KR20190126003A - Ros1 키나제 억제제로서의 매크로시클릭 화합물 - Google Patents

Ros1 키나제 억제제로서의 매크로시클릭 화합물 Download PDF

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KR20190126003A
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ros1
ring
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cancer
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스티븐 더블유. 앤드류스
제임스 에프. 블레이크
줄리아 하스
가브리엘 알. 콜라코프스키
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어레이 바이오파마 인크.
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Abstract

화학식 I의 화합물:
Figure pct00128

및 그의 제약상 허용되는 염 (여기서 고리 A, 고리 B, W, m, D, R2, R2a, R3, R3a, 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)으로 ROS1 키나제를 억제하는 방법. 본원에 제공된 화합물 및 방법은 암 (예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 ROS1-연관 암)의 치료에서 유용하다.

Description

ROS1 키나제 억제제로서의 매크로시클릭 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 3월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/472,185를 우선권 주장하며, 이 가출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 요법에서 상기 화합물의 용도가 본원에 제공된다. 보다 특히, ROS1 단백질 키나제 억제를 나타내고 암의 치료에서 유용한 특정 매크로시클릭 화합물이 본원에 제공된다.
ROS1은 ALK와 밀접한 관련이 있는 수용체 티로신 키나제이며, ALK와 마찬가지로, 이는 다양한 암에서 융합 단백질을 생성하는 게놈 재배열을 겪는다 (Davies KD and Doebele RC (2013) Clin Cancer Res 19: 4040-4045). 이들 융합 단백질은 종양발생 유발인자(oncogenic driver)로서 작용하고 ROS1 억제는 ROS1 융합을 발현하는 세포에서 항-증식성이라는 것이 널리 확립되어 있다 (Davies KD, Le AT, Theodoro MF, Skokan MC, Aisner DL, et al. (2012) Clin Cancer Res 18: 4570-4579). 따라서, ROS1 표적화 요법은 이 환자 집단을 위한 치료 표준이 머지않아 될 것으로 보인다. 그러나, 다양한 암에서 다른 키나제 억제제와의 경험에 기초하여, ROS1 억제에 대한 획득 내성이 발생할 것이고, 이는 환자에 대한 치료 옵션을 궁극적으로 제한할 것으로 완전히 예상된다.
본 발명에 이르러 매크로시클릭 화합물은 ROS1 키나제의 억제제이며, 다양한 암 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다. ROS1의 억제제인 화합물은 ROS1 억제에 대한 내성을 나타내는 암을 포함한 다중 유형의 암의 치료에서 유용할 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 한 측면에서, 제공된 방법은 ROS1 억제제의 투여를 포함하고, 여기서 ROS1 억제제는 화학식 I의 화합물
Figure pct00001
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 상기 식에서 고리 A, 고리 B, W, m, D, R2, R2a, R3, R3a, 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 다음 일반 화학식을 갖는다:
Figure pct00002
여기서 고리 A, W, m, R2, R2a, R3, 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 표 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
(a) 암이 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연관이 있는지를 결정하는 단계; 및
(b) 암이 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연관이 있는 것으로 결정되는 경우, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 ROS1 억제제를 투여하는 단계
를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
(a) 암이 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연관이 있음을 검출하는 단계; 및
(b) 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 ROS1 억제제를 투여하는 단계
를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은,
(a) 환자에서의 암이 ROS1-연관 암인지를 결정하는 단계; 및
(b) ROS1-연관 암을 갖는 것으로 결정된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은,
(a) 환자에서의 암이 ROS1-연관 암임을 검출하는 단계; 및
(b) 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
(a) 제1 ROS1 억제제를 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계;
(b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
(c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는
(d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다,
(a) 제1 ALK 억제제를 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계;
(b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
(c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는
(d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ALK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다.
일부 실시양태에서,
(a) 제1 TRK 억제제를 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계;
(b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
(c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는
(d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (a)의 제1 TRK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
(a) 암을 갖고 있고 제1 ROS1 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 대상체에게 이전에 투여된 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
(b) 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는
(c) 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다.
(a) 암을 갖고 있고 제1 ALK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
(b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는
(c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 제1 ALK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
일부 실시양태에서,
(a) 암을 갖고 있고 제1 TRK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
(b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는
(c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 제1 TRK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
(a) 암을 갖고 있고 제1 ROS1 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 대상체에게 이전에 투여된 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
(b) 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는
(c) 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ROS1 억제제를 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다.
(a) 암을 갖고 있고 ALK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
(b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는
(c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 ALK 억제제를 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
일부 실시양태에서,
(a) 암을 갖고 있고 TRK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
(b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는
(c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 TRK 억제제를 투여하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 환자가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다.
ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계를 포함하는, 환자를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
일부 실시양태에서,
(a) 암을 갖는 환자에서의 암이 ROS1-연관 암인지를 결정하는 단계; 및
(b) ROS1-연관 암을 갖는 것으로 결정된 환자를 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계
를 포함하는, 암을 갖는 환자를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공된다.
(a) ROS1-연관 암을 갖는 환자를 확인하는 단계; 및
(b) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 위한 환자를 선택하는 단계
를 포함하는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 위한 환자를 선택하는 방법이 본원에 또한 제공된다.
(a) 암을 갖는 환자에서의 암이 ROS1-연관 암인지를 결정하는 단계; 및
(b) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 위한 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 결정된 환자를 선택하는 단계
를 포함하는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 위한 암을 갖는 환자를 선택하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학기술 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있으며; 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 기타 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충의 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구범위로부터 분명할 것이다.
피라졸로[1,5-a]피리미디닐 고리를 함유하고 다음 구조를 갖는 일반 화학식 I의 화합물:
Figure pct00003
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 사용하는 방법이 본원에 제공되고, 여기서
고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
Figure pct00004
여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
Figure pct00005
여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
D는 탄소이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아니고;
R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나;
또는 D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고 R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-2이고:
Figure pct00006
D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 (1-3 C)알킬이고, R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고 R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1이고
Figure pct00007
여기서 X, Y 및 R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, X는 CH이다. 일부 실시양태에서, X는 N이다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, Y는 F이다. 일부 실시양태에서, Y는 H이다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 (1-3C)알콕시이다. 특정한 예는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R1은 F이다.
구조 A-1로 표시되는 경우 고리 A의 특정한 예는 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00008
.
일부 실시양태에서, 고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-2이고
Figure pct00009
여기서 Y는 H 또는 F이다. 일부 실시양태에서, Y는 F이다. 일부 실시양태에서, Y는 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 (1-3C)알콕시이다. 특정한 예는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R1은 F이다.
구조 A-2로 표시되는 경우 고리 A의 특정한 예는 다음 구조이다:
Figure pct00010
.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-3이고
Figure pct00011
여기서 Y 및 R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, Y는 F이다. 일부 실시양태에서, Y는 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 (1-3C)알콕시이다. 특정한 예는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R1은 F이다.
구조 A-3으로 표시되는 경우 고리 A의 특정한 예는 다음 구조이다:
Figure pct00012
.
화학식 I의 일부 실시양태에서, W는 O이다.
일부 실시양태에서, W는 NH이다.
일부 실시양태에서, W는 CH2이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, 메틸 또는 OH이고 단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아니다.
일부 실시양태에서, R2 및 R2a는 둘 다 H이다.
일부 실시양태에서, R2는 H이고 R2a는 F이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R2a는 둘 다 F이다.
일부 실시양태에서, R2는 H이고 R2a는 OH이다.
일부 실시양태에서, R2는 H이고 R2a는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R2a는 둘 다 메틸이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이다.
일부 실시양태에서, R3a는 H이다. 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R3a는 둘 다 H이다.
일부 실시양태에서, R3a는 (1-3C)알킬이다. 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다. 일부 실시양태에서, R3은 (1-3C)알킬이다. 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다.
일부 실시양태에서, R3a는 (1-3C)알킬이고 R3는 H이다. 일부 실시양태에서, R3a는 메틸이고 R3은 H이다.
일부 실시양태에서, R3a 및 R3은 둘 다 (1-3C)알킬이다. 일부 실시양태에서, R3a 및 R3a는 둘 다 메틸이다.
일부 실시양태에서, R3은 히드록시(1-3C)알킬이다. 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 및 3-히드록시프로필을 포함한다. 일부 실시양태에서, R3은 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 또는 3-히드록시프로필이고 R3a는 는 H이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 질소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 헤테로아릴 고리의 예는 피리딜 및 피라졸릴 고리를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 구체적 예는 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00013
.
일부 실시양태에서, Z는 *-NR4aC(=O)-이다.
일부 실시양태에서, R4a는 H이다.
일부 실시양태에서, R4a는 (1-6C)알킬이다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 이소부틸을 포함한다.
일부 실시양태에서, R4a는 플루오로(1-6C)알킬이다. 예는 플루오로메틸 및 2-플루오로에틸을 포함한다.
일부 실시양태에서, R4a는 디플루오로(1-6C)알킬이다. 예는 디플루오로메틸 및 2,2-디플루오로에틸을 포함한다.
일부 실시양태에서, R4a는 트리플루오로(1-6C)알킬이다. 예는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
일부 실시양태에서, R4a는 히드록시(1-6C 알킬)이다. 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 및 3-히드록시프로필을 포함한다.
일부 실시양태에서, R4a는 디히드록시(2-6C 알킬)이다. 예는 2,3-디히드록시프로필을 포함한다.
일부 실시양태에서, R4a는 H 또는 (1-6C)알킬이다. 일부 실시양태에서, R4a는 H 또는 Me이다.
*-NR4aC(=O)-로 표시되는 경우 Z의 예는 *-ONHC(=O)-이다.
일부 실시양태에서, Z는 *-NR4bCH2-이다.
일부 실시양태에서, R4b는 H이다.
일부 실시양태에서, R4b는 (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 및 트리플루오로(1-6C)알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4b는 (1-6C)알킬이다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 일부 실시양태에서, R4b는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4b는 플루오로(1-6C)알킬이다. 예는 플루오로메틸 및 2-플루오로에틸을 포함한다.
일부 실시양태에서, R4b는 디플루오로(1-6C)알킬이다. 예는 디플루오로메틸 및 2,2-디플루오로에틸을 포함한다.
일부 실시양태에서, R4b는 트리플루오로(1-6C)알킬이다. 예는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
일부 실시양태에서, R4b는 (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)- 및 HOCH2C(O)-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4b는 (1-6C 알킬)C(O)-이다. 예는 CH3C(O)-, CH3CH2C(O)-, CH3CH2CH2C(O)-, 및 (CH3)2CHC(O)-를 포함한다. 일부 실시양태에서, R4는 CH3C(O)-이다.
일부 실시양태에서, R4b는 (3-6C 시클로알킬)C(O)-이다. 예는 시클로프로필C(O)-, 시클로부틸C(O)-, 시클로펜틸C(O)- 및 시클로헥실C(O)-를 포함한다.
일부 실시양태에서, R4b는 Ar1C(O)-이다. 예는 페닐C(O)-이다.
일부 실시양태에서, R4b는 HOCH2C(O)-이다.
일부 실시양태에서, R4b는 (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, 및 Ar2(SO2)-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4b는 (1-6C 알킬)술포닐이다. 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐을 포함한다.
일부 실시양태에서, R4b는 (3-6C 시클로알킬)술포닐이다. 예는 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐 및 시클로헥실술포닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸술포닐을 포함한다.
일부 실시양태에서, R4b는 Ar2(SO2)-이다. 예는 페닐술포닐이다.
일부 실시양태에서, R4b는 HO2CCH2-이다.
일부 실시양태에서, R4b는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이다. 예는 CH3NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)-, CH3CH2CH2NHC(O)-, 및 (CH3)2CHNHC(O)-를 포함한다. 일부 실시양태에서, R4는 CH3NHC(O)-이다.
일부 실시양태에서, R4b는 H, 메틸, -C(O)CH3, 메틸술포닐, -C(O)CH2OH, -CH2COOH 및 -C(O)NHCH2CH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Z는 *-OC(=O)-이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 B는 고리 B-1이다:
Figure pct00014
여기서 R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 H이고 R6은 H, F, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, OH, (1-3C)알킬 또는 히드록시(1-3C)알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이고 R6은 H, F, OH, (1-3C)알킬 또는 히드록시(1-3C)알킬이다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, OH, 메틸, 에틸, HOCH2- 또는 HOCH2CH2-이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이고 R6은 H, F, OH, 메틸, 에틸, HOCH2- 또는 HOCH2CH2-이다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 H이고 R6은 H, F, 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R5는 H이고 R6은 F이다.
일부 실시양태에서, R5는 H이고 R6은 메틸이다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 둘 다 H이다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 둘 다 F이다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 둘 다 메틸이다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 OH 및 F로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 고리 B-1이고 단, 2개의 OH 치환기는 동일한 고리 탄소 원자 상에 있지 않다.
고리 B-1로 표시되는 경우 고리 B의 특정한 예는 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00015
화학식 I의 일부 실시양태에서, 고리 B는 다음 화학식을 갖는 고리 B-2이다:
Figure pct00016
.
일부 실시양태에서, m은 0이다.
일부 실시양태에서, m은 1이다.
일부 실시양태에서, m은 2이다.
고리 B는 고리 B-1이고:
Figure pct00017
고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
Figure pct00018
여기서 1로 표지된 물결선은 화학식 I의 피롤리딘 고리에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
D는 탄소이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아니고;
R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나;
또는 R2 및 R3은 부재하고 R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 질소 원자를 갖는 2가 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인, 일반 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일반 화학식 IA의 화합물
Figure pct00019
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 또한 제공되고, 여기서
고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
Figure pct00020
여기서 1로 표지된 물결선은 화학식 I의 피롤리딘 고리에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, 또는 OH이고 단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아니고;
R3은 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IA는,
고리 A는 다음 구조로 표시되는 고리 A-1이고
Figure pct00021
여기서 1로 표지된 물결선은 화학식 I의 피롤리딘 고리에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
W는 O 또는 NH이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, 또는 OH이고 단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아니고;
R3은 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 부착 지점을 나타내고,
R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 화합물을 포함한다.
화학식 IA의 일부 실시양태에서, X는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IA는,
고리 A는 다음 구조로 표시되는 고리 A-2이고
Figure pct00022
여기서 1로 표지된 물결선은 화학식 I의 피롤리딘 고리에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
W는 CH2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, 또는 OH이고 단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아니고;
R3은 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
Z는 *-NR4aC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 부착 지점을 나타내고;
R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 IA는,
고리 A는 다음 구조로 표시되는 고리 A-3이고
Figure pct00023
여기서 1로 표지된 물결선은 화학식 I의 피롤리딘 고리에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
W는 O이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, 또는 OH이고 단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아니고;
R3은 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
Z는 *-OC(=O)- 또는 *-NR4aC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 부착 지점을 나타내고;
R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 IA는,
고리 A는 다음 구조로 표시되는 고리 A-1이고
Figure pct00024
여기서 1로 표지된 물결선은 화학식 I의 피롤리딘 고리에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
W는 O이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, 또는 OH이고 단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아니고;
R3은 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
Z는 *-NR4bCH2-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 부착 지점을 나타내고;
R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬 (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 화합물을 포함한다.
일반 화학식 IA의 일부 실시양태에서,
고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
Figure pct00025
여기서 1로 표지된 물결선은 화학식 I의 피롤리딘 고리에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H이고;
W는 O 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
m은 0 또는 1이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬, 또는 OH이고 단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아니고;
R3은 H 또는 (1-3 C)알킬이고;
Z는 *-NR4aC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
R4a는 H이고;
R4b는 (1-6C 알킬)C(O)-이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IA는,
고리 A는 다음 구조로 표시되는 고리 A-1이고
Figure pct00026
여기서 1로 표지된 물결선은 화학식 I의 피롤리딘 고리에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H이고;
W는 O 또는 CH2이고;
m은 0 또는 1이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬, 또는 OH이고 단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아니고;
R3은 H 또는 (1-3 C)알킬이고;
Z는 *-NR4aC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 부착 지점을 나타내고;
R4a는 H이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 할로겐인 화합물을 포함한다.
고리 A가 고리 A-1인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, X는 N이다. 고리 A가 고리 A-1인 화학식 IA의 일부 이러한 실시양태에서, W는 O이다. 고리 A가 고리 A-1인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, W는 CH2이다. 고리 A가 고리 A-1인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R2 및 R2a는 H이다. 고리 A가 고리 A-1인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R2 및 R2a는 독립적으로 F, (1-3 C)알킬, 또는 OH이다. 고리 A가 고리 A-1인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R3은 (1-3 C)알킬이다. 고리 A가 고리 A-1인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 고리 A가 고리 A-1인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, Z는 *-NR4aC(=O)-이다. 고리 A가 고리 A-1인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R5 및 R6은 H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IA는,
고리 A는 다음 구조로 표시되는 고리 A-2이고
Figure pct00027
여기서 1로 표지된 물결선은 화학식 I의 피롤리딘 고리에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H이고;
W는 CH2이고;
m은 0 또는 1이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬, 또는 OH이고 단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아니고;
R3은 H 또는 (1-3 C)알킬이고;
Z는 *-NR4aC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 부착 지점을 나타내고;
R4a는 H이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 할로겐인 화합물을 포함한다.
고리 A가 고리 A-2인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, Y는 F이다. 고리 A가 고리 A-2인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R2 및 R2a는 H이다. 고리 A가 고리 A-2인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R2 및 R2a는 독립적으로 H 또는 (1-3 C)알킬이다. 고리 A가 고리 A-2인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R3은 (1-3 C)알킬이다. 고리 A가 고리 A-2인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 고리 A가 고리 A-2인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R5 및 R6은 H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IA는,
고리 A는 다음 구조로 표시되는 고리 A-3이고
Figure pct00028
여기서 1로 표지된 물결선은 화학식 I의 피롤리딘 고리에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H이고;
W는 O이고;
m은 0 또는 1이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬, 또는 OH이고 단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아니고;
R3은 H 또는 (1-3 C)알킬이고;
Z는 *-NR4aC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 부착 지점을 나타내고;
R4a는 H이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 할로겐인 화합물을 포함한다.
고리 A가 고리 A-3인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, Y는 F이다. 고리 A가 고리 A-3인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, Y는 H이다. 고리 A가 고리 A-3인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R2 및 R2a는 H이다. 고리 A가 고리 A-3인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R2 및 R2a는 독립적으로 H 또는 (1-3 C)알킬이다. 고리 A가 고리 A-3인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R3은 (1-3 C)알킬이다. 고리 A가 고리 A-3인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 고리 A가 고리 A-3인 화학식 IA의 일부 실시양태에서, R5 및 R6은 H이다.
본원에 제공된 바와 같은 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 이성질체의 혼합물 예컨대 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서, 또는 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 제조 및 단리될 수 있음이 이해될 것이다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물 예컨대 라세미 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본원에 제공된 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 기재내용의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
일부 실시양태에서, 고리 B가 고리 B-1인 일반 화학식 I의 화합물은 화학식 1-a의 절대 배위를 갖는다:
Figure pct00029
.
일부 실시양태에서, 고리 B가 고리 B-1인 일반 화학식 I의 화합물은 화학식 1-b의 절대 배위를 갖는다:
Figure pct00030
.
본원에 나타낸 구조에서, 임의의 특정한 키랄 원자의 입체화학이 특정되지 않은 경우는, 모든 입체이성질체가 본 개시내용의 화합물로서 고려되고 포함된다. 입체 화학이 특정한 배위를 나타내는 쐐기형 실선 또는 쇄선에 의해 특정되는 경우는, 입체이성질체가 그렇게 특정되고 정의된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(1-3C)알킬" 및 "(1-6C)알킬"은 각각 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸, 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "플루오로(1-6C)알킬"은, 수소 중 1개가 플루오린 원자에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "디플루오로(1-6C)알킬"은, 수소 중 2개가 플루오린 원자에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "트리플루오로(1-6C)알킬"은, 수소 중 3개가 플루오린 원자에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "히드록시(1-6C알킬)은, 수소 중 1개가 히드록시 (OH) 기에 의해 대체된, 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "디히드록시(2-6C 알킬)은 본원에 정의된 바와 같은 2 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 수소 중 2개가 히드록시 (OH) 기에 의해 대체되되, 단, 히드록시 기는 동일한 탄소 원자 상에 있지 않다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(1-6C 알킬)술포닐"은 라디칼이 황 원자 상에 있고 (1-6C) 부분이 상기 정의된 바와 같은 (1-6C 알킬)SO2- 기를 지칭한다. 예는 메틸술포닐 (CH3SO2-) 및 에틸술포닐 (CH3CH2SO2-)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(3-6C 시클로알킬)술포닐"은 라디칼이 황 원자 상에 있는 (3-6C 시클로알킬)SO2- 기를 지칭한다. 예는 시클로프로필술포닐이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(1-3C)알콕시" 및 "(1-6C)알콕시"은 각각 1 내지 3개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지-쇄 1가 알콕시 라디칼을 지칭하며, 여기서 라디칼은 산소 원자 상에 있다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 부톡시를 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 비제한적 예는 표 1의 화합물들을 포함한다.
<표 1>
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 화학식 I의 추가 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물은 그의 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염이다. 게다가, 화학식 I의 화합물은 반드시 제약상 허용되는 염일 필요는 없고, 화학식 I의 화합물을 제조하고/거나 정제하기 위한 및/또는 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 이러한 화합물의 다른 염을 포함한다.
용어 "제약상 허용되는""은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분, 및/또는 그로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합성이 있음을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 용매화물의 형태로 단리될 수 있으며, 따라서 임의의 이러한 용매화물이 본 개시내용의 범위 내에 포함됨이 추가로 이해될 것이다.
본원에 제공된 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 원자의 하나 이상에서 비자연적 비율의 원자 동위원소를 또한 함유할 수 있다. 즉, 원자는, 특히 화학식 I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때, 자연적으로 풍부하거나 동위원소가 풍부한 형태로, 자연적으로 발생하거나 합성적으로 생성된 그 원자의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 수소가 언급되는 경우, 1H, 2H, 3H 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 탄소가 언급되는 경우, 11C, 12C, 13C, 14C 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 질소가 언급되는 경우, 13N, 14N, 15N 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 산소가 언급되는 경우, 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 플루오로가 언급되는 경우, 18F, 19F 또는 그의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 비-방사성원자가 그의 방사성 풍부한 동위원소 중 하나에 의해 대체된, 방사성 화합물을 포함한, 하나 이상의 원자의 하나 이상의 동위원소를 가진 화합물, 및 그의 혼합물을 또한 포함한다. 방사성 표지된 화합물은 치료제, 예를 들어, 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어, 검정 시약, 및 진단제, 예를 들어, 생체내 영상화제로서 유용하다. 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든 아니든, 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 미국 특허 번호 8,933,084에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법은 다음을 포함할 수 있다:
(a) Z가 *-NHC(=O)-이고, 고리 A, 고리 B, W, D, R2, R2a, R3, R3a 및 m이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 II를 갖는 상응하는 화합물
Figure pct00040
(여기서 P1은 H 또는 카르보실 보호기임)을, 커플링 시약 및 염기의 존재하에 고리화시키는 방법; 또는
(b) W가 O이고, 고리 A가 화학식 A-1이고:
Figure pct00041
X가 N이고, 고리 B, D, Z, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a 및 m이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 III을 갖는 상응하는 화합물
Figure pct00042
(여기서 n은 1, 2, 3 또는 4이고 L1은 이탈기 또는 원자임)을, 염기의 존재하에 고리화시키는 방법; 또는
(c) W가 CH2이고, 고리 A가 화학식 A-2이고:
Figure pct00043
고리 B, Z, D, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a 및 m이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 IV를 갖는 상응하는 화합물
Figure pct00044
(여기서 L2는 이탈기 또는 원자임)을, 염기의 존재하에 고리화시키는 방법; 또는
(d) Z가 *-NHC(=O)-이고, 고리 A, 고리 B, W, D, R2, R2a, R3, R3a 및 m이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 V를 갖는 상응하는 화합물
Figure pct00045
을 염기 및 커플링 시약의 존재하에 고리화시키는 방법; 또는
(e) Z가 *-NHCH2-이고, 고리 A, 고리 B, W, D, R2, R2a, R3, R3a 및 m이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 VI을 갖는 상응하는 화합물
Figure pct00046
을 환원제의 존재하에 고리화시키는 방법; 또는
(f) Z가 *-NHCH2-이고, 고리 A, 고리 B, W, D, R2, R2a, R3, R3a 및 m이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 VII을 갖는 상응하는 화합물
Figure pct00047
을 트리페닐포스핀의 존재하에 고리화시키는 방법; 또는
(g) 고리 A, 고리 B, W, D, m, R2, R2a, R3, 및 R3a가 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Z가 *-NR4bCH2-이고, R4b가 (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, 또는 Ar2(SO2)-인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 VIII을 갖는 상응하는 화합물
Figure pct00048
을 각각 화학식 (1-6C 알킬)C(O)-L3, (3-6C 시클로알킬)C(O)-L3, Ar1C(O)-L3, HOCH2C(O)-L3, (1-6C 알킬)(SO2)-L3, (3-6C 시클로알킬)(SO2)-L3, 또는 Ar2(SO2)-L3 (여기서 L3은 이탈 원자임)을 갖는 시약과, 염기의 존재하에 커플링시키는 방법; 또는
(h) 고리 A, 고리 B, W, D, R2, R2a, R3, R3a 및 m이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, Z가 *-NR4bCH2-이고, R4b가 (1-6C 알킬)NH(CO)-인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 VIII을 갖는 상응하는 화합물
Figure pct00049
을 화학식 (1-6C 알킬)N=C=O를 갖는 시약과 염기의 존재하에 반응시키는 방법; 또는
(i) R2가 F이고, R2a가 H이고, 고리 A, 고리 B, Z, W, D, R3, R3a, 및 m이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 IX를 갖는 상응하는 화합물
Figure pct00050
을 플루오린화 시약과 반응시키는 방법;
(j) W가 O이고, 고리 A가 화학식 A-1이고,
Figure pct00051
X가 CH이고, Y, R1, D, 고리 B, Z, R2, R2a, R3 및 m이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 X를 갖는 상응하는 화합물
Figure pct00052
(여기서 n은 1, 2, 3 또는 4이고 L1은 이탈기 또는 원자임)을, 염기의 존재하에 고리화시키는 방법; 및
임의의 보호기를 제거하고 임의로 그의 염을 제조하는 방법.
상기-기재된 방법 (a)-(j)의 일부 실시양태에서, 고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1이고:
Figure pct00053
D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3은 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고, 고리 A, W, m, Z, Y, R3a, R5 및 R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
방법 (a)를 참조하면, 고리화는 통상적인 아미드 결합 형성 조건을 사용하여, 예를 들어 카르복실산을 활성화제로 처리한 후, 염기의 존재하에 아민을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 적합한 활성화제는 EDCI, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, HATU 및 HOBt를 포함한다. 적합한 염기는 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 과량의 암모니아를 포함한다. 적합한 용매는 DCM, DCE, THF 및 DMF를 포함한다.
방법 (b) 및 (c)를 참조하면, 이탈 원자 L1 및 L2는, 예를 들어 할로겐 원자 예컨대 Br, Cl 또는 I일 수 있다. 대안적으로, L1 및 L2는 이탈기, 예를 들어 아릴술포닐옥시 기 또는 알킬술포닐옥시 기, 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트 기일 수 있다. 적합한 염기는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 포함한다. 편리한 용매는 비양성자성 용매 예컨대 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란 또는 p-디옥산), DMF, 또는 아세톤을 포함한다. 반응은 승온, 예를 들어 50-150℃, 예를 들어 85℃에서 편리하게 수행될 수 있다.
방법 (d)를 참조하면, 적합한 커플링 시약은 HATU, HBTU, TBTU, DCC, DIEC, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 임의의 다른 아미드 커플링 시약을 포함한다. 적합한 염기는 3급 아민 염기 예컨대 DIEA 및 트리에틸아민을 포함한다. 편리한 용매는 DMF, THF, DCM 및 DCE를 포함한다.
방법 (e)를 참조하면, 적합한 환원제는 Me4N(OAc)3BH, Na(OAc)3BH 및 NaCNBH3을 포함한다. 적합한 용매는 중성 용매 예컨대 아세토니트릴, THF 및 DCE를 포함한다. 반응은 주위 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
방법 (f)를 참조하면, 특정 실시양태에서 트리페닐포스핀 시약은 폴리스티렌-결합 PPh3 수지 (바이오타지 시스템즈(Biotage Systems)에 의해 PS-PPh3으로서 판매됨)의 형태로 사용된다. 반응은 주위 온도에서 편리하게 수행된다. 적합한 용매는 중성 용매, 예를 들어 DCM을 포함한다.
방법 (g)를 참조하면, 이탈 원자 L3은 할로겐, 예를 들어 Cl 또는 Br일 수 있다. 적합한 염기는 3급 아민 염기 예컨대 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민을 포함한다. 반응은 주위 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (h)를 참조하면, 적합한 염기는 3급 아민 염기 예컨대 DIEA 및 트리에틸아민을 포함한다. 반응은 주위 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (i)을 참조하면, 플루오린화 시약은, 예를 들어, 비스(2-메톡시에틸)아미노-술퍼 트리플루오라이드 (데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)™) 또는 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드 (DAST)일 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 톨루엔을 포함한다. 반응은 주위 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (j)를 참조하면, 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘일 수 있다. 편리한 용매는 비양성자성 용매 예컨대 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란 또는 p-디옥산) 또는 톨루엔을 포함한다. 반응은 주위 온도와 환류 온도 사이에서, 예를 들어 85℃에서 편리하게 수행될 수 있다.
상기 방법 중 임의의 것에 기재된 화합물에서 아민 기는, 예를 들어 문헌 [Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991]에 기재된 바와 같이 임의의 편리한 아민 보호기로 보호될 수 있다. 아민 보호기의 예는 아실 및 알콕시카르보닐 기 예컨대 t-부톡시카르보닐 (BOC), 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM)을 포함한다. 마찬가지로, 카르복실 기는, 예를 들어 문헌 [Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991]에 기재된 바와 같이 임의의 편리한 카르복실 보호기로 보호될 수 있다. 카르복실 보호기의 예는 (1-6C)알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 및 t-부틸을 포함한다. 알콜 기는, 예를 들어 문헌 [Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991]에 기재된 바와 같이, 임의의 편리한 알콜 보호기로 보호될 수 있다. 알콜 보호기의 예에는 벤질, 트리틸, 실릴 에테르 등을 포함한다.
ROS1 억제제로서 작용하는 시험 화합물의 능력은 실시예 A에 기재된 검정에 의해 입증될 수 있다. IC50 값은 표 17에 나타냈다.
일부 실시양태에서, L2026M의 억제는 야생형 ROS1에 대해 관찰된 것과 유사하거나, 그보다 더 양호하다. 예를 들어, L2026M의 억제는 야생형 ROS1의 억제의 약 2배 내에 (예를 들어, 약 5배, 약 7배, 약 10배) 있다 (즉, 화합물은 야생형 ROS1 및 L2026M에 대해 유사하게 강력하다). 일부 실시양태에서, L2026M의 억제는 야생형 ROS1의 억제와 대략 동일하다. 일부 실시양태에서, L2026M의 억제는 야생형 ROS1의 억제보다 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 또는 그 초과이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 키나제에 대한 야생형 또는 L2026M ROS1 키나제에 대한 선택성은 효소 검정 (예를 들어, 본원에 제공된 바와 같은 효소 검정)에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 ROS1-돌연변이 세포에 대한 선택적 세포독성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, D2033N의 억제는 야생형 ROS1에 대해 관찰된 것과 유사하거나, 그보다 더 양호하다. 일부 실시양태에서, D2033N의 억제는 야생형 ROS1의 억제의 약 2배 내에 (예를 들어, 약 5배, 약 7배, 약 10배) 있다 (즉, 화합물은 야생형 ROS1 및 D2033N에 대해 유사하게 강력하다). 일부 실시양태에서, D2033N의 억제는 야생형 ROS1의 억제와 대략 동일하다. 일부 실시양태에서, D2033N의 억제는 야생형 ROS1의 억제보다 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 또는 그 초과이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 키나제에 대한 야생형 또는 D2033N ROS1 키나제에 대한 선택성은 효소 검정 (예를 들어, 본원에 제공된 바와 같은 효소 검정)에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 ROS1-돌연변이 세포에 대한 선택적 세포독성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 ROS1 키나제 억제제로 치료될 수 있는 질환 및 장애, 예컨대 ROS1-연관 질환 및 장애, 예를 들어, 증식성 장애 예컨대 혈액학적 암 및 고형 종양을 포함한 암을 치료하는데 유용하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 또는 완화적 조치를 지칭한다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는, 검출가능하든 검출불가능하든, 질환 또는 장애 또는 병태와 연관된 증상의, 전체적으로 또는 부분적으로, 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화 (예를 들어, 질환의 하나 이상의 증상), 및 관해 (부분적이든 전체적이든)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 치료를 받지 않는 경우 예상 생존과 비교하여 생존 연장을 또한 의미할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 대상체", "개체", 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되며, 포유동물 예컨대 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 인간을 포함한, 임의의 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료되고/거나 예방될 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험하고/거나 나타냈다. 일부 실시양태에서, 대상체는 ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 가진 암 (ROS1-연관 암)을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다 (예를 들어, 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같이). 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애에 양성인 종양을 갖는다 (예를 들어, 규제 기관-승인 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같이). 대상체는 ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애에 양성인 종양(들)을 가진 대상체일 수 있다 (예를 들어, 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인, 검정 또는 키트를 사용하여 양성인 것으로 확인됨). 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 대상체는 그의 종양이 ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 갖는 대상체일 수 있다 (예를 들어, 종양은 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인, 키트 또는 검정을 사용하여 그와 같이 확인된다). 일부 실시양태에서, 대상체는 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체가 ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 갖는 종양을 갖는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는다 (그리고 임의로 임상 기록은 대상체가 본원에 제공된 조성물 중 임의의 것으로 치료되어야 함을 나타낸다). 일부 실시양태에서, 환자는 소아 환자이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "소아 환자"는 진단 또는 치료의 시점에서 21세 미만의 환자를 지칭한다. 용어 "소아"는 다음을 포함한 다양한 하위 집단으로 추가로 세분될 수 있다: 신생아 (출생부터 생애 첫 달까지); 영아 (1개월부터 2세까지); 어린이 (2세부터 12세까지); 및 청소년 (12세부터 21세까지 (22세 생일까지이나, 포함하지는 않음)). (Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 및 Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994). 일부 실시양태에서, 소아 환자는 출생부터 생애 첫 28일까지, 29일부터 2세 미만까지, 2세부터 12세 미만까지, 또는 12세부터 21세까지 (22세 생일까지이나, 포함하지는 않음)이다. 일부 실시양태에서, 소아 환자는 출생부터 생애 첫 28일까지, 29일부터 1세 미만까지, 1개월부터 4개월 미만까지, 3개월부터 7개월 미만까지, 6개월부터 1세 미만까지, 1세부터 2세 미만까지, 2세부터 3세 미만까지, 2세부터 7세 미만까지, 3세부터 5세 미만까지, 5세부터 10세 미만까지, 6세부터 13세 미만까지, 10세부터 15세 미만까지, 또는 15세부터 22세 미만까지이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 본원에 정의된 바와 같은 질환 및 장애 (예를 들어, 암)를 예방하는데 유용하다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "예방하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 또는 그의 증상의, 전체적으로 또는 부분적으로, 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "ROS1-연관 질환 또는 장애"는 ROS1 유전자, ROS1 키나제 (본원에서 ROS1 키나제 단백질로도 칭해짐), 또는 이들 중 임의의 것 (예를 들어, 하나 이상)의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애 (예를 들어, ROS1 유전자, ROS1 키나제, ROS1 키나제 도메인, 또는 본원에 기재된 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 유형 중 임의의 것)와 연관된 질환 또는 장애 또는 상기 조절장애를 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. ROS1-연관 질환 또는 장애의 비제한적 예는 암을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "ROS1-연관 암"은 ROS1 유전자, ROS1 키나제 (본원에서 ROS1 키나제 단백질로도 칭해짐), 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애와 연관이 있거나 상기 조절장애를 갖는 암이다. ROS1-연관 암의 비제한적 예는 본원에 기재되어 있다.
어구 "ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애"는 유전자 돌연변이 (예를 들어, 융합 단백질의 발현을 발생시키는 ROS1 유전자 전좌, 야생형 ROS1 단백질과 비교하여 적어도 하나의 아미노산의 결실을 포함하는 ROS1 단백질의 발현을 발생시키는 ROS1 유전자에서의 결실, 하나 이상의 점 돌연변이를 가진 ROS1 단백질의 발현을 발생시키는 ROS1 유전자에서의 돌연변이, 또는 야생형 ROS1 단백질과 비교하여 ROS1 단백질에서 적어도 하나의 아미노산의 결실을 갖는 ROS1 단백질을 발생시키는 ROS1 mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전) 또는 세포에서 ROS1 단백질의 키나제 도메인 (예를 들어, ROS1 단백질의 구성적으로 활성인 키나제 도메인)의 활성에서의 병원성 증가를 발생시키는 세포에서 ROS1 유전자의 과발현으로부터 생기는 자가분비 활성 또는 ROS1 단백질의 과발현을 발생시키는 ROS1 유전자 증폭을 지칭한다. 또 다른 예로서, ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애는, 돌연변이를 포함하지 않는 ROS1 유전자에 의해 코딩된 단백질과 비교하여 구성적으로 활성이거나 증가된 활성을 갖는 ROS1 단백질을 코딩하는 ROS1 유전자에서의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애는, 기능성 키나제 도메인을 포함하는 ROS1의 제1 부분, 및 ROS1이 아닌 파트너 단백질의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 발생시키는 유전자 또는 염색체 전좌의 결과일 수 있다. 일부 예에서, ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나의 ROS1 유전자와 또 다른 비-ROS1 유전자의 유전자 전좌의 결과일 수 있다. 융합 단백질의 비제한적 예는 표 2에 기재되어 있다. ROS1 키나제 단백질 점 돌연변이의 비제한적 예는 표 3 및 표 3a에 기재되어 있다. ROS1 키나제 단백질 돌연변이 (예를 들어, 점 돌연변이)는 ROS1 억제제 내성 돌연변이이다. ROS1 억제제 내성 돌연변이의 비제한적 예는 표 4에 기재되어 있다.
ROS1 핵산 또는 단백질을 언급할 때 용어 "야생형" 또는 "야생-형"은 ROS1-연관 질환, 예를 들어, ROS1-연관 암을 갖지 않는 (그리고 임의로 또한, ROS1-연관 질환 발생의 증가된 위험을 갖지 않고/거나 ROS1-연관 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체에서 발견되거나, ROS1-연관 질환, 예를 들어, ROS1-연관 암을 갖지 않는 (그리고 임의로 또한, ROS1-연관 질환 발생의 증가된 위험을 갖지 않고/거나 ROS1-연관 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체로부터의 세포 또는 조직에서 발견되는 핵산 (예를 들어, ROS1 유전자 또는 ROS1 mRNA) 또는 단백질 (예를 들어, ROS1 단백질)을 기재한다.
용어 "규제 기관"은 국가와 약제의 의학적 사용의 승인을 위한 국가의 기관을 지칭한다. 예를 들어 규제 기관의 비제한적 예는 미국 식품의약국 (FDA)이다.
암 (예를 들어, ROS1-연관 암)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)의 치료를 필요로 하는 환자에서 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 환자로부터의 샘플에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 b) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1종 이상의 융합 단백질을 포함한다. ROS1 유전자 융합 단백질의 비제한적 예는 표 2에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 융합 단백질은 SLC34A2-ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, TPM3-ROS1, 또는 SDC4-ROS1 중 하나이다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나 이상의 ROS1 키나제 단백질 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 결실을 포함한다. ROS1 키나제 단백질 점 돌연변이의 비제한적 예는 표 3 및 표 3a에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 키나제 단백질 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 결실은 A15G, R118N, G1025R, T1735M, R1948H, 및 R2072N으로 이루어진 군으로부터 선택된 점 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)은 혈액학적 암이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)은 고형 종양이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)은 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암종 또는 비소세포 폐암종), 유두형 갑상선암, 수질 갑상선암, 분화 갑상선암, 재발 갑상선암, 난치성 분화 갑상선암, 폐 선암종, 세기관지 폐세포 암종, 다발성 내분비선 신생물(multiple endocrine neoplasia) 유형 2A 또는 2B (각각 MEN2A 또는 MEN2B), 크롬친화세포종, 부갑상선 증식, 유방암, 결장직장암 (예를 들어, 전이성 결장직장암), 유두형 신장 세포 암종, 위장 점막의 신경절신경종증, 염증성 근섬유모세포 종양, 또는 자궁 경부암이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)은, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 청소년 암, 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형/간상 종양(atypical teratoid/rhabdoid tumor), 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 카르시노이드 종양, 불명 원발성 암종, 심장 종양, 자궁경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수원성 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 담관암, 유관 상피내암종(ductal carcinoma in situ), 배아성 종양, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종(Ewing sarcoma), 두개외 배세포 종양, 고환외 배세포 종양, 간외 담관암, 안암, 난관암, 뼈의 섬유 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양 (GIST), 배세포 종양, 임신 영양막 질환, 신경교종, 털세포 종양, 털세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 섬세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강의 암, 간암, 폐암, 림프종, 마크로글로불린혈증, 뼈의 악성 섬유 조직구종, 골암종, 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 암종, 중피종, 전이성 편평 목암, 정중관 암종, 구강암, 다발성 내분비선 신생물 증후군, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수원성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 골수증식성 신생물, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 입안암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 입술암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 뇌하수체암, 형질 세포 신생물, 흉막 폐 모세포종, 임신 및 유방암, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암, 망막모세포종, 횡문근 육종, 타액선암, 육종, 세자리 증후군(Sezary syndrome), 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 편평 목암, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신장 골반 및 요관의 이행 세포 암, 불명 원발성 암종, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 및 빌름스 종양(Wilms' tumor)의 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 혈액학적 암 (예를 들어, ROS1-연관 암인 혈액학적 암)은 백혈병, 림프종 (비호지킨 림프종), 호지킨병 (호지킨 림프종으로도 칭해짐), 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 연소성 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, AML과 삼계열 골수이형성증 (AML/TMDS), 혼합 계통 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD), 및 다발성 골수종 (MM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 혈액학적 암의 추가 예는 골수증식성 장애 (MPD) 예컨대 진성 적혈구증가증 (PV), 본태 혈소판감소증 (ET) 및 특발성 원발성 골수 섬유증 (IMF/IPF/PMF)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈액학적 암 (예를 들어, RET-연관 암인 혈액학적 암)은 AML 또는 CMML이다.
일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)은 고형 종양이다. 고형 종양 (예를 들어, ROS1-연관 암인 고형 종양)의 예는, 예를 들어, 갑상선암 (예를 들어, 유두형 갑상선 암종, 수질 갑상선 암종), 폐암 (예를 들어, 폐 선암종, 소세포 폐암종), 췌장암, 췌장관 암종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 전립선암, 신장 세포 암종, 두경부 종양, 신경모세포종, 및 흑색종을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186] 참조.
일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 포함), 결장직장암, 위암, 선암종 (예를 들어, 소장 선암종 포함), 담관암종, 교모세포종, 난소암, 혈관암종, 선천성 다형 교모세포종, 유두형 갑상선 암종, 염증성 근섬유모세포 종양, 스피초이드 신생물(spitzoid neoplasm), 역형성 대세포 림프종, 미만성 큰 B 세포 림프종, 및 B-세포 급성 림프모구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 환자는 인간이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 ROS1-연관 암을 치료하는데 또한 유용하다.
따라서, ROS1-연관 암, 예를 들어, 본원에 개시된 예시적인 ROS1-연관 암 중 임의의 것을 갖는 것으로 진단되거나 확인된 환자에게 본원에 정의된 바와 같은, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암, 예를 들어, 본원에 개시된 예시적인 ROS1-연관 암 중 임의의 것을 갖는 것으로 진단되거나 확인된 환자를 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다.
ROS1 키나제, ROS1 유전자, 또는 이들 중 임의의 것 (예를 들어, 하나 이상)의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 종양형성의 한 원인이 될 수 있다. 예를 들어, ROS1 키나제, ROS1 유전자, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 ROS1 키나제, ROS1 유전자, 또는 ROS1 키나제 도메인의 전좌, 과발현, 활성화, 증폭, 또는 돌연변이일 수 있다. 전좌는 ROS1 키나제 도메인을 수반하는 전좌를 포함할 수 있고, 돌연변이는 ROS1 리간드-결합 부위를 수반하는 돌연변이를 포함할 수 있고, 증폭은 ROS1 유전자일 수 있다.
일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, 야생형 ROS1 키나제의 과발현 (예를 들어, 자가분비 활성화를 야기)를 포함한다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, 예를 들어, 키나제 도메인 부분, 또는 키나제 활성을 나타낼 수 있는 부분을 포함한, ROS1 유전자 또는 그의 부분을 포함하는 염색체 분절에서의 과발현, 활성화, 증폭, 또는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, ROS1 유전자 융합을 발생시키는 하나 이상의 염색체 전좌 또는 역위를 포함한다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 유전자 전좌의 결과이며, 여기서, 발현된 단백질은 비-ROS1 파트너 단백질로부터의 잔기를 함유하는 융합 단백질이고, 최소한의 기능성 ROS1 키나제 도메인을 포함한다.
ROS1 융합 단백질의 비제한적 예를 표 2에 나타냈다.
<표 2>
예시적인 ROS1 융합 단백질
Figure pct00054
Figure pct00055
1 Davies and Dobele, Clin. Cancer Res, 19(15):4040-5, 2013.
2 Rimkunas et al., Clin. Cancer Res., 18:4449-58, 2012.
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17 Weisner et al., Nature Comm., 5:3116, doi:10.1038/ncomms4116, 2014.
18 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0032396A1.
19 PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2014/130975A1.
20 오스트레일리아 특허 출원 공개 번호 AU 2015/101722A4
21 Crescenzo et al., Cancer Cell., 27(4):516-32, 2015.
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28 유럽 특허 출원 공개 번호 EP3266795A1
29 미국 특허 공보 번호 US9782400B2
30 PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2010/093928
31 Johnson et al., Oncologist. 22(12):1478-1490, doi:10.1634/theoncologist.2017-0242, 2017.
일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, ROS1 키나제에서 하나 이상의 결실, 삽입, 또는 점 돌연변이(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, ROS1 키나제 도메인의 구성적 활성을 발생시키는, ROS1 키나제로부터 하나 이상의 잔기의 결실을 포함한다.
일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, 야생형 ROS1 키나제와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 갖는 ROS1 키나제의 생성을 발생시키는 ROS1 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다 (예를 들어, 표 3에 열거된 점 돌연변이 참조).
<표 3>
예시적인 ROS1 점 돌연변이
Figure pct00056
1 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0032404A1.
2 de Smith et al., Oncotarget., doi: 10.18632/oncotarget.12238, 2016.
3 Qiu et al., J. Clin. Oncol. 35:15_suppl, e22507-e22507, 2017.
4 PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2016/187508A2
5 Gainor et al., JCO Precis Oncol. 10.1200/PO.17.00063, 2017.
6 The Cancer Genome Atlas: http://cancergenome.nih.gov/
7 Wang, University of Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong SAR (Thesis). Retrieved from http://dx.doi.org/10.5353/th_b5659723.
추가의 예시적인 ROS1 돌연변이를 표 3a에 제공하였다.
<표 3a>
예시적인 ROS1 돌연변이
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
1 Facchinetti et al., Clin. Cancer Res., DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0917, 2016.
2 Awad et al., N. Engl. J. Med., 368(25):2395-401, 2013.
3 Zou et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 112(11):3493-8, 2015.
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5 Katayama et al., Clin. Cancer Res., 21(1):166-74, 2015.
6 PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2014/134096A1.
7 PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2014/152777A2.
8 Drilon et al., Clin. Cancer Res., 22(10):2351-8, 2016.
9 Davare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 112(39):E5381-90, 2015.
10 Davare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 110(48):19519-24, 2013.
11 Gainor et al., JCO Precis Oncol. 10.1200/PO.17.00063, 2017.
일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, ROS1 키나제 도메인의 구성적 활성을 발생시키는 (야생형 ROS1 키나제와 비교하여) 적어도 하나의 잔기가 결실된 ROS1의 대안적으로 스플라이싱된 변이체인 발현된 단백질을 발생시키는 ROS1 mRNA에서의 스플라이스 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, ROS1 키나제 도메인의 구성적 활성을 발생시키는 (야생형 ROS1 키나제와 비교하여) 적어도 하나의 잔기가 첨가된 ROS1의 대안적으로 스플라이싱된 변이체인 발현된 단백질을 발생시키는 ROS1 mRNA에서의 스플라이스 변형을 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 "ROS1 키나제 억제제"는 ROS1 억제 활성을 나타내는 임의의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, ROS1 키나제 억제제는 야생형 및/또는 돌연변이체 ROS1 키나제에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, ROS1 키나제 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 측정된 바 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 ROS1 키나제에 대한 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 키나제 억제제는 본원에 제공된 바와 같은 검정에서 측정된 바 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 ROS1 키나제에 대해 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, "제1 ROS1 키나제 억제제" 또는 "제1 ROS1 억제제"는 본원에 정의된 바와 같은 ROS1 키나제 억제제이나, 이는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, "제2 ROS1 키나제 억제제" 또는 "제2 ROS1 억제제"는 본원에 정의된 바와 같은 ROS1 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 ROS1 억제제는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하지 않는다. 하나 초과의 ROS1 억제제가 본원에 제공된 방법에 존재하는 경우 (예를 들어, 제1 및 제2 ROS1 억제제 둘 다가 본원에 제공된 방법에 존재하는 경우), 두 ROS1 억제제는 상이하다 (예를 들어, 제1 및 제2 ROS1 키나제 억제제는 상이하다). 본원에 제공된 바와 같이, 상이한 ROS1 억제제는 서로 구조적으로 구별된다.
일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, 야생형 ROS1 키나제와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환 또는 삽입 또는 결실을 갖는 ROS1 키나제의 생성을 발생시키는 ROS1 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 경우에, 생성된 ROS1 키나제는 야생형 ROS1 키나제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 ROS1 키나제와 비교하여, 하나 이상의 제1 ROS1 키나제 억제제(들)에 의한 그의 포스포트랜스퍼라제 활성의 억제에 대해 더 내성이 있다. 이러한 돌연변이는, 임의로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로의 치료에 대한 ROS1 키나제를 갖는 암 세포 또는 종양의 민감성을 감소시키지 않는다 (예를 들어, 특정한 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함하지 않는 암 세포 또는 종양과 비교하여). 이러한 실시양태에서, ROS1 억제제 내성 돌연변이는, 야생형 ROS1 키나제 또는 동일한 제1 ROS1 키나제 억제제의 존재하에 동일한 돌연변이를 갖지 않는 ROS1 키나제와 비교하여, 제1 ROS1 키나제 억제제의 존재시, 증가된 Vmax, ATP의 경우 감소된 Km, 및 제1 ROS1 키나제 억제제의 경우 증가된 KD 중 하나 이상을 갖는 제1 ROS1 키나제를 발생시킬 수 있다.
다른 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, 야생형 ROS1 키나제와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환을 갖고, 야생형 ROS1 키나제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 ROS1 키나제와 비교하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 대한 증가된 내성을 갖는 ROS1 키나제의 생성을 발생시키는 ROS1 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 이러한 실시양태에서, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 야생형 ROS1 키나제 또는 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 동일한 화합물의 존재하에 동일한 돌연변이를 갖지 않는 ROS1 키나제와 비교하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 존재하에 증가된 Vmax, 감소된 Km, 및 감소된 KD 중 하나 이상을 갖는 ROS1 키나제를 발생시킬 수 있다.
ROS1 억제제 내성 돌연변이의 예는, 예를 들어, 게이트키퍼(gatekeeper) 잔기, P-루프 잔기, DFG 모티프 내 또는 근처의 잔기, 및 ATP 틈새 용매 선단 아미노산 잔기를 포함하나 이에 제한되지 않는 ROS1 키나제의 3차 구조에서 ATP 결합 부위 내 및 근처에서 점 돌연변이, 삽입, 또는 결실을 포함할 수 있다. 이들 유형의 돌연변이의 추가적 예는 활성화 루프에서의 잔기, 활성화 루프 근처 또는 활성화 루프와 상호작용하는 잔기, 활성 또는 비활성 효소 입체형태에 기여하는 잔기를 포함하나 이에 제한되지 않는 효소 활성 및/또는 약물 결합에 영향을 미칠 수 있는 잔기의 변화, C-헬릭스에서 및 C-헬릭스를 진행하는 루프에서의 돌연변이, 결실, 및 삽입을 포함한 변화를 포함한다. 변화될 수 있는 특정 잔기 또는 잔기 영역 (예를 들어, ROS1 억제제 내성 돌연변이)은 인간 야생형 ROS1 단백질 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 1)에 기초하여 표 4에 열거된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 잔기에 대한 변화는 단일 또는 다수의 아미노산 변화, 서열 내에 또는 측면에 삽입, 및 서열 내에 또는 측면에 결실을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 조합하여 또는 기존 약물 치료에 대한 추적 요법 (예를 들어, ALK 키나제 억제제, TRK 키나제 억제제, 다른 ROS1 키나제 억제제, 예를 들어, 제1 및/또는 제2 ROS1 키나제 억제제)으로서 투여함으로써 ROS1 억제제 내성 돌연변이 (예를 들어, 제1 ROS1 억제제에 대한 증가된 내성을 발생시키는, 예를 들어 아미노산 위치 2032 (예를 들어, G2032R), 아미노산 위치 2026 (예를 들어, L2026M), 아미노산 위치 2033 (예를 들어, D2033N)에서의 치환, 및/또는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이)를 가진 암을 발생시키는 환자를 치료하는데 유용하다. 예시적인 ALK 키나제 억제제는 본원에 기재되어 있다. 예시적인 TRK 키나제 억제제는 본원에 기재되어 있다. 예시적인 제1 또는 제2 ROS1 키나제 억제제는 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 제1 또는 제2 ROS1 키나제 억제제는 알렉티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 포레티닙, 로를라티닙, 및 메세스티닙으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이 (제1 또는 제2 ROS1 억제제에 대한 증가된 내성을 발생시키는, 예를 들어, 아미노산 위치 2032 (예를 들어, G2032R), 아미노산 위치 2026 (예를 들어, L2026M), 아미노산 위치 2033 (예를 들어, D2033N)에서의 치환)를 갖는 것으로 확인된 암을 치료하는데 유용하다. ROS1 억제제 내성 돌연변이의 비제한적 예는 표 4에 열거되어 있다.
<표 4>
예시적인 ROS1 내성 돌연변이
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
1 Facchinetti et al., Clin. Cancer Res., DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0917, 2016.
2 Awad et al., N. Engl. J. Med., 368(25):2395-401, 2013.
3 Zou et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 112(11):3493-8, 2015.
4 Song et al., Clin. Cancer Res., 21(10):2379-87, 2015.
5 Katayama et al., Clin. Cancer Res., 21(1):166-74, 2015.
6 PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2014/134096A1.
7 PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2014/152777A2.
8 Drilon et al., Clin. Cancer Res., 22(10):2351-8, 2016.
9 Davare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 112(39):E5381-90, 2015.
10 Davare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 110(48):19519-24, 2013.
11 Gainor et al., JCO Precis Oncol. 10.1200/PO.17.00063, 2017.
ROS1 원발암유전자는 여러 가지의 종양 유형으로 발현되고, 티로신 키나제 인슐린 수용체 유전자의 세븐리스 서브패밀리에 속한다. 이 유전자에 의해 코딩된 단백질은 티로신 키나제 활성을 가진 유형 I 내재성 막 단백질이다. ROS1은 역형성 림프종 키나제 (ALK) 단백질과 구조적 유사성을 공유한다. ROS1 수반 유전자 재배열은 여러 가지의 암에서 확인되었다. 소분자 티로신 키나제 억제제, 크리조티닙은, 종양이 ROS1-양성 또는 ALK-양성인 전이성 NSCLC를 가진 환자의 치료를 위해 승인되었다. 비록 ROS1 유전자 융합의 대부분의 전임상 및 임상 연구가 폐암에서 수행되었긴 하지만, ROS1 융합은 난소 암종, 육종, 담관암종 등을 포함한, 다수의 다른 종양 조직구조에서 검출되었다.
ALK는 인슐린 성장 인자 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 수용체 티로신 키나제이다. ALK는 신경계의 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. EML4, KIF5B, KLC1, 및 TRK-융합 유전자 (TFG)와 같은 여러 가지의 ALK 유전자 융합이 기재되어 있다. 이러한 융합 생성물은 키나제 활성화 및 종양발생을 발생시킨다. 역형성 림프종 키나제 유전자 (ALK) 재배열을 보유하는 비소세포 폐암 (NSCLC)은 ALK 및 ROS1의 억제제인 소분자 티로신 키나제 억제제 크리조티닙에 민감하다.
일부 실시양태에서, 추가적 치료제(들)는 암의 치료 표준인 상기 열거된 요법 또는 치료제 중 어느 하나를 포함하며, 여기서 암은 ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 추가적 치료제(들)는 암의 치료 표준인 상기 열거된 요법 또는 치료제 중 어느 하나를 포함하며, 여기서 암은 ALK 유전자, ALK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 갖는다 (예를 들어, ALK-연관 암). 일부 실시양태에서, 추가적 치료제(들)는 암의 치료 표준인 상기 열거된 요법 또는 치료제 중 어느 하나를 포함하며, 여기서 암은 TRK 유전자, TRK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애를 갖는다 (예를 들어, TRK-연관 암).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "ALK-연관 암"은 ALK 유전자, ALK 단백질, 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애와 연관이 있거나 상기 조절장애를 갖는 암을 지칭한다. 예시적인 ALK-연관 암은 본원에 제공되어 있다.
어구 "ALK 유전자, ALK 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애"는 유전자 돌연변이 (예를 들어, 융합 단백질의 발현을 발생시키는 ALK 유전자 전좌, 야생형 ALK 단백질과 비교하여 적어도 하나의 아미노산의 결실을 포함하는 ALK 단백질의 발현을 발생시키는 ALK 유전자에서의 결실, 하나 이상의 점 돌연변이를 가진 ALK 단백질의 발현을 발생시키는 ALK 유전자에서의 돌연변이, 또는 야생형 ALK 단백질과 비교하여 ALK 단백질에서 적어도 하나의 아미노산의 결실을 갖는 ALK 단백질을 발생시키는 ALK mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전) 또는 세포에서 ALK 단백질의 키나제 도메인 (예를 들어, ALK 단백질의 구성적으로 활성인 키나제 도메인)의 활성에서의 병원성 증가를 발생시키는 세포에서 ALK 유전자의 과발현으로부터 생기는 자가분비 활성 또는 ALK 단백질의 과발현을 발생시키는 ALK 유전자 증폭을 지칭한다. 또 다른 예로서, ALK 유전자, ALK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애는, 돌연변이를 포함하지 않는 ALK 유전자에 의해 코딩된 단백질과 비교하여 구성적으로 활성이거나 증가된 활성을 갖는 ALK 단백질을 코딩하는 ALK 유전자에서의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, ALK 유전자, ALK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애는, 기능성 키나제 도메인을 포함하는 ALK의 제1 부분, 및 ALK가 아닌 파트너 단백질의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 발생시키는 유전자 또는 염색체 전좌의 결과일 수 있다. 일부 예에서, ALK 유전자, ALK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나의 ALK 유전자와 또 다른 비-ALK 유전자의 유전자 전좌의 결과일 수 있다. 융합 단백질의 비제한적 예는 표 5에 기재되어 있다. ALK 키나제 단백질 돌연변이 (예를 들어, 점 돌연변이)의 추가적 예는 ALK 억제제 내성 돌연변이이다.
ALK 핵산 또는 단백질을 언급할 때 용어 "야생형"또는 "야생-형"은 ALK-연관 질환, 예를 들어, ALK-연관 암을 갖지 않는 (그리고 임의로 또한, ALK-연관 질환 발생의 증가된 위험을 갖지 않고/거나 ALK-연관 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체에서 발견되거나, ALK-연관 질환, 예를 들어, ALK-연관 암을 갖지 않는 (그리고 임의로 또한, ALK-연관 질환 발생의 증가된 위험을 갖지 않고/거나 ALK-연관 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체로부터의 세포 또는 조직에서 발견되는 핵산 (예를 들어, ALK 유전자 또는 ALK mRNA) 또는 단백질 (예를 들어, ALK 단백질)을 기재한다.
일부 실시양태에서, ALK 유전자, ALK 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, ALK 유전자 융합을 발생시키는 하나 이상의 염색체 전좌 또는 역위를 포함한다. 일부 실시양태에서, ALK 유전자, ALK 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 유전자 전좌의 결과이며, 여기서, 발현된 단백질은 비-ALK 파트너 단백질로부터의 잔기를 함유하는 융합 단백질이고, 최소한의 기능성 ALK 키나제 도메인을 포함한다.
ALK 융합 단백질의 비제한적 예를 표 5에 나타냈다.
<표 5>
예시적인 ALK 융합 단백질
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
* 다수의 상이한 ALK-EML4 융합 변이체가 있다: 1, 2, 3a, 3b, 4, 5a, 5b, 6, 7, 8a, 8b, 4', 5' (Ann. Oncol., 27(3):iii6-iii24, 2016)
1 Hallberg and Palmer, Ann. Oncology, 27 (Suppl 3):iii4-iii15. doi: 10.1093/annonc/mdw301, 2016.
2 미국 특허 공보 번호 9,469,876B2.
3 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0145237A1.
4 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0108123A1.
5 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0010068A1.
6 미국 특허 출원 공개 번호 2016/00009785A1.
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8 Katayama, et al. Clin Cancer Res, 21(10):2227-35, May 2015.
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30 Groisberg et al., Journal of Clinical Oncology, Vol. 34, Supp. Supplement 15; Abstract Number: 11046; 2016 미국 임상 종양학회 연례 회의, ASCO 2016, 일리노이주 시카고. 2016년 6월 3-7 일.
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40 Chmielecki et al., Cancer Research, Vol. 76, No. 14, Supp. Supplement. Abstract Number: LB-178. 107차 미국 암 연구협회 연례 회의(107th Annual meeting of the American Association for Cancer Research), AACR. 루이지애나주 뉴올리언스. 2016년 4월 16-20일.
41 Majweska et al., Cancer Research, Vol. 76, No. 14, Supp. Supplement. Abstract Number: 3190. 107차 미국 암 연구협회 연례 회의, AACR. 루이지애나주 뉴올리언스. 2016년 4월 16-20일.
일부 실시양태에서, ALK 유전자, ALK 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, 야생형 ALK 키나제와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 갖는 ALK 키나제의 생성을 발생시키는 ALK 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, ALK-연관 암은 (ALK 억제제에 대한 증가된 내성을 발생시키는) 하나 이상의 ALK 억제제 내성 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었다.
트로포미오신-관련 키나제 (TRK)는 다수의 조직 유형에서 발견되는 뉴로트로핀 수용체의 수용체 티로신 키나제 패밀리이다. TRK 원발암유전자 패밀리의 세 가지 구성원, 즉 NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3 유전자에 의해 각각 코딩된, TrkA, TrkB 및 TrkC가 기재되어 있다. TRK 수용체 패밀리는 신경 시냅스의 성장 및 기능, 기억 발달, 및 유지, 및 허혈 또는 다른 유형의 손상 후 뉴런의 보호를 포함한, 뉴런 발달에 관여한다 (Nakagawara, Cancer Lett. 169:107-114, 2001).
TRK는 트로포미오신-3 (TPM3) 유전자로부터의 5 '서열 및 신경영양성 티로신 키나제, 수용체, 유형 1 유전자 (NTRK1)의 3' 영역에 의해 코딩된 키나제 도메인을 함유하는 종양유전자 융합으로서 결장직장암 세포주로부터 원래 확인되었다 (Pulciani et al., Nature 300:539-542, 1982; Martin-Zanca et al., Nature 319:743-748, 1986). TRK 유전자 융합은 종양의 성장을 추진하는 것으로 나타났고 표적화 약물에 의해 임상에서 성공적으로 억제될 수 있는, ALK 및 ROS1을 수반하는 것들과 같은, 다른 종양발생성 융합의 널리 확립된 패러다임을 따른다 (Shaw et al., New Engl. J. Med. 371:1963-1971, 2014; Shaw et al., New Engl. J. Med. 370:1189-1197, 2014). 종양발생성 TRK 융합은 암 세포 증식을 유도하고, 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK) 및 AKT와 같은 중대한 암-관련 하류 신호 경로에 관여한다 (Vaishnavi et al., Cancer Discov. 5:25-34, 2015). NTRK1 및 그의 관련 TRK 패밀리 구성원 NTRK2 및 NTRK3을 수반하는 수많은 종양발생성 재배열이 기재되어 있다 (Vaishnavi et al., Cancer Disc. 5:25-34, 2015; Vaishnavi et al., Nature Med. 19:1469-1472, 2013). 비록 수많은 상이한 5' 유전자 융합 파트너가 확인되었지만, 모두 프레임내(in-frame), 무손상 TRK 키나제 도메인을 공유한다. 암을 치료하기 위해 여러 가지의 다양한 Trk 억제제가 개발되었다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 62/080,374, 국제 출원 공개 번호 WO 11/006074, WO 11/146336, WO 10/033941, 및 WO 10/048314, 및 미국 특허 번호 8,933,084, 8,791,123, 8,637,516, 8,513,263, 8,450,322, 7,615,383, 7,384,632, 6,153,189, 6,027,927, 6,025,166, 5,910,574, 5,877,016, 및 5,844,092 참조).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "TRK-연관 암"은 TRK 유전자, TRK 단백질, 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애와 연관이 있거나 상기 조절장애를 갖는 암을 지칭한다. 예시적인 TRK-연관 암은 본원에 제공되어 있다.
어구 "TRK 유전자, TRK 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애"는 유전자 돌연변이 (예를 들어, 융합 단백질의 발현을 발생시키는 TRK 유전자 전좌, 야생형 TRK 단백질과 비교하여 적어도 하나의 아미노산의 결실을 포함하는 TRK 단백질의 발현을 발생시키는 TRK 유전자에서의 결실, 하나 이상의 점 돌연변이를 가진 TRK 단백질의 발현을 발생시키는 TRK 유전자에서의 돌연변이, 또는 야생형 TRK 단백질과 비교하여 TRK 단백질에서 적어도 하나의 아미노산의 결실을 갖는 TRK 단백질을 발생시키는 TRK mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전) 또는 세포에서 TRK 단백질의 키나제 도메인 (예를 들어, TRK 단백질의 구성적으로 활성인 키나제 도메인)의 활성에서의 병원성 증가를 발생시키는 세포에서 TRK 유전자의 과발현으로부터 생기는 자가분비 활성 또는 TRK 단백질의 과발현을 발생시키는 TRK 유전자 증폭을 지칭한다. 또 다른 예로서, TRK 유전자, TRK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애는, 돌연변이를 포함하지 않는 TRK 유전자에 의해 코딩된 단백질과 비교하여 구성적으로 활성이거나 증가된 활성을 갖는 TRK 단백질을 코딩하는 TRK 유전자에서의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, TRK 유전자, TRK 단백질, 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애는, 기능성 키나제 도메인을 포함하는 TRK의 제1 부분, 및 TRK가 아닌 파트너 단백질의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질의 발현을 발생시키는 유전자 또는 염색체 전좌의 결과일 수 있다. 일부 예에서, TRK 유전자, TRK 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나의 TRK 유전자와 또 다른 비-TRK 유전자의 유전자 전좌의 결과일 수 있다. 융합 단백질의 비제한적 예는 표 6 내지 표 8에 기재되어 있다. TRK 키나제 단백질 돌연변이 (예를 들어, 점 돌연변이)의 추가적 예는 TRK 억제제 내성 돌연변이이다.
TRK 핵산 또는 단백질을 언급할 때 용어 "야생형"또는 "야생-형"은 TRK-연관 질환, 예를 들어, TRK-연관 암을 갖지 않는 (그리고 임의로 또한, TRK-연관 질환 발생의 증가된 위험을 갖지 않고/거나 TRK-연관 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체에서 발견되거나, TRK-연관 질환, 예를 들어, TRK-연관 암을 갖지 않는 (그리고 임의로 또한, TRK-연관 질환 발생의 증가된 위험을 갖지 않고/거나 TRK-연관 질환을 갖는 것으로 의심되지 않는) 대상체로부터의 세포 또는 조직에서 발견되는 핵산 (예를 들어, TRK 유전자 또는 TRK mRNA) 또는 단백질 (예를 들어, TRK 단백질)을 기재한다.
일부 실시양태에서, TRK 유전자, TRK 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, TRK 유전자 융합을 발생시키는 하나 이상의 염색체 전좌 또는 역위를 포함한다. 일부 실시양태에서, TRK 유전자, TRK 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 유전자 전좌의 결과이며, 여기서, 발현된 단백질은 비-TRK 파트너 단백질로부터의 잔기를 함유하는 융합 단백질이고, 최소한의 기능성 TRK 키나제 도메인을 포함한다. 예를 들어, 표 6 내지 표 8 참조.
<표 6>
예시적인 TrkA 융합 단백질 및 암
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
A Cr
Figure pct00069
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<표 7>
예시적인 TrkB 융합 단백질 및 암
Figure pct00070
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<표 8>
예시적인 TrkC 융합 단백질 및 암
Figure pct00071
Figure pct00072
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일부 실시양태에서, TRK 유전자, TRK 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는, 야생형 TRK 키나제와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 갖는 TRK 키나제의 생성을 발생시키는 TRK 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다.
일부 실시양태에서, TRK-연관 암은 (TRK 억제제에 대한 증가된 내성을 발생시키는) 하나 이상의 TRK 억제제 내성 돌연변이를 갖는 것으로 확인되었다.
따라서, 암으로 진단된 (또는 암을 갖는 것으로 확인된) 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 암으로 진단된 (또는 암을 갖는 것으로 확인된) 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자 또는 환자로부터의 생검 샘플에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위한 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인 시험 또는 검정의 사용을 통해, 또는 본원에 기재된 검정의 비제한적 예 중 임의의 것을 수행함으로써 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, 암은 ROS1-연관 암이다. 예를 들어, ROS1-연관 암은 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
(a) 암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 암이 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연관이 있는지를 결정하는 단계; 및 (b) 암이 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연관이 있는 것으로 결정되는 경우, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 대상체에게 1종 이상의 추가적 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, 화학식 I의 제2 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, ALK 억제제, 및/또는 TRK 억제제)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가적 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, 화학식 I의 제2 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, ALK 억제제, 및/또는 TRK 억제제)가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가적 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, 화학식 I의 제2 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, ALK 억제제, 및/또는 TRK 억제제)가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가적 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, 화학식 I의 제2 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, ALK 억제제, 및/또는 TRK 억제제)가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제1 ROS1 억제제로 이전에 치료되었거나 또 다른 항암 치료, 예를 들어 또 다른 항암제로 치료, 종양의 절제 또는 방사선 요법으로 이전에 치료되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 ALK 억제제, TRK 억제제, 또는 둘 다로 이전에 치료되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자 또는 환자로부터의 생검 샘플에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위한 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인 시험 또는 검정의 사용을 통해, 또는 본원에 기재된 검정의 비제한적 예 중 임의의 것을 수행함으로써 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, 암은 ROS1-연관 암이다. 예를 들어, ROS1-연관 암은 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
환자로부터 수득된 샘플 상에서 검정을 수행하여 환자가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는지를 결정하는 단계, 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 제약 조성물을 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 결정된 환자에게 투여하는 단계 (예를 들어, 구체적으로 또는 선택적으로 투여하는 단계)를 포함하는, 환자를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 이들 방법의 일부 실시양태는 대상체에게 1종 이상의 추가적 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, 화학식 I의 제2 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, ALK 억제제, 및/또는 TRK 억제제)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가적 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, 화학식 I의 제2 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, ALK 억제제, 및/또는 TRK 억제제)가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가적 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제 (예를 들어, 화학식 I의 제2 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물), ALK 억제제, 및/또는 TRK 억제제)가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가적 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, 화학식 I의 제2 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, ALK 억제제, 및/또는 TRK 억제제)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 투여된다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 제1 ROS1 억제제로 이전에 치료되었거나 또 다른 항암 치료, 예를 들어 또 다른 항암제로 치료, 종양의 절제 또는 방사선 요법으로 이전에 치료되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 ALK 억제제, TRK 억제제, 또는 둘 다로 이전에 치료되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 의심되는 환자, ROS1-연관 암의 하나 이상의 증상을 나타내는 환자, 또는 ROS1-연관 암 발생의 상승된 위험을 갖는 환자이다. 일부 실시양태에서, 검정은 차세대 서열분석, 피로서열분석(pyrosequencing), 면역조직화학, 효소-연결 면역흡착 검정, 및/또는 형광 계내 하이브리드화(fluorescence in situ hybridization) (FISH) (예를 들어, 브레이크 어파트(break apart) FISH 또는 이중-융합(dual-fusion) FISH)를 이용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인 검정, 예를 들어, FDA-승인 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 이들 방법에서 사용될 수 있는 추가적, 비제한적 검정은 본원에 기재되어 있다. 추가적 검정은 관련 기술분야에 또한 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자로부터 수득된 샘플 상에서 검정 (예를 들어, 시험관내 검정)을 수행하여 환자가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는지를 결정하는 단계 (여기서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재가, 환자가 ROS1-연관 암을 갖는다는 것을 확인한다)를 통해 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 ROS1-연관 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 제약 조성물이 또한 제공된다. ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자로부터 수득된 샘플 상에 검정을 수행하여 환자가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는지를 결정하는 단계 (여기서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재가, 환자가 ROS1-연관 암을 갖는다는 것을 확인한다)를 통해, ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 ROS1-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 또한 제공된다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태는 검정의 수행을 통해, 환자는 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 결정되고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 제약 조성물을 투여받아야 함을 환자의 임상 기록 (예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 기록하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 검정은 차세대 서열분석, 피로서열분석, 면역조직화학, 효소-연결 면역흡착 검정, 및/또는 형광 계내 하이브리드화 (FISH) (예를 들어, 브레이크 어파트 FISH 또는 이중-융합 FISH)를 이용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인 검정, 예를 들어, FDA-승인키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
암의 치료를 필요로 하는 환자 또는 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자의 암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 또한 제공된다. ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 ROS1-연관 암, 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 ROS1-연관 암이다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자 또는 샘플로부터의 생검 샘플에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위한, 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인, 키트의 사용을 통해 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된다. 본원에 제공된 바와 같이, ROS1-연관 암은 본원에 기재되고 관련 기술분야에 공지된 것들을 포함한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가진 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 양성인 종양을 갖는다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 양성인 종양(들)을 가진 환자일 수 있다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 그의 종양이 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 환자일 수 있다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 ROS1-연관 암 (예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암)을 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 환자로부터의 샘플에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 b) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 1종 이상의 융합 단백질을 포함한다. ROS1 유전자 융합 단백질의 비제한적 예는 표 2에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 융합 단백질은 SLC34A2-ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, TPM3-ROS1, 또는 SDC4-ROS1이다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나 이상의 ROS1 키나제 단백질 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 결실을 포함한다. ROS1 키나제 단백질 점 돌연변이의 비제한적 예는 표 3 및 표 3a에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준은 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. ROS1 억제제 내성 돌연변이의 비제한적 예는 표 4에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 L2026M, G2032R, 및 D2033N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가진 암은 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 양성인 종양은 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이에 양성인 종양이다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가진 종양은 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자는 환자가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 종양 (예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 종양)을 갖는다는 것을 나타내는 임상 기록을 갖는다. 일부 실시양태에서, 임상 기록은 환자가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 본원에 제공된 조성물 중 하나 이상으로 치료되어야 함을 나타낸다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가진 암은 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암이다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가진 암은 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애에 양성인 종양은 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이에 양성인 종양이다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가진 종양은 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인, 검정 또는 키트를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다.
치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 환자가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가짐을 나타내는 임상 기록을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 환자가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가짐을 나타내는 임상 기록을 갖는 환자에서 ROS1-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도가 또한 제공된다. 이들 방법 및 용도의 일부 실시양태는, 환자로부터 수득된 샘플 상에서 검정을 수행하여 환자가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는지를 결정하는 단계, 및 환자가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 확인되었다는 정보를 환자의 임상 파일 (예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 기록하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 차세대 서열분석, 피로서열분석, 면역조직화학, 효소-연결 면역흡착 검정, 및/또는 형광 계내 하이브리드화 (FISH) (예를 들어, 브레이크 어파트 FISH 또는 이중-융합 FISH)를 이용하는 검정. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인, 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
대상체를 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 방법은 대상체로부터 수득된 샘플 상에서 검정을 수행하여 대상체가 ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 수준의 조절장애를 갖는지를 결정하는 단계를 포함한다. 방법은 ROS1 유전자, ROS1 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 결정된 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 또한 포함한다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성에서의 조절장애는 ROS1 융합 단백질 (예를 들어, 본원에 기재된 ROS1 융합 단백질 중 임의의 것)의 발현을 발생시키는 유전자 또는 염색체 전좌이다. 일부 실시양태에서, ROS1 융합은 SLC34A2 융합, CD74 융합, EZR 융합, TPM3 융합, 또는 SDC4 융합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 ROS1 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이 (예를 들어, 본원에 기재된 ROS1 점 돌연변이 중 하나 이상 중 임의의 것)이다. ROS1 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이는, 예를 들어, 하기 아미노산 치환 중 하나 이상을 갖는 ROS1 단백질의 번역을 발생시킬 수 있다: A15G, R118N, G1025R, T1735M, R1948H, 및 R2072N. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이 (예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이의 임의의 조합)이다. ROS1 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이는, 예를 들어, 하기 아미노산 치환 중 하나 이상을 갖는 ROS1 단백질의 번역을 발생시킬 수 있다: L2026M, G2032R, 및 D2033N. 이들 방법의 일부 실시양태는 대상체에게 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, 화학식 I의 제2 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, ALK 억제제, 및/또는 TRK 억제제)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 위한 치료를 선택하는 방법 (예를 들어, 시험관내 방법)이 또한 제공된다. 일부 실시양태는 선택된 치료를 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 선택된 치료는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시양태는 환자로부터 수득된 샘플 상에서 검정을 수행하여 환자가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는지를 결정하고, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 결정된 환자를, ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인하고 진단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 ROS1-연관 암이다. 일부 실시양태에서, 환자는 환자 또는 환자로부터의 생검 샘플에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위한, 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인, 키트의 사용을 통해 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, ROS1-연관 암은 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 암이다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 차세대 서열분석, 피로서열분석, 면역조직화학, 효소-연결 면역흡착 검정, 및/또는 형광 계내 하이브리드화 (FISH) (예를 들어, 브레이크 어파트 FISH 또는 이중-융합 FISH)를 이용하는 검정. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인, 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다.
환자로부터 수득된 샘플 상에서 검정을 수행하여 환자가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애 (예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이)를 갖는지를 결정하고, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 결정된 환자를, ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인하거나 진단하는 단계를 포함하는, 환자를 위한 치료를 선택하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태는 선택된 치료를 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 선택된 치료는 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 차세대 서열분석, 피로서열분석, 면역조직화학, 효소-연결 면역흡착 검정, 및/또는 형광 계내 하이브리드화 (FISH) (예를 들어, 브레이크 어파트 FISH 또는 이중-융합 FISH)를 이용하는 검정. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인, 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다.
ROS1-연관 암을 갖는 환자를 선택, 확인, 또는 진단하는 단계, 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 위해 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 치료를 위해 환자를 선택하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, ROS1-연관 암을 갖는 것으로 환자를 확인하거나 진단하는 것은 환자로부터 수득된 샘플 상에서 검정을 수행하여 환자가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는지를 결정하고, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는 것으로 결정된 환자를, ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인하거나 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료를 선택하는 방법은 ROS1-연관 암의 다양한 치료의 투여를 포함하는 임상 연구의 일부로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1-연관 암은 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암이다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 차세대 서열분석, 피로서열분석, 면역조직화학, 효소-연결 면역흡착 검정, 및/또는 형광 계내 하이브리드화 (FISH) (예를 들어, 브레이크 어파트 FISH 또는 이중-융합 FISH)를 이용하는 검정. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관-승인, 예를 들어, FDA-승인, 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절 장애는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 환자로부터의 샘플을 사용하여, 환자가 ROS1 유전자, 또는 ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 갖는지를 결정하는데 사용되는 검정은, 예를 들어, 차세대 서열분석, 피로서열분석, 면역조직화학, 효소-연결 면역흡착 검정, 및/또는 형광 계내 하이브리드화 (FISH) (예를 들어, 브레이크 어파트 FISH 또는 이중-융합 FISH), 형광 현미경, 서던 블롯팅, 웨스턴 블롯팅, FACS 분석, 노던 블롯팅, 및 PCR-기반 증폭 (예를 들어, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR)을 포함할 수 있다. 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 검정은 전형적으로, 예를 들어, 적어도 하나의 표지된 핵산 프로브 또는 적어도 하나의 표지된 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로 수행된다. 검정은 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하기 위한 관련 기술분야에 공지된 다른 검출 방법 (예를 들어, 본원에 인용된 참고문헌 참조)을 이용할 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 환자로부터의 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예를 들어, 파라핀-포매 생검 샘플)이다. 일부 실시양태에서, 환자는 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 의심되는 환자, ROS1-연관 암의 하나 이상의 증상을 갖는 환자, 및/또는 ROS1-연관 암 발생의 증가된 위험을 갖는 환자이다.
일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 액체 생검 (다양하게 체액 생검() 또는 체액상 생검(fluid phase biopsy))을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Karachialiou et al., "Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment", Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016] 참조. 액체 생검 방법은 총 종양 부담 및/또는 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는데 사용될 수 있다. 액체 생검 (예를 들어, 간단한 채혈을 통해) 대상체로부터 비교적 용이하게 수득된 생물학적 샘플 상에서 수행할 수 있고, 종양 부담 및/또는 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는데 사용되는 전통적인 방법보다 일반적으로 덜 침습적이다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 존재를 전통적인 방법보다 초기 단계에서 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검에서 사용될 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 소변, 뇌척수액, 타액, 가래, 기관지-폐포 세척, 담즙, 림프액, 낭종액, 대변, 복수, 및 그의 조합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 순환 종양 세포 (CTC)를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 세포-유리 DNA를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검을 사용하여 검출된 세포-유리 DNA는 종양 세포로부터 유래되는 순환 종양 DNA (ctDNA)이다. ctDNA의 분석 (예를 들어, 민감한 검출 기술, 예컨대, 제한 없이, 차세대 서열분석 (NGS), 전통적인 PCR, 또는 디지털 PCR, 또는 마이크로어레이 분석을 사용하여)은 RET 유전자, RET 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 단일 유전자로부터 유래된 ctDNA는 액체 생검을 사용하여 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수개의 유전자 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 또는 그 초과, 또는 이들 숫자 사이에 있는 임의의 수의 유전자)로부터 유래된 ctDNA는 액체 생검을 사용하여 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수개의 유전자로부터 유래된 ctDNA는 여러 가지의 시판되는 시험 패널 중 임의의 것 (예를 들어, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하기 위해 설계된 시판되는 시험 패널)을 사용하여 검출될 수 있다. 액체 생검은, 제한 없이, 점 돌연변이 또는 단일 뉴클레오티드 변이체 (SNV), 카피수 변이체 (CNV), 유전자 융합 (예를 들어, 전좌 또는 재배열), 삽입, 결실, 또는 그의 임의의 조합을 포함한, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 생식세포 돌연변이를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 체세포 돌연변이를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 1차 유전자 돌연변이 (예를 들어, 질환, 예를 들어, 암의 초기 발생과 연관된 1차 돌연변이 또는 1차 융합)를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검은 1차 유전자 돌연변이의 발생 후 발생하는 유전자 돌연변이 (예를 들어, 대상체에게 투여된 치료에 반응하여 발생하는 내성 돌연변이)를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검을 사용하여 확인된 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 대상체에 존재하는 암 세포에 (예를 들어, 종양에) 또한 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 유형 중 임의의 것은 액체 생검을 사용하여 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 생검을 통해 확인된 유전자 돌연변이는 대상체를 특정한 치료를 위한 후보로서 확인하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 대상체에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애의 검출은 대상체가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는 치료에 반응할 것임을 나타낼 수 있다.
액체 생검은 질환의 진행, 치료의 효능, 또는 대상체에게 치료를 투여한 후 내성 돌연변이의 발생을, 제한 없이 포함한, 하나 이상의 임상적으로 관련된 파라미터를 결정하기 위해 진단 과정, 모니터링 과정, 및/또는 치료 과정 동안에 다수회 수행될 수 있다. 예를 들어, 진단 과정, 모니터링 과정, 및/ 또는 치료 과정 동안에 제1 액체 생검이 제1 시점에서 수행될 수 있고 제2 액체 생검이 제2 시점에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 시점은 질환을 가진 대상체를 진단하기 전의 시점 (예를 들어, 대상체가 건강할 때)일 수 있고, 제2 시점은 대상체가 질환을 발병한 후 시점일 수 있다 (예를 들어, 제2 시점은 질병을 가진 대상체를 진단하는데 사용될 수 있다). 일부 실시양태에서, 제1 시점은 질환을 가진 대상체를 진단하기 전의 시점 (예를 들어, 대상체가 건강할 때)일 수 있고, 그 후에 대상체가 모니터링되고, 제2 시점은 대상체를 모니터링한 후의 시점일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 시점은 질환을 가진 대상체를 진단한 후의 시점 일 수 있고, 그 후에 치료가 대상체에게 투여되고, 제2 시점은 치료가 투여된 후의 시점일 수 있고; 이러한 경우에, 제2 시점은 치료의 효능을 평가하기 위해 (예를 들어, 제1 시점에서 검출된 유전자 돌연변이(들)가 풍부하게 감소되거나 검출될 수 없는 경우) 또는 치료의 결과로서 발생된 내성 돌연변이의 존재를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 치료는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
의학적 종양학 분야에서, 암을 가진 각각의 환자를 치료하기 위해 상이한 형태의 치료의 조합을 사용하는 것이 통상적인 관행이다. 의학적 종양학에서, 본원에 제공된 조성물에 더하여 이러한 공동 치료 또는 요법의 다른 성분(들)은, 예를 들어, 수술, 방사선 요법, 및 화학요법제, 예컨대 키나제 억제제, 신호 전달 억제제 및/또는 모노클로날 항체일 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 암 치료에 대한 아주반트로서 또한 유용할 수 있으며, 즉, 이들은 하나 이상의 추가적 요법 또는 치료제, 예를 들어 동일하거나 상이한 작용 메커니즘에 의해 작용하는 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)은 1종 이상의 추가적 요법 또는 치료제 (예를 들어, 화학요법제)로부터 선택된, 치료 유효량의 적어도 1종의 추가적 치료제와 조합하여 투여된다.
추가적 치료제의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 다른 ROS1-표적화 치료제 (즉 제1 또는 제2 ROS1 키나제 억제제), ALK-표적화 치료제 (예를 들어, ALK 키나제 억제제), 수용체 티로신 키나제-표적화 치료제 (예를 들어, TRK 키나제 억제제), 키나제 표적화 치료제, 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 아폽토시스 경로의 조정인자 (예를 들어 오바타클락스(obataclax)); 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법, 면역요법을 포함한 면역-표적화제, 및 방사선요법.
일부 실시양태에서, 다른 ROS1-표적화 치료제는 ROS1 억제 활성을 나타내는 다중키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 다른 ROS1-표적화 치료제 억제제는 ROS1 키나제에 선택적이다. 예시적인 ROS1 키나제 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 측정된 바 ROS1 키나제에 대해 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 키나제 억제제는 본원에 제공된 바와 같은 검정에서 측정된 바 ROS1 키나제에 대해 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM, 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다.
ROS1-표적화 치료제의 비제한적 예는 (E)-5-클로로-2-(2-(1-(4-플루오로페닐)에틸리덴)히드라지닐)-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민 (Eur. J. Org. Chem. 2016, 123, 80-89); 알렉티닙; 브리가티닙; 카보잔티닙; 세리티닙; 크리조티닙; 엔트렉티닙; 포레티닙; 헤르비마이신 A; 로를라티닙; 로를라티닙 데스-메틸 유사체; 메레스티닙; ASP3026 (NCT01284192; 아스텔라스 파마(Astellas Pharma)); AZD3634 (아스트라제네카(AstraZeneca)); 및 ASP3026 (아스텔라스 파마)을 포함한다.
일부 실시양태에서, ALK-표적화 치료제는 ALK 억제 활성을 나타내는 다중키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, ALK-표적화 치료제 억제제는 ALK 키나제에 선택적이다. 예시적인 ALK 키나제 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 측정된 바 ALK 키나제에 대해 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, ALK 키나제 억제제는 검정에서 측정된 바 ALK 키나제에 대해 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다.
ALK-표적화 치료제의 비제한적 예는 "암젠(Amgen) 36"; "암젠 49"; "세팔론(Cephalon) 30"; "추가이(Chugai) 13d"; 4-아릴아미노피리미딘 유도체 (예를 들어, [Eur. J. Med. Chem. 2016, 123, 80-99] 참조); 알렉티닙; 항-ALK 모노클로날 항체; 브리가티닙; 세리티닙; 크리조티닙; 도르소모르핀; 엔사르티닙; 엔트렉티닙; 가네테스핍; 로를라티닙; PF-02341066 (화이자(Pfizer)); IPI-504 (인피니티(Infinity)); TSR-011 (테사로, 인크.(Tesaro, Inc.)); CT-707 (센타우루스 바이오파마(Centaurus Biopharma)); AUY922; TEW-7197 (메드팍토(Medpacto)); CEP-28122 (테바 파르마슈티컬즈(Teva Pharmaceuticals)); CEP-37440 (테바 파르마슈티컬즈); ASP3026 (아스텔라스 파마); 17-AAG; IPI-504; GSK 1838705 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)); KRCA 0008; AZD3463 (아스트라제네카); NVP-TAE684 (노바르티스(Novartis)); "3-39" (노바르티스); LDN193189; SB 525334; SB 505124; 및 TAE684를 포함한다.
일부 실시양태에서, 수용체 티로신 키나제 표적화 치료제는 TRK 억제 활성을 나타내는 다중키나제 억제제 (예를 들어, TRK-표적화 치료제 억제제)이다. 일부 실시양태에서, TRK-표적화 치료제 억제제는 TRK 키나제에 선택적이다. 예시적인 TRK 키나제 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 측정된 바 TRK 키나제에 대해 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, TRK 키나제 억제제는 검정에서 측정된 바 TRK 키나제에 대해 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낼 수 있다. 예를 들어, TRK 억제제 검정은 미국 특허 번호 8,933,084 (예를 들어, 실시예 A 또는 B)에 제공된 것들 중 임의의 것일 수 있다.
수용체 티로신 키나제 (예를 들어, Trk) 표적화 치료제의 비제한적 예는 아파티닙, 카보잔티닙, 세툭시맙, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔트렉티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 파니투무맙, 페르투주맙, 수니티닙, 트라스투주맙, 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, AG 879, AR-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, G
Figure pct00073
6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, LOXO-101, MGCD516, PLX7486, RXDX101, TPX-0005, 및 TSR-011을 포함한다. 추가적 Trk 표적화 치료제는 미국 특허 번호 8,450,322; 8,513,263; 8,933,084; 8,791,123; 8,946,226; 8,450,322; 8,299,057; 및 8,912,194; 미국 공개 공보 2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; 및 2015/0306086; 국제 공개 번호 WO 2010/033941; WO 2010/048314; WO 2016/077841; WO 2011/146336; WO 2011/006074; WO 2010/033941; WO 2012/158413; WO 2014078454; WO 2014078417; WO 2014078408; WO 2014078378; WO 2014078372; WO 2014078331; WO 2014078328; WO 2014078325; WO 2014078323; WO 2014078322; WO 2015175788; WO 2009/013126; WO 2013/174876; WO 2015/124697; WO 2010/058006; WO 2015/017533; WO 2015/112806; WO 2013/183578; 및 WO 2013/074518에 기재된 것들을 포함하며, 이들 문헌 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Trk 억제제의 추가 예는 미국 특허 번호 8,637,516, 국제 공개 번호 WO 2012/034091, 미국 특허 번호 9,102,671, 국제 공개 번호 WO 2012/116217, 미국 공개 공보 2010/0297115, 국제 공개 번호 WO 2009/053442, 미국 특허 번호 8,642,035, 국제 공개 번호 WO 2009092049, 미국 특허 번호 8,691,221, 국제 공개 번호 WO2006131952에서 찾을 수 있으며, 이들 문헌 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 Trk 억제제는 문헌 [Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141, 2015]에 기재된 GNF-4256; 및 문헌 [ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012]에 기재된 GNF-5837 (N-[3-[[2,3-디히드로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1H-인돌-6-일]아미노]-4-메틸페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-우레아)이고, 이들 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Trk 억제제의 추가적 예는 미국 공개 공보 2010/0152219, 미국 특허 번호 8,114,989, 및 국제 공개 번호 WO 2006/123113에 기재된 것들을 포함하며, 이들 문헌 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 Trk 억제제는 문헌 [Cancer 117(6):1321-1391, 2011]에 기재된 AZ623; 문헌 [Cancer Biol. Ther. 16(3):477-483, 2015]에 기재된 AZD6918; 문헌 [Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012]에 기재된 AZ64; 문헌 [Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009]에 기재된 AZ-23 ((S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-N4-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민); 및 AZD7451을 포함하며; 이들 문헌 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
Trk 억제제는 미국 특허 번호 7,615,383; 7,384,632; 6,153,189; 6,027,927; 6,025,166; 5,910,574; 5,877,016; 및 5,844,092에 기재된 것들을 포함할 수 있으며, 이들 문헌 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
Trk 억제제의 추가 예는 문헌 [Int. J. Cancer 72:672-679, 1997]에 기재된 CEP-751; 문헌 [Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015]에 기재된 CT327; 국제 공개 번호 WO 2012/034095에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 8,673,347 및 국제 공개 번호 WO 2007/022999에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 8,338,417에 기재된 화합물; 국제 공개 번호 WO 2016/027754에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 9,242,977에 기재된 화합물; 미국 공개 공보 2016/0000783에 기재된 화합물; 문헌 [PLoS One 9:e95628, 2014]에 기재된 바와 같은, 수니티닙 (N-(2-디에틸아미노에틸)-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드); 국제 공개 번호 WO 2011/133637에 기재된 화합물; 미국 특허 번호 8,637,256에 기재된 화합물; 문헌 [Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014]에 기재된 화합물; 문헌 [Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009]에 기재된 화합물; 문헌 [ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015]에 기재된 바와 같은, (R)-2-페닐피롤리딘 치환된 이미다조피리다진, 예를 들어, GNF-8625, (R)-1-(6-(6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)피페리딘-4-올; 문헌 [PLoS One 8(12):e83380, 2013]에 기재된 바와 같은 GTx-186 등; 문헌 [Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010]에 기재된 바와 같은 K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-헥사히드로-10-히드록시-10-(메톡시카르보닐)-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온); 문헌 [J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008]에 기재된 바와 같은, 4-아미노피라졸릴피리미딘, 예를 들어, AZ-23 (((S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-N4-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민)); 문헌 [Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007]에 기재된 바와 같은 PHA-739358 (다누세르팁); 문헌 [J. Neurochem. 72:919-924, 1999]에 기재된 바와 같은 G
Figure pct00074
6976 (5,6,7,13-테트라히드로-13-메틸-5-옥소-12H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-12-프로판니트릴); 문헌 [IJAE 115:117, 2010]에 기재된 바와 같은 GW441756 ((3Z)-3-[(1-메틸인돌-3-일)메틸리덴]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온); 문헌 [J. Carcinog. 12:22, 2013]에 기재된 바와 같은 밀시클립 (PHA-848125AC); AG-879 ((2E)-3-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-시아노-2-프로펜티오아미드); 알티라티닙 (N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드); 카보잔티닙 (N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드); 레스타우르티닙 ((5S,6S,8R)-6-히드록시-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7,8,14,15-테트라히드로-5H-16-옥사-4b,8a,14-트리아자-5,8-메타노디벤조[b,h]시클로옥타[jkl]시클로펜타[e]-아스-인다센-13(6H)-온); 도바티닙 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다조l-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 모노 2-히드록시프로파노에이트 수화물); 시트라바티닙 (N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드); ONO-5390556; 레고라페닙 (4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드 수화물); 및 VSR-902A를 포함하며; 상기 참고문헌 모두는 그 전문이 본원에 포함된다.
TrkA, TrkB, 및/또는 Trk C 억제제로서 작용하는 Trk 억제제의 능력은 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 A 및 B에 기재된 검정을 사용하여 시험될 수 있다.
일부 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 Ras-Raf-MEK-ERK 경로 억제제 (예를 들어, 비니메티닙, 셀루메티닙, 엔코라피닙, 소라페닙, 트라메티닙, 및 베무라페닙), PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 억제제 (예를 들어 에베롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스), 및 다른 키나제 억제제, 예컨대 바리시티닙, 브리가티닙, 카프마티닙, 다누세르팁, 이브루티닙, 밀시클립, 퀘르세틴, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 세막사닙, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-아미노-N-[5,6-디히드로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-1H피롤로[4,3,2-ef][2,3]벤조디아제핀-8-일]-시클로헥산아세트아미드), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108, 및 TG101209 (N-tert-부틸-3-(5-메틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드)를 포함한다.
체크포인트 억제제의 비제한적 예는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224, 및 펨브롤리주맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포독성 화학요법제는 삼산화비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 플루오로우라실, 젬시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉시드, 테모졸로미드, 및 빈크리스틴으로부터 선택된다.
혈관신생-표적화 요법의 비제한적 예는 아플리버셉트 및 베바시주맙을 포함한다.
용어 "면역요법"은 면역계를 조정하는 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역계의 조절제의 발현 및/또는 활성을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역계의 조절제의 발현 및/또는 활성을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역 세포의 활성을 보충 및/또는 증진시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 세포성 면역요법 (예를 들어, 입양 T-세포 요법, 수지상 세포 요법, 자연 살해 세포 요법)이다. 일부 실시양태에서, 세포성 면역요법은 시풀류셀-T이다 (APC8015; 프로벤지(Provenge)™; Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108). 일부 실시양태에서, 세포성 면역요법은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포성 면역요법은 CAR-T 세포 요법이다. 일부 실시양태에서, CAR-T 세포 요법은 티사젠렉류셀 (킴리아(Kymriah)™)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 항체 요법 (예를 들어, 모노클로날 항체, 접합된 항체)이다. 일부 실시양태에서, 항체 요법은 베바시주맙 (엠바스티(Mvasti)™, 아바스틴(Avastin)®), 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®), 아벨루맙 (바벤시오(Bavencio)®), 리툭시맙 (맙테라(MabThera)™, 리툭산(Rituxan)®), 에드레콜로맙 (파노렉스(Panorex)), 다라투무맙 (다르잘렉스(Darzalex)®), 올라라투맙 (라르트루보(Lartruvo)™), 오파투무맙(Arzerra®), 알렘투주맙 (캄파스(Campath)®), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®), 오레고보맙, 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)®), 디누틱시맙 (우니툭신(Unituxin)®), 오비누투주맙 (가지바(Gazyva)®), 트레멜리무맙 (CP-675,206), 라무시루맙 (시람자(Cyramza)®), 우블리툭시맙 (TG-1101), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®), 엘로투주맙 (엠플리시티(Empliciti)™), 아벨루맙 (바벤시오®), 네시투무맙 (Portrazza™), 시르므투주맙 (UC-961), 이브리투모맙 (제발린(Zevalin)®), 이사툭시맙 (SAR650984), 니모투주맙, 프레소리무맙 (GC1008), 리릴루맙 (INN), 모가물리주맙 (포텔리게오(Poteligeo)®), 피클라투주맙 (AV-299), 데노수맙 (엑스게바(Xgeva)®), 가니투맙, 우렐루맙, 피딜리주맙 또는 아마툭시맙이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 항체-약물 접합체이다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 젬투주맙 오조가미신 (밀로타르그(Mylotarg)™), 이노투주맙 오조가미신 (베스폰사(Besponsa)®), 브렌툭시맙 베도틴 (아드세트리스(Adcetris)®), 아도-트라스투주맙 엠탄신 (TDM-1; 카드실라(Kadcyla)®), 미르베툭시맙 소라브탄신 (IMGN853) 또는 아네투맙 라브탄신이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 블리나투모맙 (AMG103; 플린시토(Blincyto)®) 또는 미도스타우린 (리답트(Rydapt))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 독소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 데닐류킨 디프티톡스 (온탁(Ontak)®)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 시토카인 요법이다. 일부 실시양태에서, 시토카인 요법은 인터류킨 2 (IL-2) 요법, 인터페론 알파 (IFNα) 요법, 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF) 요법, 인터류킨 12 (IL-12) 요법, 인터류킨 15 (IL-15) 요법, 인터류킨 7 (IL-7) 요법 또는 에리스로포이에틴-알파 (EPO) 요법이다. 일부 실시양태에서, IL-2 요법은 알데스류킨 (프로류킨(Proleukin)®)이다. 일부 실시양태에서, IFNα 요법은 인트론(Intron)A® (로페론(Roferon)-A®)이다. 일부 실시양태에서, G-CSF 요법은 필그라스팀 (뉴포겐(Neupogen)®)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 일부 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙 (예르보이(Yervoy)®) 또는 트레멜리무맙 (CP-675,206)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (키트루다®) 또는 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)®)이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (테센트리크(Tecentriq)®), 아벨루맙 (바벤시오®) 또는 두르발루맙 (임핀지(Imfinzi)™)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 mRNA-기반 면역요법이다. 일부 실시양태에서, mRNA-기반 면역요법은 CV9104이다 (예를 들어, [Rausch et al. (2014) Human Vaccin Immunother 10(11): 3146-52]; 및 [Kubler et al. (2015) J. Immunother Cancer 3:26] 참조).
일부 실시양태에서, 면역요법은 칼메트-게랭균(bacillus Calmette-Guerin) (BCG) 요법이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 종양용해성 바이러스(oncolytic virus) 요법이다. 일부 실시양태에서, 종양용해성 바이러스 요법은 탈리모겐 라허파렙벡 (T-VEC; 임리긱(Imlygic)®)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 암 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 인간 유두종바이러스 (HPV) 백신이다. 일부 실시양태에서, HPV 백신은 가르다실(Gardasil)®, 가르다실9® 또는 세르바릭스(Cervarix)®이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 B형 간염 바이러스 (HBV) 백신이다. 일부 실시양태에서, HBV 백신은 엔게릭스(Engerix)-B®, 레콤비박스(Recombivax) HB® 또는 GI-13020 (타르모겐(Tarmogen)®)이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 트윈릭스(Twinrix)® 또는 페디아릭스(Pediarix)®이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 바이오백스아이디(BiovaxID)®, 온코파지(Oncophage)®, GVAX, ADXS11-001, ALVAC-CEA, PROSTVAC®, 린도페피무트(Rindopepimut)®, 시마백스(CimaVax)-EGF, 라푸류셀(lapuleucel)-T (APC8024; 뉴벤지(Neuvenge)™), GRNVAC1, GRNVAC2, GRN-1201, 헵코르테스펜리시무트(hepcortespenlisimut)-L (헵코(Hepko)-V5), DCVAX®, SCIB1, BMT CTN 1401, PrCa VBIR, PANVAC, 프로스트아탁(ProstAtak)®, DPX-수르비박(Survivac), 또는 비아겐푸마투셀(viagenpumatucel)-L (HS-110)이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 펩티드 백신이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 백신은 넬리페피무트(nelipepimut)-S (E75) (뉴박스(NeuVax)™), IMA901, 또는 수르박스엠(SurVaxM) (SVN53-67)이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 면역원성 개인 신생항원 백신이다 (예를 들어, 문헌 [Ott et al. (2017) Nature 547: 217-221; Sahin et al. (2017) Nature 547: 222-226] 참조). 일부 실시양태에서, 암 백신은 RGSH4K, 또는 NEO-PV-01이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 DNA-기반 백신이다. 일부 실시양태에서, DNA-기반 백신은 맘마글로빈-A DNA 백신이다 (예를 들어, 문헌 [Kim et al. (2016) OncoImmunology 5(2): e1069940] 참조).
일부 실시양태에서, 면역-표적화제는 알데스류킨, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 프레드니손, 및 시푸류셀-T로부터 선택된다.
방사선요법의 비제한적 예는 방사선아이오다이드 요법, 외부-빔 방사선, 및 라듐 223 요법을 포함한다.
추가적 키나제 억제제는, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,514,446; 7,863,289; 8,026,247; 8,501,756; 8,552,002; 8,815,901; 8,912,204; 9,260,437; 9,273,051; 미국 공개 공보 US 2015/0018336; 국제 공개 번호 WO 2007/002325; WO 2007/002433; WO 2008/080001; WO 2008/079906; WO 2008/079903; WO 2008/079909; WO 2008/080015; WO 2009/007748; WO 2009/012283; WO 2009/143018; WO 2009/143024; WO 2009/014637; 2009/152083; WO 2010/111527; WO 2012/109075; WO 2014/194127; WO 2015/112806; WO 2007/110344; WO 2009/071480; WO 2009/118411; WO 2010/031816; WO 2010/145998; WO 2011/092120; WO 2012/101032; WO 2012/139930; WO 2012/143248; WO 2012/152763; WO 2013/014039; WO 2013/102059; WO 2013/050448; WO 2013/050446; WO 2014/019908; WO 2014/072220; WO 2014/184069; 및 WO 2016/075224에 기재된 것들을 포함하며, 이들 문헌 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
키나제 억제제의 추가 예는, 예를 들어, WO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO 2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521; 및 WO 2014/011900에 기재된 것들을 포함하며, 이들 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 키나제 억제제는 1종 초과의 키나제에 대해 활성을 가질 수 있다 (즉 다중키나제 억제제일 수 있다). 하나 초과의 작용 메커니즘이 본원에서의 방법에서 언급될 때 (예를 들어, ROS1, ALK, 또는 TRK 키나제 억제), 언급된 화합물 각각은 서로 구조적으로 구별된다 (예를 들어, ROS1 억제제 및 TRK 억제제는 동일한 화합물이 아니다).
따라서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, (b) 추가적 치료제, 및 (c) 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 추가적 치료제의 양이 암을 치료하는데 함께 효과적인 것인, 암을 치료하기 위한 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다.
이들 추가적 치료제는 1회 이상의 용량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 제약 조성물과 함께, 동일한 또는 개별 투여 형태의 부분으로서, 동일한 또는 상이한 투여 경로를 통해, 및/또는 동일한 또는 상이한 투여 일정으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 제약 관행에 따라 투여될 수 있다.
(i) 암 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, (b) 적어도 1종의 추가적 치료제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 예시적인 추가적 치료제 중 임의의 것), 및 (c) 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 추가적 치료제의 양이 암을 치료하는데 함께 효과적인 것인, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 제약 조합물; (ii) 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; (iii) 암 치료를 위한 의약의 제조를 위한 이러한 조합물의 용도; 및 (iv) 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제와 같은 이러한 조합물을 포함하는 상업적 패키지 또는 제품; 및 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암의 치료 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서 환자는 인간이다. 일부 실시양태에서, 암은 ROS1-연관 암, 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 ROS1-연관 암이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약 조합물"은, 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생긴 제약 요법을 지칭하며, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 상 허용되는 염 또는 용매화물 및 적어도 1종의 추가적 치료제 (예를 들어, 화학요법제)가 둘 다 환자에게 단일 조성물 또는 투여량의 형태로 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 적어도 1종의 추가적 치료제 (예를 들어, 화학요법제)가 이들이 이를 필요로 하는 환자에게 가변 개입 시간 제한 (예를 들어, 1시간, 1일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월)으로 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있도록 개별 조성물 또는 투여량으로서 제제화되는 것이며, 여기서 이러한 투여가 환자의 신체에서 유효 수준의 2종 이상의 화합물을 제공하는 것임을 의미한다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
따라서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 암 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, (b) 추가적 치료제, 및 (c) 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 추가적 치료제의 양이 암을 치료하는데 함께 효과적인 것인, 암을 치료하기 위한 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가적 치료제는 개별 투여량으로서 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가적 치료제는 임의의 순서로 순차적으로 개별 투여량으로서, 공동 치료 유효량으로, 예를 들어 매일 또는 간헐적 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가적 치료제는 동시에 또는 조합 투여량으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 ROS1-연관 암, 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 ROS1-연관 암이다.
ROS1에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 ROS1에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, ROS1에 의해 매개된 질환 또는 장애는 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애이다. 예를 들어, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. ROS1에 의해 매개된 질환 또는 장애는 과발현 및/또는 비정상적인 활성 수준을 포함한, ROS1의 발현 또는 활성과 직접 또는 간접적으로 관계된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환은 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)이다. 일부 실시양태에서, 암은 본원에 기재된 암 또는 ROS1-연관 암 중 임의의 것이다.
비록 종양형성의 유전적 기초는 상이한 암 유형마다 다를 수 있긴 하지만, 전이에 필요한 세포 및 분자 메커니즘은 모든 고형 종양 유형에 유사한 것으로 보인다. 전이성 캐스케이드 동안에, 암 세포는 성장 억제 반응을 상실하고, 부착성의 변경을 겪고, 세포외 매트릭스 성분을 분해할 수 있는 효소를 생성한다. 이는 원래의 종양으로부터 종양 세포의 분리, 새로 형성된 혈관구조를 통한 순환으로의 침윤, 종양 세포가 집락을 형성할 수 있는 유리한 원거리 부위에서 종양 세포의 이동 및 혈관외유출을 야기한다. 다수의 유전자가 전이의 프로모터 또는 서프레서인 것으로 확인되었다.
따라서, 암의 전이 증상의 억제, 예방, 예방에 도움, 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 전이 증상의 억제, 예방, 예방에 도움, 또는 감소를 필요로 하는 환자에서 암의 전이 증상을 억제, 예방, 예방에 도움을 주거나, 감소시키는 방법이 본원에 또한 제공된다.
이러한 방법은 본원에 기재된 암 중 하나 이상의 치료에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 공개 번호 2013/0029925; 국제 공개 번호 WO 2014/083567; 및 미국 특허 번호 8,568,998 참조. 일부 실시양태에서, 암은 ROS1-연관 암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 화학요법제, 예컨대 키나제 억제제, 예를 들어, 제1 또는 제2 ROS1 키나제 억제제를 포함한, 추가적 요법 또는 또 다른 치료제와 조합하여 사용된다.
용어 "전이"는 관련 기술분야에 공지된 용어이고, 대상체 또는 환자에서 원발성 종양으로부터 원거리 부위에서 추가적 종양 (예를 들어, 고형 종양)의 형성을 의미하며, 여기서 추가적 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함한다.
ROS1-연관 암을 갖는 것으로 선택, 확인, 또는 진단하는 단계, 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 선택, 확인, 또는 진단된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암을 갖는 환자에서 전이 또는 추가적 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 ROS1-연관 암을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암을 갖는 환자에서 전이 또는 추가적 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. ROS1-연관 암을 갖는 환자에서 전이 또는 추가적 전이가 발생할 위험의 감소는 치료 전 환자에서, 또는 치료를 받지 않았거나 상이한 치료를 받은 유사하거나 동일한 ROS1-연관 암을 갖는 환자 또는 환자 집단과 비교하여, 전이 또는 추가적 전이가 발생할 위험과 비교할 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1-연관 암은 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 ROS1-연관 암이다.
어구 "전이가 발생할 위험"은 원발성 종양을 갖는 대상체 또는 환자가 정해진 기간에 걸쳐 대상체 또는 환자에서 원발성 종양으로부터 원거리 부위에서 추가적 종양 (예를 들어, 고형 종양)을 발생시킬 위험을 의미하며, 여기서 추가적 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함한다. 암을 갖는 대상체 또는 환자에서 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 본원에 기재되어 있다.
어구 "추가적 전이가 발생할 위험"은 원발성 종양으로부터 원거리 부위에서 원발성 종양 및 하나 이상의 추가적 종양을 갖는 대상체 또는 환자 (여기서 하나 이상의 추가적 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함한다)가 원발성 종양으로부터 원거리에서 하나 이상의 추가 종양을 발생시킬 위험을 의미하며, 여기서 추가 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함한다. 추가적 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 본원에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 종양에서 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이의 존재는 종양이 제1 ROS1 억제제로의 치료에 더 내성이 되게 한다. ROS1 억제제 내성 돌연변이가 종양이 제1 ROS1 억제제로의 치료에 더 내성이 되게 하는 경우 유용한 방법이 하기에 기재되어 있다. 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 확인된 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 제1 ROS1 억제제와 조합하여 투여된다. 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 제1 ROS1 억제제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N에서 치환을 포함할 수 있다.
예를 들어, a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 2의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 하나 이상의 ROS1 키나제 단백질 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 결실 (예를 들어, 표 3 또는 표 3a의 하나 이상의 점 돌연변이)을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 표 4의 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 SLC34A2-ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, TPM3-ROS1, 또는 SDC4-ROS1 중 1종 이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 ROS1 억제제 내성 돌연변이 L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
예를 들어, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 ROS1 억제제가 알렉티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 포레티닙, 로를라티닙, 및 메세스티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계 ; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 ROS1 억제제가 알렉티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 포레티닙, 로를라티닙, 및 메세스티닙으로 로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 2의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 하나 이상의 ROS1 키나제 단백질 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 결실 (예를 들어, 표 3 또는 표 3a의 하나 이상의 점 돌연변이)를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 ROS1 억제제가 알렉티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 포레티닙, 로를라티닙, 및 메세스티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 표 4의 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 SLC34A2-ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, TPM3-ROS1, 또는 SDC4-ROS1 중 1종 이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 제1 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 ROS1 억제제가 알렉티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 포레티닙, 로를라티닙, 및 메세스티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 ROS1 억제제 내성 돌연변이 L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 예로서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의, 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 2의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 하나 이상의 ROS1 키나제 단백질 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 결실 (예를 들어, 표 3 또는 표 3a의 점 돌연변이 중 하나 이상)을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의, 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 표 4의 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 SLC34A2-ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, TPM3-ROS1, 또는 SDC4-ROS1 중 1종 이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의, 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 ROS1 억제제 내성 돌연변이 L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께, 알렉티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 포레티닙, 로를라티닙, 및 메세스티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의, 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께, 알렉티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 포레티닙, 로를라티닙, 및 메세스티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 2의 1종 이상의 융합 단백질 및/또는 하나 이상의 ROS1 키나제 단백질 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 결실 (예를 들어, 표 3 또는 표 3a의 점 돌연변이 중 하나 이상)을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의, 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 표 4의 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께, 알렉티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 포레티닙, 로를라티닙, 및 메세스티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 SLC34A2-ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, TPM3-ROS1, 또는 SDC4-ROS1 중 1종 이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의, 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 ROS1 억제제 내성 돌연변이 L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께, 알렉티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 포레티닙, 로를라티닙, 및 메세스티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (e) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (b)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, 화학식 I의 제2 화합물, ALK 억제제, TRK 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 함께, 추가 용량의 단계 (b)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의, 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, 화학식 I의 제2 화합물, ALK 억제제, TRK 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 함께, 추가 용량의 단계 (b)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 표 2의 1종 이상의 ROS1 융합 단백질 및/또는 하나 이상의 ROS1 키나제 단백질 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 결실 (예를 들어, 표 3 또는 표 3a의 점 돌연변이 중 하나 이상)을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의, 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 표 4의 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, 화학식 I의 제2 화합물, ALK 억제제, TRK 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 함께, 추가 용량의 단계 (b)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 알렉티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 포레티닙, 로를라티닙, 및 메세스티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 ROS1 억제제가 단계 (d)에서 투여된다. 일부 실시양태에서, (a) ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체로부터의 샘플에서 융합 단백질 SLC34A2-ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, TPM3-ROS1, 또는 SDC4-ROS1 중 1종 이상을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의, 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계하는, ROS1-연관 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 ROS1-연관 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 ((b) 이후에) (c) 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 ROS1 억제제 내성 돌연변이 L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상을 갖는지를 결정하는 단계; 및 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, 화학식 I의 제2 화합물, ALK 억제제, TRK 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염) 또는 항암 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선)과 함께, 추가 용량의 단계 (b)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 알렉티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 엔트렉티닙, 포레티닙, 로를라티닙, 및 메세스티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 ROS1 억제제는 단계 (d)에서 투여된다.
하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 제1 ROS1 억제제와 조합하여 투여된다. 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공된다. 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 치료를 위한 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 단일요법으로서 제1 ROS1 억제제를 포함하지 않는 치료를 위한 암을 갖는 대상체를 선택하는 방법이 또한 제공된다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 위한 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 단일요법으로서 제1 ROS1 억제제를 포함하지 않는 치료를 위한 암을 갖는 대상체를 선택하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다.
암 (예를 들어, ROS1-연관 암)을 갖는 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체가 단일 요법으로서 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 양성 반응을 가질 감소된 가능성 (즉, 음성 반응을 가질 증가된 가능성)을 갖는지를 결정하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)을 갖는 대상체가 단일 요법으로서 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 또한 제공된다. 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)을 갖는 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖지 않는 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체와 비교하여 단일 요법으로서 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 양성 반응을 가질 증가된 가능성을 갖는지를 결정하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)을 갖는 대상체가 단일 요법으로서 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 또한 제공된다. 암을 갖는 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 단일요법으로서 제1 ROS1 억제제로의 치료가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 대상체로부터 수득된 샘플에서 암 세포를 갖는 대상체에서 효과적일 가능성이 더 적은지를 결정하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 단일요법으로서 제1 ROS1 억제제로의 치료의 효능을 예측하는 방법이 또한 제공된다. 단일요법으로서 제1 ROS1 억제제로의 치료가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 대상체로부터 수득된 샘플에서 암 세포를 갖는 대상체에서 효과적일 가능성이 더 적은지를 결정하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 단일요법으로서 제1 ROS1 억제제로의 치료의 효능을 예측하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다.
(a) 제1 ROS1 억제제를 암을 갖는 대상체에게 일정 기간 (예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 1년) 동안 투여하는 단계; (b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ROS1 억제제를 투여받는 경우, 대상체는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, ALK 억제제, TRK 억제제, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)를 또한 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제)일 수 있다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 ROS1 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2032, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다.
(a) 제1 ALK 억제제를 암을 갖는 대상체에게 일정 기간 (예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 1년) 동안 투여하는 단계; (b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ALK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ALK 억제제를 투여받는 경우, 대상체는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 ALK 억제제, 제1 ROS1 억제제, TRK 억제제, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 또한 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 ALK 억제제 (예를 들어, 제2 ALK 억제제)일 수 있다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 ALK 억제제일 수 있다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다.
(a) 제1 TRK 억제제를 암을 갖는 대상체에게 일정 기간 (예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 1년) 동안 투여하는 단계; (b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (a)의 제1 TRK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 단계 (a)의 추가 용량의 제1 TRK 억제제를 투여받는 경우, 대상체는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 TRK 억제제, 제1 ROS1 억제제, ALK 억제제, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)를 또한 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 TRK 억제제 (예를 들어, 제2 TRK 억제제)일 수 있다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 TRK 억제제일 수 있다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 제1 TRK 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다.
(a) 제1 ROS1 억제제를 암을 갖는 대상체에게 일정 기간 (예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 1년) 동안 투여하는 단계; (b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ROS1 억제제를 투여받는 경우, 대상체는 또 다른 항암제를 또한 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)일 수 있다.
(a) 암을 갖고 있고 제1 ROS1 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ROS1 억제제를 투여받는 경우, 대상체는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제, ALK 억제제, TRK 억제제, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)를 또한 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제)일 수 있다. 단계 (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 ROS1 억제제일 수 있다.
(a)암을 갖고 있고 제1 ALK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ALK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ALK 억제제를 투여받는 경우, 대상체는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 ALK 억제제, TRK 억제제, 제1 ROS1 억제제, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)를 또한 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 ALK 억제제 (예를 들어, 제2 ALK 억제제)일 수 있다. 단계 (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 ALK 억제제일 수 있다. 단계 (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제일 수 있다.
(a) 암을 갖고 있고 제1 TRK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연관이 있는지를 결정하는 단계; 및 (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 TRK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 TRK 억제제를 투여받는 경우, 대상체는 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 TRK 억제제, ALK 억제제, 제1 ROS1 억제제, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)를 또한 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 TRK 억제제 (예를 들어, 제2 TRK 억제제)일 수 있다. 단계 (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 TRK 억제제일 수 있다. 단계 (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제일 수 있다.
(a) 암을 갖고 있고 제1 ROS1 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ROS1 억제제를 투여받는 경우, 대상체는 또 다른 항암제를 또한 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)일 수 있다. (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 ROS1 억제제일 수 있다.
(a) 암을 갖고 있고 제1 ALK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ALK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ALK 억제제를 투여받는 경우, 대상체는 또 다른 항암제를 또한 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 ROS1 억제제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)일 수 있다. (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 ALK 억제제일 수 있다.
(a) 암을 갖고 있고 제1 TRK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연관이 있는지를 결정하는 단계; 및 (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 TRK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 TRK 억제제를 투여받는 경우, 대상체는 또 다른 항암제를 또한 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 ROS1 억제제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)일 수 있다. (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 TRK 억제제일 수 있다.
(a) 제1 ROS1 억제제를 암을 갖는 대상체에게 일정 기간 (예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 1년) 동안 투여하는 단계; (b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에 대해 선택하는 단계; 또는 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에 대해 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에 대해 선택하는 경우, 방법은 대상체에 대해 또 다른 항암제의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제)일 수 있다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 ROS1 억제제는 단계 (a)에서 투여된 제1 ROS1 억제제일 수 있다.
(a) 제1 ALK 억제제를 암을 갖는 대상체에게 일정 기간 (예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 1년) 동안 투여하는 단계; (b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에 대해 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 선택하는 단계; 또는 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우 대상체에 대해 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ALK 억제제를 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에 대해 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ALK 억제제를 선택하는 경우, 방법은 대상체에 대해 또 다른 항암제의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제일 수 있다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 ALK 억제제이다.
(a) 1회 이상의 용량의 제1 TRK 억제제를 암을 갖는 대상체에게 일정 기간 (예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 1년) 동안 투여하는 단계; (b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에 대해 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 선택하는 단계; 또는 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우 대상체에 대해 추가 용량의 단계 (a)의 제1 TRK 억제제를 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에 대해 추가 용량의 단계 (a)의 제1 TRK 억제제를 선택하는 경우, 방법은 대상체에 대해 또 다른 항암제의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제일 수 있다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계(a)에서 투여된 제1 TRK 억제제이다.
(a) 제1 ROS1 억제제를 암을 갖는 대상체에게 일정 기간 (예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 1년) 동안 투여하는 단계; (b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 제2 ROS1 억제제를 선택하는 단계; 또는 (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우 대상체에 대해 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ROS1 억제제를 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에 대해 선택하는 경우, 방법은 대상체에 대해 또 다른 항암제의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 ROS1은 단계 (a)에서 투여된 제1 ROS1 억제제일 수 있다.
(a) 암을 갖고 있고 제1 ROS1 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 대상체에 대해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 선택하는 단계; 또는 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ROS1 억제제를 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ROS1 억제제를 대상체에 대해 선택하는 경우, 방법은 대상체에 대해 또 다른 항암제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제 (예를 들어, 제2 ROS1 억제제)이다. 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 또 다른 ROS1 억제제는 단계 (a)에서 투여된 제1 ROS1 억제제일 수 있다.
(a) 암을 갖고 있고 제1 ALK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에 대해 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 선택하는 단계; 또는 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ALK 억제제를 선택하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ALK 억제제를 대상체에 대해 선택하는 경우, 방법은 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 ALK 억제제, TRK 억제제, 제1 ROS1 억제제, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 ALK 억제제 (예를 들어, 제2 ALK 억제제)일 수 있다. 단계 (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 ALK 억제제일 수 있다. 단계 (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제일 수 있다.
(a) 암을 갖고 있고 제1 TRK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에 대해 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 선택하는 단계; 또는 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 TRK 억제제를 선택하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, ROS1-연관 암)을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 TRK 억제제를 대상체에 대해 선택하는 경우, 방법은 또 다른 항암제 (예를 들어, 제2 TRK 억제제, ALK 억제제, 제1 ROS1 억제제, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 TRK 억제제 (예를 들어, 제2 TRK 억제제)일 수 있다. 단계 (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 단계 (a)에서 투여된 제1 TRK 억제제일 수 있다. 단계 (b)의 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제일 수 있다.
(a) 암을 갖고 있고 제1 ROS1 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에 대해 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 제2 ROS1 억제제를 선택하는 단계; 또는 (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ROS1 억제제를 선택하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ROS1 억제제를 대상체에 대해 선택하는 경우, 방법은 대상체에 대해 또 다른 항암제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)의 용량을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 예를 들어, 또 다른 항암제는 또 다른 ROS1 억제제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)이다. 일부 실시양태에서, 또 다른 ROS1은 단계 (a)에서 투여된 제1 ROS1 억제제일 수 있다.
대상체로부터 수득된 샘플에서의 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 세포를 갖는 대상체를 제1 ROS1 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암 발생의 증가된 가능성을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함하는, 제1 ROS1 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암을 발생할 대상체의 위험을 결정하는 방법이 또한 제공된다. 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 세포를 갖는 대상체를 제1 ROS1 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암 발생의 증가된 가능성을 갖는 것으로 확인하는 단계를 포함하는, 제1 ROS1 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암을 발생할 대상체의 위험을 결정하는 방법이 또한 제공된다. 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체가 제1 ROS1 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암을 갖는지를 결정하는 단계를 포함하는, 제1 ROS1 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암의 존재를 결정하는 방법이 또한 제공된다. 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체가 제1 ROS1 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암을 갖는지를 결정하는 단계를 포함하는, 대상체에서 제1 ROS1 억제제에 대한 일부 내성을 갖는 암의 존재를 결정하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 ROS1 억제제 내성 돌연변이는 표 4에 열거된 ROS1 억제제 내성 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 위치 2026, 2032, 또는 2033, 예를 들어, L2026M, G2032R, 또는 D2033N 중 하나 이상에서의 치환) 중 임의의 것일 수 있다.
대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체가 단일 요법으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로의 치료에 대해 양성 반응을 가질 증가된 가능성을 갖는지를 결정하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체가 단일 요법으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로의 치료에 대해 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 또한 제공된다. 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 대상체가 단일 요법으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로의 치료에 대해 양성 반응을 가질 증가된 가능성을 갖는지를 결정하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체가 단일 요법으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로의 치료에 대해 양성 반응을 가질 가능성을 결정하는 방법이 또한 제공된다. 암을 갖는 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및 단일요법으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로의 치료가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 대상체로부터 수득된 샘플에서 암 세포를 갖는 대상체에서 효과적일 가능성이 있는지 결정하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 단일요법으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로의 치료의 효능을 예측하는 방법이 또한 제공된다. 단일요법으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로의 치료가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 대상체로부터 수득된 샘플에서 암 세포를 갖는 대상체에서 효과적일 가능성이 있는지 결정하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체에서 단일요법으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로의 치료의 효능을 예측하는 방법이 또한 제공된다.
ROS1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 ROS1 억제제 중 임의의 것)에 대한 암 세포 또는 종양의 내성 수준을 결정하는 방법은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, ROS1 억제제에 대한 암 세포의 내성 수준은 암 세포의 생존력에 대한 ROS1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 ROS1 억제제 중 임의의 것)의 IC50을 결정함으로써 평가될 수 있다. 다른 예에서, ROS1 억제제에 대한 암 세포의 내성 수준은 ROS1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 ROS1 억제제 중 임의의 것)의 존재하에 암 세포의 성장 속도를 결정함으로써 평가될 수 있다. 다른 예에서, ROS1 억제제에 대한 종양의 내성 수준은 ROS1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 ROS1 억제제 중 임의의 것)로 치료하는 동안 시간이 지남에 따라 대상체에서 하나 이상의 종양의 질량 또는 크기를 결정함으로써 평가될 수 있다. 다른 예에서, ROS1 억제제에 대한 암 세포 또는 종양의 내성 수준은 ROS1 억제제 내성 돌연변이 중 하나 이상을 포함하는 ROS1 키나제 (즉, 대상체에서 암세포 또 종양에서 발현되는 동일한 ROS1 키나제)의 활성을 결정함으로써 간접적으로 평가될 수 있다. ROS1 억제제에 대한 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포 또는 종양의 내성 수준은 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포 또는 종양 (예를 들어, 동일한 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포 또는 종양, 임의의 ROS1 억제제 내성 돌연변이도 갖지 않는 암 세포 또는 종양, 또는 야생형 ROS1 단백질을 발현하는 암 세포 또는 종양)에서의 내성 수준에 상대적이다. 예를 들어, 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포 또는 종양의 결정된 내성 수준은 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포 또는 종양 (예를 들어, 동일한 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포 또는 종양, 임의의 ROS1 억제제 내성 돌연변이도 갖지 않는 암 세포 또는 종양, 또는 야생형 ROS1 단백질을 발현하는 암 세포 또는 종양)에서의 내성 수준의 약 1% 초과, 약 2% 초과, 약 3% 초과, 약 4% 초과, 약 5% 초과, 약 6% 초과, 약 7% 초과, 약 8% 초과, 약 9% 초과, 약 10% 초과, 약 11% 초과, 약 12% 초과, 약 13% 초과, 약 14% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과, 약 150% 초과, 약 160% 초과, 약 170% 초과, 약 180% 초과, 약 190% 초과, 약 200% 초과, 약 210% 초과, 약 220% 초과, 약 230% 초과, 약 240% 초과, 약 250% 초과, 약 260% 초과, 약 270% 초과, 약 280% 초과, 약 290% 초과, 또는 약 300% 초과일 수 있다.
세포를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 ROS1 키나제 활성을 억제하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 접촉시키는 것은 시험관내에서이다. 일부 실시양태에서, 접촉시키는 것은 생체내에서이다. 일부 실시양태에서, 접촉시키는 것은 생체내이며, 여기서 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 ROS1 키나제 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 ROS1-연관 암 세포이다.
포유동물 세포를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 포유동물 세포에서 ROS1 키나제 활성을 억제하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 접촉시키는 것은 시험관내에서이다. 일부 실시양태에서, 접촉시키는 것은 생체내에서이다. 일부 실시양태에서, 접촉시키는 것은 생체내이며, 여기서 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 ROS1 키나제 활성을 갖는 세포를 갖는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 포유동물 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 암 세포는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 암이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 암 세포는 ROS1-연관 암 세포이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티를 화합시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, ROS1 키나제를 본원에 제공된 화합물과 "접촉시키는"은 본원에 제공된 화합물을 ROS1 키나제를 갖는 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 투여하는 것뿐만 아니라, 본원에 제공된 화합물을 ROS1 키나제를 함유하는 세포 제제 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.
세포를 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 그의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 억제하는 방법이 본원에 또한 제공된다.
어구 "유효량"은, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, (i) ROS1 키나제-연관 질환 또는 장애를 치료하기에, (ii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선시키거나, 제거하기에, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양에 상응하는 화학식 I의 화합물의 양은 특정한 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 환자의 신원 (예를 들어, 체중)과 같은 인자에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
약제로서 사용될 때, 화학식 I의 화합물은 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 그리고 치료될 부위에 따라 여러 가지의 경로에 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 눈, 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함한 점막에 대한 것을 포함), 폐 (분무기에 의한 것을 포함한, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의한 것; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 경구 투여는 1일 1회 또는 1일 2회 (BID) 투여를 위해 제제화된 투여 형태를 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척수강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 제약 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 드롭제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 제약 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
활성 성분으로서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (부형제)와 함께 함유하는 제약 조성물이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본원에 제공된 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어, 캡슐, 사세, 종이, 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는, 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 사세, 카세, 엘릭시르, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체 또는 액체 매질로서), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사용 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제제화된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물은 단위 투여 형태로 제제화될 수 있으며, 각각의 투여량은 약 5 내지 약 1,000 mg (1 g), 보다 통상적으로 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 환자에 대한 단위 투여량(unitary dosage)으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 초래하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질 (즉, 본원에 제공된 바와 같은 화학식 I의 화합물)을 함유한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현한다는 것을 이해할 것이다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 연령, 체중, 및 개별 환자의 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하여, 관련 상황에 따라 의사에 의해 통상적으로 결정될 것으로 이해될 것이다.
치료 유효량의 본원에 제공된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어, RET-연관 질환 또는 장애, 예컨대 암 또는 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료에서 유용한 제약 키트가 본원에 제공된다. 이러한 키트는, 원하는 경우, 하나 이상의 다양한 통상적인 제약 키트 성분, 예컨대, 예를 들어, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 가진 용기, 추가적 용기 등을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 분명할 것인 바와 같이, 추가로 포함할 수 있다. 삽입물로서 또는 라벨로서, 투여될 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 설명서가 키트에 또한 포함될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 적합하고 알려져 있으며 일반적으로 허용된 세포 및/또는 동물 모델을 사용하는 생체내 및 시험관내 시험 둘 다가 주어진 장애를 치료 또는 예방하는 시험 화합물의 능력을 예측한다는 것을 인식할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 건강한 환자 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 환자에서 인간 대상 최초(first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 및 의학 분야에서 널리 공지된 방법에 따라 완료될 수 있다는 것을 추가로 인식할 것이다.
실시예
실시예 A. ROS1 키나제의 억제
야생형 및 예시적인 돌연변이체 ROS1 키나제를 억제하는 화합물의 효능을 시스바이오(CisBio)의 HTRF 키나제-TK 검정 기술을 사용하여 결정하였다. 검정은 5 nM 야생형 ROS1 (시그날켐(SignalChem) - 카탈로그 번호 R14-11G), 5 nM G2032R ROS1 (시그날켐 - 카탈로그 번호 R14-12BG), 5 nM L2026M ROS1 (어레이 바이오파마(Array Biopharma), p1965), 또는 5 nM D2033N ROS1 (어레이 바이오파마, p1994)을 함유하였다. 각각의 키나제를 8 μL 부피로 25 mM MOPS [pH 7.4], 5 mM MgCl2, 0.005% 트리톤 X-100, 및 2% DMSO로 이루어진 완충제 중의 시험 화합물과 함께 250 nM TK-기질 비오틴 (시스바이오, 카탈로그 번호. 62TK0PEC) 및 1 mM ATP와 함께 인큐베이션하였다. 화합물을 DMSO 중 4배 연속 희석으로 제조하고 검정에 첨가하여 적절한 최종 농도를 제공하였다. 22℃에서 120분-인큐베이션 후, HTRF 검출 완충제 (시스바이오, 카탈로그 번호 62TK0PEC) 중에 31.3 nM Sa-XL665 및 1X TK-Ab-크립테이트를 함유하는 8 μL의 켄칭 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 22℃에서 1시간 인큐베이션 후, 반응의 정도는 HTRF 이중 파장 검출을 통한 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer EnVision) 다중모드 플레이트 판독기를 사용하여 결정하고, 제어 퍼센트 (POC)는 비율계량 방출 계수(ratiometric emission factor)를 사용하여 계산하였다. 100 POC는 어떠한 시험 화합물도 사용하지 않고 결정하고 0 POC는 효소의 부재하에 결정하였다. POC 값은 4-파라미터 로지스틱 곡선에 피팅하고 IC50 값은 곡선이 50 POC를 교차하는 지점을 기준으로 계산하였다.
표 9는 이 검정에서 시험된 화합물에 대해 평균을 낸 IC50 값을 제공한다.
<표 9>
Figure pct00075
Figure pct00076
다른 실시양태
본 개시내용은 그의 상세한 설명과 관련하여 설명되었지만, 전술한 설명은 첨부된 청구범위의 범위에 의해 정의되는 본 개시내용의 범위를 예시하고자 하는 것이고 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 다른 측면, 이점, 및 수정이 하기 청구범위의 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Array BioPharma, Inc. <120> MACROCYCLIC COMPOUNDS AS ROS1 KINASE INHIBITORS <130> 46040-0005WO1 <150> 62/472,185 <151> 2017-03-16 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 2347 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Lys Asn Ile Tyr Cys Leu Ile Pro Lys Leu Val Asn Phe Ala Thr 1 5 10 15 Leu Gly Cys Leu Trp Ile Ser Val Val Gln Cys Thr Val Leu Asn Ser 20 25 30 Cys Leu Lys Ser Cys Val Thr Asn Leu Gly Gln Gln Leu Asp Leu Gly 35 40 45 Thr Pro His Asn Leu Ser Glu Pro Cys Ile Gln Gly Cys His Phe Trp 50 55 60 Asn Ser Val Asp Gln Lys Asn Cys Ala Leu Lys Cys Arg Glu Ser Cys 65 70 75 80 Glu Val Gly Cys Ser Ser Ala Glu Gly Ala Tyr Glu Glu Glu Val Leu 85 90 95 Glu Asn Ala Asp Leu Pro Thr Ala Pro Phe Ala Ser Ser Ile Gly Ser 100 105 110 His Asn Met Thr Leu Arg Trp Lys Ser Ala Asn Phe Ser Gly Val Lys 115 120 125 Tyr Ile Ile Gln Trp Lys Tyr Ala Gln Leu Leu Gly Ser Trp Thr Tyr 130 135 140 Thr Lys Thr Val Ser Arg Pro Ser Tyr Val Val Lys Pro Leu His Pro 145 150 155 160 Phe Thr Glu Tyr Ile Phe Arg Val Val Trp Ile Phe Thr Ala Gln Leu 165 170 175 Gln Leu Tyr Ser Pro Pro Ser Pro Ser Tyr Arg Thr His Pro His Gly 180 185 190 Val Pro Glu Thr Ala Pro Leu Ile Arg Asn Ile Glu Ser Ser Ser Pro 195 200 205 Asp Thr Val Glu Val Ser Trp Asp Pro Pro Gln Phe Pro Gly Gly Pro 210 215 220 Ile Leu Gly Tyr Asn Leu Arg Leu Ile Ser Lys Asn Gln Lys Leu Asp 225 230 235 240 Ala Gly Thr Gln Arg Thr Ser Phe Gln Phe Tyr Ser Thr Leu Pro Asn 245 250 255 Thr Ile Tyr Arg Phe Ser Ile Ala Ala Val Asn Glu Val Gly Glu Gly 260 265 270 Pro Glu Ala Glu Ser Ser Ile Thr Thr Ser Ser Ser Ala Val Gln Gln 275 280 285 Glu Glu Gln Trp Leu Phe Leu Ser Arg Lys Thr Ser Leu Arg Lys Arg 290 295 300 Ser Leu Lys His Leu Val Asp Glu Ala His Cys Leu Arg Leu Asp Ala 305 310 315 320 Ile Tyr His Asn Ile Thr Gly Ile Ser Val Asp Val His Gln Gln Ile 325 330 335 Val Tyr Phe Ser Glu Gly Thr Leu Ile Trp Ala Lys Lys Ala Ala Asn 340 345 350 Met Ser Asp Val Ser Asp Leu Arg Ile Phe Tyr Arg Gly Ser Gly Leu 355 360 365 Ile Ser Ser Ile Ser Ile Asp Trp Leu Tyr Gln Arg Met Tyr Phe Ile 370 375 380 Met Asp Glu Leu Val Cys Val Cys Asp Leu Glu Asn Cys Ser Asn Ile 385 390 395 400 Glu Glu Ile Thr Pro Pro Ser Ile Ser Ala Pro Gln Lys Ile Val Ala 405 410 415 Asp Ser Tyr Asn Gly Tyr Val Phe Tyr Leu Leu Arg Asp Gly Ile Tyr 420 425 430 Arg Ala Asp Leu Pro Val Pro Ser Gly Arg Cys Ala Glu Ala Val Arg 435 440 445 Ile Val Glu Ser Cys Thr Leu Lys Asp Phe Ala Ile Lys Pro Gln Ala 450 455 460 Lys Arg Ile Ile Tyr Phe Asn Asp Thr Ala Gln Val Phe Met Ser Thr 465 470 475 480 Phe Leu Asp Gly Ser Ala Ser His Leu Ile Leu Pro Arg Ile Pro Phe 485 490 495 Ala Asp Val Lys Ser Phe Ala Cys Glu Asn Asn Asp Phe Leu Val Thr 500 505 510 Asp Gly Lys Val Ile Phe Gln Gln Asp Ala Leu Ser Phe Asn Glu Phe 515 520 525 Ile Val Gly Cys Asp Leu Ser His Ile Glu Glu Phe Gly Phe Gly Asn 530 535 540 Leu Val Ile Phe Gly Ser Ser Ser Gln Leu His Pro Leu Pro Gly Arg 545 550 555 560 Pro Gln Glu Leu Ser Val Leu Phe Gly Ser His Gln Ala Leu Val Gln 565 570 575 Trp Lys Pro Pro Ala Leu Ala Ile Gly Ala Asn Val Ile Leu Ile Ser 580 585 590 Asp Ile Ile Glu Leu Phe Glu Leu Gly Pro Ser Ala Trp Gln Asn Trp 595 600 605 Thr Tyr Glu Val Lys Val Ser Thr Gln Asp Pro Pro Glu Val Thr His 610 615 620 Ile Phe Leu Asn Ile Ser Gly Thr Met Leu Asn Val Pro Glu Leu Gln 625 630 635 640 Ser Ala Met Lys Tyr Lys Val Ser Val Arg Ala Ser Ser Pro Lys Arg 645 650 655 Pro Gly Pro Trp Ser Glu Pro Ser Val Gly Thr Thr Leu Val Pro Ala 660 665 670 Ser Glu Pro Pro Phe Ile Met Ala Val Lys Glu Asp Gly Leu Trp Ser 675 680 685 Lys Pro Leu Asn Ser Phe Gly Pro Gly Glu Phe Leu Ser Ser Asp Ile 690 695 700 Gly Asn Val Ser Asp Met Asp Trp Tyr Asn Asn Ser Leu Tyr Tyr Ser 705 710 715 720 Asp Thr Lys Gly Asp Val Phe Val Trp Leu Leu Asn Gly Thr Asp Ile 725 730 735 Ser Glu Asn Tyr His Leu Pro Ser Ile Ala Gly Ala Gly Ala Leu Ala 740 745 750 Phe Glu Trp Leu Gly His Phe Leu Tyr Trp Ala Gly Lys Thr Tyr Val 755 760 765 Ile Gln Arg Gln Ser Val Leu Thr Gly His Thr Asp Ile Val Thr His 770 775 780 Val Lys Leu Leu Val Asn Asp Met Val Val Asp Ser Val Gly Gly Tyr 785 790 795 800 Leu Tyr Trp Thr Thr Leu Tyr Ser Val Glu Ser Thr Arg Leu Asn Gly 805 810 815 Glu Ser Ser Leu Val Leu Gln Thr Gln Pro Trp Phe Ser Gly Lys Lys 820 825 830 Val Ile Ala Leu Thr Leu Asp Leu Ser Asp Gly Leu Leu Tyr Trp Leu 835 840 845 Val Gln Asp Ser Gln Cys Ile His Leu Tyr Thr Ala Val Leu Arg Gly 850 855 860 Gln Ser Thr Gly Asp Thr Thr Ile Thr Glu Phe Ala Ala Trp Ser Thr 865 870 875 880 Ser Glu Ile Ser Gln Asn Ala Leu Met Tyr Tyr Ser Gly Arg Leu Phe 885 890 895 Trp Ile Asn Gly Phe Arg Ile Ile Thr Thr Gln Glu Ile Gly Gln Lys 900 905 910 Thr Ser Val Ser Val Leu Glu Pro Ala Arg Phe Asn Gln Phe Thr Ile 915 920 925 Ile Gln Thr Ser Leu Lys Pro Leu Pro Gly Asn Phe Ser Phe Thr Pro 930 935 940 Lys Val Ile Pro Asp Ser Val Gln Glu Ser Ser Phe Arg Ile Glu Gly 945 950 955 960 Asn Ala Ser Ser Phe Gln Ile Leu Trp Asn Gly Pro Pro Ala Val Asp 965 970 975 Trp Gly Val Val Phe Tyr Ser Val Glu Phe Ser Ala His Ser Lys Phe 980 985 990 Leu Ala Ser Glu Gln His Ser Leu Pro Val Phe Thr Val Glu Gly Leu 995 1000 1005 Glu Pro Tyr Ala Leu Phe Asn Leu Ser Val Thr Pro Tyr Thr Tyr 1010 1015 1020 Trp Gly Lys Gly Pro Lys Thr Ser Leu Ser Leu Arg Ala Pro Glu 1025 1030 1035 Thr Val Pro Ser Ala Pro Glu Asn Pro Arg Ile Phe Ile Leu Pro 1040 1045 1050 Ser Gly Lys Cys Cys Asn Lys Asn Glu Val Val Val Glu Phe Arg 1055 1060 1065 Trp Asn Lys Pro Lys His Glu Asn Gly Val Leu Thr Lys Phe Glu 1070 1075 1080 Ile Phe Tyr Asn Ile Ser Asn Gln Ser Ile Thr Asn Lys Thr Cys 1085 1090 1095 Glu Asp Trp Ile Ala Val Asn Val Thr Pro Ser Val Met Ser Phe 1100 1105 1110 Gln Leu Glu Gly Met Ser Pro Arg Cys Phe Ile Ala Phe Gln Val 1115 1120 1125 Arg Ala Phe Thr Ser Lys Gly Pro Gly Pro Tyr Ala Asp Val Val 1130 1135 1140 Lys Ser Thr Thr Ser Glu Ile Asn Pro Phe Pro His Leu Ile Thr 1145 1150 1155 Leu Leu Gly Asn Lys Ile Val Phe Leu Asp Met Asp Gln Asn Gln 1160 1165 1170 Val Val Trp Thr Phe Ser Ala Glu Arg Val Ile Ser Ala Val Cys 1175 1180 1185 Tyr Thr Ala Asp Asn Glu Met Gly Tyr Tyr Ala Glu Gly Asp Ser 1190 1195 1200 Leu Phe Leu Leu His Leu His Asn Arg Ser Ser Ser Glu Leu Phe 1205 1210 1215 Gln Asp Ser Leu Val Phe Asp Ile Thr Val Ile Thr Ile Asp Trp 1220 1225 1230 Ile Ser Arg His Leu Tyr Phe Ala Leu Lys Glu Ser Gln Asn Gly 1235 1240 1245 Met Gln Val Phe Asp Val Asp Leu Glu His Lys Val Lys Tyr Pro 1250 1255 1260 Arg Glu Val Lys Ile His Asn Arg Asn Ser Thr Ile Ile Ser Phe 1265 1270 1275 Ser Val Tyr Pro Leu Leu Ser Arg Leu Tyr Trp Thr Glu Val Ser 1280 1285 1290 Asn Phe Gly Tyr Gln Met Phe Tyr Tyr Ser Ile Ile Ser His Thr 1295 1300 1305 Leu His Arg Ile Leu Gln Pro Thr Ala Thr Asn Gln Gln Asn Lys 1310 1315 1320 Arg Asn Gln Cys Ser Cys Asn Val Thr Glu Phe Glu Leu Ser Gly 1325 1330 1335 Ala Met Ala Ile Asp Thr Ser Asn Leu Glu Lys Pro Leu Ile Tyr 1340 1345 1350 Phe Ala Lys Ala Gln Glu Ile Trp Ala Met Asp Leu Glu Gly Cys 1355 1360 1365 Gln Cys Trp Arg Val Ile Thr Val Pro Ala Met Leu Ala Gly Lys 1370 1375 1380 Thr Leu Val Ser Leu Thr Val Asp Gly Asp Leu Ile Tyr Trp Ile 1385 1390 1395 Ile Thr Ala Lys Asp Ser Thr Gln Ile Tyr Gln Ala Lys Lys Gly 1400 1405 1410 Asn Gly Ala Ile Val Ser Gln Val Lys Ala Leu Arg Ser Arg His 1415 1420 1425 Ile Leu Ala Tyr Ser Ser Val Met Gln Pro Phe Pro Asp Lys Ala 1430 1435 1440 Phe Leu Ser Leu Ala Ser Asp Thr Val Glu Pro Thr Ile Leu Asn 1445 1450 1455 Ala Thr Asn Thr Ser Leu Thr Ile Arg Leu Pro Leu Ala Lys Thr 1460 1465 1470 Asn Leu Thr Trp Tyr Gly Ile Thr Ser Pro Thr Pro Thr Tyr Leu 1475 1480 1485 Val Tyr Tyr Ala Glu Val Asn Asp Arg Lys Asn Ser Ser Asp Leu 1490 1495 1500 Lys Tyr Arg Ile Leu Glu Phe Gln Asp Ser Ile Ala Leu Ile Glu 1505 1510 1515 Asp Leu Gln Pro Phe Ser Thr Tyr Met Ile Gln Ile Ala Val Lys 1520 1525 1530 Asn Tyr Tyr Ser Asp Pro Leu Glu His Leu Pro Pro Gly Lys Glu 1535 1540 1545 Ile Trp Gly Lys Thr Lys Asn Gly Val Pro Glu Ala Val Gln Leu 1550 1555 1560 Ile Asn Thr Thr Val Arg Ser Asp Thr Ser Leu Ile Ile Ser Trp 1565 1570 1575 Arg Glu Ser His Lys Pro Asn Gly Pro Lys Glu Ser Val Arg Tyr 1580 1585 1590 Gln Leu Ala Ile Ser His Leu Ala Leu Ile Pro Glu Thr Pro Leu 1595 1600 1605 Arg Gln Ser Glu Phe Pro Asn Gly Arg Leu Thr Leu Leu Val Thr 1610 1615 1620 Arg Leu Ser Gly Gly Asn Ile Tyr Val Leu Lys Val Leu Ala Cys 1625 1630 1635 His Ser Glu Glu Met Trp Cys Thr Glu Ser His Pro Val Thr Val 1640 1645 1650 Glu Met Phe Asn Thr Pro Glu Lys Pro Tyr Ser Leu Val Pro Glu 1655 1660 1665 Asn Thr Ser Leu Gln Phe Asn Trp Lys Ala Pro Leu Asn Val Asn 1670 1675 1680 Leu Ile Arg Phe Trp Val Glu Leu Gln Lys Trp Lys Tyr Asn Glu 1685 1690 1695 Phe Tyr His Val Lys Thr Ser Cys Ser Gln Gly Pro Ala Tyr Val 1700 1705 1710 Cys Asn Ile Thr Asn Leu Gln Pro Tyr Thr Ser Tyr Asn Val Arg 1715 1720 1725 Val Val Val Val Tyr Lys Thr Gly Glu Asn Ser Thr Ser Leu Pro 1730 1735 1740 Glu Ser Phe Lys Thr Lys Ala Gly Val Pro Asn Lys Pro Gly Ile 1745 1750 1755 Pro Lys Leu Leu Glu Gly Ser Lys Asn Ser Ile Gln Trp Glu Lys 1760 1765 1770 Ala Glu Asp Asn Gly Cys Arg Ile Thr Tyr Tyr Ile Leu Glu Ile 1775 1780 1785 Arg Lys Ser Thr Ser Asn Asn Leu Gln Asn Gln Asn Leu Arg Trp 1790 1795 1800 Lys Met Thr Phe Asn Gly Ser Cys Ser Ser Val Cys Thr Trp Lys 1805 1810 1815 Ser Lys Asn Leu Lys Gly Ile Phe Gln Phe Arg Val Val Ala Ala 1820 1825 1830 Asn Asn Leu Gly Phe Gly Glu Tyr Ser Gly Ile Ser Glu Asn Ile 1835 1840 1845 Ile Leu Val Gly Asp Asp Phe Trp Ile Pro Glu Thr Ser Phe Ile 1850 1855 1860 Leu Thr Ile Ile Val Gly Ile Phe Leu Val Val Thr Ile Pro Leu 1865 1870 1875 Thr Phe Val Trp His Arg Arg Leu Lys Asn Gln Lys Ser Ala Lys 1880 1885 1890 Glu Gly Val Thr Val Leu Ile Asn Glu Asp Lys Glu Leu Ala Glu 1895 1900 1905 Leu Arg Gly Leu Ala Ala Gly Val Gly Leu Ala Asn Ala Cys Tyr 1910 1915 1920 Ala Ile His Thr Leu Pro Thr Gln Glu Glu Ile Glu Asn Leu Pro 1925 1930 1935 Ala Phe Pro Arg Glu Lys Leu Thr Leu Arg Leu Leu Leu Gly Ser 1940 1945 1950 Gly Ala Phe Gly Glu Val Tyr Glu Gly Thr Ala Val Asp Ile Leu 1955 1960 1965 Gly Val Gly Ser Gly Glu Ile Lys Val Ala Val Lys Thr Leu Lys 1970 1975 1980 Lys Gly Ser Thr Asp Gln Glu Lys Ile Glu Phe Leu Lys Glu Ala 1985 1990 1995 His Leu Met Ser Lys Phe Asn His Pro Asn Ile Leu Lys Gln Leu 2000 2005 2010 Gly Val Cys Leu Leu Asn Glu Pro Gln Tyr Ile Ile Leu Glu Leu 2015 2020 2025 Met Glu Gly Gly Asp Leu Leu Thr Tyr Leu Arg Lys Ala Arg Met 2030 2035 2040 Ala Thr Phe Tyr Gly Pro Leu Leu Thr Leu Val Asp Leu Val Asp 2045 2050 2055 Leu Cys Val Asp Ile Ser Lys Gly Cys Val Tyr Leu Glu Arg Met 2060 2065 2070 His Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Ser 2075 2080 2085 Val Lys Asp Tyr Thr Ser Pro Arg Ile Val Lys Ile Gly Asp Phe 2090 2095 2100 Gly Leu Ala Arg Asp Ile Tyr Lys Asn Asp Tyr Tyr Arg Lys Arg 2105 2110 2115 Gly Glu Gly Leu Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Pro Glu Ser Leu 2120 2125 2130 Met Asp Gly Ile Phe Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly 2135 2140 2145 Ile Leu Ile Trp Glu Ile Leu Thr Leu Gly His Gln Pro Tyr Pro 2150 2155 2160 Ala His Ser Asn Leu Asp Val Leu Asn Tyr Val Gln Thr Gly Gly 2165 2170 2175 Arg Leu Glu Pro Pro Arg Asn Cys Pro Asp Asp Leu Trp Asn Leu 2180 2185 2190 Met Thr Gln Cys Trp Ala Gln Glu Pro Asp Gln Arg Pro Thr Phe 2195 2200 2205 His Arg Ile Gln Asp Gln Leu Gln Leu Phe Arg Asn Phe Phe Leu 2210 2215 2220 Asn Ser Ile Tyr Lys Ser Arg Asp Glu Ala Asn Asn Ser Gly Val 2225 2230 2235 Ile Asn Glu Ser Phe Glu Gly Glu Asp Gly Asp Val Ile Cys Leu 2240 2245 2250 Asn Ser Asp Asp Ile Met Pro Val Ala Leu Met Glu Thr Lys Asn 2255 2260 2265 Arg Glu Gly Leu Asn Tyr Met Val Leu Ala Thr Glu Cys Gly Gln 2270 2275 2280 Gly Glu Glu Lys Ser Glu Gly Pro Leu Gly Ser Gln Glu Ser Glu 2285 2290 2295 Ser Cys Gly Leu Arg Lys Glu Glu Lys Glu Pro His Ala Asp Lys 2300 2305 2310 Asp Phe Cys Gln Glu Lys Gln Val Ala Tyr Cys Pro Ser Gly Lys 2315 2320 2325 Pro Glu Gly Leu Asn Tyr Ala Cys Leu Thr His Ser Gly Tyr Gly 2330 2335 2340 Asp Gly Ser Asp 2345

Claims (103)

  1. (a) 암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 암이 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애와 연관이 있음을 검출하는 단계; 및
    (b) 환자에게 치료 유효량의 ROS1 억제제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이며, 여기서 ROS1 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고:
    Figure pct00077

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00078

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00079

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제2 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 제2 ROS1 억제제를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 전에 투여하는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 제2 ROS1 억제제를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 후에 투여하는 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 제2 ROS1 억제제를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 투여하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제2 ROS1 억제제를 개별 투여량으로서 동시에 투여하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, ALK 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, ALK 억제제를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 전에 투여하는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, ALK 억제제를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 후에 투여하는 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, ALK 억제제를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 투여하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 ALK 억제제를 개별 투여량으로서 동시에 투여하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, TRK 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, TRK 억제제를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 전에 투여하는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, TRK 억제제를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 후에 투여하는 것인 방법.
  15. 제12항에 있어서, TRK 억제제를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 투여하는 것인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 TRK 억제제를 개별 투여량으로서 동시에 투여하는 것인 방법.
  17. ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자에게 치료 유효량의 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이며, 여기서 ROS1 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고:
    Figure pct00080

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00081

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00082

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 방법.
  18. (a) 암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 암이 ROS1-연관 암임을 검출하는 단계; 및
    (b) ROS1-연관 암을 갖는 것으로 결정된 환자에게 치료 유효량의 ROS1 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이며, 여기서 ROS1 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고:
    Figure pct00083

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00084

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00085

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 방법.
  19. (a) 제1 ROS1 억제제를 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계;
    (b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
    (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계이며, 여기서 제2 ROS1 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고:
    Figure pct00086

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00087

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00088

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 단계; 또는
    (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  20. (a) 제1 ALK 억제제를 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계;
    (b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
    (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계이며:
    Figure pct00089

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00090

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00091

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 단계; 또는
    (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (a)의 제1 ALK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  21. (a) 제1 TRK 억제제를 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계;
    (b) (a) 이후에, 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
    (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계이며:
    Figure pct00092

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00093

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00094

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 단계; 또는
    (d) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 단계 (a)의 제1 TRK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  22. (a) 암을 갖고 있고 제1 ROS1 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 대상체에게 이전에 투여된 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
    (b) 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계이며:
    Figure pct00095

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00096

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00097

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 단계; 또는
    (c) 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 제1 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  23. (a) 암을 갖고 있고 제1 ALK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
    (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계이며:
    Figure pct00098

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00099

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00100

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 단계; 또는
    (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 제1 ALK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  24. (a) 암을 갖고 있고 제1 TRK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
    (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계이며:
    Figure pct00101

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00102

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00103

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 단계; 또는
    (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 추가 용량의 제1 TRK 억제제를 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  25. (a) 암을 갖고 있고 제1 ROS1 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 대상체에게 이전에 투여된 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
    (b) 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 제2 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는
    (c) 대상체가 대상체에게 이전에 투여된 제1 ROS1 억제제로의 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 대한 증가된 내성을 부여하는 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 제1 ROS1 억제제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  26. (a) 암을 갖고 있고 ALK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
    (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는
    (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 ALK 억제제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  27. (a) 암을 갖고 있고 TRK 억제제를 이전에 투여받은 대상체로부터 수득된 샘플에서의 암 세포가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계; 및
    (b) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖는 암 세포를 갖는 경우, 단일 요법으로서 또는 또 다른 항암제와 함께 ROS1 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 또는
    (c) 대상체가 하나 이상의 ROS1 억제제 내성 돌연변이를 갖지 않는 암 세포를 갖는 경우, 대상체에게 이전에 투여된 추가 용량의 TRK 억제제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  28. 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 환자가 ROS1 유전자, ROS1 키나제, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가짐을 나타내는 임상 기록을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법이며:
    Figure pct00104

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00105

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00106

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 방법.
  29. ROS1-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계를 포함하는, 환자를 위한 치료를 선택하는 방법이며:
    Figure pct00107

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00108

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00109

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 방법.
  30. (a) 암을 갖는 환자에서의 암이 ROS1-연관 암인지를 결정하는 단계; 및
    (a) ROS1-연관 암을 갖는 것으로 결정된 환자를 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계
    를 포함하는, 암을 갖는 환자를 위한 치료를 선택하는 방법이며:
    Figure pct00110

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00111

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00112

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 방법.
  31. (c) ROS1-연관 암을 갖는 환자를 확인하는 단계; 및
    (d) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 위한 환자를 선택하는 단계
    를 포함하는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 위한 환자를 선택하는 방법이며:
    Figure pct00113

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00114

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00115

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 방법.
  32. (a) 암을 갖는 환자에서의 암이 ROS1-연관 암인지를 결정하는 단계; 및
    (b) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 위한 ROS1-연관 암을 갖는 것으로 결정된 환자를 선택하는 단계
    를 포함하는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 위한 암을 갖는 환자를 선택하는 방법이며:
    Figure pct00116

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00117

    여기서 1로 표지된 물결선은 고리 B에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
    Figure pct00118

    여기서 3으로 표지된 물결선은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고 4로 표지된 물결선은 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착 지점을 나타내고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    D는 탄소이고, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이거나, 또는
    D는 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3은 부재하고, R2a 및 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 방법.
  33. 제1항 내지 제18항, 및 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서의 암이 ROS1-연관 암임을 검출하거나 환자에서의 암이 ROS1-연관 암인지를 결정하는 단계가 환자로부터의 샘플에서 ROS1 유전자, ROS1 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애를 검출하기 위한 검정을 수행하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 환자로부터 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 샘플이 생검 샘플인 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 검정이 서열분석, 면역조직화학, 효소-연결 면역흡착 검정, 및 형광 계내 하이브리드화 (FISH)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 검정이 브레이크 어파트 FISH인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 검정이 이중 융합 FISH 인 방법.
  39. 제36항에 있어서, 서열분석이 피로서열분석 또는 차세대 서열분석인 방법.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, ROS1 유전자, ROS1 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애가 ROS1 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이인 방법.
  41. 제40항에 있어서, ROS1 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이가 하기 아미노산 위치: 15, 118, 1025 , 1735, 1948 또는 2072 중 하나 이상에서 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 ROS1 단백질의 번역을 발생시키는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, ROS1 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이가 하기 아미노산 치환: A15G, R118N, G1025R, T1735M, R1948H, 또는 R2072N 중 하나 이상을 갖는 ROS1 단백질의 번역을 발생시키는 것인 방법.
  43. 제40항에 있어서, ROS1 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이가 하기 아미노산 위치: 1935, 1945, 1946, 1947, 1948, 1951, 1958, 1959, 1961, 1962, 1971, 1974, 1981, 1982, 1986, 1990, 1993, 1994, 2000, 2002, 2004, 2008, 2009, 2010, 2011, 2016, 2019, 2020, 2022, 2026, 2028, 2029, 2030, 2032, 2033, 2035, 2036, 2039, 2040, 2052, 2059, 2060, 2075, 2077, 2078, 2087, 2091, 2092, 2094, 2098, 2099, 2100, 2101, 2106, 2107, 2112, 2113, 2116, 2125, 2127, 2128, 2131, 2134, 2139, 2141, 2142, 2148, 2151, 2154, 2155, 2160, 2165, 2181, 2184, 2201, 2202, 2205, 2207, 2209, 2212, 2223, 또는 2224 중 하나 이상에서 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 ROS1 단백질의 번역을 발생시키는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, ROS1 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이가 하기 아미노산 치환: E1935G, L1945Q, T1946S, L1947R, L1947M, R1948S, L1951R, L1951V, E1958V, V1959E, E1961K, G1962E, G1971E, E1974K, T1981M, L1982F, L1982R, S1986Y, S1986F, E1990G, E1990L, E1993K, F1994L, L2000V, S2002N, F2004L, F2004I, F2004V, F2004C, N2008H, I2009L, L2010M, K2011N, C2016G, N2019D, N2019Y, E2020k, Q2022H, L2026M, L2028M, M2029K, E2030K, G2032R, D2033G, D2033N, L2035I, T2036I, T2036N, R2039G, R2039H, R2039M, R2039N, R2039S, K2040E, K2040Q, T2052S, L2059P, C2060G, F2075C, F2075I, F2075V, H2077P, R2078W, V2087I, D2091N, Y2092N, S2094N, V2098I, K2099N, I2100V, G2101A, A2106P, R2107T, N2112K, D2113G, R2116T, R2116K, V2125G, V2125L, W2127G, W2127*, M2128T, E2131D, E2131K, M2134I, T2139I, T2139S, Q2141H, S2142Y, G2148E, I2151N, I2154M, L2155S, Q2160H, H2165D, E2181D, R2184T, E2201D, R2205I, T2207I, H2209P, Q2212H, Q2212P, L2223*, 또는 N2224K 중 하나 이상을 갖는 ROS1 단백질의 번역을 발생시키는 것인 방법.
  45. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, ROS1 유전자, ROS1 키나제 단백질, 또는 이들 중 임의의 것의 발현 또는 활성 또는 수준에서의 조절장애가 ROS1 유전자 융합인 방법.
  46. 제45항에 있어서, ROS1 유전자 융합이 CD74, SLC34A2, TPM3, SDC4, EZR, LRIG3, KDELR2, CCDC6, FIG, GOPC, PIST, TPD52L1, CEP85L, ZCCHC8, CCDC30, TFG, TMEM106B, YWHAE, MSN, PWWP2A, FYN, MKX, PPFIBP1, ERCl, MY05A, CLIP1, HLA-A, KIAA1598, CLTC, LIMA1, NFkB2, 및 NCOR2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  47. 제1항, 제18항, 및 제30항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, ROS1-연관 암이 폐암, 결장직장암, 위암, 선암종, 소장 선암종, 담관암종, 교모세포종, 난소암, 혈관암종, 선천성 다형 교모세포종, 유두형 갑상선 암종, 염증성 근섬유모세포 종양, 스피초이드 신생물, 역형성 대세포 림프종, 미만성 큰 B 세포 림프종, 및 B-세포 급성 림프모구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 경구 투여하는 것인 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적 요법 또는 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 추가적 요법 또는 치료제가 방사선요법, 세포독성 화학요법제, 키나제 표적화 치료제, 아폽토시스 조정인자, 신호 전달 억제제, 면역-표적화 요법 및 혈관신생-표적화 요법으로부터 선택된 것인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 추가적 치료제가 1종 이상의 키나제 표적화 치료제로부터 선택된 것인 방법.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가적 치료제를 개별 투여량으로서 동시에 투여하는 것인 방법.
  53. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가적 치료제를 개별 투여량으로서 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것인 방법.
  54. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고:
    Figure pct00119

    여기서
    고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1, A-2 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00120

    여기서 1로 표지된 물결선은 화학식 I의 피롤리딘 고리에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고 2로 표지된 물결선은 W에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    W는 O, NH 또는 CH2이고, 여기서 고리 A가 A-2인 경우에, W는 CH2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, 또는 OH이고 단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아니고;
    R3은 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
    Z는 *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- 또는 *-OC(=O)-이고, 여기서 별표는 R3을 보유하는 탄소에 대한 Z의 부착 지점을 나타내고;
    R4a는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R4b는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 디히드록시(2-6C 알킬), (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- 또는 (1-6C 알킬)NH(CO)-이고;
    Ar1은 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 할로겐, (1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 다음 구조를 갖는 고리 A-1인 방법.
    Figure pct00121
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 방법.
  57. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 방법.
  58. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 다음 구조를 갖는 고리 A-3인 방법.
    Figure pct00122
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, W가 O인 방법.
  60. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, W가 NH인 방법.
  61. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CH2인 방법.
  62. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 다음 구조를 갖는 고리 A-2인 방법.
    Figure pct00123
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 F인 방법.
  64. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 H인 방법.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 방법.
  66. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (1-3 C)알킬 또는 (1-3C)알콕시인 방법.
  67. 제66항에 있어서, R1이 메틸 또는 메톡시인 방법.
  68. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐인 방법.
  69. 제68항에 있어서, R1이 플루오로인 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 *-NR4aC(=O)-인 방법.
  71. 제70항에 있어서, R4a가 수소인 방법.
  72. 제70항에 있어서, R4a가 (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)인 방법.
  73. 제72항에 있어서, R4a가 (1-6C)알킬인 방법.
  74. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 *-ONHC(=O)-인 방법.
  75. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 *-NR4bCH2-인 방법.
  76. 제75항에 있어서, R4b가 H인 방법.
  77. 제75항에 있어서, R4b가 (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬 및 트리플루오로(1-6C)알킬로부터 선택된 것인 방법.
  78. 제77항에 있어서, R4b가 (1-6C)알킬인 방법.
  79. 제77항에 있어서, R4b가 (1-6C 알킬)C(O)-, (3-6C 시클로알킬)C(O)-, Ar1C(O)- 및 HOCH2C(O)-로부터 선택된 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서, R4b가 (1-6C 알킬)C(O)-인 방법.
  81. 제75항에 있어서, R4b가 (1-6C 알킬)술포닐, (3-6C 시클로알킬)술포닐, 및 Ar2(SO2)-로부터 선택된 것인 방법.
  82. 제81항에 있어서, R4b가 (1-6C 알킬)술포닐인 방법.
  83. 제75항에 있어서, R4b가 HO2CCH2-인 방법.
  84. 제75항에 있어서, R4b가 (1-6C 알킬)NH(CO)-인 방법.
  85. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, D가 탄소이고, R2 및 R2a가 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고 (단, R2 및 R2a가 둘 다 OH는 아님), R3 및 R3a이 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬인 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R2a가 각각 수소인 방법.
  87. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R2a가 각각 플루오로인 방법.
  88. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소이고 R2a가 플루오로인 방법.
  89. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소이고 R2a가 OH인 방법.
  90. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H이고 R2a가 메틸이거나, R2 및 R2a가 둘 다 메틸인 방법.
  91. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R3a가 H이거나;
    R3a가 메틸이고 R3이 H이거나;
    R3 및 R3a가 둘 다 메틸인 방법.
  92. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, D가 탄소 또는 질소이고, R2 및 R3이 부재하고, R2a 및 R3a가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하는 것인 방법.
  93. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 고리 B-1이고:
    Figure pct00124

    R5 및 R6이 독립적으로 H, F, OH, 메틸, 에틸, HOCH2- 또는 HOCH2CH2-인 방법.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소이고 R6이 H, F, OH, 메틸, 에틸, HOCH2- 또는 HOCH2CH2-인 방법.
  95. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인 방법.
  96. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 고리 B-2인 방법.
    Figure pct00125
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 방법.
  98. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 방법.
  99. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 방법.
  100. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 1-a의 절대 배위를 갖는 것인 방법.
    Figure pct00126
  101. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 1-b의 절대 배위를 갖는 것인 방법.
    Figure pct00127
  102. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 표 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된 것인 방법.
  103. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 실시예 번호 2, 3, 7, 9, 14, 19, 20, 22, 33-A, 33-B, 35, 36, 및 45, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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