JPWO2017155018A1 - Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌の治療剤を提供する。一般式（Ｉ）（式中、すべての記号は、明細書記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌の治療剤の有効成分として有用である。

Description

本発明は、Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤に関する。詳しくは、一般式（Ｉ）

（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物という。）を有効成分として含有する癌治療剤に関する。

Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ（以下、Ｔｒｋと略す。）ファミリーは、受容体型チロシンキナーゼに属し、神経成長因子（以下、ＮＧＦと略す。）の高親和性受容体であるＴｒｋＡ、脳由来栄養因子（ＢＤＮＦ）およびニューロトロフィン（以下、ＮＴと略す。）−４／５の高親和性受容体であるＴｒｋＢ、ならびにＮＴ−３の高親和性受容体であるＴｒｋＣに分類される。ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣタンパクは、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３遺伝子にそれぞれコードされている。いずれのＴｒｋ受容体も、神経組織に高発現し、神経細胞の分化や機能維持に関与している（非特許文献１参照）。

一方、Ｔｒｋ受容体は、神経芽腫、肺癌、乳癌、膵癌、大腸癌、胃癌、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、神経内分泌腫瘍および血液癌などの癌細胞にも発現しており、癌細胞の生存、増殖、遊走、および転移に関与する可能性が報告されている（非特許文献２〜８）。

さらに、肺癌、大腸癌、肝内胆管癌、甲状腺癌、皮膚癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、肉腫、脳腫瘍、唾液腺腫瘍および血液癌などの癌患者の一部から、ＮＴＲＫ遺伝子の３’側の一部と別遺伝子（パートナー遺伝子）の５’側の一部が融合したＮＴＲＫ融合遺伝子が発見され、本融合遺伝子が癌化能を有することが確認されている（非特許文献９〜１１）。

ＮＴＲＫ１融合遺伝子における、５’側のパートナー遺伝子は、ＭＰＲＩＰ、ＣＤ７４、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ、ＴＰＭ３、ＴＰＲ、ＴＦＧ、ＰＰＬ、ＣＨＴＯＰ、ＡＲＨＧＥＦ２、ＮＦＡＳＣ，ＢＣＡＮ、ＬＭＮＡおよびＴＰ５３が報告されている。同様に、ＮＴＲＫ２融合遺伝子においては、ＱＫＩ、ＮＡＣＣ２、ＶＣＬ、ＡＧＢＬ４、ＴＲＩＭ２４、ＰＡＮ３、ＡＦＡＰ１およびＳＱＳＴＭ１が、ＮＴＲＫ３融合遺伝子においては、ＥＴＶ６、ＢＴＢ１、ＬＹＮおよびＲＢＰＭＳがそれぞれ、５’側のパートナー遺伝子として報告されている。これらの融合遺伝子にコードされるＴｒｋ融合タンパクは、恒常活性型のキナーゼであり、細胞内シグナルを異常に活性化することで細胞の癌化を促進する。これらのことから、Ｔｒｋを阻害する薬剤は、これまでに無い新しいタイプの抗がん剤になる可能性を期待されている。実際、複数のＴｒｋ阻害剤の臨床試験が現在実施中であり、ＮＴＲＫ融合遺伝子陽性の癌患者において腫瘍縮小効果が認められている（非特許文献１２〜１４）。

しかしながら、その一方で、Ｔｒｋ阻害剤であるＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂによる治療中に耐性を獲得したＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１融合遺伝子陽性大腸癌患者が最近報告された。本耐性患者の腫瘍においては、ＴｒｋＡのキナーゼドメイン内に存在する５９５番目のアミノ酸であるグリシンがアルギニンに変異したＧ５９５Ｒ変異体および６６７番目のグリシンがシステインに変異したＧ６６７Ｃが検出され、Ｇ５９５ＲまたはＧ６６７Ｃ変異を導入したＴＰＭ３−ＴｒｋＡリコンビナント酵素に対して、上記Ｔｒｋ阻害剤は阻害活性を示さないことが確認されている（非特許文献１５）。同様に、Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂによる治療中に耐性を獲得したＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３融合遺伝子陽性のＭＡＳＣ（ｍａｍｍａｒｙ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）患者においても、その腫瘍中から、ＴｒｋＣのキナーゼドメイン内に存在する６２３番目のアミノ酸であるグリシンがアルギニンに変異したＧ６２３Ｒ変異体が検出され、Ｇ６２３Ｒ変異を導入したＥＴＶ６−ＴｒｋＣリコンビナント酵素に対して、上記Ｔｒｋ阻害剤は阻害活性を示さないことが確認されている（非特許文献１６）。同様に、これら変異に対して上記Ｔｒｋ阻害剤は阻害活性を示さないまたは著しく低いことが報告されている（特許文献７）。以上から、これらの変異を来したＴｒｋに阻害活性を有する薬剤は、ＮＴＲＫ融合遺伝子陽性癌患者の薬剤耐性克服に貢献することが期待される。

一方、特許文献１には、チロシンキナーゼによって調節されるヒトまたは他の哺乳類の病気を処置または予防するための方法であって、それを必要とするヒトまたは他の哺乳類へ、下記式（Ｉａ）の化合物、その塩、その異性体、またはそのプロドラッグを投与することを含む方法が記載されている。

一般式（Ｉａ）は、

（式中、Ａａは、次の（ｉ）ないし（ｉｉｉ）などの群から選ばれ；
（ｉ）任意にＲａ^１、ＯＲａ^１、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉ）任意にＲａ^１、ＯＲａ^１、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたナフチル；
（ｉｉｉ）任意にＲａ^１、ＯＲａ^１、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている５および６員単環ヘテロアリール基；
Ｂａは、次の（ｉ）ないし（ｉｉｉ）などの群から選ばれ；
（ｉ）任意に−Ｌａ−Ｍａ、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉ）任意に−Ｌａ−Ｍａ、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたナフチル；
（ｉｉｉ）任意に−Ｌａ−Ｍａ、Ｃ_１−Ｃ_５直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている５および６員単環ヘテロアリール基；
Ｌａは、−（ＣＨ_２）_ｍａ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｌａ−、−（ＣＨ_２）_ｍａ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｌａ−などの群から選ばれ、ここで変数ｍａおよびｌａは独立に０〜４から選ばれた整数であり；
Ｍａは、次の（ｉ）ないし（ｉｉｉ）などの群から選ばれ；
（ｉ）任意にＲａ^１、ＯＲａ^１、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉ）任意にＲａ^１、ＯＲａ^１、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたナフチル；
（ｉｉｉ）任意にＲａ^１、ＯＲａ^１、ハロゲンなどの群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている５および６員単環ヘテロアリール基；
ここでＲａ^１は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（ｃ）フェニル、（ｄ）Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員の単環ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環ヘテロアリール、（ｅ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル−フェニル、および（ｆ）Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１〜４のヘテロ原子を有するアルキル−ヘテロアリール、よりなる群から独立に選ばれ；Ｒａ^１は、水素でない時、任意にＣ_１−Ｃ_５直鎖、分岐もしくは環状アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_６ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されている；基の定義を一部抜粋した。）である。

特許文献２には、一般式（Ｉｂ）

（式中、
ＹｂはＮまたはＣＨであり；
Ｌｂ^１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−などであり；
Ｌｂ^２は、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−などであり；
Ｒｂ^１は、（ｉ）Ｒｂ^５、または（ｉｉ）１つ以上のハロゲン、Ｒｂ^５などで置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒｂ^２は、（ｉ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または（ｉｉ）アリールまたはヘテロアリールであり、各々の基は、１つ以上のハロゲン、Ｒｂ^９、ＯＲｂ^９、ＳＲｂ^９、Ｎ（Ｒｂ^９）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ^９などで置換されていてもよく；
Ｒｂ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルなどであり；
Ｒｂ^５は、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリール、ヘテロアリールであり、各々の基は、１つ以上のハロゲン、ＯＲｂ^６、Ｎ（Ｒｂ^６）_２、Ｒｂ^７、ＯＲｂ^７などで置換されていてもよく；
Ｒｂ^７は、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリール、ヘテロアリールであり、各々の基は、１つ以上のハロゲン、水酸基、Ｎ（Ｒｂ^６）_２などで置換されていてもよく；
各々のＲｂ^６は、独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである；基の定義を一部抜粋した。）で示される化合物、または互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、錯体、あるいはそれらのプロドラッグが、内因性ウトロフィンアップレギュレーターであることが記載されている。

特許文献３には、一般式（Ｉｃ）

（式中、
ＡｃおよびＣｃは、それぞれ独立して置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｂｃは、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−からなる群から選択され；
Ｘｃ^１−Ｘｃ^４は、Ｃ（Ｒｃ^２）およびＮからなる群から選択され、Ｘｃ^１−Ｘｃ^４のうち少なくとも１つはＮであり；
Ｘｃ^５は、Ｃ（Ｒｃ^３）（Ｒｃ^４）、Ｎ（Ｒｃ^３）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍｃであり；
Ｒｃ^１は、置換されていてもよいヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；基の定義を一部抜粋した。）で示される化合物、または塩、エステル、あるいはそれらのプロドラッグが、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性であることが記載されている。

特許文献４には、一般式（Ｉｄ）

（式中、
環Ｃｙ_１ｄは、Ｃ３〜１０の単環式炭素環もしくは二環式炭素環などを表し；
Ｒ_１ｄは、ハロゲンなどを表し；
Ｒ_２ｄは、ハロゲンなどを表し；
Ａ１ｄおよびＡ２ｄは、それぞれ独立して、＝ＣＲ_３ｄ−などを表し；
Ａ_３ｄ、Ａ_４ｄ、Ａ_５ｄ、およびＡ_６ｄは、それぞれ独立して、＝ＣＲ_４ｄ−などを表し；
Ｒ_３ｄは、ハロゲンなどを表し；
Ｒ_４ｄは、ハロゲンなどを表し；
Ｙｄは、酸素原子などを表し；
Ｚｄは、

の環を形成する炭素原子が酸素原子で置き換わった基などを表す；基の定義を一部抜粋した。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが、Ｔｒｋ阻害化合物であることが記載されている。

特許文献５には、一般式（Ｉｅ）

（式中、
環Ｃｙ_１ｅは、Ｃ３〜１０の単環式炭素環などを表し；
環Ｃｙ_２ｅは、４〜１０員の単環式複素環などを表し；
Ｒ_１ｅは、ハロゲンなどを表し；
Ｒ_２ｅは、ハロゲンなどを表し；
Ａ_１ｅおよびＡ_２ｅは、それぞれ独立して、＝ＣＲ_３−などを表し；
Ａ_３ｅ、Ａ_４ｅ、Ａ_５ｅ、およびＡ_６ｅは、それぞれ独立して、＝ＣＲ_４ｅ−などを表し；
Ｒ_３ｅおよびＲ_４ｅは、それぞれ独立して、水素原子などを表す；基の定義を一部抜粋した。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが、Ｔｒｋ阻害化合物であることが記載されている。

特許文献６には、Ｔｒｋ阻害化合物である１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−５−イル｝−３−［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、または１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレアの酸付加塩およびその結晶が記載されている。

しかし、いずれの文献においても、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＴｒｋ阻害剤抵抗性の癌に対して増殖抑制作用を有し得ることについて記載も示唆もされておらず、本発明化合物がこのような癌の治療剤になり得ることについて記載も示唆もされていない。

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アニュアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第７２巻、６０９−６４２頁、２００３年 キャンサー・レターズ（Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２２８巻、１４３−１５３頁、２００５年 クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第１５巻、５９６２−５９６７頁、２００９年 プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンスズ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１１１巻、１０２９９−１０３０４頁、２０１４年 クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第７巻、１０５−１１２頁、２００１年 カルシノジェネシス（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）、第３１巻、１９３９−１９４７頁、２０１０年 ラング・キャンサー（Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ）、第７９巻、２０５−２１４頁、２０１３年 バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、第４４１巻、４３１−４３７頁、２０１３年 ネイチャー・メディシン（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第１９巻、１４６９−１４７４頁、２０１３年 キャンサー・ディスカバリー（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、第５巻、２５−３４頁、２０１５年 オンコ・ジーン（Ｏｎｃｏ ｇｅｎｅ）、第３２巻、３６９８−３７１０頁、２０１３年 ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、第１０８巻、１−４頁、２０１６年 ジャーナル・オブ・ソラシック・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１０巻、１６７０−１６７４頁、２０１５年 キャンサー・ディスカバリー（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、第５巻、１０４９−１０５７頁、２０１５年 キャンサー・ディスカバリー（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、第６巻、３６−４４頁、２０１６年 アナルズ・オブ・オンコロジー（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、Ｗｈａｔ ｈｉｄｅｓ ｂｅｉｎｄ ｔｈｅ ＭＡＳＣ： Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ ａｆｔｅｒ ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍａｍｍａｒｙ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ （ＭＡＳＣ）

本発明の課題は、Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤の有効成分を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが、Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌に対し増殖抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］ 一般式（Ｉ）

（式中、
環Ｃｙ_１は、Ｃ３〜１０の単環式炭素環もしくは二環式炭素環、または４〜１０員の単環式複素環もしくは二環式複素環を表し、
環Ｃｙ_２は、４〜１０員の単環式複素環または二環式複素環を表し、
Ｒ_１は、
（１）ハロゲン、
（２）（ｉ）ハロゲンおよび（ｉｉ）水酸基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基、もしくはＣ２〜６のアルキニル基、
（３）１〜２個のＲ_５で置換されていてもよいＣ５〜６の単環式炭素環、
（４）１〜２個のＲ_５で置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、
（５）−Ｓ（Ｏ）_ｍ１−Ｒ_６、
（６）−ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、
（８）−ＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、
（１０）−ＯＲ_１４、
（１１）−ＮＲ_１５Ｒ_１６、
（１２）シアノ基、または
（１３）ニトロ基を表し、
Ｒ_５は、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｓ（Ｏ）_ｍ２−Ｒ_１７、
（３）−ＳＯ_２ＮＲ_１８Ｒ_１９、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、
（５）−ＮＲ_２１Ｃ（Ｏ）Ｒ_２２、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２３Ｒ_２４、
（７）−ＯＲ_２５、
（８）−ＮＲ_２６Ｒ_２７、
（９）シアノ基、
（１０）ニトロ基、または
（１１）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）水酸基、および（ｉｉｉ）オキソ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ_５が２個である場合、Ｒ_５はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、
さらに、２個のＲ_５がそれぞれ独立してＣ１〜３のアルキル基または水酸基であって、Ｒ_５がＣ５〜６の単環式炭素環または５〜６員の単環式複素環上の隣接する炭素原子に位置していた場合は、それらの基が一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ_６−Ｒ_２７は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）水酸基で置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ_１８およびＲ_１９がそれぞれ独立してＣ１〜６のアルキル基の場合、それらの基が一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ_２は、
（１）ハロゲン、
（２）（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）水酸基で置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、
（３）（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）水酸基で置換されていてもよいＣ３〜６のシクロアルキル基、
（４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜６のアルコキシ基、
（５）−ＮＲ_２８Ｒ_２９、
（６）３〜７員の単環式複素環、または
（７）−Ｏ−（３〜７員の単環式複素環）を表し、
Ｒ_２８およびＲ_２９は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）水酸基で置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基を表し、
Ａ_１およびＡ_２は、それぞれ独立して、＝ＣＲ_３−または＝Ｎ−を表し、
Ａ_３、Ａ_４、Ａ_５、およびＡ_６は、それぞれ独立して、＝ＣＲ_４−または＝Ｎ−を表し、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンを表し、
ｍ１は０〜２の整数を表し、
ｍ２は０〜２の整数を表し、
ｐは０〜７の整数を表し、
ｑは０〜７の整数を表し、
ｒは０〜２の整数を表す。
ただし、ｐ、ｑ、およびｒがそれぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌の治療剤。
［２］ 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−Ａ）

（式中、Ｃｙ_１−Ａは、Ｃ５〜６の単環式芳香族炭素環を表し、Ｃｙ_２−Ａは、５〜１０員の単環式芳香族複素環または二環式芳香族複素環を表し、ｔは０〜４の整数を表し、その他の記号は前項の記号と同じ意味を表す。）で示される前記［１］記載の剤。
［３］ 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−Ｂ）

（式中、Ｃｙ_１−Ｂは、Ｃ５〜６の単環式芳香族炭素環を表し、Ｃｙ_２−Ｂは、５〜１０員の単環式芳香族複素環または二環式芳香族複素環を表し、ｔは０〜４の整数を表し、その他の記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される前記［１］記載の剤。
［４］ （１）１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア、
（２）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（３）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ウレア、
（４）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（５）１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−３−（６−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ウレア、
（６）１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−３−（６−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ウレア、
（７）１−（６−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（８）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（９）１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア、
（１０）１−（２−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（１１）１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア、
（１２）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（１３）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（１４）１−（２−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−｛５−（トリフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ウレア、
（１５）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、
（１６）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、
（１７）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（１８）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−｛５−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ウレア、
（１９）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（２０）１−（２−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（２１）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（２２）１−（２−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（２３）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（２４）２−｛［（２−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
（２５）１−（２−（４−（５−（アゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（２６）１−（２−（４−（５−（アゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（２７）１−（２−（４−（５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（２８）１−（２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（２９）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（３−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（３０）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（３１）１−｛２−［４−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（３−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（３２）１−（２−｛４−［５−（エチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［３’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、
（３３）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、
（３４）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［３’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、もしくは
（３５）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌の治療剤。
［５］Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌が、ＮＴＲＫ陽性癌であってＴｒｋ阻害剤抵抗性の癌である前記［１］〜［４］のいずれかに記載の剤。
［６］ＮＴＲＫ陽性癌が、ＮＴＲＫ融合遺伝子陽性癌である前記［１］〜［５］のいずれかに記載の剤。
［７］Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌が、Ｔｒｋ阻害剤の投与によりＴｒｋ阻害剤に対する抵抗性を獲得した癌である、前記［１］〜［６］のいずれかに記載の剤。
［８］ Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌が、Ｔｒｋ阻害剤の投与により生じたＮＴＲＫ遺伝子中の変異により、Ｔｒｋ阻害剤に対する抵抗性を獲得した癌である、前記［１］〜［７］のいずれかに記載の剤。
［９］ ＮＴＲＫ遺伝子中の変異がＮＴＲＫ融合遺伝子中の変異である、前記［８］記載の剤。
［１０］ ＮＴＲＫ融合遺伝子中の変異がＮＴＲＫ１融合遺伝子中の変異である、前記［１］〜［９］のいずれかに記載の剤。
［１１］ ＮＴＲＫ１融合遺伝子中の変異がＧ５９５Ｒおよび／またはＧ６６７Ｃ変異である、前記［１］〜［１０］のいずれかに記載の剤。
［１２］ ＮＴＲＫ融合遺伝子中の変異が、ＮＴＲＫ２融合遺伝子中の変異である、前記［１］〜［１１］のいずれかに記載の剤。
［１３］ ＮＴＲＫ２融合遺伝子中の変異がＧ６３９Ｒ変異である、前記［１］〜［１２］のいずれかに記載の剤。
［１４］ ＮＴＲＫ融合遺伝子中の変異が、ＮＴＲＫ３融合遺伝子中の変異である、前記［１］〜［１３］のいずれかに記載の剤。
［１５］ ＮＴＲＫ３融合遺伝子中の変異がＧ６２３Ｒ変異である、前記［１］〜［１４］のいずれかに記載の剤。
［１６］ Ｔｒｋ阻害剤が、Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ、ＬＯＸＯ−１０１、ＡＺＤ−７４５１、ＴＳＲ−０１１、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、ＡＳＰ−７２６９およびＤＳ−６０５１ｂからなる群から選択される一以上の薬剤である、前記［１］〜［１５］のいずれかに記載の剤。
［１７］ 癌が、肺癌、大腸癌、肝内胆管癌、甲状腺癌、皮膚癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、肉腫、脳腫瘍、唾液腺腫瘍または血液癌である前記［１］〜［１６］のいずれかに記載の剤。
［１８］ アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、抗癌性植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、および抗ＶＥＧＦ抗体からなる群から選択される一以上の薬剤と併用することを特徴とする、前記［１］〜［１７］のいずれかに記載の剤。
［１９］ ＥＧＦＲ阻害剤と併用することを特徴とする、前記［１］〜［１８］のいずれかに記載の剤。
［２０］ ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブおよびアファチニブからなる群から選択される一以上の薬剤である、前記［１９］に記載の剤。
［２１］ ＭＥＫ阻害剤と併用することを特徴とする、前記［１］〜［１８］のいずれかに記載の剤。
［２２］ ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブおよび／またはセルメチニブである、前記［２１］に記載の剤。
［２３］ Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療のための、前記式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
［２４］ Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌の治療剤の製造のための、前記式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
［２５］ 前記式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を対象に投与することからなる、Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療方法。
［２６］ Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療における使用のための、前記式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

本発明の治療剤の有効成分である一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、Ｔｒｋ阻害剤に抵抗性の癌の治療剤の有効成分として使用できる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明において、「Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌」としては、例えば、Ｔｒｋ阻害剤による治療後に病状の進行を確認した癌、Ｔｒｋ阻害剤の投与によりＴｒｋ阻害剤に対する抵抗性を獲得した癌、Ｔｒｋ阻害剤の投与により生じたＮＴＲＫ遺伝子中の変異によりＴｒｋ阻害剤に対する抵抗性を獲得した癌、後述のＧ５９５Ｒ変異、Ｇ６６７Ｃ変異、Ｇ６３９Ｒ変異、およびＧ６２３Ｒ変異からなる群から選択される一以上の変異によりＴｒｋ阻害剤に抵抗性を示す癌などが挙げられる。Ｔｒｋ阻害剤とは、Ｔｒｋタンパクに対して阻害活性を有する薬剤を示し、ある態様としては一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を除くＴｒｋ阻害剤である。また別の態様としては、Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＲＸＤＸ−１０１）、ＬＯＸＯ−１０１、ＡＺＤ−７４５１、ＴＳＲ−０１１、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ａｌｔｉｒａｔｉｎｉｂ、ＡＳＰ−７２６９、ＤＳ−６０５１ｂおよびＶＭ−９０２からなる群から選択される一以上の薬剤である。

本発明において、「ＮＴＲＫ陽性癌」とは、ＮＴＲＫ遺伝子（ＮＴＲＫ１遺伝子、ＮＴＲＫ２遺伝子およびＮＴＲＫ３遺伝子を含む。）またはＴｒｋタンパク（ＴｒｋＡタンパク、ＴｒｋＢタンパク、ＴｒｋＣタンパクを含む。）の発現が確認できる癌を示す。ＮＴＲＫ遺伝子としては、例えば、野生型および変異型の、ＮＴＲＫ１遺伝子、ＮＴＲＫ２遺伝子およびＮＴＲＫ３遺伝子が挙げられる。さらに変異型のＮＴＲＫ遺伝子としては、例えば、ＮＴＲＫ融合遺伝子（ＮＴＲＫ１融合遺伝子、ＮＴＲＫ２融合遺伝子、ＮＴＲＫ３融合遺伝子を含む。）などが挙げられる。「ＮＴＲＫ陽性癌」には、野生型ＮＴＲＫ遺伝子の過剰発現や変異型ＮＴＲＫ遺伝子の発現などにより、Ｔｒｋタンパクが恒常的に活性化した癌が含まれる。

「ＮＴＲＫ１融合遺伝子」としては、例えばＭＰＲＩＰ−ＮＴＲＫ１、ＣＤ７４−ＮＴＲＫ１、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＮＴＲＫ１、ＴＰＭ３−ＮＴＲＫ１、ＴＰＲ−ＮＴＲＫ１、ＴＦＧ−ＮＴＲＫ１、ＰＰＬ−ＮＴＲＫ１、ＣＨＴＯＰ−ＮＴＲＫ１、ＡＲＨＧＥＦ２−ＮＴＲＫ１、ＮＦＡＳＣ−ＮＴＲＫ１，ＢＣＡＮ−ＮＴＲＫ１、ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１およびＴＰ５３−ＮＴＲＫ１が挙げられる。「ＮＴＲＫ２融合遺伝子」としては、例えばＱＫＩ−ＮＴＲＫ２、ＮＡＣＣ２−ＮＴＲＫ２、ＶＣＬ−ＮＴＲＫ２、ＡＧＢＬ４−ＮＴＲＫ２、ＴＲＩＭ２４−ＮＴＲＫ２、ＰＡＮ３−ＮＴＲＫ２、ＡＦＡＰ１−ＮＴＲＫ２およびＳＱＳＴＭ１−ＮＴＲＫ２が挙げられる。「ＮＴＲＫ３融合遺伝子」としては、例えばＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３、ＢＴＢ１−ＮＴＲＫ３、ＬＹＮ−ＮＴＲＫ３およびＲＢＰＭＳ−ＮＴＲＫ３が挙げられる。

本発明において、「Ｇ５９５Ｒ変異」とは、野生型または変異型のＮＴＲＫ１遺伝子において塩基の置換が引き起こされた結果、野生型ＴｒｋＡタンパク（ＴｒｋＡ ｉｓｏｆｏｒｍ２（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿００２３２０．２））の５９５番目のアミノ酸残基、またはこれに相当するアミノ酸残基（例えば、他のＴｒｋＡアイソフォームや変異型ＴｒｋＡタンパクにおいて相当するアミノ酸残基）が、グリシンからアルギニンへと変換している変異を示す。またＮＴＲＫ１融合遺伝子中のＧ５９５Ｒ変異とは、前記野生型ＴｒｋＡタンパク（ＴｒｋＡ ｉｓｏｆｏｒｍ２（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿００２３２０．２））の５９５番目のアミノ酸残基に相当する、ＴｒｋＡ融合タンパクのアミノ酸残基が、グリシンからアルギニンへと変換している変異を示す。

本発明において、「Ｇ６６７Ｃ変異」とは、野生型または変異型のＮＴＲＫ１遺伝子において塩基の置換が引き起こされた結果、野生型ＴｒｋＡタンパク（ＴｒｋＡ ｉｓｏｆｏｒｍ２（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿００２３２０．２））の６６７番目のアミノ酸残基、またはこれに相当するアミノ酸残基（例えば、他のＴｒｋＡアイソフォームや変異型ＴｒｋＡタンパクにおいて相当するアミノ酸残基）が、グリシンからシステインへと変換している変異を示す。またＮＴＲＫ１融合遺伝子中のＧ６６７Ｃ変異とは、前記野生型ＴｒｋＡタンパク（ＴｒｋＡ ｉｓｏｆｏｒｍ２（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿００２３２０．２））の６６７番目のアミノ酸残基に相当する、ＴｒｋＡ融合タンパクのアミノ酸残基がグリシンからシステインへと変換している変異を示す。

本発明において、「Ｇ６３９Ｒ変異」とは、野生型または変異型のＮＴＲＫ２遺伝子において塩基の置換が引き起こされた結果、野生型ＴｒｋＢタンパク（ＴｒｋＢ ｉｓｏｆｏｒｍ ａ（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿００６１７１．２））の６３９番目のアミノ酸残基、またはこれに相当するアミノ酸残基（例えば、他のＴｒｋＢアイソフォームや変異型ＴｒｋＢタンパクにおいて相当するアミノ酸残基）が、グリシンからアルギニンへと変換している変異を示す。またＮＴＲＫ２融合遺伝子中のＧ６３９Ｒ変異とは、前記野生型ＴｒｋＢタンパク（ＴｒｋＢ ｉｓｏｆｏｒｍ ａ（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿００６１７１．２））の６３９番目のアミノ酸残基に相当する、ＴｒｋＢ融合タンパクのアミノ酸残基がグリシンからアルギニンへと変換している変異を示す。当該「Ｇ６３９Ｒ変異」は、前述の「Ｇ５９５Ｒ変異」に対応するＴｒｋＢタンパクにおける変異である。

本発明において、「Ｇ６２３Ｒ変異」とは、野生型または変異型のＮＴＲＫ３遺伝子において塩基の置換が引き起こされた結果、野生型ＴｒｋＣタンパク（ＴｒｋＣ ｉｓｏｆｏｒｍ ａ（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿００１０１２３３８．１）またはＴｒｋＣ ｉｓｏｆｏｒｍ ｂ（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿００２５２１．２））の６２３番目のアミノ酸残基、またはこれに相当するアミノ酸残基（例えば、他のＴｒｋＣアイソフォームや変異型ＴｒｋＣタンパクにおいて相当するアミノ酸残基）が、グリシンからアルギニンへと変換している変異を示す。またＮＴＲＫ３融合遺伝子中のＧ６２３Ｒ変異とは、前記野生型ＴｒｋＣタンパク（ＴｒｋＣ ｉｓｏｆｏｒｍ ａ（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿００１０１２３３８．１）またはＴｒｋＣ ｉｓｏｆｏｒｍ ｂ（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿００２５２１．２））の６２３番目のアミノ酸残基に相当する、ＴｒｋＣ融合タンパクのアミノ酸残基がグリシンからアルギニンへと変換している変異を示す。当該「Ｇ６２３Ｒ変異」は、前述の「Ｇ５９５Ｒ変異」に対応するＴｒｋＣタンパクにおける変異である。

本発明において、「Ｃ３〜１０の単環式炭素環もしくは二環式炭素環」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、およびパーヒドロナフタレン環などである。

本発明において、「４〜１０員の単環式複素環もしくは二環式複素環」とは、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソ−ル、ベンゾオキサチオール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、チオクロマン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾオキサチイン、クロマン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリジン、およびトリアゾロピリジン環などである。

本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。

本発明において、「Ｃ１〜６のアルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、２−メチル−２−エチルプロピル、１−エチルブチル、および２−エチルブチル基などである。

本発明において、「Ｃ２〜６のアルケニル基」とは、例えば、ビニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、および５−ヘキセニル基などである。

本発明において、「Ｃ２〜６のアルキニル基」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、および５−ヘキシニル基などである。

本発明において、「Ｃ５〜６の単環式炭素環」とは、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、およびベンゼン環である。

本発明において、「５〜６員の単環式複素環」とは、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、およびオキサチアン環などである。

本発明において、「Ｃ１〜３のアルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピル基である。

本発明において、「Ｃ３〜６のシクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基である。

本発明において、「Ｃ１〜６のアルコキシ基」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、１−メチル−１−エチルプロポキシ、１−メチル−２−エチルプロポキシ、１，２−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、２−エチル−２−メチルプロポキシ、および１−エチルブトキシ基などである。

本発明において、「３〜７員の単環式複素環」とは、例えば、アジリジン、オキセタン、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、およびオキサチアン環などである。

本発明において、「５〜１０員の単環式芳香族複素環または二環式芳香族複素環」とは、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、オキセピン、チオフェン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリジン、およびトリアゾロピリジン環などである。

本発明において、「５〜６員の単環式芳香族複素環」とは、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、およびチアジアゾール環などである。

本発明において、「２個のＲ_５がそれぞれ独立してＣ１〜３のアルキル基または水酸基であって、Ｒ_５がＣ５〜６の単環式炭素環または５〜６員の単環式複素環上の隣接する炭素原子に位置していた場合は、それらの基が一緒になって環を形成してもよく、」とは、例えば、下記の基などをさす。

（式中、環Ｃｙ_３はＣ５〜６の単環式炭素環または５〜６員の単環式複素環を表し、矢印は、環Ｃｙ_１への結合を意味する。）
本発明において、「Ｒ_５が−ＳＯ_２ＮＲ_１８Ｒ_１９であって、Ｒ_１８およびＲ_１９がそれぞれ独立してＣ１〜６のアルキル基の場合、それらの基が一緒になって環を形成してもよく、」とは、例えば、下記の基などをさす。

本発明において、環Ｃｙ_１として好ましくは、Ｃ５〜６の単環式炭素環または５〜６員の単環式複素環である。

本発明において、環Ｃｙ_１としてより好ましくは、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピラン、チオピラン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、および５〜６員の単環式芳香族複素環である。

本発明において、環Ｃｙ_１として次に好ましくは、ベンゼンおよび５〜６員の単環式芳香族複素環である。

本発明において、環Ｃｙ_１としてなお好ましくは、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、およびイソチアゾール環である。

本発明において、環Ｃｙ_１としてさらに好ましくは、ベンゼン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジン環である。

本発明において、環Ｃｙ_１としてさらにより好ましくは、ベンゼン、ピラゾール、およびピリジン環である。

本発明において、環Ｃｙ_１として最も好ましくは、ベンゼンおよびピリジン環である。

本発明において、環Ｃｙ_２として好ましくは、５〜１０員の単環式芳香族複素環または二環式芳香族複素環である。

本発明において、環Ｃｙ_２としてより好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリジン、およびトリアゾロピリジン環である。

本発明において、環Ｃｙ_２としてなお好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリジン、およびトリアゾロピリジン環である。

本発明において、環Ｃｙ_２としてさらに好ましくは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリジン、およびトリアゾロピリジン環である。

本発明において、環Ｃｙ_２としてさらにより好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、イミダゾピラジン、およびピラゾロピリジン環である。

本発明において、環Ｃｙ_２として最も好ましくは、ピリジンおよびピラゾロピリミジン環である。

本発明において、Ｒ_１として好ましくは、（１）ハロゲン、（２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜３のアルキル基、（３）１〜２個のＲ_５で置換されていてもよいベンゼン環、（４）１〜２個のＲ_５で置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族複素環、（５）メチルスルホニル基、および（６）Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドである。

本発明において、Ｒ_１としてより好ましくは、（１）ハロゲン、（２）メチル基、（３）トリフルオロメチル基、（４）ジフルオロメチル基、（５）モノフルオロメチル基、（６）トリクロロメチル基、（７）ジクロロメチル基、（８）モノクロロメチル基、（９）１〜２個のＲ_５で置換されていてもよいベンゼン環、（１０）１〜２個のＲ_５で置換されていてもよい、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、およびチアジアゾール環、（１１）メチルスルホニル基、ならびに（１２）Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドである。

本発明において、Ｒ_１としてなお好ましくは、（１）ハロゲン、（２）メチル基、（３）トリフルオロメチル基、（４）ジフルオロメチル基、（５）モノフルオロメチル基、（６）ベンゼン環、（７）インダン環、（８）トリル基、（９）ジメチルベンゼン環、（１０）１〜２個のＲ_５で置換されていてもよい、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、およびピリジン環、ならびに（１１）メチルスルホニル基である。

本発明において、Ｒ_１としてさらに好ましくは、（１）ハロゲン、（２）トリフルオロメチル基、（３）ジフルオロメチル基、（４）ベンゼン環、（５）インダン環、（６）トリル基、（７）ジメチルベンゼン環、（８）１〜２個のメチル基、ジフルオロメチル基、またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、およびピリジン環、ならびに（９）メチルスルホニル基である。

本発明において、Ｒ_１としてさらにより好ましくは、（１）トリフルオロメチル基、（２）ジフルオロメチル基、（３）ベンゼン環、ならびに（４）１〜２個のメチル基、ジフルオロメチル基、またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい、トリアゾール、ピラゾール、およびピリジン環、ならびに（５）メチルスルホニル基である。

本発明において、Ｒ_１として最も好ましくは、（１）トリフルオロメチル基、ならびに（２）１〜２個のメチル基、ジフルオロメチル基、またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい、トリアゾール、ピラゾール、およびピリジン環である。

本発明において、Ｒ_５として好ましくは、（１）ハロゲン、（２）ハロゲンで置換されていてもよいメチル基、および、（３）水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいＣ１〜３のアルキル基である。

本発明において、Ｒ_５としてより好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、アセチル基、およびヒドロキシエチル基である。

本発明において、Ｒ_５として最も好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基、およびジフルオロメチル基である。

本発明において、Ｒ_２として好ましくは、（１）ハロゲン、（２）ハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよいＣ１〜３のアルキル基、（３）Ｃ３〜６のシクロアルキル基、（４）Ｃ１〜３のアルコキシ基、（５）アミノ基、（６）水酸基で置換されていてもよい、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、およびジメチルアミノ基、（７）３〜７員の単環式複素環、ならびに（８）−Ｏ−（３〜７員の単環式複素環）である。

本発明において、Ｒ_２としてより好ましくは、ハロゲン、メチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−メチル−ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、２−メチル−２−ヒドロキシプロピルアミノ基、オキセタニルオキシ基、アゼチジン環、ピロリジン環、およびピぺリジン環である。

本発明において、Ｒ_２としてなお好ましくは、ハロゲン、メチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、オキセタニルオキシ基、アゼチジン環、ピロリジン環、およびピぺリジン環である。

本発明において、Ｒ_２としてさらに好ましくは、ハロゲン、メチル基、アミノ基、アゼチジン環、およびピロリジン環である。

本発明において、Ｒ_２として最も好ましくは、フッ素、塩素、メチル基、アミノ基、およびアゼチジン環である。

本発明において、Ｒ_３として好ましくは、水素およびフッ素であり、最も好ましくは、水素である。

本発明において、Ｒ_４として好ましくは、水素およびフッ素であり、最も好ましくは、水素である。

本発明において、Ｒ_６として好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜３のアルキル基である。

本発明において、Ｒ_６としてより好ましくは、メチル基、エチル基、およびｎ−プロピル基である。

本発明において、Ｒ_７およびＲ_８として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子および水酸基で置換されていてもよいＣ１〜３のアルキル基である。

本発明において、Ｒ_７およびＲ_８としてより好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、および２−ヒドロキシプロピル基である。

本発明において、Ｒ_７およびＲ_８としてさらに好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、およびｎ−プロピル基である。

本発明において、Ｒ_９として好ましくは、水素原子、メチル基、およびエチル基である。

本発明において、Ｒ_１０−Ｒ_１６として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、およびｎ−プロピル基である。

本発明において、Ｒ_１７として好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜３のアルキル基である。

本発明において、Ｒ_１７としてより好ましくは、メチル基、エチル基、およびｎ−プロピル基である。

本発明において、Ｒ_１８およびＲ_１９として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子および水酸基で置換されていてもよいＣ１〜３のアルキル基である。

本発明において、Ｒ_１８およびＲ_１９としてより好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、および２−ヒドロキシプロピル基である。

本発明において、Ｒ_１８およびＲ_１９としてさらに好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、およびｎ−プロピル基である。

本発明において、Ｒ_２０として好ましくは、水素原子、メチル基、およびエチル基である。

本発明において、Ｒ_２１−Ｒ_２９として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、およびｎ−プロピル基である。

本発明において、ｍ１として好ましくは、２の整数である。

本発明において、ｍ２として好ましくは、２の整数である。

本発明において、ｐとして好ましくは、０〜３の整数である。

本発明において、ｑとして好ましくは、０〜３の整数である。

本発明において、ｒとして好ましくは、０〜１の整数である。

本発明において、Ｒ_２−ａおよびＲ_２−ｂは、それぞれ独立して、Ｒ_２と同じ意味であり、好ましい基についてもＲ_２と同様である。

本発明において、ｑ−ａとして好ましくは、０〜１の整数である。

本発明において、ｑ−ｂとして好ましくは、０〜１の整数である。

本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、前記の環Ｃｙ_１、環Ｃｙ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_２−ａ、Ｒ_２−ｂ、ｍ１、ｍ２、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｑ−ａ、およびｑ−ｂの各々の好ましい定義の組み合わせである。

本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとして好ましくは、一般式（Ｉ−Ａ）

（式中、Ｃｙ_１−Ａは、Ｃ５〜６の単環式芳香族炭素環を表し、Ｃｙ_２−Ａは、５〜１０員の単環式芳香族複素環または二環式芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

また別の態様として、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとして好ましくは、一般式（Ｉ−Ｂ）

（式中、、Ｃｙ_１−Ｂは、Ｃ５〜６の単環式芳香族炭素環を表し、Ｃｙ_２−Ｂは、５〜１０員の単環式芳香族複素環または二環式芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

また別の態様として、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとして好ましくは、一般式（Ｉ−ａ）または一般式（Ｉ−ｂ）

（式中、環Ｃｙ_２−ａおよび環Ｃｙ_２−ｂは、５〜１０員の単環式芳香族複素環または二環式芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとしてより好ましくは、一般式（Ｉ−ｃ）または一般式（Ｉ−ｄ）

（式中、環Ｃｙ_２−ｃおよび環Ｃｙ_２−ｄは、ピリジン環、ピリミジン環、ピラゾロピリミジン環、イミダゾピリダジン環、イミダゾピリジン環、ピロロピリジン環、イミダゾピラジン環、またはピラゾロピリジン環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

また別の態様として、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとして好ましくは、一般式（Ｉ−ｅ）または一般式（Ｉ−ｆ）

（式中、環Ｃｙ_１−ｅおよび環Ｃｙ_１−ｆは、ベンゼン環または５〜６員の単環式芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとしてより好ましくは、一般式（Ｉ−ｇ）または一般式（Ｉ−ｈ）

（式中、環Ｃｙ_１−ｇおよび環Ｃｙ_１−ｈは、ベンゼン環、ピリジン環、またはピラゾール環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

また別の態様として、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとして好ましくは、一般式（Ｉ−ｊ）または一般式（Ｉ−ｋ）

（式中、環Ｃｙ_２−ｊおよび環Ｃｙ_２−ｋは、５〜１０員の単環式芳香族複素環または二環式芳香族複素環を表し、環Ｃｙ_１−ｊおよび環Ｃｙ_１−ｋは、ベンゼン環または５〜６員の単環式芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとしてより好ましくは、一般式（Ｉ−ｍ）または一般式（Ｉ−ｎ）

（式中、環Ｃｙ_２−ｍおよび環Ｃｙ_２−ｎは、ピリジン環、ピリミジン環、ピラゾロピリミジン環、イミダゾピリダジン環、イミダゾピリジン環、ピロロピリジン環、イミダゾピラジン環、またはピラゾロピリジン環を表し、環Ｃｙ_１−ｍおよび環Ｃｙ_１−ｎは、ベンゼン環、ピリジン環、またはピラゾール環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

また別の態様として、本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとして好ましくは、一般式（Ｉ−ｉ）または一般式（Ｉ−ｉｉ）

（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

本発明において、一般式（Ｉ−ｉ）または一般式（Ｉ−ｉｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとしてより好ましくは、一般式（Ｉ−ｉ−ａ）または一般式（Ｉ−ｉｉ−ｂ）

（式中、環Ｃｙ_{１−ｉ−ａ}および環Ｃｙ_{１−ｉｉ−ｂ}は、ベンゼン環または５〜６員の単環式芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

本発明において、一般式（Ｉ−ｉ）または一般式（Ｉ−ｉｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとしてさらに好ましくは、一般式（Ｉ−ｉ−ｃ）または一般式（Ｉ−ｉｉ−ｄ）

（式中、環Ｃｙ_{１−ｉ−ｃ}および環Ｃｙ_{１−ｉｉ−ｄ}は、ベンゼン環、ピリジン環、またはピラゾール環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

また別の態様として、本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとして好ましくは、一般式（Ｉ−ｉｉｉ）または一般式（Ｉ−ｉｖ）

（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグある。

本発明において、一般式（Ｉ−ｉｉｉ）または一般式（Ｉ−ｉｖ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとしてより好ましくは、一般式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）または一般式（Ｉ−ｉｖ−ｂ）

（式中、環Ｃｙ_{１−ｉｉｉ−ａ}および環Ｃｙ_{１−ｉｖ−ｂ}は、ベンゼン環または５〜６員の単環式芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

本発明において、一般式（Ｉ−ｉｉｉ）または一般式（Ｉ−ｉｖ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとしてさらに好ましくは、一般式（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）または一般式（Ｉ−ｉｖ−ｄ）

（式中、環Ｃｙ_{１−ｉｉｉ−ｃ}および環Ｃｙ_{１−ｉｖ−ｄ}は、ベンゼン環またはピリジン環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとして好ましくは、
（１）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（２）１−（２−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（３）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（４）１−（２−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（５）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（６）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（７）１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア、
（８）１−（２−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ウレア、
（９）１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア、
（１０）１−（２−（４−（５−（アゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（１１）１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−３−（６−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ウレア、
（１２）１−（２−｛４−［６−（３−オキセタニルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（３−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（１３）１−｛６−［４−（５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ］−３−ピリジニル｝−３−［２−（３−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（１４）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（１５）１−（２−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（１６）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、もしくは
（１７）１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（２−｛４−［６−（３−オキセタニルオキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）ウレア、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

また別の態様として、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとして好ましくは、
（１）１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア、
（２）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（３）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ウレア、
（４）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（５）１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−３−（６−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ウレア、
（６）１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−３−（６−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ウレア、
（７）１−（６−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（８）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（９）１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア、
（１０）１−（２−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（１１）１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア、
（１２）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（１３）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（１４）１−（２−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−｛５−（トリフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ウレア、
（１５）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、
（１６）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、
（１７）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（１８）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−｛５−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ウレア、
（１９）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（２０）１−（２−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（２１）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（２２）１−（２−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（２３）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（２４）２−｛［（２−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
（２５）１−（２−（４−（５−（アゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（２６）１−（２−（４−（５−（アゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（２７）１−（２−（４−（５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（２８）１−（２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
（２９）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（３−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（３０）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（３１）１−｛２−［４−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（３−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
（３２）１−（２−｛４−［５−（エチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［３’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、
（３３）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、
（３４）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［３’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、もしくは
（３５）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルコキシ基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号：

は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、記号：

は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、記号：

はα−配置またはβ−配置であることを表し、記号：

は、α−配置とβ−配置の任意の割合の混合物であることを表す。

［塩］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。

塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。

塩は、水溶性のものが好ましい。

塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。

酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。

アルカリ金属塩としては、例えば、カリウムおよびナトリウムなどが挙げられる。

アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウムおよびマグネシウムなどが挙げられる。

アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウムなどが挙げられる。

アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどが挙げられる。

また、一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の窒素原子が、酸化されたものを表し、具体的には、一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩のＡ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_４、Ａ_５、またはＡ_６が、＝Ｎ−である場合に、その窒素原子が酸化されたものを表す。または、Ｃｙ_１またはＣｙ_２が、含窒素複素環である場合に、その窒素原子が酸化されたものを表す。さらには、アミノ基が酸化されたものを表す。

一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）のような溶媒和物が挙げられる。

［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）が挙げられ；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。

さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^７７Ｂｒ、^１２５Ｉなど）などで置換されていてもよい。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、国際公開第２０１４／１２９４３１号に記載された方法、国際公開第２０１６／０２７７５４号に記載された方法、公知の方法、これらに準ずる方法に従って製造することができる。なお、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いられる。

［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低い。本発明化合物は、例えば、肝毒性および消化管障害などを呈さず、脳移行性が低い化合物である。よって、本発明化合物は医薬品として安全に使用することができる。

［医薬品への適用］
本発明化合物は、Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌に対して増殖抑制作用を有するため、Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌の治療剤として有用である。

Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌としては、乳癌、卵巣癌、大腸癌（例えば、結腸癌など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌など）、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、口腔扁平上皮癌、頭頸部扁平上皮癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、甲状腺癌、聴神経鞘腫など）、皮膚癌（例えば、メラノーマ（悪性黒色腫）など）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道癌、胃癌、肝癌（例えば、肝細胞癌など）、胆管癌（例えば、肝内胆管癌など）、胆のう癌、膵臓癌、腎癌（例えば、腎細胞癌、腎盂・尿管癌など）、膀胱癌、陰茎癌、精巣癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、悪性骨腫瘍、肉腫（例えば、軟部肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫、先天性繊維肉腫など）、血液癌（例えば、白血病など）、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、唾液腺腫瘍、ＭＡＳＣ（ｍａｍｍａｒｙ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経内分泌腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、グリア芽腫、眼網膜芽細胞腫、小腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、先天性中胚葉性腎腫および副腎皮質癌などが挙げられる。

本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。

本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。

本発明化合物の癌に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、抗癌性植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体など）、免疫調整薬、およびその他の抗癌剤などが挙げられる。

アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン、塩酸ニムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、チオテパ、およびカルボコンなどが挙げられる。

代謝拮抗剤としては、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、塩酸ゲムシタビン、フルダラビン、ネララビン、カルモフール、および塩酸プロカルバジンなどが挙げられる。

抗癌性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、エピルビシン、クロモマイシンＡ３、ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、およびテラルビシンなどが挙げられる。

抗癌性植物性製剤としては、例えば、塩酸イリノテカン、エトポシド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、エリブリンメシル酸塩、およびパクリタキセルなどが挙げられる。

ホルモン剤としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ビカルタミド、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、メピチオスタン、酢酸メドロキシプロゲステロン、エピチオスタノール、ホスフェストロール、塩酸ファドロゾール水和物、アビラテロン、フルベストラント、およびアミノグルテチミドなどが挙げられる。

白金化合物としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、およびオキサリプラチンなどが挙げられる。

トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、例えば、トポテカンおよびソブゾキサンなどが挙げられる。

キナーゼ阻害剤としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ＨＥＲ２阻害剤であるラパチニブ、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤であるイマチニブ、ＡＬＫ阻害剤であるクリゾチニブ、マルチキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブ、およびダサチニブ、ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブ、セルメチニブ、ＣＤＫ４／６阻害剤として、パルボシクリブなどが挙げられる。

抗ＣＤ２０抗体としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、およびオクレリズマブなどが挙げられる。

抗ＨＥＲ２抗体としては、例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、およびペルツズマブなどが挙げられる。

抗ＥＧＦＲ抗体としては、例えば、セツキシマブおよびパニツムマブなどが挙げられる。

抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、ベバシズマブなどが挙げられる。

プロテアソーム阻害剤としては、例えば、ボルテゾミブなどが挙げられる。

ＨＤＡＣ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットなどが挙げられる。

抗ＣＴＬＡ−４抗体としては、例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブなどが挙げられる。

抗ＰＤ−１抗体としては、例えば、ニボルマブおよびペンブロリズマブなどが挙げられる。

抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、アテゾリズマブおよびアベルマブなどが挙げられる。

免疫調整薬としては、例えば、サリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドなどが挙げられる。

本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。

他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。

また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、薬学的に許容される担体とともに適当な医薬組成物として製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間などにより異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤などとして用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。

このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプンなど）、結合剤（ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウムなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸など）などと混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレートなど）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などを含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液など）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤などを含有していてもよい。

非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤などが含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。

噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類などおよびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）など）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などを含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリーなどが含まれる。

他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。

以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明化合物は、国際公開第２０１４／１２９４３１号および国際公開第２０１６／０２７７５４号に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、並びにそれらの結晶である。

また、薬理実験例３および４でＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂおよびＬＯＸＯ−１０１として用いた化合物は、以下の化合物である。

薬理実験例：
薬理実験例１：ヒトＴｒｋＡ発現細胞を用いたＴｒｋＡキナーゼ阻害活性の測定
細胞系でのＴｒｋＡキナーゼに対する阻害活性は、ヒトＴｒｋＡ、およびＮＦＡＴ−ｂｌａを発現させたＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＣｅｌｌＳｅｎｓｅｒ^ＴＭ ＴｒｋＡ−ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＣＨＯ−Ｋ１細胞、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて実施した。

アッセイの前日、ＣｅｌｌＳｅｎｓｅｒ^ＴＭ ＴｒｋＡ−ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＣＨＯ−Ｋ１細胞をアッセイ培地（０．５ｖｏｌ％透析処理済みウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、０．１ｍＭ ｎｏｎｅｓｓｅｎｔｉａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｕｖａｔｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、および抗生物質（１００Ｕ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、および１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））を含むＯｐｔｉ−ＭＥＭ１ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））に懸濁し、２．４×１０^４細胞／４０μＬ／ウェルの密度で、９６ウェルクリアボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、品番：３８８２）に播種した。また、一部のウェルにはアッセイ培地のみを４０μＬ／ウェル添加した（セルフリー）。アッセイ当日、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ社、品番：３３６３）に１０ｍＭの本発明化合物（ＤＭＳＯ溶液）を分注後、ＤＭＳＯで段階希釈し、３倍公比の希釈系列を調製した。その希釈系列をアッセイ培地で１００倍希釈し、１０倍濃度の本発明化合物溶液（ＤＭＳＯ濃度１ｖｏｌ％）を調製した。細胞を播種したプレートに本発明化合物を５μＬ／ウェル添加し、５％ＣＯ_２、９５％Ａｉｒ、３７℃のＣＯ_２インキュベーター内で３０分間インキュベーションした。対照およびブランクは、本発明化合物溶液の代わりに１ｖｏｌ％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地を５μＬ／ウェル添加した。その後、プレートにＮＧＦ（マウス２．５ｓ、天然型、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むアッセイ培地を５μＬ／ウェル添加（ＮＧＦの終濃度：５０ｎｇ／ｍｌ）し、５％ＣＯ_２、９５％Ａｉｒ、３７℃のＣＯ_２インキュベーター内で５時間インキュベーションした。ブランク群には、ＮＧＦの代わりにアッセイ培地を５μＬ／ウェル添加した。プレートにレポーターアッセイ検出用試薬を１０μＬ／ウェル添加した後、遮光下、室温で１２０分間、インキュベーションした。なお、レポーターアッセイ検出用試薬はＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ^ＴＭ−ＦＲＥＴ Ｂ/Ｇ Ｌｏａｄｉｎｇ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）で調製した。Ａｎａｌｙｓｔ ＧＴ（モレキュラーデバイスジャパン株式会社）を用いて、４０５ｎｍの励起光を各ウェルに掃射し、４６０ｎｍおよび５３０ｎｍの蛍光強度を測定した。各ウェルの時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）比は下記の数式を用いて算出した。

Ａ_４６０Ｘ：本発明化合物、対照あるいはブランクの４６０ｎｍの蛍光強度
Ａ_４６０Ｆ：セルフリーの４６０ｎｍの蛍光強度
Ａ_５３０Ｘ：本発明化合物、対照あるいはブランクの５３０ｎｍの蛍光強度
Ａ_５３０Ｆ：セルフリーの５３０ｎｍの蛍光強度
本発明化合物のＴＲ−ＦＲＥＴ阻害率（％）は、下記の数式を用いて算出した。

Ａ_Ｘ：本発明化合物添加時のＴＲ−ＦＲＥＴ比
Ａ_Ｂ：ブランクのＴＲ−ＦＲＥＴ比
Ａ_Ｃ：対照のＴＲ−ＦＲＥＴ比
本発明化合物のＩＣ_５０値は、本発明化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。

その結果、本発明化合物のＩＣ_５０値は０．５μＭ以下であり、本発明化合物はＴｒｋＡ阻害活性を有することが分かった。例えば、いくつかの本発明化合物のＩＣ_５０値は下記の表に示したとおりであった。

薬理実験例２：Ｔｒｋ以外の他のキナーゼに対する酵素阻害活性試験（選択性実験）
被験物質（本発明化合物）はジメチルスルホキシドに溶解して３μＭの試験濃度の１００倍濃度の溶液を調整した。その溶液をさらにアッセイバッファー（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．０１ｖｏｌ％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、２ｍＭＤＴＴ、ｐＨ７．５）にて２５倍希釈して被験物質溶液とした。陽性対照物質もこれと同様にして陽性対照物質溶液を調整した。

アッセイバッファーにて調整した５μＬの４倍濃度被験物質溶液、５μＬの４倍濃度基質／ＡＴＰ／金属溶液（Ｍｇ）および１０μＬの２倍濃度キナーゼ溶液をポリプロピレン製３８４ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１時間反応させた。６０μＬのＴｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｓｓｉｓｔ ＭＳＡ； Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドを分離、定量した。キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。他のキナーゼとして、例えば、ｂ−ＲａｆおよびＫＤＲのキナーゼを用いてキナーゼ選択性実験を行った。以下の表に各々のキナーゼ酵素阻害活性試験に使用した基質、基質濃度、ＡＴＰ濃度、および陽性対照物質を示した。

全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを０％阻害、バックグランドウェル（酵素非添加）の平均シグナルを１００％阻害とし、各被験物質試験ウェルの平均シグナルから阻害率を計算した。その結果、３μＭの濃度における本発明化合物の各キナーゼに対する阻害率は以下の表に示すとおりであった。

この結果から、本発明化合物は、ＴｒｋＡ以外の他のキナーゼ、例えば、ｂ−ＲａｆおよびＫＤＲのキナーゼに対する阻害は弱く、ＴｒｋＡに対して強く阻害することが分かった。言い換えると、本発明化合物は、薬理実施例１の結果からＴｒｋＡ阻害に対するＩＣ_５０が０．５μＭ以下と強力であり、一方で、薬理実施例２の結果からＴｒｋＡ以外の上記のキナーゼについては、３μＭの濃度における化合物であっても０％〜約５８％程度しか阻害しない。したがって、本発明化合物はＴｒｋＡ阻害に対する選択性が高く、優れたキナーゼ選択性を有することが分かった。

薬理実験例３：Ｔｒｋ阻害剤耐性細胞株に対する増殖抑制試験
（１）ＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂおよびＬＯＸＯ−１０１耐性ＫＭ１２細胞株（ＫＭ１２−ＥＲおよびＫＭ１２−ＬＲ）の樹立
ヒト大腸癌細胞株であるＫＭ１２（ＡＴＣＣ社、品番：ＲＢＣ０８０５）を用いて、Ｔｒｋ阻害剤であるＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂまたはＬＯＸＯ−１０１に対する耐性株を樹立した。１０ｖｏｌ％の非働化済ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ）および１ｖｏｌ％のＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ｌｉｑｕｉｄ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を含むＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、品番：１１９６５）を培地として調製した。解凍したＫＭ１２を、培地に懸濁し、室温にて１８０ｇで３分間遠心分離した。上清を吸引除去後に細胞沈渣を培地にて再懸濁して全量を５０ｍＬとし２２５ｃｍ^２フラスコ（旭ガラス）に播種して、３７℃、５％ＣＯ_２、および９５％Ａｉｒ条件下で静置した。その後、コンフルエントの状態まで増殖したＫＭ１２を、０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて浮遊させ、遠心チューブに回収後、室温にて１８０ｇで３分間、ＫＭ１２を遠心分離した。細胞沈渣をＤＭＥＭ培地にて懸濁後、細胞懸濁液の一部を採取し、生細胞数を計測した。細胞懸濁液の一部を２２５ｃｍ^２フラスコに播種し、培地全量を５０ｍＬにした。ＤＭＳＯで溶解したＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂまたはＬＯＸＯ−１０１をＤＭＥＭ培地に５０μＬ添加し、３７℃、５％ＣＯ_２、および９５％Ａｉｒ条件下で静置した。以降は継代しながら薬物存在下での培養を継続した。Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂの濃度は１ｎＭから開始し、１０ｎＭまで漸増した．一方、ＬＯＸＯ−１０１は３０ｎＭで継代培養を続けた。１０ｎＭのＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂまたは３０ｎＭのＬＯＸＯ−１０１存在下で安定的に増殖するようになった細胞を凍結保存し、これらをそれぞれＫＭ１２−ＥＲおよびＫＭ１２−ＬＲとした。

（２）ＫＭ１２、ＫＭ１２−ＥＲおよびＫＭ１２−ＬＲに対する増殖抑制実験
ＫＭ１２、ＫＭ１２−ＥＲおよびＫＭ１２−ＬＲを用いて、本発明化合物の抗腫瘍効果を評価した。細胞は、実験に供するまでＤＭＥＭ培地で継代培養された。化合物処置の前日に、０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡを用いて細胞を浮遊させ、培養フラスコより遠心チューブに細胞を回収した。室温にて１８０ｇで３分間、細胞を遠心分離した後、その細胞沈渣を１０ｍＬのＤＭＥＭ培地にて懸濁した。細胞懸濁液の一部を採取して、その細胞数を計測した後、３×１０^４細胞／ｍＬの細胞密度で細胞をＤＭＥＭ培地にて懸濁し、その細胞懸濁液を調製した。９６ウェル組織培養用プレート（旭ガラス）に、細胞懸濁液を１００μＬ／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ_２、および９５％Ａｉｒ条件下で２４時間静置した。化合物処置の当日に、１０ｍＭの本発明化合物、ＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂおよびＬＯＸＯ−１０１（ＤＭＳＯ溶液）をＤＭＳＯで段階希釈し、３倍公比の希釈系列を調製した。その希釈系列およびＤＭＳＯを培地で１００倍希釈し、１０倍濃度の化合物溶液および媒体溶液を調製した。細胞を２４時間静置培養した９６ウェル組織培養用プレートの各ウェルに上記で調製した化合物溶液または媒体溶液を１１μＬ／ウェルずつ添加し、３７℃、５％ＣＯ_２、および９５％Ａｉｒ条件下で７２時間静置培養した。静置培養完了後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｇ７５７１）を用いて、各ウェルの発光シグナル（相対発光単位、ＲＬＵ）をマイクロプレートリーダーで測定した。媒体群（化合物濃度がゼロ（０）の媒体溶液を処置した群）の３ウェル分のＲＬＵの平均値を算出し、下記の数式で各ウェルにおける増殖抑制率を算出した。

各濃度における増殖抑制率に基づき、Ｓｉｇｍｏｉｄ Ｅｍａｘモデルを用いた非線形回帰分析を行うことで本発明化合物およびＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂのＩＣ_５０値を逆推定した。

その結果、本発明化合物は、ＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂおよびＬＯＸＯ−１０１よりも低い処置濃度でＫＭ１２−ＥＲおよびＫＭ１２−ＬＲの増殖を抑制することが分かった。本発明化合物、ＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂおよびＬＯＸＯ−１０１のＩＣ_５０値は下記の表に示したとおりであった。

薬理実験例４：ＴｒｋＡ Ｇ５９５ＲまたはＧ６６７Ｃ変異陽性細胞株に対する増殖抑制試験
（１）野生型ＴＰＭ３−ＴｒｋＡおよびＧ５９５ＲまたはＧ６６７Ｃ変異型ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ発現Ｂａ／Ｆ３細胞株の樹立
マウスプロＢ細胞株であるＢａ／Ｆ３を用いて、野生型ＴＰＭ３−ＴｒｋＡおよびＧ５９５ＲまたはＧ６６７Ｃ変異型ＴＰＭ３−ＴｒｋＡを発現するＢａ／Ｆ３細胞株（Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ野生型、Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ Ｇ５９５ＲおよびＢａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ Ｇ６６７Ｃ）を樹立した。１０ｖｏｌ％の非働化済ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ）、１ｖｏｌ％のＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ｌｉｑｕｉｄ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）および終濃度で１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、品番：３５４０４０）を含むＲＰＭＩ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、品番：１１８７５）を培養用培地として調製した。解凍したＢａ／Ｆ３を、培養用培地に懸濁した。室温にて４００ｇで３分間遠心分離し、上清を吸引除去後に細胞沈渣を培養用培地にて再懸濁した。１５０ｍｍ無処理ディッシュ（旭ガラス）に全量を播種して３７℃、５％ＣＯ_２、および９５％Ａｉｒ条件下で静置した。その後、Ｂａ／Ｆ３は遺伝子導入されるまで、培養用培地で継代培養された。野生型ＴＰＭ３−ＴｒｋＡおよびＧ５９５ＲまたはＧ６６７Ｃ変異型ＴＰＭ３−ＴｒｋＡタンパクをコードするＴＰＭ３−ＮＴＲＫ１融合遺伝子を人工的に遺伝子合成し、ｐｃＤＮＡ３．１ベクターへサブクローニングした。Ａｍａｘａ Ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ Ｋｉｔ Ｖ（Ｌｏｎｚａ、品番：ＶＣＡ−１００３）の添付文書に従い、これら３種類のコンストラクトを、Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ ｄｅｖｉｃｅ（Ｌｏｎｚａ）を用いて、Ｂａ／Ｆ３にそれぞれ遺伝子導入した。１０ｖｏｌ％のＦＢＳ、１ｖｏｌ％のＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ｌｉｑｕｉｄ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）、終濃度で１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、品番：３５４０４０）および終濃度で５００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｗａｋｏ、品番：０７７−０４９７３）を含むＲＰＭＩを選択用培地として調製し、遺伝子導入の２日後から、選択用培地でＢａ／Ｆ３を１週間静置培養した。その後、段階的にＩＬ−３を除去した選択用培地で継代を繰り返した。ＩＬ−３を完全に除去した選択用培地（ＩＬ−３不含選択用培地）で数回継代した細胞を液体窒素にて保存した。

（２）Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ野生型、Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ Ｇ５９５ＲおよびＢａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ Ｇ６６７Ｃに対する増殖抑制実験
Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ野生型、Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ Ｇ５９５ＲおよびＢａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ Ｇ６６７Ｃを用いて、本発明化合物の抗腫瘍効果を評価した。Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ野生型、Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ Ｇ５９５ＲおよびＢａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ Ｇ６６７Ｃは、実験に供するまで、ＩＬ−３不含選択用培地で継代培養された。増殖抑制実験の当日に、Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ野生型、Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ Ｇ５９５ＲおよびＢａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ Ｇ６６７Ｃをディッシュより遠心チューブに回収し、室温にて４００ｇで３分間遠心分離した。細胞沈渣を培地にて懸濁後、その細胞数を計測し、３．３×１０^４細胞／ｍＬの細胞密度に細胞懸濁液を調製した。１０ｍＭの本発明化合物およびＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＤＭＳＯ溶液）をＤＭＳＯで段階希釈して、３倍公比の希釈系列を調製した。その希釈系列およびＤＭＳＯを培地で１００倍希釈し、１０倍濃度の化合物溶液および媒体溶液を調製した。９６ウェル組織培養用プレートの各ウェルに、上記で調製した化合物溶液または媒体溶液を１０μＬ／ウェルずつ添加した。次に、上記細胞懸濁液を９０μＬ／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ_２、および９５％Ａｉｒ条件下で７２時間静置培養した。ブランクは細胞を含まない培地を１００μＬ／ウェルで添加した。静置培養完了後、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ＤＯＪＩＮＤＯ）を用いて、各ウェルの４５０ｎｍの吸光度（Ａ_４５０）および対照波長として６５０ｎｍの吸光度（Ａ_６５０）をマイクロプレートリーダーでそれぞれ測定し、各ウェルのＡ_４５０からＡ_６５０を除した値（Ａ_{４５０−６５０}）を算出した。各ウェルのＡ_{４５０−６５０}からブランクのＡ_{４５０−６５０}の平均値を除した（Ａ_{Δｂｌａｎｋ}）後、媒体群におけるＡ_{Δｂｌａｎｋ}の平均値を算出し、各ウェルにおける増殖抑制率を下記の数式で算出した。

各濃度における増殖抑制率に基づき、Ｓｉｇｍｏｉｄ Ｅｍａｘモデルを用いた非線形回帰分析を行うことで本発明化合物およびＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂのＩＣ_５０値を逆推定した。

その結果、本発明化合物は、Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂよりも低い処置濃度でＢａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ Ｇ５９５ＲおよびＢａ／Ｆ３ ＴｒｋＡ Ｇ６６７Ｃの増殖を抑制することが分かった。いくつかの本発明化合物およびＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂのＩＣ_５０値は下記の表に示したとおりであった。

薬理実験例５：ＴｒｋＣ Ｇ６２３Ｒ変異陽性細胞株に対する増殖抑制試験
（１）野生型ＥＴＶ６−ＴｒｋＣおよびＧ６２３Ｒ変異型ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ発現Ｂａ／Ｆ３細胞株の樹立
マウスプロＢ細胞株であるＢａ／Ｆ３を用いて、野生型ＥＴＶ６−ＴｒｋＣおよびＧ６２３Ｒ変異型ＥＴＶ６−ＴｒｋＣを発現するＢａ／Ｆ３細胞株（Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＣ野生型、Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＣ Ｇ６２３Ｒ）を樹立した。１０ｖｏｌ％の非働化済ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ）、１ｖｏｌ％のＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ｌｉｑｕｉｄ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）および終濃度で１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、品番：３５４０４０）を含むＲＰＭＩ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、品番：１１８７５）を培養用培地として調製した。解凍したＢａ／Ｆ３を、培養用培地に懸濁した。室温にて４００ｇで３分間遠心分離し、上清を吸引除去後に細胞沈渣を培養用培地にて再懸濁した。１５０ｍｍ無処理ディッシュ（旭ガラス）に全量を播種して３７℃、５％ＣＯ_２、および９５％Ａｉｒ条件下で静置した。その後、Ｂａ／Ｆ３は遺伝子導入されるまで、培養用培地で継代培養された。野生型ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３およびＧ６２３Ｒ変異型ＥＴＶ６−ＴｒｋＣタンパクをコードするＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合遺伝子を人工的に遺伝子合成し、ｐｃＤＮＡ３．１ベクターへサブクローニングした。Ａｍａｘａ Ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ Ｋｉｔ Ｖ（Ｌｏｎｚａ、品番：ＶＣＡ−１００３）の添付文書に従い、これら３種類のコンストラクトを、Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ ｄｅｖｉｃｅ（Ｌｏｎｚａ）を用いて、Ｂａ／Ｆ３にそれぞれ遺伝子導入した。１０ｖｏｌ％のＦＢＳ、１ｖｏｌ％のＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ｌｉｑｕｉｄ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）、終濃度で１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、品番：３５４０４０）および終濃度で５００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｗａｋｏ、品番：０７７−０４９７３）を含むＲＰＭＩを選択用培地として調製し、遺伝子導入の２日後から、選択用培地でＢａ／Ｆ３を１週間静置培養した。その後、段階的にＩＬ−３を除去した選択用培地で継代を繰り返した。ＩＬ−３を完全に除去した選択用培地（ＩＬ−３不含選択用培地）で数回継代した細胞を液体窒素にて保存した。

（２）Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＣ野生型、Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＣ Ｇ６２３Ｒに対する増殖抑制実験
Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＣ野生型、Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＣ Ｇ６２３Ｒを用いて、本発明化合物の抗腫瘍効果を評価した。Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＣ野生型、Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＣ Ｇ６２３Ｒは、実験に供するまで、ＩＬ−３不含選択用培地で継代培養された。増殖抑制実験の当日に、Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＣ野生型、Ｂａ／Ｆ３ ＴｒｋＣ Ｇ６２３Ｒをディッシュより遠心チューブに回収し、室温にて４００ｇで３分間遠心分離した。細胞沈渣を培地にて懸濁後、その細胞数を計測し、３．３×１０^４細胞／ｍＬの細胞密度に細胞懸濁液を調製した。１０ｍＭの本発明化合物、Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（ＤＭＳＯ溶液）をＤＭＳＯで段階希釈して、３倍公比の希釈系列を調製した。その希釈系列およびＤＭＳＯを培地で１００倍希釈し、１０倍濃度の化合物溶液および媒体溶液を調製した。９６ウェル組織培養用プレートの各ウェルに、上記で調製した化合物溶液または媒体溶液を１０μＬ／ウェルずつ添加した。次に、上記細胞懸濁液を９０μＬ／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ_２、および９５％Ａｉｒ条件下で７２時間静置培養した。静置培養完了後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｇ７５７１）を用いて、各ウェルの発光シグナル（相対発光単位、ＲＬＵ）をマイクロプレートリーダーで測定した。媒体群（化合物濃度がゼロ（０）の媒体溶液を処置した群）の３ウェル分のＲＬＵの平均値を算出し、下記の数式で各ウェルにおける増殖抑制率を算出した。

各濃度における増殖抑制率に基づき、Ｓｉｇｍｏｉｄ Ｅｍａｘモデルを用いた非線形回帰分析を行うことで本発明化合物およびＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂのＩＣ_５０値を逆推定した。

その結果、本発明化合物は、Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂよりも低い処置濃度でＢａ／Ｆ３ ＴｒｋＣ Ｇ６２３Ｒの増殖を抑制することが分かった。いくつかの本発明化合物およびＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂのＩＣ_５０値は下記の表に示したとおりであった。

［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後、打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得る。
・１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア…… １００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） …… １０ｇ
・微結晶セルロース …… ８７０ｇ

製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得る。
・１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア…… ２００ｇ
・マンニトール …… ２０ｇ
・蒸留水 …… ５０Ｌ

一般式（Ｉ）の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤の有効成分として有用である。

Claims (19)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、
   環Ｃｙ_１は、Ｃ３〜１０の単環式炭素環もしくは二環式炭素環、または４〜１０員の単環式複素環もしくは二環式複素環を表し、
   環Ｃｙ_２は、４〜１０員の単環式複素環または二環式複素環を表し、
   Ｒ_１は、
   （１）ハロゲン、
   （２）（ｉ）ハロゲンおよび（ｉｉ）水酸基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基、もしくはＣ２〜６のアルキニル基、
   （３）１〜２個のＲ_５で置換されていてもよいＣ５〜６の単環式炭素環、
   （４）１〜２個のＲ_５で置換されていてもよい５〜６員の単環式複素環、
   （５）−Ｓ（Ｏ）_ｍ１−Ｒ_６、
   （６）−ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、
   （７）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、
   （８）−ＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、
   （９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、
   （１０）−ＯＲ_１４、
   （１１）−ＮＲ_１５Ｒ_１６、
   （１２）シアノ基、または
   （１３）ニトロ基を表し、
   Ｒ_５は、
   （１）ハロゲン、
   （２）−Ｓ（Ｏ）_ｍ２−Ｒ_１７、
   （３）−ＳＯ_２ＮＲ_１８Ｒ_１９、
   （４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、
   （５）−ＮＲ_２１Ｃ（Ｏ）Ｒ_２２、
   （６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２３Ｒ_２４、
   （７）−ＯＲ_２５、
   （８）−ＮＲ_２６Ｒ_２７、
   （９）シアノ基、
   （１０）ニトロ基、または
   （１１）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）水酸基、および（ｉｉｉ）オキソ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜３のアルキル基を表し、
   Ｒ_５が２個である場合、Ｒ_５はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、
   さらに、２個のＲ_５がそれぞれ独立してＣ１〜３のアルキル基または水酸基であって、Ｒ_５がＣ５〜６の単環式炭素環または５〜６員の単環式複素環上の隣接する炭素原子に位置していた場合は、それらの基が一緒になって環を形成してもよく、
   Ｒ_６−Ｒ_２７は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）水酸基で置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基を表し、
   Ｒ_１８およびＲ_１９がそれぞれ独立してＣ１〜６のアルキル基の場合、それらの基が一緒になって環を形成してもよく、
   Ｒ_２は、
   （１）ハロゲン、
   （２）（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）水酸基で置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基、
   （３）（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）水酸基で置換されていてもよいＣ３〜６のシクロアルキル基、
   （４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜６のアルコキシ基、
   （５）−ＮＲ_２８Ｒ_２９、
   （６）３〜７員の単環式複素環、または
   （７）−Ｏ−（３〜７員の単環式複素環）を表し、
   Ｒ_２８およびＲ_２９は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）（ｉ）ハロゲンもしくは（ｉｉ）水酸基で置換されていてもよいＣ１〜６のアルキル基を表し、
   Ａ_１およびＡ_２は、それぞれ独立して、＝ＣＲ_３−または＝Ｎ−を表し、
   Ａ_３、Ａ_４、Ａ_５、およびＡ_６は、それぞれ独立して、＝ＣＲ_４−または＝Ｎ−を表し、
   Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンを表し、
   ｍ１は０〜２の整数を表し、
   ｍ２は０〜２の整数を表し、
   ｐは０〜７の整数を表し、
   ｑは０〜７の整数を表し、
   ｒは０〜２の整数を表す。
   ただし、ｐ、ｑ、およびｒがそれぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤。
2. 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−Ａ）
   

   

   （式中、Ｃｙ_１−Ａは、Ｃ５〜６の単環式芳香族炭素環を表し、Ｃｙ_２−Ａは、５〜１０員の単環式芳香族複素環または二環式芳香族複素環を表し、ｔは０から４の整数を表し、その他の記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される請求項１記載の剤。
3. 一般式（Ｉ）が、一般式（Ｉ−Ｂ）
   

   

   （式中、Ｃｙ_１−Ｂは、Ｃ５〜６の単環式芳香族炭素環を表し、Ｃｙ_２−Ｂは、５〜１０員の単環式芳香族複素環または二環式芳香族複素環を表し、ｔは０から４の整数を表し、その他の記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される請求項１記載の剤。
4. 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが、
   （１）１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア、
   （２）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
   （３）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ウレア、
   （４）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
   （５）１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−３−（６−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ウレア、
   （６）１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−３−（６−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ウレア、
   （７）１−（６−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
   （８）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
   （９）１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア、
   （１０）１−（２−（４−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
   （１１）１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）ウレア、
   （１２）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
   （１３）１−（２−（４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
   （１４）１−（２−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−｛５−（トリフルオロメチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ウレア、
   （１５）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、
   （１６）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、
   （１７）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
   （１８）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−｛５−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ウレア、
   （１９）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
   （２０）１−（２−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
   （２１）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
   （２２）１−（２−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
   （２３）１−｛２−［４−（２−アミノ−５−クロロ−３−ピリジニル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
   （２４）２−｛［（２−｛４−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）カルバモイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
   （２５）１−（２−（４−（５−（アゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
   （２６）１−（２−（４−（５−（アゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
   （２７）１−（２−（４−（５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
   （２８）１−（２−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、
   （２９）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（３−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
   （３０）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
   （３１）１−｛２−［４−（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ］−５−ピリミジニル｝−３−［２−（３−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア、
   （３２）１−（２−｛４−［５−（エチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［３’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、
   （３３）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、
   （３４）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［３’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、もしくは
   （３５）１−（２−｛４−［５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］フェノキシ｝−５−ピリミジニル）−３−［２’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルイル］ウレア、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである、請求項１に記載の剤。
5. Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌が、ＮＴＲＫ陽性癌であってＴｒｋ阻害剤抵抗性の癌である請求項１から４のいずれか一項に記載の剤。
6. Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌が、Ｔｒｋ阻害剤の投与によりＴｒｋ阻害剤抵抗性を獲得した癌である、請求項１から５のいずれか一項に記載の剤。
7. Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌が、Ｔｒｋ阻害剤の投与により生じたＮＴＲＫ遺伝子中の変異により、Ｔｒｋ阻害剤に対する抵抗性を獲得した癌である、請求項１から６のいずれか一項に記載の剤。
8. ＮＴＲＫ遺伝子中の変異がＮＴＲＫ融合遺伝子中の変異である、請求項７に記載の剤。
9. ＮＴＲＫ融合遺伝子中の変異がＮＴＲＫ１融合遺伝子中の変異である、請求項８記載の剤。
10. ＮＴＲＫ１融合遺伝子中の変異がＧ５９５Ｒおよび／またはＧ６６７Ｃ変異である、請求項９記載の剤。
11. ＮＴＲＫ融合遺伝子中の変異がＮＴＲＫ２融合遺伝子中の変異である、請求項８記載の剤。
12. ＮＴＲＫ２融合遺伝子中の変異がＧ６３９Ｒ変異である、請求項１１記載の剤。
13. ＮＴＲＫ融合遺伝子中の変異がＮＴＲＫ３融合遺伝子中の変異である、請求項８記載の剤。
14. ＮＴＲＫ３融合遺伝子中の変異がＧ６２３Ｒ変異である、請求項１３記載の剤。
15. Ｔｒｋ阻害剤が、Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ、ＬＯＸＯ−１０１、ＡＺＤ−７４５１、ＴＳＲ−０１１、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、ＡＳＰ−７２６９およびＤＳ−６０５１ｂからなる群から選択される一以上の薬剤である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の剤。
16. 癌が、肺癌、大腸癌、肝内胆管癌、甲状腺癌、皮膚癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、肉腫、脳腫瘍、唾液腺腫瘍または血液癌である請求項１から１５のいずれか一項に記載の剤。
17. Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療のための、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
18. Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌の治療剤の製造のための、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
19. 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を対象に投与することからなる、Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療方法。