본 발명은 활성성분으로서 메트포르민과, 약학적으로 허용가능한 친수성 고분자 혼합물과, 소수성 물질을 매트릭스제로 포함하는 메트포르민 서방정을 특징으로 한다.
이하 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제의 유효 약물성분인 메트포르민과, 친수성 고분자와 소수성 물질이 특정 배합비로 혼합된 매트릭스제를 포함하여 이루어짐으로써, 상기 친수성 고분자의 선택으로 이의 수팽창에 의해 형성된 겔층의 공극 크기를 조절할 수 있어 약물 성분의 방출 속도를 1차적으로 조절할 수 있고, 상기 소수성 물질의 선택으로 겔층의 공극을 차단한 수 있어 약물 성분의 방출속도를 2차적으로 조절할 수 있으므로, 기존의 서방정보다 적은 양의 매트릭스제 사용으로도 체내에서 일정한 속도로 약물 성분을 서서히 방출시킬 수 있는 우수한 용출 특 성을 나타내므로 1일 1회 투여로 24 시간 동안 일정한 혈중 농도를 유지할 수 있고, 제제의 크기 감소가 가능하여 복용이 쉬우며, 제조 방법이 간단하여 상업적으로도 유리한 효과를 나타내는 개선된 메트포르민 서방정에 관한 것이다.
이하 본 발명의 메트포르민 서방정을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 메트포르민 서방정은 활성성분으로서 메트포르민과, 서방성 매트릭스제로서 약학적으로 허용가능한 친수성 고분자 혼합물과, 소수성 물질을 포함한다.
상기 메트포르민은 약학적으로 허용가능한 염의 형태를 사용할 수 있으며, 산 부가 염의 형태인 것을 사용할 수 있는데, 가장 바람직하기로는 메트포르민의 염산염을 사용하는 것이 좋다. 이하, 본 발명의 명세서 내에서는 메트포르민의 염산염을 위주로 설명하고 있으나, 본 발명의 범위가 상기 메트포르민의 염산염으로 한정되는 것은 아니다.
이러한 메트포르민은 서방정 총 중량 중 25 ∼ 75 중량% 범위로 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 30 ∼ 70 중량%, 가장 바람직하기로는 35 ∼ 65 중량%를 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 메트포르민 서방정은 매트릭스제로서 약학적으로 허용가능한 친수성 고분자와 소수성 물질의 혼합물을 포함하여 이루어진다.
상기와 같이 구성된 매트릭스 중 수팽창성인 친수성 고분자로 구성된 매트릭스는 용출액에 접하면 수팽창되어 겔화 과정이 진행된다. 매트릭스는 구조적으로 용출액과 접하여 약물이 방출되는 부분인 용출면과 서서히 용출액이 침투해서 매트릭스가 수팽창되는 팽윤면으로 구분할 수 있는데, 용출면은 겔층과 용출액 사이의 계면이고, 팽윤면은 겔층과 아직 수화되지 않은 고분자 사이의 계면이다.
유효한 약물성분은 팽윤된 고분자 매트릭스 내에 연속적으로 분포되어 있는데, 매트릭스 내의 수팽창성 친수성 고분자가 물에 팽윤되어 겔화되면서 약물성분은 겔에 포접되어 제한적으로 방출된다.
이때 수화된 겔층의 두께, 겔층의 공극의 크기 등 겔의 상태에 따라서 약물성분의 방출 양상이 달라진다. 상기 겔층의 두께는 팽윤면에서 일어나는 물의 침투 속도와 용출면에서 나타나는 겔화된 매트릭스의 물에 의한 침식 속도에 의해 결정되며, 겔층의 공극의 크기는 매트릭스를 이루는 친수성 고분자의 성질에 의해 좌우된다.
한편, 메트포르민과 같이 수용해도가 매우 높은 약물성분은 매트릭스가 겔화되면서 매트릭스 내에 분포되어 있는 약물성분이 용해되고 겔층의 공극을 통해 확산 및 용출된다. 그러므로 겔층의 수팽창 속도, 용출면에서 일어나는 겔층의 침식 속도, 겔층의 공극의 크기, 겔의 점도 및 성상 등의 요인의 복합적인 작용에 의해 용출 속도가 결정되는 것이다.
즉, 메트포르민과 같이 용해도가 높은 약물성분의 지속적이고 균일한 제어 방출을 위해서는 겔층의 공극의 크기를 줄여서 확산에 의한 약물의 용출을 제어하거나, 겔층의 수팽창 속도를 늦추어 매트릭스의 겔화 현상을 제어하여 수화된 겔층을 통한 약물의 용출 속도를 늦춰 주어야 하며, 겔층의 점도를 높이거나 겔의 성상을 단단하게 하여 수팽창 속도를 늦추어 침식에 의한 용출 속도를 늦추거나, 매트 릭스 층을 두껍게 하여 약물성분이 매트릭스를 통하여 확산되어 용출되는 시간을 늦추어 주어야 한다.
그러나, 매트릭스 층의 두께를 두껍게 하여 약물성분이 매트릭스를 통과하여 용출되는 시간을 지연하는 것도 용출 속도를 제어하는 방법이지만, 매트릭스 층이 너무 커지게 되면 정제의 크기가 너무 커지게 되므로 메트포르민과 같이 단위 투여량이 많은 약물은 실질적으로 매트릭스 층을 두껍게 하여 약물성분의 용출속도를 제어하는 것 보다는 그 외의 용출 속도 조절 인자를 조절하여야 한다.
즉, 겔층의 공극의 크기를 조절하거나 수팽창 속도를 늦추어 확산에 의한 용출 속도를 지연시키거나, 겔층의 점도나 성상을 단단하게 하여 침식에 의한 용출 속도를 조절하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서는 이상의 복합적인 방출속도를 결정하는 인자를 종합적으로 고려하여 기존의 경우보다 적은 양의 고분자를 매트릭스제로 사용하면서도 24시간 동안 서서히 메트포르민 등의 약물성분의 방출양상 및 방출속도를 제어할 수 있는 특정의 고분자의 조합으로 이루어진 서방성 매트릭스층을 가지는 메트포르민 서방정을 제공한다.
상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체류, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐폴리머 등 중에서 선택된 2 종 이상의 혼합물을 사용한다.
한편, 1 종의 수팽창성 친수성 고분자를 사용하여 약물성분의 방출 속도를 지연시키는 것은 다소 한계가 있다.
이에 본 발명에서는 2 종 이상의 수팽창성 친수성 고분자를 혼합사용한다. 즉, 서로 다른 종류의 수팽창성 친수성 고분자의 가교 결합에 의하여 상대적으로 적은 양의 수팽창성 친수성 고분자의 사용으로도 높은 점성을 가진 겔층을 형성할 수 있어 공극의 크기가 더욱 작아질 수 있도록 한 것이다. 또한, 2 종 이상의 수팽창성 친수성 고분자의 혼합 사용으로 겔층에 서로 다른 크기의 공극을 형성하게 되므로 겔층의 공극을 통한 약물성분의 확산이 지연되고 겔층의 점성이 높아지게 되어 용출면의 침식에 의한 약물의 방출을 늦추게 된다.
상기 친수성 고분자는 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체,알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분,히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 등을 선택 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검 등을 선택사용할 수 있으며, 단백질류로서 젤라틴 및 카제인 등을 선택사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 선택사용할 수 있으며, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합 체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등을 선택 사용할 수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머 등을 사용할 수 있다.
한편, 연속적인 단일상으로 분포되어 있는 매트릭스제는 물과 반응하여 수팽창 및 겔화되는데 2 종 이상의 수팽창성 친수성 고분자의 혼합사용으로 1 종의 친수성 고분자를 사용하는 경우보다 공극의 크기가 작은 겔층이 형성된다. 이와 같이 겔층의 공극이 작아져서 약물성분의 제한적인 방출이 가능하지만 유효성분이 메트포르민과 같이 용해도가 높고 투여량이 많은 경우 단순히 친수성 고분자를 혼합 사용하는 것만으로는 24 시간 동안 원하는 수준의 제어 방출을 유지하기 다소 힘들다.
이에, 본 발명에서는 매트릭스제로서 약학적으로 허용 가능한 소수성 물질을 공극을 통한 약물의 확산을 막는 차단제로서 도입하였다.
즉, 매트릭스 내에 소수성 물질을 분산시킬 경우 미세한 겔층의 공극을 막아 2 차적으로 약물성분의 방출을 지연시킬 수 있고, 공극이 막힌 매트릭스는 침식에 더욱 안정한 형태의 겔상을 형성하게 된다. 이러한 작용으로 적은 양의 매트릭스제를 사용하면서 더욱 효과적인 지연 방출이 가능하다.
본 발명에서는 2 종 이상의 친수성 고분자를 혼합사용으로 1차적으로 겔층의 점성을 증가시키고 공극의 크기를 감소시켜주며, 소수성 물질을 사용하여 2차적으로 공극을 막아서 그곳을 통해 약물성분이 방출을 방해하는 두가지 개념이 복합적 으로 작용하는 서방성 시스템을 개발하였다.
상기와 같이 2 종 이상의 수팽창성 친수성 고분자 혼합물과 1 종 이상의 소수성 물질을 매트릭스제로 사용함으로서, 1 종 또는 2종 이상의 친수성 고분자를 사용한 기존의 매트릭스제보다 훨씬 이상적인 방출 양상을 나타내며, 적은 양의 매트릭스제를 사용하여 복용하기 더욱 적합한 정제의 크기를 구현하는데 성공하였을 뿐만 아니라, 부형제 중 비교적 고가인 친수성 고분자 폴리머의 사용량을 줄여서 단가 절감 측면에서도 매우 이로운 매트릭스 시스템이라고 할 수 있다.
상기 소수성 물질은 소수성 고분자 물질과 소수성 저분자 물질로서 구분할 수 있으며, 소수성 고분자 물질은 약학적으로 허용 가능한 것으로 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체 등에서 선택하여 사용할 수 있다. 소수성 저분자 물질은 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스레아린산 등을 선택사용할 수 있고, 지방산 알코올류에서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 등에서 선택하여 사용할 수 있고, 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 등을 선택하여 사용할 수 있다.
상기와 같은 매트릭스제로서 친수성 고분자 혼합물과 소수성 물질은 1 : 1 ∼ 20 : 1 중량비로 포함할 수 있으며, 바람직하기로는 2 : 1 ∼ 15 : 1 중량비, 더욱 바람직하기로는 3 : 1 ∼ 12 : 1 의 중량비로 혼합하여 사용하는 것이 좋다.
이때 친수성 고분자의 사용량이 상기 범위를 초과하여 많으면 공극을 소수성물질이 충분히 막지 못하여 공극을 통한 약물의 확산이 증가하고, 반대로 소수성 물질의 사용량이 상기 범위를 초과하여 많으면 매트릭스의 겔층이 너무 작아져서 약물을 포접하는 능력이 떨어진다.
상기 매트릭스제는 서방정 총 중량 중 15 ∼ 75 중량%, 바람직하기로는 20 ∼ 60 중량%, 가장 바람직하기로는 30 ∼ 55 중량%를 사용하는 것이 좋은데, 상기 매트릭스제의 함량이 15 중량% 미만이면 약물의 방출이 너무 빨라서 지속적인 제어방출이 불가능하고, 75 중량%를 초과하면 약물의 방출이 너무 느려서 제어 방출이 불가능 할 뿐만 아니라 정제의 크기가 너무 커져 복용감이 떨어진다.
본 발명의 메트포르민 서방정은 나정 또는 필름상의 코팅층이 형성된 코팅정의 형태로 제형화 할 수 있으며, 상기 코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있는데, 구체적으로 상기 코팅층은 피막제로서 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류 및 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제로서 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트 등 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
이때, 코팅정으로 제형화 할 경우 상기 코팅층은 서방정 총 중량 중 0.5 ∼ 15 중량% 범위로 포함되는 것이 좋다.
이하 본 발명의 메트포르민 서방정을 제조하는 방법을 각 단계별로 구체적으로 설명한다.
제 1 단계는, 활성성분으로서 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과, 매트릭스제를 포함하는 약제학적 조성물을 혼합하는 단계이다.
매트릭스 내에는 유효 성분인 메트포르민과 매트릭스제로서 2종 이상의 친수성 고분자와, 1 종 이상의 소수성 물질이 불연속적인 매트릭스를 형성하고 있다. 친수성 중합체는 팽창하는 특성을 가지므로 위장내 체류시간을 연장시켜주며, 매트릭스 내에 포접되어 있는 메트포르민을 서서히 제어 방출한다.
미세한 소수성 물질은 시간이 지나면서 수팽창된 매트릭스 층 내의 공극을 막아줌으로써 그곳을 통해 약물이 방출되는 현상을 방해한다.
제 2 단계로, 상기 활성성분과 매트릭스제의 혼합물에 기타 희석제 및 부형제를 후혼합하고 압축하여 정제층을 형성하는 단계이다.
상기한 활성성분과 매트릭스제 외에 상기 정제층에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다. 결합제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피 롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 붕해제로서 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합사용할 수 있다. 윤활제로서는 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 4000 등을 사용할 수 있고, 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다.
이러한 첨가제로서 본 발명의 실시예에서는 경질무수규산(에어로실200, 데구사사 제품, 독일), 스테아린산 마그네슘 등을 사용하고 있으나 본 발명의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 당업자의 선택에 의하여 통상의 범위의 용량을 함유할 수 있다.
상기 제 1 단계와 제 2 단계 과정에 의하여 본 발명의 메트포르민 서방정을 구성하는 단일상의 정제층이 형성된다. 혼합물의 유동성이 직접 타정이 가능할 경우 직타법으로 타정하고, 유동성이 좋지 않을 경우 압착, 제립 및 정립하여 과립화하여 타정을 할 수도 있다.
제 3 단계로, 필요에 따라 상기 정제층의 외면에 필름상의 코팅층을 형성시키는 단계이다.
본 발명의 메트포르민 서방정은 코팅층이 없는 나정의 형태로도 사용가능하며, 상기 유효성분을 함유하는 정제층의 표면에 코팅층을 형성하여 사용할 경우 활성 성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 잇점이 있다.
상기 코팅층을 형성하는 방법은 상기한 성분들을 사용하여 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있다. 바람직하기로는 팬 코팅법을 사용하는 것이 좋다.
상기와 같이 메트포르민과 매트릭스제를 포함하는 조성물을 통상의 정제의 제조 방법에 따라 타정하여 정제층을 형성시키고, 그 표면에 필요에 따라 필름상의 코팅층을 형성시킴으로써, 기존의 제품과 비교하여 체내에서 일정한 속도로 24시간 동안 서서히 방출시킬 수 있는 우수한 용출특성을 나타내어 1일 1회 투여로 24시간 동안 일정한 혈중 농도를 유지하며, 또한 생물학적 동등성을 나타낼 수 있는 효과가 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하겠는바, 본 발명이 다 음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 메트포르민 750 mg 함유 정제의 제조
다음 표 1에 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 글리세릴 디베헤네이트를 20 mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35 mesh 로 정립한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 후혼합 한 후, 15 ∼ 20 kp의 경도 조건으로 타정하여 정제층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 2 : 메트포르민 750 ㎎ 함유 정제의 제조
다음 표 1에 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐알코올 및 글리세릴 디스테아레이트를 20 mesh로 사과하여 혼합하고, 16 ∼ 17 MPa의 압력 조건으로 슬러그화 하고 이를 14mesh로 정립하여 건조 과립화하였다. 경질 무수 규산을 35 mesh로 정립한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 후혼합한 후, 15 ∼ 20 kp의 경도 조건으로 타정하여 정제 층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 3 : 메트포르민 750 ㎎ 함유 정제의 제조
다음 표 1에 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 글리세릴 디베헤네이트를 20 mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35 mesh로 사과한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 4 : 메트포르민 750 ㎎ 함유 정제의 제조
다음 표 1에 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 글리세릴 디베헤네이트를 20mesh로 사과하여 혼합하고, 실시예 2의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 5 : 메트포르민 750 ㎎ 함유 정제의 제조
다음 표 1의 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨 및 글리세릴 디베헤네이트를 20mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35 mesh로 사과한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예
6 : 메트포르민 750㎎ 함유 정제의 제조
다음 표 1의 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 콜리돈 에스알을 20mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35 mesh로 사과한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
비교예 1 : 메트포르민 750㎎ 함유 정제의 제조
다음 표 1의 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 폴리비닐피롤리돈을 20mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35 mesh로 사과한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
비교예 2 : 메트포르민 750㎎ 함유 정제의 제조
다음 표 1의 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 폴리비닐피롤리돈과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 20mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35 mesh로 사과한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민이 750㎎ 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
비교예 3 : 메트포르민 750㎎ 함유 정제의 제조
다음 표 1의 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 20mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35mesh로 사과한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민 750mg이 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
비교예 4 : 메트포르민 750㎎ 함유 정제의 제조
다음 표 1의 나타낸 함량과 같이 염산 메트포르민과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 20mesh로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35mesh로 사과한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법으로 메트포르민 750mg이 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
구성성분 |
조성비(mg/tablet) |
실시예 |
비교예 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
1 |
2 |
3 |
4 |
메트포르민염산염 |
750 |
750 |
750 |
750 |
750 |
750 |
750 |
750 |
750 |
750 |
폴리비닐피롤리돈 |
120 |
120 |
240 |
- |
120 |
- |
390 |
150 |
- |
- |
히드록시프로필 메틸셀룰로오스1) |
240 |
- |
- |
240 |
- |
240 |
|
240 |
500 |
390 |
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨2) |
- |
120 |
120 |
- |
120 |
- |
- |
- |
- |
- |
폴리비닐알코올 |
- |
120 |
- |
120 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
알긴산 나트륨 |
- |
- |
- |
- |
120 |
- |
- |
- |
- |
- |
콜리돈에스알3) |
- |
- |
- |
- |
- |
150 |
- |
- |
- |
- |
글리세릴 디베헤네이트4) |
30 |
- |
30 |
30 |
30 |
- |
- |
- |
- |
- |
글리세릴 디스테아레이트5) |
- |
30 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
에어로실 200 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
스테아린산 마그네슘 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
7.5 |
오파드라이 OY-C-7000A6) |
60 |
60 |
60 |
60 |
60 |
60 |
60 |
60 |
60 |
60 |
합계 |
1215 |
1215 |
1215 |
1215 |
1215 |
1215 |
1215 |
1215 |
1325 |
1215 |
1)다우 케미칼사 제품, 미국 2)보락사 제품, 한국 3)바스프사 제품, 독일, 폴리비닐피롤리돈(친수성 고분자)과 폴리비닐아세테이트(소수성 물질)의 비율이 2:8인 혼합물. 4)가테포제사 제품, 프랑스 5)가테포제사 제품, 프랑스 6)칼라콘사 제품, 미국 |
실험예
1 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 1 에 의하여 제조된 본 발명의 메트포르민 서방정과 대조약으로서 시판되는 제품(미국 BMS 사의 Glucophage XL)를 사용하여 대한 약전 일반 시험법 중 용출 시험항에 패들(paddle)법으로 용출 특성을 측정하였으며, 그 결과를 첨부도면 도 1과 같이 나타내었다.
도 1에 의하면 본 발명의 메트포르민 서방정은 상기 조건에서 용출 시험시 대조 제제와 비교하여 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으며, 제시된 대조 제제(한국특허출원 제2000-7010280호)가 제제 설계상 2상의 매트릭스를 통하여 약물의 방출을 제어한 것과는 달리 본 제제는 단일상의 매트릭스에서 매트릭스제의 상호 작용에 의한 시스템적인 방출을 유지한다. 단일상의 매트릭스 시스템이므로 제조 방법 및 공정이 간단하며, 제조 시간이 단축된다. 또한 균일한 용출 특성을 나타내는 서방정을 제조 할 수 있다.
실험예 2 : 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 1,비교예 1, 비교예 2에 의하여 제조된 메트포르민 서방정을 대한 약전 일반 시험법 중 용출 시험항에 패들(paddle)법으로 용출 특성을 측정하였으며, 그 결과를 첨부도면 도 2 와 같이 나타내었다.
이때, 실시예 1과 비교예 1, 2에서 사용한 각각의 매트릭스제의 총중량은 동일하다.
도 2에 의하여 24 시간 동안의 용출 양상을 보면 친수성 고분자로 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하고, 소수성 물질로 글리세릴 디베헤네이트를 매트릭스제로 하여 직타법으로 타정한 실시예 1의 경우 용출시험을 실시한 결과, 폴리비닐피롤리돈만을 매트릭스제로 하여 타정한 정제인 비교예 1이나 폴리비닐피롤리돈과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 매트릭스제로 하여 타정한 정제인 비교예 2 보다 현저하게 뛰어난 지연 방출 효과를 나타내고 있음을 알 수 있으며, 비교예 1의 경우 비교예 2보다 지연 방출 효과가 우수하지만, 실시예 1보다는 제어 방출 효과가 떨어짐을 알 수 있다.
상기의 경우 친수성 고분자인 폴리비닐피롤리돈과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 혼합사용하여, 이들이 위액에서 수분 팽창하여 공극이 더욱 미세한 겔을 형성하고 이 미세한 공극 사이를 소수성 물질인 글리세릴 디베헤네이트가 위치하여 약물의 확산에 의한 방출을 더욱 지연시킨 것으로 판단된다.
실험예 3 : 성상 비교 시험
도 3 에서와 같이 비교예 3 은 매트릭스제를 과량 투입하였기 때문에 다른 비교예 보다 상대적으로 실시예 1과 유사한 용출 양상을 나타내었다. 정제 총 부피와 매트릭스제의 중량을 비교한 결과를 다음 표 2에서 나타내었다.
조성 |
매트릭스제의 중량 |
정제 중량(mg) |
정제의 부피(mL/1정) |
실시예 1 |
390 |
1215 |
0.98 |
비교예 3 |
500 |
1325 |
1.275 |
상기 표 2에 의하며, 정제의 총 부피와 매트릭스제의 중량을 비교한 결과 2 종의 친수성 고분자와 1 종의 소수성 물질을 매트릭스제로 사용한 실시예 1이 적은양의 매트릭스제가 사용되었음을 알 수 있으며, 타정 후 정제의 총중량 및 정제의 부피도 훨씬 적다.
상기와 같이 적은 양의 매트릭스제를 사용하면서도 지속적인 방출을 유지시켜줄 수 있었으므로 주성분의 단일 투여량이 많은 메트포르민을 서방화시킴에 가장 적합한 매트릭스시스템이라고 판단되며, 정제 크기의 감소로 투약시 복용 거부감을 감소시켜 환자의 순응성 증대시키고, 적은 양의 매트릭스제를 사용하는 것이 가능하므로 상업적 규모로 생산하기에 적합하다.
실험예 4 : 매트릭스의 구조 관찰(microscopy)
상기 실시예 6 및 비교예 4가 물에 팽윤되어 겔화될 때 매트릭스의 구조를 확인하기 위해 광학 현미경(Olympus IX70, × 100)으로 검경하였다. 물에 각각 8시간, 12시간, 24시간 팽윤시킨 후, 동결 건조하였으며 이의 절편을 검경하였다.
팽윤 및 겔화된 매트릭스체내로 용출액이 겔층의 공극을 통해 확산되고 유효 성분이 방출되면서 겔층의 침식이 나타나 공극이 점차 커지고 겔층의 점도 및 탄력이 떨어지게 된다. 도 4에서 보면 알 수 있듯이 각각 8시간, 12시간, 24시간의 매트릭스의 구조가 시간이 지남에 따라 공극의 크기가 점차 커지고 24시간에 이르면 매트릭스의 구조가 붕괴되는 모습이 나타난다.
매트릭스 구조를 비교해 보면 본 발명에 의한 실시예 6 이 1 종의 친수성 고분자를 사용한 비교예 4에 비하여 공극의 크기가 더 작으며 사진상 흰색으로 보이는 소수성 물질이 공극을 막아서 더욱 조밀한 구조를 나타낸다. 또한 시간에 따른 공극의 크기를 보면 실시예 6은 12시간, 24시간이 지나면서도 적은 공극의 크기를 유지하는 것을 확인 할 수 있다. 비교예 4의 24시간 후 매트릭스는 거의 붕괴된 모습을 보일 정도로 침식이 확실히 나타났으나, 실시예 6의 매트릭스는 균질한 공극의 형태를 유지하고 있어서 침식에 안정하다는 것을 확인할 수 있다.
상기의 경우 친수성 고분자를 단독으로 사용한 매트릭스보다 히드록시프로필메틸셀룰로오스과 콜리돈에스알을 같이 사용한 매트릭스의 공극이 더욱 작고 미세하게 나타났으며, 공극에 소수성 물질인 폴리비닐아세테이트가 위치하여 메트포르민의 확산에 의한 용출을 견고하게 막는 것으로 판단된다.