CN104856970B - 一种治疗ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂技术领域，公开了一种治疗Ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂，该片剂是将原辅料混匀后直接压片而得，所述的原辅料包括维格列汀、葡萄糖酸、崩解剂和润滑剂。本发明在制备和储存过程中所含维格列汀基本无降解，质量稳定；制备方法采用直接压片法，工艺简单易控，易于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种高稳定性的固体口服制剂，尤其涉及一种含有维格列汀的片剂及其制备方法。
背景技术
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。Ⅱ型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-l能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛B细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP-1还可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。DPP-IV与蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞，其能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸迅速使其失活，从而达到治疗Ⅱ型糖尿病的目的。
维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-IV抑制剂，给药后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后内源性血糖素GLP-1(胰高血糖素多肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)的水平升高，进而增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性GLP-1水平，维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期间，维格列汀通过升高肠降血糖素水平，增加胰岛素/胰高血糖素的比率，导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成量减少，进而降低血糖。该药物的化学名为1-[[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(5)-四氢吡咯烷，结构式如下：
维格列汀对湿热极不稳定，故在其制剂的生产过程中，多采用干法制粒或干粉直压的工艺，然而经长期储存后依然降解严重，造成药品质量下降。
CN101618216B公开了一种将二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(即维格列汀)化合物直接压片所形成的片剂、其制备方法、及药物配方。但其所采用的润滑剂硬脂酸镁与活性成分发生配位使活性成分发生降解反应，包括关环、水解等，导致其在制备或贮存中稳定性的降低。CN104161752 A润滑剂选用硬脂富马酸钠，工艺为直接压片，以延缓药物水解，然而该制剂采用不常用的其它润滑剂，增加了物料的采购成本和药品的生产成本。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种生产成本低、质量稳定的维格列汀片剂。
为了实现本发明的目的，发明人经过大量试验对辅料进行筛选研究，意外地发现葡萄糖酸能抑制维格列汀的水解发生，尤其可以抑制硬脂酸镁与维格列汀发生配位导致的降解反应，从而大幅度提高制剂的稳定性。
具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：一种治疗Ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂，该片剂是将原辅料混匀后直接压片而得，所述的原辅料包括维格列汀、葡萄糖酸、崩解剂和润滑剂。
优选地，如上所述的维格列汀片剂，其中的原辅料还可以包含填充剂，填充剂的加入更有利于片剂的压制成型。
在本发明所优选的实施例中，如上所述的维格列汀片剂，其中的原辅料由维格列汀、葡萄糖酸、填充剂、崩解剂和润滑剂组成。
进一步优选地，如上所述的维格列汀片剂，其中的维格列汀与葡萄糖酸的重量比为1：(0.4～3.0)。再进一步优选地，其中的维格列汀与葡萄糖酸的重量比为1：(0.8～1.5)。
本发明所述的维格列汀片剂，所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、糊精、蔗糖和预胶化淀粉中的一种或多种。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。
本发明还提供了上述维格列汀片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：将维格列汀过筛，加入葡萄糖酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入润滑剂，混合均匀，直接压片而成。
与现有技术相比，本发明涉及的维格列汀片剂及其制备方法具有如下优点和显著进步性：(1)制剂在制备和储存过程中所含维格列汀基本无降解，质量稳定；(2)制剂处方中可以采用成本更低且更常用的润滑剂硬脂酸镁，同时有利于质量控制；
(3)制备方法简单，易于工业化大生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
实施例1
制备方法：
将维格列汀过100目筛，加入处方量过80目筛的葡萄糖酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀，直接压片而成。
实施例2
制备方法：
将维格列汀过100目筛，加入处方量过100目筛的葡萄糖酸、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀，直接压片而成。
实施例3
制备方法：
将维格列汀过80目筛，加入处方量过100目筛的葡萄糖酸、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀，直接压片而成。
对比例1
制备方法：
将维格列汀过80目筛，加入处方量过100目筛的微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
对比例2
制备方法：
将维格列汀过80目筛，加入处方量过100目筛的枸橼酸、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
实施例4：加速试验前后维格列汀片的有关物质检测试验
取实施例1-3及对比例1-2制备的维格列汀片剂各6片作为样品，分别置100ml量瓶中，加稀释剂适量，振摇使维格列汀溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。取维格列汀对照品适量，精密称定，用稀释剂溶解并稀释制成每1ml中约含2.5μg的溶液作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(取二水合磷酸二氢钠3.12g，加水1000ml使溶解，加三乙胺1ml，混匀，用磷酸调节pH值至2.8)-乙腈(96:4)为流动相A，0.02mol/L磷酸二氢钠溶液-乙腈(75:25)为流动相B；按下表进行梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml，检测波长为210nm，柱温为35℃。
取***适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。单个杂质不得过0.2％。记录并计算各组样品有关物质的含量均值。
表1：各实施例测定结果
从表1的试验统计结果中可知，本发明实施例1-3制备的维格列汀片，经加速考察后，有关物质基本不变；而对比例1的辅料中未加入葡萄糖酸，有关物质增加明显；对比例2采用枸橼酸代替葡萄糖酸，效果更不好。
Claims (7)
1.一种治疗Ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂，该片剂是将原辅料混匀后直接压片而得，其特征在于，所述的原辅料包括维格列汀、葡萄糖酸、崩解剂和润滑剂，维格列汀与葡萄糖酸的重量比为1：（0.4~3.0）。
2.根据权利要求1所述的维格列汀片剂，其特征在于，所述的原辅料还包括填充剂。
3.根据权利要求1所述的维格列汀片剂，其特征在于，所述的原辅料由维格列汀、葡萄糖酸、填充剂、崩解剂和润滑剂组成。
4.根据权利要求1所述的维格列汀片剂，其特征在于，维格列汀与葡萄糖酸的重量比为1：（0.8~1.5）。
5.根据权利要求1所述的维格列汀片剂，其特征在于，所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的维格列汀片剂，其特征在于，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、糊精、蔗糖和预胶化淀粉中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的维格列汀片剂，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。
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