JP2018521019A - 抗ox40抗体を使用して癌を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、個体の癌を治療するか、癌の進行を遅延させる方法であって、抗ヒトOX40アゴニスト抗体を個体に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体は、約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgから選択される用量で投与される。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2015年6月8日に出願された米国仮出願第62/172,802号、2015年6月9日に出願された同第62/173,339号、2016年3月15日に出願された同第62/308,745号、及び2016年4月12日に出願された同第62/321,686号の優先権利益を主張し、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
本出願は、2015年6月8日に出願された米国仮出願第62/172,802号、2015年6月9日に出願された同第62/173,339号、2016年3月15日に出願された同第62/308,745号、及び2016年4月12日に出願された同第62/321,686号の優先権利益を主張し、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
ASCIIテキストファイルでの配列表の提出
ASCIIテキストファイルでの以下の提出の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる:コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:146392033740SEQLIST.txt、記録日:2016年5月31日、サイズ:141KB。
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本発明は、抗OX40抗体を使用して癌を治療する方法に関する。
OX40(別名、CD34、TNFRSF4、及びACT35)は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである。OX40は、ナイーブT細胞上で恒常的に発現されないが、T細胞受容体(TCR)の関与の後に誘発される。OX40のリガンドであるOX40Lは、抗原提示細胞上で主に発現される。OX40は、活性化CD4+T細胞、活性化CD8+T細胞、メモリーT細胞、及び制御性T細胞によって高度に発現される。OX40シグナルは、CD4及びCD8T細胞に共刺激性シグナルを提供することができ、細胞増殖、生存、エフェクター機能、及び移動の増強をもたらす。OX40シグナル伝達は、メモリーT細胞の発達及び機能も増強する。
制御性T細胞(Treg)細胞は、黒色腫、NSCLC、腎癌、卵巣癌、結腸癌、膵臓癌、肝細胞、及び乳癌を含む複数の癌の適応症に由来する腫瘍内及び腫瘍流入領域リンパ節内で高度に濃縮される。これらの適応症のサブセットにおいて、腫瘍組織内Treg細胞密度の増加は、患者の予後不良に関連付けられ、これらの細胞が抗腫瘍免疫の抑制に重要な役割を担うことを示唆する。OX40陽性腫瘍浸潤性リンパ球が説明されてきた。
治療剤としての開発に最適な臨床的属性を有する薬剤が依然として必要であることは明らかである。本明細書に記載される本発明は、それらの必要性を満たし、他の利益を提供する。
特許出願及び公報を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれている。
一態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約130mg、約400mg、及び約1200mgからなる群から選択される用量の抗ヒトOX40アゴニスト抗体を個体に投与することを含み、抗体は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号7から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含み、個体は、ヒトである、方法が本明細書に提供される。
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、1回の投与当たり約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgからなる群から選択される用量で個体に抗ヒトOX40アゴニスト抗体を投与することを含み、抗体は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号7のアミノ酸配列を含HVR−L3とを含み、個体はヒトである、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、本方法は、1回以上の追加用量で抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与を繰り返すことをさらに含み、1回以上の追加用量は、1回の投与当たり約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgからなる群から選択され、各投与が約2週間または約14日間の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、1回以上の追加用量で抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与を繰り返すことをさらに含み、1回以上の追加用量は、1回の投与当たり約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgからなる群から選択され、各投与が約3週間または約21日間の間隔で投与される。
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるためのキットであって、(a)約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgからなる群から選択される用量での投与のために製剤化された抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含む容器であって、抗ヒトOX40アゴニスト抗体が、配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号7から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、容器と、(b)個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための指示を含む添付文書であって、個体がヒトである、添付文書と、を含む、キットが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、指示は、本明細書に記載される方法のいずれかを使用して個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるためのものである。
いくつかの実施形態では、用量は静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、用量は約300mgである。
いくつかの実施形態では、本方法は、(a)抗体を投与した後に、有害事象及び/または治療の有効性のために個体を監視することと、(b)個体が有害事象を呈さない場合、かつ/または治療が有効性を呈する場合、個体に第2の用量の抗ヒトOX40アゴニスト抗体を投与することであって、第2の用量は、約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約130mg、約400mg、及び約1200mgの抗ヒトOX40アゴニスト抗体から選択される、投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、第2の用量の抗ヒトOX40アゴニスト抗体を投与することをさらに含み、第2の用量は、第1の用量の約2週間〜約4週間後まで提供されず、第2の用量は、約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約130mg、約400mg、及び約1200mgの抗ヒトOX40アゴニスト抗体からからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第2の用量は、第1の用量の約3週間後まで提供されない。いくつかの実施形態では、第2の用量は、第1の用量の約21日後まで提供されない。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の第2の用量は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の第1の用量よりも多い。いくつかの実施形態では、第1の用量及び第2の用量は、静脈内に投与される。
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgからなる群から選択される用量で個体に抗ヒトOX40アゴニスト抗体を投与することを含み、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号7のアミノ酸配列を含HVR−L3とを含み、個体はヒトである、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、各投与の間に約3週間または約21日間の間隔での抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与を繰り返すことをさらに含む。
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるためのキットであって、(a)各投与の間に約3週間または約21日間の間隔で、1回の投与当たり約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgからなる群から選択される用量での投与のために製剤化された抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含む容器であって、抗ヒトOX40アゴニスト抗体が、配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号7から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、容器と、(b)個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための指示を含む添付文書であって、個体がヒトである、添付文書と、を含む、キットが本明細書に提供される。
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、約0.5mg、約2mg、約8mg、約27mg、約53mg、約87mg、約107mg、約200mg、約213mg、約267mg、約400mg、及び約800mgからなる群から選択される用量で個体に抗ヒトOX40アゴニスト抗体を投与することを含み、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号7のアミノ酸配列を含HVR−L3とを含み、個体はヒトである、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、各投与の間に約2週間または約14日間の間隔での抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与を繰り返すことをさらに含む。
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるためのキットであって、(a)各投与の間に約2週間または約14日間の間隔で、1回の投与当たり約0.5mg、約2mg、約8mg、約27mg、約53mg、約87mg、約107mg、約200mg、約213mg、約267mg、約400mg、及び約800mgからなる群から選択される用量での投与のために製剤化された抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含む容器であって、抗ヒトOX40アゴニスト抗体が、配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号7から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、容器と、(b)個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための指示を含む添付文書であって、個体がヒトである、添付文書と、を含む、キットが本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の1〜10回の追加用量が投与される。
いくつかの実施形態では、個体に投与される抗ヒトOX40アゴニスト抗体の各用量は、同じである。いくつかの実施形態では、個体に投与される抗ヒトOX40アゴニスト抗体の各用量は、同じでない。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の各用量は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の第1の用量が第1の速度で個体に投与され、第1の用量の投与後、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の1回以上の追加用量が、1つ以上の後続の速度で個体に投与され、第1の速度が1つ以上の後続の速度よりも遅い。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号56、58、60、62、64、66、68、183、または184に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン(VH)配列を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVH配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ヒトOX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号56において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号57、59、61、63、65、67、または69のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVL配列は、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ヒトOX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号57において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号56のVH配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号57のVL配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号56のVH配列と配列番号57のVL配列とを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、全長IgG1抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、MOXR0916である。
いくつかの実施形態では、抗体は、(a)約10mg/mL〜約100mg/mLの濃度の抗体と、(b)ポリソルベートであって、ポリソルベート濃度が約0.02%〜約0.06%であるポリソルベートと、(c)pH5.0〜6.0のヒスチジン緩衝液と、(d)糖類であって、糖類濃度が約120mM〜約320mMである糖類と、を含む薬学的製剤に製剤化される。
いくつかの実施形態では、治療は、治療の休止後に個体における持続的応答をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、個体における完全奏効(CR)または部分奏効(PR)をもたらす。
いくつかの実施形態では、個体は、免疫療法未経験である。いくつかの実施形態では、個体は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は黒色腫を有し、黒色腫はBRAF V600変異を有し、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前に、個体がB−Raf及び/またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(MEK)キナーゼ阻害剤で治療され、疾患進行またはB−Raf及び/もしくはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(MEK)キナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した。いくつかの実施形態では、個体は非小細胞肺癌を有し、非小細胞肺癌は感作性上皮増殖因子受容体(EGFR)を有し、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前に、個体がEGFRチロシンキナーゼ阻害剤で治療され、疾患進行またはEGFRチロシンキナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した。いくつかの実施形態では、個体は非小細胞肺癌を有し、非小細胞肺癌は未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)再編成を有し、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前に、個体がALKチロシンキナーゼ阻害剤で治療され、疾患進行またはALKチロシンキナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した。いくつかの実施形態では、個体は腎細胞癌を有し、腎細胞癌は前治療に対して治療不応性である。いくつかの実施形態では、前治療は、VEGF阻害剤、mTOR阻害剤、または両方での治療を含む。
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための医薬品の製造における抗ヒトOX40アゴニスト抗体の使用であって、医薬品は、1回の投与当たり約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgからなる群から選択される用量で製剤化された抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含み、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号7から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、使用が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。
別の態様において、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための医薬品の製造における抗ヒトOX40アゴニスト抗体の使用であって、第1の医薬品は、各投与の間に約3週間または約21日間の間隔で、1回の投与当たり約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgからなる群から選択される用量での投与のために製剤化された抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含み、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号7から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、使用が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。
別の態様において、第2の医薬品と併せて、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための医薬品の製造における抗ヒトOX40アゴニスト抗体の使用であって、医薬品は、各投与の間に約2週間または約14日間の間隔で、1回の投与当たり約0.5mg、約2mg、約8mg、約27mg、約53mg、約87mg、約107mg、約200mg、約213mg、約267mg、約400mg、及び約800mgからなる群から選択される用量での投与のために製剤化された抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含み、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号7から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む、使用が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、約300mgの用量でMOXR0916の個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、1回の投与当たり約300mgの用量でのMOXR0916の投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与の間が約3週間または約21日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、癌はRCCである。いくつかの実施形態では、癌はRCCであり、癌は、VEGF阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む治療に治療不応性である。いくつかの実施形態では、MOXR0916は、静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、約160mgの用量でMOXR0916を個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、1回の投与当たり160mgの用量でのMOXR0916の投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与の間が約3週間または約21日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、癌はRCCである。いくつかの実施形態では、癌はRCCであり、癌は、VEGF阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む治療に治療不応性である。いくつかの実施形態では、MOXR0916は、静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、約320mgの用量でMOXR0916の個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、1回の投与当たり約320mgの用量でのMOXR0916の投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与の間が約3週間または約21日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、癌はRCCである。いくつかの実施形態では、癌はRCCであり、癌は、VEGF阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む治療に治療不応性である。いくつかの実施形態では、MOXR0916は、静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、約400mgの用量でMOXR0916の個体に投与することを含み、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、1回の投与当たり約400mgの用量でのMOXR0916の投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与の間が約3週間または約21日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、癌はRCCである。いくつかの実施形態では、癌はRCCであり、癌は、VEGF阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む治療に治療不応性である。いくつかの実施形態では、MOXR0916は、静脈内に投与される。
上記の実施形態のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、本方法は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体を個体に投与した後に、(a)個体の癌から得られた試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、1つ以上のマーカー遺伝子は、CCR5、CD274、IL−7、TNFRSF14、TGFB1、CD40、CD4、PRF1、TNFSF4、CD86、CXCL9、CD3E、LAG3、PDCD1、CCL28、GZMB、IFNg、及びIL−2RAからなる群から選択される、測定することと、(b)任意に、参照と比較した試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に対して応答性または非応答性として個体を分類することであって、参照と比較して増加した1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、応答性である個体を示す、分類することとによって該治療に対する個体の応答性を監視することをさらに含み得る。上記の実施形態のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、本方法は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体を個体に投与した後に、(a)個体の癌から得られた試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、1つ以上のマーカー遺伝子は、CD8b、EOMES、GZMA、GZMB、IFNg、及びPRF1からなる群から選択される、測定することと、(b)任意に、参照と比較した試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に対して応答性または非応答性として個体を分類することであって、参照と比較して増加した1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、応答性である個体を示す、分類することとによって該治療に対する個体の応答性を監視することをさらに含み得る。上記の実施形態のいずれかのうちのいくつかの実施形態では、本方法は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体を個体に投与した後に、(a)個体の癌から得られた試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、1つ以上のマーカー遺伝子は、CCL22、IL−2、RORC、IL−8、CTLA4、及びFOXP3からなる群から選択される、測定することと、(b)任意に、参照と比較した試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に対して応答性または非応答性として個体を分類することであって、参照と比較して減少した1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、応答性である個体を示す、分類することとによって該治療に対する個体の応答性を監視することをさらに含み得る。
別の態様において、癌患者が抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に応答するかどうかを判定するための方法であって、個体の癌から得られた試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み、1つ以上のマーカー遺伝子は、CCR5、CD274、IL−7、TNFRSF14、TGFB1、CD40、CD4、PRF1、TNFSF4、CD86、CXCL9、CD3E、LAG3、PDCD1、CCL28、GZMB、IFNg、及びIL−2RAからなる群から選択され、1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが参照と比較され、参照と比較して増加した1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、癌患者が該治療に応答することを示す、方法が本明細書に提供される。別の態様において、癌患者が抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に応答するかどうかを判定するための方法であって、個体の癌から得られた試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み、1つ以上のマーカー遺伝子は、CD8b、EOMES、GZMA、GZMB、IFNg、及びPRF1からなる群から選択され、1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが参照と比較され、参照と比較して増加した1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、癌患者が該治療に応答することを示す、方法が本明細書に提供される。別の態様において、癌患者が抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に応答するかどうかを判定するための方法であって、個体の癌から得られた試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み、1つ以上のマーカー遺伝子が、CCL22、IL−2、RORC、IL−8、CTLA4、及びFOXP3からなる群から選択され、1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが参照と比較され、参照と比較して減少した1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、癌患者が該治療に応答することを示す、方法が本明細書に提供される。
本明細書に記載される様々な実施形態の特性うちの1つ、いくつか、または全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成し得ることが理解される。本発明のこれら及び他の態様は、当業者には明らかとなるであろう。本発明のこれら及び他の実施形態は、以下の詳細な説明によってさらに説明される。
I.定義
免疫機能不全の文脈における「機能不全」という用語は、抗原刺激に対する免疫応答性が低減した状態を指す。
免疫機能不全の文脈における「機能不全」という用語は、抗原刺激に対する免疫応答性が低減した状態を指す。
本明細書に使用される場合、「機能不全性」という用語にはまた、抗原認識に対する不応性または非応答性、特に、抗原認識を下流T細胞エフェクター機能、例えば増殖、サイトカイン産生(例えばガンマインターフェロン)、及び/または標的細胞殺滅に変換する能力の障害も含まれる。
「T細胞機能を増強する」とは、エフェクターまたはメモリーT細胞が再生、持続、または増幅された生物学的機能を有するようにそれらを誘発する、それを引き起こす、またはそのように刺激することを意味する。T細胞機能の増強の例としては、介入前のかかるレベルと比べた、CD8+エフェクターT細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増加、CD4+メモリー及び/またはエフェクターT細胞からのγ−インターフェロンの分泌の増加、CD4+エフェクター及び/またはメモリーT細胞の増殖の増加、CD8+エフェクターT細胞の増殖の増加、抗原応答性(例えば、クリアランス)の増加が挙げられる。一実施形態では、増強のレベルは、少なくとも50%、あるいは60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%である。この増強を測定する様式は、当業者に既知である。
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、かかる回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識及び攻撃されるときに「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
「持続的応答」とは、治療の休止後の腫瘍成長の低減への持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、またはより小さくなり得る。いくつかの実施形態では、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じ期間、治療期間の少なくとも1.5倍、2.0倍、2.5倍、または3.0倍の期間を有する。
「免疫原性」とは、特定の物質の、免疫応答を誘発する能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強により、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスが支援される。
本明細書の目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下に定義される、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する、軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワークまたは重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含み得るか、またはそれは、アミノ酸配列変化を含有し得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、または2以下である。いくつかの実施形態では、VLアクセプターヒトフレームワークの配列は、VLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。
「親和性」とは、分子(例えば、抗体)とその結合パートナー(例えば、抗原)との単一結合部位の間の非共有結合相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」とは、結合対のメンバー(例えば、抗体及び抗原)間の1:1の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子XのそのパートナーYに対する親和性は、一般に、解離定数(Kd)で表され得る。親和性は、本明細書に記載される方法を含む当該技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的かつ例示的な実施形態が、以下に記載される。
本明細書で使用される場合、「アゴニスト抗体」は、それが結合する抗原の生物活性を活性化させる抗体である。
「抗体依存性細胞媒介細胞傷害性」または「ADCC」とは、ある特定のNK細胞、好中球、及びマクロファージ)上に存在するFc受容体(FcR)に結合する分泌免疫グロブリンが、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原保有標的細胞に特異的に結合し、その後、細胞毒素によって標的細胞を死滅させることが可能になる細胞傷害性の形態を指す。ADCCを媒介する初代細胞であるNK細胞がFcγRIIIのみを発現する一方で、単球は、FcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIを発現する。造血細胞でのFcR発現は、Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457−92(1991)の464頁の表3に要約されている。目的の分子のADCC活性を評価するために、米国特許第5,500,362号、または同第5,821,337号、または米国特許第6,737,056号(Presta)に記載されるもの等のインビトロADCCアッセイを行ってもよい。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞としては、PBMC及びNK細胞が挙げられる。代替としてまたは加えて、目的とする分子のADCC活性は、インビボで、例えば、動物モデル、例えば、Clynes et al.PNAS(USA)95:652−656(1998)胃開示されるもの等で評価され得る。
「抗OX40抗体」及び「OX40に結合する抗体」という用語は、抗体がOX40の標的化において診断薬及び/または治療剤として有用になるように十分な親和性でOX40に結合することができる抗体を指す。一実施形態では、抗OX40抗体が無関係の非OX40タンパク質に結合する程度は、例えば放射免疫測定法(RIA)によって測定される、抗体のOX40への結合の約10%未満である。ある特定の実施形態では、OX40に結合する抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下(例えば、10−8M以下、例えば、10−8M〜10−13M、例えば、10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。ある特定の実施形態では、抗OX40抗体は、異なる種由来のOX40間で保存されるOX40のエピトープに結合する。
本明細書で使用される場合、「結合する」、「に特異的に結合する」、または「に特異的な」という用語は、生物学的分子を含む異種分子集団の存在下で標的の存在を決定する標的と抗体との間の結合等の測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的(エピトープであり得る)に結合するか、またはそれに特異的に結合する抗体は、この標的に、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、かつ/またはより長期間結合する抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は例えば、放射免疫測定法(RIA)によって測定される、抗体の標的への結合の約10%未満である。ある特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、または0.1nM以下の解離定数(Kd)を有する。ある特定の実施形態では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、それを必要としない。
本明細書の「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、及び抗体断片を含むがこれらに限定されない、様々な抗体構造を包含する。
「抗体断片」とは、無傷の抗体が結合する抗原に結合する、無傷の抗体の一部を含む無傷の抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Fv、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2;ダイアボディ;線状抗体(linear antibodies);1本鎖抗体分子(例えば、scFv);及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、参照抗体のその抗原への結合を50%以上遮断する抗体、及び逆に、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原への結合を50%以上遮断する参照抗体を指す。例示的な競合アッセイが本明細書に提供される。
「結合ドメイン」という用語は、別の分子に結合するポリペプチドの領域を指す。FcRの場合において、結合ドメインは、Fc領域の結合を担う、そのポリペプチド鎖の一部(例えば、そのアルファ鎖)を含んでもよい。1つの有用な結合ドメインは、FcRアルファ鎖の細胞外ドメインである。
「改変された」FcR、ADCC、または食作用活性を有する変異型IgG Fcを含むポリペプチドは、親ポリペプチドまたは天然型配列Fc領域を含むポリペプチドと比較して、増強もしくは低下したFcR結合活性(例えば、FcγR)、及び/またはADCC活性、及び/または食作用活性のいずれかを有するものである。
本明細書で使用される場合、「OX40」という用語は、別途示されない限り、霊長類(例えば、ヒト)及び齧歯類(例えば、マウス及びラット)等の哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然OX40を指す。この用語は、「全長」の非プロセシングOX40、ならびに細胞内でのプロセシングから得られるOX40の任意の形態を包含する。この用語は、OX40の天然に存在する変異型、例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型も包含する。例示のヒトOX40のアミノ酸配列は、配列番号1に示される。
「OX40活性化」は、OX40受容体の活性化を指す。一般に、OX40活性化は、シグナル伝達をもたらす。
「癌」及び「癌性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明する。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌より具体的な例としては、扁平上皮細胞癌(例えば、上皮系扁平上皮細胞癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌、及び消化管間質癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、泌尿器系の癌、肝癌(hepatoma)、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫、結節型黒色腫、多発性骨髄腫及びB細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、有毛細胞性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、ならびに母斑症、浮腫(脳腫瘍に関連するもの等)、メイグス症候群、脳、ならびに頭頸部癌、及び関連する転移に関連付けられる異常血管増殖が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、本発明の抗体での治療に適する癌としては、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膠芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、軟組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌、頭頸部癌、卵巣癌、中皮腫、及び多発性骨髄腫が挙げられる。いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、胃癌、直腸結腸癌(CRC)、及び肝細胞癌から選択される。さらに、いくつかの実施形態では、癌は、それらの癌の転移形態を含む、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、黒色腫、卵巣癌、腎細胞癌、及び膀胱癌から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、局所進行性または転移性の固形腫瘍、例えば上記の固形癌のいずれかである。
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連付けられる障害を指す。一実施形態では、細胞増殖性障害は、癌である。
「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び/または軽鎖の一部が、特定の源または種に由来する一方で、重鎖及び/または軽鎖の残りの部分が異なる源または種に由来する抗体を指す。
抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメインまたは定常領域の型を指す。5つの主要なクラスの抗体IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2にさらに分類され得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
「補体依存性細胞傷害性」または「CDC」とは、補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。従来の補体経路の活性化は、補体系(C1q)の第1の成分の(適切なサブクラスの)抗体への結合から始まり、これらの抗体は、それらの同族抗原に結合している。補体活性化を評価するために、例えば、Gazzano−Santoro et al.,J.Immunol.Methods 202:163(1996)に記載されるようなCDCアッセイが行われ得る。改変されたFc領域アミノ酸配列及び増加または減少したC1q結合能力を有するポリペプチド変異型(変異型Fc領域を有するポリペプチド)については、例えば、米国特許第6,194,551 B1号及びWO1999/51642に記載されている。また、例えば、Idusogie et al.J.Immunol.164:4178−4184(2000)も参照されたい。
「細胞増殖抑制剤」という用語は、インビトロまたはインビボのいずれかにおける細胞の成長を阻止する化合物または組成物を指す。したがって、細胞増殖抑制剤は、S相における細胞の割合を著しく低減するものであってもよい。細胞増殖抑制剤のさらなる例としては、G0/G1阻止またはM相阻止を誘発することで細胞周期進行を遮断する薬剤が挙げられる。ヒト化抗Her2抗体トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))は、G0/G1阻止を誘発する細胞増殖抑制剤の例である。従来のM期遮断薬には、ビンカ(ビンクリスチン及びビンブラスチン)、タキサン、ならびにドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシン等のトポイソメラーゼII阻害剤が含まれる。G1を阻止する特定の薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、及びara−C等のDNAアルキル化剤もまた、S期阻止へと波及する。さらなる情報は、MurakamiらによるMendelsohn and Israel,eds.,The Molecular Basis of Cancer、第1章、表題「Cell cycle regulation,oncogenes,and antineoplastic drugs」(W.B.Saunders,Philadelphia,1995)、例えば、13頁に見出すことができる。タキサン(パクリタキセル及びドセタキセル)は、いずれもイチイ由来の抗癌薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)、Rhone−Poulenc Rorer)は、パクリタキセル(TAXOL(登録商標)、Bristol−Myers Squibb)の半合成類似体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体由来の微小管の構築を促進し、脱重合を阻止することによって微小管を安定させ、細胞内の有糸***の阻害をもたらす。
本明細書で使用される場合、「細胞傷害性薬剤」という用語は、細胞機能を阻害するもしくは阻み、かつ/または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性薬剤には、放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、及びLuの放射性同位体);化学療法剤または薬物(例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド)、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、ダウノルビシン、もしくは他の挿入剤);成長阻害剤;核酸分解酵素等の酵素及びそれらの断片;抗生物質;細菌、真菌、植物、または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素(それらの断片及び/または変異型を含む)等の毒素;ならびに下に記載される様々な抗腫瘍薬または抗癌剤が含まれるが、これらに限定されない。
「枯渇抗OX40抗体」とは、OX40発現細胞を死滅または枯渇させる抗OX40抗体である。OX40発現細胞の枯渇は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害及び/または食作用等の様々な機構によって達成され得る。OX40発現細胞の枯渇はインビトロでアッセイされ得、インビトロのADCC及び食作用アッセイの例示的な方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、OX40発現細胞は、ヒトCD4+エフェクターT細胞である。いくつかの実施形態では、OX40発現細胞は、ヒトOX40を発現するトランスジェニックBT474細胞である。
「エフェクター機能」とは、抗体のアイソタイプにより異なる抗体のFc領域に起因する生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、C1q結合及び補体依存性細胞傷害(CDC)、Fc受容体結合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)、食作用、細胞表面受容体(例えば、B細胞受容体)の下方制御、及びB細胞活性化が挙げられる。
薬剤、例えば、薬学的製剤の「有効量」とは、所望の治療的または予防的結果を実現するために必要な投薬量及び期間での有効な量を指す。
「Fc受容体」または「FcR」とは、抗体のFc領域に結合する受容体を表す。いくつかの実施形態では、FcRは、天然ヒトFcRである。いくつかの実施形態では、FcRは、IgG抗体(ガンマ受容体)に結合するものであり、FcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIサブクラスの受容体を含み、それらの受容体の対立遺伝子変異型、あるいはスプライス形態を含む。FcγRII受容体には、FcγRIIA(「活性化受容体」)及びFcγRIIB(「阻害性受容体」)が含まれ、これらは、それらの細胞質ドメインが主に異なる、類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体FcγRIIAは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含有する。阻害性受容体FcγRIIBは、その細胞質ドメインに免疫受容抑制性チロシンモチーフ(ITIM)を含有する(例えば、Daeron,Annu.Rev.Immunol.15:203−234(1997)を参照されたい)。FcRについては、例えば、Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457−92(1991)、Capel et al.,Immunomethods 4:25−34(1994)、及びde Haas et al.,J.Lab.Clin.Med.126:330−41(1995)に概説されている。今後特定されるFcRを含む他のFcRは、本明細書において「FcR」という用語に包含される。「Fc受容体」または「FcR」という用語はまた、母体IgGの胎児への移送(Guyer et al.,J.Immunol.117:587(1976)及びKim et al.,J.Immunol.24:249(1994))、ならびに免疫グロブリンの恒常性の制御に関与する新生児受容体FcRnも含む。FcRnへの結合を測定する方法が既知である(例えば、Ghetie and Ward.,Immunol.Today 18(12):592−598(1997)、Ghetie et al.,Nature Biotechnology,15(7):637−640(1997)、Hinton et al.,J.Biol.Chem.279(8):6213−6216(2004)、WO 2004/92219(Hinton et al.)を参照されたい。インビボでのヒトFcRnへの結合及びヒトFcRn高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えば、ヒトFcRnを発現するトランスジェニックマウスもしくはトランスフェクトヒト細胞株で、または変異型Fc領域を有するポリペプチドが投与された霊長類でアッセイすることができる。WO2000/42072(Presta)は、FcRへの結合が改善また低減された抗体変異型について記載している。また、例えば、Shields et al.J.Biol.Chem.9(2):6591−6604(2001)も参照されたい。
本明細書における「Fc領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するように使用される。この用語は、天然配列Fc領域及び変異型Fc領域を含む。一実施形態では、ヒトIgG重鎖Fc領域は、Cys226から、またはPro230から、重鎖のカルボキシル末端に及ぶ。しかしながら、Fc領域のC末端リジン(Lys447)は、存在する場合もあれば、しない場合もある。本明細書で別途指定されない限り、Fc領域または定常領域内のアミノ酸残基の付番は、Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991に記載される、EUインデックスとも呼ばれるEU付番システムに従う。
「機能的Fc領域」は、天然配列Fc領域の「エフェクター機能」を保有する。例示的な「エフェクター機能」としては、C1q結合、CDC、Fc受容体結合、ADCC、食作用、細胞表面受容体(例えば、B細胞受容体;BCR)の下方制御等が挙げられる。かかるエフェクター機能は、一般に、Fc領域と結合ドメイン(例えば、抗体可変ドメイン)との結合を必要とし、例えば、本明細書の定義に開示される様々なアッセイを使用して評価することができる。
「ヒトエフェクター細胞」とは、1つ以上のFcRを発現し、かつエフェクター機能を行う白血球を指す。ある特定の実施形態では、これらの細胞は、少なくともFcγRIIIを発現し、ADCCエフェクター機能(複数可)を行う。ADCCを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞傷害性T細胞、及び好中球が挙げられる。エフェクター細胞は、天然源、例えば、血液から単離され得る。
「フレームワーク」または「FR」は、超可変領域(HVR)残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのFRは、一般に、4つのFRドメイン:FR1、FR2、FR3、及びFR4からなる。したがって、HVR及びFR配列は、一般に、VH(またはVL)において次の配列:FR1−H1(L1)−FR2−H2(L2)−FR3−H3(L3)−FR4で出現する。
「完全長抗体」、「無傷抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書で、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、または本明細書に定義されるFc領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように同義に使用される。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は、交換可能に使用され、その中に外因性核酸が導入された細胞を指し、かかる細胞の子孫を含む。宿主細胞には、初代形質転換細胞及び継代の数にかかわらずそれに由来する子孫を含む、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれる。子孫は、核酸含有量が親細胞と完全に同一ではない場合があるが、変異を含み得る。最初に形質転換された細胞についてスクリーニングまたは選択されたものと同じ機能または生物活性を有する変異子孫が、本明細書に含まれる。
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞によって産生された抗体またはヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を保有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンVLまたはVHフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンVLまたはVH配列の選択は、可変ドメイン配列の下位群からである。一般に、配列の下位群は、Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,NIH Publication 91−3242,Bethesda MD (1991),vols.1−3にあるような下位群である。一実施形態では、VLについて、下位群は、上記のKabatらにあるような下位群カッパIである。一実施形態では、VHについて、下位群は、上記のKabatらにあるような下位群IIIである。
「ヒト化」抗体は、非ヒトHVR由来のアミノ酸残基及びヒトFR由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになり、そのHVR(例えば、CDR)の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに対応し、そのFRの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでもよい。抗体、例えば非ヒト抗体の「ヒト化型」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
本明細書で使用される場合、「超可変領域」または「HVR」という用語は、配列が超可変であり(「相補性決定領域」または「CDR」)、かつ/または構造的に定義されたループ(「超可変ループ」)を形成し、かつ/または抗原接触残基(「抗原接触体」)を含有する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般に、ヒト化抗体は、6つのHVRを含み、VH内に3つ(H1、H2、H3)、及びVL内に3つ(L1、L2、L3)を含む。本明細書における例示的なHVRは、
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、及び96〜101(H3)で生じる趙可変ループ(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901−917(1987))と、
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、及び95〜102(H3)で生じるCDR(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))と、
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、及び93〜101(H3)で生じる抗原接触体(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732−745(1996))と、
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、及び94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/または(c)の組み合わせと、を含む。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、及び96〜101(H3)で生じる趙可変ループ(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901−917(1987))と、
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、及び95〜102(H3)で生じるCDR(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))と、
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、及び93〜101(H3)で生じる抗原接触体(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732−745(1996))と、
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、及び94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/または(c)の組み合わせと、を含む。
別途示されない限り、可変ドメイン内のHVR残基及び他の残基(例えば、FR残基)は、本明細書において上記のKabatらに従って付番される。
「免疫複合体」は、細胞傷害性薬剤を含むがこれに限定されない1つ以上の異種分子(複数可)に複合体化される抗体である。
「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ)、霊長類(例えば、ヒト、及びサル等の非ヒト霊長類)、ウサギ、ならびに齧歯類(例えば、マウス及びラット)が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、個体または対象は、ヒトである。
「細胞成長または増殖を促進する」とは、細胞の成長または増殖を、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または100%増加させることを意味する。
「単離された」抗体とは、その天然環境の構成成分から分離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動(例えば、SDS−PAGE、等電点電気泳動法(IEF)、キャピラリー電気泳動)またはクロマトグラフ法(例えば、イオン交換もしくは逆相HPLC)によって決定される、95%超または99%超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の概説に関して、例えば、Flatman et al.,J.Chromatogr.B 848:79−87(2007)を参照されたい。
「単離された」核酸とは、その天然環境の構成成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、通常は核酸分子を含有する細胞内に含有される核酸分子を含むが、その核酸分子が染色体外に、またはその天然染色***置とは異なる染色***置に存在する。
「抗OX40抗体をコードする単離された核酸」とは、抗体重鎖及び軽鎖(またはそれらの断片)をコードする1つ以上の核酸分子を指し、単一のベクターまたは別個のベクター内のかかる核酸分子(複数可)を含み、かかる核酸分子(複数可)は、宿主細胞内の1つ以上の場所に存在する。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、同一であり、かつ/または同じエピトープに結合するが、例えば、自然発生突然変異を含有するか、またはモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる、起こり得る変異抗体は例外であり、かかる変異型は一般的に少量で存在する。異なる決定基(エピトープ)に対して指向される異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体の集団から得られるものとして抗体の特徴を示しており、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えDNA法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない、多様な技法によって作製されてもよく、モノクローナル抗体を作製するためのかかる方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。
「裸の抗体」は、異種性部分(例えば、細胞傷害性部分)または放射標識に複合されていない抗体を指す。裸の抗体は、薬学的製剤中に存在してもよい。
「天然抗体」は、様々な構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然IgG抗体は、ジスルフィド結合されている2つの同一の軽鎖及び2つの同一の重鎖から構成される、約150,000ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。N末端からC末端まで、各重鎖は、可変重ドメイン(variable heavy domain)または重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域(VH)と、その後に3つの定常ドメイン(CH1、CH2、及びCH3)とを有する。同様に、N末端からC末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメイン(variable light domain)または軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域(VL)と、その後に定常軽(CL)ドメインとを有する。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ(κ)及びラムダ(λ)と呼ばれる2つの型うちの1つに割り当てられ得る。「天然配列Fc領域」は、天然で見出されるFc領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトFc領域には、天然配列ヒトIgG1 Fc領域(非A及びAアロタイプ)、天然配列ヒトIgG2 Fc領域、天然配列ヒトIgG3 Fc領域、及び天然配列ヒトIgG4 Fc領域、ならびにそれらの天然に存在する変異型が含まれる。
「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症についての情報、及び/またはその使用に関する警告を含有する、治療剤製品の市販パッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。
参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント(%)」は、配列を整列し、配列同一性最大パーセントを実現するために必要に応じてギャップを導入した後に、かついかなる保存的置換も配列同一性の部分として考慮せずに、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するための整列は、当該技術分野の技術範囲内の様々な方法で、例えば、BLAST、BLAST−2、ALIGN、またはMegalign(DNASTAR)ソフトウェア等の公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。当業者であれば、比較される配列の全長にわたる最大整列を達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含む、配列の整列に適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性%値は、配列比較コンピュータプログラムALIGN−2を使用して生成される。ALIGN−2配列比較コンピュータプログラムは、Genentech,Inc.が作成したものであり、ソースコードは、米国著作権局(Washington D.C.,20559)においてユーザ文書とともに申請されており、これは、米国著作権登録番号TXU510087として登録されている。ALIGN−2プログラムは、Genentech,Inc.(South San Francisco,California)から公的に入手可能であり、またはソースコードからコンパイルされ得る。ALIGN−2プログラムは、デジタルUNIX V4.0Dを含むUNIXオペレーティングシステムでの使用のためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ALIGN−2プログラムによって設定されており、変動しない。
ALIGN−2がアミノ酸配列比較に用いられる状況下で、所与のアミノ酸配列Bへの、それとの、またはそれに対する所与のアミノ酸配列Aのアミノ酸配列同一性%(代替的に、所与のアミノ酸配列Bへの、それとの、またはそれに対するある特定のアミノ酸配列同一性%を有するか、または含む所与のアミノ酸配列Aと表現され得る)は、以下のように計算される:
100×分数X/Y
式中、Xは、配列整列プログラムALIGN−2によってそのプログラムのAとBとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、Bにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対するアミノ酸配列同一性%は、BのAに対するアミノ酸配列同一性%とは等しくないことが理解される。別途具体的に示されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるようにALIGN−2コンピュータプログラムを使用して得られる。
100×分数X/Y
式中、Xは、配列整列プログラムALIGN−2によってそのプログラムのAとBとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、Bにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対するアミノ酸配列同一性%は、BのAに対するアミノ酸配列同一性%とは等しくないことが理解される。別途具体的に示されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるようにALIGN−2コンピュータプログラムを使用して得られる。
「薬学的製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を全く含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝液、賦形剤、安定剤、または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療」(及び「治療する」または「治療すること」等のその文法上の変形)とは、治療されている個体の自然経過を変更することを目的とした臨床介入を指し、予防のために、または臨床病理過程中に実施され得る。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の減少、病状の回復または寛解、及び緩解または予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の抗体を使用して、疾患の発達を遅延させるか、または疾患の進行を減速させる。
「腫瘍」という用語は、悪性または良性にかかわらず全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、ならびに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を指す。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」は、本明細書で言及されるように、相互排他的ではない。
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン(それぞれ、VH及びVL)は、一般に類似の構造を有し、各ドメインが4つの保存フレームワーク領域(FR)及び3つの超可変領域(HVR)を含む。(例えば、Kindt et al.Kuby Immunology,6thed.,W.H.Freeman and Co.,page 91(2007)を参照されたい)。単一のVHドメインまたはVLドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、VHドメインまたはVLドメインを使用して抗原に結合する抗体から単離されて、それぞれ、相補的VLドメインまたはVHドメインのライブラリーをスクリーニングすることができる。例えば、Portolano et al.,J.Immunol.150:880−887(1993)、Clarkson et al.,Nature 352:624−628(1991)を参照されたい。
「変異型Fc領域」は、少なくとも1つのアミノ酸修飾、好ましくは1つ以上のアミノ酸置換(複数可)によって天然配列Fc領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、変異型Fc領域は、天然配列Fc領域または親ポリペプチドのFc領域と比較して少なくとも1つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Fc領域中または親ポリペプチドのFc領域中に約1〜約10個のアミノ酸置換、及び好ましくは約1〜約5個のアミノ酸置換を有する。本明細書における変異型Fc領域は、好ましくは、天然配列Fc領域及び/または親のポリペプチドのFc領域と少なくとも約80%の相同性、ならびに最も好ましくは、それらと少なくとも約90%の相同性、より好ましくは、それらと少なくとも約95%の相同性を保有する。
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、それが連結している別の核酸を増殖させることができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、及びそれが導入される宿主細胞のゲノム内に組み込まれたベクターを含む。ある特定のベクターは、それらが作動可能に結合している核酸の発現を誘導することができる。かかるベクターは、本明細書において「発現ベクター」と称される。
「VH下位群IIIコンセンサスフレームワーク」は、Kabatらの可変重鎖下位群IIIにおけるアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施形態では、VH下位群IIIコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号185)−H1−WVRQAPGKGLEWV(配列番号186)−H2−RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC(配列番号187)−H3−WGQGTLVTVSS(配列番号188)の各々のうちの少なくとも一部またはすべてを含む。
「VL下位群Iコンセンサスフレームワーク」は、Kabatらの可変軽鎖カッパ下位群Iおけるアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施形態では、VH下位群Iコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号189)−L1−WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号190)−L2−GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号191)−L3−FGQGTKVEIK(配列番号192)の各々のうちの少なくとも一部またはすべてを含む。
本明細書で使用される場合、「細胞傷害性薬剤」という用語は、細胞機能を阻害するもしくは阻み、かつ/または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性薬剤には、放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、及びLuの放射性同位体);化学療法剤;成長阻害剤;核酸分解酵素等の酵素及びそれらの断片;ならびに細菌、真菌、植物、または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素(それらの断片及び/または変異型を含む)等の毒素が含まれるが、これらに限定されない。例示的な細胞傷害性薬剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進薬、LDH−A阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル阻害剤、HDAC阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び癌代謝阻害剤から選択され得る。
一実施形態では、細胞傷害性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進薬、LDH−A阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル阻害剤、HDAC阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び癌代謝阻害剤から選択される。一実施形態では、細胞傷害性剤は、タキサンである。一実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。一実施形態では、細胞傷害性剤は、白金剤である。一実施形態では、細胞傷害性剤は、EGFRのアンタゴニストである。一実施形態では、EGFRのアンタゴニストは、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(例えば、エルロチニブ)である。一実施形態では、細胞傷害性剤は、RAF阻害剤である。一実施形態では、RAF阻害剤は、BRAF及び/またはCRAF阻害剤である。一実施形態では、RAF阻害剤は、ベムラフェニブである。一実施形態では、細胞傷害性剤は、PI3K阻害剤である。
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標)、Millennium Pharm.)、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドA、カーフィルゾミブ、17−AAG(ゲルダナマイシン)、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼA(LDH−A)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標)、AstraZeneca)、スニチブ(sunitib)(SUTENT(登録商標)、Pfizer/Sugen)、レトロゾール(FEMARA(登録商標)、Novartis)、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標)、Novartis)、フィナスネート(finasunate)(VATALANIB(登録商標)、Novartis)、オキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標)、Sanofi)、5−FU(5−フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標)、Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファミブ(Lonafamib)(SCH 66336)、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標)、Bayer Labs)、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)、AstraZeneca)、AG1478、アルキル化剤、例えばチオテパ及びCYTOXAN(登録商標)シクロホスファミド;アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、及びウレドーパ(uredopa);アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンを含む、エチレンイミン及びメチラメラミン(methylamelamine);アセトゲニン(特に、ブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(トポテカン及びイリノテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);副腎皮質ステロイド(プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む);酢酸シプロテロン;フィナステリド及びデュタステリドを含む5α−還元酵素);ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン;アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン(合成類似体KW−2189及びCB1−TM1を含む);エロイテロビン(eleutherobin);パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン(spongistatin);ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン(chlomaphazine)、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩(mechlorethamine oxide hydrochloride)、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン(ranimnustine);抗生物質、例えばエンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1I及びカリケアマイシンω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183−186);ダイネミシンAを含むダイネミシン;ビスホスホネート、例えばクロドロネート;エスペラミシン;ならびにネオカルチノスタチン発光団及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発光団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ADRIAMYCIN(登録商標)(ドキソルビシン)、モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンC、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート及び5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えばフルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン;アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補給剤、例えばフロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルフォミチン(elfomithine)、酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン(lonidainine);マイタンシノイド、例えばマイタンシン及びアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダムノール(mopidamnol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products、Eugene,Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン(sizofuran);スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、TAXOL(パクリタキセル、Bristol−Myers Squibb Oncology、Princeton,N.J.)、ABRAXANE(登録商標)(クレモホール不含)、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,III.)、及びTAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル(docetaxel)、ドセタキセル(doxetaxel);Sanofi−Aventis);クロランムブシル(chloranmbucil);GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン);6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標));イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えばレチノイン酸;ならびに上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
化学療法剤としてはまた、(i)例えばタモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)、クエン酸タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxyfene)、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びFARESTON(登録商標)(クエン酸トレミファイン(toremifine citrate)を含む、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)等の、腫瘍に対してホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤;(ii)副腎におけるエストロゲン産生を制御するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(酢酸メゲストロール)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン、Pfizer)、フォルメスタニー(formestanie)、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール、Novartis)、及びARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール、AstraZeneca)等;(iii)抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;ブセレリン、トリプテレリン(tripterelin)、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチオニン酸(transretionic acid)、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);(iv)タンパク質キナーゼ阻害剤;(v)脂質キナーゼ阻害剤;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、PKC−アルファ、Ralf、及びH−Ras;(vii)リボザイム、例えば、VEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))及びHER2発現阻害剤等、(viii)ワクチン、例えば、遺伝子療法用ワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)、及びVAXID(登録商標);PROLEUKIN(登録商標)、rIL−2;トポイソメラーゼ1阻害剤、例えば、LURTOTECAN(登録商標);ABARELIX(登録商標)rmRH;ならびに(ix)上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体も挙げられる。
化学療法剤にはまた、抗体、例えば、アレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)、Genentech)、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標)、Imclone)、パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標)、Amgen)、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標)、Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(OMNITARG(登録商標)、2C4、Genentech)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標)、Genentech)、トシツモマブ(Bexxar、Corixia)、及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標)、Wyeth)も含まれる。本発明の化合物との併用で薬剤として治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ(aselizumab)、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン(bivatuzumab mertansine)、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セトリズマブペゴール、シドフシツズマブ(cidfusituzumab)、シドツズマブ(cidtuzumab)、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ(motovizumab)、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ(nolovizumab)、ヌマビズマブ(numavizumab)、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ(pecfusituzumab)、ペクツズマブ(pectuzumab)、パキセリズマブ、ラリビズマブ(ralivizumab)、ラニビズマブ、レスリビズマブ(reslivizumab)、レスリズマブ、レシビズマブ(resyvizumab)、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、シプリズマブ、ソンツズマブ(sontuzumab)、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ(tucusituzumab)、ウマビズマブ(umavizumab)、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン−12 p40タンパク質を認識するように遺伝子修飾された排他的にヒト配列の組換え全長IgG1λ抗体である抗インターロイキン−12(ABT−874/J695、Wyeth Research and Abbott Laboratories)が挙げられる。
化学療法剤としては、EGFRに結合するか、または他の様式でそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止または低減する化合物を指し、「EGFRアンタゴニスト」とも称される「EGFR阻害剤」も挙げられる。かかる薬剤の例としては、EGFRに結合する抗体及び小分子が挙げられる。EGFRに結合する抗体の例としては、MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(米国特許第4,943,533号(Mendelsohn et al.)を参照されたい)、ならびにそれらの変異型、例えば、キメラ化225(C225またはセツキシマブ、ERBUTIX(登録商標))及び再成形ヒト225(H225)(WO96/40210(Imclone Systems Inc.)を参照されたい);IMC−11F8、完全ヒトEGFR標的抗体(Imclone);II型変異体EGFRに結合する抗体(米国特許第5,212,290号);米国特許第5,891,996号に記載されるようにEGFRに結合するヒト化抗体及びキメラ抗体;ならびにEGFRに結合するヒト抗体、例えばABX−EGFまたはパニツムマブ(WO98/50433(Abgenix/Amgen)を参照されたい);EMD 55900(Stragliotto et al.Eur.J.Cancer 32A:636−640(1996));EGFR結合についてEGF及びTGF−アルファの両方と競合するEGFRに対して指向されたヒト化EGFR抗体EMD7200(マツズマブ)(EMD/Merck);ヒトEGFR抗体、HuMax−EGFR(GenMab);E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3、及びE7.6.3として知られ、US6,235,883に記載される完全ヒト抗体;MDX−447(Medarex Inc);ならびにmAb 806またはヒト化mAb 806(Johns et al.,J.Biol.Chem.279(29):30375−30384(2004))が挙げられる。抗EGFR抗体は、細胞傷害剤と複合され得、それにより免疫複合体を生成することができる(例えば、EP659,439A2(Merck Patent GmbH)を参照されたい)。EGFRアンタゴニストには、米国特許第5,616,582号、同第5,457,105号、同第5,475,001号、同第5,654,307号、同第5,679,683号、同第6,084,095号、同第6,265,410号、同第6,455,534号、同第6,521,620号、同第6,596,726号、同第6,713,484号、同第5,770,599号、同第6,140,332号、同第5,866,572号、同第6,399,602号、同第6,344,459号、同第6,602,863号、同第6,391,874号、同第6,344,455号、同第5,760,041号、同第6,002,008号、及び同第5,747,498号、ならびに以下のPCT公報WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016、及びWO99/24037に記載される化合物等の小分子が含まれる。特定の小分子EGFRアンタゴニストとしては、OSI−774(CP−358774、エルロチニブ、TARCEVA(登録商標)Genentech/OSI Pharmaceuticals);PD 183805(CI 1033、2−プロペンアミド、N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−6−キナゾリニル]−、ジヒドロクロリド、Pfizer Inc.);ZD1839、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン、AstraZeneca);ZM105180((6−アミノ−4−(3−メチルフェニル−アミノ)−キナゾリン、Zeneca);BIBX−1382(N8−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,8−ジアミン、Boehringer Ingelheim);PKI−166((R)−4−[4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェノール);(R)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−4−[(1−フェニルエチル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン);CL−387785(N−[4−[(3−ブロモフェニル)アミノ]−6−キナゾリニル]−2−ブチンアミド);EKB−569(N−[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キナゾリニル]−4−(ジメチルアミノ)−2−ブチンアミド)(Wyeth);AG1478(Pfizer);AG1571(SU 5271、Pfizer);二重EGFR/HER2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016またはN−[3−クロロ−4−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]−6[5[[[2メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]−2−フラニル]−4−キナゾリンアミン)が挙げられる。
化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のEGFR標的薬物;小分子HER2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Takedaから入手可能なTAK165;ErbB2受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるCP−724,714(Pfizer及びOSI);二重HER阻害剤、例えば、EGFRに優先的に結合するが、HER2及びEGFR過剰発現細胞の両方を阻害するEKB−569(Wyethから入手可能);ラパチニブ(GSK572016、Glaxo−SmithKlineから入手可能);経口HER2及びEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;PKI−166(Novartisから入手可能);pan−HER阻害剤、例えば、カネルチニブ(CI−1033、Pharmacia);Raf−1阻害剤、例えば、Raf−1シグナル伝達を阻害するISIS Pharmaceuticalsから入手可能なアンチセンス薬剤ISIS−5132;非HER標的TK阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標)、Glaxo SmithKlineから入手可能);多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、Pfizerから入手可能);VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ(PTK787/ZK222584、Novartis/Schering AGから入手可能);MAPK細胞外制御キナーゼI阻害剤CI−1040(Pharmaciaから入手可能);キナゾリン、例えば、PD 153035,4−(3−クロロアニリノ)キナゾリン;ピリドピリミジン;ピリミドピリミジン;ピロロピリミジン、例えば、CGP 59326、CGP 60261、及びCGP 62706;ピラゾロピリミジン、4−(フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;クルクミン(ジフェルロイルメタン、4,5−ビス(4−フルオロアニリノ)フタルイミド);ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン;PD−0183805(Warner−Lamber);アンチセンス分子(例えば、HERコード核酸に結合するもの)、キノキサリン(米国特許第5,804,396号);トリホスチン(tryphostin)(米国特許第5,804,396号);ZD6474(Astra Zeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);pan−HER阻害剤、例えば、CI−1033(Pfizer);Affinitac(ISIS 3521、Isis/Lilly);メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標));PKI 166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI−1033(Pfizer);EKB−569(Wyeth);セマキシニブ(Pfizer);ZD6474(AstraZeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);INC−1C11(Imclone)、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標);または以下の特許公報、米国特許第5,804,396号、WO1999/09016(American Cyanamid)、WO1998/43960(American Cyanamid)、WO1997/38983(Warner Lambert)、WO1999/06378(Warner Lambert)、WO1999/06396(Warner Lambert)、WO1996/30347(Pfizer,Inc)、WO1996/33978(Zeneca)、WO1996/3397(Zeneca)、及びWO1996/33980(Zeneca)のいずれかに記載されるものが挙げられる。
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、BCG生、ベバクジマブ(bevacuzimab)、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ(elotinib)、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、VM−26、6−TG、トレミフェン、トレチノイン、ATRA、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにこれらの薬学的に許容される塩も挙げられる。
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−17−ブチレート、ヒドロコルチゾン−17−バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン(aclometasone dipropionate)、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−17−ブチレート、クロベタゾール−17−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、及び酢酸フルプレドニデン;免疫選択的抗炎症性ペプチド(ImSAID)、例えば、フェニルアラニン−グルタミン−グリシン(FEG)及びそのD−異性体形態(feG)(IMULAN BioTherapeutics,LLC)、抗リウマチ薬、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン(シクロスポリンA)、D−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)遮断薬、例えば、エタネルセプト(Enbrel)、インフリキシマブ(Remicade)、アダリムマブ(Humira)、セトリズマブペゴール(Cimzia)、ゴリムマブ(Simponi)、インターロイキン1(IL−1)遮断薬、例えば、アナキンラ(Kineret)、T細胞共刺激遮断薬、例えば、アバタセプト(Orencia)、インターロイキン6(IL−6)遮断薬、例えば、トシリズマブ(ACTEMERA(登録商標));インターロイキン13(IL−13)遮断薬、例えば、レブリキズマブ;インターフェロンアルファ(IFN)遮断薬、例えば、ロンタリズマブ;ベータ7インテグリン遮断薬、例えば、rhuMAbベータ7;IgE経路遮断薬、例えば、抗M1プライム;分泌型ホモ三量体LTa3及び膜結合型ヘテロ三量体LTa1/β2遮断薬、例えば、抗リンホトキシンアルファ(LTa);放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、及びLuの放射性同位体);種々の調査剤、例えばチオプラチン、PS−341、フェニルブチレート、ET−18−OCH3、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(L−739749、L−744832);ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体;オートファジー阻害剤、例えばクロロキン;デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標));ベータ−ラパコン;ラパコール;コルチシン;ベツリン酸;アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び9−アミノカンプトテシン);ポドフィロトキシン;テガフール(UFTORAL(登録商標));ベキサロテン(TARGRETIN(登録商標));ビスホスホネート、例えばクロドロネート(例えば、BONEFOS(登録商標)またはOSTAC(登録商標))、エチドロネート(DIDROCAL(登録商標))、NE−58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート(ZOMETA(登録商標))、アレンドロネート(FOSAMAX(登録商標))、パミドロネート(AREDIA(登録商標))、チルドロネート(SKELID(登録商標))、またはリセドロネート(ACTONEL(登録商標));ならびに上皮成長因子受容体(EGF−R);ワクチン、例えばTHERATOPE(登録商標)ワクチン;ペリフォシン、COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ)、プロテオソーム阻害剤(例えば、PS341);CCI−779;チピファルニブ(R11577);オラフェニブ、ABT510;Bcl−2阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム(GENASENSE(登録商標));ピキサントロン;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファルニブ(SCH 6636、SARASAR(商標));及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体;ならびに上記のうちの2つ以上の組み合わせ、例えばCHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の省略形);及びFOLFOX(5−FU及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン(ELOXATIN(商標))を用いる治療レジメンの省略形)が挙げられる。
化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。NSAIDには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が含まれる。NSAIDの具体的な例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ならびにCOX−2阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが挙げられる。NSAIDの適応は、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷に起因する軽度〜中程度の疼痛、発熱、腸閉塞症、ならびに腎疝痛等の状態の症状軽減であり得る。
「サイトカイン」という用語は、別の細胞上で細胞間媒介物として作用する、1つの細胞集団によって放出されるタンパク質の総称である。かかるサイトカインの例としては、リンフォカイン、モノカイン;IL−1、IL−1a、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−11、IL−12、IL−15等のインターロイキン(IL);TNF−αまたはTNF−β等の腫瘍壊死因子;ならびにLIF及びキットリガンド(KL)及びガンマインターフェロンを含む他のポリペプチド因子が挙げられる。本明細書で使用される場合、サイトカインという用語には、天然源、または組換え細胞培養物からのタンパク質、ならびに合成によって産生された小分子物質及びその薬学的に許容される誘導体及び塩を含む、生物学的に活性のある天然配列サイトカインの等価物が含まれる。
「食作用」という用語は、細胞による、細胞または粒子状物質の内部移行を意味する。いくつかの実施形態では、食細胞または貪食細胞は、マクロファージまたは好中球である。いくつかの実施形態では、細胞は、ヒトOX40を発現する細胞である。食作用をアッセイする方法は、当該技術分野で既知であり、別の細胞内に内部移行した細胞の存在を検出するための顕微鏡検査の使用を含む。他の実施形態では、食作用は、FACSを使用して、例えば、検出可能に標識された細胞の存在を別の細胞(例えば、第1の細胞とは異なる標識を用いて検出可能に標識されていてもよい)内で検出することによって検出される。
本明細書で使用される場合、抗体に関して「実質的な活性を保有しない」または「実質的に活性なし」という表現は、抗体が、正常レベル以上(いくつかの実施形態では、それは統計学的に有意な正常レベル以上である)の活性を呈さないことを意味する。本明細書で使用される場合、抗体に関して「活性がほとんどまたは全くない」という表現は、抗体が、生物学的に有意な量の機能を示さないことを意味する。機能は、例えば本明細書に記載されるものを含む、当該技術分野で既知の任意のアッセイまたは技法に従って、測定または検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体機能は、エフェクターT細胞増殖及び/またはサイトカイン分泌の刺激である。
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」または「マーカー」という用語は、一般に、遺伝子、mRNA、タンパク質、炭水化物構造、または糖脂質を含む分子を指し、組織もしくは細胞内もしくはその上におけるこれらの発現、または分泌は、既知の方法(または本明細書に開示される方法)によって検出することができ、予測可能であるか、または治療レジームに対する細胞、組織、もしくは患者の応答性の予測する(もしくは予測を助ける)ことに使用することができる。
「患者試料」とは、癌患者から得られた細胞または流体の集合を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮、凍結、及び/もしくは保存臓器もしくは組織試料、または生検、または吸引液から等の固形組織;血液または任意の血液組成成分;脳脊髄液、羊膜液、腹水、または間質液等の体液;対象の妊娠期間または発育における任意の時期の細胞であってもよい。組織試料は、本質的に組織とは自然に混合されない化合物、例えば、防腐剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養剤、抗生物質等を含有し得る。本明細書の腫瘍試料の例としては、腫瘍生検、穿刺吸引液、細気管支洗浄、胸水、唾液、尿、摘出標本、循環腫瘍細胞、血清、血漿、循環血漿タンパク質、腹水、腫瘍に由来するかまたは腫瘍様特性を呈する初代細胞培養物または細胞株、ならびにホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍試料または凍結腫瘍試料等の保存腫瘍試料が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「〜の発現に基づいて」という表現は、発現レベル、または発現の存在もしくは不在に関する情報(例えば、本明細書における1つ以上のバイオマーカーの存在もしくは不在または発生率(例えば、提示される細胞の割合)(例えば、FcR発現細胞の存在もしくは不在、またはその量もしくは発生率、あるいは、例えば、ヒトエフェクター細胞の存在もしくは不在、またはその量もしくは発生率))が、治療決定、添付文書上で提供される情報、またはマーケティング/宣伝指針等を伝えるために使用されることを意味する。
「ヒトエフェクター細胞を有する」癌または生体試料とは、診断試験において、試料中に存在するヒトエフェクター細胞(例えば、浸潤ヒトエフェクター細胞)を有するものである。
「FcR発現細胞を有する」癌または生体試料とは、診断試験において、試料中に存在するFcR発現(例えば、浸潤FcR発現細胞)を有するものである。いくつかの実施形態では、FcRはFcγRである。いくつかの実施形態では、FcRは、活性化FcγRである。
本明細書で使用される場合、「治療を推奨する」という表現は、患者の試料中のc−metのレベルまたは存在に関して生成された情報またはデータを使用して、患者が、療法により好適に治療されていること、または好適に治療されていないことを特定することを指す。いくつかの実施形態では、療法は、c−met抗体(例えば、オナルツズマブ)を含んでもよい。いくつかの実施形態では、療法は、VEGFアンタゴニスト(例えば、ベバシズマブ)を含んでもよい。いくつかの実施形態では、療法は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含んでもよい。情報またはデータは、文書、音声、または電子のいかなる形態であってもよい。いくつかの実施形態では、生成された情報またはデータの使用には、伝達すること、提示すること、報告すること、保管すること、送信すること、転送すること、供給すること、送達すること、配布すること、分配すること、またはこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、伝達すること、提示すること、報告すること、保管すること、送信すること、転送すること、供給すること、送達すること、配布すること、分配すること、またはこれらの組み合わせは、計算装置、分析ユニット、またはこれらの組み合わせによって行われる。いくつかのさらなる実施形態では、伝達すること、提示すること、報告すること、保管すること、送信すること、転送すること、供給すること、送達すること、配布すること、分配すること、またはこれらの組み合わせは、個人(例えば、研究または医療従事者)によって行われる。いくつかの実施形態では、情報またはデータには、FcR発現細胞の量または発生率の、参照レベルとの比較が含まれる。いくつかの実施形態では、情報またはデータには、ヒトエフェクター細胞の量または発生率の、参照レベルとの比較が含まれる。いくつかの実施形態では、情報またはデータには、ヒトエフェクター細胞またはFcR発現細胞が、試料中に存在するかまたは不在であるかの指標が含まれる。いくつかの実施形態では、情報またはデータには、FcR発現細胞及び/またはヒトエフェクター細胞が、特定の割合の細胞に存在すること(例えば、高い発生率)の指標が含まれる。いくつかの実施形態では、情報またはデータには、患者が、抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含む療法により好適に治療されていること、または好適に治療されていないことの指標が含まれる。
患者への言及において、「免疫療法未経験」とは、免疫療法での前治療を受けていない患者を意味する。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、共刺激アゴニスト及び/または免疫チェックポイント遮断療法を指し得る。共刺激分子は、例えば、かつ限定することなく、OX40、CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM、またはCD127を標的化し得る。いくつかの実施形態では、共刺激アゴニストは、OX40、CD137、CD27、GITR、またはCD40アゴニストであり得る。免疫チェックポイント遮断療法には、例えば、かつ限定することなく、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストが含まれ得る。阻害性共刺激分子には、限定することなく、CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、TIM−3、BTLA、VISTA、LAG−3、B7−H3、B7−H4、IDO、TIGIT、MICA/B、またはアルギナーゼが含まれ得る。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント遮断療法は、CTLA4(別名、CD152)アンタゴニストまたはPD−1軸結合アンタゴニストであり得る。
「PD−1軸結合拮抗薬」という用語は、PD−1シグナル伝達軸におけるシグナル伝達からもたらされるT細胞機能障害を除去し、結果としてT細胞機能(例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺滅)が修復または増強されるように、PD−1軸結合パートナーの、その結合パートナーのうちの1つ以上との相互作用を阻害する分子である。本明細書で使用される場合、PD−1軸結合アンタゴニストは、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニスト、及びPD−L2結合アンタゴニストを含む。
「PD−1結合アンタゴニスト」という用語は、PD−1とその結合パートナーのうちの1つ以上、例えば、PD−L1、PD−L2との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子である。いくつかの実施形態では、PD−1結合アンタゴニストは、PD−1の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様において、PD−1結合アンタゴニストは、PD−1の、PD−L1及び/またはPD−L2への結合を阻害する。例えば、PD−1結合アンタゴニストは、抗PD−1抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにPD−1とPD−L1及び/またはPD−L2との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、PD−1結合アンタゴニストは、機能障害性T細胞の機能障害性を低下させる(例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する)ように、PD−1を介してTリンパ球媒介シグナル伝達で発現された細胞表面タンパク質によって、またはそれを介して媒介される、負の共刺激性シグナルを低減させる。いくつかの実施形態では、PD−1結合アンタゴニストは、抗PD−1抗体である。具体的な態様において、PD−1結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるMDX−1 106である。別の具体的な態様において、PD−1結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるMerck3745である。別の具体的な態様において、PD−1結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるCT−011である。
「PD−L1結合アンタゴニスト」という用語は、PD−L1とその結合パートナーのうちのいずれか1つ以上、例えば、PD−1、B7−1との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子である。いくつかの実施形態では、PD−L1結合アンタゴニストは、PD−L1の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様において、PD−L1結合アンタゴニストは、PD−L1の、PD−1及び/またはB7−1への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、PD−L1結合アンタゴニストは、抗PD−L1抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びPD−L1とその結合パートナーのうちのいずれか1つ以上、例えば、PD−1、B7−1との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、PD−L1結合アンタゴニストは、機能障害性T細胞の機能障害性を低下させる(例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する)ように、PD−L1を介してTリンパ球媒介シグナル伝達で発現された細胞表面タンパク質によって、またはそれを介して媒介される、負の共刺激性シグナルを低減させる。いくつかの実施形態では、PD−L1結合アンタゴニストは、抗PD−L1抗体である。具体的な態様において、抗PD−L1抗体は、本明細書に記載されるYW243.55.S70である。別の具体的な態様において、抗PD−L1抗体は、本明細書に記載されるMDX−1 105である。さらに別の具体的な態様において、抗PD−L1抗体は、本明細書に記載されるMPDL3280Aである。
「PD−L2結合アンタゴニスト」という用語は、PD−L2とその結合パートナーのうちのいずれか1つ以上、例えば、PD−1との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子である。いくつかの実施形態では、PD−L2結合アンタゴニストは、PD−L2の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な一態様において、PD−L2結合アンタゴニストは、PD−L2のPD−1への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、PD−L2アンタゴニストは、抗PD−L2抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びPD−L2とその結合パートナーのうちのいずれか1つ以上、例えば、PD−1との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、PD−L2結合アンタゴニストは、機能障害性T細胞の機能障害性を低下させる(例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する)ように、PD−L2を介してTリンパ球媒介シグナル伝達で発現された細胞表面タンパク質によって、またはそれを介して媒介される、負の共刺激性シグナルを低減させる。いくつかの実施形態では、PD−L2結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
II.組成物及び方法
一態様において、本発明は、多様なOX40結合剤の同定に部分的に基づく。ある特定の実施形態では、ヒトOX40に結合する抗体(例えば、アゴニスト抗体)が提供される。本発明の抗体は、例えば、癌、ならびにOX40発現及び/または活性に関連付けられる他の障害の診断または治療に有用である。
一態様において、本発明は、多様なOX40結合剤の同定に部分的に基づく。ある特定の実施形態では、ヒトOX40に結合する抗体(例えば、アゴニスト抗体)が提供される。本発明の抗体は、例えば、癌、ならびにOX40発現及び/または活性に関連付けられる他の障害の診断または治療に有用である。
A.例示的な抗OX40抗体
一態様において、本発明は、ヒトOX40に結合する単離された抗体を提供する。
一態様において、本発明は、ヒトOX40に結合する単離された抗体を提供する。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、約0.45nM以下の親和性でヒトOX40に結合する。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40抗体は、約0.4nM以下の親和性でヒトOX40に結合する。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40抗体は、約0.5nM以下の親和性でヒトOX40に結合する。いくつかの実施形態では、結合親和性は、放射免疫測定法を使用して決定される。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ヒトOX40及びカニクイザルOX40に結合する。いくつかの実施形態では、結合は、FACSを使用して決定される。いくつかの実施形態では、ヒトOX40への結合は、約0.2ug/mlのEC50を有する。いくつかの実施形態では、ヒトOX40への結合は、約0.3ug/ml以下のEC50を有する。いくつかの実施形態では、カニクイザルOX40への結合は、約1.5ug/mlのEC50を有する。いくつかの実施形態では、カニクイザルOX40への結合は、約1.4ug/mlのEC50を有する。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ラットOX40またはマウスOX40に結合しない。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、枯渇性抗ヒトOX40抗体(例えば、ヒトOX40を発現する細胞を枯渇させる)である。いくつかの実施形態では、ヒトOX40発現細胞は、CD4+エフェクターT細胞である。いくつかの実施形態では、ヒトOX40発現細胞は、Treg細胞である。いくつかの実施形態では、枯渇は、ADCC及び/または食作用によるものである。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトエフェクター細胞によって発現されたFcγRに結合し、ヒトエフェクター細胞機能を活性化させることによってADCCを媒介する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトエフェクター細胞によって発現されたFcγRに結合し、ヒトエフェクター細胞機能を活性化させることによって食作用を媒介する。例示的なヒトエフェクター細胞としては、例えば、マクロファージ、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、好中球が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、マクロファージである。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、NK細胞である。いくつかの実施形態では、枯渇は、アポトーシスによるものではない。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、機能的Fc領域を有する。いくつかの実施形態では、機能的Fc領域のエフェクター機能は、ADCCである。いくつかの実施形態では、機能的Fc領域のエフェクター機能は、食作用である。いくつかの実施形態では、機能的Fc領域のエフェクター機能は、ADCC及び食作用である。いくつかの実施形態では、Fc領域は、ヒトIgG1である。いくつかの実施形態では、Fc領域は、ヒトIgG4である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40発現細胞(例えば、Treg)のアポトーシスを誘発しない。いくつかの実施形態では、アポトーシスは、30ug/mlの抗体濃度を使用して、例えば、アネキシンV及びプロプロジウム(proprodium)ヨウ素染色Tregを使用してアポトーシスが生じたかどうかを判定することにより、アッセイされる。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、例えば、CD4+エフェクターT細胞増殖を増加させ、かつ/またはCD4+エフェクターT細胞によるガンマインターフェロン産生を増加させる(例えば、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療前の、増殖及び/またはサイトカイン産生と比較して)ことで、CD4+エフェクターT細胞機能を増強する。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ガンマインターフェロンである。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、例えば、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療前の腫瘍組織内(浸潤性)CD4+T細胞の数と比較して、腫瘍組織内(浸潤性)CD4+エフェクターT細胞の数(例えば、CD4+エフェクターT細胞の総数、または、例えば、CD45+細胞中のCD4+細胞の割合)を増加させる。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、例えば、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療前のガンマインターフェロンを発現する腫瘍組織内(浸潤性)CD4+T細胞の数と比較して、ガンマインターフェロンを発現する腫瘍組織内(浸潤性)CD4+エフェクターT細胞の数(例えば、ガンマインターフェロンを発現するCD4+細胞の総数、または、例えば、総CD4+細胞中のガンマインターフェロンを発現するCD4+細胞の割合)を増加させる。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、例えば、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療前の腫瘍組織内(浸潤性)CD8+Tエフェクター細胞の数と比較して、腫瘍組織内(浸潤性)CD8+エフェクターT細胞の数(例えば、CD8+エフェクターT細胞の総数、または、例えば、CD45+細胞中のCD8+の割合)を増加させる。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、例えば、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療前のガンマインターフェロンを発現する腫瘍組織内(浸潤性)CD8+T細胞の数と比較して、ガンマインターフェロンを発現する腫瘍組織内(浸潤性)CD8+エフェクターT細胞の数(例えば、例えば、総CD8+細胞中のガンマインターフェロンを発現するCD8+細胞の割合)を増加させる。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、例えば、メモリーT細胞増殖を増加させ、かつ/またはメモリー細胞によるサイトカイン産生を増加させることで、メモリーT細胞機能を増強する。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ガンマインターフェロンである。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、例えば、エフェクターT細胞機能(例えば、エフェクターT細胞増殖及び/またはエフェクターT細胞サイトカイン分泌)のTreg抑制を減少させることで、Treg機能を阻害する。いくつかの実施形態では、エフェクターT細胞は、CD4+エフェクターT細胞である。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、腫瘍組織内(浸潤性)Tregの数(例えば、Tregの総数、または、例えば、CD4+細胞中のFox3p+細胞の割合)を低減させる。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、エフェクター機能を増加させる(例えば、野生型IgG1におけるエフェクター機能と比較して)ように操作される。いくつかの実施形態では、抗体は、Fcγ受容体への増加した結合を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、Fc領域に(直接的または間接的に)結合したフコースを欠く。例えば、かかる抗体中のフコースの量は、1%〜80%、1%〜65%、5%〜65%、または20%〜40%であり得る。いくつかの実施形態では、Fc領域は、抗体のFc領域に結合した二分岐オリゴ糖がGlcNAcによって二分される、二分されたオリゴ糖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ADCCを改善する1つ以上のアミノ酸置換、例えば、Fc領域の298、333、及び/または334位(残基のEU付番)での置換を有するFc領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40を発現する標的細胞におけるOX40シグナル伝達を増加させる。いくつかの実施形態では、OX40シグナル伝達は、NFkB下流シグナル伝達を監視することによって検出される。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、治療後、40℃で2週間安定である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ヒトエフェクター細胞に結合し、例えば、ヒトエフェクター細胞によって発現されるFcγR(例えば、活性化FcγR)に結合する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、ADCCエフェクター機能を実行する(実行することができる)。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、食作用エフェクター機能を実行する(実行することができる)。
いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異(例えば、DANA変異)を含む変異型IgG1 Fcポリペプチドを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、天然配列IgG1 Fc部分を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体と比べて、低下した活性(例えば、CD4+エフェクターT細胞機能、例えば、増殖)を有する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異(例えば、DANA変異)を含む変異型IgG1 Fcポリペプチドを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、実質的な活性(例えば、CD4+エフェクターT細胞、例えば、増殖)を保有しない。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体機能には、抗体架橋が必要とされる。いくつかの実施形態では、機能は、CD4+エフェクターT細胞増殖の刺激である。いくつかの実施形態では、抗体架橋は、固体表面(例えば、細胞培養プレート)上に付着した抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供することによって決定される。いくつかの実施形態では、抗体架橋は、抗体のIgG1 Fc部分内に変異(例えば、DANA変異)を導入し、変異抗体の機能を試験することにより決定される。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ヒトOX40への結合についてOX40Lと競合する。いくつかの実施形態では、インビトロアッセイにおいて、OX40Lの付加は、抗ヒトOX40抗体機能を増強しない。
別の実施形態によれば、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、以下の特性のうちの任意の1つ、任意の組み合わせ、または全てを含む:(1)約0.45nM以下の親和性でヒトOX40に結合し、いくつかの実施形態では、約0.4nM以下の親和性でヒトOX40に結合し、いくつかの実施形態では、約0.5nM以下の親和性でヒトOX40に結合し、いくつかの実施形態では、結合親和性は、放射免疫測定法を使用して決定される、(2)ヒトOX40及びカニクイザルOX40に結合し、いくつかの実施形態では、結合は、FACSアッセイを使用して決定される、(3)約0.2ug/mlのEC50でヒトOX40に結合し、いくつかの実施形態では、約0.3ug/ml以下のEC50でヒトOX40に結合し、いくつかの実施形態では、約1.5ug/mlのEC50でカニクイザルOX40に結合し、いくつかの実施形態では、約1.4ug/mlのEC50でカニクイザルOX40に結合する、(4)ラットOX40またはマウスOX40には実質的に結合しない、(6)枯渇性抗ヒトOX40抗体(例えば、ヒトOX40を発現する細胞を枯渇させる)であり、いくつかの実施形態では、これらの細胞は、CD4+エフェクターT細胞及び/またはTreg細胞である、(7)例えば、CD4+エフェクターT細胞増殖を増加させる、及び/またはCD4+エフェクターT細胞によるガンマインターフェロン産生を増加させる(例えば、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療前の増殖及び/またはサイトカイン産生と比較して)ことで、CD4+エフェクターT細胞機能を増強する、(8)例えば、メモリーT細胞増殖を増加させる、及び/またはメモリー細胞によるサイトカイン産生を増加させることで、メモリーT細胞機能を増強する、(9)例えば、エフェクターT細胞機能(例えば、エフェクターT細胞増殖、及び/またはエフェクターT細胞サイトカイン分泌)のTreg抑制を減少させることで、Treg機能を阻害する。いくつかの実施形態では、エフェクターT細胞は、CD4+エフェクターT細胞である、(10)OX40を発現する標的細胞におけるOX40シグナル伝達を増加させる(いくつかの実施形態では、OX40シグナル伝達は、NFkB下流シグナル伝達を監視することで検出される)、(11)治療後、40℃で2週間安定である、(12)ヒトエフェクター細胞に結合する、例えば、ヒトエフェクター細胞によって発現されたFcγRに結合する、(13)ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異(例えば、N297G)含む変異型IgG1 Fcポリペプチドを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、天然配列IgG1 Fc部分を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体と比べて、低下した活性(例えば、CD4+エフェクターT細胞機能、例えば、増殖)を有し、いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異(例えば、N297G)含む変異型IgG1 Fcポリペプチドを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、実質的な活性(例えば、CD4+エフェクターT細胞機能、例えば、増殖)を保有しない、(14)抗ヒトOX40抗体機能において、抗体架橋(例えば、Fc受容体結合により)が必要とされる。
一態様において、本発明は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。
別の態様において、本発明の抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、(a)(i)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号4から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含むVLドメインと、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号7から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供する。
別の実施形態では、抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、を含む。
別の態様において、本発明の抗体は、(a)(i)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号4から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含むVLドメインと、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号26から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供する。
別の実施形態では、抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、を含む。
別の態様において、本発明の抗体は、(a)(i)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号4から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含むVLドメインと、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号27から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号2、8、または9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3、10、11、12、13、または14のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号4、15、または19のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号7、22、23、24、25、26、27、または28のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号2、8、または9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3、10、11、12、13、または14のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号4、15、または19のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、配列番号4、15、または19のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号4、15、または19のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号7、22、23、24、25、26、27、また28のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号4、15、または19のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号7、22、23、24、25、26、27、または28のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、配列番号3、10、11、12、13、または14のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、(a)配列番号2、8、または9のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3、10、11、12、13 、または14のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4、15、または19のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号7、22、23、24、25、26、27、または28のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(c)配列番号7、22、23、24、25、26、27、または28のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。
別の態様において、本発明の抗体は、(a)(i)配列番号2、8、または9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号3、10、11、12、13、または14のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号4、15、または19から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号7、22、23、24、25、26、27、または28のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含むVLドメインと、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号2、8、または9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3、10、11、12、13、または14のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4、15、または19のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号7、22、23、24、25、26、27、または28から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号172のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号174のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号175のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供する。いくつかの実施形態では、HVR−H2は、DMYPDAAAASYNQKFRE(配列番号193)ではない。いくつかの実施形態では、HVR−H3は、APRWAAAA(配列番号194)ではない。いくつかの実施形態では、HVR−L3は、QAAAAAAAT(配列番号195)ではない。
一態様において、本発明は、(a)配列番号172のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号174のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、配列番号174のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号174のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号175のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号174のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号175のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、配列番号173のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、(a)配列番号172のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号174のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、を含む。いくつかの実施形態では、HVR−H2は、DMYPDAAAASYNQKFRE(配列番号193)ではない。いくつかの実施形態では、HVR−H3は、APRWAAAA(配列番号194)ではない。いくつかの実施形態では、HVR−L3は、QAAAAAAAT(配列番号195)ではない。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(c)配列番号175のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む抗体を提供する。いくつかの実施形態では、HVR−L3は、QAAAAAAAT(配列番号195)ではない。
別の態様において、本発明の抗体は、(a)(i)配列番号172のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号173のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号174から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号175のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含むVLドメインと、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号172のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号174のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号175から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む抗体を提供する。いくつかの実施形態では、HVR−H2は、DMYPDAAAASYNQKFRE(配列番号193)ではない。いくつかの実施形態では、HVR−H3は、APRWAAAA(配列番号194)ではない。いくつかの実施形態では、HVR−L3は、QAAAAAAAT(配列番号195)ではない。
上記の置換の全ての想定される組み合わせは、配列番号172、173、174、及び175のコンセンサス配列に包含される。
一態様において、本発明は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(b)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(c)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。
別の態様において、本発明の抗体は、(a)(i)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号33から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含むVLドメインと、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号42から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供する。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(b)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(c)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。
別の態様において、本発明の抗体は、(a)(i)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号33から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含むVLドメインと、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号42から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号30、31、または32のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号39、40、または41のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号42、43、または44のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号30、31、または32のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含む抗体を提供する。別の実施形態では、抗体は、配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号42、43、または44のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号42、43、または44のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、配列番号39、40、または41のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号30、31、または32のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号39、40、または41のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号42、43、または44のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(b)配列番号39、40、または41のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(c)配列番号42、43、または44のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。
別の態様において、本発明の抗体は、(a)(i)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号30、31、または32のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号33から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号39、40、または41のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号42、43、または44のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含むVLドメインと、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号30、31、または32のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号39、40、41のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号42、43、または44から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号175のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号178のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号175のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含む抗体を提供する。別の実施形態では、抗体は、配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、配列番号178のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、配列番号176のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、を含む。さらなる実施形態では、抗体は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号176のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含む抗体を提供する。一実施形態では、抗体は、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(b)配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(c)配列番号178のアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む。
別の態様において、本発明の抗体は、(a)(i)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号176のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号33から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号178のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含むVLドメインと、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号176のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号178から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3と、を含む抗体を提供する。
上記の実施形態のいずれにおいても、抗OX40アゴニスト抗体は、ヒト化されている。
別の態様において、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、108、114、116、183、または184のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン(VH)配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVH配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計1〜10個のアミノ酸が、配列番号56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、108、114、116、183、または184において置換、挿入、及び/または欠失された。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、108、114、116、183、または184のVH配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VHは、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
別の態様において、配列番号57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、109、115、または117のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVL配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計1〜10個のアミノ酸が、配列番号57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、109、115、または117において置換、挿入、及び/または欠失された。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、109、115、または117のVL配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VLは、(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
別の態様において、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号56のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン(VH)配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVH配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計1〜10個のアミノ酸が、配列番号56において置換、挿入、及び/または欠失された。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意で、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号56のVH配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VHは、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
別の態様において、配列番号57のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVL配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号57において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号57のVL配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VLは、(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
別の態様において、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号180のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン(VH)配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVH配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号180において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号180のVH配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VHは、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
別の態様において、配列番号179のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVL配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号179において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号179のVL配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VLは、(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
別の態様において、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号94のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する、重鎖可変ドメイン(VH)配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVH配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号94において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号94のVH配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VHは、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
別の態様において、配列番号95のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVL配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号95において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号95のVL配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VLは、(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
別の態様において、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号96のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する、重鎖可変ドメイン(VH)配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVH配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号96において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号96のVH配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VHは、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
別の態様において、配列番号97のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVL配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号97において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号97のVL配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VLは、(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
別の態様において、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する、重鎖可変ドメイン(VH)配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVH配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148のVH配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VHは、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H19、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
別の態様において、配列番号119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVL配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149のVL配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VLは、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号56及び配列番号57のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号58及び配列番号59のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号60及び配列番号61のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号62及び配列番号63のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号64及び配列番号65のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号66及び配列番号67のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号68及び配列番号69のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号70及び配列番号71のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号72及び配列番号73のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号74及び配列番号75のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号76及び配列番号77のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号78及び配列番号79のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号80及び配列番号81のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号82及び配列番号83のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号84及び配列番号85のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号86及び配列番号87のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号88及び配列番号89のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号90及び配列番号91のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号92及び配列番号93のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号94及び配列番号95のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号96及び配列番号97のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号98及び配列番号99のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号100及び配列番号101のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号108及び配列番号109のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号114及び配列番号115のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号116及び配列番号117のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号183及び配列番号65のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号184及び配列番号69のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号118及び配列番号119のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号120及び配列番号121のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号122及び配列番号123のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号124及び配列番号125のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号126及び配列番号127のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号128及び配列番号129のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号130及び配列番号131のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号132及び配列番号133のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号134及び配列番号135のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号136及び配列番号137のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号138及び配列番号139のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号140及び配列番号141のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号142及び配列番号143のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号144及び配列番号145のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。一実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号146及び配列番号147のVH配列及びVL配列を含み、これにはそれらの配列の翻訳後修飾が含まれる。
別の態様において、上述の実施形態のいずれかにあるようなVH、及び上述の実施形態のいずれかにあるようなVLを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に提供される抗ヒトOX40抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。いくつかの実施形態では、抗体は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体である。
本発明のさらなる態様において、上記の実施形態のいずれかによる抗OX40抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体を含む、モノクローナル抗体である。一実施形態では、抗OX40抗体は、抗体断片、例えば、Fv、Fab、Fab’、scFv、ダイアボディ、またはF(ab’)2断片である。別の実施形態では、抗体は、完全長抗体、例えば、本明細書において定義される無傷のIgG1抗体または他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。いくつかの実施形態では、抗体は、完全長の無傷IgG4抗体である。
さらなる態様において、上記の実施形態のいずれかによる抗OX40抗体は、以下の1〜7項に記載される特徴のうちのいずれかを、単独または組み合わせで組み込み得る。
1.抗体親和性
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下(例えば、10−8M以下、例えば、10−8M〜10−13M、例えば、10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下(例えば、10−8M以下、例えば、10−8M〜10−13M、例えば、10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
一実施形態では、Kdは、放射標識抗原結合アッセイ(RIA)によって測定される。一実施形態では、RIAは、目的の抗体のFabバージョン及びその抗原を用いて行われる。例えば、抗体に対するFabの溶液結合親和性は、未標識抗原の一連の滴定の存在下で、Fabを最低濃度の(125I)標識抗原と平衡させ、次いで、抗Fab抗体をコーティングしたプレートで結合した抗体を捕捉することによって測定される(例えば、Chen et al.,J.Mol.Biol.293:865−881(1999)を参照されたい)。アッセイの条件を確立するために、MICROTITER(登録商標)マルチウェルプレートを、50mMの炭酸ナトリウム(pH9.6)中の5μg/mlの捕捉用抗Fab抗体(Cappel Labs)で一晩コーティングし、その後、PBS中の2%(w/v)ウシ血清アルブミンで2〜5時間にわたって室温(約23℃)で遮断する。非吸着プレート(Nunc#269620)中で、100pMまたは26pMの[125I]抗原を、目的のFabの段階希釈物する(Presta et al.,Cancer Res.57:4593−4599(1997)の項VEGF抗体Fab−12の評価と一致する)。次いで、目的とするFabを一晩インキュベートするが、インキュベーションは、平衡に達することを確実にするために、より長い期間(例えば、約65時間)継続してもよい。その後、室温でのインキュベーション(例えば、1時間)のために混合物を捕捉プレートに移す。次いで、溶液を除去し、PBS中0.1%ポリソルベート20(TWEEN−20(登録商標))を用いてプレートを8回洗浄する。プレートが乾燥したら、150μL/ウェルのシンチラント(scintillant)(MICROSCINT−20(商標)、Packard)を添加し、TOPCOUNT(商標)ガンマ計数器(Packard)上でプレートを10分間、計数する。最大結合の20%以下をもたらす各Fabの濃度を競合結合アッセイでの使用に選択する。
別の実施形態によると、Kdは、BIACORE(登録商標)表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、BIACORE(登録商標)−2000またはBIACORE(登録商標)−3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)を使用したアッセイは、約10の応答単位(RU)で固定化抗原CM5チップを用いて25℃で実施される。一実施形態では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ(CM5、BIACORE,Inc.)は、供給者の指示に従って、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を用いて活性化される。抗原を10mMの酢酸ナトリウム(pH4.8)で5μg/mL(約0.2μM)になるまで希釈した後に、5μL/分の流量で注入して、およそ10応答単位(RU)のカップリングしたタンパク質を得る。抗原の注入後、1Mのエタノールアミンを注入して、未反応基を遮断する。反応速度測定のために、Fabの2倍段階希釈液(0.78nM〜500nM)を、25℃の0.05%ポリソルベート20(TWEEN−20(商標))界面活性剤(PBST)を含むPBS中におよそ25μL/分の流量で注入する。会合速度(kon)及び解離速度(koff)を、会合センサグラム及び解離センサグラムを同時に適合することによって、単純1対1Langmuir結合モデル(BIACORE(登録商標)Evaluation Softwareバージョン3.2)を使用して計算する。平衡解離定数(Kd)をkoff/kon比として計算する。例えば、Chen et al.,J.Mol.Biol.293:865−881(1999)を参照されたい。オン速度が、上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって、106M−1s−1を超える場合、オン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップフロー装着分光光度計(Aviv Instruments)または8000シリーズSLM−AMINCO(商標)分光光度計(ThermoSpectronic)等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、25℃でのPBS(pH7.2)中の20nM抗−抗原抗体(Fab型)の蛍光発光強度(励起=295nm、発光=340nm、16nm帯域通過)の増加または減少を測定する、蛍光消光技法を使用することによって、判定することができる。
2.抗体断片
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、ならびに以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134(2003)を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照されたい。また、WO 93/16185、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するFab断片及びF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、ならびに以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134(2003)を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照されたい。また、WO 93/16185、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するFab断片及びF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る2つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、EP404,097、WO1993/01161、Hudson et al.,Nat.Med.9:129−134(2003)、及びHollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444−6448(1993)を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディについても、Hudson et al.,Nat.Med.9:129−134(2003)に記載されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部、または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部を含む、抗体断片である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である(Domantis,Inc.,Waltham,MA、例えば、米国特許第6,248,516B1号を参照されたい)。
抗体断片は、本明細書に記載されるように、無傷抗体のタンパク質消化、ならびに組換え宿主細胞(例えば、E.coliまたはファージ)による産生を含むがこれらに限定されない、様々な技法によって作製することができる。
3.キメラ抗体及びヒト化抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、非ヒト親抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるために、ヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、HVR、例えば、CDR(またはその一部)が非ヒト抗体に由来し、FR(またはその一部)がヒト抗体配列に由来する、1つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部を含むことになる。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体におけるいくつかのFR残基は、例えば、抗体特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体(例えば、HVR残基が由来する抗体)由来の対応する残基で置換される。
ヒト化抗体及びそれらを作製する方法は、例えば、Almagro and Fransson,Front.Biosci.13:1619−1633(2008)に概説され、Riechmann et al.,Nature 332:323−329(1988)、Queen et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029−10033(1989)、米国特許第5,821,337号、同第7,527,791号、同第6,982,321号、及び同第7,087,409号、Kashmiri et al.,Methods36:25−34(2005)(特異性決定領域(SDR)グラフティングについて記載)、Padlan,Mol.Immunol.28:489−498(1991)(「リサーフェシング」について記載)、Dall’Acqua et al.,Methods 36:43−60(2005)(「FRシャッフリング」について記載)、ならびにOsbourn et al.,Methods 36:61−68(2005)及びKlimka et al.,Br.J.Cancer,83:252−260(2000)(FRシャッフリングへの「誘導選択」アプローチについて記載)にさらに記載されている。
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、「ベストフィット」法を使用して選択されたフレームワーク領域(例えば、Sims et al.J.Immunol.151:2296(1993)を参照されたい)、軽鎖または重鎖可変領域の特定の下位群のヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域(例えば、Carter et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)、及びPresta et al.J.Immunol.,151:2623(1993)を参照されたい)、ヒト成熟(体細胞変異)フレームワーク領域またはヒト生殖系列フレームワーク領域(例えば、Almagro and Fransson,Front.Biosci.13:1619−1633(2008)を参照されたい)、ならびにFRライブラリーのスクリーニングによって得られるフレームワーク領域(例えば、Baca et al.,J.Biol.Chem.272:10678−10684(1997)、及びRosok et al.,J.Biol.Chem.271:22611−22618(1996)を参照されたい)が含まれるが、これらに限定されない。
4.ヒト抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、概して、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg, Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に記載されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、概して、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg, Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に記載されている。
ヒト抗体は、抗原投与に応答して、無傷ヒト抗体またはヒト可変領域を有する無傷抗体を産生するように修飾されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製され得る。かかる動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えるか、または染色体外に存在するかもしくは動物の染色体内にランダムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有する。かかるトランスジェニックマウスにおいて、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般に、不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Lonberg,Nat.Biotech.23:1117−1125(2005)を参照されたい。また、例えば、米国特許第6,075,181号及び同第6,150,584号(XENOMOUSE(商標)技術について記載)、米国特許第5,770,429号(HUMAB(登録商標)技術について記載)、米国特許第7,041,870号(K−M MOUSE(登録商標)技術について記載)、ならびに米国特許出願公開第US2007/0061900号(VELOCIMOUSE(登録商標)技術について記載)を参照されたい。かかる動物によって生成された無傷抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさらに修飾され得る。
ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が説明されてきた(例えば、Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984)、Brodeur et al.,Monoclonal抗体 Production Techniques and Applications,pp.51−63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987)、及びBoerner et al.,J.Immunol.,147:86(1991)を参照されたい)。ヒトB細胞ハイブリドーマ技術を介して精製された人抗体は、Li et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557−3562(2006)二も記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第7,189,826号(ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトIgM抗体の産生について記載)及びNi,Xiandai Mianyixue,26(4):265−268(2006)(ヒト−ヒトハイブリドーマについて記載)に記載されるものが挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術(トリオーマ技術)は、Vollmers and Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927−937(2005)及びVollmers and Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185−91(2005)にも記載されている。
ヒト抗体はまた、ヒト由来ファージディスプレイライブラリーから選択されるFvクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成することもできる。かかる可変ドメイン配列は、次いで、所望のヒト定常ドメインと組み合わせることができる。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技法は、以下に記載される。
5.ライブラリー由来抗体
本発明の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を保有する抗体についてかかるライブラリーをスクリーニングするための多様な方法が、当該技術分野で既知である。かかる方法は、例えば、Hoogenboom et al.Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説され、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554、Clackson et al.,Nature 352:624−628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581−597(1992)、Marks and Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004)、及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)にさらに記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を保有する抗体についてかかるライブラリーをスクリーニングするための多様な方法が、当該技術分野で既知である。かかる方法は、例えば、Hoogenboom et al.Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説され、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554、Clackson et al.,Nature 352:624−628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581−597(1992)、Marks and Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004)、及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)にさらに記載されている。
ある特定のファージディスプレイ法では、VH及びVL遺伝子のレパートリーがポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって別個にクローニングされ、ファージライブラリー内でランダムに組換えられ、その後、これは、Winter et al.,Ann.Rev.Immunol.,12:433−455(1994)に記載される抗原結合ファージについてスクリーニングされ得る。ファージは、典型的には、一本鎖Fv(scFv)断片またはFab断片のいずれかとして抗体断片をディスプレイする。免疫化源由来のライブラリーは、ハイブリドーマの構築を必要とすることなく、免疫原に高親和性抗体を提供する。あるいは、Griffiths et al.,EMBO J,12:725−734(1993)に記載されるように、ナイーブレパートリーを(例えば、ヒトから)クローン化して、免疫化を伴わずに幅広い非自己抗原及び自己抗原に抗体の単一源を提供することができる。最後に、ナイーブレパートリーは、Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.,227:381−388(1992)に記載されるように、幹細胞由来の再編成されていないV遺伝子セグメントをクローン化し、ランダム配列を含有するPCRプライマーを使用して高度に可変性のCDR3領域をコードし、インビトロでの再編成を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリーについて記載する特許公報としては、例えば、米国特許第5,750,373号、ならびに米国特許公開第2005/0079574号、同第2005/0119455号、同第2005/0266000号、同第2007/0117126号、同第2007/0160598号、同第2007/0237764号、同第2007/0292936号、及び同第2009/0002360号が挙げられる。
ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体または抗体断片は、本明細書においてヒト抗体またはヒト抗体断片と見なされる。
6.多重特異性抗体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、結合特異性の一方はOX40に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。ある特定の実施形態では、二重特異性抗体は、OX40の2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体を使用して、OX40を発現する細胞に細胞傷害性剤を局在化することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、結合特異性の一方はOX40に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。ある特定の実施形態では、二重特異性抗体は、OX40の2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体を使用して、OX40を発現する細胞に細胞傷害性剤を局在化することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
多重特異性抗体を作製するための技法としては、異なる特異性を有する2つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の組換え共発現(Milstein and Cuello,Nature 305:537(1983))、WO93/08829、及びTraunecker et al.,EMBO J.10:3655(1991)を参照されたい)、ならびに「ノブインホール」操作(例えば、米国特許第5,731,168号を参照されたい)が挙げられるが、これらに限定されない。多重特異性抗体は、静電ステアリング効果を操作して抗体Fc−ヘテロ二量体分子を作製すること(WO2009/089004A1)、2つ以上の抗体または断片を架橋すること(例えば、米国特許第4,676,980号、及びBrennan et al.,Science,229:81(1985)を参照されたい)、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を産生すること(例えば、Kostelny et al.,J.Immunol.,148(5):1547−1553(1992)を参照されたい)、「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体断片を作製すること(例えば、Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444−6448(1993)を参照されたい)、ならびに一本鎖(sFv)二量体を使用すること(例えば、Gruber et al.,J.Immunol.,152:5368(1994)を参照されたい)、ならびに例えば、Tutt et al.J.Immunol.147:60(1991)に記載されるように三重特異性抗体を調製することによって作製され得る。
「オクトパス抗体」を含む、3つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体はも本明細書に含まれる(例えば、US2006/0025576A1を参照されたい)。
本明細書の抗体または断片には、OX40ならびに別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む「二重作用(Dual Acting)FAb」または「DAF」も含まれる(例えば、US2008/0069820を参照されたい)。
7.抗体変異型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異型が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異型は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列の残基からの欠失、及び/またはそこへの挿入、及び/またはその置換が含まれる。最終構築物に到達するために欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行うことができるが、但し、その最終構築物が所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異型が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異型は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列の残基からの欠失、及び/またはそこへの挿入、及び/またはその置換が含まれる。最終構築物に到達するために欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行うことができるが、但し、その最終構築物が所望の特性、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
a)置換、挿入、及び欠失変異型
ある特定の実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異型が提供される。置換型変異誘発の目的の部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、表Aに「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表Aに「例示的な置換」の見出しの下に示され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体中に導入され得、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低減、またはADCCもしくはCDCの改善について生成物がスクリーニングされ得る。
ある特定の実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異型が提供される。置換型変異誘発の目的の部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、表Aに「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表Aに「例示的な置換」の見出しの下に示され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体中に導入され得、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低減、またはADCCもしくはCDCの改善について生成物がスクリーニングされ得る。
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って群分けされ得る:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの1つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
ある種類の置換変異型は、親抗体(例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体)の1つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる研究のために選択される、得られた変異型(複数可)は、親抗体と比べて、ある特定の生物学的特性における改変(例えば、改善)(例えば、親和性の増加、免疫原性の低減)を有し、かつ/または実質的に保持された親抗体のある特定の生物学的特性を有することになる。例示的な置換変異型は、例えば、本明細書に記載される技法等のファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して好都合に生成され得る親和性成熟抗体である。簡潔には、1つ以上のHVR残基が変異され、変異型抗体がファージ上にディスプレイされ、特定の生物学的活性(例えば、結合親和性)についてスクリーニングされる。
改変(例えば、置換)は、HVRにおいて、例えば抗体親和性を改善するために行われ得る。かかる改変は、HVR「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基(例えば、Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179−196(2008)参照されたい)、及び/または抗原に接触する残基において行われ得、得られた変異型VHまたはVLは、結合親和性について試験される。二次ライブラリーの構築及びそれからの再選択による親和性成熟については、例えば、Hoogenboom et al.Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,(2001))に記載されている。親和成熟のいくつかの実施形態では、多様な方法(例えば、エラープローンPCR、鎖シャッフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発)のいずれかによって、成熟のために選択された可変遺伝子中に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリーが作製される。次いで、ライブラリーがスクリーニングされ、所望の親和性を有する任意の抗体変異型を特定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのHVR残基(例えば、一度に4〜6個の残基)がランダム化されるHVR指向性アプローチを伴う。抗原結合に関与するHVR残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発またはモデリングを使用して、具体的に特定され得る。特に、CDR−H3及びCDR−L3が、しばしば標的化される。
ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、かかる改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低減させない限り、1つ以上のHVR間で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的改変(例えば、本明細書に提供される保存的置換)がHVR内で行われ得る。かかる改変は、例えば、HVR内の抗原接触残基の外側であってもよい。上述の変異型VH配列及びVL配列のある特定の実施形態にでは、各HVRは、改変されないか、または1つ、2つ、もしくは3つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
変異誘発のための標的とされ得る抗体の残基または領域の特定のための有用な方法は、Cunningham and Wells(1989)Science,244:1081−1085に記載されるように、「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれる。この方法では、残基または標的残基群(例えば、arg、asp、his、lys、及びglu等の荷電残基)が特定され、中性または負荷電アミノ酸(例えば、アラニンまたはポリアラニン)によって置き換えられて、抗体と抗原との相互作用に影響が及ぼされたかどうかを決定する。さらなる置換が最初の置換に対する機能感受性を示すアミノ酸位置に導入され得る。あるいは、またはさらに、抗体と抗原との間の接触点を識別するための抗原−抗体複合体の結晶構造。かかる接触残基及び隣接する残基が置換の候補として標的とされ得るか、または排除され得る。変異型がスクリーニングされて、それらが所望の特性を有するかを決定することができる。
アミノ酸配列挿入には、長さが1残基から100以上の残基を含有するポリペプチドの範囲であるアミノ末端及び/またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、N末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異型には、酵素(例えば、ADEPTのための)またはポリペプチドへの抗体のN末端もしくはC末端の融合が挙げられ、これは抗体の血清半減期を増加させる。
b)グリコシル化変異型
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成され得る。
抗体がFc領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、N結合によってFc領域のCH2ドメインのAsn297に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Wright et al.TIBTECH 15:26−32(1997)を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のGlcNAcに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体中におけるオリゴ糖の修飾は、特定の特性の改善を有する抗体変異型を作製するために行われ得る。
一実施形態では、Fc領域に(直接的または間接的に)結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体変異型が提供される。例えば、かかる抗体中のフコースの量は、1%〜80%、1%〜65%、5%〜65%、または20%〜40%であり得る。フコースの量は、例えば、WO2008/077546に記載されるように、MALDI−TOF質量分析法によって測定される、Asn297に結合した全ての糖構造(例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造)の合計に対する、Asn297での糖鎖内のフコースの平均料を計算することによって決定される。Asn297は、Fc領域の約297位(Fc領域残基のEu付番)に位置するアスパラギン残基を指すが、Asn297はまた、抗体内のわずかな配列変異に起因して、297位から約±3アミノ酸上流または顆粒、すなわち294〜300位の間に位置してもよい。かかるフコシル化変異型は、改善されたADCC機能を有し得る。例えば、米国特許公開第US2003/0157108号(Presta,L.)、同第US2004/0093621号(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体変異型に関する刊行物の例としては、US2003/0157108、WO2000/61739、WO2001/29246、US2003/0115614、US2002/0164328、US2004/0093621、US2004/0132140、US2004/0110704、US2004/0110282、US2004/0109865、WO2003/085119、WO2003/084570、WO2005/035586、WO2005/035778、WO2005/053742、WO2002/031140、Okazaki et al.J.Mol.Biol.336:1239−1249(2004)、Yamane−Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614(2004)が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したLec13 CHO細胞(Ripka et al.Arch.Biochem.Biophys.249:533−545(1986)、米国特許出願大US2003/0157108A1号(Presta,L)、及びWO2004/056312A1(Adams et al)、特に実施例11)、及びノックアウト細胞株、例えばアルファ−1,6−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子FUT8ノックアウトCHO細胞(例えば、Yamane−Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614(2004)、Kanda,Y.et al.,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680−688(2006)、及びWO2003/085107)が挙げられる。
例えば、抗体のFc領域に結合した二分岐オリゴ糖がGlcNAcによって二分される、二分されたオリゴ糖を有する抗体変異型がさらに提供される。かかる抗体変異型は、低減されたフコシル化及び/または改善されたADCC機能を有し得る。かかる抗体変異型の例は、例えば、WO2003/011878(Jean−Mairet et al.)、米国特許第6,602,684号(Umana et al.)、及びUS2005/0123546(Umana et al.)に記載されている。Fc領域に結合したオリゴ糖内に少なくとも1つのガラクトース残基を有する抗体変異型も提供される。かかる抗体変異型は、改善されたCDC機能を有し得る。かかる抗体変異型は、例えば、WO1997/30087(Patel et al.)、WO1998/58964(Raju,S.)、及びWO1999/22764(Raju,S.)に記載されている。
c)Fc領域変異型
ある特定の実施形態では、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによりFc領域変異型が生成され得る。Fc領域変異型は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
ある特定の実施形態では、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによりFc領域変異型が生成され得る。Fc領域変異型は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
ある特定の実施形態では、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、ある特定のエフェクター機能(補体及びADCC等)が不要または有害である用途に望ましい候補となる抗体変異型を企図する。インビトロ及び/またはインビボ細胞傷害性アッセイを行って、CDC及び/またはADCC活性の低減/枯渇を確認することができる。例えば、Fc受容体(FcR)結合アッセイを行って、抗体がFcγR結合を欠く(故にADCC活性を欠く可能性が高い)が、FcRn結合能力を保持していることを確実にすることができる。ADCCを媒介するための初代細胞であるNK細胞が、Fc(RIIIのみを発現する一方で、単球は、Fc(RI、Fc(RII、及びFc(RIIIを発現する。造血細胞でのFcR発現は、Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457−492(1991)の464頁の表3に要約されている。目的の分子のADCC活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第5,500,362号(例えば、Hellstrom,I.et al.Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 83:7059−7063(1986)を参照されたい)、及びHellstrom,I et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 82:1499−1502(1985)、5,821,337(Bruggemann,M.et al.,J.Exp.Med.166:1351−1361(1987))に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法を用いてもよい(例えば、フローサイトメトリーのためのACTI(商標)非放射性細胞傷害性アッセイ(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA、及びCytoTox 96(登録商標)非放射性細胞傷害性アッセイ(Promega、Madison,WI)を参照されたい。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞(PBMC)及びナチュラルキラー(NK)細胞が挙げられる。あるいは、またはさらに、目的の分子のADCC活性は、インビボで、例えば、Clynes et al.Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652−656(1998)に開示されるような動物モデルにおいて評価され得る。C1q結合アッセイを実行して、抗体がC1qに結合することができず、それ故にCDC活性を欠くことを確認することもできる。例えば、WO2006/029879及びWO2005/100402のC1q及びC3c結合ELISAを参照されたい。補体活性化を評価するためにCDCアッセイを行ってもよい(例えば、Gazzano−Santoro et al.,J.Immunol.Methods 202:163(1996)、Cragg,M.S. et al.,Blood 101:1045−1052(2003)、及びCragg,M.S. and M.J.Glennie,Blood 103:2738−2743(2004)を参照されたい)。FcRn結合及びインビボクリアランス/半減期の決定は、当該技術分野で既知の方法を使用して行うこともできる(例えば、Petkova,S.B. et al.,Int’l.Immunol.18(12):1759−1769(2006)を参照されたい)。
低減したエフェクター機能を有する抗体としては、Fc領域残基238、265、269、270、297、327、及び329のうちの1つ以上の置換を有する抗体が挙げられる(米国特許第6,737,056号)。かかるFc変異体には、残基265及び297のアラニンへの置換を有するいわゆる「DANA」Fc変異体を含む、アミノ酸265位、269位、270位、297位、及び327位のうちの2つ以上における置換を有するFc変異体が含まれる(米国特許第7,332,581号)。
FcRへの結合が改善または低減されたある特定の抗体変異型が記載されている(例えば、米国特許第6,737,056号、WO2004/056312、及びShields et al.,J.Biol.Chem.9(2):6591−6604(2001)を参照されたい)。
ある特定の実施形態では、抗体変異型は、ADCCを改善する1つ以上のアミノ酸置換、例えば、Fc領域の298、333、及び/または334位(残基のEU付番)での置換を有するFc領域を含む。
いくつかの実施形態では、例えば、米国特許第6,194,551号、WO99/51642、及びIdusogie et al.J.Immunol.164:4178−4184(2000)に記載されるように、改変はFc領域内で行われ、C1q結合及び/または補体依存性細胞傷害性(CDC)の改変(すなわち、改善または低減)をもたらす。
増加した半減期、及び胎児への母体IgGの移動を担う新生児Fc受容体(FcRn)への改善された結合を有する抗体(Guyer et al.,J.Immunol.117:587(1976)及びKim et al.,J.Immunol.24:249(1994))は、US2005/0014934A1(Hinton et al.)に記載されている。それらの抗体は、Fc領域のFcRnへの結合を改善する1つ以上の置換を有するFc領域を含む。かかるFc変異型には、Fc領域残基238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424、または434のうちの1つ以上での置換、例えば、Fc領域残基434での置換を有するものが含まれる(米国特許第7,371,826号)。
Fc変異型の他の例に関して、Duncan&Winter,Nature 322:738−40(1988)、米国特許第5,648,260号、米国特許第5,624,821号、及びWO94/29351も参照されたい。
d)システイン操作された抗体変異型
ある特定の実施形態では、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「チオMAb」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の利用しやすい部位に位置付けられ、それを使用して、薬物部分またはリンカー−薬物部分等の他の部分に抗体を複合体化して、本明細書にさらに記載されるように、免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態では、以下の残基、軽鎖のV205(Kabat付番)、重鎖のA118(EU付番)、及び重鎖Fc領域のS400(EU付番)のうちの任意の1つ以上をシステインで置換してもよい。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成され得る。
ある特定の実施形態では、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「チオMAb」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の利用しやすい部位に位置付けられ、それを使用して、薬物部分またはリンカー−薬物部分等の他の部分に抗体を複合体化して、本明細書にさらに記載されるように、免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態では、以下の残基、軽鎖のV205(Kabat付番)、重鎖のA118(EU付番)、及び重鎖Fc領域のS400(EU付番)のうちの任意の1つ以上をシステインで置換してもよい。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成され得る。
e)抗体誘導体
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、かつ容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造において有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であり得、分岐状または非分岐状であり得る。抗体に結合するポリマーの数は異なり得、1つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で使用されるかどうか等を含むがこれらに限定されない検討事項に基づいて決定され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、かつ容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造において有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であり得、分岐状または非分岐状であり得る。抗体に結合するポリマーの数は異なり得、1つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で使用されるかどうか等を含むがこれらに限定されない検討事項に基づいて決定され得る。
別の実施形態では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体及び非タンパク質性部分の複合体が提供される。一実施形態では、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブである(Kam et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600−11605(2005))。放射線は、任意の波長のものであり得、通常の細胞を傷つけないが、抗体−非タンパク質性部分に隣接する細胞が殺滅される温度まで細胞非タンパク質性部分を加熱する波長を含むがこれらに限定されない。
B.組換え法及び組成物
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されるような組換え法及び組成物を使用して産生され得る。一実施形態では、本明細書に記載される抗OX40抗体をコードする単離された核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/または抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。さらなる実施形態では、かかる核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのかかる実施形態では、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。一実施形態では、宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施形態では、抗OX40抗体を作製する方法であって、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む、方法が提供される。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されるような組換え法及び組成物を使用して産生され得る。一実施形態では、本明細書に記載される抗OX40抗体をコードする単離された核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/または抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。さらなる実施形態では、かかる核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのかかる実施形態では、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。一実施形態では、宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施形態では、抗OX40抗体を作製する方法であって、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む、方法が提供される。
抗OX40抗体の組換え産生のために、例えば、上述のもの等の抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び/または発現のために、1つ以上のベクター中に挿入される。かかる核酸は、従来の手順を使用して(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することで)、容易に単離され、配列決定され得る。
抗体をコードするベクターのクローン化または発現に好適な宿主細胞には、本明細書に記載される原核生物細胞または真核生物細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に、グリコシル化及びFcエフェクター機能が必要とされない場合に、細菌中で産生され得る。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現について、例えば、米国特許第5,648,237号、同第5,789,199号、及び同第5,840,523号を参照されたい。(E.coliにおける抗体断片の発現について記載するCharlton,Methods in Molecular Biology,Vol.248(B.K.C.Lo,ed.,Humana Press,Totowa,NJ,2003),pp.245−254も参照されたい。)発現後、抗体は、可溶性画分中で細菌細胞ペーストから単離され得、さらに精製され得る。
原核生物に加えて、糸状菌または酵母等の真核微生物は、抗体をコードするベクターに好適なクローニングまたは発現宿主であり、そのグリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的または完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌及び酵母株を含む。Gerngross,Nat.Biotech.22:1409−1414(2004)、及びLi et al.,Nat.Biotech.24:210−215(2006)を参照されたい。
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物(無脊椎動物及び脊椎動物)からも得られる。無脊椎動物細胞の例としては、植物及び昆虫細胞が挙げられる。特にSpodoptera frugiperda細胞のトランスフェクションのために昆虫細胞と併せて使用され得る、多数のバキュロウイルス株が特定されている。
植物細胞培養物も宿主として利用することができる。例えば、米国特許第5,959,177号、同第6,040,498号、同第6,420,548号、同第7,125,978号、及び同第6,417,429(トランスジェニック植物における抗体産生のためのPLANTIBODIES(商標)技術について記載)を参照されたい。
脊椎動物細胞も宿主として使用することができる。例えば、懸濁液中で成長するように適合された哺乳動物細胞株が、有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、SV40により形質転換されたサル腎臓CV1株(COS−7);ヒト胚性腎臓株(例えば、Graham et al.,J.Gen Virol.36:59(1977)に記載されるような293または293細胞);ベビーハムスター腎臓細胞(BHK);マウスセルトリ細胞(例えば、Mather,Biol.Reprod.23:243−251(1980)に記載されるようなTM4細胞);サル腎臓細胞(CV1);アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO−76);ヒト子宮頸癌細胞(HELA);イヌ腎臓細胞(MDCK;バッファローラット肝臓細胞(BRL 3A);ヒト肺細胞(W138);ヒト肝臓細胞(Hep G2);マウス***腫瘍(MMT 060562);例えば、Mather et al.,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44−68(1982)に記載されるようなTRI細胞;MRC 5細胞;及びFS4細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株には、DHFR−CHO細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(Urlaub et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980));及び骨髄腫細胞株、例えば、Y0、NS0、及びSp2/0が含まれる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Yazaki and Wu,Methods in Molecular Biology,Vol.248(B.K.C.Lo,ed.,Humana Press,Totowa,NJ),pp.255−268(2003)を参照されたい。
C.アッセイ
本明細書に提供される抗OX40抗体は、それらの物理的/化学的特性及び/または生物学的活性について、当該技術分野で既知の様々なアッセイによって、特定され得るか、スクリーニングされ得るか、または特徴付けられ得る。
本明細書に提供される抗OX40抗体は、それらの物理的/化学的特性及び/または生物学的活性について、当該技術分野で既知の様々なアッセイによって、特定され得るか、スクリーニングされ得るか、または特徴付けられ得る。
1.結合アッセイ及び他のアッセイ
一態様において、本発明の抗体は、例えば、ELISA、ウェスタンブロット法等の既知の方法によって、その抗原結合活性について試験される。OX40結合は、当該技術分野で既知の方法を使用して決定され得、例示的な方法が本明細書に開示される。一実施形態では、結合は、放射免疫測定法を使用して測定される。例示的な放射免疫測定法において、OX40抗体をヨウ素化し、一定濃度のヨウ素化抗体及び減少した濃度の連続希釈した非標識OZ X40抗体を含有する競合反応混合物を調製する。OX40を発現する細胞(例えば、ヒトOX40を安定してトランスフェクトされたBT474細胞)を反応混合物に添加する。インキュベーション後、細胞を洗浄して、遊離ヨウ素化OX40抗体を、細胞に結合したOX40抗体から分離する。例えば、細胞に関連付けられる放射活性を計数することによって、結合したヨウ素化OX40抗体のレベルが決定され、標準的な方法を使用して結合親和性が決定される。別の実施形態では、フローサイトメトリーを使用して、OX40抗体の表面発現OX40(例えば、T細胞サブセット上で)に結合する能力を評価する。(例えば、ヒト、カニクイザル、ラット、またはマウスから)末梢白血球が得られ、細胞を血清で遮断する。標識されたOX40抗体を連続希釈物中に添加し、T細胞サブセットを特定するために(当該技術分野で既知の方法を使用して)T細胞も染色する。試料のインキュベーション及び洗浄後、フローサイトメトリーを使用して細胞を選別し、当該技術分野で周知の方法を使用してデータを分析する。別の実施形態では、OX40結合は、表面プラズモン共鳴を使用して分析され得る。例示的な表面プラズモン共鳴法は、実施例において例証される。
一態様において、本発明の抗体は、例えば、ELISA、ウェスタンブロット法等の既知の方法によって、その抗原結合活性について試験される。OX40結合は、当該技術分野で既知の方法を使用して決定され得、例示的な方法が本明細書に開示される。一実施形態では、結合は、放射免疫測定法を使用して測定される。例示的な放射免疫測定法において、OX40抗体をヨウ素化し、一定濃度のヨウ素化抗体及び減少した濃度の連続希釈した非標識OZ X40抗体を含有する競合反応混合物を調製する。OX40を発現する細胞(例えば、ヒトOX40を安定してトランスフェクトされたBT474細胞)を反応混合物に添加する。インキュベーション後、細胞を洗浄して、遊離ヨウ素化OX40抗体を、細胞に結合したOX40抗体から分離する。例えば、細胞に関連付けられる放射活性を計数することによって、結合したヨウ素化OX40抗体のレベルが決定され、標準的な方法を使用して結合親和性が決定される。別の実施形態では、フローサイトメトリーを使用して、OX40抗体の表面発現OX40(例えば、T細胞サブセット上で)に結合する能力を評価する。(例えば、ヒト、カニクイザル、ラット、またはマウスから)末梢白血球が得られ、細胞を血清で遮断する。標識されたOX40抗体を連続希釈物中に添加し、T細胞サブセットを特定するために(当該技術分野で既知の方法を使用して)T細胞も染色する。試料のインキュベーション及び洗浄後、フローサイトメトリーを使用して細胞を選別し、当該技術分野で周知の方法を使用してデータを分析する。別の実施形態では、OX40結合は、表面プラズモン共鳴を使用して分析され得る。例示的な表面プラズモン共鳴法は、実施例において例証される。
別の態様において、競合アッセイを使用して、OX40への結合について本明細書に開示される抗OX40抗体のいずれかと競合する抗体を特定し得る。ある特定の実施形態では、かかる競合する抗体は、本明細書に開示される抗OX40抗体のいずれかによって結合される同じエピトープ(例えば、直線状または立体配座エピトープ)に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的な方法は、Methods in Molecular Biology vol.66(Humana Press,Totowa,NJ)内のMorris(1996)「Epitope Mapping Protocols」に提供される。競合アッセイは、実施例において例証される。
例示的な競合アッセイにおいて、固定化されたOX40を、OX40に結合する第1の標識抗体(例えば、mab 1A7.gr.1、mab 3C8.gr5)、及びOX40への結合について第1の抗体と競合する能力について試験されている第2の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートする。第2の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してもよい。対照として、固定化されたOX40を、第1の標識抗体を含むが第2の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートする。第1の抗体のOX40への結合を許容する条件下でのインキュベーションの後、過剰な非結合抗体を除去し、固定化されたOX40に関連する標識の量を測定する。固定化されたOX40に関連する標識の量が、対照試料と比較して試験試料中で実質的に低減される場合、それは、第2の抗体がOX40への結合について第1の抗体と競合していることを示す。Harlow and Lane(1988)Antibodies:A Laboratory Manual ch.14(Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY)を参照されたい。
2.活性アッセイ
一態様において、生物学的活性を有するその抗OX40抗体を特定するためのアッセイが提供される。生物学的活性には、例えば、OX40の結合(例えば、ヒト及び/またはカニクイザルOX40の結合)、OX40媒介シグナル伝達の増加(例えば、NFkB媒介転写の増加)、ヒトOX40を発現する細胞(例えば、T細胞)の枯渇、ADCC及び/または食作用によるヒトOX40を発現する細胞の枯渇、エフェクターT細胞増殖の増加及び/またはエフェクターT細胞によるサイトカイン産生(例えば、ガンマインターフェロン)の増加によるTエフェクター細胞機能の増強(例えば、CD4+エフェクターT細胞)、例えば、メモリーT細胞増殖の増加及び/またはメモリーT細胞によるサイトカイン産生(例えば、ガンマインターフェロン)の増加によるメモリーT細胞機能の増強)例えば、CD4+メモリーT細胞)、制御性T細胞機能の阻害(例えば、エフェクターT細胞機能(例えば、CD4+エフェクターT細胞機能)のTreg抑制の減少による)、ヒトエフェクター細胞の結合が含まれ得る。かかる生物学的活性をインビボ及び/またはインビトロで有する抗体も提供される。
一態様において、生物学的活性を有するその抗OX40抗体を特定するためのアッセイが提供される。生物学的活性には、例えば、OX40の結合(例えば、ヒト及び/またはカニクイザルOX40の結合)、OX40媒介シグナル伝達の増加(例えば、NFkB媒介転写の増加)、ヒトOX40を発現する細胞(例えば、T細胞)の枯渇、ADCC及び/または食作用によるヒトOX40を発現する細胞の枯渇、エフェクターT細胞増殖の増加及び/またはエフェクターT細胞によるサイトカイン産生(例えば、ガンマインターフェロン)の増加によるTエフェクター細胞機能の増強(例えば、CD4+エフェクターT細胞)、例えば、メモリーT細胞増殖の増加及び/またはメモリーT細胞によるサイトカイン産生(例えば、ガンマインターフェロン)の増加によるメモリーT細胞機能の増強)例えば、CD4+メモリーT細胞)、制御性T細胞機能の阻害(例えば、エフェクターT細胞機能(例えば、CD4+エフェクターT細胞機能)のTreg抑制の減少による)、ヒトエフェクター細胞の結合が含まれ得る。かかる生物学的活性をインビボ及び/またはインビトロで有する抗体も提供される。
ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、かかる生物学的活性について試験される。
T細胞共刺激は、当該技術分野で既知の方法を使用してアッセイされ得、例示的な方法が本明細書に開示される。例えば、T細胞(例えば、メモリーT細胞またはエフェクターT細胞)は、(例えば、Ficoll勾配遠心分離を使用してヒト全血から単離された)末梢白血球から得ることができる。メモリーT細胞(例えば、CD4+メモリーT細胞)またはエフェクターT細胞(例えば、CD4+Teff細胞)は、当該技術分野で既知の方法を使用してPBMCから単離され得る。例えば、Miltenyi CD4+メモリーT細胞単離キットまたはMiltenyiナイーブCD4+T細胞単離キットが使用され得る。単離されたT細胞を、抗原提示細胞(例えば、CD32及びCD80を発現する照射L細胞)の存在下で培養し、OX40アゴニスト抗体の存在下または不在下で抗CD3抗体の添加によって活性化させる。T細胞増殖のアゴニストOX40抗体の効果は、当該技術分野で周知の方法を使用して測定され得る。例えば、CellTiter Gloキット(Promega)が使用され得、結果は、Multilabel Reader(Perkin Elmer)で読み取ることができる。T細胞機能へのアゴニストOX40抗体の降下は、T細胞によって産生されたサイトカインの分析によって決定することもできる。一実施形態では、CD4+T細胞によるインターフェロンガンマの産生は、例えば、細胞培養上清中のインターフェロンガンマの測定によって決定される。インターフェロンガンマを測定する方法は、当該技術分野で周知である。
Treg細胞機能は、当該技術分野で既知の方法を使用してアッセイされ得、例示的な方法が本明細書に開示される。一例において、エフェクターT細胞増殖を抑制するTregの能力がアッセイされる。T細胞は、当該技術分野で既知の方法(例えば、メモリーT細胞またはナイーブT細胞を単離する)を使用してヒト全血から単離される。精製されたCD4+ナイーブT細胞を(例えば、CFSEを用いて)標識し、精製されたTreg細胞を異なる試薬で標識する。照射抗原提示細胞(例えば、CD32及びCD80を発現するL細胞)を、標識され精製されたナイーブCD4+T細胞及び精製されたTregと共培養する。抗CD3抗体を使用して共培養物を活性化させ、アゴニストOX40抗体の存在下または不在下で試験する。好適な時間(例えば、6日間の共培養)の後に、CD4+ナイーブT細胞増殖のレベルは、FACS分析を使用して、低減された標識染色(例えば、低減されたCFSE標識染色)における色素希釈によって追跡される。
OX40シグナル伝達は、当該技術分野で既知の方法を使用してアッセイされ得、例示的な方法が本明細書に開示される。一実施形態では、ヒトOX40及びレポーター遺伝子(例えば、ベータルシフェラーゼ)に融合したNFkBプロモーターを含むレポーター遺伝子を発現するトランスジェニック細胞が生成される。それらの細胞へのOX40アゴニスト抗体の添加により、NFkB転写の増加がもたらされ、これは、レポーター遺伝子についてのアッセイを使用して検出される。
食作用は、例えば、単球由来のマクロファージ、またはU937細胞(成熟マクロファージの形態及び特性を有するヒト組織球性リンパ腫細胞株)を使用してアッセイされ得る。OX40発現細胞が、抗OX40アゴニスト抗体の存在下または不在下で、単球由来のマクロファージまたはU937細胞に添加される。これらの細胞を好適な期間培養した後、(1)マクロファージまたはU937細胞及び(2)OX40発現細胞のマーカーを二重染色する細胞の割合を試験し、かつこれをOX40発現細胞のマーカー(例えば、GFP)を示す細胞の総数で割ることで、食作用の割合が決定される。分析は、フローサイトメトリーによって行われ得る。別の実施形態では、分析は、蛍光顕微鏡分析によって行われ得る。
ADCCは、例えば、当該技術分野で周知の方法を使用してアッセイされ得る。例示的な方法が定義の項に記載されており、例示的なアッセイが実施例に開示されている。いくつかの実施形態では、OX40のレベルは、ADCCアッセイにおける試験のために使用されるOX40発現細胞上で特徴付けられる。細胞は、検出可能に標識された抗OX40抗体(例えば、PE標識された)で染色され得、その後、フローサイトメトリーを使用して蛍光レベルが決定され、結果が平均蛍光強度中央値(MFI)として提示され得る。別の実施形態では、ADCCがCellTiter Gloアッセイキットによって分析され得、細胞生存/細胞傷害性がケミオルミネッセンス(chemioluminescence)によって決定され得る。
様々な抗体のFcγRIA、FcγRIIA、FcγRIIB、及びFcγRIIIAの2つのアロタイプ(F158及びV158)への結合親和性が、それぞれの組換えFcγ受容体を使用してELISAに基づくリガンド結合アッセイにおいて測定され得る。精製されたヒトFcγ受容体は、C末端のGly/6xHis/グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)ポリペプチドタグに連結した受容体γ鎖の細胞外ドメインを含有する融合タンパク質として発現される。抗体のそれらのヒトFcγ受容体への結合親和性は、以下のようにアッセイされる。低親和性受容体、すなわち、FcγRIIA(CD32A)、FcγRIIB(CD32B)、ならびにFcγRIIIA(CD16)の2つのアロタイプであるF−158及びV−158について、抗体は、抗体:架橋F(ab’)2が1:3である適切なモル比でヤギ抗ヒトカッパ鎖のF(ab’)2断片(ICN Biomedical;Irvine,CA)と架橋することにより、多量体として試験されてもよい。プレートを抗GST抗体(Genentech)でコーティングし、ウシ血清アルブミン(BSA)で遮断する。ELx405(商標)プレート洗浄機(Biotek Instruments、Winooski,VT)を用いて0.05%Tween−20を含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した後、Fcγ受容体を25ng/ウェルでプレートに添加し、室温で1時間インキュベートする。プレートを洗浄した後、試験抗体の連続希釈物を多量体複合体として添加し、プレートを室温で2時間インキュベートする。非結合抗体を除去するためのプレート洗浄後、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)で複合されたヤギ抗ヒトF(ab’)2のF(ab’)2断片(Jackson ImmunoResearch Laboratories;West Grove,PA)を用いてFcγ受容体に結合する抗体を検出し、続いて、基質であるテトラメチルベンジジン(TMB)(Kirkegaard&Perry Laboratories;Gaithersburg,MD)を添加した。試験されたFcγ受容体に応じて、プレートを室温で5〜20分間インキュベートして発色させる。反応を1MのH3PO4で終了させ、450nmでの吸光度をマイクロプレートリーダー(SpectraMax(登録商標)190、Molecular Devices、Sunnyvale,CA)で測定した。抗体希釈物の重複物からの平均吸光度値を抗体の濃度に対してプロットすることによって用量応答結合曲線が生成される。Fcγ受容体への結合からの最大応答の50%(EC50)が検出される抗体の有効濃度の値を、SoftMax Pro(Molecular Devices)を使用して、結合曲線を4パラメータ等式に当てはめた後に決定した。
細胞死を誘発する抗体を選択するために、例えば、ヨウ化プロピジウム(PI)、トリパンブルー、または7AADの取り込みによって示される膜統合性の喪失が、対照と比べて評価され得る。PI取り込みアッセイは、補体及び免疫エフェクター細胞の不在下で行うことができる。OX40発現細胞を、培地のみ、または例えば約10μg/mlの適切なモノクローナル抗体を含有する培地でインキュベートする。細胞を、一定期間(例えば、1日または3日)インキュベートする。各処置に続いて、細胞を洗浄し、分取する。いくつかの実施形態では、細胞集塊の除去のために、細胞を、35mmストレーナでキャッピングされた12×75チューブ(チューブ毎に1ml、処置グループ毎に3チューブ)に分取する。次いで、チューブはPI(10μg/ml)を受容する。試料を、FACSCAN(商標)フローサイトメーター及びFACSCONVERT(商標)CellQuestソフトウェア(Becton Dickinson)を使用して分析してもよい。
上述のインビトロアッセイのうちのいずれかで使用するための細胞としては、OX40を天然に発現するか、またはOX40を発現するように操作された細胞または細胞株が挙げられる。かかる細胞としては、OX40を天然に発現する活性化T細胞、Treg細胞、及び活性化メモリーT細胞が挙げられる。かかる細胞としては、OX40を発現する細胞株、及びOX40を通常発現しないがOX40をコードする核酸でトランスフェクトされた細胞株も挙げられる。上述のインビトロアッセイのうちのいずれかで使用するための本明細書に提供される例示的な細胞株としては、ヒトOX40を発現するトランスジェニックBT474細胞(ヒト乳癌細胞株)が挙げられる。
本発明の免疫複合体を抗OX40抗体の代わりにまたはそれに加えて使用して、上述のアッセイのうちのいずれかを行うことができることが理解される。
上記のアッセイはいずれも、抗OX40抗体及び追加の治療剤を使用して行われ得ることが理解される。
D.免疫複合体
本発明はまた、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、もしくはそれらの断片)、または放射性同位体等の1つ以上の細胞傷害性薬剤と複合された本明細書における抗OX40抗体を含む、免疫複合体を提供する。
本発明はまた、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、もしくはそれらの断片)、または放射性同位体等の1つ以上の細胞傷害性薬剤と複合された本明細書における抗OX40抗体を含む、免疫複合体を提供する。
一実施形態では、免疫複合体は、抗体が、マイタンシノイド(米国特許第5,208,020号、同第5,416,064号、及び欧州特許第EP0425235B1号を参照されたい);モノメチルオーリスタチン薬物部分DE及びDF(MMAE及びMMAF)等のオーリスタチン(米国特許第5,635,483号、同第5,780,588号、及び同第7,498,298号を参照されたい);ドラスタチン;カリケアマイシンまたはその誘導体(米国特許第5,712,374号、同第5,714,586号、同第5,739,116号、同第5,767,285号、同第5,770,701号、同第5,770,710号、同第5,773,001号、及び同第5,877,296、Hinman et al.,Cancer Res.53:3336−3342(1993)、ならびにLode et al.,Cancer Res.58:2925−2928(1998)を参照されたい);ダウノマイシンまたはドキソルビシン等のアントラサイクリン(Kratz et al.,Current Med.Chem.13:477−523(2006)、Jeffrey et al.,Bioorganic&Med.Chem.Letters 16:358−362(2006)、Torgov et al.,Bioconj.Chem.16:717−721(2005)、Nagy et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829−834(2000)、Dubowchik et al.,Bioorg.&Med.Chem.Letters 12:1529−1532(2002)、King et al.,J.Med.Chem.45:4336−4343(2002)、及び米国特許第6,630,579号を参照されたい);メトトレキサート;ビンデシン;ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル(larotaxel)、テセタキセル(tesetaxel)、及びオルタタキセル(ortataxel)等のタキサン;トリコテセン;ならびにCC1065を含むがこれらに限定されない1つ以上の薬物と複合されている抗体薬物複合体(ADC)である。
別の実施形態では、免疫複合体は、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素A鎖(Pseudomonas aeruginosa由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ−サルシン、Aleurites fordiiタンパク質、ジアンシン(dianthin)タンパク質、Phytolaca americanaタンパク質(PAPI、PAPII、及びPAP−S)、momordica charantia阻害剤、クルシン、クロチン、sapaonaria officinalis阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン、フェノマイシン(phenomycin)、エノマイシン(enomycin)、ならびにトリコテセン(tricothecene)を含むがこれらに限定されない酵素活性毒素またはその断片に複合された本明細書に記載される抗体を含む。
別の実施形態では、免疫複合体は、放射性原子に複合されて放射性複合体を形成する、本明細書に記載される抗体を含む。放射性複合体の産生には、様々な放射性同位体が利用可能である。例としては、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、及びLuの放射性同位体が挙げられる。放射性複合体を検出のために使用する場合、それは、シンチグラフィー研究のための放射性原子、例えば、tc99mもしくはI123、または核磁気共鳴(NMR)画像法(別名、磁気共鳴画像法、mri)のためのスピン標識、例えば、再びヨウ素−123、ヨウ素−131、インジウム−111、フッ素−19、炭素−13、窒素−15、酸素−17、ガドリニウム、マンガン、もしくは鉄を含み得る。
抗体及び細胞傷害性剤の複合体は、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(例えば、アジプイミド酸ジメチルHCl)、活性エステル(例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル)、アルデヒド(例えば、グルタルアルデヒド)、ビス−アジド化合物(例えば、ビス(p−アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス−ジアゾニウム誘導体(例えば、ビス−(p−ジアゾニウムベンゾイル)−エチレンジアミン)、ジイソシアネート(例えば、トルエン2,6−ジイソシアネート)、及びビス−活性フッ素化合物(例えば、1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン)等の多様な二官能性タンパク質結合剤を使用して作製され得る。例えば、リシン免疫毒素を、Vitetta et al.,Science 238:1098(1987)に記載されるように調製することができる。炭素−14で標識された1−イソチオシアナトベンジル−3−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸(MX−DTPA)は、放射性ヌクレオチドの抗体への複合のための例示的なキレート剤である。WO94/11026を参照されたい。リンカーは、細胞内において細胞傷害性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー(Chari et al.,Cancer Res.52:127−131(1992)、米国特許第5,208,020号)が使用され得る。
本明細書のイムヌオ複合体またはADCは、(例えば、Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.Aから)市販されている、BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC−SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、スルホ−EMCS、スルホ−GMBS、スルホ−KMUS、スルホ−MBS、スルホ−SIAB、スルホ−SMCC、及びスルホ−SMPB、及びSVSB(スクシンイミジル−(4−ビニルスルホン)ベンゾエート)を含むがこれらに限定されない架橋剤試薬で調製されたかかる複合体を明白に企図するが、これらに限定されない。
E.診断及び検出のための方法及び組成物
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗OX40抗体はいずれも、生体試料中のOX40の存在の検出に有用である。本明細書で使用される場合、「検出すること」という用語は、定量または定性検出を包含する。ある特定の実施形態では、生体試料は、腫瘍(例えば、NSCLCもしくは乳癌)の試料等の細胞または組織を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗OX40抗体はいずれも、生体試料中のOX40の存在の検出に有用である。本明細書で使用される場合、「検出すること」という用語は、定量または定性検出を包含する。ある特定の実施形態では、生体試料は、腫瘍(例えば、NSCLCもしくは乳癌)の試料等の細胞または組織を含む。
一実施形態では、診断または検出方法において使用するための抗OX40抗体が提供される。さらなる態様において、生体試料中のOX40の存在を検出する方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法は、OX40への抗OX40抗体の結合を許容する条件下で、生体試料を本明細書に記載される抗OX40抗体と接触させることと、抗OX40抗体とOX40との間で複合体が形成されるかどうかを検出することと、を含む。かかる方法は、インビトロ方法またはインビボ方法であり得る。一実施形態では、例えば、OX40が患者の選択のためのバイオマーカーである場合、抗OX40抗体を使用して、抗OX40抗体での療法に適格な対象を選択する。
いくつかの実施形態では、診断または検出方法における使用のための抗OX40抗体は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む抗ヒトOX40抗体である。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、(a)(i)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号4から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含むVLドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、OX40抗体は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号7から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号180に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン(VH)配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVH配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号180において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号180のVH配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VHは、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号179のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVL配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号179において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号179のVL配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VLは、(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
一実施形態では、診断または検出方法において使用される抗OX40抗体は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む抗ヒトOX40抗体である。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、(a)(i)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号31から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVH HVR配列を含むVHドメインと、(b)(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つ全てのVL HVR配列を含むVLドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号42から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、配列番号182に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン(VH)配列を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVH配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号182において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号182のVH配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VHは、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H19、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、配列番号181のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するVL配列は、参照配列と比べて、置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号181において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、HVRの外側の領域で(すなわち、FR内で)生じる。任意に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、配列番号181のVL配列を含み、これにはその配列の翻訳後修飾が含まれる。特定の実施形態では、VLは、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、1つ、2つ、または3つのHVRを含む。
いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、配列番号180のVH配列を含む。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、配列番号179のVL配列を含む。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、配列番号180のVH配列と配列番号179のVL配列とを含む。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、配列番号182のVH配列を含む。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、配列番号181のVL配列を含む。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、配列番号182のVH配列と配列番号181のVL配列とを含む。
本発明の抗体を使用して診断され得る例示的な障害には、癌が含まれる。
ある特定の実施形態では、標識された抗OX40抗体が提供される。標識には、直接的に検出される標識または部分(例えば、蛍光標識、発色団標識、高電子密度標識、化学発光標識、及び放射性等)、ならびに例えば、酵素反応または分子相互作用を介して間接的に検出される部分、例えば、酵素またはリガンドが含まれるがこれらに限定されない。例示的な標識としては、放射性同位体32P、14C、125I、3H、及び131I、希土類キレートまたはフルオレセイン等のフルオロフォア及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェラーゼ、例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ(米国特許第4,737,456号)、ルシフェリン、2,3−ジヒドロフタラジンジオン、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖質酸化酵素、例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、ならびにグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、過酸化水素を用いてHRP、ラクトペルオキシダーゼ、またはミクロペルオキシダーゼ等の色素前駆体を酸化させる酵素と結合した複素環オキシダーゼ、例えば、ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ、ビオチン/アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定なフリーラジカル等が挙げられる。
一態様において、本発明は、例えば、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に応答する可能性が高い癌患者を特定するための診断方法を提供する。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に応答する可能性が高い患者を特定するための方法であって、(i)患者からの癌の試料中のFcRを発現する細胞の存在もしくは不在、または量(例えば、所与の試料サイズ当たりの数)を決定することと、(ii)試料がFcRを発現する細胞を含む(例えば、FcRを発現する細胞の数が多い)場合に、患者が応答する可能性が高いと特定することとを含む方法が提供される。FcRを発現する細胞を検出するための方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、IHCによるものを含む。いくつかの実施形態では、FcRはFcγRである。いくつかの実施形態では、FcRは、活性化FcγRである。いくつかの実施形態では、癌は、本明細書に記載される任意の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、胃癌、結腸直腸癌(CRC)、または肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、本方法は、インビトロ方法である。いくつかの実施形態では、本方法は、(iii)抗ヒトOX40アゴニスト抗体(例えば、本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか)での治療を推奨することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、(iv)患者を抗ヒトOX40アゴニスト抗体で治療することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に応答する可能性が高い患者を特定するための方法であって、(i)患者からの癌の試料中のヒトエフェクター細胞(例えば、浸潤性エフェクター細胞)の存在もしくは不在、または量(例えば、所与の試料サイズ当たりの数)を決定することと、(ii)試料がエフェクター細胞を含む(例えば、エフェクター細胞の数が多い)場合に、患者が応答する可能性が高いと特定することとを含む方法が提供される。浸潤性ヒトエフェクター細胞を検出するための方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、IHCによるものを含む。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、NK細胞、マクロファージ、単球のうちの1つ以上である。いくつかの実施形態では、エフェクター細胞は、活性化FcγRを発現する。いくつかの実施形態では、本方法は、インビトロ方法である。いくつかの実施形態では、癌は、本明細書に記載される任意の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、胃癌、結腸直腸癌(CRC)、または肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、本方法は、(iii)抗ヒトOX40アゴニスト抗体(例えば、本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか)での治療を推奨することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、(iv)患者を抗ヒトOX40アゴニスト抗体で治療することをさらに含む。
癌診断を提供する方法であって、(i)患者からの試料中のFcR発現細胞を測定すること(例えば、FcRの存在もしくは不在のレベル、またはその発生率(例えば、IHCによる、例えば、FcRを発現する細胞の割合))と、(ii)試料がFcRバイオマーカー発現を有する場合に、FcRバイオマーカー(例えば、高いFcRバイオマーカー)を含む癌を有するとして患者を診断することとを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、(iii)(a)抗ヒトOX40アゴニスト抗体、または(b)患者に抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含む療法を推奨することを含む療法を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、インビトロ方法である。
癌診断を提供する方法であって、(i)患者からの試料中のヒトエフェクター細胞を測定すること(例えば、ヒトエフェクター細胞の存在もしくは不在のレベル、またはその発生率(例えば、ヒトエフェクター細胞の割合))と、(ii)試料がヒトエフェクター細胞バイオマーカーを有する場合に、ヒトエフェクター細胞(例えば、高いヒトエフェクター細胞)を含む癌を有するとして患者を診断することとを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、(iii)(a)抗ヒトOX40アゴニスト抗体、または(b)患者に抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含む療法を推奨することを含む療法を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、インビトロ方法である。
癌患者に治療を推奨する方法であって、(i)患者からの試料中のFcR発現細胞を測定すること(例えば、FcRの存在もしくは不在のレベル、またはその発生率(例えば、FcRを発現する細胞の割合))と、(ii)試料がFcR発現細胞(いくつかの実施形態では、高いFcR発現細胞)を有する場合に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療を推奨することとを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、(iii)患者のために抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含む療法を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、インビトロ方法である。
癌患者に治療を推奨する方法であって、(i)患者からの試料中のヒトエフェクター細胞を測定すること(例えば、ヒトエフェクター細胞の存在もしくは不在のレベル、またはその発生率(例えば、ヒトエフェクター細胞の割合))と、(ii)試料がヒトエフェクター細胞(いくつかの実施形態では、高いヒトエフェクター細胞)を有する場合に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療を推奨することとを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、(iii)患者のために抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含む療法を選択することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、インビトロ方法である。
本明細書に提供される本発明のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、試料は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療前に得られる。いくつかの実施形態では、試料は、癌の医薬品での治療前に得られる。いくつかの実施形態では、試料は、癌が転移した後に得られる。いくつかの実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)されている。いくつかの実施形態では、試料は、生検(例えば、コア生検)、摘出標本(例えば、外科的切除からの検体)、または穿刺吸引液のものである。
F.薬学的製剤
本明細書に記載される抗OX40抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有する抗体を、1つ以上の任意の薬学的に許容される担体と混合することによって(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、これには、緩衝液、例えばリン酸、クエン酸、及び他の有機酸;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、アクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);ならびに/または非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)等のヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤をさらに含む。rHuPH20を含む、ある特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼ等の1つ以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本明細書に記載される抗OX40抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有する抗体を、1つ以上の任意の薬学的に許容される担体と混合することによって(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、これには、緩衝液、例えばリン酸、クエン酸、及び他の有機酸;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、アクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);ならびに/または非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)等のヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤をさらに含む。rHuPH20を含む、ある特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼ等の1つ以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
いくつかの実施形態では、「ヒスチジン緩衝液」は、ヒスチジンイオンを含む緩衝液である。ヒスチジン緩衝液の例としては、塩化ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、リン酸ヒスチジン、硫酸ヒスチジンが挙げられる。本明細書の実施例において特定される好ましいヒスチジン緩衝液は、酢酸ヒスチジンであることが発見された。好ましい実施形態では、酢酸ヒスチジン緩衝液は、L−ヒスチジン(遊離塩基、固体)を酢酸(液体)で滴定することによって調製される。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液またはヒスチジン−酢酸緩衝液は、pH5.0〜6.0であり、いくつかの実施形態では、pH5.3〜5.8である。
いくつかの実施形態では、本明細書における「糖類」は、一般組成(CH2O)及びその誘導体を含み、これには単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖等が含まれる。本明細書における糖類の例としては、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール(sylitol)、ソルビトール(sorbitol)、マンニトール、メリビオース(mellibiose)、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース(mannotriose)、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、イソ−マルツロース等が挙げられる。いくつかの実施形態では、糖類は、トレハロースまたはスクロース等の非還元二糖類である。
本明細書のいくつかの実施形態では、「界面活性剤(surfactant)」とは、界面活性剤(surface−active agent)、好ましくは非イオン性界面活性剤を指す。本明細書における界面活性剤の例としては、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20及びポリソルベート80);ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188);トリトン;ドデシル硫酸ナトリウム(SDS);ラウレル(laurel)硫酸ナトリウム;オクチルグルコシドナトリウム;ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、リノレイルスルホベタイン、またはステアリルスルホベタイン;ラウリルサルコシン、ミリスチルサルコシン、リノレイルサルコシン、またはステアリルサルコシン;ラウリルベタイン、ミリスチルベタイン、またはセチルベタイン;ラウロアミドプロピル(lauroamidopropyl)ベタイン、コカミドプロピルベタイン、リノールアミドプロピルベタイン、ミリスタミドプロピルベタイン、パルミドプロピル(palmidopropyl)ベタイン、またはイソステアラミドプロピルベタイン(例えば、ラウロアミドプロピル(lauroamidopropyl));ミリスタミドプロピルジメチルアミン、パルミドプロピルジメチルアミン、またはイソステアラミドプロピルジメチルアミン;メチルココイルタウリン酸ナトリウムまたはメチルオレイルタウリン酸二ナトリウム;ならびにMONAQUAT(商標)シリーズ(Mona Industries,Inc.,Paterson,New Jersey);ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、ならびにエチレン及びプロピレングリコールのコポリマー(例えば、Pluronics,PF68等)等が挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート20である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート80である。
例示的な凍結乾燥抗体製剤については、米国特許第6,267,958号に記載されている。水性抗体製剤には、米国特許第6,171,586号及び同第WO2006/044908号に記載されるものが含まれ、後者の製剤は、ヒスチジン−酢酸緩衝液を含む。
本明細書における製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な2つ以上の活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。例えば、追加の医薬品(その例は本明細書に提供される)をさらに提供することが望ましい場合がある。かかる活性成分は、好適には、意図される目的のために有効な量で組み合わせで存在する。
活性成分は、例えば、コアセルベーション技法もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−(メチルメタシレート(methylmethacylate))マイクロカプセル中、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル)中、またはマイクロエマルジョン中に封入され得る。かかる技法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)に開示されている。
徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。
インビボ投与に使用される製剤は、一般に、滅菌のものである。滅菌性は、例えば、滅菌濾過膜を介した濾過によって容易に達成され得る。
いくつかの実施形態では、(a)本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか、(b)pH5.0〜6.0のヒスチジン緩衝液を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、(a)本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか、(b)pH5.0〜6.0のヒスチジン緩衝液、(c)糖類、及び(d)界面活性剤を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。
製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、約10mg/mL〜約100mg/mL(例えば、約15mg/mL、18mg/mL、20mg/mL、60mg/mL、及び75mg/mL)の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、約20mg/mLの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、約50mg/mLの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、約60mg/mLの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、約70mg/mLの濃度で存在する。
製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、糖類は、約75mM〜約360mM(例えば、約100mM、約120mM、約240mM、約320mM〜約360mM)の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約120mMの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約240mMの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約320mMの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、二糖類である。いくつかの実施形態では、糖類は、トレハロースである。いくつかの実施形態では、糖類は、スクロースである。
製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、約1mM〜約50mM(例えば、約1mM〜約25mM)の濃度である。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、約10mMの濃度である。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、約20mMの濃度である。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、約30mMの濃度である。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、酢酸ヒスチジンである。
製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20もしくはポリソルベート40)、ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188);トリトン;ドデシル硫酸ナトリウム(SDS);ラウレル(laurel)硫酸ナトリウム;またはオクチルグルコシドナトリウムである。
製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベートである。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約0.005%〜約0.1%の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約0.005%の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約0.02%の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約0.04%の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約0.06%の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート20である。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート80である。
製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、製剤は、希釈剤(例えば、0.9%NaCl)で希釈される。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、約1mg/mLの濃度で存在する。
特に、(a)本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか、(b)ポリソルベートであって、ポリソルベート濃度が約0.005%〜約0.1%であるポリソルベート、及び(c)ヒスチジン緩衝液(例えば、5.0〜6.0のPHのヒスチジン緩衝液)を含む薬学的製剤が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、(a)本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか、(例えば、約10mg/mL〜約100mg/mLの濃度で)、(b)ポリソルベートであって、ポリソルベート濃度が約0.02%〜約0.06%であるポリソルベート、(c)ヒスチジン緩衝液(例えば、pH5.0〜6.0のヒスチジン緩衝液)、及び糖類であって、糖類濃度が約120mM〜約320mMである糖類を含む。いくつかの実施形態では、糖類は、スクロースである。
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、(a)約10mg/mL〜約100mg/mLの濃度の本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか、(b)ポリソルベートであって、ポリソルベート濃度が約0.02%〜約0.06%であり、ポリソルベートがポリソルベート20またはポリソルベート40であるポリソルベート、(c)pH5.0〜6.0のヒスチジン緩衝液、及び約120mM〜約320mMの濃度の糖類(例えば、スクロース)を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、(a)本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか、(b)ポリソルベート20であって、ポリソルベート濃度が約0.02%〜約0.06%であるポリソルベート20、(c)ヒスチジン酢酸緩衝液(例えば、pH5.0〜6.0のヒスチジン酢酸緩衝液)、及び(d)スクロースであって、スクロース濃度が約120mM〜約320mMであるスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、(a)本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか、(b)ポリソルベート40であって、ポリソルベート濃度が約0.02%〜約0.06%であるポリソルベート40、(c)ヒスチジン酢酸緩衝液(例えば、pH5.0〜6.0のヒスチジン酢酸緩衝液)、及びスクロースであって、スクロース濃度が約120mM〜約320mMであるスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、(a)本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか、(b)ポリソルベート20であって、ポリソルベート濃度が約0.02%であるポリソルベート20、(c)pH6.0のヒスチジン酢酸緩衝液、及び(d)スクロースであって、スクロース濃度が約320mMであるスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、(a)本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか、(b)ポリソルベート20であって、ポリソルベート濃度が約0.02%であるポリソルベート20、(c)pH5.5のヒスチジン酢酸緩衝液、及び(d)スクロースであって、スクロース濃度が約240mMであるスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、(a)本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか、(b)ポリソルベート20であって、ポリソルベート濃度が約0.04%であるポリソルベート20、(c)pH6.0のヒスチジン酢酸緩衝液、及び(d)スクロースであって、スクロース濃度が約120mMであるスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、(a)本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか、(b)ポリソルベート40であって、ポリソルベート濃度が約0.04%であるポリソルベート40、(c)pH5.0のヒスチジン酢酸緩衝液、及び(d)スクロースであって、スクロース濃度が約240mMであるスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、(a)本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体のいずれか、(b)ポリソルベート40であって、ポリソルベート濃度が約0.04%であるポリソルベート40、(c)pH6.0のヒスチジン酢酸緩衝液、及び(d)スクロースであって、スクロース濃度が約120mMであるスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、液体薬学的製剤である。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、安定な薬学的製剤である。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、安定な液体薬学的製剤である。
本明細書に記載される薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、薬学的製剤の抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、約10mg/mL〜約100mg/mLの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ヒトOX40アゴニスト抗体の濃度は、約10mg/mL〜50mg/mL、10mg/mL〜75mg/mL、25mg/mL〜75mg/mL、50mg/mL〜100mg/mL、50mg/mL〜75mg/mL、及び/または75mg/mL〜100mg/mLのいずれかである。いくつかの実施形態では、ヒトOX40アゴニスト抗体の濃度は、約20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、または100mg/mLのいずれかより高い。
薬学的製剤は、好ましくは、ポリソルベートを含む。ポリソルベートは、一般に、凝集体形成(例えば、振盪または輸送時に生じるもの)を低減させる量で含まれる。ポリソルベートの例としては、ポリソルベート20(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)、ポリソルベート40(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)、ポリソルベート60(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート)、及び/またはポリソルベート80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレート)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート20(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)である。本明細書に記載される薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ポリソルベート濃度は、凝集を最小化し、かつ/または長期保存中及び/もしくは投与中(例えば、IVバッグ中の希釈後)に安定性を維持するために十分である。いくつかの実施形態では、ポリソルベート濃度は、約0.005%w/v、約0.02%w/v、約0.04%w/v、及び約0.1%w/v未満である。いくつかの実施形態では、ポリソルベート濃度は、0.01%w/v超、かつ約0.1%w/v未満である。いくつかの実施形態では、ポリソルベート濃度は、約0.005%w/v、約0.02%w/v、0.03%w/v、0.04%w/v、または0.05%w/vのいずれかである。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約0.04%w/vの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約0.02%w/vの濃度で存在する。
薬学的製剤は、好ましくは、糖類を含む。糖類には、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖等が含まれる。糖類のさらなる例としては、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、イソ−マルツロース等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、糖類は、二糖類である。いくつかの実施形態では、糖類は、非還元二糖類である。いくつかの実施形態では、糖類は、トレハロースである。
糖類は、一般に、凝集体形成を低減させる量で含まれる。本明細書に記載される薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、糖類は、約50mM〜250mM、75mM〜200mM、75mM〜150mM、100mM〜150mM、または110mM〜130mM、または100mM〜320mM、または240mM〜320mM、または240mM〜400mMのいずれかの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約50mM、75mM、100mM、110mM、または115mMのいずれかより高い濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約100mM、110mM、120mM、130mM、または140mMのいずれかで存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約120mMの濃度で存在する。製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、糖類は、約75mM〜約360mM(例えば、約100mM、約120mM、約240mM、約320mM〜約360mM)の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約240mMの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、糖類は、約320mMの濃度で存在する。
薬学的製剤は、好ましくは、ヒスチジン緩衝液を含む。ヒスチジン緩衝液の例としては、塩化ヒスチジン、コハク酸ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、リン酸ヒスチジン、硫酸ヒスチジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、酢酸ヒスチジンである。本明細書に記載される薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約1mM〜50mM、1mM〜35mM、1mM〜25mM、1mM〜20mM、7.5mM〜12.5mM、または5mM〜15mM、20mM〜30mM、25mM〜35mMのいずれかである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約5mM、7.5mM、10mM、12.5mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、または40mMのいずれかである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約10mMである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約20mMである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約30mMである。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液濃度は、約40mMである。本明細書に記載される薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、pH5.0〜6.0、例えば、約pH5.0、pH5.1、pH5.2、pH5.3、pH5.4、pH5.5、pH5.6、pH5.7、pH5.8、pH5.9、またはpH6.0のいずれかである。いくつかの実施形態では、pHは、pH4.9〜pH6.3である。
本明細書における薬学的製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な2つ以上の活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。かかる分子は、好適には、意図される目的のために有効な量で組み合わせで存在する。
さらに、バイアル、及び本明細書に記載される薬学的製剤を含むバイアルを充填する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、シリンジによって穿孔可能な栓を有するバイアル内に、好ましくは水性形態で提供される。バイアルは、望ましくは、それが、それを必要とする対象に投与されるまで、約2〜8℃、ならびに最高で30℃で24時間保管される。バイアルは、例えば、15ccバイアル(例えば、200mg用量のため)であり得る。
投与のための薬学的製剤は、好ましくは、液体製剤(乾燥凍結されていない)であり、かつ事前の凍結乾燥に供されていない。薬学的製剤は凍結乾燥されてもよいが、好ましくは凍結乾燥されていない。薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、薬学的製剤、薬学的製剤は、凍結乾燥された薬学的製剤である。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、液体製剤である。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、張性を高める量の塩、例えば塩化ナトリウムを含有しない。薬学的製剤のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、薬学的製剤は、希釈されている。
G.治療法及び組成物
本明細書に提供される抗ヒトOX40アゴニスト抗体はいずれも、治療法に使用され得る。例えば、ある特定の態様において、本発明は、本開示の抗ヒトOX40アゴニスト抗体の用量を個体に投与することによって、個体の癌を治療するか、癌の進行を遅延させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体の用量は、薬学的製剤の一部であり得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号7から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗体は、MOXR0916(1A7.gr1 IgG1)である。
本明細書に提供される抗ヒトOX40アゴニスト抗体はいずれも、治療法に使用され得る。例えば、ある特定の態様において、本発明は、本開示の抗ヒトOX40アゴニスト抗体の用量を個体に投与することによって、個体の癌を治療するか、癌の進行を遅延させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体の用量は、薬学的製剤の一部であり得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号7から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3とを含む。ある特定の実施形態では、抗体は、MOXR0916(1A7.gr1 IgG1)である。
いくつかの実施形態では、用量は、約0.1mg〜約1500mgの抗体であり得る。例えば、抗体の用量は、約0.1mg〜約1500mg、約0.1mg〜約1400mg、約0.1mg〜約1200mg、約0.1mg〜約1000mg、約0.1mg〜約800mg、約0.1mg〜約600mg、約0.1mg〜約500mg、約0.1mg〜約400mg、約0.1mg〜約200mg、約0.1mg〜約150mg、約0.1mg〜約100mg、約0.1mg〜約50mg、約0.1mg〜約25mg、約0.1mg〜約15mg、約0.1mg〜約10mg、約0.1mg〜約5mg、または約0.1mg〜約1mgであり得る。いくつかの実施形態では、用量は、以下の用量(mg)のいずれか未満である:1500、1400、1200、1000、800、600、500、400、200、150、100、50、25、15、10、5、1、または0.8。いくつかの実施形態では、用量は、以下の用量(mg)のいずれかより多い:0.2、0.5、0.8、1、5、10、15、25、50、100、150、200、400、500、600、800、1000、1200、または1400。すなわち、用量は、1500、1400、1200、1000、800、600、500、400、200、150、100、50、25、15、10、5、1、または0.8の上限、及び独立して選択される、0.2、0.5、0.8、1、5、10、15、25、50、100、150、200、400、500、600、800、1000、1200、または1400の下限を有し、下限が上限を下回る、用量(mg)の範囲のいずれかであり得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体用量は、例えば、1回の投与当たり約0.2mg、0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgから選択される。ある特定の実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体用量は、約300mgである。ある特定の実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体用量は、0.2mg、0.8mg、3.2mg、12mg、40mg、80mg、130mg、160mg、300mg、320mg、400mg、600mg、及び1200mgから選択される。ある特定の実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体用量は、300mgである。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体用量は、例えば、1回の投与当たり約0.1mg、0.5mg、約2mg、約8mg、約27mg、約53mg、約87mg、約107mg、約200mg、約213mg、約267mg、約400mg、及び約800mgから選択される。ある特定の実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体用量は、0.1mg、0.5mg、2mg、8mg、27mg、53mg、87mg、107mg、200mg、213mg、267mg、400mg、及び800mgから選択される。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与は、1回以上の追加用量で繰り返され得る。いくつかの実施形態では、1回以上の追加用量の各用量は、例えば、1回の投与当たり約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgから選択される。いくつかの実施形態では、1回以上の追加用量の各用量は、約300mgである。
抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与は、例えば、投薬サイクルに基づいて調節され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体用量は、例えば、1回の投与当たり約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgから選択され、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、各投与の間に約3週間または約21日間の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体用量は、例えば、1回の投与当たり約0.1mg、約0.5mg、約2mg、約8mg、約27mg、約53mg、約87mg、約107mg、約200mg、約213mg、約267mg、約400mg、及び約800mgから選択され、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、各投与の間に約2週間または約14日間の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投薬間隔は、例えば、併用療法剤またはプロトコルの投薬間隔またはプロトコル(例えば、FOLFOXの2週間の投薬間隔)と一致するように調節され得る。
いくつかの実施形態では、例えば、上記の反復投与で抗ヒトOX40アゴニスト抗体の1〜10回の追加用量が投与される。例えば、いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10回の追加用量が投与され得る。
いくつかの実施形態では、個体に投与される抗ヒトOX40アゴニスト抗体の各用量は、同じであり得る。他の実施形態では、個体に投与される抗ヒトOX40アゴニスト抗体の各用量は、同じでない。投薬は、例えば、有効性、毒性、有害事象、進行、PD、PK、第2の治療剤の効果等に基づいて、本明細書に記載されるように修正され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、異なる投与間で異なる速度で投与される。例えば、本明細書に記載されるように、初期投与は、例えば、注入関連反応を予防または軽減するために、その後の投与よりも遅い速度(例えば、IV注入によって)で行われ得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の第1の用量の投与後に、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の1回以上の追加用量が投与され得る。いくつかの実施形態では、抗体の投与後に、個体は、有害事象(例えば、以下に例示される)、進行、及び/または治療有効性について監視される。いくつかの実施形態では、個体が有害事象(例えば、本明細書に記載されるように)を呈さない場合、抗体の第2の用量が投与され得る。いくつかの実施形態では、治療が有効性を呈する場合、抗体の第2の用量が投与され得る。いくつかの実施形態では、進行が認められた場合であっても、第2の用量が投与され得る。本明細書に記載されるように、かつ理論に拘束されることを望まずに、いくつかの場合において、抗ヒトOX40アゴニスト抗体等の免疫療法剤が初期進行を誘発し、その後に応答が続くと考えられる。
いくつかの実施形態では、第2の用量は、第1の用量と同じ量である。他の実施形態では、第2の用量は、第1の用量よりも多くてもよい。上記の特定の用量及び用量範囲は、任意の組み合わせまたは順序で、第1の用量と同様に、第2の用量にも適用され得ることが理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、第2の用量は、第1の用量の約2週間〜約4週間後まで提供されない。いくつかの実施形態では、第2の用量は、第1の用量の約14日、約21日、または約28日後まで提供されない。いくつかの実施形態では、第2の用量は、第1の用量の約21日後まで提供されない。ある特定の実施形態では、第2の用量は、第1の用量の約21日に後に提供される。いくつかの実施形態では、第2の用量は、第1の用量の約3週間後まで提供されない。ある特定の実施形態では、第2の用量は、第1の用量の約3週間後に提供される。
いくつかの実施形態では、第1の用量及び第2の用量は、同じ経路を介して投与される。ある特定の実施形態では、第1の用量及び第2の用量は、静脈内に投与される。
一態様において、医薬品としての使用のための抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。さらなる態様において、癌の治療における使用のための抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、治療法における使用のための抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、本発明は、癌を有する個体を治療する方法であって、有効量の抗ヒトOX40アゴニスト抗体を個体に投与することを含む方法における使用のための抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供する。1つのかかる実施形態では、本方法は、例えば以下に記載されるような有効量の少なくとも1つの追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。
一態様において、癌を有する個体における免疫機能の増強(例えば、細胞媒介性免疫応答の上方制御によって)における使用であって、有効量の抗ヒトOX40アゴニスト抗体を個体に投与することを含む使用のための抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。一態様において、癌を有する個体におけるT細胞機能の増強における使用であって、有効量の抗ヒトOX40アゴニスト抗体を個体に投与することを含む使用のための抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。一態様において、ヒトOX40発現細胞(例えば、OX40発現T細胞、例えば、OX40発現Treg)の枯渇における使用であって、有効量の抗ヒトOX40アゴニスト抗体を個体に投与することを含む使用のための抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。いくつかの実施形態では、枯渇は、ADCCによるものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、食作用によるものである。腫瘍免疫を有する個体を治療するための抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。
さらなる態様において、感染症(例えば、細菌またはウイルスまたは他の病原体による)の治療における使用のための抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。ある特定の実施形態では、本発明は、感染症を有する個体を治療する方法、有効量の抗ヒトOX40アゴニスト抗体を個体に投与することを含む方法における使用のための抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。いくつかの実施形態では、感染症は、ウイルス感染及び/または細菌感染である。いくつかの実施形態では、感染症は、病原体感染である。
さらなる態様において、本発明は、医薬品の製造または調製における抗OX40抗体の使用を提供する。一実施形態では、医薬品は、癌の治療のためのものである。さらなる実施形態では、医薬品は、癌を治療する方法であって、癌を有する個体に有効量の医薬品を投与することを含む方法における使用のためのものである。1つのかかる実施形態では、本方法は、例えば以下に記載されるような有効量の少なくとも1つの追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。
一態様において、医薬品は、癌を有する個体における免疫機能の増強(例えば、細胞媒介性免疫応答の上方制御によって)における使用であって、有効量の医薬品を個体に投与することを含む使用のためのものである。一態様において、医薬品は、癌を有する個体におけるT細胞機能の増強における使用であって、有効量の医薬品を個体に投与することを含む使用のためのものである。いくつかの実施形態では、T細胞機能不障害は、癌である。一態様において、医薬品は、ヒトOX40発現細胞(例えば、高OX40を発現する細胞、例えば、OX40発現T細胞)の枯渇における使用であって、有効量の医薬品を個体に投与することを含む使用のためのものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、ADCCによるものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、食作用によるものである。一態様において、医薬品は、腫瘍免疫を有する個体を治療するためのものである。
さらなる態様において、医薬品は、感染症(例えば、細菌またはウイルスまたはたの病原体による)の治療における使用のためのものである。ある特定の実施形態では、医薬品は、感染症を有する個体を治療する方法であって、有効量の医薬品を個体に投与することを含む方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、感染症は、ウイルス感染及び/または細菌感染である。いくつかの実施形態では、感染症は、病原体感染である。
さらなる態様において、本発明は、癌を治療するための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、かかる癌を有する個体に有効量の抗OX40抗体を投与することを含む。1つのかかる実施形態では、本方法は、以下に記載されるように、有効量の少なくとも1つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。上記の実施形態のいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
一態様において、癌を有する個体における免疫機能の増強(例えば、細胞媒介性免疫応答の上方制御によって)のための方法であって、有効量の抗ヒトOX40アゴニスト抗体を個体に投与することを含む方法が提供される。一態様において、癌を有する個体におけるT細胞機能の増強のための方法であって、有効量の抗ヒトOX40アゴニスト抗体を個体に投与することを含む方法が提供される。一態様において、ヒトOX40発現細胞(例えば、高OX40を発現する細胞、例えば、OX40発現T細胞)を枯渇刺させるための方法であって、有効量の抗ヒトアゴニストOX40抗体を個体に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、枯渇は、ADCCによるものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、食作用によるものである。腫瘍免疫を有する個体を治療するための抗ヒトOX40アゴニスト抗体が提供される。
いくつかの実施形態では、癌の例としては、B細胞リンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽細胞性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL、巨大腫瘤病変性NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、有毛細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、及び移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、ならびに母斑症、浮腫(例えば脳腫瘍に関連するもの)、B細胞増殖性障害、及びメイグス症候群に関連する異常血管増殖がさらに挙げられるが、これらに限定されない。より具体的な例としては、再発性または難治性NHL、フロントライン低悪性度NHL、第III/IV病期NHL、化学療法耐性NHL、前駆Bリンパ芽球性白血病及び/またはリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病及び/または前リンパ球性白血病及び/または小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性リンパ腫、免疫細胞腫及び/またはリンパ形質細胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、結節外辺縁帯−MALTリンパ腫、結節性辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞腫及び/または形質細胞骨髄腫、低悪性度/濾胞性リンパ腫、中悪性度/濾胞性NHL、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫(濾胞性)、中悪性度びまん性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、侵襲性NHL(侵襲性フロントラインNHL及び侵襲性再発性NHLを含む)、自家幹細胞移植後に再発するかまたはそれに対して不応性のNHL、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL、巨大腫瘤病変性NHL、バーキットリンパ腫、前駆体(末梢)大顆粒リンパ球性白血病、菌状息肉腫及び/またはセザリー症候群、皮膚(skin)(皮膚(cutaneous))リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管中心性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、癌の例としては、B細胞増殖性障害がさらに挙げられるがこれに限定されず、これにはリンパ腫(例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL))及び慢性リンパ性白血病がさらに含まれるがこれらに限定されない。かかるリンパ腫及びリンパ性白血病には、例えば、a)濾胞性リンパ腫、b)小型非切れ込み核細胞性リンパ腫/バーキットリンパ腫(地域性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、及び非バーキットリンパ腫を含む)、c)辺縁帯リンパ腫(結節外辺縁帯B細胞リンパ腫(粘膜関連リンパ組織リンパ腫、MALT)、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、及び脾臓辺縁帯リンパ腫を含む)、d)マントル細胞リンパ腫(MCL)、e)大細胞型リンパ腫(B細胞びまん性大細胞型リンパ腫(DLCL)、びまん性混合細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔B細胞性リンパ腫、血管中心性リンパ腫、肺B細胞リンパ腫を含む)、f)有毛細胞性リンパ腫、g)リンパ球性リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、h)急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)、B細胞前リンパ球性白血病、i)形質細胞腫瘍、形質細胞骨髄腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、及び/またはj)ホジキン病が含まれる。
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、または結腸直腸癌(原発性腫瘍及び転移性腫瘍の両方を含む)である。ある特定の実施形態では、癌は、腎細胞癌腫(例えば、明細胞腎細胞癌腫)である。
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌は、B細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態では、B細胞増殖性障害は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、侵襲性NHL、再発性侵襲性NHL、再発性緩慢性NHL、難治性NHL、難治性緩慢性NHL、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、有毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ性白血病(ALL)、またはマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、B細胞増殖性障害は、緩慢性NHL及び/または侵襲性NHL等のNHLである。いくつかの実施形態では、B細胞増殖性障害は、緩慢性濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。ある特定の実施形態では、癌は、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、例えば、本明細書に記載される固形癌のいずれかの局所進行性固形腫瘍または転移性固形腫瘍である。
いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫である。ある特定の実施形態では、黒色腫は、進行性または転移性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、BRAF V600変異(例えば、V600E、V600K、またはV600D変異)を呈する。BRAF V600変異を有する黒色腫は、B−Raf及び/またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(MEK)キナーゼ阻害剤で治療されている。かかる阻害剤の例としては、限定することなく、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ(GSK2118436)、RAF265、LGX818、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、コビメチニブ、PD−325901、CI−1040(PD184352)、PD035901等が挙げられる。いくつかの実施形態では、個体は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療前に、B−Raf及び/またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(MEK)キナーゼ阻害剤で治療されている。いくつかの実施形態では、患者は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療前に、疾患進行またはB−Raf及び/もしくはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(MEK)キナーゼ阻害剤への不耐性を呈した。
いくつかの実施形態では、癌は、腎細胞癌(RCC)である。ある特定の実施形態では、RCCは、進行性または転移性RCCである。いくつかの実施形態では、RCCは、明細胞組織学の成分及び/または肉腫様組織学の成分を呈する。
いくつかの実施形態では、癌は、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)である。ある特定の実施形態では、TNBCは、進行性または転移性TNBCである。いくつかの実施形態では、TNBCは、例えば、American Society of Clinical Oncology−College of American Pathologists(ASCO−CAP)のガイドラインに定義されるように、エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、及びヒト上皮成長因子受容体2陰性である***の腺癌を指す場合がある。例えば、腫瘍細胞核の1%未満がエストロゲン受容体に対して免疫反応性であり得、腫瘍細胞核の1%未満がプロゲステロン受容体に対して免疫反応性であり得(Hammond,M.E. et al.(2010)J.Clin.Oncol.28:2784−2795)、HER2試験は、免疫組織化学(IHC)1+、IHC0、またはインサイツハイブリダイゼーション(ISH)陰性を示す(Wolff,A.C. et al.(2013)J.Clin.Oncol.31:3997:4013)。
いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)である。ある特定の実施形態では、NSCLCは、進行性または転移性NSCLCである。いくつかの実施形態では、NSCLCは、感作性上皮成長因子(EGFR)変異を呈する。感作性EGFR変異は、EGFRキナーゼドメインに関与することが既知であり、これには、限定することなく、エクソン18〜21における変異、例えば、エクソン19欠失及びエクソン21におけるL858R点変異が含まれ得る(さらなる説明及び/または追加の変異については、例えば、Lynch,T.J. et al.(2004)N.Engl.J.Med.350:2129−2139、Pao,W.et al.(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.101:13306−13311、及びPaez,J.G. et al.(2004)Science 304:1497−1500を参照されたい)。いくつかの実施形態では、個体は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療前に、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤で治療されている。いくつかの実施形態では、患者は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療前に、疾患進行またはEGFRチロシンキナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した。いくつかの実施形態では、NSCLCは、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)再編成を呈する。NSCLCにおいて、特に、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤耐性においてALK再編成が示され、多くのALK再編成は当該技術分野で既知であり、これには、限定することなく、EML4−ALK、KIF5B−ALK、及びTFG−ALK再編成が含まれる(さらなる説明及び/または追加の変異については、例えば、Koivunen,J.P. et al.(2008)Clin.Cancer Res.14:4275−4283、及びSoda,E.M.et al.(2007)Nature 448:561−566を参照されたい)。いくつかの実施形態では、個体は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療前に、ALKチロシンキナーゼ阻害剤で治療されている。いくつかの実施形態では、患者は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療前に、疾患進行またはALKチロシンキナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した。
いくつかの実施形態では、癌は、尿路上皮膀胱癌(UBC)である。ある特定の実施形態では、UBCは、進行性または転移性UBCである。いくつかの実施形態では、UBCは、移行上皮細胞パターンを呈し、これには腎盂、尿管、膀胱、及び/または尿道の癌腫が含まれる。
いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌(CRC)である。ある特定の実施形態では、CRCは、進行性または転移性CRCである。いくつかの実施形態では、CRCは、結腸または直腸の腺癌である。
いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌である(OC)。ある特定の実施形態では、OCは、進行性または転移性OCである。いくつかの実施形態では、OCは、上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌である。
いくつかの実施形態では、個体は、免疫療法未経験である。例えば、患者は、以前に免疫療法で治療されていない場合がある。数々の免疫療法が当該技術分野で既知であり、本明細書に記載されている。免疫療法の種類には、限定することなく、共刺激アゴニスト及び/または免疫チェックポイント遮断療法が含まれ得る。本明細書に記載されるように、共刺激アゴニストには、限定することなく、CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM、もしくはCD127に結合するアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体)、または阻害性共刺激分子(例えば、CTLA−4、PD−1、TIM−3、BTLA、VISTA、LAG−3、B7−H3、B7−H4、IDO、TIGIT、MICA/B、もしくはアルギナーゼ)に対して指向されるアンタゴニストが含まれる。本明細書に記載されるように、免疫チェックポイント遮断療法には、限定することなく、PD−1軸結合アンタゴニスト(例えば、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニスト、またはPD−L2結合アンタゴニスト)、及びCTLA−4(別名、CD152)に対して指向されるアンタゴニスト、例えば、遮断抗体が含まれ得る。
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、腫瘍または癌は、難治性である。本明細書で使用される場合、「難治性」という用語は、腫瘍/癌を指してもよく、または前治療が無効及び/もしくは不耐性であった該腫瘍/癌を有する患者を説明するために使用されてもよい。例えば、RCCについて、「難治性」の患者は、VEGF阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む事前の抗癌療法が無効及び/または不耐性であることが判明した患者であり得る。当業者であれば、かかる療法は単なる例示であり、抗癌療法の利益/リスクプロファイルの妥当性が、いくつかの場合には主治医の腫瘍学者の臨床的判断に左右される場合があるため、本開示の方法が、1つ以上の他の療法に対して難治性である癌、例えばRCCまたは本明細書に記載される他の癌のいずれかを治療するか、またはその進行を遅延させるために使用され得ることを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、300mgの用量でMOXR0916を個体に投与することを含み、癌が、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、1回の投与当たり300mgの用量でのMOXR0916の投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与の間が約3週間または約21日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、癌はRCCである。いくつかの実施形態では、癌はRCCであり、癌は、VEGF阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む治療に治療不応性である。いくつかの実施形態では、MOXR0916は、静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、160mgの用量でMOXR0916を個体に投与することを含み、癌が、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、1回の投与当たり160mgの用量でのMOXR0916の投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与の間が約3週間または約21日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、癌はRCCである。いくつかの実施形態では、癌はRCCであり、癌は、VEGF阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む治療に治療不応性である。いくつかの実施形態では、MOXR0916は、静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、320mgの用量でMOXR0916を個体に投与することを含み、癌が、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、1回の投与当たり320mgの用量でのMOXR0916の投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与の間が約3週間または約21日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、癌はRCCである。いくつかの実施形態では、癌はRCCであり、癌は、VEGF阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む治療に治療不応性である。いくつかの実施形態では、MOXR0916は、静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、400mgの用量でMOXR0916を個体に投与することを含み、癌が、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、1回の投与当たり400mgの用量でのMOXR0916の投与を繰り返すことをさらに含み、投与は、投与の間が約3週間または約21日間の間隔で繰り返される。いくつかの実施形態では、癌はRCCである。いくつかの実施形態では、癌はRCCであり、癌は、VEGF阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む治療に治療不応性である。いくつかの実施形態では、MOXR0916は、静脈内に投与される。
さらなる態様において、本発明は、例えば、上記の治療法のいずれかにおける使用のための、本明細書に提供される抗OX40抗体のいずれかを含む薬学的製剤を提供する。一実施形態では、薬学的製剤は、本明細書に提供される抗OX40抗体のうちのいずれかと薬学的に許容される担体とを含む。別の実施形態では、薬学的製剤は、本明細書に提供される抗OX40抗体のうちのいずれかと、例えば、以下の記載される少なくとも1つの追加の治療剤とを含む。
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、Treg機能の阻害(例えば、Tregの抑制機能の阻害)、OX40発現細胞(例えば、高レベルのOX40を発現する細胞)の殺滅、エフェクターT細胞機能の増加及び/またはメモリーT細胞機能の増加によって、腫瘍免疫を阻害する。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、Treg機能の阻害(例えば、Tregの抑制機能の阻害)、OX40発現細胞(例えば、高レベルのOX40を発現する細胞)の殺滅、T細胞機能の増加及び/またはメモリーT細胞機能の増加によって癌を治療する。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、Treg機能の阻害(例えば、Tregの抑制機能の阻害)、OX40発現細胞(例えば、高レベルのOX40を発現する細胞)の殺滅、エフェクターT細胞機能の増加及び/またはメモリーT細胞機能の増加によって、免疫機能を増強する。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、Treg機能の阻害(例えば、Tregの抑制機能の阻害)、OX40発現細胞(例えば、高レベルのOX40を発現する細胞)の殺滅、エフェクターT細胞機能の増加及び/またはメモリーT細胞機能の増加によって、T細胞機能を増強する。
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、枯渇性抗ヒトアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療は、細胞枯渇(例えば、OX40発現細胞の枯渇、例えば、高レベルのOX40を発現する細胞の枯渇)をもたらす。いくつかの実施形態では、枯渇は、ADCCによるものである。いくつかの実施形態では、枯渇は、食作用によるものである。
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、例えば、エフェクター及び/またはメモリーT細胞機能(いくつかの実施形態では、エフェクターT細胞及び/もしくはメモリーT細胞増殖、ならびに/またはサイトカイン分泌)のTreg抑制の阻害によって、OX40アゴニスト抗体の投与前のTreg機能と比べて、Treg機能を阻害する。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、エフェクターT細胞増殖を、OX40アゴニスト抗体の投与前のエフェクターT細胞増殖と比べて増加させる。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、メモリーT細胞増殖を、OX40アゴニスト抗体の投与前のメモリーT細胞増殖と比べて増加させる。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、エフェクターT細胞のサイトカイン産生(例えば、ガンマインターフェロン産生)を、OX40アゴニスト抗体の投与前のエフェクターT細胞のサイトカイン産生と比べて増加させる。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、メモリーT細胞のサイトカイン産生(例えば、ガンマインターフェロン産生)を、OX40アゴニスト抗体の投与前のメモリーT細胞のサイトカイン産生と比べて増加させる。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD4+エフェクターT細胞増殖及び/またはCD8+エフェクターT細胞増殖を、OX40アゴニスト抗体の投与前のCD4+エフェクターT細胞増殖及び/またはCD8+エフェクターT細胞増殖と比べて増加させる。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、メモリーT細胞増殖(例えば、CD4+メモリーT細胞増殖)を、OX40アゴニスト抗体の投与前のメモリーT細胞増殖と比べて増加させる。いくつかの実施形態では、個体におけるCD4+エフェクターT細胞増殖は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前の増殖、サイトカイン分泌、及び/または細胞溶解反応と比べて増強した増殖、サイトカイン分泌、及び/または細胞溶解反応を有する。
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、CD4+エフェクターT細胞の数は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。いくつかの実施形態では、CD4+エフェクターT細胞のサイトカイン分泌は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、個体におけるCD8+エフェクターT細胞は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて増強した増殖、サイトカイン分泌、及び/または細胞溶解反応を有する。いくつかの実施形態では、CD8+エフェクターT細胞の数は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。いくつかの実施形態では、CD8+エフェクターT細胞のサイトカイン分泌は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ヒトエフェクター細胞に結合し、例えば、ヒトエフェクター細胞によって発現されたFcγRに結合する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、ADCCエフェクター機能を実行する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、食作用エフェクター機能を実行する。
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異(例えば、DANA変異またはN297G変異)を含む変異型IgG1 Fcポリペプチドを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、天然配列IgG1 Fc部分を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体と比べて低減された活性(例えば、CD4+エフェクターT細胞機能、例えば、増殖)を有する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞への結合を排除する変異(例えば、DANA変異またはN297G変異)を含む変異型IgG1 Fcポリペプチドを含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、実質的な活性(例えば、CD4+エフェクターT細胞、例えば、増殖)を保有しない。
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗体架橋は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体機能に必要とされる。いくつかの実施形態では、機能は、CD4+エフェクターT細胞増殖の刺激である。いくつかの実施形態では、抗体架橋は、固体表面(例えば、細胞培養プレート)上に付着した抗ヒトOX40アゴニスト抗体を提供することによって決定される。いくつかの実施形態では、抗体架橋は、抗体のIgG1 Fc部分に(例えば、DANA変異またはN297S変異)を導入し、変異抗体の機能を試験することによって決定される。
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、個体におけるメモリーT細胞は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて増強した増殖及び/またはサイトカイン分泌を有する。いくつかの実施形態では、メモリーT細胞の数は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。いくつかの実施形態では、メモリーT細胞のサイトカイン分泌(レベル)は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、個体におけるTregは、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて減少したエフェクターT細胞機能(例えば、増殖及び/またはサイトカイン分泌)の阻害を有する。いくつかの実施形態では、エフェクターT細胞の数は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。いくつかの実施形態では、エフェクターT細胞のサイトカイン分泌(レベル)は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、腫瘍組織内(浸潤性)CD4+エフェクターT細胞の数(例えば、CD4+エフェクターT細胞の総数、または例えば、CD45+細胞中のCD4+細胞の割合)は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ガンマインターフェロンを発現する腫瘍組織内(浸潤性)CD4+エフェクターT細胞の数(例えば、ガンマインターフェロン発現CD4+細胞の総数、または例えば、全CD4+細胞中のガンマインターフェロン発現CD4+細胞の割合)は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、腫瘍組織内(浸潤性)CD8+エフェクターT細胞の数(例えば、CD8+エフェクターT細胞の総数、または例えば、CD45+細胞中のCD8+細胞の割合)は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて上昇している。本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ガンマインターフェロンを発現する腫瘍組織内(浸潤性)CD8+エフェクターT細胞の数(例えば、全CD8+細胞中のガンマインターフェロンを発現するCD8+細胞の割合)は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて増加している。
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、腫瘍組織内(浸潤性)Tregの数(例えば、Tregの総数、または例えば、CD4+細胞中のFox3p+細胞の割合)は、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与前と比べて低減されている。
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体の投与は、腫瘍抗原の投与と組み合わせて行われる。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、核酸を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、腫瘍細胞を含む。
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、治療に対する腫瘍応答を評価することができる。いくつかの実施形態では、RECIST v1.1等のRECIST基準を使用して腫瘍応答を評価することができる。これらの基準は当該技術分野で既知であり、治療に対する患者の応答を測定するために使用され得る。例えば、Eisenhauer,E.A. et al.(2009)Eur.J.Cancer 45:228−247を参照されたい。いくつかの実施形態では、RECIST応答基準は以下を含み得る:
(a)完全奏効(CR):全ての標的病変の消失。任意の病理学的リンパ節(標的または非標的にかかわらず)は、10mm未満への短軸の低減を有しなければならない;
(b)部分奏効(PR):ベースラインの直径の合計を参照として、標的病変の直径の合計における少なくとも30%の減少;
(c)進行性疾患(PD):ベースラインを含む、研究での最小合計(最下点)を参照として、標的病変の直径の合計における少なくとも20%の増加。20%の相対的増加に加え、合計は、少なくとも5mmの絶対的増加を示さなければならない。1つ以上の新たな病変の出現も進行と見なされる;及び
(d)不変(SD):研究での最小合計を参照として、PRに該当する十分な収縮も、PDに該当する十分な増加もない。
(a)完全奏効(CR):全ての標的病変の消失。任意の病理学的リンパ節(標的または非標的にかかわらず)は、10mm未満への短軸の低減を有しなければならない;
(b)部分奏効(PR):ベースラインの直径の合計を参照として、標的病変の直径の合計における少なくとも30%の減少;
(c)進行性疾患(PD):ベースラインを含む、研究での最小合計(最下点)を参照として、標的病変の直径の合計における少なくとも20%の増加。20%の相対的増加に加え、合計は、少なくとも5mmの絶対的増加を示さなければならない。1つ以上の新たな病変の出現も進行と見なされる;及び
(d)不変(SD):研究での最小合計を参照として、PRに該当する十分な収縮も、PDに該当する十分な増加もない。
他の実施形態では、修正RECIST基準を使用して、腫瘍応答を評価することができる。修正されたResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)は、RECISTバージョン1.1(v1.1)の規則(例えば、Eisenhauer,E.A. et al.(2009)Eur.J.Cancer 45:228−247を参照されたい)及び免疫関連応答基準(irRC、例えば、Wolchok et al.(2009)Clin.Can.Res.15:7412−7420、Nishino et al.(2014)J.Immunother.Can.2:17、及びNishino et al.(2013)Clin.Can.Res.19:3936−3943を参照されたい)から得られる。理論に拘束されることを望まずに、従来の応答基準は、新たな病変の出現を含む、初期の明白な放射線学的進行に先んじられ得る遅延した応答を生み出し得る抗ヒトOX40アゴニスト抗体等の免疫療法剤の抗腫瘍活性を特徴付けるのに十分でない場合があると考えられている。したがって、新たな病変の出現の可能性を説明し、かつその後の評価での放射線学的進行の確認を可能にする修正された応答基準が開発されてきた。修正されたRECISTとRECIST v1.1との変化の要約が、以下の表Bに提供される。
いくつかの実施形態では、修正されたRECIST応答基準は、以下を含み得る:
(a)完全奏効(CR):全ての標的病変及び非標的病変の消失。10mm未満の短軸に収縮するリンパ節は正常と見なされる;
(b)部分奏効(PR):CRの不在下でベースラインの直径の合計を参照として、全ての標的及び全ての新たな測定可能な病変の直径の合計における少なくとも30%の減少。注:新たな測定可能な病変の出現は、全体的な腫瘍負荷に考慮されるが、最下点での直径の合計と比較した直径の合計が20%以上増加するまで、進行性疾患に自動的には該当しない;
(c)進行性疾患(PD):研究での最小合計(最下点SLD、ベースライン合計が研究での最小である場合にはベースラインも含む)を参照として、全ての標的病変及び選択された新たな測定可能な病変の直径の合計における少なくとも20%の増加。20%の相対的増加に加え、合計は少なくとも5mmの絶対的増加を示さなければならない;及び
(d)不変(SD):研究中の直径の最小合計を参照として、PRに該当する十分な収縮も、PDに該当する十分な増加もない。
(a)完全奏効(CR):全ての標的病変及び非標的病変の消失。10mm未満の短軸に収縮するリンパ節は正常と見なされる;
(b)部分奏効(PR):CRの不在下でベースラインの直径の合計を参照として、全ての標的及び全ての新たな測定可能な病変の直径の合計における少なくとも30%の減少。注:新たな測定可能な病変の出現は、全体的な腫瘍負荷に考慮されるが、最下点での直径の合計と比較した直径の合計が20%以上増加するまで、進行性疾患に自動的には該当しない;
(c)進行性疾患(PD):研究での最小合計(最下点SLD、ベースライン合計が研究での最小である場合にはベースラインも含む)を参照として、全ての標的病変及び選択された新たな測定可能な病変の直径の合計における少なくとも20%の増加。20%の相対的増加に加え、合計は少なくとも5mmの絶対的増加を示さなければならない;及び
(d)不変(SD):研究中の直径の最小合計を参照として、PRに該当する十分な収縮も、PDに該当する十分な増加もない。
非標的病変の評価は、CR、非CR/非PD、及びPD(明白な進行)の標準RECIST v1.1定義を使用して、各時点でCRFで捕捉され得る。しかしながら、全体的な修正されたRECIST腫瘍応答の決定に際し、非標的病変は、完全奏効の評価にのみ寄与する。非標的病変は、修正されたRECISTによるPR、SC、またはPDの全体的な定義には考慮されない。
いくつかの実施形態では、新たな病変単独では、進行性疾患には該当しない。しかしながら、全腫瘍負荷へのそれらの寄与は、直径の合計に含まれ得、これは、全体的な修正されたRECIST腫瘍応答の決定に使用され得る。
いくつかの実施形態では、治療への応答性とは、生存期間(全生存期間及び無増悪生存期間を含む)の延長、客観的奏効(完全奏効もしくは部分奏効を含む)をもたらすこと、または癌の兆候もしくは症状の改善のうちのいずれか1つ以上を指し得る。いくつかの実施形態では、応答性とは、癌患者の腫瘍の状態、すなわち、応答、安定、または進行を決定するための公開された一組のRECISTガイドラインに従う1つ以上の要因の改善を指し得る。これらのガイドラインのより詳細な考察については、Eisenhauer et al.,Eur J Cancer 2009;45:228−47、Topalian et al.,N Engl J Med 2012;366:2443−54、Wolchok et al.,Clin Can Res 2009;15:7412−20、及びTherasse,P.,et al.J.Natl.Cancer Inst.92:205−16(2000)を参照されたい。応答性の対象とは、その癌(複数可)が、例えばRECIST基準に基づく1つ以上の要因に従う改善を示す対象を指し得る。非応答性の対象とは、その癌(複数可)が、例えばRECIST基準に基づく1つ以上の要因に従う改善を示さない対象を指し得る。
従来の応答基準は、新たな病変の出現を含む、初期の明白な放射線学的進行に先んじられ得る遅延した応答を生み出し得る免疫療法剤の抗腫瘍活性を特徴付けるのに十分でない場合がある。したがって、新たな病変の出現の可能性を説明し、かつその後の評価での放射線学的進行の確認を可能にする修正された応答基準が開発されてきた。したがって、いくつかの実施形態では、応答性とは、免疫関連応答判断基準2(irRC)に従うより多くの要因のうちの1つの改善を指し得る。例えば、Wolchok et al.,Clin Can Res 2009;15:7412−20を参照されたい。いくつかの実施形態では、新たな病変は、定義された腫瘍負荷に加えられ、例えば、その後の評価での放射線学的進行のために追跡される。いくつかの実施形態では、非標的病変の存在は、完全奏効の評価に含まれ、放射線学的進行の評価には含まれない。いくつかの実施形態では、放射線学的進行は、測定可能な疾患のみに基づいて決定され得、かつ/または最初に記録された日から4週間以上の継続評価によって確認され得る。
いくつかの実施形態では、応答性は、免疫活性化を含み得る。いくつかの実施形態では、応答性は、治療有効性を含み得る。いくつかの実施形態では、応答性は、免疫活性化及び治療有効性を含み得る。
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌は、ヒトエフェクター細胞を呈する(例えば、ヒトエフェクター細胞によって浸潤される)。ヒトエフェクター細胞を検出するための方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、IHCによるものが含まれる。いくつかの実施形態では、癌は、高レベルのヒトエフェクター細胞を呈する。いくつかの実施形態では、ヒトエフェクター細胞は、NK細胞、マクロファージ、単球のうちの1つ以上である。いくつかの実施形態では、癌は、本明細書に記載される任意の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、胃癌、結腸直腸癌(CRC)、または肝細胞癌である。
本発明の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌は、FcRを発現する細胞を呈する(例えば、FcRを発現する細胞によって浸潤される)。FcRを検出するための方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、IHCによるものが含まれる。いくつかの実施形態では、癌は、高レベルのFcRを発現する細胞を呈する。いくつかの実施形態では、FcRはFcγRである。いくつかの実施形態では、FcRは、活性化FcγRである。いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、胃癌、結腸直腸癌(CRC)、または肝細胞癌である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法はいずれも、例えば、本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療への個体の応答性を監視することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、治療への個体の応答性を監視することは、治療後に個体から得られた試料(例えば、腫瘍試料)における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み得る。いくつかの実施形態では、個体は、例えば参照と比較した、個体から得られた試料(例えば、腫瘍試料)における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて、応答性または非応答性として分類され得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のマーカー遺伝子は、CCR5、CD274(別名、PD−L1)、IL−7、TNFRSF14、TGFB1、CD40、CD4、PRF1、TNFSF4、CD86、CXCL9、CD3E、LAG3、PDCD1、CCL28、GZMB、IFNg、及びIL−2RAから選択され得、発現レベルの増加(例えば、参照と比較した)は、治療への応答性を示し得る。ある特定の実施形態では、PD−L1の発現の増加(例えば、参照と比較した)は、治療への応答性を示し得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のマーカー遺伝子は、CD8b、EOMES、GZMA、GZMB、IFNg、及びPRF1から選択され得、発現レベルの増加(例えば、参照と比較した)は、治療への応答性を示し得る。理論に拘束されることを望まず、CCR5、CD274(別名、PD−L1)、IL−7、TNFRSF14、TGFB1、CD40、CD4、PRF1、TNFSF4、CD86、CXCL9、CD3E、LAG3、PDCD1、CCL28、GZMB、IFNg、IL−2RA、GZMA、CD8b、及び/またはEOMESの発現の増加は、Teff活性の増加に関連付けれ得ると考えられている。他の実施形態では、1つ以上のマーカー遺伝子は、CCL22、IL−2、RORC、IL−8、CTLA4、及びFOXP3から選択され得、発現レベルの減少(例えば、参照と比較した)は、治療への応答性を示し得る。理論に拘束されることを望まず、CCL22、IL−2、RORC、IL−8、CTLA4、及び/またはFOXP3の発現レベルの減少は、Treg活性の減少に関連付けられ得ると考えられている。
いくつかの実施形態では、本発明の方法はいずれも、治療(例えば、本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療)の有効性を監視することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、個体における治療の有効性を監視することは、治療後に個体から得られた試料(例えば、腫瘍試料)における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み得る。いくつかの実施形態では、治療は、例えば参照と比較した、個体から得られた試料(例えば、腫瘍試料)における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて、有効として分類され得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のマーカー遺伝子は、CCR5、CD274(別名、PD−L1)、IL−7、TNFRSF14、TGFB1、CD40、CD4、PRF1、TNFSF4、CD86、CXCL9、CD3E、LAG3、PDCD1、CCL28、GZMB、IFNg、及びIL−2RAから選択され得、発現レベルの増加(例えば、参照と比較した)は、治療有効性を示し得る。ある特定の実施形態では、PD−L1の発現の増加(例えば、参照と比較した)は、治療有効性を示し得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のマーカー遺伝子は、CD8b、EOMES、GZMA、GZMB、IFNg、及びPRF1から選択され得、発現レベルの増加(例えば、参照と比較した)は、治療有効性を示し得る。理論に拘束されることを望まず、CCR5、CD274(別名、PD−L1)、IL−7、TNFRSF14、TGFB1、CD40、CD4、PRF1、TNFSF4、CD86、CXCL9、CD3E、LAG3、PDCD1、CCL28、GZMB、IFNg、IL−2RA、GZMA、CD8b、及び/またはEOMESの発現の増加は、Teff活性の増加に関連付けれ得ると考えられている。他の実施形態では、1つ以上のマーカー遺伝子は、CCL22、IL−2、RORC、IL−8、CTLA4、及びFOXP3から選択され得、発現レベルの減少(例えば、参照と比較した)は、治療有効性を示し得る。理論に拘束されることを望まず、CCL22、IL−2、RORC、IL−8、CTLA4、及び/またはFOXP3の発現レベルの減少は、Treg活性の減少に関連付けられ得ると考えられている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルは、参照と比較される。いくつかの実施形態では、参照は、治療前に個体から得られた生検、未治療の個体から得られた生検、または参照値もしくはベースライン値を含み得る。いくつかの実施形態では、参照は、癌(治療を受ける個体と同じ種類の癌)を有する個体から得られた試料における対応するマーカー遺伝子(複数可)の発現レベルの平均(average)、平均(mean)、または中央値である。いくつかの実施形態では、参照は、治療を受けた後にOX40アゴニスト治療に応答性でない、癌を有する他の対象から得られた試料における対応するマーカー遺伝子(複数可)の発現レベルの平均(average)、平均(mean)、または中央値である。例えば、共通の特徴(例えば、同じ癌の種類及び/もしくは病気、またはOX40アゴニスト等の共通の治療への曝露)を有する癌から得られた試料のセットは、例えば、臨床天気研究に伴って集団から研究してもよい。このセットを使用して、対象の試料が比較され得る基準、例えば、基準数を導き出すことができる。
いくつかの実施形態では、mRNAまたはタンパク質の発現レベルは、参照遺伝子の発現レベルに対して正規化され得る。特定の遺伝子の発現レベルの参照に対する正規化は、試料サイズ及び/またはmRNA/タンパク質抽出物における差異を考慮することで、試料全体の再現性を増強すると考えられている。これらの例において、参照と比べた発現レベルが測定される。いくつかの実施形態では、単独で、または集合で(例えば、平均をとることで)複数の参照遺伝子を使用してもよい。他の実施形態では、mRNAまたはタンパク質の発現レベルは、絶対発現レベルを指し得る。
いくつかの実施形態では、参照遺伝子は、ハウスキーピング遺伝子であり得る。ハウスキーピング遺伝子は、基本的な細胞機能及び/または維持に必要とされるタンパク質をコードする遺伝子等の、正常及び/または病理学的状態にある細胞内で構造的に発現すると考えられている。ハウスキーピング遺伝子は典型的に、それらが複数の試料にわたって検出可能及び/または再現可能なレベルで発現することを確実にするために、参照として使用される。例示的なハウスキーピング遺伝子、及びかかる遺伝子の参照としての使用についてのさらなる記載は、例えば、de Kok,J.B.,et al.(2005)Lab Invest.85(1):154−9に見出され得る。
本開示のある特定に態様は、試料における1つ以上の遺伝子の発現レベルの測定に関する。いくつかの実施形態では、試料は、白血球を含み得る。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍試料であり得る。腫瘍試料は、癌細胞、リンパ球、白血球、間質、血管、結合組織、基底膜、及び腫瘍に関連する任意の他の細胞型を含み得る。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍浸潤性白血球を含有する腫瘍組織試料である。本明細書で使用される場合、腫瘍に関連する任意の白血球は、腫瘍浸潤性白血球と見なされ得る。腫瘍浸潤性白血球の例としては、限定することなく、Tリンパ球(例えば、CD8+Tリンパ球及び/またはCD4+Tリンパ球)、Bリンパ球、または顆粒球(好中球、好酸球、好塩基球)、単球、マクロファージ、樹状細胞(すなわち、互いに組み合う樹状細胞)、組織球、及びナチュラルキラー細胞を含む他の骨髄系細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、腫瘍浸潤性白血球は、腫瘍の癌細胞に関連付けられ得る。いくつかの実施形態では、腫瘍浸潤性白血球は、腫瘍間質に関連付けられ得る。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、マクロ解剖によって腫瘍域に関して濃縮されている。
いくつかの実施形態では、試料を処理して、1つ以上の細胞型(例えば、白血球)を分離または単離してもよい。いくつかの実施形態では、試料は、細胞型を分離または単離することなく使用してもよい。腫瘍試料は、生検、内視鏡検査、または外科的処置を含むがこれらに限定されない当該技術分野で既知の任意の方法によって対象から得ることができる。いくつかの実施形態では、腫瘍試料は、凍結、固定(例えば、ホルマリンもしくは同様の固定剤を使用して)、及び/またはパラフィンワックスでの包理等の方法によって調製することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍試料が切片化され得る。いくつかの実施形態では、新鮮な腫瘍試料(すなわち、上述の方法によって調製されていない腫瘍試料)が使用され得る。いくつかの実施形態では、試料は、mRNA及び/またはタンパク質の完全性を保存するために、溶液中でのインキュベーションによって調製され得る。白血球を含有する腫瘍試料は、マーカー遺伝子の発現レベルを測定するための本明細書に記載される任意の技法によってアッセイされ得る。
本開示のある特定の態様は、1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することに関する。遺伝子発現を測定するための当該技術分野で既知の任意の好適な方法が使用され得る。いくつかの実施形態では、発現レベルは、mRNA発現レベルを指し得る。mRNA発現レベルは、多くの方法によって測定され得る。かかる方法は、mRNA特異プローブへのハイブリダイゼーションの量を測定することによって、試料中に存在する特定のmRNAのコピーを定量化し得る。他の方法は、mRNA、またはmRNAから生成されたcDNAを増殖し、精製されたアンプリコンの量を定量化して、試料中に存在したmRNAの量を推定し得る。なお他の方法は、mRNA転写物もしくはmRNAから生成されたcDNAの一部または全ての次世代配列決定に関与し得、次いで、特定の遺伝子(複数可)に対応する検出された配列の数を定量化し得る。いくつかの実施形態では、mRNA発現レベルは、定量的PCR、半定量的PCR、ヌクレオチドマイクロアレイ、RNA−seq、インサイツハイブリダイゼーション、及び/またはノーザンブロット法によって測定される。
いくつかの実施形態では、発現レベルは、タンパク質発現レベルを指し得る。タンパク質発現レベルは、多くの方法によって測定され得る。かかる方法は、抗体等の特定のタンパク質に特異的に結合するプローブを使用して、試料中に存在するタンパク質を定量化し、次いで、試料における特異的結合の量を検出し得る。他の方法は、タンパク質を短いペプチドに断片化し、次いで、これらのペプチドを検出し、特定のタンパク質(複数可)に対応するペプチドの数を定量化し得る。いくつかの実施形態では、タンパク質発現レベルは、ウェスタンブロット法、ペプチドマイクロアレイ、免疫組織化学的検査、フローサイトメトリー、及び/または質量分析法によって測定される。
上記の実施形態のいずれかによる「個体」は、好ましくはヒトである。
本発明の抗体は、治療において単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の抗体は、少なくとも1つの追加の治療剤と同時投与され得る。
上述のかかる併用療法は、併用投与(同じまたは別個の製剤中に2つ以上の治療剤が含まれる)及び別個の投与を包含し、別個の投与の場合、本発明の抗体の投与は、追加の薬剤(複数可)の投与前、投与と同時に、かつ/または投与後に行うことができる。一実施形態では、抗OX40抗体の投与及び追加の治療剤の投与は、互いの約一カ月以内、または約1、2、もしくは3週間以内、または約1、2、3、4、5、もしくは6日以内に行われる。本発明の抗体は、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、化学療法または化学療法剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、放射線療法または放射線療法剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、標的療法または標的療法剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、免疫療法または免疫療法剤、例えば、モノクローナル抗体と併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、PARP阻害剤(例えば、オラパラニブ(Olaparanib)、ルカパリブ、ニラパリブ、セジラニブ、BMN673、ベリパリブ)、トラベクテジン、nab−パクリタキセル(アルブメン(albumen)結合パクリタキセル、ABRAXANE)、トレバナニブ、パゾパニブ、セジラニブ、パルボシクリブ、エベロリムス、フルオロピリミジン(例えば、FOLFOX、FOLFIRI)、IFL、レゴラフェニブ、レオリジン(Reolysin)、アリムタ、ジカディアl、スーテント、トーリセル(テムシロリムス)、インライタ(アキシチニブ、Pfizer)、アフィニトール(エベロリムス、Novartis)、ネクサバール(ソラフェニブ、Onyx/Bayer)、ヴォトリエント、パゾパニブ、アキシチニブ、IMA−901、AGS−003、カボザンチニブ、ビンフルニン、Hsp90阻害剤(例えば、アパトルシン(apatorsin)、Ad−GM−CSF(CT−0070)、テマゾロミド(Temazolomide)、IL−2、IFNa、ビンブラスチン、サロミド、ダカルバジン、シクロホスファミド、レナリドマイド、アザシチジン、レナリドマイド、ボルテゾミド(bortezomid)(VELCADE)、aアムルビシン、カーフィルゾミブ、プララトレキサート、及び/またはエンザスタウリンと併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、PD−1軸結合アンタゴニストと併せて投与され得る。PD−1軸結合アンタゴニストには、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニスト、及びPD−L2結合アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。「PD−1」の代替名には、CD279及びSLEB2が含まれる。「PD−L1」の代替名には、B7−H1、B7−4、CD274、及びB7−Hが含まれる。「PD−L2」の代替名には、B7−DC、Btdc、及びCD273が含まれる。いくつかの実施形態では、PD−1、PD−Ll、及びPD−L2は、ヒトPD−1、PD−Ll、及びPD−L2である。いくつかの実施形態では、PD−1結合アンタゴニストは、PD−1の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様において、PD−1リガンド結合パートナーは、PD−Ll及び/またはPD−L2である。別の実施形態では、PD−Ll結合アンタゴニストは、PD−Llの、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様において、PD−Ll結合パートナーは、PD−1及び/またはB7−1である。別の実施形態では、PD−L2結合アンタゴニストは、PD−L2の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様において、PD−L2の結合パートナーは、PD−1である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、PD−1結合アンタゴニストは、抗PD−1抗体(例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体)である。いくつかの実施形態では、抗PD−1抗体は、MDX−1106(ニボルマブ、OPDIVO)、Merck 3475(MK−3475、ペンブロリズマブ、KEYTRUDA)、CT−011(ピディリズマブ)、MEDI−0680(AMP−514)、PDR001、REGN2810、及びBGB−108からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、PD−1結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン(例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のFc領域)に融合したPD−L1またはPD−L2の細胞外またはPD−1結合部分を含むイムノアドヘシンである。いくつかの実施形態では、PD−1結合アンタゴニストは、AMP−224である。いくつかの実施形態では、PD−Ll結合アンタゴニストは、抗PD−Ll抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD−Ll結合アンタゴニストは、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI4736(デュルバルマブ)、MDX−1105、及びMSB0010718C(アベルマブ(avelumab))である。MDX−1105、別名、BMS−936559は、WO2007/005874に記載される抗PD−Ll抗体である。抗体YW243.55.S70(重鎖及び軽鎖可変領域はそれぞれ配列番号20及び21に示される)は、WO2010/077634Alに記載される抗PD−Llである。MDX−1106、別名、MDX−1106−04、ONO−4538、BMS−936558、またはニボルマブは、WO2006/121168に記載される抗PD−1抗体である。Merck 3475、別名、MK−3475、SCH−900475、またはペンブロリズマブは、WO2009/114335に記載される抗PD−1抗体である。CT−011、別名、hBAT、hBAT−1、またはピディリズマブは、WO2009/101611に記載される抗PD−1抗体である。AMP−224、別名、B7−DCIgは、WO2010/027827及びWO2011/066342に記載されるPD−L2−Fc融合可溶性受容体である。いくつかの実施形態では、抗PD−1抗体は、MDX−1106である。「MDX−1106」の代替名には、MDX−1 106−04、ONO−4538、BMS−936558、またはニボルマブが含まれる。いくつかの実施形態では、抗PD−1抗体は、ニボルマブ(CAS登録番号946414−94−4)である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、活性化共刺激分子は、CD40、CD226、CD28、GITR、CD137、CD27、HVEM、またはCD127が含まれ得る。いくつかの実施形態では、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストは、CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM、またはCD127に結合するアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、阻害性共刺激分子には、CTLA−4(別名、CD152)、PD−1、TIM−3、BTLA、VISTA、LAG−3、B7−H3、B7−H4、IDO、TIGIT、MICA/B、またはアルギナーゼが含まれ得る。いくつかの実施形態では、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストには、CTLA−4、PD−1、TIM−3、BTLA、VISTA、LAG−3(例えば、LAG−3−IgG融合タンパク質(IMP321))、B7−H3、B7−H4、IDO、TIGIT、MICA/B、またはアルギナーゼに結合するアンタゴニスト抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CTLA−4(別名、CD152)に対して指向されるアンタゴニスト、例えば、遮断抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、イピリムマブ(別名、MDX−010、MDX−101、またはYervoy(登録商標))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、トレメリムマブ(別名、チシリムマブまたはCP−675,206)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、B7−H3(別名、CD276)に対して指向されるアンタゴニスト、例えば、遮断抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、MGA271と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、TGFベータに対して指向されるアンタゴニスト、例えば、メテリムマブ(metelimumab)(別名、CAT−192)、フレソリムマブ(別名、GC1008)、またはLY2157299と併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞(例えば、細胞傷害性T細胞またはCTL)の養子移入を含む治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、UCART19と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、WT128zと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、KTE−C19(Kite)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CTL019(Novartis)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ドミナントネガティブTGFベータ受容体、例えば、ドミナントネガティブTGFベータII型受容体を含むT細胞の養子移入を含む治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、HERCREEMプロトコルを含む治療と併せて投与され得る(例えば、ClinicalTrials.gov Identifier NCT00889954を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD19に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、MOR00208と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD38に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ダラツムマブと併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD137(別名、TNFRSF9、4−1BB、またはILA)に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ウレルマブ(別名、BMS−663513)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD40に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CP−870893と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40(別名、CD134)に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、異なる抗OX40抗体(例えば、AgonOX)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD27に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CDX−1127と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、IDOアンタゴニストと共にあるのは、1−メチル−D−トリプトファン(別名、1−D−MT)である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD137(別名、TNFRSF9、4−1BB、またはILA)に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ウレルマブ(別名、BMS−663513)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD40に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CP−870893またはRO7009789と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OX40(別名、CD134)に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る)。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD27に対して指向されるアゴニスト、例えば、活性化抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CDX−1127(別名、バルリルマブ(varlilumab))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、IDOアンタゴニストと共にあるのは、1−メチル−D−トリプトファン(別名、1−D−MT)である。いくつかの実施形態では、IDOアンタゴニストは、WO2010/005958(その内容は、本明細書に記録によって明確に組み込まれる)に示されるIDOアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、IDOアンタゴニストは、4−({2−[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N’−ヒドロキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキシイミドアミド(例えば、WO2010/005958の実施例23に記載されるように)である。いくつかの実施形態では、IDOアンタゴニストは
である。
いくつかの実施形態では、IDOアンタゴニストは、INCB24360である。いくつかの実施形態では、IDOアンタゴニストは、インドキシモド(1−メチル−トリプトファンのD異性体)である。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、抗体薬物複合体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、メルタンシンまたはモノメチルオーリスタチンE(MMAE)を含む。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、抗NaPi2b抗体−MMAE複合体(別名、DNIB0600A、RG7599、またはリファスツズマブベドチン(lifastuzumab vedotin))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、トラスツズマブエムタンシン(別名、T−DM1、アド−トラスツズマブエムタンシン、またはKADCYLA(登録商標)、Genentech)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、抗MUC16抗体−MMAE複合体、DMUC5754Aと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、抗MUC16抗体−MMAE複合体、DMUC4064Aと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、エンドセリンB受容体(EDNBR)を標的とする抗体薬物複合体、例えば、MMAEと複合されたEDNBRに対して指向される抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、リンパ球抗原6複合体E遺伝子座(Ly6E)を標的とする抗体薬物複合体、例えば、MMAEと複合されたLy6Eに対して指向される抗体(別名、DLYE5953A)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ポラツズマブベドチンと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD30を標的とする抗体薬物複合体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ADCETRIS(別名、ブレンツキシマブベドチン)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ポラツズマブベドチンと併せて投与され得る。
である。
いくつかの実施形態では、IDOアンタゴニストは、INCB24360である。いくつかの実施形態では、IDOアンタゴニストは、インドキシモド(1−メチル−トリプトファンのD異性体)である。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、抗体薬物複合体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗体薬物複合体は、メルタンシンまたはモノメチルオーリスタチンE(MMAE)を含む。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、抗NaPi2b抗体−MMAE複合体(別名、DNIB0600A、RG7599、またはリファスツズマブベドチン(lifastuzumab vedotin))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、トラスツズマブエムタンシン(別名、T−DM1、アド−トラスツズマブエムタンシン、またはKADCYLA(登録商標)、Genentech)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、抗MUC16抗体−MMAE複合体、DMUC5754Aと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、抗MUC16抗体−MMAE複合体、DMUC4064Aと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、エンドセリンB受容体(EDNBR)を標的とする抗体薬物複合体、例えば、MMAEと複合されたEDNBRに対して指向される抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、リンパ球抗原6複合体E遺伝子座(Ly6E)を標的とする抗体薬物複合体、例えば、MMAEと複合されたLy6Eに対して指向される抗体(別名、DLYE5953A)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ポラツズマブベドチンと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD30を標的とする抗体薬物複合体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ADCETRIS(別名、ブレンツキシマブベドチン)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ポラツズマブベドチンと併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、血管新生阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、VEGFに対して指向される抗体、例えば、VEGF−Aと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ベバシズマブ(別名、AVASTIN(登録商標)、Genentech)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、アンジオポエチン2(別名、Ang2)に対して指向される抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、MEDI3617と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、VEGFR2に対して指向される抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ラムシルマブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、VEGF受容体融合タンパク質と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、アフリベルセプトと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ziv−アフリベルセプト(別名、VEGFトラップまたはZaltrap(登録商標))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、VEGF及びAng2に対して指向される二重特異性抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、RG7221(別名、バヌシズマブ(vanucizumab))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、血管新生阻害剤と併せて、かつPD−1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD−1抗体等のPD−1結合アンタゴニスト、抗PD−L1抗体等のPD−L1結合アンタゴニスト、及び抗PD−L2抗体等のPD−L2結合アンタゴニスト)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ベバシズマブ及びPD−1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD−1抗体等のPD−1結合アンタゴニスト、抗PD−L1抗体等のPD−L1結合アンタゴニスト、及び抗PD−L2抗体等のPD−L2結合アンタゴニスト)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ベバシズマブ及びMDX−1106(ニボルマブ、OPDIVO)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ベバシズマブ及びMerck 3475(MK−3475、ペンブロリズマブ、KEYTRUDA)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ベバシズマブ及びCT−011(ベバシズマブ)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ベバシズマブ及びYW243.55.S70と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ベバシズマブ及びMPDL3280Aと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ベバシズマブ及びMEDI4736と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ベバシズマブ及びMDX−1105と併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、抗腫瘍剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CSF−1R(別名、M−CSFRまたはCD115)を標的とする薬剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、抗CSF−1R抗体(別名、IMC−CS4またはLY3022855)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、抗CSF−1R抗体、RG7155(別名、RO5509554またはエマクツズマブ(emactuzumab))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファまたはインターフェロンガンマと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、Roferon−A(別名、組換えインターフェロンアルファ−2a)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、GM−CSF(別名、組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、rhu GM−CSF、サルグラモスチム、またはLeukine(登録商標))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、IL−2(別名、アルデスロイキンまたはProleukin(登録商標))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、IL−12と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、IL27と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、IL−15と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ALT−803と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD20を標的とする抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、CD20を標的とする抗体は、オビヌツズマブ(別名、GA101もしくはGazyva(登録商標))またはリツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、GITRを標的とする抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、GITRを標的とする抗体は、TRX518である。いくつかの実施形態では、GITRを標的とする抗体は、MK04166(Merck)である。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、イブルチニブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)及び/またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、AG−120(Agios)と併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、オビヌツズマブ及びPD−1軸結合アンタゴニスト(例えば、抗PD−1抗体等のPD−1結合アンタゴニスト、抗PD−L1抗体等のPD−L1結合アンタゴニスト、及び抗PD−L2抗体等のPD−L2結合アンタゴニスト)と併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、癌ワクチンと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ペプチド癌ワクチンであり、これはいくつかの実施形態では、個別化されたペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチド癌ワクチンは、多価長ペプチド、マルチペプチド、ペプチドカクテル、ハイブリッドペプチド、またはペプチドパルス樹状細胞ワクチンである(例えば、Yamada et al.,Cancer Sci,104:14−21,2013を参照されたい)。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、アジュバントと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、TLRアゴニスト、例えば、ポリ−ICLC(別名、Hiltonol(登録商標))、LPS、MPL、またはCpG ODNを含む治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、腫瘍壊死因子(TNF)アルファと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、IL−1と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、HMGB1と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、IL−10アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、IL−4アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、IL−13アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、IL−17アンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、HVEMアンタゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、例えば、ICOS−Lの投与によってICOSアゴニストと、またはICOSに対して指向されるアゴニスト抗体と併せて投与れ得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CX3CL1を標的とする治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CXCL9を標的とする治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CXCL10を標的とする治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CCL5を標的とする治療と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、LFA−1またはICAM1アゴニストと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、セレクチンアゴニストと併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、B−Rafの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ベムラフェニブ(別名、Zelboraf(登録商標))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ダブラフェニブ(別名、Tafinlar(登録商標))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、エンコラフェニブ(encorafenib)(LGX818)と併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、EGFR阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、エルロチニブ(別名、Tarceva(登録商標))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、EGFR−T790Mの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ゲフィチニブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、アファチニブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、セツキシマブ(別名、Erbitux(登録商標))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、パニツムマブ(別名、Vectibix(登録商標))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ロシレチニブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、AZD9291と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、MEK1(別名、MAP2K1)及び/またはMEK2(別名、MAP2K2)等のMEKの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、コビメチニブ(別名、GDC−0973またはXL−518)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、トラメチニブ(別名、Mekinist(登録商標))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ビニメチニブと併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、B−Rafの阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)ならびにMEKの阻害剤(例えば、MEK1及び/またはMEK2(例えば、コビメチニブもしくはトラメチニブ)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ERKの阻害剤(例えば、ERK1/2)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、GDC−0994と併せて投与され得る)。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、B−Rafの阻害剤、MEKの阻害剤、及びERK1/2の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、EGFRの阻害剤、MEKの阻害剤、及びERK1/2の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、1つ以上のMAPキナーゼ経路阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CK127と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、K−Rasの阻害剤と併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、c−Metの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、オナルツズマブ(別名、MetMAb)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、アナプラティック(anaplatic)リンパ腫キナーゼ(ALK)の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、AF802(別名、CH5424802またはアレクチニブ)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、クリゾチニブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、セリチニブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ブパルリシブ(BKM−120)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ピクチリシブ(別名、GDC−0941)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ブパルリシブ(別名、BKM−120)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ペリホシン(別名、KRX−0401)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)のデルタ選択的阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、イデラリシブ(別名、GS−1101またはCAL−101)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、タセリシブ(taselisib)(別名、GDC−0032)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、BYL−719と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、Aktの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、MK2206と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、GSK690693と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、イパタセルチブ(別名、GDC−0068)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、mTORの阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、シロリムス(別名、ラパマイシン)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、テムシロリムス(別名、CCI−779またはTorisel(登録商標))と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、エベロリムス(別名、RAD001)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、リダフォロリムス(別名、AP−23573、MK−8669、またはデフォロリムス)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、OSI−027と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、AZD8055と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、INK128と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、二重PI3K/mTOR阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、XL765と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、GDC−0980と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、BEZ235(別名、NVP−BEZ235)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、BGT226と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、GSK2126458と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、PF−04691502と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、PF−05212384(別名、PKI−587)と併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、エストロゲン受容体を選択的に分解する薬剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、GDC−0927と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、HER3の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ドゥリゴツズマブ(duligotuzumab)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、LSD1の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、MDM2の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、BCL2の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ベネトクラクスと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CHK1の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、GDC−0575と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、活性化ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ERIVEDGEと併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、放射線療法と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ゲムシタビンと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、nab−パクリタキセル(ABRAXANE)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、トラスツズマブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、TVECと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、IL27と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、シクロホスファミドと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、T細胞を腫瘍に補充する薬剤と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、リリルマブ(IPH2102/BMS−986015)と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、イデラリシブと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD3及びCD20を標的とする抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、REGN1979と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、CD3及びCD19を標的とする抗体と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、ブリナツモマブと併せて投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、腫瘍溶解性ウイルスと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、カルボプラチン及びnab−パクリタキセルと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、カルボプラチン及びパクリタキセルと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、シスプラチン及びペメトレキセドと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、シスプラチン及びゲムシタビンと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、FOLFOXと併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ヒトOX40アゴニスト抗体は、FOLFIRIと併せて投与され得る。
上述のかかる併用療法は、併用投与(同じまたは別個の製剤中に2つ以上の治療剤が含まれる)及び別個の投与を包含し、別個の投与の場合、本発明の抗体の投与は、追加の治療剤及び/またはアジュバントの投与前、投与と同時に、かつ/または投与後に行うことができる。本発明の抗体は、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
本発明の抗体(及び任意の追加の治療剤)は、非経口、肺内、及び鼻腔内、ならびに局所治療で所望の場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。投薬は、投与が短時間であるか、または慢性的であるかに部分的に応じて、例えば、静脈注射または皮下注射等の注射によって任意の好適な経路で行われ得る。単回投与または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない様々な投薬スケジュールが本明細書で企図される。
ある特定の実施形態では、抗体は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、静脈内注入によって投与される。例えば、抗体は、約90分、約60分、または約30分にわたって静脈内注入を介して送達され得る。いくつかの実施形態では、患者が特定の持続時間にわたる注入(例えば、90分間の注入)を許容する場合、その後の注入は、より短い持続時間(例えば、30分または60分)で投与され得る。注入関連症状のために、注入を減速または中断してもよい。
本発明の抗体は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、投薬され、及び投与されるだろう。これに関連して考慮する要因には、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に既知である他の要因を含む。抗体は、必ずしもそうである必要はないが、任意に、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている1つ以上の薬剤とともに製剤化される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害または治療の種類、及び上で考察される他の要因に左右される。これらは一般に、本明細書に記載されるものと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、または本明細書に記載される投薬量の約1〜99%、または経験的/臨床的に適切と判断される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
疾患の予防または治療に関して、本発明の抗体の適切な投薬量は(単独で、または1つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合)、治療される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防目的または治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴、及び抗体への応答、ならびに主治医の裁量に左右される。抗体は好適に、1回で、または一連の治療にわたって患者に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば、1回以上の別個の投与によるものであれ、連続注入によるものであれ、約1μg/kg〜40mg/kgの抗体が、患者への投与のための初期候補投薬量であり得る。1つの典型的な1日用量は、上述の要因に応じて、約1μg/kg〜100mg/kg以上の範囲に及び得る。病態に応じて数日間以上にわたって反復投与では、治療は一般に、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続されるだろう。かかる用量は、断続的に、例えば毎週または3週間毎(例えば、患者が約2〜約20回、または例えば約6回の用量の抗体を受容するように)投与されてもよい。より高い初回負荷量、続いて1回以上のより低い用量が、投与されてもよい。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。この療法の進行は、従来の技法及びアッセイによって容易に監視される。
上の製剤または治療方法のうちのいずれも、抗OX40抗体の代わりに、またはそれに加えて、本発明の免疫複合体を使用して行われ得ることが理解される。
III.製品及びキット
本発明の別の態様において、上述の障害の治療、予防、及び/または診断に有用な物質を含有する製品またはキットが提供される。製品は、容器と、容器上または容器に関連するラベルもしくは添付文書とを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグ等が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、それ自体によって、または別の組成物と組み合わせて、病態の治療、予防、及び/または診断に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、静脈注射溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、選定した病態を治療するために使用されることを示す。さらに、製品は、(a)本発明の抗体を含む組成物をその中に収容した第1の容器、及び(b)さらなる細胞傷害性薬剤、さもなければ治療剤を含む組成物をその中に収容した第2の容器を含み得る。本発明のこの実施形態における製品は、組成物が、特定の状態を治療するために使用され得ることを示す添付文書をさらに含み得る。あるいは、または加えて、製品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝剤を含む第2の(または第3の)容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
本発明の別の態様において、上述の障害の治療、予防、及び/または診断に有用な物質を含有する製品またはキットが提供される。製品は、容器と、容器上または容器に関連するラベルもしくは添付文書とを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグ等が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、それ自体によって、または別の組成物と組み合わせて、病態の治療、予防、及び/または診断に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、静脈注射溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、選定した病態を治療するために使用されることを示す。さらに、製品は、(a)本発明の抗体を含む組成物をその中に収容した第1の容器、及び(b)さらなる細胞傷害性薬剤、さもなければ治療剤を含む組成物をその中に収容した第2の容器を含み得る。本発明のこの実施形態における製品は、組成物が、特定の状態を治療するために使用され得ることを示す添付文書をさらに含み得る。あるいは、または加えて、製品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝剤を含む第2の(または第3の)容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態では、製品またはキットは、本明細書に記載される用量、例えば、1回の投与当たり約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgから選択される用量での投与のための本発明の抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含む容器を含有する。例えば、例えば、投与中の抗体の不完全な移動を考慮に入れ、容器は意図された用量より多い量の抗体を含有し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトOX40アゴニスト抗体及び任意の薬学的に許容される担体を含む医薬品を含むキットが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、キットは、癌の治療のための医薬品の投与のための指示書をさらに含む。
上記の製品はいずれも、抗OX40抗体の代わりに、またはそれに加えて、本発明の免疫複合体を含み得ることが理解される。
実施例1:局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるMOXR0916の安全性及び薬物動態の第I相用量漸増研究
研究デザイン
これは、全ての利用可能な標準療法後に進行したか、あるいは標準療法が無効もしくは不耐性であることが判明したか、または不適切と見なされた局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるMOXR0916(1A7.gr1 IgG1)の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するように設計された、ファースト・イン・ヒューマンの第I相非盲検多施設用量漸増研究である。世界中の複数の施設で約200〜400人の患者がこの研究に登録する可能性がある。
研究デザイン
これは、全ての利用可能な標準療法後に進行したか、あるいは標準療法が無効もしくは不耐性であることが判明したか、または不適切と見なされた局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるMOXR0916(1A7.gr1 IgG1)の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するように設計された、ファースト・イン・ヒューマンの第I相非盲検多施設用量漸増研究である。世界中の複数の施設で約200〜400人の患者がこの研究に登録する可能性がある。
この研究には、スクリーニング期間、初期治療期間、延長した臨床的利益の実証後にMOXR0916を中止する患者のサブセットに適用可能な再治療期間、及び治療後追跡期間が含まれる。患者は、2つの段階で登録される:用量漸増段階及び拡大段階。
以下により詳細に記載されるように、MOXR0916は、21日サイクルの1日目にIV注入によって投与される。受け入れられない毒性または疾患進行を示す説得力のあるエビデンスがない場合、治療は、研究者による有益性及びリスクの好ましい評価に基づいて第1サイクルを超えて継続され得る。
全ての有害事象(AE)は、研究治療の最後の用量の後少なくとも90日間、または別の全身性抗癌療法の開始の最初に起こるいずれかまで、監視及び記録される。この期間の後、研究者は、因果関係にかかわらず、研究後の重篤有害事象(SAE)を認識した場合、スポンサーに通知する必要がある。有害事象は、米国国立癌研究所の有害事象共通用語規準Version 4.0(NCI CTCAE v4.0)に従ってグレードが付けられる。
MOXR0916の薬物動態学的(PK)及び治療への薬力学的(PD)応答を特徴付けるために、投与前及び投与後の様々な時点で血液試料を採取する。患者は、スクリーニング時及び試験中に腫瘍評価を受ける。進行性疾患の標準RECIST v1.1基準が満たされていても、継続治療の基準を満たしていることを条件に、患者は研究治療を継続することが認められる場合がある。疾患進行以外の理由(例えば、確認された完全奏効の達成、有害事象)で初期研究治療を中止する全ての患者は、腫瘍評価を継続する。延長した臨床的利益の提示後に研究治療を中止する患者は、放射線学的進行に伴い、研究治療を再開するのに適格であり得る。
研究治療を中止する患者は、それぞれ適切に、初期期間及び再治療期間の間のMOXR0916の最後の投与後30日以内に治療中止訪問のために診療所に戻る。全ての患者は、患者が追跡調査から撤回することを要求しない限り、死亡、追跡調査の喪失、または試験終了まで約3カ月毎に生存期間及びその後の抗癌療法情報について追跡される。
研究目的
この研究の主目的は、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるMOXR0916の安全性及び忍容性を評価することである。
この研究の主目的は、局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるMOXR0916の安全性及び忍容性を評価することである。
この研究の副次的目的は以下の通りである:
(a)MOXR0916の最大耐量(MTD)を評価し、用量制限毒性(DLT)を特徴付けること;
(b)MOXR0916のための推奨される第II相用量を特定すること;
(c)MOXR0916の薬物動態を特徴付けること;
(d)抗MOXR0916抗体を測定することによってMOXR0916の免疫原性の可能性を特徴付け、他の評価項目とのそれらの関係を評価すること;及び
(e)局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるMOXR0916の抗腫瘍活性の予備評価を行うこと。
(a)MOXR0916の最大耐量(MTD)を評価し、用量制限毒性(DLT)を特徴付けること;
(b)MOXR0916のための推奨される第II相用量を特定すること;
(c)MOXR0916の薬物動態を特徴付けること;
(d)抗MOXR0916抗体を測定することによってMOXR0916の免疫原性の可能性を特徴付け、他の評価項目とのそれらの関係を評価すること;及び
(e)局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるMOXR0916の抗腫瘍活性の予備評価を行うこと。
この研究の診査の目的は以下の通りである:
(a)局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるMOXR0916の活性のPD指標として機能し得るバイオマーカーの予備評価を行うこと;及び
(b)局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるMOXR0916の抗腫瘍活性の予測因子として機能し得るバイオマーカーの予備評価を行うこと。
(a)局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるMOXR0916の活性のPD指標として機能し得るバイオマーカーの予備評価を行うこと;及び
(b)局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者におけるMOXR0916の抗腫瘍活性の予測因子として機能し得るバイオマーカーの予備評価を行うこと。
研究対象集団
患者は、研究登録のために、癌特異的基準(用量拡大段階では、一般的及び特異的の両方)及び一般的な組み入れ基準を含む、以下の基準を満たさなければならない。
患者は、研究登録のために、癌特異的基準(用量拡大段階では、一般的及び特異的の両方)及び一般的な組み入れ基準を含む、以下の基準を満たさなければならない。
癌特異的組み入れ基準には、以下が含まれる:
(a)全ての利用可能な標準療法後に進行したか、あるいは標準療法が無効もしくは不耐性であることが判明したか、または不適切と見なされた局所進行性、再発性、または転移性の不治の固形癌の組織学的記録;
(b)関連する病理報告を伴う、パラフィンブロック(好ましい)または15以上の染色されていないスライド中の代表的な腫瘍検体の確認された利用可能性。外科的切除、またはコア針、パンチ、もしくは摘出/切開生検試料採取からの組織のみが認められる。穿刺吸引、ブラッシング、及び洗浄試料は認められない。異なる時点(例えば、初期診断時及び疾患再発時)及び/または複数の転移腫瘍からの適切な組織が利用可能である場合、最も最近に採取された(理想的には、最も最近の全身性療法に続いて)組織が優先するべきである。利用可能性に基づき、所与の患者から複数の試料が採取され得るが、ブロックまたは15以上の染色されていないスライドの要件は、単一の生検または切除検体によって満たされるべきである。保管用組織が不十分または利用不可能な患者は、医学的監視者との議論の上、患者が以下のいずれかを満たす場合に適格であり得る:少なくとも10の染色されていない連続スライドを提供することができる;治療前の腫瘍のコア、パンチ、もしくは摘出/切開生検試料収集に同意し、それを受ける意思がある;または用量漸増コホートに登録されている;
(c)RECIST v1.1に基づく測定可能な疾患(RECIST v1.1基準、ならびに腫瘍及び腫瘍応答の測定に関する追加の説明については、例えば、Eisenhauer,E.A. et al.(2009)Eur.J.Cancer 45:228−247を参照されたい)。
(a)全ての利用可能な標準療法後に進行したか、あるいは標準療法が無効もしくは不耐性であることが判明したか、または不適切と見なされた局所進行性、再発性、または転移性の不治の固形癌の組織学的記録;
(b)関連する病理報告を伴う、パラフィンブロック(好ましい)または15以上の染色されていないスライド中の代表的な腫瘍検体の確認された利用可能性。外科的切除、またはコア針、パンチ、もしくは摘出/切開生検試料採取からの組織のみが認められる。穿刺吸引、ブラッシング、及び洗浄試料は認められない。異なる時点(例えば、初期診断時及び疾患再発時)及び/または複数の転移腫瘍からの適切な組織が利用可能である場合、最も最近に採取された(理想的には、最も最近の全身性療法に続いて)組織が優先するべきである。利用可能性に基づき、所与の患者から複数の試料が採取され得るが、ブロックまたは15以上の染色されていないスライドの要件は、単一の生検または切除検体によって満たされるべきである。保管用組織が不十分または利用不可能な患者は、医学的監視者との議論の上、患者が以下のいずれかを満たす場合に適格であり得る:少なくとも10の染色されていない連続スライドを提供することができる;治療前の腫瘍のコア、パンチ、もしくは摘出/切開生検試料収集に同意し、それを受ける意思がある;または用量漸増コホートに登録されている;
(c)RECIST v1.1に基づく測定可能な疾患(RECIST v1.1基準、ならびに腫瘍及び腫瘍応答の測定に関する追加の説明については、例えば、Eisenhauer,E.A. et al.(2009)Eur.J.Cancer 45:228−247を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、修正されたRECIST基準を使用して、腫瘍応答を評価することができる。修正されたResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)は、RECISTバージョン1.1(v1.1)の規則(例えば、Eisenhauer,E.A. et al.(2009)Eur.J.Cancer 45:228−247を参照されたい)及び免疫関連応答基準(irRC、例えば、Wolchok et al.(2009)Clin.Can.Res.15:7412−7420、Nishino et al.(2014)J.Immunother.Can.2:17、及びNishino et al.(2013)Clin.Can.Res.19:3936−3943を参照されたい)から得られる。従来の応答基準は、新たな病変の出現を含む、初期の明白な放射線学的進行に先んじられ得る遅延した応答を生み出し得るMOXR0916等の免疫療法剤の抗腫瘍活性を特徴付けるのに十分でない場合がある。したがって、新たな病変の出現の可能性を説明し、かつその後の評価での放射線学的進行の確認を可能にする修正された応答基準が開発されてきた。修正されたRECISTとRECIST v1.1都の変化の要約については、上記の表Bを参照されたい。
別途指定がない場合、RECIST v1.1の規則が適用される。簡潔には、標的病変に対する客観的腫瘍応答を決定するためのRECIST v1.1基準は以下を含む:
(a)完全奏効(CR):全ての標的病変の消失。任意の病理学的リンパ節(標的または非標的にかかわらず)は、10mm未満への短軸の低減を有しなければならない;
(b)部分奏効(PR):ベースラインの直径の合計を参照として、標的病変の直径の合計における少なくとも30%の減少;
(c)進行性疾患(PD):ベースラインを含む、研究での最小合計(最下点)を参照として、標的病変の直径の合計における少なくとも20%の増加。20%の相対的増加に加え、合計は、少なくとも5mmの絶対的増加を示さなければならない。1つ以上の新たな病変の出現も進行と見なされる;及び
(d)不変(SD):研究での最小合計を参照として、PRに該当する十分な収縮も、PDに該当する十分な増加もない。
(a)完全奏効(CR):全ての標的病変の消失。任意の病理学的リンパ節(標的または非標的にかかわらず)は、10mm未満への短軸の低減を有しなければならない;
(b)部分奏効(PR):ベースラインの直径の合計を参照として、標的病変の直径の合計における少なくとも30%の減少;
(c)進行性疾患(PD):ベースラインを含む、研究での最小合計(最下点)を参照として、標的病変の直径の合計における少なくとも20%の増加。20%の相対的増加に加え、合計は、少なくとも5mmの絶対的増加を示さなければならない。1つ以上の新たな病変の出現も進行と見なされる;及び
(d)不変(SD):研究での最小合計を参照として、PRに該当する十分な収縮も、PDに該当する十分な増加もない。
用量拡大段階にある患者に特有の癌特異的組み入れ基準には、以下が含まれる:
(a)拡大第I生検コホート:重大な処置合併症の許容されないリスクを伴わずに合計で少なくとも2つの生検(治療前及び治療中)を可能にする利用可能な病変(複数可)。許容される試料には、深部腫瘍組織もしくはリンパ節のためのコア針生検、または皮膚、皮下、もしくは粘膜病変のための摘出、切開、パンチ、もしくは鉗子生検が含まれる。穿刺吸引は認められない。コア針生検が検討される標的病変は、少なくとも3つのコアの回収に好適であると見なされるべきである;
(b)拡大第II生検コホート:主要な処置合併症の許容されないリスクを伴わずに摘出、切開、またはパンチ生検による連続生検を受けることができる直径5mm以上の皮膚または皮下腫瘍。1つの病変から1つ超の生検を採取する予定の場合、病変は、1cm以上の間隔での連続生検を可能にするほど大きくなければならない。
(c)黒色腫コホート:組織学的に確認された不治の進行性転移性黒色腫(その腫瘍が既知のBRAF V600変異を有する患者は、治療中もしくは治療後の疾患進行、またはBRAF及び/もしくはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(MEK)キナーゼ阻害剤での治療に対する不耐性も経験していなければならない);
(d)RCCコホート:明細胞病理学の成分及び/または肉腫様組織学の成分を有する、組織学的に確認された不治の進行性RCC;
(e)TNBCコホート:米国臨床腫瘍学会米国病理学会(ASCO−CAP)ガイドラインによって定義されるように、組織学的に確認された不治の進行性の***のエストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、及びヒト上皮成長因子受容体2(HER2)陰性(トリプルネガティブ)腺癌:
(i)腫瘍細胞核の1%未満がエストロゲン受容体に対して免疫反応性であり、腫瘍細胞核の1%未満がプロゲステロン受容体に対して免疫反応性であり(Hammond,M.E. et al.(2010)J.Clin.Oncol.28:2784−2795)、かつ
(ii)HER2試験は、免疫組織化学(IHC)1+、IHC0、またはインサイツハイブリダイゼーション(ISH)陰性を示す(Wolff,A.C. et al.(2013)J.Clin.Oncol.31:3997:4013);
(f)NSCLCコホート:組織学的に確認された不治の進行性NSCLC:
(i)その腫瘍が既知の感作性上皮成長因子受容体(EGFR)変異を有する患者は、疾患進行(治療中もしくは治療後)、またはEGFRチロシンキナーゼ阻害剤での治療に対する不耐性も経験していなければならない;
(ii)その腫瘍が既知の未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)再編成を有する患者は、疾患進行(治療中もしくは治療後)、またはALKチロシンキナーゼ阻害剤での治療に対する不耐性も経験していなければならない;
(g)UBCコホート:尿路上皮(腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む)の組織学的に確認された不治の進行性移行上皮癌(混合した組織学を有する患者は、優勢移行上皮細胞パターンを有する必要がある);
(h)CRCコホート:結腸または直腸の組織学的に確認された不治の進行性腺癌(虫垂原発の腫瘍は適格ではない);ならびに
(i)OCコホート:組織学的に確認された不治の進行性上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌。
(a)拡大第I生検コホート:重大な処置合併症の許容されないリスクを伴わずに合計で少なくとも2つの生検(治療前及び治療中)を可能にする利用可能な病変(複数可)。許容される試料には、深部腫瘍組織もしくはリンパ節のためのコア針生検、または皮膚、皮下、もしくは粘膜病変のための摘出、切開、パンチ、もしくは鉗子生検が含まれる。穿刺吸引は認められない。コア針生検が検討される標的病変は、少なくとも3つのコアの回収に好適であると見なされるべきである;
(b)拡大第II生検コホート:主要な処置合併症の許容されないリスクを伴わずに摘出、切開、またはパンチ生検による連続生検を受けることができる直径5mm以上の皮膚または皮下腫瘍。1つの病変から1つ超の生検を採取する予定の場合、病変は、1cm以上の間隔での連続生検を可能にするほど大きくなければならない。
(c)黒色腫コホート:組織学的に確認された不治の進行性転移性黒色腫(その腫瘍が既知のBRAF V600変異を有する患者は、治療中もしくは治療後の疾患進行、またはBRAF及び/もしくはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(MEK)キナーゼ阻害剤での治療に対する不耐性も経験していなければならない);
(d)RCCコホート:明細胞病理学の成分及び/または肉腫様組織学の成分を有する、組織学的に確認された不治の進行性RCC;
(e)TNBCコホート:米国臨床腫瘍学会米国病理学会(ASCO−CAP)ガイドラインによって定義されるように、組織学的に確認された不治の進行性の***のエストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、及びヒト上皮成長因子受容体2(HER2)陰性(トリプルネガティブ)腺癌:
(i)腫瘍細胞核の1%未満がエストロゲン受容体に対して免疫反応性であり、腫瘍細胞核の1%未満がプロゲステロン受容体に対して免疫反応性であり(Hammond,M.E. et al.(2010)J.Clin.Oncol.28:2784−2795)、かつ
(ii)HER2試験は、免疫組織化学(IHC)1+、IHC0、またはインサイツハイブリダイゼーション(ISH)陰性を示す(Wolff,A.C. et al.(2013)J.Clin.Oncol.31:3997:4013);
(f)NSCLCコホート:組織学的に確認された不治の進行性NSCLC:
(i)その腫瘍が既知の感作性上皮成長因子受容体(EGFR)変異を有する患者は、疾患進行(治療中もしくは治療後)、またはEGFRチロシンキナーゼ阻害剤での治療に対する不耐性も経験していなければならない;
(ii)その腫瘍が既知の未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)再編成を有する患者は、疾患進行(治療中もしくは治療後)、またはALKチロシンキナーゼ阻害剤での治療に対する不耐性も経験していなければならない;
(g)UBCコホート:尿路上皮(腎盂、尿管、膀胱、尿道を含む)の組織学的に確認された不治の進行性移行上皮癌(混合した組織学を有する患者は、優勢移行上皮細胞パターンを有する必要がある);
(h)CRCコホート:結腸または直腸の組織学的に確認された不治の進行性腺癌(虫垂原発の腫瘍は適格ではない);ならびに
(i)OCコホート:組織学的に確認された不治の進行性上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌。
一般的な組み入れ基準には、以下が含まれる:
(a)年齢が18歳以上;
(b)Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)活動指標が0または1(この0〜5点スケールの説明について、表Cを参照されたい);
(c)平均余命が12週以上;
(d)最初の研究治療(第1サイクル、1日目)の前、14日以内に得られた検査結果によって定義される、適切な血液学的及び末梢臓器機能:
(i)好中球絶対数(ANC)が1500細胞/μL以上;
(ii)白血球(WBC)数が2,500/μL以上;
(iii)リンパ球数が500/μL以上;
(iv)血小板数が100,000/μL以上(第1サイクル、1日目の前、14日以内に輸血なし);
(v)ヘモグロビンが9.0g/dL以上(この基準を満たすために、患者は、輸血されるか、赤血球生成治療を受けてもよい);
(vi)総ビリルビンが1.5×正常上限値(ULN)以下;
(vii)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が3.0×ULN以下
(viii)アルカリホスファターゼが、以下の例外を除いて2.5×ULN以下:記録された肝臓転移または骨転移を有する患者:アルカリホスファターゼが5×ULN以下;
(ix)血清アルブミンが2.5g/dL以下;
(x)プロトロンビン時間(PT)及び活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)が1.5×ULN以下(これは、治療的抗凝固療法を受けない患者にのみ適用され、治療的抗凝固療法を受ける患者は安定した用量であるべきである);
(xi)コッククロフト・ゴールト式糸球体濾過率予測法の基づく測定または計算されたクレアチニンクリアランスが50mL/分以上:
(140−年齢)×(体重(kg))×(女性の場合は0.85)
72×(血清クレアチニン(mg/dL));
(e)妊娠可能性のある女性患者、及び妊娠可能性のあるパートナーを有する男性患者について、非常に有効な形態(複数可)の避妊薬(すなわち、継続して正しく使用した場合に低い事故率[1年当たり1%未満]をもたらすもの)の使用、及びその使用をMOXR0916の最後の用量の後に6カ月間継続することへの(患者及び/またはパートナーによる)同意。
(a)年齢が18歳以上;
(b)Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)活動指標が0または1(この0〜5点スケールの説明について、表Cを参照されたい);
(c)平均余命が12週以上;
(d)最初の研究治療(第1サイクル、1日目)の前、14日以内に得られた検査結果によって定義される、適切な血液学的及び末梢臓器機能:
(i)好中球絶対数(ANC)が1500細胞/μL以上;
(ii)白血球(WBC)数が2,500/μL以上;
(iii)リンパ球数が500/μL以上;
(iv)血小板数が100,000/μL以上(第1サイクル、1日目の前、14日以内に輸血なし);
(v)ヘモグロビンが9.0g/dL以上(この基準を満たすために、患者は、輸血されるか、赤血球生成治療を受けてもよい);
(vi)総ビリルビンが1.5×正常上限値(ULN)以下;
(vii)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が3.0×ULN以下
(viii)アルカリホスファターゼが、以下の例外を除いて2.5×ULN以下:記録された肝臓転移または骨転移を有する患者:アルカリホスファターゼが5×ULN以下;
(ix)血清アルブミンが2.5g/dL以下;
(x)プロトロンビン時間(PT)及び活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)が1.5×ULN以下(これは、治療的抗凝固療法を受けない患者にのみ適用され、治療的抗凝固療法を受ける患者は安定した用量であるべきである);
(xi)コッククロフト・ゴールト式糸球体濾過率予測法の基づく測定または計算されたクレアチニンクリアランスが50mL/分以上:
(140−年齢)×(体重(kg))×(女性の場合は0.85)
72×(血清クレアチニン(mg/dL));
(e)妊娠可能性のある女性患者、及び妊娠可能性のあるパートナーを有する男性患者について、非常に有効な形態(複数可)の避妊薬(すなわち、継続して正しく使用した場合に低い事故率[1年当たり1%未満]をもたらすもの)の使用、及びその使用をMOXR0916の最後の用量の後に6カ月間継続することへの(患者及び/またはパートナーによる)同意。
さらに、以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外される。除外基準の種類には、癌特異的、治療特異的、及び一般的な除外基準が含まれる。
癌特異的除外基準には以下が含まれる:
(a)以下の例外を除き、研究治療の開始前3週間以内の化学療法、ホルモン療法、または放射線療法を含む任意の抗癌療法:
(i)前立腺癌のためのゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストまたはアンタゴニストでのホルモン療法;
(ii)ホルモン補充療法または経口避妊薬;
(iii)第1サイクルの1日目の1週間超前の薬草療法(抗癌療法として意図される薬草療法は、第1サイクルの1日目の少なくとも1週間前に中止しなければならない);
(iv)第1サイクルの1日目の2週間超前の痛みを伴う転移または潜在的に敏感な位置(例えば、硬膜外腔)における転移のための姑息的放射線治療;
(b)免疫調節剤での前治療に基づく適格性は、薬物の機構的クラス及び患者が検討されているコホートに左右される:
(i)用量漸増コホート及び免疫療法未経験の拡大コホート:共刺激アゴニスト(例えば、抗OX40、抗CD137、抗CD27、抗GITR、及び抗CD40)または免疫チェックポイント遮断療法(抗CTLA4、抗PD−1、及び抗PD−L1治療用抗体または経路標的剤)での前治療は認められない;
(ii)免疫療法未経験以外の拡大コホート:グレード3以上の治療関連有害事象(補充療法で管理される内分泌疾患以外)が認められなかったこと、及び最後の用量と提案される第1サイクルの1日目との間で少なくとも6週間が経過していることを条件に、共刺激アゴニスト(例えば、抗OX40、抗CD137、抗CD27、抗GITR、及び抗CD40)または免疫チェックポイント遮断療法(抗CTLA4、抗PD−1、及び抗PD−L1治療用抗体または経路標的剤)での前治療が認められる;
(iii)全てのコホート:第1サイクルの1日目の前、6週間または薬物の5半減期のいずれか短い方以内の上記に記載されていない全身性免疫刺激剤(IFNα、IL2を含むがこれらに限定されない)での治療は認められない;
(c)脱毛または補充療法で管理される内分泌疾患以外の、グレード1以下に達していない以前の抗癌療法からの有害事象;
(d)原発性中枢神経系(CNS)悪性腫瘍、または未治療/活性CNS転移(進行しているか、または症状管理のための抗痙攣薬もしくはコルチコステロイドを必要としている):
(i)CNS転移の治療歴を有する患者は適格であるが、但し、以下の基準の全てを満たすことを条件とする:CNSの外側の測定可能な疾患;CNS指向療法の完了時の改善の放射線学的提示、及びCNS指向療法とスクリーニング放射線学的研究との間で中間進行のエビデンスがないこと;スクリーニングCNS放射線学的研究が、放射線療法の完了から4週間以上であること;コルチコステロイド及び抗痙攣薬が、登録前2週間以上中止され、CNS転移に起因する進行中の症状がないこと;
(e)軟膜疾患;
(f)制御されない腫瘍関連疼痛:
(i)鎮痛薬を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンにあるべきである;
(ii)姑息的放射線療法を受けることができる症候性病変(例えば、骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移)は、登録前に治療されなければならない;かつ
(iii)そのさらなる成長が機能不全または難治性疼痛を引き起こす可能性がある無症候性転移病変(脊髄圧迫に現在は関連付けられていない硬膜外転移)は、適切である場合、登録前に局所領域的療法について検討されるべきである;
(g)繰り返される排水処置(1カ月に1回以上)を必要とする制御されない腹水貯留、心嚢液貯留、または腹水(留置カテーテル、例えば、PleurXを有する患者は認められる);
(h)転移または死亡の無視できるリスクを有するもの(例えば、適切に治療された非浸潤性子宮頸癌、基底細胞もしくは扁平上皮皮膚癌、限局性前立腺癌、または非浸潤性乳管癌)を除く、第1サイクルの1日目の前5年以内の研究下にある疾患以外の悪性腫瘍。
(a)以下の例外を除き、研究治療の開始前3週間以内の化学療法、ホルモン療法、または放射線療法を含む任意の抗癌療法:
(i)前立腺癌のためのゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストまたはアンタゴニストでのホルモン療法;
(ii)ホルモン補充療法または経口避妊薬;
(iii)第1サイクルの1日目の1週間超前の薬草療法(抗癌療法として意図される薬草療法は、第1サイクルの1日目の少なくとも1週間前に中止しなければならない);
(iv)第1サイクルの1日目の2週間超前の痛みを伴う転移または潜在的に敏感な位置(例えば、硬膜外腔)における転移のための姑息的放射線治療;
(b)免疫調節剤での前治療に基づく適格性は、薬物の機構的クラス及び患者が検討されているコホートに左右される:
(i)用量漸増コホート及び免疫療法未経験の拡大コホート:共刺激アゴニスト(例えば、抗OX40、抗CD137、抗CD27、抗GITR、及び抗CD40)または免疫チェックポイント遮断療法(抗CTLA4、抗PD−1、及び抗PD−L1治療用抗体または経路標的剤)での前治療は認められない;
(ii)免疫療法未経験以外の拡大コホート:グレード3以上の治療関連有害事象(補充療法で管理される内分泌疾患以外)が認められなかったこと、及び最後の用量と提案される第1サイクルの1日目との間で少なくとも6週間が経過していることを条件に、共刺激アゴニスト(例えば、抗OX40、抗CD137、抗CD27、抗GITR、及び抗CD40)または免疫チェックポイント遮断療法(抗CTLA4、抗PD−1、及び抗PD−L1治療用抗体または経路標的剤)での前治療が認められる;
(iii)全てのコホート:第1サイクルの1日目の前、6週間または薬物の5半減期のいずれか短い方以内の上記に記載されていない全身性免疫刺激剤(IFNα、IL2を含むがこれらに限定されない)での治療は認められない;
(c)脱毛または補充療法で管理される内分泌疾患以外の、グレード1以下に達していない以前の抗癌療法からの有害事象;
(d)原発性中枢神経系(CNS)悪性腫瘍、または未治療/活性CNS転移(進行しているか、または症状管理のための抗痙攣薬もしくはコルチコステロイドを必要としている):
(i)CNS転移の治療歴を有する患者は適格であるが、但し、以下の基準の全てを満たすことを条件とする:CNSの外側の測定可能な疾患;CNS指向療法の完了時の改善の放射線学的提示、及びCNS指向療法とスクリーニング放射線学的研究との間で中間進行のエビデンスがないこと;スクリーニングCNS放射線学的研究が、放射線療法の完了から4週間以上であること;コルチコステロイド及び抗痙攣薬が、登録前2週間以上中止され、CNS転移に起因する進行中の症状がないこと;
(e)軟膜疾患;
(f)制御されない腫瘍関連疼痛:
(i)鎮痛薬を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンにあるべきである;
(ii)姑息的放射線療法を受けることができる症候性病変(例えば、骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移)は、登録前に治療されなければならない;かつ
(iii)そのさらなる成長が機能不全または難治性疼痛を引き起こす可能性がある無症候性転移病変(脊髄圧迫に現在は関連付けられていない硬膜外転移)は、適切である場合、登録前に局所領域的療法について検討されるべきである;
(g)繰り返される排水処置(1カ月に1回以上)を必要とする制御されない腹水貯留、心嚢液貯留、または腹水(留置カテーテル、例えば、PleurXを有する患者は認められる);
(h)転移または死亡の無視できるリスクを有するもの(例えば、適切に治療された非浸潤性子宮頸癌、基底細胞もしくは扁平上皮皮膚癌、限局性前立腺癌、または非浸潤性乳管癌)を除く、第1サイクルの1日目の前5年以内の研究下にある疾患以外の悪性腫瘍。
治療特異的除外基準には以下が含まれる:
(a)全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群に関連付けられる血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、以下の注意点を伴う:
(i)安定した用量の甲状腺補充ホルモンを受ける、自己免疫甲状腺機能低下症の病歴を有する患者は、適格であり得る;
(ii)以前の免疫療法における管理可能で可逆性の免疫関連有害事象(irAEs)の病歴を有する患者は、医学的監視者との協議の後に適格であり得る;
(b)第1サイクルの1日目の前2週間以内の全身性免疫抑制薬(プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、及びTNFαアンタゴニストを含むがこれらに限定されない)での治療;
(c)急性の低用量の全身性免疫抑制薬(例えば、悪心のためのデキサメタゾンの1回用量)を受けた患者は、医学的監視者と協議及び承認後に研究に登録することができる:
(i)吸入コルチコステロイドの使用は認められる;
(ii)起立性低血圧を有する患者のためのミネラルコルチコイド(例えば、フルドロコルチゾン)の使用は認められる;かつ
(iii)副腎機能不全のためのコルチコステロイドの生理学的用量は認められる;
(d)特発性肺線維症、肺臓炎(薬剤誘発を含む)、器質性肺炎(すなわち、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎等)の病歴、または胸部CTスキャンのスクリーニングにおける活動性の肺臓炎のエビデンス(放射線場における放射線肺炎(線維症)の病歴は認められる);
(e)HIV感染の陽性検査;
(f)活動性のB型肝炎(スクリーニング時に陽性B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査を有すると定義される)。過去にまたは解決されたB型肝炎感染を有した患者(陰性HBsAg検査及びB型肝炎コア抗原に対する陽性IgG抗体[抗HBc]を有すると定義される)は適格である;
(g)活動性のC型肝炎(C型肝炎ウイルス(HCV)抗体陽性の患者は、PCRがHCV RNA陰性である場合にのみ適格である);
(h)活動性の結核;
(i)感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症を含むがこれらに限定されない、第1サイクルの1日目の前4週間以内の重度の感染症;
(j)第1サイクルの1日目の前の2週間以内の感染症の兆候または症状;
(k)第1サイクルの1日目の前の2週間以内に経口またはIV抗生物質を受けた。予防用抗生物質(例えば、***症または慢性閉塞性肺疾患の予防のため)を受ける患者は適格である;
(l)以前の同種異系骨髄移植または以前の実質臓器移植;
(m)第1サイクルの1日目の前の4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、またはかかる弱毒生ワクチンが研究中に必要となるという予想。インフルエンザワクチン接種は、インフルエンザシーズンにのみ行うべきである。患者は、第1サイクルの1日目の前の4週間以内、または研究中のいかなる時にも弱毒生ワクチン(例えば、FluMist(登録商標))を受けるべきでない;
(n)キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性、アナフィラキシー性、または他の超過敏反応の病歴。
(a)全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群に関連付けられる血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、以下の注意点を伴う:
(i)安定した用量の甲状腺補充ホルモンを受ける、自己免疫甲状腺機能低下症の病歴を有する患者は、適格であり得る;
(ii)以前の免疫療法における管理可能で可逆性の免疫関連有害事象(irAEs)の病歴を有する患者は、医学的監視者との協議の後に適格であり得る;
(b)第1サイクルの1日目の前2週間以内の全身性免疫抑制薬(プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、及びTNFαアンタゴニストを含むがこれらに限定されない)での治療;
(c)急性の低用量の全身性免疫抑制薬(例えば、悪心のためのデキサメタゾンの1回用量)を受けた患者は、医学的監視者と協議及び承認後に研究に登録することができる:
(i)吸入コルチコステロイドの使用は認められる;
(ii)起立性低血圧を有する患者のためのミネラルコルチコイド(例えば、フルドロコルチゾン)の使用は認められる;かつ
(iii)副腎機能不全のためのコルチコステロイドの生理学的用量は認められる;
(d)特発性肺線維症、肺臓炎(薬剤誘発を含む)、器質性肺炎(すなわち、閉塞性細気管支炎、特発性器質化肺炎等)の病歴、または胸部CTスキャンのスクリーニングにおける活動性の肺臓炎のエビデンス(放射線場における放射線肺炎(線維症)の病歴は認められる);
(e)HIV感染の陽性検査;
(f)活動性のB型肝炎(スクリーニング時に陽性B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査を有すると定義される)。過去にまたは解決されたB型肝炎感染を有した患者(陰性HBsAg検査及びB型肝炎コア抗原に対する陽性IgG抗体[抗HBc]を有すると定義される)は適格である;
(g)活動性のC型肝炎(C型肝炎ウイルス(HCV)抗体陽性の患者は、PCRがHCV RNA陰性である場合にのみ適格である);
(h)活動性の結核;
(i)感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症を含むがこれらに限定されない、第1サイクルの1日目の前4週間以内の重度の感染症;
(j)第1サイクルの1日目の前の2週間以内の感染症の兆候または症状;
(k)第1サイクルの1日目の前の2週間以内に経口またはIV抗生物質を受けた。予防用抗生物質(例えば、***症または慢性閉塞性肺疾患の予防のため)を受ける患者は適格である;
(l)以前の同種異系骨髄移植または以前の実質臓器移植;
(m)第1サイクルの1日目の前の4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、またはかかる弱毒生ワクチンが研究中に必要となるという予想。インフルエンザワクチン接種は、インフルエンザシーズンにのみ行うべきである。患者は、第1サイクルの1日目の前の4週間以内、または研究中のいかなる時にも弱毒生ワクチン(例えば、FluMist(登録商標))を受けるべきでない;
(n)キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性、アナフィラキシー性、または他の超過敏反応の病歴。
一般的な除外基準には以下が含まれる:
(a)研究手順及び追跡手順に従うことができない;
(b)妊娠、授乳、または母乳哺育。血清妊娠検査(卵管結紮術を受けた女性を含む、妊娠の可能性がある女性のため)が行い、第1サイクルの1日目の前の14日以内に陰性として記録されなければならない;
(c)重大な心血管疾患、例えば、New York Heart Association 心臓病(クラスII以上)、過去3カ月以内の心筋梗塞、不安定不整脈、または不安定狭心症;
(d)活動性のウイルス性、アルコール性、または他の肝炎、肝硬変、及び遺伝性肝疾患を含む、既知の臨床的に重大な肝疾患;
(e)第1サイクルの1日目の前の28日以内の主要な外科的処置、または研究の経過中での主要な外科的処置の必要になるという予想;
(f)治験の薬の使用に禁忌を示す疾患または状態の合理的な疑いを与えるか、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、または患者を治療合併症に対して高リスクにする可能性がある任意の他の疾患、代謝機能障害、健康診断所見、または臨床研究所見。
(a)研究手順及び追跡手順に従うことができない;
(b)妊娠、授乳、または母乳哺育。血清妊娠検査(卵管結紮術を受けた女性を含む、妊娠の可能性がある女性のため)が行い、第1サイクルの1日目の前の14日以内に陰性として記録されなければならない;
(c)重大な心血管疾患、例えば、New York Heart Association 心臓病(クラスII以上)、過去3カ月以内の心筋梗塞、不安定不整脈、または不安定狭心症;
(d)活動性のウイルス性、アルコール性、または他の肝炎、肝硬変、及び遺伝性肝疾患を含む、既知の臨床的に重大な肝疾患;
(e)第1サイクルの1日目の前の28日以内の主要な外科的処置、または研究の経過中での主要な外科的処置の必要になるという予想;
(f)治験の薬の使用に禁忌を示す疾患または状態の合理的な疑いを与えるか、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、または患者を治療合併症に対して高リスクにする可能性がある任意の他の疾患、代謝機能障害、健康診断所見、または臨床研究所見。
用量漸増段階
上に記載され、図1に示されるように、患者は、用量漸増段階及び拡大段階に登録される。
上に記載され、図1に示されるように、患者は、用量漸増段階及び拡大段階に登録される。
約21〜36人の患者が用量漸増段階に登録される。最大耐量(MTD)または最大投与用量(MAD)を決定するために、それぞれ少なくとも3人の患者のコホートが、以下に記載される用量漸増規則に従って漸増用量のMOXR0916で治療される。各用量漸増コホートにおける最初の2人の患者の登録は、それらのそれぞれの第1サイクルの1日目の治療が72時間以上の間隔で投与されるように、ずらして行われる。
最初に、用量制限毒性(DLT)評価ウインドウは、21日(第1サイクルの1〜21日)である。DLTの遅延が認められる場合(例えば、本明細書に記載されるように)、DLT評価ウインドウは、MOXR0916の最初の投与後に、そのコホート及び後続の用量漸増コホートの全患者について42日に延長される。DLTまたは遅延されたDLTとして特定された有害事象は、24時間以内にスポンサーに報告される。
DLT以外の理由でDLT評価ウインドウ(その時点で有効なDLT評価ウインドウに応じて21日または42日のいずれか)を完了しない任意の用量漸増段階の患者は、用量漸増判定及びMTD評価について評価不可能と見なされ、その同じ用量レベルで追加の患者と交換される場合がある。DLT評価ウインドウ中に、DLTの評価を混乱させる支持療法(以下にDLT定義の一部として記載される支持療法は含まない)を受ける患者は、医学的監視者の裁量で交換される場合がある。次の計画投与が7日以上遅延されるように非DLT毒性を管理するためにDLT評価ウインドウ中にMOXR0916が保持された患者は、用量漸増判定及びMTD評価について評価不可能と見なされ、その同じ用量レベルで追加の患者と交換される場合がある。
以下の有害事象のいずれか1つは、それが用量漸増コホートに登録された患者においてDLT評価ウインドウ中に生じ、研究者によってMOXR0916と関連すると評価された場合にDLTと見なされる:
(a)以下の例外を伴う、グレード3以上の非血液学的、肝臓外有害事象:
(i)標準治療により、3日以内にグレード2以下になるグレード3の嘔吐、悪心、または下痢;
(ii)3日以内にグレード2以下になるグレード3の疲労;
(iii)グレード3の発熱(40℃超が24時間以下);
(iv)7日以内にグレード2以下になるグレード3の腫瘍フレア(局所疼痛、かぶれ、または既知または疑われる腫瘍の部位に局在する発疹として定義される)の有害事象;
(v)無症候性であり、研究者により臨床的に有意でないと見なされ、7日以内にグレード2以下になるグレード3の実験異常;
(vi)プレドニゾン10mg/日以下と当量の療法で7日以内にグレード2以下になるグレード3の発疹;
(b)7日超に及ぶグレード4以上の好中球減少(好中球絶対数[ANC]が500/μL未満);
(c)グレード3以上の発熱性好中球減少症;
(d)グレード4以上の貧血症;
(e)グレード4以上の血小板減少、または臨床的に有意な出血に関連付けられるグレード3の血小板減少;
(f)7日超に及ぶグレード3以上の血清肝臓トランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST])の上昇
(g)グレード3以上の血清ビリルビンの上昇;及び
(h)ALTまたはASTが3×正常上限値(ULN)超、かつ総ビリルビンが2×ULN超。
(a)以下の例外を伴う、グレード3以上の非血液学的、肝臓外有害事象:
(i)標準治療により、3日以内にグレード2以下になるグレード3の嘔吐、悪心、または下痢;
(ii)3日以内にグレード2以下になるグレード3の疲労;
(iii)グレード3の発熱(40℃超が24時間以下);
(iv)7日以内にグレード2以下になるグレード3の腫瘍フレア(局所疼痛、かぶれ、または既知または疑われる腫瘍の部位に局在する発疹として定義される)の有害事象;
(v)無症候性であり、研究者により臨床的に有意でないと見なされ、7日以内にグレード2以下になるグレード3の実験異常;
(vi)プレドニゾン10mg/日以下と当量の療法で7日以内にグレード2以下になるグレード3の発疹;
(b)7日超に及ぶグレード4以上の好中球減少(好中球絶対数[ANC]が500/μL未満);
(c)グレード3以上の発熱性好中球減少症;
(d)グレード4以上の貧血症;
(e)グレード4以上の血小板減少、または臨床的に有意な出血に関連付けられるグレード3の血小板減少;
(f)7日超に及ぶグレード3以上の血清肝臓トランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST])の上昇
(g)グレード3以上の血清ビリルビンの上昇;及び
(h)ALTまたはASTが3×正常上限値(ULN)超、かつ総ビリルビンが2×ULN超。
DLTの遅延は、上記のDLT基準のうちの1つを満たすが、研究治療の最初の投与の3〜6週間後(研究22〜42日目)に生じる有害事象として定義される。
MOXR0916の開始用量は0.2mgであり、第1のコホートの患者に21日毎にIV注入によって投与される。連続的用量レベル間の漸増の増加量は400%以下であり、評価のために提案される用量は、0.2mg、0.8mg、3.2mg、12mg、40mg、130mg、400mg、及び1200mgである。
主任研究者及び以下のスポンサー代理人からなる委員会と議論して医学的監視者によってなされる全ての用量漸増判定の前に、任意のDLTに加え、他の利用可能な関連する人口学的、有害事象、研究室、用量投与、及びPK/PDデータが調査される:安全科学者、統計学者、及びPK科学者。これらの緊急の臨床データの調査に基づいて、中間用量レベルが評価され得る。
用量漸増は、DLTウインドウの期間にかかわらず、以下に列挙される規則に従って生じる:
(a)各コホートに最低3人の患者が最初に登録される;
(b)最初の3人のDLT評価可能患者のいずれもがDLTを経験しない場合、次の最高用量レベルでの次のコホートの登録が進められる;
(c)最初の3人のDLT評価可能患者のうちの1人がDLTを経験した場合、コホートは6人の患者に拡大される。最初の6人のDLT評価可能患者においてさらなるDLTがない場合、次の最高用量レベルでの次のコホートの登録が進められる;
(d)コホートにおける最初の6人のDLT評価可能患者のうちの2人以上がDLTを経験した場合、MTDを超えており、用量漸増を停止する。そのレベルで6人の患者がすでに評価されていない限り、追加の3人の患者が、次いで、前の用量レベルでDLTについて評価される。しかしながら、MTDを超えた用量レベルが前の用量レベルよりも200%以上高い場合、6人の患者は、中間用量レベルで評価される場合がある;
(e)任意の用量レベルでMTDを超えた場合、6人のDLT評価可能患者中2人未満(すなわち、33%未満)がDLTを経験する最高用量が、MTDと見なされる;
(f)いかなる用量レベルでもMTDを超えなかった場合、この研究において投与された最高用量がMADと見なされる;
(g)第1サイクル後に生じる事象及び拡大コホートにおいて認められた事象を含む非DLT有害事象のスポンサー及び研究者評価に基づいて保証される場合、DLTの不在時には、任意の用量レベルは3人の患者を超えて拡大され得る;かつ
(h)単一のコホートにおいて2人以上の患者がMOXR0916に起因するグレード2以上の有害事象を経験するか、またDLTの基準を満たす1つ以上のAEが研究治療中の任意の時点で認められた場合、任意のその後の用量漸増のための用量レベル間の最大増加量は200%である。
(a)各コホートに最低3人の患者が最初に登録される;
(b)最初の3人のDLT評価可能患者のいずれもがDLTを経験しない場合、次の最高用量レベルでの次のコホートの登録が進められる;
(c)最初の3人のDLT評価可能患者のうちの1人がDLTを経験した場合、コホートは6人の患者に拡大される。最初の6人のDLT評価可能患者においてさらなるDLTがない場合、次の最高用量レベルでの次のコホートの登録が進められる;
(d)コホートにおける最初の6人のDLT評価可能患者のうちの2人以上がDLTを経験した場合、MTDを超えており、用量漸増を停止する。そのレベルで6人の患者がすでに評価されていない限り、追加の3人の患者が、次いで、前の用量レベルでDLTについて評価される。しかしながら、MTDを超えた用量レベルが前の用量レベルよりも200%以上高い場合、6人の患者は、中間用量レベルで評価される場合がある;
(e)任意の用量レベルでMTDを超えた場合、6人のDLT評価可能患者中2人未満(すなわち、33%未満)がDLTを経験する最高用量が、MTDと見なされる;
(f)いかなる用量レベルでもMTDを超えなかった場合、この研究において投与された最高用量がMADと見なされる;
(g)第1サイクル後に生じる事象及び拡大コホートにおいて認められた事象を含む非DLT有害事象のスポンサー及び研究者評価に基づいて保証される場合、DLTの不在時には、任意の用量レベルは3人の患者を超えて拡大され得る;かつ
(h)単一のコホートにおいて2人以上の患者がMOXR0916に起因するグレード2以上の有害事象を経験するか、またDLTの基準を満たす1つ以上のAEが研究治療中の任意の時点で認められた場合、任意のその後の用量漸増のための用量レベル間の最大増加量は200%である。
さらに、以下の規則が、特に遅延されたDLTが認められた最初に事例に適用する。遅延されたDLTが認められた用量レベルは、「指標」用量レベルまたはコホートと称される:
(a)指標コホートに3人未満の患者が登録され、そのコホートに最初に合計で3人の患者が登録され得る場合を除き、指標用量レベルでまたはそれ以上での登録は一時的に中止される;
(b)DLT評価ウインドウは、MOXR0916の最初の投与後、42日に延長される。この延長されたウインドウは、指標用量レベルでまたはそれ以上で既に登録されている患者に直ちに有効である。任意のその後の登録及び用量漸増は、42日評価ウインドウを伴って、上記の一般規則に従って進められ得る;及び
(c)指標用量レベルより高い用量レベルで登録されている患者は、研究者の裁量で、その用量をより低い用量レベルに低減する選択肢を有する。DLT評価ウインドウの完了前に用量低減を経験し、DLTを経験しない患者は、用量漸増判定及びMTD評価について評価不可能と見なされ得る。
(a)指標コホートに3人未満の患者が登録され、そのコホートに最初に合計で3人の患者が登録され得る場合を除き、指標用量レベルでまたはそれ以上での登録は一時的に中止される;
(b)DLT評価ウインドウは、MOXR0916の最初の投与後、42日に延長される。この延長されたウインドウは、指標用量レベルでまたはそれ以上で既に登録されている患者に直ちに有効である。任意のその後の登録及び用量漸増は、42日評価ウインドウを伴って、上記の一般規則に従って進められ得る;及び
(c)指標用量レベルより高い用量レベルで登録されている患者は、研究者の裁量で、その用量をより低い用量レベルに低減する選択肢を有する。DLT評価ウインドウの完了前に用量低減を経験し、DLTを経験しない患者は、用量漸増判定及びMTD評価について評価不可能と見なされ得る。
利用可能な予備安全性及びPKデータに基づき、用量漸増は、適切と考えられるようにスポンサーによって中止または変更される場合がある。
拡大段階
約166〜370人の患者が拡大段階に登録され、これには2つの部分が含まれる(図1)。
約166〜370人の患者が拡大段階に登録され、これには2つの部分が含まれる(図1)。
第I部には、6〜30人の患者のコホートが含まれる。第I部の目的は、PD活性の腫瘍バイオマーカーを探索し、用量漸増スキームを反映する複数の用量レベルでの追加の安全性、忍容性、及びPKデータを得ることである。このコホートへの登録は、末梢OX40受容体飽和、PDバイオマーカー調節、またはさらなる漸増を許容する規則を満たす漸増コホートにおいて抗腫瘍活性のエビデンスが認められた後にのみ開始され得る。その後、用量漸増段階で既に忍容可能と見なされた最高用量レベルで登録を進めることができる。連続生検(コア針、パンチ、鉗子、または摘出/切開)に適格である患者は、連続する各用量レベルで登録することができる。より高い用量レベルが用量漸増段階で漸増基準を満たした場合、拡大第I生検コホートにおいて新しく登録された患者がその用量を受けることができる。
第II部には、異なる癌の種類におけるMOXR0916の安全性、忍容性、PK変動性、抗腫瘍活性のバイオマーカー、及び予備有効性をよりよく特徴付けるために、複数のコホートが含まれる。拡大コホートへの登録は、第I部の開始以降に、蓄積された安全性、忍容性、臨床PK、PD、及び抗腫瘍活性データの評価に基づいて、研究者との協議の上でスポンサーによって決定される初回用量で開始することができる。第II部で予定される拡大コホートには、
(a)黒色腫を有する約20〜40人の患者;
(b)腎細胞癌(RCC)を有する約20〜40人の患者;
(c)トリプルネガティブ乳癌(TNBC)を有する約20〜40人の患者;
(d)非小細胞肺癌(NSCLC)を有する約20〜40人の患者;
(e)尿路上皮膀胱癌(UBC)を有する約20〜40人の患者;
(f)結腸直腸癌(CRC)を有する約20〜40人の患者;
(g)卵巣癌(OC)を有する約20〜40人の患者;
(h)黒色腫、RCC、またはNSCLCのいずれかを有し、以前に免疫チェックポイント遮断療法または共刺激アゴニストを受けていない合計約20〜40人の患者;及び
(i)連続摘出、切開、またはパンチ生検を受けることができる腫瘍を有する約20人の患者が含まれる。
(a)黒色腫を有する約20〜40人の患者;
(b)腎細胞癌(RCC)を有する約20〜40人の患者;
(c)トリプルネガティブ乳癌(TNBC)を有する約20〜40人の患者;
(d)非小細胞肺癌(NSCLC)を有する約20〜40人の患者;
(e)尿路上皮膀胱癌(UBC)を有する約20〜40人の患者;
(f)結腸直腸癌(CRC)を有する約20〜40人の患者;
(g)卵巣癌(OC)を有する約20〜40人の患者;
(h)黒色腫、RCC、またはNSCLCのいずれかを有し、以前に免疫チェックポイント遮断療法または共刺激アゴニストを受けていない合計約20〜40人の患者;及び
(i)連続摘出、切開、またはパンチ生検を受けることができる腫瘍を有する約20人の患者が含まれる。
療法の部分が登録を受け付けているときに患者が拡大第I及び拡大第II生検コホートの両方の基準を満たす場合、患者は第II部に登録することができる。
研究者との協議の上、スポンサーは、全ての利用可能な安全性データを継続的に評価して、研究される用量レベルの忍容性を評価する。拡大段階コホートにおいて認められるグレード3もしくは4の毒性(遅延された有害事象及び他の様式でDLTの基準を満たす事象を含む)または他の許容されない毒性の頻度が、その用量レベルでMTDを超えたことを示す場合、拡大及び漸増コホートにおけるその用量レベルでの付加を停止し、該当する場合には、さらなる用量漸増が停止され得る。次いで、より低い用量レベルでの拡大段階への登録の再開が検討される。さらに、蓄積された忍容性、PK、またはPDデータが、拡大段階コホートにおける用量レベルが抗腫瘍活性の評価のために最適以下であることを示す場合、異なるレベルでのそのコホートへの新しい患者の登録が検討され得る。拡大段階で研究される用量レベルが、用量漸増段階において漸増基準を満たした最高用量レベルを超えることはない。
特定の拡大段階生検コホートのいずれかに登録された患者は、連続腫瘍生検を受けることを必要とされる場合がある:適格基準(利用可能な保管用組織の要件以外)が満たされた後にベースラインで、及びMOXR0916の最初の投与の約2週間後(第1サイクルの15〜21日目)。研究者の裁量で、好ましくは放射線学的応答または進行の時点で追加の生検が収集される場合がある。拡大第I部生検コホートにおいて、組織生検方法には、コア針、パンチ、鉗子、または摘出/切開生検が含まれ得る。拡大第II部生検コホートにおいて、パンチまたは摘出/切開生検が必要とされる。ベースライン生検が評価不可能(すなわち、不十分な材料または試料中の腫瘍細胞の不足に起因する)と見なされた患者は、治療中の生検を受けることを辞退してもよいが、研究治療を受けることができる。かかる患者は、連続生検評価の目的のために交換される場合がある。
特定の生検コホート以外のコホートに登録されている患者は、MOXR0916の活性に関連するPD変化を探索するために、任意の生検(コア針、パンチ、鉗子、または摘出/切開)を受けるように求められる場合がある。任意の生検は、各悪性腫瘍特異的拡大コホートにおいて最大で6人の患者から得ることができる。推奨される生検の時点は、上記と同じである。治療中の生検は、ベースライン試料が評価不可能である場合には実施されない場合がある。
患者内用量漸増及び用量低減
さらなる漸増のための基準を既に満たしている用量レベルへの患者内用量漸増は、以下の条件の全てが満たされた場合に認められる場合がある:患者が、最初に割り当てられた用量レベルで少なくとも4サイクルを完了したか、または緊急ATAに関連付けられるMOXR0916曝露の喪失を示した;患者が、さもなければDLTの定義を満たす、DLTウインドウ外で生じるDLTまたはAEを経験しなかった;患者が、活動指標における漸減を伴わず臨床的に安定である;医学的監視者が用量漸増を承認した。
さらなる漸増のための基準を既に満たしている用量レベルへの患者内用量漸増は、以下の条件の全てが満たされた場合に認められる場合がある:患者が、最初に割り当てられた用量レベルで少なくとも4サイクルを完了したか、または緊急ATAに関連付けられるMOXR0916曝露の喪失を示した;患者が、さもなければDLTの定義を満たす、DLTウインドウ外で生じるDLTまたはAEを経験しなかった;患者が、活動指標における漸減を伴わず臨床的に安定である;医学的監視者が用量漸増を承認した。
疾患進行後の治療
患者は、進行性疾患のための標準RECIST v1.1基準が満たされた後にも研究治療を継続し得るが、但し、以下の基準を全て満たすことを条件とする:疾患の明白な進行を示す症状及び兆候(臨床検査値の悪化、例えば、新規または悪化している高カルシウム血症を含む)の不在;ECOG活動指標の低下なし;及び反復投与前にプロトコルが許容する医学的介入によって容易に管理及び安定化することができない重要な解剖学的部位での腫瘍進行の不在。重要な解剖学的部位には、CNS、中央気道、大血管、ならびに腫瘍進行に次ぐ機能障害が重度及び/もしくは不可逆的な障害もしくは死亡を急性的にもたらすことが予想される他の器官または組織が含まれる。
患者は、進行性疾患のための標準RECIST v1.1基準が満たされた後にも研究治療を継続し得るが、但し、以下の基準を全て満たすことを条件とする:疾患の明白な進行を示す症状及び兆候(臨床検査値の悪化、例えば、新規または悪化している高カルシウム血症を含む)の不在;ECOG活動指標の低下なし;及び反復投与前にプロトコルが許容する医学的介入によって容易に管理及び安定化することができない重要な解剖学的部位での腫瘍進行の不在。重要な解剖学的部位には、CNS、中央気道、大血管、ならびに腫瘍進行に次ぐ機能障害が重度及び/もしくは不可逆的な障害もしくは死亡を急性的にもたらすことが予想される他の器官または組織が含まれる。
その後の腫瘍評価で放射線学的疾患進行が確認された場合、患者が上記の基準を継続して満たし、以下のうちの少なくとも1つによって証明される臨床的利益のエビデンスを有する場合、患者は、医学的監視者との協議の後に研究者の裁量で研究治療の継続が検討され得る:1つ以上の評価可能な病変の腫瘍縮小(ベースラインから少なくとも30%の直径の減少);または研究者によって評価される、根本的な癌に起因する1つ以上の症状もしくは兆候の改善(例えば、痛みのための麻酔剤の必要の減少、共水貯留に関連付けられる呼吸困難の減少、体重増加)。
用量、投与、及びコンプライアンス
この研究において評価することが提案されるMOXR0916のおよその用量レベルには、静脈内(IV)注入によって3週間毎に投与される0.2、0.8、3.2、12、40、130、400、及び1200mgが含まれる。MOXR0916の追加の中間用量レベルは、参加研究者との協議の後に、新規の非臨床的有効性、臨床的安全性、及び臨床的PKデータに基づいて評価され得る。用量は固定されており、体重に依存しない。
この研究において評価することが提案されるMOXR0916のおよその用量レベルには、静脈内(IV)注入によって3週間毎に投与される0.2、0.8、3.2、12、40、130、400、及び1200mgが含まれる。MOXR0916の追加の中間用量レベルは、参加研究者との協議の後に、新規の非臨床的有効性、臨床的安全性、及び臨床的PKデータに基づいて評価され得る。用量は固定されており、体重に依存しない。
MOXR0916は、0.9%塩化ナトリウム中で希釈され、用量レベルに応じてシリンジポンプまたは注入バッグを使用して静脈内(IV)注入によって投与される。互換性試験は、MOXR0916が、シリンジまたは注入バッグ内で0.9%塩化ナトリウム希釈物中0.06mg/mL以上の濃度に希釈された場合に安定であることを示す。MOXR0916は、10mg未満の用量レベルについてシリンジポンプ及び標準医療用シリンジ、及び10mg以上の用量レベルについて注入バッグを使用して送達され得る。
MOXR0916の初期用量は、90±10分間(注入関連症状を経験する患者の場合には注入が遅延または中断される可能性があるが)にわたって送達され、90分間の観察期間がそれに続く。注入関連有害事象を伴わずに90分間の注入が許容された場合、第2の注入は60±10分間にわたって送達され、60分間の観察期間がそれに続く。60分間の注入が十分に許容された場合、その後の全ての注入は、30±10分間にわたって注入され、30分間の観察期間がそれに続く。
患者が軽度(NCI CTCAEグレード1)の注入関連事象を経験した場合、注入速度は、事象発症時に与えられていた速度の半分に低下するべきである。事象が解決した約30分後に、注入を基の速度で再開することができる。患者が中等度の注入関連事象(NCI CTCAEグレード2)または潮紅、発熱、もしくは喉の痛みを経験した場合、直ちに注入を中断し、患者は積極的な対症療法を受けるべきである。注入は、症状が適切にベースライングレードまで解決した後にのみ再開されるべきである。再開時の注入速度は、最大で、注入関連事象の発症時に進行していた注入速度の半分であるべきである。重度または重篤な注入関連事象(NCI CTCAEグレード3または4)については、直ちに注入を停止し、積極的な蘇生及び対症療法を開始するべきであり、そのサイクルにおいてさらなるMOXR0916は投与されない。グレード3の事象を経験した患者は、医学的監視者の承認後に前投薬と共にその後のサイクルを受けることができるが、但し、次の用量が90分間にわたって注入されることを条件とする。グレード4の事象を経験した患者は、MOXR0916を永久的に中断する。
MOXR0916の初回投与には前投薬は認められない。注入関連有害事象を経験した患者は、医学的監視者との協議の後に主治医の裁量で2以上のサイクルで前投薬されてもよいが、その注入について注入時間を短縮することはできない。次の注入が前投薬を伴って十分に許容される場合、患者が継続して前投薬されている限り、その後の注入時間を30分間短縮することができる。
前投薬にもかかわらず60分間の注入で注入関連有害事象を経験する場合、その後の全ての用量は、90±10分間にわたって送達されるべきである。同様に、前投薬にもかかわらず30分間の注入で注入関連有害事象を経験する場合、その後の全ての用量は、60±10分間にわたって送達されるべきである。
併用療法
併用療法には、スクリーニングの7日前から治療中止訪問まで(及び再スクリーニングの7日前から再治療中止訪問まで)患者によって使用される任意の医薬品(例えば、処方薬、市販薬、薬草またはホメオパシー療法、栄養補助食品)が含まれる。全ての医薬品は、研究者に報告され、記録されるべきである。
併用療法には、スクリーニングの7日前から治療中止訪問まで(及び再スクリーニングの7日前から再治療中止訪問まで)患者によって使用される任意の医薬品(例えば、処方薬、市販薬、薬草またはホメオパシー療法、栄養補助食品)が含まれる。全ての医薬品は、研究者に報告され、記録されるべきである。
注入関連症状を経験する患者は、標準慣行に従い、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び/もしくはシメチジン、または別のH2受容体アンタゴニストで対症的に治療され得る(米国以外の地域では、現地の慣行に従い同等の医薬品で代用され得る)。呼吸困難、低血圧症、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、または呼吸促拍によって現れる重度の注入関連事象は、臨床的に示される支持療法(例えば、酸素補充及びβ2アドレナリン作用性アゴニスト)によって管理されなければならない。マイ投薬は、医学的監視者との協議の後に主治医の裁量で2以上のサイクルで投与され得る。
全身性コルチコステロイド及びTNFαアンタゴニストは、MOXR0916での治療の潜在的に有益な免疫学的効果を減ずる可能性があるが、緊急の場合、または医学的監視者との協議の後に、主治医の裁量で投与され得る。実行可能であれば、コルチコステロイドの代替物を検討すべきである。吸入コルチコステロイド及びミネラルコルチコイド(例えば、起立性低血圧または副腎皮質機能不全を有する患者のためのフルドロコルチゾン)の使用は認められる。副腎不全のためのコルチコステロイドの生理学的用量は認められる。食欲増進剤として投与されるメゲストロールも認められる。
経口避妊薬、ホルモン補充療法、予防的もしくは治療的抗凝固療法(例えば、安定用量レベルでの低分子量ヘパリンもしくはワルファリン)、または非悪性の適応症のための他の維持療法を使用する患者は、その使用を継続すべきである。生殖能力のある男性及び女性は、非常に有効な避妊手段を使用すべきである。
研究中の以下の療法の使用は禁止されている:
(a)保健当局によって承認されているか実験的であるかにかかわらず、癌の治療を胃とする任意の併用療法であって、以下を含む(がこれらに限定されない):化学療法、ホルモン療法、免疫療法、放射線療法、治験薬、または薬草療法;
(i)患者が他の様式で利益を得る場合、痛みの緩和のため(例えば、既知の骨転移の治療)に放射線療法が検討され得る。用量漸増コホートの患者の場合、緩和放射線療法は、DLT評価ウインドウの完了まで延期されるべきである。MOXR0916投与は、医学的監視者の同意を得て、放射線療法中は中止され得る;
(ii)混合した応答を経験する患者は、医学的監視者による承認を得て、3つ以下の病変の制御のための局所療法(例えば、手術、定位放射線手術、放射線療法、ラジオ波焼灼術)を受けてもよい;
(iii)放射線療法または標的病変の切除を経験する患者は、その後、RECIST v1.1または修正されたRECISTに従う応答判定について評価不可能となる場合がある;
(b)全研究中のIFNα、IFNγ、またはIL2を含むがこれらに限定されない免疫刺激剤;
(c)シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、及びサリドマイドを含むがこれらに限定されない免疫抑制薬;ならびに
(d)顆粒球コロニー刺激因子(例えば、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、及び/またはペグフィルグラスチム)。
(a)保健当局によって承認されているか実験的であるかにかかわらず、癌の治療を胃とする任意の併用療法であって、以下を含む(がこれらに限定されない):化学療法、ホルモン療法、免疫療法、放射線療法、治験薬、または薬草療法;
(i)患者が他の様式で利益を得る場合、痛みの緩和のため(例えば、既知の骨転移の治療)に放射線療法が検討され得る。用量漸増コホートの患者の場合、緩和放射線療法は、DLT評価ウインドウの完了まで延期されるべきである。MOXR0916投与は、医学的監視者の同意を得て、放射線療法中は中止され得る;
(ii)混合した応答を経験する患者は、医学的監視者による承認を得て、3つ以下の病変の制御のための局所療法(例えば、手術、定位放射線手術、放射線療法、ラジオ波焼灼術)を受けてもよい;
(iii)放射線療法または標的病変の切除を経験する患者は、その後、RECIST v1.1または修正されたRECISTに従う応答判定について評価不可能となる場合がある;
(b)全研究中のIFNα、IFNγ、またはIL2を含むがこれらに限定されない免疫刺激剤;
(c)シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、及びサリドマイドを含むがこれらに限定されない免疫抑制薬;ならびに
(d)顆粒球コロニー刺激因子(例えば、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、及び/またはペグフィルグラスチム)。
さらに、研究中の以下の療法の使用は、強く推奨されない:伝統生薬;及び核因子カッパB活性化受容体(RANK)阻害剤(すなわち、デノスマブ)。
評価項目
MOXR0916の安全性及び忍容性は、以下の主要な安全性評価項目を使用して評価される:DLTの発生率及び性質;ならびにNCI CTCAE v4.0に従ってグレード付けされた有害事象の発生率、性質、及び重症度。
MOXR0916の安全性及び忍容性は、以下の主要な安全性評価項目を使用して評価される:DLTの発生率及び性質;ならびにNCI CTCAE v4.0に従ってグレード付けされた有害事象の発生率、性質、及び重症度。
さらに、安全性は、以下の副次的な安全性評価項目を使用して評価され得る:抗MOXR0916抗体の発生率及びPK、PD、及び安全性パラメータとの潜在的な相関;バイタルサインの変化;ECGを含む臨床的検査結果の変化;ならびに受けたサイクルの数及び用量強度。
以下の薬物動態(PK)パラメータは、投与後のMOXR0916の濃度−時間プロファイルから、データが許す限り適切な場合に得ることができる:総曝露(濃度−時間曲線下の面積[AUC]);最大血清濃度(Cmax);最小濃度(Cmin);クリアランス(CL);及び定常状態での分布容積(Vss)。蓄積比、半減期、及び用量比例性等の他のパラメータも計算され得る。
以下の活性評価項目が評価され得る:
(a)RECIST v.1.1を使用して決定される、最初の記録から4週間以上後に確認された完全奏効(CR)または部分奏効(PR)として定義される客観的応答;
(b)RECIST v.1.1を使用して決定される、記録された客観的応答の最初の発生から再発または何らかの原因による死亡までの時間として定義される客観的応答の期間;
(c)RECIST v.1.1を使用して決定される、最初の研究治療(1日目)から進行または何らかの原因による死亡のいずれか先に生じる方までの時間として定義される無増悪生存期間(PFS);
(d)修正されたRECISTを使用して決定される、客観的応答、客観的応答の期間、及びPFS;
(e)最初の研究治療から何らかの原因による死亡までの時間として定義される全生存期間(OS)。
(a)RECIST v.1.1を使用して決定される、最初の記録から4週間以上後に確認された完全奏効(CR)または部分奏効(PR)として定義される客観的応答;
(b)RECIST v.1.1を使用して決定される、記録された客観的応答の最初の発生から再発または何らかの原因による死亡までの時間として定義される客観的応答の期間;
(c)RECIST v.1.1を使用して決定される、最初の研究治療(1日目)から進行または何らかの原因による死亡のいずれか先に生じる方までの時間として定義される無増悪生存期間(PFS);
(d)修正されたRECISTを使用して決定される、客観的応答、客観的応答の期間、及びPFS;
(e)最初の研究治療から何らかの原因による死亡までの時間として定義される全生存期間(OS)。
以下の診査PD評価項目が評価される:血液中のTBNK数の変化(TBNKアッセイ);血液中の様々な免疫細胞サブ集団(例えば、エフェクター/メモリーT細胞、制御性T細胞、及びMDSC)の有病率の変化;血液中のT細胞サブセットの活性化、増殖、及び機能状態の変化;血漿中の診査用バイオマーカー(すなわち、インターロイキン−2[IL2]、IFNγ、及び他のマーカー)の特定及びプロファイリング;MOXR0916治療前及び治療中に新鮮に得られた腫瘍組織中の腫瘍浸潤性CD8+T細胞(及び他の診査用マーカー)の変化;ならびにMOXR0916治療前及び治療中に新鮮に得られた腫瘍組織中の腫瘍浸潤性T細胞活性(グランザイムB及び他のマーカーの発現によって測定される)の変化。
適切な場合、以下の追加の診査用バイオマーカー評価項目が評価され得る:腫瘍組織中のOX40(及び他の診査用マーカー)の状態;様々な免疫細胞サブ集団の列挙及び特性評価を含む、腫瘍組織中の免疫浸潤の状態;ならびにFc受容体をコードするものを含むがこれに限定されない遺伝子中の一塩基多型(SNP)の分析。
研究評価
スクリーニング時に行われる完全な身体検査には、頭部、目、鼻、及び喉、ならびに心臓血管系、皮膚科学系、筋骨格系、呼吸器系、消化器系、泌尿生殖器系、及び神経系が含まれるべきである。ベースラインで特定されたあらゆる異常は記録されるべきである。
スクリーニング時に行われる完全な身体検査には、頭部、目、鼻、及び喉、ならびに心臓血管系、皮膚科学系、筋骨格系、呼吸器系、消化器系、泌尿生殖器系、及び神経系が含まれるべきである。ベースラインで特定されたあらゆる異常は記録されるべきである。
その後の訪問で(または臨床的に示されるように)、限定的な症状指向性の身体検査が行われるべきである。ベースライン異常からの変化は、患者の医療記録に記録されるべきである。新規または悪化した臨床的に有意な異常は、有害事象として記録されるべきである。
腫瘍評価の一部として、身体検査には、リンパ節腫脹、脾腫、肝腫大、及び皮膚腫瘍または転移の評価も含まれるべきである。全ての患者は、CNS転移の症状について監視されるべきであり、かかる報告された症状は、完全な神経学的検査によって追跡されるべきである。臨床的に示されるように脳MRIまたは造影頭部CTを行って、新規または悪化した脳の合併症を確認または反論すべきである。
疾患の全ての既知の部位は、スクリーニング時に記録され、その後の各腫瘍評価時に再評価されるべきである。スクリーニング及びその後の腫瘍評価には、CTスキャン(禁忌でない限りIV造影剤、及び施設標準に従い適切な場合経口造影剤を用いる)または胸部、腹部、及び骨盤のMRIが含まれるべきである。腫瘍評価のためのCTスキャンが陽電子放射断層撮影(PET)/CTスキャナーで行われる場合、CT取得は、完全造影CTスキャンの標準と一致しなければならない。治療された脳転移を有する患者、及び新規または悪化したCNS転移を示す症状もしくは兆候に基づいて臨床的に示される場合、脳撮像(MRIまたは造影CTのいずれか)がスクリーニング時に必要とされる。曖昧な頭部CTの場合、疑わしい脳転移の存在または程度を明らかにするために脳MRIが必要とされる。上に列挙される最小スケジュールの評価によって示されない可能性がある任意の部位の疾患の何らかの臨床的疑いがある場合、骨スキャン及び頸部CTスキャン等のさらなる調査も実施すべきである。研究者の裁量で、RECIST v1.1に従う測定可能な疾患の評価の他の方法を使用してもよい。
スクリーニング時に疾患部位を評価するために使用されたものと同じ放射線学的手順が、研究を通して使用されるべきである(例えば、CTスキャンの同じ造影プロトコル)。応答は、RECIST v1.1及び修正されたRECIST基準を使用し、上に詳述される身体検査及び撮像法に基づいて研究者によって評価される。評価は、訪問間の内部一貫性を保証するために、可能であれば同じ評価者によって行われるべきである。
RECIST v1.1による放射線学的疾患進行の後に治療を継続する患者は、6(±2)週間後(すなわち、スキャン頻度が2サイクル毎である場合、次の予定された腫瘍評価時、またはスキャン頻度が4サイクル毎である場合、予定外の腫瘍評価として)、または臨床的に示される場合にはそれより早く追跡スキャンで監視され得る。腫瘍評価は、その後2サイクル毎に、2つの連続したスキャンが、安定または放射線学的疾患進行を示した最初のスキャンと比べた改善を示すまで継続されるべきであり、その時点でスキャン頻度は適用可能であれば4サイクル毎に戻すか移行されるべきである。
初期研究治療中断の後、追跡腫瘍評価は死亡、疾患進行、別の全身性抗癌療法の開始、追跡の喪失、同意の撤回、または研究中止のいずれか先に生じる方まで行われ得る。追跡腫瘍評価は、再治療期間中のMOXR0916の中止後には必要とされない。
FDG−PET/CT撮像スキャンはベースライン時及び最初の腫瘍評価時に取得することができる。さらに、放射線学的疾患進行の最初のエビデンス時に任意のFDG−PET/CTスキャンを行って、MOXR0916の免疫調節活性に関連する腫瘍量の明らかな増加(すなわち、偽増悪)が腫瘍増殖及び疾患進行と区別され得るかどうかを評価することができる。他の時点でのPET/CTスキャンは任意である。全てのFDG−PET/CTスキャンは、撮像マニュアルに提供される仕様書に従って取得される。全ての取得のためにPET及びCTスキャナーの組み合わせスキャナーを使用すべきである。ベースラインFDG−PET/CTスキャンは、スクリーニング腫瘍評価要件を満たす診断的完全造影CTスキャンに統合されていない限り、全ての他の組み入れ基準及び除外基準が満たされた後にのみ、スクリーニング期間中に行われるべきである。全てのFDG−PET/CTスキャンは、可能であれば、計画されたあらゆる侵襲的手法の前に取得されるべきである(中央PET撮像レビュー中の正確な評価を確実にするために生検位置を記録する必要がある)。
研究の計画された期間は、約3年である。この研究の終了は、初期治療期間におけるMOXR0916を受ける最後の患者の初期治療中止訪問(LPLV)の日として定義される。LPLVは、最後の患者が登録された約12カ月後に起こると予想される。
実施例2:難治性固形腫瘍を有する患者におけるOX40アゴニストMOXR0916のファースト・イン・ヒューマン第I相用量漸増研究
背景
OX40は、抗原認識に際してT細胞によって一時的に発現される共刺激受容体である。マウスモデルにおいて、アゴニスト抗OX40抗体によるOX40関与は、エフェクターT細胞の共刺激及び制御性T細胞の低減に関連付けられる恒久性腫瘍退縮を促進することができる。MOXR0916は、OX40を標的とするヒト化エフェクター能力のあるアゴニストIgG1モノクローナル抗体である。この研究の目的は、アゴニスト抗OX40抗体治療の安全性及び薬物動態(PK)を調査することである。
背景
OX40は、抗原認識に際してT細胞によって一時的に発現される共刺激受容体である。マウスモデルにおいて、アゴニスト抗OX40抗体によるOX40関与は、エフェクターT細胞の共刺激及び制御性T細胞の低減に関連付けられる恒久性腫瘍退縮を促進することができる。MOXR0916は、OX40を標的とするヒト化エフェクター能力のあるアゴニストIgG1モノクローナル抗体である。この研究の目的は、アゴニスト抗OX40抗体治療の安全性及び薬物動態(PK)を調査することである。
方法
利用可能は標準療法の後に進行した局所進行性または転移性の難治性固形腫瘍を有する患者(pts)におけるMOXR0916の安全性及び薬物動態(PK)を評価するために、第I相非盲検他施設研究が行われた。MOXR0916が3週間毎(q3w)に固定用量で投与され、臨床的悪化の不在時にRECIST進行後の治療が認められた。用量制限毒性(DLT)を評価するために、免疫療法未経験患者において21日ウインドウで3+3用量漸増が行われた。特定の拡大コホートには、免疫組織化学及び遺伝子発現用による免疫プロファイリングを可能にする連続腫瘍生検に同意した患者が登録された。生検コホートにおいて、適切に洗い出された以前の免疫療法は認められたが、但し、グレード(G)3異常の免疫媒介性有害事象(AE)の病歴がないことを条件とした。
利用可能は標準療法の後に進行した局所進行性または転移性の難治性固形腫瘍を有する患者(pts)におけるMOXR0916の安全性及び薬物動態(PK)を評価するために、第I相非盲検他施設研究が行われた。MOXR0916が3週間毎(q3w)に固定用量で投与され、臨床的悪化の不在時にRECIST進行後の治療が認められた。用量制限毒性(DLT)を評価するために、免疫療法未経験患者において21日ウインドウで3+3用量漸増が行われた。特定の拡大コホートには、免疫組織化学及び遺伝子発現用による免疫プロファイリングを可能にする連続腫瘍生検に同意した患者が登録された。生検コホートにおいて、適切に洗い出された以前の免疫療法は認められたが、但し、グレード(G)3異常の免疫媒介性有害事象(AE)の病歴がないことを条件とした。
結果
治験の用量発見段階での登録が完了し、34人の患者が10の用量漸増コホートにわたって治療され(用量レベル0.2〜1200mg)、36人の患者が連続生検コホートで治療された(用量レベル3.2〜600mg)。NSCLC(n=8)、明細胞RCC(n=6)、黒色腫(n=2)、及び膀胱(n=2)が表された一方、より少ない免疫原性腫瘍型が優勢であった。転移性疾患の以前のレジメンの中央値は2(範囲0〜9)であり、4人の患者は依然にチェックポイント阻害剤を受けていた。研究治療に起因するDLT、G4/5のAE、または治療中止をもたらすAEは報告されなかった。治療関連AEの大部分は重症度がG1であり、4つの関連G3事象(ステロイドに応答する自己免疫性肝炎、悪性胸水貯留を有する患者の呼吸困難の悪化、高血圧、及び疲労)が報告された。q3wでの40mg以上の用量で、PKは直線的であり、IgG1 mAb(図2)と一致し、持続的な末梢血OX40受容体飽和度が達成された(図3A〜3G)。用量依存性末梢受容体占有率が認められ、40mg以上の用量で連続的な末梢OX40飽和度が達成された。200mg以上の用量は、第1サイクルにおいて連続的なOX40飽和度を達成すると予想される(20:1の血液:腫瘍の分配を仮定した場合のトラフでの占有率95%)。患者のサブセットにおいて、作用機序を支持する腫瘍薬力学的(PD)バイオマーカー調節が認められた。
治験の用量発見段階での登録が完了し、34人の患者が10の用量漸増コホートにわたって治療され(用量レベル0.2〜1200mg)、36人の患者が連続生検コホートで治療された(用量レベル3.2〜600mg)。NSCLC(n=8)、明細胞RCC(n=6)、黒色腫(n=2)、及び膀胱(n=2)が表された一方、より少ない免疫原性腫瘍型が優勢であった。転移性疾患の以前のレジメンの中央値は2(範囲0〜9)であり、4人の患者は依然にチェックポイント阻害剤を受けていた。研究治療に起因するDLT、G4/5のAE、または治療中止をもたらすAEは報告されなかった。治療関連AEの大部分は重症度がG1であり、4つの関連G3事象(ステロイドに応答する自己免疫性肝炎、悪性胸水貯留を有する患者の呼吸困難の悪化、高血圧、及び疲労)が報告された。q3wでの40mg以上の用量で、PKは直線的であり、IgG1 mAb(図2)と一致し、持続的な末梢血OX40受容体飽和度が達成された(図3A〜3G)。用量依存性末梢受容体占有率が認められ、40mg以上の用量で連続的な末梢OX40飽和度が達成された。200mg以上の用量は、第1サイクルにおいて連続的なOX40飽和度を達成すると予想される(20:1の血液:腫瘍の分配を仮定した場合のトラフでの占有率95%)。患者のサブセットにおいて、作用機序を支持する腫瘍薬力学的(PD)バイオマーカー調節が認められた。
血漿IP−10及びIFNγの一次的な増加は、0.2mg超の用量の3時間後に認められ、用量の24時間後にピークに達した。この増加は、0.8mg超で用量依存性となり、FcRまたはMOXR0916共刺激活性によって媒介され得る。PD−L1発現は、RCC、NSCLC、黒色腫、及び頸部腫瘍においてMOXR0916治療後に増加した。
低用量で有意なATA発生率が認められ、ATAがPK及び受容体占有率に影響を及ぼすことが示された。ATAデータは、40mg以上の用量での低い/管理可能なATA発生率を示す。MOXR0916は、明確な免疫媒介性毒性シグナルを伴わずに、用量レベルにわたって十分に許容された。300mg用量で、ATA発生率は、1/18患者であった。
70人中11人(16%)の患者が6カ月超(9サイクル以上)にわたってMOXR0916で治療され、RECIST v1.1による不変の最善の応答を有した。70人の患者は、用量漸増及び拡大第I部コホートの一部であった(図1を参照されたい)。
q3wで300mgの用量でMOXR0916を受けた拡大第II部研究集団のRCC拡大コホート(図1)において、部分奏効(PR)を有する2人のRCC患者が認められた。患者1は、第1サイクルの1日目(C1D1)に300mgのMOXR0916を受けた患者であった。患者1は、肺、骨、及び副腎に転移した明細胞RCCを有し、肝転移を有しないECOG1の52歳男性であった。患者1は、アジュバントアキシチニブ対プラセボ(ATLAS治験)、ファーストライン(1L)スニチニブ(最善の応答PR)、及びセカンドライン(2L)エベロリムス(PD)を含む前治療を受けてきた。患者は、免疫療法未経験であり、ベースラインPD−L1 ICは1%であった。未確認の−42%のPRが第6週及び第12週に認められ、最長径の合計(SLD)は、肺及び副腎の標的病変において50mmから29mmに減少した。患者2は、1Lスニチニブ、2Lエベロリムス、2Lソラフェニブ、及びインターフェロンを含む前治療を受けてきた。1回目のスキャンで−48%及び2回目のスキャンで−63%の確認された部分奏効が認められた。
結論
不均質な難治性集団において、MOXR0916は、評価された全ての用量で十分に許容された。PK及びOX40受容体飽和度に基づいて推奨される用量及びスケジュールは、q3wで300mgであった。腫瘍PD調節及び延長された不変のエビデンスは、選択された適応症における抗腫瘍活性を評価するための進行中の拡大段階を支持する。
不均質な難治性集団において、MOXR0916は、評価された全ての用量で十分に許容された。PK及びOX40受容体飽和度に基づいて推奨される用量及びスケジュールは、q3wで300mgであった。腫瘍PD調節及び延長された不変のエビデンスは、選択された適応症における抗腫瘍活性を評価するための進行中の拡大段階を支持する。
用量制限毒性は認められず、MOXR0916に起因する脂肪またはグレード4のAEはなかった。薬物関連事象に起因する治療中止はなかった。61の中止のうち、59は疾患進行のため、1つは医師の判断のため、1つは対象による撤回であった。
実施例3:難治性固形腫瘍を有する患者におけるOX40アゴニストMOXR0916のファースト・イン・ヒューマン第I相用量漸増研究において認められた腫瘍免疫調節
実施例1及び2に記載されるようにMOXR0916治療を受ける患者から、様々な癌の種類を表す腫瘍生検が得られた。癌の種類には、腎細胞癌(RCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、尿路上皮膀胱癌(UBC)、卵巣癌、及び子宮内膜癌が含まれた。生検はまた、3.2mg〜300mgの範囲のMOXR0916用量を表した。
実施例1及び2に記載されるようにMOXR0916治療を受ける患者から、様々な癌の種類を表す腫瘍生検が得られた。癌の種類には、腎細胞癌(RCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、尿路上皮膀胱癌(UBC)、卵巣癌、及び子宮内膜癌が含まれた。生検はまた、3.2mg〜300mgの範囲のMOXR0916用量を表した。
図4は、示される用量レベルでのMOXR0916での治療前及び治療後に測定された腫瘍生検中のTeff遺伝子シグネチャの発現を示す。これらのデータは、様々な癌の種類において様々な用量レベルでの、エフェクターT細胞活性化を表すTeffシグネチャの治療中の増加を示す。23の腫瘍生検中7つでTeff遺伝子発現の増加が認められ、15/23腫瘍生検ではTeff遺伝子発現の有意な変化は認められず、1/23腫瘍生検ではTeffシグネチャの減少が認められた。これらのデータは、MOXR0916で治療される患者の少なくとも一部における腫瘍性Teff応答を示す。
免疫組織化学(IHC)を使用して、腫瘍生検はCD8発現細胞についても分析された。MOXR0916治療に際して9/23腫瘍生検でCD8浸潤の増加が認められ、これにはTNBC及びNSCLCを表す生検が含まれた。
上記のように3.2mgの用量で投与されたMOXR0916を受けた1人の患者からのRCC腫瘍生検において、腫瘍免疫調節が認められた。図5は、様々な免疫関連遺伝子の遺伝子発現の投与後倍率変化(投与前のレベルと比較して)を示す。上方制御された遺伝子には、CCR5、CD274、IL−7、TNFRSF14、TGFB1、CD40、CD4、PRF1、TNFSF4、CD86、CXCL9、CD3E、LAG3、PDCD1、CCL28、GZMB、IFNg、及びIL−2RAが含まれた。この遺伝子発現パターンは、Teff活性化の増加を示す。下方制御された遺伝子には、CCL22、IL−2、RORC、IL−8、CTLA4、及びFOXP3が含まれた。重要なことに、これらの遺伝子の発現は、Treg細胞に関連付けられると考えられ、故に、Treg活性の減少を示す。IHCを使用して腫瘍生検におけるPD−L1発現もアッセイされ、これは、1%未満の投与前スコアから5%の投与後スコアへのPD−L1陽性面積(全腫瘍面積に対する)の増加を示した。マーカーとしてCD3及びFoxp3に対する免疫蛍光染色を使用して、腫瘍生検中のTreg細胞も数えられた。これらのデータは、投与後の0.58%の頻度と比較して、全ての細胞の2.15%の投与前のTreg頻度(すなわち、CD3+FOXP3+細胞)を示した。要約すると、これらのデータは、MOXR0916治療に際したTregの低減、Teff活性化の増加、及びPD−L1発現の増加を示す。
PD−L1発現は、様々な癌の種類を表す24の腫瘍生検においてIHCを使用してアッセイされた。全体で、8/24腫瘍生検においてPD−L1発現の増加がMOXR0916治療後に認められ、増加はRCC、NSCLC、及び黒色腫試料において認められた。16/24腫瘍生検ではPD−L1発現の有意な変化は認められなかった。PD−L1発現の認められた増加は、腫瘍内で富化され、より高いベースラインCD8有病率を有した。
要約すると、これらのデータは、対形成した腫瘍生検における治療中の免疫活性化を示し、T細胞共刺激を実証している。MOXR0916誘発免疫調節は、PD−L1陰性及びPD−L1陽性腫瘍の両方で認められた。全体として、これらのデータは、抗OX40アゴニスト抗体治療が、Teff活性化、CD8浸潤、及びPD−L1発現を増加させ、腫瘍性Tregを減少させることができることを示す。
前述の発明が明確な理解のために例証及び例によって多少詳しく説明されているが、これらの説明及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
Claims (42)
- 個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させる方法であって、約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgからなる群から選択される用量で前記個体に抗ヒトOX40アゴニスト抗体を投与することを含み、前記抗体が、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1と、(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2と、(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3と、(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2と、(f)配列番号7のアミノ酸配列を含HVR−L3と、を含み、前記個体がヒトである、前記方法。
- 前記用量が約300mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記用量が静脈内に投与される、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 1回以上の追加用量で前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体の前記投与を繰り返すことをさらに含み、前記1回以上の追加用量が、1回の投与当たり約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgからなる群から選択され、各投与が約2週間または約14日間の間隔で投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 1回以上の追加用量で前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体の前記投与を繰り返すことをさらに含み、前記1回以上の追加用量が、1回の投与当たり約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgからなる群から選択され、各投与が約3週間または約21日間の間隔で投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体の1〜10回の追加用量が投与される、請求項4または請求項5に記載の方法。
- 前記個体に投与される前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体の各用量が同じである、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体に投与される前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体の各用量が同じでない、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体の各用量が静脈内に投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体の第1の用量が第1の速度で前記個体に投与され、前記第1の用量の投与後、前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体の1回以上の追加用量が、1つ以上の後続の速度で前記個体に投与され、前記第1の速度が前記1つ以上の後続の速度よりも遅い、請求項9に記載の方法。
- 前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体が、ヒト化抗体である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号56、58、60、62、64、66、68、183、または184のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン(VH)配列を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有する前記VH配列が、参照配列と比べて置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体が、ヒトOX40に結合する能力を保持する、請求項12に記載の方法。
- 配列番号56において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している、請求項12または請求項13に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号57、59、61、63、65、67、または69のアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有する前記VL配列が、参照配列と比べて置換(例えば、保存的置換)、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ヒトOX40アゴニスト抗体が、ヒトOX40に結合する能力を保持する、請求項15に記載の方法。
- 配列番号57において合計で1〜10個のアミノ酸が置換、挿入、及び/または欠失している、請求項15または請求項16に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号56のVH配列を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号57のVL配列を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号56のVH配列と配列番号57のVL配列とを含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、全長ヒトIgG1抗体である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体がMOXR0916である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、(a)約10mg/mL〜約100mg/mLの濃度の前記抗体と、(b)ポリソルベートであって、前記ポリソルベート濃度が約0.02%〜約0.06%である前記ポリソルベートと、(c)pH5.0〜6.0のヒスチジン緩衝液と、(d)糖類であって、前記糖類濃度が約120mM〜約320mMである前記糖類と、を含む薬学的製剤に製剤化される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療が、前記治療の休止後に前記個体における持続的応答をもたらす、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療が、前記個体における完全奏効(CR)または部分奏効(PR)をもたらす、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が免疫療法未経験である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される癌を有する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が黒色腫を有し、前記黒色腫がBRAF V600変異を有し、前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体の前記投与前に、前記個体が、B−Raf及び/またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(MEK)キナーゼ阻害剤で治療され、疾患進行または前記B−Raf及び/もしくはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(MEK)キナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した、請求項27に記載の方法。
- 前記個体が非小細胞肺癌を有し、前記非小細胞肺癌が感作性上皮増殖因子受容体(EGFR)を有し、前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体の前記投与前に、前記個体が、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤で治療され、疾患進行または前記EGFRチロシンキナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した、請求項27に記載の方法。
- 前記個体が非小細胞肺癌を有し、前記非小細胞肺癌が未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)再構成を有し、前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体の前記投与前に、前記個体が、ALKチロシンキナーゼ阻害剤で治療され、疾患進行または前記ALKチロシンキナーゼ阻害剤治療への不耐性を呈した、請求項27に記載の方法。
- 前記個体が腎細胞癌を有し、前記腎細胞癌が前治療に対して治療不応性である、請求項27に記載の方法。
- 前記前治療が、VEGF阻害剤、mTOR阻害剤、または両方での治療を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体がMOXR0916であり、MOXR0916の用量が300mgであり、前記癌が、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、胃癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 各投与が約3週間または約21日間の間隔で投与される、1回の投与当たり300mgの1回以上の追加用量でのMOXR0916の前記投与を繰り返すことをさらに含む、請求項33に記載の方法。
- MOXR0916が静脈内に投与される、請求項33または請求項34に記載の方法。
- 前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体を前記個体に投与した後に、
(a)前記個体の前記癌から得られた試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、前記1つ以上のマーカー遺伝子が、CCR5、CD274、IL−7、TNFRSF14、TGFB1、CD40、CD4、PRF1、TNFSF4、CD86、CXCL9、CD3E、LAG3、PDCD1、CCL28、GZMB、IFNg、及びIL−2RAから選択される、前記測定すること、及び
(b)任意に、参照と比較した前記試料における前記1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に対して応答性または非応答性として前記個体を分類することであって、前記参照と比較して増加した前記1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、応答性である個体を示す、前記分類することによって前記治療に対する前記個体の応答性を監視することをさらに含む、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体を前記個体に投与した後に、
(a)前記個体の前記癌から得られた試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、前記1つ以上のマーカー遺伝子が、CD8b、EOMES、GZMA、GZMB、IFNg、及びPRF1から選択される、前記測定すること、及び
(b)任意に、参照と比較した前記試料における前記1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に対して応答性または非応答性として前記個体を分類することであって、前記参照と比較して増加した前記1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、応答性である個体を示す、前記分類することによって前記治療に対する前記個体の応答性を監視することをさらに含む、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体を前記個体に投与した後に、
(a)前記個体の前記癌から得られた試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することであって、前記1つ以上のマーカー遺伝子が、CCL22、IL−2、RORC、IL−8、CTLA4、及びFOXP3からなる群から選択される、前記測定すること、及び
(b)任意に、参照と比較した前記試料における前記1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルに基づいて前記抗ヒトOX40アゴニスト抗体での前記治療に対して応答性または非応答性として前記個体を分類することであって、前記参照と比較して減少した前記1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、応答性である個体を示す、前記分類することによって前記治療に対する前記個体の応答性を監視することをさらに含む、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。 - 癌患者が抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に応答するかどうかを判定するための方法であって、前記個体の前記癌から得られた試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み、前記1つ以上のマーカー遺伝子が、CCR5、CD274、IL−7、TNFRSF14、TGFB1、CD40、CD4、PRF1、TNFSF4、CD86、CXCL9、CD3E、LAG3、PDCD1、CCL28、GZMB、IFNg、及びIL−2RAから選択され、前記1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが参照と比較され、前記参照と比較して増加した前記1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、前記癌患者が前記治療に応答することを示す、前記方法。
- 癌患者が抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に応答するかどうかを判定するための方法であって、前記個体の前記癌から得られた試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み、前記1つ以上のマーカー遺伝子が、CD8b、EOMES、GZMA、GZMB、IFNg、及びPRF1から選択され、前記1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが参照と比較され、前記参照と比較して増加した前記1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、前記癌患者が前記治療に応答することを示す、前記方法。
- 癌患者が抗ヒトOX40アゴニスト抗体での治療に応答するかどうかを判定するための方法であって、前記個体の前記癌から得られた試料における1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルを測定することを含み、前記1つ以上のマーカー遺伝子が、CCL22、IL−2、RORC、IL−8、CTLA4、及びFOXP3からなる群から選択され、前記1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが参照と比較され、前記参照と比較して減少した前記1つ以上のマーカー遺伝子の発現レベルが、前記癌患者が前記治療に応答することを示す、前記方法。
- 個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるためのキットであって、
(a)約0.2mg、約0.8mg、約3.2mg、約12mg、約40mg、約80mg、約130mg、約160mg、約300mg、約320mg、約400mg、約600mg、及び約1200mgからなる群から選択される用量での投与のための抗ヒトOX40アゴニスト抗体を含む容器であって、前記抗体が、配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号7から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、前記容器と、
(b)個体の癌を治療するか、または癌の進行を遅延させるための指示を含む添付文書であって、前記個体がヒトである、前記添付文書と、を含む、前記キット。
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