CN109432030A - 一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备方法，主要由二甲双胍颗粒与沙格列汀颗粒组成；二甲双胍颗粒主要包括如下组分：以质量份数计，盐酸二甲双胍500‑1000份，羧甲基纤维素25‑50份，二氧化硅3.5‑7份，羟丙甲基纤维素190‑390份，硬脂酸镁5‑10份；沙格列汀颗粒主要包括如下组分：以质量份数计，沙格列汀一水合物2.5‑5.4份，微晶纤维素138‑142份，乳糖30‑60份，羟丙甲基纤维素3‑6份，硬脂酸镁0.5‑2份。本发明的沙格列汀二甲双胍双层片通过将原辅料进行有效的互配后，使得配合后制得的双层片药效稳定，安全性高，成本低。

Description

一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备方法
技术领域
本发明涉及沙格列汀二甲双胍复方药剂制备领域，具体而言，涉及一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备方法。
背景技术
沙格列汀为肠促胰素类降糖药，与其他单纯促进胰岛素分泌的药物不同，肠促胰素类降糖药由于其作用是呈葡萄糖依赖性的，即仅在血糖升高的时候才“指挥”生产胰岛素，因此其对胰岛β细胞功能具有保护作用。多项国际研究表明，肠促胰素类不仅能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖，还能减少β细胞的凋亡，从而延缓疾病进程，有望从根本上遏制2型糖尿病的进程。
二甲双胍，属于双胍类降血糖药物，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。二甲双胍的降糖作用机理为：减少肝糖的产生，降低小肠对葡萄糖的吸收，并且可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。目前，二甲双胍是世界上发达国家广泛使用的降糖药，尤其适用于治疗伴肥胖、血浆胰岛素偏高、继发性磺脲类失效和1型糖尿病胰岛素治疗和控制不佳的患者。
由于二甲双胍和沙格列汀在糖尿病治疗机制上具有互补性，将这两种药物进行联合用药时，能增强药物的治疗效果，因此现有技术中会将二甲双胍和沙格列汀做成复方制剂，但是沙格列汀是属于碱性药物，盐酸二甲双胍属于酸性药物，二者的释药机理也完全不同，如果直接进行混合可能会对药物本身有降解的作用，影响到药效的正常发挥，也影响复方制剂的药物稳定性。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种沙格列汀二甲双胍双层片的配方，该配方中通过将原辅料进行有效的互配后，使得配合后制得的双层片药效稳定，安全性高，成本低，值得广泛推广进行应用。
本发明的第二目的在于提供上述沙格列汀二甲双胍双层片的具体制备方法，本身制备方法简单，操作方便，操作条件也比较温和，前后操作步骤衔接紧密，为后续操作提供了可以参考的依据，制备过程中将二甲双胍作为骨架缓释片，沙格列汀包裹在二甲双胍缓释片上，并且制备过程中将两种主药之间增加了一层隔离层，可以使得两个药物的药效均能稳定的发挥，不会有任何的互相影响，也更加利于该复方制剂的市场推广。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明实施例提供了一种沙格列汀二甲双胍双层片，主要由二甲双胍颗粒与沙格列汀颗粒组成；
所述二甲双胍颗粒主要包括如下组分：以质量份数计，盐酸二甲双胍500-1000份，羧甲基纤维素25-50份，二氧化硅3.5-7份，羟丙甲基纤维素190-390份，硬脂酸镁5-10份；
所述沙格列汀颗粒主要包括如下组分：以质量份数计，沙格列汀一水合物2.5-5.4份，微晶纤维素138-142份，乳糖30-60份，羟丙甲基纤维素3-6份，硬脂酸镁0.5-2份。
上述配方中，羧甲基纤维素具有优良的吸水性和吸水膨胀性，可以达到改善片剂的成型性的作用，乳糖为优良的稀释剂，性质稳定，辅料微晶纤维素也是优良的稀释剂，硬脂酸镁、二氧化硅属于常用的填充剂，本发明通过将这些辅料与原料药进行合理的配伍后，先分别制备得到二甲双胍颗粒与沙格列汀颗粒，然后再将两者压片制得双层片，虽然上述辅料属于在制药过程中常用的辅料，但是为了制备本发明的双层片，申请人对于上述用量均进行了适宜的优化，使得制备得到的双层片的药物有效成分溶出率高，药效稳定，极大地提高了该复方制剂的市场推广力度，为沙格列汀二甲双胍复方制剂提供了一种新的剂型，该剂型相比于其他剂型更加适合沙格列汀二甲双胍的释药过程，因此更加值得广泛推广利用。
需要注意的是，本发明的配方是属于开放式的，除了上述包含的成分，不排除还含有其他的成分，比如沙格列汀颗粒的成分中，还可包含氢氧化钠、盐酸、纯化水，以及包衣过程中所用到的一些组分等，当然这些组分是可以直接按照国家标准QS进行添加的。
优选地，为了优化各个组分之间的配比，所述二甲双胍颗粒主要包括如下组分：以质量份数计，盐酸二甲双胍600-800份，羧甲基纤维素30-40份，二氧化硅4-6份，羟丙甲基纤维素200-350份，硬脂酸镁6-8份。
优选地，为了优化各个组分之间的配比，所述沙格列汀颗粒主要包括如下组分：以质量份数计，沙格列汀一水合物3-4份，微晶纤维素139-140份，乳糖40-50份，羟丙甲基纤维素4-5份，硬脂酸镁1-1.5份。
除此之外，在各个组分的质量分数上，盐酸二甲双胍还可以为610份、620份、630份等，羧甲基纤维素还可以为31份、32份、33份以及34份等，羟丙甲基纤维素还可以为210份、220份、240份、250份、300份、310份、330份等。
沙格列汀一水合物还可以为3.2份、3.3份、3.4份、3.5份等，微晶纤维素还可以为139.5份、139.6份、139.7份、139.8份等，乳糖的用量还可以为41份、43份、44份、46份、47份等。
本发明除了提供了一种沙格列汀二甲双胍双层片的配方，还提供了该双层片的制备方法，包括如下步骤：
(A)将盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素，二氧化硅，羟丙甲基纤维素混合后，添加一部分的硬脂酸镁，干法制粒后，添加余量的硬脂酸镁混合，得到二甲双胍颗粒；
(B)将沙格列汀一水合物溶解形成溶液，添加羟丙甲基纤维素粉末后，调节溶液的pH至1.0-5.0之间制得粘结剂，将微晶纤维素和乳糖混合一段时间添加所述粘结剂，湿法制粒，加硬脂酸镁总混得到沙格列汀颗粒；
(C)将内层片所述二甲双胍颗粒与外层片所述沙格列汀颗粒共压片后，包衣即可。
上述制备过程中，二甲双胍颗粒由于本身遇湿治粒比较困难，因此采用的是干法制粒的方式，而沙格列汀颗粒采用的是比较适宜的湿法治粒方式，通过先分别制粒使两个药物互相分割后，再进行压片的方法，这样可有效的避免两种药物对彼此溶出度的影响，尤其沙格列汀制备过程中，粘结剂制备过程中的pH是需要控制的关键，因为沙格列汀颗粒是外层片，其在制备过程中是将主药进行包衣制作的，因此只有控制好制备过程中的操作参数，才能使得制备得到的双层片既能解决二个主药的稳定性，又不能影响二个主药的释放行为。
上述工艺中的pH还可以为2.0、3.0、4.0、2.5、3.5、4.5等。
还有，为了提高药效的充分发挥，外层片本身的厚度与内层片的厚度最好也控制在比较适宜的范围，厚度控制在(1-3):2之间即可。
优选地，所述步骤(A)中，盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素的目粒度控制在40目以上；
优选地，硬脂酸镁、二氧化硅的目粒度控制在60目以上，通过将各个成分的目粒度进行适宜控制，使得制备得到的二甲双胍颗粒质地比较均一。
优选地，所述步骤(A)中，盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素，二氧化硅，羟丙甲基纤维素混合的时间控制在40-60min之间，添加一部分的硬脂酸镁后混合4-6min；
优选地，干法制粒过程中，整粒的转速控制在200-400rpm，筛网孔径控制在0.7-0.9mm；
优选地，添加余量的硬脂酸镁后，混合4-6min。
优选地，所述步骤(B)中，先将盐酸与水混合形成0.05-0.15mol/L之间的盐酸溶液，将所述沙格列汀一水合物溶解在所述盐酸溶液中，搅拌4-6min，为了增加溶解性，最好是将沙格列汀一水合物溶解在盐酸溶液中，并为了便于后续步骤顺利的进行，盐酸的摩尔浓度最好控制在一定的范围内，不能过高也不能过低，后面调节pH值也方便操作，与后面调节的pH值相适应。
优选地，调节pH值时采用3-7mol/L的氢氧化钠溶液进行调节，除了采用氢氧化钠其他无机碱也可以使用。
优选地，所述步骤(B)中，添加微晶纤维素和乳糖混合8-12min；
优选地，湿法制粒过程中，干燥至水分在2.0wt％以下。
优选地，所述步骤(B)中，湿法制粒后，整粒的转速控制在400-600rpm，筛网孔径控制在0.7-0.9mm之间。
优选地，所述步骤(B)中，加所述硬脂酸镁后，混合4-6min。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的沙格列汀二甲双胍双层片的配方，该配方中通过将原辅料进行有效的互配后，使得配合后制得的双层片药效稳定，安全性高，成本低，值得广泛推广进行应用；
(2)本发明提供的沙格列汀二甲双胍双层片的具体制备方法，本身制备方法简单，操作方便，操作条件也比较温和，前后操作步骤衔接紧密，为后续操作提供了可以参考的依据，制备过程中将二甲双胍作为骨架缓释片，沙格列汀包裹在二甲双胍缓释片上，并且通过制备过程中将两种主药之间增加了一层隔离层，可以使得两个药物的药效均能稳定的发挥，不会有任何的互相影响，也更加利于该复方制剂的市场推广。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
沙格列汀二甲双胍双层片的制备工艺按照如下步骤：
1.二甲双胍颗粒制备：
1)按照处方量称取盐酸二甲双胍1000g、羧甲基纤维素50g，分别过40目筛，硬脂酸镁10g和微粉硅胶7g(二氧化硅)过60目手工筛；
2)将取二甲双胍、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素K100M级260g、羟丙甲基纤维素K15M CR级130g和微粉硅胶采用料斗混合机混合40min，加入硬脂酸镁(内加)5g混合6min；
3)将混合好的物料采用干法制粒机进行制粒，整粒转速：200rpm，整粒筛网孔径：0.9mm；
4)总混：加入剩余的硬脂酸镁(外加)5g混合4min。
2.沙格列汀颗粒制备：
1)按照处方量称取138g微晶纤维素101和60g乳糖过40目筛，0.5g硬脂酸镁过60目手工筛，2.5g沙格列汀一水合物和6g羟丙甲基纤维素E5不过筛。
2)粘合剂配置：在配液容器中加入所需量的纯化水然后加入盐酸，配制成0.05mol/L盐酸溶液，搅拌使其形成漩涡，将沙格列汀一水合物均匀加入到溶剂中，搅拌4min使其溶解，然后将羟丙甲基纤维素E5粉末缓慢均匀加入到溶剂中，继续搅拌至完全溶解，用3mol/L的氢氧化钠溶液调节包衣液pH至1.0-5.0之间；
3)将微晶纤维素101和乳糖加入高剪切湿法制粒机中，混合8min，加入2)粘合剂进行制粒；
4)将3)所得湿颗粒采用流化床进行干燥，干燥至水分2.0wt％以下；
5)干整粒：采用0.9mm圆孔筛网，整粒转速：400rpm；
6)总混：将5)颗粒和硬脂酸镁加入料斗混合机中，混合4min；
3.压片
1)将所得到的二甲双胍颗粒加入料斗1，沙格列汀颗粒加入料斗2，二甲双胍颗粒作为内层片，沙格列汀颗粒作为外层片；
2)启动压片机，调整参数至目标重量和硬度进行压片。
4.包衣
将欧巴代配成固含量12.5％的包衣液，采用包衣机进行包衣，包衣增重范围：2.0％-4.0％。
实施例2
沙格列汀二甲双胍双层片的制备工艺按照如下步骤：
1.二甲双胍颗粒制备：
1)按照处方量称取盐酸二甲双胍500g、羧甲基纤维素钠25g，分别过50目筛，硬脂酸镁5g和微粉硅胶3.5g(二氧化硅)过70目手工筛；
2)将取二甲双胍、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素K100M级130g、羟丙甲基纤维素K15M CR级60g和微粉硅胶采用料斗混合机混合60min，加入硬脂酸镁(内加)2.5g混合4min；
3)将混合好的物料采用干法制粒机进行制粒，整粒转速：400rpm，整粒筛网孔径：0.7mm；
4)总混：加入剩余的硬脂酸镁(外加)2.5g混合6min。
2.沙格列汀颗粒制备：
1)按照处方量称取142g微晶纤维素101和30g乳糖过50目筛，0.5g硬脂酸镁过70目手工筛，5.4g沙格列汀一水合物和3g羟丙甲基纤维素E5不过筛。
2)粘合剂配置：在配液容器中加入所需量的纯化水然后加入盐酸，配制成0.15mol/L盐酸溶液，搅拌使其形成漩涡，将沙格列汀一水合物均匀加入到溶剂中，搅拌6min使其溶解，然后将羟丙甲基纤维素E5粉末缓慢均匀加入到溶剂中，继续搅拌至完全溶解，用7mol/L的氢氧化钠溶液调节包衣液pH至1.0-5.0之间；
3)将微晶纤维素101和乳糖加入高剪切湿法制粒机中，混合12min，加入2)粘合剂进行制粒；
4)将3)所得湿颗粒采用流化床进行干燥，干燥至水分2.0wt％以下；
5)干整粒：采用0.7mm圆孔筛网，整粒转速：600rpm；
6)总混：将5)颗粒和硬脂酸镁加入料斗混合机中，混合6min；
3.压片
1)将所得到的二甲双胍颗粒加入料斗1，沙格列汀颗粒加入料斗2，二甲双胍颗粒作为内层片，沙格列汀颗粒作为外层片；
2)启动压片机，调整参数至目标重量和硬度进行压片。
4.包衣
将欧巴代配成固含量12.5％的包衣液，采用包衣机进行包衣，包衣增重范围：2.0％-4.0％。
实施例3
沙格列汀二甲双胍双层片的制备工艺按照如下步骤：
1.二甲双胍颗粒制备：
1)按照处方量称取盐酸二甲双胍600g、羧甲基纤维素钠30g，分别过40目筛，硬脂酸镁6g和微粉硅胶4g(二氧化硅)过60目手工筛；
2)将取二甲双胍、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素K100M级150g、羟丙甲基纤维素K15M CR级50g和微粉硅胶采用料斗混合机混合50min，加入硬脂酸镁(内加)3g混合5min；
3)将混合好的物料采用干法制粒机进行制粒，整粒转速：300rpm，整粒筛网孔径：0.8mm；
4)总混：加入剩余的硬脂酸镁(外加)3g混合5min。
2.沙格列汀颗粒制备：
1)按照处方量称取140g微晶纤维素101和40g乳糖过50目筛，1.5g硬脂酸镁过70目手工筛，3g沙格列汀一水合物和5g羟丙甲基纤维素E5不过筛。
2)粘合剂配置：在配液容器中加入所需量的纯化水搅拌使其形成漩涡，将沙格列汀一水合物均匀加入到配液容器中，搅拌5min使其溶解，然后将羟丙甲基纤维素E5粉末缓慢均匀加入到溶剂中，继续搅拌至完全溶解，用2mol/L的氢氧化钾溶液调节包衣液pH至1.0-5.0之间；
3)将微晶纤维素101和乳糖加入高剪切湿法制粒机中，混合10min，加入2)粘合剂进行制粒；
4)将3)所得湿颗粒采用流化床进行干燥，干燥至水分2.0wt％以下；
5)干整粒：采用0.8mm圆孔筛网，整粒转速：500rpm；
6)总混：将5)颗粒和硬脂酸镁加入料斗混合机中，混合5min；
3.压片
1)将所得到的二甲双胍颗粒加入料斗1，沙格列汀颗粒加入料斗2，二甲双胍颗粒作为内层片，沙格列汀颗粒作为外层片；
2)启动压片机，调整参数至目标重量和硬度进行压片。
4.包衣
将欧巴代配成固含量12.5％的包衣液，采用包衣机进行包衣，包衣增重范围：2.0％-4.0％。
实施例4
沙格列汀二甲双胍双层片的制备工艺按照如下步骤：
1.二甲双胍颗粒制备：
1)按照处方量称取盐酸二甲双胍800g、羧甲基纤维素钠40g，分别过40目筛，硬脂酸镁8g和微粉硅胶6g(二氧化硅)过60目手工筛；
2)将取二甲双胍、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素K100M级200g、羟丙甲基纤维素K15M CR级150g和微粉硅胶采用料斗混合机混合55min，加入硬脂酸镁(内加)4g混合5min；
3)将混合好的物料采用干法制粒机进行制粒，整粒转速：300rpm，整粒筛网孔径：0.8mm；
4)总混：加入剩余的硬脂酸镁(外加)4g混合5min。
2.沙格列汀颗粒制备：
1)按照处方量称取139g微晶纤维素101和50g乳糖过40目筛，1g硬脂酸镁过60目手工筛，4g沙格列汀一水合物和4g羟丙甲基纤维素E5不过筛。
2)粘合剂配置：在配液容器中加入所需量的纯化水然后加入盐酸，配制成0.10mol/L盐酸溶液，搅拌使其形成漩涡，将沙格列汀一水合物均匀加入到溶剂中，搅拌5min使其溶解，然后将羟丙甲基纤维素E5粉末缓慢均匀加入到溶剂中，继续搅拌至完全溶解，用4mol/L的氢氧化钠溶液调节包衣液pH至1.0-5.0之间；
3)将微晶纤维素101和乳糖加入高剪切湿法制粒机中，混合10min，加入2)粘合剂进行制粒；
4)将3)所得湿颗粒采用流化床进行干燥，干燥至水分2.0wt％以下；
5)干整粒：采用0.8mm圆孔筛网，整粒转速：500rpm；
6)总混：将5)颗粒和硬脂酸镁加入料斗混合机中，混合5min；
3.压片
1)将所得到的二甲双胍颗粒加入料斗1，沙格列汀颗粒加入料斗2，二甲双胍颗粒作为内层片，沙格列汀颗粒作为外层片；
2)启动压片机，调整参数至目标重量和硬度进行压片。
4.包衣
将欧巴代配成固含量12.5％的包衣液，采用包衣机进行包衣，包衣增重范围：2.0％-4.0％。
比较例1
其他操作步骤与上述实施例5一致，只是步骤1中制备二甲双胍颗粒时，辅料羧甲基纤维素钠80g，硬脂酸镁3g，微粉硅胶10g(二氧化硅)，羟丙甲基纤维素K100M级200g、羟丙甲基纤维素K15M CR级150g。
比较例2
其他操作步骤与上述实施例5一致，只是步骤2中制备沙格列汀颗粒时，辅料150g微晶纤维素101和20g乳糖，0.2g硬脂酸镁，4g沙格列汀一水合物和1g羟丙甲基纤维素E5。
比较例3
其他操作步骤与上述实施例5一致，只是步骤2中沙格列汀颗粒制备的过程中，2)粘合剂配置过程中，调节的pH至6-7之间。
实验例1
将上述各个实施例与比较例中的沙格列汀二甲双胍双层片制剂的溶出效果进行检测，具体结果见下表1。
表1溶出数据结果
从上述表1中的数据可以看出本发明实施例的主药的溶出效果显著优于比较例，除了需要对主辅料配方进行合理搭配外，还需要控制制备方法中的各个操作参数。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种沙格列汀二甲双胍双层片，其特征在于，主要由二甲双胍颗粒与沙格列汀颗粒组成；
所述二甲双胍颗粒主要包括如下组分：以质量份数计，盐酸二甲双胍500-1000份，羧甲基纤维素25-50份，二氧化硅3.5-7份，羟丙甲基纤维素190-390份，硬脂酸镁5-10份；
所述沙格列汀颗粒主要包括如下组分：以质量份数计，沙格列汀一水合物2.5-5.4份，微晶纤维素138-142份，乳糖30-60份，羟丙甲基纤维素3-6份，硬脂酸镁0.5-2份。
2.根据权利要求1所述的沙格列汀二甲双胍双层片，其特征在于，所述二甲双胍颗粒主要包括如下组分：以质量份数计，盐酸二甲双胍600-800份，羧甲基纤维素30-40份，二氧化硅4-6份，羟丙甲基纤维素200-350份，硬脂酸镁6-8份。
3.根据权利要求1所述的沙格列汀二甲双胍双层片，其特征在于，所述沙格列汀颗粒主要包括如下组分：以质量份数计，沙格列汀一水合物3-4份，微晶纤维素139-140份，乳糖40-50份，羟丙甲基纤维素4-5份，硬脂酸镁1-1.5份。
4.权利要求1-3任一项所述的沙格列汀二甲双胍双层片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(A)将盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素，二氧化硅，羟丙甲基纤维素混合后，添加一部分的硬脂酸镁，干法制粒后，添加余量的硬脂酸镁混合，得到二甲双胍颗粒；
(B)将沙格列汀一水合物溶解形成溶液，添加羟丙甲基纤维素粉末后，调节溶液的pH至1.0-5.0之间制得粘结剂，将微晶纤维素和乳糖混合一段时间添加所述粘结剂，湿法制粒，加硬脂酸镁总混得到沙格列汀颗粒；
(C)将内层片所述二甲双胍颗粒与外层片所述沙格列汀颗粒共压片后，包衣即可。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素的目粒度控制在40目以上；
优选地，硬脂酸镁、二氧化硅的目粒度控制在60目以上。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素，二氧化硅，羟丙甲基纤维素混合的时间控制在40-60min之间，添加一部分的硬脂酸镁后混合4-6min；
优选地，干法制粒过程中，整粒的转速控制在200-400rpm，筛网孔径控制在0.7-0.9mm；
优选地，添加余量的硬脂酸镁后，混合4-6min。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，先将盐酸与水混合形成0.05-0.15mol/L之间的盐酸溶液，将所述沙格列汀一水合物溶解在所述盐酸溶液中，搅拌4-6min；
优选地，调节pH值时采用3-7mol/L的氢氧化钠溶液进行调节。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，添加微晶纤维素和乳糖混合8-12min；
优选地，湿法制粒过程中，干燥至水分在2.0wt％以下。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，湿法制粒后，整粒的转速控制在400-600rpm之间，整粒的筛网孔径控制在0.7-0.9mm。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，加所述硬脂酸镁后，混合4-6min。
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