KR20160042174A - 추가의 항당뇨병제와 병용된 dpp-iv 억제제, 이러한 제형을 포함하는 정제, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 - Google Patents
추가의 항당뇨병제와 병용된 dpp-iv 억제제, 이러한 제형을 포함하는 정제, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20160042174A KR20160042174A KR1020167008871A KR20167008871A KR20160042174A KR 20160042174 A KR20160042174 A KR 20160042174A KR 1020167008871 A KR1020167008871 A KR 1020167008871A KR 20167008871 A KR20167008871 A KR 20167008871A KR 20160042174 A KR20160042174 A KR 20160042174A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dpp
- pharmaceutical composition
- inhibitor
- methyl
- tablets
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 83
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 25
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 title description 9
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 title description 9
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 claims abstract description 121
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 65
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 156
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Natural products CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 65
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 65
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 64
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 56
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 44
- -1 4-methyl-quinazolin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 34
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 30
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 30
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 24
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 23
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 23
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 21
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 21
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 17
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 17
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 17
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 16
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 16
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 15
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 14
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 10
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 claims description 10
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 claims description 10
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 8
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 4
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Natural products O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 claims description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 89
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 64
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 38
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 37
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 36
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 27
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 27
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 24
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 7
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 4
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 3
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 3
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 3
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 229950010300 denagliptin Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960002827 pioglitazone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-methylpropyl) 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical group CC(C)(N)COC(=O)CCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSCWUTTUQLYJFT-QMBKNIKNSA-N (2s,4s)-1-[(2s)-2-amino-3,3-bis(4-fluorophenyl)propanoyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C=1C=C(F)C=CC=1C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C1=CC=C(F)C=C1 MSCWUTTUQLYJFT-QMBKNIKNSA-N 0.000 description 1
- PEUGKEHLRUVPAN-RXMQYKEDSA-N (3r)-piperidin-3-amine Chemical compound N[C@@H]1CCCNC1 PEUGKEHLRUVPAN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M (R)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- XHAPOLNXFBSKHB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1F XHAPOLNXFBSKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOTODWFVYUPZFO-GOSISDBHSA-N 2-[[8-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-but-2-ynyl-3-methyl-2,6-dioxopurin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound O=C1C=2N(CC#CC)C(N3C[C@H](N)CCC3)=NC=2N(C)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1C#N ZOTODWFVYUPZFO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- HDARIOSGMVVPLE-LJQANCHMSA-N 2-[[8-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-but-2-ynyl-3-methyl-2,6-dioxopurin-1-yl]methyl]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3C(=CC4=CC=CC=C4N=3)C#N)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 HDARIOSGMVVPLE-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ZJWYBAGSKFNSLE-UHFFFAOYSA-N 3-but-2-ynyl-5-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one Chemical compound C(C#CC)N1C=NC=2C=NN(C(C=21)=O)CC1=NC2=CC=CC=C2C(=N1)C ZJWYBAGSKFNSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZDVVNIQCKMJQU-UHFFFAOYSA-N 7-but-2-ynyl-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]purine-2,6-dione Chemical compound CC#CCn1cnc2n(C)c(=O)n(Cc3nc(C)c4ccccc4n3)c(=O)c12 SZDVVNIQCKMJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWGAZVFSMXYBR-BFHBGLAWSA-N 8-[(3R)-2-amino-3-methylpiperidin-1-yl]-1-but-2-ynyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound C(C#CC)N1C(=O)NC=2N=C(NC=2C1=O)N1C([C@@H](CCC1)C)N SOWGAZVFSMXYBR-BFHBGLAWSA-N 0.000 description 1
- ILTRPILDWNCOMQ-QGZVFWFLSA-N 8-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(quinazolin-2-ylmethyl)purine-2,6-dione Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=CN=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 ILTRPILDWNCOMQ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- YLTXBUGZVMPESA-OAHLLOKOSA-N 8-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-[(4-methylpyrimidin-2-yl)methyl]purine-2,6-dione Chemical compound O=C1C=2N(CC#CC)C(N3C[C@H](N)CCC3)=NC=2N(C)C(=O)N1CC1=NC=CC(C)=N1 YLTXBUGZVMPESA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAKJUVBTRWXTRU-QGZVFWFLSA-N Cc1c(cccc2)c2nc(CN(C2=O)N=Cc3c2[n](CC#CC)c(N(CCC2)C[C@@H]2N)n3)n1 Chemical compound Cc1c(cccc2)c2nc(CN(C2=O)N=Cc3c2[n](CC#CC)c(N(CCC2)C[C@@H]2N)n3)n1 HAKJUVBTRWXTRU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- URRAHSMDPCMOTH-LNLFQRSKSA-N Denagliptin Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C1=CC=C(F)C=C1 URRAHSMDPCMOTH-LNLFQRSKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCC1 QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001374 small-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 DPP-4 억제제 약물 및 파트너 약물의 고정 용량 병용물(fixed dose combination)을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법 및 특정 질환을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 DPP-4 억제제 약물 및 파트너 약물의 고정 용량 병용물(fixed dose combination)을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법 및 특정 질환을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
더 상세한 측면에서, 본 발명은 선택되는 디펩티딜 펩티다아제-4(DPP-4) 억제제 약물 및 특정 파트너 약물의 고정 용량 병용물(FDC)에 대한 경구 고체 용량형에 관한 것이다. FDC 제형은 화학적으로 안정하며, a) 시험관내 용해 프로파일들의 유사성을 나타내고/내거나 유리 병용물과 생물학적으로 동등하거나, b) 시험관내 및 생체내 성능을 원하는 수준으로 조정하는 것을 가능하게 한다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 합리적인 정제 크기로, 각각의 개별적인 독립체(entity)의 상응하는 단일 정제(mono tablet)들의 원래의 용해 프로파일들을 유지하는 화학적으로 안정한 FDC 제형에 관한 것이다.
CD26으로도 알려진 효소 DPP-4는 N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질의 N-말단으로부터의 디펩티드의 분리로 야기되는 것으로 알려진 세린 트로테아제이다. 이러한 특성으로 인해, DPP-4 억제제는 펩티드 GLP-1을 포함하는 생물활성 펩티드의 혈장 수준을 방해하고, 당뇨병 치료에 유망한 약물인 것으로 여겨진다.
예를 들면, DPP-4 억제제 및 이들의 용도가 국제 공개 공보 제WO 2002/068420호, 제WO 2004/018467호, 제WO 2004/018468호, 제WO 2004/018469호, 제WO 2004/041820호, 제WO 2004/046148호, 제WO 2005/051950호, 제WO 2005/082906호, 제WO 2005/063750호, 제WO 2005/085246호, 제WO 2006/027204호, 제WO 2006/029769호 또는 제WO2007/014886호; 또는 제WO 2004/050658호, 제WO 2004/111051호, 제WO 2005/058901호, 제WO 2005/097798호; 제WO 2006/068163호, 제WO 2007/071738호, 제WO 2008/017670호; 제WO 2007/128721호 또는 제WO 2007/128761호에 개시되어 있다.
추가의 DPP-4 억제제로서, 하기의 화합물이 언급될 수 있다:
- 하기의 구조식 A를 갖는 시타글립틴(MK-0431)은 (3R)-3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온이며, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민으로도 명명된다:
화학식 A
한 양태에서, 시타글립틴은 이의 디하이드로겐포스페이트 염, 즉 시타글립틴 포스페이트의 형태이다. 추가의 양태에서, 시타글립틴 포스페이트는 결정 무수물 또는 1수화물의 형태이다. 이 양태의 부류는 시타글립틴 포스페이트 1수화물로 지칭된다. 시타글립틴 유리 염기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 미국 특허 제6,699,871호 및 국제 공개 공보 제WO 03/004498호의 실시예 7에 개시되어 있다. 결정성 시타글립틴 포스페이트 1수화물은 국제 공개 공보 제WO 2005/003135호 및 제WO 2007/050485호에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
- 하기의 구조식 B를 갖는 빌다글립틴(LAF-237)은 (2S)-{[(3-하이드록시아다만탄-1-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카보니트릴이며, (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘으로도 명명된다:
화학식 B
빌다글립틴은 미국 특허 제6,166,063호 및 국제 공개 공보 제WO 00/34241호의 실시예 1에 구체적으로 개시되어 있다. 빌다글립틴의 특정 염은 국제 공개 공보 제WO 2007/019255호에 개시되어 있다. 빌다글립틴의 결정성 형태는 국제 공개 공보 제WO 2006/078593호에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
하기의 구조식 C를 갖는 삭사글립틴(BMS-477118)은 (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-아미노-2-(3-하이드록시아다만탄-1-일)아세틸}-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴이며, (S)-3-하이드록시아다만틸글리신-L-시스-4,5-메타노프롤린니트릴로도 명명된다:
화학식 C
삭사글립틴은 미국 특허 제6,395,767호 및 국제 공개 공보 제WO 01/68603호의 실시예 60에 구체적으로 개시되어 있다. 한 양태에서, 삭사글립틴은 국제 공개 공보 제WO 2004/052850호에 개시된 이의 HCl 염 또는 이의 모노-벤조에이트 염의 형태이다. 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 유리 염기의 형태이다. 또 다른 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 국제 공개 공보 제WO 2004/052850호에 개시된 유리 염기의 1수화물 형태이다. 삭사글립틴의 HCl 염 및 유리 염기의 결정성 형태는 국제 공개 공보 제WO 2008/131149호에 개시되어 있다. 삭사글립틴의 제조 방법은 또한 국제 공개 공보 제WO 2005/106011호 및 제WO 2005/115982호에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
- 하기의 구조식 D를 갖는 데나글립틴(GSK-823093)은 (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로피오닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴이며, (2S,4S)-4-플루오로-1-[4-플루오로-베타-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]-2-피롤리딘카보니트릴로도 명명된다:
화학식 D
데나글립틴은 미국 특허 제7,132,443호 및 국제 공개 공보 제WO 03/002531호에 구체적으로 개시되어 있다. 한 양태에서, 데나글립틴은 국제 공개 공보 제WO 03/002531호의 실시예 2에 개시된 이의 하이드로클로라이드 염 또는 국제 공개 공보 제WO 2005/009956호에 개시된 이의 토실레이트 염의 형태이다. 이 양태의 부류는 데나글립틴 토실레이트로 지칭된다. 결정성 무수 데나글립틴 토실레이트는 국제 공개 공보 제WO 2005/009956호에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
하기의 구조식 E를 갖는 알로글립틴(SYR-322)은 2-({6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일}메틸)벤조니트릴이다:
화학식 E
알로글립틴은 미국 특허 출원 제2005/261271호, 유럽 특허 제EP 1586571호 및 국제 공개 공보 제WO 2005/095381호에 구체적으로 개시되어 있다. 한 양태에서, 알로글립틴은 국제 공개 공보 제WO 2007/035629호에 각각 개시된 이의 벤조에이트 염, 이의 하이드로클로라이드 염 또는 이의 토실레이트 염의 형태이다. 이 양태의 부류는 알로글립틴 벤조에이트로 지칭된다. 알로글립틴 벤조에이트의 다형체는 국제 공개 공보 제WO 2007/035372호에 개시되어 있다. 알로글립틴의 제조 방법은 국제 공개 공보 제WO 2007/112368호, 및 구체적으로 국제 공개 공보 제WO 2007/035629호에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
- (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
이 화합물 및 이의 제조 방법은 국제 공개 공보 제WO 2005/000848호에 개시되어 있다. 이 화합물(특히, 이의 디하이드로클로라이드 염)의 제조 방법은 또한 국제 공개 공보 제WO 2008/031749호, 제WO 2008/031750호 및 제WO2008/055814호에 개시되어 있다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
- (R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
이 화합물 및 이의 제조 및 용도는 국제 공개 공보 제WO 2005/095381호, 미국 특허 출원 제2007060530호, 국제 공개 공보 제WO 2007/033350호, 제WO 2007/035629호, 제WO 2007/074884호, 제WO 2007/112368호 및 제WO 2008/033851호에 개시되어 있다. 구체적으로 청구된 염은 석시네이트(국제 공개 공보 제WO 2008/067465호), 벤조에이트, 벤젠-설포네이트, p-톨루엔설포네이트, (R)-만델레이트 및 하이드로클로라이드를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 이 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대한 상세한 사항에 대해서는 이들 문헌을 참조한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 내에 DPP-4 억제제와 병용되는 파트너 약물은 비구아니드(예: 메트포르민, 예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드), 티아졸리디논(예: 피오글리타존, 예를 들면, 피오글리타존 하이드로클로라이드), 스타틴(예: 아토르바스타틴) 또는 ARB(예: 텔미사르탄)이다.
비아구니드 항고혈당제 메트포르민은 미국 특허 제3,174,901호에 개시되어 있다. 메트포르민(디메틸디구아니드) 및 이의 하이드로클로라이드 염의 제조는 최신 기술이며, 문헌[참조: Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794]에서 최초로 개시되었다. 메트포르민의 다른 약제학적으로 허용되는 염은 1999년 3월 4일자로 출원된 미국 출원 연속 제09/262,526호 또는 미국 특허 제3,174,901호에서 찾을 수 있다. 본 발명에 이용되는 메트포르민은 메트포르민 하이드로클로라이드 염인 것이 바람직하다.
구체적으로 기재되지 않은 한, 본 내용에서, 용어 "DPP-4 억제제(들)", "비구아니드(들)", "티아졸리디논(들)", "스타틴(들)", "ARB(들)" 또는, "메트포르민", "피오글리타존"과 같은 이들의 임의의 종은 또한 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 결정성 형태, 수화물, 용매화물, 부분입체이성체 또는 에난티오머를 포함하고자 한다.
어떠한 오해도 피하기 위해서, 위에 인용된 상기의 문헌들 각각의 개시 내용은 전문이 본 명세서에 참조로 구체적으로 포함된다.
선택되는 DPP-4 억제제의 약제학적 조성물을 제조하기 위한 시도에서, 1급 또는 2급 아미노 그룹을 갖는 DPP-4 억제제는 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 타르타르산, 시트르산, 글루코스, 프룩토스, 사카로스, 락토스, 말토덱스트린과 같은 다수의 통상의 부형제와 관련하여 비상용성, 분해 문제 또는 추출 문제를 나타냄이 관찰되었다. 이들 화합물 자체는 매우 안정하더라도, 이들은 비상용성 파트너 약물 또는 이의 불순물과 반응하고/하거나, 특히 정제에 제공되는 밀착 접촉 및 높은 부형제/약물 비에서 고체 용량형에 사용되는 다수의 부형제 및 부형제의 불순물과 반응한다. 아미노 그룹은 환원성 당 및 다른 반응성 카보닐 그룹 및, 예를 들면, 산화에 의해 미세결정질 셀룰로스의 표면에 형성되는 카복실산 작용성 그룹과 반응하는 것으로 나타난다. 이러한 예측하지 못한 어려움은 사용되는 DPP-4 억제제의 낮은 용량 범위 및/또는 사용되는 파트너 약물의 높은 용량 범위(이의 놀라운 효능으로 인해 요구됨)에서 주로 관찰된다. 따라서, 약제학적 조성물은 선택되는 DPP-4 억제제 화합물의 예기치 않은 효능과 관련될 수 있는, 이들 기술적 문제를 해결할 것을 필요로 한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 및 하기의 설명으로부터 당업자에게 명확해질 것이다.
본 명세서에서 더 상세히 설명될 이들 약제학적 조성물이 놀랍고 특히 유리한 특성을 가짐이 본 발명에 이르러 밝혀졌다.
특히, 이들 약제학적 조성물 내에, 예를 들면, 안정화제로서 적합한 완충제와 같이, 안정화하는데 적합할 수 있는 친핵성 제제 및/또는 염기성 제제의 사용에 의해, 이들 문제, 예를 들면, 비상용성 및 불량한 안정성, 특히 분해 및/또는 "검정 감소(assay decrease)" - 이는, 예를 들면 비상용성 파트너 약물 또는 이의 불순물 생성물 및/또는 이러한 작용성 그룹(예를 들면, 당의 환원성 말단 또는 아실 그룹, 예를 들면, 아세틸 또는 카바모일 그룹)을 갖는 약제학적 부형제와 배합될 때 유리 염기 유형 DPP-4 억제제의 반응에 의해(예: 아실화, 우레아 형성 또는 마일라드 반응(Maillard reaction) 등에 의해) 유리 염기 유형 DPP-4 억제제와의 유도체, 예를 들면, N-아세틸 또는 N-카바모일 유도체를 형성함으로써 야기될 수 있음 - 의 문제를 극복할 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 이들 약제학적 조성물 내에 적합한 친핵성 물질 및/또는 염기성 제제(예: 완충제 및/또는 pH 조절제)의 사용에 의해, 분해 및 열화에 대한 보호가 달성될 수 있다.
따라서, 본 발명은 DPP-4 억제제, 파트너 약물 및 친핵성 제제 및/또는 염기성 제제를 포함하는 화학적으로 안정한 FDC 제형에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 DPP-4 억제제, 파트너 약물 및 적합한 완충제를 포함하는 화학적으로 안정한 FDC 제형에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 DPP-4 억제제, 파트너 약물 및 pH 조절제를 포함하는 화학적으로 안정한 FDC 제형에 관한 것이다.
본 발명의 의미 내에서 DPP-4 억제제는 제한 없이, 상기 및 하기에 언급되는 DPP-4 억제제들 중 임의의 것, 바람직하게는 경구 활성 DPP-4 억제제를 포함한다.
더 가까운 양태에서, 본 발명의 의미 내에서 DPP-4 억제제는 아미노 그룹, 특히 유리 또는 1급 아미노 그룹을 갖는 DPP-4 억제제를 포함한다.
또 다른 더 가까운 양태에서, 본 발명과 관련하여 DPP-4 억제제는 1급 아미노 그룹을 갖는, 특히 유리 1급 아미노 그룹을 갖는 DPP-4 억제제이다.
사용되는 파트너 약물은 비구아니드(예: 메트포르민, 예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드), 티아졸리디논(예: 피오글리타존, 예를 들면, 피오글리타존 하이드로클로라이드), 스타틴(예: 아토르바스타틴) 및 ARB(예: 텔미사르탄)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 의미 내에서 바람직한 파트너 약물은 메트포르민, 특히 메트포르민 하이드로클로라이드(1,1-디메틸비구아니드 하이드로클로라이드 또는 메트포르민 HCl)이다.
사용되는 완충제는 분자내 아미노 그룹 및 알칼리 특성(등전점, pI: 7.59 내지 10.76)을 갖는 염기성 아미노산, 예를 들면, L-아르기닌, L-리신 또는 L-히스티딘일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서 바람직한 완충제는 L-아르기닌이다. L-아르기닌은, 예를 들면, 파트너 약물의 존재 하에서의 DPP-4의 분해를 억제함으로써, 본 발명의 조성물에 대하여 특히 적합한 안정화 효과를 갖는다.
본 발명은 DPP-4 억제제, 파트너 약물, 친핵성 제제 및/또는 염기성 제제 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 DPP-4 억제제, 파트너 약물, 적합한 완충제 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 DPP-4 억제제, 파트너 약물, pH 조절제 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 DPP-4 억제제; 파트너 약물(특히, 메트포르민); 및 특히 조성물 및/또는 DPP-4 억제제를 화학적 분해에 대하여 안정화하기 위한 L-아르기닌; 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(예: 경구 고체 용량형, 특히 정제)에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 DPP-4 억제제; 파트너 약물(특히, 메트포르민); 및 특히 조성물 및/또는 DPP-4 억제제를 화학적 분해에 대하여 안정화하기 위한 L-아르기닌; 및 하나 이상의 약제학적 부형제로부터 수득가능한 약제학적 조성물(예: 경구 고체 용량형, 특히 정제)에 관한 것이다.
일반적으로, 사용될 수 있는 약제학적 부형제는 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제 또는 희석제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 붕해제, 및 하나 이상의 유동촉진제(glidant), 하나 이상의 필름-피복제, 하나 이상의 가소제, 하나 이상의 안료 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물(정제)은 대개 결합제를 포함한다.
더 상세하게는, 본 발명의 약제학적 조성물(정제)은 대개 하나 이상의 충전제(예: D-만니톨, 옥수수 전분 및/또는 전젤라틴화 전분), 결합제(예: 코포비돈), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트) 및 유동촉진제(예: 콜로이드성 무수 실리카)를 포함한다.
적합하게는, 본 발명에 사용되는 약제학적 부형제는 충전제로서 D-만니톨, 옥수수 전분, 전젤라틴화 전분, 결합제로서 코포비돈, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트, 유동촉진제로서 콜로이드성 무수 실리카, 필름-피복제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 안료로서 이산화티타늄, 산화철 레드/옐로우 및 활석 등과 같은 통상의 재료이다.
본 발명에 따른 대표적인 조성물은 결합제 코포비돈(코폴리비돈 또는 콜리돈(Kollidon) VA64로도 알려짐)을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 대표적인 조성물은 충전제 옥수수 전분, 결합제 코포비돈, 윤활제 마그네슘 스테아레이트 및 유동촉진제 콜로이드성 무수 실리카를 포함한다.
본 발명의 양태에 따른 약제학적 조성물은 당뇨병을 치료하고/하거나 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 달성하기 위한 것이며, 본 명세서에 기재된 고정 용량 병용물 제형을 적합한 약제학적 부형제와 함께 포함한다. 추가적으로, 당해 조성물은 류마티스 관절염, 비만 및 골다공증을 치료하는데, 그리고 동종 이식을 지원하는데 사용될 수 있다.
따라서, 특히, 본 발명은 DPP-4 억제제, 메트포르민 하이드로클로라이드, L-아르기닌 및 하나 이상의 약제학적 부형제, 특히 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 유동촉진제 및/또는 하나 이상의 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물(특히, 경구 고체 용량형, 특히 정제)에 관한 것이다.
더 특별하게는, 본 발명은 DPP-4 억제제, 메트포르민 하이드로클로라이드, L-아르기닌, 결합제로서 코포비돈 및 하나 이상의 추가의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(특히, 경구 고체 용량형, 특히 정제)에 관한 것이다.
본 발명의 대표적인 약제학적 조성물은 총 DPP-4 억제제 부분의 중량을 기준으로, 0.1 내지 10%의 L-아르기닌(예를 들면, 약 0.1%, 0.25%, 0.556%, 2.12%, 2.22% 또는 10%)을 DPP-4 억제제 부분에 포함할 수 있고, 특히 특히 약 2%(예를 들면, 더 구체적으로는, 피복되지 않은 단층 정제의 총 정제 코어의 중량을 기준으로 2.12%)를 포함할 수 있다.
본 발명의 대표적인 약제학적 조성물은 DPP-4 억제제 부분에 하기의 것을 포함할 수 있다(총 DPP-4 억제제 부분의 중량을 기준으로 한 %):
0.2 내지 10%의 DPP-4 억제제 및
0.1 내지 10%의 L-아르기닌.
본 발명의 대표적인 약제학적 조성물은 DPP-4 억제제와 L-아르기닌을 약 1:20 내지 약 10:1 또는 약 1:15 내지 약 10:1 또는 약 1:10 내지 약 10:1, 특히 1:10 내지 5:2의 중량비로, 예를 들면, 1:10, 1:8.5, 1:5, 1:1 또는 1:0.4의 중량비로, 더 상세하게는 2.5mg:25mg, 2.5mg:21.2mg, 2.5mg:12.5mg, 2.5mg:2.5mg 또는 2.5mg:1mg의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 대표적인 약제학적 조성물은 메트포르민 하이드로클로라이드와 L-아르기닌을 약 40:1 내지 약 1000:1의 중량비로, 예를 들면, 40:1, 200:1, 340:1, 400:1, 500:1, 850:1 또는 1000:1의 중량비로, 더 상세하게는 500mg:12.5mg, 850mg:21.2mg, 1000mg:25mg, 500mg:2.5mg, 850mg:2.5mg, 1000mg:2.5mg, 500mg:1mg, 850mg:1mg 또는 1000mg:1mg의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 대표적인 약제학적 조성물은 DPP4-억제제, 메트포르민 하이드로클로라이드 및 L-아르기닌을 약 1:200:0.4 내지 약 1:200:5(예: 1:200:0.4, 1:200:1, 1:200:5) 또는 약 1:340:0.4 내지 약 1:340:8.5(예: 1:340:0.4, 1:340:1, 1:340:8.5) 또는 약 1:400:0.4 내지 약 1:400:10(예: 1:400:0.4, 1:400:1, 1:400:10)의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 전형적인 약제학적 조성물은 하기의 양 중 하나 이상을 포함할 수 있다(총 피복된 정제 매쓰(mass)의 중량을 기준으로 한 %):
0.1 내지 0.5%
DPP-4 억제제,
47 내지 85%
메트포르민 HCl,
0.07 내지 2.2%
L-아르기닌,
3.9 내지 8.1%
결합제(예: 코포비돈),
2.3 내지 5.9%
충전제 1(예: 옥수수 전분),
0 내지 4.4%
충전제 2(예: 전젤라틴화 전분),
0 내지 33%
충전제 3(예: D-만니톨),
0.7 내지 1.5%
윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트) 및
0.1 내지 0.5%
유동촉진제(예: 콜로이드성 무수 실리카).
본 발명의 FDC 제형에 대한 추가의 상세한 사항, 예를 들면, 특히 본 발명에 사용되는 특정 용량형(정제) 및 이들의 제조에 관하여 성분, 성분비(예를 들면, DPP-4 억제제, 메트포르민 하이드로클로라이드, L-아르기닌 및/또는 부형제의 비)는 상기 및 하기의 개시 내용(예로서의 하기의 실시예 및 특허청구범위를 포함함)으로부터 당업자에게 명백해진다.
제1 양태(양태 A)에서, 본 발명과 관련하여 DPP-4 억제제는 하기의 화학식 I, II 및 III의 임의의 DPP-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
화학식 I
화학식 II
화학식 III
위의 화학식 I, II 및 III에서,
R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸을 나타내고, R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노를 나타낸다.
제2 양태(양태 B)에서, 본 발명과 관련하여 DPP-4 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 알로글립틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 DPP-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
제1 양태(양태 A)에 관하여, 바람직한 DPP-4 억제제는 임의의 또는 모든 하기의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다:
ㆍ1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2004/018468호, 실시예 2(142)와 비교한다):
ㆍ1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2004/018468호, 실시예 2(252)와 비교한다):
ㆍ1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2004/018468호, 실시예 2(80)와 비교한다):
ㆍ2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온(국제 공개 공보 제WO 2004/050658호, 실시예 136과 비교한다):
ㆍ1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2006/029769호, 실시예 2(1)와 비교한다):
ㆍ1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(30)과 비교한다):
ㆍ1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(39)과 비교한다):
ㆍ1-[(4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2006/029769호, 실시예 2(4)와 비교한다):
ㆍ1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(52)과 비교한다):
ㆍ1-[(4-메틸피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(81)과 비교한다):
ㆍ1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(82)과 비교한다):
ㆍ1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 공개 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(83)과 비교한다):
이들 DPP-4 억제제는 구조적으로 비교될 만한 DPP-4 억제제와 구별되는데, 이는 이들이 이례적인 효능 및 장기간 지속 효과와 유리한 약리학적 특성, 수용체 선택성 및 유리한 부작용 프로파일을 겸비하거나, 다른 약제학적 활성 물질과 병용될 때 예기치 않은 치료학적 이점 또는 개선을 가져오기 때문이다. 이들의 제조는 언급된 공보에 개시되어 있다.
본 발명의 양태 A의 위에 언급된 DPP-4 억제제 중에서 특히 더 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 특히 이의 유리 염기(이는 BI 1356으로도 알려짐)이다.
제2 양태(양태 B)에 관하여, 바람직한 DPP-4 억제제는 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 알로글립틴, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
달리 기재되지 않은 한, 본 발명에 따라, 위에 열거된 DPP-4 억제제의 정의는 또한 이들의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이들의 수화물, 용매화물 및 다형체 형태도 포함함이 이해되어야 한다. 이들의 염, 수화물 및 다형체 형태에 관해서는, 상기 및 하기에 언급되는 것들을 특히 참조한다.
양태 A에 관해서, 본 발명의 양태 A에 따른 DPP-4 억제제에 대한 합성 방법이 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명의 양태 A에 따른 DPP-4 억제제는 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 푸린 유도체는 국제 공개 공보 제WO 2002/068420호, 제WO 2004/018468호, 제WO 2005/085246호, 제WO 2006/029769호 또는 제WO 2006/048427호에 기재된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이들의 개시 내용이 본 명세서에 포함된다. 화학식 II의 푸린 유도체는, 예를 들면, 국제 공개 공보 제WO 2004/050658호 또는 제WO 2005/110999호에 기재된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이들의 개시 내용은 본 명세서에 포함된다. 화학식 III의 푸린 유도체는, 예를 들면, 국제 공개 공보 제WO 2006/068163호, 제WO 2007/071738호 또는 제WO 2008/017670호에 기재된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이들의 개시 내용은 본 명세서에 포함된다. 상기에 구체적으로 언급된 DPP-4 억제제의 제조는 그와 관련되어 언급된 공보에 개시되어 있다. 특정 DPP-4 억제제의 다형체 결정성 변형물 및 제형이 국제 공개 공보 제WO 2007/128721호 및 제WO 2007/128724호에 각각 개시되어 있으며, 이들의 개시 내용은 전문이 본 명세서에 포함된다.
양태 B에 관하여, 양태 B의 DPP-4 억제제에 대한 합성 방법이 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문헌, 특히 거기에 인용된 것들에 기재되어 있다.
제1 양태(양태 A)에 관하여, 양태 A에서 본 명세서에 언급된 DPP-4 억제제가 경구 투여될 때 통상적으로 필요한 용량은 0.5mg 내지 100mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 50mg 또는 0.5mg 내지 10mg, 더 바람직하게는 2.5mg 내지 10mg 또는 1mg 내지 5mg이며, 각각의 경우에 일일 1 내지 4회이다. 따라서, 경구 투여될 때, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 필요 용량은 환자당 일일 0.5mg 내지 10mg, 바람직하게는 환자당 일일 2.5mg 내지 10mg 또는 1mg 내지 5mg이다.
양태 A에서 본 명세서에 언급된 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로 제조되는 용량형은 활성 성분을 0.1 내지 100mg, 특히 0.5 내지 10mg의 용량 범위로 함유한다. 따라서, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 특정 용량 강도(dosage strength)는 0.5mg, 1mg, 2.5mg, 5mg 및 10mg이다. 본 발명의 고정 용량 병용물 약제학적 조성물 내로의 혼입을 위한 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 더 특정한 단위 제형 강도는 2.5mg이다.
제2 양태(양태 B)에 관하여, 포유동물, 예를 들면, 사람, 예를 들면, 약 70kg 체중의 사람에게 투여되는, 양태 B에서 본 명세서에 언급된 DPP-4 억제제의 용량은 일반적으로 개인당 일일 약 0.5mg 내지 약 350mg, 예를 들면, 약 10mg 내지 약 250mg, 바람직하게는 20 내지 200mg, 더 바람직하게는 20 내지 100mg의 활성 부분(active moiety)으로, 이는, 바람직하게는 1 내지 4회의 단회 용량으로 나누어지며, 이러한 단회 용량은, 예를 들면 동일한 크기를 가질 수 있다. 단회 용량 강도는, 예를 들면, 2.5, 5, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 및 200mg의 DPP-4 억제제 활성 부분을 포함한다.
DPP-4 억제제 시타글립틴의 용량 강도는 대개 25 내지 200mg의 활성 부분이다. 일일 1회 활성 부분(유리 염기 무수물)에 대하여 계산된 시타글립틴의 권장 용량은 100mg이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물(활성 부분)의 단위 용량 강도는 25, 50, 75, 100, 150 및 200mg이다. (예를 들어, 정제 1개당) 시타글립틴의 특정 단위 용량 강도는 25, 50 및 100mg이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물과 등가량의 시타글립틴 포스페이트 1수화물이 약제학적 조성물에 사용되며, 즉 각각 32.13, 64.25, 96.38, 128.5, 192.75 및 257mg이다. 25 및 50mg의 조정된 용량의 시타글립틴이 신부전을 가진 환자에 사용된다.
DPP-4 억제제 빌다글립틴의 용량 범위는 대개 일일 10 내지 150mg, 특히 일일 25 내지 150mg, 25 내지 100mg 또는 25 내지 50mg 또는 50 내지 100mg이다. 일일 경구 용량의 특정 예는 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 또는 150mg이다. 더 특정한 측면에서, 빌다글립틴의 일일 용량은 25 내지 150mg 또는 50 내지 100mg이다. 또 다른 더 특정한 측면에서, 빌다글립틴의 일일 용량은 50 또는 100mg이다. 활성 성분의 적용은 일일 최대 3회까지, 바람직하게는 일일 1회 또는 2회 일어날 수 있다. 특정 용량 강도는 50mg 또는 100mg의 빌다글립틴이다.
메트포르민은 각종 용량 용법을 사용하여 대개 일일 약 250mg부터 3000mg까지, 특히 500mg부터 2000mg까지 최대 2500mg까지 변하는 용량으로 주어진다. 파트너 약물 메트포르민의 용량 범위는 대개 100mg 내지 500mg 또는 200mg 내지 850mg(일일 1 내지 3회), 또는 일일 1회 또는 2회 300mg 내지 1000mg이다. 본 발명에 사용하기 위한 메트포르민 하이드로클로라이드의 단위 용량 강도는 100mg 내지 2000mg 또는 250mg 내지 2000mg, 바람직하게는 250mg 내지 1000mg일 수 있다. 특정 용량 강도는 250, 500, 625, 750, 850 및 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드일 수 있다. 이들 메트포르민 하이드로클로라이드의 단위 용량 강도는 제2형 당뇨병 치료를 위한 시판을 위해 미국에서 승인된 용량 강도를 나타낸다. 본 발명의 고정 용량 병용물 약제학적 조성물 내로의 혼입을 위한 메트포르민 하이드로클로라이드의 더 특정한 단위 용량 강도는 500, 850 및 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드이다.
파트너 약물 피오글리타존의 용량은 대개 일일 1회 1 내지 10mg, 15mg, 30mg 또는 45mg이다.
파트너 약물 텔미사르탄의 용량은 대개 일일 20mg 내지 320mg 또는 40mg 내지 160mg이다.
파트너 약물 아토르바스타틴의 용량은 대개 일일 1회 1mg 내지 40mg 또는 10mg 내지 80mg이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 내의 DPP-4 억제제 및 파트너 약물의 양은 상기에 제공된 각각의 용량 범위에 상응한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴을 0.5mg 내지 10mg(즉, 0.5mg, 1mg, 2.5mg, 5mg 또는 10mg)의 양으로, 그리고 메트포르민 하이드로클로라이드를 250mg 내지 1000mg(즉, 250, 500, 625, 750, 850 또는 1000mg)의 양으로 포함한다.
본 발명의 고정 용량 병용물 내의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 및 메트포르민 하이드로클로라이드에 대한 용량 강도의 특정 양태는 하기와 같다:
(1) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기 및 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드;
(2) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기 및 850mg의 메트포르민 하이드로클로라이드;
(3) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기 및 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드.
본 발명의 BI 1356 및 메트포르민의 특정한 고정 용량 병용물은 환자에게 일일 1회 또는 2회, 특히 일일 2회 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 본 발명은
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 알로글립틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 DPP-4 억제제,
메트포르민 하이드로클로라이드,
L-아르기닌 및
예를 들면, 본 명세서에 기재된 것들과 같은 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하거나 이로부터 수득가능한 약제학적 조성물(특히, 경구 고체 용량형, 특히 정제)에 관한 것이다.
본 발명의 의미 내에서 강조되는 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기(BI 1356으로도 알려짐)이다.
특히, L-아르기닌이 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기와 메트포르민 HCl의 FDC 병용물의 안정화제로서 효과적임이 밝혀졌다. 가속화된 조건에서 6개월 보관 후에도, L-아르기닌은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기의 분해를 효과적으로 억제할 수 있다. 이러한 효과는 농도 의존성으로 여겨진다. 따라서, L-아르기닌은 이 제형에서 안정화제 및 완충제로서 작용할 수 있다.
본 발명의 더 바람직한 측면에서, 본 발명은
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기(BI 1356),
메트포르민 하이드로클로라이드,
L-아르기닌 및
예를 들면, 본 명세서에 기재된 것들과 같은 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하거나 이로부터 만들어진 약제학적 조성물(특히, 경구 고체 용량형, 특히 정제)에 관한 것이다.
본 발명에 따른 대표적인 약제학적 조성물은 활성 성분 및 L-아르기닌의 하기의 양 (1), (2) 또는 (3) 중 임의의 하나를 포함하거나 이를 배합하여 포함함으로써 만들어진다:
(1) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 1.0mg 내지 12.5mg의 L-아르기닌(특히, 1.0mg, 2.5mg 또는 12.5mg의 L-아르기닌);
(2) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 850mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 1.0mg 내지 21.2mg의 L-아르기닌(특히, 1.0mg, 2.5mg 또는 21.2mg의 L-아르기닌);
(3) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 1.0mg 내지 25.0mg의 L-아르기닌(특히, 1.0mg, 2.5mg 또는 25mg의 L-아르기닌).
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명은, 예를 들면, 당업자에게 공지된 방법을 사용함으로써 및/또는 본 명세서에 기재된 방법으로 본 발명의 조성물, 제형, 블렌드 또는 용량형의 제조 방법을 제공하는데, 예를 들면, 이들은 상기 및 하기에 언급된 요소 및/또는 성분, 또는 이의 사전-혼합물을 사용(예: 혼합, 배합, 블렌딩 및/또는 구성(composing))하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있으며, 뿐만 아니라 본 발명은 이들 방법 또는 공정에 의해 수득가능하거나/하고 이상 또는 이하에 언급된 요소, 성분, 사전-혼합물 및/또는 혼합물로부터 수득가능한 조성물, 제형, 블렌드 또는 용량형을 추가로 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명은 불순물 및/또는 분해 생성물이 사실상 없거나 이를 아주 조금만 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물, 제형, 블렌드 또는 용량형을 제공하는데; 이는, 예를 들면, 조성물, 제형, 블렌드 또는 용량형이 총 중량을 기준으로 약 5% 미만 또는 약 4% 미만 또는 약 3% 미만 또는 약 2% 미만, 바람직하게는 약 1% 미만, 더 바람직하게는 약 0.5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 0.2% 미만의 임의의 개별 또는 전체 불순물 또는 분해 생성물(들), 예를 들면, 유리 염기 유형 DPP-4 억제제의 N-아세틸 및/또는 N-카바모일 유도체를 포함함을 의미한다. 함량 및/또는 분해는 익히 공지된 분석적 방법에 의해, 예를 들면, HPLC 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 언급된 아미노 그룹, 특히 유리 1급 아미노 그룹을 갖는 DPP-4 억제제의 유도체를 제공하며, 상기 유도체는 아미노 그룹의 아세틸화에 의해 (예를 들면, 그룹 -NHC(O)CH3를 수득하기 위해) 또는 아미노 그룹의 카바모일화에 의해 (예를 들면, 그룹 -NHC(O)NH2를 수득하기 위해) 수득가능하다.
본 발명의 FDC 제형의 용량형:
본 발명의 또 다른 목적은 합리적인 정제 크기로, 우수한 정제 특성(예: 안정성, 경도, 마손도(friability), 붕해, 함량 균일성(content uniformity) 등)을 갖는 본 발명의 FDC 제형을 개발하는 것이며, 바람직한 양태에서는, 최소한의 실패 위험을 갖는 원하는 내성의 생물학적 동등성의 경우 각각의 단일 정제의 원래의 용해 프로파일을 방해함 없게 하는 것이다.
용량형의 설계는 정제 크기 및 용해 프로파일을 최적화하는 것뿐만 아니라 안정화제의 양을 최소화하는 것도 중요한 사항인데, 이는 완충제의 용해에 의한 pH 변화가 DPP-4 억제제 또는 파트너 약물의 용해 프로파일에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 용량형의 선택은 사용되는 활성 성분의 용량 강도 및 활성 성분의 물리화학적 및 고체 상태 특성에 의존한다.
통상의 접근법(즉, 물리적 분리)은 본 발명의 특정 DPP-4 억제제의 안정화에 유용하지 않을 수 있다. L-아르기닌과 같은 완충제가 분해 억제를 위해 제형 내로 첨가되는 것이 필요하지만, L-아르기닌의 양을 최소화하는 것이 필요할 수 있는데, 이는 이의 알칼리 특성이 DPP-4 억제제 또는 파트너 약물의 용해 프로파일이나 안정성에 부정적인 영향을 주기 때문이다.
따라서, 본 발명의 FDC 제형에 적합한 용량형은 필름-피복된 정제(약물 적재를 위한 필름-피복, 예를 들면, 특히 파트너 약물을 함유하는 정제 코어 상 필름 피복에 의한 DPP-4 억제제 약물 적재), 단층 정제, 2층 정제, 3층 정제 및 압축-피복된 정제(press-coated tablet)(예: DPP-4 억제제 코어를 갖는 정제-내-정제(tablet-in-tablet) 또는 불스 아이 정제(bull's eye tablet))임이 밝혀졌으며, 이러한 용량형은 사용되는 DPP-4 억제제 및 파트너 약물의 원하는 약제학적 프로파일 및 특성의 고려 하에 목적을 달성하기 위한 우수한 조치이다. 상기 용량형은 각각의 단일 제형의 원래의 용해 프로파일을 유지하거나, 예를 들면, 연장 방출 특성 및 합리적인 정제 크기를 포함하는 원하는 수준으로의 프로파일을 조정하는 FDC 제형에 적용가능함이 밝혀졌다.
본 발명의 대표적인 단층 정제는 DPP-4 억제제, 메트포르민 하이드로클로라이드, L-아르기닌, 하나 이상의 충전제(예를 들면, 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예를 들면, 코포비돈), 하나 이상의 유동촉진제(예를 들면, 콜로이드성 무수 실리카) 및 하나 이상의 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명은
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(BI 1356로도 알려짐, 예를 들면, 2.5mg의 양으로),
메트포르민(특히, 메트포르민 하이드로클로라이드, 예를 들면, 500mg, 850mg 또는 1000mg의 양으로),
L-아르기닌 및
하나 이상의 약제학적 부형제, 특히 하나 이상의 충전제(예: 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예: 코포비돈), 하나 이상의 유동촉진제(예: 콜로이드성 무수 실리카) 및/또는 하나 이상의 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트) 뿐만 아니라,
임의로, 예를 들면, 하나 이상의 필름-피복제(예: 하이프로멜로스), 하나 이상의 가소제(예: 프로필렌 글리콜), 하나 이상의 안료(예: 이산화티타늄, 산화철 레드 및/또는 산화철 옐로우) 및/또는 하나 이상의 유동촉진제(예: 활석)를 포함하는 필름 코트를 포함하거나 이로부터 만들어진 경구 고체 약제학적 조성물, 바람직하게는 정제, 특히 단층 정제에 관한 것이다.
본 발명의 정제의 제조 방법은 하나 이상의 최종 블렌드를 과립 형태로 정제화(예: 압축)하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 (최종) 블렌드(들)의 과립은 당업자에게 익히 공지된 방법(예: 고전단 습식 과립화 또는 유동층 과립화)에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 과립 및 본 발명의 과립을 제조하기 위한 (이들의 개별 단계를 포함한) 과립화 공정의 상세한 사항이 하기 실시예에서 예로서 기재된다.
단층 조성물을 포함하는 과립의 제조를 위한 예시적인 과립화 공정은
i.) L-아르기닌, 결합제(예: 코포비돈) 및, 임의로, DPP-4 억제제(예: BI 1356)를 주위 온도에서 정제수와 같은 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 배합하여(예를 들면, 용해 또는 분산시켜) 과립화 액체를 생성하는 단계;
ii.) 메트포르민 HCl, 충전제(예: 옥수수 전분) 및, 임의로, DPP-4 억제제(예: BI 1356)를 적합한 믹서(예: 유동층 과립화기) 내에서 블렌딩하여 프리-믹스(pre-mix)를 생성하는 단계 [여기서, DPP-4 억제제(예: BI 1356)는 i.)에서 수득된 과립화 액체 또는 ii.)에서 수득된 프리-믹스 중 어느 하나에 포함될 수 있으며, 바람직하게는 BI 1356은 과립화 액체에 분산되며, 프리-믹스에는 부재한다];
iii.) 과립화-액체를 프리-믹스 내로 분무하고, 혼합물을, 예를 들면, 유동층 과립화기 내에서, 바람직하게는 건조 조건 하에서 과립화하는 단계;
iv.) 과립물을, 예를 들면, 약 70℃의 입구 공기 온도에서, 1 내지 2% 범위의 원하는 건조 감량(loss on drying) 값이 수득될 때까지 건조시키는 단계;
v.) 건조된 과립물을, 예를 들면, 메쉬 크기가 0.5 내지 1.0mm인 체를 통해 체질함으로써 덩어리를 제거하는 단계(delumping);
vi.) 체질된 과립물 및 바람직하게는 체질된 유동촉진제(예: 콜로이드성 무수 실리카)를 적합한 블렌더 내에서 블렌딩하는 단계;
vii.) 바람직하게는 체질된 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트)를, 예를 들면, 자유낙하 블렌더 내에서 최종 블렌딩을 위한 과립물에 첨가하는 단계를 포함한다.
우선적으로는, 본 발명에 따른 단층 정제는 활성 성분 및 L-아르기닌의 하기의 양 (1), (2) 또는 (3) 중 임의의 하나를 포함하는 혼합물을 포함하거나 이로부터 수득가능하다:
(1) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 12.5mg의 L-아르기닌;
(2) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 850mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 21.2mg의 L-아르기닌;
(3) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 25mg의 L-아르기닌.
본 발명의 대표적인 2층 정제는
DPP-4 억제제, L-아르기닌, 하나 이상의 충전제(예를 들면, D-만니톨, 전젤라틴화 전분 및 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예를 들면, 코포비돈) 및 하나 이상의 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)를 포함하는 DPP-4 억제제 부분 및
메트포르민 하이드로클로라이드, 하나 이상의 충전제(예를 들면, 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예를 들면, 코포비돈), 하나 이상의 유동촉진제(예를 들면, 콜로이드성 무수 실리카) 및 하나 이상의 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)를 포함하는 메트포르민 HCl 부분을 포함한다.
우선적으로는, 본 발명에 따른 2층 정제는 활성 성분 및 L-아르기닌의 하기의 양 (1), (2) 또는 (3) 중 임의의 하나를 포함하는 혼합물을 포함하거나 이로부터 수득가능하다:
(1) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 2.5mg의 L-아르기닌;
(2) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 850mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 2.5mg의 L-아르기닌;
(3) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 2.5mg의 L-아르기닌.
본 발명의 대표적인 압축-피복된 정제(정제-내-정제 또는 불스 아이 정제)은
DPP-4 억제제, L-아르기닌, 하나 이상의 충전제(예를 들면, D-만니톨, 전젤라틴화 전분 및 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예를 들면, 코포비돈) 및 하나 이상의 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)를 포함하는 DPP-4 억제제 코어 부분 및
메트포르민 하이드로클로라이드, 하나 이상의 충전제(예를 들면, 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예를 들면, 코포비돈), 하나 이상의 유동촉진제(예를 들면, 콜로이드성 무수 실리카) 및 하나 이상의 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)를 포함하는 메트포르민 HCl 부분을 포함한다.
우선적으로는, 본 발명에 따른 압축-피복된 정제(정제-내-정제 또는 불스 아이 정제)은 활성 성분 및 L-아르기닌의 하기의 양 (1), (2) 또는 (3) 중 임의의 하나를 포함하는 혼합물을 포함하거나 이로부터 수득가능하다:
(1) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 1.0mg의 L-아르기닌;
(2) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 850mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 1.0mg의 L-아르기닌;
(3) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 1.0mg의 L-아르기닌.
본 발명의 대표적인 필름-피복된 정제(메트포르민 HCl 정제 상 DPP-4 억제제 피복, 즉 약물 적재를 위한 필름-피복에 의한 약물 적층(layering))는
메트포르민 하이드로클로라이드, 하나 이상의 충전제(예를 들면, 옥수수 전분), 하나 이상의 결합제(예를 들면, 코포비돈), 하나 이상의 유동촉진제(예를 들면, 콜로이드성 무수 실리카) 및 하나 이상의 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)를 포함하는 메트포르민 HCl 코어 부분 [여기서, 상기 코어 부분은 하나 이상의 필름-피복제(예를 들면, 하이프로멜로스), 하나 이상의 가소제(예를 들면, 프로필렌 글리콜), 하나 이상의 안료(예를 들면, 이산화티타늄, 산화철 레드 및/또는 산화철 옐로우) 및 하나 이상의 유동촉진제(예를 들면, 활석)를 포함하는 필름 코트로 밀봉-피복된다] 및
DPP-4 억제제, L-아르기닌, 하나 이상의 필름-피복제(예를 들면, 하이프로멜로스) 및 하나 이상의 가소제(예를 들면, 프로필렌 글리콜)를 포함하는 DPP-4 억제제 층을 포함한다.
우선적으로는, 본 발명에 따른 필름-피복된 정제(DPP4-억제제 약물 적재)는 활성 성분 및 L-아르기닌의 하기의 양 (1), (2) 또는 (3) 중 임의의 하나를 포함하는 혼합물을 포함하거나 이로부터 수득가능하다:
(1) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 2.5mg의 L-아르기닌;
(2) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 850mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 2.5mg의 L-아르기닌;
(3) 2.5mg의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기, 1000mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 2.5mg의 L-아르기닌.
바람직하게는, 위에 언급된 이들 정제(단층 정제, 2층 정제, 압축-피복된 정제 및 약물-피복된 정제)는 추가로 최종 필름 코트로 오버-코팅되며, 이러한 최종 필름 코트는 필름-피복제(예를 들면, 하이프로멜로스), 가소제(예를 들면, 프로필렌 글리콜), 안료(예를 들면, 이산화티타늄, 산화철 레드 및/또는 산화철 옐로우) 및 유동촉진제(예를 들면, 활석)를 포함한다. 통상적으로, 이 추가의 필름 오버-코트는 조성물의 총 질량의 1 내지 4%, 우선적으로는 1 내지 2%를 나타낼 수 있다.
본 발명의 하기의 용량형이 약물 물질의 특성 및 원하는 약제학적 프로파일의 요건에 기초하여 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기(BI 1356) 및 메트포르민 하이드로클로라이드의 FDC 제형에 적용될 수 있다.
a) 단층 정제
L-아르기닌을 갖는 단층 정제는 만족스러운 안정성 결과, 우수한 용해 특성 및 우수한 함량 균일성(CU)을 나타낸다. 단층 정제는 (예를 들면, 분말로서의 또는 과립화 액체 중의 수성 현탁액으로서의 DPP-4 억제제를 유동층 과립화기에 첨가하는 단계를 포함하는, DPP-4 억제제 및 메트포르민 하이드로클로라이드의 유동층 과립화를 포함한) 통상의 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
b) 2층 정제
L-아르기닌을 갖는 2층 정제는 유망한 안정성 결과, 우수한 용해 특성 및 우수한 CU를 나타낸다. 2층 정제는 통상의 2층 정제화 기술(예: 회전 2층 정제화 기계)을 사용하여 제조될 수 있다.
c) 압축-피복된 정제
압축-피복된 정제(정제-내-정제 및 발전된 프레스-코팅된 불스 아이 정제)는 유망한 안정성, 우수한 CU 및 용해를 나타낸다. 압축-피복된 정제는 통상의 프레스-코팅 기술을 사용하여 제조될 수 있으며, 예를 들면, 킬리안(Kilian) 정제 프레스 상에서 정제-내-정제를 수득하거나, 다른 통상의 프레스-코터 상에서 불스 아이 정제를 수득한다. 이 접근법의 이점으로서, 제형 내의 L-아르기닌의 양을 최소화하고, DPP-4 억제제 부분(아주 소량의 약물 적재; 2.5mg/정제(여기서, 메트포르민 HCl의 용량 강도는 500, 850 및 1000mg/정제임)의 검정 및 CU를 제어하는 것이 용이하다. 또 다른 이점은 DPP-4 억제제- 및 메트포르민 HCl-부분이 정제 크기를 최소화하도록 유연하게 설계될 수 있는 것이다. "불스 아이 정제"로 명명되는 변형된 압축-피복된 정제는 잠재적으로 2층 정제뿐만 아니라 다른 FDC에 대해서도 보편적인 용량형이 될 수 있다. 불스 아이 정제는 (2층 정제화에서와 같은) 별도의 코어 형성의 필요 없이 1단계 프레스-코팅으로 제조될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 당업자는 본 명세서에 사용되는 어구 "불스 아이 정제"가 의미하는 것에 대하여 인식하고 있음을 알아야 한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 이 정제(인레이(inlay) 정제 또는 도트(dot)로도 지칭됨)는 외부 코트 및 내부 코어로 구성되며, 여기서는, 내부 코어 영역이 외부 코트에 의해 완전히 둘러싸이는 대신에, 내부 코어 영역에 상응하는 영역의 한 표면이 노출된다.
d) 필름-피복된 정제(약물 적재를 위한 필름-피복에 의한 약물 적층)
메트포르민 HCl 정제 상 DPP-4 억제제 약물 물질의 피복은 허용가능한 용해 결과 및 유망한 안정성 데이터를 나타낸다. L-아르기닌은 안정화를 위해 필름-피복 내로 첨가될 필요가 있다. 이 접근법의 이점으로서, 용량형이 조절/제어 방출 제형이더라도, DPP-4 억제제 부분을 파트너 약물 부분 내로 그대로 통합시키는 것이 가능하다. 필름-피복 공정 내에서, 피복 종점 결정은 분석론을 통할 필요가 있다.
(밀봉-피복, 약물-적재 및, 임의의 오버-코팅의 단계들을 포함한) 본 명세서에 기재된 필름-피복에 의한 DPP-4 억제제의 적층 방법은 활성 성분(예를 들면, 본 명세서에 언급된 파트너 약물)을 포함할 수 있는 임의의 종류의 코어 또는 정제, 예를 들면, 메트포르민 코어 또는 정제, 예를 들면, 즉시 방출 메트포르민 정제, 지속 방출 메트포르민 정제, 연장 방출 메트포르민 정제, 조절 방출 메트포르민 정제, 제어 방출 메트포르민 정제 또는 지연 방출 메트포르민 정제에 적용될 수 있다. 따라서, 추가로 본 발명은 DPP-4 억제제, 필름-형성제(예: 하이프로멜로스), 가소제(예: 프로필렌 글리콜) 및 L-아르기닌을 포함하는 필름-피복 층을 포함하는 정제 또는 본 명세서에 기재된, 필름-피복에 의한 DPP-4 억제제의 이러한 적층 방법을 사용하는 단계를 포함함으로써 수득가능한 정제에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 예를 들면, 각각이 본 명세서에 기재된, 즉시 또는 연장 방출 메트포르민 정제 코어, 밀봉 코트, DPP-4 억제제, 및, 임의로, 오버-코트를 포함하는 필름-피복 층을 포함하는 FDC 정제 및, 예를 들면, 각각의 단계가 본 명세서에 기재된 것과 같은, 메트포르민 정제 코어 상 밀봉-피복 단계, 필름-피복에 의한 DPP-4 억제제의 적층 단계 및, 임의의, 오버-코팅 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 이러한 FDC 정제에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 즉시 방출 용량형은 바람직하게는, 활성 성분들 각각에 대하여 45분 후에 각 활성 성분 75중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 90% 이상이 용해되는 용해 특성을 갖는다. 특정 양태에서, 특히 (정제 코어 및 필름-피복된 정제를 포함한) 본 발명에 따른 단층 정제의 활성 성분들 각각에 대하여 30분 후에 각 활성 성분 70 내지 75중량% 이상(바람직하게는, 80% 이상)이 용해된다. 추가의 양태에서, 특히 (정제 코어 및 필름-피복된 정제를 포함한) 본 발명에 따른 단층 정제의 활성 성분들 각각에 대하여 15분 후에 각 활성 성분 55 내지 60중량% 이상이 용해된다. 이러한 용해 특성은, 예를 들면, 표준 약전에 따른 표준 용해 시험에서 (예를 들면, 50rpm의 교반 속도, 37℃의 온도에서 용해 매질로서 0.1M 염산 및 샘플의 HPLC(BI 1356) 및 UV(메트포르민) 분석에 의한 패들 방법을 사용하여) 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형에서, BI 1356, 예를 들면 이의 결정성 형태는, 바람직하게는 개별 활성 약제학적 성분의 90% 이상이 입자 크기가 200㎛ 보다 작고, 즉 X90 < 200㎛, 더 바람직하게는 X90 ≤ 150㎛이도록 하는 입자 크기 분포(바람직하게는 용적 기준)를 갖는다. 더 바람직하게는, 입자 크기 분포는 X90 ≤ 100㎛, 더욱 더 바람직하게는 X90 ≤ 75㎛인 것이다. 추가로, 입자 크기 분포는 바람직하게는 X90 > 0.1㎛, 더 바람직하게는 X90 ≥ 1㎛, 가장 바람직하게는 X90 ≥ 5㎛인 것이다. 따라서, 바람직한 입자 크기 분포는 0.1㎛ < X90 < 200㎛, 특히 0.1㎛ < X90 ≤ 150㎛, 더 바람직하게는 1㎛ ≤ X90 ≤ 150㎛, 더욱 더 바람직하게는 5㎛ ≤ X90 ≤ 100㎛인 것이다. BI 1356의 입자 크기 분포의 바람직한 예는 X90 ≤ 50㎛ 또는 10㎛ ≤ X90 ≤ 50㎛인 것이다. 이상에 나타낸 입자 크기 분포를 갖는 BI 1356을 포함하는 약제학적 조성물은 (예를 들면, 용해, 함량 균일성, 제조 등에 관하여) 원하는 특성을 나타냄이 확인될 수 있다. 표시된 입자 크기 특성은 레이저-회절 방법, 특히 소각(low angle) 레이저 광 관란, 즉 프라운호퍼(Fraunhofer) 회절에 의해 결정된다. 대안적으로, 입자 크기 특성은 또한 현미경법(예: 전자 현미경법 또는 주사 전자 현미경법)에 의해 결정될 수 있다. 상이한 기술에 의해 결정되는 입자 크기 분포의 결과는 서로 상관될 수 있다.
메트포르민 HCl 부분의 최적화된 제형:
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 메트포르민 HCl 부분의 개선된 제형을 제공하는 것이다.
메트포르민 HCl 부분의 경우, 합리적인 작은 정제 크기를 위해 사전-요건으로서 높은 약물 적재(load)가 달성되는 것이 유리하다.
따라서, 본 발명의 정제의 메트포르민 HCl의 약물 적재 및 압축성(compactability) (압축력-파쇄 강도(crushing strength) 프로파일)은 수-용해성 중합체, 특히 코폴리비돈에 의한 메트포르민 HCl의 표면 처리에 의해 개선될 수 있음이 밝혀졌다.
폴리비닐 알코올(PVA), 하이프로멜로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸 셀룰로스(MC), 포비돈(PVP) 및 코폴리비돈을 포함하는 몇몇 수-용해성 중합체가 압축성(압축력-파쇄 강도 프로파일)의 개선을 위해서 시험될 수 있다. 결과로서, PVA는 압축성의 면에서 최상의 효과를 나타내지만, 제조성은 유동층 과립화 동안 점착성 문제로 인해 불량할 수 있다. 이보다 먼저, PVA는 본 발명의 특정 DPP-4의 안정성에 대한 이의 부정적인 영향으로 인해 최종적으로 선택될 수 없다.
제형 최적화 연구는 수-용해성 중합체 코폴리비돈에 의한 메트포르민 HCl의 표면-처리에 의해 84% 초과의 약물 적재의 메트포르민 HCl 을 함유하고, 개선된 파쇄 강도를 갖는 조성물임을 확인하였다.
따라서, 최종적으로, 코폴리비돈이 선택되고, 그 양은 최적화될 수 있으며, 그 결과 안정한 제형이 유리하게 생성되고, 과립화 용액의 점도는 수용액을 제조하고, 유동층 과립화기에 의한 분무를 조작하기에 충분히 낮다.
임의의 추가로, 메트포르민 HCl 약물 물질의 가열/건조가 메트포르민 HCl과 병용된 본 발명의 특정 DPP-4 억제제의 안정성을 개선하는데 효과적임이 밝혀졌다. 메트포르민 HCl에 대한 사전-처리는 DPP-4 억제제와의 과립화를 시작하기 전에 수행될 필요가 있다. 유동층 과립화기에 의한 80℃에서의 가열/건조는 메트포르민 HCl 내의 과잉량의 휘발성 불순물(이는 우레아일 수 있다)을 감소시키는데 도움이 될 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 양태에 의한 범주 내로 제한하지 않는다. 본 명세서에 기재된 것에 더하여 본 발명의 각종 변형이 본 발명으로부터 당업자에게 명백해질 수 있다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 출원은 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
추가의 양태에서, 본 발명의 특징 및 이점은 하기의 실시예로부터 명백해질 수 있다. 하기의 실시예는 본 발명을 제한함 없이 본 발명의 원칙을 예로서 보여주는 역할을 한다.
실시예
1. 단층 정제
본 발명의 DPP-4 억제제(BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC의 단층 정제(필름-피복된 정제)의 조성이 표 1에 나타나 있다.
** 가공 동안 제거되며, 최종 생성물에는 나타나지 않음
제조 절차(단층 정제):
유동층 과립화 공정 및 회전 프레스에 의한 통상의 정제화 공정에 의해 본 발명의 DPP-4 억제제(예: BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC 단층 정제를 생성한다. 임의로, 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분은, 활성 DPP-4 억제제 성분과 혼합하기 전에, 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열하여 과잉량의 HCl 및/또는 불순물 생성물을 제거함으로써 사전-처리할 수 있다. 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분의 임의의 사전-처리 후, 코폴리비돈(콜리돈 VA64), L-아르기닌 및 정제수로 구성된 "과립화 액체"의 분무에 의해 유동층 과립화를 수행하기 전에, DPP-4 억제제를 분말로서 첨가하거나 사전혼합하거나, "과립화 액체"에 DPP-4 억제제를 직접 분산시킨다. 유동층 과립화를 마친 후, 과립물을 적합한 스크린을 사용하여 체질한다. 체질된 과립물을 콜로이드성 무수 실리카(에어로실(Aerosil) 200) 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다. 통상의 회전 정제 프레스를 사용하여 최종 혼합물을 정제로 압축시킨다..
정제 코어는 필름-형성제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 유동촉진제로서 활석 및 안료인 옐로우 산화철 및/또는 레드 산화철 및 이산화티타늄을 함유하는 수성 필름-피복 현탁액에 의해 필름-피복될 수 있다.
단층 정제의 바람직한 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 분배하기 전에 메쉬 크기가 0.5 내지 1mm인 스크린을 사용하여 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분을 체질한다.
b) L-아르기닌, BI 1356 및 최종적으로 코폴리비돈을 프로펠러 믹서를 사용하여 주위 온도에서 정제수에 각각 용해시키고, 분산시켜 "과립화 액체"를 생성한다.
c) 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분을 적합한 유동층 과립화기의 챔버 내로 흡인시키고, 약 36℃의 생성물 목표 온도 이하로 예열한다.
d) 생성물 목표 온도에 도달한 직후, 과립화 동안 블로킹을 피하기 위해서 건조 조건 하에서 "과립화 액체"를 유동층 과립화를 위해 혼합물 내로 분무한다.
e) 분무의 종료시에, 원하는 LOD 값(즉, 1 내지 2%)에 도달할 때까지, 수득되는 과립물을 약 70℃의 입구 공기 온도에서 건조시킨다.
f) 메쉬 크기가 0.5 내지 1.0mm인 스크린을 사용하여 과립물을 체질한다.
g) 체질된 과립물 및 콜로이드성 무수 실리카(에어로실 200)를 적합한 블렌더로 블렌딩한다. 에어로실 200은 사용 전에 0.8mm-스크린을 통해 소분획의 체질된 과립물과 사전-체질해야 한다.
h) 마그네슘 스테아레이트를 0.8mm 체로 통과시키고, 과립물 내로 첨가한다. 이어서, 자유낙하 블렌더 내에서 최종 블렌딩함으로써 "최종 블렌드"를 생성한다.
i) 회전 프레스로 "최종 블렌드"를 정제로 압축한다.
j) 고전단 호모-믹서를 사용하여 이산화티타늄, 프로필렌 글리콜 및 산화철(옐로우, 레드 또는 옐로우 및 레드)을 정제수에 분산시킨다. 이어서, 하이프로멜로스 및 활석을 첨가하고, 주위 온도에서 호모-믹서 및 프로펠런 믹서로 분산시켜 "피복 현탁액"을 생성한다.
k) "피복 현탁액"으로 목표 중량 증가(target weight gain)까지 정제 코어를 피복하여 "필름-피복된 정제"를 생성한다. "피복 현탁액"은 사용하기 전에 다시 교반해야 하며, 피복(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다.
단층 정제의 대안적인 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 칭량 전에 메쉬 크기가 0.5 내지 1mm인 스크린을 사용하여 메트포르민 HCl을 체질한다.
b) L-아르기닌 및 코폴리비돈을 프로펠러 믹서를 사용하여 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 "과립화 액체"를 생성한다.
c) 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분을, 생성물 온도가 60℃에 도달할 때까지, 15분 초과 동안 70 내지 80℃에서 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열한다.
d) BI 1356을 용기 내로 첨가하고, 이어서 유동층 과립화기 내에서 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분과 블렌딩한다.
e) 과립화 동안 블로킹을 피하기 위해서 건조 조건 하에서 "과립화 액체"를 유동층 과립화를 위해 혼합물 내로 분무한다.
f) 분무의 종료시에, LOD가 2% 초과인 경우, 원하는 LOD 값(즉, 1 내지 2%)에 도달할 때까지, 수득되는 과립물을 70 내지 80℃에서 건조시킨다.
g) 메쉬 크기가 0.5 내지 1.0mm인 스크린을 사용하여 과립물을 체질한다.
h) 체질된 과립물 및 콜로이드성 무수 실리카(에어로실 200)를 적합한 블렌더로 블렌딩한다. 에어로실 200은 사용 전에 0.5mm-스크린으로 체질해야 한다.
i) 마그네슘 스테아레이트를 0.5mm 체로 통과시키고, 과립물 내로 첨가한다. 이어서, 블렌더 내에서 최종 블렌딩함으로써 "최종 블렌드"를 생성한다.
j) 회전 프레스를 사용하여 "최종 블렌드"를 정제로 압축한다.
k) 프로펠러 믹서를 사용하여 하이프로멜로스 및 프로필렌 글리콜을 정제수에 용해시킨다. 호모-믹서를 사용하여 활석, 이산화티타늄 및 산화철(옐로우, 또는 옐로우 및 레드)을 정제수에 분산시킨다. 현탁액을 하이프로멜로스 용액 내로 첨가하고, 이어서 주위 온도에서 프로펠러 믹서로 혼합하여 "피복 현탁액"을 생성한다.
l) "피복 현탁액"으로 목표 중량 증가까지 정제 코어를 피복하여 "필름-피복된 정제"를 생성한다. "피복 현탁액"은 사용하기 전에 다시 교반해야 하며, 피복(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다.
2. 2층 정제
본 발명의 DPP-4 억제제(BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC의 2층 정제(필름-피복된 정제)의 조성이 표 2에 나타나 있다.
제조 절차(2층 정제):
고전단 습식 과립화 공정(DPP-4 억제제-과립물을 위해서), 유동층 과립화 공정(메트포르민 HCl-과립물을 위해서) 및 다층 회전 프레스에 의한 2층 정제화 공정에 의해 본 발명의 DPP-4 억제제(예: BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC 2층 정제를 생성한다.
DPP-4 억제제-과립물: 고전단 과립화기를 사용하여, 활성 DPP-4 억제제 성분을 희석제 D-만니톨 및 전젤라틴화 전분과 사전-혼합한다. 혼합물을 정제수 및 결합제로서 코포비돈을 함유하는 과립화 액체로 습윤시킨다. 추가로 혼합하고, 건조시키고, 체질한 후, 건조된 과립물을 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다.
BI 1356-과립물의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a. 코포비돈 및 L-아르기닌을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 생성한다.
b. BI 1356, 만니톨 및 전젤라틴화 전분을 적합한 믹서 내에서 블렌딩하여 프리-믹스를 생성한다.
c. 프리-믹스를 과립화 액체로 습윤시키고, 이어서 과립화한다.
d. 습윤된 과립물을 적합한 체를 통해 체질한다.
e. 원하는 건조 감량 값이 얻어질 때까지, 적합한 건조기 내에서 약 50℃ (최대 60℃)에서 과립물을 건조시킨다.
f. 건조된 과립물을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한다.
g. 마그네슘 스테아레이트를 1.0mm 체로 통과시키고, 과립물에 첨가한다.
이어서, 적합한 블렌더 내에서 최종 블렌딩하여 "최종 블렌드 A"를 생성한다.
메트포르민 HCl-과립물: 메트포르민 Cl 및 옥수수 전분을 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열함으로써 사전-처리하여 과잉량의 HCl 및/또는 불순물 생성물을 제거한다. 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분의 사전-처리 후, 코폴리비돈(콜리돈 VA64) 및 정제수로 구성된 "과립화 액체"를 분무함으로써 유동층 과립화를 수행한다. 유동층 과립화를 마친 후, 과립물을 적합한 스크린으로 체질한다. 체질된 과립물을 콜로이드성 무수 실리카(에어로실 200) 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다.
메트포르민 HCl-과립물의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 칭량 전에 메쉬 크기가 0.5 내지 1mm인 스크린을 사용하여 메트포르민 HCl을 체질한다.
b) 코폴리비돈을 프로펠러 믹서를 사용하여 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 "과립화 액체"를 생성한다.
c) 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분을, 생성물 온도가 60℃에 도달할 때까지, 15분 초과 동안 70 내지 80℃에서 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열한다.
d) 과립화 동안 블로킹을 피하기 위해서 건조 조건 하에서 "과립화 액체"를 유동층 과립화를 위해 혼합물 내로 분무한다.
e) 분무의 종료시에, LOD가 2% 초과인 경우, 원하는 LOD 값(즉, 1 내지 2%)이 될 때까지, 수득되는 과립물을 70 내지 80℃에서 건조시킨다.
f) 메쉬 크기가 0.5 내지 1.0mm인 스크린을 사용하여 과립물을 체질한다.
g) 체질된 과립물 및 콜로이드성 무수 실리카(에어로실 200)를 적합한 블렌더로 블렌딩한다. 에어로실 200은 사용 전에 0.5mm-스크린으로 체질해야 한다.
h) 마그네슘 스테아레이트를 0.5mm 체로 통과시키고, 과립물 내로 첨가한다. 이어서, 블렌더 내에서 최종 블렌딩함으로써 "최종 블렌드 B"를 생성한다.
다층 회전 프레스를 사용하여 "최종 블렌드 A" 및 "최종 블렌드 B"를 2층 정제로 압축한다. 정제 코어는 필름-형성제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 유동촉진제로서 활석 및 안료인 옐로우 산화철 및/또는 레드 산화철 및 이산화티타늄을 함유하는 수성 필름-피복 현탁액에 의해 필름-피복될 수 있다.
필름-피복의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 프로펠러 믹서를 사용하여 하이프로멜로스 및 프로필렌 글리콜을 정제수에 용해시킨다. 호모-믹서를 사용하여 활석, 이산화티타늄 및 산화철(옐로우, 레드 또는 옐로우 및 레드)을 정제수에 분산시킨다. 현탁액을 하이프로멜로스 용액 내로 첨가하고, 이어서 주위 온도에서 프로펠러 믹서로 혼합하여 "피복 현탁액"을 생성한다.
b) "피복 현탁액"으로 목표 중량 증가까지 정제 코어를 피복하여 "필름-피복된 정제"를 생성한다. "피복 현탁액"은 사용하기 전에 다시 교반해야 하며, 코팅(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다.
3. 정제-내-정제 또는 불스 아이 정제
본 발명의 DPP-4 억제제(BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC의 정제-내-정제 또는 불스 아이 정제(필름-피복된 정제)의 조성이 표 3에 나타나 있다.
제조 절차(정제-내-정제 또는 불스 아이 정제):
고전단 습식 과립화 공정(DPP-4 억제제-과립물을 위해서), 회전 프레스(DPP-4 억제제 코어-정제를 위해서), 유동층 과립화 공정(메트포르민 HCl-과립물을 위해서) 및 프레스-코터에 의한 프레스-피복 공정에 의해 본 발명의 DPP-4 억제제(예: BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC 정제-내-정제 또는 불스 아이 정제를 생성한다.
DPP-4 억제제 코어-정제: 고전단 과립화기를 사용하여, 활성 DPP-4 억제제 성분을 희석제 D-만니톨 및 전젤라틴화 전분과 사전-혼합한다. 혼합물을 정제수 및 결합제로서 코포비돈을 함유하는 과립화 액체로 습윤시킨다. 추가로 혼합하고, 건조시키고, 체질한 후, 건조된 과립물을 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다.
BI 1356 코어-정제의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a. 코포비돈 및 L-아르기닌을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 생성한다.
b. BI 1356, 만니톨 및 전젤라틴화 전분을 적합한 믹서 내에서 블렌딩하여 프리-믹스를 생성한다.
c. 프리-믹스를 과립화 액체로 습윤시키고, 이어서 과립화한다.
d. 습윤된 과립물을 적합한 체를 통해 체질한다.
e. 원하는 건조 감량 값이 얻어질 때까지, 적합한 건조기 내에서 약 50℃ (최대 60℃)에서 과립물을 건조시킨다.
f. 건조된 과립물을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한다.
g. 마그네슘 스테아레이트를 1.0mm 체로 통과시키고, 과립물에 첨가한다. 이어서, 적합한 블렌더 내에서 최종 블렌딩하여 "최종 블렌드"를 생성한다.
h. 회전 프레스를 사용하여 "최종 블렌드"를 "BI 1356 코어-정제"로 압축한다.
메트포르민 HCl-과립물: 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분을 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열함으로써 사전-처리하여 과잉량의 HCl 및/또는 불순물 생성물을 제거한다. 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분의 사전-처리 후, 코폴리비돈(콜리돈 VA64) 및 정제수로 구성된 "과립화 액체"를 분무함으로써 유동층 과립화를 수행한다. 유동층 과립화를 마친 후, 과립물을 적합한 스크린으로 체질한다. 체질된 과립물을 콜로이드성 무수 실리카(에어로실 200) 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다.
메트포르민 HCl-과립물의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 칭량 전에 메쉬 크기가 0.5 내지 1mm인 스크린을 사용하여 메트포르민 HCl을 체질한다.
b) 코폴리비돈을 프로펠러 믹서를 사용하여 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 "과립화 액체"를 생성한다.
c) 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분을, 생성물 온도가 60℃에 도달할 때까지, 15분 초과 동안 70 내지 80℃에서 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열한다.
d) 과립화 동안 블로킹을 피하기 위해서 건조 조건 하에서 "과립화 액체"를 유동층 과립화를 위해 혼합물 내로 분무한다.
e) 분무의 종료시에, LOD가 2% 초과인 경우, 원하는 LOD 값(즉, 1 내지 2%)이 될 때까지, 수득되는 과립물을 70 내지 80℃에서 건조시킨다.
f) 메쉬 크기가 0.5 내지 1.0mm인 스크린을 사용하여 과립물을 체질한다.
g) 체질된 과립물 및 콜로이드성 무수 실리카(에어로실 200)를 적합한 블렌더로 블렌딩한다. 에어로실 200은 사용 전에 0.5mm-스크린으로 체질해야 한다.
h) 마그네슘 스테아레이트를 0.5mm 체로 통과시키고, 과립물 내로 첨가한다. 이어서, 블렌더 내에서 최종 블렌딩함으로써 "메트포르민 HCl-과립물"(최종 블렌드)을 생성한다.
프레스-코터를 사용하여 "DPP-4 억제제 코어-정제" 및 "메트포르민 HCl-과립물"을 정제-내-정제 또는 불스 아이 정제로 압축한다. 정제-내-정제와 불스 아이 정제 사이의 차이는 코어 정제의 위치이다.
정제-내-정제의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 다이 안에 메트포르민 HCl-과립물의 절반을 채운다.
b) 메트포르민 HCl-과립물의 표면 상에 BI 1356 코어-정제를 놓는다.
c) 나머지 절반의 메트포르민 HCl-과립물로 코어-정제를 덮고, 정제로 압축한다(정제-내-정제).
불스 아이 정제의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 다이 안에 메트포르민 HCl-과립물을 채운다.
b) 다이 안의 메트포르민 HCl-과립물 상에 BI 1356 코어-정제를 놓고, 이어서 정제로 압축한다(불스 아이 정제).
이들 정제는 필름-형성제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 유동촉진제로서 활석 및 안료인 옐로우 산화철 및/또는 레드 산화철 및 이산화티타늄을 함유하는 수성 필름-피복 현탁액에 의해 필름-피복될 수 있다.
필름-피복의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 프로펠러 믹서를 사용하여 하이프로멜로스 및 프로필렌 글리콜을 정제수에 용해시킨다. 호모-믹서를 사용하여 활석, 이산화티타늄 및 산화철(옐로우, 레드 또는 옐로우 및 레드)을 정제수에 분산시킨다. 현탁액을 하이프로멜로스 용액 내로 첨가하고, 이어서 주위 온도에서 프로펠러 믹서로 혼합하여 "피복 현탁액"을 생성한다.
b) "피복 현탁액"으로 목표 중량 증가까지 정제 코어를 피복하여 "필름-피복된 정제"를 생성한다. "피복 현탁액"은 사용하기 전에 다시 교반해야 하며, 피복(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다.
4.
DPP-4 억제제 - 메트포르민 HCl 정제 상 약물 적층(약물-적재를 위한 필름-피복)
메트포르민 HCl 정제 상 필름 피복에 의해 약물 적재함으로써 제조된 본 발명의 DPP-4 억제제(BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC(필름-피복된 정제)의 조성이 표 4에 나타나 있다.
제조 절차(메트포르민 HCl 정제 상 필름-피복에 의한 DPP-4 억제제-약물 적층):
유동층 과립화 공정, 통상의 정제화 공정, 및 밀봉-피복 단계, 약물-적재 단계 및 오버-코팅 단계의 3단계를 갖는 필름-피복 공정에 의해, 약물 피복을 갖는 DPP-4 억제제(예: BI 1356) + 메트포르민 HCl FDC를 생성한다. 안정성이 허용된다면, 오버-코팅 단계는 약물-적재 단계와 조합함으로써 생략할 수 있다.
메트포르민 HCl 정제: 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분을 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열함으로써 사전-처리하여 과잉량의 HCl 및/또는 불순물 생성물을 제거한다. 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분의 사전-처리 후, 코폴리비돈(콜리돈 VA64) 및 정제수로 구성된 "과립화 액체"를 분무함으로써 유동층 과립화를 수행한다. 유동층 과립화를 마친 후, 과립물을 적합한 스크린으로 체질한다. 체질된 과립물을 콜로이드성 무수 실리카(에어로실 200) 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다. 통상의 회전 프레스를 사용하여 최종 블렌드를 정제로 압축한다.
메트포르민 HCl-과립물의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 칭량 전에 메쉬 크기가 0.5 내지 1mm인 스크린을 사용하여 메트포르민 HCl을 체질한다.
b) 코폴리비돈을 프로펠러 믹서를 사용하여 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 "과립화 액체"를 생성한다.
c) 메트포르민 HCl 및 옥수수 전분을, 생성물 온도가 60℃에 도달할 때까지, 15분 초과 동안 70 내지 80℃에서 유동층 과립화기의 챔버 내에서 가열한다.
d) 과립화 동안 블로킹을 피하기 위해서 건조 조건 하에서 "과립화 액체"를 유동층 과립화를 위해 혼합물 내로 분무한다.
e) 분무의 종료시에, LOD가 2% 초과인 경우, 원하는 LOD 값(즉, 1 내지 2%)이 될 때까지, 수득되는 과립물을 70 내지 80℃에서 건조시킨다.
f) 메쉬 크기가 0.5 내지 1.0mm인 스크린을 사용하여 과립물을 체질한다.
g) 체질된 과립물 및 콜로이드성 무수 실리카(에어로실 200)를 적합한 블렌더로 블렌딩한다. 에어로실 200은 사용 전에 0.5mm-스크린으로 체질해야 한다.
h) 마그네슘 스테아레이트를 0.5mm 체로 통과시키고, 과립물 내로 첨가한다. 이어서, 블렌더 내에서 최종 블렌딩함으로써 "최종 블렌드"를 생성한다.
i) 통상의 회전 프레스를 사용하여 "최종 블렌드"를 정제로 압축한다.
필름-피복: (1) 필름-형성제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 유동촉진제로서 활석 및 안료인 옐로우 산화철 및/또는 레드 산화철 및 이산화티타늄을 함유하는 수성 필름-피복 현탁액에 의한 밀봉 코팅, (2) 필름-형성제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 약물 물질로서 BI 1356 및 안정화제로서 L-아르기닌을 함유하는 수성 필름-피복 현탁액에 의한 약물-적재 및 (3) 필름-형성제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 프로필렌 글리콜, 유동촉진제로서 활석 및 안료인 옐로우 산화철 및/또는 레드 산화철 및 이산화티타늄을 함유하는 수성 필름-피복 현탁액에 의한 오버-코팅에 의해 정제를 필름-피복한다.
피복 기계에 의한 필름-피복의 제조 방법의 더 구체적인 서술적 설명:
a) 프로펠러 믹서를 사용하여 하이프로멜로스 및 프로필렌 글리콜을 정제수에 용해시킨다. 호모-믹서를 사용하여 활석, 이산화티타늄 및 산화철(옐로우, 레드 또는 옐로우 및 레드)을 정제수에 용해시킨다. 현탁액을 하이프로멜로스 용액 내로 첨가하고, 이어서 주위 온도에서 프로펠러 믹서로 혼합하여 "밀봉-피복" 및 "오버-코팅"을 위한 "피복 현탁액"을 생성한다.
b) 프로필러 믹서를 사용하여 하이프로멜로스, 프로필렌 글리콜 및 L-아르기닌을 정제수에 용해시킨다. BI 1356(활성 약물)을 하이프로멜로스 용액 내로 첨가하고, 이어서 주위 온도에서 프로펠러 믹서로 혼합하여 "약물-적재"를 위한 "약물 현탁액"을 생성한다.
c) "피복 현탁액"으로 목표 중량 증가까지 메트포르민 HCl 정제를 피복하여 "밀봉-코트"를 형성한다. "피복 현탁액"은 사용 전에 다시 교반해야 하며, 피복(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다.
d) 밀봉-피복 후, 메트포르민 HCl 정제의 표면에 "약물 현탁액"을 적용시켜 "약물 층"을 형성한다(약물 적재). "약물 현탁액"은 사용 전에 다시 교반해야 하며, 피복(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다. 피복 종점은 이용가능한 PAT(Process Analysis Technology, 공정 분석 기술)에 의해 결정할 수 있다.
e) 약물 적재 후, BI 1356 약물-적재된 정제에 "피복 현탁액"을 적용시켜 "오버-코트"를 형성하고, "필름-피복된 정제"를 생성한다. "피복 현탁액"은 사용 전에 다시 교반해야 하며, 피복(분무) 공정 동안 서서히 계속 교반해야 한다.
생성물 설명:
BI 1356 + 메트포르민 HCl FDC 단층 정제(정제 코어 및 필름-피복된 정제)의 생성물 설명이 각각 표 8 및 표 9에 나타나 있다.
안정성 데이터:
L-아르기닌을 함유하거나 함유하지 않는 BI 1356 + 메트포르민 HCl FDC 단층 정제(정제 코어)의 안정성 데이터가 하기 표에 나타나 있다(2주, 1개월 및 3개월 동안).
2.5+500mg의 정제 + 12.5mg의 아르기닌:
2.5+500mg의 정제 + 0mg의 아르기닌:
2.5+1000mg의 정제 + 25mg의 아르기닌:
2.5+1000mg의 정제 + 0mg의 아르기닌:
Claims (31)
- DPP-4 억제제, 파트너 약물, 및 하나 이상의 약제학적 부형제, 및 분해에 대하여 상기 DPP-4 억제제를 안정화하기 위한 친핵성 제제 및/또는 염기성 제제를 포함하거나 이로부터 만들어진 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, DPP-4 억제제, 파트너 약물, 하나 이상의 약제학적 부형제, 및 분해에 대하여 상기 DPP-4 억제제를 안정화하기 위한 완충제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 화학적 분해에 대하여 안정화되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파트너 약물이 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함하는 비구아니드, 피오글리타존 하이드로클로라이드를 포함하는 티아졸리디논, 아토르바스타틴을 포함하는 스타틴 및 텔미사르탄을 포함하는 ARBs로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친핵성 제제 및/또는 염기성 제제 또는 상기 완충제가 L-아르기닌, L-리신 및 L-히스티딘을 포함하는, 분자내 아미노 그룹 및 알칼리 특성을 갖는 염기성 아미노산인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 분자내 유리 1급 또는 2급 아미노 그룹을 갖는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 유리 염기인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 약 0.5mg 내지 약 20mg, 특히 약 0.5mg 내지 약 10mg의 용량 범위로 존재하는, 약제학적 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 0.5, 1, 2.5, 5 또는 10mg의 용량 강도(dosage strength)로 존재하는, 약제학적 조성물.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 2.5mg의 용량 강도로 존재하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파트너 약물이 메트포르민 하이드로클로라이드인, 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 메트포르민 하이드로클로라이드가 약 100mg 내지 약 1500mg의 용량 범위로 존재하는, 약제학적 조성물.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 메트포르민 하이드로클로라이드가 250, 500, 625, 750, 850 또는 1000mg의 용량 강도로 존재하는, 약제학적 조성물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 하이드로클로라이드가 500mg, 850mg 또는 1000mg의 용량 강도로 존재하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친핵성 제제 및/또는 염기성 제제 또는 상기 완충제가 L-아르기닌인, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, L-아르기닌이 약 1mg 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg으로 존재하는, 약제학적 조성물.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제와 L-아르기닌이 약 1:20 내지 약 10:1, 또는 약 1:15 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 1:10 내지 약 10:1의 중량비로 존재하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제가 D-만니톨, 옥수수 전분 및 전젤라틴화 전분을 포함하는 하나 이상의 충전제; 코포비돈을 포함하는 결합제; 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 윤활제; 및 콜로이드성 무수 실리카를 포함하는 유동촉진제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제로서 코포비돈을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 충전제 옥수수 전분, 윤활제 마그네슘 스테아레이트 및 유동촉진제 콜로이드성 무수 실리카 중 하나 이상을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 용량형인, 약제학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 정제가 단층 정제, 2층 정제, 압축-피복된 정제(정제-내-정제(tablet-in-tablet) 및 불스 아이 정제(Bull's eye tablet)를 포함함) 및 약물-적재를 위해 필름-피복된 정제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 정제가 필름-피복을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 필름-피복이 하이프로멜로스와 같은 필름-피복제; 프로필렌 글리콜과 같은 가소제; 임의로, 활석과 같은 유동촉진제, 및 임의로, 이산화티타늄, 산화철 레드 및/또는 산화철 옐로우와 같은 하나 이상의 안료를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 단층 정제이고, 하기의 것 중 하나 이상이 적용될 수 있는 약제학적 조성물:
- 메트포르민 하이드로클로라이드의 백분율이 총 정제 코어의 약 85중량%임,
- DPP-4 억제제의 백분율이 총 정제 코어의 약 0.2 내지 0.4중량%임,
- L-아르기닌의 백분율이 총 정제 코어의 약 2중량%임,
- 정제 파쇄 강도(crushing strength)가 100 N 이상임,
- 정제 마손도(friability)가 0.5% 이하임,
- 정제 두께가 약 5.7 내지 약 8.4mm임,
- 정제 코어 중량이 약 590 내지 약 1180mg임, 및
- 정제 붕해 시간이 15분 이하임. - 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 용해 시험에서 45분 후, 상기 활성 성분들 각각의 75중량% 이상이 용해되는 것을 특징으로 하는 즉시 방출 용량형인, 약제학적 조성물.
- 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
메트포르민 하이드로클로라이드,
L-아르기닌 및
하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 유동촉진제 및/또는 하나 이상의 윤활제를 포함하거나 이로부터 만들어진 고체 약제학적 조성물. - 제8항 또는 제28항에 있어서, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴이 X90 < 200㎛의 입자 크기 분포를 갖는, 약제학적 조성물.
- D-만니톨, 옥수수 전분, 전젤라틴화 전분, 코포비돈, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 무수 실리카로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적 부형제와 같은 하나 이상의 약제학적 부형제 내에 상기 활성 성분들 및 L-아르기닌을 혼입시키는 단계를 포함하는, 제1항, 제2항, 제19항 또는 제28항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분들을 배합하는 단계를 포함함으로써 만들어지는, 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08154039.5 | 2008-04-03 | ||
EP08154039 | 2008-04-03 | ||
US8734308P | 2008-08-08 | 2008-08-08 | |
US61/087,343 | 2008-08-08 | ||
PCT/EP2009/053978 WO2009121945A2 (en) | 2008-04-03 | 2009-04-02 | New formulations, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020107022067A Division KR101611314B1 (ko) | 2008-04-03 | 2009-04-02 | 추가의 항당뇨병제와 병용된 dpp-iv 억제제, 이러한 제형을 포함하는 정제, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177012411A Division KR20170056021A (ko) | 2008-04-03 | 2009-04-02 | 추가의 항당뇨병제와 병용된 dpp-iv 억제제, 이러한 제형을 포함하는 정제, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20160042174A true KR20160042174A (ko) | 2016-04-18 |
KR101775942B1 KR101775942B1 (ko) | 2017-09-07 |
Family
ID=39714040
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020107022067A KR101611314B1 (ko) | 2008-04-03 | 2009-04-02 | 추가의 항당뇨병제와 병용된 dpp-iv 억제제, 이러한 제형을 포함하는 정제, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 |
KR1020167008871A KR101775942B1 (ko) | 2008-04-03 | 2009-04-02 | 추가의 항당뇨병제와 병용된 dpp-iv 억제제, 이러한 제형을 포함하는 정제, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 |
KR1020177012411A KR20170056021A (ko) | 2008-04-03 | 2009-04-02 | 추가의 항당뇨병제와 병용된 dpp-iv 억제제, 이러한 제형을 포함하는 정제, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020107022067A KR101611314B1 (ko) | 2008-04-03 | 2009-04-02 | 추가의 항당뇨병제와 병용된 dpp-iv 억제제, 이러한 제형을 포함하는 정제, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177012411A KR20170056021A (ko) | 2008-04-03 | 2009-04-02 | 추가의 항당뇨병제와 병용된 dpp-iv 억제제, 이러한 제형을 포함하는 정제, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US9155705B2 (ko) |
EP (3) | EP4144374A1 (ko) |
JP (2) | JP5588428B2 (ko) |
KR (3) | KR101611314B1 (ko) |
CN (4) | CN113648422A (ko) |
AR (1) | AR071175A1 (ko) |
AU (1) | AU2009232043B2 (ko) |
BR (1) | BRPI0911273B8 (ko) |
CA (1) | CA2720450C (ko) |
CO (1) | CO6251277A2 (ko) |
DK (1) | DK2285410T3 (ko) |
EA (2) | EA038435B1 (ko) |
EC (1) | ECSP10010489A (ko) |
ES (1) | ES2696124T3 (ko) |
HK (1) | HK1149485A1 (ko) |
IL (2) | IL207497A0 (ko) |
MA (1) | MA32200B1 (ko) |
MX (2) | MX351232B (ko) |
NZ (1) | NZ587747A (ko) |
PE (2) | PE20091730A1 (ko) |
PL (1) | PL2285410T3 (ko) |
TW (2) | TW201509941A (ko) |
UA (1) | UA104136C2 (ko) |
UY (1) | UY31747A (ko) |
WO (1) | WO2009121945A2 (ko) |
ZA (1) | ZA201005664B (ko) |
Families Citing this family (130)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
NZ573360A (en) | 2006-05-04 | 2012-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
ES2647504T3 (es) | 2007-09-10 | 2017-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Proceso para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de SGLT |
AR071175A1 (es) * | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
JP2012502081A (ja) | 2008-09-10 | 2012-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
TWI508965B (zh) | 2008-12-23 | 2015-11-21 | Boehringer Ingelheim Int | 有機化合物的鹽形式 |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
UY32427A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
WO2010092125A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
CN106177958A (zh) | 2009-02-13 | 2016-12-07 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物 |
US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
CN102482250B (zh) | 2009-07-10 | 2014-11-19 | 詹森药业有限公司 | 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法 |
SI2459531T1 (sl) * | 2009-07-31 | 2020-02-28 | Krka, D.D., Novo Mesto | Granulat, ki obsega vildagliptin, in postopek njegove priprave |
AU2010279575B2 (en) | 2009-08-03 | 2016-05-05 | Incube Labs, Llc | Swallowable capsule and method for stimulating incretin production within the intestinal tract |
BR112012007085B8 (pt) | 2009-09-30 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila |
PL2483286T3 (pl) | 2009-09-30 | 2017-04-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sposób wytwarzania postaci krystalicznej 1-chloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-ylo)-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-benzylo]-benzenu |
EP2482812B1 (en) | 2009-10-02 | 2023-01-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin |
US10610489B2 (en) * | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
CN102648196B (zh) | 2009-10-14 | 2016-04-27 | 詹森药业有限公司 | 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法 |
US20120201885A1 (en) * | 2009-10-23 | 2012-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone |
AU2010319377B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-10-23 | Astrazeneca Ab | Immediate release tablet formulations |
CA2780939C (en) | 2009-11-13 | 2018-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Bilayer tablet formulations |
JP2013512229A (ja) * | 2009-11-27 | 2013-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のddp−iv阻害薬による治療 |
US8721620B2 (en) | 2009-12-24 | 2014-05-13 | Rani Therapeutics, Llc | Swallowable drug delivery device and methods of drug delivery |
EP2356985A1 (en) * | 2010-02-10 | 2011-08-17 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
CA2795105A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Peter Schneider | Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin |
NZ602921A (en) | 2010-05-05 | 2016-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor |
CN108354930A (zh) | 2010-05-11 | 2018-08-03 | 詹森药业有限公司 | 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物的药物制剂 |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
MX2012014247A (es) | 2010-06-24 | 2013-01-18 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia para la diabetes. |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
CN102970981A (zh) * | 2010-07-06 | 2013-03-13 | 詹森药业有限公司 | 糖尿病协同治疗制剂 |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
TR201010683A1 (tr) * | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Vildagliptin formülasyonları. |
US8809269B2 (en) | 2010-12-23 | 2014-08-19 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US8969293B2 (en) | 2010-12-23 | 2015-03-03 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations comprising exenatide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US9415004B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-08-16 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US9259386B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-02-16 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US9861683B2 (en) | 2010-12-23 | 2018-01-09 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US8846040B2 (en) | 2010-12-23 | 2014-09-30 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations comprising etanercept for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US9284367B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-03-15 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US9283179B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-03-15 | Rani Therapeutics, Llc | GnRH preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US10639272B2 (en) | 2010-12-23 | 2020-05-05 | Rani Therapeutics, Llc | Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US8980822B2 (en) | 2010-12-23 | 2015-03-17 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations comprising pramlintide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US9402807B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-08-02 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US8734429B2 (en) | 2010-12-23 | 2014-05-27 | Rani Therapeutics, Llc | Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds |
US9629799B2 (en) | 2010-12-23 | 2017-04-25 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US9402806B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-08-02 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
MX2013008372A (es) * | 2011-02-01 | 2013-08-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulaciones farmaceuticas que incluyen compuesto de amina. |
UY33937A (es) * | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
US10544135B2 (en) | 2011-04-13 | 2020-01-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2 |
TWI542596B (zh) | 2011-05-09 | 2016-07-21 | 健生藥品公司 | (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羥甲基)四氫-2h-哌喃-3,4,5-三醇之l-脯胺酸及檸檬酸共晶體 |
EP3517539B1 (en) | 2011-07-15 | 2022-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
US20140248345A1 (en) * | 2011-10-24 | 2014-09-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with atorvastatin |
CN103172633B (zh) * | 2011-12-22 | 2016-08-03 | 成都地奥制药集团有限公司 | 一种化合物及其制备方法和用途 |
US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
US9555001B2 (en) * | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20130303554A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174768A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
JP2015518843A (ja) | 2012-05-25 | 2015-07-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 創傷、例えば、糖尿病性創傷の処置における、dpp−4阻害剤と組み合わせてもよい生物活性物質としてのケラチン生成細胞の使用 |
WO2013179307A2 (en) * | 2012-05-29 | 2013-12-05 | Mylan Laboratories Limited | Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin |
JP6215940B2 (ja) * | 2012-08-13 | 2017-10-18 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 8−[(3r)−3−アミノ−1−ピペリジニル]−7−(2−ブチン−1−イル)−3,7−ジヒドロ−3−メチル−1−[(4−メチル−2−キナゾリニル)メチル]−1h−プリン−2,6−ジオンまたはその医薬的に許容され得る塩を含む安定な医薬組成物 |
WO2014045266A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Ulf Eriksson | Treatment of type 2 diabetes and related conditions |
UY35065A (es) * | 2012-10-08 | 2014-05-30 | Lg Life Sciences Ltd | Fármaco combinado que comprende gemigliptina y metformina y método para su preparación |
WO2014056942A1 (en) * | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets |
WO2014080383A1 (en) | 2012-11-26 | 2014-05-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) inhibitors in combination with other antidiabetics |
WO2014096983A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Wockhardt Limited | Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof |
WO2014122671A2 (en) * | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Hetero Research Foundation | Solid oral compositions of saxagliptin |
CN105188706A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途 |
US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CA3175715A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
JP5922310B2 (ja) * | 2013-07-25 | 2016-05-24 | 株式会社三和化学研究所 | 医薬製剤 |
WO2015110962A1 (en) * | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Wockhardt Limited | Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and linagliptin or salts thereof |
CN104840960A (zh) * | 2014-02-14 | 2015-08-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法 |
US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
US10087346B2 (en) | 2014-05-13 | 2018-10-02 | Magink Comérico Imagem Gráfica Ltda.—Me | Dispersion of homopolymer of vinyl chloride |
KR20170016434A (ko) * | 2014-06-06 | 2017-02-13 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 | 순응성이고 제거가능한 필름-기재 물품 |
CN105520913B (zh) * | 2014-09-28 | 2020-06-23 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种包含沙格列汀的微丸、其用途及其制备方法 |
CN104288144A (zh) * | 2014-10-22 | 2015-01-21 | 上海麦步医药科技有限公司 | 含有维格列汀、盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法 |
CN105582008A (zh) * | 2014-11-14 | 2016-05-18 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 一种含有维格列汀和二甲双胍的组合物及其制备方法 |
CN107810005B (zh) | 2015-06-17 | 2021-04-20 | 赫克萨尔股份公司 | 阿格列汀制剂 |
CN104856970B (zh) * | 2015-06-23 | 2017-08-25 | 张磊 | 一种治疗ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂 |
AU2016287843B2 (en) * | 2015-07-02 | 2021-06-17 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
US20180235911A1 (en) * | 2015-08-21 | 2018-08-23 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical composition of alogliptin and metformin fixed dose combination |
US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
WO2017093419A1 (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
JP7001332B2 (ja) * | 2016-03-29 | 2022-01-19 | 小林製薬株式会社 | 造粒物 |
EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
EP3551202B1 (en) | 2016-12-06 | 2024-01-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof |
TR201620309A2 (tr) * | 2016-12-30 | 2018-07-23 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇ |
WO2018185669A1 (en) * | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Zenvision Pharma Llp | Effervescent compositions comprising saxagliptin or salt thereof |
EP3630084A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition and pharmaceutical dosage form comprising (e)-4-(2-(aminomethyl)-3-fluoroallyloxy)-n-tert-butylbenzamide, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
CA3079245A1 (en) * | 2017-07-13 | 2019-03-21 | Tab Protein, Llc | Supplement tablet and packaging |
EP3456319A1 (de) | 2017-09-15 | 2019-03-20 | Stada Arzneimittel Ag | Dpp-4-inhibitor-zusammensetzung |
EP3456320A1 (de) | 2017-09-15 | 2019-03-20 | Stada Arzneimittel Ag | Dpp-4-inhibitor-mono-zusammensetzung |
EP3784672A4 (en) | 2018-04-27 | 2022-03-30 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | TABLET FORMULATIONS INCLUDING METFORMIN AND SITAGLIPTIN |
GR1009644B (el) * | 2018-09-25 | 2019-11-12 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
WO2020098904A1 (en) | 2018-11-12 | 2020-05-22 | Pharmaceutical Oriented Services Ltd | Dosage form containing metformin and a dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
CN109432030A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-03-08 | 瀚晖制药有限公司 | 一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备方法 |
TR201907905A1 (tr) * | 2019-05-24 | 2020-12-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Alogli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren bi̇r kombi̇nasyon |
US11590090B2 (en) | 2019-09-14 | 2023-02-28 | Anzen Pharmaceuticals, LLC | Acetaminophen formulation with protection against toxic effects of overdose |
KR102362342B1 (ko) * | 2020-01-31 | 2022-02-14 | 주식회사 경보제약 | 빌다글립틴 및 메트포민 포함하는 복합 정제 |
WO2021160608A1 (en) | 2020-02-13 | 2021-08-19 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. | Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin |
WO2022173406A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-18 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A process for formulations of linagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
CN117858703A (zh) | 2021-07-22 | 2024-04-09 | 新梅斯托克公司 | 用于制备包含利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物的方法 |
KR20230051096A (ko) * | 2021-10-08 | 2023-04-17 | (주)셀트리온 | 안정성이 개선된 당뇨병 치료용 약학 조성물 |
WO2024091863A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Starrock Pharma Llc | Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases |
Family Cites Families (478)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2056046A (en) * | 1933-05-19 | 1936-09-29 | Rhone Poulenc Sa | Manufacture of bases derived from benz-dioxane |
US2375138A (en) * | 1942-05-01 | 1945-05-01 | American Cyanamid Co | Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid |
US2629736A (en) * | 1951-02-24 | 1953-02-24 | Searle & Co | Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides |
US2730544A (en) * | 1952-07-23 | 1956-01-10 | Sahyun Lab | Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid |
US2750387A (en) * | 1953-11-25 | 1956-06-12 | Searle & Co | Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides |
DE1211359B (de) * | 1955-11-29 | 1966-02-24 | Oreal | Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar |
US2928833A (en) * | 1959-03-03 | 1960-03-15 | S E Massengill Company | Theophylline derivatives |
US3174901A (en) * | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
US3454635A (en) * | 1965-07-27 | 1969-07-08 | Hoechst Ag | Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture |
US3673241A (en) * | 1968-04-04 | 1972-06-27 | Ciba Geigy Corp | Substituted benzaldehyde guanylhydrazones |
ES385302A1 (es) | 1970-10-22 | 1973-04-16 | Miquel S A Lab | Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina. |
DE2205815A1 (de) | 1972-02-08 | 1973-08-16 | Hoechst Ag | Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS5512435B2 (ko) * | 1972-07-01 | 1980-04-02 | ||
US4005208A (en) * | 1975-05-16 | 1977-01-25 | Smithkline Corporation | N-Heterocyclic-9-xanthenylamines |
US4061753A (en) * | 1976-02-06 | 1977-12-06 | Interx Research Corporation | Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives |
AU508480B2 (en) | 1977-04-13 | 1980-03-20 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame |
DE2758025A1 (de) | 1977-12-24 | 1979-07-12 | Bayer Ag | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
DE2929596A1 (de) | 1979-07-21 | 1981-02-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen |
CY1306A (en) | 1980-10-01 | 1985-12-06 | Glaxo Group Ltd | Aminoalkyl furan derivative |
US4382091A (en) * | 1981-04-30 | 1983-05-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc |
FR2558162B1 (fr) | 1984-01-17 | 1986-04-25 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
FI79107C (fi) * | 1984-06-25 | 1989-11-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid. |
JPS6130567A (ja) | 1984-07-23 | 1986-02-12 | Shiseido Co Ltd | 尿素の安定化法 |
JPS61124383A (ja) | 1984-11-16 | 1986-06-12 | Unitika Ltd | 固定化線維素溶解活性酵素の安定化法 |
AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
CA1242699A (en) | 1985-02-01 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Cefbuperazone and derivatives thereof |
US4741898A (en) | 1985-04-01 | 1988-05-03 | Fisher Scientific Company | Stabilized stain composition |
US5258380A (en) * | 1985-06-24 | 1993-11-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines |
GB8515934D0 (en) * | 1985-06-24 | 1985-07-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | (4-piperidinomethyl and-hetero)purines |
EP0223403B1 (en) | 1985-10-25 | 1993-08-04 | Beecham Group Plc | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament |
US5034225A (en) | 1985-12-17 | 1991-07-23 | Genentech Inc. | Stabilized human tissue plasminogen activator compositions |
US5433959A (en) * | 1986-02-13 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
ATE72244T1 (de) * | 1986-03-21 | 1992-02-15 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung. |
ATE110083T1 (de) | 1986-05-05 | 1994-09-15 | Gen Hospital Corp | Insulinotropes hormon. |
US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
AU619444B2 (en) | 1986-06-02 | 1992-01-30 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives |
US4968672A (en) * | 1987-01-02 | 1990-11-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenosine receptor prodrugs |
US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
JPS6440433A (en) * | 1987-08-05 | 1989-02-10 | Green Cross Corp | Aqueous liquid composition of thrombin |
CA1340285C (en) | 1988-05-19 | 1998-12-22 | Hiroyuki Nagano | Novel quinolonecarboxylic acid derivatives having at 7-position a piperidin-1-yl substituent |
US5329025A (en) * | 1988-09-21 | 1994-07-12 | G. D. Searle & Co. | 3-azido compound |
DE3926119A1 (de) | 1989-08-08 | 1991-02-14 | Bayer Ag | 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate |
US5234897A (en) * | 1989-03-15 | 1993-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles |
GB8906792D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Treatment and compounds |
DE3916430A1 (de) | 1989-05-20 | 1990-11-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten |
US5223499A (en) * | 1989-05-30 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists |
US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
IL94390A (en) | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
HU208115B (en) * | 1989-10-03 | 1993-08-30 | Biochemie Gmbh | New process for producting pleuromutilin derivatives |
FR2654935B1 (fr) | 1989-11-28 | 1994-07-01 | Lvmh Rech | Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux. |
DK0443983T3 (da) * | 1990-02-19 | 1996-03-18 | Ciba Geigy Ag | Acrylforbindelser |
KR930000861B1 (ko) * | 1990-02-27 | 1993-02-08 | 한미약품공업 주식회사 | 오메프라졸 직장투여 조성물 |
DK0475482T3 (da) | 1990-09-13 | 1995-04-03 | Akzo Nobel Nv | Stabiliserede faste kemiske midler |
GB9020959D0 (en) | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
US5084460A (en) * | 1990-12-24 | 1992-01-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides |
US5591762A (en) * | 1991-02-06 | 1997-01-07 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists |
US5602127A (en) * | 1991-02-06 | 1997-02-11 | Karl Thomae Gmbh | (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists |
US5594003A (en) * | 1991-02-06 | 1997-01-14 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists |
GB9109862D0 (en) | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
DE4124150A1 (de) | 1991-07-20 | 1993-01-21 | Bayer Ag | Substituierte triazole |
US5300298A (en) * | 1992-05-06 | 1994-04-05 | The Pennsylvania Research Corporation | Methods of treating obesity with purine related compounds |
GB9215633D0 (en) | 1992-07-23 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
EP0581552B1 (en) * | 1992-07-31 | 1998-04-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same |
TW252044B (ko) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
DE4242459A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
WO1994015605A1 (en) | 1993-01-14 | 1994-07-21 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
US5624926A (en) | 1993-02-18 | 1997-04-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Piperidinyl-dioxoquinazolines as adenosine reuptake inhibitors |
JP3726291B2 (ja) | 1993-07-05 | 2005-12-14 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 |
FR2707641B1 (fr) | 1993-07-16 | 1995-08-25 | Fournier Ind & Sante | Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique. |
DE4339868A1 (de) | 1993-11-23 | 1995-05-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridazine |
DE4404183A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
US5545745A (en) | 1994-05-23 | 1996-08-13 | Sepracor, Inc. | Enantioselective preparation of optically pure albuterol |
CO4410190A1 (es) | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
PL319605A1 (en) | 1994-10-12 | 1997-08-18 | Euro Celtique Sa | Novel benzoxazoles |
GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
EP0825993A1 (en) | 1995-05-19 | 1998-03-04 | Chiroscience Limited | Xanthines and their therapeutic use |
JPH08333339A (ja) | 1995-06-08 | 1996-12-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なピペリジン酢酸誘導体の製造法 |
GB9523752D0 (en) | 1995-11-21 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
DE19543478A1 (de) | 1995-11-22 | 1997-05-28 | Bayer Ag | Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman |
FR2742751B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU720796B2 (en) | 1995-12-26 | 2000-06-15 | Alteon Inc. | N-acylaminoalkylhydrazinecarboximidamides |
US5891855A (en) | 1996-02-12 | 1999-04-06 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of leaderless protein export |
DE19616486C5 (de) * | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
TW518219B (en) | 1996-04-26 | 2003-01-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
US5965555A (en) * | 1996-06-07 | 1999-10-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains |
WO1997046526A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Eisai Co., Ltd. | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production |
US5958951A (en) * | 1996-06-14 | 1999-09-28 | Novo Nordiskials | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride |
US5753635A (en) * | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
RS49597B (sr) | 1996-09-23 | 2007-06-04 | Eli Lilly And Company, | Olanzapin dihidrat d |
JP2001502703A (ja) | 1996-10-28 | 2001-02-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | (−)―3,4―トランス―ジアリールクロマンの調製方法 |
UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
AU4863797A (en) | 1996-11-12 | 1998-06-03 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 peptides |
GB9623859D0 (en) | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Chiroscience Ltd | Novel compounds |
JP4878664B2 (ja) | 1996-12-24 | 2012-02-15 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 安定な液体インターフェロン処方物 |
DE19705233A1 (de) | 1997-02-12 | 1998-08-13 | Froelich Juergen C | Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin |
US6011049A (en) * | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
JP4608031B2 (ja) | 1997-03-13 | 2011-01-05 | ヘキサル アーゲー | アミノ酸/シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化 |
US5972332A (en) | 1997-04-16 | 1999-10-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material |
ZA984697B (en) | 1997-06-13 | 1999-12-01 | Lilly Co Eli | Stable insulin formulations. |
US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
NZ504452A (en) * | 1997-12-05 | 2002-05-31 | Astrazeneca Uk Ltd | [3,4-d]Pyridazinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ID21411A (id) | 1997-12-10 | 1999-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Agen untuk mengobati daya tahan glukosa yang berisiko tinggi rusak |
JPH11193270A (ja) | 1997-12-26 | 1999-07-21 | Koei Chem Co Ltd | 光学活性1−メチル−3−ピペリジンメタノールの製造方法 |
CA2315736A1 (en) | 1998-01-05 | 1999-07-15 | Eisai Co., Ltd. | Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus |
EP1052994A2 (en) | 1998-02-02 | 2000-11-22 | Trustees Of Tufts College | Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism |
US20030013740A1 (en) | 1998-03-27 | 2003-01-16 | Martin P. Redmon | Stable dosage forms of fluoxetine and its enantiomers |
SK14742000A3 (sk) | 1998-03-31 | 2001-03-12 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyridazinónová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy |
EP0950658A1 (en) | 1998-04-13 | 1999-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-Pipirazinone-1-acetic acid dihydrochloride derivative used to inhibit platelet aggregation |
US6207207B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-03-27 | Mars, Incorporated | Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation |
DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
DE19828114A1 (de) * | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
AU743109B2 (en) | 1998-07-15 | 2002-01-17 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Excipient |
CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
IT1312018B1 (it) * | 1999-03-19 | 2002-04-04 | Fassi Aldo | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
WO2000066101A2 (en) | 1999-04-30 | 2000-11-09 | City Of Hope | Method of inhibiting glycation product formation |
WO2000069464A1 (fr) | 1999-05-12 | 2000-11-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouvelle utilisation |
US20040152659A1 (en) | 1999-05-12 | 2004-08-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. | Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist |
WO2000072799A2 (en) | 1999-05-27 | 2000-12-07 | The University Of Virginia Patent Foundation | Method and compositions for treating the inflammatory response |
EP1180368B1 (en) | 1999-05-31 | 2007-04-18 | Mitsubishi Chemical Corporation | Freeze dried hgf preparations |
CA2393195C (en) | 1999-06-01 | 2007-02-20 | Elan Pharma International Limited | Small-scale mill and method thereof |
US6545002B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
CA2375259C (en) | 1999-06-21 | 2009-04-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US6448323B1 (en) | 1999-07-09 | 2002-09-10 | Bpsi Holdings, Inc. | Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol |
ES2166270B1 (es) | 1999-07-27 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona. |
US6515117B2 (en) * | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
NZ519231A (en) | 1999-12-23 | 2004-05-28 | Novartis Ag | Use of nateglinide as an insulin secretion enhancer for treating impaired glucose metabolism |
CA2396079A1 (en) | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
US6362172B2 (en) | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
DE60124861T2 (de) | 2000-01-21 | 2007-05-10 | Novartis Ag | Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica |
JP4621326B2 (ja) | 2000-02-01 | 2011-01-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | テプレノンの安定化組成物 |
AU782878B2 (en) * | 2000-02-05 | 2005-09-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk |
US20030040490A1 (en) | 2000-02-24 | 2003-02-27 | Yasuo Sugiyama | Drugs containing combined active ingredients |
EP1132389A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-12 | Vernalis Research Limited | New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
JP2001278812A (ja) | 2000-03-27 | 2001-10-10 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤 |
US6399101B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-06-04 | Mova Pharmaceutical Corp. | Stable thyroid hormone preparations and method of making same |
JP2003528135A (ja) | 2000-03-31 | 2003-09-24 | プロバイオドラッグ アーゲー | 糖尿病のランゲルハンス島シグナリングの改善方法及びその防止方法 |
CA2403962C (en) | 2000-03-31 | 2009-12-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Powdery preparation for transmucosal administration comprising a medicine of high molecular weight and exhibiting an improved storage stability |
JP2001292388A (ja) | 2000-04-05 | 2001-10-19 | Sharp Corp | 再生装置 |
GB0008694D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6962998B2 (en) * | 2000-06-14 | 2005-11-08 | Toray Industries, Inc. | Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative |
GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
US7078397B2 (en) * | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
US6689353B1 (en) | 2000-06-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Stabilized interleukin 2 |
WO2002002560A2 (en) | 2000-07-04 | 2002-01-10 | Novo Nordisk A/S | Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) |
JP4101053B2 (ja) | 2000-08-10 | 2008-06-11 | 田辺三菱製薬株式会社 | プロリン誘導体及びその医薬用途 |
US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
US20060034922A1 (en) | 2000-11-03 | 2006-02-16 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
US6722883B2 (en) | 2000-11-13 | 2004-04-20 | G & H Technologies Llc | Protective coating for abrasive dental tools and burs |
US6821261B2 (en) | 2000-12-12 | 2004-11-23 | Dj Orthopedics, Llc | Orthopedic brace having length-adjustable supports |
CA2433090A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
FR2818906B1 (fr) | 2000-12-29 | 2004-04-02 | Dospharma | Association medicamenteuse d'une biguanine et d'un transporteur, par exemple de metformine et d'arginine |
FR2819254B1 (fr) * | 2001-01-08 | 2003-04-18 | Fournier Lab Sa | Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques |
DE10109021A1 (de) | 2001-02-24 | 2002-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10117803A1 (de) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
IL157179A0 (en) | 2001-02-02 | 2004-02-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fused heterocyclic compounds |
US6649187B2 (en) | 2001-02-16 | 2003-11-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices |
US6610326B2 (en) | 2001-02-16 | 2003-08-26 | Andrx Corporation | Divalproex sodium tablets |
KR100926247B1 (ko) * | 2001-02-24 | 2009-11-12 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 크산틴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 |
US6936590B2 (en) * | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6693094B2 (en) | 2001-03-22 | 2004-02-17 | Chrono Rx Llc | Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus |
JP2002348279A (ja) | 2001-05-25 | 2002-12-04 | Nippon Kayaku Co Ltd | 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体 |
DE10130371A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
GB0115517D0 (en) | 2001-06-25 | 2001-08-15 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
ATE370943T1 (de) | 2001-06-27 | 2007-09-15 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren |
DE60222667T2 (de) | 2001-06-27 | 2008-07-17 | Smithkline Beecham Corp. | Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren |
US6869947B2 (en) | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
EP1404675B1 (en) | 2001-07-03 | 2008-03-12 | Novo Nordisk A/S | Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes |
UA74912C2 (en) * | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
MXPA04000224A (es) | 2001-07-10 | 2005-07-25 | 4Sc Ag | Novedosos compuestos como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos. |
US7638522B2 (en) | 2001-08-13 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile |
AR035119A1 (es) | 2001-08-16 | 2004-04-14 | Lilly Co Eli | Anticuerpos humanos antagonistas anti-htnfsf13b |
WO2003024942A1 (fr) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Mitsubishi Pharma Corporation | Derive thiazolidine et son utilisation medicamenteuse |
JP2005509603A (ja) * | 2001-09-19 | 2005-04-14 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Dpp−iv酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物 |
EP1585956A4 (en) | 2001-09-24 | 2009-10-21 | Univ Oregon Health & Science | EVALUATIONS OF NEURONS IN THE ARQUE CORE FOR THE SCREENING OF AGENTS OF MODIFICATION OF FOOD BEHAVIOR |
ES2327031T3 (es) | 2001-10-15 | 2009-10-23 | Hemoteq Ag | Recubrimiento de stents para impedir la restenosis. |
DE10151296A1 (de) | 2001-10-17 | 2003-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden |
US6723340B2 (en) | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
US20030083354A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Pediamed Pharmaceuticals, Inc. | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions |
CA2363053C (en) | 2001-11-09 | 2011-01-25 | Bernard Charles Sherman | Clopidogrel bisulfate tablet formulation |
CA2466870A1 (en) | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Trustees Of Tufts College | Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto |
WO2003053929A1 (fr) | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs |
US6727261B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives |
US20050020484A1 (en) | 2001-12-28 | 2005-01-27 | Etsumori Harada | Compositions for improving lipid metabolism |
AU2003201998C1 (en) | 2002-01-10 | 2012-10-25 | Imperial Innovations Limited | Modification of feeding behavior |
DE60323823D1 (de) * | 2002-01-11 | 2008-11-13 | Novo Nordisk As | Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen |
US20070197552A1 (en) | 2002-01-11 | 2007-08-23 | Novo Nordisk A/S | Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states |
ATE380547T1 (de) | 2002-01-16 | 2007-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweischichtige pharmazeutische tablette enthaltend telmisartan und hydrochlorothiazid |
JP3806427B2 (ja) | 2002-01-21 | 2006-08-09 | 株式会社Nrlファーマ | 新規鎮痛剤 |
EP1333033A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | FAP-activated anti-tumor compounds |
BR0307516A (pt) * | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosagem de liberação imediata contendo dispersões de uma droga sólida |
US7610153B2 (en) | 2002-02-13 | 2009-10-27 | Virginia Commonwealth University | Multi-drug titration and evaluation |
SI1476138T1 (sl) | 2002-02-21 | 2012-07-31 | Valeant Internat Barbados Srl | Formulacije s prirejenim sproščanjem vsaj ene oblike tramadola |
EP1338595B1 (en) | 2002-02-25 | 2006-05-03 | Eisai Co., Ltd. | Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors |
HUP0200849A2 (hu) | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
JP4298212B2 (ja) | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
JP2003300977A (ja) | 2002-04-10 | 2003-10-21 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | キサンチン誘導体 |
CA2480325A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Merck & Co., Inc. | Solid forms of salts with tyrosine kinase activity |
CA2484306A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Katsumi Maezono | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
AU2003231252A1 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-11 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease |
GB0212412D0 (en) | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
EP1509525B9 (en) | 2002-05-31 | 2007-10-31 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
CA2485641C (en) | 2002-06-06 | 2010-12-14 | Eisai Co., Ltd. | Novel condensed imidazole derivatives |
ES2199061B1 (es) | 2002-06-10 | 2005-02-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion. |
FR2840897B1 (fr) | 2002-06-14 | 2004-09-10 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique |
US20040002615A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Allen David Robert | Preparation of chiral amino-nitriles |
US20040023981A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-05 | Yu Ren | Salt forms with tyrosine kinase activity |
AR040661A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Theravance Inc | Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2 |
TW200404796A (en) | 2002-08-19 | 2004-04-01 | Ono Pharmaceutical Co | Nitrogen-containing compound |
DE10238243A1 (de) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
CN107674077A (zh) | 2002-08-21 | 2018-02-09 | 勃林格殷格翰制药两合公司 | 8‑[3‑氨基‑哌啶‑1‑基]‑黄嘌呤化合物,其制备方法及作为药物制剂的用途 |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7495005B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
US7569574B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10238477A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10238470A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10238723A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
DE10238724A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Ag | Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine |
WO2004024184A1 (ja) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 徐放性製剤 |
US20040126358A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-07-01 | Warne Nicholas W. | Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same |
JPWO2004028524A1 (ja) | 2002-09-26 | 2006-01-19 | エーザイ株式会社 | 併用医薬 |
AU2003269850A1 (en) | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Novo Nordisk A/S | Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors |
US20060039968A1 (en) | 2002-10-08 | 2006-02-23 | Ramalingam Manikandan | Gabapentin tablets and method for their preparation |
US20040122048A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-06-24 | Wyeth Holdings Corporation | Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients |
US6861526B2 (en) | 2002-10-16 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine |
DK1556362T3 (da) | 2002-10-18 | 2008-06-09 | Merck & Co Inc | Heterocykliske beta-aminodipeptidylpeptidaseinhibitorer til behandling eller forebyggelse af diabetes |
JP2004161749A (ja) | 2002-10-24 | 2004-06-10 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | 光学活性含窒素化合物の製造方法 |
AU2003280680A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-06-18 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Xanthine compound |
WO2004043940A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-27 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US7482337B2 (en) * | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10251927A1 (de) | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10254304A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7109192B2 (en) | 2002-12-03 | 2006-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
UY28103A1 (es) | 2002-12-03 | 2004-06-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos |
US20060111428A1 (en) | 2002-12-10 | 2006-05-25 | Pei-Ran Wang | Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound |
DE10351663A1 (de) | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat |
US20040152720A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate |
ES2321297T3 (es) | 2003-01-08 | 2009-06-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Composiciones acuosas estabilizadas que comprenden inhibidor de la via del factor tisular (ivft) o variante del inhibidor de la via del factor tisular. |
KR20110010824A (ko) | 2003-01-14 | 2011-02-07 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 대사 조절제로서의 1,2,3-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료 |
DE10335027A1 (de) | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
JP2004250336A (ja) | 2003-02-18 | 2004-09-09 | Kao Corp | コーティング錠及び糖衣錠の製造法 |
US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
US7442387B2 (en) | 2003-03-06 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof |
MXPA05009564A (es) | 2003-03-12 | 2005-11-17 | Univ Arizona | Sales de bases debiles. |
EP1605781A1 (en) | 2003-03-18 | 2005-12-21 | Novartis AG | Compositions comprising fatty acids and amino acids |
EP1615646B2 (en) | 2003-04-08 | 2022-07-27 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations containing methylnaltrexone |
WO2004096806A1 (ja) | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. | 縮合イミダゾール誘導体 |
US20040220186A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
TW200510277A (en) | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
FR2855521B1 (fr) | 2003-05-28 | 2005-08-05 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques. |
AU2003902828A0 (en) | 2003-06-05 | 2003-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
DE10327439A1 (de) | 2003-06-18 | 2005-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7566707B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
PT1638970E (pt) * | 2003-06-20 | 2010-12-13 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv |
NZ543863A (en) | 2003-06-20 | 2009-05-31 | Hoffmann La Roche | Hexahydropyridoisoquinolines as DPP-IV inhibitors |
JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
US7364755B2 (en) | 2003-07-07 | 2008-04-29 | Synthon Ip Inc. | Modified calcium phosphate excipient |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
JP4920410B2 (ja) | 2003-07-14 | 2012-04-18 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療 |
US20050027012A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tablets containing ambroxol |
ATE457166T1 (de) | 2003-07-24 | 2010-02-15 | Wockhardt Ltd | Orale zusammensetzungen zur behandlung von diabetes |
EP1651631A1 (en) | 2003-08-01 | 2006-05-03 | Genelabs Technologies, Inc. | Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae |
US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
KR20120104619A (ko) | 2003-08-14 | 2012-09-21 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 인자 vii 폴리펩티드의 액상 수성 약학적 조성물 |
CN1964714B (zh) | 2003-08-29 | 2011-09-28 | Hdac默克研究有限责任公司 | 辛二酰苯胺异羟肟酸和吉西他滨在制备用于治疗癌症的药物中的用途 |
JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
ATE534404T1 (de) | 2003-10-03 | 2011-12-15 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren zur behandlung von diabetes-patienten mit sekundärversagen durch sulfonylharnstoffe |
BR0304443B1 (pt) | 2003-10-28 | 2012-08-21 | processo para obtenção de concentrados de titánio com elevado teor de tio2 e baixo teor de radionuclìdeos a partir de concentrados mecánicos de anatásio. | |
US7107714B2 (en) | 2003-11-10 | 2006-09-19 | Marketing Displays, Inc. | Portable snap-fit sign stand |
KR20150028829A (ko) | 2003-11-17 | 2015-03-16 | 노파르티스 아게 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2005053695A1 (ja) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Eisai Co., Ltd. | 多発性硬化症予防剤または治療剤 |
DE10359098A1 (de) | 2003-12-17 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7217711B2 (en) | 2003-12-17 | 2007-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE602004031776D1 (de) | 2003-12-18 | 2011-04-21 | Tibotec Pharm Ltd | Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren |
DE10360835A1 (de) | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
KR101154830B1 (ko) | 2003-12-24 | 2012-06-18 | 프로시디온 리미티드 | Gpcr 수용체 효능제로서의 헤테로사이클릭 유도체 |
EP1708680A2 (en) | 2004-01-21 | 2006-10-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Mitratapide oral solution |
SE0400234D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New compounds, methods for their preparation and use thereof |
ES2326666T3 (es) | 2004-02-18 | 2009-10-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas, su preparacion y su uso como inhibidores de dpp-iv. |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004019540A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
EP1593671A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-11-09 | Graffinity Pharmaceuticals AG | DPP-IV inhibitors |
US7393847B2 (en) | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
CA2559302C (en) | 2004-03-15 | 2012-06-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 6-amino-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors |
CA2557801C (en) | 2004-03-16 | 2013-06-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof |
EP1577306A1 (de) | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
US7179809B2 (en) | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
WO2005097798A1 (de) | 2004-04-10 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
US20050239778A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases |
US20050244502A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-03 | Mathias Neil R | Composition for enhancing absorption of a drug and method |
CN1976691B (zh) | 2004-05-03 | 2010-10-13 | 奥加生物药业(I.P.3)有限公司 | 半胱胺用于治疗高胆固醇血症和糖尿病并发症 |
US7439370B2 (en) | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
WO2005116014A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-08 | Pfizer Products Inc. | Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
PE20060315A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-15 | Irm Llc | Compuestos de tiazol como moduladores de ppar |
TWI354569B (en) | 2004-05-28 | 2011-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
BRPI0510527A (pt) | 2004-06-01 | 2007-10-30 | Ares Trading Sa | método de estabilização de proteìnas |
US7935723B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-05-03 | Novartis Pharma Ag | Use of organic compounds |
EP1753459A2 (en) | 2004-06-09 | 2007-02-21 | Yasoo Health | Composition and method for improving pancreatic islet cell survival |
DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
CA2511269A1 (en) | 2004-07-07 | 2006-01-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multimarker panel based on p1gf for diabetes type 1 and 2 |
AU2005261778A1 (en) | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Novartis Ag | Combination of DPP-IV inhibitors and compounds modulating 5-HT3 and/or 5-HT4 receptors |
JP2006045156A (ja) | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 縮合ピラゾール誘導体 |
TW200613275A (en) | 2004-08-24 | 2006-05-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine salts |
EP1782832A4 (en) | 2004-08-26 | 2009-08-26 | Takeda Pharmaceutical | MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
DE102004043944A1 (de) | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004044221A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
CN1759834B (zh) | 2004-09-17 | 2010-06-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途 |
EP1799637A1 (en) | 2004-09-23 | 2007-06-27 | Amgen, Inc | Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use |
CN101035536A (zh) | 2004-10-08 | 2007-09-12 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物的组合 |
AP2007003973A0 (en) | 2004-10-12 | 2007-07-30 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Novel dideptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and proces for their preparation |
WO2006047248A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Novartis Ag | Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102005013967A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
JP2006137678A (ja) | 2004-11-10 | 2006-06-01 | Shionogi & Co Ltd | インターロイキン−2組成物 |
JPWO2006068163A1 (ja) | 2004-12-24 | 2008-06-12 | 大日本住友製薬株式会社 | 二環性ピロール誘導体 |
KR100760430B1 (ko) | 2004-12-31 | 2007-10-04 | 한미약품 주식회사 | 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법 |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
MY148521A (en) | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
GT200600008A (es) | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
JP2008536881A (ja) | 2005-04-21 | 2008-09-11 | ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ | Glp−1分子と制吐剤との医薬製剤 |
CN101277949A (zh) | 2005-04-22 | 2008-10-01 | 阿兰托斯制药控股公司 | 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂 |
JP4749417B2 (ja) | 2005-04-25 | 2011-08-17 | 株式会社日立製作所 | 磁気共鳴を用いた検査装置および核磁気共鳴信号受信用コイル |
UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
RU2007143161A (ru) | 2005-05-25 | 2009-07-10 | Вайет (Us) | Способы синтеза замещенных 3-цианохинов и их продуктов |
KR20130103631A (ko) | 2005-06-03 | 2013-09-23 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 의약의 병용 및 그 용도 |
GT200600218A (es) * | 2005-06-10 | 2007-03-28 | Formulación y proceso de compresión directa | |
NZ564285A (en) | 2005-06-20 | 2010-03-26 | Decode Genetics Ehf | Genetic variants in the TCF7L2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus |
ATE483732T1 (de) | 2005-07-08 | 2010-10-15 | Pfizer Ltd | Madcam-antikörper |
UY29694A1 (es) | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
AU2006278039B2 (en) | 2005-08-11 | 2010-10-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor |
EP1760076A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-07 | Ferring B.V. | FAP Inhibitors |
PT1942898E (pt) | 2005-09-14 | 2011-12-20 | Takeda Pharmaceutical | Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes |
WO2007033266A2 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis |
CN101263135A (zh) | 2005-09-16 | 2008-09-10 | 艾尼纳制药公司 | 代谢调节剂和代谢相关病症的治疗 |
BRPI0616195A2 (pt) | 2005-09-20 | 2011-06-14 | Novartis Ag | uso de um inibidor de dpp-iv para reduzir eventos hipoglicÊmicos |
EP1945190A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-07-23 | Swissco Devcelopment AG | Effervescent metformin composition and tablets and granules made therefrom |
JOP20180109A1 (ar) * | 2005-09-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | تركيبة جديدة |
BRPI0616640A2 (pt) | 2005-09-30 | 2011-06-28 | Novartis Ag | combinação de compostos orgánicos |
US20090156579A1 (en) | 2005-10-25 | 2009-06-18 | Hasegawa Philip A | Combination of a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor and an Anti-Hypertensive Agent for the Treatment of Diabetes and Hypertension |
CN101300298A (zh) | 2005-11-04 | 2008-11-05 | Ls电线有限公司 | Mdh-聚合物混合粒子的合成 |
CN101365432B (zh) | 2005-12-16 | 2011-06-22 | 默沙东公司 | 二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物 |
KR20080090446A (ko) | 2005-12-23 | 2008-10-08 | 노파르티스 아게 | Ddp-iv 억제제로서 유용한 축합 헤테로시클릭 화합물 |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
WO2007120936A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-10-25 | Novartis Ag | Use.of vildagliptin for the treatment of diabetes |
AR059489A1 (es) | 2006-02-15 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
WO2007099345A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Betagenon Ab | Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4 |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
US8455435B2 (en) | 2006-04-19 | 2013-06-04 | Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen | Remedies for ischemia |
NZ573360A (en) | 2006-05-04 | 2012-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
WO2007136650A2 (en) | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Gilead Sciences, Inc. | Method and compositions for treating hematological malignancies |
KR20070111099A (ko) | 2006-05-16 | 2007-11-21 | 영진약품공업주식회사 | 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물 |
WO2007137107A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Abbott Laboratories | Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme |
KR100858848B1 (ko) | 2006-05-23 | 2008-09-17 | 한올제약주식회사 | 메트포르민 서방정 |
WO2007149797A2 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
WO2007148185A2 (en) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Pfizer Products Inc. | Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors |
AT503443B1 (de) | 2006-06-23 | 2007-10-15 | Leopold Franzens Uni Innsbruck | Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen |
TW200811147A (en) | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
TW200811140A (en) | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
WO2008017670A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
WO2008020011A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture |
US20100227809A1 (en) | 2006-08-17 | 2010-09-09 | Wellstat Therapeutics Corporation | Combination treatment for metabolic disorders |
DE102006042586B4 (de) | 2006-09-11 | 2014-01-16 | Betanie B.V. International Trading | Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten |
WO2008055870A1 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US7956201B2 (en) | 2006-11-06 | 2011-06-07 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one |
BRPI0718596B8 (pt) | 2006-11-09 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | composições farmacêuticas para terapia de combinação com inibidores de sglt-2 e metformina |
MX2009005935A (es) | 2006-12-06 | 2009-06-30 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos biciclicos y su uso como anti-diabeticos. |
ES2319596B1 (es) | 2006-12-22 | 2010-02-08 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico. |
US7638541B2 (en) | 2006-12-28 | 2009-12-29 | Metabolex Inc. | 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine |
PE20081849A1 (es) | 2007-01-04 | 2009-01-26 | Prosidion Ltd | Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr |
CL2008000133A1 (es) | 2007-01-19 | 2008-05-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e |
EP2124901B1 (en) | 2007-02-01 | 2017-07-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tablet preparation without causing a tableting trouble |
BRPI0807453B8 (pt) | 2007-02-01 | 2021-05-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | preparação sólida |
CA2677457A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Helen Tuvesson Andersson | New compounds, methods for their preparation and use thereof |
JP2010521492A (ja) * | 2007-03-15 | 2010-06-24 | ネクティド,インク. | 徐放性ビグアニド組成物、および即時性ジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤組成物を含む抗糖尿病合剤 |
CN101652147B (zh) | 2007-04-03 | 2013-07-24 | 田边三菱制药株式会社 | 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用 |
WO2008130998A2 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Smith & Nephew, Inc. | Powered surgical system |
PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
ES2388967T3 (es) | 2007-05-04 | 2012-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G |
ES2398478T5 (es) | 2007-07-09 | 2016-02-25 | Symrise Ag | Sales solubles estables de ácido fenilbencimidazolsulfónico de pH 6,0 a menos de 6,8 |
US8900638B2 (en) | 2007-07-19 | 2014-12-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride |
PE20090597A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-06-06 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido |
UY31290A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-03-31 | Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido | |
CL2008002425A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta. |
PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
EP2190434B1 (en) | 2007-08-17 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases |
GB2465132B (en) | 2007-09-21 | 2012-06-06 | Lupin Ltd | Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors |
PL2215119T3 (pl) | 2007-11-13 | 2013-06-28 | Evec Inc | Przeciwciała monoklonalne, które wiążą się z hGM-CSF i kompozycje lecznicze je zawierające |
ES2430042T3 (es) | 2007-11-16 | 2013-11-18 | Novo Nordisk A/S | Composiciones farmacéuticas estables que comprenden liraglutida y degludec |
CN101234105A (zh) | 2008-01-09 | 2008-08-06 | 北京润德康医药技术有限公司 | 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法 |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
US20090186086A1 (en) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Par Pharmaceutical, Inc. | Solid multilayer oral dosage forms |
TW200936136A (en) | 2008-01-28 | 2009-09-01 | Sanofi Aventis | Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application |
CN101932241A (zh) | 2008-02-05 | 2010-12-29 | 默沙东公司 | 二甲双胍和二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的组合的药物组合物 |
AU2009220444A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor |
CA2717138A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 5-membered heterocyclic compounds and bicyclic heteroaryl having glucagon antagonistic action useful for treating diabetes |
US8551524B2 (en) | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
TW201002705A (en) | 2008-03-31 | 2010-01-16 | Metabolex Inc | Oxymethylene aryl compounds and uses thereof |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
CN101590007A (zh) | 2008-05-27 | 2009-12-02 | 北京瑞伊人科技发展有限公司 | 一种盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物及其制备 |
PE20100156A1 (es) | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
JP5906086B2 (ja) | 2008-08-15 | 2016-04-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Fab関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体 |
JP2010053576A (ja) | 2008-08-27 | 2010-03-11 | Sumitomo Forestry Co Ltd | 舗装用マット |
JP2012502081A (ja) | 2008-09-10 | 2012-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療 |
UY32177A (es) | 2008-10-16 | 2010-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético |
WO2010045656A2 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nectid, Inc. | Novel sglt2 inhibitor dosage forms |
TWI508965B (zh) | 2008-12-23 | 2015-11-21 | Boehringer Ingelheim Int | 有機化合物的鹽形式 |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
UY32427A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
WO2010092125A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
CN106177958A (zh) | 2009-02-13 | 2016-12-07 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物 |
TW201031661A (en) | 2009-02-17 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands |
EP2408780A2 (en) | 2009-03-20 | 2012-01-25 | Pfizer Inc. | 3-oxa-7-azabicycloý3.3.1¨nonanes |
BRPI1013992A2 (pt) | 2009-04-27 | 2016-08-16 | Revalesio Corp | composições e métodos para o tratamento de resistência à insulina e diabetes melito |
US8815292B2 (en) | 2009-04-27 | 2014-08-26 | Revalesio Corporation | Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus |
US20120100221A1 (en) | 2009-06-02 | 2012-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant |
CA2764438A1 (en) | 2009-06-15 | 2010-12-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone |
AU2010276242B2 (en) | 2009-07-21 | 2014-05-29 | Keryx Biopharmaceuticals, Inc. | Ferric citrate dosage forms |
EP2482812B1 (en) | 2009-10-02 | 2023-01-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin |
US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
JP5446716B2 (ja) | 2009-10-21 | 2014-03-19 | 大正製薬株式会社 | アルギニン及びカルニチン含有錠剤の製造方法 |
JP2013512229A (ja) | 2009-11-27 | 2013-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のddp−iv阻害薬による治療 |
JP2010070576A (ja) | 2009-12-28 | 2010-04-02 | Sato Pharmaceutical Co Ltd | 速溶解性錠剤 |
TWI562775B (en) | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
WO2011113947A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
NZ602921A (en) | 2010-05-05 | 2016-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor |
CA2795105A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Peter Schneider | Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin |
US9271984B2 (en) | 2010-06-09 | 2016-03-01 | Poxel | Treatment of type 1 diabetes |
RU2012155890A (ru) | 2010-06-22 | 2014-07-27 | ТиДаблЮАй ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. | Композиции с контролируемым высвобождением с пониженным воздействием пищи |
MX2012014247A (es) | 2010-06-24 | 2013-01-18 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia para la diabetes. |
US20130224296A1 (en) | 2010-09-03 | 2013-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Drug Formulations Using Water Soluble Antioxidants |
WO2012039420A1 (ja) | 2010-09-21 | 2012-03-29 | 国立大学法人九州大学 | 動脈圧反射機能障害に関連した疾患を治療するためのバイオニック動脈圧反射システム |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
WO2012088682A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. | 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors |
MX2013008372A (es) | 2011-02-01 | 2013-08-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulaciones farmaceuticas que incluyen compuesto de amina. |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
AU2012252380B2 (en) | 2011-05-10 | 2016-09-08 | Sandoz Ag | Polymorph of Linagliptin benzoate |
EP3517539B1 (en) | 2011-07-15 | 2022-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
US8849828B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-09-30 | International Business Machines Corporation | Refinement and calibration mechanism for improving classification of information assets |
US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
CN106968050B (zh) | 2012-01-04 | 2019-08-27 | 宝洁公司 | 具有多个区域的含活性物质纤维结构 |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
US20130303554A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
WO2013174768A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada |
JP2015518843A (ja) | 2012-05-25 | 2015-07-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 創傷、例えば、糖尿病性創傷の処置における、dpp−4阻害剤と組み合わせてもよい生物活性物質としてのケラチン生成細胞の使用 |
WO2013179307A2 (en) | 2012-05-29 | 2013-12-05 | Mylan Laboratories Limited | Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin |
MA37850A1 (fr) | 2012-08-24 | 2018-07-31 | Novartis Ag | Inhibiteurs de nep pour le traitement de maladies caractérisées par un agrandissement atrial ou une remodélisation atriale |
WO2014056942A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets |
US20140100292A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of moisture-conditioned disintegrants or expanding agents in tablet manufacture for the selective adjustment of the mechanical properties, the dissolving kinetics and/or the water loading of the tablets |
US9050302B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-06-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters |
CN105188706A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途 |
CA3175715A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
JP2016518438A (ja) | 2013-05-17 | 2016-06-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | DPP−4阻害薬とα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せ |
US20140371243A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
CN104130258B (zh) | 2014-08-13 | 2016-06-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种二聚体的转化方法 |
US20160106677A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
EP3823624A1 (en) | 2018-07-17 | 2021-05-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cardiosafe antidiabetic therapy |
-
2009
- 2009-04-01 AR ARP090101180 patent/AR071175A1/es unknown
- 2009-04-01 PE PE2009000478A patent/PE20091730A1/es active IP Right Grant
- 2009-04-01 PE PE2013002397A patent/PE20140960A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-04-02 PL PL09728065T patent/PL2285410T3/pl unknown
- 2009-04-02 EA EA201300121A patent/EA038435B1/ru unknown
- 2009-04-02 KR KR1020107022067A patent/KR101611314B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-02 TW TW103123318A patent/TW201509941A/zh unknown
- 2009-04-02 BR BRPI0911273A patent/BRPI0911273B8/pt active IP Right Grant
- 2009-04-02 JP JP2011502389A patent/JP5588428B2/ja active Active
- 2009-04-02 CN CN202110764372.1A patent/CN113648422A/zh active Pending
- 2009-04-02 WO PCT/EP2009/053978 patent/WO2009121945A2/en active Application Filing
- 2009-04-02 CA CA2720450A patent/CA2720450C/en active Active
- 2009-04-02 DK DK09728065.5T patent/DK2285410T3/en active
- 2009-04-02 EP EP22197194.8A patent/EP4144374A1/en active Pending
- 2009-04-02 EA EA201001577A patent/EA029395B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2009-04-02 KR KR1020167008871A patent/KR101775942B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-02 KR KR1020177012411A patent/KR20170056021A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-04-02 TW TW098111042A patent/TWI527816B/zh active
- 2009-04-02 UY UY31747A patent/UY31747A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-04-02 AU AU2009232043A patent/AU2009232043B2/en active Active
- 2009-04-02 NZ NZ587747A patent/NZ587747A/xx unknown
- 2009-04-02 UA UAA201012716A patent/UA104136C2/ru unknown
- 2009-04-02 MX MX2012004290A patent/MX351232B/es unknown
- 2009-04-02 EP EP18195610.3A patent/EP3453403A1/en active Pending
- 2009-04-02 CN CN201610649449.XA patent/CN106215190A/zh active Pending
- 2009-04-02 EP EP09728065.5A patent/EP2285410B1/en not_active Revoked
- 2009-04-02 US US12/935,634 patent/US9155705B2/en active Active
- 2009-04-02 CN CN201310013538.1A patent/CN103083672B/zh active Active
- 2009-04-02 MX MX2010010819A patent/MX2010010819A/es active IP Right Grant
- 2009-04-02 ES ES09728065T patent/ES2696124T3/es active Active
- 2009-04-02 CN CN2009801120281A patent/CN101983073B/zh active Active
-
2010
- 2010-08-06 ZA ZA2010/05664A patent/ZA201005664B/en unknown
- 2010-08-09 IL IL207497A patent/IL207497A0/en unknown
- 2010-09-17 EC ECSP10010489 patent/ECSP10010489A/es unknown
- 2010-09-30 CO CO10121097A patent/CO6251277A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-10-01 MA MA33215A patent/MA32200B1/fr unknown
-
2011
- 2011-04-11 HK HK11103606.7A patent/HK1149485A1/xx unknown
-
2013
- 2013-04-09 IL IL225637A patent/IL225637A0/en unknown
- 2013-09-02 JP JP2013181588A patent/JP5922068B2/ja active Active
-
2015
- 2015-08-27 US US14/836,996 patent/US9415016B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-07 US US15/203,906 patent/US20160310435A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-11 US US15/403,705 patent/US10022379B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-13 US US16/007,047 patent/US20180289716A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-11-07 US US16/676,643 patent/US10973827B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-12 US US17/199,569 patent/US20210196722A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-07-29 US US17/876,700 patent/US20220378797A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-06-30 US US18/345,029 patent/US20230338386A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101775942B1 (ko) | 추가의 항당뇨병제와 병용된 dpp-iv 억제제, 이러한 제형을 포함하는 정제, 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 | |
JP6564720B2 (ja) | Dppivインヒビター製剤 | |
EA030999B1 (ru) | Применение фармацевтической композиции, включающей ингибитор дпп-4 и гидрохлорид метформина | |
AU2014262269B2 (en) | DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation | |
KR20190040765A (ko) | Dpp-4 억제제를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
J206 | Request for trial to confirm the scope of a patent right | ||
J206 | Request for trial to confirm the scope of a patent right | ||
J206 | Request for trial to confirm the scope of a patent right | ||
J206 | Request for trial to confirm the scope of a patent right |