CN103083672B - 与其它抗糖尿病药组合的dpp-iv抑制剂、包含此类制剂的片剂，和其用途和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物，其包含DPP‑4抑制剂药物与组合药物的固定剂量组合，其制备方法，及其治疗某些疾病的用途。

Description

与其它抗糖尿病药组合的DPP-IV抑制剂、包含此类制剂的片 剂，和其用途和制备方法
本申请是申请号为200980112028.1的中国专利申请(国际申请日：2009年4月2日，国际申请号：PCT/EP2009/053978，发明名称：与其它抗糖尿病药组合的DPP-IV抑制剂、包含此类制剂的片剂，和其用途和制备方法)的分案申请。
本发明涉及包含DPP-4抑制剂药物和组合药物(partner drug)的固定剂量组合的药物组合物，其制备方法，及其治疗某些疾病的用途。
更详细的方面，本发明涉及所选二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂药物与某些组合药物的固定剂量组合(fixed dose combination，FDC)的口服固体剂型。该FDC制剂在化学上稳定的，且a)显示出与自由组合相似的体外溶出特性和/或与其生物等价，或b)允许将体外和体内性能调节至期望水平。在一个优选实施方案中，本发明涉及化学上稳定的FDC制剂，其能在合理的片剂大小下保持各单独实体的相应单片剂的初始溶出特性。
酶DPP-4(也称为CD26)是一种丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽从在N末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白质的N-末端裂解。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰生物活性肽包括肽GLP-1在内的血浆水平，且被认为是用于治疗糖尿病的具有前景的药物。
例如，DPP-4抑制剂及其用途在WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769或WO 2007/014886中公开；或在WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901、WO 2005/097798；WO 2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670、WO 2007/128721或WO 2007/128761中公开。
作为其它的DPP-4抑制剂，可提及以下化合物：
-西他列汀(Sitagliptin)(MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5.6.7.8-四氢-5H-[1.2.4]***并[4.3-a]吡嗪-7-基]-4-(2.4.5-三氟苯基)丁-1-酮，也称为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5.6-二氢[1.2.4]***并[4.3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2.4.5-三氟苯基)丁-2-胺，
在一个实施方案中，西他列汀为其磷酸二氢盐即磷酸西他列汀的形式。在另一个实施方案中，磷酸西他列汀为无水合物或一水合物的结晶形式。该实施方案的一类涉及磷酸西他列汀一水合物。西他列汀游离碱及其药学上可接受的盐在美国专利No.6.699.871和WO 03/004498的实施例7中公开。结晶磷酸西他列汀一水合物在WO 2005/003135和WO2007/050485中公开。
对于例如该化合物或其盐的制备方法的详细情况，将这些文件在此引入作为参考。
-维格列汀(Vildagliptin)(LAF-237)，其具有以下结构式B，其为(2S)-{[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，也称为(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，
维格列汀具体公开在美国专利No.6.166.063和WO 00/34241的实施例1中。维格列汀的具体盐在WO 2007/019255中公开。结晶形式的维格列汀公开于WO 2006/078593。结晶形式的维格列汀公开于WO 2006/078593。
对于例如该化合物或其盐的制备方法的详细情况，将这些文件在此引入作为参考。
-沙格列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)，其具有以下结构式C，其为(1S.3S.5S)-2-{(2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基}-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈，也称为(S)-3-羟基金刚烷基甘氨酸-L-顺式-4.5-亚甲基脯氨酸甲腈(methanoprolinenitrile)，
沙格列汀具体公开于美国专利No.6.395.767和WO 01/68603的实施例60中。在一个实施方案中，沙格列汀为其HCl盐或其单苯甲酸盐形式，如在WO 2004/052850中公开。在另一个实施方案中，沙格列汀为游离碱形式。在另一个实施方案中，沙格列汀为游离碱的一水合物形式，如在WO 2004/052850中公开。结晶形式的沙格列汀的HCl盐及游离碱公开于WO2008/131149中。用于制备沙格列汀的方法也在WO 2005/106011和WO 2005/115982中公开。
对于例如该化合物或其盐的制备方法的详细情况，将这些文件在此引入作为参考。
-地格列汀(Denagliptin)(GSK-823093)，其具有以下结构式D，其为(2S.4S)-1-[(2S)-2-氨基-3.3-双(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈，也称为(2S.4S)-4-氟-1-[4-氟-β-(4-氟苯基)-L-苯丙氨酰基]-2-吡咯烷甲腈
地格列汀具体公开于美国专利No.7.132.443和WO 03/002531中。在一个实施方案中，地格列汀为其盐酸盐形式(如在WO 03/002531的实施例2中公开)或其甲苯磺酸盐形式(如在WO 2005/009956中公开)。该实施方案的一类涉及甲苯磺酸地格列汀。结晶无水甲苯磺酸地格列汀在WO 2005/009956中公开。
对于例如该化合物或其盐的制备方法的详细情况，将这些文件在此引入作为参考。
-阿格列汀(Alogliptin)(SYR-322)，其具有以下结构式E，其为2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2.4-二氧代-3.4-二氢-2H-嘧啶-1-基}甲基)苄腈
阿格列汀具体公开于美国专利No.2005/261271、欧洲专利No.1586571和WO 2005/095381中。在一个实施方案中，阿格列汀为其苯甲酸盐、其盐酸盐或其甲苯磺酸盐的形式，各自均在WO 2007/035629中公开。该实施方案的一类涉及苯甲酸阿格列汀。苯甲酸阿格列汀的多晶型公开于WO 2007/035372中。用于制备阿格列汀的方法在WO 2007/112368中公开，且特别在WO 2007/035629中公开。
对于例如该化合物或其盐的制备方法的详细情况，将这些文件在此引入作为参考。
-(S)-1-((2S.3S.11bS)-2-氨基-9.10-二甲氧基-1.3.4.7.11b-六氢-2H-吡啶并[2.1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐：
该化合物及其制备方法在WO 2005/000848中公开。用于制备该化合物(特别为其二盐酸盐)的方法也在WO 2008/031749、WO 2008/031750和WO 2008/055814中公开。
对于例如该化合物或其盐的制备方法的详细情况，将这些文件在此引入作为参考。
-(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2.4-二氧代-3.4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈或其药学上可接受的盐：
该化合物及其制备方法及用途在WO 2005/095381、US 2007060530、WO 2007/033350、WO 2007/035629、WO 2007/074884、WO 2007/112368和WO 2008/033851中公开。尤其要求保护的盐包括琥珀酸盐(WO 2008/067465)、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(R)-扁桃酸盐及盐酸盐。对于例如该化合物或其盐的制备方法的详细情况，将这些文件在此引入作为参考。
本发明药物组合物内要与DPP-4抑制剂组合的组合药物为双胍(例如，二甲双胍，例如盐酸二甲双胍)、噻唑烷酮(例如，吡格列酮，例如盐酸吡格列酮)、他汀(例如阿托伐他汀)或ARB(例如替米沙坦)。
双胍抗高血糖药物二甲双胍在美国专利No.3.174.901中公开。二甲双胍(二甲基二胍)及其盐酸盐的制备为现有技术，且首先由Emil A.Werner和JamesBell.J.Chem.Soc.121.1922.1790-1794公开。二甲双胍的其它药学上可接受的盐可见于1999年3月4日提交的美国申请案No.09/262.526或美国专利No.3.174.901中。优选地，此处所用的的二甲双胍为二甲双胍盐酸盐。
除非另有说明，否则在本发明上下文中的术语“DPP-4抑制剂”、“双胍”、“噻唑烷酮”、“他汀”、“ARB”或其任何种类(如“二甲双胍”、“吡格列酮”)也意欲包括其任一药学上可接受的盐、其结晶形式、水合物、溶剂合物、非对映异构体或对映异构体。.
为避免任何疑问，在此将上文所引用的各个上述文件的公开内容在此作为整体具体引入作为参考。
在尝试制备所选DPP-4抑制剂的药物组合物中，已经观察到具有伯氨或仲氨基团的DPP-4抑制剂与多种常用赋形剂如微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糊精显示出不相容性、降解问题或提取问题。尽管这些化合物自身非常稳定，但其会与不相容的组合药物、或其杂质产物反应、和/或与固体剂型中所用的的多种赋形剂及赋形剂的杂质反应，尤其在片剂中提供紧密接触及在高赋形剂/药物比例时。氨基显示为与还原糖，和与其它活性羰基，和与羧酸官能团(例如在微晶纤维素表面上通过氧化形成)反应。这些无法预料的困难主要见于所用的低剂量范围的DPP-4抑制剂(由于其具有令人惊奇的效能而需要使用低剂量范围)，和/或所用的高剂量范围的组合药物。因此，药物组合物需要解决这些技术问题，这可能与所选择的DPP-4抑制剂化合物的不期望的效能有关。
本领域的技术人员由上下文说明将明了本发明的其它目的。
现在已经发现，此处更加详细阐述的药物组合物具有令人惊奇的且特别有利的特性。
尤其是，已经发现在这些药物组合物内可通过使用适于稳定的亲核试剂和/或碱性试剂(例如，适宜的缓冲剂作为稳定剂)，可解决这些问题例如不相容及稳定性较差、尤其是分解和/或“分析量降低(assay decrease)”，其可例如通过游离碱型DPP-4抑制剂与不相容组合药物、或其杂质产物和/或具有此官能团(例如，糖的还原性端基或酰基，例如乙酰基或氨基甲酰基)的药物赋形剂反应(例如，通过酰化、脲形成或Maillard反应等)，以与游离碱型DPP-4抑制剂形成衍生物(例如，N-乙酰基或N-氨基甲酰基衍生物)所导致。因此，通过在这些药物组合物内使用适宜的亲核试剂和/或碱性试剂(例如，缓冲剂和/或pH调节剂)，可达成防止分解及降解的保护。
因此，本发明涉及包含DPP-4抑制剂、组合药物，和亲核试剂和/或碱性试剂的化学上稳定的FDC制剂。
因此，本发明还涉及包含DPP-4抑制剂、组合药物，和适宜的缓冲剂的化学上稳定的FDC制剂。
因此，本发明还涉及包含DPP-4抑制剂、组合药物及pH调节剂的化学上稳定的FDC制剂。
在本发明含义内的DPP-4抑制剂包括但不限于上下文提到的那些DPP-4抑制剂中的任一种、优选具有口服活性的DPP-4抑制剂。
在一个更接近的实施方案中，在本发明含义内的DPP-4抑制剂包括具有氨基、尤其游离的或伯氨基的DPP-4抑制剂。
在另一个较接近的实施方案中，在本发明上下文中的DPP-4抑制剂为具有伯氨基、尤其具有游离伯氨基的DPP-4抑制剂。
所用的组合药物选自：双胍(例如二甲双胍，例如盐酸二甲双胍)、噻唑烷酮(例如吡格列酮，例如盐酸吡格列酮)、他汀(例如阿托伐他汀)和ARB(例如替米沙坦)。在本发明含义内优选的组合药物为二甲双胍、尤其是盐酸二甲双胍(1.1-二甲基二胍盐酸盐或二甲双胍HCl)。
所用的缓冲剂可为具有分子内氨基及碱性特征(等电点，pI:7.59-10.76)的碱性氨基酸，例如L-精氨酸、L-赖氨酸或L-组氨酸。在本发明含义内优选的缓冲剂为L-精氨酸。L-精氨酸对本发明的组合物具有特别适宜的稳定效果，例如通过在组合药物存在下抑制DPP-4抑制剂的降解。
本发明涉及包含DPP-4抑制剂、组合药物、亲核试剂和/或碱性试剂和一种或多种药物赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及包含DPP-4抑制剂、组合药物、适宜的缓冲剂，和一种或多种药物赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及包含DPP-4抑制剂、组合药物、pH调节剂，和一种或多种药物赋形剂的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物(例如口服固体剂型，尤其是片剂)，其包含DPP-4抑制剂；组合药物(尤其是二甲双胍)；以及用于稳定组合物和/或DPP-4抑制剂，特别防止化学降解的L-精氨酸；以和一种或多种药物赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物(例如口服固体剂型，尤其是片剂)，其可得自DPP-4抑制剂；组合药物(尤其是二甲双胍)；及用于稳定组合物和/或DPP-4抑制剂，特别防止化学降解的L-精氨酸；以和一种或多种药物赋形剂。
一般而言，可使用的药物赋形剂可选自：一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂或稀释剂、一种或多种润滑剂、一种或多种崩解剂，和一种或多种助流剂、一种或多种膜包衣剂、一种或多种增塑剂、一种或多种色素等。
本发明的药物组合物(片剂)通常包括粘合剂。
更详细，本发明的药物组合物(片剂)通常包括一种或多种填充剂(例如D-甘露醇、玉米淀粉和/或预胶化淀粉)、粘合剂(例如共聚维酮)、润滑剂(例如硬脂酸镁)，和助流剂(例如胶体无水二氧化硅)。
用于本发明中适宜的药物赋形剂为常规物质，例如D-甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉作为填充剂，共聚维酮作为粘合剂，硬脂酸镁作为润滑剂，胶体无水二氧化硅作为助流剂，羟丙甲纤维素作为膜包衣剂，丙二醇作为增塑剂，二氧化钛、氧化铁红/黄作为色素，和滑石等。
根据本发明的典型组合物包括粘合剂共聚维酮(copovidone)(也称为共聚维酮(copolyvidone)或Kollidon VA64)。
此外，根据本发明的典型组合物包括填充剂玉米淀粉、粘合剂共聚维酮、润滑剂硬脂酸镁，和助流剂胶体无水二氧化硅。
根据本发明的实施方案的药物组合物意欲用于治疗糖尿病和/或在1型或2型糖尿病患者中达成血糖控制，且包括此处所述固定剂量组合的制剂以及适宜的药物赋形剂。另外，组合物可用于治疗类风湿性关节炎、肥胖症及骨质疏松症，以及用于支持同种异体移植。
因此，具体的，本发明涉及药物组合物(尤其是口服固体剂型，尤其是片剂)，其包含：DPP-4抑制剂、盐酸二甲双胍、L-精氨酸和一种或多种药物赋形剂，尤其是一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂、和/或一种或多种润滑剂。
更特别地，本发明涉及药物组合物(尤其是口服固体剂型、尤其是片剂)，其包含：DPP-4抑制剂、盐酸二甲双胍、L-精氨酸、作为粘合剂的共聚维酮和一种或多种其它药物赋形剂。
根据本发明的典型药物组合物可在DPP-4抑制剂部分中包括占总DPP-4抑制剂部分重量的0.1-10%的L-精氨酸(例如，约0.1%、0.25%、0.556%、2.12%、2.22%或10%)，尤其约2%(例如，更具体地，未包衣的的单层片剂的总片芯重量的2.12%)。
根据本发明的典型药物组合物可在DPP-4抑制剂部分中包括(以总DPP-4抑制剂部分的重量%计)：
0.2-10% DPP-4抑制剂，和
0.1-10% L-精氨酸。
根据本发明的典型药物组合物可包括DPP-4抑制剂和L-精氨酸，其重量比为约1:20至约10:1或约1:15至约10:1或约1:10至约10:1、尤其为由1:10至5:2、例如重量比例为1:10、1:8.5、1:5、1:1、或1:0.4、更特别地重量比例为2.5毫克:25毫克、2.5毫克:21.2毫克、2.5毫克:12.5毫克、2.5毫克:2.5毫克、或2.5毫克:1毫克。
根据本发明的典型药物组合物可包括盐酸二甲双胍和L-精氨酸，其重量比例为约40:1至约1000:1、例如重量比例为40:1、200:1、340:1、400:1、500:1、850:1、或1000:1、更特别地重量比例为500毫克:12.5毫克、850毫克:21.2毫克、1000毫克:25毫克、500毫克:2.5毫克、850毫克:2.5毫克、1000毫克:2.5毫克、500毫克:1毫克、850毫克:1毫克、或1000毫克:1毫克。
根据本发明的典型药物组合物可包括DPP4-抑制剂、盐酸二甲双胍和L-精氨酸，其重量比例为约1:200:0.4至约1:200:5(例如1:200:0.4、1:200:1、1:200:5)、或约1:340:0.4至约1:340:8.5(例如1:340:0.4、1:340:1、1:340:8.5)、或约1:400:0.4至约1:400:10(例如1:400:0.4、1:400:1、1:400:10)的。
根据本发明的典型药物组合物可包括一种或多种以下量的物质(以总包衣片剂质量的重量%计)：
关于本发明的FDC制剂的其它细节(例如成份、成份比例(例如，DPP-4抑制剂、盐酸二甲双胍、L-精氨酸和/或赋形剂的比例))、尤其是关于本发明使用的具体剂型(片剂)及其制备，根据上下文公开的内容(包括例如以下实施例和权利要求)对本领域的技术人员是显而易见的。
在第一个实施方案(实施方案A)中，在本发明上下文中的DPP-4抑制剂为任一的以下DPP-4抑制剂：
式(I)
或式(II)
或式(III)
其中R1表示([1.5]二氮杂萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4.6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基，
或其药学上可接受的盐。
在第二个实施方案(实施方案B)中，在本发明上下文中的DPP-4抑制剂为选自以下的DPP-4抑制剂：西他列汀、维格列汀、沙格列汀及阿格列汀，
或其药学上可接受的盐。
关于第一个实施方案(实施方案A)，优选的DPP-4抑制剂为任一种或全部的以下化合物及其药学上可接受的盐：
·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2004/018468，实例2(142))：
·1-[([1.5]二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2004/018468，实例2(252))：
·1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2004/018468，实例2(80))：
·2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3.5-二氢-咪唑并[4.5-d]哒嗪-4-酮(对照WO 2004/050658，实例136)：
·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(对照WO 2006/029769，实例2(1))：
·1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2005/085246，实例1(30))：
·1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2005/085246，实例1(39))：
·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(对照WO 2006/029769，实例2(4))：
·1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2005/085246，实例1(52))：
·1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2005/085246，实例1(81))：
·1-[(4.6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2005/085246，实例1(82))：
·1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2005/085246，实例1(83))：
这些DPP-4抑制剂不同于结构上相对的DPP-4抑制剂，因为当与其它药物活性物质组合时，它们将异常的效力和长效作用与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用特性组合，或带来意料不到的治疗优势或改良。它们的制备在所提到的出版物中公开。
在本发明实施方案A的上述DPP-4抑制剂中，更优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，尤其是它的游离碱(其也称为BI1356)。
关于第二个实施方案(实施方案B)，优选的DPP-4抑制剂选自：维格列汀、沙格列汀和阿格列汀，及其药学上可接受的盐。
除非另有说明，否则根据本发明，应理解上文所列DPP-4抑制剂的定义也包括其药学上可接受的盐及其水合物、溶剂合物及多晶形式。关于其盐、水合物及多晶形式，特别参考上下文中所引用的参考文献。
关于实施方案A，根据本发明实施方案A的DPP-4抑制剂的合成方法为本领域的技术人员所熟知。有利地，根据本发明实施方案A的DPP-4抑制剂可使用如文献中所述的合成方法制备。因此，例如，式(I)的嘌呤衍生物可根据WO 2002/068420、WO 2004/018468、WO2005/085246、WO 2006/029769或WO 2006/048427中所述获得，且将其所公开内容在此引入作为参考。式(II)的嘌呤衍生物可根据(例如)WO 2004/050658或WO 2005/110999中所述获得，且将其所公开内容在此引入作为参考。式(III)的嘌呤衍生物可根据(例如)WO 2006/068163、WO 2007/071738或WO 2008/017670中所述获得，且将其所公开内容在此引入作为参考。上文特别提到的那些DPP-4抑制剂的制备在相关的所述出版物中公开。具体的DPP-4抑制剂的多晶形晶体修饰及制剂分别在WO 2007/128721和WO 2007/128724中公开，且在此处将其整个引入作为参考。
关于实施方案B，用于实施方案B的DPP-4抑制剂的合成方法在科学文献和/或出版的专利文件，有其在此处所引用的文献中公开。
关于第一个实施方案(实施方案A)，当口服给药时，在实施方案A中提到的DPP-4抑制剂的典型所需剂量为0.5毫克至100毫克、优选2.5毫克至50毫克或0.5毫克至10毫克、更优选2.5毫克至10毫克或1毫克至5毫克，在每种情况下每天1至4次。因此，当口服给药时，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的所需剂量为0.5毫克至10毫克/患者/天、优选2.5毫克至10毫克或1毫克至5毫克/患者/天。
使用包含实施方案A中提到的DPP-4抑制剂的药物组合物制备的剂型含有剂量范围为0.1-100毫克、尤其是0.5-10毫克的活性成份。因此，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的具体剂量强度(dosagestrength)为0.5毫克、1毫克、2.5毫克、5毫克和10毫克。用于纳入本发明固定剂量组合的药物组合物中的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的更具体的单位剂量强度为2.5毫克。
关于第二个实施方案(实施方案B)，在实施方案B中提到的将要给药于哺乳动物(例如人类，例如约70公斤体重)的DPP-4抑制剂的剂量通常可为约0.5毫克至约350毫克、例如约10毫克至约250毫克、优选20-200毫克、更优选20-100毫克活性部分/人/天，或约0.5毫克至约20毫克、优选2.5-10毫克/人/天，优选分成1-4个单独剂量，这些剂量可为例如相同大小。单独剂量强度包括例如2.5、5、10、25、40、50、75、100、150及200毫克的DPP-4抑制剂活性部分。
DPP-4抑制剂西他列汀的剂量强度通常为25至200毫克的活性部分。西他列汀的推荐剂量按照活性部分(游离碱无水合物)计算为100毫克，每天一次。西他列汀游离碱无水合物(活性部分)的单位剂量强度为25、50、75、100、150和200毫克。西他列汀的具体单位剂量强度(例如每片片剂)为25、50和100毫克。在药物组合物中使用与西他列汀游离碱无水合物等量的磷酸西他列汀一水合物，即分别为32.13、64.25、96.38、128.5、192.75和257毫克。将25和50毫克调整剂量的西他列汀用于肾衰竭患者。
DPP-4抑制剂维格列汀的剂量范围通常为10至150毫克/天、尤其为25至150毫克、25至100毫克或25至50毫克或50至100毫克/天。每天口服剂量的具体实例为25、30、35、45、50、55、60、80、100或150毫克。在更具体的方面中，维格列汀的每天给药量为25至150毫克或50至100毫克。在另一更具体的方面中，维格列汀的每天给药量为50或100毫克。活性成份的施用可一天高达3次、优选地一天1或2次。具体的剂量强度为50毫克或100毫克维格列汀。
二甲双胍使用不同的剂量方案，通常以约250毫克至3000毫克、尤其为500毫克至2000毫克，且高达2500毫克/天的剂量给予。组合药物二甲双胍的剂量范围通常为100毫克至500毫克或200毫克至850毫克(一天1-3次)、或300毫克至1000毫克(一天1次或2次)。用于本发明的盐酸二甲双胍的单位剂量强度可为100毫克至2000毫克或250毫克至2000毫克，优选250毫克至1000毫克。具体的剂量强度可为250、500、625、750、850和1000毫克的盐酸二甲双胍。盐酸二甲双胍的这些单位剂量强度代表了在美国批准用于销售以治疗2型糖尿病的剂量强度。用于纳入本发明固定剂量组合的药物组合物的盐酸二甲双胍的更具体单位剂量强度为500、850和1000毫克的盐酸二甲双胍。
组合药物吡格列酮的剂量通常为1-10毫克、15毫克、30毫克、或45毫克，一天1次。
组合药物替米沙坦的剂量通常为每天20毫克至320毫克或40毫克至160毫克。
组合药物阿托伐他汀的剂量通常为1毫克至40毫克或10毫克至80毫克，一天1次。
根据本发明的药物组合物中DPP-4抑制剂和组合药物的量与上文所提供的各自剂量范围一致。例如，药物组合物以0.5毫克至10毫克(即0.5毫克、1毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克)的量包含1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤且以250毫克至1000毫克(即250、500、625、750、850或1000毫克)的量包含盐酸二甲双胍。
在本发明的固定剂量组合中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤和盐酸二甲双胍的剂量强度的具体实施方案如下：
(1)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，和500毫克的盐酸二甲双胍；
(2)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，和850毫克的盐酸二甲双胍；
(3)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，和1000毫克的盐酸二甲双胍。
可将本发明的BI1356和二甲双胍的特定固定剂量组合给予患者，每天1或2次、尤其是每天2次。
在本发明优选的方面中，本发明涉及药物组合物(尤其是口服固体剂型，尤其是片剂)，其包含以下物质或可由以下物质获得：
选自下列的DPP-4抑制剂：1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、维格列汀、沙格列汀和阿格列汀，
盐酸二甲双胍，
L-精氨酸，
和一种或多种药物赋形剂，例如本文中描述的那些。
在本发明的含义内需强调的特别优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱(也称为BI1356)。
特别的，已经发现L-精氨酸作为稳定剂对1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱与二甲双胍HCl的FDC组合有效。即使在加速条件下储存6个月后，L-精氨酸也能有效抑制1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱的降解。此效果似乎为浓度依赖性的。因此，L-精氨酸在制剂中可用作稳定剂和缓冲剂。
在本发明更优选的方面中，本发明涉及包含下列物质或由下列物质制成的药物组合物(尤其是口服固体剂型，尤其是片剂)：
1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱(BI1356)，
盐酸二甲双胍，
L-精氨酸，
和一种或多种药物赋形剂，例如本文中描述的那些。
根据本发明的典型药物组合物包含任一以下量(1)、(2)或(3)的活性成份和L-精氨酸，或通过将任一以下量(1)、(2)或(3)的活性成份和L-精氨酸混合而制成：
(1)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、500毫克盐酸二甲双胍和1.0毫克至12.5毫克L-精氨酸(尤其是1.0毫克、2.5毫克或12.5毫克L-精氨酸)；
(2)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、850毫克盐酸二甲双胍和1.0毫克至21.2毫克L-精氨酸(尤其是1.0毫克、2.5毫克或21.2毫克L-精氨酸)；
(3)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、1000毫克盐酸二甲双胍和1.0毫克至25.0毫克L-精氨酸(尤其是1.0毫克、2.5毫克或25毫克L-精氨酸)。
在本发明另一方面，本发明提供制备本发明的组合物、制剂、掺和物或剂型的方法，其例如通过使用本领域的技术人员熟知的方法和/或以此处所述的方式，例如，其可通过包括使用(例如混合(mixing)、组合、掺和(blending)和/或组成)上下文所提到的组分和/或成份、或其预混合物的方法获得。且本发明进一步提供可通过这些方法或工艺获得的和/或由上下文所提到的组份、成份、预混合物和/或混合物获得的组合物、制剂、掺合物或剂型。
在本发明另一方面，本发明提供基本上不含或仅包含微量杂质和/或降解产物的本发明药物组合物、制剂、掺合物或剂型；此意味着例如，该组合物、制剂、掺合物或剂型包括约<5%、或约<4%、或约<3%、或低于约2%，优选低于约1%、更优选低于约0.5%、甚至更优选低于约0.2%的任何单独或总杂质或降解产物(以总重计)，例如游离碱型DPP-4抑制剂的N-乙酰基和/或N-氨基甲酰基衍生物。含量和/或降解可通过已知的分析方法(例如使用HPLC方法)来测定。
在该上下文中，在本发明另一方面，本发明提供具有氨基、尤其是游离伯氨基的DPP-4抑制剂的衍生物，如本文所述，这些衍生物可通过氨基的乙酰化(例如，以产生基团-NHC(O)CH3)或可通过氨基的氨基甲酰化(例如，以产生基团-NHC(O)NH2)获得。
本发明FDC制剂的剂型：
本发明另一目的为开发具有合理片剂大小、具有良好片剂性质(例如稳定性、硬度、脆碎度、崩解、含量均匀度等)的本发明FDC制剂，且在一个优选的实施方案中，在确保所需的生物等效并且失败风险最低的情况下不干扰各单片剂的初始溶出特性。
剂型的设计不仅为最优化片剂大小和溶出特性而且为使稳定剂的量降至最低的重要方式，因为通过溶解缓冲剂的pH改变可影响DPP-4抑制剂或组合药物的溶出特性。剂型的选择依赖于所用的活性成份的剂量强度及其物理化学及固态特征。
常规方法(即物理分离)可能无法用于稳定本发明的某些DPP-4抑制剂。需将缓冲剂(如L-精氨酸)添加至制剂中用于抑制降解，然而，可能必须将L-精氨酸的量降至最低，因其碱性特征对DPP-4抑制剂或组合药物的溶出特性或稳定性产生负面影响。
因此，已经发现本发明FDC制剂的适宜的剂型为膜包衣片剂(用于负载药物的膜包衣，例如特别的通过膜包衣将DPP-4抑制剂药物负载至含有组合药物的片芯上)、单层片剂、双层片剂(bi-layer tablet)、三层片剂及压制包衣片剂(例如，具有DPP-4抑制剂片芯的双层片片剂(tablet-in-tablet)或牛眼片剂(bull′s eye tablet))，考虑到所用的DPP-4抑制剂及组合药物的所需的药学性质及特征，这些剂型为实现目标的良好措施。
已经发现所述剂型适用于FDC制剂，其允许保持各单片剂的初始溶出特性或将这些特性调节至期望水平，例如包括延长释放特征及合理的片剂大小。
本发明典型的单层片剂包括DPP-4抑制剂、盐酸二甲双胍、L-精氨酸、一种或多种填充剂(例如玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如共聚维酮)、一种或多种助流剂(例如胶体无水二氧化硅)和一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)。
在本发明优选的实施方案中，本发明涉及包含下列物质或由下列物质制成的口服固体药物组合物、优选片剂、尤其是单层片剂：
1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(也称为BI1356，以2.5毫克的量)，
二甲双胍(尤其是盐酸二甲双胍，例如以500毫克、850毫克或1000毫克的量)，
L-精氨酸，
和一种或多种药物赋形剂，尤其是一种或多种填充剂(例如玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如共聚维酮)、一种或多种助流剂(例如胶体无水二氧化硅)和/或一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)、以及，任选地，膜包衣，该膜包衣包括例如一种或多种膜包衣剂(例如羟丙甲纤维素)、一种或多种增塑剂(例如丙二醇)、一种或多种色素(例如二氧化钛、氧化铁红和/或氧化铁黄)和/或一种或多种助流剂(例如滑石)。
制备本发明片剂的方法包括将一种或多种以颗粒形式的最终掺合物压片(例如压制)。根据本发明的(最终)掺合物的颗粒可通过本领域技术人员熟知的方法(例如高剪切湿法制粒或流化床制粒)制备。根据本发明的颗粒以及用于制备本发明颗粒的制粒方法的细节(包括其分离步骤)以实施例方式阐述于下列实施例中。
用于制备包括单层组合物的颗粒的示例性制粒方法包括
i.)在溶剂或溶剂(例如纯化水)混合物中，于环境温度下混合(例如溶解或分散)L-精氨酸、粘合剂(例如共聚维酮)及任选地DPP-4抑制剂(例如BI1356)，以产生制粒液体；
ii.)在适宜的混合器(例如，流化床制粒机)中掺和二甲双胍HCl、填充剂(例如玉米淀粉)及任选地DPP-4抑制剂(例如BI1356)，以产生预混合物；
其中DPP-4抑制剂(例如BI1356)可包括在i.)中所获得的制粒液体中或ii.)中所获得的预混合物中，优选将BI1356分散于制粒液体中，且不存在于预混合物中；
iii.)将制粒液体喷雾至预混合物中，且在例如流化床制粒机中，优选在干燥条件下将混合物制粒；
iv.)例如在约70℃入口空气温度下干燥颗粒，直至获得在1-2%范围内的期望干燥失重值；
v.)例如通过经过筛目大小为0.5-1.0毫米的筛网筛分，去除干燥颗粒的结块(delumping)；
vi.)在适宜的混合器中掺和经筛分的颗粒和优选经筛分的助流剂(例如胶体无水二氧化硅)；
vii.)例如在自由降落混合器中将优选经筛分的润滑剂(例如硬脂酸镁)添加至颗粒中，用于最终掺和。
优选地，根据本发明的单层片剂包含任一以下量(1)、(2)或(3)的活性成份和L-精氨酸的混合物，或可由任一以下量(1)、(2)或(3)的活性成份和L-精氨酸的混合物获得：
(1)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、500毫克盐酸二甲双胍和12.5毫克L-精氨酸；
(2)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、850毫克盐酸二甲双胍和21.2毫克L-精氨酸；
(3)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、1000毫克盐酸二甲双胍和25毫克L-精氨酸。
本发明典型的双层片剂包括
DPP-4抑制剂部分，其包含DPP-4抑制剂、L-精氨酸、一种或多种填充剂(例如，D-甘露醇、预胶化淀粉和玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如，共聚维酮)和一种或多种润滑剂(例如，硬脂酸镁)，
和
二甲双胍HCl部分，其包含盐酸二甲双胍、一种或多种填充剂(例如，玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如，共聚维酮)、一种或多种助流剂(例如，胶体无水二氧化硅)和一种或多种润滑剂(例如，硬脂酸镁)。
优选地，根据本发明的双层片剂包含任一以下量(1)、(2)或(3)的活性成份和L-精氨酸的混合物，或可由任一以下量(1)、(2)或(3)的活性成份和L-精氨酸的混合物获得：
(1)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、500毫克盐酸二甲双胍和2.5毫克L-精氨酸；
(2)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、850毫克盐酸二甲双胍和2.5毫克L-精氨酸；
(3)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、1000毫克盐酸二甲双胍和2.5毫克L-精氨酸。
本发明典型压制包衣片剂(双层片片剂或牛眼片剂)包括
DPP-4抑制剂片芯部分，其包含DPP-4抑制剂、L-精氨酸、一种或多种填充剂(例如，D-甘露醇、预胶化淀粉和玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如，共聚维酮)和一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)，
和
二甲双胍HCl部分，其包含盐酸二甲双胍、一种或多种填充剂(例如，玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如，共聚维酮)、一种或多种助流剂(例如，胶体无水二氧化硅)和一种或多种润滑剂(例如，硬脂酸镁)。
优选地，根据本发明的压制包衣片剂(双层片片剂或牛眼片剂)包含任一以下量(1)、(2)或(3)的活性成份和L-精氨酸的混合物，或可由任一以下量(1)、(2)或(3)的活性成份和L-精氨酸的混合物获得：
(1)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、500毫克盐酸二甲双胍和1.0毫克L-精氨酸；
(2)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、850毫克盐酸二甲双胍和1.0毫克L-精氨酸；
(3)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、1000毫克盐酸二甲双胍和1.0毫克L-精氨酸。
本发明典型的膜包衣片剂(DPP-4抑制剂包衣在二甲双胍HCl片剂上，即通过用于负载药物的膜包衣进行药物涂层)包括
二甲双胍HCl片芯部分，其包含盐酸二甲双胍、一种或多种填充剂(例如，玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如，共聚维酮)、一种或多种助流剂(例如，胶体无水二氧化硅)和一种或多种润滑剂(例如，硬脂酸镁)，
其中所述片芯部分为用膜包衣进行的密封包衣，该膜包衣包含一种或多种膜包衣剂(例如羟丙甲纤维素)、一种或多种增塑剂(例如丙二醇)、一种或多种色素(例如二氧化钛、氧化铁红和/或氧化铁黄)和一种或多种助流剂(例如滑石)；
和
DPP-4抑制剂层，其包含DPP-4抑制剂、L-精氨酸、一种或多种膜包衣剂(例如羟丙甲纤维素)和一种或多种增塑剂(例如丙二醇)。
优选地，根据本发明的膜包衣片剂(负载DPP4-抑制剂药物)包含任一以下量(1)、(2)或(3)的活性成份和L-精氨酸的混合物，或可由任一以下量(1)、(2)或(3)的活性成份和L-精氨酸的混合物获得：
(1)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、500毫克盐酸二甲双胍和2.5毫克L-精氨酸；
(2)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、850毫克盐酸二甲双胍和2.5毫克L-精氨酸；
(3)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、1000毫克盐酸二甲双胍和2.5毫克L-精氨酸。
优选地，这些上述片剂(单层、双层、压制包衣片剂和药物包衣片剂)进一步用最终膜包衣进行外包衣，该最终膜包衣包括膜包衣剂(例如羟丙甲纤维素)、增塑剂(例如丙二醇)、色素(例如二氧化钛、氧化铁红和/或氧化铁黄)和助流剂(例如滑石)。典型地，此额外的膜外包衣可占组合物总质量的1-4%、优选地1-2%。
基于药物物质的特性和所需的药品性质的需求，本发明以下剂型可适用于1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱(BI1356)和盐酸二甲双胍的FDC制剂：
a)单层片剂
含有L-精氨酸的单层片剂显示出令人满意的稳定性结果、良好的溶出特性及良好的含量均匀度(CU)。单层片剂可使用常规技术(包括用于DPP-4抑制剂及盐酸二甲双胍的流化床制粒，例如包括将DPP-4抑制剂作为粉末或作为存于制粒液体中的水性悬浮液添加至流化床制粒机中)制备。
b)双层片剂
含有L-精氨酸的双层片剂显示出具有前景的稳定性结果、良好的溶出特性及良好的CU。双层片剂可使用常规双层压片技术(例如旋转双层压片机)制备。
c)压制包衣片剂
压制包衣片剂(双层片片剂及预先压制包衣的牛眼片剂)显示出具有前景的稳定性、良好的CU及溶出度。压制包衣片剂可使用常规压制包衣技术制备，例如在Kilian压片机上制备，以获得双层片片剂或在其它常规压式包衣机(press-coated)上制备以得到牛眼片剂。作为此方法的优点，可容易地使制剂中L-精氨酸的量降至最少，并控制DPP-4抑制剂部分的测试和CU(极小量的药物负载；2.5毫克/片剂，其中二甲双胍HCl的剂量强度为500、850及1000毫克/片剂)。另一优点为可灵活地设计DPP-4抑制剂部分及二甲双胍HCl部分，以使片剂大小降至最小。称为“牛眼片剂”的改良压制包衣片剂可为潜在用于双层片片剂以及其它FDC的通用剂型。牛眼片剂可在一步压制包衣中制备，而无需单独形成片芯(如在双层压片中)。
应当注意，在本发明含义内熟练技术人员应了解此处所用术语“牛眼片剂”的含义。如熟练技术人员所熟知，此片剂(也称为镶嵌片剂(inlay tablet)或圆片(dot))由外部包衣及内部片芯组成，且其中，不同于内部片芯区域被外部包衣完全包围，对应于内部片芯区域的区域的一个表面被暴露出来。
d)膜包衣片剂(通过用于负载药物的膜包衣进行药物涂层)
DPP-4抑制剂药物物质在二甲双胍HCl片剂上的包衣显示出可接受的溶出结果及具有前景的稳定性数据。需将L-精氨酸添加至膜包衣中用于稳定目的。作为此方法的优点，可将DPP-4抑制剂部分以原样整合至组合药物部分中，即使该剂型为改良的/控制释放的制剂也可如此。在膜包衣过程中，需经分析确定包衣终点。
通过此处所述的膜包衣进行DPP-4抑制剂涂层的方法(包括密封包衣、负载药物及任选的外包衣的步骤)可适用于任一类型的片芯或片剂，其可包括活性成份(例如，如本文所述的组合药物)、例如二甲双胍片芯或片剂，例如立即释放(immediate release)的二甲双胍片剂、持续释放(sustained release)的二甲双胍片剂、延长释放(extended release)的二甲双胍片剂、改良释放(modified release)的二甲双胍片剂、控制释放(controlledrelease)的二甲双胍片剂或延迟释放(delayed release)的二甲双胍片剂。因此，本发明还涉及包含膜包衣层的片剂，该膜包衣层包含DPP-4抑制剂、薄膜形成剂(例如羟丙甲纤维素)、增塑剂(例如丙二醇)和L-精氨酸，或其可通过使用如本文所述的通过膜包衣进行DPP-4抑制剂涂层的方法来获得。本发明也涉及FDC片剂，其包含立即释放或延长释放的二甲双胍片芯、密封包衣、包含DPP-4抑制剂的膜包衣层及任选的外包衣；例如各自如本文所述，且此FDC片剂为通过包括以下步骤的方法制备：在二甲双胍片芯上密封包衣、通过膜包衣进行DPP-4抑制剂涂层，和任选地外包衣，例如，如本文所述的各个步骤。
本发明的药物立即释放剂型优选具有以下溶出特性：45分钟后对于每一活性成份至少75重量%、更优选至少90重量%的各个活性成份溶解。在一个特别的实施方案中，30分钟后，对于根据本发明尤其是单层片剂(包括片芯及膜包衣片剂)的每一活性成份，至少70-75重量%(优选至少80重量%)的各个活性成份溶解。在另一个实施方案中，15分钟后，对于根据本发明尤其是单层片剂(包括片芯及膜包衣片剂)的每一活性成份，至少55-60重量%的各个活性成份溶解。可以在标准的溶出测试中如根据标准药典(例如使用搅动速度为50rpm的桨法、在37℃的温度下，以0.1M盐酸作为溶出介质，并使用HPLC(BI 1356)和UV(二甲双胍)分析样品)测定溶出特性。
在根据本发明的药物组合物及药物剂型中，BI 1356，例如其结晶形式，优选具有以下粒度分布(优选以体积计)，至少90%的各个活性药物成份的粒度小于200微米即X90<200微米、优选X90≤150微米。更优选地，粒度分布使得X90≤100微米、甚至更优选X90≤75微米。此外，粒度分布优选地使得X90>0.1微米、优选X90≥1微米、最优选X90≥5微米。因此，优选的粒度分布使得0.1微米<X90<200微米，特别的0.1微米<X90≤150微米、更优选1微米≤X90≤150微米、甚至更优选5微米≤X90≤100微米。BI1356的粒度分布的一个优选实施例使得X90≤50微米或10微米≤X90≤50微米。可以发现，包括BI 1356且粒度分布如上所示的药物组合物显示出所需的特性(例如，关于溶出、含量均匀度、产量等)。所示的粒度特性通过激光衍射方法、尤其是小角度激光散射(即Fraunhofer衍射)测定。或者，粒度特性也可通过显微镜方法(例如电子显微镜方法或扫描电子显微镜方法)测定。通过不同技术所测定的粒度分布的结果可彼此相关。
二甲双胍HCl部分的最优化制剂：
本发明另一目的为提供根据本发明的药物组合物的二甲双胍HCl部分的改良制剂。
对于二甲双胍HCl部分，高药物负载有利于达成作为合理的小片剂尺寸的首要因素。
因此，已经发现，本发明片剂的二甲双胍HCl的药物负载和可压缩性(压缩力-破碎强度特性)可通过用水溶性聚合物，尤其是共聚维酮在表面处理二甲双胍HCl而改良。
几种水溶性聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、聚维酮(PVP)和共聚维酮可进行测试，以改善可压缩性(压缩力-破碎强度特性)。结果，PVA在可压缩性方面显示出最佳效果，但可制备性可能由于流化床制粒过程中的粘附问题而较差。更进一步，由于PVA对本发明的某些DPP-4抑制剂的稳定性具有负面影响，因此最后可能不选择PVA。
制剂最优化研究已确定了下述组合物，其通过用水溶性聚合物共聚维酮在表面处理二甲双胍HCl使得二甲双胍HCl的药物负载超过84%，且破碎强度得到改良。
因此，最后，选择了共聚维酮，且对其量可以优化，有利地产生稳定的制剂，且制粒溶液的粘度足够低，以制备水溶液并通过流化床制粒机操作喷雾。
而且可选的，已经发现二甲双胍HCl药物物质的加热/干燥可有效改善本发明的某些DPP-4抑制剂与二甲双胍HCl组合的稳定性。在用DPP-4抑制剂开始制粒前，需对二甲双胍HCl进行预处理。在80℃用流化床制粒机的加热/干燥可有助于减少二甲双胍HCl中过量的挥发性杂质(其可能为尿素)。
本发明的范围并不限于此处所述的具体实施方案。除此处所述外，本领域熟练技术人员可根据本发明公开的内容对本发明进行各种修改。此类修改也包括在本发明所附权利要求的范围内。
将此处所引用的所有专利申请整体在此引入作为参考。
本发明的其它实施方案、特征及优点可由以下实施例变得显而易见。以下实施例仅起到示例性的以举例方式用于阐明本发明的原理，而非对其进行限定。
实施例
1.单层片剂
本发明的DPP-4抑制剂(BI1356)+二甲双胍HCl FDC(膜包衣片剂)的单层片剂的组成示于表1中。
表1：BI1356+二甲双胍HCl FDC单层片剂的组成
** 在加工程中除去，且不出现在最后产物中
制备过程(单层片剂)：
本发明的DPP-4抑制剂(例如BI 1356)+二甲双胍HCl FDC单层片剂通过流化床制粒方法和常规压片方法，使用旋转压片机得到。任选地，二甲双胍HCl和玉米淀粉可通过在流化床制粒机的室内加热进行预处理，以除去过量HCl和/或杂质产物，然后与活性DPP-4抑制剂成份混合。在任选的二甲双胍HCl和玉米淀粉的预处理后，或者将DPP-4抑制剂作为粉末添加并进行预混合，然后通过由共聚维酮(Kollidon VA64)、L-精氨酸和纯净水组成的“制粒液体”喷雾进行流化床制粒，或者使其直接分散于“制粒液体”中进行流化床制粒。在流化床制粒完成后，用适宜的筛网筛分颗粒。将筛分的颗粒与胶体无水二氧化硅(Aerosil200)和作为润滑剂的硬脂酸镁掺和。使用常规旋转压片机将最终混合物压缩成片剂。
可通过含有作为薄膜形成剂的羟丙甲纤维素、作为增塑剂的丙二醇、作为助流剂的滑石和色素氧化铁黄和/或氧化铁红和二氧化钛的水性膜包衣悬浮液对片芯进行膜包衣。
对单层片剂优选的制备方法的更具体叙述性描述：
a)在分散前，使用筛目大小为0.5-1毫米的筛网筛分二甲双胍HCl和玉米淀粉。
b)在环境温度下，使用推进式混合器将L-精氨酸、BI 1356及最终的共聚维酮分别溶于、分散于纯净水中，以得到“制粒液体”。
c)将二甲双胍HCl和玉米淀粉吸入适宜的流化床制粒机的室内，并预热至约36℃的目标产物温度。
d)在达到目标产物温度后，立即在干燥条件下将“制粒液体”喷雾至混合物用于流化床制粒，以避免在制粒过程中粘附。
e)喷雾结束时，将所得颗粒在约70℃入口空气温度下干燥，直至达到所期望的LOD值(即1-2%)。
f)使用筛目大小为0.5-1.0毫米的筛网筛分颗粒。
g)用适宜的混合器掺和经筛分的颗粒和胶体无水二氧化硅(Aerosil 200)。在使用前，应预先筛分Aerosil 200，且一小部分经筛分的颗粒通过0.8毫米筛。
h)使硬脂酸镁通过0.8毫米筛网，并添加至颗粒中。然后，通过在自由降落混合器中最终掺和得到的“最终掺合物”。
i)用旋转压片机将“最终掺合物”压制成片剂。
j)用高剪切均匀混合器将二氧化钛、丙二醇及氧化铁(氧化铁黄、氧化铁红或氧化铁黄和氧化铁红)分散于纯净水中。然后，添加羟丙甲纤维素和滑石，并在环境温度下用均匀混合器和推进式混合器分散，以产生“包衣悬浮液”。
k)用“包衣悬浮液”对片芯进行包衣至目标重量增加，以产生“膜包衣片剂”。在使用前，应再次搅拌“包衣悬浮液”，且在包衣(喷雾)过程中保持缓慢搅拌。
对单层片剂的替代性制备方法的更具体地叙述性描述：
a)在称重前，使用筛目大小为0.5-1毫米的筛网筛分二甲双胍HCl。
b)在环境温度下，使用推进式混合器将L-精氨酸和共聚维酮溶于纯净水中，以产生“制粒液体”。
c)将二甲双胍HCl和玉米淀粉在流化床制粒机的室内于70-80℃下加热15分钟以上，直至产物温度达到60℃。
d)将BI1356添加至容器中，然后在流化床制粒机中与二甲双胍HCl和玉米淀粉掺和。
e)在干燥条件下，将“制粒液体”喷雾至混合物供流化床制粒以避免在制粒过程中粘附。
f)喷雾结束时，将所得颗粒在70-80℃下干燥，直至达到所期望的LOD值(即1-2%)，以防LOD大于2%。
g)使用筛目大小为0.5-1.0毫米的筛网筛分颗粒。
h)用适宜的混合器掺和经筛分的颗粒和胶体无水二氧化硅(Aerosil 200)。在使用前，使用0.5毫米筛网筛分Aerosil 200。
i)将硬脂酸镁通过0.5毫米筛网并添加至颗粒中。然后，通过在混合器中最终掺和得到“最终掺合物”。
j)用旋转压片机将“最终掺合物”压制成片剂。
k)用推进式混合器将羟丙甲纤维素和丙二醇溶于纯净水中。用均匀混合器将滑石、二氧化钛和氧化铁(氧化铁黄、或氧化铁黄和氧化铁红)分散于纯净水中。将悬浮液添加至羟丙甲纤维素溶液中，然后在环境温度下用推进式混合器混合，以产生“包衣悬浮液”。
l)用“包衣悬浮液”对片芯进行包衣至目标重量增加，以产生“膜包衣片剂”。在使用前，应再次搅拌“包衣悬浮液”，且在包衣(喷雾)过程中保持缓慢搅拌。
2.双层片剂
本发明的DPP-4抑制剂(BI1356)+二甲双胍HCl FDC的双层片剂(膜包衣片剂)的组成示于表2中。
表2：BI1356+二甲双胍HCl FDC双层片剂的组成
制备过程(双层片剂)：
本发明的DPP-4抑制剂(例如BI1356)+二甲双胍HCl FDC双层片剂通过高剪切湿法制粒方法(用于DPP-4抑制剂-颗粒)、流化床制粒方法(用于二甲双胍HCl-颗粒)和使用多层旋转压片机的双层压片方法得到。
DPP-4抑制剂-颗粒：通过使用高剪切制粒机，将活性DPP-4抑制剂成份与稀释剂D-甘露醇和预胶化淀粉预混合。用含有纯净水和作为粘合剂的共聚维酮的制粒液体润湿混合物。进一步混合、干燥和筛分后，将干燥颗粒与作为润滑剂的硬脂酸镁掺和。
对BI 1356-颗粒的制备方法的更具体地叙述性描述：
a.在环境温度下，将共聚维酮和L-精氨酸溶于纯净水中，以产生制粒液体。
b.在适宜的混合器中掺和BI 1356、甘露醇和预胶化淀粉，以产生预混合物。
c.用制粒液体润湿预混合物，然后制粒。
d.筛分湿润颗粒，以通过适宜的筛网。
e.将颗粒在约50℃(最高60℃)下，于适宜的干燥器中干燥，直至得到所期望的干燥失重值。
f.筛分干燥颗粒，以通过筛目大小为1.0毫米的筛网。
g.将硬脂酸镁通过1.0毫米筛网，并添加至颗粒中。然后，通过在适宜的混合器中最终掺和，得到“最终掺合物A”。
二甲双胍HCl-颗粒：通过在流化床制粒机的室内加热预处理二甲双胍HCl和玉米淀粉，以除去过量HCl和/或杂质产物。二甲双胍HCl和玉米淀粉预处理后，通过喷雾由共聚维酮(Kollidon VA64)和纯净水组成的“制粒液体”进行流化床制粒。在流化床制粒完成后，用适宜的筛网筛分颗粒。将筛分的颗粒与胶体无水二氧化硅(Aerosil 200)和作为润滑剂的硬脂酸镁掺和。
对二甲双胍HCl-颗粒的制备方法的更具体地叙述性描述：
a)在称重前，使用筛目大小为0.5-1毫米的筛网筛分二甲双胍HCl。
b)在环境温度下，使用推进式混合器将共聚维酮溶于纯净水中，以产生“制粒液体”。
c)在流化床制粒机的室内于70-80℃下将二甲双胍HCl和玉米淀粉加热15分钟以上，直至产物温度达到60℃。
d)在干燥条件下，将“制粒液体”喷雾至混合物供流化床制粒，以避免在制粒过程中粘附。
e)喷雾结束时，将所得颗粒在70-80℃下干燥，直至达到所期望的LOD值(即1-2%)，以防LOD大于2%。
f)使用筛目大小为0.5-1.0毫米的筛网筛分颗粒。
g)用适宜的混合器掺和经筛分的颗粒和胶体无水二氧化硅(Aerosil 200)。在使用前使用0.5毫米筛网筛分Aerosil 200。
h)将硬脂酸镁通过0.5毫米筛网，并添加至颗粒中。然后，通过在混合器中最终掺和得到“最终掺和物B”。
使用多层旋转压片机将“最终掺和物A”和“最终掺和物B”压制成双层片剂。可通过含有作为薄膜形成剂的羟丙甲纤维素、作为增塑剂的丙二醇、作为助流剂的滑石和色素氧化铁黄和/或氧化铁红和二氧化钛的含水膜包衣悬浮液对片芯进行膜包衣。
对膜包衣制备方法的更具体地叙述性描述：
a)使用推进式混合器将羟丙甲纤维素和丙二醇溶于纯净水中。用均匀混合器将滑石、二氧化钛和氧化铁(氧化铁黄、氧化铁红或氧化铁黄和氧化铁红)分散于纯净水中。将悬浮液添加至羟丙甲纤维素溶液中，然后在环境温度下，使用推进式混合器混合，以产生“包衣悬浮液”。
b)用“包衣悬浮液”对片芯进行包衣至目标重量增加，以产生“膜包衣片剂”。在使用前，再次搅拌“包衣悬浮液”，且在包衣(喷雾)过程中保持缓慢搅拌。
3.双层片片剂或牛眼片剂
本发明的DPP-4抑制剂(BI1356)+二甲双胍HCl FDC的双层片片剂或牛眼片剂(膜包衣片剂)的组成示于表3中。
表3：BI1356+二甲双胍HCl FDC双层片片剂或牛眼片剂的组成
制备过程(双层片片剂或牛眼片剂)：
本发明的DPP-4抑制剂(例如BI 1356)+二甲双胍HCl FDC双层片片剂或牛眼片剂通过高剪切湿法制粒方法(用于DPP-4抑制剂-颗粒)、旋转压片机(用于DPP-4抑制剂片芯-片剂)、流化床制粒方法(用于二甲双胍HCl-颗粒)、和使用压式包衣机的压制包衣方法得到。
DPP-4抑制剂片芯-片剂：通过使用高剪切制粒机，将活性DPP-4抑制剂成份与稀释剂D-甘露醇和预胶化淀粉预混合。用含有纯净水和作为粘合剂的共聚维酮的制粒液体润湿混合物。在进一步混合、干燥和筛分后，将干燥颗粒与作为润滑剂的硬脂酸镁掺和。
对BI 1356片芯-片剂的制备方法的更具体地叙述性描述：
a.在环境温度下，将共聚维酮和L-精氨酸溶于纯净水中，以产生制粒液体。
b.在适宜混合器中掺和BI 1356、甘露醇和预胶化淀粉，以产生预混合物。
c.用制粒液体润湿预混合物，然后制粒。
d.筛分湿润的颗粒通过适宜的筛网。
e.将颗粒在约50℃(最高60℃)下，于适宜的干燥器中干燥，直至得到所期望干燥失重值。
f.筛分干燥颗粒通过筛目大小为1.0毫米的筛网。
g.将硬脂酸镁通过1.0毫米筛网，并添加至颗粒中。然后，通过在适宜的混合器中最终掺和得到“最终掺合物”。
h.用旋转压片机将“最终掺合物”压制成“BI 1356片芯-片剂”。
二甲双胍HCl-颗粒：通过在流化床制粒机的室内加热预处理二甲双胍HCl和玉米淀粉，以除去过量HCl和/或杂质产物。二甲双胍HCl和玉米淀粉预处理后，通过喷雾由共聚维酮(Kollidon VA64)和纯净水组成的”制粒液体”进行流化床制粒。在流化床制粒完成后，用适宜的筛网筛分颗粒。将筛分的颗粒与胶体无水二氧化硅(Aerosil 200)和作为润滑剂的硬脂酸镁掺和。
对二甲双胍HCl-颗粒的制备方法的更具体地叙述性描述：
a)在称重前，使用筛目大小为0.5-1毫米的筛网筛分二甲双胍HCl。
b)在环境温度下，使用推进式混合器将共聚维酮溶于纯净水中，以产生“制粒液体”。
c)在流化床制粒机的室内，于70-80℃下将二甲双胍HCl和玉米淀粉加热15分钟以上，直至产物温度达到60℃。
d)在干燥条件下，将“制粒液体”喷雾至混合物供流化床制粒，以避免在制粒过程中粘附。
e)喷雾结束时，将所得颗粒在70-80℃下干燥，直至达到所期望的LOD值(即1-2%)，以防LOD大于2%。
f)使用筛目大小为0.5-1.0毫米的筛网筛分颗粒。
g)用适宜的混合器掺和筛分的颗粒和胶体无水二氧化硅(Aerosil 200)。在使用前，使用0.5毫米筛网筛分Aerosil 200。
h)将硬脂酸镁通过0.5毫米筛网，并添加至颗粒中。然后，通过在混合器中最终掺和得到“二甲双胍HCl-颗粒”(最终掺和物)。
使用压式包衣机将“DPP-4抑制剂片芯-片剂”和“二甲双胍HCl-颗粒”压制成双层片片剂或牛眼片剂。双层片片剂与牛眼片剂之间的区别在于片芯片剂的位置。
对双层片片剂的制备方法的更具体地叙述性描述：
a)将一半的二甲双胍HCl-颗粒装入模具中。
b)将BI1356片芯-片剂放置在二甲双胍HCl-颗粒表面上。
c)用另一半二甲双胍HCl-颗粒覆盖片芯-片剂，然后压制成片剂(双层片片剂)。
对牛眼片剂的制备方法的更具体地叙述性描述：
a)将二甲双胍HCl-颗粒装入模具中。
b)将BI 1356片芯-片剂放置在模具中的二甲双胍HCl-颗粒上，然后压制成片剂(牛眼片剂)。
可通过含有作为薄膜形成剂的羟丙甲纤维素、作为增塑剂的丙二醇、作为助流剂的滑石和色素氧化铁黄和/或氧化铁红和二氧化钛的含水膜包衣悬浮液对片剂进行膜包衣。
对膜包衣的制备方法的更具体地叙述性描述：
a)使用推进式混合器将羟丙甲纤维素和丙二醇溶于纯净水中。用均匀混合器将滑石、二氧化钛和氧化铁(氧化铁黄、氧化铁红或氧化铁黄和氧化铁红)分散于纯净水中。将悬浮液添加至羟丙甲纤维素溶液中，然后在环境温度下，使用推进式混合器混合，以产生“包衣悬浮液”。
b)使用“包衣悬浮液”对片芯进行包衣至目标重量增加，以产生“膜包衣片剂”。在使用前，再次搅拌“包衣悬浮液”，且在包衣(喷雾)过程中保持缓慢搅拌。
4.在二甲双胍HCl片剂上进行DPP-4抑制剂—药物涂层(用于负载药物的膜包衣)
本发明的DPP-4抑制剂(BI 1356)+二甲双胍HCl FDC(膜包衣片剂)的组成示于表4中，该膜包衣片剂通过膜包衣而将药物负载至二甲双胍HCl片剂上进行制备。
表4：BI1356+二甲双胍HCl FDC BI 1356包衣在二甲双胍HCl片剂上的组成
制备过程(通过在二甲双胍HCl片剂上膜包衣而进行DPP-4抑制剂-药物涂层)：
具有药物包衣的DPP-4抑制剂(例如BI 1356)+二甲双胍HCl FDC通过流化床制粒方法、常规压片方法和使用以下三个步骤的膜包衣方法得到：密封包衣、药物负载和外包衣。若稳定性是可接受的，则可通过与药物负载组合略过外包衣。
二甲双胍HCl片剂：通过在流化床制粒机的室内加热预处理二甲双胍HCl和玉米淀粉，以除去过量HCl和/或杂质产物。二甲双胍HCl和玉米淀粉预处理后，通过喷雾由共聚维酮(Kollidon VA64)和纯净水组成的”制粒液体”进行流化床制粒。在流化床制粒完成后，用适宜的筛网筛分颗粒。将筛分的颗粒与胶体无水二氧化硅(Aerosil 200)和作为润滑剂的硬脂酸镁掺和。使用常规旋转压片机将最终掺和物压缩成片剂。
对二甲双胍HCl-颗粒的制备方法的更具体地叙述性描述：
a)在称重前，使用筛目大小为0.5-1毫米的筛网筛分二甲双胍HCl。
b)在环境温度下，使用推进式混合器将共聚维酮溶于纯净水中，以产生“制粒液体”。
c)在流化床制粒机的室内，于70-80℃下将二甲双胍HCl和玉米淀粉加热15分钟以上，直至产物温度达到60℃。
d)在干燥条件下，将“制粒液体”喷雾至混合物供流化床制粒，以避免在制粒过程中粘附。
e)喷雾结束时，将所得颗粒在70-80℃下干燥，直至达到所期望的LOD值(即1-2%)，以防LOD大于2%。
f)使用筛目大小为0.5-1.0毫米的筛网筛分颗粒。
g)用适宜的混合器掺和筛分的颗粒和胶体无水二氧化硅(Aerosil 200)。在使用前，应使用0.5毫米筛网筛分Aerosil 200。
h)将硬脂酸镁通过0.5毫米筛网，并添加至颗粒中。然后通过在混合器中最终掺和得到“最终掺合物”。
i)使用常规旋转压片机将“最终掺合物”压缩成片剂。
膜包衣：通过以下步骤对片剂进行膜包衣：(1)密封包衣：通过水性膜包衣悬浮液，其含有作为薄膜形成剂的羟丙甲纤维素、作为增塑剂的丙二醇、作为助流剂的滑石和色素氧化铁黄和/或氧化铁红和二氧化钛，(2)药物负载：通过水性膜包衣悬浮液，其含有作为薄膜形成剂的羟丙甲纤维素、作为增塑剂的丙二醇、作为药物物质的BI 1356和作为稳定剂的L-精氨酸，和(3)外包衣：通过水性膜包衣悬浮液，其含有作为薄膜形成剂的羟丙甲纤维素、作为增塑剂的丙二醇、作为助流剂的滑石和色素氧化铁黄和/或氧化铁红和二氧化钛。
使用包衣机用于膜包衣的制备方法的更具体地叙述性描述：
a)使用推进式混合器将羟丙甲纤维素和丙二醇溶于纯净水中。用均匀混合器将滑石、二氧化钛和氧化铁(氧化铁黄、氧化铁红或氧化铁黄和氧化铁红)分散于纯净水中。将悬浮液添加至羟丙甲纤维素溶液中，然后在环境温度下，使用推进式混合器混合，以产生”包衣悬浮液”用于“密封包衣”和“外包衣”。
b)使用推进式混合器将羟丙甲纤维素、丙二醇和L-精氨酸溶于纯净水中。将BI1356(活性药物)添加至羟丙甲纤维素溶液中，然后使用推进式混合器在环境温度下分散，以产生“药物悬浮液”用于“负载药物”。
c)用“包衣悬浮液”对二甲双胍HCl片剂进行包衣至目标重量增加，以形成“密封包衣”。在使用前，应再次搅拌“包衣悬浮液”，且在包衣(喷雾)过程中保持缓慢搅拌。
d)于密封包衣后，将“药物悬浮液”施加至二甲双胍HCl片剂的表面，以形成“药物层”(负载药物)。在使用前，再次搅拌“药物悬浮液”，且在包衣(喷雾)过程中保持缓慢搅拌。包衣终点可由可用的PAT(Process Analysis Technology)来确定。
e)负载药物后，将“包衣悬浮液”施加至负载BI 1356药物的片剂，以形成“外包衣”，并产生“膜包衣片剂”。在使用前，再次搅拌“包衣悬浮液”，且在包衣(喷雾)过程中保持缓慢搅拌。
产品描述：
BI 1356+二甲双胍HCl FDC单层片剂(片芯和膜包衣片剂)的产品描述分别示于表8和表9中。
表8：BI 1356+二甲双胍HCl FDC单层片剂(片芯)的产品描述
表9：BI 1356+二甲双胍HCl FDC单层片剂(包衣)的产品描述
稳定性数据：
含有或不含有L-精氨酸的BI 1356+二甲双胍HCl FDC单层片剂(片芯)的稳定性数据示于下表中(经2周、1个月和3个月以上)：
2.5+500毫克片剂+12.5毫克精氨酸：
2.5+500毫克片剂+0毫克精氨酸：
2.5+1000毫克片剂+25毫克精氨酸：
2.5+1000毫克片剂+0毫克精氨酸：

Claims (57)

1.口服固体剂型的药物组合物，其包含下列物质或由下列物质制成：DPP-4抑制剂、组合药物、一种或多种药物赋形剂，和用于稳定所述DPP-4抑制剂免于降解的亲核试剂和/或碱性试剂，其中所述DPP-4抑制剂具有游离氨基或伯氨基，其中所述组合药物选自双胍、噻唑烷酮、他汀和ARB，所述亲核试剂和/或碱性试剂为具有分子内氨基和碱性特征的碱性氨基酸，所述DPP-4抑制剂为维格列汀、沙格列汀、阿格列汀或1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱。
2.口服固体剂型的药物组合物，其包含DPP-4抑制剂、组合药物、一种或多种药物赋形剂，和用于稳定所述DPP-4抑制剂免于降解的缓冲剂，其中所述DPP-4抑制剂具有游离氨基或伯氨基，其中所述组合药物选自双胍、噻唑烷酮、他汀和ARB，所述缓冲剂为具有分子内氨基和碱性特征的碱性氨基酸，所述DPP-4抑制剂为维格列汀、沙格列汀、阿格列汀或1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂经过稳定免于化学降解。
4.权利要求1、2或3的药物组合物，其中所述双胍为盐酸二甲双胍、噻唑烷酮为盐酸吡格列酮、他汀为阿托伐他汀，和ARB为替米沙坦。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述亲核试剂和/或碱性试剂或缓冲剂为具有分子内氨基和碱性特征的碱性氨基酸，其具有pI:7.59-10.76的等电点。
6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述亲核试剂和/或碱性试剂或缓冲剂为具有分子内氨基和碱性特征的碱性氨基酸，选自L-精氨酸、L-赖氨酸和L-组氨酸。
7.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂具有分子内游离伯氨基或仲氨基。
8.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂选自维格列汀、沙格列汀和阿格列汀。
9.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱。
10.权利要求1-9中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂以0.5毫克至20毫克的剂量范围存在。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂以0.5毫克至10毫克的剂量范围存在。
12.权利要求9-11中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂以0.5、1、2.5、5或10毫克的剂量强度存在。
13.权利要求9-12中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂以2.5毫克的剂量强度存在。
14.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中所述组合药物为盐酸二甲双胍。
15.权利要求14的药物组合物，其中盐酸二甲双胍以100毫克至1500毫克的剂量范围存在。
16.权利要求14或15的药物组合物，其中盐酸二甲双胍以250、500、625、750、850或1000毫克的剂量强度存在。
17.权利要求14-16中任一项的药物组合物，其中盐酸二甲双胍为以500毫克、850毫克或1000毫克的剂量强度存在。
18.权利要求1-17中任一项的药物组合物，其中所述亲核试剂和/或碱性试剂或缓冲剂为L-精氨酸。
19.权利要求18的药物组合物，其中L-精氨酸以1毫克至50毫克存在。
20.权利要求19的药物组合物，其中L-精氨酸以1毫克至25毫克存在。
21.权利要求18-20中任一项的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂和L-精氨酸以1:20至10:1的重量比存在。
22.权利要求21的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂和L-精氨酸以1:15至10:1的重量比存在。
23.权利要求21的药物组合物，其中所述DPP-4抑制剂和L-精氨酸以1:10至10:1的重量比存在。
24.权利要求1-23中任一项的药物组合物，其中所述赋形剂选自：一种或多种填充剂；粘合剂；润滑剂；和助流剂。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述一种或多种填充剂选自D-甘露醇、玉米淀粉和预胶化淀粉；所述粘合剂为共聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸镁；和/或所述助流剂为胶体无水二氧化硅。
26.权利要求1-25中任一项的药物组合物，其包含作为粘合剂的共聚维酮。
27.权利要求26的药物组合物，其进一步包含一种或多种下列物质：填充剂玉米淀粉、润滑剂硬脂酸镁，和助流剂胶体无水二氧化硅。
28.权利要求1-27中任一项的药物组合物，其为片剂剂型。
29.权利要求28的药物组合物，其中所述片剂选自单层片剂、双层片剂、压制包衣片剂或双层片片剂或牛眼片剂，和用于负载药物的膜包衣片剂。
30.权利要求28或29的药物组合物，其中所述片剂包含膜包衣。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述膜包衣包含膜包衣剂；增塑剂；任选地助流剂；和任选地一种或多种色素。
32.权利要求31的药物组合物，其中所述膜包衣剂为羟丙甲纤维素；所述增塑剂为丙二醇；所述任选地助流剂为滑石；和/或所述任选地一种或多种色素选自二氧化钛、氧化铁红和/或氧化铁黄。
33.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中该药物组合物为单层片剂，其中可实施一种或多种下列情况：
-盐酸二甲双胍的百分比为整个片芯的85重量％，
-DPP-4抑制剂的百分比为整个片芯的0.2重量％-0.4重量％，
-L-精氨酸的百分比为整个片芯的2重量％，
-该片剂破碎强度高于或等于100N，
-该片剂脆碎度低于或等于0.5％，
-该片剂厚度为5.7-8.4毫米，
-该片芯重量为590-1180毫克，和
-该片剂崩解时间小于或等于15分钟。
34.权利要求28-33中任一项的药物组合物，其为立即释放剂型，特征在于在溶出测试中，45分钟后，至少75重量％的各活性成份溶解。
35.权利要求9的药物组合物，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤具有X90<200微米的粒度分布。
36.制备前述权利要求中任一项的药物组合物的方法，其中所述药物组合物通过混合所述成分制成。
37.根据权利要求1或2的药物组合物，其包含以下量的活性成份：
(1)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤和500毫克盐酸二甲双胍；或
(2)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤和850毫克盐酸二甲双胍；或
(3)2.5毫克的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤和1000毫克盐酸二甲双胍。
38.根据前述权利要求中的任一项的药物组合物，其为包衣片剂的剂型，其以总包衣片剂质量的重量百分比计包含以下量的物质：
39.根据前述权利要求中的任一项的药物组合物，其为包衣片剂的剂型，其以总包衣片剂质量的重量百分比计包含以下量的物质：
40.颗粒，其包含DPP-4抑制剂、盐酸二甲双胍、L-精氨酸、粘合剂和填充剂，所述DPP-4抑制剂具有游离氨基或伯氨基，
其中所述DPP-4抑制剂为维格列汀、沙格列汀、阿格列汀或1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱。
41.权利要求40的颗粒，其通过流化床制粒制备。
42.权利要求40或41的颗粒，其包含以下量的活性成分：
(1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，和500mg盐酸二甲双胍；或
(2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，和850mg盐酸二甲双胍；或
(3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，和1000mg盐酸二甲双胍。
43.权利要求40或41的颗粒，其中所述DPP-4抑制剂存在的范围为0.5mg至20mg。
44.权利要求40或41的颗粒，其中所述DPP-4抑制剂存在的范围为0.5mg至10mg。
45.权利要求40、41、42、43或44的颗粒，其中L-精氨酸以1mg至50mg存在。
46.权利要求45的颗粒，其中L-精氨酸以1mg至25mg存在。
47.药物组合物，其包含
(a)2.5mg或5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，
(b)盐酸二甲双胍，
(c)一或多种药物赋形剂，和
(d)具有分子内氨基和碱性特征的碱性氨基酸；
其中所述药物组合物为片剂的剂型，其中所述片剂包含薄膜包衣；和
其中所述药物组合物以总包衣片剂质量的重量百分比计包含：
0.1-0.5％ 1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，和
47-85％ 盐酸二甲双胍。
48.权利要求47的药物组合物，其中所述药物组合物以总包衣片剂质量的重量百分比计包含：
0.07-2.2％ 具有分子内氨基和碱性特征的碱性氨基酸，其为L-精氨酸。
49.药物组合物，其为单层片剂，其包含：
(a)2.5mg或5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，
(b)盐酸二甲双胍，
(c)一或多种填充剂和一或多种粘合剂，
(d)L-精氨酸；
其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤相对于整个片芯的重量百分比为0.2％-0.4％。
50.权利要求49的药物组合物，其还包含一或多种助流剂和/或一或多种润滑剂。
51.药物组合物，其为片剂，其包含：
(a)1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，其范围为0.5mg至10mg，
(b)盐酸二甲双胍，
(c)药物赋形剂，和，
(d)1mg至50mg的L-精氨酸。
52.药物组合物，其为片剂，其包含：
(a)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，
(b)盐酸二甲双胍，
(c)药物赋形剂，和，
(d)1mg至25mg的L-精氨酸。
53.固体药物组合物，其包含：
(a)1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，其剂量强度为2.5mg，
(b)盐酸二甲双胍，其剂量强度为500mg、850mg或1000mg，
(c)玉米淀粉、共聚维酮、硬脂酸镁、胶体无水二氧化硅，和
(d)L-精氨酸。
54.权利要求53的药物组合物，其中L-精氨酸以1mg至50mg存在。
55.权利要求53或54的药物组合物，其为片剂。
56.权利要求53或54的药物组合物，其为单层片剂。
57.权利要求56的药物组合物，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的百分比为整个片芯的0.2重量％-0.4重量％。
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Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN101437823B (zh) 2006-05-04 2014-12-10 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
RS56990B1 (sr) 2007-09-10 2018-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
SI2395983T1 (sl) * 2009-02-13 2020-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtski sestavek, ki obsega SGLT2 inhibitor, DPP-IV inhibitor in po izbiri nadaljnje antidiabetično sredstvo in uporabe le-teh
BRPI1013639A2 (pt) 2009-02-13 2016-04-19 Boehringer Ingelheim Int medicamentos antidiabéticos
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
PL2451797T3 (pl) 2009-07-10 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Proces krystalizacji dla 1-(ß-D-glukopiranozylo)-4-metylo-3-[5-(4-fluorofenylo)-2-tienylometylo]benzenu
WO2011012322A2 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Synthesis and use of vildagliptin for the preparation of pharmaceutical dosage forms
EP2461818B1 (en) 2009-08-03 2018-10-17 Incube Labs, Llc Swallowable capsule and method for stimulating incretin production within the intestinal tract
HUE029381T2 (en) * 2009-09-30 2017-02-28 Boehringer Ingelheim Int A method for preparing a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-D-glucopyranos-1-yl) -2- [4 - ((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy) benzyl] benzene.
IN2012DN02751A (zh) 2009-09-30 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Int
MX370429B (es) * 2009-10-02 2019-12-13 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Composiciones farmacéuticas que comprenden bi-1356 y metformina.
UY32919A (es) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
WO2011047113A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
CA2777231A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
US8871264B2 (en) * 2009-11-13 2014-10-28 Astrazeneca Ab Immediate release tablet formulations
US8535715B2 (en) 2009-11-13 2013-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US8759284B2 (en) 2009-12-24 2014-06-24 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
EP2356985A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AR082091A1 (es) 2010-05-05 2012-11-14 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina y procedimiento de preparacion
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
BR112012028857B1 (pt) 2010-05-11 2021-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv Composições farmacêuticas administráveis por via oral que compreendem derivados de 1- (beta-d glucopiranosil)-2-tienil-metilbenzeno como inibidores de sglt
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2590631B1 (en) * 2010-07-06 2016-10-26 Janssen Pharmaceutica NV Formulation for co-therapy treatment of diabetes
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
TR201010683A1 (tr) * 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Vildagliptin formülasyonları.
US9861683B2 (en) 2010-12-23 2018-01-09 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8980822B2 (en) 2010-12-23 2015-03-17 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising pramlintide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9629799B2 (en) 2010-12-23 2017-04-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10639272B2 (en) 2010-12-23 2020-05-05 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9415004B2 (en) 2010-12-23 2016-08-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8846040B2 (en) 2010-12-23 2014-09-30 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising etanercept for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8969293B2 (en) 2010-12-23 2015-03-03 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising exenatide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8734429B2 (en) 2010-12-23 2014-05-27 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US9283179B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc GnRH preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8809269B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9259386B2 (en) 2010-12-23 2016-02-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402806B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402807B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9284367B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
BR112013019026A2 (pt) * 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
AR085689A1 (es) * 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
CN103596944B (zh) 2011-04-13 2017-02-22 詹森药业有限公司 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20140248345A1 (en) * 2011-10-24 2014-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with atorvastatin
CN103172633B (zh) * 2011-12-22 2016-08-03 成都地奥制药集团有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) * 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013179307A2 (en) * 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
EP3311803A1 (en) * 2012-08-13 2018-04-25 Sandoz AG Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
UY35065A (es) * 2012-10-08 2014-05-30 Lg Life Sciences Ltd Fármaco combinado que comprende gemigliptina y metformina y método para su preparación
US20140100236A1 (en) * 2012-10-09 2014-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
WO2014080383A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) inhibitors in combination with other antidiabetics
WO2014096983A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014122671A2 (en) * 2013-02-08 2014-08-14 Hetero Research Foundation Solid oral compositions of saxagliptin
KR20150128726A (ko) 2013-03-15 2015-11-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 심장보호 및 신장보호 항당뇨병 치료요법에서의 리나글립틴의 사용
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN105377266A (zh) 2013-04-18 2016-03-02 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
JP5922310B2 (ja) * 2013-07-25 2016-05-24 株式会社三和化学研究所 医薬製剤
WO2015110962A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Wockhardt Limited Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and linagliptin or salts thereof
CN104840960A (zh) * 2014-02-14 2015-08-19 广东东阳光药业有限公司 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
US10087346B2 (en) 2014-05-13 2018-10-02 Magink Comérico Imagem Gráfica Ltda.—Me Dispersion of homopolymer of vinyl chloride
CN106414050B (zh) * 2014-06-06 2019-12-13 3M创新有限公司 基于适形可移除膜的制品
CN105520913B (zh) * 2014-09-28 2020-06-23 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种包含沙格列汀的微丸、其用途及其制备方法
CN104288144A (zh) * 2014-10-22 2015-01-21 上海麦步医药科技有限公司 含有维格列汀、盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法
CN105582008A (zh) * 2014-11-14 2016-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 一种含有维格列汀和二甲双胍的组合物及其制备方法
CA2987850A1 (en) * 2015-06-17 2016-12-22 Hexal Aktiengesellschaft Alogliptin formulation
CN104856970B (zh) * 2015-06-23 2017-08-25 张磊 一种治疗ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂
CN108055826A (zh) * 2015-07-02 2018-05-18 拉尼医疗有限公司 用于使用可吞服药物递送装置递送到肠道内腔中的治疗药剂制剂
US20180235911A1 (en) * 2015-08-21 2018-08-23 Alembic Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical composition of alogliptin and metformin fixed dose combination
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
US20180344647A1 (en) * 2015-12-04 2018-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP7001332B2 (ja) * 2016-03-29 2022-01-19 小林製薬株式会社 造粒物
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
TR201620309A2 (tr) * 2016-12-30 2018-07-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
WO2018185669A1 (en) * 2017-04-07 2018-10-11 Zenvision Pharma Llp Effervescent compositions comprising saxagliptin or salt thereof
AU2018275631A1 (en) 2017-05-31 2019-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and pharmaceutical dosage form comprising (E)-4-(2-(aminomethyl)-3-fluoroallyloxy)-N-tert-butylbenzamide, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
CA3079245A1 (en) * 2017-07-13 2019-03-21 Tab Protein, Llc Supplement tablet and packaging
EP3456319A1 (de) 2017-09-15 2019-03-20 Stada Arzneimittel Ag Dpp-4-inhibitor-zusammensetzung
EP3456320A1 (de) 2017-09-15 2019-03-20 Stada Arzneimittel Ag Dpp-4-inhibitor-mono-zusammensetzung
EP3784672A4 (en) 2018-04-27 2022-03-30 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi TABLET FORMULATIONS INCLUDING METFORMIN AND SITAGLIPTIN
GR1009644B (el) * 2018-09-25 2019-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
WO2020098904A1 (en) 2018-11-12 2020-05-22 Pharmaceutical Oriented Services Ltd Dosage form containing metformin and a dipeptidyl peptidase iv inhibitor
CN109432030A (zh) * 2018-12-03 2019-03-08 瀚晖制药有限公司 一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备方法
TR201907905A1 (tr) * 2019-05-24 2020-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Alogli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren bi̇r kombi̇nasyon
US11590090B2 (en) 2019-09-14 2023-02-28 Anzen Pharmaceuticals, LLC Acetaminophen formulation with protection against toxic effects of overdose
KR102362342B1 (ko) * 2020-01-31 2022-02-14 주식회사 경보제약 빌다글립틴 및 메트포민 포함하는 복합 정제
CA3170233A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
WO2022173406A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for formulations of linagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2023002036A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D.D., Novo Mesto Process for preparing a pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin hydrochloride
KR20230051096A (ko) * 2021-10-08 2023-04-17 (주)셀트리온 안정성이 개선된 당뇨병 치료용 약학 조성물
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases

Family Cites Families (478)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (zh) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
AU508480B2 (en) 1977-04-13 1980-03-20 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
CY1306A (en) 1980-10-01 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
JPS6130567A (ja) 1984-07-23 1986-02-12 Shiseido Co Ltd 尿素の安定化法
JPS61124383A (ja) 1984-11-16 1986-06-12 Unitika Ltd 固定化線維素溶解活性酵素の安定化法
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
CA1242699A (en) 1985-02-01 1988-10-04 Bristol-Myers Company Cefbuperazone and derivatives thereof
US4741898A (en) 1985-04-01 1988-05-03 Fisher Scientific Company Stabilized stain composition
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
DE3688827T2 (de) 1985-10-25 1994-03-31 Beecham Group Plc Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
US5034225A (en) 1985-12-17 1991-07-23 Genentech Inc. Stabilized human tissue plasminogen activator compositions
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
ATE72244T1 (de) 1986-03-21 1992-02-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
EP0305387B2 (en) 1986-05-05 1996-08-28 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
JPS6440433A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
EP0342675B1 (en) 1988-05-19 1995-01-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel quinolonecarboxylic acid derivatives
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122010000024I1 (de) 1990-02-19 2010-07-08 Novartis Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
ES2064887T3 (es) 1990-09-13 1995-02-01 Akzo Nobel Nv Composiciones quimicas solidas estabilizadas.
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ES2115725T3 (es) 1992-07-31 1998-07-01 Shionogi & Co Hidrocloruro de triazoliltiometiltiocefalosporina, su hidrato cristalino y la preparacion de este.
TW252044B (zh) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
AU6087894A (en) 1993-01-14 1994-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Acetal or ketal substituted therapeutic compounds
EP0638567A4 (en) 1993-02-18 1995-05-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk ADENOSINE INHIBITORS.
JP3726291B2 (ja) 1993-07-05 2005-12-14 三菱ウェルファーマ株式会社 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
PL319605A1 (en) 1994-10-12 1997-08-18 Euro Celtique Sa Novel benzoxazoles
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
US5821366A (en) 1995-05-19 1998-10-13 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
JPH08333339A (ja) 1995-06-08 1996-12-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 光学活性なピペリジン酢酸誘導体の製造法
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2174132T3 (es) 1995-12-26 2002-11-01 Alteon Inc N-acil-a,omp-alquil-hidrazino-carboximidamidas.
US5891855A (en) 1996-02-12 1999-04-06 The Scripps Research Institute Inhibitors of leaderless protein export
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TWI240627B (en) 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
WO1997046526A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eisai Co., Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
RS49597B (sr) 1996-09-23 2007-06-04 Eli Lilly And Company, Olanzapin dihidrat d
EP0937056A1 (en) 1996-10-28 1999-08-25 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
ES2237790T3 (es) 1996-11-12 2005-08-01 Novo Nordisk A/S Uso de peptidos glp-1.
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
CA2275890C (en) 1996-12-24 2011-11-01 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
DE19705233A1 (de) 1997-02-12 1998-08-13 Froelich Juergen C Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
JP4608031B2 (ja) 1997-03-13 2011-01-05 ヘキサル アーゲー アミノ酸／シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
KR20010032769A (ko) 1997-12-05 2001-04-25 다비드 에 질레스 신규한 화합물
ID21411A (id) 1997-12-10 1999-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Agen untuk mengobati daya tahan glukosa yang berisiko tinggi rusak
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
EP1054012B1 (en) 1998-01-05 2003-06-11 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
EP2823812A1 (en) 1998-02-02 2015-01-14 Trustees Of Tufts College Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes
US20030013740A1 (en) 1998-03-27 2003-01-16 Martin P. Redmon Stable dosage forms of fluoxetine and its enantiomers
CN1293661A (zh) 1998-03-31 2001-05-02 日产化学工业株式会社 盐酸哒嗪酮化合物及其制备方法
EP0950658A1 (en) 1998-04-13 1999-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-Pipirazinone-1-acetic acid dihydrochloride derivative used to inhibit platelet aggregation
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CA2337015C (en) 1998-07-15 2004-09-07 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Excipient
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
AU4671100A (en) 1999-04-30 2000-11-17 City Of Hope Method of inhibiting glycation product formation
EP1177797A1 (en) 1999-05-12 2002-02-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel use
US20040152659A1 (en) 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
WO2000072799A2 (en) 1999-05-27 2000-12-07 The University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
CN100448482C (zh) 1999-05-31 2009-01-07 三菱化学株式会社 Hgf冻干制剂
AU5300000A (en) 1999-06-01 2000-12-18 Elan Pharma International Limited Small-scale mill and method thereof
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
MEP45508A (en) 1999-06-21 2011-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
RU2264811C2 (ru) 1999-12-23 2005-11-27 Новартис Аг Применение гипогликемического агента для лечения нарушенного метаболизма глюкозы
CA2396079A1 (en) 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
CA2673615C (en) 2000-01-21 2013-07-16 Novartis Ag Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
JP4739632B2 (ja) 2000-02-05 2011-08-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物
CA2401356A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drug
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2001278812A (ja) 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
US6399101B1 (en) 2000-03-30 2002-06-04 Mova Pharmaceutical Corp. Stable thyroid hormone preparations and method of making same
MXPA02009485A (es) 2000-03-31 2003-03-10 Kirin Brewery Preparacion en polvo para administracion a traves de la mucosa, que comprende un farmaco de alto peso molecular y que muestra una estabilidad mejorada en almacenamiento.
PT2266665T (pt) 2000-03-31 2016-07-07 Royalty Pharma Collection Trust Método para o melhoramento da sinalização de ilhéus na diabetes mellitus e para a sua prevenção
JP2001292388A (ja) 2000-04-05 2001-10-19 Sharp Corp 再生装置
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2001096301A1 (fr) 2000-06-14 2001-12-20 Toray Industries, Inc. Procedes de production de derive de piperidine racemique et de production de derive de piperidine a activite optique
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
AU6895801A (en) 2000-07-04 2002-01-14 Novo Nordisk As Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
HU227882B1 (hu) 2000-08-10 2012-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinszármazékok és gyógyszerként való alkalmazásuk
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
US6722883B2 (en) 2000-11-13 2004-04-20 G & H Technologies Llc Protective coating for abrasive dental tools and burs
US6821261B2 (en) 2000-12-12 2004-11-23 Dj Orthopedics, Llc Orthopedic brace having length-adjustable supports
JPWO2002051836A1 (ja) 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
FR2818906B1 (fr) 2000-12-29 2004-04-02 Dospharma Association medicamenteuse d'une biguanine et d'un transporteur, par exemple de metformine et d'arginine
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20030074774A (ko) 2001-02-02 2003-09-19 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 접합 헤테로시클릭 화합물
US6649187B2 (en) 2001-02-16 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
US6610326B2 (en) 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
EP1757606B1 (de) 2001-02-24 2009-05-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Xanthinderivate Verwendung als Arzneimittel sowie deren Verfahren zur deren Herstellung
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) * 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
EP1862457B1 (en) 2001-06-27 2010-01-20 SmithKline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2005502624A (ja) 2001-07-03 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病を治療するための、ｄｐｐ−ｉｖを阻害するプリン誘導体
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003006424A1 (en) 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
AR035119A1 (es) 2001-08-16 2004-04-14 Lilly Co Eli Anticuerpos humanos antagonistas anti-htnfsf13b
WO2003024942A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Derive thiazolidine et son utilisation medicamenteuse
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2005514008A (ja) 2001-09-24 2005-05-19 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー 摂食行動を改変する薬剤をスクリーニングするための、弓状核におけるニューロンの評価方法
BR0213279A (pt) 2001-10-15 2004-10-26 Hemoteq Gmbh Revestimento de stents para impedir a restenose
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
AU2002360453C1 (en) 2001-11-26 2009-06-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
WO2003053929A1 (fr) 2001-12-21 2003-07-03 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
EP1466621A4 (en) 2001-12-28 2009-05-27 Nrl Pharma Inc COMPOSITIONS FOR ENHANCING LIPID METABOLISM
WO2003057235A2 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Modification of feeding behavior
US20070197552A1 (en) 2002-01-11 2007-08-23 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
JP2005513165A (ja) 2002-01-11 2005-05-12 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物
KR100851770B1 (ko) 2002-01-16 2008-08-13 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 약제학적 정제 및이의 제조방법
EP2543385A1 (en) 2002-01-21 2013-01-09 NRL Pharma, Inc. Novel analgesics
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
MXPA04007428A (es) 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de liberacion inmediata que contienen dispersiones de farmaco solido.
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
EP1476139B1 (en) 2002-02-21 2017-05-17 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.à.r.l. Controlled release dosage forms
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
CA2480325A1 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
AU2003231517A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Ajinomoto Co., Inc. Preventive/remedy for diabetes
AU2003231252A1 (en) 2002-05-09 2003-11-11 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
EP1509525B9 (en) 2002-05-31 2007-10-31 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
KR100985160B1 (ko) 2002-06-06 2010-10-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규한 축합된 이미다졸 유도체
ES2199061B1 (es) 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
AR040661A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Theravance Inc Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0313648B8 (pt) 2002-08-21 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, seus sais fisiologicamente compatíveis, seus usos e seus processos de preparação, bem como medicamentos que as contêm e seus processos de preparação
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
WO2004024184A1 (ja) 2002-09-11 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 徐放性製剤
AU2003296413A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
EP1557165A4 (en) 2002-09-26 2008-12-03 Eisai R&D Man Co Ltd COMBINED MEDICINE
EP1558218A1 (en) 2002-10-08 2005-08-03 Ranbaxy Laboratories Limited Gabapentin tablets and methods for their preparation
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
EP1556362B1 (en) 2002-10-18 2008-03-26 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
WO2004048379A1 (ja) 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
AU2003290577B2 (en) 2002-11-07 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2006512334A (ja) 2002-12-10 2006-04-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤とｐｐａｒ−アルファ化合物の組み合わせ
US20040152720A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE10351663A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
WO2004062689A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Chiron Corporation Stabilized aqueous compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (tfpi) or tissue factor pathway inhibitor variant
EA011009B1 (ru) 2003-01-14 2008-12-30 Арена Фармасьютикалз Инк. 1,2,3-тризамещённые арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение расстройств, связанных с ним, таких как диабет и гипергликемия
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2004250336A (ja) 2003-02-18 2004-09-09 Kao Corp コーティング錠及び糖衣錠の製造法
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
MXPA05009564A (es) 2003-03-12 2005-11-17 Univ Arizona Sales de bases debiles.
JP2006520335A (ja) 2003-03-18 2006-09-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 脂肪酸とアミノ酸を含有する組成物
PT1615646E (pt) 2003-04-08 2015-02-12 Progenics Pharm Inc Formulações farmacêuticas com metilnaltrexona
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
FR2855521B1 (fr) 2003-05-28 2005-08-05 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques.
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2005000848A1 (en) 2003-06-20 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
CN101090901B (zh) 2003-06-20 2010-12-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为dpp-iv抑制剂的六氢吡啶并异喹啉类
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
US7364755B2 (en) 2003-07-07 2008-04-29 Synthon Ip Inc. Modified calcium phosphate excipient
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AR045697A1 (es) 2003-07-14 2005-11-09 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados fusionados como moduladores del metabolismo y la prevencion y tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US20050027012A1 (en) 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tablets containing ambroxol
EP1558220B1 (en) 2003-07-24 2010-02-10 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diabetes
KR20060054410A (ko) 2003-08-01 2006-05-22 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 플라비비리다에에 대한 2고리 이미다졸 유도체
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
JP5653572B2 (ja) 2003-08-14 2015-01-14 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト 第ｖｉｉ因子ポリペプチドの液状水性医薬組成物
AU2004270150C1 (en) 2003-08-29 2011-07-14 Merck Hdac Research, Llc Combination methods of treating cancer
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE534404T1 (de) 2003-10-03 2011-12-15 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-iv-inhibitoren zur behandlung von diabetes-patienten mit sekundärversagen durch sulfonylharnstoffe
BR0304443B1 (pt) 2003-10-28 2012-08-21 processo para obtenção de concentrados de titánio com elevado teor de tio2 e baixo teor de radionuclìdeos a partir de concentrados mecánicos de anatásio.
US7107714B2 (en) 2003-11-10 2006-09-19 Marketing Displays, Inc. Portable snap-fit sign stand
KR20130105741A (ko) 2003-11-17 2013-09-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070219178A1 (en) 2003-12-04 2007-09-20 Eisai Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR046771A1 (es) 2003-12-18 2005-12-21 Tibotec Pharm Ltd Derivados piperidina-amino-bencimidazol como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005061489A1 (en) 2003-12-24 2005-07-07 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as gpcr receptor agonists
EP1708680A2 (en) 2004-01-21 2006-10-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Mitratapide oral solution
SE0400234D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
AU2005219508B2 (en) 2004-02-18 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
MXPA06010571A (es) 2004-03-15 2007-02-16 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipeptidil peptidasa.
KR20120007088A (ko) 2004-03-16 2012-01-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실-치환된 벤졸 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
WO2005097798A1 (de) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050244502A1 (en) 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
MXPA06012752A (es) 2004-05-03 2007-02-14 Omega Bio Pharma Ip3 Ltd Cisteaminas para tratar complicaciones de hipercolesterolemia y diabetes.
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
ES2327857T3 (es) 2004-05-12 2009-11-04 Pfizer Products Inc. Derivados de prolina y su uso como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv.
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
EA012281B1 (ru) 2004-06-01 2009-08-28 Арес Трейдинг С.А. Способ стабилизации белков
US7935723B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
US20050276794A1 (en) 2004-06-09 2005-12-15 Papas Klearchos K Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2511269A1 (en) 2004-07-07 2006-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Multimarker panel based on p1gf for diabetes type 1 and 2
AU2005261778A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of DPP-IV inhibitors and compounds modulating 5-HT3 and/or 5-HT4 receptors
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
WO2006022428A1 (ja) 2004-08-26 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
CA2580461A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
BRPI0516446A (pt) 2004-10-08 2008-09-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
WO2006040625A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1807066A1 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
AU2005320134B2 (en) 2004-12-24 2011-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyrrole derivatives
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
WO2006111169A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Gastrotech Pharma A/S Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug
US7553861B2 (en) 2005-04-22 2009-06-30 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
US7898255B2 (en) 2005-04-25 2011-03-01 Hitachi, Ltd. Inspection apparatus using magnetic resonance and nuclear magnetic resonance signal receiver coil
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
CA2609186A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
BRPI0611074A2 (pt) 2005-06-03 2010-11-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp agentes farmacêuticos concomitantes e uso dos mesmos
GT200600218A (es) * 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
US7585630B2 (en) 2005-06-20 2009-09-08 Decode Genetics Ehf. Genetic variants in the TCF7L2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus
ATE483732T1 (de) 2005-07-08 2010-10-15 Pfizer Ltd Madcam-antikörper
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2009504599A (ja) 2005-08-11 2009-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤を含有する医薬組成物
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
JP5027137B2 (ja) 2005-09-14 2012-09-19 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の投与
BRPI0616077B8 (pt) 2005-09-14 2021-05-25 Takeda Pharmaceuticals Co composição farmacêutica formulada em uma dose única, kit, artigo de manufatura, uso da composição farmacêutica e uso de um ou mais compostos antidiabéticos
EP1931654B1 (en) 2005-09-16 2009-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
PT1928499E (pt) 2005-09-20 2011-09-09 Novartis Ag Utilização de um inibidor da dpp-iv para reduzir eventos hipoglicémicos
EP1945190A1 (en) 2005-09-22 2008-07-23 Swissco Devcelopment AG Effervescent metformin composition and tablets and granules made therefrom
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
KR20080064961A (ko) 2005-09-30 2008-07-10 노파르티스 아게 자가면역 질환 및 이식편 거부반응의 치료에 사용하기 위한ｄｐｐ ｉｖ 억제제
CA2625646A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
JP2009515005A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 エルエス ケーブル リミテッド 水酸化マグネシウムポリマーハイブリッド粒子の製造方法
WO2007078726A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
BRPI0620643A2 (pt) 2005-12-23 2011-12-20 Novartis Ag compostos de heterocìclicos condensados úteis como inibidores de dpp-iv, formulações farmacêuticas, produtos e usos dos compostos
BRPI0706423A2 (pt) 2006-01-06 2011-03-29 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
EP1989191B1 (en) 2006-02-15 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
CN101437823B (zh) 2006-05-04 2014-12-10 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
AU2007254309B2 (en) 2006-05-16 2012-05-03 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for treating hematological malignancies
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
WO2007137107A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
WO2007149797A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
JP5384343B2 (ja) 2006-08-15 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
NZ574664A (en) 2006-08-17 2012-06-29 Wellstat Therapeutics Corp Combination treatment for metabolic disorders comprising an incretin mimetic such as exendin or a dppv iv inhibitor
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
CL2007003227A1 (es) 2006-11-09 2008-07-04 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos; y uso para el tratamiento de diabetes mellitus, obesidad e hiperglucemia entre otras.
EP2325182A1 (en) 2006-12-06 2011-05-25 Glaxosmithkline LLC Bicyclic compounds and use as antidiabetics
ES2319596B1 (es) 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
CA2677193C (en) 2007-02-01 2015-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
CL2008000279A1 (es) 2007-02-01 2008-08-18 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida que comprende una parte que comprende 2-((6-(3r)-3-amino-1-piperidinil)3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1-(2h)-pirimidin)metil)benzonitrilo, azucar o alcohol de azucar y una segunda parte que comprende pioglitazona y azuc
CA2677457A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Helen Tuvesson Andersson New compounds, methods for their preparation and use thereof
WO2008113000A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
US8927504B2 (en) 2007-04-03 2015-01-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combined use of dipeptidyl peptidase 4 inhibitor and sweetener
US9050123B2 (en) 2007-04-16 2015-06-09 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
PE20090222A1 (es) 2007-05-04 2009-03-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos [6,6] y [6,7]-biciclicos como agonistas del receptor acoplado a la proteina g gpr119
BRPI0721862B1 (pt) 2007-07-09 2016-03-15 Symrise Ag preparação compreendendo sais solúveis estáveis de ácido fenilbenzimidazol sulfônico, e uso de aminoácidos básicos
PE20140923A1 (es) 2007-07-19 2014-08-11 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida que comprende alogliptina y clorhidrato de metformina
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
UY31290A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
KR101610005B1 (ko) 2007-08-17 2016-04-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
WO2009037719A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
AR069290A1 (es) 2007-11-13 2010-01-13 Evec Inc Anticuerpos monoclonales que se unen al hgm -csf (factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrofagos) y las composiciones medicas que los comprenden
PL2597103T3 (pl) 2007-11-16 2017-04-28 Novo Nordisk A/S Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
EP2249643A4 (en) 2008-02-05 2013-10-09 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A METFORMIN AND DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR ASSOCIATION
AU2009220444A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
CN102015641B (zh) 2008-03-05 2014-01-01 武田药品工业株式会社 杂环化合物
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
EP2280704B1 (en) 2008-03-31 2015-05-13 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
CN101590007A (zh) 2008-05-27 2009-12-02 北京瑞伊人科技发展有限公司 一种盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物及其制备
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN103816158A (zh) 2008-08-15 2014-05-28 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
SI2395983T1 (sl) 2009-02-13 2020-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtski sestavek, ki obsega SGLT2 inhibitor, DPP-IV inhibitor in po izbiri nadaljnje antidiabetično sredstvo in uporabe le-teh
BRPI1013639A2 (pt) 2009-02-13 2016-04-19 Boehringer Ingelheim Int medicamentos antidiabéticos
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2408780A2 (en) 2009-03-20 2012-01-25 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicycloý3.3.1¨nonanes
MX2011011333A (es) 2009-04-27 2011-11-18 Revalesio Corp Composiciones y metodos para tratar la resistencia a la insulina y la diabetes mellituscampo de la invencion.
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
US20120100221A1 (en) 2009-06-02 2012-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
AU2010260373A1 (en) 2009-06-15 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
CN108938585A (zh) 2009-07-21 2018-12-07 凯克斯生物制药公司 柠檬酸铁剂型
MX370429B (es) 2009-10-02 2019-12-13 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Composiciones farmacéuticas que comprenden bi-1356 y metformina.
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
JP5446716B2 (ja) 2009-10-21 2014-03-19 大正製薬株式会社 アルギニン及びカルニチン含有錠剤の製造方法
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
JP2010070576A (ja) 2009-12-28 2010-04-02 Sato Pharmaceutical Co Ltd 速溶解性錠剤
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
AR082091A1 (es) 2010-05-05 2012-11-14 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas que comprenden pioglitazona y linagliptina y procedimiento de preparacion
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
ES2577930T3 (es) 2010-06-09 2016-07-19 Poxel Derivados de triazina para retrasar el inicio de la diabetes tipo 1
BR112012032816A2 (pt) 2010-06-22 2016-11-08 Twi Pharmaceuticals composição farmacêutica de liberação controlada, e, métodos para reduzir o efeito alimentar de uma composição de liberação controlada, reduzir o período de tempo necessário para que seja alcançado um estado estável para a metformina, para aperfeiçoar a biodisponibilidade de uma forma de dosagem de liberação controlada de matriz
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
KR20130137624A (ko) 2010-09-03 2013-12-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 수용성 항산화제를 사용한 약물 제제
WO2012039420A1 (ja) 2010-09-21 2012-03-29 国立大学法人九州大学 動脈圧反射機能障害に関連した疾患を治療するためのバイオニック動脈圧反射システム
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012088682A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
JP6028016B2 (ja) 2011-05-10 2016-11-16 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト リナグリプチンベンゾエートの多形体
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US8849828B2 (en) 2011-09-30 2014-09-30 International Business Machines Corporation Refinement and calibration mechanism for improving classification of information assets
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
MX342355B (es) 2012-01-04 2016-09-23 Procter & Gamble Estructuras fibrosas que contienen activos con multiples regiones.
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013179307A2 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin
CA2882771C (en) 2012-08-24 2021-02-23 Novartis Ag Nep inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling
US20140100292A1 (en) 2012-10-09 2014-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of moisture-conditioned disintegrants or expanding agents in tablet manufacture for the selective adjustment of the mechanical properties, the dissolving kinetics and/or the water loading of the tablets
US20140100236A1 (en) 2012-10-09 2014-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets
US9050302B2 (en) 2013-03-01 2015-06-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters
KR20150128726A (ko) 2013-03-15 2015-11-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 심장보호 및 신장보호 항당뇨병 치료요법에서의 리나글립틴의 사용
CN105377266A (zh) 2013-04-18 2016-03-02 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
JP2016518438A (ja) 2013-05-17 2016-06-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＤＰＰ−４阻害薬とα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せ
CA2914791A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dpp-4 inhibitors for treating diabetes and its complications
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN104130258B (zh) 2014-08-13 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 一种二聚体的转化方法
US20160106677A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
BR112020024793A2 (pt) 2018-07-17 2021-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh terapia antidiabética cardiossegura

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