JP7191799B2 - ピリミジン化合物及びその医薬用途 - Google Patents
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Description
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-4アルコキシであり、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキサミド、ホルミル、ハロC1-4アルキルまたはC1-4アルキルであり、
R3は、水素、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキルまたはC2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルであり、
それぞれのR4は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、-SRc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-NRaRb、-CO2Rbまたは-CO-NRaRbであり、
ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
Rcは、C1-4アルキルまたは-NRaRbであり、
kは、0ないし4の整数であり、
R5とR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10シクロアルキルまたはC3-9ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルで置換されても置換されなくともよく、
R7は、水素、直鎖型または分枝型のC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-9ヘテロシクロアルキル、またはC1-4アルコキシであり、
Yは、直接結合であるか、あるいは-(CH2)m-、-O-、-O(CH2)m-、-(CH2)mO-、-C(=O)-、-NR9-、-SO2-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)mNR9-、-NR9(CH2)m-、-(CH2)m-NR9-(CH2)n-、-(CH2)mSO2-、-SO2(CH2)m-または-(CH2)m-SO2-(CH2)n-であり、
ここで、R9は、水素、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルまたはC3-9ヘテロシクロアルキルであり、
m及びnは、互いに独立して、1ないし3の整数であり、
Zは、下記化学式2の構造であり、
それぞれのR10は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、チオール、ホルミル、直鎖型または分枝型のハロC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のC1-4アルコキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル、-NR11R12、-COR13、-COOR13または-SO2R14であり、
R11とR12は、それぞれ独立して、水素、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のハロC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルであり、
R13は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10シクロアルキルまたはC2-9ヘテロシクロアルキルであり、
R14は、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、アリールまたは-NRaRbである。
qは、0ないし5の整数である。
R10は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル、-NR11R12または-COR13であり、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、または直鎖型または分枝型のC1-4アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のハロC1-4アルキル、または直鎖型または分枝型のC1-4アルキルであり、
qは、それぞれ独立して、0ないし5の整数である化合物でもある。
R1が、水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシまたはC1-4アルキルであり、
R2が、水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはハロC1-4アルキルであり、
R3が水素であり、
R4が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキルまたはC1-4アルキルであり、
kが0ないし2の整数であり、
R5及びR6がそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり、
R7がシクロプロピルであり、
Yが、直接結合であるか、あるいは-(CH2)m-、-O-、-C(=O)-、-(CH2)m-O-(CH2)n-または-(CH2)m-CO-(CH2)n-であり、
Zが化学式2であり、
それぞれのR10は、互いに独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル、-NR11R12または-COR13であり、
R11とR12は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシC1-4アルキルまたはC1-4アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキルまたはC1-4アルキルであり、
qは、0ないし3の整数である化合物でもある。
R1、R3、R5及びR6が水素であり、
R2が、水素またはハロゲンであり、
R4がC1-4アルキルまたはハロゲンであり、
R7が、水素、直鎖型または分枝型のC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC1-4アルコキシであり、
Yが、直接結合、-CH2-、-O-、エチレンオキシまたは-C(=O)-であり、
Zが、化学式3ないし化学式5のうちから選択されるいずれか一つであるが、
VとWは、互いに独立して、NまたはCHであるが、VとWとが同時にCHではなく、
R8は、水素、ハロゲン、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシ、-NR11R12、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のハロC1-4アルキル、及び直鎖型または分枝型のC1-4アルコキシからなる群のうちから選択し、
R11とR12は、互いに独立して、水素、直鎖型または分枝型のC1-4アルキルであるか、あるいは直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキルであり、
それぞれのR15は、互いに独立して、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、またはハロゲンであり、
pは、整数として0~4であり、
sとtは、互いに独立した整数であり、R8が水素であるときには、0~5であり、R8が水素ではないときには、0~4である。
R7が、水素またはC3-7シクロアルキルであり、
Yが、直接結合または-CH2-であり、
Zが、化学式4または化学式5であり、
R8が、水素、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのR15が互いに独立して、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、またはハロゲンである。
Yが-(CH2)m-である場合、mは、それぞれ独立して、0と1であり、
Yが-(CH2)m-O-(CH2)n-である場合、mは、0であり、nは、それぞれ独立して、0と2であり、
Yが-(CH2)m-CO-(CH2)n-である場合、mとnは、いずれも0であり、
下記製造式1~3のように、当該有機化学技術分野で一般的な知識を利用して製造することができる。
段階1)4-シクロプロピル-2-ニトロアニリンの製造
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1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(bs,1H)、9.32(s,1H)、8.39(m,3H)、7.27(s,1H)、7.22(s,1H)、6.93(d,2H)、6.30(s,1H)、3.61(d,1H)、2.57(m,4H)、2.42(s,3H)、2.28(m,6H)、1.79(m,3H)、1.47(m,2H)、0.86(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.70(s,1H)、9.32(s,1H)、8.42(m,3H)、7.17(s,1H)、6.98(s,1H)、6.75(d,1H)、6.31(s,1H)、3.80(s,3H)、3.29(s,1H)、3.04(m,2H)、1.90(m,1H)、0.86(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.91(s,1H)、9.34(s,1H)、8.58(d,1H)、8.47(d,1H)、8.44(s,1H)、7.45(d,1H)、7.19(d,2H)、7.09(t,1H)、6.97(s,1H)、6.30(s,1H)、4.92(bs,1H)、4.20(bs,1H)、3.77(m,1H)、3.54(d,2H)、2.58(m,4H)、2.28(s,1H)、1.98(m,1H)、1.83(m,3H)、1.70(m,4H)、0.86(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.32(s,1H)、8.45(m,3H)、7.27(s,1H)、7.22(s,1H)、6.96(d,2H)、6.29(s,1H)、4.92(bs,1H)、4.20(bs,1H)、3.77(m,1H)、3.56(d,2H)、2.61(m,4H)、2.42(s,3H)、2.28(s,1H)、1.81(m,4H)、1.44(m,4H)、0.87(m,2H)、0.64(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.70(s,1H)、9.30(s,1H)、8.41(m,3H)、7.20(s,1H)、6.95(d,2H)、6.75(d,1H)、6.29(s,1H)、3.79(s,3H)、3.62(d,2H)、1.80(m,1H)、1.42(m,2H)、1.22(m,2H)、0.84(d,2H)、0.61(d,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.70(s,1H)、9.41(s,1H)、8.41(m,3H)、7.17(s,1H)、7.10(d,2H)、6.74(d,2H)、6.29(s,1H)、4.78(brs、1H)、4.19(m,1H)、3.77(d,2H)、2.65(m,2H)、2.62(m,2H)、1.84(m,1H)、1.80(m,2H)、1.45(m,2H)、1.22(m,2H)、0.83(d,2H)、0.60(d,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.69(s,1H)、8.96(s,1H)、8.52(d,1H)、8.29(s,1H)、7.96(m,1H)、7.46(m,1H)、7.25(s,1H)、7.19-7.02(m,3H)、6.19(s,1H)、4.40(m,1H)、3.51(m,2H)、3.00(m,4H)、2.44(m,4H)、2.39(m,5H)、1.96(m,1H)、0.82(m,2H)、0.58(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H)、9.54(s,1H)、8.50(m,3H)、7.28(s,1H)、7.23(s,1H)、6.96(m,2H)、6.29(s,1H)、3.57(s,6H)、2.60(m,6H)、2、42(s,3H)、2.10(m,1H)、1.79(m,3H)、1.40(q,2H)、0.84(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H)、9.32(s,1H)、8.45(m,3H)、7.25(d,2H)、6.97(m,2H)、6.29(s,1H)、3.62(d,2H)、2.59(m,4H)、2.42(s,3H)、2.18(s,3H)、1.79(m,1H)、1.68(d,2H)、1.45(q,2H)、1.20(m,1H)、0.98(t,3H)、0.86(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H)、9.32(s,1H)、7.26(d,2H)、6.97(m,2H)、6.29(s,1H)、3.61(d,2H)、2.59(m,4H)、2.43(s,3H)、1.80(m,1H)、1.65(d,2H)、1.45(q,2H)、1.20(m,2H)、0.95(t,6H)、0.87(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.73(s,1H)、9.24(s,1H)、8.43(m,3H)、7.24(s,1H)、6.90(d,1H)、6.87(s,1H)、6.73(s,1H)、5.90(s,1H)、3.24(m,1H)、3.20(m,1H)、2.90(m,1H)、2.46(m,1H)、2.40(s,3H)、1.96(m,6H)、1.73(m,2H)、0.81(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.75(s,1H)、9.32(s,1H)、8.44(m,3H)、7.27(s,1H)、7.23(s,1H)、6.97(d,1H)、6.89(s,1H)、6.27(s,1H)、4.24(m,1H)、3.26(m,2H)、3.00(m,4H)、2.58(m,4H)、2.42(s,3H)、1.79(m,1H)、0.94(s,6H)、0.88(m,2H)、0.63(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.33(s,1H)、8.47(m,3H)、7.28(s1H)、7.19(m,1H)、6.97(m,2H)、6.31(s,1H)、3.67(d,2H)、3.11(m,1H)、2.73(m,3H)、2.43(s,3H)、1.82(m,3H)、1.54(m,3H)、0.90(m,2H)、0.63(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.75(bs,1H)、9.30(s,1H)、8.46(m,3H)、7.27(s,1H)、7.19(s,1H)、6.96(d,1H)、6.93(s,1H)、6.29(s,1H)、3.54(m,2H)、3.33(s,3H)、2.63(m,4H)、2.42(s,3H)、1.81(m,3H)、1.23(m,2H)、0.86(2H)、0.62(2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.95(s,1H)、9.39(s,1H)、8.57(m,1H)、8.49(d,1H)、8.45(s,1H)、7.30(dd、1H)、7.26(s,1H)、6.96(m,1H)、6.90(s,1H)、6.28(s,1H)、4.24(m,1H)、3.29(m,2H)、3.01(bs,4H)、2.60(bs,4H)、1.79(m,1H)、0.95(s,6H)、0.87(m,2H)、0.63(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.78(s,1H)、9.43(s,1H)、8.49(m,3H)、7.51(s,1H)、7.29(s,1H)、6.95(d,1H)、6.57(s,1H)、4.44(m,1H)、3.52(s,2H)、2.98(d,2H)、2.43(s,3H)、2.06(m,2H)、1.83(m,1H)、1.70(m,4H)、1.23(s,2H)、0.91(m,2H)、0.64(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.99(s,1H)、9.39(s,1H)、8.57(d,1H)、8.51(s,1H)、8.46(s,1H)、7.55(d,1H)、7.19(s,1H)、7.11(dd、1H)、6.89(s,1H)、6.30(s,1H)、4.41(t,1H)、3.51(q,2H)、3.03(s,4H)、2.46(s,4H)、2.40(t,2H)、1.79(m,1H)、0.87(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H)、9.33(s,1H)、8.45(m,3H)、7.27(s,1H)、7.23(s,1H)、6.96(s,1H)、6.93(s,1H)、6.30(s,1H)、3.53(d,2H)、3.34(m,7H)、2.42(s,3H)、1.85(m,3H)、1.69(s,4H)、1,43(d,2H)、0.86(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.32(s,1H)、8.47(m,3H)、7.27(s,1H)、7.20(s,1H)、6.96(s,1H)、6.94(s,1H)、5.27(brs、1H)、3.73(m,5H)、2.72(m,5H)、1.90(m,3H)、1.31(m,2H)、0.88(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.87(bs,1H)、9.39(s,1H)、8.58(d,1H)、8.44(m,2H)、7.49(d,1H)、7.22(m,1H)、7.13(m,1H)、6.96(s,2H)、6.10(s,1H)、3.63(s,3H)、3.52(m,2H)、3.39(m,2H)、3.05(m,4H)、2.46(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.93(bs,1H)、9.47(s,1H)、8.60(m,1H)、8.48(s,1H)、8.45(s,1H)、7.33(s,1H)、7.29(m,2H)、7.13(t,1H)、6.98(m,1H)、6.59(m,1H)、4.42(t,1H)、3.53(q,2H)、3.05(m,4H)、2.48(m,4H)、2.41(t,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.92(s,1H)、9.57(s,1H)、8.58(d,1H)、8.47(m,2H)、7.67(s,1H)、7.64(d,1H)、7.52(d,1H)、7.25(q,2H)、7.12(t,1H)、6.88(d,1H)、4.41(bs,1H)、3.43(m,2H)、2.94(m,2H)、2.41(m,3H)、2.03(m,2H)、1.61(m,4H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.88(s,1H)、9.43(s,1H)、8.57(m,1H)、8.46(m,2H)、7.49(d,1H)、7.34(s,1H)、7.26(m,4H)、6.57(m,1H)、4.41(m,1H)、3.52(m,2H)、3.04(s,4H)、2.47(m,4H)、2.38(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.90(s,1H)、9.43(s,1H)、8.58(d,1H)、8.44(m,2H)、7.51(d,1H)、7.38(s,1H)、7.22(t,2H)、7.12(q,2H)、6.59(dd、1H)、3.61(m,3H)、2.60(t,2H)、2.20(s,6H)、1.78(d,2H)、1.44(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.88(bs,1H)、9.38(s,1H)、8.58(d,1H)、8.47(d,1H)、8.43(s,1H)、7.48(d,1H)、7.21(t,1H)、7.11(m,3H)、6.98(s,1H)、6.20(m,1H)、3.48(m,2H)、3.29(m,2H)、2.94(t,1H)、2.78(m,1H)、2.12(s,6H)、1.73(m,1H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.95(s,1H)、9.46(s,1H)、8.60(dd、1H)、8.50(m,2H)、7.29(dd、1H)、6.99(m,3H)、6.13(s,1H)、4.43(t,1H)、3.66(s,3H)、3.52(q,2H)、3.06(bs,4H)、2.49(bs,4H)、2.40(t,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.87(bs,1H)、9.36(s,1H)、8.56(d,1H)、8.44(s,1H)、7.49(d,1H)、7.22(m,1H)、7.13(m,1H)、6.95(m,2H)、6.06(s,1H)、4.48(m,1H)、4.40(m,1H)、3.52(m,2H)、3.02(m,4H)、2.48(m,5H)、1.20(m,6H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.91(bs,1H)、9.39(s,1H)、8.59(m,1H)、8.46(s,2H)、7.28(d,1H)、6.97(m,3H)、6.07(s,1H)、4.48(m,1H)、4.40(m,1H)、3.50(m,2H)、3.27(m,4H)、2.48(m,3H)、1.17(m,6H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.89(bs,1H)、9.58(s,1H)、8.55(d,1H)、8.48(m,2H)、7.70(m,2H)、7.49(d,1H)、7.20(m,2H)、7.12(t,1H)、6.91(d,1H)、4.32(m,1H)、3.66(m,5H)、2.34(m,9H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.96(bs,1H)、9.62(s,1H)、8.63(m,1H)、8.51(d,1H)、8.48(s,1H)、7.38(s,1H)、7.25(m,2H)、6.93(m,1H)、6.51(s,1H)、4.35(t,1H)、3.69(s,3H)、3.37(m,4H)、2.32(m,10H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.94(bs,1H)、9.62(s,1H)、8.61(m,1H)、8.57(m,1H)、7.69(m,2H)、7.25(m,2H)、6.94(m,2H)、4.34(m,1H)、3.46(m,5H)、2.32(m,9H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.89(bs,1H)、9.56(s,1H)、8.60(d,1H)、8.48(m,2H)、7.49(d,1H)、7.38(s,1H)、7.37(m,3H)、6.49(s,1H)、4.33(m,1H)、3.66(s,2H)、3.40(m,5H)、2.32(m,9H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.92(s,1H)、9.50(s,1H)、8.59(d,1H)、8.50(d,1H)、8.45(s,1H)、7.51(m,3H)、7.22(t,1H)、7.12(t,1H)、6.63(s,1H)、3.77(m,1H)、3.24(bs,2H)、2.33(bs,4H)、1.85(m,1H)、1.23(m,2H)、0.92(m,10H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.94(s,1H)、9.51(s,1H)、8.60(d,1H)、8.50(d,1H)、8.45(s,1H)、7.51(m,3H)、7.22(t,1H)、7.12(t,1H)、6.62(s,1H)、3.66(bs,1H)、3.50(s,2H)、2.81(d,2H)、2.31(s,3H)、1.89(m,2H)、1.60(m,2H)、1.48(m,3H)、1.27(m,2H)、1.02(d,3H)、0.91(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.78(s,1H)、9.49(s,1H)、8.47(m,3H)、7.48(m,1H)、7.39(s,1H)、7.27(s,1H)、6.95(d,1H)、6.63(s,1H)、3.85(bs,1H)、3.50(m,2H)、2.82(d,2H)、2.42(s,3H)、2.28(s,3H)、1.86(m,3H)、1.63(m,2H)、1.51(m,3H)、1.24(m,2H)、1.03(d,3H)、0.91(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.47(s,1H)、8.46(m,3H)、7.44(s,1H)、7.38(s,1H)、7.27(s,1H)、6.95(d,1H)、6.62(s,1H)、4.56(m,1H)、3.64(s,2H)、3.37(m,4H)、3.16(m,2H)、2.41(s,3H)、2.33(m,4H)、1.78(m,1H)、0.91(m,8H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.94(s,1H)、9.50(s,1H)、8.59(d,1H)、8.49(s,1H)、8.45(s,1H)、7.61(m,3H)、7.24(m,2H)、6.62(s,1H)、4.63(d,1H)、4.12(m,2H)、2.71(m,4H)、2.45(m,2H)、1.92(m,4H)、1.70(m,2H)、1.45(m,1H)、1.33(m,4H)、0.90(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.78(s,1H)、9.47(s,1H)、8.47(m,3H)、7.46(s,1H)、7.40(s,1H)、7.27(s,1H)、6.96(d,1H)、6.62(s,1H)、4.64(d,1H)、4.13(m,2H)、3.17(d,2H)、2.72(t,4H)、2.42(s,3H)、2.33(d,1H)、1.93(m,3H)、1.70(m,2H)、1.60(m,1H)、1.33(m,4H)、0.90(m,2H)、0.63(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.71(s,1H)、9.45(s,1H)、8.49(m,3H)、7.41(d,2H)、6.97(s,1H)、6.75(d,1H)、6.62(s,1H)、4.62(s,1H)、4.33(s,1H)、4.12(s,1H)、3.79(s,3H)、2.72(m,4H)、2.25(m,1H)、1.89(m,4H)、1.70(m,2H)、1.45(m,1H)、0.95(m,4H)、0.90(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.82(s,1H)、9.52(s,1H)、8.53(m,3H)、7.47(d,2H)、7.32(s,1H)、6.99(d,1H)、6.68(s,1H)、4.59(s,1H)、3.48(m,2H)、2.70(m,2H)、2.46(s,3H)、2.05(m,2H)、1.87(m,1H)、1.72(d,2H)、1.41(d,2H)、0.92(m,2H)、0.65(d,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.83(s,1H)、9.52(s,1H)、8.52(m,3H)、7.56(s,1H)、7.42(s,1H)、7.32(s,1H)、6.99(d,1H)、6.67(s,1H)、3.58(d,1H)、3.47(m,2H)、2.87(m,1H)、2.65(t,1H)、2.47(s,3H)、2.32(m,2H)、2.19(s,6H)、1.88(m,2H)、1.70(m,1H)、1.09(t,1H)、0.93(d,2H)、0.65(d,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.95(bs,1H)、9.54(s,1H)、8.60(t,1H)、8.51(s,1H)、8.47(s,1H)、7.48(s,1H)、7.39(s,1H)、7.28(dd、1H)、6.92(m,1H)、6.66(s,1H)、4.50(t,1H)、4.04(d,1H)、3.40(bs,4H)、3.28(m,2H)、2.32(m,4H)、1.85(m,1H)、0.83(m,2H)、0.60(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.48(s,1H)、8.47(m,3H)、7.51(s,1H)、7.40(s,1H)、7.27(s,1H)、6.96(d,1H)、6.65(s,1H)、4.50(t,1H)、4.05(d,2H)、3.79(m,1H)、3.40(s,4H)、3.27(m,1H)、2.42(s,3H)、2.32(m,4H)、1.86(m,1H)、0.93(m,2H)、0.65(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.78(s,1H)、9.47(s,1H)、8.48(m,3H)、7.47(s,1H)、7.41(s,1H)、7.29(s,1H)、6.98(d,1H)、6.34(s,1H)、4.35(t,1H)、3.45(q,2H)、2.72(q,2H)、2.36(m,1H)、1.84(m,1H)、1.24(t,4H)、0.91(m,2H)、0.64(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.93(bs,1H)、9.76(s,1H)、8.56(m,1H)、8.49(s,2H)、7.48(m,3H)、7.23(m,1H)、7.13(m,1H)、6.50(s,1H)、4.41(m,1H)、3.50(s,3H)、3.46-3.34(m,6H)、2.46(m,6H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.46(s,1H)、8.48(m,3H)、7.29(d,2H)、7.04(s,1H)、6.95(d,1H)、6.25(s,1H)、4.52(d,1H)、3.93(t,2H)、3.43-3.32(m,1H)、2.64(m,2H)、2.58(t,2H)、2.43(s,3H)、2.05(m,2H)、1.81(m,1H)、1.67(d,2H)、1.34(m,2H)、0.89(m,2H)、0.67(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.50(s,1H)、8.48(m,3H)、7.30(d,2H)、7.19(s,1H)、6.94(d,1H)、6.42(s,1H)、4.53(d,1H)、3.95(t,2H)、3.42(m,1H)、2.72(m,2H)、2.60(m,2H)、2.54(m,2H)、2.06(m,2H)、1.69(m,2H)、1.39(m,2H)、1.16(t,3H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(bs,1H)、9.54(s,1H)、8.45(m,3H)、7.46(s,2H)、7.26(s,1H)、7.09(m,1H)、6.16(s,1H)、4.74(m,1H)、4.49(m,1H)、3.48(m,2H)、2.69(m,4H)、2.40(s,3H)、2.26(m,1H)、1.78(m,2H)、0.88(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(bs,1H)、9.53(s,1H)、8.40(m,3H)、7.46(s,1H)、7.43(s,1H)、7.10(m,2H)、6.22(s,1H)、4.53(m,1H)、3.46(m,2H)、2.40(s,3H)、1.81(m,4H)、1.78(m,2H)、0.88(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.90(bs,1H)、9.53(s,1H)、8.53(d,1H)、8.45(m,2H)、7.50(m,1H)、7.18(m,3H)、7.07(s,1H)、6.11(s,1H)、4.19(m,1H)、3.64(s,3H)、3.47(m,2H)、2.70(m,2H)、2.39(m,1H)、1.96(m,2H)、1.21(m,2H)
前記実施例で製造した化合物に対して、次のようにキナーゼ抑制評価及び細胞成長抑制活性を評価し、該結果を示した。
前記化合物において、代表的な化合物に対して、AXL,CLK2,VEGFR2(KDR),NUAK1キナーゼに対する阻害活性を測定した。AXLのために、z-lyteキナーゼアッセイキット(Life Technologies、PV4122)Tyrペプチッド6、CLK2のために、z-lyteキナーゼアッセイキット(Life Technologies、PV3179)Ser/Thrペプチド6、VEGFRのために、z-lyteキナーゼアッセイキット(Life Technologies、PV3190)、NUAK1(ARK5)活性のために、Adaptaアッセイキット(Life Technologies、PV5099)が使用され、当該試験は、Life Technologies社で行われた。100nMでの化合物濃度で、当該キナーゼに対する活性抑制(%)を下記の表2から表5に示す。
RS4-11細胞株を、RPMI1640培養媒質(10%FBS)37℃で培養した。培養された細胞株を、2.0×104個/100μLで準備し、96ウェルプレートに入れ、RPMI1640媒質に試験化合物を、10μMから0.1nMまで、1/10比率で階段式希釈して処理した後、3日間培養した。細胞の生存能を測定するために、MTS試験法を使用し、細胞株の50%成長抑制値(GI50)は、GraphPad Prismソフトウェアを利用して算出した。その結果は、下記表6に示されている。
本開示に係る態様には以下の態様も含まれる。
<1> 下記化学式1の物質及びその薬剤学的に許容可能な塩から選択される化合物:
前記化学式1において、R 1 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基又はC 1-4 アルコキシ基であり、R 2 は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキサミド基、ホルミル基、ハロC 1-4 アルキル基又はC 1-4 アルキル基であり、R 3 は、水素、ハロC 1-4 アルキル基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基又はC 2-4 アルキニル基であり、それぞれのR 4 は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、-SR c 、-S(=O)R c 、-S(=O) 2 R c 、ハロC 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、ヒドロキシC 1-4 アルキル基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、-NR a R b 、-CO 2 R b 又は-CO-NR a R b であり、ここで、R a 及びR b は、それぞれ独立して、水素又はC 1-6 アルキルであり、R c は、C 1-4 アルキル基又は-NR a R b であり、kは、0~4の整数であり、R 5 及びR 6 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、C 1-4 アルコキシ基、ヒドロキシC 1-4 アルキル基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-10 シクロアルキル基又はC 3-9 ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、C 1-4 アルキル基、又はハロC 1-4 アルキル基で置換されても置換されていなくともよく、R 7 は、水素、直鎖型又は分枝型のC 1-6 アルキル基、C 3-9 ヘテロシクロアルキル基、又はC 1-4 アルコキシ基であり、Yは、直接結合であるか、又は-(CH 2 ) m -、-O-、-O(CH 2 ) m -、-(CH 2 ) m O-、-C(=O)-、-NR 9 -、-SO 2 -、-(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) n -、-CO(CH 2 ) m -、-(CH 2 ) m CO-、-(CH 2 ) m -CO-(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) m NR 9 -、-NR 9 (CH 2 ) m -、-(CH 2 ) m -NR 9 -(CH 2 ) n -、-(CH 2 ) m SO 2 -、-SO 2 (CH 2 ) m -もしくは-(CH 2 ) m -SO 2 -(CH 2 ) n -であり、ここで、R 9 は、水素、C 1-4 アルキル基、C 3-10 シクロアルキル基又はC 3-9 ヘテロシクロアルキル基であり、m及びnは、互いに独立して、1~3の整数であり、Zは、下記化学式2の構造であり、
前記化学式2において、
は、C 3-10 シクロアルキル基又はC 2-11 ヘテロシクロアルキル基であり、それぞれのR 10 は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、チオール基、ホルミル基、直鎖型もしくは分枝型のハロC 1-4 アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキルカルボニル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-10 シクロアルキル基、C 2-9 ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシC 2-9 ヘテロシクロアルキル基、-NR 11 R 12 、-COR 13 、-COOR 13 又は-SO 2 R 14 であり、R 11 とR 12 は、それぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロC 1-4 アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基又はC 2-4 アルキニル基であり、R 13 は、水素、ヒドロキシ基、ヒドロキシC 1-4 アルキル基、ハロC 1-4 アルキル基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-10 シクロアルキル基又はC 2-9 ヘテロシクロアルキル基であり、R 14 は、ヒドロキシ基、ハロC 1-4 アルキル基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-10 シクロアルキル基、C 2-9 ヘテロシクロアルキル基、アリール基又は-NR a R b であり、qは、0~5の整数である。
<2> Yが-(CH 2 ) m -、-O-又は-C(=O)-である<1>に記載の化合物。
<3> Yが-CH 2 -又は-(CH 2 ) 2 -である<1>又は<2>に記載の化合物。
<4> Zが、化学式3~化学式5から選択されるいずれか一つである<1>~<3>のいずれか1項に記載の化合物:
ただし、前記化学式3~化学式5において、VとWは、互いに独立して、N又はCHであるが、VとWとが同時にCHではなく、R 8 は、水素、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のC 1-4 アルキル基、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基、ヒドロキシ基、-NR 11 R 12 、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロC 1-4 アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のC 1-4 アルコキシ基からなる群より選択され、R 11 とR 12 は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基であり、R 15 は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基、又はハロゲン基であり、pは、0~4の整数であり、sとtは、互いに独立した整数であり、R 8 が水素であるときには、0~5であり、R 8 が水素ではないときには、0~4である。
<5> R 1 が水素、ヒドロキシ基又はC 1-4 アルコキシ基であり、R 2 が水素、ハロゲン、直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のハロC 1-4 アルキル基であり、R 3 が水素であり、R 4 がハロゲン、ヒドロキシ基、直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルキル基であり、kは0~2の整数であり、R 5 及びR 6 が、それぞれ独立して、水素又はヒドロキシ基であり、Yが-(CH 2 ) m -、-(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) n -又は-(CH 2 ) m -CO-(CH 2 ) n -であり、
は、O、N、及びSのうちから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むC 3 - 6 ヘテロシクロアルキル基であり、R 10 は互いに独立して、ヒドロキシ、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルキル基、C 3-10 シクロアルキル基、C 2-9 ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシC 2-9 ヘテロシクロアルキル基、-NR 11 R 12 又は-COR 13 であり、qは0~3の整数であり、R 11 とR 12 とはそれぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルキル基であり、R 13 は、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロC 1-4 アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルキル基である<1>~<4>のいずれか1項に記載の化合物。
<6> 前記化学式1の物質が、下記化合物からなる群より選択される<1>~<5>のいずれか1項に記載の化合物:
。
<7> R 1 、R 3 、R 5 及びR 6 がそれぞれ水素であり、R 2 が水素又はハロゲンであり、R 4 がC 1-4 アルキル基又はハロゲンであり、R 7 が、水素、直鎖型又は分枝型のC 1-6 アルキル基、又はC 1-4 アルコキシ基であり、Yが、直接結合、-CH 2 -、-O-、エチレンオキシ又は-C(=O)-であり、Zが、化学式3~化学式5から選択されるいずれか一つである、<1>~<6>のいずれか1項に記載の化合物:
ただし、前記化学式3~化学式5において、VとWは、互いに独立して、N又はCHであるが、VとWとが同時にCHではなく、R 8 は、水素、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のC 1-4 アルキル基、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基、ヒドロキシ基、-NR 11 R 12 、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロC 1-4 アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のC 1-4 アルコキシ基からなる群より選択され、R 11 とR 12 は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基であり、R 15 は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基、又はハロゲン基であり、pは、0~4の整数であり、sとtは、互いに独立した整数であり、R 8 が水素であるときには、0~5であり、R 8 が水素ではないときには、0~4である。
<8> R 7 が水素であり、Yが直接結合又は-CH 2 -であり、Zが化学式4又は化学式5であり、R 8 が水素、直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基であり、それぞれのR 15 は互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のC 1-4 アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC 1-4 アルキル基、又はハロゲンである<1>~<7>のいずれか1項に記載の化合物。
<9>
賦形剤と、<1>~<8>のいずれか1項に記載の化合物を有効量で含む癌の予防用又は治療用の医薬組成物。
Claims (9)
- 下記化学式1の化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩:
前記化学式1において、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基又はC1-4アルコキシ基であり、
R2は、クロロ、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキサミド基、ホルミル基、ハロC1-4アルキル基又はC1-4アルキル基であり、
R3は、水素、ハロC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基又はC2-4アルキニル基であり、
それぞれのR4は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、-SRc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、ハロC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、-NRaRb、-CO2Rb又は-CO-NRaRbであり、
ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキル基であり、
Rcは、C1-4アルキル基又は-NRaRbであり、
kは、0~4の整数であり、
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基又はC3-9ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、C 3-10 シクロアルキル基及びC 3-9 ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、C1-4アルキル基、又はハロC1-4アルキル基で置換されても置換されていなくともよく、
R7は、水素、直鎖型又は分枝型のC1-6アルキル基、C3-9ヘテロシクロアルキル基、又はC1-4アルコキシ基であり、
Yは、直接結合であるか、又は-(CH2)m-、-O-、-O(CH2)m-、-(CH2)mO-、-C(=O)-、-NR9-、-SO2-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)mNR9-、-NR9(CH2)m-、-(CH2)m-NR9-(CH2)n-、-(CH2)mSO2-、-SO2(CH2)m-もしくは-(CH2)m-SO2-(CH2)n-であり、
ここで、R9は、水素、C1-4アルキル基、C3-10シクロアルキル基又はC3-9ヘテロシクロアルキル基であり、
m及びnは、互いに独立して、1~3の整数であり、
Zは、下記化学式2の構造であり、
前記化学式2において、
は、C3-10シクロアルキル基又はC2-11ヘテロシクロアルキル基であり、
それぞれのR10は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、チオール基、ホルミル基、直鎖型もしくは分枝型のハロC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C2-9ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル基、-NR11R12 、-COOR13又は-SO2R14であり、
R11とR12は、それぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、C2-4アルケニル基又はC2-4アルキニル基であり、
R13は、水素、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、ハロC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基又はC2-9ヘテロシクロアルキル基であり、
R14は、ヒドロキシ基、ハロC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C2-9ヘテロシクロアルキル基、アリール基又は-NRaRbであり、
qは、1~5の整数である。 - Yが-(CH2)m-、-O-又は-C(=O)-である請求項1に記載の化合物。
- Yが-CH2-又は-(CH2)2-である請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- Zが、化学式3~化学式5から選択されるいずれか一つである請求項1~請求項3のいずれか1項に記載の化合物:
ただし、前記化学式3~化学式5において、
VとWは、互いに独立して、N又はCHであるが、VとWとが同時にCHではなく、
R8は、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、ヒドロキシ基、-NR11R12、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロC1-4アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のC1-4アルコキシ基からなる群より選択され、
R11とR12は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基であり、
R15は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又はハロゲンであり、
pは、0~4の整数であり、
sとtは、互いに独立した整数であり、0~4である。 - R1が水素、ヒドロキシ基又はC1-4アルコキシ基であり、
R2がクロロ、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のハロC1-4アルキル基であり、
R3が水素であり、
R4がハロゲン、ヒドロキシ基、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基であり、
kは0~2の整数であり、
R5及びR6が、それぞれ独立して、水素又はヒドロキシ基であり、
Yが-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-又は-(CH2)m-CO-(CH2)n-であり、
は、O、N、及びSのうちから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むC3-6ヘテロシクロアルキル基であり、
R10は互いに独立して、ヒドロキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、C 3-10シクロアルキル基、C2-9ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル基又は-NR11R12 であり、
qは0~3の整数であり、
R11とR12とはそれぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基であり、
R13は、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基である請求項1~請求項4のいずれか1項に記載の化合物。 - R1、R3、R5及びR6がそれぞれ水素であり、
R2がクロロであり、
R4がC1-4アルキル基又はハロゲンであり、
R7が、水素、直鎖型又は分枝型のC1-6アルキル基、又はC1-4アルコキシ基であり、
Yが、直接結合、-CH2-、-O-、エチレンオキシ又は-C(=O)-であり、
Zが、化学式3~化学式5から選択されるいずれか一つである、請求項4~請求項6のいずれか1項に記載の化合物:
ただし、前記化学式3~化学式5において、
VとWは、互いに独立して、N又はCHであるが、VとWとが同時にCHではなく、
R8は、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、ヒドロキシ基、-NR11R12、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロC1-4アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のC1-4アルコキシ基からなる群より選択され、
R11とR12は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基であり、
R15は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又はハロゲン基であり、
pは、0~4の整数であり、
sとtは、互いに独立した整数であり、0~4である。 - R7が水素であり、
Yが直接結合又は-CH2-であり、
Zが化学式4又は化学式5であり、
R8 が直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基であり、
それぞれのR15は互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又はハロゲンである請求項4~請求項7のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1~請求項8のいずれか1項に記載の化合物を有効量で含む癌の治療用の医薬組成物。
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