TW202216207A

TW202216207A - 抗體-藥物結合物及cdk9抑制劑之組合

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Publication number: TW202216207A
Application number: TW110122958A
Authority: TW
Inventors: 傑洛米湯瑪斯麥提爾二世; 賈斯汀羅伯特西達多; 史考特柏寇
Original assignee: 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司; 日商第一三共股份有限公司
Priority date: 2020-06-24
Filing date: 2021-06-23
Publication date: 2022-05-01
Also published as: CN116615248A; US20230233540A1; WO2021260578A1; EP4171654A1; JP2023542065A

Abstract

提供一種用於投予與CDK9抑制劑組合的抗HER2抗體-藥物結合物之醫藥產品。該抗HER2抗體-藥物結合物為下式所表示的藥物-連結子(其中A表示與抗體的連接位置)經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合之抗體-藥物結合物。亦提供一種治療用途及方法，其中該抗藥物結合物及該CDK9抑制劑被組合投予至受試者：

Description

抗體-藥物結合物及CDK9抑制劑之組合

本揭示係關於一種用於投予與CDK9抑制劑組合的特異性抗體-藥物結合物之醫藥產品，其中該抗體-藥物結合物具有經由連結子結構與抗HER2抗體結合的抗腫瘤藥；及關於一種治療用途及方法，其中該特異性抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑被組合投予至受試者。

週期蛋白依賴型蛋白激酶(Cyclin-dependent protein kinases (CDKs))代表絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶家族，其在與細胞週期蛋白調節夥伴結合後變得活躍。CDK/週期蛋白複合物首先被確定為細胞週期進程的調節劑。CDK/週期蛋白複合物亦與轉錄及mRNA加工有關。CDK9/PTEFb (正轉錄延伸因子b(positive transcription elongation factor b))磷酸化RNA聚合酶II(RNAP II)之大單元的羧基末端域(carboxyl-terminal domain (CTD))，主要為Ser-2，調節轉錄的延伸。CDK9及轉錄壓制的抑制造成短壽命mRNA轉錄物及相關蛋白(包括Mcl1及c-myc)的快速消耗，導致高度依賴於此等存活蛋白之腫瘤細胞中細胞凋亡的誘導。因此，靶向包括CDK9的轉錄CDK代表一種治療高度依賴於此等不穩定促存活蛋白(pro-survival protein)的腫瘤類型的治療策略，包括但不限於，血液惡性疾病(hematological malignancies)，如急性骨髓性白血病、急性淋巴球白血病、高風險骨髓發育不良症候群、慢性骨髓單核球性白血病、苪氏症候群(Richter's syndrome)、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma)、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤、小淋巴球淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫型大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、濾泡性淋巴瘤，及實性瘤(solid tumor)，如乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma)、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤及結腸癌。CDK9抑制劑亦可具有於其它疾病適應症的治療效用，該疾病適應症包括心臟病學、病毒學、炎症及疼痛。CDK9抑制劑被揭示於例如，於WO2017/001354中。

由與抗體結合的細胞毒性藥物所構成之抗體-藥物結合物(antibody-drug conjugates，ADCs)，可選擇性地遞送藥物至癌細胞，因而被預期引起藥物累積於癌細胞中並殺死該癌細胞(Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem.(2010) 21, 5-13；Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537；Damle N. K. Expert Opin.Biol.Ther.(2004) 4, 1445-1452；Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637；Burris HA., et al., J. Clin.Oncol.(2011) 29(4)：398-405)。

一此抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(trastuzumab deruxtecan)，其由HER2-靶向抗體及依喜替康(exatecan)的衍生物所構成(Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108；Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。

儘管抗體-藥物結合物和CDK9抑制劑有治療潛力，但並無文獻公開描述證實抗體-藥物結合物和CDK9抑制劑合併使用的優異效果的試驗結果或暗示有此種試驗結果的任何科學根據。此外，在沒有試驗結果時，抗體-藥物結合物與另一種癌症治療劑(如CDK9抑制劑)的合併投予可能導致負向交互作用及/或次可加性治療結果，如此，不能期望藉由此種組合治療獲得優異或優越的效果。

因此，仍有改進的治療組成物及方法的需求，其可以增強現有癌症治療劑的功效、增加治療反應的持久性、及/或降低劑量依賴性毒性。

[揭示之摘述]

本揭示所使用的抗體-藥物結合物(抗HER2抗體-藥物結合物，其包括拓撲異構酶I抑制劑之衍生物，依喜替康)已被證實當單獨投予時於治療某些癌症如乳癌及胃癌上展現優異的抗腫瘤作用。此外，已證實CDK9抑制劑在某些癌症的治療中表現出抗腫瘤作用。然而，期望提供在癌症的治療中能夠獲得優異的抗腫瘤作用的藥物和治療方法，如增進功效、增加治療反應的持久性及/或減少劑量依賴性毒性。

本揭示提供一種醫藥產品，其透過抗HER2抗體-藥物結合物與CDK9抑制劑之組合投予，於癌症之治療中可展現優異的抗腫瘤作用。本揭示亦提供一種治療用途及方法，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑被組合投予至受試者。

具體而言，本揭示係關於下列[1]至[61]： [1]一種醫藥產品，其包含用以組合投予之抗HER2抗體-藥物結合物及CDK9抑制劑，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為下式所表示的藥物-連結子經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合之抗體-藥物結合物，

其中A表示與抗體的連接位置； [2]如[1]之醫藥產品，其中該CDK9抑制劑為下式(I)所表示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽，

其中： A為C(R ⁵)或N； R ⁵ 為H、C _1-3烷基、CN或鹵素； R ² 為3-7員的雜環烷基或3-7員的環烷基；可選擇經一至三個獨立選自由下列組成的群組的取代基所取代：R ¹⁰、OR ¹⁰、SR ¹⁰、S(O)R ¹⁰、S(O) ₂R ¹⁰、C(O)R ¹⁰、C(O)OR ¹⁰、OC(O)R ¹⁰、OC(O)OR ¹⁰、NH ₂、NHR ¹⁰、N(R ¹⁰) ₂、NHC(O)H、NHC(O)R ¹⁰、 NR ¹⁰C(O)H、NR ¹⁰C(O)R ¹⁰、NHS(O) ₂R ¹⁰、NR ¹⁰S(O) ₂R ¹⁰、NHC(O)OR ¹⁰、NR ¹⁰C(O)OR ¹⁰、NHC(O)NH ₂、NHC(O)NHR ¹⁰、NHC(O)N(R ¹⁰) ₂、N R ¹⁰C(O)NH ₂、NR ¹⁰C(O)NHR ¹⁰、NR ¹⁰C(O)N(R ¹⁰) ₂、C(O)NH ₂、C(O)NHR ¹⁰、C(O)N(R ¹⁰) ₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR ¹⁰、C(O)NHS(O) ₂R ¹⁰、C(O)NR ¹⁰S(O) ₂R ¹⁰、S(O) ₂NH ₂、S(O) ₂NHR ¹⁰、S(O) ₂N(R ¹⁰) ₂、S(O) ₂NHC(O)OR ¹⁰、S(O) ₂NR ¹⁰C(O)OR ¹⁰、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO ₂、F、Cl、Br及I；其中一或多個環CH ₂基可選擇經對應數目的-C(O)基替換，且一或多個環硫或氮原子可選擇經氧化而形成S‑氧化物或N-氧化物； R ¹⁰ ，於每次出現時，為獨立選自由下列組成的群組：3至6員環烷基或雜環烷基、C _1-6烷基、-O-C _1-6烷基、C _1-6烷基-O-C _1-6烷基、NH ₂、C(O)NH ₂、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO ₂、F、Cl、Br及I；其中兩個R ¹⁰基和與其附著的原子一起可形成3至6員環烷基或雜環烷基；及各個前述的R ¹⁰烷基、環烷基及雜環烷基可進一步經一或二個獨立選自CN、OH、鹵素、C _1-3烷基、-O-C _1-3烷基、NH ₂、NH-C _1-3烷基、及NHC(O)-C _1-3烷基的取代基取代； R ⁴ 為

或

，其中X及Y和與其附著的原子一起，形成5至7員的雜環烷基環，其除了橋接氮，可含有一或二個選自N、O及S的雜原子，其環可為飽和或部分飽和；其中一或二個環CH ₂基可選擇經對應數目的-C(O)基替換，一或多個環硫或氮原子可選擇經氧化而形成S‑氧化物或N-氧化物，且其中該環可於環碳上經一或二個R ¹⁰取代基取代或於環氮經R ¹²取代基取代； J為N或CR ¹¹； R ¹¹ 為H、C _1-3烷基；及 R ¹² ，於每次出現時，為獨立選自由下列組成的群組：3至6員環烷基或雜環烷基、C _1-6烷基、C _1-6烷基-O-C _1-6烷基、C(O)NH ₂、C(O)H；其中各個R ¹²烷基、環烷基及雜環烷基可進一步經一或二個獨立選自CN、OH、及鹵素、C _1-3烷基、NH ₂、及NH-C _1-3烷基、NHC(O)-C _1-3烷基的取代基取代； [3]如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)， A為C(R ⁵)； [4]如[3]之醫藥產品，其中R ⁵為氯基； [5]如[3]之醫藥產品，其中R ⁵為氟基； [6]如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)，R ²為3-7員的環烷基； [7]如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)，R ²為經NHCOR ¹⁰或R ¹⁰取代的3-7員的環烷基； [8]如[6]之醫藥產品，其中R ²為選自基團環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基； [9]如[8]之醫藥產品，其中R ²為選自環戊基及環己基； [10]如[7]之醫藥產品，其中R ²為經NHCOR ¹⁰取代的環己基； [11]如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)中，R ²為3-7員的雜環烷基； [12]如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)中，R ²為經NHCOR ¹⁰取代的3-7員的雜環烷基； [13]如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)中，其中R ₄為

； [14]如[13]之醫藥產品，其中J為C(R ¹¹)； [15]如[14]之醫藥產品，其中R ¹¹為H； [16]如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)中， X及 Y和與其附著的原子一起形成5員的雜環烷基環； [17]如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)中， X及 Y和與其附著的原子一起形成5員的雜環烷基環，其中一個CH ₂經兩個甲基取代； [18]如[2]之醫藥產品，其中該CDK9抑制劑為下式所表示的AZD4573、或其醫藥上可接受的鹽，

； [19]如[1]至[18]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示的胺基酸序列所組成的CDRH1[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33]、由SEQ ID NO：4所表示的胺基酸序列所組成的CDRH2[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58]、及由SEQ ID NO：5所表示的胺基酸序列所組成之CDRH3[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109]；該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示的胺基酸序列所組成的CDRL1[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32]、由由SEQ ID NO：7之胺基酸殘基1至3所組成的胺基酸序列所組成的CDRL2[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至52]、及由SEQ ID NO：8所表示的胺基酸序列所組成的CDRL3[SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97]； [20]如[1]至[18]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示的胺基酸序列所組成的重鏈可變區[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120]，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107]； [21]如[1]至[18]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈為由SEQ ID NO：1所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成； [22]如[1]至[18]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈為由SEQ ID NO：11所表示的胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449]，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成； [23]如[1]至[22]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物係由下式所表示：

其中「抗體」表示經由硫醚鍵與藥物-連結子結合的抗HER2抗體，且n表示抗體-藥物結合物中每個抗體分子所結合的藥物-連結子之平均單位數，其中n為7至8之範圍內； [24]如[1]至[23]中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)； [25]如[1]至[24]中任一項之醫藥產品，其中該產品為組成物，該組成物包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑，用於同時投予； [26]如[1]至[24]中任一項之醫藥產品，其中該產品為組合製劑，該組合製劑包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑，用於依序或同時投予； [27]如[1]至[26]中任一項之醫藥產品，其中該產品用於治療癌症； [28]如[27]之醫藥產品，其中該癌症為選自由下列組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴球白血病、高風險骨髓發育不良症候群、慢性骨髓單核球性白血病、苪氏症候群、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤、小淋巴球淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫型大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、及濾泡性淋巴瘤。 [29]如[27]之醫藥產品，其中該癌症為乳癌； [30]如[29]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+； [31]如[29]之醫藥產品，其中該乳癌為HER2低表現乳癌； [32]如[29]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+； [33]如[29]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+； [34]如[29]之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0及＜1+； [35]如[29]之醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌； [36]如[27]之醫藥產品，其中該癌症為胃癌； [37]如[27]之醫藥產品，其中該癌症為結腸直腸癌； [38]如[27]之醫藥產品，其中該癌症為肺癌； [39]如[38]之醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌； [40]如[27]之醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌； [41]如[27]之醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌； [42]如[27]之醫藥產品，其中該癌症為***癌； [43]如[27]之醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌； [44]一種使用於治療癌症之如[1]至[26]中任一項定義之醫藥產品； [45]如[44]之使用的醫藥產品，其中該癌症為如[28]至[43]中任一項所定義； [46]一種抗HER2抗體-藥物結合物或CDK9抑制劑於製造藥物之用途，該藥物用於組合投予該抗HER2抗體-藥物結合物與該CDK9抑制劑以治療癌症，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑為如[1]至[24]中任一項所定義； [47]如[46]之用途，其中該癌症為如[28]至[43]中任一項所定義； [48]如[46]或[47]之用途，其中該藥物為組成物，該組成物包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑，用於同時投予； [49]如[46]或[47]之用途，其中該藥物為組合製劑，該組合製劑包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑，用於依序或同時投予； [50]一種用於與CDK9抑制劑組合使用的抗HER2抗體-藥物結合物，用以治療癌症，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑為如[1]至[24]中任一項所定義； [51]如[50]之使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該癌症為如[28]至[43]中任一項所定義； [52]如[50]或[51]之使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該使用包含依序地投予該抗HER2抗體-藥物結合物與該CDK9抑制劑； [53]如[50]或[51]之使用的抗HER2抗體-藥物結合物，其中該使用包含同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑； [54]一種用於與抗HER2抗體-藥物結合物組合使用的CDK9抑制劑，用以治療癌症，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑為如[1]至[24]中任一項所定義； [55]如[54]之使用的CDK9抑制劑，其中該癌症為如[28]至[43]中任一項所定義； [56]如[54]或[55]之使用的CDK9抑制劑，其中該使用包含依序地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑； [57]如[54]或[55]之使用的CDK9抑制劑，其中該使用包含同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑； [58]一種治療癌症之方法，其包含投予如[1]至[24]中任一項所定義的抗HER2抗體-藥物結合物及CDK9抑制劑至需要其之受試者； [59]如[58]之方法，其中該癌症為如[28]至[43]中任一項所定義； [60]如[58]或[59]之方法，其中該方法包含依序地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑；及 [61]如[58]或[59]之方法，其中該方法包含同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑。 [揭示之有利效果]

本揭示提供一種醫藥產品，其中組合投予抗HER2抗體-藥物結合物(具有經由連結子結構結合至抗HER2抗體之抗腫瘤藥)及CDK9抑制劑，及提供一種治療用途及方法，其中組合投予特異性抗體-藥物結合物及CDK9抑制劑至受試者。如此，本揭示可提供一種藥物及治療，其於癌症之治療中可獲得優異抗腫瘤作用。

為了使本揭示可更容易理解，首先定義某些術語。於整個詳細說明中闡述補充的定義。

詳細描述本揭示之前，應了解此揭示並未限於特定的組成物或方法步驟，因此可變化。如本說明書及所附申請專利範圍中使用的單數形式「一」、「一種」、及「該」包括複數對象，除非上下文另有明確規定。術語「一」(或「一種」)以及術語「一或多者」及「至少一者」於本文中可以互換使用。

此外，於本文使用之「及/或」將被視為兩個特定特徵或組分中的每一者的具體揭示，不論包含或不包含另一個。如此，本文中諸如「A及/或B」等短語中使用的術語「及/或」旨在包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)、及「B」(單獨)。同樣地，諸如「A、B、及/或C」的短語中使用的術語「及/或」旨在涵蓋以下各個方面：A、B、及C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。

除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語具有如被本揭示相關領域中具有通常知識者通常所理解的相同含義。例如，Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press，提供技術人員本揭示中使用的許多術語的通用詞典。

單位、前綴詞、及符號以其國際單位制(SI)接受的形式表示。數字範圍包括定義範圍的數字。

應理解，本文無論在何處以語言「包括」描述的態樣，亦提供「由…組成」及/或「基本上由…組成」的措辭所描述的其它類似態樣。術語「抑制」、「阻斷」和「阻止」在本文中可互換使用，係指生物活性的任何統計學上顯著降低，包括完全阻斷活性。例如，「抑制」可指生物活性中約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的降低。可以使用本領域公認的技術測定細胞增殖，其測量細胞***的速率、及/或經歷細胞***的細胞群中的細胞分數(fraction of cells)，及/或由於終末分化或細胞死亡而從細胞群中細胞損失的速率(例如，胸苷摻入(thymidine incorporation))。

術語「受試者」係指任何動物(例如，哺乳類動物)，包括但未限於人類、非人類靈長類動物、囓齒類動物等，其將成為特定治療的接受者。通常，術語「受試者」及「患者」在本文中指稱人類受試者時可互換使用。

術語「醫藥產品」係指一種製劑，其為允許活性成分之生物活性的形式，或者作為含有所有活性成分的組成物(用於同時投予)，或者作為分別組成物的組合(組合的製劑)各自含有至少一種但非全部活性成分(用於依序或同時投予)，且不含有對將要投予該產品的受試者為不可接受的毒性的額外成分。此種產品可為無菌。「同時投予」意指同時投予活性成分。「依序投予」意指活性成分以任一順序在各別投予之間的時間間隔一個接一個地投予。時間間隔可為例如少於24小時，較佳少於6小時，更佳為少於2小時。

諸如揭示或「治療」或「處理」或「減輕」或「緩和」之類的術語係指(1)治癒、減緩、減輕症狀及/或停止所診斷的病理狀況或失調的進展的治療措施，及(2)預防及/或減緩目標病理狀況或失調的發展的預防或防止措施。如此，需要治療的人包括彼等已經患有該失調者；彼等易患此失調者；以及彼等需要預防失調者。於某些態樣，若患者顯示出例如某種類型癌症的完全、部分或暫時緩解，依據本揭示內容的方法則成功地「治療」受試者的癌症。

術語「癌症」、「腫瘤」、「癌性」、及「惡性」係指或描述哺乳類動物的生理狀況，通常以不受調控的細胞生長為特徵。癌症之例包括但未限於乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴球白血病、高風險骨髓發育不良症候群、慢性骨髓單核球性白血病、苪氏症候群、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤、小淋巴球淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫型大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、及濾泡性淋巴瘤。癌症包括血液科惡性疾病如急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫型大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及實性瘤，如乳癌、肺癌、神經母細胞瘤及大腸癌。

如本文使用的術語「細胞毒性劑」定義廣泛，係指抑制或防礙細胞功能及/或引起細胞破壞(細胞死亡)及/或發揮抗腫瘤/抗增殖作用的物質。例如，細胞毒性劑直接或間接預防新生的腫瘤細胞的發展、成熟或擴散。該術語亦包括僅引起細胞生長抑制而不僅僅是細胞毒性作用的此類藥劑。術語包括如下所特定的化學治療劑，以及其它HER2拮抗劑、新生血管抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、蛋白質激酶A抑制劑、細胞激素家族之成員、放射性同位素、及毒素如細菌、黴菌、植物或動物來源的酵素性活性毒素。術語「化學治療劑」為術語「細胞毒性劑」之子集，包含自然或合成的化學化合物。

根據本揭示的方法或用途，可投予本揭示的化合物於患者以促進對於癌症的正面治療反應。關於癌症治療的術語「正面治療反應」係指與疾病相關的症狀的改善。例如，疾病的改善可表徵為完全反應。術語「完全反應」係指不存在臨床上可檢測的疾病且任何先前的測試結果均正常化。或者，疾病的改善可被歸類為部分反應。「正面治療反應」涵括癌症的進展及/或持續時間的減少或抑制、癌症嚴重性的減輕或改善、及/或由投予本揭示之化合物引起的其一種或多種症狀的改善。於特定態樣，此類術語係指投予本揭示的化合物後的一種、兩種或三種或更多種的結果： (1)癌細胞群之穩定、減少或消除； (2)癌症生長的穩定或減少； (3)癌症形成的障礙； (4)原發性、區域性及/或轉移性癌症之根除、移除或控制； (5)死亡率降低； (6)無疾病、無復發、無進展及/或總體生存期、持續時間或發生率中的增加； (7)反應率、反應持久性或反應或緩解患者數量的增加； (8)住院率降低； (9)住院時間減少； (10)癌症的大小被維持且不增加或增加少於10%，較佳少於5%，較佳少於4%，較佳少於2%，及 (11)緩解中的患者數量增加， (12)其它治療癌症所需的輔助療法(例如化學療法或激素療法)的數量減少。

可使用篩檢技術評估臨床反應，如PET、磁振造影(MRI)掃描、X射線造影、電腦斷層(CT)掃描、流式細胞術或螢光激發細胞分選儀(FACS)分析、組織學、大體病理學、及血液化學，包括但不限於可藉由ELISA、RIA、層析法等檢測到的變化。除了此等正面治療反應之外，歷經治療的受試者可經歷到與疾病相關的症狀改善的有益效果。

於此說明書，如於術語中使用的前綴詞C _x‑y，如C _x‑y烷基等(其中x及y為整數)表示存在於該基團中的碳原子的數值範圍；例如，C _1‑4烷基包括C ₁烷基(甲基)、C ₂烷基(乙基)、C ₃烷基(丙基及異丙基)及C ₄烷基(丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、及 t-丁基)。

除非特別說明，基團的鍵結原子可為該基團的任何適合的原子；例如，丙基包括丙‑1‑基及丙‑2‑基。

如本文所使用，短語「可選擇經取代」係指取代為可選擇的，因此指定的基團可經取代或未經取代。在冀望取代的情況下，指定基團上的任何數量的氫皆可被指定的取代基中的一個選擇替代，其但書為不超過特定取代基上原子的正常原子價，且取代導致穩定的化合物。於一態樣，當特定基團被指定為可選擇經「一個或多個」取代基取代時，該特定基團可為未經取代的。於另一態樣，該特定基團可帶有一個取代基。於另一態樣，該特定取代基可帶有二個取代基。於再另一態樣，該特定基團可帶有三個取代基。於又另一態樣，該特定基團可帶有四個取代基。於又另一態樣，該特定基團可帶有一個或二個取代基。於又再另一態樣，該特定基團可未經取代，或可帶有一個或二個取代基。

如本文所使用，術語「烷基」係指具有特定數目的碳原子之直鏈及分支鏈飽和烴基兩者。提及個別的烷基如「丙基」為僅特定指直鏈形式，而提及個別的支鏈烷基如「異丙基」為僅特定指支鏈形式。於一態樣，「烷基」可為「C _1‑4烷基」。於另一態樣，「烷基」及「C _1‑4烷基」可為「C _1‑3烷基」。於另一態樣，「烷基」、「C _1‑4烷基」及「C _1‑3烷基」可為甲基。類似的慣例適用於其它通用術語，例如「烯基」及「炔基」。

「環烷基」為含3至7個碳原子之單環性、飽和或部分未飽和烷基環。環烷基之示例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。

「雜環烷基」為含3至7個環原子之飽和或部分飽和的單環性環，其中1、2、3或4個環原子為選自氮、硫或氧，其環可經碳或氮連接，其中‑CH ₂‑基可選擇經‑C(O)‑替代；其中環氮或硫原子可選擇經氧化而形成N-氧化物或S‑氧化物(即，亞碸及碸)；其中環–NH可選擇經乙醯基、甲醯基、甲基或甲磺醯基取代；且其中環可選擇經一個或多個鹵素基取代。「5-或6-員的雜環烷基」之示例包括咪唑啉基、吡唑啶基、哌𠯤基、哌啶基(piperidinyl)、吡咯啶基、

𠯤基、𠰌啉基、六氫嘧啶基、及硫𠰌啉基。

對於任何R基團(R ¹至R ¹²)或用於此類基團的任何部分或取代基的適合值包括：對於C _1-4烷基：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基丙基及三級丁基；對於C _1-6烷基：C _1-4烷基、戊基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基及己基；對於C _3-7環烷基：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基；對於鹵素基或鹵素：氟基、氯基、溴基及碘基；對於雜環烷基：吡咯啶基、哌啶基、 N-乙醯基哌啶基、 N-甲基哌啶基、 N-甲醯基哌𠯤基、 N-甲磺醯基哌𠯤基、高哌𠯤基、哌𠯤基、吖呾基(azetidinyl)、氧呾基、𠰌啉基、哌喃基、二氫- 2H-哌喃基、四氫呋喃基、2,5-二氧咪唑啶基、及2,2-二甲基-1,3-二

基。

應注意，對於在說明中使用的術語所提供之例並非限制性的。

如本文所使用，短語「有效量」意指化合物或組成物的量充分而足以明顯且積極地改變待治療的症狀及/或病症(例如，提供正面臨床反應)。用於醫藥產品的活性成分的有效量，將隨著所治療的特定病症、病症的嚴重程度、治療的持續時間、同時療法的性質、所使用的特定活性成分、所使用的特定醫藥上可接受的賦形劑/載劑(carrier)，以及主治醫師的知識及專業知識範圍內的類似因素而變化。尤其，與抗體-藥物結合物組合用於治療癌症的式(I)化合物之有效量為此種量使該組合足以有徵狀地緩解溫血動物諸如人之癌症症狀、減緩癌症的進展、或降低癌症症狀患者惡化的風險。

如本文所使用，術語「醫藥上可接受的」係指在合理的醫學判斷範圍內，適用於與人類及動物組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症，同時具有相稱的合理利益/風險比的彼等化合物、材料、組成物及/或劑型。

為了說明性目的，關於取代基「R」，下列取代基定義係指所指示的結構：

。

於本揭示中，應理解式(I)化合物或其鹽可表現出互變異構現象，並且本說明書附圖中的化學式僅可代表一種可能的互變異構物形式。應理解，本揭示涵括具有CDK9抑制活性的任何互變異構物形式且不僅僅限於在化學式圖中使用的任何一種互變異構物形式。

應了解式(I)可涵括具有一或多個同位素的取代基的化合物。例如，H可為任何同位素的形式，包括 ¹H、 ²H (D)、及 ³H (T)；C為任何同位素的形式，包括 ¹²C、 ¹³C、及 ¹⁴C；O為任何同位素的形式，包括 ¹⁶O及 ¹⁸O；等。

亦應理解，某些式(I)化合物及其鹽能以溶劑合物及非溶劑合物形式存在，如水合物的形式。應理解，本揭示內容涵括所有此種溶劑合物的形式。

式(I)化合物亦可呈活體內可水解的酯被提供。含有羧基或羥基的式(I)化合物之活體內可水解的酯為，例如，在人體或動物體內被切割以產生母體酸或醇之醫藥上可接受的酯。藉由例如靜脈內投予至試驗動物該試驗中的化合物並隨後檢查試驗動物的體液，而可識別此種酯。

用於羧基之適合的醫藥上可接受的酯包括C _1‑6烷氧基甲基酯，例如，甲氧基甲基、C _1‑6烷醯基氧基甲基酯，例如三甲基乙醯基氧基甲基、酞基酯、C _3‑8環烷基羰基氧基C _1‑6烷基酯，例如 1‑環己基羰基氧基乙基、(1,3‑二氧雜環戊烯‑2‑酮)基甲基酯，例如，(5‑甲基‑1,3‑二氧雜環戊烯‑2‑酮)基甲基及C _1‑6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如，1‑甲氧基羰基氧基乙基；且可於本揭示的化合物中的任何羧基處形成。

用於羥基之適合的醫藥上可接受的酯包括無機酯如磷酸酯(包括磷醯胺環酯(phosphoramidic cyclic esters))及α-醯氧基烷基醚及相關化合物，其為酯之活體內水解降解而得到母源羥基的結果。α-醯氧基烷基醚之例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。對於羥基之活體內可水解酯形成基的選擇包括C ₁- ₁₀烷醯基，例如，乙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、經取代的苯甲醯基及苯基乙醯基；C ₁- ₁₀烷氧基羰基(以得到烷基碳酸酯)，例如乙氧基羰基；二-C ₁‑ ₄烷基胺甲醯基及 N-(二-C ₁- ₄烷基胺基乙基)- N-C ₁‑ ₄烷基胺甲醯基(以得到胺甲酸酯)；二-C ₁- ₄烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。於苯基乙醯基及苯甲醯基上的環取代基之例包括胺基甲基、C _1-4烷基胺基甲基及二-(C ₁‑ ₄烷基)胺基甲基，以及從環氮原子經由亞甲基連接基團連接到苯甲醯基環的3-或4-位的𠰌啉基或哌𠯤基。其它感興趣的活體內可水解的酯包括，例如，R ^AC(O)OC _1-6烷基-CO-，其中R ^A為，例如，苄氧基-C ₁- ₄烷基、或苯基。於此等酯之苯基上適合的取代基包括，例如，4-C ₁‑ ₄烷基哌𠯤基-C ₁- ₄烷基、哌𠯤基-C ₁- ₄烷基及𠰌啉基-C ₁- ₄烷基。

式(I)化合物可形成穩定的醫藥上可接受的酸或鹼鹽，於此種情形，呈鹽的化合物之投予可能為適合的。酸加成鹽之例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、二乙二胺、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、2‑羥基乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、葡甲胺(meglumine)、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽(quinate)、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、對胺苯磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽及十一酸鹽。鹼基鹽之例包括銨鹽；如鈉、鋰、鉀鹽等鹼金屬鹽；如鋁、鈣、鎂鹽等鹼土金屬鹽；與有機鹼形成的鹽，如二環己胺鹽及N-甲基-d-葡糖胺；以及與胺基酸如精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等形成的鹽。又，含鹼性氮的基可與下列劑進行季銨化：低級烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基、及丁基鹵化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯；硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，如癸基、月桂基、肉荳蔻基及硬脂基鹵化物；芳基烷基鹵化物，如溴甲苯等。無毒性生理上可接受的鹽為較佳，儘管其它鹽亦可能有用，如用於分離或純化產品。

鹽可藉由常規方式形成，如藉由使產物的游離鹼形式與一當量或多當量的適合的酸於鹽不溶於其中的溶劑或介質中，或在諸如水的溶劑中反應，在真空中或藉由冷凍乾燥或藉由在適合的離子交換樹脂上將現有鹽的陰離子交換為另一種陰離子來去除。

式(I)化合物具有手性中心，如此呈立體異構物存在。應理解，本揭示內容涵括所有此種立體異構物，包括鏡像異構物及非鏡像異構物。就式(I)化合物可以光學活性或外消旋形式存在而言，本揭示在其定義中包括具有上述活性的任何此類光學活性或外消旋形式。本揭示涵括所有此種具有如本文定義的活性之立體異構物。

光學活性形式的合成可藉由本領域熟知的有機化學標準技術進行，例如藉由自光學活性起始材料合成或藉由外消旋形式的拆分(resolution)。外消旋體可使用已知程序分離成單獨的對映異構物(參見，例如，Advanced Organic Chemistry：3rd Edition：author J March, p104-107)。適合的程序涉及藉由外消旋材料與手性助劑反應形成非對映異構性衍生物，然後藉由例如層析法分離非對映異構物，然後裂解輔助物質。相似地，可使用標準實驗室技術評估上述活性。

如此，在整個說明書中，當提及式(I)化合物時，應理解術語化合物包括立體異構物、立體異構物的混合物、及抑制人類或動物中CDK9活性的同質異晶物(polymorph)。

立體異構物可使用常規技術分離，例如層析法或分級結晶(fractional crystallisation)。對映異構物可藉由外消旋體的分離來單離，例如藉由分級結晶、拆分(resolution)或HPLC。非對映異構物可藉由利用非對映異構物的不同物理性質進行分離而單離，例如藉由分級結晶、HPLC或快速層析法。或者，特定立體異構物可藉由在不會引起外消旋化或差向異構化的條件下從手性起始材料手性合成，或藉由用手性試劑衍生化來製備。

當提供特定立體異構物時(無論是否藉由分離、藉由手性合成、或是藉由其它方法提供)，其有利地提供基本上與相同化合物的其它立體異構物的分離。於一態樣，含有式(I)化合物的特定立體異構物的混合物可含有少於30重量%，特別是少於20重量%，更特別是少於10重量%的相同化合物的其它立體異構物。於另一態樣，含有式(I)化合物的特定立體異構物的混合物可含有少於6重量%，特別是少於3重量%，更特別是少於2重量%的化合物的其它立體異構物。於另一態樣，含有式(I)化合物的特定立體異構物的混合物可含有少於1重量%，特別是少於0.5重量%，更特別是少於0.3重量%，再更特別為少於0.1重量%的化合物的其它立體異構物。在未確定分離的立體異構物的絕對構型的情況下，立體異構物可藉由製備或分離方法進行區分。例如，經分離的立體異構物可藉由其溶析時間進行區分，並表示為例如異構物1、異構物2等。

本揭示的一些結構形式可提供優點。例如，本揭示的化合物之某些形式可能更易於處理及儲存。本揭示的化合物的其它形式可能更容易表徵，因為它以明確定義的狀態存在。此外，本揭示的化合物可以更容易以可再現的方式合成，從而更容易在大批量生產中處理。

當提供特定的同質異晶物形式時，有利地提供基本上與相同化合物的其它同質異晶物形式分離者。於一態樣，含有式(I)化合物的特定立體異構物的混合物可含有少於30重量%，特別是少於20重量%，更特別是少於10重量%的相同化合物的其它同質異晶物形式。於另一態樣，含有式(I)化合物的特定同質異晶物形式的混合物可含有少於6%重量%，特別是少於3重量%，更特別是少於2重量%的化合物的其它同質異晶物形式。於另一態樣，含有式(I)化合物的特定同質異晶物形式的混合物可含有少於1重量%，特別是少於0.5重量%，更特別是少於0.3重量%，再更特別為少於0.1重量%的化合物的其它同質異晶物形式。

本文揭示的CDK9抑制劑可藉由X射線粉末繞射圖中主峰的位置及強度表徵，但亦可藉由常規FT-IR光譜表徵。此等可用於區分化合物的一種晶型與其它晶型。本文所揭示的CDK9抑制劑之特徵可為高度結晶，即具有較其它形式較高的結晶性。以「任何其它形式」之表現意指現有技術中揭示的無水物、水合物、溶劑合物即同質異晶物或非晶形形式。化合物之任何其它形式之例包括但未限於無水物、一水合物、二水合物、倍半水合物、三水合物、醇化物，如其甲醇化物及乙醇化物，及同質異晶物或非晶形形式。

式(I)化合物的特徵亦在於其單位晶胞。式(I)化合物可藉由XRPD(一種本身已知的技術)分析。

化合物中水的量可藉由熱重分析(一種本身已知的技術)而確定。 [具體實施例之描述]

在下文中，描述用於進行本揭示的較佳模式。下述具體實施例僅用於說明本揭示的典型具體實施例的一個示例，並非意旨在限制本揭示的範疇。

1. 抗體 - 藥物結合物

本揭示中使用的抗體-藥物結合物為下式所表示的藥物-連結子經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合之抗體-藥物結合物，

其中A表示與抗體的連接位置。

於本揭示，抗體-藥物結合物中由連結子及藥物所組成的部分結構被稱「藥物-連結子」。此藥物-連結子連接至抗體中的鏈間雙硫鍵位點(重鏈之間的兩個位點，及重鏈與輕鏈之間的兩個位點)形成的硫醇基(換言之，半胱胺酸殘基之硫原子)。

本揭示之藥物-連結子包括依喜替康(IUPAC名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲

并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮，(亦表示為化學名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲

并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))，其為拓樸異構酶I抑制劑，作為一組分。依喜替康為喜樹鹼(camptothecin)衍生物，具有抗腫瘤效果，由下式表示：

。

本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物亦可由下式表示：

。

此處，藥物-連結子經由硫醚鍵與抗HER2抗體(‘抗體-’)結合。n的意義與所謂的結合藥物分子的平均數(DAR；藥物對抗體的比(Drug-to-Antibody Ratio))相同，表示每個抗體分子結合的藥物-連結子的平均單位數。

在遷移到癌細胞後，本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物在連結子部分被切割以釋放由下式表示的化合物：

。

此化合物被推斷係本揭示中使用的抗體-藥物結合物的抗腫瘤活性的原始來源，且已被證實具有拓撲異構酶I抑制效果(Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15；22(20):5097-5108, Epub 2016 Mar 29)。

本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物已知具有旁觀者效應(bystander effect)(Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。旁觀者效應係通過本揭示所使用的抗體-藥物結合物在表現目標的癌細胞中內化的過程而發揮，然後釋放的化合物亦對存在於其周圍但不表現目標的癌細胞發揮抗腫瘤作用。即使當抗HER2抗體-藥物結合物與根據本揭示的CDK9抑制劑組合使用時，此旁觀者效應亦呈優異的抗腫瘤作用而發揮。

2. 抗體 - 藥物結合物中的抗體

本揭示所使用的抗體-藥物結合物中的抗HER2抗體可衍生自任何物種，較佳為衍生自人類、大鼠、小鼠、或兔的抗HER2抗體。於當抗體衍生自非人類物種的物種時，其較佳使用熟知技術而嵌合或人類化。抗HER2抗體可為多株抗體或單株抗體，且較佳為單株抗體。

本揭示所使用的抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體，其較佳具有能夠靶向癌細胞的特性，且較佳地為具有以下性質的抗體，例如辨識癌細胞的性質、與癌細胞結合的性質、內化於癌細胞的性質、及/或對癌細胞的殺細胞活性。

可使用流動式細胞測量術確認抗HER2抗體對癌細胞之結合活性。可使用下列的分析來確認抗體至癌細胞的內化：(1)使用與治療性抗體結合的二級抗體(螢光標記的)於螢光顯微鏡下觀察併入細胞中的抗體的分析(Cell Death and Differentiation(2008) 15, 751-761)，(2)使用與治療性抗體結合的二級抗體(螢光標記的)測量併入細胞中的螢光強度的分析(Molecular Biology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, December 2004)，或(3)使用與治療性抗體結合的免疫毒素的Mab-ZAP分析，其中毒素在併入至細胞後被釋放以抑制細胞生長(Bio Techniques 28：162-165, January 2000)。作為免疫毒素，可使用白喉毒素催化區域及蛋白質G之重組複合蛋白。

抗HER2抗體之抗腫瘤活性可藉由測定對細胞生長的抑制活性在活體外確認。例如，培養過度表現作為抗體目標蛋白質的HER2之癌細胞株，並將抗體以不同濃度添加到培養系統中，以確定對病灶形成、集落形成及球體生長的抑制活性。例如，可以藉由將抗體投予至移植高表現目標蛋白質的癌細胞株的裸鼠，並決定癌細胞的變化，而證實在活體內的抗腫瘤活性。

由於抗HER2抗體-藥物結合物中結合的化合物發揮抗腫瘤作用，因此抗HER2抗體本身應具有抗腫瘤作用雖為較佳但非必需。為了特異性及選擇性地發揮抗腫瘤化合物對癌細胞的細胞毒性活性，重要且亦較佳為抗HER2抗體應具有內化以遷移至癌細胞的性質。

本揭示所使用的抗體-藥物結合物中抗HER2抗體可藉由此項技術領域已知程序而獲得。例如，使用此項技術領域通常進行的方法可獲得本揭示之抗體，其涉及以抗原性多肽免疫動物並收集及純化活體內產生的抗體。抗原的來源不限於人類，可以用衍生自如小鼠、大鼠等非人類動物的抗原對動物進行免疫。於此種情形，可測試結合獲得的異源抗原的抗體與人類抗原的交叉反應性，以篩選適用於人類疾病的抗體。

或者，根據本領域已知方法(例如，Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p. 495-497；及Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p. 365-367, Plenum Press, N.Y.(1980))，將產生針對抗原的抗體的產生抗體的細胞與骨髓瘤細胞融合以建立融合瘤，而可從中獲得單株抗體。

可藉由基因工程化宿主細胞以產生編碼抗原性蛋白質的基因而獲得抗原。具體而言，製備允許表現抗原基因的載體並將其轉移至宿主細胞因而表現該基因。可純化如此表現的抗原。亦可藉由用上述基因工程化的抗原表現細胞或表現抗原的細胞株對動物進行免疫的方法而獲得抗體。

本揭示使用的抗體-藥物結合物中的抗HER2抗體較佳為嵌合抗體或人類化抗體等之以降低對人類的異源抗原性為目的藉由人工修飾獲得的重組抗體，或較佳為僅具有源自人類的抗體的基因序列的抗體，即人類抗體。此等抗體可使用已知方法製造。

作為嵌合抗體，其中抗體可變區及恆定區為源自不同物種的抗體，例如，可舉例其中小鼠或大鼠來源的抗體可變區連接到人類來源的抗體恆定區的嵌合抗體(Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 81, 6851-6855, (1984))。

作為人類化抗體，可舉例僅藉由整合異源抗體之互補決定區(CDR)至源自人類的抗體而獲得的抗體(Nature (1986) 321, pp. 522-525)、藉由CDR-接枝法(WO 90/07861)將異源抗體框架的部分胺基酸殘基以及異源抗體的CDR序列接枝到人類抗體而獲得的抗體、及使用基因轉換誘變策略而人類化的抗體(U.S.專利第5821337號)。

作為人類抗體，可舉例使用具有人類染色體片段(該片段包括人類抗體之重鏈及輕鏈基因)的產生人類抗體的小鼠所產生的抗體(參見Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143；Kuroiwa, Y. et. al., Nucl.Acids Res.(1998) 26, p.3447-3448；Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology：Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999；Tomizuka, K. et. al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2000) 97, p.722-727等)。作為替代，藉由噬菌體展示(phage display)獲得的抗體，該抗體選自人類抗體庫(參見Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science.(2002)43 (7), p.2301-2308；Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), p.189-203；Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109(3), p.427-431等)。

於本揭示，亦包括本揭示所使用的抗體-藥物結合物中抗HER2抗體之經修飾的變異體。經修飾的變異體係指藉由使依據本揭示之抗體經歷化學或生物學修飾而獲得的變異體。經化學修飾的變異體之例包括下列變異體，包括化學基團對胺基酸骨架的鍵結的變異體、包括化學基團對N-連結或O-連結的碳水化合物鏈等。經生物學修飾的變異體之例包括藉由轉譯後修飾獲得的變異體(如N-連結或O-連結的醣基化、N-或C-端加工、脫醯胺、天冬胺酸的異構物化、或甲硫胺酸的氧化)，及其中藉由在原核宿主細胞中表現而已將甲硫胺酸殘基添加到N端的變異體。又，依據本揭示，因而能夠檢測或分離抗體或抗原的被標記的抗體，例如酶標記抗體、螢光標記抗體、及親和標記抗體亦包括在經修飾後的變異體的意義。依據本揭示之抗體的此種經修飾變異體有用於增進抗體的穩定性及血液滯留、減少其抗原性、偵測或單離抗體或抗原等。

又，根據本揭示，藉由調節與抗體鍵結的聚醣的修飾(醣基化、去岩藻糖基化(defucosylation)等)，其可能增強抗體依賴性細胞毒性活性。作為調節抗體的聚醣修飾的技術，已知彼等被揭示於WO99/54342、WO00/61739、WO02/31140、WO2007/133855、WO2013/120066等。然而，此技術並未限於此等。於依據本揭示之抗HER2抗體中，亦包括其中調節聚醣修飾的抗體。

已知在培養的哺乳類動物細胞中產生的抗體重鏈羧基末端的離胺酸殘基被刪除(Journal of Chromatography A, 705：129-134 (1995))，亦已知在培養的哺乳類動物細胞中產生的抗體重鏈羧基末端的兩個胺基酸殘基(甘胺酸及離胺酸)被刪除，且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007))。然而，此種重鏈序列的缺失及修飾不影響抗體的抗原結合親和力及效應子功能(補體的活化、抗體依賴性細胞毒性等)。因此，於依據本揭示之抗HER2抗體中，亦包括經過此種修飾的抗體及抗體的功能片段，以及在重鏈的羧基末端缺失一個或兩個胺基酸的缺失變異體，藉由醯胺化缺失變異體獲得的變異體(例如，重鏈中羧基末端脯胺酸殘基已被醯胺化)等。於本揭示的抗HER2抗體重鏈羧基末端上具有缺失的缺失變異體的類型並未限於上述變異體，只要抗原結合親和力及效應子功能被保留即可。構成依據本揭示的抗體的兩條重鏈可為選自全長重鏈及上述缺失變異體所組成的群組之一種類型，或可為從中選擇的兩種類型的組合。每個缺失變異體的量的比例可受到產生依據本揭示之抗HER2抗體的培養的哺乳類動物細胞的類型及培養條件的影響；然而，在依據本揭示之抗體的兩條重鏈的兩者，其中羧基末端的一個胺基酸殘基已缺失的抗體可作為較佳的示例。

作為依據本揭示之抗HER2抗體的同型，可例示例如IgG (IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)，且可例示IgG1或IgG2作為較佳者。

於本揭示，術語「抗HER2抗體」係指特異性結合至HER2(人類上皮生長因子第2型(Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2)；ErbB-2)且較佳具有藉由與HER2結合而在表現HER2的細胞中內化的活性之抗體。

抗HER2抗體之例包括曲妥珠單抗(U.S.專利第5821337號)及帕妥珠單抗(pertuzumab) (WO01/00245)，且可例示曲妥珠單抗作為較佳者。

3. 抗體 - 藥物結合物之生產

用於生產根據本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物的藥物-連結子中間體由下式表示：

。

藥物-連結子中間體可被表示為化學名N-[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4':6,7]吲

并[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-側氧基乙氧基)甲基]甘胺醯胺，且可參考於WO2014/057687、WO2015/098099、WO2015/115091、WO2015/155998、WO2019/044947等中描述者而生產。

於本揭示中使用的抗HER2抗體-藥物結合物可藉由使上述藥物-連結子中間體與具有硫醇基(亦稱為硫氫基)的抗HER2抗體反應而製備。

具有硫氫基之抗HER2抗體可藉由本項領域中熟知的方法而獲得(Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996))。例如，藉由於抗體內每個鏈間二硫化物使用0.3至3莫耳當量之還原劑(如參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP))，並在含有嵌合劑(如乙二胺四乙酸(EDTA))的緩衝液中與抗體反應，可獲得具有於抗體內鏈間二硫化物部分或完全還原的硫氫基的抗HER2抗體。

又，藉由每個具有硫氫基之抗HER2抗體使用2至20莫耳當量之藥物-連結子中間體，可生產其中每個抗體分子結合2至8個藥物分子的抗HER2抗體-藥物結合物。

所生產的抗體-藥物結合物之每個抗HER2抗體分子的平均結合的藥物數，可例如藉由下列方法測定：基於抗體-藥物結合物及其結合前驅物在280nm及370nm兩個波長處的UV吸光度的測量的計算方法(UV方法)，或基於將以還原劑處理抗體-藥物結合物而獲得的片段通過HPLC測量進行量化的計算方法(HPLC方法)。

抗HER2抗體與藥物-連結子中間體之間的結合及抗體-藥物結合物之每抗體的結合藥物分子的平均數之計算可參考於WO2014/057687、WO2015/098099、WO2015/115091、WO2015/155998、WO2017/002776、WO2018/212136等中之描述而進行。

於本揭示，術語「抗HER2抗體-藥物結合物」係指抗體-藥物結合物，如此於依據本揭示之抗體-藥物結合物中該抗體為抗HER2抗體。

抗HER2抗體較佳為包含下列重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈包含：由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33所組成的胺基酸序列所組成之CDRH1、由由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58所組成的胺基酸序列所組成之CDRH2、及由由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109所組成的胺基酸序列所組成之CDRH3，該輕鏈包含：由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32所組成的胺基酸序列所組成之CDRL1、由由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至52所組成的胺基酸序列所組成之CDRL2、及由由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97所組成的胺基酸序列所組成之CDRL3；且更佳為包含下列重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈包含由下述組成之重鏈可變區：由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120所組成的胺基酸序列，且該輕鏈包含由下述組成之輕鏈可變區：由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107所組成的胺基酸序列，且又更較佳包含下列重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈由SEQ ID NO：1所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成，或包含下列重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449所組成，該輕鏈由由SEQ ID NO：2之所有胺基酸殘基1至214所組成。

於抗HER2抗體-藥物結合物中每抗體分子結合的藥物-連結子的平均單位數較佳為2至8，更佳為3至8，又更佳為7至8，又更佳為7.5至8，且又更佳為約8。

用於本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物可參考WO2015/115091等中的描述而生產。

於較佳具體實施例中，抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)。

4.CDK9 抑制劑

於本揭示，術語「CDK9抑制劑」係指抑制週期蛋白依賴性激酶9 (CDK9)的藥劑。本揭示中CDK9抑制劑可選擇性地抑制激酶CDK9，或可非選擇性地抑制CDK9並亦抑制非CDK9的激酶。本揭示中的CDK9抑制劑未特别限制，只要其為具有所述特徵的藥劑即可，並且其較佳例可包括WO2017/001354中揭示的彼等。

可根據本揭示使用的CDK9抑制劑之例為CDK9的選擇性抑制劑，包括AZD4573、BAY-1251152、及BAY-1143572，及CDK9的非選擇性抑制劑，包括CYC065、阿昔迪布(alvocidib)、AT7519、渥魯西尼(voruciclib)、洛尼昔布(roniciclib)、及迪納昔布(dinaciclib)。

較佳地，本揭示中CDK9抑制劑選擇性地抑制CDK9。

依據本揭示中使用的CDK9抑制劑之較佳具體實施例，CDK9抑制劑為下式(I)所表示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽，

其中： A為C(R ⁵)或N； R ⁵ 為H、C _1-3烷基、CN或鹵素； R ² 為3-7員的雜環烷基或3-7員的環烷基；可選擇以一至三個獨立選自下列組成的群組的取代基取代：R ¹⁰、OR ¹⁰、SR ¹⁰、S(O)R ¹⁰、S(O) ₂R ¹⁰、C(O)R ¹⁰、C(O)OR ¹⁰、OC(O)R ¹⁰、OC(O)OR ¹⁰、NH ₂、NHR ¹⁰、N(R ¹⁰) ₂、NHC(O)H、NHC(O)R ¹⁰、 NR ¹⁰C(O)H、NR ¹⁰C(O)R ¹⁰、NHS(O) ₂R ¹⁰、NR ¹⁰S(O) ₂R ¹⁰、NHC(O)OR ¹⁰、NR ¹⁰C(O)OR ¹⁰、NHC(O)NH ₂、NHC(O)NHR ¹⁰、NHC(O)N(R ¹⁰) ₂、NR ¹⁰C(O)NH ₂、NR ¹⁰C(O)NHR ¹⁰、NR ¹⁰C(O)N(R ¹⁰) ₂、C(O)NH ₂、C(O)NHR ¹⁰、C(O)N(R ¹⁰) ₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR ¹⁰、C(O)NHS(O) ₂R ¹⁰、C(O)NR ¹⁰S(O) ₂R ¹⁰、S(O) ₂NH ₂、S(O) ₂NHR ¹⁰、S(O) ₂N(R ¹⁰) ₂、S(O) ₂NHC(O)OR ¹⁰、S(O) ₂NR ¹⁰C(O)OR ¹⁰、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO ₂、F、Cl、Br及I；其中一或多個環CH ₂基可選擇經對應數目的-C(O)基替換，且一或多個環硫或氮原子可選擇經氧化而形成S‑氧化物或N-氧化物； R ¹⁰ ，於每次出現時，為獨立選自由下列組成的群組：3至6員環烷基或雜環烷基、C _1-6烷基、-O-C _1-6烷基、C _1-6烷基-O-C _1-6烷基、NH ₂、C(O)NH ₂、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO ₂、F、Cl、Br及I；其中兩個R ¹⁰基和與其附著的原子一起可形成3至6員環烷基或雜環烷基；及各個前述的R ¹⁰烷基、環烷基及雜環烷基可進一步經一或二個獨立選自CN、OH、鹵素、C _1-3烷基、-O-C _1-3烷基、NH ₂、NH-C _1-3烷基、及NHC(O)-C _1-3烷基的取代基取代； R ⁴ 為

或

；其中X及Y和與其附著的原子一起，形成5至7員的雜環烷基環，其除了橋接氮，可含有一或二個選自N、O及S的雜原子，其環可為飽和或部分飽和；其中一或二個環CH ₂基可選擇經對應數目的-C(O)基替換，一或多個環硫或氮原子可選擇經氧化而形成S‑氧化物或N-氧化物，且其中該環可於環碳上經一或二個R ¹⁰取代基取代或於環氮經R ¹²取代基取代； J為N或CR ¹¹； R ¹¹ 為H、C _1-3烷基；及 R ¹² ，於每次出現時，為獨立選自由下列組成的群組：3至6員環烷基或雜環烷基、C _1-6烷基、C _1-6烷基-O-C _1-6烷基、C(O)NH ₂、C(O)H；其中每個R ¹²烷基、環烷基及雜環烷基可進一步經一或二個獨立選自CN、OH、及鹵素、C _1-3烷基、NH ₂、及NH- C _1-3烷基、NHC(O)-C _1-3烷基的取代基取代。

CDK9抑制劑的其它具體實施例為式(I)化合物及其醫藥學上可接受的鹽，其中取代基定義如下。於適合的情形，可與本文定義的任何定義、請求項或具體實施例一起使用此類特定取代基。

A於一具體實施例， A為C(R ⁵)。

R ⁵ 於一具體實施例， R ⁵ 為鹵素。於另一具體實施例， R ⁵ 為氯基。於另一具體實施例， R ⁵ 為氟基。於另一具體實施例， R ⁵ 為氰基。

R ² 於一具體實施例， R ² 為3-7員的環烷基。於另一具體實施例， R ² 為經NHCOR ¹⁰或R ¹⁰取代的3-7員的環烷基。於另一具體實施例， R ² 為經NHCOR ¹⁰取代的環己基。於另一具體實施例， R ² 為經R ¹⁰取代的環丙基。於另一具體實施例， R ² 為3-7員的雜環烷基。於另一具體實施例， R ² 為經NHCOR ¹⁰取代的3-7員的雜環烷基。於另一具體實施例， R ² 為哌啶基。於另一具體實施例， R ² 為環丁基。於另一具體實施例， R ² 為經R ¹⁰取代的環丁基。

R ⁴ 於一具體實施例， R ⁴ 為

。於另一具體實施例， R ⁴ 為

。

J於一具體實施例，J為C(R ¹¹)及R ¹¹為H。

X 及 Y於一具體實施例， X及 Y和與其附著的原子一起形成6員的雜環烷基環。於另一具體實施例， X及 Y和與其附著的原子一起形成含額外雜原子的6員的雜環烷基環，該雜原子為氧。於另一具體實施例， X及 Y和與其附著的原子一起形成含額外雜原子的6員的雜環烷基環，該雜原子為氮。於另一具體實施例， X及 Y和與其附著的原子一起形成6員的雜環烷基環，其中一個CH ₂經兩個甲基取代。於另一具體實施例， X及 Y和與其附著的原子一起形成5員的雜環烷基環。於另一具體實施例， X及 Y和與其附著的原子一起形成5員的雜環烷基環，其中一個CH ₂經兩個甲基取代。於另一具體實施例， X及 Y和與其附著的原子一起形成7員的雜環烷基環。於另一具體實施例， X及 Y和與其附著的原子一起形成7員的雜環烷基環，其中一個CH ₂經兩個甲基取代。

於一具體實施例， A為C(R ⁵)； R ² 為3-7員的環烷基； R ⁴ 為

；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成6員的雜環烷基環。

於另一具體實施例， A為C(R ⁵)； R ⁵ 為鹵素； R ² 為3-7員的環烷基； R ⁴ 為

；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成6員的雜環烷基環。

於另一具體實施例， A為C(R ⁵)； R ⁵ 為氯基； R ² 為3-7員的環烷基； R ⁴ 為

；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成6員的雜環烷基環。

於另一具體實施例， A為C(R ⁵)； R ⁵ 為氯基； R ² 為環己基； R ⁴ 為

；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成6員的雜環烷基環。

於另一具體實施例， A為C(R ⁵)； R ⁵ 為氯基； R ² 為經NHC(O)R ¹⁰取代的環己基； R ⁴ 為

；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成6員的雜環烷基環。

於另一具體實施例， A為C(R ⁵)； R ⁵ 為氯基； R ² 為經NHC(O)R ¹⁰取代的環己基； R ¹⁰ 為C _1-6烷基； R ⁴ 為

； J為C(R ¹¹)及R ¹¹為H；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成6員的雜環烷基環。

於另一具體實施例， A為C(R ⁵)； R ² 為3-7員的環烷基； R ⁴ 為

；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成5員的雜環烷基環。

於另一具體實施例， A為C(R ⁵)； R ⁵ 為鹵素； R ² 為環己基； R ⁴ 為

；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成5員雜環烷基環。

；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成5員的雜環烷基環。

； J為C(R ¹¹)及R ¹¹為H；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成5員的雜環烷基環。

； J為C(R ¹¹)及R ¹¹為H；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成哌啶基環。

； J為C(R ¹¹)及R ¹¹為H；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成哌啶基環，其中一個環碳可經一或兩個R ¹⁰取代基取代。

； J為C(R ¹¹)及R ¹¹為H；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成𠰌啉基環。

； J為C(R ¹¹)及R ¹¹為H；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成吡咯啶基，其中一個CH ₂經兩個甲基取代。

；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成7員的雜環烷基環。

於一具體實施例， A為C(R ⁵)； R ⁵ 為鹵素； R ² 為3-7員的環烷基； R ⁴ 為

；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成7員的雜環烷基環。

於另一具體實施例， A為C(R ⁵)； R ⁵ 為氯基； R ² ^為 3-7員的環烷基； R ⁴ ^為

；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成7員的雜環烷基環。

； J為C(R ¹¹)及R ¹¹為H；及 X及 Y和與其附著的原子一起形成7員的雜環烷基環。

於其它具體實施例中，本揭示中使用的CDK9抑制劑為選自下列的化合物、及其醫藥上可接受的鹽， (R)- N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基 -N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；順式 -N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺； (R)- N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺；順式-3-羥基 -N-(4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基 -N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基 -N-(5-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]

𠯤-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；(1R,3S)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基 -N-(5-氯-4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基 -N-(5-氯-4-(6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]

𠯤-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基 -N-(5-氯-4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基 -N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基 -N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基 -N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基 -N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)- N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺； N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧呾-3-甲醯胺； N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧呾-3-甲醯胺； (1S,3R)- N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-((S)-2-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)- N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (R)- N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺； (S)- N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺；順式- N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺；順式- N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺；反式-3-羥基- N-(6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)環丁烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(6-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)- N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-氰基乙醯胺基)環己烷甲醯胺； ((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)胺甲酸三級丁酯； (1S,3R)-3-胺基- N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)- N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺； (R)- N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺； N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)-3-甲基氧呾-3-甲醯胺； (S)- N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺； (R)- N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺； (1S,3R)- N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-((S)-2-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺； (S)- N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-3-甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氰基-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物1； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(5-甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物2； (1R,3S)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (S)- N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺； (R)- N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)四氫呋喃-2-甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環戊烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫-[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-胺基- N-(4-(5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)- N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(3-羥基丙醯胺基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)- N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(順式-3-羥基環丁烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺 (1S,3R)-3-胺基- N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,3R)- N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)- N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)環己烷甲醯胺； N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧呾-3-甲醯胺；順式- N-(5-氯-4-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲醯胺；反式-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物1；反式-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物2；反式-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物1；反式-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物2； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氟-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物1； (1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物2； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]吖呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； N-((1R,3S)-3-((5-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧呾-3-甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物1； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物2； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物1； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(6-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物2； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(5-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物1； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(5-甲氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物2； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氟-4-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a]吖呯-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)- N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙醯胺基)環己烷甲醯胺； N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)環己基)氧呾-3-甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-甲基-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(7-羥基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(5-(4-羥基丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(4-羥基-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物1； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(4-羥基-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺之異構物2； (1R,3S)-3-乙醯胺基- N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,3R)-3-乙醯胺基- N-(5-氯-4-(6-羥基-5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺； (1R,3R)-3-乙醯胺基- N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺；及 (1S,3S)-3-乙醯胺基- N-(4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺。

於一較佳具體實施例，本揭示中使用的CDK9抑制劑為下式所表示的化合物AZD4573、或其醫藥上可接受的鹽，

。

於一較佳具體實施例，本揭示中使用的CDK9抑制劑為下式所表示的化合物AZD4573：

，以游離鹼形式。

CDK9抑制劑如式(I)化合物，包括AZD4573，可藉由本項技術領域已知方法製備，如揭示於WO2017/001354者。

5. 抗體 - 藥物結合物 與 CDK9 抑制劑之組合

於本揭示之第一組合具體實施例中，與CDK9抑制劑組合之抗HER2抗體-藥物結合物為下式所表示之藥物-連結子經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合之抗體-藥物結合物，

其中A表示與抗體的連接位置。

於另一組合具體實施例，如上列第一組合具體實施例所定義之抗HER2抗體-藥物結合物與CDK9抑制劑組合，該CDK9抑制劑為下式(I)所表示的化合物、或其醫藥上可接受的鹽，

或

，其中X及Y和與其附著的原子一起，形成5至7員的雜環烷基環，其除了橋接氮，可含有一或二個選自N、O及S的雜原子，其環可為飽和或部分飽和；其中一或二個環CH ₂基可選擇經對應數目的-C(O)基替換，一或多個環硫或氮原子可選擇經氧化而形成S‑氧化物或N-氧化物，其中該環可於環碳上經一或二個R ¹⁰取代基取代或於環氮經R ¹²取代基取代； J 為N或CR ¹¹； R ¹¹ 為H、C _1-3烷基；及 R ¹² ，於每次出現時，為獨立選自由下列組成的群組：3至6員環烷基或雜環烷基、C _1-6烷基、C _1-6烷基-O-C _1-6烷基、C(O)NH ₂、C(O)H；其中每個R ¹²烷基、環烷基及雜環烷基可進一步經一或二個獨立選自CN、OH、及鹵素、C _1-3烷基、NH ₂、及NH-C _1-3烷基、NHC(O)-C _1-3烷基的取代基取代。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與為如上定義的式(I)表示的化合物的CDK9抑制劑組合，其中，於式(I)中， A為C(R ⁵)。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的CDK9抑制劑組合，其中，於式(I)中， A為C(R ⁵)及R ⁵為氯基。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的CDK9抑制劑組合，其中，於式(I)中， A為C(R ⁵)及R ⁵為氟基。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的CDK9抑制劑組合，其中於式(I)，R ²為3-7員環烷基。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的CDK9抑制劑組合，其中，於式(I)中，R ²為經NHCOR ¹⁰或R ¹⁰取代的3-7員環烷基。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的CDK9抑制劑組合，其中，於式(I)中，R ²為選自基團環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的CDK9抑制劑組合，其中於式(I)，R ²為選自環戊基及環己基。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的CDK9抑制劑組合，其中於式(I)，R ²為經NHCOR ¹⁰取代的環己基。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的CDK9抑制劑組合，其中於式(I)，R ²為3-7員的雜環烷基。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的CDK9抑制劑組合，其中，於式(I)中，R ²為經NHCOR ¹⁰取代的3-7員的雜環烷基。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的CDK9抑制劑組合，其中R ₄為

。

且J為C(R ¹¹)。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的CDK9抑制劑組合，其中，R ₄為

，J為C(R ¹¹)，及R ¹¹為H。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的CDK9抑制劑組合，其中於式(I)， X及 Y和與其附著的原子一起形成5員的雜環烷基環。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物，其中於式(I)中， X及 Y和與其附著的原子一起形成5員的雜環烷基環，其中一個CH ₂經二個甲基取代。

於另一組合具體實施例，如上定義的抗HER2抗體-藥物結合物與如上定義的CDK9抑制劑組合，其中該CDK9抑制劑為下式所表示的AZD4573、或其醫藥上可接受的鹽，

。

於上述各組合具體實施例之一具體實施例中，抗HER2抗體包含下列重鏈及輕鏈，該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示的胺基酸序列所組成之CDRH1、由SEQ ID NO：4所表示的胺基酸序列所組成之CDRH2、及由SEQ ID NO：5所表示的胺基酸序列所組成之CDRH3，該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示的胺基酸序列所組成之CDRL1、由由SEQ ID NO：7之胺基酸殘基1至3所組成的胺基酸序列所組成的CDRL2、及由SEQ ID NO：8所表示的胺基酸序列所組成的CDRL3。於上述各組合具體實施例之另一具體實施例中，抗HER2抗體包含下列重鏈及輕鏈，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示的胺基酸序列所組成之重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區。於上述各組合具體實施例之另一具體實施例中，抗HER2抗體包含下列重鏈及輕鏈，該重鏈由SEQ ID NO：1所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成。於上述各組合具體實施例之另一具體實施例中，抗HER2抗體包含下列重鏈及輕鏈，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成。

於本揭示之一特別較佳的組合具體實施例，該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(DS-8201)且該CDK9抑制劑為下式所表示的化合物，亦被認定為AZD4573。

6. 治療性組合用途及方法

下列描述者為醫藥產品及治療用途與方法，其中依據本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物與CDK9抑制劑被組合投予。

本揭示之醫藥產品及治療用途及方法之特徵在於抗HER2抗體-藥物結合物及CDK9抑制劑作為活性成分被分別含於不同調配物中，且被同時投予或於不同時間投予，或特徵在於抗體-藥物結合物及CDK9抑制劑作為活性成分被含於單一調配物中而投予。

於本揭示之醫藥產品及治療方法中，於本揭示中使用的單一CDK9抑制劑可與抗HER2抗體-藥物結合物組合而投予，或二或多個不同CDK9抑制劑可與抗體-藥物結合物組合而投予。

可使用本揭示之醫藥產品及治療方法用於治療癌症，可較佳用於治療至少一種癌症，該癌症選自由下列組成的群組:乳癌(包括三陰性乳癌及管腔乳癌(luminal breast cancer))、胃癌(亦稱為胃腺癌)、結腸直腸癌(亦稱為結腸及直腸癌，且包括結腸癌及直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、頭頸部癌(包括唾液腺癌及咽癌)、食道胃接合處腺癌、膽道癌(包括膽管癌)、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴球白血病、高風險骨髓發育不良症候群、慢性骨髓單核球性白血病、苪氏症候群、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤、小淋巴球淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫型大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、及濾泡性淋巴瘤，且可更佳用於治療至少一種選自由由下列組成的群組之至少一種癌症：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌(較佳為非小細胞肺癌)、胰臟癌、卵巢癌、***癌、及腎臟癌。

可藉由例如下列測定HER2腫瘤標記之存在或不存在：自癌症病患收集腫瘤組織以製備經福馬林固定、石蠟包埋的(FFPE)樣品並使該樣品進行基因產物(蛋白質)測試，例如以免疫組織化學(immunohistochemical (IHC))法、流式細胞術、或西方印漬術，或測試基因轉錄，例如以原位雜交(in situ hybridization (ISH))法、定量PCR法(q-PCR)、或微陣列分析，或藉由自癌症病患收集無細胞循環懸腫瘤DNA(ctDNA)並使ctDNA以如次世代定序法(NGS)進行測試。

本揭示之醫藥產品及治療方法可用於HER2表現癌症，其可為過度表現HER2的癌症(高度或中度)或可為低度表現HER2的癌症。

於本揭示，術語「過度表現HER2的癌症」並未特別限定，只要所屬技術領域中具通常知識者認為其為過度表現HER2的癌症即可。過度表現HER2的癌症之較佳例可包括於IHC方法中HER2表現評分為3+的癌症，且於IHC方法中HER2表現評分為2+的癌症並於原位雜交法(ISH)中測定HER2表現為陽性。本揭示的原位雜交方法包括螢光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization method(FISH))及雙色原位雜交法(dual color in situ hybridization method(DISH))。

於本揭示，術語「低度表現HER2的癌症」並未特別限定，只要所屬技術領域中具通常知識者認為其為低度表現HER2的癌症即可。低度表現HER2的癌症之較佳例可包括於IHC方法中HER2表現評分為2+的癌症，且於原位雜交法(ISH)中測定HER2表現為陰性，及於IHC方法中HER2表現評分為1+的癌症。

藉由IHC法對HER2表現程度進行評分的方法，或藉由原位雜交法確定HER2表現為陽性或陰性的方法並未特別限定，只要所屬技術領域中具通常知識者能夠識別即可。此方法之例可包括描述於HER2檢測指南，乳癌，第四版之方法(由日本病理學會(Japanese Pathology Board)開發，用於乳癌之HER2優化使用)。

癌症，特別是關於乳癌的治療，可能為HER2過度表現(高度或中度)或低度表現的乳癌，或三陰性乳癌，及/或可能具有IHC 3+、IHC 2+、IHC 1+或IHC ＞0且＜1+的HER2狀態評分。

本揭示之醫藥產品及治療方法可較佳用於哺乳類動物，但更佳為用於人類。

本揭示之醫藥產品及治療方法之抗腫瘤效果，可藉由將癌細胞移植到受試動物以製備模型並測量藉由施予本揭示之醫藥產品及治療方法而腫瘤體積減少或延長壽命的效果而確認。然後，藉由與本揭示中使用的抗體-藥物結合物與CDK9抑制劑的單次投予的抗腫瘤效果進行比較，可確認本揭示中使用的抗體-藥物結合物與CDK9抑制劑的合併使用的效果。

本揭示之醫藥產品及治療方法之抗腫瘤效果，可在臨床試驗中使用實體瘤反應評價標準(RECIST)、WHO評價方法、Macdonald評價方法、體重評價方法、及其它手法之評價方法來確認，並可基於完全反應(Complete response(CR))、部分反應(Partial response(PR))、疾病進展(Progressive disease(PD))、客觀反應率(Objective Response Rate(ORR))、反應持續時間(Duration of response(DoR))、無進展生存期(Progression-Free Survival(PFS))、總生存期(Overall Survival；OS)等之指標來判定。

藉由使用上述方法，可以確認本揭示的醫藥產品及治療方法相對於現有的用於癌症治療的醫藥產品及治療方法的抗腫瘤效果的優越性。

本揭示的醫藥產品及治療方法可延緩癌細胞的發展、抑制其生長、及進而殺死癌細胞。此等效果可使癌症患者免除癌症引起的症狀或達成癌症患者生活品質(QOL)的改善，並藉由維持癌症患者的生命而達成治療效果。即使本揭示的醫藥產品及治療方法不能完成殺死癌細胞，它們亦可藉由抑制或控制癌細胞的生長，實現更長期存活的同時實現癌症患者更高的QOL。

本揭示之醫藥產品藉由對患者進行全身治療的應用，另外，藉由局部應用於癌症組織，預期本揭示之醫藥產品可發揮治療效果。

本揭示之醫藥產品可於含有至少一種醫藥上適合的成分而投予。醫藥上適合的成分可根據本揭示中使用的抗體-藥物結合物和CDK9抑制劑的劑量、投予濃度等，從本領域通常使用的調配物添加劑等中適當選擇及應用。於本揭示使用的抗HER2抗體-藥物結合物可例如呈含緩衝劑(如組胺酸緩衝劑)、媒劑(如蔗糖和海藻糖)、及界面活性劑(如聚山梨糖醇酯80及20)的醫藥產品而被投予。含本揭示中使用的抗體-藥物結合物之醫藥產品可較佳作為注射劑使用，可更佳作為水性注射劑或冷凍乾燥的注射劑使用，且可又更佳作為冷凍乾燥的注射劑使用。

在用於本揭示之含有抗HER2抗體-藥物結合物的醫藥產品為水性注射劑的情況下，水性注射劑可較佳地以適合的稀釋劑稀釋，然後作為靜脈輸注液投予。稀釋劑之例可包括右旋糖溶液及生理食鹽水，可較佳地例示右旋糖溶液，且更佳地例示5%右旋糖溶液。

於本揭示之醫藥產品為經冷凍乾燥的注射劑的情形，將需要量的預先溶於注射用水的冷凍乾燥注射液可較佳地以適合的稀釋劑稀釋後作為靜脈輸注液投予。稀釋劑之例可包括右旋糖溶液及生理食鹽水，可較佳地例示右旋糖溶液，且更佳地例示5%右旋糖溶液。

適用於投予本揭示的醫藥產品的投予途徑之例可包括靜脈內、皮內、皮下、肌肉內及腹膜內途徑，且較佳為靜脈內途徑。

用於本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物可以1至180日的間隔投予至人類，較佳地可以一週、兩週、三週或四週的間隔投予，更佳地可以三週的間隔投予。用於本揭示之抗HER2抗體-藥物結合物可以每次投予約0.001至100 mg/kg的劑量，且較佳地可以每次投予0.8至12.4 mg/kg的劑量。例如，抗HER2抗體-藥物結合物可以0.8mg/kg、1.6mg/kg、3.2mg/kg、5.4mg/kg、6.4mg/kg、7.4mg/kg或8mg/kg的劑量每三週投予一次，且可以5.4mg/kg或6.4 mg/kg的劑量每三週投予一次。

於本揭示中使用的CDK9抑制劑可以1至180日的間隔，作為靜脈點滴投予至人類，可較佳以一週、兩週、三週或四週的間隔為靜脈點滴投予。於本揭示中使用的CDK9抑制劑可以每次投予0.1 mg至3000 mg的劑量，作為靜脈點滴投予，可較佳作為靜脈點滴每次投予10 mg至100 mg或每次投予1 mg至20 mg之劑量。

特定疾病狀態的治療性處理所需的劑量大小將必然會取決於所治療的受試者、投予途徑及所欲治療疾病的嚴重程度而變化。可採用0.1-50mg/kg範圍內的每週劑量的CDK9抑制劑。例如，於本揭示中使用的CDK9抑制劑為化合物AZD4573或其醫藥上可接受的鹽的情形，該CDK9抑制劑可較佳每週一次以每次投予1 mg至50 mg之劑量靜脈內投予，例如每次投予3 mg、6 mg、9 mg、12 mg、15 mg或18 mg。

本揭示之醫藥產品及治療方法可用於作為結合手術操作之輔助化療。本揭示之醫藥產可為於手術前以減小腫瘤體積的目的投予(稱為術前輔助化療或前輔助性療法(neoadjuvant therapy))，或可為用於預防手術後腫瘤復發的目的之投予(稱為術後輔助化療或輔助療法)。 [實施例]

基於以下所示之例具體描述本揭示。然而，本揭示並未限定於此等。再者，其決不能以受限的方式進行解釋。

實施例 1 ：抗體 - 藥物結合物之生產

根據WO2015/115091中描述的生產方法並使用抗HER2抗體(一種包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示的胺基酸序列(SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449)所組成，該輕鏈由由SEQ ID NO：2之所有胺基酸殘基1至214所組成的胺基酸序列所組成)，生產一種抗HER2抗體-藥物結合物(DS-8201：曲妥珠單抗德魯特坎)，其中下式所表示的藥物-連結子經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合，

其中A表示與抗體的連接位置。抗體-藥物結合物之DAR為7.7或7.8。

實施例 2 ： CDK9 抑制劑之生產

依據WO2017/001354所述的生產方法，製備式(I)之CDK9抑制劑。具體而言，依據WO2017/001354之實施例14，可製備(1S,3R)-3-乙醯胺基 -N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺：

(AZD4573)。

實施例 3 ：抗腫瘤試驗抗體-藥物結合物DS-8201(曲妥珠單抗德魯特坎)與CDK9抑制劑AZD4573 ((1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺)之組合

方法：如表1所示，四種HER2細胞株—三種乳癌(SKBR3、MDA-MB-468及KPL4)及一種胃癌(NCI-N87)–以媒劑(DMSO)或三種對數倍數增加濃度的DS-8201(3、30及300 ng/mL)處理66小時，此時，另添加媒劑或10點½ log系列稀釋的AZD4573再6小時。

表 1

細胞株	HER2 表現	癌症類型
SKBR3	Amp/高	***(HER2 +)
MDA-MB-468	低	***(TNB)
KPL4	高	***(HER2 +)
NCI-N87	高	胃

在與AZD4573培育6小時後，藉由移除培養基、添加及移除新鮮磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) 2次並用新鮮培養基替換最後一次洗滌，而洗掉兩種藥物。然後將細胞再培育18小時，然後使用CellTiter-Glo試劑評估細胞活力。使用GraphPad Prism以生成劑量-反應曲線，如圖12所示。

臨床前期乳癌及胃癌細胞株顯示對在跨越一範圍的劑量下之DS-8201的不同活性，但即使在為該篩選所選擇的四種細胞株中最敏感者，亦未觀察到完全喪失活力。

在測試的四個細胞株中的兩個(圖12：頂行)中，在引入DS-8201 66小時後用AZD4573處理6小時，導致細胞活力喪失以劑量依賴性方式增強，如此顯示組合利益。

因此，已藉由DS-8201與使用AZD4573的急性CDK9抑制的組合證明增加臨床前期HER2癌細胞株的生存力喪失。

實施例 4 ：抗腫瘤試驗抗體-藥物結合物DS-8201 (曲妥珠單抗德魯特坎)與CDK9抑制劑AZD4573((1S,3R)-3-乙醯胺基-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醯胺)之組合

方法：為了評估AZD4573(CDK9抑制劑)與DS-8201的組合功效，將69隻CB17-SCID小鼠皮下植入HCC1954乳癌細胞(HER2+細胞株)。經由卡尺測量而監測腫瘤體積，並基於平均腫瘤大小將小鼠隨機分組。隨機分組後，以DS-8201治療的組進行靜脈投予。DS-8201治療後24小時給予AZD4573。所有AZD4573劑量均以IP投予，間隔2小時。BID方案用於10 mg/kg劑量，TID用於5 mg/kg劑量。之後每週給予AZD4573投劑，共3個週期。如此，DS-8201於第0日經由IV投予，AZD4573治療於第1、8及15日給予，如圖13中的垂直虛線所指示。

結果：DS-8201及/或AZD4573治療的腫瘤體積如圖13所示。數據代表治療組的腫瘤體積隨時間的變化。相對於媒劑對照計算腫瘤測量的腫瘤生長抑制(TGI)，如表2所示：

表 2

治療	%TGI
DS-8201：3 mg/kg (mpk)	91.867
DS-8201：3 mg/kg (mpk) + AZD4573：10 mg/kg (mpk)	96.441
DS-8201：10 mg/kg (mpk)	99.573
DS-8201：10 mg/kg (mpk) + AZD4573：10 mg/kg (mpk)	99.829
DS-8201：10 mg/kg (mpk) + AZD4573：5 mg/kg (mpk)	99.776

腫瘤動力學生長曲線(圖13)及TGI分析(表2)顯示AZD4573在HCC1954模型中作為單一療法表現出最小的腫瘤生長控制。

DS-8201於3 mg/kg單一療法治療造成91.867% TGI，10 mg/kg造成96.441% TGI。在DS-8201 10 mg/kg與AZD4573 10 mg/kg及5 mg/kg(分別為99.829% TGI及99.776% TGI)組合治療組中觀察到最強烈的反應，DS-8201於10 mg/kg + AZD4573 10 mg/kg BID (99.829% TGI)觀察到最佳活性。

前述書面說明書被認為足以使所屬技術領域中具通常知識者能夠實施具體實施例。前面的描述及實施例詳述某些具體實施例並描述發明人設想的最佳模式。然而，應理解的是，無論前述在文本中可能顯得多詳細，具體實施例能以多種方式實施且申請專利範圍包括其任何等同物。

序列表非關鍵詞文件 SEQ ID NO：1-抗HER2抗體的重鏈之胺基酸序列 SEQ ID NO：2-抗HER2抗體的輕鏈之胺基酸序列胺基酸序列 SEQ ID NO：3-重鏈CDRH1之胺基酸序列[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33] SEQ ID NO：4-重鏈CDRH2之胺基酸序列[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58] SEQ ID NO：5-重鏈CDRH3之胺基酸序列[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109] SEQ ID NO：6-輕鏈CDRL1之胺基酸序列[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32] SEQ ID NO：7-包含輕鏈 CDRL2 (SAS)之胺基酸序列的胺基酸序列[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至56] SEQ ID NO：8-輕鏈CDRL3之胺基酸序列[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97] SEQ ID NO：9-重鏈可變區之胺基酸序列[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120] SEQ ID NO：10-輕鏈可變區之胺基酸序列[= SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107] SEQ ID NO：11-重鏈之胺基酸序列[= SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449]

無。

圖1為顯示抗HER2抗體之重鏈的胺基酸序列(SEQ ID NO：1)的圖。圖2為顯示抗HER2抗體之輕鏈的胺基酸序列(SEQ ID NO：2)的圖。圖3為顯示重鏈CDRH1之胺基酸序列(SEQ ID NO：3[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基26至33])的圖。圖4為顯示重鏈CDRH2之胺基酸序列(SEQ ID NO：4[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基51至58])的圖。圖5為顯示重鏈CDRH3之胺基酸序列(SEQ ID NO：5[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基97至109])的圖。圖6為顯示輕鏈CDRL1之胺基酸序列(SEQ ID NO：6[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基27至32])的圖。圖7為顯示包含輕鏈CDRL2(SAS)之胺基酸序列的胺基酸序列(SEQ ID NO：7[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基50至56])的圖。圖8為顯示輕鏈CDRL3之胺基酸序列(SEQ ID NO：8[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基89至97])的圖。圖9為顯示重鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO：9[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至120])的圖。圖10為顯示輕鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO：10 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基1至107])的圖。圖11為顯示重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO：11[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基1至449])的圖。圖12為顯示選擇性CDK9抑制劑AZD4573與增加劑量的抗HER2抗體-藥物結合物DS-8201組合在乳癌及胃癌細胞株中的劑量-反應曲線之圖。圖13為顯示以3 mg/kg或10 mg/kg的DS-8201單獨治療及與以10 mg/kg BID或5 mg/kg TID之AZD4573的組合治療，於具有皮下植入HCC12945乳癌細胞的CB17-SCID小鼠的治療組之腫瘤體積隨時間變化的圖。

無。

Claims

一種醫藥產品，其包含用以組合投予之抗HER2抗體-藥物結合物及CDK9抑制劑，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為下式所表示的藥物-連結子經由硫醚鍵與抗HER2抗體結合之抗體-藥物結合物，
其中A表示與抗體的連接位置。
如請求項1之醫藥產品，其中該CDK9抑制劑為下式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽，
其中： A為C(R ⁵)或N； R ⁵ 為H、C _1-3烷基、CN或鹵素； R ² 為3-7員的雜環烷基或3-7員的環烷基；可選擇經一至三個獨立選自由下列組成的群組的取代基所取代：R ¹⁰、OR ¹⁰、SR ¹⁰、S(O)R ¹⁰、S(O) ₂R ¹⁰、C(O)R ¹⁰、C(O)OR ¹⁰、OC(O)R ¹⁰、OC(O)OR ¹⁰、NH ₂、NHR ¹⁰、N(R ¹⁰) ₂、NHC(O)H、NHC(O)R ¹⁰、NR ¹⁰C(O)H、NR ¹⁰C(O)R ¹⁰、NHS(O) ₂R ¹⁰、NR ¹⁰S(O) ₂R ¹⁰、NHC(O)OR ¹⁰、NR ¹⁰C(O)OR ¹⁰、NHC(O)NH ₂、NHC(O)NHR ¹⁰、NHC(O)N(R ¹⁰) ₂、NR ¹⁰C(O)NH ₂、NR ¹⁰C(O)NHR ¹⁰、NR ¹⁰C(O)N(R ¹⁰) ₂、C(O)NH ₂、C(O)NHR ¹⁰、C(O)N(R ¹⁰) ₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR ¹⁰、C(O)NHS(O) ₂R ¹⁰、C(O)NR ¹⁰S(O) ₂R ¹⁰、S(O) ₂NH ₂、S(O) ₂NHR ¹⁰、S(O) ₂N(R ¹⁰) ₂、S(O) ₂NHC(O)OR ¹⁰、S(O) ₂NR ¹⁰C(O)OR ¹⁰、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO ₂、F、Cl、Br及I；其中一或多個環CH ₂基可選擇經對應數目的-C(O)基替換，且一或多個環硫或氮原子可選擇經氧化而形成S‑氧化物或N-氧化物； R ¹⁰ ，於每次出現時，為獨立選自由下列組成的群組：3至6員環烷基或雜環烷基、C _1-6烷基、-O-C _1-6烷基、C _1-6烷基-O-C _1-6烷基、NH ₂、C(O)NH ₂、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO ₂、F、Cl、Br及I；其中兩個R ¹⁰基和與其附著的原子一起可形成3至6員環烷基或雜環烷基；及各個前述的R ¹⁰烷基、環烷基及雜環烷基可進一步經一或二個獨立選自CN、OH、鹵素、C _1-3烷基、-O-C _1-3烷基、NH ₂、NH-C _1-3烷基、及NHC(O)-C _1-3烷基的取代基取代； R ⁴ 為
或
，其中X及Y和與其附著的原子一起，形成5至7員的雜環烷基環，其除了橋接氮，可含有一或二個選自N、O及S的雜原子，其環可為飽和或部分飽和；其中一或二個環CH ₂基可選擇經對應數目的-C(O)基替換，一或多個環硫或氮原子可選擇經氧化而形成S‑氧化物或N-氧化物，且其中該環可於環碳上經一或二個R ¹⁰取代基取代或於環氮經R ¹²取代基取代； J為N或CR ¹¹； R ¹¹ 為H、C _1-3烷基；及 R ¹² ，於每次出現時，為獨立選自由下列組成的群組：3至6員環烷基或雜環烷基、C _1-6烷基、C _1-6烷基-O-C _1-6烷基、C(O)NH ₂、C(O)H；其中每個R ¹²烷基、環烷基及雜環烷基可進一步經一或二個獨立選自CN、OH、及鹵素、C _1-3烷基、NH ₂、及NH-C _1-3烷基、NHC(O)-C _1-3烷基的取代基取代。
如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)中， A為C(R ⁵)。
如請求項3之醫藥產品，其中R ⁵為氯基。
如請求項3之醫藥產品，其中R ⁵為氟基。
如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)中，R ²為3-7員的環烷基。
如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)中，R ²為經NHCOR ¹⁰或R ¹⁰取代的3-7員的環烷基。
如請求項6之醫藥產品，其中R ²為選自基團環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基。
如請求項8之醫藥產品，其中R ²為選自環戊基及環己基。
如請求項7之醫藥產品，其中R ²為經NHCOR ¹⁰取代的環己基。
如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)中，R ²為3-7員的雜環烷基。
如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)中，R ²為經NHCOR ¹⁰取代的3-7員的雜環烷基。
如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)中，其中R ₄為
。
如請求項13之醫藥產品，其中J為C(R ¹¹)。
如請求項14之醫藥產品，其中R ¹¹為H。
如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)中， X及 Y和與其附著的原子一起形成5員的雜環烷基環。
如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)中， X及 Y和與其附著的原子一起形成5員的雜環烷基環，其中一個CH ₂經二個甲基取代。
如請求項2之醫藥產品，其中該CDK9抑制劑為下式所表示的AZD4573、或其醫藥上可接受的鹽，
。
如請求項1至18中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：3所表示的胺基酸序列所組成的CDRH1、由SEQ ID NO：4所表示的胺基酸序列所組成之CDRH2、及由SEQ ID NO：5所表示的胺基酸序列所組成之CDRH3，該輕鏈包含由SEQ ID NO：6所表示的胺基酸序列所組成之CDRL1、由由SEQ ID NO：7之胺基酸殘基1至3所組成的胺基酸序列所組成的CDRL2、及由SEQ ID NO：8所表示的胺基酸序列所組成的CDRL3。
如請求項1至18中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9所表示的胺基酸序列所組成的重鏈可變區，該輕鏈包含由SEQ ID NO：10所表示的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區。
如請求項1至18中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：1所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成。
如請求項1至18中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體為包含下列重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11所表示的胺基酸序列所組成，該輕鏈由SEQ ID NO：2所表示的胺基酸序列所組成。
如請求項1至22中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物係由下式所表示，
其中「抗體」表示經由硫醚鍵與藥物-連結子結合的抗HER2抗體，且n表示抗體-藥物結合物中每個抗體分子所結合的藥物-連結子之平均單位數，其中n為7至8之範圍內。
如請求項1至23中任一項之醫藥產品，其中該抗HER2抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗德魯特坎(trastuzumab deruxtecan)。
如請求項1至24中任一項之醫藥產品，其中該產品為組成物，該組成物包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑，用於同時投予。
如請求項1至24中任一項之醫藥產品，其中該產品為組合製劑，該組合製劑包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑，用於依序或同時投予。
如請求項1至26中任一項之醫藥產品，其中該產品用於治療癌症。
如請求項27之醫藥產品，其中該癌症為選自由下列組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤(uterine carcinosarcoma)、泌尿道上皮癌(urothelial cancer)、***癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴球白血病、高風險骨髓發育不良症候群、慢性骨髓單核球性白血病、苪氏症候群(Richter's syndrome)、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma)、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤、小淋巴球淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫型大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、及濾泡性淋巴瘤。
如請求項27之醫藥產品，其中該癌症為乳癌。
如請求項29之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+。
如請求項29之醫藥產品，其中該乳癌為HER2低表現乳癌。
如請求項29之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+。
如請求項29之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+。
如請求項29之醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0且＜1+。
如請求項29之醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌。
如請求項27之醫藥產品，其中該癌症為胃癌。
如請求項27之醫藥產品，其中該癌症為結腸直腸癌。
如請求項27之醫藥產品，其中該癌症為肺癌。
如請求項38之醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
如請求項27之醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌。
如請求項27之醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項27之醫藥產品，其中該癌症為***癌。
如請求項27之醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌。
一種使用於治療癌症之如請求項1至26中任一項所定義之醫藥產品。
如請求項44之使用的醫藥產品，其中該癌症為選自由下列組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴球白血病、高風險骨髓發育不良症候群、慢性骨髓單核球性白血病、苪氏症候群、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤、小淋巴球淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫型大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、及濾泡性淋巴瘤。
如請求項44之使用的醫藥產品，其中該癌症為乳癌。
如請求項46之使用的醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+。
如請求項46之使用的醫藥產品，其中該乳癌為HER2低表現乳癌。
如請求項46之使用的醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+。
如請求項46之使用的醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+。
如請求項46之使用的醫藥產品，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0且＜1+。
如請求項46之使用的醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌。
如請求項44之使用的醫藥產品，其中該癌症為胃癌。
如請求項44之使用的醫藥產品，其中該癌症為結腸直腸癌。
如請求項44之使用的醫藥產品，其中該癌症為肺癌。
如請求項55之使用的醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
如請求項44之使用的醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌。
如請求項44之使用的醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項44之使用的醫藥產品，其中該癌症為***癌。
如請求項44之使用的醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌。
一種抗HER2抗體-藥物結合物或CDK9抑制劑於製造藥物之用途，該藥物用於組合投予該抗HER2抗體-藥物結合物與該CDK9抑制劑以治療癌症，其中該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑為如請求項1至24中任一項所定義。
如請求項61之用途，其中該癌症為選自由下列組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴球白血病、高風險骨髓發育不良症候群、慢性骨髓單核球性白血病、苪氏症候群、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤、小淋巴球淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫型大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、及濾泡性淋巴瘤。
如請求項61之用途，其中該癌症為乳癌。
如請求項63之用途，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+。
如請求項63之用途，其中該乳癌為HER2低表現乳癌。
如請求項63之用途，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+。
如請求項63之用途，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+。
如請求項63之用途，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0且＜1+。
如請求項63之用途，其中該乳癌為三陰性乳癌。
如請求項61之用途，其中該癌症為胃癌。
如請求項61之用途，其中該癌症為結腸直腸癌。
如請求項61之用途，其中該癌症為肺癌。
如請求項72之用途，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
如請求項61之用途，其中該癌症為胰臟癌。
如請求項61之用途，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項61之用途，其中該癌症為***癌。
如請求項61之用途，其中該癌症為腎臟癌。
如請求項60至76中任一項之用途，其中該藥物為組成物，該組成物包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑，用於同時投予。
如請求項60至76中任一項之用途，其中該藥物為組合製劑，該組合製劑包含該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑，用於依序或同時投予。
一種治療癌症之方法，其包含組合投予如請求項1至24中任一項所定義的抗HER2抗體-藥物結合物及CDK9抑制劑至需要其之受試者。
如請求項80之方法，其中該癌症為選自由下列組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃腸道間質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴球白血病、高風險骨髓發育不良症候群、慢性骨髓單核球性白血病、苪氏症候群、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤、小淋巴球淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、彌漫型大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、及濾泡性淋巴瘤。
如請求項80之方法，其中該癌症為乳癌。
如請求項82之方法，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 3+。
如請求項82之方法，其中該乳癌為HER2低表現乳癌。
如請求項82之方法，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 2+。
如請求項82之方法，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC 1+。
如請求項82之方法，其中該乳癌具有的HER2狀態分數為IHC ＞0且＜1+。
如請求項82之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌。
如請求項80之方法，其中該癌症為胃癌。
如請求項80之方法，其中該癌症為結腸直腸癌。
如請求項80之方法，其中該癌症為肺癌。
如請求項91之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
如請求項80之方法，其中該癌症為胰臟癌。
如請求項80之方法，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項80之方法，其中該癌症為***癌。
如請求項80之方法，其中該癌症為腎臟癌。
如請求項80至99中任一項之方法，其中該方法包含依序地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑。
如請求項80至96中任一項之方法，其中該方法包含同時地投予該抗HER2抗體-藥物結合物及該CDK9抑制劑。