RH에서의 6달간의 가속 안정성 연구 도중 다양한 시점에서의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 XRPD 패턴을 모아놓은 것을 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 아프레피탄트의 물리화학적 및/또는 약제학적 특성의 향상에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 것은 신규한 아프레피탄트 조성물인, 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 수화물 및 아프레피탄트의 공결정인, 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정이다. 상기 공결정은 결정질 아프레피탄트 그 자체에 비해 향상된 용해율을 가지며 나노입자와 같은 제형을 필요로 하지 않는다. 이러한 아프레피탄트 공결정뿐 아니라 상기 공결정을 함유하는 치료적 조성물의 치료적 용도가 하기에 기술된다. 이들의 특징을 나타내기 위해 사용된 공결정 및 방법이 하기에 기술된다.
아프레피탄트 조성물 및 공결정의 치료적 용도
본 발명은 추가로 상기 논의된 바와 같이, 구토, 예컨대, 구토 및/또는 메스꺼움을 치료하거나 예방하는 본 발명의 아프레피탄트 조성물 및 공결정인, 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 아프레피탄트 조성물 또는 공결정은 또한 역시 상기에서 논의된 신경정신학적 질환, 염증성 질환, 통증 (두통을 포함), 암, 피부 질환, 가려움증, 천식 및 기타 호흡기 질환, 알코올 중독과 같은 중독 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하거나 본 발명의 아프레피탄트 조성물 또는 공결정을 함유하는 치료적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 그러한 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 포유류에서 용태 또는 장애의 임의의 치료를 의미하며 다음을 포함한다: 용태 또는 장애의 예방 또는 보호, 즉, 임상적 증상이 발전하지 않도록 함; 용태 또는 장애를 저해, 즉, 임상적 증상의 발전을 중지 또는 억제함; 및/또는 용태 또는 장애를 완화 (용태 또는 장애와 연관된 불편함의 완화를 포함), 즉, 임상적 증상의 후퇴를 야기함. 인간 의약에서, "예방" 및 "억제"를 구분하는 것이 항상 가능한 것이 아님이 당해 분야의 숙련가에게 이해될 것인데, 왜냐하면 궁극적인 유도된 현상 또는 현상들이 미공지되거나 잠재적일 수 있거나, 그러한 현상 또는 현상들이 발생한 훨씬 후에도 환자가 인지하지 못하기 때문이다. 그러므로, 본 명세서에 사용된 용어 "예방"은 "치료"의 한 요소로서 용태 또는 장애의 "예방" 및 "억제" 둘다를 포함하도록 의도된다. 용어 "보호"는 "예방"을 포함하는 것을 의미한다.
아프레피탄트 조성물 또는 공결정을 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 또한 본 발명에 따른 치료적 유효량의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 조성물 또는 공결정 및 약제학적으로 허용되는 담체 (약제학적으로 허용되는 부형제로도 공지됨)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 압서 언급한 바와 같이, 이들 약제학적 조성물은 구토, 신경정신학적 질환, 염증성 질환, 통증, 암, 피부 질환, 가려움증, 호흡기 질환, 또는 중독과 관련된, 앞서 논의된 것들과 같은 장애를 치료하거나 예방하기에 치료적으로 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 조성물 또는 공결정을 함유하는 임의의 약제학적 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들면, 정제, 캅셀제, 액상 현탁제, 주사제, 국소제, 또는 경피제일 수 있다. 액상 약제학적 조성물은 본 발명의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 수화물을 포함하여 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 예를 들면, 중량으로 약 1% 내지 약 99%의 본 발명의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 조성물 또는 공결정 및, 예를 들면, 중량으로 99% 내지 1%의 적어도 하나의 적절한 약제학적 부형제를 함유한다. 한 구체예에서, 조성물은 중량으로 약 5% 내지 약 75%의 본 발명의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 조성물 또는 공결정이고 잔부는 적어도 하나의 적절한 약제학적 부형제 또는 하기에 논의되는 적어도 하나의 기타 어쥬번트일 수 있다.
"본 발명에 따른 치료적 유효량의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 조성물 또는 공결정"은 약 25 - 약 250 mg의 아프레피탄트 그 자체와 연관성이 있다. 상기 논의된 바와 같이, 아프레피탄트는 Merck & Co., Inc. 사에서 Emend® 상표명으로 40 mg, 80 mg 및 125 mg 캅셀제 또는 115 mg 주사제로서 판매되고 있다. Emend® 제품은 화학요법과 관련된 첫째-날 메스꺼움 및 구토을 예방하기 위해 그리고 치료 후 최대 5일에 발생할 수 있는 지연된 메스꺼움을 지속적으로 예방하기 위해 처방된다. 전형적인 투여량은 화학요법 제1일에 1시간 전에 약 125 mg이고, 이후 화학요법 제2일 및 제3일에 1시간 전에 80 mg이다. EMEND® 처방 정보.
임의의 특정한 용태 또는 장애 또는 임의의 특정한 환자의 치료를 위해 요구되는 실제적 양은 다양한 요인 가령, 예를 들면, 치료받는 질환 상태 및 그의 중증도; 사용되는 특정 약제학적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여의 방식; 투여의 시간; 투여의 경로; 및 아프레피탄트의 방출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 우연히 사용되는 임의의 약물; 및 의료 분야에 널리 공지된 기타 그러한 요인들에 의존적일 수 있다. 이들 요인들은 Goodman 및 Gilman의 " The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A, Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001에서 논의되며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 포함된다.
약제학적 조성물의 유형에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 분야에 공지된 담체 중 어느 하나 또는 조합으로부터 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 사용될 약제학적 형태 및 바람직한 투여 방법에 의존적이다. 본 발명의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정을 가지는 조성물인, 본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 결정질 형태를 유지하는 담체가 선택되어야 한다. 달리 말하면, 상기 담체는 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정을 실질적으로 변형시키지 않아야 한다. 또한 그렇지 않을 경우 담체는 가령 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성함으로써 또는 그렇지 않을 경우 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 해로운 방식으로 상호작용함으로써, 사용되는 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정과 양립불가능하지 않아야 한다. 하기의 용해 연구에서 나타나는 바와 같이, 일단 용해된 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정은 아프레피탄트의 어떠한 재-석출 없이 용액으로 남기 때문에, 본 발명의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 수화물 조성물은 아프레피탄트의 액상 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 조제 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easto , Pa., 1990)을 참고하라, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 포함된다. 고체 투여 형태에서, 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정은, 예를 들면, 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 가령, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, (b) 결합제, 가령, 예를 들면, 셀룰로스 유도체, 전분, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 검 아카시아, (c) 보수제, 가령, 예를 들면, 글리세롤, (d) 붕해제, 가령, 예를 들면, 아가-아가, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스(croscarmellose) 나트륨, 복합 실리케이트, 및 탄산 나트륨, (e) 용해 지연제, 가령, 예를 들면, 파라핀, (f) 흡수 가속화제, 가령, 예를 들면, 사차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 가령, 예를 들면, 세틸 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제, 가령, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 활택제, 가령, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물과 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합될 수 있다. 캅셀제, 정제, 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 경구 투여를 위해 적절한 다른 제형은 캅셀제, 사셰제(sachet), 또는 로젠지제와 같은 개별 단위제의 형태, 산제 또는 과립제의 형태; 에탄올 또는 글리세롤과 같은 수성 액체 또는 비-수성 액체 내 용액 또는 현탁액제의 형태; 또는 수중유형(oil-in-water) 에멀젼 또는 유중수형(water-in-oil) 에멀젼의 형태일 수 있다. 볼루스제, 연약제 또는 페이스트제가 또한 포함될 수 있다. 적절한 오일은 식용유, 가령 예컨대 면실유, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일일 수 있다. 수성 현탁액을 위한 적절한 분산제 또는 현탁제는 합성 또는 천연 검류 가령 트래거캔스(tragacanth), 알지네이트, 아카시아, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카보머(carbomer) 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
약제학적 조제 분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 어쥬번트가 또한 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 이들은 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 착향제, 유화제, 및 분산제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항생 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 등장화제, 예를 들면, 당, 염화나트륨, 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 요망되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 미량의 보조 물질 가령 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제, 등, 가령, 예를 들면, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 부틸화 히드록시톨루엔, 등을 함유할 수 있다.
상기 기술된 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 당해 분야에 공지된 다른 것들과 같은 코팅 및 껍질을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 연화제(pacifying agent)를 함유할 수 있으며, 이들이 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에 활성 화합물 또는 화합물을 방출하게 하는 조성물로 이루어질 수 있다. 사용될 수 있는 내포된 조성물의 비-제한적인 예시는 중합체 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 적절한 경우, 하나 이상의 상기-언급된 부형제를 갖는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
활성 화합물 외에도 현탁액은 현탁제, 가령, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 또는 이들 물질의 혼합물, 등을 함유할 수 있다. 액체 투여 형태는 수성일 수 있고, 약제학적으로 허용되는 용매뿐 아니라 완충제, 풍미제, 감미제, 보존제, 및 안정화제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 통상적인 액체 투여 형태 부형제를 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은, 예를 들면, 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정을, 예를 들면, 상온에서 고체일 수 있으나 체온에서 액체로 될 수 있어서, 적절한 체내 공간에서 녹고 거기에 활성 성분을 방출하는 적절한 비-자극적 부형제 또는 담체 가령 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
국소 투여를 위해 적절한 조성물은 당해 분야에 공지된 바와 같이 액체 또는 반-액체 제제 가령 도찰제(liniment), 로션제, 겔제, 도포제, 수중유형 또는 유중수형 에멀젼 가령 크림제, 연고제, 페이스트제 또는 폼(foam)제; 또는 용액 또는 현탁액 가령 점적액제를 포함한다. 국소 투여용으로 의도된 본 발명의 조성물의 경우에는, 담체가 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 적절히 포함할 수 있다. 담체 또는 베이스는, 예를 들면, 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 바세린(petrolatum), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 희석제 가령 물 및 알코올, 그리고 유화제 및 안정화제. 경피 투여가 의도된 경우, 증점제가 국소 투여용 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 조성물은 경피 패치 또는 이온도입 장치(iontophoresis device)를 포함할 수 있다. 국소 제형은 약 0.1 내지 약 10% w/v (단위 체적 중량)의 농도의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정이 조제 도중 유지될 수 있기 때문에, 본 발명의 약제학적 조성물에 있어서 고체 투여 형태가 바람직하다. 캅셀제, 정제, 환제, 산제, 및 과립제를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태는 그러한 고체 투여 형태로 사용될 수 있고, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 (약제학적으로 허용되는 담체로도 공지됨)와 혼합될 수 있다. 본 발명에 따른 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 조성물 및 공결정은 또한 액체 또는 주사용 약제학적 조성물을 제형화하기 위해 사용될 수 있다. 순수 형태로 또는 적절한 약제학적 조성물 내에서의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 화합물 또는 공결정의 투여는 인정된 투여 방식 또는 유사한 효용성을 제공하기 위한 물질 중 어느 하나를 통해 수행될 수 있다. 따라서, 투여는 예를 들면, 경구로, 구강으로, 코로, 비경구로 (정맥내, 근내, 또는 피하로), 국소로, 경피로, 질내, 방광내, 전신내, 또는 직장으로, 고체, 반-고체, 동결건조 분말의 형태로, 또는 액체 투여 형태, 가령, 예를 들면, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캅셀제, 산제, 용액제, 현탁액제, 또는 에어로졸, 등으로, 가령, 예를 들면, 정확한 투여량의 단순 투여를 위해 적절한 단위 투여 형태로 이루어질 수 있다. 투여의 한 경로는 치료되는 용태의 심각한 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 계획을 이용하는 경구 투여이다.
실시예
본 발명의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 특성을 분석하기 위해 다음의 분석 방법을 사용하였다:
X-선 분말 회절 특성분석: 샘플에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 Cu Kα 방사선 (40kV, 40mA), Θ-2Θ 측각기, V4 수용 슬릿, Ge 단색분광계 및 Lynxeye 검출기를 이용하는 Bruker D8 회절분석기 상에서 획득하였다. 상기 장비는 공인된 커런덤(Corundum) 표준 (MIST 1976)을 이용하여 성능 확인된 것이다. 데이터는 0.05° 2Θ의 단계 크기 및 0.5 초의 단계 시간을 이용하여 2° 내지 42° 2Θ의 각도 범위에 걸쳐 주변 온도에서 수집하였다. 주변 조건에서의 런을 수행한 샘플을 분쇄없이 수취한 그대로의 분말을 이용하여 평판 시료로서 제조하였다. 대략, 35 mg의 샘플을 마감된, 제로 백그라운드 (510) 실리콘 웨이퍼 내로 커팅된 공동에 조심스럽게 채웠다. 모든 샘플을 Diffrac Plus EVA v11.0.0.2 또는 v13.0.0.2를 이용하여 분석하였다.
단결정 X-선 회절 ( SCXRD ): 데이터는 Oxford Cryosystems Cryostream 냉각 장치가 구비된 Oxford Diffraction SuperNova Dual 소스, 제로에서 Cu, Atlas CCD 회절분석기 상에서 수집하였다. 구조는 Bruker SHELXTL 프로그램을 이용하여 해석하였고 Bruker SHELXTL 세트의 부분으로서 SHELXTL 프로그램을 이용하여 미세화하였다. 달리 언급되지 않는 한, 탄소에 부착된 수소 원자는 기하학적으로 배치되며 딸려있는 등방성 변위 파라미터로 미세화될 수 있었다. 헤테로원자에 부착된 수소 원자는 계차 푸리에 (Fourier) 합성으로 배치되며 등방성 변위 파라미터로 자유롭게 미세화될 수 있었다.
열 분석 - 시차 주사 열량측정 ( DSC ): DSC 데이터는 50 자리 오토샘플러가 구비된 TA 기기 Q2000 상에서 수집하였다. 열 용량에 대한 교정은 사파이어를 이용하여 수행하였고 에너지 및 온도에 대한 교정은 공인된 인듐을 이용하여 수행하였다. 전형적으로 각 샘플의 0.8-1.2mg을, 핀-홀 알루미늄 팬에서, 10℃/분으로 25℃에서 350℃까지 가열하였다. 50 ml/분으로 건조 질소의 퍼징을 샘플 상에 유지하였다. 장비 제어 소프트웨어는 Q 시리즈를 위한 Advantage v2.8.0.392 및 Thermal Advantage v4.8.3였다. 모든 데이터 분석은 Universal Analysis v4.3A 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
열-중량 분석 ( TGA ): TGA 데이터는 16 자리 오토-샘플러가 구비된 TA 기기 Q500 TGA 상에서 수집하였다. 상기 장비는 공인된 알루멜을 이용하여 온도 교정하였다. 전형적으로 각 샘플의 5-30 mg을 용기질량을 미리 잰 백금 도가니 및 알루미늄 DSC 팬에 주입하고, 10℃/분으로 주변 온도로부터 350℃까지 가열하였다. 60 ml/분으로 질소 퍼징을 샘플상에 유지하였다. 장비 제어 소프트웨어는 Q 시리즈 를 위한 Advantage v2.8.0.392 및 Thermal Advantage v4.8.3였다
용액 양성자 NMR: 1H-NMR 스펙트럼은 오토-샘플러가 구비되고 DRX400 콘솔에 의해 제어되는 Bruker 400 MHz 분광계 상에서 기록하였다. 분석을 위해 샘플을 d6-DMSO에 용해시켰다. 표준 Bruker 탑재된 실험을 이용하는 Topspin v1.3 (패치 수준 8)으로 구동되는 ICON-NMR v4.0.4 (구축 1)을 이용하여 데이터를 얻었다.
칼 피셔 적정( Karl Fischer Titration , KF )에 의한 수분 측정: 각 샘플의 수분 함량은 Hydranal Coulomat AG 시약 및 아르곤 퍼징을 사용하는 Mettler Toledo DL39 Coulometer 상에서 측정하였다. 칭량된 고체 샘플을 수분 침투를 막기 위해 봉인실(subaseal)에 연결된 백금 TGA 팬 상의 용기에 담았다. 대략 10mg의 샘플을 적정당 사용하였고 삼중복 측정을 시행하였다.
13 C 고체 상태 NMR: 13C NMR 스펙트럼은 주변 온도에서 13C에 대해 100.56 MHz에서 작동하는 Varian VNMRS 분광계 및 6mm (로터 o.d.) 매직-앵글 회전 탐침을 이용하여 수득하였다. 스펙트럼은 주변 온도에서 양성자 분리된 교차-편극 매직 앵글 회전 실험을 이용하고, 재순환 3.5s, 접촉 시간 5ms 및 6,8 KHz의 회전 속도인 수득 조건 하에서 얻었다. 스펙트럼은 50μs의 디페이징 지연을 이용하는 "이극성 디페이징" 스펙트럼 에디팅을 이용하여 기록하였다. 스펙트럼의 기준은 순수한, 외부 테트라메틸실란에 대하여 정해졌다 (아다만탄으로부터의 고주파선을 38.5 ppm으로 설정함에 의한 것).
안정성 연구 X-선 분말 회절 특성분석: 필요한 시점에서의 X-선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선 (45kV, 40mA), Θ - Θ 측각기, 초점 거울, 발산 슬릿 (1/2"), 입사 및 발산 빔 모두에서 평행 슬릿 (4mm) 및 PiXcel 검출기를 이용하는 PANalytical 회절분석기 상에서 수집하였다. 데이터 수집을 위해 사용된 소프트웨어는 X'Pert Data Collector, 버전 2.2f였고 데이터는 X'Pert Data Viewer, 버전 1.2d를 이용하여 제시되었다. 장비의 검증은 실리콘 및 벤조산 표준을 이용하여 수행되었고, 샘플 분석에 대해 하기 나열된 것과 동일한 일괄식 프로그램을 이용하여 수행하였다. 샘플을 주변 조건에서 러닝시키고 수취한 그대로의 분말을 사용하여 전파 호일 XRPD에 의해 분석하였다. 대략 2-5 mg의 샘플을 폴리이미드 (Kapton, 12.7㎛ 두께) 필름에 고정된 96 자리 샘플 플레이트에 올렸다. 플레이트 높이 (Z)는 9 mm로 설정하였다. 데이터를 연속적인 스캔으로 (0.2° 2Θ/s의 속도) 범위 3 - 40° 2Θ에서 수집하였다.
실시예 1: 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H 2 O 공결정
1.1 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H 2 O 공결정의 제조
특성분석을 위해 사용되는 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 회분을 아래와 같이 제조하였다:
아프레피탄트 (300 mg) 및 L-프롤린 (64.6 mg)을 유리 바이알에서 칭량하였다. 니트로메탄 (1.5 ml)을 바이알에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 혼합기에 담고 5 일간 숙성시켰다 (8시간 주기로 RT 내지 50℃로, 4시간 동안 50℃까지 가열 이후 RT까지 추가적인 4시간 동안 냉각). 생성물을 이후 진공하에서 여과하고 수득된 결정을 40℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하였다.
1.2 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H 2 O 공결정의 XRPD 특성분석
1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 실험의 XRPD 패턴이 도 1에 나타난다. 표 1은 도 1의 실험의 XRPD 패턴에서 확인된 피크의 각도, °2Θ ± 0.2°2Θ, 및 d-간격을 열거한다. 피크의 전체 목록, 또는 그의 하위집합은 공결정의 특성분석을 위해 충분할 수 있다. 예를 들면, 공결정은 6.4. 9.4, 11.9, 12.9, 14.6, 및 18.8 °2Θ ± 0.2°2Θ에서의 피크 중에서 선택된 적어도 세 개의 피크뿐만 아니라 도 1과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
표 1
Figure pct00002
Figure pct00003
1.3 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H 2 O 공결정의 SCXRD 특성분석
단결정 구조 측정을 위해 사용된 결정을 아래와 같이 제조하였다:
상기 기술된 바와 같이 제조된 대략 20mg (눈으로 가늠한 것)의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정 회분을 유리 HPLC 바이알에 담고 1 ml의 니트로메탄을 첨가하였다. 샘플을 50℃에서 혼합기에 약 30분간 놓아둔 후에 제거하고 빠르게 여과하여 투명한 유리 바이알에 담았다. 상기 바이알을 필름으로 덮은 뒤 상기 필름에 구멍을 내어 느린 증발 및 결정 형성이 일어나게 하였다. 적절한 단결정을 상기 방법으로 형성된 결정으로부터 단리하였다.
100 K에서 측정된 구조에 대한 단결정 데이터 및 구조 미세화 파라미터가 하기 표 2에 보고된다. 두 분자의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정이 결정 구조의 비대칭 단위체로 존재하며, 이를 분자 A 및 분자 B로 표시한다. 두 가지 분자 A 및 B에 대한 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 ORTEP 다이어그램이 각각 도 2 및 3에 나타난다. 도2는 100K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 분자 A의 보기이며 번호 표기가 사용되었음을 보여준다. 도 3은 100 K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 분자 B의 보기이며 번호 표기가 사용되었음을 보여준다. 도 2 및 3에서, 비-수소 원자에 대한 등방성 원자 변위 타원체가 50% 확률의 수준으로 나타난다. 수소 원자는 임의적인 소형 반경을 가지고 표현된다. 수소 결합이 파선으로 나타나고 단위 셀의 α-축쪽으로 아래로 향하는, 100 K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정에 대한 패킹 다이어그램이 도 4에 나타난다.
100K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정에 대해 단결정 데이터 및 구조를 기초로 한 계산된 XRPD 패턴이 도 5에 나타난다. 또한 일부의 피크에서 일부의 작은 온도 이동이 존재함이 강조되며 이는 실험의 XRPD 패턴이 실온에서 수집되었고 계산된 XRPD 패턴은 100K에서 수집된 데이터에서 도출된다는 사실로 인한 것이다. 또한 실험의 패턴에 존재하는, 바람직한 지향 효과로 인한 작은 강도 차이가 존재한다.
경미한 차이를 주변 온도 실험의 XRPD (도 1) 및 100K에서 단결정 데이터로부터 얻어진 계산된 XRPD 패턴 (도 5) 사이에서 관찰할 수 있다. 두 번째 SCXRD 데이터 집합을 주변 온도에서, 예컨대 약 294K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정에 대해 수집하였다.
294K에서 측정된 구조에 대한 단결정 데이터 및 구조 미세화 파라미터가 하기의 표 3에 보고된다. 단일 분자의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정이 결정 구조의 비대칭 단위체로 존재한다. 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 ORTEP 다이어그램이 도 6에 나타난다. 도6은 294K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 분자 A의 보기이며 번호 표기가 사용되었음을 보여준다. 비-수소 원자에 대한 이방성 원자 변위 타원체가 30% 확률의 수준으로 나타난다. 수소 원자는 임의적인 소형 반경을 가지고 표현된다. 수소 결합이 파선으로 나타나고 단위 셀의 α-축쪽으로 아래로 향하는, 294K에서1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정에 대한 패킹 다이어그램이 도 7에 나타난다.
표 2 및 3에 제시된 결정 데이터는 또한 본 발명의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 특성분석을 위해 사용될 수 있다. 공결정은 그의 공간 군(space group) 또는 그의 단위 셀 크기, 예컨대, 약 294 K의 온도에서 P212121 공간 군; 또는 약 294K의 온도에서 a = 9.1963(4)Å, b = 12.8332(9)Å, c = 27.4289(19)Å, α = 90°, β = 90°, 및 γ = 90°의 단위 셀 크기와 같은 파라미터를 특징으로 할 수 있다.
294K에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정에 대한 단결정 데이터 및 구조를 기초로 하는 계산된 XRPD 패턴이 도 8에 나타난다. 이 경우에 실온에서 수집된 실험의 XRPD 패턴과 294K에서 수집된 데이터에서 도출된 계산된 XRPD 패턴 사이에 우수한 일치가 존재함을 볼 수 있다. 실험의 패턴에 존재하는 바람직한 지향 효과로 인한 작은 강도 차이가 존재한다.
표 2
Figure pct00004
표 3
Figure pct00005
1.4 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H 2 O 공결정의 DSC
1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정에 대하여 얻은 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선이 도 9에 나타난다. 125 -170℃의 온도 범위에 걸친 넓은 흡열반응 이후 220.9℃의 온셋 온도 및 224.0℃의 피크 최대값을 갖는 흡열반응을 관찰하였다.
1.5 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H 2 O 공결정의 TGA
도 10의 열중량 분석 (TGA) 곡선에서, 100-190℃의 온도 범위에 걸쳐 일 몰의 물에 해당하는 2.7%의 중량 손실이 존재함을 볼 수 있었다.
1.6 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H 2 O 공결정의 1 H NMR 스펙트럼
도 11에 나타난 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 1H NMR 스펙트럼은 다음의 피크를 나타낸다: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 11,30 (1H), 7.86 (1H), 7.51 (2H), 7.37 (2H), 7.08 (2H), 4.94 (1H), 4.34 (1H), 4.12 (1H), 3.64 (1H), 3.49 (1H), 3.35 (1H), 3.21 (1H), 3.01 (1H), 2,83 (1H), 2.75 (1H), 2.39 (1H), 1.97 (2H), 1.73 (2H) 및 1.36 (3H). 상기 1H NMR 스펙트럼에서 1.97 ppm에서의 피크는 L-프롤린의 피롤리딘 링 상의 두 개의 양성자에 해당한다. 상기 피크와 아프레피탄트의 방향족 양성자 중 하나에 해당하는 7.86 ppm에서의 피크의 통합성의 비교를 통해 공결정은 1:1의 아프레피탄트: L-프롤린 화학양론을 가짐이 나타난다.
1.7 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H 2 O 공결정의 칼 피셔 적정
1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 칼 피셔 분석은 샘플이 1.1 몰의 물과 등량인 2.9%의 물을 함유함을 나타내었고, 이는 공결정 내 API 분자당 한 분자의 물이 존재함을 나타내는 SCXRD 구조와 일치하였다.
1.8 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H 2 O 공결정의 13 C 고체 상태 NMR 특성분석
이극성 디페이징을 이용한 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼이 도 12에 나타난다. 상기 "이극성 디페이징" 측정은 임의의 관련된 회전 측파 밴드와 함께, 사차 및 메틸 탄소로부터의 신호만을 보여준다. 표 4는 도 12의 실험의 13C NMR 스펙트럼에서 관찰된, 특징적인 이동, ppm +/- 0.5 ppm을 나열한다.
표 4
Figure pct00006
1.9 용해 연구
순수한 결정질 아프레피탄트와 비교한 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 시험관내(in vitro) 용해 거동을 미국 약전 (United States Pharmacopoeia) 장치 2를 이용하여 2.2% SDS를 함유하는 증류수 내에 실험하였다. 표 5는 사용된 방법의 전체 세부사항을 함유한다. 125 mg의 아프레피탄트를 제공하는 물질을 각 용해 실험에서 사용하였고 각각의 실험에서 검사 샘플은 가루 분으로서 직접 용해 매체에 부가하였다.
표 5
Figure pct00007
UV 가변 파장 검출을 갖는 Agilent 1100/1200 시리즈 HPLC 시스템을 이용하는 HPLC/UV에 의해 분석을 수행하였다. 사용된 HPLC 방법의 세부사항이 표 6에 나타난다. 표준은 0.14 mg/ml의 아세토니트릴 내에서 제조하였다. 모든 표준 및 샘플 용액을 0.45 ㎛ 여과기를 통해 여과하였다.
표 6
Figure pct00008
용해 실험을 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정 및 순수한 아프레피탄트 둘 다에 대해 삼중복으로 수행하였다. 다양한 시점에서 얻은 평균 용해 값은 표 6에 나타난다. 도 13은 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정 및 순수한 아프레피탄트 둘 다에 대해 첫 30분에 걸쳐 관찰된 평균 용해 프로파일을 보여준다. 표 7로부터 이들 검사 조건 하에서 93%를 초과하는 공결정이 일 분 이내에 용해된 반면, 18.5%의 순수한 API만이 이 시간 후에 용해된 것을 볼 수 있다. 순수한 결정질 아프레피탄트가 연구의 첫 일분 이내에 공결정이 달성했던 동일한 수준의 용해를 성취하기까지는 용해 실험이 거의 끝날 정도(180분)가 걸렸음을 발견하였다. 상기 용해 연구는 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 공결정이 이들 조건 하에서 빠른 용해율을 나타낼 뿐만 아니라 일단 용해된 공결정은 이들 조건 하에서 어떠한 API의 재-석출 없이 용액으로 남음을 나타내었고, 이는 1:1:1 아프레피탄트L-프롤린-H2O 공결정이 액체 약제학적 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있음을 보여준다.
표 7
Figure pct00009
1.10: 안정성 연구
가속 조건 하에서 시간의 경과에 따라 그의 출발 성분으로 해리되는 것에 대하여 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 물리적 안정성을 실험하기 위해 안정성 연구를 수행하였다. 동일한 양의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정을 일곱 개의 투명한 유리 바이알에 담았다. 유리 바이알을, 고체 이동에 대한 장벽을 제공할 수 있으나 여전히 외부 환경과의 수분 평형을 가능하게 하도록 플라스틱 스크류 캡으로 느슨하게 닫았다. 바이알 내 샘플 위의 상부 공간은 총 바이알 부피의 >95%인 것으로 추정하였다. 모든 일곱 개 샘플을 이후 트레이에 배치하고 40℃/75% RH로 설정된 안정성 캐비닛 안에 보관하였다. 개별적인 샘플을 표 8에 나타난 바와 같이 예정된 시점에 꺼내고 XRPD로 검사하였다. 매 시점에 검사된 얻어진 XRPD 패턴은 어떠한 출발 물질의 흔적도 없이 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 특징을 가졌다. 도 14는 시점 0, 세 달째 및 여섯 달째에서 얻어진 XRPD 패턴을 보여준다. 도 14는 40℃/75% RH에서의 6달 가속 안정성 연구 도중의 상기 시점들의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 XRPD 패턴을 한데 모은 것이다. 여섯 달의 기간 동안 샘플 내에 어떠한 분명한 변화도 없었고 어떠한 출발 물질로의 해리의 증거도 없었음을 볼 수 있으며 이는 이들 조건 하에서 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정이 안정하다는 것을 나타낸다.
표 8
실시예 2: 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H 2 O 공결정의 대안적인 제조
1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정을 또한 아래와 같이 제조하였다:
아프레피탄트 (500 mg) 및 L-프롤린 (107.7 mg)을 칭량하여 유리 바이알 내에 담았다. 아세토니트릴 (2.5 ml) 및 물 (0.5 ml)을 상기 바이알에 부가하였다. 생성된 슬러리를 혼합기에 배치하고 3일간 숙성시켰다 (8시간 주기로 RT 내지 50℃로, 4시간 동안 50℃까지 가열 이후 RT까지 추가적인 4시간 동안 냉각). 생성물을 이후 진공하에서 여과하고 그 후에 주변 조건에서 밤새 건조하였다. XRPD 분석을 통해 생성물이 동일한 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정인 것을 확인하였다.

Claims (13)

1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정.
다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정:
6,4, 9,4, 11.9, 12.9, 14.6, 18.8, 및 °2 Θ ± 0.2°2Θ에서의 피크 중에서 선택된 세 개 이상의 피크를 가지는 분말 x-선 회절 패턴;
도 1과 실질적으로 유사한 분말 x-선 회절 패턴;
약 294K의 온도에서 P212121공간 군; 또는
약 294K의 온도에서 a = 9.1963(4) Å, b = 12.8332(9) Å, c = 27.4289(19) Å, α = 90°, β = 90°, 및 γ = 90°의 단위 셀 크기.
제1항 또는 제2항의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구토, 신경정신학적 질환, 염증성 질환, 통증, 암, 피부 질환, 가려움증, 호흡기 질환, 중독과 관련된 장애를 치료하거나 예방하는 방법이되, 치료적 유효량의 제1항 또는 제2항의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구토, 신경정신학적 질환, 염증성 질환, 통증, 암, 피부 질환, 가려움증, 호흡기 질환, 중독과 관련된 장애를 치료하거나 예방하는 방법이되, 치료적 유효량의 제3항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구토, 신경정신학적 질환, 염증성 질환, 통증, 암, 피부 질환, 가려움증, 호흡기 질환, 중독과 관련된 장애를 치료하거나 예방하기 위한, 제1항 또는 제2항의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 H2O 공결정의 용도.
구토, 신경정신학적 질환, 염증성 질환, 통증, 암, 피부 질환, 가려움증, 호흡기 질환, 중독과 관련된 장애를 치료하거나 예방하기 위한, 제3항의 약제학적 조성물의 용도.
1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 수화물.
제8항의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 수화물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구토, 신경정신학적 질환, 염증성 질환, 통증, 암, 피부 질환, 가려움증, 호흡기 질환, 중독과 관련된 장애를 치료하거나 예방하는 방법이되, 치료적 유효량의 제8항의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 수화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구토, 신경정신학적 질환, 염증성 질환, 통증, 암, 피부 질환, 가려움증, 호흡기 질환, 중독과 관련된 장애를 치료하거나 예방하는 방법이되, 치료적 유효량의 제9항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구토, 신경정신학적 질환, 염증성 질환, 통증, 암, 피부 질환, 가려움증, 호흡기 질환, 중독과 관련된 장애를 치료하거나 예방하기 위한, 제8항의 1:1:1 아프레피탄트 L-프롤린 수화물의 용도.
구토, 신경정신학적 질환, 염증성 질환, 통증, 암, 피부 질환, 가려움증, 호흡기 질환, 중독과 관련된 장애를 치료하거나 예방하기 위한, 제9항의 약제학적 조성물의 용도.
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