DE102004019540A1

DE102004019540A1 - Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen

Info

Publication number: DE102004019540A1
Application number: DE102004019540A
Authority: DE
Inventors: Andreas Schnapp; Thierry Bouyssou; Christoph Hoenke; Ingo Konetzki; Philipp Lustenberger; Klaus Rudolf; Sabine Pestel; Michael P. Pieper; Michel Pairet
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2004-04-22
Filing date: 2004-04-22
Publication date: 2005-11-10
Also published as: CN101035540A; UA85708C2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehreren, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, DOLLAR F1 worin die Reste R·1·, R·2· und R·3· die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1
worin die Reste R¹, R² und R³ die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1
worin
n 1 oder 2, bevorzugt 1;
R¹ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder -O-C₁-C₄-Alkyl;
R² Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder -O-C₁-C₄-Alkyl;
R³ C₁-C₄-Alkyl, OH, Halogen, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-C₁-C₄-Alkylen-COOH, -O-C₁-C₄-Alkylen-CO-O-C₁-C₄-Alkyl,
bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrere, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Anticholinergika (2a), PDEIV-Inhibitoren (2b), Steroide (2c), LTD4-Antagonisten (2d) und EGFR-Hemmer (2e).
Bevorzugt sind Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1 oder 2, bevorzugt 1;
R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;
R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;
R³ C₁-C₄-Alkyl, OH, Fluor, Chlor, Brom, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-C₁-C₄-Alkylen-COOH, -O-C₁-C₄-Alkylen-CO-O-C₁-C₄-Alkyl,
bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt sind ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl;
R² Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl;
R³ C₁-C₄-Alkyl, OH, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-C₁-C₄-Alkylen-COOH oder -O-C₁-C₄-Alkylen-CO-O-C₁-C₄-Alkyl,
bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt sind ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R² Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R³ Methyl, Ethyl, OH, Methoxy, Ethoxy, -O-CH₂-COOH, -O-CH₂-COOMethyl oder -O-CH₂-COOEthyl,
bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt sind ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ Wasserstoff oder Methyl;
R² Wasserstoff oder Methyl;
R³ Methyl, OH, Methoxy, -O-CH₂-COOH oder -O-CH₂-COOEthyl,
bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
R³ Methoxy, Ethoxy, -O-CH₂-COOH, -O-CH₂-COOMethyl oder -O-CH₂-COOEthyl,
bedeuten und R¹, R² und n die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder -O-C₁-C₄-Alkyl;
R² Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder -O-C₁-C₄-Alkyl;
R³ Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder -O-C₁-C₄-Alkyl, bedeuten, wenigstens einen
weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;
R² Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;
R³ Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeuten
wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ Wasserstoff;
R² Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl;
R³ Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, OH, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, -O-CH₂-COOH, -O-CH₂-CH₂-COOH, -O-CH₂-CH₂-CH₂-COOH, -O-CH₂-COOMethyl, -O-CH₂-COOEthyl, -O-CH₂-CH₂-COOMethyl, -O-CH₂-CH₂-COOEthyl, -O-CH₂-CH₂-CH₂-COOMethyl, -O-CH₂-CH₂-CH₂-COOEthyl, bedeuten,
wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Besonders bevorzugt sind Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ Wasserstoff;
R² Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl;
R³ OH, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Ethoxy oder -O-CH₂-COOH, bedeuten,
wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Ferner sind solche Arzneimittelkombinationen bevorzugt, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ Wasserstoff;
R² Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder -O-C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Fluor, Chlor, Methoxy oder Methyl;
R³ Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder -O-C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt Fluor, Chlor, Methoxy oder Methyl, bedeuten,
wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin n = 1, R¹ und R² Wasserstoff und der Rest R³ die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ und R² Wasserstoff;
R³ Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, OH, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, -O-CH₂-COOH, -O-CH₂-CH₂-COOH, -O-CH₂-CH₂-CH₂-COOH, -O-CH₂-COOMethyl, -O-CH₂-COOEthyl, -O-CH₂-CH₂-COOMethyl, -O-CH₂-CH₂-COOEthyl, -O-CH₂-CH₂-CH₂-COOMethyl, -O-CH₂-CH₂-CH₂-COOEthyl, bedeuten,
wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Besonders bevorzugt sind Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ und R² Wasserstoff;
R³ OH, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, -O-CH₂-COOH, bevorzugt OH, Fluor, Chlor, Ethoxy oder Methoxy, bedeuten,
wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Besonders bevorzugt sind Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ und R² Wasserstoff;
R³ Fluor, Chlor, Methoxy oder Ethoxy bedeuten,
wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder -O-C₁-C₄-Alkyl;
R² Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder -O-C₁-C₄-Alkyl;
R³ Wasserstoff, bedeuten,
wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt sind dabei Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;
R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;
R³ Wasserstoff, bedeuten,
wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
n 1;
R¹ Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;
R² Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy;
R³ Wasserstoff, bedeuten,
wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
In den Verbindungen der Formel 1 können die Reste R¹ und R², sofern sie nicht Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho oder meta bezüglich der Verknüpfung zur benzylischen "-CH₂"-Gruppe angeordnet sein. Wenn keiner der Reste R¹ und R² Wasserstoff bedeutet, sind für die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen diejenigen Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in denen beide Reste R¹ und R² entweder ortho oder beide Reste R¹ und R² meta konfiguriert sind, wobei Verbindungen, in denen beide Reste R¹ und R² ortho-konfiguriert sind, besondere Bedeutung zukommt.
In den Verbindungen der Formel 1 in denen einer der Reste R¹ und R² nicht Wasserstoff bedeutet, kann dieser ortho oder meta bezüglich der Verknüpfung zur benzylischen "-CH₂"-Gruppe angeordnet sein. In diesem Fall sind für die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in denen der Rest R¹ oder R², der nicht Wasserstoff bedeutet, ortho-konfiguriert ist.
Besonders bevorzugt sind ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 ausgewählt aus den Verbindungen

– 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.1);
– 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.2);
– 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.3);
– 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.4);
– 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.5);
– 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.6);
– 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.7);
– 8-{2-[2-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.8);
– 8-{2-[2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.9);
– 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.10);
– 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.11);
– 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.12);
– 8-{2-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.13);
– 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure (1.14);
– 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.15);
– 8-{2-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.16);
– 8-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.17);
– 8-{2-[2-(4-Brom-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.18);
– 8-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.19);
– 8-{2-[2-(4-Fluor-3-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.20);
– 8-{2-[2-(4-Fluor-2,6-dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.21);
– 8-{2-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.22);
– 8-{2-[2-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.23);
– 8-{2-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.24);
– 8-{2-[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.25);
– 8-{2-[2-(2,6-Difluor-4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.26);
– 8-{2-[2-(2,5-Difluor-4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.27);
– 8-{2-[2-(4-Fluor-3,5-dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.28);
– 8-{2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.29);
– 8-{2-[2-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.30);
– 8-{2-[2-(3,4,5-Trifluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.31);
– 8-{2-[2-(3-Methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.32) und
– 8-{2-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.33)

Besonders bevorzugt sind insbesondere Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 ausgewählt aus den Verbindungen

– 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.1);
– 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.2);
– 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino)-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.3);
– 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.4);
– 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.5);
– 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4)oxazin-3-on (1.6);
– 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.7);
– 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.12);
– 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure (1.14) und
– 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (1.15),

In den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können die Verbindungen der Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate enthalten sein. Besonders bevorzugt sind hierbei diejenigen Arzneimittelkombinationen in denen ein oder mehrere, bevorzugt eine Verbindung der Formel 1 in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, bevorzugt in Form der R-Enantiomere enthalten ist. Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die jeweiligen Enantiomere sind im Stand der Technik bekannt und können zur Darstellung der enantiomerenreinen R- bzw. S-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 in analoger Art und Weise zur Anwendung gelangen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die vorstehend genannte Verbindungen der Formel 1 in Form der Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate enthalten.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren der Verbindungen 1 werden dabei beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden. Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure, der Benzoesäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt ein Anticholinergikum 2a, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
In den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen ist das Anticholinergikum 2a bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen (2a.1), Oxitropiumsalzen (2a.2), Flutropiumsalzen (2a.3), Ipratropiumsalzen (2a.4), Glycopyrroniumsalzen (2a.5), Trospiumsalzen (2a.6) und den Verbindungen der Formeln 2a.7 bis 2a.13.
In den vorstehend genannten Salzen 2a.1 bis 2a.6 stellen die Kationen Tiotropium, Oxitropium, Flutropium, Ipratropium, Glycopyrronium und Trospium die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Eine explizite Bezugnahme auf die vorstehend genannten Kationen erfolgt durch die Bezeichnungen 2a.1' bis 2a.6'. Jede Bezugnahme auf die vorstehend genannten Salze 2a.1 bis 2a.6 schließt naturgemäß eine Bezugnahme auf die entsprechenden Kationen Tiotropium (2a.1'), Oxitropium (2a.2'), Flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4'), Glycopyrronium (2a.5'), Trospium (2a.6') mit ein.
Unter den Salzen 2a.1 bis 2a.6 werden erfindungsgemäß diejenigen Verbindungen verstanden, die neben den Kationen Tiotropium 2a.1'), Oxitropium (2a.2'), Flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4'), Glycopyrronium (2a.5') und Trospium (2a.6') als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat enthalten, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodid und Methansulfonat besonders bevorzugt.
Im Fall der Trospiumsalze (2a.6) ist das Chlorid besonders bevorzugt. Bei den anderen Salzen 2a.1 bis 2a.5 sind die Methansulfonat und Bromide von besonderer Bedeutung. Von besonderer Bedeutung sind Arzneimittelkombinationen, die Tiotropiumsalze (2a.1), Oxitropiumsalze (2a.2) oder Ipratropiumsalze (2a.4) enthalten, wobei die jeweiligen Bromide erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von besonderer Bedeutung ist das Tiotropiumbromid (2a.1). Die vorstehend genannten Salze können in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen gegebenenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate, bevorzugt in Form ihrer Hydrate vorliegen. Im Falle des Tiotropiumbromids enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen dieses bevorzugt in Form des kristallinen Tiotropiumbromid Monohydrats, welches aus der WO 02/30928 bekannt ist. Wird das Tiotropiumbromid in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen in wasserfreier Form eingesetzt, so gelangt bevorzugt das wasserfreie kristalline Tiotropiumbromid zur Anwendung, welches aus der WO 03/000265 bekannt ist.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.1 bis 2a.6 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.1; 1.1 und 2a.2; 1.1 und 2a.3; 1.1 und 2a.4; 1.1 und 2a.5; 1.1 und 2a.6; 1.2 und 2a.1; 1.2 und 2a.2; 1.2 und 2a.3; 1.2 und 2a.4; 1.2 und 2a.5; 1.2 und 2a.6; 1.3 und 2a.1; 1.3 und 2a.2; 1.3 und 2a.3; 1.3 und 2a.4; 1.3 und 2a.5; 1.3 und 2a.6; 1.4 und 2a.1; 1.4 und 2a.2; 1.4 und 2a.3; 1.4 und 2a.4; 1.4 und 2a.5; 1.4 und 2a.6; 1.5 und 2a.1; 1.5 und 2a.2; 1.5 und 2a.3; 1.5 und 2a.4; 1.5 und 2a.5; 1.5 und 2a.6; 1.6 und 2a.1; 1.6 und 2a.2; 1.6 und 2a.3; 1.6 und 2a.4; 1.6 und 2a.5; 1.6 und 2a.6; 1.7 und 2a.1; 1.7 und 2a.2; 1.7 und 2a.3; 1.7 und 2a.4; 1.7 und 2a.5; 1.7 und 2a.6; 1.12 und 2a.1; 1.12 und 2a.2; 1.12 und 2a.3; 1.12 und 2a.4; 1.12 und 2a.5; 1.12 und 2a.6; 1.14 und 2a.1; 1.14 und 2a.2; 1.14 und 2a.3; 1.14 und 2a.4; 1.14 und 2a.5; 1.14 und 2a.6; 1.15 und 2a.1; 1.15 und 2a.2; 1.15 und 2a.3; 1.15 und 2a.4; 1.15 und 2a.5 oder 1.15 und 2a.6 jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a eine der Verbindungen 2a.1, 2a.2 oder 2a.4 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindung 2a.1 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Gegebenenfalls weisen die vorstehend genannten Anticholinergika chirale Kohlenstoffzentren auf. In diesem Fall können die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die Anticholinergika in Form ihrer Enantiomere, Mischungen der Enantiomere oder Racemate enthalten, wobei vorzugsweise enantiomerenreine Anticholinergika zum Einsatz gelangen.
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Salzen der Formel 2a.7
worin
X^– ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bedeutet
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate.
Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten Salze der Formel 2a.7, worin
X^– ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt Bromid, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate.
Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten Salze der Formel 2a.7, worin
X^– ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate.
Besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten die Verbindung der Formel 2a.7 in Form des Bromids.
Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel 2a.7-en
enthalten, worin X^– die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.7 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.7; 1.1 und 2a.7-en; 1.2 und 2a.7; 1.2 und 2a.7-en; 1.3 und 2a.7; 1.3 und 2a.7-en; 1.4 und 2a.7; 1.4 und 2a.7-en; 1.5 und 2a.7; 1.5 und 2a.7-en; 1.6 und 2a.7; 1.6 und 2a.7-en; 1.7 und 2a.7; 1.7 und 2a.7-en; 1.12 und 2a.7; 1.12 und 2a.7-en; 1.14 und 2a.7; 1.14 und 2a.7-en; 1.15 und 2a.7; 1.15 und 2a.7-en, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a die Verbindung 2a.7-en enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Salzen der Formel 2a.8
worin R entweder Methyl (2a.8.1) oder Ethyl (2a.8.2) bedeuten und worin X^– die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform ist die Verbindung der Formel 2a.8 in Form der freien Base 2a.8-base
enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können das Anticholinergikum der Formel 2a.8 (oder 2a.8-base) in Form ihrer Enantiomere, Mischungen der Enantiomere oder Racemate enthalten. Vorzugsweise sind die Anticholinergika der Formel 2a.8 (or 2a.8-base) in Form ihrer R-Enantiomere enthalten.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.8 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.8.1; 1.1 und 2a.8.2; 1.2 und 2a.8.1; 1.2 und 2a.8.2; 1.3 und 2a.8.1; 1.3 und 2a.8.2; 1.4 und 2a.8.1; 1.4 und 2a.8.2; 1.5 und 2a.8.1; 1.5 und 2a.8.2; 1.6 und 2a.8.1; 1.6 und 2a.8.2; 1.7 und 2a.8.1; 1.7 und 2a.8.2; 1.12 und 2a.8.1; 1.12 und 2a.8.2; 1.14 und 2a.8.1; 1.14 und 2a.8.2; 1.15 und 2a.8.1; 1.15 und 2a.8.2, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.9
worin
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus den Gruppen

X^– eine der vorstehend genannten einfach negativ geladenen Anionen, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Methansulfonat,
R¹ und R² gleich oder verschieden eine Gruppe ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy oder Fluor, bevorzugt unsubstitutiertes Methyl;
R³, R⁴, R⁵ und R⁶, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF₃ oder NO₂;
R⁷ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, -CH₂-F, -CH₂-CH₂-F, -O-CH₂-F, -O-CH₂-CH₂-F, -CH₂-OH, -CH₂-CH₂-OH, CF₃, -CH₂-OMe, -CH₂-CH₂-OMe, -CH₂-OEt, -CH₂-CH₂-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -O-COCF₃, -O-COCF₃, Fluor, Chlor oder Brom, bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 2a.9 sind im Stand der Technik bekannt (WO 02/32899).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.9 sind solche, in denen
X^– Bromid;
R¹ und R² gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R³, R⁴, R⁵ und R⁶, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, Chlor oder Fluor;
R⁷ Wasserstoff, Methyl oder Fluor, bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind Arzneimittelkombinationen, die solche Verbindungen der Formel 2a.9 enthalten, in denen
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.9 enthalten:

– 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid (2a.9.1),
– 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid (2a.9.2),
– 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid (2a.9.3),
– 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid (2a.9.4),;

Die Verbindungen der Formel 2a.9 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.9 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.9.1; 1.1 und 2a.9.2; 1.1 und 2a.9.3; 1.1 und 2a.9.4; 1.2 und 2a.9.1; 1.2 und 2a.9.2; 1.2 und 2a.9.3; 1.2 und 2a.9.4; 1.3 und 2a.9.1; 1.3 und 2a.9.2; 1.3 und 2a.9.3; 1.3 und 2a.9.4; 1.4 und 2a.9.1; 1.4 und 2a.9.2; 1.4 und 2a.9.3; 1.4 und 2a.9.4; 1.5 und 2a.9.1; 1.5 und 2a.9.2; 1.5 und 2a.9.3; 1.5 und 2a.9.4; 1.6 und 2a.9.1; 1.6 und 2a.9.2; 1.6 und 2a.9.3; 1.6 und 2a.9.4; 1.7 und 2a.9.1; 1.7 und 2a.9.2; 1.7 und 2a.9.3; 1.7 und 2a.9.4; 1.12 und 2a.9.1; 1.12 und 2a.9.2; 1.12 und 2a.9.3; 1.12 und 2a.9.4; 1.14 und 2a.9.1; 1.14 und 2a.9.2; 1.14 und 2a.9.3; 1.14 und 2a.9.4; 1.15 und 2a.9.1; 1.15 und 2a.9.2; 1.15 und 2a.9.3; 1.15 und 2a.9.4, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.9 eine der Verbindungen 2a.9.1 oder 2a.9.2 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindung 2a.9.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.10
worin
A, X^–, R¹ und R² die vorstehend genannten Bedeutungen haben können und worin
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹², gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF₃ oder NO₂, bedeuten, wobei zumindest eine der Gruppen R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² nicht Wasserstoff sein kann.
Die Verbindungen der Formel 2a.10 sind im Stand der Technik bekannt (WO 02/32898).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.10 sind solche, in denen
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus

X^– Bromid;
R¹ und R² gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹², gleich oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Fluor, bedeuten, wobei zumindest eine der Gruppen R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² nicht Wasserstoff sein kann.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.10 enthalten:

– 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid (2a.10.1),
– 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 2a.10.2),
– 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid (2a.10.3),
– 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid (2a.10.4),
– 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid (2a.10.5),
– 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid (2a.10.6);

Die Verbindungen der Formel 2a.10 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.10 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.10.1; 1.1 und 2a.10.2; 1.1 und 2a.10.3; 1.1 und 2a.10.4; 1.1 und 2a.10.5; 1.1 und 2a.10.6; 1.2 und 2a.10.1; 1.2 und 2a.10.2; 1.2 und 2a.10.3; 1.2 und 2a.10.4; 1.2 und 2a.10.5; 1.2 und 2a.10.6; 1.3 und 2a.10.1; 1.3 und 2a.10.2; 1.3 und 2a.10.3; 1.3 und 2a.10.4; 1.3 und 2a.10.5; 1.3 und 2a.10.6; 1.4 und 2a.10.1; 1.4 und 2a.10.2; 1.4 und 2a.10.3; 1.4 und 2a.10.4; 1.4 und 2a.10.5; 1.4 und 2a.10.6; 1.5 und 2a.10.1; 1.5 und 2a.10.2; 1.5 und 2a.10.3; 1.5 und 2a.10.4; 1.5 und 2a.10.5; 1.5 und 2a.10.6; 1.6 und 2a.10.1; 1.6 und 2a.10.2; 1.6 und 2a.10.3; 1.6 und 2a.10.4; 1.6 und 2a.10.5; 1.6 und 2a.10.6; 1.7 und 2a.10.1; 1.7 und 2a.10.2; 1.7 und 2a.10.3; 1.7 und 2a.10.4; 1.7 und 2a.10.5; 1.7 und 2a.10.6; 1.12 und 2a.10.1; 1.12 und 2a.10.2; 1.12 und 2a.10.3; 1.12 und 2a.10.4; 1.12 und 2a.10.5; 1.12 und 2a.10.6; 1.14 und 2a.10.1; 1.14 und 2a.10.2; 1.14 und 2a.10.3; 1.14 und 2a.10.4; 1.14 und 2a.10.5; 1.14 und 2a.10.6; 1.15 und 2a.10.1; 1.15 und 2a.10.2; 1.15 und 2a.10.3; 1.15 und 2a.10.4; 1.15 und 2a.10.5; 1.15 und 2a.10.6, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.10 eine der Verbindungen 2a.10.1, 2a.10.2, 2a.10.3 oder 2a.10.4 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.10.1 oder 2a.10.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.11
worin
A und X^– die vorstehend genannten Bedeutungen haben können und worin
R¹⁵ Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, -CF₃, CHF₂ oder Fluor;
R^1' und R^2' gleich oder verschieden, C₁-C₅-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen,
oder
R^1' und R^2' gemeinsam eine -C₃-C₅-Alkylenbrücke;
R¹³, R¹⁴, R^13' und R^14' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Alkyloxy, Hydroxy, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂ oder Halogen,
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 2a.11 sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064419).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.11 sind solche, in denen
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
X^– ein Anion ausgewählt aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
R¹⁵ Hydroxy, Methyl oder Fluor, bevorzugt Methyl oder Hydroxy;
R^1' und R^2' gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R¹³, R¹⁴, R^13' und R^14' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF₃, -CHF₂ oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.11 sind solche, in denen
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus

X^– Bromid;
R¹⁵ Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl;
R^1' und R^2' gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R¹³, R¹⁴, R^13' und R^14' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.11 enthalten:

– 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (2a.11.1);
– 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (2a.11.2);
– 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester -Methobromid (2a.11.3);
– 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid (2a.11.4);
– 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid (2a.11.5);
– 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid (2a.11.6);

Die Verbindungen der Formel 2a.11 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.11 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.11.1; 1.1 und 2a.11.2; 1.1 und 2a.11.3; 1.1 und 2a.11.4; 1.1 und 2a.11.5; 1.1 und 2a.11.6; 1.2 und 2a.11.1; 1.2 und 2a.11.2; 1.2 und 2a.11.3; 1.2 und 2a.11.4; 1.2 und 2a.11.5; 1.2 und 2a.11.6; 1.3 und 2a.11.1; 1.3 und 2a.11.2; 1.3 und 2a.11.3; 1.3 und 2a.11.4; 1.3 und 2a.11.5; 1.3 und 2a.11.6; 1.4 und 2a.11.1; 1.4 und 2a.11.2; 1.4 und 2a.11.3; 1.4 und 2a.11.4; 1.4 und 2a.11.5; 1.4 und 2a.11.6; 1.5 und 2a.11.1; 1.5 und 2a.11.2; 1.5 und 2a.11.3; 1.5 und 2a.11.4; 1.5 und 2a.11.5; 1.5 und 2a.11.6; 1.6 und 2a.11.1; 1.6 und 2a.11.2; 1.6 und 2a.11.3; 1.6 und 2a.11.4; 1.6 und 2a.11.5; 1.6 und 2a.11.6; 1.7 und 2a.11.1; 1.7 und 2a.11.2; 1.7 und 2a.11.3; 1.7 und 2a.11.4; 1.7 und 2a.11.5; 1.7 und 2a.11.6; 1.12 und 2a.11.1; 1.12 und 2a.11.2; 1.12 und 2a.11.3; 1.12 und 2a.11.4; 1.12 und 2a.11.5; 1.12 und 2a.11.6; 1.14 und 2a.11.1; 1.14 und 2a.11.2; 1.14 und 2a.11.3; 1.14 und 2a.11.4; 1.14 und 2a.11.5; 1.14 und 2a.11.6; 1.15 und 2a.11.1; 1.15 und 2a.11.2; 1.15 und 2a.11.3; 1.15 und 2a.11.4; 1.15 und 2a.11.5; 1.15 und 2a.11.6, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.11 eine der Verbindungen 2a.11.2, 2a.11.4, 2a.11.5 oder 2a.11.6 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.11.5 oder 2a.11.6 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.12
worin X^– die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin
D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich O, S, NH, CH₂, CH=CH oder
N(C₁-C₄-Alkyl);
R¹⁶ Wasserstoff, Hydroxy, -C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Alkyloxy, -C₁-C₄-Alkylen-Halogen, -O-C₁-C₄-Alkylen-Halogen, -C₁-C₄-Alkylen-OH, -CF₃, CHF₂, -C₁-C₄-Alkylen-C₁-C₄-alkyloxy, -O-COC₁-C₄-Alkyl, -O-COC₁-C₄-Alkylen-halogen, -C₁-C₄-Alkylen-C₃-C₆-cycloalkyl, -O-COCF₃ oder Halogen;
R^1'' und R^2'' gleich oder verschieden, -C₁-C₅-Alkyl, das gegebenenfalls durch -C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder
R^1'' und R^2'' gemeinsam eine -C₃-C₅-Alkylenbrücke; R¹⁷, R¹⁸, R^17' und R^18', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Alkyloxy, Hydroxy, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂ oder Halogen;
R^x und R^x' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Alkyloxy, Hydroxy, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂ oder Halogen, oder
R^x und R^x' gemeinsam eine Einfachbindung oder eine der zweibindigen Gruppen O, S, NH, CH₂, CH₂-CH₂, N(C₁-C₄-alkyl), CH(C₁-C₄-alkyl) und -C(C₁-C₄-alkyl)₂, bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 2a.12 sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064418).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.12 sind solche, in denen
X^– Chlorid, Bromid oder Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich O, S, NH oder CH=CH;
R¹⁶ Wasserstoff, Hydroxy, -C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Alkyloxy, -CF₃, -CHF₂, Fluor, Chlor oder Brom;
R^1'' und R^2'' gleich oder verschieden, C₁-C₄-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom, oder
R^1'' und R^2'' gemeinsam eine -C₃-C₄-Alkylenbrücke;
R¹⁷, R¹⁸, R^17' und R^18', gleich oder verschieden, Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkyloxy, Hydroxy, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂, Fluor, Chlor oder Brom;
R^x und R^x' gleich oder verschieden, Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkyloxy, Hydroxy, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂, Fluor, Chlor oder Brom, oder
R^x und R^x' gemeinsam eine Einfachbindung oder eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus O, S, NH- und CH₂, bedeuten.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.12 sind solche, in denen
X^– Chlorid, Bromid, oder Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, S oder CH=CH;
R¹⁶ Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl;
R^1'' und R^2'' gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl;
R¹⁷, R¹⁸, R^17' und R^18', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF₃ oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff;
R^x und R^x' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF₃ oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff, oder
R^x und R^x' gemeinsam eine Einfachbindung oder -O-, bedeuten.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.12 sind ferner solche, in denen
X^– Bromid;
D und B -CH=CH-;
R¹⁶ Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl;
R^1'' und R^2'' Methyl;
R¹⁷, R¹⁸, R^17' und R^18', gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff;
R^x und R^x' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff, oder
R^x und R^x' gemeinsam eine Einfachbindung oder die Gruppe -O-, bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.12 enthalten:

– Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.1);
– 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.2);
– 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.3);
– 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.4);
– 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.5);
– 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.6);
– 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.7).

Die Verbindungen der Formel 2a.12 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.12 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.12.1; 1.1 und 2a.12.2; 1.1 und 2a.12.3; 1.1 und 2a.12.4; 1.1 und 2a.12.5; 1.1 und 2a.12.6; 1.1 und 2a.12.7; 1.2 und 2a.12.1; 1.2 und 2a.12.2; 1.2 und 2a.12.3; 1.2 und 2a.12.4; 1.2 und 2a.12.5; 1.2 und 2a.12.6; 1.2 und 2a.12.7; 1.3 und 2a.12.1; 1.3 und 2a.12.2; 1.3 und 2a.12.3; 1.3 und 2a.12.4; 1.3 und 2a.12.5; 1.3 und 2a.12.6; 1.3 und 2a.12.7; 1.4 und 2a.12.1; 1.4 und 2a.12.2; 1.4 und 2a.12.3; 1.4 und 2a.12.4; 1.4 und 2a.12.5; 1.4 und 2a.12.6; 1.4 und 2a.12.7; 1.5 und 2a.12.1; 1.5 und 2a.12.2; 1.5 und 2a.12.3; 1.5 und 2a.12.4; 1.5 und 2a.12.5; 1.5 und 2a.12.6; 1.5 und 2a.12.7; 1.6 und 2a.12.1; 1.6 und 2a.12.2; 1.6 und 2a.12.3; 1.6 und 2a.12.4; 1.6 und 2a.12.5; 1.6 und 2a.12.6; 1.6 und 2a.12.7; 1.7 und 2a.12.1; 1.7 und 2a.12.2; 1.7 und 2a.12.3; 1.7 und 2a.12.4; 1.7 und 2a.12.5; 1.7 und 2a.12.6; 1.7 und 2a.12.7; 1.12 und 2a.12.1; 1.12 und 2a.12.2; 1.12 und 2a.12.3; 1.12 und 2a.12.4; 1.12 und 2a.12.5; 1.12 und 2a.12.6; 1.12 und 2a.12.7; 1.14 und 2a.12.1; 1.14 und 2a.12.2; 1.14 und 2a.12.3; 1.14 und 2a.12.4; 1.14 und 2a.12.5; 1.14 und 2a.12.6; 1.14 und 2a.12.7; 1.15 und 2a.12.1; 1.15 und 2a.12.2; 1.15 und 2a.12.3; 1.15 und 2a.12.4; 1.15 und 2a.12.5; 1.15 und 2a.12.6; 1.15 und 2a.12.7, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.11 eine der Verbindungen 2a.12.1, 2a.12.2, 2a.12.5 oder 2a.12.7 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.12.1 oder 2a.12.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.13
worin X^– die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin
A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus

R¹⁹ Hydroxy, Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl, -CF₃, CHF₂ oder Fluor;
R^1''' und R^2''' gleich oder verschieden, C₁-C₅-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oder
R^1''' und R^2''' gemeinsam eine -C₃-C₅-Alkylenbrücke;
R²⁰, R²¹, R^20' und R^21' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Alkyloxy, Hydroxy, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂ oder Halogen,
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 2a.13 sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064417).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.13 sind solche, in denen
A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus

X^– Chlorid, Bromid oder Methansulfnat, bevorzugt Bromid;
R¹⁹ Hydroxy oder Methyl;
R^1''' und R^2''' gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R²⁰, R²¹, R^20' und R^21' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF₃, -CHF₂ oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.13 sind solche, in denen
A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
X^– Bromid;
R¹⁹ Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl;
R^1''' und R^2''' gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R³, R⁴, R^3' und R^4' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.13 enthalten:

– 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid (2a.13.1);
– 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid (2a.13.2);
– 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid (2a.13.3);
– 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid (2 a.13.4);
– 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid (2a.13.5);
– 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid (2a.13.6);
– 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid (2a.13.7).

Die Verbindungen der Formel 2a.13 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.13 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2a.13.1; 1.1 und 2a.13.2; 1.1 und 2a.13.3; 1.1 und 2a.13.4; 1.1 und 2a.13.5; 1.1 und 2a.13.6; 1.1 und 2a.13.7; 1.2 und 2a.13.1; 1.2 und 2a.13.2; 1.2 und 2a.13.3; 1.2 und 2a.13.4; 1.2 und 2a.13.5; 1.2 und 2a.13.6; 1.2 und 2a.13.7; 1.3 und 2a.13.1; 1.3 und 2a.13.2; 1.3 und 2a.13.3; 1.3 und 2a.13.4; 1.3 und 2a.13.5; 1.3 und 2a.13.6; 1.3 und 2a.13.7; 1.4 und 2a.13.1; 1.4 und 2a.13.2; 1.4 und 2a.13.3; 1.4 und 2a.13.4; 1.4 und 2a.13.5; 1.4 und 2a.13.6; 1.4 und 2a.13.7; 1.5 und 2a.13.1; 1.5 und 2a.13.2; 1.5 und 2a.13.3; 1.5 und 2a.13.4; 1.5 und 2a.13.5; 1.5 und 2a.13.6; 1.5 und 2a.13.7; 1.6 und 2a.13.1; 1.6 und 2a.13.2; 1.6 und 2a.13.3; 1.6 und 2a.13.4; 1.6 und 2a.13.5; 1.6 und 2a.13.6; 1.6 und 2a.13.7; 1.7 und 2a.13.1; 1.7 und 2a.13.2; 1.7 und 2a.13.3; 1.7 und 2a.13.4; 1.7 und 2a.13.5; 1.7 und 2a.13.6; 1.7 und 2a.13.7; 1.12 und 2a.13.1; 1.12 und 2a.13.2; 1.12 und 2a.13.3; 1.12 und 2a.13.4; 1.12 und 2a.13.5; 1.12 und 2a.13.6; 1.12 und 2a.13.7; 1.14 und 2a.13.1; 1.14 und 2a.13.2; 1.14 und 2a.13.3; 1.14 und 2a.13.4; 1.14 und 2a.13.5; 1.14 und 2a.13.6; 1.14 und 2a.13.7; 1.15 und 2a.13.1; 1.15 und 2a.13.2; 1.15 und 2a.13.3; 1.15 und 2a.13.4; 1.15 und 2a.13.5; 1.15 und 2a.13.6; 1.15 und 2a.13.7, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.11 eine der Verbindungen 2a.13.2, 2a.13.3, 2a.13.4 oder 2a.13.5 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.13.3 oder 2a.13.4 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine Bezugnahme auf Anticholinergika 1' als Bezugnahme auf die pharmakologisch aktiven Kationen der jeweiligen Salze zu verstehen. Diese Kationen sind Tiotropium (2a.1,), Oxitropium (2a.2'), Flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4'), Glycopyrronium (2a,5'), Trospium (2a.6') sowie die nachstehenden Kationen
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt einen PDE IV-Inhibitor 2b, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-Inhibitor 2b bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-Inhibitor 2b ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin (2b.1), Roflumilast (2b.2), Ariflo (Cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid (2b.5), T-440 (2b.6), T-2585 (2b.7), Arofyllin (2b.8), Cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] (2b.9), 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on (2b.10), Cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol] (2b.11), PD-168787 (2b.12), Atizoram (2b.13), V-11294A (2b.14), C1-1018 (2b.15), CDC-801 (2b.16), D-22888 (2b.17), YM-58997 (2b.18), Z-15370 (2b.19), 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin (2b.20) und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin (2b.21), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-Inhibitor 2b ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Roflumilast (2b.2), Ariflo (Cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), Arofyllin (2b.8), 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on (2b.10), Cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol] (2b.11), Atizoram (2b.13), Z-15370 (2b.19), 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H- pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a)pyridin (2b.20) und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin (2b.21), wobei Roflumilast (2b.2), Z-15370 (2b.19) und AWD-12-281 (2b.4) besondere Bedeutung zukommt, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen 2b gegebenenfalls in der Lage sind werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten PDE IV-Inhibitoren 2b sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2b.1; 1.1 und 2b.2; 1.1 und 2b.3; 1.1 und 2b.4; 1.1 und 2b.5; 1.1 und 2b.6; 1.1 und 2b.7; 1.1 und 2b.8; 1.1 und 2b.9; 1.1 und 2b.10; 1.1 und 2b.11; 1.1 und 2b.12; 1.1 und 2b.13; 1.1 und 2b.14; 1.1 und 2b.15; 1.1 und 2b.16; 1.1 und 2b.17; 1.1 und 2b.18; 1.1 und 2b.19; 1.1 und 2b.20; 1.1 und 2b.21; 1.2 und 2b.1; 1.2 und 2b.2; 1.2 und 2b.3; 1.2 und 2b.4; 1.2 und 2b.5; 1.2 und 2b.6; 1.2 und 2b.7; 1.2 und 2b.8; 1.2 und 2b.9; 1.2 und 2b.10; 1.2 und 2b.11; 1.2 und 2b.12; 1.2 und 2b.13; 1.2 und 2b.14; 1.2 und 2b.15; 1.2 und 2b.16; 1.2 und 2b.17; 1.2 und 2b.18; 1.2 und 2b.19; 1.2 und 2b.20; 1.2 und 2b.21; 1.3 und 2b.1; 1.3 und 2b.2; 1.3 und 2b.3; 1.3 und 2b.4; 1.3 und 2b.5; 1.3 und 2b.6; 1.3 und 2b.7; 1.3 und 2b.8; 1.3 und 2b.9; 1.3 und 2b.10; 1.3 und 2b.11; 1.3 und 2b.12; 1.3 und 2b.13; 1.3 und 2b.14; 1.3 und 2b.15; 1.3 und 2b.16; 1.3 und 2b.17; 1.3 und 2b.18; 1.3 und 2b.19; 1.3 und 2b.20; 1.3 und 2b.21; 1.4 und 2b.1; 1.4 und 2b.2; 1.4 und 2b.3; 1.4 und 2b.4; 1.4 und 2b.5; 1.4 und 2b.6; 1.4 und 2b.7; 1.4 und 2b.8; 1.4 und 2b.9; 1.4 und 2b.10; 1.4 und 2b.11; 1.4 und 2b.12; 1.4 und 2b.13; 1.4 und 2b.14; 1.4 und 2b.15; 1.4 und 2b.16; 1.4 und 2b.17; 1.4 und 2b.18; 1.4 und 2b.19; 1.4 und 2b.20; 1.4 und 2b.21; 1.5 und 2b.1; 1.5 und 2b.2; 1.5 und 2b.3; 1.5 und 2b.4; 1.5 und 2b.5; 1.5 und 2b.6; 1.5 und 2b.7; 1.5 und 2b.8; 1.5 und 2b.9; 1.5 und 2b.10; 1.5 und 2b.11; 1.5 und 2b.12; 1.5 und 2b.13; 1.5 und 2b.14; 1.5 und 2b.15; 1.5 und 2b.16; 1.5 und 2b.17; 1.5 und 2b.18; 1.5 und 2b.19; 1.5 und 2b.20; 1.5 und 2b.21; 1.6 und 2b.1; 1.6 und 2b.2; 1.6 und 2b.3; 1.6 und 2b.4; 1.6 und 2b.5; 1.6 und 2b.6; 1.6 und 2b.7; 1.6 und 2b.8; 1.6 und 2b.9; 1.6 und 2b.10; 1.6 und 2b.11; 1.6 und 2b.12; 1.6 und 2b.13; 1.6 und 2b.14; 1.6 und 2b.15; 1.6 und 2b.16; 1.6 und 2b.17; 1.6 und 2b.18; 1.6 und 2b.19; 1.6 und 2b.20; 1.6 und 2b.21; 1.7 und 2b.1; 1.7 und 2b.2; 1.7 und 2b.3; 1.7 und 2b.4; 1.7 und 2b.5; 1.7 und 2b.6; 1.7 und 2b.7; 1.7 und 2b.8; 1.7 und 2b.9; 1.7 und 2b.10; 1.7 und 2b.11; 1.7 und 2b.12; 1.7 und 2b.13; 1.7 und 2b.14; 1.7 und 2b.15; 1.7 und 2b.16; 1.7 und 2b.17; 1.7 und 2b.18; 1.7 und 2b.19; 1.7 und 2b.20; 1.7 und 2b.21; 1.12 und 2b.1; 1.12 und 2b.2; 1.12 und 2b.3; 1.12 und 2b.4; 1.12 und 2b.5; 1.12 und 2b.6; 1.12 und 2b.7; 1.12 und 2b.8; 1.12 und 2b.9; 1.12 und 2b.10; 1.12 und 2b.11; 1.12 und 2b.12; 1.12 und 2b.13; 1.12 und 2b.14; 1.12 und 2b.15; 1.12 und 2b.16; 1.12 und 2b.17; 1.12 und 2b.18; 1.12 und 2b.19; 1.12 und 2b.20; 1.12 und 2b.21; 1.14 und 2b.1; 1.14 und 2b.2; 1.14 und 2b.3; 1.14 und 2b.4; 1.14 und 2b.5; 1.14 und 2b.6; 1.14 und 2b.7; 1.14 und 2b.8; 1.14 und 2b.9; 1.14 und 2b.10; 1.14 und 2b.11; 1.14 und 2b.12; 1.14 und 2b.13; 1.14 und 2b.14; 1.14 und 2b.15; 1.14 und 2b.16; 1.14 und 2b.17; 1.14 und 2b.18; 1.14 und 2b.19; 1.14 und 2b.20; 1.14 und 2b.21; 1.15 und 2b.1; 1.15 und 2b.2; 1.15 und 2b.3; 1.15 und 2b.4; 1.15 und 2b.5; 1.15 und 2b.6; 1.15 und 2b.7; 1.15 und 2b.8; 1.15 und 2b.9; 1.15 und 2b.10; 1.15 und 2b.11; 1.15 und 2b.12; 1.15 und 2b.13; 1.15 und 2b.14; 1.15 und 2b.15; 1.15 und 2b.16; 1.15 und 2b.17; 1.15 und 2b.18; 1.15 und 2b.19; 1.15 und 2b.20 oder 1.15 und 2b.21, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2b eine der Verbindungen 2b.2, 2b.3, 2b.4, 2b.8, 2b.10, 2b.11, 2b.13, 2b.19, 2b.20 oder 2b.21, enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2b.2, 2b.4 oder 2b.19 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt ein Steroid 2c, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 2c bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon (2c.1), Prednison (2c.2), Butixocortpropionat (2c.3), RPR-106541 (2c.4), Flunisolid (2c.5), Beclomethason (2c.6), Triamcinolon (2c.7), Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason (2c.10), Ciclesonid (2c.11), Rofleponid (2c.12), ST-126 (2c.13), Dexamethason (2c.14), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15), und 6α,9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-2,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester (2c.16), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 2c ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolid (2c.5), Beclomethason (2c.6), Triamcinolon (2c.7), Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason (2c.10), Ciclesonid (2c.11), Rofleponid (2c.12), ST-126 (2c.13), Dexamethason (2c.14), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15), und 6α,9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-2,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester (2c.16), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 2c ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason (2c.10), Ciclesonid (2c.11) und 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Jede Bezugnahme auf Steroide 2c schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide 2c können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Steroiden 2c sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2c.1; 1.1 und 2c.2; 1.1 und 2c.3; 1.1 und 2c.4; 1.1 und 2c.5; 1.1 und 2c.6; 1.1 und 2c.7; 1.1 und 2c.8; 1.1 und 2c.9; 1.1 und 2c.10; 1.1 und 2c.11; 1.1 und 2c.12; 1.1 und 2c.13; 1.1 und 2c.14; 1.1 und 2c.15; 1.1 und 2c.16; 1.2 und 2c.1; 1.2 und 2c.2; 1.2 und 2c.3; 1.2 und 2c.4; 1.2 und 2c.5; 1.2 und 2c.6; 1.2 und 2c.7; 1.2 und 2c.8; 1.2 und 2c.9; 1.2 und 2c.10; 1.2 und 2c.11; 1.2 und 2c.12; 1.2 und 2c.13; 1.2 und 2c.14; 1.2 und 2c.15; 1.2 und 2c.16; 1.3 und 2c.1; 1.3 und 2c.2; 1.3 und 2c.3; 1.3 und 2c.4; 1.3 und 2c.5; 1.3 und 2c.6; 1.3 und 2c.7; 1.3 und 2c.8; 1.3 und 2c.9; 1.3 und 2c.10; 1.3 und 2c.11; 1.3 und 2c.12; 1.3 und 2c.13; 1.3 und 2c.14; 1.3 und 2c.15; 1.3 und 2c.16; 1.4 und 2c.1; 1.4 und 2c.2; 1.4 und 2c.3; 1.4 und 2c.4; 1.4 und 2c.5; 1.4 und 2c.6; 1.4 und 2c.7; 1.4 und 2c.8; 1.4 und 2c.9; 1.4 und 2c.10; 1.4 und 2c.11; 1.4 und 2c.12; 1.4 und 2c.13; 1.4 und 2c.14; 1.4 und 2c.15; 1.4 und 2c.16; 1.5 und 2c.1; 1.5 und 2c.2; 1.5 und 2c.3; 1.5 und 2c.4; 1.5 und 2c.5; 1.5 und 2c.6; 1.5 und 2c.7; 1.5 und 2c.8; 1.5 und 2c.9; 1.5 und 2c.10; 1.5 und 2c.11; 1.5 und 2c.12; 1.5 und 2c.13; 1.5 und 2c.14; 1.5 und 2c.15; 1.5 und 2c.16; 1.6 und 2c.1; 1.6 und 2c.2; 1.6 und 2c.3; 1.6 und 2c.4; 1.6 und 2c.5; 1.6 und 2c.6; 1.6 und 2c.7; 1.6 und 2c.8; 1.6 und 2c.9; 1.6 und 2c.10; 1.6 und 2c.11; 1.6 und 2c.12; 1.6 und 2c.13; 1.6 und 2c.14; 1.6 und 2c.15; 1.6 und 2c.16; 1.7 und 2c.1; 1.7 und 2c.2; 1.7 und 2c.3; 1.7 und 2c.4; 1.7 und 2c.5; 1.7 und 2c.6; 1.7 und 2c.7; 1.7 und 2c.8; 1.7 und 2c.9; 1.7 und 2c.10; 1.7 und 2c.11; 1.7 und 2c.12; 1.7 und 2c.13; 1.7 und 2c.14; 1.7 und 2c.15; 1.7 und 2c.16; 1.12 und 2c.1; 1.12 und 2c.2; 1.12 und 2c.3; 1.12 und 2c.4; 1.12 und 2c.5; 1.12 und 2c.6; 1.12 und 2c.7; 1.12 und 2c.8; 1.12 und 2c.9; 1.12 und 2c.10; 1.12 und 2c.11; 1.12 und 2c.12; 1.12 und 2c.13; 1.12 und 2c.14; 1.12 und 2c.15; 1.12 und 2c.16; 1.14 und 2c.1; 1.14 und 2c.2; 1.14 und 2c.3; 1.14 und 2c.4; 1.14 und 2c.5; 1.14 und 2c.6; 1.14 und 2c.7; 1.14 und 2c.8; 1.14 und 2c.9; 1.14 und 2c.10; 1.14 und 2c.11; 1.14 und 2c.12; 1.14 und 2c.13; 1.14 und 2c.14; 1.14 und 2c.15; 1.14 und 2c.16; 1.15 und 2c.1; 1.15 und 2c.2; 1.15 und 2c.3; 1.15 und 2c.4; 1.15 und 2c.5; 1.15 und 2c.6; 1.15 und 2c.7; 1.15 und 2c.8; 1.15 und 2c.9; 1.15 und 2c.10; 1.15 und 2c.11; 1.15 und 2c.12; 1.15 und 2c.13; 1.15 und 2c.14; 1.15 und 2c.15 oder 1.15 und 2c.16 jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2c eine der Verbindungen 2c.5, 2c.6, 2c.7, 2c.8, 2c.9, 2c.10, 2c.11, 2c.12, 2c.13, 2c.14, 2c.15 oder 2c.16, enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2c.8, 2c.9, 2c.10, 2c.11 oder 2c.15 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt einen LTD4-Antagonist 2d, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1), 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropanessigsäure (2d.2), 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure (2d.3), Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzo[uranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure (2d.6), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.10), VUF-K-8707 (2d.11) und L-733321 (2d.12), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1), Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.10), VUF-K-8707 (2d.11) und L-733321 (2d.12), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakoligisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1), Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8) und MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), wobei Montelukast (2d.1), Pranlukast (2d.4) und Zafirlukast (2d.5) besonders bevorzugt sind, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakoligisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen 2d gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydronitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Unter Ssalzen oder Derivaten zu deren Bildung die Verbindungen 2d gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden : Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten LTD4-Antagonisten 2d sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2d.1; 1.1 und 2d.2; 1.1 und 2d.3; 1.1 und 2d.4; 1.1 und 2d.5; 1.1 und 2d.6; 1.1 und 2d.7; 1.1 und 2d.8; 1.1 und 2d.9; 1.1 und 2d.10; 1.1 und 2d.11; 1.1 und 2d.12; 1.2 und 2d.1; 1.2 und 2d.2; 1.2 und 2d.3; 1.2 und 2d.4; 1.2 und 2d.5; 1.2 und 2d.6; 1.2 und 2d.7; 1.2 und 2d.8; 1.2 und 2d.9; 1.2 und 2d.10; 1.2 und 2d.11; 1.2 und 2d.12; 1.3 und 2d.1; 1.3 und 2d.2; 1.3 und 2d.3; 1.3 und 2d.4; 1.3 und 2d.5; 1.3 und 2d.6; 1.3 und 2d.7; 1.3 und 2d.8; 1.3 und 2d.9; 1.3 und 2d.10; 1.3 und 2d.11; 1.3 und 2d.12; 1.4 und 2d.1; 1.4 und 2d.2; 1.4 und 2d.3; 1.4 und 2d.4; 1.4 und 2d.5; 1.4 und 2d.6; 1.4 und 2d.7; 1.4 und 2d.8; 1.4 und 2d.9; 1.4 und 2d.10; 1.4 und 2d.11; 1.4 und 2d.12; 1.5 und 2d.1; 1.5 und 2d.2; 1.5 und 2d.3; 1.5 und 2d.4; 1.5 und 2d.5; 1.5 und 2d.6; 1.5 und 2d.7; 1.5 und 2d.8; 1.5 und 2d.9; 1.5 und 2d.10; 1.5 und 2d.11; 1.5 und 2d.12; 1.6 und 2d.1; 1.6 und 2d.2; 1.6 und 2d.3; 1.6 und 2d.4; 1.6 und 2d.5; 1.6 und 2d.6; 1.6 und 2d.7; 1.6 und 2d.8; 1.6 und 2d.9; 1.6 und 2d.10; 1.6 und 2d.11; 1.6 und 2d.12; 1.7 und 2d.1; 1.7 und 2d.2; 1.7 und 2d.3; 1.7 und 2d.4; 1.7 und 2d.5; 1.7 und 2d.6; 1.7 und 2d.7; 1.7 und 2d.8; 1.7 und 2d.9; 1.7 und 2d.10; 1.7 und 2d.11; 1.7 und 2d.12; 1.12 und 2d.1; 1.12 und 2d.2; 1.12 und 2d.3; 1.12 und 2d.4; 1.12 und 2d.5; 1.12 und 2d.6; 1.12 und 2d.7; 1.12 und 2d.8; 1.12 und 2d.9; 1.12 und 2d.10; 1.12 und 2d.11; 1.12 und 2d.12; 1.14 und 2d.1; 1.14 und 2d.2; 1.14 und 2d.3; 1.14 und 2d.4; 1.14 und 2d.5; 1.14 und 2d.6; 1.14 und 2d.7; 1.14 und 2d.8; 1.14 und 2d.9; 1.14 und 2d.10; 1.14 und 2d.11; 1.14 und 2d.12; 1.15 und 2d.1; 1.15 und 2d.2; 1.15 und 2d.3; 1.15 und 2d.4; 1.15 und 2d.5; 1.15 und 2d.6; 1.15 und 2d.7; 1.15 und 2d.8; 1.15 und 2d.9; 1.15 und 2d.10; 1.15 und 2d.11 oder 1.15 und 2d.12, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2d eine der Verbindungen 2d.1, 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8, 2d.9, 2d.10, 2d.11 oder 2d.12, enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2d.1, 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8 oder 2d.9 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind, wobei jenen Kombinationen, die eine der Verbindungen 2d.1, 2d.4 oder 2d.5 enthalten, herausragnede Bedeutung zukommt.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt einen EGFR-Hemmer 2e, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der EGFR-Hemmer 2e beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl-carbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor- benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinylphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1- aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2- methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF und Mab ICR-62, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der EGFR-Hemmer 2e bevorzuigt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino)-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl)-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4- yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino)-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin=4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- [cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und Cetuximab, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die EGFR-Hemmer 2a zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]=1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl- amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten als EGFR-Hemmer 2e diejenigen Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus

– 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (2e.1),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-rriorpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin (2e.2),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin (2e.3),
– 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (2e.4),
– 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin (2e.5),
– 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin (2e.6),
– 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin (2e.7),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.8),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.9),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl)-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin (2e.10),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin (2e.11),
– 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.12),
– 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.13),
– 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 2(e.14),
– 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino)-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin (2e.15),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl)-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin (2e.16),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin 2e.17),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin (2e.18),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.19),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin (2e.20),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.21),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.22),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin (2e.23),
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.24) und
– 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.25),

Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen 2e gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Steroiden 2e sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.1 und 2e.1; 1.1 und 2e.2; 1.1 und 2e.3; 1.1 und 2e.4; 1.1 und 2e.5; 1.1 und 2e.6; 1.1 und 2e.7; 1.1 und 2e.8; 1.1 und 2e.9; 1.1 und 2e.10; 1.1 und 2e.11; 1.1 und 2e.12; 1.1 und 2e.13; 1.1 und 2e.14; 1.1 und 2e.15; 1.1 und 2e.16; 1.1 und 2e.17; 1.1 und 2e.18; 1.1 und 2e.19; 1.1 und 2e.20; 1.1 und 2e.21; 1.1 und 2e.22; 1.1 und 2e.23; 1.1 und 2e.24; 1.1 und 2e.25; 1.2 und 2e.1; 1.2 und 2e.2; 1.2 und 2e.3; 1.2 und 2e.4; 1.2 und 2e.5; 1.2 und 2e.6; 1.2 und 2e.7; 1.2 und 2e.8; 1.2 und 2e.9; 1.2 und 2e.10; 1.2 und 2e.11; 1.2 und 2e.12; 1.2 und 2e.13; 1.2 und 2e.14; 1.2 und 2e.15; 1.2 und 2e.16; 1.2 und 2e.17; 1.2 und 2e.18; 1.2 und 2e1.9; 1.2 und 2e.20; 1.2 und 2e.21; 1.2 und 2e.22; 1.2 und 2e.23; 1.2 und 2e.24; 1.2 und 2e.25; 1.3 und 2e.1; 1.3 und 2e.2; 1.3 und 2e.3; 1.3 und 2e.4; 1.3 und 2e.5; 1.3 und 2e.6; 1.3 und 2e.7; 1.3 und 2e.8; 1.3 und 2e.9; 1.3 und 2e.10; 1.3 und 2e.11; 1.3 und 2e.12; 1.3 und 2e.13; 1.3 und 2e.14; 1.3 und 2e.15; 1.3 und 2e.16; 1.3 und 2e.17; 1.3 und 2e.18; 1.3 und 2e.19; 1.3 und 2e.20; 1.3 und 2e.21; 1.3 und 2e.22; 1.3 und 2e.23; 1.3 und 2e.24; 1.3 und 2e.25; 1.4 und 2e.1; 1.4 und 2e.2; 1.4 und 2e.3; 1.4 und 2e.4; 1.4 und 2e.5; 1.4 und 2e.6; 1.4 und 2e.7; 1.4 und 2e.8; 1.4 und 2e.9; 1.4 und 2e.10; 1.4 und 2e.11; 1.4 und 2e.12; 1.4 und 2e.13; 1.4 und 2e.14; 1.4 und 2e.15; 1.4 und 2e.16; 1.4 und 2e.17; 1.4 und 2e.18; 1.4 und 2e.19; 1.4 und 2e.20; 1.4 und 2e.21; 1.4 und 2e.22; 1.4 und 2e.23; 1.4 und 2e.24; 1.4 und 2e.25; 1.5 und 2e.1; 1.5 und 2e.2; 1.5 und 2e.3; 1.5 und 2e.4; 1.5 und 2e.5; 1.5 und 2e.6; 1.5 und 2e.7; 1.5 und 2e.8; 1.5 und 2e.9; 1.5 und 2e.10; 1.5 und 2e.11; 1.5 und 2e.12; 1.5 und 2e.13; 1.5 und 2e.14; 1.5 und 2e.15; 1.5 und 2e.16; 1.5 und 2e.17; 1.5 und 2e.18; 1.5 und 2e.19; 1.5 und 2e.20; 1.5 und 2e.21; 1.5 und 2e.22; 1.5 und 2e.23; 1.5 und 2e.24; 1.5 und 2e.25; 1.6 und 2e.1; 1.6 und 2e.2; 1.6 und 2e.3; 1.6 und 2e.4; 1.6 und 2e.5; 1.6 und 2e.6; 1.6 und 2e.7; 1.6 und 2e.8; 1.6 und 2e.9; 1.6 und 2e.10; 1.6 und 2e.11; 1.6 und 2e.12; 1.6 und 2e.13; 1.6 und 2e.14; 1.6 und 2e.15; 1.6 und 2e.16; 1.6 und 2e.17; 1.6 und 2e.18; 1.6 und 2e.19; 1.6 und 2e.20; 1.6 und 2e.21; 1.6 und 2e.22; 1.6 und 2e.23; 1.6 und 2e.24; 1.6 und 2e.25; 1.7 und 2e.1; 1.7 und 2e.2; 1.7 und 2e.3; 1.7 und 2e.4; 1.7 und 2e.5; 1.7 und 2e.6; 1.7 und 2e.7; 1.7 und 2e.8; 1.7 und 2e.9; 1.7 und 2e.10; 1.7 und 2e.11; 1.7 und 2e.12; 1.7 und 2e.13; 1.7 und 2e.14; 1.7 und 2e.15; 1.7 und 2e.16; 1.7 und 2e.17; 1.7 und 2e.18; 1.7 und 2e.19; 1.7 und 2e.20; 1.7 und 2e.21; 1.7 und 2e.22; 1.7 und 2e.23; 1.7 und 2e.24; 1.7 und 2e.25; 1.12 und 2e.1; 1.12 und 2e.2; 1.12 und 2e.3; 1.12 und 2e.4; 1.12 und 2e.5; 1.12 und 2e.6; 1.12 und 2e.7; 1.12 und 2e.8; 1.12 und 2e.9; 1.12 und 2e.10; 1.12 und 2e.11; 1.12 und 2e.12; 1.12 und 2e.13; 1.12 und 2e.14; 1.12 und 2e.15; 1.12 und 2e.16; 1.12 und 2e.17; 1.12 und 2e.18; 1.12 und 2e.19; 1.12 und 2e.20; 1.12 und 2e.21; 1.12 und 2e.22; 1.12 und 2e.23; 1.12 und 2e.24; 1.12 und 2e.25; 1.14 und 2e.1; 1.14 und 2e.2; 1.14 und 2e.3; 1.14 und 2e.4; 1.14 und 2e.5; 1.14 und 2e.6; 1.14 und 2e.7; 1.14 und 2e.8; 1.14 und 2e.9; 1.14 und 2e.10; 1.14 und 2e.11; 1.14 und 2e.12; 1.14 und 2e.13; 1.14 und 2e.14; 1.14 und 2e.15; 1.14 und 2e.16; 1.14 und 2e.17; 1.14 und 2e.18; 1.14 und 2e.19; 1.14 und 2e.20; 1.14 und 2e.21; 1.14 und 2e.22; 1.14 und 2e.23; 1.14 und 2e.24; 1.14 und 2e.25; 1.15 und 2e.1; 1.15 und 2e.2; 1.15 und 2e.3; 1.15 und 2e.4; 1.15 und 2e.5; 1.15 und 2e.6; 1.15 und 2e.7; 1.15 und 2e.8; 1.15 und 2e.9; 1.15 und 2e.10; 1.15 und 2e.11; 1.15 und 2e.12; 1.15 und 2e.13; 1.15 und 2e.14; 1.15 und 2e.15; 1.15 und 2e.16, 1.15 und 2e.17; 1.15 und 2e.18; 1.15 und 2e.19; 1.15 und 2e.20; 1.15 und 2e.21; 1.15 und 2e.22; 1.15 und 2e.23; 1.15 und 2e.24 oder 1.15 und 2e.25, jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.1, 1.5, 1.6, oder 1.12 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 1.1 oder 1.12 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2e eine der Verbindungen 2e.1, 2e.2, 2e.3, 2e.4, 2e.10, 2e.11, 2e.14, 2e.16, 2e.17, 2e.18, 2e.19, 2e.20, 2e.21, 2e.22, 2e.23, 2e.24 oder 2e.25 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2e.2, 2e.3 oder 2e.4 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus Verbindungen der Formel 1 mit wenigstens einem weiteren Wirkstoff 2 sind nicht beschränkt auf binäre Wirkstoffkombinationen. Die vorstehend teils exemplarisch genannten Kombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten, können ferner einen dritten oder vierten, vorzugsweise einen dritten Wirkstoff enthalten, der ebenfalls aus der vorstehend genannten Gruppe von Anticholinergika (2a), PDEIV-Inhibitoren (2b), Steroide (2c), LTD4-Antagonisten (2d) und EGFR-Hemmern (2e) ausgewählt ist.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc.
Als Cycloalkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, alicyclische Gruppen mit 3 bis 6 Kohelnstoffatomen verstanden. Hierbei handelt es sich um die Gruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung Cyclopropyl.
Als Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen.
Als Alkylen-Halogen-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt zweifach durch ein Halogen substituiert sind. Dementsprechend werden als Alkylen-OH-Gruppen, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch ein Hydroxy substituiert sind.
Als Alkyloxygruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methylox, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert.-Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.
Als Alkylen-alkyloxy-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch eine Alkyloxygruppe substituiert sind.
Als -O-CO-Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über eine Estergruppe verknüpft sind. Dabei sind die Alkylgruppen direkt an den Carbonylkohlenstoff der Estergruppe gebunden. In analoger Art und Weise ist die Bezeichnung -O-CO-Alkyl-Halogen-gruppe zu verstehen. Die Gruppe -O-CO-CF₃ steht für Trifluoracetat.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor und Brom als bevorzugte Halogene. Die Gruppe CO bezeichnet eine Carbonylgruppe.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter Arzneimittelkombination der Komponenten 1 und 2 die gemeinsame Applikation beider Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform bzw. Formulierung oder die getrennte Applikationen der beiden Wirkstoffe in getrennten Darreichungsformen verstanden. Werden die Wirkstoffe 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen appliziert, kann diese getrennte Applikation gleichzeitig oder zeitlich abgestuft, das heißt nacheinander erfolgen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittelkombinationen, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittel, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen der Wirkstoffe 1 zur Herstellung eines ferner einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, zur Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrioventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen der Wirkstoffe 1 zur Herstellung eines ferner einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
Bevorzugt ist vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von obstruktiven Lungenerkrankungen die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma-Anfall, chronische Bronchitis und COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale und COPD erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen die ihren Ursprung haben in COPD oder α1-Proteinase-Inhibitor-Mangel.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, brochoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispislweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, sytemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibrose (IPF).
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress syndrom).
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders bevorzugt betrifft die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen eines Wirkstoffs der Formel 1 in Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, welches dadurch gekennzeichnet dass, therapeutisch wirksame Mengen eines Wirkstoffs der Formel 1 in Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs 2 appliziert werden.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können pro Einmalgabe beispielsweise 0,1 – 1000μg einer Verbindung der Formel 1 appliziert werden. Bevorzugt werden pro Einmalgabe 1 – 500μg, besonders bevorzugt 3 – 100μg der Verbindung der Formel 1 appliziert, wobei ein Dosierungsbereich von 5 – 75μg, bevorzugt von 7 – 50μg erfindungsgemäße bevorzugt ist. Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel in einer solchen Menge appliziert, dass pro Einmalgabe 9 – 40μg, besonders bevorzugt 11 – 30μg, ferner bevorzugt 12 – 25μg der Verbindung der Formel 1 verabreicht werden. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 5μg, 7,5μg, 10μg, 12,5μg, 15μg, 17,5μg, 20μg, 22,5μg, 25μg, 27,5μg, 30μg, 32,5μg, 35μg, 37,5μg, 40μg, 42,5μg, 45μg, 47,5μg, 50μg, 52,5μg, 55μg, 57,5μg, 60μg, 62,5μg, 65μg, 67,5μg, 70μg, 72,5μg oder 75μg einer Verbindung der Formel 1 appliziert werden.
Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf die Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer freien Base. Werden die Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze appliziert, sind aus vorstehend genannten Dosisbereichen die entsprechenden Dosisbereiche für die Säureadditionssalze unter Berücksichtigung des Molekulargewichts der verwendeten Säuren für den Fachmann leicht berechenbar. Besonders bevorzugt, werden die Verbindungen der Formel 1 bei o.g. Dosisbereichen in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, besonders bevorzugt in Form ihrer R-Enantiomere appliziert.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Anticholinergikum 2a appliziert, variiert die Menge des eingesetzten Anticholinergikums stark in Abhängigkeit von der Wahl des Wirkstoffs.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken können im Falle des Tiotropiums 2a.1' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.1') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 0,1 – 80μg, bevorzugt 0,5 – 60μg, besonders bevorzugt etwa 1 – 50μg 2a.1' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 2,5μg, 5μg, 10μg, 18μg, 20μg, 36μg oder 40μg 2a.1' appliziert werden. Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.1 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Wird als erfindungsgemäß bevorzugtes Tiotropiumsalz 2a.1 beispielsweise Tiotropiumbromid verwendet, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 2a.1' den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 2a.1: 3μg, 6μg, 12μg, 21,7μg, 24,1μg, 43,3μg und 48,1μg 2a.1. Im Falle des Tiotropiums 2a.1' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- oder zweimal täglich, wobei die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.2' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.2') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 – 500μg, bevorzugt 5 – 300μg, besonders bevorzugt 15 – 200μg 2a.2' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.2' appliziert werden. Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.2 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Oxitropiums 2a.2' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.3' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.3') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 – 500μg, bevorzugt 5 – 300μg, besonders bevorzugt 15 – 200μg 2a.3' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.3' appliziert werden. Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.3 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Flutropiums 2a.3' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.4' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.4') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 – 500μg, bevorzugt 5 – 300μg, besonders bevorzugt 20 – 200μg 2a.4' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.4' appliziert werden. Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.4 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Ipratropiums 2a.4' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal, besonders bevorzugt die dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.5' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.5') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 – 500μg, bevorzugt 5 – 300μg, besonders bevorzugt 15 – 200 μg enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.5' appliziert werden. Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.5 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Glycopyrroniums 2a.5' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.6' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.6') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1000 – 6500μg, bevorzugt 2000 – 6000μg, besonders bevorzugt 3000 – 5500μg, besonders bevorzugt 4000 – 5000μg 2a.6' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 3500μg, 3750μg, 4000μg, 4250μg, 4500μg, 4750μg, oder 5000μg 2a.6' appliziert werden. Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.6 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Trospiums 2a.6' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, im Falle des Kations 2a.7' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.7') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 50 – 1000μg, bevorzugt 100 – 800μg, besonders bevorzugt 200 – 700μg, besonders bevorzugt 300 – 600μg 2a.7' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 300μg, 350μg, 400μg, 450μg, 500μg, 550μg, oder 600μg 2a.7' appliziert werden. Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.7 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Kations 2a.7' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, im Falle des Kationen 2a.9' und 2a.10' solche Mengen an Anticholinergikum 2a.9' oder 2a.10') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 – 500μg, bevorzugt 5 – 300μg, besonders bevorzugt 15 – 200μg 2a.9' oder 2a.10' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.9' oder 2a.10' appliziert werden. Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.9' oder 2a.10' oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle der Kationen 2a.9' oder 2a.10' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, im Falle der Kationen 2a.11' bis 2a.13' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.11', 2a.12' oder 2a.13') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 – 500μg, bevorzugt 5 – 300μg, besonders bevorzugt 10 – 200μg 2a.11', 2a.12' oder 2a.13' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 10μg, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.11', 2a.12' oder 2a.13' appliziert werden. Die jeweils entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.11, 2a.12 oder 2a.13 oder gegebenenfalls zum Einsatzgelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar.
Im Falle der Kationen 2a.11, 2a.12 oder 2a.13 erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem PDE IV-Inhibitor 2b appliziert, werden vorzugsweise etwa 1 – 10000μg 2b pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2b appliziert, dass pro Einmalgabe 10 – 5000μg, bevorzugt 50 – 2500μg, besonders bevorzugt 100 – 1000μg 2b enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 100μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845ug, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg oder 1000μg 2b appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen von 2b ist die entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes für den Fachmann je nach Wahl der Säure aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Steroid 2c appliziert, werden vorzugsweise etwa 1 – 10000μg 2c pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2c appliziert, dass pro Einmalgabe 5 – 5000μg, bevorzugt 5 – 2500μg, besonders bevorzugt 10 – 1000μg 2c enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 10μg, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg oder 1000μg 2c appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Salzen oder Derivaten von 2c ist die entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes/Derivates für den Fachmann je nach Wahl des Salzes/Derivates aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem LTD4-Antagonisten 2d appliziert, werden vorzugsweise etwa 0,01 – 500mg 2d pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2d appliziert, dass pro Einmalgabe 0,1 – 250mg, bevorzugt 0,5 – 100mg, besonders bevorzugt 1 – 50mg 2d enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe lmg, 2,5mg, 5mg, 5,5mg, 7mg, 7,5mg, 10mg, 12,5mg, 15mg, 17,5mg, 20mg, 22,5mg, 25mg, 27,5mg, 30mg, 32,5mg, 35mg, 37,5mg, 40mg, 42,5mg, 45mg, 47,5mg oder 50mg 2d appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen, Salzen oder Derivaten von 2d ist die entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes/Derivates für den Fachmann je nach Wahl des Salzes/Derivates aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem EGFR-Hemmer 2e appliziert, werden vorzugsweise etwa 100 – 15000μg 2e pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2e appliziert, dass pro Einmalgabe 500 – 10000μg, bevorzugt 750 – 8000μg, besonders bevorzugt 1000 – 7000μg 2e enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 1000μg, 1150μg, 1200μg, 1250μg, 1300μg, 1350μg, 1400μg, 1450μg, 1500μg, 1550μg, 1600μg, 1650μg, 1700μg, 1750μg, 1800μg, 1850μg, 1900μg, 1950μg, 2000μg, 2050μg, 2100μg, 2150μg, 2200μg, 2250μg, 2300μg, 2350μg, 2400μg, 2450μg, 2500μg, 2550μg, 2600μg, 2650μg, 2700μg, 2750μg, 2800μg, 2850μg, 2900μg, 2950μg, 3000μg, 3050μg, 3100μg, 3150μg, 3200μg, 3250μg, 3300μg, 3350μg, 3400μg, 3450μg, 3500μg, 3550μg, 3600μg, 3650μg, 3700μg, 3750μg, 3800μg, 3850μg, 3900μg, 3950μg, 4000μg, 4050μg, 4100μg, 4150μg, 4200μg, 4250μg, 4300μg, 4350μg, 4400μg, 4450μg, 4500μg, 4550μg, 4600μg, 4650μg, 4700μg, 4750μg, 4800μg, 4850μg, 4900μg, 4950μg, 5000μg, 5050μg, 5100μg, 5150μg, 5200μg, 5250μg, 5300μg, 5350μg, 5400μg, 5450μg, 5500μg, 5550μg, 5600μg, 5650μg, 5700μg, 5750μg, 5800μg, 5850μg, 5900μg, 5950μg, 6000μg, 6050μg, 6100μg, 6150μg, 6200μg, 6250μg, 6300μg, 6350μg, 6400μg, 6450μg, 6500μg, 6550μg, 6600μg, 6650μg, 6700μg, 6750μg, 6800μg, 6850μg, 6900μg, 6950μg, oder 7000μg 2e appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen von 2e ist die entsprechend Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes für den Fachmann je nach Wahl der Säure aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Die beiden Wirkstoffkomponenten 1 und 2 können – zusammen oder räumlich getrennt – jeweils in an sich bekannter Weise inhalativ, oral, parenteral oder auf anderem Wege in weitestgehend üblichen Formulierungen wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Pulver und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel, appliziert werden.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 und 2 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. Hilflösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Vorzugsweise wird auch bei getrennter Applikation der beiden Komponenten 1 und 2 zumindest die Komponente 1 inhalativ appliziert. Wird die Komponente 1 inhalativ appliziert, kann die Komponente 2 bei getrennter Gabe der beiden Wirkstoffe auch beispielsweise oral oder auch parenteral auf Basis im Stand der Technik üblicher Formulierungen wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Pulver und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel, appliziert werden.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen allerdings inhalativ mittels einer einzigen, beide Wirkstoffe 1 und 2 enthaltenden oder mittels getrennter, jeweils nur einen der Wirkstoffe 1 und 2 enthaltenden, für die inhalative Anwendung geeigneter Darreichungsformen appliziert.
Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
A) Inhalationspulver enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen:
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können 1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.
Sind die Wirkstoffe 1 und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose, Trehalose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 6μm, dem Hilfsstoff oder der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben 1 und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der US 4570630A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die 1 und 2 gegebenenfalls in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels des unter dem Namen Turbuhaler^® bekannten Inhalators beziehungsweise mit Inhalatoren wie sie beispielsweise in der EP 237507 A offenbart werden, appliziert werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist 1 zu entnehmen.
Dieser Inhalator (Handihaler^®) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1, enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlassöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlasslöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstandes.
Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend gennannten bevorzugten Anwendung in Kapseln abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30mg pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für 1 und 2 genannten Dosierungen pro Einmalgabe.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen:
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1 und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt chlorierten und fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind Halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben, wobei die Treibgase TG134a, TG227 und Gemische derselben bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2.
Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis 6 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm auf.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
C) Treibgasfreie Inhalationslösungen oder Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen:
Erfindungsgemäß treibgasfreie Inhalationslösungen enthalten beispielsweise wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische, gegebenenfalls ethanolische im Gemisch mit wässrigen Lösungsmitteln. Im Falle wässrig/ethanolischer Lösungsmittelgemische ist der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent Ethanol. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 und 2 getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden.
Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en).
In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100mg/100ml, bevorzugt unter 50mg/100ml, besonders bevorzugt unter 20mg/100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.
Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole – insbesondere Isopropylalkohol, Glykole – insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.
Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/l00ml, besondersbevorzugt zwischen 5 und 20mg/100ml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus 1 und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100μL, bevorzugt weniger als 50μL, besonders bevorzugt zwischen 10 und 30μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20μm, bevorzugt weniger als 10μm, so vernebelt werden können, dass der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat^® bekannt.
Die vorstehend genannten Vertreter der Wirkstoffe 2 sind im Stand der Technik bekannt. Die Verbindungen der Formel 1 sind dagegen noch nicht im Stand der echnik bekannt. Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der Illustration möglicher synthetischer Zugänge zu den neuen Verbindungen der Formel 1. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
Beispiel 1.1: 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Zu einer Lösung von 3.6 g 1,1-Dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)-ethylamin in 100 mL Ethanol werden bei 70°C 7.5 g (6-Benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)-glyoxalhydrat gegeben und man läßt 15 Minuten rühren. Anschließend werden innerhalb von 30 Minuten bei 10 bis 20°C 1 g Natriumborhydrid zugesetzt. Es wird eine Stunde gerührt, mit 10 mL Aceton versetzt und über weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 150 mL Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 50 mL Methanol und 100 mL Ethylacetat gelöst und mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Nach Zugabe von 100 mL Diethylether fällt das Produkt aus. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und in 50 mL Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 7 g (68%; Hydrochlorid); Schmp. = 232-234°C.
b) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
6.8 g der vorstehend erhaltenen Benzylverbindung werden in 125 mL Methanol unter Zusatz von 1 g Palladium auf Kohle (5%ig) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Nach Umkristallisation des Rückstandes in 50 mL Aceton und etwas Wasser wird ein Feststoff erhalten, der abfiltriert und gewaschen wird.
Ausbeute: 5.0 g (89%; Hydrochlorid); Schmp. = 155-160°C.
Die (R)- und (S)-Enantiomere von Beispiel 1.1 können aus dem Racemat beispielsweise mittels chiraler HPLC erhalten werden (z.B. Säule: Chirobiotic T der Firma Astec, 250 × 22.1 mm, 5 μm). Als mobile Phase kann Methanol mit 0.05 % Triethylamin und 0.05% Essigsäure verwendet werden. Die Retentionszeiten des R- bzw. S-Enantiomers liegen je nach Fluß zwischen 35 und 65 min, wobei das R-Enantiomer zuerst eluiert. Die beiden Enantiomere werden nach dieser Methode in Form der freien Basen erhalten. Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung ist das R-Enantiomer des Beispiels 1.1.
Beispiel 1.2: 6-H droxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) 8-{2-[1,1]-Dimethyl-2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
In Analogie zur unter Beispiel 1.1a) beschriebenen Vorgehensweise wird aus 15 g (6-Benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)-glyoxalhydrat und 11.8 g 1,1-Dimethyl-2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-ethylamin Hydrochlorid die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 16.5 g (69%, Hydrochlorid); Schmp. = 212-214°C.
b) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
8 g des vorstehend erhaltenen Benzylalkohols werden in 100 mL Ethanol, 100 mL Methanol und 10 mL Wasser gelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium auf Kohle (5%ig) hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das beim Abdestillieren der Lösungsmittel auskristallisierende Produkt wird abgesaugt und gewaschen.
Ausbeute: 5.5 g (81%; Hydrochlorid); Schmp. = 137-140°C.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.3: 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
11 g 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on hydrochlorid (Beispiel 4a) werden in 125 mL Methanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium auf Kohle (5%ig) hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch berechneten Menge an Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert. Zum Filtrat werden 2.6 g Natriumhydroxid gelöst in 20 mL Wasser gegeben. Man läßt 30 Minuten refluxieren, destilliert das Methanol ab und versetzt mit 10 mL, Wasser, 20 mL n-Butanol und 3.9 mL Essigsäure. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 7 g (87%). Durch Umkristallisation aus 0.5 molarer Salzsäure wird das Hydrochlorid erhalten. Schmp. = 152°C.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.4: 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) 1-(6-Benzyloxy-4H-benzo[1,4[oxazin-3-on)-2-[1,1-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylimino]-ethanon
7.2 g (6-Benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)-glyoxalhydrat und 3.6 g 1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamin werden eine Stunde in 100 mL Ethanol auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 8.6 g (94%); Schmp. = 175°C.
b) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
8.6 g der nach der Vorschrift 1.4a) erhaltenen Schiffschen Base werden in 100 mL Ethanol und 20 mL THF gelöst, innerhalb von 30 min bei 10-20°C mit 0.7 g Natriumborhydrid versetzt und eine Stunde gerührt. Nach Zugabe von 10 mL Aceton wird 30 Minuten nachgerührt und dann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Das beim Ansäuern mit konz. Salzsäure auskristallisierende Produkt wird abfiltriert und gewaschen.
Ausbeute: 7.4 g (80%, Hydrochlorid); Schmp. = 235°C (Zersetzung).
c) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
7.4 g der unter Stufe b) erhaltenen Benzylverbindung werden in 125 mL Methanol unter Zusatz von 1 g Palladium auf Kohle (5%ig) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das bei Zugabe von Aceton auskristallisierende Produkt wird abgesaugt und mit Aceton und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 5 g (78%, Hydrochlorid); Schmp. 160°C (Zersetzung).
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.5: 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Die Titelverbindung wird aus 10 g (6-Benzyloxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)-glyoxalhydrat und 4.6 g 1,1-Dimethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethylamin analog zur Vorschrift für Beispiel 1.1a) hergestellt.
Ausbeute: 9.0 g (64%, Hydrochlorid); Schmp. = 255-258°C.
b) 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
5.7 g des vorstehend erhaltenen Kupplungsproduktes werden in Gegenwart von 0.6 g Palladium auf Kohle (5%ig) in 100 mL Methanol hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch berechneten Menge an Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird unter Erwärmung in Ethanol gelöst und dann mit Diethylether versetzt. Das ausfallende Produkt wird abgesaugt und einmal in Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 3.6 g (72%, Hydrochlorid); Schmp. = 159-162°C.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.6: 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) 1-(4-Isopropyl-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol
Die Umsetzung einer Grignardverbindung, hergestellt aus 20 g (119 mmol) 4-Isopropylbenzylchlorid, mit 11.4 ml (155 mmol) Aceton liefert die Zielverbindung als farbloses Öl. Ausbeute: 13.0 g (57%); Massenspekrometrie: [M+H]⁺ = 193.
b) N-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-acetamid
Es wird eine Ritter-Reaktion mit 10.2 g (53 mmol) 1-(4-Isopropyl-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol in der für Beispiel 1.7b) beschriebenen Weise durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Natronlauge alkalisch gestellt, wobei ein Feststoff ausfällt. Dieser wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 9.90 g (80%); Massenspektrometrie: [M+H]⁺ = 234.
c) 2-(4-Isopropyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin
Umsetzung von 9.80 g (42 mmol) N-[2-(4-Isopropyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-acetamid in Analogie zur Vorschrift für Beispiel 1.7c). Ausbeute: 7.00 g (71%, Hydrochlorid); Smp. 202-206°C.
d) 6-Benzyloxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
2.18 g (6.1 mmol) Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 1.1 g (5.8 mmol) 2-(4-Isopropyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin werden eine Stunde bei 50-80°C in 40 mL Ethanol gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 0.24 g (6.3 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt. Man läßt eine Stunde rühren, verdünnt mit 5 mL Aceton und läßt weitere 30 Minuten rühren. Die Reaktionsmischung wird mit Salzsäure angesäuert, mit 100 mL Wasser und 80 mL Ethylacetat versetzt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 20 mL Ethylacetat und 10 mL Wasser gelöst, mit konz. Salzsäure sauer gestellt und mit Diethylether verdünnt. Nach Zugabe einer Kristallisationshilfe wird der ausfallende Feststoff abgesaugt und gewaschen. Weißer Feststoff. Ausbeute: 1.7 g (52 %, Hydrochlorid); Smp. 220-222°C.
e) 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
1.6 g (3.0 mmol) 6-Benzyloxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on werden in Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Isopropanol auskristallisiert. Weißer Feststoff. Ausbeute: 1.1 g (85%, Hydrochlorid); Smp. 248-250°C; Massenspektrometrie: [M+H]⁺ = 399.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.7: 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxyethyl}1-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) 1-(4-Ethyl-phenyl-2-methyl-propan-2-ol
Zu 39 mL einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether werden unter Kühlung mit dem Eisbad 14.8 g (90 mmol) 1-(4-Ethyl-phenyl)-propan-2-on, gelöst in Diethylether, so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 30°C steigt. Nach beendeter Zugabe lässt man die Reaktionsmischung 1.5 Stunden refluxieren und hydrolisiert dann mit 10%iger Ammnoniumchlorid-Lösung. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Öl wird direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 15.5 g (90%).
b) N-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-acetamid
Zu 15.5 g (87 mmol) 1-(4-Ethyl-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol in 4.8 mL (91 mmol) Acetonitril und 15 mL Eisessig werden innerhalb von 15 Minuten 6.2 mL konz. Schwefelsäure zugetropft, wobei die Temperatur auf 65°C ansteigt. Anschließend wird eine Stunde gerührt, mit Eiswasser verdünnt und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Nach weiteren Rühren über 30 Minuten wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl versetzt man mit Petrolether, wobei ein Feststoff ausfällt, der abfiltriert und getrocknet wird. Ausbeute: 16.3 g (85%); Schmp. 90-92°C.
c) 22-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin
16.3 g (74 mmol) N-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-acetamid und 8.0 g Kaliumhydroxid werden über 15 Stunden in 60 mL Ethylenglykol unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser versetzt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Zur Herstellung des Hydrochlorids wird das Rohprodukt in Acetonitril gelöst und nacheinander mit etherischer Salzsäure und Diethylether versetzt. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 11.0 g (69%, Hydrochlorid); Schmp. 165-167°C.
d) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(4-ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxyethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Die Zielverbindung wird in Analogie zur Vorschrift für Beispiel 1.6d) aus 2.14 g (6.0 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 1.0 g (5.6 mmol) 2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin hergestellt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 1.7 g (54%, Hydrochlorid); Smp. 210-214°C.
e) 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Die Hydrogenolyse von 1.45 g (2.75 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(4-ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on nach der Vorschrift für Beispiel 1.6e) liefert die Zielverbindung in Form eines weißen Feststoffs. Ausbeute: 1.07 g (92%; Hydrochlorid); Smp. 266-269°C; Massenspektrometrie: [M+H]⁺ = 385.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.8: 8-{2-[2-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) 1-Fluor-2-methyl-4-(2-methyl-propenyl)-benzol
100 mL einer 0.5 molaren Lösung von 4-Fluor-3-methyl-phenylmagnesiumbromid in THF werden innerhalb von 30 Minuten mit 4.7 mL (50 mmol) Isopropylaldehyd versetzt, wobei die Temperatur auf 45°C ansteigt. Es wird 30 Minuten gerührt, 1 Stunde refluxiert und dann mit 10%iger Ammoniumchlorid-Lösung hydrolisiert. Nach Abtrennung der organischen Phase extrahiert man mit Diethylether. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Alkohol wird in 100 mL Toluol gelöst, mit 1 g p-Toluensulfonsäure Monohydrat versetzt und drei Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird diese mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Eine fraktionierte Destillation des Rückstandes liefert das Produkt in Form einer farblosen Flüssigkeit (Sdp. 80-85°C/10 mbar). Ausbeute: 4.1 g (50%).
b) N-[2-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-formamid
Zu 1.5 g (31 mmol) Natriumcyanid in 5 mL Eisessig werden bei 5-15°C 4.9 mL konz. Schwefelsäure getropft. Anschließend wird die Mischung mit 3.9 g (24 mmol) 1-Fluor-2-methyl-4-(2-methyl-propenyl)-benzen, gelöst in 10 mL Eisessig, versetzt und 1 Stunde bei 50-60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt, mit konz.
Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmitteln befreit. Das so erhaltene leicht gelbe Öl wird direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 4.3 g (87%).
c) 2-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin
4.3 g (20.6 mmol) N-[2-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-formamid, 20 mL konz. Salzsäure und 20 mL Wasser werden über 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser, stellt mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit etherischer Salzsäure versetzt und gekühlt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Weißer Feststoff. Ausbeute: 3.9 g (87%, Hydrochlorid}; Schmp. 196-198°C.
d) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
1.10 g (3.1 mmol) Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 0.50 g (2.8 mmol) 2-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin werden anlog zu der Vorschrift für Beispiel 1.6d) umgesetzt und aufgearbeitet. Weißer Feststoff. Ausbeute: 0.75 g (47%, Hydrochlorid); Smp. 228-230°C.
e) 8-{2-[2-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Die Hydrierung von 0.70 g (1.4 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on liefert die Zielverbindung als weißen Feststoff. Ausbeute: 0.50 g (87%o, Hydrochlorid); Smp. 278-280°C; Massenspektroskopie: [M+H]⁺ = 389.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.9: 8-{2-[2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) Essigsäure-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-2-methyl-propyl ester
500 mL einer 0.5 molaren Lösung von 4-Fluor-6-methylphenylmagnesiumbromid und 23.2 mL (260 mmol) Isopropylaldehyd werden analog zu Beispiel 1.8a) umgesetzt. Nach Hydrolyse mit 10%iger Ammoniumchlorid-Lösung wird die wässrige Phase abgetrennt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Alkohol wird dann in 50 mL Acetanhydrid gelöst, mit 1 mL konz. Schwefelsäure versetzt und drei Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen, eine weitere Stunde gerührt und alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organischen Phasen mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel ab. Eine fraktionierte Destillation des Rückstands liefert das Produkt in Form einer farblosen Flüssigkeit (Sdp. 105-110°C/8 mbar). Ausbeute 29.0 g (52%).
b) N-[2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-formamid
29.0 g (130 mmol) Essigsäure-1-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-2-methyl-propyl ester werden analog zur Vorschrift für Beispiel 1.8b) umgesetzt und aufgearbeitet. Gelbes Öl. Ausbeute: 27.0 g (99%).
c) 2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin
Zur Herstellung des Amins werden 27.0 g (130 mmol) N-[2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-formamid wie in der Vorschrift für Beispiel 1.8c) beschrieben umgesetzt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 15.5 g (55%, Hydrochlorid); Smp. 277-280°C.
d) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-[4-fluor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Darstellung in Analogie zur Vorschrift für Beispiel 1.6d) aus 0.95 g (2.66 mmol) Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 0.43 g (2.37 mmol) 2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin. Ausbeute: 0.75 g (55%, Hydrochlorid); Smp. 233-236°C.
e) 8-{2-[2-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Die Debenzylierung von 0.70 g (1.36 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-[4-fluor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on liefert die Zielverbindung in Form eines weißen Feststoffs. Ausbeute: 0.50 g (87%, Hydrochlorid); Smp. 278-280°C; Massenspektroskopie: [M+H]⁺ = 389.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.10: 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) 1-(2,4-Difluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol
Zu einer Lösung von 500 mL 0.25 molarem 2,4-Difluorbenzylmagnesiumbromid in Diethylether werden innerhalb von 20 Minuten 11.0 mL Aceton, verdünnt mit 50 mL Diethylether, zugetropft. Anschließend wird 1.5 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann mit 10%iger Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert. Die Etherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die fraktionierte Destillation des Rückstands liefert den Alkohol als farblose Flüssigkeit (Sdp. 70-73°C/2 mmbar). Ausbeute: 20.0 g (86%).
b) N-[2-(2,4-Difluor-phenyl]-1,1-dimethyl-ethyl]-formamid
Ritter-Reaktion mit 20 g (110 mmol) 1-(2,4-Difluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol nach dem für Beispiel 1.8b) beschriebenen Verfahren. Gelbes Öl. Ausbeute: 22.0 g (94%).
c) 2-(2,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin
Umsetzung von 22.0 g (100 mmol) N-[2-(2,4-Difluor-phenyl]-1,1-dimethyl-ethyl]-formamid in Analogie zur Vorschrift für Beispiel 1.8c). Ausbeute: 16.0 g (72%, Hydrochlorid); Smp. 201-203°C.
d) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(2,4-difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Umsetzung von 0.89 g (2.49 mmol) Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 0.40 g (2.16 mmol) 2-(2,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl- ethylamin in der für Beispiel 1.6d) beschriebenen Weise. Ausbeute: 0.80 g (62%, Hydrochlorid); Smp. 245-247°C.
e) 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hvdroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Die Hydrogenolyse von 0.70 g (1.35 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(2,4-difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on liefert die Zielverbindung als weißen Feststoff. Ausbeute: 0.48 g (83%, Hydrochlorid); Smp. 279-280°C; Massenspektroskopie: [M+H]⁺ = 393.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.11: 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) 1-(3,5-Difluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol
Die Zielverbindung wird durch Umsetzung einer Grignardverbindung, hergestellt aus 25.0 g (121 mmol) 3,5-Difluorbenzylbromid, mit 12.6 mL (171 mmol) Aceton erhalten. Gelbes Öl. Ausbeute: 13.5 g (60%).
b) 2-(3,5-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin
Die Ritter-Reaktion von 5.5 g (29.5 mmol) 1-(3,5-Difluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol und 1.8 g Natriumcyanid liefert 7.0 g Formamid, das zur Abspaltung der Formylgruppe mit Salzsäure behandelt wird. Leicht gelbes Öl. Ausbeute: 4.6 g (75%).
c) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(3,5-difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Darstellung aus 1.73 g (4.84 mmol) Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 0.80 g (4.32 mmol) 2-(3,5-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin in der üblichen Weise. Ausbeute: 1.50 g (58%, Hydrochlorid); Smp. 240-244°C.
d) 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Hydrogenolyse von 1.30 g (2.43 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(3,5-difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on liefert die Zielverbindung als weißen Feststoff. Ausbeute: 0.90 g (86%, Hydrochlorid); Smp. 150-158°C; Massenspektroskopie: [M+H]⁺ = 393.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.12: 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) [2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester
15.0 g (50 mmol) [2-(4-Hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester werden mit 7.5 mL (92 mmol) Ethyliodid und 21 g (150 mmol) Kaliumcarbonat über 10 Stunden bei 90-100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel bleibt ein gelbes Öl (15.0 g, 92%) zurück, das direkt weiter umgesetzt wird.
b) 2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin
Eine Lösung von 15.0 g (49 mmol) [2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester in 100 mL Eisessig wird mit 2 g Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und anschließend bei 5 bar und 40 bis 50°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird in Acetonitril gelöst und mit etherischer Salzsäure angesäuert. Der nach Zugabe von Diethylether ausfallende Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 8.8 g (Hydrochlorid, 84%); Schmp. 198-200°C.
c) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(4-ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
2.14 g (6.0 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 1.0 g (5.2 mmol) 2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin werden in 40 mL Ethanol eine Stunde bei 50-80°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 0.23 g (6.0 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und man läßt über eine weitere Stunde rühren. Die Reaktionsmischung wird mit 5 ml Aceton versetzt, 30 Minuten gerührt, mit Eisessig angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Ethylacetat versetzt und alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird wieder in Ethylacetat und Wasser gelöst, mit konz. Salzsäure versetzt und mit Diethylether verdünnt. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Weißer Feststoff. Ausbeute: 2.0 g (61%, Hydrochlorid); Smp. 214-216°C.
d) 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
1.5 g (2.8 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(4-ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on in 80 mL Methanol werden mit 250mg Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 5 mL Ethanol durch Erwärmen gelöst, angeimpft und mit Ethylacetat verdünnt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und gewaschen. Weißer Feststoff. Ausbeute 1.0 g (83%o, Hydrochlorid); Smp. 232-235°C; Massenspektrometrie: [M+H]⁺ = 401.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.13: 8-{2-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxyethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) 1-(3,5-Dimethyl-phenyl)-2-methyl-propanol-2-ol
Erhalten aus der Umsetzung von (3,5-Dimethyl-phenyl)-essigsäureethylester mit Methylmagnesiumbromid.
b) 2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin
Durch Umsetzung von 6.00 g (34 mmol) 1-(3,5-Dimethyl-phenyl)-2-methyl-propanol-2-ol und 2.00 g (41 mmol) Natriumcyanid in einer Ritter-Reaktion werden 2.40 g 2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylformamid (35% Ausbeute) erhalten. Zur Freisetzung des Amins wird das Formamid (2.40 g, 11.7 mmol) mit Salzsäure behandelt. Die Durchführung und Aufarbeitung erfolgen in Analogie zur Vorschrift für Beispiel 1.8c). Öl. Ausbeute: 1.70 g (82%); Massenspektroskopie: [M+H]⁺ = 178.
c) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(3,5-dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Darstellung in Analogie zur Vorschrift für Beispiel 1.6d) aus 1.47 g (4.1 mmol) Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 0.65 g (3.7 mmol) 2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin. Ausbeute: 1.1 g (51%, Hydrochlorid); Smp. 220-222°C.
d) 8-{2-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Die Zielverbindung wurde nach Hydrogenolyse von 0.90 g (1.71 mmol) 6-Benzyloxy-8-{2-[2-(3,5-dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und Umkristallisation des Rohproduktes aus Isopropanol erhalten. Weißer Feststoff. Ausbeute: 0.50 g (69%, Hydrochlorid); Smp. 235-238°C; Massenspektroskopie: [M+H]⁺ = 385.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.14: 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure
a) 4-[4-(2-Amino-2-methyl-propyl)-phenoxy]-buttersäureethylester
4.5 g (15.0 mmol) [2-(4-Hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-carbaminsäure benzyl ester, 2.3 mL (16.0 mmol) 4-Brom-buttersäureethylester, 2.3 g (16.6 mmol) Kaliumcarbonat und 0.3 g (1.8 mmol) Kaliumiodid in 20 mL Dimethylformamid werden 13 h Stunden bei 120°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand reinigt man chromatographisch (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 9:1). Es werden 5.0 g eines gelben Öls isoliert, das in 50 mL Essigsäure gelöst wird und mit 1.0 g Palladium auf Kohle als Katalysator bei 40°C und 3 bar hydriert wird. Der Kataysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmitttel befreit. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst und mit etherischer Salzsäure versetzt. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2.9 g (66% über zwei Stufen, Hydrochlorid); Smp. = 103-105°C.
b) 4-(4-{2-[2-(6-Benzyloxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäureethylester
1.20 g (3.36 mmol) Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 0.90 g (3.22 mmol) 4-[4-(2-Amino-2-methyl-propyl)-phenoxy]-buttersäureethylester werden in der für Beispiel 1.6d) beschriebenen Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wird in 10 mL Ethylacetat und 10 mL Wasser gelöst und unter Rühren mit Oxalsäure versetzt. Die Lösung verdünnt man mit Diethylether und der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 1.20 g (54%, Oxalat); Smp. 223-227°C.
c) 4-(4-{2-[2-(6-Benzyloxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure
Eine Lösung von 1.00 g (1.73 mmol) 4-(4-{2-[2-(6-Benzyloxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäureethylester in 25 mL Methanol wird mit 2.5 mL 1 N Natriumhydroxid-Lösung versetzt, 30 Minuten refluxiert und dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wird eingeengt und das zurückbleibende Öl durch Erwärmen in 5 mL n-Butanol gelöst. Nach Zugabe einer Kristallisationshilfe fällt ein Feststoff aus, der abgesaugt und mit Aceton und Diethylether gewaschen wird. Ausbeute: 0.75 g (79%); Smp. 216-218°C.
d) 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure
0.70 g (1.28 mmol) 4-(4-{2-[2-(6-Benzyloxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure werden in 25 mL Methanol und 2 mL Essigsäure gelöst und in Gegenwart von 150mg Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt erhält man durch Kristallisation aus einem Methanol/Aceton-Gemisch. Ausbeute: 0.40 g (68%); Smp. 201-204°C; Massenspektroskopie: [M+H]⁺ = 459.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.15: 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) 1-(3,4-Difluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol
Aus 23.0 g (111 mmol) 3,4-Difluorbenzylbromid wird ein Grignard hergestellt, den man dann mit 11.6 mL (158 mmol) Aceton umsetzt. Leicht gelbes Öl. Ausbeute: 9.7 g (47%); R_f-Wert: 0.55 (Ethylacetat/Petrolether = 1:3).
b) N-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-formamid
Die Zielverbindung wird über eine Ritter-Reaktion mit 4.0 g (21.5 mmol) 1-(3,4-Difluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol erhalten. Leicht gelbes Öl. Ausbeute: 4.0 g (87%); Massenspektrometrie: [M+H]⁺ = 214.
c) 2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin
4.00 g (18.5 mmol) N-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-formamid werden in Ethanol gelöst, mit konz. Salzsäure versetzt und über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen, mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Gelbes Öl. Ausbeute: 3.2 g (92%); Massenspektrometrie: [M+H]⁺ = 186.
d) 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
357mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 185mg (1 mmol) 2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin werden 30 Minuten in 5 mL Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt auf 0°C ab und tropft unter Argonatmosphäre 1.5 mL einer 2 molaren Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran zu. Es wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 mL Dichlormethan und 3 mL Wasser versetzt, eine weitere Stunde gerührt und dann über Extrelut^® filtriert. Das das Ethanolamin enthaltende Eluat wird vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei 2.5 bar und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 31mg (6%, Trifluorethylacetat); Massenspektroskopie: [M+H]⁺ = 393.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.16: 8-{2-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
a) 1-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol
Herstellung aus 20 g (97 mmol) (2-Chlor-4-fluor-phenyl)-essigsäuremethylester und 98 mL einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Analogie zur Vorschrift für Beispiel 1.6a).
N-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-formamid
7.5 g (37 mmol) 1-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-2-methyl-propan-2-ol wurden nach der für Beispiel 1.8b) beschriebenen Vorschrift umgesetzt und aufgearbeitet. Das so erhaltene Öl wurde zur weiteren Reinigung an einer kurzen Kieselgelsäule chromatographiert (Petrolether/Ethylacetat = 9:1). Öl. Ausbeute 7.4 g (87%); Massenspektrometrie: [M+H]⁺ = 230/232.
c) 2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin
Umsetzung von 7.4 g (32 mmol) N-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]-formamid wie in der Vorschrift für Beispiel 1.15c) beschrieben. Braunes Öl. Ausbeute: 5.14 g (79%); Massenspektrometrie: [M+H]⁺ = 202/204.
d) 8-{2-[2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
357mg (1 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 202mg (1 mmol) 2-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin werden in Analogie zur Vorschrift für Beispiel 1.8d) mit Lithiumborhydrid umgesetzt. Zur Debenzylierung des so erhaltenen Ethanolamins wird dieses in 3 mL Dichlormethan gelöst und auf -78°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur tropft man 2 ml einer 1 molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan zu und läßt langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wird mit 10 mL Dichlormethan und 3 mL Wasser versetzt und über Extrelut^® filtriert. Das Eluat wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 70mg (13%, Trifluorethylacetat); Massenspektroskopie: [M+H]⁺ = 409/11.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.17: 8-{2-[2-(4-Chlor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Eine Lösung von 300mg (0.91 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2,2-dihydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 200mg (1.09 mmol) 2-(4-Chlor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin in 3 mL Ethanol wurde mit Molsieb versetzt und 90 Minuten bei 80°C gerührt.
Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen, fügte 35mg (0.91 mmol) Natriumborhydrid hinzu und ließ 1 Stunde rühren. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat/Methanol), wobei 305mg Ethanolamin gewonnen werden konnten. Dieses wurde in 3 mL Dichlormethan gelöst und unter Argonatmosphäre auf -78°C abgekühlt. Es wurden 3 mL einer 1 molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan zugetropft und man ließ eine Stunde bei -78°C und 20 Minuten bei Raumtemperatur Rühren. Dann tropfte man bei -78°C 3 mL konz. Ammoniak-Lösung zu und ließ 5 Minuten rühren. Die Reaktionsmischung wurde mit Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand zur weiteren Reinigung chromatographiert (Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol + 1% Ammoniak). Beigefarbener Feststoff: 93mg (26%); Massenspektrometrie: [M+H]⁺ = 391.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.18: 8-{2-[2-(4-Brom-nhenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Die Ethanolamindarstellung und Debenzylierung erfolgten in der für Beispiel 1.17 beschriebenen Weise aus 300mg (0.91 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2,2-dihydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 250mg (1.09) mmol) 2-(4-Brom-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin. Beigefarbener Feststoff. Ausbeute: 54mg (14%); Massenspektrometrie: [M+H]⁺ = 435, 437.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 1.19: 8-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
300mg (0.91 mmol) 6-Benzyloxy-8-(2,2-dihydroxy-acetyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on und 183mg (1.09 mmol) 2-(4-Fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamin wurden in 3 ml Ethanol gelöst. Es wurde Molsieb zugegeben und 30 Minuten auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 35mg (0.91 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Man ließ 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren, gab dann zur Reaktionsmischung Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte mit Ethylacetat. Die organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand chromatograhiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat/Methanol). Das so erhaltene Ethanolamin (223mg) wurde zur Abspaltung der Benzylschutzgruppe in Methanol gelöst und mit 150mg Palladiumhydroxid als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filtration über Celite^® abgetrennt, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol). Beigefarbener Feststoff. Ausbeute: 76mg (22%); Massenspektrometrie: [M+H]⁺ = 375.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können durch Auftrennung des Racemats in Analogie zu gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
In Analogie zu den vorstehend beschriebenen Synthesebeispielen können ferner die nachfolgenden, erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 erhalten werden:
Beispiel 1.20: 8-{2-[2-(4-Fluor-3-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
Beispiel 1.21: 8-{2-[2-(4-Fluor-2,6-dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
Beispiel 1.22: 8-{2-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
Beispiel 1.23: 8-{2-[2-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
Beispiel 1.24: 8-{2-[2-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
Beispiel 1.25: 8-{2-[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-b-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
Beispiel 1.26: 8-{2-[2-(2,6-Difluor-4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
Beispiel 1.27: 8-{2-[2-(2,5-Difluor-4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
Beispiel 1.28: 8-{2-[2-(4-Fluor-3,5-dimethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
Beispiel 1.29: 8-{2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
Beispiel 1.30: 8-{2-[2-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
Beispiel 1.31: 8-{2-[2-(3,4,5-Trifluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4] oxazin-3-on;
Beispiel 1.32: 8-{2-[2-(3-Methyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on;
Beispiel 1.33: 8-{2-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.

Claims

Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin n 1 oder 2; R¹ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder -O-C₁-C₄-Alkyl; R² Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl oder -O-C₁-C₄-Alkyl; R³ C₁-C₄-Alkyl, OH, Halogen, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-C₁-C₄-Alkylen-COOH, -O-C₁-C₄-Alkylen-CO-O-C₁-C₄-Alkyl, bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Anticholinergika (2a), PDEIV-Inhibitoren (2b), Steroide (2c), LTD4-Antagonisten (2d) und EGFR-Hemmer (2e).
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1 oder 2, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin n 1 oder 2; R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy; R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy; R³ C₁-C₄-Alkyl, OH, Fluor, Chlor, Brom, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-C₁-C₄-Alkylen-COOH, -O-C₁-C₄-Alkylen-CO-O-C₁-C₄-Alkyl, bedeuten.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1, 2 oder 3, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin n 1; R¹ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl; R² Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl; R³ C₁-C₄-Alkyl, OH, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-C₁-C₄-Alkylen-COOH oder -O-C₁-C₄-Alkylen-CO-O-C₁-C₄-Alkyl, bedeuten.
Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate enthalten.
Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Form der Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate enthalten.
Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 ein Anticholinergikum (2a) enthalten.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ein Anticholinergikum (2a) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen (2a.1), Oxitropiumsalzen (2a.2), Flutropiumsalzen (2a.3), Ipratropiumsalzen (2a.4), Glycopyrroniumsalzen (2a.5), Trospiumsalzen (2a.6) enthalten.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ein Anticholinergikum der Formel 2a.7
enthalten, worin X^– ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ein Anticholinergikum der Formel 2a.8
enthalten, worin R entweder Methyl (2a.8.1) oder Ethyl (2a.8.2) bedeuten und worin X^– die in Anspruch 9 genannten Bedeutungen aufweisen kann.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ein Anticholinergikum der Formel 2a.9
enthalten, worin A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
X^– eines der Anspruch 9 genannten einfach negativ geladenen Anionen; R¹ und R² gleich oder verschieden eine Gruppe ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy oder Fluor, bevorzugt unsubstitutiertes Methyl; R³, R⁴, R⁵ und R⁶, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF₃ oder NO₂; R⁷ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, -CH₂-F, -CH₂-CH₂-F, -O-CH₂-F, -O-CH₂-CH₂-F, -CH₂-OH, -CH₂-CH₂-OH, CF₃, -CH₂-OMe, -CH₂-CH₂-OMe, -CH₂-OEt, -CH₂-CH₂-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -O-COCF₃, -O-COCF₃, Fluor, Chlor oder Brom, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ein Anticholinergikum der Formel 2a.10
enthalten, worin A, X^–, R¹ und R² die in Anspruch 11 genannten Bedeutungen haben können und worin R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹², gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF₃ oder NO₂, bedeuten, wobei zumindest eine der Gruppen R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² nicht Wasserstoff sein kann, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ein Anticholinergikum der Formel 2a.11
enthalten, worin A und X^– die in Anspruch 11 genannten Bedeutungen haben können und worin R¹⁵ Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, -CF₃, CHF₂ oder Fluor; R^1' und R^2' gleich oder verschieden, C₁-C₅-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oder R^1' und R^2' gemeinsam eine -C₃-C₅-Alkylenbrücke; R¹³, R¹⁴, R^13' und R^14' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Alkyloxy, Hydroxy, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂ oder Halogen, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ein Anticholinergikum der Formel 2a.12
enthalten, worin X^– die in Anspruch 11 genannten Bedeutungen haben kann und worin D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, O, S, NH, CH₂, CH=CH oder N(C₁-C₄-Alkyl); R¹⁶ Wasserstoff, Hydroxy -C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Alkyloxy, -C₁-C₄-Alkylen-Halogen, -O-C₁-C₄-Alkylen-Halogen, -C₁-C₄-Alkylen-OH, -CF₃, CHF₂, -C₁-C₄-Alkylen-C₁-C₄-alkyloxy, -O-COC₁-C₄-Alkyl, -O-COC₁-C₄-Alkylen-halogen, -C₁-C₄-Alkylen-C₃-C₆-cycloalkyl, -O-COCF₃ oder Halogen; R^1'' und R^2'' gleich oder verschieden, -C₁-C₅-Alkyl, das gegebenenfalls durch -C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder R^1'' und R^2'' gemeinsam eine -C₃-C₅-Alkylenbrücke; R¹⁷, R¹⁸, R^17' und R^18', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Alkyloxy, Hydroxy, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂ oder Halogen; R^x und R^x' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Alkyloxy, Hydroxy, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂ oder Halogen, oder R^x und R^x' gemeinsam eine Einfachbindung oder eine der zweibindigen Gruppen O, S, NH, CH₂, CH₂-CH₂, N(C₁-C₄-alkyl), CH(C₁-C₄-alkyl) und -C(C₁-C₄-alkyl)₂, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 7, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ein Anticholinergikum der Formel 2a.13
enthalten, worin X^– die in Anspruch 11 genannten Bedeutungen haben kann und worin A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
R¹⁹ Hydroxy, Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl, -CF₃, CHF₂ oder Fluor; R^1''' und R^2''', gleich oder verschieden, C₁-C₅-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oder R^1''' und R^2''' gemeinsam eine -C₃-C₅-Alkylenbrücke; R²⁰, R²¹, R^20' und R^21' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C₁-C₄-Alkyl, -C₁-C₄-Alkyloxy, Hydroxy, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂ oder Halogen, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate.
Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen PDE IV-Inhibitor (2b) enthalten.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 16, in denen der PDE IV-Inhibitor 2b ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8- methoxy-2-methylbenzo[s)[1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-11294A, C1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 ein Steroid (2c) enthalten.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 18, in denen das Steroid 2c ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon (2c.1), Prednison (2c.2), Butixocortpropionat (2c.3), RPR-106541 2c.4), Flunisolid 2c.5), Beclomethason (2c.6), Triamcinolon (2c.7), Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason (2c.10), Ciclesonid (2c.11), Rofleponid (2c.12), ST-126 (2c.13), Dexamethason (2c.14), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11,β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15), und 6α,9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester (2c.16), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen LTD4-Antagonisten (2d) enthalten.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 20, in denen der LTD4-Antagonist 2d ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1), 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure (2d.2), 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure (2d.3), Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzo[uranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure (2d.6), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.10), VUF-K-8707 (2d.11) und L-733321 (2d.12), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen EGFR-Hemmer (2e) enthalten.
Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 22, in denen EGFR-Hemmer 2e ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino }-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl } amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl } amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino }-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl }amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino }-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamno)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino }-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl-carbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino }-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl }-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy }-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino }-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino }-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino }-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]- N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF und Mab ICR-62, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt.
Arzneimittelkombination nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen oder -suspensionen handelt.
Arzneimittelkombination nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform ein Inhalationspulver ist, welches 1 und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander enthält.
Arzneimittelkombination nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol ist, welches 1 und 2 in gelöster oder dispergierter Form enthält.
Arzneimittelkombination nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass das Inhalationsaerosol als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie chlorierte und/oder fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans enthält.
Arzneimittelkombination nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass das Treibgas TG11, TG12, TG134a, TG227 oder Gemische davon, bevorzugt TG134a, TG227 oder ein Gemisch davon darstellt.
Arzneimittelkombination nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Darreichungsform um eine treibgasfreie Inhalationslösung oder -suspension handelt, die als Lösemittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält.
Verwendung einer Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 32 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, zur Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrioventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.
Verwendung nach Anspruch 33, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
Verwendung nach Anspruch 34, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von obstruktiven Lungenerkrankungen die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma-Anfall, chronische Bronchitis und COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale und COPD erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Verwendung nach Anspruch 34, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen die ihren Ursprung haben in COPD oder α1-Proteinase-Inhibitor-Mangel.
Verwendung nach Anspruch 34, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, brochoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Verwendung nach Anspruch 34, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispislweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, sytemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibrose (IPF).
Verwendung nach Anspruch 34, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.
Verwendung nach Anspruch 34, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Verwendung nach Anspruch 34, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Verwendung nach Anspruch 34, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress syndrom).
Verwendung nach Anspruch 34, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen.