PT1942898E - Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes - Google Patents
Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes Download PDFInfo
- Publication number
- PT1942898E PT1942898E PT06803649T PT06803649T PT1942898E PT 1942898 E PT1942898 E PT 1942898E PT 06803649 T PT06803649 T PT 06803649T PT 06803649 T PT06803649 T PT 06803649T PT 1942898 E PT1942898 E PT 1942898E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- composition according
- single dose
- dose form
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Description
DESCRIÇÃO
"INIBIDORES DA DIPEPTIDILPEPTIDASE PARA O TRATAMENTO DA DIABETES"
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo a utilização de um composto para inibir a dipeptidilpeptidase IV, bem como à utilização de tal composição e combinações incluindo o composto.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA A dipeptidilpeptidase IV (Nomenclatura Enzimática IUBMB EC.3.4.14.5) é uma proteína membranar do tipo II que foi referida na literatura por uma vasta gama de nomes incluindo DPP4, DP4, DAP-IV, ΕΑΡβ, proteína 2 complexada com adenosina desaminase, proteína de ligação a adenosina desaminase (ADAbp) , dipeptidilaminopeptidase IV; Xaa-Pro-dipeptidil-aminopeptidase; Gly-Pro naftilamidase; pós-prolinadipeptidilaminopeptidase IV; antigénio CD26 de linfócito; glicoproteína GP110; dipeptidilpeptidase IV; glicilprolina aminopeptidase; glicilprolina aminopeptidase; X-prolil dipeptidilaminopeptidase; pep X; antigénio CD26 de leucócito; glicilprolil dipeptidilaminopeptidase; hidrolase de dipeptidil-péptido; glicilprolilaminopeptidase; dipeptidil-aminopeptidase IV; DPP IV/CD26; acil amino-prolil dipeptidilaminopeptidase; 1 molécula Tp 103 indutora das células T; X-PDAP. A dipeptidilpeptidase IV é aqui referida como "DPP-IV". A DPP-IV é uma aminodipeptidase serinica não clássica que remove os dipéptidos Xaa-Pro do terminal amino (N-terminal) dos polipéptidos e proteínas. A libertação lenta de dipéptidos do tipo X-Gly ou X-Ser dependente de DPP-IV tem sido também referida para alguns péptidos que ocorrem naturalmente. A DPP-IV é expressa constitutivamente nas células epiteliais e endoteliais de vários tecidos diferentes (intestino, fígado, pulmão, rim e placenta) e encontra-se também nos fluidos corporais. A DPP-IV é também expressa nos linfócitos T em circulação e tem demonstrado ser idêntica ao antigénio da superfície celular, CD-26. A DPP-IV é responsável pela clivagem metabólica de certos péptidos endógenos (GLP-I (7-36), glucagina) in vivo e tem demonstrado actividade proteolítica contra uma variedade de outros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro. 0 GLP-I (7-36) é um péptido com 29 aminoácidos derivado por processamento pós-tradução da proglucagina no intestino delgado. 0 GLP-I (7-36) tem múltiplas acções in vivo incluindo a estimulação da secreção de insulina, inibição da secreção de glucagina, a promoção da saciedade e a redução do esvaziamento gástrico. Com base no seu perfil fisiológico, acredita-se que as acções do GLP-I (7-36) sejam benéficas na prevenção e tratamento da diabetes do tipo II e, potencialmente, obesidade. Por exemplo, verificou-se que a administração exógena do GLP-I (7-36) (infusão contínua) em doentes diabéticos é eficaz nesta população de doentes. Infelizmente, o GLP-I (7-36) é degradado 2 rapidamente in vivo e demonstrou ter um tempo de meia vida curto in vivo (11/2 = 1,5 minutos).
Com base num estudo in vivo/in vitro com murganhos silenciados para DPP-IV de criação genética com inibidores DPP-IV selectivos, a DPP-IV tem demonstrado ser a primeira enzima de degradação do GLP-I (7-36) in vivo. 0 GLP-I (7-36) é degradado, de um modo eficiente, por DPP-IV em GLP-I (9-36), que tem sido especulado agir como um antagonista fisiológico de GLP-I (7-36). Deste modo, acredita-se que a inibição da DPP-IV in vivo é útil para potenciar os níveis endógenos do GLP-I (7-36) e atenuadora da formação do seu antagonista de GLP-I (9-36). Assim, acredita-se que os inibidores de DPP-IV sejam úteis para a prevenção, atraso da progressão e/ou tratamento de patologias mediadas por DPP-IV, em particular a diabetes e, de um modo mais particular, a diabetes mellitus do tipo 2, dislipidemia diabética, patologias de tolerância à glucose reduzida (IGT), patologias de glucose reduzida no plasma após jejum (IFG), acidose metabólica, cetose, regulação do apetite e obesidade. Vários compostos demonstraram inibir a DPP-IV. Apesar de tudo, continua a existir uma necessidade de novos inibidores da DPP-IV e utilização de tais inibidores para o tratamento da doença.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO 0 composto I (definido abaixo) pode ser utilizado nas combinações e composições da presente invenção para tratar uma gama de doenças. Numa variação, o Composto I é utilizado para 3 tratar a patologia da doença diabetes do tipo I ou tipo II do doente. Noutra variação, o Composto I é utilizado para tratar um doente pré-diabético. Ainda noutra variação, o Composto I é utilizado para tratar uma doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, enterite induzida por quimioterapia, mucosite oral ou Sindrome do Intestino Curto.
Noutra variação, o Composto I é utilizado para tratar um doente que sofre de patologias mediadas pela DPP-IV, tais como diabetes e, de um modo mais particular, diabetes mellitus do tipo 2; dislipidemia diabética; tolerância à glucose insuficiente (IGT); glucose no plasma insuficiente após jejum (IFG); acidose metabólica; cetose; regulação do apetite; obesidade; complicações associadas com diabetes incluindo neuropatia diabética, retinopatia diabética e doença renal; hiperlipidemia incluindo hipertrigliceridemia, hipercolesteremia, hipoHDLemia e hiperlipidemia pósprandial; arteriosclerose; hipertensão; enfarte do miocárdio, angina de peito, enfarte cerebral, apoplexia cerebral e sindrome metabólico. 0 Composto I pode ser utilizado em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I. Tal terapia de combinação utiliza entre 1 mg/dia e 250 mg/dia do Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg do Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg do Composto I, e opcionalmente entre 5 mg e 100 mg do Composto I, são administradas a um doente. Numa variação, uma dose diária de 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 2 0 mg, 2 5 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do Composto I são utilizadas em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I. 4
Note-se que são aqui proporcionadas várias gamas de dosagens diferentes para compostos antidiabéticos particulares. Pretende-se para o âmbito da presente invenção incluir combinações de fármacos que abranjam qualquer uma das gamas divulgadas para o Composto I em combinação com qualquer uma das gamas de dosagem aqui descritas para outros compostos antidiabéticos. A combinação do Composto I com um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I proporciona excelentes efeitos, tais como D melhoria nos efeitos terapêuticos do Composto I e/ou os compostos antidiabéticos; 2) redução nos efeitos secundários do Composto I e/ou os compostos antidiabéticos; e 3) redução numa dose do Composto I e/ou os compostos antidiabéticos. 0 um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o Composto I podem, opcionalmente, ser seleccionados do grupo consistindo de moduladores da via de sinalização da insulina, compostos que influenciam uma produção de glucose hepática desregulada, potenciadores da sensibilidade à insulina e potenciadores da secreção da insulina. 0 um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I, podem também, opcionalmente, ser seleccionados do grupo consistindo de inibidores da tirosina fosfatase de proteína, inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase, inibidores da glucose-6-fosfatase, inibidores da frutose-1,6-bifosfatase, inibidores da glicogénio fosforilase, antagonistas do receptor da glucagina, inibidores da fosfoenolpiruvato carboxicinase, inibidores da piruvato cinase desidrogenase, inibidores da alfa-glucosidase, inibidores 5 do esvaziamento gástrico, activadores da glucocinase, agonistas do receptor da GLP-I, agonistas do receptor GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metformina, insulina e antagonistas oí2-adrenérgicos. 0 um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem também, opcionalmente, ser seleccionados do grupo consistindo de inibidores de GSK-3, agonistas do receptor X retinóide, agonistas de Beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidinodionas antidiabéticas, agonistas de PPAR gama do tipo não-glitazona, agonistas duplos de PPAR gama/PPAR alfa, compostos antidiabéticos contendo vanádio e biguanidas. 0 um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem também ser, opcionalmente, as tiazolidinodionas seleccionadas do grupo consistindo de (S)-((3,4-di-hidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1- oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(1-metil-ciclo-hexil)metoxi)-fenil]metil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5—{4—[2—(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]benzi1}-tiazolidina-2, 4-diona, 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, bis{4 - [ (2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metano, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]-benzi1}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[4-(1-fenil-1- ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(2,3-di-hidroindol-l-il)etoxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2—propinil]-5- fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil]) - 2- propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 6 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]- metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-((3,4-di-hidro-6-hidroxi- 2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-[6-(2-fluoro-benziloxi)-naftalen-2- ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-([2-(2-naftil)-benzoxazol-5- il]-metil}tiazolidina-2,4-diona e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5- ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamida, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa variação, o um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I incluem metformina. Numa variação particular, a metformina nesta combinação compreende um ou mais dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis. Ainda noutra variação particular, a metformina nesta combinação compreende um sal de HC1 de metformina. Ainda noutra variação particular, a metformina nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 125 e 2550 mg. Ainda noutra variação, a metformina nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 250 e 2550 mg.
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I incluem um ou mais derivados de sulfonilureia. 0 um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem ser também, opcionalmente, seleccionados do grupo consistindo de glisoxepid, gliburido, glibenclamida, aceto-hexamida, cloropropamida, glibornurido, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gli-hexamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e 7 gliclazida, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa variação, o um ou mais dos compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I incluem glimepirida. 0 um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem também ser, opcionalmente, seleccionados do grupo consistindo de hormonas de incretina ou mímicos do mesmo, antagonistas do receptor celular beta de imidazolina e secretagogues de insulina de curta acção.
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I incluem insulina. 0 um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem também, opcionalmente, ser um ou mais agonistas de GLP-1, incluindo, por exemplo, extendatide. 0 um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem também ser opcionalmente um ou mais agonistas do GLP-2 incluindo, por exemplo, GLP-2 recombinante humano. 0 um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem também ser, opcionalmente, um ou mais derivados antidiabéticos de D-fenilalanina. 0 um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem também ser, opcionalmente, seleccionados do grupo consistindo de repaglinida, mitiglinida e nateglinida, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa variação, o um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I incluem o hidrato do sal de cálcio de mitiglinida. 0 um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem também ser, opcionalmente,um ou mais inibidores da alfa-Glucosidase. 0 um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem também ser, opcionalmente, seleccionados do grupo consistindo de acarbose, voglibose e miglitol, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa variação, o um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I incluem voglibose. Noutra variação, a voglibose nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 0,1 e 1 mg. 0 um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem ser também rosiglitazona, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa variação, a rosiglitazona nesta combinação compreende um sal de maleato de rosiglitazona. 0 um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem ser também tesaglitazar, muraglitazar ou naveglitazar, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem ser também pioglitazona, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa variação, a pioglitazona nesta combinação compreende um sal de HC1 de pioglitazona. Noutra variação, a 9 pioglitazona nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 7,5 e 60 mg. Ainda noutra variação, a pioglitazona nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 15 e 45 mg. O um ou mais compostos antidiabéticos utilizados em combinação com o Composto I podem compreender também, opcionalmente, metformina e pioglitazona. Numa variação, a pioglitazona nesta combinação compreende um ou mais dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Noutra variação, a pioglitazona nesta combinação compreende um sal de HC1 de pioglitazona. Ainda noutra variação, a pioglitazona nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 7,5 e 60 mg. Ainda noutra variação, a pioglitazona nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 15 e 45 mg. Noutra variação de cada uma das variações acima, a metformina nesta combinação compreende um ou mais dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis. Numa variação particular, a metformina nesta combinação compreende um sal de HC1 de metformina. Noutra variação particular, a metformina nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 125 e 2550 mg. Ainda noutra variação, a metformina nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 250 e 2550 mg.
Considerando cada uma das formas de realização acima e suas variações, o Composto I pode ser utilizado como uma base livre ou como um seu sal f armaceuticamente aceitável. Em variações particulares, o Composto I é utilizado como um sal de HC1, metanossulfonato, succinato, benzoato, toluenossulfonato, R-(-)mandelato ou benzenossulfonato do Composto I.
As composições farmacêuticas são também proporcionadas. 10
Numa forma de realização, é proporcionada uma composição farmacêutica que é formulada numa forma de dosagem única, em que a forma de dosagem única compreende entre 1 mg/dia e 250 mg/dia do Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg do Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg do Composto I, e opcionalmente entre 5 mg e 100 mg do Composto I. Em variações particulares, a composição farmacêutica compreende 2,5 mg, 5 mg, 6.25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do Composto I.
Numa forma de realização, é proporcionada uma composição farmacêutica que é formulada numa forma de dosagem única em que a forma de dosagem única compreende entre 1 mg/semana e 250 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg do Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg do Composto I, e opcionalmente entre 5 mg e 100 mg do Composto I. Em variações particulares, a composição farmacêutica compreende 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do Composto I numa base de uma vez por semana.
Noutra forma de realização, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende o Composto I e um ou mais compostos antidiabéticos ou de incretina, outros que não o Composto I, numa forma de dose única. O Composto I está presente numa forma de dose única numa quantidade de dose entre 1 mg/dia e 250 mg/dia do Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg do Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg do Composto I e, opcionalmente, entre 5 mg e 100 mg do Composto I. Em variações particulares, a composição farmacêutica compreende 2,5 mg, 5 mg, 6.25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do Composto I. 11 A combinação do Composto I com um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I, proporcionam excelentes efeitos tais como 1) melhoria nos efeitos terapêuticos do Composto I e/ou dos compostos antidiabéticos; 2) redução nos efeitos secundários do Composto I e/ou nos compostos antidiabéticos; e 3) redução numa dose do Composto I e/ou dos compostos antidiabéticos.
De acordo com a forma de realização acima, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica podem, opcionalmente, ser seleccionados do grupo consistindo de moduladores da via de sinalização da insulina, compostos que influenciam uma produção de glucose hepática desregulada, potenciadores da sensibilidade à insulina, incretinas e potenciadores da secreção de insulina.
Também de acordo com formas de realização acima, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica podem, opcionalmente, ser seleccionados do grupo consistindo de consistindo de inibidores da tirosina fosfatase de proteína, inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase, inibidores da glucose-6-fosfatase, inibidores da frutose-1,β-bifosfatase, inibidores da glicogénio fosforilase, antagonistas do receptor da glucagina, inibidores da fosfoenolpiruvato carboxicinase, inibidores da piruvato cinase desidrogenase, inibidores da alfa-glucosidase, inibidores do esvaziamento gástrico, activadores da glucocinase, agonistas do receptor da GLP-I, agonistas do receptor GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metformina, insulina e antagonistas a2-adrenérgicos. 12
Também de acordo com a forma de realização acima, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica podem, opcionalmente, ser seleccionados do grupo consistindo de inibidores de GSK-3, agonistas do receptor retinóide X, agonistas de Beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidinodionas antidiabéticas, agonistas de PPAR gama do tipo não-glitazona, agonistas duplos de PPAR gama/PPAR alfa, compostos antidiabéticos contendo vanádio e biguanidas.
Também de acordo com a forma de realização acima, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica podem, opcionalmente, ser tiazolidinodionas seleccionadas do grupo consistindo de (S)-((3,4-di-hidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5 —{ [4 —(1-metil-ciclo- hexil)metoxi)-fenil]metil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5—{4—[2—(5— metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]benzil}-tiazolidina-2, 4-diona, 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil[metano, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4- oxazolil)-2-hidroxietoxi]-benzi1}-tiazolidina-2, 4-diona, 5-[4-(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-benzi1]-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(2,3-di-hidroindol-l-il)etoxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2—propinil]-5- fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5 —[3 —(4-clorofenil]) -2- propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona,5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]-metil}- tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-((3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [6-(2-fluoro-benziloxi)-naftalen-2- 13 ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-([2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamida, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem metformina. Numa variação particular, a metformina nesta combinação compreende um ou mais dos seus sais f armaceut icamente aceitáveis. Noutra variação particular, a metformina nesta combinação compreende um sal de HC1 de metformina. Ainda noutra variação particular, a metformina nesta combinação é administrada numa dose diária de entre 125 e 2550 mg. Ainda noutra variação, a metformina nesta combinação é administrada numa dose diária de entre 250 e 2550 mg.
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem um ou mais derivados de sulfonilureia.
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem um composto antidiabético seleccionado do grupo consistindo de glisoxepid, gliburido, glibenclamida, aceto-hexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gli-hexamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem glimepirida. 14
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem um composto antidiabético seleccionado do grupo consistindo de hormonas de incretina ou seus miméticos, antagonistas do receptor imidazolina das células beta e secretagogues de insulina de acção curta.
Noutra variaçao, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem insulina.
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem um ou mais agonistas de GLP-1.
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem um ou mais agonistas de GLP-2, incluindo formas de GLP-2 recombinantes humanas.
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem um ou mais derivados antidiabéticos de D-fenilalanina.
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem um composto antidiabético seleccionado do grupo consistindo de repaglinida e nateglinida, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem hidrato do sal de cálcio de mitiglinida. 15
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem um ou mais inibidores da alfa-Glucosidase.
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem um composto antidiabético seleccionado do grupo consistindo de acarbose, voglibose e miglitol, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem voglibose. Noutra variação, a voglibose nesta combinação é administrada numa dose diária de entre 0,1 e 1 mg.
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem rosiglitazone, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa variação, a rosiglitazona nesta combinação compreende um sal de maleato de rosiglitazona. O um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica podem ser também opcionalmente tesaglitazar, muraglitazar ou naveglitazar, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem pioglitazona, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa variação particular, a pioglitazona nesta combinação compreende um sal de HC1 de pioglitazona. Noutra variação particular, a pioglitazona nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 7,5 e 60 mg. Ainda noutra variação 16 particular, a pioglitazona nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 15 e 45 mg.
Noutra variação, o um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos na composição farmacêutica incluem metformina e pioglitazona. Numa variação particular, a pioglitazona nesta combinação compreende um ou mais dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Noutra variação particular, a pioglitazona nesta combinação compreende um sal de HC1 de pioglitazona. Ainda noutra variação particular, a pioglitazona nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 7,5 e 60 mg. Ainda noutra variação particular, a pioglitazona nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 15 e 45 mg. Noutra variação de cada uma das variações acima, a metformina nesta combinação compreende um ou mais dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis. Ainda noutra variação, a metformina nesta combinação compreende um sal de HC1 de metformina. Ainda noutra variação, a metformina nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 125 e 2550 mg. Ainda noutra variação, a metformina nesta combinação é utilizada numa dose diária de entre 250 e 2550 mg.
Considerando cada uma das formas de realização acima e suas variações, considerando composições farmacêuticas, o Composto I pode ser administrado como uma base livre ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em variações particulares, o Composto I é administrado como um sal de HC1, metanossulfonato, succinato, benzoato, toluenossulfonato, R-(-)mandelato ou benzenossulfonato do Composto I.
Considerando também cada uma das formas de realização acima, e suas variações considerando as composições farmacêuticas, a composição farmacêutica pode, opcionalmente, ser uma forma de 17 dose única adaptada para administração oral, opcionalmente uma formulação sólida adaptada para administração oral e, opcionalmente, um comprimido ou cápsula adaptada para administração oral. A formulação farmacêutica pode também ser uma formulação de libertação prologada adaptada para administração oral.
Considerando também cada uma das formas de realização acima, e suas variações considerando composições farmacêuticas, a composição farmacêutica pode ser empregue para prevenir ou tratar patologias mediadas por DPP-IV, tais como diabetes e, de um modo mais particular, diabetes mellitus do tipo 2; dislipidemia diabética; tolerância à glucose insuficiente (IGT); glucose no plasma insuficiente após jejum (IFG); acidose metabólica; cetose; regulação do apetite; obesidade; complicações associadas com diabetes incluindo neuropatia diabética, retinopatia diabética e doença renal; hiperlipidemia incluindo hipertrigliceridemia, hipercolesteremia, hipoHDLemia e hiperlipidemia pósprandial; arteriosclerose; hipertensão; enfarte do miocárdio, angina de peito, enfarte cerebral, apoplexia cerebral e sindrome metabólico.
Considerando também cada uma das formas de realização acima, e suas variações considerando as composições farmacêuticas, a composição farmacêutica pode, opcionalmente, ser uma forma de dosagem única adaptada para administração parentérica (subcutânea, intravenosa, subdérmica ou intramuscular), opcionalmente, uma formulação de solução adaptada para administração parentérica e, opcionalmente, uma formulação de suspensão adaptada para administração parentérica. A formulação farmacêutica pode ser também uma formulação de libertação prolongada adaptada para administração oral. 18
Sao também proporcionados kits compreendendo doses múltiplas da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
Numa variação, os kits compreendem também instruções que compreendem uma ou mais formas de informação seleccionadas do grupo consistindo de indicação da patologia de doença para a qual a composição farmacêutica é para ser administrada, informação de armazenamento para a composição farmacêutica, informação de dosagem e instruções a explicar como administrar a composição farmacêutica. São também proporcionados artigos de preparação compreendendo doses múltiplas da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Numa variação, os artigos de preparação compreendem também materiais de embalamento, tais como recipientes para conter as doses múltiplas da composição farmacêutica e ou uma etiqueta indicando um ou mais membros do grupo consistindo de uma patologia da doença para a qual o Composto I é para ser administrado, informação de armazenamento, informação de dosagem e/ou instruções a explicar como administrar a composição.
Note-se que relativamente a todas as formas de realização acima que as formas de realização deverão ser interpretadas como sendo não limitadas no sentido de que os métodos podem compreender outras acções para além das especificadas, incluindo a administração de outros materiais farmaceuticamente activos, a um doente. De modo semelhante, a não ser que seja especificado o contrário, as composições farmacêuticas, kits e artigos de preparação podem incluir também outros materiais incluindo outros materiais farmaceuticamente activos. 19
BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA A Figura 1 ilustra inibidores da DPP IV no plasma, após uma administração oral única do Composto I, em macacos.
DEFINIÇÕES A não ser que de outro modo indicado, os seguintes termos utilizados na descrição e reivindicações deverão ter os seguintes significados para os objectivos deste Pedido. "Doença" inclui especificamente qualquer condição não saudável de um animal ou parte do mesmo, e inclui uma condição não saudável que pode ser provocada por, ou estar relacionada com, terapia médica ou veterinária aplicada a esse animal, i. e., os "efeitos secundários" de tal terapia. "Farmaceuticamente aceitável" significa que o que é útil na preparação de uma composição farmacêutica é geralmente seguro, não-tóxico e nem biologicamente ou de outro modo indesejável e inclui o que é aceitável para utilização veterinária, bem como para utilização farmacêutica humana. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima e que possuem a actividade farmacológica desejada. Tais sais incluem mas não estão limitados a sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido 20 heptanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzóico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 1,2-etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-clorobenzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido P-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-l-carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-eno-l-carboxilico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico e semelhantes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem também, mas não estão limitados a sais de adição de base que podem ser formados quando os protões de ácido presentes são capazes de reagir com as bases inorgânicas ou orgânicas. As bases inorgânicas aceitáveis incluem mas não estão limitadas a hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. As bases orgânicas aceitáveis incluem mas não estão limitadas a etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e semelhantes. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa que a quantidade de um composto que, quando administrada a um animal para o tratamento de uma doença, é suficiente para efectuar esse tratamento para a doença. 21 "Tratamento" ou "tratando" significa qualquer administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto e inclui: (1) prevenir o surgimento da doença num animal que pode estar predisposto à doença mas não passou ainda por ela, ou mostrou patologia ou sintomatologia da doença, (2) inibir a doença num animal, isto é passar pela ou apresentar a patologia ou sintomatologia da doença (i. e., impedir o desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia) , ou (3) melhorar a doença no animal, isto é passar por ou apresentar a patologia ou sintomatologia da doença (i. e., reverter a patologia e/ou sintomatologia).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 1. 2-[6-(3—AMINO—PIPERIDIN—1—IL)-3-METIL-2,4-DlOXO-3,4-DI-
HIDRO—2H—PIRIMIDIN—1—ILMETIL]—4—FLUORO—BENZONITRILO E SUAS
COMPOSIÇÕES A presente invenção refere-se, geralmente, à utilização do 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo (referido aqui como "Composto I") cuja estrutura é proporcionada abaixo. 22 ο
Ο exemplo 1 descreve um método para sintetizar o Composto I. Verificou-se que outros métodos para sintetizar o Composto I podem ser utilizados, como seria evidente para um especialista na técnica. 0 Composto I pode ser utilizado na sua forma de base livre e pode também ser administrado na forma dos sais, hidratos e profármacos que são convertidos in vivo na forma de base livre do Composto I. Por exemplo, está englobado no âmbito da presente invenção administrar o Composto I como um sal farmaceuticamente aceitável derivado de vários ácidos orgânicos e inorgânicos e bases, de acordo com os processos bem conhecidos na técnica. Como aqui utilizado, entende-se que o Composto I engloba sais e hidratos do Composto I, a não ser que de outro modo indicado.
Um sal farmaceuticamente aceitável do Composto I confere, de um modo preferido, propriedades farmacocinéticas melhoradas quando comparado com a forma de base livre do Composto I. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem também conferir, inicialmente, propriedades farmacocinéticas desejáveis sobre o Composto I que este não possuia previamente e podem até mesmo afectar as farmacodinâmicas do composto relativamente à sua actividade terapêutica no corpo. 23
Os exemplos particulares dos sais, hidratos e profármacos do Composto I incluem mas não estão limitados a formas de sal formadas pelos ácidos orgânicos e inorgânicos, e. g., hidro-halogenetos tais como cloridrato, bromidrato, idodrato; outros ácidos minerais e seus sais correspondentes, tais como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; alquilo e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato; e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes, tais como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato e ascorbato. Outros sais de adição de ácido incluem mas não estão limitados a: adipato, alginato, arginato, aspartato, bisulfato, bisulfito, brometo, butirato, camforato, camforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, di-hidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, fumarato, galacterato (de ácido mucico), galacturonato, gluco-heptaoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, bromidrato, isetionato, malonato, metilbenzoato, heptanoato, hexanoato, hippurato, cloridrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, iso-butirato, lactato, lactobionato, malato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, mono-hidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato e ftalato.
Em variações particulares, o Composto I é utilizado como um sal de HC1, metanossulfonato, succinato, benzoato, toluenossulfonato, R-(-)mandelato ou benzenossulfonato do Composto I. 0 Exemplo 1 descreve a preparação da forma de sal de succinato do Composto I. 24
2. ADMINISTRAÇÃO E UTILIZAÇÃO DO COMPOSTO I A presente invenção refere-se no geral, à utilização do Composto I como um medicamento, a uma dose diária de entre 1 mg/semana e 250 mg/semana do Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg do Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg do Composto I e, opcionalmente, entre 5 mg e 100 mg do
Composto I (em cada exemplo, com base no peso molecular da forma de base livre do Composto I). As quantidades de dosagem específicas que podem ser utilizadas incluem mas não estão limitadas a 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg do Composto I por dia. Note-se que, a não ser que de outro modo indicado, o Composto I pode ser administrado na sua forma de base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável. No entanto, as quantidades de dosagem e gamas aqui proporcionadas são sempre baseadas no peso molecular da forma de base livre do Composto I. A presente invenção refere-se também à utilização do composto I como um medicamento a uma dose de uma vez por semana de entre 1 mg/dia e 250 mg/dia do Composto I, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg do Composto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do Composto I e, opcionalmente, entre 10 mg e 100 mg do Composto I (em cada exemplo, com base no peso molecular da forma de base livre do Composto I). As quantidades de dosagem especificas que podem ser utilizadas incluem mas não estão limitadas a 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg do Composto I por semana, num regime de uma vez por semana. Note—se que, a não ser que de outro modo indicado, o Composto I pode ser administrado na sua forma de base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável. No entanto, as 25 quantidades de dosagem e gamas aqui proporcionadas sao sempre baseadas no peso molecular da forma de base livre do Composto I. 0 Composto I pode ser administrado através de qualquer via de administração. No entanto, em formas de realização particulares, a composição da presente invenção é formulada para ser administrada oralmente. Este tipo de administração é vantajoso no facto de ser fácil de administrar e poder ser administrado pelo próprio doente. 0 Composto I pode ser formulado de modo a ser administrado uma ou mais vezes por dia. No entanto, uma vantagem da presente invenção, é que o Composto I pode ser administrado com eficácia a níveis de dosagem aqui especificados, uma vez por dia e pode também ser administrado como uma forma de dosagem única uma vez por dia. Sendo capaz de administrar o Composto I aos níveis de dosagem aqui especificados, apenas uma vez por dia e oralmente, é mais fácil para os doentes auto-administrar o Composto I, melhorando assim o cumprimento na utilização entre doentes que necessitam da inibição da actividade da DPP-IV in vivo.
De um modo vantajoso, o Composto I é adequado para utilização continua prolongada e pode ser administrado a doentes durante um período de tempo superior. Consequentemente, o Composto I pode ser formulado para ser administrado a um doente todos os dias (opcionalmente 1 vez por dia), durante um período de, pelo menos, 1 mês, opcionalmente durante, pelo menos, 3 meses e, se necessário, opcionalmente, durante o período de tempo do perfil de doença dos doentes. Uma vez que os efeitos inibidores da DPP-IV de longa acção afectam o Composto I, pretende-se que seja empregue um regime de dosagem menos frequente do que uma vez por dia. 26
De um modo vantajoso, o Composto I pode ser formulado de modo a ser administrado a qualquer altura do dia. Opcionalmente, o Composto I é formulado para ser administrado diariamente, uma vez por dia, onde a administração ocorre pela manhã antes das refeições. Uma vez que o Composto I pode estimular a secreção de insulina quando os níveis de glucose no sangue superam as 100 mg/dL, pode ser benéfico ter o Composto I em circulação sistémica antes de aumentarem os níveis de glucose no sangue pós-prandialmente. 0 Composto I pode ser formulado de modo a ser administrado a qualquer doente que irá beneficiar de um tratamento conduzindo à redução da actividade da DPP-IV in vivo. A Figura 1 ilustra e o Exemplo 3 descreve o efeito da administração do Composto I na actividade da DPP-IV em plasma de macaco, observado após uma administração oral única.
Como pode ser observado a partir dos dados na Figura 1, administrando o Composto I uma vez por dia aos níveis de dosagem especificados aqui, o Composto I pode ser utilizado de modo eficaz relativamente a patologias da doença em que é desejável reduzir a actividade da DPP-IV no plasma. Com base nos dados apresentados, acredita-se que quando, pelo menos, 2,5 mg do Composto I são administrados a um doente, a actividade da DPP-IV no plasma do doente, pode ser reduzida em mais de 60% relativamente à linha de base durante um período de, pelo menos, 6 horas, 12 horas, 18 horas e até mesmo 24 horas após administração.
Exemplos de aplicações particulares para utilização do Composto I incluem mas não estão limitadas à prevenção, retardamento da progressão e/ou tratamento de patologias 27 mediadas pela DPP-IV, em particular diabetes e, de um modo mais particular, diabetes mellitus do tipo 2, dislipidemia diabética, tolerância à glucose insuficiente (IGT), glucose no plasma após jejum insuficiente (IFG), acidose metabólica, cetose, regulação do apetite, obesidade e complicações associadas com a diabetes incluindo neuropatia diabética, retinopatia diabética, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, enterite induzida pela quimioterapia, mucosite oral, Sindrome do Intestino Curto e doença renal. As patologias mediadas por DPP-IV incluem também hiperlipidemia, tal como hipertrigliceridemia, hipercolesteremia, hipoHDLemia e hiperlipidemia pós-prandial; arteriosclerose; hipertensão; enfarte do miocárdio, angina de peito, enfarte cerebral, acidente vascular cerebral e sindrome metabólico.
Acredita-se que a utilização do Composto I a doentes diabéticos do tipo I ou tipo II, após um tratamento mínimo de, pelo menos, 30 dias, irá melhorar uma ou mais determinações cardiovasculares. Exemplos de determinações cardíacas que podem ser melhoradas incluem mas não estão limitadas a diminuição na pressão sanguínea sistólica média, um aumento no colesterol HDL, melhoria na proporção LDL/HDL e uma redução nos triglicéridos.
Acredita-se também que a utilização do Composto I em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos em doentes diabéticos do tipo I ou tipo II após um tratamento mínimo de, pelo menos, 30 dias irá melhorar uma ou mais determinações cardiovasculares. Exemplos de determinações cardíacas que podem ser melhoradas incluem mas não estão limitadas a diminuição na pressão sanguínea sistólica média, um aumento no colesterol HDL, melhoria na proporção de LDL/HDL e uma redução nos triglicéridos. 28
Acredita-se também que a utilização do Composto I em combinação com um ou mais compostos de incretina ou antidiabéticos, em doentes com distúrbios inflamatórios gastrointestinais (incluindo, mas não limitados a doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, enterite induzida por quimioterapia, mucosite oral e Sindrome do Intestino Curto) após um tratamento mínimo de, pelo menos, 30 dias, irá melhorar a saúde do revestimento interno mucosal do tracto gastrointestinal. A melhoria na saúde do revestimento mucosal do tracto gastrointestinal pode ser demonstrada por, mas não está limitada a, um aumento na área superficial intestinal, inflamação reduzida e/ou aumentos na absorção de nutrientes.
Numa variação, o composto I é administrado a um doente com diabetes do tipo 2. Os doentes que receberam o Composto I podem também ter um funcionamento insuficiente na secreção de insulina a partir das ilhotas pancreáticas ao contrário dos doentes que desenvolveram resistência à insulina em tecidos/órgãos sensíveis à insulina periférica.
Vantajosamente, a administração do Composto I uma vez por dia ou uma vez por semana, a níveis de dosagem especificados aqui, pode também ser utilizada para tratar doentes que são pré-diabéticos. Acredita-se que a administração do Composto I num doente que é pré-diabético serve para retardar o desenvolvimento da diabetes do tipo II nesse doente. O aumento sustido na glucose no sangue dessensibiliza a função das ilhotas pancreáticas e prejudica a secreção de insulina. Ao melhorar os níveis de AMP cíclico e as dinâmicas do cálcio nas células beta, as células activam os genes reparadores dos componentes celulares danificados e são menos vulneráveis à toxicidade pela glucose. 29
Espera-se que a administração do Composto I uma vez por dia ou uma vez por semana, aos níveis de dosagem aqui especificados, tenha uma gama de efeitos biológicos desejados in vivo. Por exemplo, a administração do Composto I uma vez por dia ou uma vez por semana, aos níveis de dosagem aqui especificados, reduz o nível de glucose no sangue do doente quando comparado com o controlo de placebo. Tal diminuição nos níveis de glucose no sangue pós-prandial, ajuda os doentes diabéticos a manter os níveis de glucose baixos. E também esperado que a administração do Composto I uma vez por dia ou uma vez por semana, aos níveis de dosagem aqui especificados, tenha efeito no aumento do nível de insulina ou sensibilidade à insulina no doente. A insulina facilita a entrada de glucose no músculo, tecido adiposo e muitos outros tecidos. 0 mecanismo através do qual as células podem capturar a glucose é por difusão facilitada através da estimulação do receptor da insulina. 0 péptido C e a insulina são cadeias proteicas criadas pela activação e divisão da pró-insulina (um precursor inactivo para a insulina). 0 péptido C e a insulina são criados e armazenados nas células beta do pâncreas. Quando a insulina é libertada na corrente sanguínea, são também libertadas quantidades iguais de péptido C. Isto torna o péptido C útil como um marcador da produção de insulina. Espera-se que a administração do Composto I de acordo com a presente invenção, aumente o nível de péptido C no doente.
Espera-se também que a administração do Composto I uma vez por dia, aos níveis de dosagem aqui especificados, tenha efeito na diminuição do nível de hemoglobina Alc no doente em mais de 0,5%, quando comparado com o controlo de placebo após tratamento prolongado com o Composto I. Espera-se também, que a 30 administração do Composto I uma vez por semana, aos níveis de dosagem aqui especificados, tenha efeito na diminuição do nível de hemoglobina Alc no doente em mais de 0,2%, quando comparado com o controlo de placebo após tratamento prolongado com o Composto I. Os valores de Hb-Alc são conhecidos como sendo directamente proporcionais à concentração da glucose no sangue durante o tempo de vida dos glóbulos vermelhos. A Hb-Alc, proporciona assim uma indicação dos níveis de glucose no sangue de um doente durante, pelo menos, 90 dias, desviado mais recentemente para 30 dias. A redução observada no nível de hemoglobina Alc no doente verifica assim a redução sustida nos níveis de glucose no sangue do doente como um resultado da administração do Composto I uma vez por dia aos níveis de dosagem aqui especificados.
3. TERAPIA DE COMBINAÇÃO INCLUINDO O COMPOSTO I A presente invenção refere-se também à utilização de uma composição farmacêutica incluindo o Composto I como aqui definido, em combinação com um ou mais de outros compostos antidiabéticos. Exemplos de tais outros compostos antidiabéticos incluem mas não estão limitados a moduladores da via de sinalização da insulina, como inibidores da proteína tirosina fosfatase (PTPase) e inibidores da amidotransferase glutamina-frutose-6-fosfato (GFAT); compostos que influenciam a produção hepática desregulada, como inibidores da glucose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase (F-l,6-BPase), inibidores da fosforilase do glicogénio (GP) , antagonistas do receptor da glucagina e inibidores da fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK); inibidores da piruvato desidrogenase (PDHK); potenciadores da sensibilidade da insulina 31 (sensibilizadores da insulina); potenciadores da secreção da insulina (secretagogues da insulina); inibidores da alfa-glucosidase; inibidores do esvaziamento gástrico; activadores da glucocinase, antagonistas do receptor GLP-1, agonistas do receptor de GLP-2, moduladores da UCP, moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metformina, insulina; e antagonistas a2-adrenérgicos. 0 Composto I pode ser administrado com, pelo menos, outro composto antidiabético, quer simultaneamente como dose única, ao mesmo tempo como doses separadas ou sequencialmente (i. e., quando um é administrado antes ou depois do outro ser administrado).
Exemplos de inibidores da PTPase que podem ser utilizados em combinação com o Composto I incluem mas não estão limitados aos divulgados nas Patentes U.S. N° 6057316, 6001867 e Publicação PCT N° WO 99/58518, WO 99/58522, WO 99/46268, WO 99/46267, WO 99/46244, WO 99/46237, WO 99/46236 e WO 99/15529.
Exemplos de inibidores de GFAT que podem ser utilizados em combinação com o Composto I incluem mas não estão limitados àqueles divulgados em Mol. Cell. Endocrinol. 1997, 135(1), 67-77.
Exemplos de inibidores da G6Pase que podem ser utilizados em combinação com o Composto I incluem mas não estão limitados àqueles divulgados nas Publicações PCT N° WO 00/14090, WO 99/40062 e WO 98/40385, Publicação de Patente Europeia N° EP682024 e Diabetes 1998, 47, 1630-1636.
Exemplos de inibidores da F-l,6-BPase que podem ser utilizados em combinação com o Composto I incluem mas não estão 32 limitados àqueles divulgados nas Publicações PCT N° WO 00/14095, WO 99/47549, WO 98/39344, WO 98/39343 e WO 98/39342.
Exemplos de inibidores de GP que podem também ser utilizados em combinação com o Composto I incluem mas não estão limitados àqueles divulgados na Patente U.S. N° 5998463, Publicações PCT N° WO 99/26659, WO 97/31901, WO 96/39384 e W09639385 e Publicações de Patentes Europeias N° EP 978279 e EP 846464.
Exemplos dos antagonistas do receptor da glucagina que podem ser utilizados em combinação com o Composto I incluem mas não estão limitados àqueles descritos nas Patentes U.S. N° 5880139 e 5776954, Publicações PCT N° WO 99/01423, WO 98/22109, WO98/22108, WO 98/21957, WO 97/16442 e WO 98/04528 e aqueles descritos em Bioorg Med. Chem. Lett 1992, 2, 915-918, J. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157, e J. Biol Chem. 1999, 274; 8694-8697.
Exemplos de inibidores de PEPCK que podem ser utilizados em combinação com o Composto I incluem mas não estão limitados àqueles divulgados na Patente U.S. N° 6030837 e Mol. Biol. Diabetes 1994, 2, 283-99.
Exemplos de inibidores de PDHK que podem ser utilizados em combinação com o Composto I incluem mas não estão limitados àqueles divulgados em J. Med. Chem. 42 (1999) 2741-2746.
Exemplos de potenciadores da sensibilidade à insulina que podem ser utilizados em combinação com Composto I incluem mas não estão limitados a inibidores de GSK-3, agonistas do receptor retinóide X (RXR), agonistas de Beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidinodionas antidiabéticas (glitazones), agonistas de PPAR do tipo não glitazona, agonistas duplos de PPAR gamma/PPAR alfa, 33 composto antidiabéticos contendo vanádio e biguanidas, tais como metformina.
Exemplos de inibidores de GSK-3 incluem mas não estão limitados àqueles divulgados nas Publicações PCX N° WO 00/21927 e WO 97/41854.
Exemplos de moduladores de RXR incluem mas não estão limitados àqueles divulgados nas Patentes U.S. N° 4981784, 5071773, 5298429 e 5506102 e Publicações PCT N° WO89/05355, WO91/06677, WO92/05447, W093/11235, WO95/18380, WO94/2306 e W093/23431.
Exemplos de agonistas de Beta-3 AR incluem mas não estão limitados a CL-316,243 (Lederle Laboratories) e àqueles divulgados na Patente U.S. N° 5705515 e Publicações PCT N° WO 99/29672, WO 98/32753, WO 98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556 e WO 97/37646.
Exemplos de moduladores de UCP incluem agonistas de UCP-1, UCP-2 e UCP-3. Exemplos de moduladores de UCP incluem mas não estão limitados aos divulgados em Vidal-Puig et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 235(1) pp. 79-82 (1997).
Exemplos de antidiabéticos, as tiazolidinodionas moduladoras de PPAR (glitazonas) incluem mas não estão limitadas a (S)-((3,4-di-hidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2, 4-diona (englitazona) , 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil- 4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metilciclo-hexil)metoxi)-fenil]metil]- tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5—{[4-(2-(1- indolil)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 34 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazoli)-etoxi)]benzi1}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4- diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)- metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4- oxazolil)-2-hidroxietoxi]-benzil}- -tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5 —[4 —(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]- tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{ [ 4-(2-(2,3-di-hidroindol-l- il)etoxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro- fenil])-2—propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])--2-propinil]-5-(4-fluorofenilsulf onil)tiazolidina-2, 4-diona, 5-{ [4-(2-(meti1-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona; comercializada sob o nome comercial ACTOS™), 5-[6-(2-fluoro-benziloxi)-naftalen-2-ilmetil]- tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-([2-(2-naftil)-benzoxazol-5- il]-metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174), edaglitazona (BM-13-1258), rivoglitazona (CS-011) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometilbenzil)benzamida (KRP297).
Exemplos de agonistas de PPAR gama não-glitazona incluem mas não estão limitados a análogos de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, tais como GI-262570, reglixano (JTT501) e FK-614 e metaglidasen (MBX-102) .
Exemplos de agonistas duplos de PPAR gama/PPAR alfa incluem mas não estão limitados a omega.-[(oxoquinazolinilalcoxi)fenil]alcanoatos e seus análogos incluindo aqueles descritos na Publicação PCT N° WO 99/08501 e Diabetes 2000, 49(5), 759-767; tesaglitazar, muraglitazar e naveglitazar. 35
Exemplos dos compostos antidiabéticos contendo vanádio incluem mas não estão limitados àqueles divulgados na Patente U.S. N° 5866563. A metformina (dimetildiguanida) e o seu sal de cloridrato, são comercializados sob a marca comercial de GLUCOPHAGE™.
Exemplos de potenciadores da secreção de insulina incluem mas não estão limitados a antagonistas do receptor da glucagina (como descrito acima), derivados de sulfonilureia, hormonas de incretina ou seus mímicos, especialmente agonistas do péptido-1 (GLP-1) ou GLP-1 do tipo glucagina, antagonistas do receptor de imidazole das células beta e secretogogues de insulina de curta acção, como os derivados do ácido fenilacético antidiabético, derivados de D-fenilalanina antidiabéticos e mitiglinida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de derivados de sulfonilureia incluem mas não estão limitados a glisoxepid, gliburido, glibenclamida, aceto-hexamida, cloropropamida, glibornurido, tolbutamida, tolazamida, glipizido, carbutamida, gliquidona, gli-hexamida, fenbutamida, tolciclamida; glimepirida e gliclazida. A tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, glibornurida, gliquidona, glisoxepida e glimepirida podem ser administradas na forma sob a qual são comercialiadas sob o nome comercial RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ e AMARYL™, respectivamente.
Exemplos de agonistas de GLP-1 incluem mas não estão limitados àqueles divulgados nas Patentes U.S. N° 5120712, 5118666 e 5512549, e Publicação PCT N° WO 91/11457. Em particular, os agonistas de GLP-1 incluem aqueles compostos como 36 GLP-1 (7-37), em cujos compostos a funcionalidade amida do terminal carboxilo de Arg36 é apresentada com Gly na posição 37 da molécula (7-36)NH2 de GLP-1 e variantes e os seus análogos incluindo GLN9-GLP-1 (7-37), D-GLN9-GLP-1 (7-37), acetil LYS9-GLP-1 (7-37), LYS18-GLP-1 (7-37) e, em particular, GLP-1 (7-37)OH, VAL8-GLP-1 (7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-37) e 4-imidazopropionil-GLP-l.
Um exemplo particular de um agonista de GLP-1 é a Exenatida, um péptido amida com 39 aminoácidos, que é comercializado sob o nome comercial BYETTA™. A exenatida tem a fórmula empírica C184H282N50O60S e peso molecular de 4186,6 Daltones. A sequência de aminoácido para a Exenatida é como se segue: H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Exemplos de agonistas do péptido-2 do tipo glucagina (GLP-2) ou GLP-2 incluem mas não estão limitados àqueles divulgados na Patente U.S. N° 7056886 e Publicações PCT N.0 WO 00/53208, WO 01/49314 e WO 03/099854. Um exemplo particular de um agonista de GLP-2 é a TEDUGLUTIDE™, uma amida peptidica com 39 aminoácidos (NPS Pharmaceuticals, Inc.).
Exemplos de antagonistas do receptor imidazolina das células beta incluem mas não estão limitados àqueles descritos na Publicação PCT N° WO 00/78726 e J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89.
Um exemplo de um derivado do ácido fenilacético antidiabético é a repaglinida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 37
Exemplos de derivados de D-fenilalanina antidiabética incluem mas não estão limitados a nateglinida (N-[(trans4-isopropilciclo-hexil)-carbonil]-D-fenilalanina, documentos EP 196222 e EP 526171) e repaglinida ácido ((S)-2-etoxi-4-{2-[[3-metil-l-l-[2-(1-piperidinil)fenil]butil]-amino]-2-oxoetil}benzóico, documentos EP 0147850 A2 e EP 0207331 Al). Entende-se que a nateglinida inclui as formas particulares de cristal (polimorfos) divulgados na Patente U.S. N° 5488510 e Publicação da Patente Europeia N° EP 0526171 BI. A repaglinida e nateglinida podem ser administradas na forma como são comercializadas, sob o nome comercial NOVONORM™ e STARLIX™, respectivamente.
Exemplos de inibidores da alfa-Glucosidase incluem mas não estão limitados a acarbose, N-(1,3-di-hidroxi-2-
propil)valiolamina (voglibose) e o derivado 1-desoxinojirimicina miglitol. A acarbose é 4",6"-didesoxi-4'-[(IS)-(1,4,6/5)-4,5,6-tri-hidroxi-3-hidroximeti1-2-ciclo-hexenilamino)maltotriose. A estrutura da acarbose pode também ser descrita como 0-4,6-didesoxi-4-{ [IS,4R,5S,6 S]-4,5,6-tri-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-ciclo-hexen-l-il]-amino)-alfa-D-glucopiranosil-(1-4)-0-alfa-D-glucopiranosil-(1-4)-D-glucopiranose. (Patente U.S. N° 4062950 e Publicação de Patente Europeia N° EP 0226121). A acarbose e o miglitol podem ser administrados nas formas como são comercializados, sob o nome comercial de GLUCOBAY™ e DIASTABOL 50™, respectivamente.
Exemplos de inibidores do esvaziamento gástrico, outros que não o GLP-1 incluem mas não estão limitados àqueles divulgados em J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85(3), 1043-1048 e Diabetes Care 1998; 21; 897-893, especialmente Amilina e seus análogos, 38 tal como pranlintida. A amilina é descrita em Diabetologia 39, 1996, 492-499.
Exemplos de antagonistas oí2-adrenérgicos incluem mas não estão limitados a midaglizole, que é descrito em Diabetes 36, 1987, 216-220. A insulina que pode ser utilizada em combinação com o Composto I inclui, mas não está limitada a, preparações de insulina animal extraídas do pâncreas de bovinos e porcos; preparações de insulina humana geneticamente sintetizada utilizando Escherichia coli ou levedura; insulina de zinco; insulina de protamina e zinco; fragmento ou derivado de insulina (e. g. , INS-1) e uma preparação oral de insulina.
Numa forma de realização particular, o composto antidiabético administrado em combinação com o Composto I é seleccionado do grupo consistindo de nateglinida, mitiglinida, repaglinida, metformina, extendatida, rosiglitazona, tesaglitazar, pioglitazona, glisoxepid, gliburido, glibenclamida, aceto-hexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gli-hexamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos da preparação e formulação dos inibidores da PTPase, inibidores de GSK-3, compostos miméticos de molécula não pequena, inibidores de GFAT, inibidores da G6Pase, antagonistas do receptor da glucagina, inibidores de PEPCK, inibidores de F-l,6-BPase, inibidores de GP, moduladores de RXR, agonistas de Beta-3 AR, inibidores de PDHK, inibidores do esvaziamento gástrico e moduladores de UCP são divulgados nas patentes, pedidos e referências aqui proporcionados. 39
No caso da terapia de combinação com o Composto I, o outro composto antidiabético pode ser administrado (e. g. , via e forma de dosagem) de um modo conhecido per se, para tal composto. 0 Composto I e os outros compostos antidiabéticos podem ser administrados sequencialmente (i. e., em tempos separados) ou ao mesmo tempo, quer um após o outro separadamente, em duas formas de dosagem separadas, ou numa forma de dosagem única combinada. Numa forma de realização particular, o outro composto antidiabético é administrado com o Composto I como uma forma de dosagem combinada única. A dose do composto antidiabético pode ser seleccionada da gama conhecida como sendo empregue clinicamente para tal composto. Qualquer dos compostos terapêuticos de complicações diabéticas, compostos anti-hiperlipémicos, compostos anti-obesidade ou compostos anti-hipertensores podem ser utilizados em combinação com o Composto I, da mesma forma como nos compostos antidiabéticos acima. Exemplos de compostos terapêuticos de complicações diabéticas incluem mas não estão limitados a inibidores da aldose reductase tais como tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112 e ranirestat; factores neurotróficos e aumento dos seus compostos, tais como NGF, NT-3, BDNF e promotores da produção-secreção de neurotrofina descritos no documento WOOl/14372 (e. g., 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)—5—[3—(2— metilfenoxi)propil]oxazole); estimuladores da neurogénese tais como Y-128; inibidores de PKC, tais como mesilato de ruboxistaurina; inibidores de AGE, tais como ALT946, pimagedina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorina e piridoxamina; removedores de oxigénio reactivo, tais como ácido tióctico; vasodilatadores cerebrais, tais como tiaprido e mexiletina; agonistas do receptor da somatostatina tais como BIM23190; e inibidores da cinase-1 reguladora do sinal 40 de apoptose (ASK-1). Exemplos de compostos anti-hiperlipémicos incluem mas não estão limitados a inibidores da HMG-CoA reductase, tais como pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina e pitavastatina; inibidores da sintase do esqualeno, tais como os compostos descritos no documento WO97/10224 (e. g., ácido N-[[(3R,5S)-1- (3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,5-tetra-hidro-4,l-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidina-4-acético); compostos de fibrato, tais como bezafibrato, clofibrato, simfibrato e clinofibrato; inibidores de ACAT, tais como avasimibe e eflucimibe; resinas de permuta aniónica tais como colestiramina; probucol; fármacos de ácido nicotínico tais como nicomol e niceritrol; icosapentato de etilo; e esteróis de plantas, tais como esterol de soja e γ-orizanol. Exemplos de compostos anti-obesidade incluem mas não estão limitados a dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; antagonistas do receptor de MCH, tais como SB-568849 e SNAP-7941; antagonistas do neuropéptido Y, tal como CP-422935; antagonistas do receptor canabinóide, tais como SR-141716 e SR-147778; antagonista da grelina; inibidores da 11 β-hidroxiesteróide desidrogenase, tais como BVT-3498; inibidores da lipase pancreática, tais como orlistat e ATL-962; agonistas de Beta-3 AR, tal como AJ-9677; anorexiantes peptidicos, tais como leptina e CNTF (Ciliary Neurotropic Factor); agonistas da colecistocinina, tal como lintitript FPL-15849; e dissuasores de alimentação, tal como P-57. Exemplos dos compostos anti-hipertensores incluem inibidores enzimáticos de conversão da angiotensina, tais como captopril, enalapril e delapril; antagonistas de angiotensina II, tais como candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan e ácido 1— [ [2' — 41 (2, 5-di-hidro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etoxi-lH-benzimidazole-7-carboxílico; bloqueadores do canal de cálcio, tais como manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina e efonidipina; abridores do canal de potássio tais como levcromacalim, L-27152, AL0671 e NIP-121; e clonidina. A estrutura dos agentes activos aqui identificados pelos n° de código, genéricos ou nomes comerciais, pode ser considerada a partir da edição actual do compêndio convencional "The Merck Index" ou a partir de bases de dados, e. g., Patentes Internationais (e. g. IMS World Publications). 0 seu conteúdo correspondente é, deste modo, aqui incorporado por referência. Qualquer especialista na técnica é completamente capaz de identificar os agentes activos e, com base nestas referências, é capaz, do mesmo modo, de preparar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades nos modelos de teste convencionais, tanto in vitro como in vivo.
4. COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO 0 COMPOSTO I 0 Composto I pode estar englobado numa composição farmacêutica adaptada para uma variedade de vias de administração. Por exemplo, o Composto I pode estar englobado numa composição farmacêutica adaptada para ser administrada por uma via seleccionada do grupo consistindo de administração oral, parentérica, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbocal, intranasal, lipossomal, via inalação, vaginal, intraocular, distribuição via local (por exemplo por cateter ou stent), subcutânea, intra-adiposal, intra-articular, intraperitoneal e intratecal. Como tal, o Composto I pode ser formulado numa 42 variedade de composições farmaceuticamente aceitáveis incluindo formas injectáveis (e. g. , injecções subcutânea, intravenosa, intramuscular e intraperitoneal), infusões por gotejamento, formas de aplicação externas (e. g. , preparações de vaporização nasal, preparações transdérmicas; unguentos, etc.) e supositórios (e. g. , supositórios rectal e vaginal) . Estas composições farmaceuticamente aceitáveis diferentes podem ser preparadas através de técnicas conhecidas, utilizadas convencionalmente na indústria farmacêutica, com um veiculo farmaceuticamente aceitável, utilizado convencionalmente na indústria farmacêutica.
Como aqui utilizado, uma composição compreendendo o Composto I entende-se como englobando a forma de base livre do Composto I, sais e hidratos do Composto I, bem como outros materiais que podem ser incluídos em tais composições para o objectivo pretendido, incluindo outros ingredientes activos, a não ser que de outro modo indicado. As formas de sal particulares do Composto I que podem ser empregues incluem mas não estão limitados a formas de sal de HC1, metanossulfonato, succinato, benzoato, toluenossulfonato, R-(-)mandelato ou benzenossulfonato do Composto I. Como referido acima, o Composto I pode ser utilizado, de modo vantajoso, quando administrado a um doente a uma dose diária de entre 1 mg/dia e 250 mg/dia de Composto I a um doente, opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg de Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg de Composto I e, opcionalmente, entre 5 mg e 100 mg de Composto I (em cada exemplo baseado no peso molecular da forma de base livre do Composto I). Quantidades de dosagem específicas que podem ser utilizadas incluem mas não estão limitadas a 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg de Composto I por dia. Como acima referido é desejável para o Composto I ser 43 administrado uma vez por dia. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção podem estar na forma de uma forma de dose única compreendendo entre 1 mg/dia e 250 mg/dia do Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg do Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg do Composto I e, opcionalmente entre 5 mg e 100 mg do Composto I. Em formas de realização específicas, a composição farmacêutica compreende 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 2 0 mg, 2 5 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do Composto I.
Como também referido acima, o Composto I pode, de um modo vantajoso, ser utilizado quando administrado oralmente. Consequentemente, as composições da presente invenção podem, opcionalmente, ser adaptadas para administração oral. Numa variação, tal composição farmacêutica é uma formulação sólida adaptada para administração oral. Com base nisto, a composição, por exemplo, pode estar na forma de um comprimido ou cápsula. O exemplo 2 proporciona exemplos de formulações sólidas compreendendo o Composto I, adaptadas para administração oral. Noutra variação, tal composição farmacêutica é uma formulação líquida adaptada para administração oral.
Como também referido acima, o Composto I pode, de um modo vantajoso, ser utilizado quando administrado parentericamente. Consequentemente, as composições da presente invenção podem, opcionalmente, ser adaptadas para administração parentérica. Numa variação, tal composição farmacêutica é uma formulação em solução adaptada para administração parentérica. Noutra variação, tal composição farmacêutica é uma formulação em suspensão adaptada para administração parentérica. 44
Como referido acima, o Composto I pode, de um modo vantajoso, ser utilizado em combinação com um ou mais de outros compostos antidiabéticos. Consequentemente, as composições da presente invenção podem compreender, opcionalmente, o Composto I em combinação com um ou mais de outros compostos antidiabéticos numa forma de dosagem única combinada.
Opcionalmente, tal forma de dosagem única combinada compreendendo o Composto I, em combinação com um ou mais de outros compostos antidiabéticos, é adaptada para administração oral e, opcionalmente, é uma forma de dosagem sólida. Alternativamente, tal forma de dosagem única combinada compreendendo o Composto I em combinação com um ou mais de outros compostos antidiabéticos, pode ser adaptada para administração parentérica e, opcionalmente, é uma forma de dosagem em solução.
Tal forma de dosagem única combinada compreendendo o Composto I em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos, compreende entre 1 mg/dia e 250 mg/dia do Composto I a um doente, opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg do Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg do Composto I e, opcionalmente, entre 5 mg e 100 mg do Composto I (em cada exemplo, com base no peso molecular da forma de base livre do Composto I). Em formas de realização especificas, tal forma de dosagem única combinada, compreendendo o Composto I em combinação com um ou mais de outros compostos antidiabéticos compreende 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg do Composto I.
Qualquer composto antidiabético ou conjunto de compostos antidiabéticos pode ser combinado com o Composto I para formar 45 tal forma de dosagem única combinada. Em formas de realização particulares, tais formas de dosagem únicas combinadas incluem o Composto I e um ou mais membros do grupo consistindo de moduladores da via de sinalização da insulina, como inibidores da proteína-tirosina fosfatase (PTPase) e inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), compostos que influenciam a produção de glucose hepática desregulada, como inibidores da glucose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase (F-l,6-BPase), inibidores da glicogénio fosforilase (GP), antagonistas do receptor da glucagina e inibidores da fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), inibidores da cinase piruvato desidrogenase (PDHK), potenciadores da sensibilidade à insulina (sensibilizadores da insulina), potenciadores da secreção de insulina (secretagogues de insulina), inibidores da alfa-glucosidase, inibidores do esvaziamento gástrico, activadores da glucocinase, agonistas do receptor de GLP-1, agonistas do receptor de GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metformina, insulina e antagonistas oí2-adrenérgicos. 0
Composto I pode ser administrado com, pelo menos, um outro composto antidiabético, quer simultaneamente como uma dose única, ao mesmo tempo como doses separadas, ou sequencialmente (i. e., dependendo se é administrado antes ou depois da outra administração) .
Numa variação, tal forma de dosagem única combinada compreende o Composto I e uma tiazolidinodiona antidiabética. Exemplos particulares de tiazolidinodionas que podem ser utilizadas nesta variação incluem mas não estão limitadas a (S)-((3,4-di-hidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona) , 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil- 4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona 46 (darglitazona), 5—{[4—(1-metil-ciclo-hexil)metoxi)-fenil]metil]- tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona) , 5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-meti1-2-fenil-4-oxazoli)-etoxi)]benzi1}- tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)- tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5- tiazolidinil)-metil]fenil}metan- e (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2- fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]- tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-di-hidroindol-l- il)etoxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2--propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2, 4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil- sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(meti1-2-piridinil- amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]-metil-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-[6-(2-fluoro-benziloxi)-naftalen-2- ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-([2-(2-naftil)- benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174), edaglitazona (BM-13-1258), rivoglitazona (CS-011) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-met-hoxi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamida (KRP297).
Numa variação particular, a tiazolidinodiona em tal forma de dosagem única combinada é 5—{ [4—(2—(5—etil — 2 — piridil)etoxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona) e seu sal de cloridrato que é comercializado sob o nome comercial ACTOS™.
Noutra variação particular, a tiazolidinodiona é 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona) e seu sal de maleato. 47
Noutra variação, tal forma de dosagem única combinada compreende o Composto I e um agonista PPAR gama do tipo não-glitazona.
Noutra variação, tal forma de dosagem única combinada compreende um Composto I e uma biguanida. Um exemplo particular de uma biguanida que pode ser utilizada nesta variação é a Metformina (dimetildiguanida) e seu sal de cloridrato que é comercializado sob o nome comercial de GLUCOPHAGE™.
Noutra variação, tal forma de dosagem única combinada compreende o Composto I e um derivado de sulfonilureia. Exemplos particulares de derivados de sulfonilureia que podem ser utilizados nesta variação incluem mas não estão limitados a glisoxepida, gliburido, glibenclamida, aceto-hexamida, cloropropamida, glibornurido, tolbutamida, tolazamide, glipizida, carbutamida, gliquidona, gli-hexamida, fenbutamida, tolciclamida; glimepirida e gliclazida. A tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, glibornurida, gliquidona, glisoxepid e glimepirida, podem ser administrados na forma como são comercializados, sob os nomes comerciais de RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DΙΑΒΑΝ™ e AMARYL™, respectivamente.
Noutra variação, tal forma de dosagem única combinada compreende o Composto I e um derivado de D-fenilalanina antidiabético. Exemplos particulares de derivados de D-fenilalanina antidiabéticos que podem ser utilizados nesta variação incluem mas não estão limitados a repaglinida e nateglinida, que podem ser administradas na forma como são comercializadas, sob os nomes comerciais NOVONORM™ e STARLIX™, respectivamente. 48
Noutra variação, tal forma de dosagem única combinada compreende o Composto I e um inibidor da alfa-Glucosidase. Exemplos particulares de inibidores de alfa-Glucosidase que podem ser utilizados nesta variação incluem mas não estão limitados a acarbose, miglitol e voglibose que pode ser administrados na forma como são comercializados, sob os nomes comerciais LUCOBAY™, DIASTABOL 50™ e BASEN™, respectivamente.
Numa forma de realização particular, o composto antidiabético administrado em combinação com o Composto I, em tal forma de dosagem única combinada, é seleccionado do grupo consistindo de nateglinida, repaglinida, metformina, extendatida, rosiglitazona, pioglitazona, glisoxepid, gliburida, glibenclamida, aceto-hexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gli-hexamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Considerando cada uma das formas de realização e variações relativamente a uma forma de dosagem única combinada compreendendo a combinação do Composto I e um ou mais de outros compostos antidiabéticos, a composição farmacêutica pode ser opcionalmente adaptada para administração oral e, com base nisto, pode, opcionalmente, ser uma formulação sólida tal como um comprimido ou cápsula ou pode, alternativamente, estar numa formulação liquida adaptada para administração oral. A dose do composto antidiabético pode ser seleccionada da gama conhecida como clinicamente empregue para tal composto. Qualquer um dos compostos terapêuticos de complicações diabéticas, compostos anti-hiperlipémicos, compostos anti-obesidade ou compostos anti-hipertensores podem ser utilizados em combinação com o 49
Composto I, da mesma forma que com os compostos antidiabéticos. Exemplos de compostos terapêuticos de complicações diabéticas incluem mas não estão limitados a inibidores da aldose reductase, tais como tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112 e ranirestat; factores neurótroficos e compostos de aumento dos mesmos, tais como NGF, NT-3, BDNF e promotores da produção-secreção da neurotrofina descritos no documento WOOl/14372 (e. g., 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)—5—[3—(2— metilfenoxi)propil]oxazole); estimuladores da neurogénese, tais como Y-128; inibidores de PKC, tais como mesilato de ruboxistaurina; inibidores de AGE, tais como ALT946, pimagedina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorina e piridoxamina; captadores de oxigénio reactivo, tais como ácido tióctico; vasodilatadores cerebrais, tais como tiaprida e mexiletina; agonistas do receptor da somatostatina, tais como BIM23190; e inibidores da cinase-1 (ASK-1) reguladora do sinal da apoptose. Exemplos de compostos anti-hiperlipémicos incluem mas não estão limitados a inibidores da HMG-CoA reductase, tais como pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina e pitavastatina; inibidores da sintase do esqualeno, tais como os compostos descritos no documento WO97/10224 (e. g. , ácido N-[[(3R,55)-1- (3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,5-tetra-hidro-4,l-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidin-4-acético); compostos de fibrato, tais como bezafibrato, clofibrato, simfibrato e clinofibrato; inibidores de ACAT, tais como avasimibe e eflucimibe; resinas de permuta aniónica, tais como colestiramina; probucol; fármacos de ácido nicotinico tais como nicomol e niceritrol; icosapentato de etilo; e esteróis de plantas, tais como esterol de soja e γ-orizanol. Exemplos de compostos anti-obesidade incluem mas não estão limitados a 50 dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; antagonistas do receptor de MCH, tais como SB-568849 e SNAP-7941; antagonistas do neuropéptido Y, tais como CP-422935; antagonistas do receptor canabinóide, tais como SR-141716 e SR-147778; antagonistas da grelina; inibidores da desidrogenase Ιΐβ-hidroxiesteróide, tais como BVT-3498; inibidores da lipase pancreática, tais como orlistat e ATL-962; agonistas de Beta-3 AR, tais como AJ-9677; anorexiantes peptídicos, tais como leptina e CNTF (Factor Neurotrófico Ciliar) ; agonistas da colecistocinina, tais como lintitript e FPL-15849; e dissuasor alimentar tais como P-57. Exemplos dos compostos anti-hipertensores incluem inibidores da enzima de conversão da angiotensina, tais como captopril, enalapril e delapril; antagonistas da angiotensina II, tais como candesartano cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan e ácido l-[[2'-(2,5-di-hidro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3- il)bifenil-4-il]metil]-2-etoxi-lH-benzimidazole-7-carboxílico; bloqueadores do canal de cálcio, tais como manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina e efonidipina; abridores do canal de potássio, tais como levcromacalim, L-27152, AL0671 e NIP-121; e clonidina.
5. KITS E ARTIGOS DE PREPARAÇÃO COMPREENDENDO O COMPOSTO I A presente invenção refere-se também a kits compreendendo uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, compreendendo o Composto 1 (e, opcionalmente, um ou mais de outros compostos antidiabéticos), em que tal kit compreende também instruções que incluem uma ou mais formas de informação 51 seleccionadas do grupo consistindo de indicações da patologia da doença para a qual a composição farmacêutica é para ser administrada, informações de armazenamento para a composição farmacêutica, informação da dosagem e instruções indicando como administrar a composição farmacêutica. 0 kit pode compreender também materiais de embalamento. 0 material de embalamento pode compreender também um recipiente para conter a composição farmacêutica. 0 recipiente pode, opcionalmente, compreender uma etiqueta indicando a patologia da doença para a qual a composição farmacêutica é para ser administrada, informação de armazenamento, informação de dosagem e/ou instruções de como administrar a composição. 0 kit pode compreender também componentes adicionais para armazenamento ou administração da composição. 0 kit pode compreender também a composição nas formas de dosagem única e múltipla.
Numa forma de realização, a composição farmacêutica no kit, compreende doses múltiplas de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em que tal composição farmacêutica é uma forma de dosagem única que compreende o Composto I numa das gamas de dosagem aqui especificadas.
Noutra forma de realização, a composição farmacêutica no kit compreende doses múltiplas de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em que tal composição farmacêutica é uma forma de dosagem única que compreende o Composto I e um ou mais de outros compostos antidiabéticos aqui especificados. A presente invenção refere-se também a artigos de preparação compreendendo uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreendendo o Composto I (e, opcionalmente, 52 um ou mais de outros compostos antidiabéticos) , em que tais artigos de preparação compreendem também materiais de embalamento. Numa variação, o material de embalamento compreende um recipiente para alojar a composição. Noutra variação, a invenção proporciona um artigo de preparação em que o recipiente compreende uma etiqueta indicando um ou mais membros do grupo consistindo de uma patologia da doença para a qual a composição é para ser administrada, informação de armazenamento, informação de dosagem e/ou instruções a explicar como administrar a composição.
Numa forma de realização, a composição farmacêutica no artigo de preparação compreende doses múltiplas de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em que tal composição farmacêutica é uma forma de dosagem única que compreende o Composto I, numa das gamas de dosagem aqui especificadas.
Noutra forma de realização, a composição farmacêutica no artigo de preparação, compreende doses múltiplas de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em que tal composição farmacêutica é uma forma de dosagem única que compreende o Composto e um ou mais de outros compostos antidiabéticos aqui especificados.
Verificou-se que o material de embalagem utilizado nos kits e artigos de preparação de acordo com a presente invenção podem formar uma pluralidade de recipientes divididos, tais como uma garrafa dividida ou uma embalagem de película de alumínio divida. 0 recipiente pode estar em qualquer formato ou forma convencional, como é conhecido na técnica, que é constituída de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma caixa 53 de papel ou cartão, uma garrafa ou jarro de vidro ou plástico, um saco passível de resselagem (por exemplo, para suportar uma "recarga" de comprimidos para colocação num recipiente diferente) ou uma embalagem em blister com doses individuais, para retirar da embalagem de acordo com um calendário terapêutico. 0 recipiente que é empregue irá depender da forma de dosagem exacta envolvida. É possível que mais do que um recipiente possa ser utilizado em conjunto numa embalagem única, para comercializar uma forma de dosagem única. Por exemplo, os comprimidos podem estar inseridos numa garrafa que é, por sua vez, inserida numa caixa.
Um exemplo particular de um kit de acordo com a presente invenção é uma embalagem denominada de blister. As embalagens de blister são bem conhecidas na indústria de embalamento e estão a ser vastamente utilizadas para o embalamento de formas de dosagem unitária (comprimidos, cápsulas e semelhantes). As embalagens de blister consistem, geralmente, de uma folha de um material relativamente rígido (de um modo preferido, um material de plástico transparente rígido), coberto com uma película de alumínio. Durante o processo de embalamento são formadas saliências no material rigido. As saliências têm o tamanho e forma dos comprimidos ou cápsulas a serem embaladas ou podem ter o tamanho e forma para alojar múltiplos comprimidos e/ou cápsulas a serem embalados. De seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados consequentemente nas saliências e a folha de material relativamente rígido é selada contra a película metálica plastificada, na face da película metálica que está oposta à direcção na qual foram formadas as saliências. Como resultado disto, os comprimidos ou cápsulas são adaptados individualmente ou selados colectivamente, consoante desejado, nas saliências entre a película metálica e a folha. A força da 54 folha é, de um modo preferido, tal que os comprimidos ou cápsulas possam ser removidos da embalagem de blister por aplicação de uma pressão manual nas saliências, através da qual se forma uma abertura na película metálica no local da saliência. 0 comprimido ou cápsula pode depois ser removido através da referida abertura.
EXEMPLOS 1. Preparação de 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo e sais farmaceuticamente aceitáveis F.
CuCN
NBS
Br
CN
CN
Br 2 3 h*cn°nh K2C03/DMS0
6
4-Fluoro-2-metilbenzonitrilo (3)
Uma mistura de 2-bromo-5-fluorotolueno (2) {3,5 g, 18,5 mmol) e CuCN (2 g, 22 mmol) em DMF (100 mL) , foi submetida a refluxo durante 24 horas. A reacção foi diluída com água e extraída com hexano. Os orgânicos foram secos sob MgS04 e o solvente removido, para proporcionar o produto 3 (rendimento de 55 60%). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 7,60 (dd, J=5,6, 8,8 Hz, 1H) , 6,93-7,06 (m, 2H), 2,55 (s, 3H). 2-Bromometil—4-fluorobenzonitrilo (4)
Uma mistura de 4-fluoro-2-metilbenzonitrilo (3) (2 g, 14,8 mmol), NBS (2,64 g, 15 mmol) e A1BN (100 mg) em CC14, foi submetida a refluxo sob azoto durante 2 horas. A reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente. O sólido foi removido por filtração. A solução orgânica foi concentrada para proporcionar o produto em bruto como um óleo, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação posterior. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7, 68 (dd, J= 5,2, 00 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H) , 7,12 (m, 1H), 4,6 (s, 2H) . 2-(6-Cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l-ilmetil)-4-fluoro-benzonitrilo (6)
Uma mistura de 3-metil-6-clorouracil (5) em bruto (0,6 g, 3,8 mmol), 2-Bromometil-4-fluorobenzonitrilo (0,86 g, 4 mmol) e K2CO3 (0,5 g, 4 mmol) em DMSO (10 mL) , foi agitada a 60 °C, durante 2 horas. A reacção foi diluida com água e extraida com EtOAc. Os orgânicos foram secos sob MgS04 e o solvente removido. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna. Foram obtidos 0,66 g do produto (rendimento: 60%) . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 7,73 (dd, J=7,2, 8,4 Hz, 1H) , 7,26 (d, J-4, 0 Hz, 1H) , 7,11-7,17 (m, 1H), 6,94 (dd, J=2,0, 9,0 Hz, 1H), 6, 034 (s, 2H) , 3,39 (s, 3H) , MS (ES) [nu-H] calculado para C 43 H 9 CIFN3O2, 293,68; verificado 293,68. 56 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]—4—fluoro-benzonitrilo, sal de TFA (1) (sal de TFA do Composto I)
• TFA 0 2-(6-Cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l-ilmetil)-4-fluoro-benzonitrilo (5) (300 mg, 1,0 mmol), cloridrato de (R)-3-amino-piperidina (266 mg, 1,5 mmol) e bicarbonato de sódio (500 mg, 5,4 mmol), foram agitados num tubo selado em EtOH (3 mL) , a 100 °C, durante 2 h. 0 composto final obtido como um sal de TFA após purificação por HPLC. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) : δ. 7, 77-7, 84 (m, 1H), 7,16-7,27 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,17-5,34 (ABq, 2H, J = 35,2, 15,6 Hz), 3,33-3,47 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,98-3,08 (m, 1H), 2,67-2,92 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 1H), 1,82-1,92 (m, 1H), 1,51-1,79 (m, 2H). MS (ES) [m+H] calculado para C18H20FN5O2, 357,38; verificado, 357,38. 57 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo, sal de HC1
0 sal de TFA do Composto I foi suspenso em DCM e, depois lavado com Na2C03 saturado. A camada orgânica foi seca e removida in vacuo. 0 residuo foi dissolvido em acetonitrilo e foi adicionado HC1 em dioxano (1,5 eq.) a 0 °C. 0 sal de HC1 foi obtido após remoção do solvente. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) : δ. 7,77-7,84 (m, 1H) , 7,12-7,26 (m, 2H) , 5,47 (s, 1H) , 5,21-5,32 (ABq, 2H, J = 32,0, 16,0 Hz), 3,35-3,5 (m, 2H), 3,22 (s, 3H) , 3,01-3,1 (m, 1H) , 2,69-2,93 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 1H) , 1,83-1,93 (m, 1H) , 1,55-1,80 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado para C18H20FN5O2, 357,38; verificado, 357,38.
Processo geral para a preparação dos sais do Composto I. 0 produto de benzonitrilo pode ser isolado como a base livre se desejado, mas, de um modo preferido, o produto pode ser depois convertido num sal de adição de ácido correspondente. Especificamente, o produto de benzonitrilo (aproximadamente 10 mg) numa solução de MeOH (1 mL) foi tratado com vários ácidos (1,05 equivalentes). As soluções foram deixadas a repousar durante três dias, abertas ao ar. Quando se formou um precipitado, a mistura foi filtrada e o sal seco. Caso não se forme um sólido, a mistura é concentrada in vacuo e o residuo isolado. Deste modo, os sais de 34 foram preparados a partir dos 58 seguintes ácidos: benzóico, p-toluenossulfónico, succinico, R-(-)-Mandélico e benzenossulfónico.
Os passos de isolamento e/ou purificação dos compostos intermediários nos processos descritos acima podem, opcionalmente ser evitados, se os intermediários da mistura reaccional foram obtidos como compostos relativamente puros e os produtos secundários ou impurezas da mistura reaccional não interferirem com os passos reaccionais subsequentes. Quando praticável, um ou mais passos de isolamento podem ser eliminados para proporcionar tempos de processamento mais curtos e a eliminação de processamento posterior pode também proporcionar rendimentos reaccionais totais superiores. 2. Exemplos de formulações compreendendo vim sal de succinato de 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-metil-l-2,4-dioxo-3,4-di- hidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo São proporcionados exemplos de formulações de comprimidos que podem ser utilizados para administrar um sal de succinato de 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo (sal de succinato do Composto I) de acordo com a presente invenção. É evidente que as formulações aqui proporcionadas podem variar, como é conhecido na técnica. 59
Exemplos de formulações de comprimidos sao como se segue: 12,5 mg do Composto I (peso da forma de base livre) por comprimido
Formulação do Núcleo do Comprimido 17.0 mg 224,6 mg 120,1 mg 32.0 mg 3.2 mg 3.2 mg 400,0 mg (1) 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo (sal de succinato) (2) Mono-hidrato de Lactose, NF, Ph, Eur (FOREMOST 316 FAST FLO) (3) Celulose Microcristalina, NF, Ph, Eur (AVICEL PH 102) (4) Croscarmelose de Sódio, NF, Ph, Eur (AC-DO-SOL) (5) Dióxido de Silício Coloidal, NF, Ph, Eur (CAB-O-SIL M-5P) (6) Estearato de Magnésio, NF, Ph, Eur (MALLINCKRODT, Hyqual Não bovino)
TOTAL (por comprimido)
Revestimento de Película (12,0 mg no total
(1) Opadry II 85F18422, Branco - Porção 1 (COLORCON (2) Opadry II 85F18422, Branco - Porção 2 (COLORCON (3) Opadry II 85F18422, Branco - Porção 3 (COLORCON 60 25 mg do Composto I (peso da forma de base livre) por comprimido
Formulação do Núcleo do Comprimido (1) 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-metil- 2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo (sal de 3 4,0 mg 207,6 mg 120,1 mg 32,0 mg 3.2 mg 3.2 mg 400,0 mg succinato) (2) Mono-hidrato de Lactose, NF, Ph, Eur (FOREMOST 316 FAST FLO) (3) Celulose Microcristalina, NF, Ph, Eur (AVICEL PH 102) (4) Croscarmelose de Sódio, NF, Ph, Eur (AC-DO-SOL) (5) Dióxido de Silício Coloidal, NF, Ph, Eur (CAB-O-SIL M-5P) (6) Estearato de Magnésio, NF, Ph, Eur (MALLINCKRODT, Hyqual Não-bovino)
TOTAL (por comprimido)
Revestimento de Película (12,0 mg no total) (1) Opadry II 85F 18422, Branco - Porção 1 (COLORCON) (2) Opadry II 85F 18422, Branco - Porção 2 (COLORCON) (3) Opadry II 85F18422, Branco - Porção 3 (COLORCON) 61 50 mg do Composto I (peso da forma de base livre) por comprimido
Formulação do Núcleo do Comprimido (1) 2-[6-(3-Amino-piperidin-l-il)-3-meti1-2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo (sal de succinato) (2) Mono-hidrato de Lactose, NF, Ph, Eur (FOREMOST 316 FAST FLO) (3) Celulose Microcristalina, NF, Ph, Eur (AVICEL PH 102) (4) Croscramelose de Sódio, NF, Ph, Eur (AC-DO-SOL) (5) Dióxido de Silício Coloidal, NF, Ph, Eur (CAB-O-SIL M-5P) (6) Estearato de Magnésio, NF, Ph, Eur (MALLINCKRODT, Hyqual Não-bovino) TOTAL (por comprimido) 68.0 mg 173,6 mg 120,1 mg 32.0 mg 3.2 mg 3.2 mg 400,0 mg
Revestimento de Película (12,0 mg no total) (1) Opadry II 85F 18422, Branco - Porção I (COLORCON) (2) Opadry II 85F18422, White - Portion 2 (COLORCON) (3) Opadry II 85F18422, White - Portion 3 (COLORCON) 62
6. EFEITO DA ADMINISTRAÇÃO NA ACTIVIDADE DA DPP-IV NO PLASMA
Foi administrada uma dose única do Composto I a um macaco a uma dosagem de 0,3 mg/kg. A figura 1 ilustra o efeito da administração do Composto I na actividade da DPP-IV no plasma de macaco, observado após dosagem. Como pode ser observado, o Composto I reduz a actividade da DPP-IV no plasma dos macacos em mais de 90% relativamente à linha base às 12 horas após dosagem. Assim, como pode ser observado a partir dos dados na Figura 1, ao administrar o Composto I uma vez por dia a niveis de dosagem aqui especificados, o Composto I pode ser utilizado com eficácia relativamente às patologias da doença em que é desejado reduzir a actividade da DPP-IV no plasma. De acordo com os dados apresentados, acredita-se que quando são administradas, pelo menos, 25 mg do Composto I a um doente, a actividade da DPP-IV no plasma do doente pode ser reduzida em mais de 60% relativamente à linha de base, durante um período de, pelo menos, 6 horas, 12 horas, 18 horas e até mesmo 24 horas após a administração.
7. EFEITO DA CO-ADMINISTRAÇÃO COM PIOGLITAZONA NA GLUCOSE NO PLASMA O efeito da administração do Composto I em combinação com a pioglitazona foi investigado por determinação dos níveis de glucose no plasma em murganho. Os murganhos machos db/db (BKS.Cg-+Leprdb /+ Leprdb) (com 6 semanas de idade, CLEA Japan (Tóquio, Japão)) foram divididos em 4 grupos (n=7 em cada grupo), compreendendo do Grupo A ao Grupo D. O Grupo A tinha livre acesso a ração em pó CE-2 (CLEA Japãon) durante 21 dias. O Grupo B tinha livre acesso a ração em pó CE-2 (CLEA Japan) 63 contendo 0,03% (p/p) de sal de succinato do composto I durante
21 dias. A dose do Composto I no Grupo B foi calculada como sendo 74,8±2,5 (média ± SD) mg/kg de peso corporal/dia. O Grupo C tinha livre acesso a ração em pó CE-2 (CLEA Japan) contendo 0,0075% (p/p) de cloridrato de pioglitazona durante 21 dias. A dose de pioglitazona no Grupo C foi calculada como sendo 17,7±0,6 (média ± SD) mg/kg de peso corporal/dia. O Grupo D tinha livre acesso a ração em pó CE-2 (CLEA Japan) contendo 0,03% (p/p) de sal de succinato do Composto I em combinação com 0,0075% (p/p) de cloridrato de pioglitazona durante 21 dias. As doses do Composto I e pioglitazona no Grupo D foram calculadas como sendo 63,1±1,9 (média ± SD) mg/kg de peso corporal/dia e 15,8±0,5 (média ± SD) mg/kg peso corporal/dia, respectivamente. Durante 21 dias de administração da ração em pó, não se verificaram diferenças significativas na quantidade administrada de ração em pó nos 4 grupos acima. Após 21 dias de administração da ração em pó, foram recolhidas amostras de sangue das veias orbitais do murganho, por pipeta capilar, sob condições de alimentação e os niveis de glucose no plasma foram determinados enzimaticamente utilizando um Auto-analisador 7080 (Hitachi, Japão) .
Os resultados são apresentados na Tabela 1. Os valores na tabela significam a média (n=7) ± desvio padrão. 64
Tabela 1
Grupo Glucose no Plasma (mg/dL) Grupo A (controlo) 472,9 ± 74,6 Grupo B (Composto I) 410,3 ± 47,9 Grupo C (Pioglitazona) 394,4 ± 47,9 Grupo D (Composto I + Pioglitazona) 256,1 ± 62,5
Como apresentado na Tabela 1, a combinação do Composto I com a pioglitazona mostrou excelentes efeitos na diminuição dos níveis de glucose no plasma.
Lisboa, 30 de Novembro de 2011 65
Claims (43)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica formulada numa forma de dose única, em que tal forma de dose única compreende entre 1 mg e 250 mg do Composto I, em que o Composto I tem a fórmula O
- 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que tal forma de dose única compreende entre 5 mg e 200 mg do Composto I.
- 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que tal forma de dose única compreende entre 5 mg e 150 mg do Composto I.
- 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que tal forma de dose única compreende entre 15 mg e 100 mg do Composto I.
- 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que tal forma de dose única compreende 5 mg do Composto I.
- 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que tal forma de dose única compreende 6,25 mg do Composto I. 1
- 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que tal forma de dose única compreende 10 mg do Composto I.
- 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que tal forma de dose única compreende 20 mg do Composto I.
- 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação Ϊ, em que tal forma de dose única compreende 25 mg do Composto I.
- 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que tal forma de dose única compreende 50 mg do Composto I. 11 . Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que tal forma de dose única compreende 100 mg do Composto I.
- 12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um das reivindicações 1-11, em que tal forma de dosagem única compreende também um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I.
- 13. Composição farmacêutica formulada numa forma de dose única em que tal forma de dose única compreende entre 1 mg e 250 mg do Composto I e um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I, em que o Composto I tem a fórmula O2
- 14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos seleccionados do grupo consistindo de moduladores da via de sinalização da insulina, compostos que influenciam uma produção de glucose hepática desregulada, potenciadores da sensibilidade à insulina e potenciadores da secreção de insulina.
- 15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos seleccionados do grupo consistindo de inibidores da tirosina fosfatase de proteína, inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase, inibidores da glucose-6-fosfatase, inibidores da frutose-1,6-bifosfatase, inibidores da glicogénio fosforilase, antagonistas do receptor da glucagina, inibidores da fosfoenolpiruvato carboxicinase, inibidores da piruvato cinase desidrogenase, inibidores da alfa-glucosidase, inibidores do esvaziamento gástrico, insulina e antagonistas cç-adrenérgicos.
- 16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos seleccionados do grupo consistindo de inibidores de GSK-3, agonistas do receptor retinóide X, agonistas de Beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidinodionas antidiabéticas, agonistas de PPAR gama tipo não-glitazona, agonistas duplos de PPAR gama/PPAR alfa, compostos antidiabéticos contendo vanádio e biguanidas. 3
- 17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos seleccionados do grupo consistindo de S)-((3,4-di-hidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4—(3 — (5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(1-metil-ciclo-hexil)metoxi)-fenil]metil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(1- indolil)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2, 4-diona, 5—{4—[2 — (5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metano, 5 —{4 — [2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]-benzi1}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[4-(1-fenil-1- ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(2,3-di-hidroindol-l-il)etoxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2—propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5 - [3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona,5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(5-etil-2- piridil)etoxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-((3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil)-tiazolidina-2, 4-diona, 5-[6-(2-fluoro-benziloxi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-( [2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]- metil}tiazolidina-2,4-diona e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5- ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-benzil)benzamida, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 4 18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende metformina, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende um derivado de sulfonilureia.
- 20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos seleccionados do grupo consistindo de glisoxepid, gliburido, glibenclamida, aceto-hexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gli-hexamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos seleccionados do grupo consistindo de hormonas de incretina ou seus mimicos, antagonistas do receptor imidazolina das células beta e secretagogues de insulina de curta acção.
- 22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, em que tal forma de dose única compreende insulina. 5 23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende um ou mais agonistas de GLP-1.
- 24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende extendatide.
- 25. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos seleccionados do grupo consistindo de repaglinida, mitiglinida e nateglinida, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 26. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende um ou mais inibidores de alfa-Glucosidase.
- 27. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos seleccionados do grupo consistindo de acarbose, voglibose e miglitol, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. com qualquer uma das forma de dose única qualquer um dos seus Composição farmacêutica de acordo reivindicações 1-13, em que tal compreende rosiglitazona, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis. 6 28. 29. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende pioglitazona, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 30. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que tal forma de dose única compreende metformina e pioglitazona, incluindo qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 31. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 e 30, em que a pioglitazona compreende HC1 de pioglitazona.
- 32. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, em que tal forma de dose única é adaptada para administração oral.
- 33. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, em que tal forma de dose única é uma formulação sólida adaptada para administração oral.
- 34. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, em que tal forma de dose única é um comprimido ou cápsula adaptada para administração oral.
- 35. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, em que tal forma de dose única compreende uma formulação de libertação prolongada adaptada para administração oral. 7
- 36. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35, em que Composto I está presente na composição farmacêutica como uma base livre.
- 37. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35, em que Composto I está presente na composição farmacêutica num sal farmaceuticamente aceitável.
- 38. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35, em que Composto I está presente na composição farmacêutica num sal de succinato.
- 39. Kit compreendendo: doses múltiplas de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38; e instruções que compreendem uma ou mais formas de informação seleccionadas do grupo consistindo da indicação da patologia da doença para a qual a composição farmacêutica é para ser administrada, informação de armazenamento para a composição farmacêutica, informação da dosagem e instruções a explicar como administrar a composição farmacêutica.
- 40. Artigo de preparação compreendendo: doses múltiplas de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38; e materiais de embalamento. 8
- 41. Artigo de preparação de acordo com a reivindicação 40, em que o material de embalamento compreende um recipiente para conter as doses múltiplas da composição farmacêutica.
- 42. Artigo de preparação de acordo com a reivindicação 41, em que o recipiente compreende uma etiqueta indicando um ou mais membros do grupo consistindo de uma patologia da doença para a qual o Composto I é para ser administrado, informação de armazenamento, informação de dosagem e/ou instruções a explicar como administrar a composição.
- 43. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38, em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I para a preparação de um fármaco para o tratamento da Diabetes do tipo II, em que o Composto I tem a fórmula O
- 44. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38, para a preparação de um fármaco compreendendo uma combinação do Composto I e um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I, para o tratamento da Diabetes do Tipo II, em que o Composto I tem a fórmula 9 ο η2νF
- 45. Utilização de um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I, para a preparação de um fármaco compreendendo uma combinação de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38, e um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I, para o tratamento da Diabetes do Tipo II, em que o Composto I tem a fórmula O
- 46. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38, em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I, para a preparação de um fármaco para o tratamento da Diabetes do Tipo I, em que o Composto I tem a fórmula 10 ο η2νF
- 47. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38, para a preparação de um fármaco compreendendo uma combinação do Composto I e um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I para o tratamento da Diabetes do Tipo I, em que o Composto I tem a fórmula O
- 48. Utilização de um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I, para a preparação de um fármaco compreendendo uma combinação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38, e um ou mais compostos antidiabéticos, outros que não o Composto I, para o tratamento da Diabetes do Tipo I, em que o Composto I tem a fórmula 11 οLisboa, 30 de Novembro de 2011 12
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71756005P | 2005-09-14 | 2005-09-14 | |
US74728006P | 2006-05-15 | 2006-05-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT1942898E true PT1942898E (pt) | 2011-12-20 |
Family
ID=37564046
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT06803649T PT1942898E (pt) | 2005-09-14 | 2006-09-13 | Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20070060530A1 (pt) |
EP (1) | EP1942898B2 (pt) |
JP (1) | JP5027137B2 (pt) |
KR (1) | KR101345316B1 (pt) |
CN (1) | CN101374523B (pt) |
AR (1) | AR055435A1 (pt) |
AT (1) | ATE532518T1 (pt) |
AU (1) | AU2006290205B2 (pt) |
CA (1) | CA2622472C (pt) |
CR (1) | CR9874A (pt) |
CY (1) | CY1112281T1 (pt) |
DK (1) | DK1942898T4 (pt) |
EA (1) | EA015169B1 (pt) |
ES (1) | ES2376351T5 (pt) |
GE (1) | GEP20135838B (pt) |
HK (1) | HK1119086A1 (pt) |
HR (1) | HRP20120004T4 (pt) |
IL (1) | IL190131A (pt) |
MA (1) | MA29795B1 (pt) |
ME (2) | ME02005B (pt) |
MY (1) | MY147393A (pt) |
NO (1) | NO340910B1 (pt) |
NZ (1) | NZ566799A (pt) |
PE (1) | PE20070522A1 (pt) |
PL (1) | PL1942898T5 (pt) |
PT (1) | PT1942898E (pt) |
RS (1) | RS52110B2 (pt) |
SI (1) | SI1942898T2 (pt) |
TW (1) | TWI432200B (pt) |
WO (1) | WO2007033350A1 (pt) |
ZA (2) | ZA200802857B (pt) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
RU2006107553A (ru) * | 2003-08-13 | 2007-09-20 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) | Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз |
US20050065144A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1699777B1 (en) * | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
NZ549716A (en) | 2004-03-15 | 2010-04-30 | Takeda Pharmaceutical | Pyrimidin-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7931661B2 (en) * | 2004-06-14 | 2011-04-26 | Usgi Medical, Inc. | Apparatus and methods for performing transluminal gastrointestinal procedures |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
WO2006068978A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
NZ566799A (en) | 2005-09-14 | 2011-04-29 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
CN101360723A (zh) * | 2005-09-16 | 2009-02-04 | 武田药品工业株式会社 | 制备嘧啶二酮衍生物的方法 |
EP1999108A1 (en) * | 2006-03-28 | 2008-12-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
KR20090088854A (ko) * | 2006-09-13 | 2009-08-20 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 2-6-(3-아미노-피페리딘-엘-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2h-피리미딘-1-일메틸-4-플루오로-벤조니트릴의 용도 |
TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
US8093236B2 (en) * | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7994183B2 (en) | 2007-03-13 | 2011-08-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-fluorobenzonitrile |
US8236760B2 (en) * | 2007-04-27 | 2012-08-07 | Cedars-Sinsai Medical Center | Use of GLP-1 receptor agonists for the treatment of short bowel syndrome |
CL2008002427A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
UY31290A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-03-31 | Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido | |
WO2009099172A1 (ja) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 医薬 |
WO2009099171A1 (ja) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 医薬 |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
WO2009128360A1 (ja) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | 大日本住友製薬株式会社 | 糖尿病治療剤 |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
EA031225B1 (ru) | 2008-08-15 | 2018-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Ингибиторы дпп-4 для заживления ран |
EP2344195A2 (en) | 2008-09-10 | 2011-07-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
BRPI0923121A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compostos orgânico |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
AR075204A1 (es) | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2 |
JP5685550B2 (ja) | 2009-02-13 | 2015-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sglt2阻害剤、dpp−iv阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用 |
JP2012517977A (ja) | 2009-02-13 | 2012-08-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dpp−4阻害剤(リナグリプチン)を任意で他の抗糖尿病薬と組み合わせて含む抗糖尿病薬 |
PT2482812T (pt) * | 2009-10-02 | 2023-01-24 | Boehringer Ingelheim Int | Composições farmacêuticas compreendendo bi-1356 e metformina |
ES2760917T3 (es) | 2009-11-27 | 2020-05-18 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina |
EP2521721B1 (en) | 2009-12-30 | 2014-10-01 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd | 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors |
US20130109703A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-05-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions |
JP6034781B2 (ja) * | 2010-05-05 | 2016-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 併用療法 |
EA201991014A1 (ru) | 2010-06-24 | 2019-09-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Лечение диабета |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
WO2012118945A2 (en) | 2011-03-03 | 2012-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
MX366629B (es) | 2011-07-15 | 2019-07-17 | Boehringer Ingelheim Int | Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas. |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
JP6122879B2 (ja) | 2012-06-05 | 2017-04-26 | 武田薬品工業株式会社 | 固形製剤 |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
HUE041709T2 (hu) | 2013-04-05 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim Int | Az empagliflozin terápiás alkalmazásai |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CN113181161A (zh) | 2013-04-18 | 2021-07-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
CN104402832A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-03-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种二氢嘧啶衍生物的制备方法 |
JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
CN106474128A (zh) * | 2016-11-15 | 2017-03-08 | 河南大学 | 琥珀酸曲格列汀的新应用 |
CN108836973B (zh) * | 2018-08-28 | 2022-12-02 | 常州市阳光药业有限公司 | 二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法 |
CN110156750A (zh) * | 2019-05-13 | 2019-08-23 | 无锡贝塔医药科技有限公司 | 嘧啶环14c标记的琥珀酸曲格列汀的制备方法 |
CN114983958A (zh) * | 2022-07-13 | 2022-09-02 | 青海夏都医药有限公司 | 一种琥珀酸曲格列汀片及其制备方法 |
Family Cites Families (418)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB699812A (en) | 1950-11-29 | 1953-11-18 | British Ind Solvents Ltd | Manufacture of substituted pyrimidones |
GB1053063A (pt) | 1963-05-18 | |||
DE1670912C3 (de) | 1967-08-18 | 1981-06-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Herbizide Mittel auf Basis von 1,2,4-Triazin-5-onen |
GB1377642A (en) | 1971-01-14 | 1974-12-18 | Koninklijke Gist Spiritus | Penicillanic and cephalosporanic acid derivatives |
US3960949A (en) * | 1971-04-02 | 1976-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2-Biguanides |
DE2150686A1 (de) | 1971-10-12 | 1973-04-19 | Basf Ag | 6-amino-uracil-5-carbonsaeurethioamide |
BE792206A (pt) | 1971-12-02 | 1973-06-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
AU5996573A (en) | 1972-09-11 | 1975-03-06 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Pyridinium salts |
US3823135A (en) | 1972-12-26 | 1974-07-09 | Shell Oil Co | Pyrimidone herbicides |
GB1464248A (en) | 1973-11-01 | 1977-02-09 | Ici Ltd | Substituted triazinediones their preparation and use as herbicides |
DE2361551A1 (de) | 1973-12-11 | 1975-06-19 | Basf Ag | Wasserloesliche azofarbstoffe |
DE2500024A1 (de) | 1975-01-02 | 1976-07-08 | Basf Ag | Wasserloesliche azofarbstoffe |
JPS535180A (en) | 1976-07-01 | 1978-01-18 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of 3,4-dihydro-2 (1h) quinazoline derivatives |
DE2720085A1 (de) | 1977-05-05 | 1978-11-16 | Hoechst Ag | Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate |
US4494978A (en) * | 1976-12-30 | 1985-01-22 | Chevron Research Company | Herbicidal N-(N'-hydrocarbyloxycarbamylalkyl)-2,6-dialkyl-alpha-haloacetanilides |
CH657851A5 (de) | 1983-06-28 | 1986-09-30 | Ciba Geigy Ag | Chromogene chinazolonverbindungen. |
AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
US5614492A (en) * | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
US4935493A (en) * | 1987-10-06 | 1990-06-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Protease inhibitors |
EP0422011A1 (de) | 1988-05-05 | 1991-04-17 | BASF Aktiengesellschaft | Mittel auf der basis von uracil-derivaten zur wachstumsförderung und fettreduktion bei tieren |
GB8900382D0 (en) | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
US5433955A (en) | 1989-01-23 | 1995-07-18 | Akzo N.V. | Site specific in vivo activation of therapeutic drugs |
IE63502B1 (en) | 1989-04-21 | 1995-05-03 | Zeneca Ltd | Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders |
DE69129226T2 (de) | 1990-01-24 | 1998-07-30 | Douglas I Buckley | Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung |
CA2075627A1 (en) | 1990-02-13 | 1991-08-14 | William J. Greenlee | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
US5366862A (en) | 1990-02-14 | 1994-11-22 | Receptor Laboratories, Inc. | Method for generating and screening useful peptides |
US5814460A (en) | 1990-02-14 | 1998-09-29 | Diatide, Inc. | Method for generating and screening useful peptides |
EP0442473B1 (en) | 1990-02-15 | 1998-08-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrimidinedione derivatives, their production and use |
US5462928A (en) | 1990-04-14 | 1995-10-31 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
DE4110019C2 (de) | 1991-03-27 | 2000-04-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US5387512A (en) * | 1991-06-07 | 1995-02-07 | Merck & Co. Inc. | Preparation of 3-[z-benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by biotransformation |
US6825169B1 (en) | 1991-10-22 | 2004-11-30 | Trustees Of Tufts College | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
DK0610317T3 (da) | 1991-10-22 | 2001-02-19 | New England Medical Center Inc | Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
US5350752A (en) | 1991-12-16 | 1994-09-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
DE4141788A1 (de) | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
TW229142B (pt) | 1992-04-15 | 1994-09-01 | Nissan Detrochem Corp | |
US5602102A (en) | 1992-05-29 | 1997-02-11 | Board Of Regents, The Univ. Of Tx System | Dipeptidyl peptidase-I inhibitors and uses thereof |
DE4305602A1 (de) | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
WO1994003055A1 (en) | 1992-07-31 | 1994-02-17 | The Government Of The United States Of America, Asrepresented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Producing increased numbers of hematopoietic cells by administering inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
CZ181493A3 (en) | 1992-09-10 | 1994-03-16 | Lilly Co Eli | The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease |
IL106998A0 (en) * | 1992-09-17 | 1993-12-28 | Univ Florida | Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism |
US5811281A (en) | 1993-07-12 | 1998-09-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Immortalized intestinal epithelial cell lines |
IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
DE4341453A1 (de) | 1993-12-06 | 1995-06-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
CA2184891C (en) | 1994-03-08 | 2000-09-26 | Yasuhisa Kuroki | Phosphonic diester derivative |
US5580979A (en) | 1994-03-15 | 1996-12-03 | Trustees Of Tufts University | Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions |
US5543396A (en) | 1994-04-28 | 1996-08-06 | Georgia Tech Research Corp. | Proline phosphonate derivatives |
US6090786A (en) | 1994-06-10 | 2000-07-18 | Fondatech Benelux N.V. | Serine proteases, their activity and their synthetic inhibitors |
DK0765117T3 (da) | 1994-06-17 | 2004-05-24 | Nufarm Australia Ltd | Biologisk bekæmpelse af insekter |
US5601986A (en) | 1994-07-14 | 1997-02-11 | Amgen Inc. | Assays and devices for the detection of extrahepatic biliary atresia |
DE4432860A1 (de) | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5786355A (en) | 1995-04-13 | 1998-07-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof |
US5614379A (en) * | 1995-04-26 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Process for preparing anti-obesity protein |
US6265551B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-07-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum, antibodies thereto, and uses thereof |
US6325989B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum |
DE69612698T2 (de) | 1995-06-09 | 2001-12-06 | Hoffmann La Roche | Pyrimidindion-, Pyrimidintrion-, Triazindion-Derivate als alpha-1-adrenergische Rezeptorantagonisten |
JPH0928376A (ja) | 1995-07-21 | 1997-02-04 | Ajinomoto Co Inc | 新規ジペプチジルペプチダーゼivとその製造方法 |
DE122010000020I1 (de) | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US20020006899A1 (en) * | 1998-10-06 | 2002-01-17 | Pospisilik Andrew J. | Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals |
JPH09295977A (ja) | 1996-04-30 | 1997-11-18 | Terumo Corp | ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
US5965532A (en) | 1996-06-28 | 1999-10-12 | Trustees Of Tufts College | Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof |
US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US5985884A (en) | 1996-07-01 | 1999-11-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
AU4721897A (en) | 1996-10-25 | 1998-05-22 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
US6011155A (en) * | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
EP0948496A2 (en) | 1996-12-05 | 1999-10-13 | Amgen inc. | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
GB9702701D0 (en) | 1997-02-01 | 1997-04-02 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Quinazolinone compounds |
US20030060434A1 (en) * | 1997-02-18 | 2003-03-27 | Loretta Nielsen | Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms |
US6100234A (en) | 1997-05-07 | 2000-08-08 | Tufts University | Treatment of HIV |
EP0981630B1 (en) | 1997-05-16 | 2008-11-19 | Novozymes, Inc. | Polypeptides having prolyl pipeptidyl aminopeptidase activity and nucleic acids encoding same |
EP0897012A1 (en) | 1997-07-05 | 1999-02-17 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Cloning of the prolyl-dipeptidyl-peptidase from aspergillus oryzae |
US6235493B1 (en) * | 1997-08-06 | 2001-05-22 | The Regents Of The University Of California | Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue |
IL125950A0 (en) | 1997-09-05 | 1999-04-11 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy |
ATE357509T1 (de) * | 1997-09-29 | 2007-04-15 | Point Therapeutics Inc | Stimulierung von hämatopoietischen zellen im vitro |
US6485955B1 (en) * | 1997-10-06 | 2002-11-26 | The Trustees Of Tufts University | Quiescent cell dipeptidyl peptidase: a novel cytoplasmic serine protease |
WO1999017799A1 (en) | 1997-10-06 | 1999-04-15 | Trustees Of Tufts College Et Al. | Cytoplasmic dipeptidylpeptidase iv from human t-cells |
CN1281346A (zh) | 1997-10-10 | 2001-01-24 | 西托维亚公司 | 新型荧光报道分子及其应用,包括对胱天肽酶的测定 |
US6342611B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-01-29 | Cytovia, Inc. | Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof |
US6214340B1 (en) * | 1997-11-18 | 2001-04-10 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof |
FR2771004B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2000-02-18 | Inst Curie | Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse |
US6534626B1 (en) | 1997-12-01 | 2003-03-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Chemokine variants |
US6380357B2 (en) * | 1997-12-16 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 crystals |
DE69833784T2 (de) * | 1997-12-16 | 2006-10-19 | Novozymes A/S | Polypeptide mit aminopeptidase-aktivität und für diese codierende nukleinsäuren |
EP1052994A2 (en) | 1998-02-02 | 2000-11-22 | Trustees Of Tufts College | Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism |
EP1062222A1 (en) | 1998-03-09 | 2000-12-27 | Fondatech Benelux N.V. | Serine peptidase modulators |
US20020061839A1 (en) * | 1998-03-09 | 2002-05-23 | Scharpe Simon Lodewijk | Serine peptidase modulators |
AU3357299A (en) | 1998-03-20 | 1999-10-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Use of dipeptidyl peptidase (dpp4) for suppressing the malignant phenotype of cancer cells |
CA2333927A1 (en) | 1998-04-01 | 1999-10-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Pyrimidines and triazines as integrin antagonists |
EP1076655A1 (en) | 1998-04-08 | 2001-02-21 | Novartis AG | N-pyridonyl herbicides |
FR2777283B1 (fr) | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE19823831A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
DK1084129T3 (da) * | 1998-06-05 | 2003-05-19 | Point Therapeutics Inc | Cykliske boroProlinforbindelser |
DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
US6129911A (en) | 1998-07-10 | 2000-10-10 | Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner | Liver stem cell |
DE19834591A1 (de) | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
WO2000007617A1 (en) | 1998-07-31 | 2000-02-17 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes |
AU776514B2 (en) | 1998-08-10 | 2004-09-09 | General Hospital Corporation, The | Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by GLP-1 or exendin-4 and uses thereof |
EP1104293A1 (en) | 1998-08-21 | 2001-06-06 | Point Therapeutics, Inc. | Regulation of substrate activity |
US6852760B1 (en) | 1998-09-17 | 2005-02-08 | Akesis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment for glucose metabolism disorders |
DE19845153A1 (de) | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
US20030176357A1 (en) | 1998-10-06 | 2003-09-18 | Pospisilik Andrew J. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels |
CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
DE19900471A1 (de) | 1999-01-08 | 2000-07-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate |
NZ513006A (en) | 1999-01-22 | 2003-10-31 | Kirin Brewery | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives |
ATE482717T1 (de) | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Curis Inc | Peptid yy (pyy) zur behandlung von glukose stoffwechselkrankheiten |
AU3960400A (en) | 1999-03-05 | 2000-09-28 | Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. | Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv |
GB9906715D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for promoting growth |
GB9906714D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for improving fertility |
AU4031500A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Akesis Pharmaceuticals, Inc. | Edible solids for treatment of glucose metabolism disorders |
US6548529B1 (en) * | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
WO2000063209A1 (en) | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
US6329336B1 (en) * | 1999-05-17 | 2001-12-11 | Conjuchem, Inc. | Long lasting insulinotropic peptides |
DE19926233C1 (de) | 1999-06-10 | 2000-10-19 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin |
US6110949A (en) | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
US6107317A (en) | 1999-06-24 | 2000-08-22 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
US6172081B1 (en) * | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Novartis Ag | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives |
US6528486B1 (en) * | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
US6617340B1 (en) | 1999-07-29 | 2003-09-09 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
DE19940130A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
EP1214344B1 (en) | 1999-09-10 | 2006-07-05 | The University Of Sydney | Dipeptidyl peptidases |
US6559188B1 (en) * | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
US6414002B1 (en) * | 1999-09-22 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
CA2385918A1 (en) | 1999-09-28 | 2001-04-05 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Quinazolinones |
US6251391B1 (en) * | 1999-10-01 | 2001-06-26 | Klaire Laboratories, Inc. | Compositions containing dipepitidyl peptidase IV and tyrosinase or phenylalaninase for reducing opioid-related symptons |
US6447772B1 (en) | 1999-10-01 | 2002-09-10 | Klaire Laboratories, Inc. | Compositions and methods relating to reduction of symptoms of autism |
AU7559900A (en) | 1999-10-08 | 2001-04-23 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | M-substituted benzoic acid derivatives exhibiting integrinalphavbeta3 antagonism |
US6261794B1 (en) | 1999-10-14 | 2001-07-17 | Saint Louis University | Methods for identifying inhibitors of methionine aminopeptidases |
US7230000B1 (en) | 1999-10-27 | 2007-06-12 | Cytokinetics, Incorporated | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
AU1916401A (en) | 1999-11-12 | 2001-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
US20040152745A1 (en) | 1999-11-12 | 2004-08-05 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
WO2001041779A2 (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-14 | 1149336 Ontario Inc. | Combined use of glp-2 receptor agonist and chemotherapeutic agent in treatment |
US6380398B2 (en) * | 2000-01-04 | 2002-04-30 | Novo Nordisk A/S | Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
JP2003520226A (ja) | 2000-01-21 | 2003-07-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物 |
WO2001055105A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-08-02 | Novo Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
EP1255738B1 (en) | 2000-01-25 | 2012-03-07 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto |
EP1257577B1 (en) * | 2000-01-27 | 2004-04-21 | Eli Lilly And Company | Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 (glp-1) compounds |
US6569901B2 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-27 | Novo Nordisk A/S | Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use |
US7217722B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
AU2001233622A1 (en) | 2000-02-25 | 2001-09-03 | Novo-Nordisk A/S | Inhibition of beta cell degeneration |
US6448045B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-09-10 | The Regents Of The University Of California | Inducing insulin gene expression in pancreas cells expressing recombinant PDX-1 |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
US6608038B2 (en) | 2000-03-15 | 2003-08-19 | Novartis Ag | Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy |
EP1136482A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors |
US6555519B2 (en) * | 2000-03-30 | 2003-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method |
EP2055302B1 (en) * | 2000-03-31 | 2014-09-10 | Royalty Pharma Collection Trust | Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
US6573096B1 (en) | 2000-04-01 | 2003-06-03 | The Research Foundation At State University Of New York | Compositions and methods for inhibition of cancer invasion and angiogenesis |
US6545170B2 (en) * | 2000-04-13 | 2003-04-08 | Pharmacia Corporation | 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
WO2001079206A1 (fr) | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Quinazolinediones tricycliques |
WO2001081346A2 (en) | 2000-04-25 | 2001-11-01 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta |
GB0010183D0 (en) | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
GB0010188D0 (en) | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
DE10025464A1 (de) | 2000-05-23 | 2001-12-06 | Inst Medizintechnologie Magdeb | Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren zur Therapie von Autoimmunerkrankungen, bei Transplantationen und Tumorerkrankungen sowie Kombinationen von Enzyminhibitoren umfassende pharmazeutische Zubereitungen |
US6783757B2 (en) * | 2000-06-01 | 2004-08-31 | Kirkman Group, Inc. | Composition and method for increasing exorphin catabolism to treat autism |
AU2001263786A1 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-17 | Prozymex A/S | Purified proenzyme of dipeptidyl peptidase i (pro-dppi) |
TW583185B (en) | 2000-06-13 | 2004-04-11 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same |
US6432969B1 (en) | 2000-06-13 | 2002-08-13 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
US6620821B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US6627636B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7078397B2 (en) | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
HUP0301622A3 (en) * | 2000-07-04 | 2006-05-29 | Novo Nordisk As | Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them |
WO2002004610A2 (en) | 2000-07-10 | 2002-01-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Regulation of human dipeptidyl-peptidase iv-like enzyme |
TW535080B (en) | 2000-07-24 | 2003-06-01 | Ten Square Co Ltd | Method and apparatus for optimal fitting activities into customer idle time |
JP2002042960A (ja) * | 2000-07-25 | 2002-02-08 | Yazaki Corp | コネクタ支持機構 |
AU2001281083A1 (en) | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Pharmacia Corporation | Hexahydro-7-1h-azepin-2-yl-haxanoic acid derivatives as inhibitors of inducible nitric oxide synthase |
EP1307450B1 (en) | 2000-08-04 | 2008-09-17 | Warner-Lambert Company LLC | 2-(4-Pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-ones |
ES2311534T3 (es) | 2000-08-10 | 2009-02-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Derivados de prolina y su uso como farmacos. |
US20020165237A1 (en) | 2000-08-11 | 2002-11-07 | Fryburg David Albert | Treatment of the insulin resistance syndrome |
US20020037829A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-03-28 | Aronson Peter S. | Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents |
US6900226B2 (en) | 2000-09-06 | 2005-05-31 | Hoffman-La Roche Inc. | Neuropeptide Y antagonists |
DK1317555T3 (da) | 2000-09-08 | 2008-03-25 | Prozymex As | Dipeptidylpeptidase i krystalstruktur og anvendelser heraf |
WO2002026729A2 (en) | 2000-09-27 | 2002-04-04 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
US20020064736A1 (en) | 2000-09-27 | 2002-05-30 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and method for producing an azomethine dye |
GB0023983D0 (en) | 2000-09-29 | 2000-11-15 | Prolifix Ltd | Therapeutic compounds |
SE0003599D0 (sv) | 2000-10-05 | 2000-10-05 | Thomas Johansson | Anordning för fuktabsorption |
US6849622B2 (en) * | 2000-10-06 | 2005-02-01 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds |
PL366005A1 (en) | 2000-10-12 | 2005-01-24 | Ferring Bv | Novel serine protease genes related to dppiv |
RU2286149C2 (ru) | 2000-10-27 | 2006-10-27 | Пробиодруг Аг | Способ для лечения неврологических и нейропсихологических нарушений |
AUPR107800A0 (en) | 2000-10-27 | 2000-11-23 | University Of Sydney, The | Peptide and nucleic acid molecule ii |
ES2269297T3 (es) * | 2000-10-30 | 2007-04-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Combinacion terapeutica que contiene agentes antidiabeticos y anticonvulsivos. |
AU2002248221B2 (en) | 2000-10-31 | 2006-08-17 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
US6586198B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-01 | Vanderbilt University | Method of identifying susceptibility to angiotensin converting enzyme inhibto- and vasopeptidase-inhibitor-associated angioedema |
AU2002225954A1 (en) | 2000-11-08 | 2002-05-21 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Dipeptidylpeptidases and methods of use |
US20030055052A1 (en) * | 2000-11-10 | 2003-03-20 | Stefan Peters | FAP-activated anti-tumor compounds |
TWI243162B (en) | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
US20020155565A1 (en) | 2000-11-10 | 2002-10-24 | Pilar Garin-Chesa | FAP-activated anti-tumor compounds |
US20030203946A1 (en) | 2000-11-17 | 2003-10-30 | Carsten Behrens | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US6670380B2 (en) * | 2000-11-20 | 2003-12-30 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pyridone inhibitors of fatty acid binding protein and method |
EP1343505A1 (en) | 2000-12-11 | 2003-09-17 | Tularik Inc. | Cxcr3 antagonists |
US20040180925A1 (en) | 2000-12-27 | 2004-09-16 | Kenji Matsuno | Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor |
US7229969B2 (en) | 2001-01-02 | 2007-06-12 | Imtm Gmbh | Combinations of enzyme inhibitors and the use thereof |
DE10100053A1 (de) | 2001-01-02 | 2002-08-22 | Keyneurotek Ag I G | Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen |
WO2002059301A1 (en) | 2001-01-27 | 2002-08-01 | K.U. Leuven Research And Development | Chemokines |
PL364221A1 (en) | 2001-02-02 | 2004-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds |
TWI255817B (en) | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
WO2002066627A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Regulation of human dipeptidyl peptidase 8 |
NZ528216A (en) * | 2001-02-24 | 2006-12-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US6337069B1 (en) * | 2001-02-28 | 2002-01-08 | B.M.R.A. Corporation B.V. | Method of treating rhinitis or sinusitis by intranasally administering a peptidase |
JP4178816B2 (ja) | 2001-03-15 | 2008-11-12 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
TWI331525B (en) * | 2001-03-19 | 2010-10-11 | Novartis Ag | Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative |
US7026316B2 (en) | 2001-03-27 | 2006-04-11 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
FR2822826B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-05-09 | Servier Lab | Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE10115921A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen |
US6890905B2 (en) | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
GB0109146D0 (en) | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
US6573287B2 (en) | 2001-04-12 | 2003-06-03 | Bristo-Myers Squibb Company | 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
PE20021080A1 (es) | 2001-04-12 | 2003-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Un anticuerpo especifico fapo bibh1 en el tratamiento del cancer |
WO2002092127A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-cd26 monoclonal antibodies as therapy for diseases associated with cells expressing cd26 |
FR2824825B1 (fr) * | 2001-05-15 | 2005-05-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US20030060494A1 (en) | 2001-05-18 | 2003-03-27 | Nobuyuki Yasuda | Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives |
IL143366A0 (en) | 2001-05-24 | 2002-04-21 | Harasit Medical Res Services & | Treatment of renal fibrosis |
US7105556B2 (en) | 2001-05-30 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
US6794379B2 (en) * | 2001-06-06 | 2004-09-21 | Tularik Inc. | CXCR3 antagonists |
WO2003000180A2 (en) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
ATE318139T1 (de) | 2001-06-20 | 2006-03-15 | Merck & Co Inc | Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes |
GB0115517D0 (en) | 2001-06-25 | 2001-08-15 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
DE10154689A1 (de) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Probiodrug Ag | Substituierte Aminoketonverbindungen |
US20030130199A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
US7183290B2 (en) | 2001-06-27 | 2007-02-27 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7368421B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
DE10150203A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
CA2450722A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP4300108B2 (ja) | 2001-06-27 | 2009-07-22 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類 |
US20030135023A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-07-17 | Hans-Ulrich Demuth | Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis |
JP2004521149A (ja) | 2001-06-27 | 2004-07-15 | プロバイオドラッグ アーゲー | 新規なジペプチジルぺプチダ−ゼiv阻害剤およびそれらの抗癌剤としての使用 |
US6869947B2 (en) | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
EP1404675B1 (en) | 2001-07-03 | 2008-03-12 | Novo Nordisk A/S | Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
US20030144350A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-07-31 | Adipogenix, Inc. | Fat accumulation-modulation compounds |
TW569108B (en) * | 2001-07-24 | 2004-01-01 | United Microelectronics Corp | Method of combining power lines to form standard logic unit database |
WO2003010197A2 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Genset S.A. | Gmg-1 polynucleotides and polypeptides and uses thereof |
US20060293225A1 (en) | 2001-07-26 | 2006-12-28 | Genset S.A. | Gmg-2 polynucleotides and polypeptides and uses thereof |
JP2004536150A (ja) | 2001-07-30 | 2004-12-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規なビニル、カルボン酸誘導体および抗生物質などとしてのそれらの使用 |
JP2004536152A (ja) | 2001-07-30 | 2004-12-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規ビニルn−(2−ベンゾイルフェニル)−l−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用 |
EP2275117B1 (en) | 2001-07-31 | 2016-10-26 | The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | GLP-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof |
EP1572885A2 (en) | 2001-08-08 | 2005-09-14 | Genzyme Corporation | Methods for treating diabetes and other blood sugar disorders |
EP1285922A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-26 | Warner-Lambert Company | 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors |
WO2003016335A2 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Probiodrug Ag | Irreversible cysteine protease inhibitors of legumain |
JP2003128551A (ja) | 2001-08-15 | 2003-05-08 | Sankyo Co Ltd | 新規抗糖尿病医薬組成物 |
DE10143840A1 (de) | 2001-09-06 | 2003-03-27 | Probiodrug Ag | Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I |
US6844316B2 (en) | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
US6673829B2 (en) * | 2001-09-14 | 2004-01-06 | Novo Nordisk A/S | Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives |
US20030186963A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
US20040259883A1 (en) | 2001-09-14 | 2004-12-23 | Hiroshi Sakashita | Thiazolidine derivative and medicinal use thereof |
EP1463727A2 (en) | 2001-09-19 | 2004-10-06 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
CA2726702A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
AU2002337498B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-08-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | 3-substituted-4-pyrimidone derivatives |
WO2003037888A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-05-08 | Mitsubishi Pharma Corporation | 3-substituted-4-pyrimidone derivatives |
US7019010B2 (en) | 2001-09-27 | 2006-03-28 | Novertis Ag | Combinations |
HUP0402338A3 (en) * | 2001-10-01 | 2008-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Spiro-hydantoin compounds, their use as anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions containing them and intermediates for preparing them |
WO2003030946A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Novartis Ag | Regulation of insulin production |
US7064135B2 (en) | 2001-10-12 | 2006-06-20 | Novo Nordisk Inc. | Substituted piperidines |
KR20040054729A (ko) | 2001-10-18 | 2004-06-25 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인간 글루카곤-유사-펩티드-1 모방체, 및 당뇨병 및 이와관련된 증상의 치료에 있어서 이의 용도 |
TWI301834B (en) | 2001-10-22 | 2008-10-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same |
GB0125445D0 (en) | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Protease Inhibitors |
GB0125446D0 (en) | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Novel anti-diabetic agents |
US6861440B2 (en) * | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
EP1470246A2 (en) | 2001-10-31 | 2004-10-27 | Novartis AG | Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf1 gene |
EP1442028A4 (en) | 2001-11-06 | 2009-11-04 | Bristol Myers Squibb Co | SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS |
US20030125304A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-07-03 | Hans-Ulrich Demuth | Substituted amino ketone compounds |
US20030089935A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-15 | Macronix International Co., Ltd. | Non-volatile semiconductor memory device with multi-layer gate insulating structure |
EP2769715A3 (en) | 2001-11-26 | 2014-09-17 | Trustees Of Tufts College | Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto |
ES2333415T3 (es) | 2001-11-26 | 2010-02-22 | Schering Corporation | Antagonistas de la mch basados en piperidina para el tratamiento de la obesidad y de trastornos del snc. |
CA2468192A1 (en) | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Trustees Of Tufts College | Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes |
WO2003048081A2 (en) | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinamides as factor xa inhibitors |
CZ2004714A3 (cs) | 2001-12-14 | 2004-10-13 | Novoánordiskáa@S | Sloučeniny a jejich použití ke snížení aktivity lipázy citlivé vůči hormonu |
GB0129988D0 (en) | 2001-12-14 | 2002-02-06 | Ferring Bv | Imidazolidineacetic acid derivatives |
SE0104340D0 (sv) | 2001-12-20 | 2001-12-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
TW200301698A (en) | 2001-12-21 | 2003-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Acridone inhibitors of IMPDH enzyme |
BR0215212A (pt) | 2001-12-21 | 2004-12-07 | Novo Nordisk As | Ativador de carboxamida ou sulfonamida de glicoquinase, composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
WO2003057144A2 (en) | 2001-12-26 | 2003-07-17 | Guilford Pharmaceuticals | Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
US6727261B2 (en) * | 2001-12-27 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives |
EP1790353A1 (en) | 2001-12-29 | 2007-05-30 | Novo Nordisk A/S | Combined use of a GLP-1 compound and a modulator of diabetic late complications |
ATE409466T1 (de) | 2002-01-11 | 2008-10-15 | Novo Nordisk As | Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen |
WO2003063903A2 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Probiodrug Ag | Modulation of t lymphocytes using dp iv inhibitors |
US7101898B2 (en) | 2002-02-01 | 2006-09-05 | Novo Nordisk A/S | Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes |
WO2003065983A2 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-14 | Merck & Co., Inc. | 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia |
CN1308311C (zh) | 2002-02-13 | 2007-04-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型吡啶-和喹啉-衍生物 |
ES2345096T3 (es) | 2002-02-13 | 2010-09-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevos derivados de piridina y pirimidina. |
PL372887A1 (en) | 2002-02-27 | 2005-08-08 | Pfizer Products Inc. | Acc inhibitors |
SK3622004A3 (sk) | 2002-02-28 | 2005-02-04 | Prosidion Limited | Inhibítory DPIV na báze glutaminylu |
HUP0200849A2 (hu) | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
AU2003228283A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-22 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Quinazolinone modulators of nuclear receptors |
AU2003214112A1 (en) | 2002-03-11 | 2003-09-22 | Novartis Ag | Salts of nateglinide |
KR20040099324A (ko) | 2002-03-13 | 2004-11-26 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 아릴 치환된 피리미딘 및 이것의 용도 |
DE10211555A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-10-02 | Imtm Inst Fuer Medizintechnolo | Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen |
AR039090A1 (es) | 2002-03-22 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Combinacion de compuestos organicos |
DE60322857D1 (de) | 2002-03-25 | 2008-09-25 | Nippon Kayaku Kk | Neues alpha-amino-n-(diaminophosphinyl)lactamderivat |
DE60316416T2 (de) | 2002-03-25 | 2008-06-26 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes |
US20030232761A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
AR039209A1 (es) | 2002-04-03 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Derivados de indolilmaleimida |
US20040106802A1 (en) | 2002-04-08 | 2004-06-03 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Novel compounds and therapeutic uses thereof |
CN1633420A (zh) | 2002-04-08 | 2005-06-29 | 托伦脱药品有限公司 | 噻唑烷-4-腈和类似物以及它们作为二肽基-肽酶抑制剂的用途 |
US7691967B2 (en) | 2002-04-30 | 2010-04-06 | Trustees Of Tufts College | Smart pro-drugs of serine protease inhibitors |
TW200307667A (en) * | 2002-05-06 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
US7057046B2 (en) * | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
TW200407143A (en) | 2002-05-21 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases |
JP2005531583A (ja) | 2002-05-23 | 2005-10-20 | カイロン コーポレイション | 置換キナゾリノン化合物 |
GB0212412D0 (en) | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
WO2003101449A2 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof |
MXPA04011958A (es) | 2002-06-04 | 2005-03-31 | Pfizer Prod Inc | Amidas ciclicas fluoradas como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv. |
US6710040B1 (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
PL374007A1 (en) | 2002-06-06 | 2005-09-19 | Eisai Co, Ltd. | Novel fused imidazole derivative |
AR040241A1 (es) | 2002-06-10 | 2005-03-23 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia |
HUP0202001A2 (hu) | 2002-06-14 | 2005-08-29 | Sanofi-Aventis | DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok |
AU2003276648A1 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f¿1?f¿0? atp hydrolase and methods of inhibiting f¿1?f¿0? atp hydrolase |
AU2003276125B2 (en) | 2002-06-17 | 2007-05-17 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical process |
SE0201976D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20040006004A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Markku Koulu | Method for prevention and treatment of diseases or disorders related to excessive formation of vascular tissue or blood vessels |
US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
US20040054171A1 (en) * | 2002-07-04 | 2004-03-18 | Jensen Anette Frost | Polymorphic forms of a 4H-thieno[3,2-E]-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide derivative |
PL374860A1 (en) | 2002-07-09 | 2005-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
WO2004004661A2 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Point Therapeutics, Inc. | Boroproline compound combination therapy |
PL375230A1 (en) | 2002-07-09 | 2005-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
AU2003248259A1 (en) | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel azetidine derivative or salt thereof |
AU2003251869A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-02-02 | Merck & Co., Inc. | Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
JP2004099600A (ja) | 2002-07-19 | 2004-04-02 | Sankyo Co Ltd | 二環性アミノ基置換化合物を含有する医薬組成物 |
WO2004011640A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Three-dimensional structure of dipeptidyl peptidase iv |
US7547710B2 (en) | 2002-08-08 | 2009-06-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors |
AU2002331226A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-03-11 | Prosidion Ltd. | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
KR101150449B1 (ko) | 2002-08-21 | 2012-06-01 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 8-[3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US7407955B2 (en) * | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10238470A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7495005B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
DE10238477A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
CA2496623C (en) | 2002-08-29 | 2008-02-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzenesulfonate salts of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives |
US6998502B1 (en) | 2002-09-05 | 2006-02-14 | Sabinsa Corporation | Convenient process of manufacture for difluoromethylornithine and related compounds |
EP1398032A1 (en) | 2002-09-10 | 2004-03-17 | PheneX Pharmaceuticals AG | 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds |
WO2004024184A1 (ja) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 徐放性製剤 |
JP2004123738A (ja) | 2002-09-11 | 2004-04-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤 |
US20040058876A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Torsten Hoffmann | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV) |
WO2004031374A2 (en) | 2002-09-18 | 2004-04-15 | Prosidion Ltd. | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv) |
EP1560811B9 (en) | 2002-09-19 | 2008-03-05 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) |
US7262207B2 (en) | 2002-09-19 | 2007-08-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
JPWO2004028524A1 (ja) | 2002-09-26 | 2006-01-19 | エーザイ株式会社 | 併用医薬 |
US6869966B2 (en) | 2002-09-30 | 2005-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives |
US7390809B2 (en) | 2002-10-07 | 2008-06-24 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for diabetes |
AU2003269850A1 (en) | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Novo Nordisk A/S | Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors |
US6974815B2 (en) | 2002-10-11 | 2005-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents |
MXPA05004063A (es) | 2002-10-18 | 2005-06-08 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la beta-amino heterociclico dipeptidil peptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes. |
WO2004037176A2 (en) | 2002-10-21 | 2004-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
ES2344057T3 (es) | 2002-10-23 | 2010-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina. |
WO2004041795A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
AU2003290577B2 (en) | 2002-11-07 | 2008-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US7482337B2 (en) | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
WO2004046106A1 (en) | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Pfizer Products Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides |
DE10254304A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
AU2002952946A0 (en) | 2002-11-27 | 2002-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
US7109192B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10256264A1 (de) | 2002-12-03 | 2004-06-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
UY28103A1 (es) | 2002-12-03 | 2004-06-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos |
AU2003302657B8 (en) | 2002-12-04 | 2009-12-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Fused 1,3-dihydroimidazole ring compounds |
JP2006510630A (ja) | 2002-12-04 | 2006-03-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体 |
US7420079B2 (en) | 2002-12-09 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof |
US20060052382A1 (en) | 2002-12-20 | 2006-03-09 | Duffy Joseph L | 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2004062613A2 (en) | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hiv integrase inhibitors |
WO2004064778A2 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Merck & Co. Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
PT1595866T (pt) | 2003-01-31 | 2016-09-14 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | Cianopirrolidinas úteis para o tratamento entre outras de síndrome metabólica |
WO2004069162A2 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2004071454A2 (en) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10308356A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
WO2004076434A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Aic | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2003207881A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-17 | Aic | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1626981A4 (en) | 2003-03-04 | 2006-11-22 | Biorexis Pharmaceutical Corp | PROTEINS PROTECTED AGAINST DIPEPTIDYLPEPTIDASE |
AR043443A1 (es) | 2003-03-07 | 2005-07-27 | Merck & Co Inc | Procedimiento de preparacion de tetrahidrotriazolopirazinas y productos intermedios |
US20050014732A1 (en) | 2003-03-14 | 2005-01-20 | Pharmacia Corporation | Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-diabetic agent |
AR043505A1 (es) | 2003-03-18 | 2005-08-03 | Merck & Co Inc | Preparacion de beta-cetoamidas e intermediarios de reaccion |
WO2004085661A2 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Merck & Co., Inc | Process to chiral beta-amino acid derivatives |
JP4887139B2 (ja) | 2003-03-25 | 2012-02-29 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
TWI357408B (en) | 2003-03-26 | 2012-02-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 3-substituted-4-pyrimidone derivatives |
EP1613318A4 (en) | 2003-03-26 | 2009-03-11 | Bayer Pharmaceuticals Corp | COMPOUNDS AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES |
WO2004087650A2 (en) | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Merck & Co. Inc. | Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
WO2004089362A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors |
JPWO2004096806A1 (ja) | 2003-04-30 | 2006-07-13 | 大日本住友製薬株式会社 | 縮合イミダゾール誘導体 |
DE602004026289D1 (de) | 2003-05-05 | 2010-05-12 | Probiodrug Ag | Glutaminylcyclase-hemmer |
EP1620082B9 (en) | 2003-05-05 | 2010-08-25 | Probiodrug AG | Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases for treating alzheimer's disease and down syndrome |
US20040229848A1 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Hans-Ulrich Demuth | Glutaminyl based DP IV-inhibitors |
CN101837127A (zh) * | 2003-05-05 | 2010-09-22 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用 |
AU2003902260A0 (en) | 2003-05-09 | 2003-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
EP1624874B1 (en) | 2003-05-14 | 2009-11-04 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
JP2007511467A (ja) | 2003-05-14 | 2007-05-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
RU2005139134A (ru) | 2003-05-15 | 2006-08-27 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Цианофторпирролидиновые производные |
EP1631680A2 (en) | 2003-05-21 | 2006-03-08 | Bayer HealthCare AG | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase iv (dpp4) |
WO2004104215A2 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase 7 (dpp7) |
CN1798556A (zh) | 2003-06-06 | 2006-07-05 | 麦克公司 | 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚 |
AU2003902946A0 (en) | 2003-06-12 | 2003-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
CN1809544A (zh) | 2003-06-17 | 2006-07-26 | 麦克公司 | 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的环己基甘氨酸衍生物 |
US7566707B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10327439A1 (de) | 2003-06-18 | 2005-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
KR100744893B1 (ko) | 2003-06-20 | 2007-08-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Dpp-iv 저해제로서 헥사하이드로피리도아이소퀴놀린 |
DK1638970T3 (da) | 2003-06-20 | 2011-01-03 | Hoffmann La Roche | Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer |
JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
DE10330842A1 (de) | 2003-07-08 | 2005-02-10 | Institut für Medizintechnologie Magdeburg GmbH, IMTM | Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten |
DE602004018503D1 (de) | 2003-07-31 | 2009-01-29 | Merck & Co Inc | Hexahydrodiazepinone als inhibitoren des dipeptidylpeptidase-iv zur behandlung bzw. prävention von diabetes |
US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
RU2006107553A (ru) | 2003-08-13 | 2007-09-20 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) | Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз |
WO2005019168A2 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Pfizer Products Inc. | Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
EP1699777B1 (en) | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US20050065144A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2005210004B2 (en) | 2004-02-05 | 2010-10-28 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
NZ549716A (en) * | 2004-03-15 | 2010-04-30 | Takeda Pharmaceutical | Pyrimidin-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors |
PT1778236E (pt) | 2004-07-02 | 2010-10-19 | Corcept Therapeutics Inc | Moduladores do receptor de glucocorticóide de pirimidina modificada |
WO2006068978A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
NZ566799A (en) | 2005-09-14 | 2011-04-29 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
PE20070458A1 (es) | 2005-09-14 | 2007-07-05 | Takeda Pharmaceutical | Composicion farmaceutica que comprende 2-[[6-(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo como inhibidor de dipeptidil peptidasa |
PE20070622A1 (es) | 2005-09-14 | 2007-08-22 | Takeda Pharmaceutical | Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa |
TW200745079A (en) | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
-
2006
- 2006-09-13 NZ NZ566799A patent/NZ566799A/en unknown
- 2006-09-13 CA CA2622472A patent/CA2622472C/en active Active
- 2006-09-13 PT PT06803649T patent/PT1942898E/pt unknown
- 2006-09-13 PE PE2006001112A patent/PE20070522A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-13 ME MEP-2012-155A patent/ME02005B/me unknown
- 2006-09-13 US US11/531,671 patent/US20070060530A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-13 CN CN2006800423809A patent/CN101374523B/zh active Active
- 2006-09-13 MY MYPI20080654A patent/MY147393A/en unknown
- 2006-09-13 PL PL06803649T patent/PL1942898T5/pl unknown
- 2006-09-13 ES ES06803649.0T patent/ES2376351T5/es active Active
- 2006-09-13 WO PCT/US2006/035958 patent/WO2007033350A1/en active Application Filing
- 2006-09-13 EA EA200800726A patent/EA015169B1/ru unknown
- 2006-09-13 ZA ZA200802857A patent/ZA200802857B/xx unknown
- 2006-09-13 SI SI200631256T patent/SI1942898T2/sl unknown
- 2006-09-13 GE GEAP2006010609 patent/GEP20135838B/en unknown
- 2006-09-13 JP JP2008531346A patent/JP5027137B2/ja active Active
- 2006-09-13 AT AT06803649T patent/ATE532518T1/de active
- 2006-09-13 DK DK06803649.0T patent/DK1942898T4/da active
- 2006-09-13 EP EP06803649.0A patent/EP1942898B2/en active Active
- 2006-09-13 RS RS20120001A patent/RS52110B2/sr unknown
- 2006-09-13 AU AU2006290205A patent/AU2006290205B2/en active Active
- 2006-09-14 AR ARP060104031A patent/AR055435A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-14 TW TW095134081A patent/TWI432200B/zh active
-
2007
- 2007-09-11 ME MEP-2011-472A patent/ME01960B/me unknown
- 2007-09-11 ZA ZA200901814A patent/ZA200901814B/xx unknown
-
2008
- 2008-03-12 IL IL190131A patent/IL190131A/en active IP Right Grant
- 2008-03-19 MA MA30769A patent/MA29795B1/fr unknown
- 2008-03-31 NO NO20081592A patent/NO340910B1/no unknown
- 2008-04-01 KR KR1020087007907A patent/KR101345316B1/ko active IP Right Grant
- 2008-04-09 CR CR9874A patent/CR9874A/es unknown
- 2008-12-03 HK HK08113164.5A patent/HK1119086A1/xx unknown
-
2011
- 2011-04-21 US US13/091,460 patent/US20110192748A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-02 HR HRP20120004TT patent/HRP20120004T4/hr unknown
- 2012-01-17 CY CY20121100057T patent/CY1112281T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-21 US US13/773,282 patent/US8906901B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1942898B1 (en) | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes | |
EP2073810B1 (en) | Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection | |
US20190314352A1 (en) | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors | |
EP2134348B1 (en) | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors | |
BRPI0616055B1 (pt) | Composição farmacêutica formulada em forma de dose única |