BR112013026137B1 - pirimidinil-pirróis substituídos ativos como inibidores da quinase - Google Patents

Abstract

PIRIMIDINIL-PIRRÓIS SUBSTITUÍDOS ATIVOS COMO INIBIDORES DA QUINASE A presente invenção se refere aos compostos pirimidinil-pirróis substituídos de fórmula (I) que modulam a atividade de proteína quinases e, por conseguinte são úteis no tratamento de doenças causadas pela atividade desregulada da proteína quinase, em especial, as quinases Janus. A presente invenção também se refere aos métodos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, e métodos de tratamento de doenças utilizando estes compostos ou as composições farmacêuticas que os contêm.

Description

A presente invenção se refere a alguns derivados de pirimidinil-pirrdis substituidos que modulam a atividade da proteina quinase. Os compostos da presente invenção sao, portanto, uteis no tratamento de doenpas relacionadas com a atividade de quinase desregulada, por exemplo, cancer, desordens de proliferapao celular, infecpoes virais, disturbios imunologicos, doenpas neurodegenerativas e de 10 doenpas cardiovasculares.

A presente invenção tambem fornece metodos para a preparapao destes compostos, composipoes farmaceuticas compreendendo esses compostos e metodos para o tratamento de doenpas utilizando composipoes farmaceuticas que compreendem 15 esses compostos.

Proteinas quinases medeiam a sinalizagao intracelular, afetando uma transferencia da fosforila de um nucleosideo trifosfato para uma proteina acolhedora que esta envolvida em um percurso de sinalizapao. Estes cventos de fosforilapao 20 atuam como um comutador liga/desliga molecular que podem modular ou regular a fungao biologica da proteina alvo e, em ultima analise desencadeiam em resposta a uma variedade de estimulos extracelulares e outros estimulos. Exemplos de tais estimulos incluem sinais de stress ambiental e quimico (por 25 exemplo, cheque osmotico, cheque termico, radiapao ultravioleta, endotoxina bacteriana e H2O2) , citocinas (por exemplo, a interleucina-3 (IL-3), IL-2) e fatores de crescimento (por exemplo, fatores de estimulo de colonias de granulbcitos macrofagos (GM-CSF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e eritropoietina (EPO)). Um estimulo extracelular pode afetar uma ou mais respostas celulares relacionadas com o crescimento celular, migragao, diferenciagao, secregao de hormonios, ativagao de fatores de transcrigao, contragao muscular, metabolism© da glicose, controle da sintese e regulagao do ciclo celular da proteina. 0 mau funcionamento das proteinas quinases (PKs) e a principal caracteristica de numerosas doengas. Uma grande parte dos oncogenese e proto-oncogenes se envolvem no codigo humano de canceres para PKs. As atividades melhoradas de PKs tambem implicam em muitas doengas nao malignas, que incluem, 15 mas nao estao limitados a, doengas autoimunes, doengas inflamatorias, psoriase, doengas osseas, doengas metabblicas, doengas neurologicas e neurodegenerativas, doengas cardiovasculares, alergias e asma, doenga de Alzheimer e doengas relacionadas com hormonios. Por conseguinte, tem havido um esforgo substancial na quimica medica para encontrar inibidores da proteina quinase que sejam eficazes como agentes terapeuticos. Para uma referenda geral para o defeito ou desregulagao PKs ver opinioes correntes em Chemical Biology 1999, 3: 459-465, Natureza Rev. Drogas Discov. 2002; 1: 30925 315 e carcinogenese de 2008, 29: 1087-191. receptoras que consists em JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2.

Considerando que JAK1, JAK2 e TYK2 sao ubiquamente expressadas . em mamiferos, JAK3 e expressa principalmente nas celulas hematopoieticas. As JAKs desempenham um papel crucial na ■ citicianas hematopoietica e na sinalizagao de fatores de crescimento (Nature 1995; 377: 591-594, Annu Rev. Immunol. 1998; 16: 293-322) e estao criticamente envolvidos no crescimento celular, sobrevivencia, desenvolvimento e diferenciagao de celulas mieloides e imunologico. As respostas 10 imunes adaptativas e inatas eficazes requerem a sinalizagao JAK funcional para proteger o organismo contra infecgoes ou tumores e mutagoes que levam a perda de fungao de reconstituir algumas das imunodeficiencias graves mais comuns herdadas. Como uma consequencia a sinalizagao JAK/STAT tem sido 15 implicada na mediagao de muitas respostas imunes anormais, tais como alergias, asma, doengas autoimunes, rejeigao de transplantes, artrite reumatoide, esclerose lateral amiotrdfica e esclerose multipla, bem como em tumores solidos e hematologicos, como leucemias e linfomas (Immunol Rev. 2009; - 20 228: 273-287) .

Em particular a quinase JAK2 e exclusivamente envolvida na transdugao de sinal mediada por eritropoietina (EPO), trombopoietina (TPO), hormonio de crescimento (GH), prolactina (PR) e por citocinas que sinalizam atraves da cadeia do 25 receptor de IL-3 beta comum, fator de estimulo de colonias de granulocitos macrofagos (GM-CSF) e IL-5. Alem disso, JAK2 juntamente JAK1 e/ou TYK2 sao importantes para as citocinas que sinalizam atraves dos receptores gpl30 (por exemplo, IL-6, IL-11), receptores de citocinas do tipo II, como IL-10, IL- 19, IL-20 e IL-22, p40 contendo receptores de citocinas contendo IL-12 e IL-23 e para o sinal de tipo I e II, receptores de IFN (Immunol Rev. 2009, 228: 273-287). A quinase JAK3 e expressa principalmente nas celulas hematopoieticas que estao relacionadas seletivamente com a cadeia comum y (yc), que e um componente comum dos receptores para IL-2, IL-4, IL- 7, IL-9, IL-15, e IL-21, que sao citocinas envolvidas na fungao e desenvolvimento do linfoide, e na homeostasia do sistema imunologico. TYK2 esta principalmente associada com interferdes, IL-12 e IL-23, mas tambem com sinalizagao de IL- 10 e IL-6. Todos estes fatores de crescimento e citocinas sao principalmente envolvidos na proliferagao e diferenciagao de celulas mieloides, da resposta inflamatoria e do cancer (Blood. 2009; 114: 1289-1298, Clin Cancer Res. 2006, 12: 6270s -6273s, J Leukoc Biol. 2010; 88: 1145-1156, Eur J Cancer 2010; 46: 1223) .

A ligagao do ligante ao receptor especifico parece induzir uma alteragao conformacional no receptor que permite a trans e/ou autofosforilagao das duas moleculas ligadas a JAK2. JAK2 ativada, entao OS residues de tirosina especifica fosforilada nas caudas citoplasmaticas dos receptores, criam locals de ligagao para o dominio SH2 dos transdutores de sinal e ativadores das proteinas de transcrigao (STAT). Uma vez ligado aos receptores, STATs sao por si mesmo fosforilados por JAK2 em residues de tirosina. STATs fosforilados se dimerizam e translocam para o nucleo, onde regulam a transcrigao do gene. Assim, JAK2 e responsavel pela transdugao de um sinal da 5 superficie celular para o nucleo atraves de um mecanismo de sinalizagao da fosforilagao da tirosina (J. Immun 2007, 178:2623-2629, 2007, Oncogene, 26: 6724-6737 and Cell Biochem Biophys 2006 44: 213-222). JAK2, como as outras JAKs, e caracterizada por um dominio de quinase (JH1), imediatamente adjacente a um dominio de pseudo-quinase (JH2) dentro da metade C-terminal da proteina. A fungao do dominio de pseudo-quinase e o de regular negativamente a atividade do dominio quinase (N. Engl J. Med. 2006, 355: 2452-2466) . Uma mutagao de ponto de ativagao de JAK2 (valina para substituigao Fenilalanina, JAK2-V617F), no dominio de pseudo-quinase, juntamente com outras mutagoes de ativagao, no JAK2 exonl2 e no receptor TPO (MPLW515L/K), foram identificados em celulas hematopoieticas de pacientes com doengas reumaticas ou MPD (Nature 2005; 434: 1144-8, N Engl J * 20 Med 2005; 352: 1779-1790, Lancet 2005; 365: 1054-1061, cancer Cell 2005; 7: 387-97, Blood 2006 108: 1427-1428 e Leukemia 2008, 22: 87-95) . Todos estes estudos sugerem que JAK2 e um alvo adequado para o desenvolvimento de uma terapia espedfica MPD (Curr. One. Reports, 11: 2009, 117-124). Alem disto, JAK2 em geral a via de JAKs/STAT mostrou-se ativada (por exemplo, mutagao, amplificagao, translocagao) em malignidades hematoldgicas, tais como, mas nao limitadas a, AML, ALL, linfoma de Hodgkin, e linfoma difuso de grandes celulas B . (Science 1997, 278: 1309-1312, Trends in Biochemical Sciences 2007, 33: 122-131) e em uma variedade de tumores solidos (por 5 exemplo, mutagao, fosforilagao STATs, silenciamento das proteinas SOCS inibidoras da via JAKs/STAT, amplificagao). A intervengao farmaceutica na via JAKs/STAT foi revista em AJP 2004, 165: 1449-1460, Cancer Res. 2006, 66: 3162-3168, Clin Cancer Res. 2008; 14:3716-3721 e Immunol Rev. 2009; 228: 273- 10 287.

Os derivados pirimidinil-pirrdis para o tratamento de doengas associadas com uma atividade desregulada da proteina, tais como os canceres sao descritos no W02007/110344, em nome do proprio requerente. Alguns compostos especificos do pedido 15 de patente internacional acima mencionado sao excluidos da presente formula geral.

Os presentes inventores descobriram agora que os compostos de formula (I), descritos a seguir, sao inibidores de JAK potentes e seletivos e, portanto, sao uteis na terapia '20 do cancer, desordens de proliferagao celular, infecgoes virais, disturbios imunologicos, doengas neurodegenerativas e de doengas cardiovasculares.

Por conseguinte, um primeiro objeto da presente invengao e proporcionar um composto pirimidinil-pirrol substituido 25 representado pela formula (I)

onde: R1 e R2 sao, independentemente, halogenio, nitro, ciano, 0R5, NR6R7 ou um grupo opcionalmente substituido selecionado 5 de alquil Ci-C6 linear ou ramificado, alquenil C2~C6 linear ou ramificado, alquinil C2-C6 linear ou ramificado, cicloalquil C3C7, cicloalqui1-alquil, aril, arilalquil, e heterociclico e heterociclico-alquil, em que: R5 e hidrogenio ou um grupo opcionalmente substituido 10 selecionado de alquil Ci-C6 linear ou ramificado, alquenil C2~Cg linear ou ramificado, alquinil C2-Cg linear ou ramificado, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, e heterociclico e heterociclico-alquil; R6 e R7 sao, independentemente, hidrogenio ou um grupo . 15 opcionalmente substituido selecionado de alquil Ci-C6 linear ou ramificado, alquenil C2-C6 linear ou ramificado, alquinil C2-C6 linear ou ramificado, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, e heterociclico e heterociclico-alquil ou R6 e R7, tornados em conjunto com o atomo de nitrogenio ao qual 20 estao ligados, podem formar um grupo de heteroaril ou heterociclico de 5 a 6 elementos opcionalmente contendo um heteroatomo adicional selecionado de N, 0 e S; R3 e NR8R9 em que: R8 e R9 sao independentemente hidrogenio ou um grupo opcionalmente substituido selecionado entre alquil Ci-Cg linear ou ramificado, alquenil C2-Cg linear ou ramificado, alquinil C2- Cg linear ou ramificado, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, 5 aril, arilalquil, e heterociclico e heterociclico-alquil, ou R8 e R9, tornados em conjunto com o atomo de nitrogenio ao qual estao ligados, podem formar um grupo heteroaril ou heterociciico opcionalmente substituidos de 5 a 6 elementos, opcionalmente contendo um heteroatomo adicional selecionado de 10 N, 0 e S; R4 e hidrogenio, um alquil Cj-Cg linear ou ramificado, opcionalmente substituido ou NR10R11, em que: RIO e Rll sao, independentemente, um atomo de hidrogenio ou um grupo opcionalmente substituido selecionado de alquil Ci~ 15 Cg linear ou ramificado, alquenil C2-Cg linear ou ramificado, alquinil C2-Cg linear ou ramificado, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, e heterociclico e heterociclico-alquil, ou RIO e Rll tornados em conjunto com o atomo de nitrogenio ao qual estao ligados, podem formar um 20 grupo heteroaril ou heterociclico opcionalmente substituidos de 5 a 6 elementos, opcionalmente contendo um heteroatomo adicional selecionado de N, 0 e S; R12 e hidrogenio ou um alquil Ci~C6 linear ou ramificado opcionalmente substituido; ou sal farmaceuticamente aceitavel deste, com a condigao de que os seguintes compostos sao excluidos: 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(5-fluor-2-metil-fenil)-1H- pirrol-3-carboxamida, 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (2,5-dif luor-fenil) -1H- pirrol-3-carboxamida, 5 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,5-dimetil-fenil)-1H- pirrol-3-carboxamida, 5- (2-amino-pirimidin-4-il) -2- (5-cloro-2-metil-fen.il) -1H - pirrol-3-carboxamida; 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-fluor-fenil)-1H- pirrol-3-carboxamida; 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2—fluor-5-metil-fenil)-1H- pirrol-3-carboxamida; e 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-fluor-fenil)-1H- pirrol-3-carboxamida.

A presente invengao tambem proporciona metodos de preparaqao de compostos pirimidinil-pirrois substituidos, representados pela formula (I), preparados atraves de um processo constituido por transformaqdes sinteticas normals.

A presente invenção tambem fornece um metodo para tartar uma doenga causada por e/ou associada com atividade desregulada da proteina quinase, em especial ABL, ACK1, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, BUB1, CDC7/DBF4, CDK2/CYCA, CHK1, CK2, EEF2K, EGFR1, EphA2, EphB4, ERK2, FAK, FGFR1, FLT3, GSK3beta, Haspin, IGFR1, IKK2, IR, JAK1, JAK2, JAK3, KIT, LCK, LYN, MAPKAPK2, MELK, MET, MNK2, MPS1, MST4, NEK6NIM1, P38alfa, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PIM3, PKAalfa, PKCbeta, PLK1, RET, ROS1, SULU1, Syk, TLK2, TRKA, TYK, VEGFR2, VEGFR3, ZAP70, mais particularmente a familia JAK, que compreende . administrar em um mamifero, na necessidade deste, uma quantidade eficaz de um composto pirimidinil-pirrol substituido, representado pela formula (I) como definido acima. 0 mamifero na necessidade deste pode ser, por exemplo, um ser humane.

Um metodo preferido da presente Invenção e tratar uma doenga causada por e/ou associada a atividade desregulada da 10 proteina quinase selecionada do grupo que consiste de cancer, disturbios de proliferagao celular, infecgoes virais, doengas autoimunes, doengas cardiovasculares e doengas neurodegenerativas.

Outro metodo preferido da presente invengao e tartar determinados tipos de cancer, incluindo, mas nao limitado a: carcinoma tal como de bexiga, mama, cerebro, colon, rim, figado, pulmao, cancer do pulmao de celula pequena, esofago, vesicula biliar, ovario, pancreas, estomago, nuca, tireoide, prostata e pele, incluindo carcinoma de celula escamoso, tumores hematopoieticos de linhagem linfoide, incluindo leucemia, leucemia linfocita aguda B e T (ALL) , incluindo DS- ALL, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma nao-Hodgkin, mieloma multiple, linfoma de celulas pilosas, linfoma de Burkette e linfoma de celulas do 25 manto; tumores hematopoieticos de linhagem mieloide, incluindo leucemia mieloide aguda e crdnica, leucemia megacarioblastica aguda, sindrome mielodisplasica e leucemia promielocitica, doengas mieloprofilativa como policitemia vera (PV) , trombocitemia essencial (ET), mielofibrose primaria e secundaria ao PV e ET, leucemia mielomonocitica cronica, 5 tumores de origem mesenquimal, incluindo sarcoma, fibrossarcoma e rabdomiossarcoma, tumor do sistema nervoso central e periferico, incluindo astrocitoma neuroblastoma, glioma e schwannomas; outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, 10 ceratoacantoma, cancer folicular da tireoide, sarcoma de Kaposi, mesotelioma.

Outro metodo preferido da presente invengao e para tratar determinados disturbios de proliferagao celular, tais como, por exemplo, hiperplasia benigna da prostata, polipose adenomatose familiar, neuro-fibromatose, psoriase, proliferagao da celula lisa vascular associada com aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e estenose e restenose pos-cirurgica.

Outro aspecto preferido da presente invengao e um metodo 20 para tratar infecgdes virais, em particular a prevengao de AIDS desenvolvida em individuos infectados pelo HIV.

Um metodo preferido da presente invengao e no tratamento de disturbios autoimunes, incluindo, mas nao limitados a: rejeigao de transplantes, doengas de pele como psoriase, 25 alergias, asma e doengas autoimunes mediadas, tais como artrite reumatoide (AR), lupus eritematoso sistemico (SLE)  doenga de Crohn e esclerose lateral amiotrofica.

Outro metodo preferido da presente invengao e o tratamento de disturbios neurodegenerativos, incluindo, mas nao se limitando a: doenga de Alzheimer, doengas nervosas 5 degenerativas, encefalite, derrame, doenga de Parkinson, esclerose multipla, esclerose lateral amiotrofica (ALS ou doenga de Lou Gehrig), a doenga Huntington e doenga de Pick.

Outro metodo preferido da presente invengao e no tratamento de doengas cardiovasculares, incluindo, mas nao se 10 limitando a: arteriosclerose primaria ou secundaria, diabetes, ataque cardiaco e acidente vascular cerebral.

Alem disso, os metodos da presente invengao tambem fornecem angiogenese tumoral e metastase inibigao, bem como o tratamento e rejeigao de orgaos transplantados, doengas devido 15 a enxerto versus hospedeiro.

Em uma modalidade preferida, os metodos da presente invengao adicionalmente compreendem sujeitar o mamifero na necessidade destes a um regime de terapia por radiagao ou quimioterapia em combinagao pelo menos um agente citostatico 20 ou citotoxico.

A presente invengao fornece tambem uma composiqao farmaceutica, compreendendo um ou mais compostos de formula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste e pelo menos um excipiente, transportador e/ou diluente farmaceuticamente 25 aceitavel. composigao farmaceutica de um composto da formula (I), que compreende ainda um ou mais quimioterapeuticos, por exemplo, . agentes citotoxicos ou citostaticos, agentes do tipo antibioticos, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, 5 agentes hormonais, agentes imunologicos, agentes do tipo interferon, inibidores da ciclooxigenase (por exemplo, inibidores de COX-2), inibidores de matrix metaloproteinase, inibidores de telomerase, inibidores de tirosina quinase, agentes contra receptores do fator de crescimento, como 10 agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, anti- Abl, agentes anti- angiogenicos (por exemplo, inibidores da angiogenese), inibidores de farnesil transferase, inibidores do caminho de transdugao de sinal ras-raf, inibidores da via de Akt, inibidores do ciclo celular, outros inibidores de cdks, agentes de ligagao de tubulina, inibidores da topoisomerase I, inibidores da topoisomerase II e semelhantes.

A presente invengao proporciona ainda um metodo in vitro para inibir a atividade da proteina quinase JAK1, JAK2, JAK3 que compreende contatar a quinase com uma quantidade eficaz de * 20 um composto de formula (I) tal como definido acima. A presents invengao proporciona ainda um teste da linha celular SET-2 de leucemia megacarioblastica humana dependente de JAK2, que compreende contatar as celulas com uma quantidade eficaz de um composto de formula (I) tal como definido acima.

Alem disso, a presente invengao proporciona um modelo in vivo onde a linha celular SET-2 de leucemia megacarioblastica aguda foi inoculada em um camundongo femea de 5 a 6 semanas de idade com imunodeficiencia combinada severa (SCID). Os camundongos portadores de um tumor palpavel foram tratados com um composto de formula (I), durante 10 dias. As dimensdes dos 5 tumores foram medidas regularmente utilizando calibre de Vernier e a inibigao do crescimento do tumor (TGI) foi calculado.

Alem disso, a invengao proporciona um produto que compreende um composto de formula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste, tal como definido acima, e um ou mais agentes quimioterapeuticos, como uma preparagao combinada para utilizagao simultanea, separada ou sequencial na terapia anticancer.

Em ainda outro aspecto, a invengao fornece um composto de 15 formula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste, tal como definido acima, para uso como medicamento.

Alem disso, a invengao fornece um composto de formula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitavel, tal como definido acima, na utilizagao em um metodo de tratamento do cancer.

Finalmente, a invengao proporciona a utilizagao de um composto de formula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste, como acima definido, na fabricagao de um medicamento com atividade anticancerigena.

A menos que especificado em contrario, quando se refere 25 aos compostos de formula (I), em si, bem como qualquer composigao farmaceutica deste, ou qualquer tratamento terapeutico compreendendo-os, a presente Invenção inclui todos de hidratos, solvates, complexes, metabolites, pro-drogas . farmaceuticamente aceitaveis, biopercusores farmaceuticamente aceitaveis, transportadores, N-6xidos e sais farmaceuticamente 5 aceitaveis dos compostos desta invengao.

Um "metabolite" de um composto de formula (I) e qualquer composto em que este mesmo composto de formula (I) e convertido in vivo, por exemplo, com a administragao a um mamifero na necessidade do mesmo. Normalmente, contudo, sem representar um exemplo limitative, sob a administraqao do composto de formula (I), mesmo derivado pode ser convertido em uma variedade de compostos, por exemplo, incluindo derivados mais soluveis como os derivados hidroxilados, que sao facilmente excretados. Assim, dependendo da via metabolica, assim ocorrendo, qualquer destes derivados hidroxilados podem ser considerados como um metabolite dos compostos de formula (I) - "Pro-drogas farmaceuticamente aceitaveis" e "bioprecursores farmaceuticamente aceitaveis" sao quaisquer - 20 compostos ligados covalentemente, que liberam in vivo a droga original ativa de acordo com a formula (I). 0 termo "pro-drogas farmaceuticamente aceitaveis"e "bioprecursores farmaceuticamente aceitaveis" como aqui utilizados se referem aquelas pro-drogas dos compostos da 25 presente invengao que sao, dentro do ambito de uma avaliagao medica solida, adequadas para utilizaqao em contato com os tecidos dos seres humanos e de animais inferiores sem as indevidas toxicidades, irritagoes, respostas alergicas e similares, compativeis com uma razao razoavel de beneficio/risco e eficazes para a sua utilizagao pretendida, bem como as formas zwitterionicas, onde possivel, dos compostos da invengao. 0 termo "prb-droga" se refere a compostos que sao rapidamente transformados in vivo para produzir o medicament© original ativo, de acordo com a formula (I), por exemplo, por hidrolise no sangue. A discussao e fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 of A.C.S. Symposium Series e Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987. "N-6xidos" sao compostos da formula (I) onde o nitrogenio e o oxigenio sao presos atraves de uma ligagao dativa.

Os sais farmaceuticamente aceitaveis dos compostos de formula (I) incluem os sais de adigao acidos com acidos organicos ou inorganicos, por exemplo, nitrico, cloridrico, bromidrico, sulfurico, perclbrico, fosforico, acetico, trifluoracetico, propionico, glicolico, latico, oxalico, malonico, malico, maleico, tartarico, citrico, benzoico, cinamico, mandelico, metanosulfonico, isetionico e salicilico.

Os sais farmaceuticamente aceitaveis dos compostos de formula (I) tambem incluem os sais com bases organicas ou inorganicas, por exemplo, metais alcalinos ou alcalino- terrosos, especialmente sbdio, potassio, calcio, hidroxido de ambnios ou magnesio, carbonates e bicarbonatos, aminas ciclicas ou aciclicas.

Se um centre estrogenico ou outra forma de um centre isomerico esta presente em um composto da presente invengao, 5 todas as formas de tal isomero ou isomeros, incluindo enantiomeros e diastereomeros, sao destinadas a estarem aqui abrangidos. Os compostos contendo um centre estrogenico podem ser utilizados como uma mistura racemica, uma mistura enantiomericamente enriquecida, ou a mistura racemica pode ser separada utilizando tecnicas bem conhecidas e um enantidmero individual pode ser usado isoladamente. Nos casos em que os compostos tem ligagoes duplas de carbono-carbono insaturado, tanto os isomeros cis (Z) quanto trans (E) estao no ambito da presente invengao.

Nos casos quando os compostos podem existir em formas tautomericas, por exemplo, nos tautomeros ceto-enol, cada forma tautomerica e contemplada como estando incluida dentro desta invengao se existir em equilibrio ou em uma forma predominante.

Na presente descripao, salvo especificagao contraria, os  seguintes termos tem os seguintes significados. 0 termo "aril" inclui hidrocarbonetos carbociclicos ou heterociclicos com 1 a 2 porgdes sejam fundidas ou ligadas umas as outras por uma ligagao simples, onde pelo menos um dos 25 aneis e aromatico, quando presentes, os aneis aromaticos compreendendo um anel de 5 a 6 elementos com 1 a 3 heteroatomos selecionados de entre N, 0 e S.

Exemplos de grupos aril de acordo com a invengao sao, por exemplo, fenil, bifenil, a- ou p-naftil, dihidronaftil, tienil, benzotiofenil, furil, benzofuranil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isothiazolil, oxazolil, isoxazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, isoindolil, purinil, quinolil, isoquinolil, dihidroquinolinil, quinoxalinil, benzodioxolil, indanil, indenil, triazolil, e similares.

Com o termo "heterociclico" (tambem conhecido como "heterocicloalquil") pretendemos se referir a um anel carbociclico de 3 a 7 elementos, saturados ou insaturados parcialmente quando um ou mais atomos de carbono sao substituidos por heteroatomos, como nitrogenio, oxigenio e enxofre. Exemplos nao limitativos do grupo heterociclico sao, por exemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina e similares.

Com o termo "alquil Ci-Cg linear ou ramificado", dai compreendido de alquil C1-C4 ou alquil C2-C6, pretendemos qualquer um dos grupos tais como, por exemplo, metil, etil, n- propil, isopropil, n-butilo, isobutil, terc-butil, sec-butil, n-pentilo, n-hexil e semelhantes.

Com o termo "cicloalquil C3-C7" e nossa intengao se referir aos, salvo disposigao contraria, aneis monociclicos de carbono de 3 a 7 elementos todos de carbono do anel monociclico que pode conter uma ou mais ligagdes duplas, mas nao possui um sistema n-eletron completamente conjugado. Exemplos de grupos cicloalquil, sem limitagao, sao ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno e ciclohexadieno, cicloeptano, cicloepteno e cicloeptadieno.

Com o termo "alquenil C2-C6 linear ou ramificado" pretendemos qualquer dos grupos, tal como, por exemplo, vinil, alii, 1-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3- butenil, 2-pentenil, 1-hexenil, e similares

Com o termo "alquinil C2-C6 linear ou ramificado" pretendemos qualquer dos grupos, como, por exemplo, etinil, 2- propinilbutil, 4-pentinil, e similares.

De acordo com a presente invengao, e salvo disposigao contraria, qualquer um dos grupos Rl, R2, R3, R4 e R12 podem ser opcionalmente substituidos, em qualquer de suas posigdes livres, por um ou mais grupos, por exemplo, grupos de 1 a 6, independentemente selecionados de: atomo de halogenio, nitro, grupos oxo (=0), ciano, alquil Ci~C6, alquil polifluorinatado, alcoxi polifluorinatado, alquenil, alquinil, hidroxialquil, aril, arilalquil, heterociclico, cicloalquil C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclicoxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclicocarboniloxi, alquilidenoaminoxi, carboxi,  alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, cicloalquiloxicarbonil, heterociclicoxi-carbonil, amino, ureldo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclicoamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclico-carbonilamino, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, arilaminocarbonil, heterociclico-aminocarbonil, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil, alcoximino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclicosulfonilamino, formil, alquilcarbonil, arilcarbonil, cicloalquilcarbonil, heterociclicocarbonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminossulfonil, alquilamino-sulfonil, dialquilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heterociclicoaminosulfonil, ariltio, alquiltio, fosfonato e alquilfosfonato.

Por sua vez, quando for o caso, cada um dos referidos substituintes pode ainda ser substituidos por um ou mais dos grupos acima referidos.

A este respeito, com o termo halogenio pretendemos um atomo de fluor, cloro, bromo ou iodo.

Com o termo ciano pretendemos um residue -CN.

Com o termo nitro pretendemos um grupo -NO2.

Com o termo alquenil ou alquinil pretendemos qualquer grupos alquil C2-C6 linear ou ramificado acima mencionado mais tendo uma ligagao dupla ou tripla. Nao se limitando a estes exemplos, os grupos alquenil ou alquinil da invengao sao, por exemplo, vinil, alii, 1-propenil, butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 1-hexenil, etinil, 2- propinilbutil, 4-pentinil, e similares.

Com o termo alquila ou alcoxi polifluorinatado pretendemos qualquer dos grupos alcoxi ou alquil Ci-C6linear 5 ou ramificado acima que sao substituidos por mais atomo de fluor, como, por exemplo, trifluormetil, trifluoretil, 1>1,1r3,3,3-hexafluoropropil, trifluorometoxi e similares.

Com o termo alcoxi, ariloxi, heterociclicooxi e derivados pretendemos qualquer um dos grupos heterociclico, aril, alquil 10 Ci-Cg acima, ou grupos ligados ao resto da molecula atraves de um atomo de oxigenio (-O-).

Face ao acima exposto, fica evidente para uma pessoa qualificada na arte que qualquer grupo cujo nome e um nome composto, como, por exemplo, arilamino tem de ser destinado 15 como convencionalmente interpretado pelas partes de que provem, por exemplo, por um grupo amino que e tambem substituido por aril, onde aril e como acima definido.

Da mesma forma, qualquer um dos termos, tal como, por exemplo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilamino, heterociclicocarbonil, heterociclicocarbonilamino, cicloalquiloxicarbonil e similares, incluindo grupos onde alquil, aril, alcoxi, as porgoes heterociclicas e cicloalquil C3-C7, sao como acima definidos.

De preferencia, um composto de formula (I) e caracterizado pelo fato de que R4 e NR10R11, onde RIO e Rll sao, independentemente, hidrogenio ou um alquil Ci-C6 linear ou ramificada opcionalmente substituido, e Rl, R2, R3 e R12 sao . como definidos acima.

Mais preferencialmente, um composto de formula (I) e caracterizado pelo facto de que R3 e NR8R9, em que R8 e R9 sao, independentemente, hidrogenio ou um alquil Ci-C6 linear ou ramificada opcionalmente substituido, e Rl, R2, R4 e R12 sao como acima definido.

Ainda mais preferencialmente, um composto de formula (I) 10 e caracterizado pelo fato de que R12 e hidrogenio, e Rl, R2, R3 e R4 sao como definido acima.

Compostos preferidos (cmpds.) espedficos da invengao, nao limitativos, sempre que apropriado na forma de sais farmaceuticamente aceitaveis, sao os seguintes: 1. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-trifluormetil) fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida, 2. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2,5-diclorofenil)-1H- pirrol-3-carboxamida, 3. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metoxifenil)- * lH-pirrol-3-carboxamida, 4. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-etilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida, 5. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida, 6. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-metilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida, 7. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-cianofenil)-1H- pi rrol-3-carboxamida, 8. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-bromo-2-metoxifenil)- lH-pirrol-3-carboxamida, 9. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-bromo-2-fluorfenil)-1H- pi rrol-3-carboxamida, 10. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(hidroxi- metil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida, 11. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-metoxifenil)- lH-pirrol-3-carboxamida, 12. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(trifluor- metoxi)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida, 13. . 5- (2-Aminopirimidin-4-il) -2- [2-metil-5- (trifluor- metil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida, 14. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[5-cloro- 2-(propano-2- il)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida, 15. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2,5-bis (trifluormetil) fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida, 16. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-etil-5-(trifluor metil) fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida, 17. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[5-cloro-2-(trifluor metil) fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida, 18. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-ciano- 2-metilfenil)- lH-pirrol-3-carboxamida, 19. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- metil-lH-pirrol-3-carboxamida, 20. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- etil-lH-pirrol-3-carboxamide, 21. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- (2-hidroxietil)-IH-pirrol-3-carboxamide, 22. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- [2-(piperidina-l-il)etil]-lH-pirrol-3-carboxamida, 23. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- (l-metilpiperidin-4-il)-lH-pirrol-3-carboxamida; 24. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- fenil-lH-pirrol-3-carboxamida, 25. 5-(2-Aminopirimidin-4-i1)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- (furano-2-ilmetil)-lH-pirrol-3-carboxamida, 26. 5-(2-Aminopirimidin-il) -2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- (3-hidroxipropil)-lH-pirrol-3-carboxamida, 27. 5-(2-Aminopirimidin—4—il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- (2-metoxietil)-lH-pirrol-3-carboxamida, 28. 5-(2-Aminopirimidin—4 —il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- (2-fluoroetil)-lH-pirrol-3-carboxamida, 29. 5-(2-Aminopirimidin—4—il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)- N,N-dimetil-lH-pirrol-3-carboxamida, 30. N- (2-Aminoetil)-5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro- 2- metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxamida, 31. 5-(2-Aminopirimidin-4-il) -2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- [2-(metilamino)etil]-lH-pirrol-3-carboxamida, 32. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-benzil-2-(5-cloro-2- metilfenil)-IH-pirrol-3-carboxamide, 33. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- (2-metilpropil)-lH-pirrol-3-carboxamida, 34. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- (2,2-dimetilpropil-lH-pirrol)-lH-pirrol-3-carborxamida, 35. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-N- metil-lH-pirrol-3-carboxamida, 36. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-N- etil-lH-pirrol-3-carboxamida, 37. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-N- (2-hidroxietil)-lH-pirrol-3-carboxamida, 38. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)- N,N-dimetil-lH-pirrol-3-carboxamida, 39. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(trifluor- metil)fenil]-N-metil-lH-pirrol-3-carboxamida, 40. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-hidroxi- fenil)-lH-pirrol-3-carboxamida, 41. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-hidroxi- fenil)-lH-pirrol-3-carboxamida, 42. 2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-[2-(metilamino)pirimidin- 4-il]-lH-pirrol-3-carboxamida, 43. 5-(Pirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metil-fenil)-1H- pirrol-3-carboxamida, 44. 2-(5-Cloro-2-metilfenil)-5-(2-metilpirimidin-il)-1H- pirrol-3-carboxamida, 45. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1- metil-lH-pirrol-3-carboxamide, 46. 5-(2-Aminopirimidin-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-l- metil-lH-pirrol-3-carboxamida, 47. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1- etil-lH-pirrol-3-carboxamida, 48. 5-(2-Aminopirimidin-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1- (2,2,2-trifluoretil)-lH-pirrol-3-carboxamida, 49. 5-(2-Aminopirimidin-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1- (2-hidroxietil) -lH-pirrol-3-carboxamida, 50. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-metil-2-[2-meti1-5- (trifluormetil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida, e 51. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-etil-5-(trifluor met il )fenil]-N-metil-lH-pirrol-3-carboxamida.

A presente Invenção tambem fornece um processo para preparaqao dos compostos de formula (I), conforme acima definido, utilizando as rotas de reaqao e esquemas sinteticos descritos abaixo, empregando as tecnicas disponiveis na arte e as materias-primas disponiveis. A preparaqao de determinadas modalidades da presente Invenção e descrita nos exemplos que se seguem, mas aqueles versados na arte reconhecerao que as preparaqoes descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar outras modalidades da presente Invenção. Por exemplo, a sintese de compostos nao-examplificados de acordo com a Invenção pode ser realizada por modificagdes aparentes aos versados na arte, por exemplo, protegendo adequadamente grupos interferentes, mudando para outros reagentes apropriados conhecidos na arte ou fazendo modificaqoes das rotinas das condiqoes de reagao. Alternativamente, outras reagoes aqui referidas ou conhecidas na arte serao reconhecidas como tendo a capacidade de adaptaqao para a preparaqao de outros compostos da invenção.

Os compostos desta invenção podem ser preparados dos materials de partida disponiveis prontamente usando os seguintes metodos e procedimentos gerais. Salvo indicapao contraria, os materials de partida sao compostos conhecidos ou podem ser preparados de compostos conhecidos de acordo com os procedimentos conhecidos.

Sera apreciado que, onde as condipdes de processo tipicas ou preferidas (isto e, temperaturas de reagao, tempos, taxa de moles dos reagentes, solventes, pressoes) sao dadas, outras condiqoes de processo podem tambem ser usadas a menos que indicada de outra maneira. As condigoes de reaqao otimas podem variar com os reagentes ou o solvente particular usados, mas tais condigoes podem ser determinadas por uma pessoa versada na arte pelos procedimentos rotineiros de otimizaqao. Adicionalmente, como e aparente para aqueles versados na arte, os grupos de proteqao convencionais podem ser necessaries para impedir que determinados grupos funcionais se submetam a reagoes indesejadas. Os grupos de proteeqao apropriados para varios grupos funcionais assim bem como condigoes apropriadas para proteger e desproteger grupos funcionais particulares sao conhecidos na arte. Por exemplo, varios grupos de proteqao sao descritos em T.W.Greene e P.G.M.Wuts, Protecting Groups in

Organics Synthesis, Second Edition Wiley, New York, 1991, e referencias mencionadas aqui.

Um composto de formula (I) pode ser preparado de acordo com os processes sinteticos gerais descritos doravante nos metodos A, B, C e D. 0 esquema A mostra a preparagao de um composto de formula (I) em que Rl, R2 e R3 sao como definidos acima, R4 e NN2 e R12 e hidrogenio. Esquema A

No esquema acima Ri, R2, R3, R8 e R9 são como definidos acima, R4 e NH2 e R12 e hidrogenio.

Todos aqueles versados na arte apreciarao que qualquer transformagao executada de acordo com os referidos metodos 15 podem exigir modificagoes padroes como, por exemplo, protegao de grupos de interferencia, mudanga para outros reagentes apropriados conhecidos na arte ou fazer modificagdes de rotina das condigoes de reagao.

Assim, um processo da presente Invenção compreende as seguintes etapas: Etapa 1: reaqao de acoplamento catalisada por metal um derivado halogenado de fórmula (II)

com um ácido aril borônico substituído de fórmula (IIIa) ou um éster de aril borônico de fórmula (IIIB):

em que R1 e R2 sao como definidos acima; Etapa 2: hidrólise do éster carboxílico resultante (IV)

em que R1 e R2 são definidos como anteriormente, por meio de hidrólise básica; Etapa 3: amidação do ácido carboxílico resultante da fórmula (V)

em que R1 e R2 sao como definidos acima, atraves de reaqao com um derivado de formula (VI) NHR8R9 (VI) em que R8 e R9 sao como acima definidos, para dar um composto de formula (I)

em que Rl, R2 e R3 sao como definidos acima, R4 e NH2 e R12 é hidrogênio; ou Etapa 3a: amidação direta do éster carboxílico de fórmula (IV) como acima definida através da reação com um derivado de fórmula (VI), tal como definido acima, para dar um composto de fórmula (I)

em que R1, R2 e R3 são como definidos acima, R4 é NH2 e Rl2 é hidrogênio; opcionalmente convertendo um composto de formula (I) em um outro composto diferente de formula (I) e, se desejado, converter um composto de formula (I) em um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou converter um sal no composto livre (I).

De acordo com a etapa 1 do Esquema A, a conversao de um derivado halogenado de formula geral (II) em um composto de formula (IV) pode ser realizada de varias maneiras. Por exemplo, um composto de formula (II) pode ser reagido por reagdes de acoplamento catalisadas por metal com um acido aril bordnico de formula (Illa) ou ester aril bordnico de formula (Illb). De preferencia, um composto de formula (IV) pode ser preparado a partir dos intermediaries (II) acoplamento Suzuki- Miyaura Catalisado por Pd com um acido aril bordnico substituido de formula geral (Illa) ou ester aril bordnico de formula geral (Illb). Acoplamentos cruzados catalisados por metais de transigao de halogenetos de arila (hetero) com acidos aril bordnico ou esteres boronicos sao bem conhecidos para os versados na arte, veja as referencias: a) Miyaura, Norio; Suzuki, Akira (1979). "Palladium-Catalyzed CrossCoupling Reaction of Organoboron Compound", Chemical reviews 95(7): 2457-2483, b) Suzuki, A. em Metal-Catalyzed Cross Coupling Reaction, Diederich F. e Stang PJ, Eds. Wiley-VCH: New York, 1998, pp 49-97. Na assim chamada reagao de Suzuki- Miyaura, o a reagao de acoplamento de acidos aril bordnico ou ester bordnico com (hetero) halogenetos de arila e tipicamente desencadeado por complexes de paladio. Complexes de fosfina de paladio, tais como tetrakis (trifenilfosfina)-paladio (0), mas tambem sao utilizados para esta reaqao, cloreto de bis(trifenilfosfina) paladio(II), cloreto de paladio(II) [1,1— bis (difenilfosfina)ferroceno]podem ser utilizados. Uma base, tal como fosfato de potassio, carbonate de sodio, carbonate de cesio, carbonato de potassio, t-butoxido de potassio, hidroxido de tetraetilamdnio, trietilamina e adicionada e tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, etanol e tolueno pode ser utilizado como meio de reaqao. Tipicamente, as temperaturas variam da temperatura ambiente ate 150°C. Aquecimentos convencionais, juntamente com a irradiaqao de micro-ondas podem ser utilizadas. A duraqao da reaqao varia entre cerca de 30 min a cerca de 96 horas. Varias combinaqoes de catalizador Pd/base/solvente tem sido descritas na literatura, o que permite o ajuste fino das condiqoes de reaqao, a firn de permitir um vasto conjunto de grupos funcionais adicionais em ambos os parceiros de acoplamento.

De acordo com a etapa 2 do Esquema A, a hidrolise de um derivado de formula (IV) em um acido carboxilico da formula (V) pode ser realizada de varias maneiras. Tipicamente, NaOH ou KOH, em soluqao alcodlica e utilizada a uma temperatura que varia da temperatura ambiente ate 150 °C, durante um tempo que varia de cerca de 30 min a cerca de 96 horas.

De acordo com a etapa 3 do Esquema A, a conversao de um acido carboxilico de formula (V) em uma amida de formula (I) pode ser realizada de varias formas e condiqoes experimentais,  as quais sao amplamente conhecidas na arte de preparagao de carboxamidas. Como um exemplo, um composto de formula (V) pode - ser convertido no seu correspondente cloreto de acil na presenga de cloreto de tionil ou cloreto de oxalil, em um 5 solvente adequado, tal como tolueno, diclorometano, cloroformio, eter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, em uma temperatura que varia entre cerca de -10°C ate refluxo e por um periodo de tempo que varia entre cerca de 1 hora ate cerca de 96 horas. 0 cloreto de acil pode ser isolado por evaporagao 10 do solvente, e adicionalmente e posto para reagir com uma solugao de 33% de hidroxido de amonia ou com uma amina NHR8R9 (VI), em um solvente adequado, tal como tolueno, diclorometano, cloroformio, eter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, em uma temperatura que varia entre cerca de -10°C ate 15 o refluxo e por um periodo de tempo que varia entre cerca de 1 hora ate cerca de 96 hcras. Alternativamente, um composto de formula (V) pode ser posto para reagir com o sal de amonio de 1-hidroxibenzotriazol ou com uma amina NHR8R9 (VI) na presenga de uma carbodiimida, tal como diciclohexil-carbodiimida, '20 diisopropil-carbodiimida, sal do acido cloridrico l-etil-3- (3'-dimetilamino)carbodiimida. De preferencia, esta reagao e realizada em um solvente adequado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, dioxano, N,N- dimetilformamida e na presenga de um eliminador de protao tal 25 como, por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, em uma temperatura que varia entre a temperatura ambiente e o refluxo, durante um tempo que varia de cerca de 30 min a cerca de 96 horas.

De acordo com a Etapa 3a do Esquema A, a transformaqao direta do ester (IV) em um composto de formula (I) tambem e sinteticamente viavel e destina-se a ser incluida no ambito da Invenção. Dados recentes da literatura sugerem que, por exemplo, tal transformaqao pode ser facilmente realizada atraves do emprego de nitreto de magnesio (Mg3N2) em um solvente adequado, tal um alcool sob irradiaqao de microondas (Gemma, E. ; Veitch, GE; Bridgwood, KL; Ley, SV Org. Lett. 2008, 10, 3623) .

A presente Invenção proporciona ainda um processo alternativo para a preparaqao de um composto de formula (I), que e mostrado no Esquema B abaixo, onde R1, R2 e R3 sao como definidos acima, R4 e NH2 e R12 e hidrogenio. Esquema B

No esquema anterior Rl, R2 e R3 sao como definidos acima, R4 e NH2 e R12 e hidrogenio. Por conseguinte, outro processo da presente Invenção compreende a seguinte etapa: Etapa 4 : A reação de acoplamento catalisada por metal de um derivado de halogênio de fórmula (VII)

em que R3 é como definido acima, com um ácido de aril 5 borônico de fórmula (IIIa) ou um éster de aril borônico de fórmula (IIIb)

em que Ri e R2 são como definidos acima, para dar um composto de fórmula (I)

em que RI, R2 e R3 são como definidos acima, R4 é NH2 e R12 é hidrogênio; opcionalmente convertendo um composto de fórmula (I) em um outro composto diferente de fórmula (I) e, se desejado, converter um composto de fórmula (I) em um sal 15 farmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal no composto livre (I).

De acordo com a etapa 4 do esquema B, a conversed de um derivado halo de formula geral (VII) em um composto de formula geral (I) pode ser efetuada sob a variedade de condigoes ja descritas na etapa 1 do Esquema A. A presente invengao tambem proporciona um processo alternative para a preparagao de um composto de formula (I), que e mostrado no Esquema C abaixo, onde R1 e R2 sao como acima definidos, R3 e NH2, R4 e NR10R11, onde RIO e Rll sao como definidos acima, e R12 e hidrogenio. Esquema C

No esquema acima R1 e R2 sao como definidos acima, R3 e NH2, R4 e NR10R11, onde RIO e Rll sao como definidos acima, e R12 e hidrogenio. Por conseguinte, outro processo da presente invengao 15 compreende as seguintes etapas: Etapa 5: reagir um pirrol da formula (VIII)

em que R1 e R2 sao como definido acima, com cloreto de acetila na presenga de um acido de Lewis, ou na presenga de zinco metalico; Etapa 6: reagir o composto resultante de formula (IX)

em que R1 e R2 sao como definidos acima, com um dialquil acetal de N,N-dimetilformamida; Etapa 7: reagir a enaminona resultante de formula (X)

em que R1 e R2 sao como definidos acima, com uma guanidina opcionalmente substituida de formula (XI) ou um sal desta 

em que R4 e NR10R11 e RIO e Rll sao como definidos acima; Etapa 8: hidrolisar em condigoes acidas o grupo ciano do do composto resultante de formula (XII)

em que R4 e NR10R11, onde RIO e Rll sao como acima definidos, e Rl e R2 sao como definidos acima, de modo a obter o composto da fórmula (I)

em que Rl e R2 sao como acima definidos, R3 e NH2, R4 e NR10R11, onde RIO e Rll sao como definidos acima, e R12 e hidrogenio, opcionalmente, a conversao de um composto da 15 formula (I) em um outro composto diferente de formula (I) e, se desejado, converter um composto de formula (I) em um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou converter um sal no composto livre (I).

De acordo com a etapa 5 do Esquema C, a acilagao de um . composto da formula (VIII) para dar um composto de formula (IX) e preferivelmente realizada com cloreto de acetila na 5 presenga de um acido de Lewis, por exemplo tricloreto de aluminio ou tetracloreto de titanio, operando sob arref ecimento, por exemplo, a uma temperatura de -5 °C a 0°C, ou em temperatura ambiente, em um solvente organico anidro, por exemplo, diclorometano. Uma reagao semelhante e descrita em J.Het.Chem. 1983, 20, 61. Caso contrario, a acilagao de um composto da formula (VIII) para dar um composto de formula (IX) e realizada com cloreto de acetila na presenga de zinco metalico, operando a uma temperatura que varia da temperatura ambiente ate o refluxo, em um solvente organico anidro, por exemplo, tolueno. Uma reagao semelhante e descrita em Te. Le. 2002, 43, 8133.

De acordo com a etapa 6 do Esquema C, a conversao de um composto de formula (IX) na enaminona de formula geral (X) pode ser realizada utilizando um dialquilacetal, por exemplo, - 20 dimetilacetal ou diisopropilacetal de N,N-dimetilformamida. De preferencia, a reagao e realizada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o refluxo, de preferencia a uma temperatura compreendida entre 60eC e 90 °C, em um solvent organico, tal como, por exemplo, tolueno, benzeno, dicloroetano ou N,N-dimetilformamida. Uma transformagao analoga foi descrita, por exemplo, em Heterocycles 1998, 47  689.

De acordo com a etapa 7 do Esquema C, a conversao de um composto de formula (X) em um composto de formula (XII) e conduzida pela reaqao com guanidina ou guanidina substituida de formula (XI) ou um sal desta. De preferencia, a reaqao e realizada a uma temperatura entre 80°C a 130°C em um solvente organico tal como, por exemplo, acetamida, N-metil-2- pirrolidona, N,N-dimetilformamida, na presenqa de uma base, tal como carbonato de potassio. Este tipo de conversao e descrita na literature cientifica, por exemplo, em J.Het.Chem. 1989, 26, 1147.

De acordo com a etapa 8 do Esquema C, a hidrolise em condiqoes acidas do derivado de nitrila de formula geral (XII) para se obter a carboxamida de formula (I) e de preferencia realizada com acido acetico glacial ou acido trifluoroacetico e acido sulfurico concentrado, mais de preferencia, em proporqdes entre 1 por 1 e 5 por 1, opcionalmente na presenqa de agua, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 120°C, em especial a uma temperatura de 60°C a 90°C. Uma hidrolise analoga e, por exemplo, descrita em J. Org. Chem. 2005, 70, 1926. Apos alcalinizaqao com solugao aquosa de amonia concentrada, hidroxido de sodio ou hidroxido de potassio, a base livre e separada por filtraqao como um precipitado.

A presente Invenção proporciona ainda um processo alternative para a preparaqao de um composto de formula (I) que e mostrado no Esquema D abaixo, onde Rl e R2 sao como acima definidos, R3 e NH2, R4 e hidrogenio ou alquil (Ci-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituido, e R12 e hidrogenio. Esquema D

No esquema anterior Rl e R2 sao como definidos acima, R3 e NH2, R4 e hidrogenio ou alquil Ci-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituido e R12 e hidrogenio. Por conseguinte, outro processo da presente invengao compreende as seguintes etapas: Etapa 9: reagir o enaminona de formula geral (X), tal como definido acima, com uma amidina opcionalmente substituida de formula (XIII) ou um sal desta

em que R4 e hidrogenio ou alquil (Ci-Cg) linear ou ramificado opcionalmente substituido; Etapa 10: hidrolisar o grupo ciano do composto resultante de formula (XIV) 

em que R1 e R2 sao como definidos acima e R4 e hidrogenio ou alquil Ci-Cg linear ou ramificado opcionalmente substituido, em condiqoes acidas, de modo a obter o composto da formula (I)

em que R1 e R2 sao como definidos acima, R3 e NH2, R4 e hidrogenio ou alquil (Ci-CJ linear ou ramificado opcionalmente substituido e R12 e hidrogenio, opcionalmente, a conversao de um composto da formula (I) em um outro composto diferente de formula (I) e, se desejado, converter um composto de formula (I) em um sal farmaceuticamente aceitavel ou converter um sal no composto livre (I).

De acordo com a etapa 9 do Esquema D, a conversao de um composto de formula (X) em um composto de formula (XIV) 6 realizada pela reagao com formamidina ou amidina substituida de formula (XIII) ou um sal desta. De preferencia, a reaqao e realizada a uma temperatura compreendida entre 80°C a 150°C em um solvente organico tal como, por exemplo, acetamida, N- metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida.

De acordo com a etapa 10 do Esquema D, a hidrolise em condiqoes acidas do derivado de nitrila da formula (XIV) para produzir o composto de formula (I) pode ser efetuada sob a variedade de condiqoes ja descritas na etapa 8 do Esquema C. Como indicado acima, um composto de formula (I), que e preparado de acordo com o processes objeto da Invenção, pode ser convenientemente convertido em um outro composto de formula (I) operando de acordo com condiqoes sinteticas bem conhecidas, a seguir exemplos de possiveis conversoes: conv.l) conversao de um composto de formula (I), em que um de R1 ou R2 e OCH3, no composto correspondente de formula (I) , em que um de R1 ou R2 e OH, por tratamento com BCL3ou BBr3em um solvents, tal como diclorometano, cloroformio, dicloroetano, acetonitrila, em uma temperatura que varia desde -20°C ate o refluxo por cerca de 30 min a cerca de 96 horas:

conv.2) conversao de um composto de formula (I), em que R12 e hidrogenio, no composto correspondente de formula (I), em que R12 e um alquil (Ci-C6) linear ou ramificado opcionalmente substituido, 

por tratamento com um halogeneto de alquil opcionalmente substituido de formula geral R12'-X (XV), em que R12' e um alquil (Ci~C6) linear ou ramificado opcionalmente substituido e X e halogenio, em um solvente, tal como N,N-dimetilformamida e na presenga de uma base em uma temperatura que varia entre a temperatura ambiente e o refluxo por cerca de 30 min a cerca de 96 horas.

De tudo o que precede, e evidente para uma pessoa versada na arte que qualquer composto de formula (I) tendo um grupo funcional que possa ser ainda derivatizado para outro grupo funcional, trabalhando e acordo com metodos bem conhecidos na arte para chegar a outros compostos da formula (I), destina-se a esta compreendido dentro do ambito da presente invengao.

Nao e precise dizer que, qualquer um dos intermediaries dos processes descritos acima pode ser convertido em um intermediario diferente, se desejado e necessario, por meio de uma operapao analogs em qualquer uma das reagdes de conversao aqui descrita.

De tudo o que precede, e evidente para uma pessoa versada na arte que quando da preparagao dos compostos de formula (I) de acordo com qualquer uma das variantes dos processes acima  mencionados, os grupos funcionais opcionais dentro dos materias de partida, dos reagentes ou de seus intermediaries, ■ que possam dar origem a reagoes colaterais indesejaveis, precisam ser devidamente protegidos de acordo com as tecnicas 5 convencionais. Do mesmo modo, a conversao destes em compostos desprotegidos livres pode ser realizada de acordo com procedimentos conhecidos.

Como sera prontamente apreciado, se os compostos da formula (I) preparados de acordo com o processo descrito acima 10 sao obtidos como uma mistura de isomeros, a sua separagao atraves de tecnicas convencionais em isomeros individuals da formula (I) esta dentro do ambito da presente invengao.

Os compostos finals podem ser isolados e purificados atraves de procedimentos convencionais, por exemplo, 15 cromatografia e/ou cristalizagao e formagao de sal.

As carboxamidas da formula (I) como definidas acima podem ser convertidas em sais farmaceuticamente aceitaveis. As carboxamidas da formula (I), como definidas acima, ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis podem ser subsequentemente ' 20 formulados com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitavel para proporcionar uma composigao farmaceutica.

A sintese de um composto de formula (I), de acordo com o processo sintetico descrito acima, pode ser conduzida passo a passo, onde cada intermediario e isolado e purificado por 25 tecnicas de purificagao convencionais, como, por exemplo, cromatografia em coluna, antes de realizar a reagao seguinte.

Alternativamente, duas ou mais etapas da sequencia sintetica pode ser realizadas em um processo chamado "one-pot", tal como e conhecido na arte, em que apenas o composto resultante de duas ou mais etapas e isolado e purificado.

Nos casos em que um composto de formula (I) contem um ou mais centros assimetricos, o referido composto pode ser separado em isomeros individuals pelos procedimentos conhecidos pelos versados na arte. Tais procedimentos compreendem as tecnicas cromatograficas padrao, incluindo cromatografia usando uma fase estacionaria quiral ou cristalizaqao. Os metodos gerais para separaqao de compostos contendo um ou mais centros assimetricos sao relatadas, por exemplo, em Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H., - Eenantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley &Sons, Inc., New York (NY), 1981.

De acordo com qualquer variante do processo para a preparaqao dos compostos da formula (I), os materiais de partida e quaisquer outros reagentes sao conhecidos ou facilmente preparados de acordo com metodos conhecidos.

Os materiais de partida da formula (II) e (VII) podem ser preparados como descrito em W02007/110344.

O material de partida da formula (VIII) pode ser preparado por metodos conhecidos, ou como descritos na parte experimental abaixo (Preparaqoes D e E).

Os compostos da formula (Illa), (Illb), (VI), (XI), (XIII) e (XV) estao comercialmente disponiveis ou podem ser preparados por metodos conhecidos, os compostos da formula (Illa) tambem podem ser preparados como descrito na parte experimental abaixo (Preparaqbes A, B e C).

A presente invengao proporciona tambem um intermediario de formula (Illa):

em que Rl e etil e R2 e cloro ou CF3 ou Rl e isopropil e R2 e cloro.

A presente invengao preve ainda uma composipao farmaceutica compreendendo um composto da formula (I), em combinaqao com tratamentos anticancerigenos conhecidos como, terapia de radiaqao ou regime de guimioterapia em combinaqao com agentes citostaticos ou citotoxicos, agentes tipo antibiotico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonais, agentes imunologicos, agentes tipo interferon, inibidores da ciclooxigenase (por exemplo, inibidores de COX-2), inibidores de metalomatrixprotease, inibidores de telomerase, inibidores de tirosina quinase, agentes receptores do fator anticrescimento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogeneses (por exemplo, agentes inibidores da angiogenese) , inibidores de farnesil transferase, inibidores do caminho de transdupao de sinal ras- raf, inibidores de ciclo celular, outros inibidores cdks, agentes de ligagao tubulina, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, e similares.

Se formulado como uma dose fixa, estas combinagoes dos produtos empregam compostos desta invengao dentro da faixa de dose descrita abaixo e outro agente farmaceuticamente ativo dentro da faixa de dosagem aprovada.

Compostos de formula (I) podem ser usados sequencialmente com agentes anticancerigenos conhecidos quando uma formulagao de combinagao e inadequada.

Os compostos da formula (I) da presente invengao, adequados para administragao a um mamifero, por exemplo, humanos, podem ser administrados pelas rotas normals, sendo que o nivel da dosagem depende da idade, peso, condigoes do paciente e da rota de administragao.

Por exemplo, uma dosagem adequada adotada para administração oral de um composto da fórmula (1) pode variar de cerca de 10 a cerca de lg por dose, de 1 a 5 vezes por dia. Os compostos da invenção podem ser administrados em diversas - 20 formas de dosagem, por exemplo, oralmente, na forma de tabletes, cápsulas, tabletes revestidos com filmes ou açúcar, soluções líquidas ou suspensões; por via retal na forma de supositórios; por via parenteral, por exemplo, intramuscularmente, ou por injeção intravenosa e/ou intratecal 25 e/ou intraespinal ou infusão.

A presente invenção inclui também composições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em associação com um • excipiente farmaceuticamente aceitável, que pode ser um veículo ou um diluente.

As composipoes farmaceuticas contendo os compostos da invenção sao normalmente preparadas seguindo os metodos convencionais e sao administradas em uma forma farmaceuticamente adequada. Por exemplo, as formas orais solidas podem confer, juntamente com o composto ativo, 10 diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, sucrose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, silica, talco, estearico, estearato de calcio ou magnesio, e/ou polietileno glicois; agentes aglutinantes, por exemplo, amidos, goma arabica, gelatina, metilcelulose, 15 carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agents desagregadores, por exemplo, um amido, alginicos, alginatos ou amido glicolato de sodio; misturas efervescentes; corantes; adopantes, agentes umectantes tais como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substancias nao '20 toxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulaqdes farmaceuticas. Estas preparapbes farmaceuticas podem ser manufaturadas de uma maneira conhecida, como por exemplo, por meio de mistura, granulapao, formapao de tabletes, revestimento com apucar ou processes de revestimento com 25 filmes.

As dispersdes liquidas para administrapao oral podem ser  por exemplo, xaropes, emulsoes e suspensoes.

Como um exemplo, os xaropes podem center um veiculo, como sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.

As suspensoes o as emulsoes podem conter como veiculo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil alcool.

As suspensoes ou solugoes para injegoes intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um veiculo que seja farmaceuticamente aceitavel, por exemplo, agua esterilizada, oleo de oliva, etil oleato, glicois, por exemplo, propileno glicol, e, caso desejado, uma quantidade adequada de hidrocloreto de lidocaina.

As solugoes para injegoes intravenosas ou infusbes podem conter como veiculo, por exemplo, agua esterilizada ou de preferencia elas podem ser na forma de solugbes salinas isotbnicas aquosas esterilizadas, ou elas podem conter como veiculo um propileno glicol.

Os supositorios podem conter juntamente com o composto ativo um veiculo farmaceuticamente aceitavel, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, um tensoativo ester graxo de polioxietileno sorbitano ou lecitina.

Com o objetivo de melhor ilustrar a presente invengao, sem que isso constitua qualquer limitagao a ela, os exemplos que se seguem sao dados agora.

SECÇÃO EXPERIMENTAL

Para referenda qualquer composto especifico da formula (I) da invenção, opcionalmente sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitavel, ver a segao experimental e as reivindicaqoes. Fazendo referenda aos exemplos a seguir, os 5 compostos da presente invengao foram sintetizados usando os metodos descritos aqui, ou outros metodos ja conhecidos na arte.

Purificagao geral e metodos analiticos

A preparagao sintetica e alguns compostos da formula (I) 10 da invengao estao descritos nos exemplos a seguir.

Os compostos da presente invengao, tal como preparados de acordo com os exemplos a seguir, tambem foram definidos por 1H NMR ou e/ou de dados em massa exata ESI(+).

A espectrometria 1H-NMR foi realizada em um Mercury VX 400 operando a 400,45 MHz equipado com uma sonda de ressonancia dupla de 5 mm [1H (15N-31P) ID_PFG Varian]. Espectros de massa de alta resolugao (HRMS) ESI(+) foram obtidos em um espectrometro de massa Ultima Q-Tof diretamente ligado com um micro Agilent HPLC 1100 conforme previamente descrito em (M. Colombo, F. R. Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun Mass Spectrom 2004, 18(4), 511-517). A cromatografia em coluna foi realizada sob pressao media em silica (silica gel Merck 40-63 pm) ou em cartuchos de silica gel pre-embalados (Biotage). Os componentes foram visualizados por luz UV (A: 254 nm) e por vapor de iodo. A HPLC/MS foi realizada sob uma coluna de Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 pm) usando um sistema HPLC 2790 Waters equipado com um detector 996 Waters PDA e um espectrometro de massa quadrupulo simples mod. de . Modelo 2Q Micromass, equipado com uma fonte de ionizagao por eletrospray (ESI). A Fase move! A foi acetato de amonio 5mM de tampao (pH 5,2 com acido acetico/acetonitrila 95/5), e a fase Movel B foi agua/acetonitrila (5/95), o gradiente foi de 10 a 90% B em 8 minutos, retendo 90% B em 2 min. A detecqao UV foi de 220 nm e 254 nm. A taxa de fluxo foi de 1 ml/min. 0 volume de injegao foi de 10 pl. Varredura completa, faixa de massa estava entre 100 a 800 amu. A voltagem capilar foi e 2,5 KV; a fonte de temperatura foi 120°C; o cone foi de 10 V. 0 tempo de retengao (HPLC T.A.) foi determinado em minutos a 220 nm ou 254 nm. A massa foi determinada pela relaqao de m/z.

Quando necessaries, os compostos foram purificados por preparatives HPLC em uma coluna de Simetria Waters C18 (19 x 50 mm, 5um) ou em uma coluna Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 pm) usando um preparativo Waters HPLC 600 equipado com um detector Waters PDA 996 e um espectrometro de massa quadrupulo simples mod. de Modelo ZQ Micromass, um eletrospray . 20 de ionisagao, no modo positive. A fase movel A foi agua 0,01% TFA, e a fase movel B foi acetonitrila. 0 gradiente foi de 10 a 90% B em 8 min, retido em 90% B em 2 min. A taxa de fluxo 20 ml/mim. Alternativamente, a fase movel A foi agua a 0,01% NH3 e a fase movel B foi acetonitrila. 0 gradiente foi de 10 a 100% B em 8 min, retido em 100% B por 2 min. A taxa de fluxo foi de 20 ml/min.

Nos exemplos a seguir, bem como ao longo do pedido, as seguintes abreviagoes tem os seguintes significados. Se nao definidos, os termos tem sens significados normalmente aceitos. SIGLAS AcOH acido acetico CH3CN acetonitrila DCM diclorometano DIPEA N,N-diisopropyetilamine DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetil sulfoxide eq equivalentes ESI ionizagao eletrospray EtOAc acetato de etil EDCI N-etil-N'N,-diisopropil-carbodiimida ET20 dietil eter EtOH etanol g (gramas) h (horas) -HC1 acido cloridrico HOBt lH-benzotriazol-l-ol HOBt.NH3 sal de amonio 1/H-benzotriazol-l-ol HPCL cromatografia liquida de alta eficiencia K2CO3 carbonate de potassio K3PO4 fosfato de potassio KOH hidroxido de potassio tBuOK terc-butoxido de potassio LiCl cloreto de litio . Mol moles MeOH metanol MeNH2 metilamina mg miligrama(s) min minuto(s) mL mililitro(s) mmol milimole(s) mol mole(s) N normal Na2C03 carbonato de sodio Na2S205 metabissulfito de sodio Na2S04 sulfato de sodio NaHC03 carbonato de hidrogenio e sodio Pd (PPh3) 2c: l2 cloreto de bis (trifenilfosfina PdCl2(dppf ) cloreto [ 1,1'-bis(difenilfosf paladio (II) t. a. temperatura ambiente TEA trietilamina TEA acido trifluoracetico THE tetrahidrofurano uL microlitro(s) Preparaqao A Acido (5-Cloro-2-etilfenil) baronico {Illa)

Etapa 1: 4-etil-3-nitroanilina

4-etilanilina (10,3 mL, 82,5 mmol) foi adicionada gota a gota ao acido sulfurico (96%, 63 mL), resfriada a 8°C, mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. Apos a adigao, a mistura de reagao foi resfriada ate -5°C, antes da adigao de uma mistura de acido nitrico (100%, 4 ml) e acido sulfurico (96%, 10 mL) , mantendo a temperatura abaixo de 0°C. A mistura de reagao foi entao agitada na mesma temperatura durante 1 h. A mistura de reagao foi vertida em gelo (200 mL) e o precipitado foi filtrado e lavado com agua. 0 solido foi suspense com agua (100 ml) e neutralizado com hidroxido de amonio (35%) . 0 precipitado foi filtrado e secado no forno para se obter um solido marrom-claro (10 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,11 (t, J= 7,45 Hz, 3H) , 2,63 (q, J = 7,45 Hz, 2 H) , 5,53 (s, 2H) , 6,81 (dd, J = 8,30, 2,44 Hz, 1H) , 7,04 (d, J= 2,44 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,30 Hz, 1H) .

Etapa 2: 4-cloro-l-etil-2-nitrobenzeno

Uma solugao de nitrito de sodio em agua (4,2 g, 60 mmol, 5 M, 12 mL) foi adicionada gota a gota a uma solugao resfriada (0°C) de 4-etil-3-nitroanilina (10 g, 60 mmol) em cone. HC1  (200 ml) e a mistura de reagao foi agitada a mesma temperatura durante 1,5 h. Cloreto de cobre (I) (9,5 g, 96 - mmol) foi entao adicionado e a solugao foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h e entao a 80°C durante uma hora a mais . Depois de arrefecer a mistura de reagao foi extraida com DCM (3 x 100 mL) e as camadas organicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sodio. 0 produto bruto foi entao purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 9/1) para se obter o composto titulo como um 10 oleo amarelo (6,28 g, 56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,19 (t, J = 7,45 Hz, 3H) , 2,78 (q, J = 7,45 Hz, 2 H) , 7,57 (d, J = 8,42 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J = 8,36, 2,26 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 2,32 Hz, 1H) .

Etapa 3: 5-Cloro-2-etilanilina

Uma solugao de hidrato de hidrazina (6,95 mL, 134,7 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionada gota a gota a uma solugao de 4-cloro-l-etil-2-nitrobenzeno (6,25 g, 33,7 mmol) em metanol (120 mL) , na presenga de cloreto de ferro (III), (547 mg, 3,4 mmol) e carvao ativado (547 mg) e a mistura de reagao foi 20 agitada sob refluxo durante 13 h. Os solidos foram filtrados atraves de celite, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 9/1) para se obter o composto titulo na forma de um oleo rosa claro (5,09 g, 97 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,09 (t, J = 7,51 Hz, 25 3H), 2,39 (q, J = 7,49 Hz, 2 H) , 5,13 (s, 2H) , 6,47 (dd, J = 8,06, 2,20 Hz, 1H) , 6,62 (d, J 8,06 Hz, 1H).

Etapa 4: 4-cloro-l-etil-2-iodobenzeno

Uma mistura de 5-cloro-2-etilanilina (3,35 g, 21,5 mmol), acido p-toluenossulfonico (12,29 g, 64,6 mmol) e agua (2,15 5 ml) foram moidos em um almofariz durante alguns minutos, para se obter uma pasta homogenea na qual um nitrito de sodio solido (3,71 g, 53,8 mmol) foi adicionado e a pasta triturada durante 10 min. lodeto de potassio solido (8,94 G, 53,8 mmol) foi adicionado e a pasta triturada por 20 min. A pasta foi em 10 seguida dissolvida em agua (50 mL) e tratada com sulfito de sodio (sol. aq. 10 %), antes de se extrair com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas organicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sodio e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (hexano) para se obter o composto titulo 15 como um oleo amarelo claro (4,35 g, 76%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,12 (t, J = 7,51 Hz, 3H) , 2,66 (q, J = 7,53 Hz, 2 H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,30, 2,20 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,20 Hz, 1H).

Etapa 5: acido (5-cloro-2-etilfenil)boronico

-Cloreto de i-propilmagnesio (2M sol. em THE, 8,98 mL, 17,95 mmol) foi adicionado gota a gota em uma solugao de 4- cloro-l-etil-2-iodobenzeno (4,35 g, 16,3 mmol) em THE seco (40 mL) em temperatura de -30°C e a mistura de reagao foi agitada na mesma temperatura durante 30 min, sob atmosfera de argbnio. Apos este tempo, borato de trimetila (3,63 mL, 32,6 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reagao foi agitada na mesma temperatura durante 1,5 h. HC1 (IM, 16 mL) foi adicionado e a mistura de reaqao foi extraida com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas organicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sodio e, apos a remogao do solvente, foi obtido um solido, que foi triturado com hexano para se obter o composto titulo como um solido branco (2,15 g, 72%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,12 ppm (t, J = 7,51 Hz, 3H), 2,72 (q, J = 7,69 Hz, 2 H) , 7,17 (d, J = 8,18 Hz, 1 H) , 7,25-7,32 (m, 1H), 7,36 (d, J = 2,32 Hz, 1H) , 8,19 (s, 2 H) . Preparagao B Acido [5-cloro-2-(propano-2-il)fenil] bordnico (Illa)

Etapa 1: 3-Nitro-4-(propano-2-il)anilina

4-(propano-2-il)anilina (10,12 mL, 74 mmol) foi adicionada gota a gota em acido sulfurico (96%, 57 mL) , resfriada a 8°C, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Apos a adigao, a mistura de reagao foi resfriada a -5°C, antes da adigao de uma mistura de acido nitrico (100%, 3,7 mL) e acido sulfurico (96%, 9 ml), mantendo a temperatura abaixo de 0°C. A mistura de reagao foi entao agitada na mesma temperature durante 1 h. A mistura de reagao foi vertida em gelo (200 mL) e o precipitado foi filtrado e lavado com agua. 0 solido foi suspense com agua (100 ml) e neutralizado com hidroxido de amonio (35%) . 0 precipitado foi filtrado e secado no forno para se obter um solido rnarrom claro (9,49 g, 71%).

Etapa 2: 4-cloro-2-nitro-1-(propano-2-1)benzeno

Uma solugao de nitrito de sodio em agua (3,6 g, 52,2 mmol, 5 M, 10,4 mL) foi adicionado gota a gota em uma solugao de 3-nitro-4-(propano-2-il) anilina (9,4 g, 52,2 mmol) em cone. HC1 (175 mL) a 0°C e a mistura de reagao foi agitada na mesma temperatura durante 1,5 h. Cloreto de cobre (i) (8,3 g, 83,5 mmol) foi entao adicionado e a solugao foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h e depois a 80°C durante uma hora a mais . Depois de arrefecer a mistura da reagao foi extraida com DCM (3 x 100 mL) e as camadas organicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sodio. 0 produto bruto foi entao purificado por cromatografia flash (hexano/ EtOAc 95/5) para se obter o composto titulo como um oleo amarelo (1,8 g, 17%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,23 (d, J = 6,84 Hz, 6 H) , 3,14 (spt, J = 6,94 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) , 7,74 (dd, J = 8,54, 2,30 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,20 Hz, 1H).

Etapa 3: 5-cloro-2-(propano-2-il)anilina

Uma solugao de hidrato de hidrazina (1,7 mL, 35,1 mmol) em metanol (12 mL) foi adicionada gota a gota a uma solugao de 25 4-cloro-2-nitro-l-(propano-2-il)benzeno (1,75 g, 8,8 mmol) em metanol (40 ml), na presenga de cloreto de ferro (III) (146 mg, 0,9 mmol) e carvao ativado (146 mg) e a mistura de reaqao foi agitada sob refluxo durante 7 h. 0 solido foi removido por - filtraqao sobre celite, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 9/1) para se 5 obter o composto titulo como um oleo rosa claro (1,4 g, 94%). NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 1,11 (d, J = 6,84 Hz, 6 H) , 2,90 (spt, J = 6,75 Hz, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 6,50 (dd, J = 8,18, 2,32 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,18 Hz, 1H).

Etapa 4: 4-cloro-2-iodo-l-(propano-2-il)benzeno

Uma mistura de 5-cloro-2-(propano-2-il)anilina (1,4 g, 8,3 mmol), acido p-toluenossulfonico (4,7 g, 24,8 mmol) e agua (0,83 mmol) foram triturados em um almofariz durante alguns minutos, para se obter uma pasta homogenea a qual o nitrito de 15 sodio solido (1,42 g, 20,6 mmol) foi adicionado e a pasta triturada durante 10 min. lodeto de potassio solido (3,42 g, 20,6 mmol) foi adicionado e a pasta triturada durante 20 min. A pasta foi entao dissolvida em agua (20 mL) e tratada com sulfito de sodio (10% aq. sol.), antes de se extrair com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas organicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sodio e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (hexano) para se obter o composto titulo como um oleo amarelo claro (1,79 g, 77%). rH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 1,17 (d, J = 6,84 Hz, 6 25 H) , 3,08 (spt, J = 6,88 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 7,45 (ddd, J = 8,42, 2,20, 0,37 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 2,20 Hz,

Etapa 5: Acido [5-Cloro-2-(propano-2-il) fenil]boronico

Cloreto de i-propilmagnesio (2 M em THF, 3,34 mL, 6,7 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solugao de 4-cloro-2- iodo-1-(propano-2-il) benzene (1/7 g, 6,7 mmol) em THF seco (15 mL) a -30°C e a mistura de reagao foi agitada na mesma temperatura durante 30 min, sob atmosfera de argdnio. Apos este tempo, borato de trimetila (1,35 mL, 12,1 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reagao foi agitada na mesma temperatura durante 1,5 h. HC1 (1 M, 6 mL) foi adicionado e a mistura de reagao foi extraida com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas organicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sodio e, apos a remogao do solvente, obteve-se um solido, que foi triturado com hexano para se obter o composto titulo como um solido branco (1,05 g, 87%). NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,16 (d, J = 6,84 Hz, 6 H), 3,17-3,25 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 2 H) , 7,29-7,33 (m, 1 H) , 8,22 (s, 2 H). Preparagao C Acido [2-etil-5-trifluormetil) fenil]boronico (Illa)

Etapa 1: l-etil-4-(trifluormetil)benzeno

Uma solugao de l-etenil-4-(trifluormetil) benzeno (1,72 mL, 11,6 mmol) em THF (60 mL) foi agitada, na presenga de Pd/C  (10%, 400 mg), sob uma atmosfera de hidrogenio (45 psi) durante 7 h. 0 solido foi filtrado atraves de celite (lavado - com DCM) e o filtrado foi cuidadosamente concentrado, mantendo a temperatura do banho abaixo de 20°C a 200 mmHg. A solugao 5 concentrada, assim obtida, foi utilizada na proxima etapa sem manipulagao adicional. NMR (400 MHz, DMSO-df) 5 ppm 1,20 (t, J = 7,63 Hz, 3H) , 2,70 (q, J =7,16 Hz, 2 H) , 7,44 (d, J = 7,93 Hz, 2 H) , 7,63 (d, J = 7,93 Hz, 2 H).

Etapa 2: 2-iodo-l-etil-4-(trifluormetil)benzeno

Acido sulfurico (96%, 1,9 mL) foi adicionado gota a gota a uma solugao de periodato de sodio (3,73 g, 17,4 mmol) e iodo (2,95 g, 11,6 mmol) em uma mistura de acido acetico (8,45 mL), anidrido acetico (4,23 mL) a 0°C, em seguida l-etil-4- 15 (trifluormetil)benzeno (2,0 g, 11,6 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reagao foi deixada aquecer ate a temperatura ambiente enquanto agitada por um periodo de 24 h. Uma solugao de metabissulfito de sodio (10%) foi adicionada para extinguir o iodo restante e sucessivamente, hidroxido de sodio (35%) foi adicionado para atingir pH = 7. A camada aquosa foi extraida com DCM (3 x 50 mL) e as camadas organicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sodio. Uma vez que o solvente foi removido, o produto bruto foi utilizado sem purificagao adicional na etapa seguinte. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,16 (t, J = 7,51 Hz, 3H) , 2,75 (q, J = 7,49 Hz, 2 H) , 7,53 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) , 7,69-7,75 (m, 1H), 8,11 (dq, J = 1,95, 0,73 Hz, 1H) .

Etapa 3: acido [2-etil-5~(trifluormetil)fenil]boronico

- Cloreto de i-propilmagnesio (2M sol. em THF, 5,81 mL, 11,6 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solugao arrefecida (-30°C) de 2-iodo-l-etil-4-(trifluormetil)benzeno (3,48 g, 11,6 mmol) em THF seco (30 mL) e a mistura de reagao foi agitada na mesma temperatura durante 30 min, sob atmosfera de argonio. Apos este tempo, borato de trimetila (2,6 mL, 23,2 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura de reaqao foi agitada na mesma temperatura durante 1,5 h. HC1 (1 M, 10 mL) foi adicionado e a mistura de reaqao foi extraida com EtOAc (3 x 40 mL) . As camadas organicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sodio e o solvente foi evaporado para se obter o composto titulo como um solido branco cristalizado de hexano 15 (2,46 g, 97%) . XH NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,16 (t, J = 7,51 Hz, 3H), 2,82 (q, J = 7,45 Hz, 2 H) , 7,37 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) , 7,56-7,62 (m, 1H) , 7,69 (dq, J = 1,80, 0,40 Hz, 1H), 8,27 (s, 2 H) . Preparaqao D Metil 5-cloro-2-etilbenzoato

Metil 2-bromo-5-clorobenzoato (1,0 g, 4 mmol), cloreto de litio (490 mg, 11,58 mmol), tetraetiltina (0,81 mL, 4,1 mmol) e cloreto bis(trifenilfosfina)-paladio (II), (100 mg, 0,13 mmol) foram combinados em DMF (20 mL) e aquecido a 100°C durante 5 h. 0 solvente foi removido a pressao reduzida e o residue foi dluido com agua e EtOAc. A camada organica foi separada, lavada com agua, secada sobre sulfato de sodio e concentrada. A cromatografia de coluna em silica gel (0 a 10% de EtOAc/hexano) forneceu o composto titulo (435 mg, 55%). NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,15 (t, J = 7,43 Hz, 3H) 2,86 (q, J = 7,45 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 7,40 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,53-7,61 (m, 1H), 7,75 (d, J = 2,32 Hz, 1H). O procedimento acima descrito foi utilizado para sintetizar o seguinte composto:

Metil 2-etil-5-(trifluormetil)benzoato

TH NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 2,97 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,88 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H) 8,04 (d, J = 1,10 Hz, 1H), Preparagao E 2-[2-Cloro-5-trifluormetil)fenil]-lH-pirrol-3- carbonitrila [(VIII), Rl = Cl, R2 = CF3]

Etapa 1: 3-[2-Cloro-5-(trifluormetil)fenil]-3- oxopropanenitrila

Tert-pentoxido de potassio 1,7 M em tolueno (7,35 mL, 12,5 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solugao de metil  2-cloro-5-(trifluormetil)benzoato (2,0 g, 8,38 mmol) e ACN (1,32 mL, 25,15 mmol) em tolueno anidro (30 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 20 min, depois diluida com HC1 1 N (20 mL) , agua (75 mL) e EtOAc (100 mL) . A camada 5 organica foi separada, lavada com agua (50 ml x 2) e salmoura (50 mL x 2), secada sobre sulfato de sodio e concentrada. A cromatografia de coluna em silica gel (0 a 20% de EtOAc/hexano) proporcionou o composto titulo (1,73 g, 83%). NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 4,76 (s, 2 H) 7,81 -7,98 10 (m, 3 H) .

Etapa 2: 3-[2-Cloro-5-(trifluormetil)fenil]-3-[(2,2- dietoxietil)amino]-prop-2-enonitrila

Uma mistura de 3-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-3- oxopropanenitrila (1,2 g, 4,8 mmol), 2-aminoacetaldeido- dietil-acetal (0,77 ml, 5,3 mmol) e tolueno (30 mL) foi agitada sob de refluxo durante 5 h sob atmosfera de nitrogenio no aparelho de Dean-Stark. A mistura foi evaporada sob vacuo e utilizada na etapa seguinte sem purificaqao adicional.

Etapa 3: 2-(2-Cloro-5-trifluormetil-fenil)-lH-pirrol-3- carbonitrila

Para TEA (4 ml), a 5°C, o bruto de 3-[2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]-3-[(2,2-dietoxietil)amino]-prop-2- enonitrila foi adicionado. Apos agitapao a temperature ambiente durante 30 min, a mistura de reaqao foi concentrada e, em seguida, diluida com EtOAc e solugao saturada de carbonate de hidrogenio e sodio. A camada organica foi separada, lavada com agua e salmoura, secada sobre sulfato de sodio e concentrada, A cromatografia de coluna em silica gel - (0 a 20% de EtOAc/hexano) proporcionou o composto titulo (584 mg, 45% duas etapas). XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 6,65 (t, J = 2,62 Hz, 1H) 7,12 (t, J = 2,81 Hz, 1H) 7,81-7,95 (m, 3 H) 12,23 (bs, 1H) . O procedimento acima descrito foi utilizado para sintetizar os seguintes compostos: 2-(5-Cloro-2-metil-fenil)-lH-pirrol-3-carbonitrila [(VIII), R1 = CH3, R2 = Cl] XH NMR (4 00 MHz, DMSO-de) 6 ppm 2,26 (s, 3 H) 6,59 (t, J = 2,69 Hz, 1H) 7,04 (t, J = 2,81 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 11,99 (bs, 1H). 2-(2-Bromo-5-cloro-fenil)-lH-pirrol-3-carbonitrila [(VIII), R1 = Br, R2 = Cl] XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,60 (t, J = 2,62 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 2,81 Hz, 1H) 7,51 (dd, J = 8,61, 2,62 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 2,56 Hz, 1H) 7,82 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 12,13 (bs, 1H). 2-(2,5-Dicloro-fenil)-lH=pirrol-3-carbonitrila [(VIII), R1 = Cl, R2 = Cl] XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 6,62 (t, J = 2,62 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 2,81 Hz, 1H) , 7,55-7,61 (m, 1H) , 7,61-7,63 (m, 1H) 7,65-7,69 (m, 1H), 12,16 (bs, 1H). 2-(5-cloro-2-etilfenil)“lH-pirrol-3-carbonitrila [(VIII), R1 = CH2CH3, R2 = Cl] XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,99 (t, J = 7,51 Hz, 3 H) 2,58 (q, J = 7,53 Hz, 2 H) 6,58 (t, J = 2,65 Hz, 1H) 7,02 (t, J = 2,81 Hz, 1H) , 7,31-7,37 (m, 1H) , 7,41-7,46 (m, 1H) , 7,47-7,52 (m, 1H) , 11,99 (bs, 1H) . 2-[2-metil-5-(trifluormetil)fenil]-lH-pirrol-3- carbonitrila [(VIII), R1 = CH3, R2 = CF3] XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,36-2,39 (m, 3H) , 6,62 (t, J = 2,61 Hz, 1H) 7,08 (t, J = 2,75 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,96 Hz, 1H) 12,08 (br. s., 10 1H) . 2-[2-etil-5-(trifluormetil)fenil]-lH-pirrol-3- carbonitrila [(VIII), R1 = CH2CH3, R2 = CF3] XH NMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,04 (t, J = 7,51 Hz, 3H) 1,11-1,52 (m, 1 H) 2,07 (s, 1H) 2,69 (q, J = 7,51 Hz, 2 H) 6,61 (t, J = 2,75 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 2,75 Hz, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,66 (d, J = 8,24 Hz, 1H) 7,79 (dd, J = 1,46, 8,06 Hz, 1H) 12,05 (bs, 1H).

Exemplo 1

5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(trifluormetil) - 20 fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida (I), R1 = Cl, R2 = CF3, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 1) Esquema A, etapas 1, 2 e 3

Etapa 1: 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxilato Para uma solugao de 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-bromo-lH- pirrol-3-carboxilato (preparado de acordo com W02007/I10344, 2,0 g, 6,43 mmol) dissolvido em EtOH (20 mL) e tolueno (20 mL) , LiCl (408 mg, 9,64 mmol), 1 M da solugao aquosa de Na2CO3(17 mmol), acido 2-cloro-5- trif luormetilfenilboronico (1,875 g, 8,35 mmol) e (Ph3P)2PdCl2 de PdC (470 mg; 0,67 mmol) foram adicionados e a mistura de reagao foi aquecida a 100°C por 5 h. Apos o arrefecimento ate a temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressao reduzida, dissolvido em DCM e lavado com agua. A camada organica foi entao secada sobre sulfato de sodio e concentrada. 0 material bruto foi cromatografado em silica gel (DCM/EtOAc 50/50) para se obter o composto titulo (2,16 g, 82%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,01 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 4,00 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,39 (bs, 2 H) 6,99 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 2,32 Hz, 3H), 7,82 (s, 4H), 8,20 (d, J  5, 13 Hz, 3H) , 12,36 (bs, 1H) HRMS (ESI) calculada para C18H14CIF3N4O2 + H+ 411,0830, encontrado 411,0827. 0 procedimento acima descrito foi utilizado para sintetizar os seguintes compostos: Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)- lH-pirrol-3-carboxilato XH NMR (400 MHz, DMSO-d5) 5 ppm 1,09 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 4,04 (q, J = 7,12 Hz, 2 H) 6,41 (s, 2 H) 7,01 (D, J = 5,25 Hz, 1H), 7,25-7,36 (m, 3 H) 7,37-7,43 (m, 1H) , 8,21 (d, J = 5,13 Hz, 1H) 12,17 (bs, 1H). Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,5-diclorofenil)-1H- pirrol-3-carboxilato NMR (400 MHz, DMSO-df) 5 ppm 1,07 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 4,05 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 6,42 (bs, 2 H) 7,01 (d, J = 5,25 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,52-7,60 (m, 3 H) 8,22 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,32 (bs, 1H). Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metoxifenil) -lH-pirrol-3-carboxilato :H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 1,11 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 4,05 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 6,43 (bs, 2 H) 7,01 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,11 (d, J = 8,91 Hz, 1H) 7,26 (d, J = 2,69 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 2,69 Hz, 1H) 7,45 (dd, J = 8,85, 2,75 Hz, 1H) 8,20 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,01 (bs, 1H) . Etil 5- (2-aitiinopirimidin-4-il) -2- (5-cloro-2-etilfenil) - lH-pirrol-3-carboxilato XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,97 (t, J = 7,57 Hz, 3 H) 1,06 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 2,44 (q, J = 7,57 Hz, 2 H) 4,03 - (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 7,21 (d, J = 6,10 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 8,42 Hz, 1H) 7,47 (dd, J = 8,30, 5 2,32 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 2,56 Hz, 1H) 8,25 (d, J = 5,98 Hz, 1H) 12,52 (bs, 1H). Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il) -2-(2-cloro-5-metilfenil)- lH-pirrol-3-carboxilato TH NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 1,06 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 2,34 (s, 3 H) 4,03 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 6,41 (s, 1 H) 7,01 (d, J = 5,25 Hz, 1H) , 7,27-7,30 (m, 3 H) 7,42 (d, J = 8,06 Hz, 1H) 8,21 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,20 (bs, 1H) . Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il) -2-(5-bromo-2-metoxifenil) -lH-pirrol-3-carboxilato rH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,11 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 4,05 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 6,41 (s, 2 H) 7,01 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,06 (d, J = 8,91 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 2,69 Hz, 1H) 7,49 (d, J = 2,56 Hz, 1H) 7,57 (dd, J = 8,85, 2,62 Hz, 1H) 8,20 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,01 (bs, 1H) . Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-bromo-2-fluorfenil)- lH-pirrol-3-carboxilato XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,13 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 4,09 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 6,44 (bs, 2 H) 7,03 (d, J = 5,13 Hz, 1H) 7,29 (dd, J = 9,28, 8,91 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 2,32 Hz, 25 1H), 7,63-7,69 (m, 2 H) 7,72 (dd, J = 6,47, 2,56 Hz, 1H) 8,23 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,33 (bs, 1H). Etil 5- (2-aminopirimidin-4-.il) -2- ( [2-cloro-5- (hidroximetil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxilato XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 1,07 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 4,04 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 7,22 (d, J = 5,98 5 Hz, 1H) ) , 7,38-7,55 (m, 4 H) 8,26 (d, J = 5,98 Hz, 1H) 12,55 (bs, 1H). Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-metoxifenil) -lH-pirrol-3-carboxilato XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,07 (t, J = 7,14 Hz, 3 10 H) 3,79 (s, 3 H) 4,04 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,41 (s, 2 H) 7,02 (d, J = 5,25 Hz, 1H), 7,03-7,06 (m, 2 H) 7,28 (d, J = 2,56 Hz, 1H) , 7,41-7,46 (m, 1H) , 8,21 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,22 (bs, 1H) . Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(trifluor- metoxi)fenil]-lH-pirrol-3-carboxilato XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,04 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 4,03 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,42 (bs, 2 H) 7,01 (d, J = 5,13 Hz, 1H) 7,30 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 7,46-7,54 (m, 2 H) 7,68- 7,72 (m, 1H), 8,22 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,37 ( bs, 1H). .Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-[2-metil-5-(trifluor metil) fenil]-lH-pirrol-3-carboxilato XH NMR (400 MHz, DMSO-d^) 5 ppm 1,04 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 4,02 (q, J = 7,04 Hz, 2 H) 6,41 (s, 2 H) 7,01 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 2,44 Hz, 1H) 7,54 (d, J = 25 8,06 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 1,46 Hz, 1H) 7,70 (dd, J = 8,06, 1,46 Hz, 1H) 8,21 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,24 (bs, 1H) . Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-[5-cloro-2-(propano-2- il)fenil]-lH-pirrol-3-carboxilato . NMR (400 MHz, DMSO-df) 5 ppm 1,02 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 1,07 (d, J = 6,96 Hz, 6 H) 2,71 (spt, J = 6,84 Hz, 1H) 4,00 5 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) , 6,40 (bs, 2 H) 7,00 (d, J = 5,13 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 2,56 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,30 Hz, 1H) 7,48 (dd, J = 8,30, 2,32 Hz, 1H) 8,20 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,23 (bs, 1H). Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-[2-etil-5-(trifluor- metil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxilato XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,01 (t, J = 7,15 Hz, 6 H) 2,54 (q, J = 7,60 Hz, 2 H) 4,00 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,41 (bs, 2 H) 7,01 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 2,56 Hz, 1H) 7,56 (d, J = 1,60 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) 7,74 (dd, 15 J = 8,12, 1,53 Hz, 1H) 8,21 (d, J = 5,13 Hz, 1H) 12,27 (bs, 1H) . Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il) -2-[5-cloro-2-(trifluor- metil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilato XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,97 (t, J = 7,08 Hz, 3 - 20 H) 3,97 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,41 (bs, 2 H) 6,99 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,27 (d, J = 2,44 Hz, 1H) 7,66 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 5,13 Hz, 1H) 12,37 (bs, 1H) . Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-ciano-2-metilfenil)- lH-pirrol-3-carboxilato TH NMR (400 MHz, DMSO-d&) 5 ppm 1,07 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 4,04 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,41 (bs, 2 H) 7,01 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,52 (d, J - = 8,06 Hz, 1H) 7,76 (d, J = 1,83 Hz, 1H) 7,80 (dd, J = 7,87, 1,77 Hz, 1H) 8,22 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,24 (bs, 1H) . Etapa 2: acido 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxilico Etil 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(trifluor- metil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxilato (1,0 g, 2,43 mmol) foi tratada com uma 1,5 M da solugao de hidroxido de potassio em 10 EtOH a 95% (32,4 mL, 20 eq) sob refluxo durante 20 h. Apos arrefecimento, o residue foi concentrado, dissolvido em agua e lavado com DCM. Para a fase aquosa arrefecida a 5°C, uma solugao de HC1 2 N foi adicionada, sob agitagao. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtragao para dar o composto 15 titulo (0,88 g, 95%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,29 (d, J = 6,35 Hz, 1H) 7,62 (bs, 2 H) 7,58 (d, J = 2,20 Hz, 1H) , 7,79-7,92 (m, 3 H) , 8,29 (d, J = 6,23 Hz, 1H) 12,67 (bs, 1H) 12,76 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para CI6HIOCLF3N402+ H+383,0517, - 20 encontrados 383,0513. O procedimento acima descrito foi utilizado para sintetizar os seguintes compostos: Acido 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2(5-cloro-2-metilfenil) - lH-pirrol-3-carboxilico LH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,12 (s, 3H) , 7,28-7,37 (m, 3 H) 7,40-7,45 (m, 1H) , 7,59 (d, J (bs, 1H) , 8,28 (d, J = 6,44 Hz, 1H) 12,06 (s, 1H) 12,54 (bs, 1H) . - Acido 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)- lH-pirrol-3-carboxilico NMR (400 MHz, DMSO-d^) 5 ppm 0,98 (t, J = 7,57 Hz, 3 H) 2,46 (q, J = 7,57 Hz, 2 H) 6,79 (bs, 2 H) 7,08 (d, J = 5,49 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 8,30 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 2,81 Hz, 1H) 7,43 (dd, J = 8,30, 2,32 Hz, 1H) 8,22 (d, J = 5,62 Hz, 1H) 11,86 (bs, 1H), 12,23 (bs, 1H) . Acido 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-metilfenil) -lH-pirrol-3-carboxilico M NMR (400 MHz, DMSO-dff) 5 ppm 2,33 (s, 3 H) 6,88 (bs, 1H) 7,11 (d, J = 5,61 Hz, 1H) 7,24-7,30 (m, 2 H) 7,29 (dq, J = 2,20, 0,60 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 2,20 Hz, 1H) 7,41 (d, J = 8,06 15 Hz, 1H) 8,22 (d, J = 5,62 Hz, 1H) 11,84 ( bs, 1H) , 12,26 (bs, 1H) . Acido 5-(2-Aminopirimidin-4-il) -2(5-bromo-2-metoxifenil) -lH-pirrol-3-carboxilico XH NMR (400 MHz, DMSO-dff) 5 ppm 3,73 (s, 3 H) 7,09 (d, J - 20 = 8,91 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 6,59 Hz, 1H) 7,51 (d, J = 2,56 Hz, 1H) 7,56 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,59 (dd, J = 8,85, 2,62 Hz, 1H) 7,81 (bs, 2 H) 8,27 (d, J = 6,47 Hz, 1H) 12,41 (bs, 1H). Acido 5- (2-Aminopirimidin-4-il) -2- (5-broino-2-fluorfenil) -lH-pirrol-3-carboxilico :H NMR (400 MHz, DMSO = dg) 5 ppm 7,27 (d, J = 6,10 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 9,10 Hz, 1H) 7,53 (bs, 1H) , 7,68 (ddd, J 8,88, 4,49, 2,62 Hz, 1H) 7,73 (dd, J = 6,35, 2,56 Hz, 1H) 8,29 (d, J = 6,10 Hz, 1H) 12,59 (bs, 1H) . Acido 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(trifluor- metoxi)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxilico XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,27 (d, J = 6,47 Hz, 1H) 7,47-7,57 (m, 3 H) 7,71 (d, J = 9,03 Hz, 1H) 8,29 (d, J = 6,23 Hz, 1H) 12,06 (s, 1H) 12,65 (bs, 1H). Acido 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-metil-5-(trifluor- metil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxilico XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 2,23 (s, 3 H) 7,28 (d, J= 6,10 Hz, 1H) 7,55 (d, J = 8,30 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 1,80 Hz, 1H) 7,61 (d, J = 1,34 Hz, 1H) 7,71 (dd, J = 8,18, 1,60 Hz, 1H) 8,27 (d, J = 6,22 Hz, 1H) 12,54 (bs, 1 H). Acido 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-etil-5-(trifluor- 15 metil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxilico XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,02 (t, J = 7,57 Hz, 3 H) 2,56 (q, J = 7,65 Hz, 2 H) 7,18 (d, J = 5,86 Hz, 1H) 7,20 (bs, 2 H) 7,48 (d, J = 2,44 Hz, 1H) 7,57 (bs, 1H), 7,58 (d, J = 8,00 Hz, 1H) 7,74 (dd, J = 7,99, 1,65 Hz, 1 H) 8,25 (d, J = - 20 5,98 Hz, 1H) 11,95 (bs, 1H), 12,43 (bs, 1H). Etapa 3: 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = Cl, R2 = CF3, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 1) Uma solugao de acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2- 25 cloro-5 trifluormetil-fenil)-lH-pirrol-3-carboxilico (581 mg, 1,52 mmol) em DMF (5 mL) e DIPEA (1,06 mL, 6,08 mmol) foi agitada a 0°C. EDCI (582 mg, 3,04 mmol) e HOBT. NH3 (469 mg, 3,04 mmol) foram adicionados e a mistura de reaqao foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com agua e o precipitado resultante foi recolhido por filtragao 5 para dar o composto titulo (475 mg, 82%). XH NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 6,36 (bs, 2 H) , 6,77 (bs, 1H), 6,90 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 2,56 Hz, 1 H) 7,42 (bs, 1H) , 7,69-7,84 (m, 3 H) 8,22 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,07 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculada para CieHuClF3N50 + H+ 382,0677, encontrados 382,0675. 0 procedimento acima descrito foi utilizado para sintetizar os seguintes compostos: 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2,5-diclorofenil)-IH-pirrol- 15 3-carboxamida [(I), R1 = Cl, R2 = Cl, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 2) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,87 (bs, 1H) , 7,09 (d, J = 6,10 Hz, 1H) 7,46 (bs, 1H), 7,48-7,56 (m, 3 H) 8,26 (d, J = 6,10 Hz, 1H) 12,35 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para C15H11CI2N5O + H+ 348,0414, encontrados 348,0419. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metoxifenil)-1H- pirrol-3-carboxamida [(I) , R1 = OCH3, R2 = Cl, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 3) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,75 (s, 3H) , 6,35 (bs, 2 H), 6,74 (bs, 1H), 6,92 (d, J = 5,25 Hz, 1H), 7,08-7,12 (m, 1 H) , 7,20 (bs, 1H), 7,25 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,36-7,41 (m, 2 H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H> 11,63 (bs, 1 H) . . HRMS (ESI) calculada para C16H14CIN5O2 + H+ 344,0909, encontrados 344,0912. 5- (2-Aminopirimidin-4-il) -2- (2-cloro-5-etilfen.il) -1H- pirrol-3-carboxamida [(I), Rl = Cl, R2 = CH2CH3, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 4) NMR (400 MHz, DMS0-dg) 6 ppm 1,20 (t, J = 7,57 Hz, 3 H) 2,63 (q, J = 7,57 Hz, 2 H) , 6,33 (bs, 2 H) , 6,69 (bs, 1 H) 10 6, 93 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,14 (bs, 1H) , 7,27 (d, J = 2,20 Hz, 1H) 7,26 (dd, J = 7,90, 2,20 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 2,56 Hz, 2 H) 7,40 (dd, J = 7,81, 0,49 Hz, 1H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,87 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para Ci7Hi6ClN5O + H+ 342, 1116, 15 encontrados 342,1120. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida [(I), Rl = CH2CH3, R2 = Cl, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 5) XH NMR (400 MHz, DMSO-df) 5 ppm 0,97 (t, J = 7,57 Hz, - 20 3H) , 2,41-2,49 (m, 2 H) , 6,32 (bs, 2 H) , 6,71 (bs, 1H) , 6,92 (D, J = 5,25 Hz, 1H) 7,16 (bs, 1H) , 7,25 (d, J = 2,20 Hz, 1H) , 7,30-7,33 (m, 1H) , 7,34 (d, J = 2,69 Hz, 1 H) 7,37-7,46 (M, 1H), 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,87 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para C17H16CIN5O + H+ 342,1116, 25 encontrados 342,1111. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-metilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida [(I) , R1 = Cl, R2 = CH3, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 6) . NMR (400 MHz, DMS0-d5) 5 ppm 2,32 (s, 3H) , 6,33 (bs, 2 H), 6,68 (bs, 1H), 6,93 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,14 (bs, 1H) 5 7,20-7,24 (m, 1 H) 7,25 (dq, J = 2,20, 0,60 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 2,56 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 8,18 Hz, 1H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,85 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para CI6HI4C1N5O+ H+328,0960, encontrados 328,0965. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-cianofenil)-1H- pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = Cl, R2 = CN, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 7) NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 ppm 6,42 (bs, 2 H) , 6,79 (bs, 1H), 6,90 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 2,56 Hz, l H) 7,44 (bs, 1H) , 7,73 (d, J = 8,42 Hz, 1H) 7,88 (dd, J = 8,42, 2,07 Hz, 1H) 7,94 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,23 (d, J = 5,37 Hz, 1H) 12,07 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculado para CigHuClNgO + H+ 339,0756, encontrados 339,0761. . 5-(2-Aminopirimidin-4-±l)-2-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H- pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = OCH3, R2 = Br, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 8) rH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3,74 (s, 3H) , 6,36 (bs, 2 H), 6,86 (bs, 1H), 7,07 (d, J = 8,91 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 6,23 25 Hz, 1H) 7,29 (bs, 1H), 7,47 (d, J = 2,44 Hz, 1H) 7,51 (d, J = 2,56 Hz, 1H) 7,55 (dd, J = 8,79, 2,56 Hz, 1 H) 8,23 (d, J 6,23 Hz, 1H) 12,05 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para Ci6H14BrN5O2 + H+ 388,0404, . encontrados 388,0410. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-bromo-2-fluorfenil)-1H- 5 pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = F, R2 = Br, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 9) NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 6,46 (bs, 2 H) , 6,91 (bs, 1H) , 7,11 (d, J = 6,10 Hz, 1H) 7,25 (dd, J = 9,46, 8,97 Hz, 1H) 7,33 (bs, 1H), 7,51 (d, J = 2,32 Hz, 2 H) 7,63 (ddd, J 10 = 8,76, 4,49, 2, 62 Hz, 1H) 7,69 (dd, J = 6,47, 2,56 Hz, 1 H) 8,27 (d, J = 5,98 Hz, 1H) 12,31 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculada para C15HuBrFN5O + H+ 376, 0204, encontrados 376,0209. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(hidroximetil) fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = Cl, R2 = CH2OH, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 10) ;H NMR (400 MHz, DMSO-dff) 5 ppm 4,53 (d, J = 5,74 Hz, 2 H) 5,33 (t, J = 5,68 Hz, 1H) 6,33 (bs, 2 H) , 6,68 (bs, 1 H) 6,93 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,15 (bs, 1H) , 7,32 (d, J = 2,56 Hz, . 20 1H) , 7,33-7,37 (m, 2 H) 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,88 (bs, 1H) . ^RMS (ESI) calculada para Ci6Hi4ClN5O2 + H+ 344,0909, encontrados 344,0902. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-metoxifenil)-1H- 25 pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = Cl, R2 = OCH3, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 11) XH NMR (400 MHz, DMSO-d&) 6 ppm 3,78 (s, 3H) , 6,33 (s, 2H), 6,70 (bs, 1H) , 6,93 (d, J = 5,25 Hz, 1H), 6,97-7,02 (m, 2 . H), 7,15 (bs, 1H) , 7,31 (d, J = 2,56 Hz, 1H) , 7,36-7,42 (m, 1H), 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,88 (bs, 1 H) . HRMS (ESI) calculado para Ci6Hi4ClN5O2 + H+344,0909, encontrados 344,0907. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(trifluormetoxi) fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), Rl = Cl, R2 = OCF3, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 12) TH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,35 (bs, 2 H) , 6,76 (bs, 1H), 6,90 (d, J = 5,13 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 2,56 Hz, 1 H) 7,39 (bs, 1H) , 7,41-7,46 (m, 1H) , 7,42 (dq, J = 1,74, 0,90 Hz, 1H) 7,64 (ddd, J = 8,79, 1,46, 1,10 Hz, 1H) 8,21 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,04 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculada para CieHuClF3N5O2+ H+398,0626, encontrados 398,0624. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-metil-5-(trifluormetil) fenil] -lH-pirrol-3-carboxamida [(I), Rl = CH3, R2 = CF3, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (13 compd.) XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,23 (s, 3H) , 6,32 (bs, 2 H) , 6,74 (bs, 1H), 6,92 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,32 (bs, 1 H) 7,37 (d, J = 2,44 Hz, 1H) 7,49 (d, J = 8,06 Hz, 1H) 7,53 (d, J = 1,46 Hz, 1H) 7,64 (dd, J = 8,06, 1,46 Hz, 1 H) 8.20 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,91 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculado para C17H14F3N5O + H+ 362, 1223, encontrados 362,1225. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[5-cloro-2-(propano-2-il) fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH (CH3)2, R2 = Cl, . R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 14) XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 1,06 (d, J = 6,84 Hz, 6 H) 2,79 (spt, J = 6,90 Hz, 1H) 6,32 (bs, 2 H) , 6,71 (bs, 1 H) 6,91 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,11 (bs, 1H) , 7,21 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 2,69 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 8,30 Hz, 1H) 7,44 (dd, J = 8,30, 2,32 Hz, 1H) 8,18 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,89 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculada para C13H18C1N5O + H+ 356, 1273, encontrados 356,1271. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2,5-bis(trifluormetil) fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CF3, R2 = CF3, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 15) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 6,34 (bs, 2 H) , 6,69 (bs, 1H) , 6,85 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 7,40 (bs, 1H), 7,79 (bs, 1H) , 8,0-8,06 (m, 2 H) 8,21 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,08 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para Ci7HnF6ClN5O + H+416, 0941, . 20 encontrado 416,0945. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-etil-5-(trifluormetil) fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH2CH3, R2 = CF3, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 16) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,02 (t, J = 7,55 Hz, 3 H) 2,57 (q, J = 7,60 Hz, 4 H) , 6,37 (bs, 2 H) , 6,76 (bs, 1 H) 6,92 (d, J = 5,49 Hz, 1H) 7,33 (bs, 1H) , 7,38 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 2 H) 7,70 (d, J = 7,14 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 5,22 Hz, 1H) 11,97 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para C18H16F3N5O + H+ 376, 138, encontrados 376,1384. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[5-cloro-2-trifluormetil) fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CF3, R2 = Cl, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 17) 1H NMR (400 MHz, DMSO-cU) 5 ppm 6,36 (bs, 2 H) , 6,68 (bs, 1H) , 6,86 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,34 (bs, 1H) , 7,35 (d, J = 10 2,56 Hz, 1H) 7,54 (d, J = 1,95 Hz, 1H) 7,70 (dd, J = 8,48, 1,40 Hz, 1H) 7,80 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,95 (s, 1 H) 8,21 (d, J = 5,37 Hz, 1H) 12,03 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculada para Ci6HnClF3N5O + H+ 382,0677, encontrados 382,0679. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-ciano-2-metilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida [(I) , R1 = CH3, R2 = CN, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 18) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,22 (s, 3H) , 6,33 (bs, 2 H), 6,76 (bs, 1H) , 6,91 (d, J = 5,25 Hz, 2 H) , 7,35 (bs, 1 H) . 20 7,37 (d, J = 2,56 Hz, 1H) 7,47 (d, J = 7,93 Hz, 2 H) 7,69 (d, J = 1,83 Hz, 2 H) 7,74 (dd, J = 7,93, 1,83 Hz, 2 H) 8,21 (d, J = 5,25 Hz, 2 H), 11,90 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculado para CI7HI4N60 + H+319, 1302, encontrados 319,1314.

Exemplo 2

5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- metil-lH-pirrol-3-carboxamida [ (I) , Rl = CH3, R2 — Cl, R3 — NHCH3, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 19) Esquema A, etapa 3

Para uma solugao de acido 5-(2-aminopirimidin-il)-2-(5- cloro-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxilico (142 mg, 0,43 mmol) em DMF/THF 1/1 (4 ml) de DIPEA (0,301 mL, 1,72 mmol) e MeNH22 M em THF (0,432 mL, 0,86 mmol) foram adicionados e a solugao foi agitada a 0°C. EDCI (157 mg, 0,86 mmol) e HOBT (117 mg, 0,86 mmol) foram adicionados e a mistura de reagao foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com agua e extraida com DCM (4 x 10 mL) . A fase organica foi lavada com salmoura, agua e depois secada em sulfato de sodio e concentrada. 0 material bruto foi cromatografado em silica gel (DCM/MeOH 90/10) para dar o composto titulo (124 mg, 84%). XH NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,10 (s, 3 H) 2,62 (d, J = 4,52 Hz, 3H) , 6,32 (bs, 1H) , 6,93 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 8,00 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,31 (d, J= 2,56 Hz, 1H) 7,35 (dd, J = 8,30, 2,32 Hz, 1H) 7,80 (q, J = 4,76 Hz, 1H) 8,19 (d, J = 5,37 Hz, 1H) 11,84 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para CI7H16C1N5O+ H+ 342,1116,  encontrados 342,1118. 0 procedimento acima descrito foi utilizado para sintetizar os seguintes compostos: 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- etil-lH-pirrol-3-carboxamida [(I) , R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = NHCH2CH3, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 20) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,02 (t, J = 7,20 Hz, 3H) , 2,11 (s, 3H), 3,12 (dq, J = 7,10, 5,92 Hz, 2 H) , 6,32 (bs, 2 H) 6,94 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 8,30 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 2,56 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J = 8,30, 2,32 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,68 Hz, 1H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,83 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para C18H18C1N5O + H+ 356,1273, encontrados 356,1277. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- (2- hidroxietil)-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = NHCH2CH2OH, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 21) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,10 (s, 3 H) 3,17 (q, J = 6,06 Hz, 2 H) 3,38-3,44 (m, 2 H) 4,61 (t, J = 5,37 Hz, 1H) 6,34 (bs, 2 H) 6,94 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,23-7,30 (m, 2 H) 7,32-7,38 (m, 2 H) 7,71 (t, J = 5,80 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 5,37 Hz, 1H) 11,86 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculado para Ci8H18ClN5O2 + H+ 372,1222, encontrados 372,1230. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- [2- (piperidina-l-il)etil]-lH-pirrol-3-carboxamida [[(I), R1  R2 = Cl, R3 = NH-[2-(piperidina-l-il)-etil R4 = NH2, R12 = H] (compd. 22) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,28-1, 39 (m, 2 H) 1,39 1,48 (m, 4 H) 2,11 (s, 3H) , 2,20-2,35 (m, 6 H) 3,19 (dq, J = 5 6,80, 5,50 Hz, 2 H) , 6,33 (bs, 2 H) 6,94 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,30 (d, J = 7,95 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 2,00 Hz, 1H) 7,37 (dd, J = 8,18, 2,20 Hz, 1H) , 7,41 (t, J = 5,37 Hz, 1H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) , 11,86 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para C23H27C1N6O + H+ 439,2008, encontrado 439, 2012. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N-(1- metilpiperidin-4-il)-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = NH- (l-metilpiperidin-4-il) , R4 = NH2, R12 = H] (compd. 23) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,45 ppm (dq, J = 11,64, 3,91 Hz, 2 H) 1,65 (dq, J = 12,66, 3,14 Hz, 2 H) 1,88 (td, J = 11,41, 2,07 Hz, 2 H) 2,10 (s, 3H) , 2,12 (s, 3 H) 2,63 (d, J = 11,23 Hz, 2 H) 3,49-3, 62 (m, 1H) , 6,32 (bs, 2 H) 6,94 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 8,67 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 2,00 Hz, . 20 1H) , 7,33-7,38 (m, 2 H) 7,48 (d, J = 8,18 Hz, 1 H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,85 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculada para C22H25C1N6O + H+ 425, 1851, encontrado 425,1846. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- fenil-IH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = NHPh, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 24) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,14 (s, 3 H) 6,37 (bs, 2 H) 6,99 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,00 (tt, J = 7,40, 1,15 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J = 8,36, 7,63 Hz, 2 H) 7,30 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,37 (dd, J = 7,93, 2,32 Hz, 1H) 7,57 (d, J = 1,34 Hz, 1H) 7,65 (dd, J = 8,61, 1,04 Hz, 2 H) 8,23 (d, J = 5,25 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H) 12,05 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para C22HI8C1N5O+ H+ 404,1273, encontrado 404,1274. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- (furano-2-ilmetil)-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), Rl = CH3, R2 = Cl, R3 = NH-(furan-2-ilmetil), R4 = NH2, R12 = H] (compd. 25) rH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 2,08 ppm (s, 3 H) 4,30 (d, J = 5,86 Hz, 2 H) 6,16 (dq, J = 3, 22, 0,80 Hz, 1H) 6,32 (bs, 2 H) 6,36 (dd, J = 3,17, 1,83 Hz, 1H) 6,93 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,27 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J = 7,93, 2,20 Hz, 1H) 7,39 (d, J = 2,56 Hz, 1H) 7,53 (dd, J = 1,83, 0,85 Hz, 1H) 8,19 (d, J = 5,37 Hz, 1H) , 8,28 (t, J = 5,86 Hz, 1H) 11,90 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculada para C2IHI8C1N5O2 + H+408,1222, encontrado 408,1229. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N-(3- hidroxipropil)-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), Rl = CH3, R2 = Cl, R3 = NHCH2CH2CH2OH, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 26) THNMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,57 (quin, J = 6, 65 Hz, 2 H) 2,10 (s, 3 H) 3,15 (q, J = 6,50 Hz, 2 H) 4,40 (t, J = 5,13 Hz, 1H) 6,33 (bs, 1H), 6,94 (d, J = 5,13 Hz, 1H) 7,28 (d,  J = 8,18 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,32 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,18, 2,20 Hz, 1H) , 7,77 (t, J = 5,55 Hz, 1H) 8,19 . (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,85 (bs, 1 H). HRMS (ESI) calculado para C19H20CIN5O2 + H+ 386, 1379, 5 encontrados 386,1381. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- (2- metoxietil)-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH3, R2 — Cl, R3 = NHCH2CH2OCH3, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 27) 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 2,10 (s, 3H) , 3,22 (s, 3 10 H), 6,33 (bs, 2 H) 6,94 (d, J - 5,25 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 2,56 Hz, 1H) 7,36 (dd, J = 8,18, 2,20 Hz, 1H) , 7,69 (t, J = 5,49 Hz, 1H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,87 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculado para Ci9H2oClNsO2 + H+ 386, 1379, 15 encontrados 386,1385. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N-(2- f luoretil)-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = NHCH2CH2F, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 28) XH NMR (400 MHz, DMSO-ci6) 5 ppm 2,10 (s, 3 H) 3,44 (q, J . 20 = 5,25 Hz, 2 H) 4,43 (dt, J = 47,48, 5,25 Hz, 2 H) , 6,33 (bs, 1 H) 6,94 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 8,30 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,35 (dd, J = 8,30, 2,32 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 1,95 Hz, 1H) 8,03 (t, J = 5,55 Hz, 1H) 8,20 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,90 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculada para CI0HI7C1FN5O+ H+ 374,1179, encontrados 374,1185. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N,N- dimetil-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = . N(CH3)2, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 29) NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,17 ppm (s, 3 H) 2,84 (s, 6 5 H) 6,36 (s, 1H), 6,99 (d, J = 5,25 Hz, 1H) , 7,00 (s, 1 H) 7,30 (d, J = 8,06 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 2,20 Hz, 1H) 7,35 (dd, J = 8,30, 2,32 Hz, 1H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,84 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculada para Ci8HieClN5O + H+ 356,1273, encontrados 356,1277. N-(2-Aminoetil)-5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2- metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = NHCH2CH2NH2, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 30) Obtido a partir de tert-butil-[3-({[5-(2-aminopirimidin- 4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-lH-pirrol-3-il]carbonil}amino) 15 etil] carbamato, apos tratamento com TEA em DCM. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,11 (s, 3H) , 2,90 (sxt, 4 H) 3,18 (q, J = 6,35 Hz, 2 H) , 7,09 (bs, 2 H) 7,07 (d, J = 5,86 Hz, 1H) 7,30 (d, J = 8,30 Hz, 1H) 7,30 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,38 (dd, J = 8,30, 2,32 Hz, 1H) 7,51 (d, J = 2,20 Hz, 1H) 7,71 (bs, 3 H) 8,15 (t, J = 5,55 Hz, 1H) 8,25 (d, J = 5,86 Hz, 1H) 12,23 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculado para CieHi9ClN6O + H+371,1382, encontrados 371,1381. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- [2- 25 (metilamino)-etil]-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = NHCH2CH2NHCH3, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 31) NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,11 (s, 3 H) 2,26 (s, 3 H) 2,54 (t, J = 6,47 Hz, 2 H) 3,18 (q, J = 6,35 Hz, 2 H) 6,33 , (bs, 2 H) 6,94 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 8,18 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 2,32 Hz, 1H) , 7,33 (s, 1 H) 7,36 (dd, J = 8,18, 5 2,20 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 5,74 Hz, 1H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,86 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculado para CigHaiCINgO + H+385,1538, encontrados 385,1541. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-benzil-2-(5-cloro-2- metilfenil)-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), Rl = CH3, R2 = Cl, R3 = NHCH2Ph, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 32) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,09 (s, 3 H) 4,32 (d, J = 6,10 Hz, 2 H), 6,33 (bs, 2 H) 6,94 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 7,17-7,32 (m, 7 H) , 7,32-7,37 (m, 1H) , 7,40 (d, J = 2,56 Hz, 1H) 8,20 (d, J = 5,25 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 6,04 Hz, 1H) 11,89 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para Ci9H20ClN5O + H+ 370, 1429, encontrados 370,1431. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-N- (2 metilpropil)-lH-pirrol-3-carboxamida [(I) , Rl = CH3, R2 = Cl, R3 = NHCH2CH{CH3)2, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 33) 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 0,81 (d, J = 6,71 Hz, 6 H) 1,71 (spt, J = 6,80 Hz, 1H) 2,11 (s, 3 H) 2,92 (t, J = 6,41 Hz, 2 H) , 6,33 (bs, 2 H) 6,95 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 8,30 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 2,20 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 2,50 Hz, 1H) 7,35 (dd, J = 8,30, 2,30 Hz, 1H) , 7,72 (t, J = 5,92 Hz, 1H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,84 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculada para CI8H18C1N5O + H+ 356,1273, . encontrados 356,1276. 5- (2-Aminopirimidin-4-il) -2- (5-cloro-2-metilfenil) -N- 5 (2,2-dimetilpropil)-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = NHCH2C(CH3)3, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 34) 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 0,78 (s, 9 H) 2,11 (s, 3 H) 2,94 (d, J = 6,35 Hz, 2 H) 6,33 (s, 2 H) 6,96 (d, J = 5,37 Hz, 1H) 7,30 (d, J = 8,20 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 2,32 Hz, 1H) , 7,33-7, 40 (m, 3 H) 8,19 (d, J = 5,37 Hz, 1H) 11,86 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para C19H20CIN5O + H+ 370, 1429, encontrados 370,1433. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-N- metil-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH2CH3, R2 = Cl, R3 — 15 NHCH3, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 35) NMR (400 MHz, DMSO-dg) 0,95 5 ppm (t, J = 7,57 Hz, 3 H) 2,44 (q, J = 7,61 Hz, 2 H) 2,61 (d, J = 4,64 Hz, 3 H) 6,49 (bs, 2H), 6, 94-6, 96 (m, 1H) , 7,24 (d, J = 2,32 Hz, 1H) , 7,307,33 (m, 1H) , 7,34 (d, J = 2M HZ, 1H) , 7,39 (dd, J = 8,30, - 20 2,32 Hz, 1H) , 7,75-7,83 (m, 1H) , 8,19 (d, J = 5,37 Hz, 1H) 11,94 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculada para CI8H18C1N5O + H+ 356, 1273, encontrados 356,1281. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-N-etil- 25 lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH2CH3, R2 = Cl, R3 = NHCH2CH3, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 36) NMR (4 00 MHz, DMSO-de) 0,95 5 ppm (t, J = 7,57 Hz, 3 H) 1,01 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 2,44 (q, J = 7,65 Hz, 2 H) 3,03 . - 3,16 (m, 2 H) , 6,32 (bs, 2 H) 6,93 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,24 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 12,08 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1H), 5 7,39 (dd, J = 8,31, 2,30 Hz, 1H) , 7,75 (t, J = 5,68 Hz, 1H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,87 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para C19H20CIN5O + H+ 370, 1429, encontrados 370,1434. 5-(2-aminopirimxdin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-N-(2- 10 hidroxietil)-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH2CH3, R2 = Cl, R3 = NHCH2CH2OH, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 37) rH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,96 (t, J = 7,57 Hz, 3 H) 2,44 (q, J = 7,61 Hz, 2 H) 3,11-3,18 (m, 2 H) 3,36 -3,41 (m, 2 H) , 4,60 (bs, 1H) , 6,35 (bs, 2 H) 6,93 (d, J = 5,37 Hz, 15 1H) 7,24 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 12,08 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 2,56 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 8,30, 2,30 Hz, 1H) , 7,67 (t, J = 5,55 Hz, 1H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 11,90 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C19H20CIN5O2 + H+ 386, 1379, * encontrados 386,1380. r 20 5-(2-Aminopirimidin-4-il) -2-(5-cloro-2-etilfenil) -N,N- dimetil-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH2CH3, R2 = Cl, R3 = N(CH3)3, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 38) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,99 (t, J = 7,57 Hz, 3H), 2,86 (bs, 6 H) 6,36 (s, 2 H) 6,98 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 25 7,29 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 8,30 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 8,30, 2,32 Hz, 1H) 8,18 (d, J = 5,37 Hz, 1 H) 11,85 (bs, HRMS (ESI) calculada para C21H24CIN5O + H+ 398,1742, „ encontrados 398,1740. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(trifluormetil) A fenil]-N-metil-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), Rl = Cl, R2 = CF3, R3 = NHCH3, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 39) NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,63 (d, J = 4,64 Hz, 3H) , 6,35 (bs, 2 H) 6,90 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,72-7,80 (m, 3 H) 7, 90-7,94 (m, 1H) , 8,22 (d, J 10 = 5,25 Hz, 1H) 12,07 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para CI7H13CI F3N5O + H+396,0834, encontrados 396,0828. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-metil-2-[2-metil-5- (trifluormetil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), Rl = CH3, 15 R2 = CF3, R3 = NHCH3, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 50) TH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,20 (s, 3H) , 2,62 (d, J = 4,64 Hz, 3H), 6,32 (bs, 2H) , 6,92 (d, J = 5,25 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 2,44 Hz, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,47-7,51 (m, 1H) , I 7,53 (s, 1H) , 7,64 (d, J = 7,93 Hz, 1 H) , 7,86 (d, J = 4,64 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,25 Hz, 1H) , 11,92 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para CigHigFgNsO + H* 376, 1380, encontrados 376,1380. 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-etil-5-(trifluormetil) fenil]-N-metil-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), Rl = CH2CH3, R2 = 25 CF3, R3 = NHCH3, R4 = NH2, R12 = H] (compd. 51) XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 1,00 (t, J = 7,57 Hz, 3H) , 2,52-2,57 (m, 2H) , 2,61 (d, J = 4,52 Hz, 3H) , 6,32 (bs, 2H) , 6,91 (d, J = 5,25 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 2,32 Hz, 1H) , . 7,49 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,18 Hz, 1H) , 7,84 (q, J - 4,27 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) , 5 11,94 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculada para CigHigFgNsO + H+390,1536, encontrados 390,1535.

Exemplo 3

5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1H- pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = OH, R2 = Cl, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 40) Conv. 1

Para uma solugao bem agitada de 5-(2-aminopirimidin-4- il)-2-(5-cloro-2-metoxifenil)-lH-pirrol-3-carboxamida (50 mg, 0,15 mmol) em DCM (1,5 mL) de tribrometo de boro (1 M em DCM, 3 mL, 3 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em agua e a fase organica separada. A fase aquosa foi extraida com EtOAc. As fases organicas foram recolhidas, secadas sobre sulfato de sodio e concentradas. 0 material bruto foi purificado por HPLC preparativa (Metodo 2) para proporcionar o composto titulo (11 mg, 22%). NMR (400 MHz, DMSO-dJ 5 ppm 6,41 (s, 2 H) 6,95 (d, J = 8,67 Hz, 1H) 6,99 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,28 (dd, J = 8,67, 2,69 Hz, 1H) 7,33 (bs, 2 H) 7,42 (d, J = 2,69 Hz, 1H) 7,77 (bs, 1H) , 8,22 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 10,90 (bs, 1H) 11,71 (bs, 5 1H) . HRMS (ESI) calculada para C15H12CIN5O2 + H+ 330,0753, encontrados 330,0758. 0 procedimento acima descrito foi utilizado para sintetizar o seguinte composto: 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-hidroxifenil)-1H- pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = Cl, R2 = OH, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 41) XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 6,33 (s, 2H) , 6,70 (bs, 1H), 6,77-6,85 (m, 2 H) 6,93 (d, J = 5,25 Hz, 1H), 7,08 ( bs, 15 1H) , 7,24-7,33 (m, 2 H) 8,19 (d, J = 5,25 Hz, 1H) , 9,72 (s, 1H) 11,83 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculada para C15HI2C1N5O2 + H+ 330,0753, encontrados 330,0751.

Exemplo 4

5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-cianofenil)-1H- pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = Cl, R2 = CN, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 7) Esquema B, Etapa 4

5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-bromo-lH-pirrol-3-carboxamida (preparada de acordo com WO2007/I10344, 0,1 g, 0,35 mmol), acido 2-cloro-5-cianof enilboronico (127 mg, 0,7 mmol), Na2CO3 5 (111 mg, 1,05 mmol) e PdCl2(dppf) (28 mg, 0,035 mmol) em DME (2,5 ml) e agua (1 ml) foram aquecidos a 80°C por 12 h, sob argonio. Apos arrefecimento ate a temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressao reduzida. 0 material bruto foi purificado por HPLC 10 preparativa (Metodo 1) para se obter o composto titulo (15 mg, 13%) . lH NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 6,42 (bs, 2 H) 6,79 (bs, 1H) 6,90 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 2,56 Hz, 1 H) 7,44 (bs, 1H) , 7,73 (d, J = 8,42 Hz, 1H) 7,88 (dd, J = 8,42, 2,07 .* 15 Hz, 1H) 7,94 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,23 (d, J = 5,37 Hz, 1H) 12,07 (bs, 1H). * HRMS (ESI) calculado para C16HnClN6O + H+339, 0756, encontrados 339,0761.

Exemplo 5

2-(5-Cloro-2-metilfenil)-5-[2-(metilamino)pirimidin-4- il]-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), Rl = CH3, R2 = Cl, R3 = NH2, R4 = NHCH3, R12 = H] (compd. 42) Esquema C, etapa 5, 6, 7 e 8

Etapa 5: 5-Acetil-2-(5-cloro-2-metil-fenil)-lH-pirrol-3- carbonitrila

Para uma mistura de 2-(5-cloro-2-metil-fenil)-iH-pirrol- 3-carbonitrila (900 mg, 4,14 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado cloreto de acetil (0,468 mL, 6,57 mmol), em temperatura ambiente, sob nitrogenio. A mistura resultante foi resfriada ate 0°C e tricloreto de aluminio anidro (1,31 g, 9,9 mmol) foi adicionado em pequenas porgoes por um periodo de 10 min, mantendo a temperatura interna abaixo de 5°C. Apos adiqao completa, a mistura foi levada ate temperatura ambiente e ■ deixada sob agitagao por 30 min. Em seguida, a mistura foi vertida lentamente em uma solugao arrefecida com gelo de 1 M de HC1 (9 ml). A camada aquosa foi separada e extraida duas vezes com DCM (20 mL) . Os extratos organicos combinados foram lavados com uma solugao salina, secados sobre Na2S04 e concentrados sob pressao reduzida. 0 material bruto foi cromatografado em silica gel (10 a 20% de EtOAc/hexano) para dar o composto titulo (1,0 g, 86%). NMR (400 MHz, DMSO-dff) 5 ppm 2,24 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H), 7,38-7,42 (m, 1H) , 7,43 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,46 - 7,50 (m, 1H), 7,60 (s, 1H) 12,89 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C14HnClN20 + H+ 259, 0633, encontrados 2 59,0638. Etapa 6: 2-(5-Cloro-2-metil-fenil)-5-(E)-3-dimetilamino- acriloil-lH-pirrol-3-carbonitrila

Para uma suspensao de 5-acetil-2-(5-cloro-2-metil-fenil)- lH-pirrol-3-carbonitrila (990 mg, 3,83 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada N,N-dimetilformamida diisopropil acetal (2,4 mL, 10 11,5 mmol). A mistura foi deixada sob agitaqao durante a noite a 90 °C. A mistura foi evaporada a vacuo e utilizada na etapa seguinte sem purificagao adicional. Etapa 7: 2- (5-Cloro-2-metil-fenil)-5-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-pirrol-3-carbonitrila.

Para uma suspensao de 2-(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(E)-3- dimetilamino-acriloil-lH-pirrol-3-carbonitrila (618 mg, 1,91 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado cloridrato de metilguanidina (230 mg, 2,1 mmol) e K2CO3 (318 mg, 2,29 mmol). A mistura foi aquecida a 110°C durante a noite sob agitagao 20 eficiente. A mistura resultante foi concentrada e cromatografada em silica gel (10 a 30% de EtOAc/hexano) para render o composto titulo (300 mg, 48%, 2 Etapas) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,28 (s, 3 H) 2,88 (d, J = 4,52 Hz, 3H), 6,83-6,95 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 1H) 7,36-7,41 25 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H) , 7,46-7,53 (m, 3 H) 8,27 (d, J = 4,64 Hz, 1H) 12,53 (bs, 1H). HRMS (ESI) calculada para C17H14CIN5 + H+324,1011, encontrados 324,1013. Etapa 8: 2-(5-Cloro-2-metil-fenil)-5-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-pirrol-3-carboxamida.

Para uma solugao de 2-(5-cloro-2-metil-fenil)-5-(2- metilamino-pirimidin-4-il)-lH-pirrol-3-carbonitrila (74 mg, 0,23 mmol) em TEA (1,0 mL) foram sequencialmente adicionados a agua (0,15 mL) e acido sulfurico 98% (0,30 ml) adicionado sob agitagao eficiente. A mistura foi deixada sob agitagao por 8 h a 70°C e em seguida diluiu-se por adigao de agua gota a gota (3 mL) . A mistura de reagao foi tornada basica (pH 10 a 12) por adigao de amoniaco aquoso 30% (1 mL) , sob agitagao. O precipitado solido foi recolhido por filtragao, lavado com agua e finalmente secado em um forno de vacuo a 50°C, obtendo- se o composto titulo como um solido esbranquigado (66 mg, 88%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,12 (s, 3 H) 2,88 (d, J = 4,15 Hz, 3H), 6,67-6,83 (m, 1H), 6,88 (d, J = 5,13 Hz, 1H) 7,19 (bs, 1H) 7,26-7,32 (m, 2 H) 7,34-7,38 (m, 1 H) 7,39 (s, 1H) 8,20 (d, J = 5,37 Hz, 1H) 11,87 (bs, 1 H). HRMS (ESI) calculada para Ci7H16ClN5O + H* 342, 1116, encontrados 342,1118.

Exemplo 6

5-(pirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metil-fenil)-lH-pirrol-3- carboxamida [(I), R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = NH2, R4 = H, R12 = H] (compd. 43) Esquema D, as etapas 9 e 10

Etapa 9: 5-(pirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metil-fenil)-1H- pirrol-3-carbonitrila

Para uma suspensao de 2-(5-cloro-2-metil-fenil)-5-((E)-3- dimetilamino-acriloil)-lH-pirrol-3-carbonitrila (313 mg; 1,0 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado acetato de formamidina (208 mg, 2,0 mmol). A mistura foi aquecida a 150°C durante 5 h, sob agitaqao eficiente. A mistura resultante foi diluida por adigao de agua gota a gota e extraida com EtOAc. A fase organica foi lavada com salmoura, agua e, em seguida, secada sob Na2S04 e concentrada. 0 material bruto foi cromatografado em silica gel (hexano/EtOAc 90/10) para render o composto titulo (90 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,30 (s, 3H) , 7,40-7,45 (m, 1H) , 7,46-7,53 (m, 2 H) 7,61 (s, 1H) , 7,90 (dd, J = 5,43, 1,28 Hz, 1H) 8,79 (d, J = 5,37 Hz, 1H) 9,13 (d, J = 1,22 Hz, 1H) 12,98 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculado para Ci6HnClN4 + H+ 295,0745, encontrados 2 95,0750. Etapa 10: 5-(pirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metil-fenil)- lH-pirrol-3-carboxamida

Para uma solugao de 5-(pirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2- metil-fenil)-lH-pirrol-3-carbonitrila (85 mg, 0,28 mmol) em TFA (1,0 mL) foram adicionados sequencialmente agua (0,15 mL) e acido sulfurico 98% (0,30 ml) adicionado sob agitagao eficiente. A mistura foi deixada sob agitagao por 5 h, a 70°C 5 e em seguida diluida com agua gota a gota (1 mL). A mistura de reaqao foi tornada basica (pH 10 a 12) por adigao de amoniaco aquoso a 30% (3 mL) , sob agitagao. 0 precipitado solido foi recolhido por filtragao, lavado com agua e finalmente secado em um forno de vacuo a 50°C, obtendo-se o composto titulo (72 10 mg, 83%) . NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,13 (s, 3H) , 6,81 (bs, 1H) , 7,19-7,33 (m, 3 H) 7,33-7,40 (m, 1H) , 7,57 (d, J = 2,69 Hz, 1H) 7,74 (dd, J = 5,43, 1,40 Hz, 1H) 8,70 (d, J = 5,49 Hz, 1H) 9,04 (d, J = 1,10 Hz, 1H) 12,22 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C16H13C1N4O + H+ 313, 0851,encontrados 313,0853. 0 procedimento acima descrito foi utilizado para sintetizar o seguinte composto: 2-(5-Cloro-2-metilfenil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-1H- pirrol-3-carboxamida [ (I) , R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = NH2, R4 = CH3, R12 = H] (compd. 44) rH NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,12 (s, 3H) , 2,59 (s, 3 H), 6,80 (bs, 1H), 7,24-7,31 (m, 2 H), 7,33 (bs, 1H) 7,34-7,38 (m, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H) , 8,59 (d, J = 5,34 Hz, 1H) 12,13 25 (bs, 1H) . HRMS (ESI) calculado para C17H15CIN4O + H 327,1007, encontrados 327,1011.

Exemplo 7

5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(trifluormetil) fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = Cl, R2 = CF3, R3 = R4 = NH2, R12 = H] (compd. 1) Esquema C, os Etapas 5, 6, 7, 8

Etapa 5: 5- Acetil-2-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-1 H-pirrol-3-carbonitrila

Para uma mistura de 2-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]- lH-pirrol-3-carbonitrila (450 mg, 1,66 mmol) em tolueno (3 ml) foi adicionado cloreto de acetil (0176 mL, 2,49 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogenio, e zinco (217 mg, 3,32 mmol). A mistura foi deixada sob agitagao por 3 h a 80°C. A mistura foi arrefecida ate a temperatura ambiente, diluida com EtOAc e lavada com agua. A Camada aquosa foi separada e extraida duas vezes com EtOAc. Os extratos organicos combinados forma lavados com uma solugao salina, secados sobre Na2S04 e concentrados sob pressao reduzida. 0 material bruto foi cromatografado sobre silica gel (0 a 10% EtOAc/hexano) para render composto titulo (386 mg, 74%). NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,45 (s, 3H) , 7,66 (s, 1H), 7,81-7,96 (m, 2 H) 7,98 (s, 1H), 13,15 (bs, 1H) . Etapa 6: 2-[2-Cloro-5-(trifluormetil)fenil]-5-(E)-3- dimetilamino-acriloil)- lH-pirrol-3-carbonitrila

Para uma mistura de 5-acetil-2-[2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]-lH-pirrol-3-carbonitrila (280 mg, 0,89 mmol) em tolueno (3 ml) foi adicionado N,N-dimetilformamida diisopropil acetal (0,74 mL, 3,56 mmol). A mistura foi deixada sob agitaqao por 2 H a 80°C. Apos arrefecer a temperatura ambiente, o solido foi recolhido por sucgao, lavado com tolueno e secado ao ar para render o composto titulo como um solido branco (170 mg, 52%). NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,91 (bs, 3 H) , 3,14 (bs, 3 H) 5,74 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 7,40 (s, 1H), 7,69 (d, J = 12,45 Hz, 1H), 7,81-7,99 (m, 3 H) 12,74 (bs, 1H) . Etapa 7: 5-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5- (trifluormetil)fenil]-lH-pirrol-3-carbonitrila

Para uma mistura de 2-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil] - 5-(E)-3-dimetilamino-acriloil)-lH-pirrol-3-carbonitrila (167 mg, 0,46 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado carbonato de guanidina (388 mg, 2,15 mmol). A mistura foi aquecida a 110°C 2 H sob agitaqao eficiente. A mistura resultante foi concentrada e cromatografada sobre silica gel (20 a 50% de EtOAc/hexano) par dar o composto titulo (142 mg, 86%). XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 6,49 (bs, 2 H) 7,02 (d, J = 5,13 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H) , 7,85-8,03 (m, 3 H) 8,28 (d, J = 5, 13 Hz, 1H) 12,81 (bs, 1H) . Etapa 8: 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5- 5 (trifluormetil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida

Para uma soluqao de TFA (2,0 mL) , agua (0,4480 ml) e acido sulfurico 98% (0,240 ml) foi adicionado 5-(2-amino- pirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-lH-pirrol- 3-carbonitrila (137 mg, 0,415 mmol). A mistura foi deixada sob agitagao por 8 h a 70°C e em seguida diluida por adigao de agua gota a gota (6 ml) . A mistura de reagao foi tornada basica (pH 10 a 12) por adigao de amoniaco aquoso a 30% sob agitagao. 0 solido precipitado foi recolhido por filtragao, lavado com agua e finalmente secado em um forno de vacuo a 50 °C,obtendo-se o composto titulo como um solido branco (133 mg, 92%) . XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 6,36 (bs, 2 H) , 6,77 (bs, 1H), 6,90 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,42 (bs, 1H), 7,69-7,84 (m, 3 H) 8,22 (d, J = 5,25 Hz, 1H) 12,07 (bs, 1H) . HRMS (ESI) foi calculada para C16H11CIF3N5O + H+382,0677, encontrados 382,0675.

Exemplo 8

5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1- metil-lH-pirrol-3-carboxamida [ (I) ,R1 = CH2CH3, R2 = Cl, R3 = R4 ~ NH2, R12 = CH3] (compd. 45)] Conv. 2

Para uma solugao de 5-(2-Aminopirimidin-il)-2-(5-cloro-2- etilfenil)-lH-pirrol-3-carboxamida (101 mg, 0,295 mmol) em DMF (1 mL) , Cs2CO3 (101 mg, 0,31 mmol) e Mel (28 pL, 0,43 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, em seguida, o solvente foi removido. Para o residue de EtOAc e agua forma adicionados, as camadas forma separadas, a camada aquosa foi extraida com EtOAc e as camadas organicas combinadas foram lavadas com agua, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. 0 material de bruto foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH/NHs em MeOH 95/5/0,5) redendo o composto titulo (36 mg, 34% de rendimento). NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,96 (t, J = 7,57 Hz, 3H) , 2,18-2,45 (m, 2 H) 3,61 (s, 3 H) 6,58 (s, 2H) , 6,71 (bs, 1H) , 6,82 (d, J = 5,37 Hz, 1H) 7,03 (bs, 1H) , 7,21 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H) , 7,36-7,40 (m, 1H) , 7,41-7,48 (m, 1H) , 8,21 (d, J = 5,37 Hz, 1H) . 0 procedimento acima descrito foi utilizado para sintetizar os seguintes compostos: 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1- metil-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = R4  = NH2, R12 = CH3] (compd. 46) NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 2,00 (s, 3H) , 3,61 (s, 3 H) 6,54 (s, 2H), 6,71 (bs, 1H) , 6, 81 (d, J = 5,36 Hz, 1H) 7,04 (bs, 1H), 7,23 (d, J = 2,19 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,17, 2,19 Hz, 1H) 8,21 (d, J =5,36 Hz, 1H). 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1- etil-lH-pirrol 3 -carboxamida [(I), Rl = CH3, R2 = Cl, R3 = R4 = NH2, R12 = CH2CH3] (compd. 47) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,99 (t, J = 7,20 Hz, 3H) , 2,01 (s, 3H) , 4,00 (dq, J = 13,66, 6, 96 Hz, 1H) , 4,43 (dq, J = 13,55, 6,92 Hz, 1H) , 6,52 (s, 2H) , 6,70 (bs, 1H) , 6,81 (d, J = 5,37 Hz, 1H) 7,03 (bs, 1H) , 7,25 (d, J = 2,32 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 8,18 Hz, 1H) , 7,36 (s, 2 H) 7,41 (dd, J = 8,18, 2,20 Hz, 1H) 8,20 (d, J = 5,25 Hz, 1H). 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1- (2,2,2- trifluoretil)-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), Rl = CH3, R2 = Cl, R3 = R4 = NH2, R12 = CH2CF3] (compd. 48) JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,02 (s, 3H) , 5,46 (bs, 2 H) 6,67 (s, 2 H) 6,84 (d, J = 5, 24 Hz, 1H) 6,90 (bs, 1H) , 7,24 (bs, 1H), 7,25 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 7,34-7,38 (m, 1H) 7,41-7,45 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,24 Hz, 1H). 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-metilfenil)-1- (2- hidroxietil)-lH-pirrol-3-carboxamida [(I), Rl = CH3, R2 = Cl, R3 = R4 = NH2, R12 = CH2CH2OH] (compd. 49) Obtido de 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2- metilfenil)-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-lH-pirrol -3-carboxamida apos o tratamento com o cone. HC1 em EtOH. NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6 2,00 ppm (s, 3 H) 3,98 (dt, J = 12,97, 7,00 Hz, 1 H) 4,08 (q, J = 5,17 Hz, 2 H) 4,46 (ddd, J = 12,97, 7,11, 5, 92 Hz, 1H) , 4,67 (t, J = 5,80 Hz, 1H), 6, 54 (s, 2H), 6,70 (bs, 1H), 6,82 (d, J = 5,37 Hz, 1H) 7,01 (bs, 1H), 7,26 (d, J = 2, 32 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 8,30 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,39 (dd, J = 8,30, 2,32 Hz, 1H) 8,20 (d, J = 5,25 Hz, 1H).

FARMACOLOGIA Ensaio bioquimico para inibidores da atividade de quinases JAK

Principle geral - subtratos peptidicos especificos JAK1, JAK2 ou JAK3 sao transfosforilado por quinases JAK na presenga de ATP marcada com 33P-y-ATP. No final da reaqao de fosforilaqao, a ATP que nao reagiu, fria e radioativa, e capturada por um excesso de resinas Dowex de troca ionica. A resina que eventualmente assentou no fundo dos poqos de reaqao por gravidade para a parte inferior da placa de reaqao. 0 sobrenadante e subsequentemente retirado e transferido para uma placa de contagem que e, entao, avaliada por p-contagem.

Prepare da resina Dowex- 500 g de resina umida (SIGMA, resina Dowex preparada 1x8 200 a 400 mesh, 2,5 kg) foram pesados, e diluidos para 2L em 150 mM de formiato de sodio, pH 3. A resina repousou por durante a noite e, em seguida, o  sobrenadante foi descartado. Apos tres lavagens como acima, ao longo de dois dias, a resina assentou, e dois volumes de 150 mM do tampao de formiato de sodio forma adicionados.

Tampao Quinase (KB) - 0 tampao quinase foi composto por 50 mM de HEPES, pH 7,5, contendo 10 mM de MgCl2, 2,5 mM DTT, 10 pM de NaVO4, e 0,2 mg/ ml BSA.

As condiqoes de ensaio especificas de JAK2

Enzimas - Os ensaios foram realizados com o dominio quinase JAK2 comercialmente disponivel (Invitrogen, Eugene, OR), que mostrou uma cinetica linear sem prefosforilaqao.

As condiqoes de ensaio - 0 ensaio de quinase JAK2 foi executado com uma concentraqao de final de enzima de 1 nM, na presenqa 60 uM de ATP, 3 nM 33P-y_ATP e 64 pM de substrate BioDBn*306 (sequencia de aminoacidos: LPLDKDYYWREPGQ-SEQ ID NO: 1). O substrate peptidico foi adquirido da Sociedade Americana de Peptideos (Sunnyvale, CA).

Condiqoes de ensaio especificas para JAK1

Enzimas - Os ensaios foram realizados com o dominio da quinase JAK1 (residues 861-1152 da sequencia de aminoacidos de comprimento total 1154, numero de acesso P23458 da UniProtKB/ banco de dados Swiss-Prot). 0 dominio quinase JAK1 foi preativado com ATP durante 1 hora a 28 °C, a firn de obter uma cinetica linear.

As condiqoes de ensaio - 0 ensaio de quinase JAK1 foi executado com uma concentraqao final de enzima de preativada de 2,5 nM, na presenqa de 100 pM ATP, 2 nM 33P-y-ATP e 154 pM de substrate BioDBn*333 (sequencia de aminoacidos: KKHTDDGYMPMSPGVA - SEQ ID NO: 2) . O substrate peptidico foi adquirido da Sociedade Americana de Peptideos (Sunnyvale, CA).

Condiqoes de ensaio especificas para JAK3

Enzimas - Os ensaios foram realizados com o dominio da quinase JAK3 (residues 781-1124 da sequencia de aminoacidos de comprimento total 1124, numero de acesso P52333 da UniProtKB/ banco de dados Swiss-Prot), que mostrou uma cinetica linear sem prefosforilaqao.

As condiqoes de ensaio - 0 ensaio de quinase JAK3 foi executado com uma concentragao final de enzima de 1 nM, na presence de 22 qM ATP, 1 nM 33P-y-ATP e 40 pM de substrato BioDBn*306 (sequencia de aminoacidos: LPLDKDYYWREPGQ-SEQ ID NO: 1) . O substrato peptidico foi adquirido da Sociedade Americana de Peptideos (Sunnyvale, CA).

Diluipao Composto - Para a determinaqao de IC50, os compostos de teste sao recebidos como uma 1 mM da soluqao em 100% DMSO, distribuidas em placas de 96 popos: os compostos sao entao colocados nas placas na primeira coluna de uma placa de microtitulapao (Al a Gl), 100 pL/poqos. Uma estaqao automatizada de diluiqoes em serie (Biomek FX, Beckman) e utilizada para produzir 1:3 diluiqdes em 100% de DMSO, a partir da linha Al ate A10, e para todos os compostos na coluna. Alem disso, 4 a 5 copias das placas filhas sao preparados pela reformataqao de 5 pL deste primeiro conjunto de placas de diluipao de 100% de DMSO em placas de 384 poqos  profundos: uma dessas placas com as diluigdes em serie dos compostos de teste serao descongeladas no dia da experiencia, reconstituida a uma concentragao de 3x com agua e usada nos ensaios de determinagao de IC50. EM uma experiencia normal, a 5 concentragao mais elevada (3X) de todos os compostos e de 30 pM, enquanto a inferior e de 1,5 nM. Cada placa de 384 pogos ira confer, pelo menos, uma curva do inibidor padrao estaurosporina e pogos de referenda (atividade total da enzima versus nenhuma atividade enzimatica) para o sinal Z'e 10 a avaliagao do fundo.

Esquema de Ensaio - placas de ensaio de 384 pogos com fundo em V (placas teste) sao preparadas com 5 pL do composto de diluigao (3x) e, em seguida, colocado sobre uma PlateTrak 12 estagao robotizada (Perkin Elmer, a maquina tem 384-pontas 15 pipetando para comegar o ensaio mais 96 pontas para dispensar a resina), juntamente com um reservatorio para a mistura da enzima (3x) e um para a mistura ATP (3X) e outro para a mistura ATP (3X). No inicio do funcionamento, a maquina aspira 5 pL da mistura de ATP, cria um espago de ar no interior das 20 pontas (3 pL) e aspira 5 pL da mistura JAK2 . A seguir, dispensa nas placas mais 3 ciclos da mistura, feita pela propria maquina, iniciando a reagao da quinase. Neste ponto, as concentragbes corretas sao restauradas para todos os reagentes. A maquina incuba as placas durante 60 minutos a 25 temperatura ambiente, e, em seguida, interrompe a reagao por pipetagem 60 pL da suspensao de resina Dowex na mistura de reagao. Para evitar o entupimento da ponta, pontas com orificios largos sao utilizadas para dispensar a suspensao de resina. Tres ciclos da mistura sao feitos imediatamente, apos a adigao da resina. Outro ciclo da mistura e executado apos 5 todas as placas pararem, desta vez usando pontas normals: as placas sao, em seguida, colocadas em repouso por cerca de uma hora a firn de permitir a sedimentagao da resina. Neste ponto, 27 pL do sobrenadante sao transferidos para Optiplates 384 (Perkin-Elmer), com 50 pL de Microscint 40 (Perkin-Elmer), e 10 apos 5 min de agitagao orbital as placas foram lidas em um contador de radioatividade Perkin-Elmer Top Count.

Ajustando os dados - Os dados sao analisados por uma versao personalizada internamente do pacote SW "Assay Explorer", que fornece ajuste sigmoidal de curvas de dez diluigoes para a determinagao do IC50 para as rotinas de confirmagao de sucesso/ensaio secundario.

Proliferagao celular

Linhagem celular: a linhagem celular SET-2 para leucemia megacarioblastica humana dependente de JAK2 (DSMZ, 20 Braunschweig ALEMANHA), linhagem celular K562 para leucemia megacarioblastica humana aguda independente de JAK2 (ECACC, Wiltshire, Reino Unido) foram cultivadas em meio RPMI-1640- Glutamax (Gibco BRL, Gaithesburg, MD, EUA), suplementadas com 10% de soro fetal bovino (FBS) a 37°C e 5% de C02.

Ensaio de proliferagao celular: Aproximadamente 5xl03 celulas foram colocadas em placas de microtitulagao de 384 pogos em 50 pL do meio de crescimento com diferentes concentraqoes de inibidores. As celulas foram incubadas a 37°C e 5% de C02e apos 72 horas as placas foram processadas utilizando teste CellTiter-Glo (Promega), seguindo as instrugoes do fabricante. Resumidamente 25 pL/pogos da solugao reagente sao adicionados em cada pogo e apos 5 minutos sob agitagao as microplacas sao lidas pelo lumindmetro Envision (PerkinElmer, Waltham, MA, EUA) .

Dados de Ajuste - Os dados sao analisados pelo programs Symix Assay Explorer (Symix Technologies Inc.), que fornece algoritmo sigmoidal de ajuste dos 8 pontos das curvas de diluigoes para determinagao de IC50.

No modelo vivo

A linhagem celular SET-2 para leucemia megacarioblastica humana aguda (107 celulas) foram inoculadas s.c. em uma rata imunodeficientes de 5 a 6 semanas de idade (Charles River), previamente exposta a uma gama de radiagao (200 Rads de gama de radiagao no corpo todo). Ratos portadores de um tumor palpavel (100 a 200 mm3) foram tratados com veiculo (0,5% de Methocel) ou um composto de formula (I), por 10 dias, a vontade. As dimensoes dos tumores foram medidas regularmente utilizando calibre de Vernier e inibigao do crescimento do tumor (TGI) foi calculada.

Surpreendentemente, em ensaios bioquimicos, os compostos de formula (I) testados como descrito acima, demonstram uma atividade inibidora extremamente potente JAK2, tipicamente  menor do que 0,020 pM. Veja, por exemplo, a Tabela A abaixo, na qual os referidos dados experimentais (IC50) dos compostos representatives da invenção de formula (I) sao mostrados em 5 comparapao com o composto de refencia. 0 composto de refencia corresponde ao composto F25 do pedido de patente W02007/110344 citados acima e e o quarto composto renunciado na presente formula geral (I).

Nos ensaios celulares, os compostos de formula (I) 10 apresentaram atividades maiores na linhagem celular SET-2 dependente de JAK2 em comparapao com a linhagem celular K562 independente de JAK2. Alem disso, a maior seletividade na linhagem celular dependente de JAK2, os compostos de formula (I) vs. o composto 15 de referenda e indicada pela relapao entre K-562 (IC50) e SET- 2 (CI50) , que e maior do que 9 para os compostos de formula (I) contra 4,65 para o composto de referenda (ver ultima coluna da Tabela A abaixo). TABELA A

Ate agora, os novos compostos da invengao sao inesperadamente dotados de uma atividade inibidora potente e seletiva de JAK2, significativamente maior do que a dos 5 compostos estruturalmente mais proximos da tecnica anterior, e sao, portanto, particularmente vantajosos, em terapia contra o cancer, desordens de proliferagao celular, infecgoes virais, disturbios imunologicos, doengas neurodegenerativas e doengas cardiovasculares.

Claims (6)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste, CARACTERIZADO pelo fato de que e selecionado do grupo constitu^do por: 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-trifluormetil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 1), 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2,5-diclorofenil)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto 2), 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(2-cloro-5-etilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto 4), 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-1H- pirrol-3-carboxamida (composto 5), 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(hidroximetil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 10), 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[5-cloro-2-(propano-2-il) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 14), 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2,5-bis(trifluormetil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 15), 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-etil-5-(trifluormetil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 16), 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[5-cloro-2-(trifluormetil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 17), 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-N- metil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 35), 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-N- etil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 36), 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-N-(2- hidroxietil)-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 37), 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(5-cloro-2-etilfenil)-N,N- dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 38), 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-cloro-5-(trifluor- metil)fenil]-N-metil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 39), e 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-[2-etil-5-(trifluormetil) fenil]-N-metil-1H-pirrol-3-carboxamida (composto 51).

2. Processo para preparar um composto de formula (I), conforme definido na reinvindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo compreende as seguintes etapas: Etapa 1: A reapao de acoplamento catalisada por metal por um derivado de halogenio de formula (II)

com um acido aril boronico substitu^do de formula (IIIa) ou um ester aril boronico de formula (IIIb):

onde R1 e cloro, etil, propan-2-il ou trifluorometil e R2 e cloro, etil, hidroximetil ou trifluorometil; Etapa 2: hidrolise do ester carboxilico resultante da formula (IV)

em que R1 e R2 sao definidos como anteriormente, por meio de hidrolise basica; Etapa 3: amidaqao do acido carboxilico resultante da formula (V)

em que R1 e R2 sao como definidos acima, atraves da reaqao com um derivado de formula (VI) NHR8R9 (VI) em que R8 e hidrogenio, metil, etil ou 2 hidroxietil e R9 e hidrogenio ou metil, para dar um composto de formula (I)

em que R1 e R2 sao como definidos acima, R3 e NHR8R9 em que R8 e R9 sao como definidos acima, R4 e NH2 e R12 e hidrogenio; ou Etapa 3a: a amidaqao direta do ester carboxilico de formula (IV) como acima definido por meio da reaqao com um derivado de formula (VI) tal como definido acima, para dar um composto de formula (I)

em que R1, R2 e R3 sao como definidos acima, R4 e NH2 e R12 e hidrogenio; alternativamente, Etapa 4: reaqao de acoplamento catalisada por metal por um derivado de halogenio de formula (VII)

em que R3 e como definido acima, com um acido aril boronico de formula (Illa) ou um aril ester boronico de formula (IIIb)

em que R1 e R2 sao como definidos acima, para dar um composto de formula (I) 

R12 e hidrogenio; alternativamente, Etapa 5: reagir um pirrol da formula (VIII)

em que R1 e R2 sao como definidos acima, com cloreto de acetila na presenqa de um acido de Lewis, ou na presenqa de zinco metalico; Etapa 6: reagir o composto resultante de formula (IX)

em que R1 e R2 sao como definidos acima, com um acetal de dialquil de N,N-dimetilformamida; Etapa 7: reagir a enaminona resultante de formula (X) 

em que R1 e R2 sao como definidos acima, com uma guanidina opcionalmente substitu^do de formula (XI) ou um sal deste

em que R4 e NH2; Etapa 8: hidrolisar em condiqoes acidas o grupo ciano do composto resultante de formula (XII)

em que R4, R1 e R2 sao como definidos acima, de modo a obter o composto da formula (I)

em que R1 e R2 sao como acima definidos, R3 e NH2, R4 e NH2, e R12 e hidrogenio; opcionalmente converter, se desejado, um composto de acordo com a reivindicaqao 1 em um sal farmaceuticamente aceitavel deste ou converter um sal no composto livre de acordo com a reivindicaqao 1.

3. Composiqao farmaceutica, CARACTERIZADA por compreender um composto ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste, conforme definido na reivindicaqao 1, e pelo menos um excipiente, transportador ou diluente farmaceuticamente aceitavel.

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste, de acordo com a reivindicaqao 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser utilizado como um medicamento.

5. Uso de composto ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste, conforme definido na reivindicaqao 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser aplicado na fabricaqao de um medicamento com atividade anticancer.

6. Intermediario de formula (Illa)

CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e isopropil e R2 e cloro.