KR930000861B1 - 오메프라졸 직장투여 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

오메프라졸 직장투여 조성물
제1도는 본 발명에 있어서의 조성물에 사용되는 방출화제의 사용량에 따른 시간별 방출률을 나타낸 그래프.
본 발명은 위산분비 억제효과를 갖는 것으로 알려져 있는 오메프라졸(Omepraz ole)을 유효성분으로 하는 안정화된 직장투여 조성물에 관한 것이다.
오메프라졸은 위산분비 억제효과를 갖고 있는 것으로서 항궤양제 등으로 이용되는 바, 그 자체가 습기, 온도, 유기용매, pH 등의 변화에 매우 불안정하여 제제화하여 사용시 분해 또는 변형되기 쉬운 것으로 알려져 있다.
예를들어 에메프라졸의 pH 변화에 따른 안정성은 pH 4.0 이하의 산성에서는 매우 빠른 속도로 분해하며, 중성에서는 반감기가 약 14시간이고, pH 0.7이상의 알칼리성에서는 매우 안정한 것으로 보고되어 있다 [Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology, 1985 ; 20(Suppl.108), P113-120].
이러한 산에 대한 오메프라졸의 분해는 산촉매 전위반응(acid-catalyzed rear rangement)으로 설명되고 있으며 [G, Rackur et al., Biochem, Biophys, Res, Com mun, 1985;128(1), P477-484], 분해가 진행됨에 따라 분해의 속도가 급속히 증가하는 것으로 보고되어 있다.
따라서, 이를 안정화시키기 위해서 대한민국 특허공고 제87-1005호에는 오메프라졸을 염의 형태, 예를들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘염으로 제조하여 안정화시키는 방법이 기술되어 있다.
이와 같이 오메프라졸은 산 또는 습기에 의해 쉽게 분해되므로 주사제나 현탁액으로 제조할 수 없을 뿐만아니라 정상적인 위장의 pH 환경하에서 분해 또는 변형이 발생되기 때문에, 이러한 경구투여 경로에서 안정한 상태를 유지하면서 목적하는 소장에서 쉽게 분해되어 약효를 나타낼수 있는 장용성 피복제의 형태로 제조되고 있다.
이러한, 오메프라졸의 통상적인 장용피 제조방법은 Pilbrant and Cederberg 의 Scand. J. Gastroenterlolgy, 1985 ; 200(Suppl.108), P113-120에 제시되어 있으며, 이러한 장용피 형태는 임상연구에 적합한 안정성을 가지고 있기는 하지만 장기저장안정성이 저하되는 것으로 보고되어 있다.
또한, 독일연방공화국 특허공개 DE-Al-3046559호에는 경구용 제제로서 수불용성 내피층피복 및 2차 장용피 피복에 대하여 제시되어 있으나, 이 제조방법으로는 소장에서 목적하는 오메프라졸의 방출이 효과적이지 못하다.
또, 독일연방공화국 특허공개 DE-Al-1204363호에는 3층 피복방법이 제시되어 있는바, 제1층은 위액중 가용성이며 장액에는 불용성인 피막이며, 제2층은 수용성 피막, 제3층은 장용피인 방법이다. 그러나, 이와같은 구조의 제제는 소장에서의 오메프라졸의 방출이 신속하지 못하며 제제화 공정이 복잡하다는 단점을 지니고 있다.
그외에도, 대한민국 특허공개 제87-9717호 및 제87-9718호에는 오메프라졸과 함께 안정제를 첨가시켜 코어를 형성하고, 수용성 내피층을 피복시킨 후 최종적으로 장용성 피복을 형성시켜 안정화된 오메프라졸을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
이 방법에 의하면 안정제로서 인산나트륨, 산화마그네슘, 시트르산 알루미늄, 혼성 알루미늄/마그네슘 산화물 등을 사용하는바, 이 경우에는 제제화 공정이 매우 복잡하며 안정성에 있어서는 만족할 만한 결과를 얻지 못한다는 문제점이 있다.
이와 같이 오메프라졸 제제는 경구투여의 경우에 정상적인 위의 pH에 의해 약물이 분해 또는 변형되는 등 제약이 따르고, 특히 장용성 피복경구 투여제는 투여후 유효혈중농도에 도달하는 시간이 길게 소요되며, 위장관 운동이 비정상적인 경우와 기타 제제와 병용 투여시 예상외의 혈중농도를 나타낼 경우가 발생될 수 있으므로, 이를 방지하고 신속한 흡수효과를 나타낼 수 있는 새로운 투여경로를 이용한 제형의 오메프라졸 제제가 필요한 실정이었다.
또한, 경구용 제제에 대한 동물실험에서 위종양의 발생가능성에 대해서도 보고되어 있으며, 장기간 복용시 위에 pH가 높아져서 유문이 열리게 되는 문제점들도 지적되고 있다.
본 발명자들은 이러한 종래의 문제점을 해결하기 위해 오랜동안의 연구결과, 직장내의 pH가 7.0 전후로 항상 중성 내지는 약알카리성을 유지하고 있는데 착안하여 직장막 흡수를 이용할 수 있는 직장투여 조성물을 창출해 내고, 안정화제로서 특히 수용성 염기성 아미노산을 사용하여 장기간 안정화시킬 수 있도록 함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 종래와는 달리 오메프라졸의 투여조성을 달리함으로써 직장막 흡수를 통해 약효를 발휘할 수 있도록 한 안정화된 오메프라졸의 직장투여 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 오메프라졸을 유효성분으로 함유하는 오메프라졸 투여조성물에 있어서, 기제로서 수용성 또는 유용성 직장투여용 기제를 함유하고 있으며, 안정화제로서는 수용성 염기성 아미노산을 함유하고 있는 오메프라졸의 직장투여 조성물을 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 의해 제공되는 직장투여 조성물의 제조시에는 그 기제로서 수용성기제 및 유용성기제를 사용할 수 있는바, 수용성기제로는 폴리에틸렌글리콜류, 예를들면 폴리에틸렌글리콜 1000,1540,4000,6000등의 조합을 사용할 수 있으며, 유용성기제로는 지방산과 지방산 에스테르의 조합, 예를들면 아뎁스솔리두스 등을 사용할 수 있다. 이러한 기제는 직장내 투여후 체온에 의해 용융되어 유효성분의 직장막 흡수를 용이하게 하여준다.
본 발명에 따르면 오메프라졸 직장투여 조성물의 제조시에 상기와 같은 기제에 오메프라졸을 단독으로 혼합시키면 혼합과정 및 보관시에 오메프라졸의 분해에 의해 심한 변색을 나타내므로 부가적으로 안정화제를 사용하는 것이 필요하다.
본 발명에서 사용되는 안정화제로서는 수용성 알칼리 염류, 아미노산 등을 사용할 수 있으나, 본 발명에서는 수용성 염기성 아미노산, 예를들면 아르기닌, 리진, 히스티딘 등을 사용하는 것이 바람직하다. 이때 염기성 아미노산은 오메프라졸 1몰에 대하여 0.1 내지 20몰을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1몰 내지 10몰을 사용할 수 있다.
이와 같은 안정화제로서의 염기성 아미노산을 0.1몰 이하로 사용하는 경우 안정화 효과를 기대할 수 없으며, 20몰 이상으로 사용하는 경우에는 장내 흡수효과가 떨어지거나 흡수효과가 지연되므로 상기와 같은 량으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물의 제조공정은 상기와 같은 기제를 70∼80℃로 가온하여 용융시키고 62∼67℃ 정도로 냉각시킨 후, 안정화제로서의 염기성 아미노산과 유효성분인 오메프라졸을 가하여 잘 혼합시키고, 이를 필름에 충진시킨 다음 냉각시켜서 제조한다.
한편, 본 발명에서는 유용성기제를 사용하는 경우, 방출화제로서 소디움라우틸설페이트를 조성물 전체량에 대하여 0.05∼1.0%로 사용할 수 있으며, 또 균일한 혼합을 위하여는 분산매체(Avicel)을 사용할 수도 있다.
이렇게 유용성기제 사용시 방출화제를 사용하는 이유는, 유용성기제에 함유된 오메프라졸은 그 방출속도가 매우 느리기 때문에 그 방출속도를 증가시키는 약제학적으로 가능한 성분을 방출화제로서 사용해야 하기 때문이다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 오메프라졸 조성물로서 안정화제와 수용성 즉, 친수성기제와 유용성 즉, 친유성기제를 사용하여 직장막을 통해 직접 투여될수 있는 안정화된 조성물을 제조함으로써, 종래에 나타났던 제문제를 해소하고 안정화된 상태에서 직장투여를 가능케한 오메프라졸의 새로운 조성물을 제공할 수 있게 되었다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 좀더 자세히 설명하면 다음과 같으며, 본 발명이 다음의 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
[참고예 1]
기제의 종류에 따른 오메프라졸의 안정성
조성물 제조용 기제로서 수용성 폴리에틸렌글리콜류중 PEG 4000, 유용성 아뎁스솔라드스류는 상품명 H-15, W-35, S-58 등을 다음 표 1과 같이 선택하여 75℃에서 용융시키고 혼합하여 조성물을 제조하였다.
[표 1]
Figure kpo00001
[조건 : 실온 20∼25℃, 1회 투여량(1g) 기준]
상기 표 1에서 A는 거의 변화가 없는것, B는 색의 변화는 인지할 수 있으나 갈변했다고는 볼 수 없는것이고, C는 갈색기가 보이는 것이며, 그 이후는 갈색의 정도에 따라 각각 C〈D〈E〈F로 표시하였다.
상기 표 1에서 알 수 있듯이 아르기닌을 첨가한 경우가 첨가하지 않은 경우 보다 안정성이 증가되었으며, 수용성기제인 PEG 4000과 유용성기제인 Witepsol H-15의 경우에 안정화 기여도가 가장 높았다.
[참고예 2]
안정화제의 종류에 다른 오메프라졸 직장투여 조성물의 안정성
기제로서 PEG 4000 및 Witepsol H-15를 사용하고 안정화제가 Na2HPO4인 경우와 염기성 아미노산인 아르기닌을 다음 표 2와 같이 사용하였으며, 그 경우에 있어서 조성물의 안정성을 가혹 조건하에서 관찰, 다음 표 2에서 비교하였다.
[표 2]
Figure kpo00002
[1회 투여량(1g) 기준]
상기 표 2에서 보면 안정화제가 수용성 염기성 아미노산인 아르기닌의 경우에 Na2HPO4의 경우보다 안정화 효과가 우수한 것으로 나타났다.
[실시예 1]
수용성기제를 사용한 조성물
수용성기제인 폴리에틸렌글리콜 조합은 PEG 1000, PEG 1540, PEG 4000, PRG 6000을 사용하여 다음 표 3의 처방에 따라 조성물을 제조하였다.
[표 3]
Figure kpo00003
[1회 투여량(1g) 기준]
상기 표 3에서 안정화제를 사용하지 않았을 경우 14일 이내에 모두 분해 또는 변형되어 갈변되었으나, 안정화제를 첨가할 경우 50℃, 상대습도 75%에서 7일 이상 갈변되지 아니하였다.
[실시예 2]
유용성기제를 사용한 조성물
유용성기제로서 아뎁스솔리투스를 사용하여 다음 표 4의 처방에 따라 유용성 조성물을 제조하였다.
[표 4]
Figure kpo00004
[1회 투여량(1g) 기준]
상기 표 4에서 안정화제를 사용하지 않은 경우 14일 이내에 모두 갈변하였으나, 안정화제인 아르기닌, 리진, 히스리딘 등을 사용하였을 경우 조성물의 안정성이 매우 향상되었으며, 50℃, 75% 습도에서 14일 후에도 전혀 변색되지 않았다.
[실시예 3]
유용성 기제에서 오메프라졸의 방출속도조절
방출화제로서 소디움라우릴설페이트를 사용하여 다음 표 5의 처방에 따라 직장투여 조성물을 만들고, 방출률을 측정하여 다음 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure kpo00005
[1회 투여량(1g) 기준]
상기 표 5에서 안정화제는 아르기닌을 사용하였고 방출화제인 소디움라우릴설페이트의 사용량에 비례하여 방출률은 증가하였다. 방출화제의 사용량에 따른 방출율의 시간별 변화는 첨부도면 제1도에 나타내었다.

Claims (7)

  1. 오메프라졸을 유효성분으로 함유하는 조성물에 있어서, 오메프라졸 : 폴리에틸렌글리콜 1,000, 1,540, 4,000, 6,000의 조합물 또는 아뎁스솔리두스와 소디움라우릴설페이트의 조합물 : 아르기닌, 리진 또는 히스티딘 중에서 선택된 수용성 염기성 아미노산으로 이루어진 것을 특징으로 하는 오메프라졸 직장투여 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 소디움라우릴설페이트는 0.05∼1.0중량% 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 오메프라졸 직장투여 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 수용성 염기성 아미노산은 상기 오메프라졸 1몰에 대해 0 .1~5몰의 비율로 함유하고 있는 것을 특징으로 하는 오메프라졸 직장투여 조성물.
  4. 오메프라졸을 유효성분으로 하는 조성물을 제조함에 있어서 폴리에틸렌글리콜 1,000, 1,540, 4,000, 6,000의 조합물 또는 아뎁스솔리두스와 소디움라우릴설페이트의 조합물 90∼97중량%를 70∼80℃로 가온용융시키고, 다시 62∼67℃로 냉각시킨 다음, 여기에다 오메프라졸과 아르기닌, 리진 또는 히스티딘 중에서 선택된 수용성 염기성 아미노산을 1 : 0.1∼5몰비로 혼합시킨 혼합물 10∼3중량%와 오메라졸을 혼합하여 필림에 충전시키는 냉각시키는 것을 특징으로 하는 오메프라졸 직장투여 조성물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 오메프라졸은 1.5∼2.5중량% 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 오메프라졸 직장투여 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜 조합물은 90∼97중량% 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 오메프라졸 직장투여 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 아뎁스솔리두스는 89∼96.95중량% 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 오메라프라졸 직장투여 조성물.
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