CN101035536A

CN101035536A - 有机化合物的组合

Info

Publication number: CN101035536A
Application number: CNA200580033958XA
Authority: CN
Inventors: B·布尔凯; T·E·休斯
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2004-10-08
Filing date: 2005-10-06
Publication date: 2007-09-12
Also published as: JP2008515905A; CA2580266A1; RU2007116869A; BRPI0516446A; EP1802308A1; KR20070099527A; MX2007004021A; WO2006041976A1; AU2005294320A1; US20080070922A1

Abstract

本发明涉及组合，例如分别为组合制剂或药物组合物，其包含：i)DPPI V抑制剂或其可药用盐，和ii)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐。本发明还涉及这类组合用于预防、延迟进展或治疗疾病或病症的用途，所述疾病或病症选自抗胰岛素性、葡萄糖代谢受损(IGT)、葡萄糖耐量异常病症、空腹血糖降低病症、糖尿病，特别是1型或2型糖尿病、肥胖症、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病性神经病、***机能障碍、月经前期综合征、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、中风、血管再狭窄、皮肤和***疾病、足溃疡和溃疡性结肠炎、内皮机能障碍和动脉顺应性受损、以及血管事件、与糖尿病(例如，I型或者II型)或IGT相关的心血管发病或死亡。

Description

有机化合物的组合

本发明涉及组合，例如组合制剂或药物组合物，其分别包含DPP-IV抑制剂或其可药用盐和至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐。

目前已发现包含至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如如下文定义)和作为共同药剂(co-agent)的DPP-IV抑制剂(例如如下文定义)的组合具有有益的效应，并适用于治疗可通过PDGF受体酪氨酸激酶抑制抑制的疾病或病症以及可通过DPP-IV抑制治疗的病症/紊乱。

因此本发明首先涉及组合，例如组合制剂或药物组合物，其分别包含作为活性成份的：

i)DPP-IV抑制剂或其可药用盐，和

ii)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐。

优选组合物为药物组合物或组合的药物制剂。

在该药物组合物中，组合配偶体(i)和(ii)可一起给药、在一个组合的单位剂型中或单独的两个单位剂型中单独给药或一个接一个地给药。单位剂型也可以是固定的组合。

术语“至少一种治疗剂”应指除DPP IV抑制剂外，可组合的根据本发明指定的一种或多种(例如两种、三种)活性成份。

本文使用术语″DPP-IV″旨在表示二肽基肽酶IV，也称为CD26。DPP-IV——属于脯氨酸/丙氨酸切割后氨基二肽酶的丝氨酸蛋白酶，从位置2上有脯氨酸或丙氨酸的蛋白质上特异地去除两个N端氨基酸。由于DPP-IV的底物包括促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)，其可用于控制葡萄糖代谢。GLP-1和GIP只有完整形式才是活性的；去除两个N端氨基酸使其失活。

体内施用DPP-IV的合成抑制剂阻止了GLP-1和GIP的N端降解，引起这些激素更高的血浆浓度、提高的胰岛素分泌并从而提高葡糖耐量。

术语“DPP-IV抑制剂”旨在表示显示DPP-IV和功能相关酶抑制(例如从1-100％的抑制)并特异地保持底物分子的作用的分子，所述底物分子包括但不仅限于GLP-1、GIP、组甲肽(peptide histidine methionine)、P物质、神经肽Y和其他通常在氨基端第二位含有丙氨酸或脯氨酸残基的分子。用DPP-IV抑制剂处理延长了肽底物作用的持续时间并提高了它们完整未降解的形式的水平，所述形式引起与本公开发明相关的生物活性光谱。

为此，测试化合物抑制纯化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。简言之，通过CD26/DPP-IV切割合成底物甘氨酸-脯氨酸-对-硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力体外测量其活性。DPP-IV切割Gly-Pro-pNA释放产物对-硝基苯胺(pNA)，其产生速率与酶活性成正比。通过特异的酶抑制剂抑制酶活性减缓pNA的产生。抑制剂和酶之间更强的相互作用引起更低的pNA产生速率。因子，pNA积累速率的抑制程度是酶抑制强度的直接度量。通过分光光度计测量pNA积累。通过将固定量的酶与若干不同浓度的抑制剂和底物温育测定每种化合物的抑制常数Ki。

在本文上下文中“DPP-IV抑制剂”还旨在包括活性代谢物及其前体药物，例如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物。活性“代谢物”是DPP-IV抑制剂代谢时产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。“前体药物”是代谢为DPP-IV抑制剂或代谢为与DPP-IV抑制剂相同代谢物的化合物。

DPP-IV抑制剂为本领域公知。例如，DPP-IV抑制剂在每个案例中一般和明确地公开于WO 98/19998、DE19616 486 A1、WO 00/34241、WO95/15309、WO 01/72290、WO01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO 9967279中。

优选的DPP-IV抑制剂描述于下列专利申请中：WO 02053548(特别是化合物1001到1293和实施例1到124)、WO 02067918(特别是化合物1000到1278和2001到2159)、WO 02066627(特别是描述的实施例)、WO 02/068420(特别是实施例I到LXIII和中所明确列出的所有化合物和描述的相应类似物，更优选的化合物为报告IC50的表中描述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136))、WO 02083128(特别是实施例1到13)、US2003096846(特别是明确描述的化合物)、WO 2004/037181(特别是实施例1到33)、WO 0168603(特别是实施例1到109的化合物)、EP1258480(特别是实施例1到60的化合物)、WO 0181337(特别是实施例1到18)、WO 02083109(特别是实施例1A到1D)、WO 030003250(特别是实施例1到166的化合物，最优选1到8)、WO 03035067(特别是实施例中描述的化合物)、WO 03/035057(特别是实施例中描述的化合物)、US2003216450(特别是实施例1到450)、WO 99/46272(特别是权利要求12、14、15和17的化合物)、WO 0197808(特别是权利要求2的化合物)、WO 03002553(特别是实施例1到33的化合物)、WO 01/34594(特别是实施例1到4描述的化合物)、WO 02051836(特别是实施例1到712)、EP1245568(特别是实施例1到7)、EP1258476(特别是实施例1到32)、US 2003087950(特别是描述的实施例)、WO 02/076450(特别是实施例1到128)、WO 03000180(特别是实施例1到162)、WO 03000181(特别是实施例1到66)、WO 03004498(特别是实施例1到33)、WO 0302942(特别是实施例1到68)、US 6482844(特别是描述的实施例)、WO 0155105(特别是实施例1和2中列出的化合物)、WO 0202560(特别是实施例1到166)、WO 03004496(特别是实施例1到103)、WO 03/024965(特别是实施例1到54)、WO 0303727(特别是实施例1到209)、WO 0368757(特别是实施例1到88)、WO 03074500(特别是实施例1到72、实施例4.1到4.23、实施例5.1到5.10、实施例6.1到6.30、实施例7.1到7.23、实施例8.1到8.10、实施例9.1到9.30)、WO 02038541(特别是实施例1到53)、WO 02062764(特别是实施例1到293，优选实施例95的化合物2-{{3-(氨甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧-1，2二氢-6-异喹啉基}氧}乙酰胺盐酸盐)、WO 02308090(特别是实施例1-1到1-109、实施例2-1到2-9、实施例3、实施例4-1到4-19、实施例5-1到5-39、实施例6-1到6-4、实施例7-1到7-10、实施例8-1到8-8、第90页实施例7-1到7-7、第91到95页实施例8-1到8-59、实施例9-1到9-33、实施例10-1到10-20)、US 2003225102(特别是化合物1到115、实施例1到121的化合物、优选化合物a)到z)、aa)到az)、ba)到bz)、ca)到cz)和da)到dk))、WO 0214271(特别是实施例1到320)和US 2003096857和WO 2004/052850(特别是例如实施例1到42明确描述的化合物和权利要求1的化合物)、DE 102 56 264 A1(特别是例如实施例1到181描述的化合物和权利要求5的化合物)、WO 04/076433(特别是明确描述的化合物，如表A中所列，优选表B中所列化合物，优选化合物I到XXXXVII，或权利要求6到49的化合物)、WO 04/071454(特别是明确描述的化合物，例如化合物1到53或表Ia到If的化合物，或权利要求2到55的化合物)、WO 02/068420(特别是明确描述的化合物，例如化合物I到LXIII或Beispiele I和类似物1到140或Beispiele 2和类似物1到174或Beispiele3和类似物1，或Beispiele 4到5或Beispiele 6和类似物1到5，或Beispiele7和类似物1-3，或Beispiele 8和类似物1，或Beispiele 9，或Beispiele 10和类似物1到531，更优选权利要求13的化合物)、WO 03/000250(特别是明确描述的化合物，例如化合物1到166，优选实施例1到9的化合物)、WO 03/024942(特别是明确描述的化合物，例如化合物1到59，表1(1到68)的化合物、权利要求6、7、8、9的化合物)、WO 03024965024942(特别是明确描述的化合物，例如化合物1到54)、Wo03002593(特别是明确描述的化合物，例如表1或权利要求2到15的化合物)、WO03037327(特别是明确描述的化合物，例如实施例1到209的化合物)、WO03/000250(特别是明确描述的化合物，例如化合物1到166，优选实施例1到9的化合物)、WO 03/024942(特别是明确描述的化合物，例如化合物1到59，表1(1到68)的化合物，权利要求6、7、8、9的化合物)、WO 03024965024942(特别是明确描述的化合物，例如化合物1到54)、Wo03002593(特别是明确描述的化合物，例如表1或权利要求2到15的化合物)、WO03037327(特别是明确描述的化合物，例如实施例1到209的化合物)、WO0238541、WO0230890。

WO 03/000250(特别是明确描述的化合物，例如化合物1到166，优选实施例1到9的化合物)、WO 03/024942(特别是明确描述的化合物，例如化合物1到59，表1(1到68)的化合物，实施例6、7、8、9的化合物)、WO 03024965(特别是明确描述的化合物，例如化合物1到54)、WO 03002593(特别是明确描述的化合物，例如表1或权利要求2到15的化合物)、WO03037327(特别是明确描述的化合物，例如实施例1到209的化合物)、WO0238541(特别是明确描述的化合物，例如实施例1到53的化合物)、WO 03/002531(特别是明确描述的化合物，优选第9到13页列出的化合物，最优选实施例1到46的化合物，更优选实施例9的化合物)、美国专利号6,395,767(优选实施例1到109的化合物，最优选实施例60的化合物)、2001年2月16日提交的美国申请系列号09/788,173(代理人文件LA50)(特别是描述的实施例)、WO99/38501(特别是描述的实施例)、W099/46272(特别是描述的实施例)和DE19616 486 A1(特别是val-pyr、缬氨酰噻唑烷、异亮氨酰噻唑烷、异亮氨酰吡咯烷、和异亮氨酰噻唑烷与异亮氨酰吡咯烷的反式异构盐)。

其他优选的DPP-IV抑制剂包括美国专利号6124305和US 6107317、国际专利申请书公开号WO 9515309和WO 9818763公开的特定实施例。

在各情况下(特别是要求保护的化合物和工作实施例的最终产物)，最终产物的主要成分、药物制剂和权利要求引入本申请作为参考。

公布的专利申请WO 9819998公开了N-(N′-取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷，特别是1-[2-[5-氰基嘧啶-2-基]氨基]-乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)。

公布的专利申请WO 0034241和公布的专利US 6110949分别公开N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和W(取代的甘氨酰)-4-氰基吡咯烷。目的DPP-IV抑制剂在权利要求1到4中明确引用。特别是这些申请描述了化合物1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(也称为LAF237或vildagliptin)。

公布的专利申请WO 9515309公开氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺作为DPP-IV抑制剂。公布的专利申请WO 9529691公开α-氨基烷基膦酸(特别是具有脯氨酸或相关结构)二酯的肽基衍生物。目的DPP-IV抑制剂特别是描述于表1到8中的那些。

在WO 01/72290中，目的DPP-IV抑制剂特别是实施例1和权利要求1、4和6中引用的那些。

WO01/52825明确地公开了(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基]氨基]-乙基-氨乙酰基]-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰-吡咯烷。

公布的专利申请WO 9310127公开了可用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯。目的DPP-IV抑制剂特别为实施例1到19中引用的那些。

公布的专利申请WO 9925719公开了sulphostin——通过培养链霉菌(Streptomyces)微生物制备的DPP-IV抑制剂。

公布的专利申请WO 9938501公开N-取代的4-8元杂环。目的DPP-IV抑制剂特别为权利要求15到20中引用的那些。

公布的专利申请WO 9946272公开作为DPP-IV抑制剂的含磷化合物。目的DPP-IV抑制剂特别为权利要求1到23中引用的那些。

公布的专利申请WO 9967278和WO 9967279公开A-B-C形式的DPP-IV前体药物和抑制剂，其中C为稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。

其他优选的DPP-IV抑制剂为专利申请WO 03/057200在第14到27页公开的式I、II或III的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂为第28和29页明确描述的化合物。

在上述专利文件中公开的任何物质(本文中作为参考引用)认为可能用作实现本发明时使用的DPP-IV抑制剂。

在另一优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂为N-肽酰-O-芳酰基羟胺或其可药用盐。芳酰基为例如萘羰基或未被取代的或被例如低级烷氧基、低级烷基、卤素或优选硝基单取代或二取代的苯甲酰基。肽基部分优选包含两个氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，其中直接附着在羟胺氮原子上的肽基部分优选为脯氨酸。

优选地，N-肽基-O-芳酰基羟胺为VII式的化合物或其可药用盐

其中

J为0，1或2；

Rε₁代表天然氨基酸的侧链；和

Rε₂代表低级烷氧基、低级烷基、卤素或硝基。

在本发明非常优选的实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺为VIIa式的化合物或其可药用盐。

例如式VII和式VIIa的N-肽基-O-芳酰基羟胺及其制备由H.U.Demuth等描述于《J.Enzyme Inhibition 1988》，第2卷，第129-142页，特别是第130-132页。

优选的DPP-IV抑制剂为N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N’-取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-threo-异亮氨酰吡咯烷和L-别-异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷及其可药用盐。

优选的DPP-IV抑制剂为Mona Patel和同事(Expert Opinion InvestigDrugs.2003 Apr；12(4)：623-33)在第5段描述的那些，特别是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和其他，其出版物在本文引用作为参考，特别是所述DPP-IV抑制剂。

另一优选的抑制剂为WO 2001068603或美国专利号6,395,767(实施例60的化合物)公开的化合物BMS-477118，也已知为(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基)-1-氧乙基]-2-氮代杂二环[3.1.0]己烷-3-腈，专利申请WO 2004/052850第2页式M描述的苯甲酸盐(1∶1)和相应游离碱，如专利申请WO 2004/052850第3页式M描述的(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基)-1-氧乙基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-腈(M′)及其一水合物(M″)。化合物BMS-477118还已知为saxagliptin。

另一优选的抑制剂为WO 03/002531(实施例9)中公开的化合物GSK23A，也已知为(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧基苯甲基)磺酰基]-3-甲基丁酰基)-4-氟代吡咯烷-2-腈盐酸盐。

FE-999011描述于专利申请WO 95/15309的第14页，化合物No.18。

P32/98或P3298(CAS号：251572-86-8)(也已知为3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧戊基]噻唑烷)可以如下所示用作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁二酸(2∶1)混合物使用，

并且在WO 99/61431和Diabetes 1998，47，1253-1258中以Probiodrug的名义描述，并由同一公司描述为化合物P93/01。

本发明其他非常优选的DPP-IV抑制剂由国际专利申请WO 02/076450(特别是实施例1到128)和Wallace T.Ashton(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 14(2004)859-863)(特别是化合物1和表1和表2所列化合物)描述。优选的化合物为下式的化合物21e(表1)：

其他优选的DPP-IV抑制剂由专利申请WO 2004/037169(特别是实施例1到48描述的那些)和WO 02/062764(特别是实施例1到293描述的那些，更优选第7页描述的化合物3-(氨基甲基)-2-异丁基(isobuthyl)-1-氧-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺)以及专利申请WO2004/024184(特别是参考实施例1到4)描述。

其他优选的抑制剂由专利申请WO 03/004498描述，特别是实施例1到33，最优选由实施例7描述的下式的化合物，其也已知为MK-0431或Sitagliptin。

优选的DPP-IV抑制剂还描述于专利申请WO 2004/037181，特别是实施例1到33，最优选权利要求3到5描述的化合物。

优选的DPP-IV抑制剂为N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N’-取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基氰基吡咯烷、L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-threo-异亮氨酰吡咯烷和L-别-异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷、MK-431及其药用盐。

最优选的DPP-IV抑制剂选自[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈一盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和L-threo-异亮氨酰噻唑烷(如上所述根据Probiodrug的化合物编码：P32/98)、MK-0431、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺及其任选的药用盐。

特别优选下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐(DPP728，也称为[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈一盐酸)盐，特别是其二盐酸盐和单盐酸盐：

以及下式的1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-，(S)(也称为(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，LAF237或vildagliptin)：

以及L-threo-异亮氨酰噻唑烷(如上所述根据Probiodrug的化合物编码：P32/98)、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺及其任选的药用盐。

DPP728和vildagliptin分别在WO 98/19998的实施例3和WO00/34241的实施例1明确公开。DPP-IV抑制剂P32/98(见上文)明确描述于Diabetes 1998，47，1253-1258。DPP728和LAF237可如WO 98/19998第20页或WO 00/34241或国际专利申请号EP2005/000400(申请号)所述配制。

特别优选口服活性DPP-IV抑制剂。

在上述专利文件或科学出版物中公开的任何物质(本文中作为参考引用)认为可能用作实现本发明时使用的DPP-IV抑制剂。

在各情况下(特别是要求的化合物和工作实施例的最终产物)，最终产物的主题、药物制剂和权利要求参考这些出版物引入本申请。

根据本发明将单独使用的DPP-IV抑制剂可与载体联合使用。

特别优选口服活性DPP-IV抑制剂。

术语“至少一种”应指除肾素抑制剂外可组合根据本发明指定的一种或多种(例如两种和三种)活性成分。

根据本发明使用的酪氨酸激酶抑制剂PDGF-R-优选选自如下化合物：

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺、PDGF-受体同种型抑制剂、Mahboobi S等，J.Med.Chem.2002，45：1002-1018描述并在本文引用作为参考的化合物；具CAS号71897-07-9的PDGF受体激酶阻滞剂AG1295；如KovalenkoM等，Cancer Res.199454：6106-6114和Ludewig D等，Cell Tissue Res.2000，299：97-103描述并在本文引用作为参考的AG1295/96；CT52923(4-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1-哌嗪硫代甲酰胺)；RP-1776；GFB-111；吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮，SU 102(由SUGEN开发)；具有CAS号146535-11-7的AG1296；由Aventis Pharma开发的RPR101511A；由ZymoGenetics开发的CDP 860和Zvegf3；来自Pfizer的CP 673451和PD 170262；具有CAS号190726-45-5的KI 6783，由日本的Kirin Brewery开发的PDGF-R抑制剂；由日本的Kyowa Hakko和美国的Millenium Pharmaceuticals开发的KN 1022；由Pfizer开发的AG 13736；由Chiron Corporation开发的CHIR 258；来自MilleniumPharmaceuticals的MLN 518和来自SUGEN-Pfizer的SU 11248；Lefiunomide；或其可药用盐。

CT52923描述于Matsuno K等“Synthesis and structure activityrelationships of PDGF receptor phosphorylation inhibitor-1.”，18thSymposium on Medicinal Chemistry；1998 Nov 25-27；Kyoto，Japan，thePharmaceutical Society of Japan，Division of Medicinal Chemistry，Tokyo，Japan：Abstract 2-P-05.

环形肽RP-1776从链霉菌KY11784的培养肉汤中分离。其由例如TokiS，Agatsuma T等描述于J.Antibiot.(Tokyo)2001 May；54(5)：405-14。

GFB-111描述于Blaskovich MA等，Nat.Biotechnol.2000Oct；18(10)：1065-70和Delarue F.等，91^st Annual meeting of the AmericanAssociation for Cancer research，41：458，2000。

吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮描述于Teller S，Eur.J.Med.Chem.2000Apr；35(4)：413-27。

CDP 860是来自人抗血小板衍生生长因子β受体抗体的聚乙二醇化的抗体片段。

PD 170262或2-[4-(2-二乙氨基乙氧基)苯氨基]-8-甲基-6-(3-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮是酪氨酸激酶的有效抑制剂，对血小板衍生生长因子酪氨酸激酶具有选择性。一系列2-氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶的合成和酪氨酸激酶抑制活性描述于例如Klutchko S.等，213^th AmericanChemical Society National meeting：abst.MEDI 201(poster)，1997，USA.

KI 6783或4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉描述于Kubo K.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7：2935-2940，1997和YagiM.等，Exp.Cell Research 234：285-92，1997。

抑制PDGFR磷酸化的KN1022或6，7-二甲氧基-4-[4-(4-硝基苯基)氨基羰基哌嗪-1基]-喹唑啉描述于例如217^th American Chemical SocietyNational meeting abstr.MEDI 061，Part1，1999，Japan.

AG 013736或N-甲基-2-[3-[2-(2-吡啶基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基硫基]-苯甲酰胺公开于例如Heller等，Pharmacological activities of AG 013736，asmall molecule inhibitor of VEGF/PDGFR tyrosine kinases，93^rd Annualmeeting f the American association for Cancer research 43：1082，2002，USA.

CHIR 258为口服活性的氨基苯并咪唑喹啉生长因子激酶抑制剂，其显示针对(例如来自PDGFR家族的)受体酪氨酸激酶的一系列抑制活性。CHIR 258由例如Steigerwalt R等和Lee SH等，分别公开于94^th AnnualMeeting of the American Association for Cancer Research 753(plus poster)abstr.3783和934(plus poster)abstr.R4702，2003，USA.

SU11248或5-[3-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙氨基乙基)胺是多靶标的激酶抑制剂，对例如PDGFR具有选择性。SU11248公开于例如Xin L.等，93^rd Annual Meeting of theAmerican Association for Cancer Research 43：1081(plus poster)，2002，USA。

MLN 518是式4-[4-(N-对-异-丙氧基苯基氨基甲酰基)-1-哌嗪基]-6-甲氧基-7-(哌啶子基丙氧基)-喹唑啉的哌嗪基衍生物，其抑制例如结合测定中PDGF R磷酸化，其描述于例如Stone RM等，Blood 102：65-66，2003，KellyLM等，Cancer Cell 1：421-23，2002.

来氟洛米(SU 101)或4-异唑甲酰胺、5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]是酪氨酸激酶抑制剂。

优选的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂为如专利申请EP 0 564 409 A1和WO 99/03854描述的式II的N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，其在本文引用作为参考。

优选上述所有，特别是(II)式的化合物，其为CGP 57148B{N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺}。CGP 57148B(下文：“Imatinib”[国际非专利名称])及其用途(特别是作为抗肿瘤剂)描述于公布于1993年10月6日的欧洲专利申请EP-A-0564 409的实施例21中，以及许多其他国家的等同申请和专利中，例如美国专利5,521,184和日本专利2706682。另一优选为2000年5月10日公布的欧洲专利申请号998 473的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐。

术语“4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺”包括所有晶形，特别是欧洲专利申请号998 473描述的β晶形。

非常优选以单甲磺酸盐盐形式使用(II)式的N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物。

II式的化合物一般和明确地公开于专利申请EP 0 564 409 A1和WO99/03854，特别是要求保护的化合物和工作实施例的最终产物，最终产物的主题、药物制剂和权利要求参考这些出版物引入本申请。同样包括相应的立体异构体以及相应的多晶型物，例如其中公开的晶体变化。

在EP 0 564 409 A1中化合物II描述为可用于治疗癌症、血栓症、牛皮癣、纤维质生成、硬皮病和动脉粥样硬化。

为了分离或纯化的目的，以及在还用作中间物的化合物的情况下，也可能使用可药用盐。然而只有可药用的、无毒性的盐用于治疗目的，因此优选这些盐。

其他合适的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂公开于WO 98/35958(特别是实施例62的化合物)和US 5,093,330，在各情况下(特别是要求的化合物和工作实施例的最终产物)，最终产物的主题、药物制剂和权利要求参考这些出版物引入本申请。

其他优选的化合物描述于专利申请WO 04/005281，特别是实施例，最优选实施例92的下式化合物：

其也已知为4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺。

优选的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼)、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺、CT52923(4-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3，4-亚甲基二氧苄基)-1-哌嗪硫代甲酰胺)、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮、SU 102(由SUGEN开发)、AG1296(CAS号146535-11-7)、AG1296(CAS号71897-07-9)和RPR101511A或在各情况下其可药用盐。

在各合适的情况下(例如氢***情况下化合物不以本身的可药用盐存在)这些化合物也包括其可药用盐。

相应的活性成分或其可药用盐也可以溶剂合物形式(例如水合物)使用或包括其他溶剂用于结晶。

最优选的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂为{N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺}(伊马替尼)和4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺或在各情况下其可药用盐，如单盐酸盐。

优选组合，例如组合制剂或药物组合物，其分别包含DPP-IV抑制剂(优选LAF237)或其可药用盐以及作为第二活性剂的活性剂，所述第二活性剂选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼)、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、CT52923(4-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1-哌嗪硫代甲酰胺)、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮、SU 102(由SUGEN开发)、AG1296(CAS号146535-11-7)、AG1296(CAS号71897-07-9)和RPR101511A，或在各情况下其可药用盐。

要组合的化合物可以可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，其可形成酸加成盐。需要时也可形成相应的存在另外碱性中心的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物也可与碱形成盐。

所有这些市场化的产物可用于例如根据本发明的组合治疗。

通过通用或商标名鉴定的活性剂的结构可得自标准摘要“默克索引”的现行版本或得自数据库如国际专利(例如IMS World Publications)。其相应内容在本文引用作为参考。基于这些参考，任何本领域技术人员完全能够鉴定活性剂并同样能够制造和在标准试验模型中体外或体内检测药物适应症和性质。

更令人惊奇的是下述实验发现：组合施用DPP IV抑制剂或其盐和至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂不仅引起有益的(特别是协同的)疗效，而且引起由组合治疗产生的另外的益处和与仅使用本文公开的组合中药物活性化合物之一的单一疗法相比更令人惊奇的有益效应。

可通过确定的试验模型(特别是本文描述的试验模型)证明DPP-IV抑制剂与至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂组合引起更有效地预防或优选治疗下文指定的疾病。具体的，可通过确定的试验模型(特别是本文描述的试验模型)显示本发明的组合引起更有效地预防或优选治疗下文指定的疾病。

如果同时发生，该结果不仅引起进一步加强的有益(特别是协同的)疗效，而且引起由同时治疗产生的附加效应，例如本文所述多种组合对胰β细胞、糖尿病(例如I型或II型糖尿病)、IGT、肥胖症和血管事件、心血管病或与糖尿病或IGT关联的发病率令人惊奇的效力延长、更多样的治疗疗法和令人惊奇的有益效果。

术语“增强”是指分别提高相应的药物活性或治疗效果。通过共同施用根据本发明的另一成分增强根据本发明的组合的一种成分是指达到比单独一种成分时所达到的效果更大的效果。

术语“协同的”应指共同施用药物时产生总的联合作用，其大于每种药物单独施用效果的总和。

另外，对于人患者(特别是老年人)，例如在饭前记住同时服用两种片剂比在时间上交错施用(即按照更复杂的治疗时间表)更方便和简单。更优选的是，在本文所述所有情况下两种活性成分作为固定组合施用，即作为单一片剂。服用单一片剂比同时服用两个片剂更容易操作。另外，包装也更容易完成。

相关领域技术人员完全能够选择相关和标准的动物试验模型证明上文和下文指出的治疗效果和有益效应。

通过施用根据本发明使用的活性剂组合实现的药学活性可通过例如使用相关领域公知的相应的药理学模型证明。

根据本发明的组合增强胰岛素分泌的特性可通过根据如T.Ikenoue等Biol.Pharm.Bull.29(4)，354-359(1997)出版物中公开的方法确定。

这些参考文献的相应主旨在本说明书中引入作为参考。

因此，根据本发明的组合可用于例如预防、延迟进展或治疗可通过DPPIV抑制和/或通过抑制PDGF酪氨酸激酶受体抑制的疾病和紊乱。

因此在另一方面，本发明涉及使用组合用于制造预防、延迟进展或治疗可通过DPP IV抑制和/或通过抑制PDGF酪氨酸激酶受体抑制的疾病和紊乱的药物的用途，所述组合包含

i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和

ii)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐。

本发明还涉及用于预防、延迟进展、治疗疾病或紊乱的方法，所述疾病或紊乱可通过DPP IV抑制和/域通过抑制PDGF酪氨酸激酶受体抑制，所述方法包括对需要其的温血动物(包括人)施用共同有效量的DPP IV抑制剂或其可药用盐和至少一种治疗剂或其可药用盐和至少一种附加的可药用载体的组合，所述治疗剂选自与PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂相互作用的药剂。

本发明还涉及用于预防、延迟进展、治疗疾病或状况的药物组合物，所述疾病或状况选自可通过DPP IV抑制和/或通过抑制PDGF酪氨酸激酶受体抑制的疾病或紊乱，所述药物组合物包括DPP IV抑制剂或其可药用盐和至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐和至少一种附加的可药用载体的组合。

如上所示的方法或用途，其中疾病或病症选自抗胰岛素性、葡萄糖代谢受损(IGT)、葡萄糖耐量异常病症、空腹血糖降低(impaired fastingplasma glucose)病症、糖尿病(特别是1型或2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病性神经病、***机能障碍、月经前期综合征、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、中风、血管再狭窄、皮肤和***疾病、足溃疡和溃疡性结肠炎、内皮机能障碍和动脉顺应性受损、以及血管事件(vascular event)、与糖尿病(I或II型)或IGT相关的心血管发病或死亡。

最优选地，疾病或病症选自肥胖症、糖尿病(1型或2型糖尿病)、IGT和血管事件、与糖尿病(I或II型)或IGT相关的心血管病发病或死亡。

本文描述了用于所述用途或方法的优选的组合。

本申请定义的“可被DPP-IV抑制剂抑制的疾病或病症”包括(但不仅限于)抗胰岛素性、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量异常病症、空腹血糖降低病症、糖尿病(特别是1型或2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病性神经病、***机能障碍、月经前期综合征、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、中风、血管再狭窄、皮肤和***疾病、足溃疡和溃疡性结肠炎、内皮机能障碍和动脉顺应性受损。该定义还包括对与糖尿病或IGT相关的疾病和病症的有益影响(例如较少的体重增加或较少的血管事件和心血管发病或死亡)。

本申请定义的与糖尿病相关的“血管事件”包括(但不仅限于)动脉粥样硬化、血栓症、脑血管疾病(如中风、局部缺血、中风相关的死亡和中风相关的痴呆)、外周动脉疾病(例如四肢缺血、跛行(claudation)或间歇性跛行(intermittent claudation)、经历切断术(undergoamputation))、微血管疾病和后遗症，如神经病、肾病和视网膜病；宏血管病，如心肌梗塞、其他冠状动脉疾病；心脏肥厚。

“可被DPP-IV抑制剂抑制的疾病或病症”优选选自葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量异常病症(IGT)、空腹血糖降低病症、糖尿病(特别是1型或2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病性神经病、足溃疡和血管事件、与糖尿病或IGT相关的心血管发病或死亡。

“可被PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂抑制的疾病或病症”优选选自恶性或非恶性增生疾病如慢性髓性白血病、费城染色体阳性急性白血病和急性髓性白血病、抑制血管发生；肿瘤(例如白血病、神经胶质瘤、肉瘤、***、结肠、乳腺、肺或卵巢瘤)；动脉粥样硬化、血栓症(通常为血管平滑肌细胞紊乱)；硬皮病；牛皮癣、再狭窄、纤维变性；肝纤维化或肺炎；哮喘、预防移植诱导的疾病如闭塞性细支气管炎；预防某些细菌如牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)的细胞侵入；多药耐性或嗜酸性细胞增多综合征；胃肠基质瘤(GIST)；自身免疫病，特别是选自多发性硬化症、溃疡性结肠炎、克隆病、类风湿性关节炎和多关节炎、硬皮病、红斑狼疮、皮肌炎、天疱疮、多发性肌炎、血管炎以及移植物抗宿主病；炎性疾病，更尤其与肥大细胞相关的炎性疾病，例如类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其他关节炎疾病；糖尿病肾病，和肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎或IgA肾病；心血管疾病或损伤，优选选自心脏肥厚、心肌梗塞后的心脏重塑、肺充血和扩张性心肌病或肥厚性心肌病中的心纤维化、心肌病如扩张性心肌病或肥厚性心肌病或糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、糖尿病性肌病、充血性心力衰竭的中风预防、动脉和/或大血管的肥大性中层增厚、肠系膜脉管***肥大或动脉粥样硬化；肾脏病或损伤，例如选自如portal renal ablation后的肾脏超滤、慢性肾脏疾病的蛋白尿、高血压导致的肾动脉病、肾硬化、高血压肾硬化或肾小球系膜肥大(mesanglial hypertrophy)。所有这些用途已由申请人描述于若干涉及PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂“Imatinib”的专利申请中。

“可被PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂抑制的疾病或病症”优选选自糖尿病性肌病、糖尿病性心肌病、糖尿病肾病、自身免疫病、动脉粥样硬化、心血管疾病或损伤。

本文使用术语“有治疗效力的”是指治疗进行中的疾病、紊乱或病症的效力。

术语“预防的”是指预防待治疗的疾病、紊乱或病症的发生或复发。

本文使用术语“延迟进展”是指对患者施用组合，所述患者处于须治疗的疾病前期或早期，其中患者诊断为相应疾病的前期或患者处于下述状况，在该状况下将可能发生相应的疾病，例如患者在药物治疗或事故引起的状况下。

本文使用术语“组合的药物制剂”是指活性成分(例如imatinib)和DPP-IV抑制剂(优选LAF237)作为分开的实体同时、一起或顺序地没有特定时间限制地施用给患者，其中这类给药在机体中，优选同时提供两种化合物的治疗有效水平。例如，非固定的组合可以是各自含有一种活性成分的两种胶囊剂，其目的在于使得患者体内达到两种活性成分的共同治疗。

本说明书中，术语“治疗”包括预防性治疗以及治愈或疾病抑制性治疗，包括治疗具有感染疾病风险的或怀疑已经感染疾病或病症的患者以及生病患者。该术语还包括延迟疾病进展的治疗。

优选根据本发明组合的活性剂的联合治疗有效量可以同时或者以任何顺序(组合的药物制剂)相继地或以固定组合施用。在某些情况下，可组合具有不同作用机制的药物。然而，仅考虑具有不同作用方式但是作用于类似区域的药物组合并非必然产生具有有利效应的组合。

更令人惊奇的是下述试验发现：根据本发明的DPP-IV抑制剂和PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或各情况下其可药用形式的组合施用不仅产生有益的，特别是加强的或者协同的治疗效果。此外，可获得组合治疗产生的其他益处，例如对与糖尿病相关的疾病和病症的令人惊奇地延长效力、更大范围地治疗性治疗和令人惊奇的有利效果(例如更少的增重或更少的血管事件和心血管发病或死亡)。

另外，治疗糖尿病时，本发明的组合特别适用于调节、抑制或减少或预防β细胞变性、β细胞功能丧失、β细胞机能障碍和/或β细胞死亡如糖尿病患者(例如I或II型)的β细胞的坏死或程序性细胞死亡，并还可增加β细胞质量和复壮β细胞(刺激β-细胞生长、分化和细胞存活)。该效应(特别是组合的赋予或增强治疗效应)可通过来自Pospisilik JA等(Diabetes.2003 Mar；52(3)：741-50)的出版物或由专利申请US20030220251和WO0135988描述的实验方案证明。

因此在另一方面本发明涉及组合用于制造用于调节、抑制或减少或预防β细胞变性、β细胞功能丧失、β细胞机能障碍和/或β细胞死亡(如β细胞的坏死或程序性细胞死亡)、用于提高细胞质量和用于β复壮细胞(特别是在患有例如I或II型糖尿病的患者中)的药物的用途，所述组合包括

i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和

ii)至少一种PDGF酪氨酸激酶受体抑制剂或其可药用盐。

本发明还涉及用于调节、抑制或减少或预防β细胞变性、β细胞功能丧失、β细胞机能障碍和/或β细胞死亡如β细胞的坏死或程序性细胞死亡，用于增加细胞质量和复壮β细胞的方法，其包括对需要其的温血动物施用联合有效量的组合，所述温血动物包括人，优选患有糖尿病(例如I或II)的受试者，所述组合为DPP IV抑制剂或其可药用盐与至少一种选自与PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐相互作用的治疗剂的治疗剂和至少一种其他可药用载体的组合。

本发明还涉及药物组合物，其用于调节、抑制或减少或预防β细胞变性、β细胞功能丧失、β细胞机能障碍和/或β细胞死亡如β细胞的坏死或程序性细胞死亡，用于增加β细胞质量和复壮β细胞，所述药物组合物包含DPP IV抑制剂或其可药用盐与至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐和至少一种其他可药用载体的组合。

疾病、紊乱或病症涉及糖尿病，特别是2型糖尿病，包括但不仅限于糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性神经病、黄斑变性、冠心病、心肌梗塞、糖尿病性心肌病、心肌细胞死亡、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、四肢缺血、血管再狭窄、足溃疡、内皮机能障碍和/或动脉粥样硬化。

其他的益处为将根据本发明组合的更低剂量的单个药物可用于降低剂量，例如剂量不仅常常需要更少，而且使用频率更低，或可用于减少副作用的发生率。这按照待治疗的患者的期望和要求。

考虑到根据本发明使用的减少剂量的DPP-IV抑制剂或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，组合存在可观的安全性使其适用于一线治疗。

本文上文和下文所述的根据本发明的药物组合物可用于同时或以任何顺序相继使用，用于单独使用或以固定的组合使用。

上文描述了方法或用途，其中DPP-IV抑制剂和PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂以本发明的组合形式(如固定的组合或组合的制剂或套药包)施用。

本文描述的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂为(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，并且其中PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂优选地选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(imatinib)、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺、CT52923(4-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1-哌嗪硫甲酰胺)、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮、SU 102(由SUGEN开发)；AG1296(CAS号146535-11-7)、AG1296(CAS号71897-07-9)和RPR101511A，或在各情况下其可药用盐。

如上所述的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂为(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基)氨基]乙基-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷并且其中PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂为4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或在各情况下其可药用盐，特别是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐。

根据本发明，共同施用DPP-IV抑制剂和PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂时，这类施用可以是在时间上相继或同时地，通常优选同时方法。对于相继施用，DPP-IV抑制剂和PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂可以以任何顺序施用。通常优选这类施用是口服的。特别优选施用是口服且同时的。然而，如果治疗的受试者不能吞咽或口腔吸收以其他方式受损或不希望，肠胃外或经皮施用将是合适的。相继施用DPP-IV抑制剂和PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂时，可通过相同方法或不同方法各自施用。

本发明的另一方面为用于预防、延迟进展、治疗根据本发明的疾病或病症的药盒，其包括

(a)第一单位剂型中一定量的DPP IV抑制剂或其可药用盐；

(b)第二(等)单位剂型中一定量的至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，或在各情况下适当时其可药用盐；和

(c)用于容纳所述第一、第二(等)单位剂型的容器。

在其变型中，本发明同样涉及“套药包”，例如意味着根据本发明待组合的组分可独立地或通过使用不同的固定组合与不同数量的组分(即同时或在不同的时间点)给药。然后套药包的部分可以例如同时或在时间上错开(即对于套药包的任一部分以相等或不同的时间间隔在不同的时间点)施用。优选地，选择时间间隔使得组合使用部分时对治疗的疾病或病症的效果大于通过仅使用任何一种组分时将获得的效果。

因此本发明还涉及套药包，其包含

(a)第一单位剂型中一定量的DPP IV抑制剂或其可药用盐；

(b)一定量的至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，或各情况下适当时其可药用盐，以组分(a)到(b)的两种或三种或更多的分离单位形式，特别用于预防、延迟进展、治疗根据本发明的疾病或病症。

本发明还涉及商业包装，其包括根据本发明的组合以及关于同时、分离或相继使用的说明书。

在优选的实施方案中，(商业)产品为商业包装，其包括作为活性成分的根据本发明的组合(以组分(a)或(b)的两种或三种或更多的分离单位形式)，及关于其在延迟进展或治疗本文所述疾病时同时、分离或相继使用或其任意组合的说明书。

本文所述所有优选应用于本发明的组合、组合物、用途、治疗方法、“套药包”和商业包装。

这些药物制剂为用于经肠(如口服的)和直肠的或肠胃外施用于恒温动物，所述制剂包含单独的或与常用制药辅助物质一起的药理学活性化合物。例如，药物制剂由约0.1％到90％，优选约1％到约80％活性化合物组成。用于经肠或肠胃外以及眼睛给药的药物制剂为例如单位剂型，例如包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂以及针剂。这些以本身已知的方法配制，例如使用常规混和、粒化、包衣、溶解或冻干方法。因此用于口服的药物制剂可如下获得：组合活性化合物与固体赋形剂，需要时粒化获得的混合物，并在需要或必需时加工混合物，或在添加合适的辅助物质后使其颗粒化为片剂或包衣片心。

活性化合物的剂量可取决于多种因素，例如施用方式、恒温物种、年龄和/或个体状况。

根据本发明的药物组合的活性成分优选的剂量为治疗有效剂量，特别是可商业获得的那些。

通常对于口服给药，对约75kg重的患者，估计大致日剂量为约1mg到约360mg。

药物制剂将以合适的单位剂型形式(例如胶囊剂或片剂)提供，并包含与另一联合有效成分一起的例如50mg或100mg或150mg量的LAF237。

如上文所述的根据本发明的药物组合物可用于同时使用或以任何顺序相继使用，单独使用或作为固定组合。

因此根据另一实施方案，DPP-IV抑制剂与和PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂相互作用的活性剂一起优选以固定药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含可药用载体、运载体或稀释剂。因此，本发明的DPP-IV抑制剂可与PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂作为固定的组合以任何常规的口服的、肠胃外的或经皮的剂型施用。

将对温血动物(例如约70kg体重的人)施用的(I)式的DPP-IV抑制剂剂量，特别是对抑制DPP-IV酶有效的剂量为约3mg到约3g，优选约10mg到约1g，例如约20mg到200mg每人每天，优选分为1到4个例如相同大小的单次剂量。通常儿童接受约成人剂量的一半。每个个体必需的剂量可通过例如测量活性成分的血清浓度来监视，并调节为最优水平。单一剂量包含例如10、40或100mg/成人患者。

(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的剂量优选在每天10到150mg间，最优选在每天25到100mg间或25到50mg间或每天50到150mg间。每天口服剂量的优选实例为25、30、35、45、50、55、60、80、100或150mg。优选的单位剂型包括25、50、100或150mg vildagliptin。活性成分的施用可发生多至每天三次，优选每天一次或两次。

本文所述优选的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂将以合适的单位剂型(例如胶囊剂或片剂)形式提供，并包含如本文和现有技术已描述的治疗有效量(例如约2到约600mg)。活性成分的施用可发生多至每天三次，优选每天一次或两次。选择相同优选的剂量用于固定组合。

N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰基酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺单甲磺酸盐优选以约2.5到850mg/天，更优选5到600mg/天和最优选20到300mg/天的剂量范围施用给人。除非本文另有说明，该化合物优选每天施用一到四次。用于递送imatinib(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)-苯甲酰基酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺)或其单甲磺酸盐的优选的盖仑制剂为本领域公知，例如在专利申请WO03/090720中。优选以50、10、200、300或400mg单位剂型的形式施用imatinib。

根据本发明的组合、用途或方法，其中50、100、200、300或400mg选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或各情况下其可药用盐与50、100或150mg(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其可药用盐组合施用给患者或每天施用给患者。

相应的剂量可例如在早晨、中午或傍晚施用。

优选地，在自由组合情况下，优选为已被批准并投入市场的投放产品的剂量。

特别优选低剂量组合。

为了进一步说明本发明而非用于限制，提供下列实施例。

实验部分：

上述性质可在体外或体内检测中证明，使用有利的哺乳动物如小鼠、大鼠、犬、猴或分离的器官、组织及其制备物。所述化合物可体外以溶液(例如优选水溶液)形式，体内以经肠、肠胃外、有利地静脉内(例如混悬液或水溶液)的形式施用。体外剂量可在约10^-5摩尔到10^-10摩尔浓度范围内。体内的治疗有效量可取决于施用途径在约1和500mg/kg，优选约5和100mg/kg范围内。

小鼠体内检测血糖控制

上述优点可通过下列实验证明。ICR-CDI小鼠(雄性，五周龄，体重：约20g)禁食18小时，然后用作检测受试者。根据本发明的组合(例如LAF237+imatinib(Glivec))和活性成分单独混悬于0.5％CMC-0.14M氯化钠缓冲溶液(pH 7.4)中)。由此获得的溶液以固定的体积量口服施用给检测受试者。预设时间后确定相对于对照组血糖的降低百分比。

体内葡萄糖和胰岛素活性降低可如下评估：

11周龄的成年雄性C57BL ob/ob小鼠(Jackson Lab，Bar Harbor，ME)在逆光循环室(下午6:00到上午6:00有光)中每笼六只居住并随意使用Purina啮齿动物饲料和水。第一天上午8:00取尾部血样并测定血浆葡萄糖水平。动物随机分配到对照和化合物/组合组。匹配组的血浆葡萄糖值的平均值。然后给动物口服载体(0.5％羧甲基纤维素与0.2％吐温-80)或载体中的化合物/组合(30mg/kg)。小鼠每天给药，共给3天。第4天，取基部血样。使用YSI2700双通道生物化学分析仪(Dual Channel BiochemistryAnalyzer)(Yellow Springs Instrument Co.，Yellow Springs，OH)分析血浆样品的葡萄糖浓度并用ELISA测定法测定胰岛素浓度。

β-细胞效应

雄性Zucker Diabetic Fatty fa/fa(ZDF)大鼠为2型糖尿病模型。该大鼠为抗胰岛素的但出生时血糖正常并在约7周到10周龄时发展为糖尿病。尽管动物在糖尿病发作前和糖尿病早期胰岛素过多，它们后来丧失葡萄糖刺激的胰岛素分泌并最终成为基本上完全胰岛素缺乏型。

上述优点可通过下列非限制性的经历显示。在动物通常将从葡萄糖耐量异常发展为具有明显的2型糖尿病的时间段中研究包含LAF237和Imatinib(后文：组合“A”)的组合的治疗效果。研究三组雄性ZDF小鼠(Genetic Models Inc，Indianapolis，Ind.，USA)并每两天用载体(A组)LAF237单独、(B组)Imatinib单独、(C组)组合“A”皮下给药，每组n＝6。给药起始时动物为7到8周龄。然而它们与一组非糖尿病Sprague-Dawley大鼠比较评估，所述Sprague-Dawley大鼠喂以显著低于ZDF动物(6.4±0.6vs 5.8±0.8，均值±SD，p＜0.02)的葡萄糖水平。这表明研究开始时ZDF动物葡萄糖耐量状态相对降低。

溴脱氧尿苷(BrDU)掺入新合成的DNA中从而将标记正复制的细胞。处死前六小时给大鼠腹膜内注射100mg BrDU/kg。处死后在4％PFA中固定胰脏，脱水，石蜡包埋并将3-4mm切片双重染色BrDU和胰岛素以测量β-细胞增殖率。

用豚鼠抗胰岛素、过氧化物酶偶联的兔抗豚鼠Ig染色胰岛素，并用AEC显影产生红色染色。用单克隆小鼠抗BrDU、生物素化山羊抗小鼠Ig、抗生物素蛋白过氧化物酶染色BrDU并用DAB和CuSO₄显影产生暗褐色染色。以每切片多于1500个细胞检查BrDU染色的细胞核与胰岛素染色的细胞质。切片检测进行时观察者不知道切片的来源。

用组合“A”处理的大鼠可显示β细胞分数的依赖剂量的提高，其由于受刺激的细胞增殖而掺入BrDU。

相邻的切片必须对胰岛素和胰高血糖素-促生长素抑制素-胰多肽组合染色以测量胰岛β细胞和非β细胞的相对质量。如上所述染色β细胞的胰岛素。非β细胞用单克隆小鼠抗胰高血糖素+兔抗促生长素抑制素+兔抗胰多肽混合物染色，通过生物素化的猪抗多Ig、抗生物素蛋白过氧化物酶检测并用DAB和CuSO₄显影产生暗褐色染色。β细胞和非β细胞的体积分数通过点计数立体学(point counting stereologic)技术估计。

为了显示给予组合“A”的大鼠中整个胰脏的β细胞分数显著高于A或B组治疗的大鼠，不同的组必须一起比较。可以显示用一定剂量(30ng/g)的组合“A”治疗后β细胞体积提高，未发现增殖。该实践应支持通过施用的组合“A”促进抑制程序性细胞死亡。

另外，组合“A”对β细胞程序性细胞死亡的特异抑制可在体外通过测量β细胞中游离脂肪酸(FFA)、葡萄糖、磺脲类或细胞因子诱导的程序性细胞死亡来显示。

体外测定，其用于表征组合“A”对预防FFA诱导的β细胞程序性细胞死亡的影响：简言之，如Diabetologia 19，439，1980；Transplantation，68，597，1999；J.Mol.Med.，77，93，1999，Diabetes 48，1230，1999，J.Bio.Chem.274，18686，1999；Proc.Natl.Acad.Sci.95，2498，1999；.J.Bio.Chem，273，33501，1998；Diabetologia 42，55，1999所述分离(如大鼠、小鼠和人的)胰岛，并使用或不用0.1-10mM长链FFA(2∶1油酸/棕榈酸；Sigma)，用组合“A”培养。调亡的β细胞特征可如下文所述分析。

体外测定，其用于表征组合“A”对预防葡萄糖或磺脲类诱导的β细胞程序性细胞死亡的影响：简言之，可如J.Bio.Chem，273，33501，1998所述分离并培养胰岛，并如J.Bio.Chem，273，33501，1998所述在0-30mM葡萄糖中温育以诱导程序性细胞死亡。为了预防葡萄糖诱导的程序性细胞死亡，胰岛可与组合“A”一同温育。

体外测定，其用于表征组合“A”预防细胞因子诱导的β细胞程序性细胞死亡的影响：简言之，如Diabetologia 42，55，1999所述分离并培养人和大鼠胰岛。细胞因子诱导的大鼠和人β细胞程序性细胞死亡可如Diabetologia 42，55，1999所述完成。为了预防细胞因子诱导的β细胞程序性细胞死亡，胰岛可与组合“A”一同温育。调亡的β细胞特征可如下文所述和如Diabetologia 42，55，1999所述分析。

程序性细胞死亡及其抑制可以如下方法检测：与程序性细胞死亡相关的DNA降解引起游离3′OH链断裂，其可用末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP-X3′缺口末端标记(TUNEL)技术(J Cell Biol 199：493，1992)或使用下列试剂盒检测，所述试剂盒为例如原位细胞死亡检测药盒；BoehringerMannheim，Mannheim或ApoTag，Oncor，Gaithersburg，Md.。用于使用TUNEL技术染色程序性细胞死亡的胰切片或胰岛培养物的制备描述于(Diabetologia 42：566，1999和Diabetes 48：738，1999)。

其他的实验方案也描述于专注于DPP4抑制剂的美国专利号6890905或WO 2004037277和WO0101130A1。

尽管本发明已经非常详细地参考其某些优选的版本进行了描述，但是不偏离本文所含优选版本的精神和范围的其他版本是可能的。本文引用的所有的参考文献和专利(美国和其他国家的)在此以其整体引用作为参考。

Claims

1.组合，其包含：

i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和

ii)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐。

2.根据权利要求1的组合，其包含至少一种额外的可药用载体。

3.根据权利要求1或2的组合，其为组合制剂或固定组合的形式。

4.包含：

i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和

ii)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐的组合用于生产预防、延迟进展或治疗疾病和病症的药物的用途，所述疾病和病症可通过DPP IV抑制和/或通过抑制PDGF酪氨酸激酶受体而抑制。

5.用于预防、延迟进展或治疗疾病和病症的方法，所述疾病和病症可通过DPP IV抑制和/或通过抑制PDGF酪氨酸激酶受体而抑制，所述方法包括对需要其的包括人的温血动物施用联合有效量的组合，所述组合为DPP IV抑制剂或其可药用盐与至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂和至少一种额外的可药用载体的组合。

6.根据权利要求5或6的方法或用途，其中所述疾病或病症选自抗胰岛素性、葡萄糖代谢受损(IGT)、葡萄糖耐量异常病症、空腹血糖降低(impaired fasting plasma glucose)病症、糖尿病，特别是1型或2型糖尿病、肥胖症、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病性神经病、***机能障碍、月经前期综合征、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、中风、血管再狭窄、皮肤和***疾病、足溃疡和溃疡性结肠炎、内皮机能障碍和动脉顺应性受损、以及血管事件(vascular event)、与糖尿病或IGT相关的心血管发病或死亡。

7.包含：

i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和

ii)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐的组合的用途，用于生产调节、抑制或减少或预防β细胞变性、β细胞功能丧失、β细胞机能障碍和/或β细胞死亡如β细胞的坏死或程序性细胞死亡、用于增加β细胞质量和用于复壮β细胞的药物。

8.用于调节、抑制或减少或预防β细胞变性、β细胞功能丧失、β细胞机能障碍和/或β细胞死亡如β细胞的坏死或程序性细胞死亡、用于增加β细胞质量和用于复壮β细胞的方法，其包括对需要其的包括人的温血动物施用联合有效量的组合，所述组合为DPP IV抑制剂或其可药用盐与选自与PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂相互作用的活性剂的至少一种治疗剂或其可药用盐和至少一种额外的可药用载体的组合。

9.根据权利要求7的用途，或根据权利要求8的方法，其中治疗的患者为糖尿病患者。

10.根据权利要求7的用途，或根据权利要求8的方法，其中治疗的患者为1型糖尿病或2型糖尿病患者。

11.根据以上权利要求任一项的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂选自(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基)氨基]乙基-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷、vildagliptin、MK-0431(Sitagliptin)、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-异丁基(isobuthyl)-1-氧-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧代}乙酰胺或各情况下其可药用盐。

12.根据以上权利要求任一项的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂为(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基)氨基]乙基-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或各情况下其可药用盐。

13.根据以上权利要求任一项的组合、方法或用途，其中PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂优选选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(imatinib)、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺、CT52923、(4-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1-哌嗪硫甲酰胺)、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮、SU 102、AG1296、AG1296和RPR101511A或在各情况下其可药用盐。

14.根据以上权利要求任一项的组合、方法或用途，其中PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂优选选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(imatinib)、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺或在各情况下其可药用盐。

15.根据以上权利要求任一项的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂为(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其可药用盐，PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(imatinib)、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺或在各情况下其可药用盐。

16.根据以上权利要求任一项的方法或用途，其中每天向患者施用50到600mg选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或在各情况下其可药用盐和25到150mg(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其可药用盐。

17.根据以上权利要求任一项的组合，其中每天向患者施用50到600mg选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺或在各情况下其可药用盐的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂和其中25到150mg(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其可药用盐。

18.根据以上权利要求任一项的组合，其中每天向患者施用50、100、200、300或400mg选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺或在各情况下其可药用盐的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂和50、100或150mg(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其可药用盐。

19.根据以上权利要求任一项的组合、用途或方法，其中向患者组合施用50、100、200、300或400mg选自4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺或在各情况下其可药用盐的PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂与50、100或150mg(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其可药用盐。

20.根据权利要求15、17、18或19的组合，其为组合制剂或固定组合的形式。