KR20020073505A - 인다졸 화합물, 약제학적 조성물 및 세포증식을 조절 또는억제하는 방법 - Google Patents

인다졸 화합물, 약제학적 조성물 및 세포증식을 조절 또는억제하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제의 활성 등으로 세포증식을 조절 또는 억제하는 인다졸 화합물에 관한 것이다. 상기 인다졸 화합물 및 약제학적 조성물은 원하지 않는 세포 증식을 조절 또는 억제하는 키나아제-의존 질병들을 조정할 수 있다. 본 발명에서는 상기 화합물의 약제학적 조성을 사용한 직접적 치료법 또는 예방법 및 상기 화합물들의 유효량을 투여하여 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy), 혈관신생 녹내장(neovacular glaucoma), 류마티스성 관절염 및 건선(psoriasis) 등과 같은 원치 않는 혈관형성 및/또는 세포증식에 관련된 여러다른 질환들뿐만 아니라 암을 치료하는 방법을 제시하고 있다.

Description

인다졸 화합물, 약제학적 조성물 및 세포증식을 조절 또는 억제하는 방법{Indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation}
억제되지 않는 세포증식은 암으로 발전하게 된다. 다양한 자극으로 인한 반응에서의 세포증식은 세포증식과 세포분열에 의해 진행되는 세포분열주기의 파괴로나타난다. 종양세포들은 직접적 또는 간접적으로 세포분열주기를 조절하는 유전자에 손상을 입은 것이다.
암을 포함한 세포의 과다증식으로 인한 질병들은 순환을 통해 직접 또는 간접적으로 진행을 조절하는 유전자에서의 손상 등으로 세포성장이 조절되지 않는 세포주기로 인해 세포들이 무질서하게 자라는 특성이 있다. 따라서 세포주기와 세포과다증식을 조절하는 작용제들은 조절이 않되거나 원하지 않는 세포증식과 관련된 여러가지 질병들을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한 암 화학요법제(cancer chemotherapeutic agents)에 있어서, 세포주기 억제물질들은 구충제로 제시되었고(Gray et al.,Curr. Med. Chem. 6, 859-875(1999) 참조), 최근에는 잠재적인 항바이러스제로 입증되었다(Schang et al.,J. Virol. 74, 2107-2120(2000) 참조). 더욱이 항증식 억제제(antiproliferative agnets)의 적용범위는 관절경화증(artherosclerosis) 또는 재발협착증(再發狹窄症; restenosis) 등의 심장혈관성 질환(cardiovascular maladies)(Braun-Dullaeus et al.,Circulation,98, 82-89(1998) 참조)과 관절염(arthritis)(Taniguchi et al.,Nature Med.,5, 760-767(1999) 참조) 또는 건선(乾癬; psoriasis) 등의 염증성 질환을 치료하는 데에도 이용되고 있다.
세포증식의 기작은 세포와 분자 수준에서 활성 조사로 이루어진다. 세포 수준에서 신호경로의 통제를 철폐하는 세포주기 조절의 파괴, 자유로운 혈관형성 (angiogenesis) 또는 염증성 경로의 자극이 관찰되는 반면에 분자 수준에서는 상기 반응들이 단백질 키나아제로 추측되는 여러가지 단백질들에 의해 조절된다. 또한전반적인 증식의 경감은 일부 단백질 가수분해 효소를 포함하고 있는 다중경로를 통해 조절되는 세포 사멸 또는 세포자멸사로 나타난다.
조절 단백질 중에서 단백질 키나아제들은 단백질에서 특정한 타이로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소들의 집단이다. 일반적으로 인산화반응은 극적으로 단백질의 기능을 교란하고, 따라서 단백질 키나아제들은 대사작용, 세포증식, 세포분화 및 세포생존을 포함하는 세포 작용들의 폭넓은 변화의 조절에서 중추적인 역할을 한다. 단백질 키나아제가 요구되는 것으로 알려진 많은 다른 세포의 기능들의 일부 작용은 일정한 질병에 대한 치료적 중재를 위한 표적이 된다. 세포주기 조절과 혈관형성을 예로 들어 보면, 단백질 키나아제가 고형종양(solid tumors)뿐만 아니라 다른 질병들이 발생하는데 중요한 과정들에서 중추적인 역할을 한다.
CDKs는 세포주기에서 휴지단계인 G1(새로운 세포분열 단계의 진입을 위한 DNA 복제의 착수 단계와 체세포분열 사이에 존재하는 단계)에서 S(활성 DNA 복제 단계)로의 과정 또는 G2에서 활성 체세포분열 및 세포분열을 일으키는 M 단계로의 과정등 다른 단계로의 변이를 조절하는 결정적인 역할을 하는 효소류를 구성한다(the articles compiled inScience,Vol. 274(1996) pp.1643-1677;Ann. Rev. Cell Dev. Biol.,Vol. 13(1997), pp. 261-291 참조). CDK 복합체들은 조절 사이클린 써브유닛(사이클린 A, B1, B2, D1, D2, D3 및 E)과 촉매 키나아제 써브유닛(cdc2(CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 및 CDK6)의 결합을 통해 형성된다. CDKs라는 명칭에는 그들의 표적이 되는 기질들을 인산화하기 위한 사이클린 써브유닛과 세포주기의 특정한 부분을 통해 진행을 조절하는 다른 키나아제/사이클린에 절대적으로 의존하는 것을 표현하는 의미를 내포하고 있다.
사이클린 D는 세포외 성장 신호들에 민감하고 세포주기의 G1단계동안 유사분열물질(mitogen)과 반응하여 활성화된다. CDK4/사이클린 D는 인산화반응으로 망막아세포종(retinoblastoma) 단백질(이하 "Rb"라고 합니다)을 불활성화하여 세포주기의 진행을 조절하는 중요한 역할을 한다. 저인산화된(hypophosphorylated) Rb는 전사 조절인자의 집단과 결합하고, 반면에 CDK4/사이클린 D로 인해 과인산화된(hyperphosphorylated) Rb는 상기 전사인자들(transcription factors)이 S 단계 진행을 위한 물질을 생성하는 활성화 유전자들을 자유롭게 한다. Rb 인산화반응과 CDK4/사이클린 D에 의한 불활성화는 G1단계의 제한점(restriction point)을 넘는 세포의 통과를 허용한다. 그 결과 민감성 세포외 성장 또는 억제 신호들을 놓치고 세포분열을 하게 된다. 또한 Rb는 G1말기에서 CDK2/사이클린 E에 의해 인산화되어 불활성화되고, 최근에 CDK2/사이클린 E가 Rb 인산화 반응에 의존하지 않는 평행경로(parallel pathway)를 통해 S 단계로의 진행을 조절할 수 있음이 알려졌다(Lukas et al., "Cyclin E-induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Pathway",Genes and Dev., Vol. 11(1997), pp. 1479-1492 참조).
CDK4/사이클린 D와 CDK2/사이클린 E의 활성으로 이루어지는 G1에서 S 단계로의 진행은 네거티브(negative)과 포지티브(positive) 모두를 포함하는 여러가지 성장 조절 대사작용을 전제로 하고 있다. 유사분열물질 등으로 인한 성장 자극은 사이클린 D1의 합성을 증가시키고, 따라서 기능성 CDK4를 증가시킨다. 대조적으로 세포성장은 내생적인 억제 단백질들의 유발로 인한 DNA 손상 또는 네거티브 성장 자극으로 반응하여 "제어하는(reined in)" 것이 될 수 있다. 이들 선천적으로 발생하는 단백질 억제제는 p21WAF1/CIP1, p27KIP1및 CDK4만을 억제하는 p16INK4집합(Harper, "Cyclin Dependent Kinase Inhibitors",Cancet Surv.,Vol. 29(1997), pp. 91-107 참조)을 포함하고 있다. CDK4와 CDK2의 기능에 영향을 미치는 일부 상기 조절 시스템의 일탈은 유전성 흑색종(familial melanomas), 식도암종(esophageal carcinomas) 및 췌장암(pancreatic cancers) 등의 악성종양들(malignancies)의 높은 증식 상태로 세포들의 촉진과 관련이 있다(Hall and Peters, "Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer",Adv. Cancer Res.,Vol. 68(1996), pp. 67-108; 및 Kamb et al., "A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types",Science,vol. 264(1994), pp. 436-440 참조). 사이클린 D1의 과발현(over-expression)은 식도(esophageal), 유방(breast) 및 편평세포암종(squamous cell carcinomas)과 연관되어 있다(DelSal et al., "Cell Cycle and Cancer: Critical Events at the G1Restriction Point",Critical Rev. Oncogenesis,Vol.71(1996), pp. 127-142 참조). p16 패밀리의 CDK4-특이 억제제를 인코딩하는 유전자들이 유전적 흑색종(familial melanomas), 신경교종(gliomas), 백혈병 (leukemias),육종(sarcomas) 및 췌장(pancreatic), 소세포폐암(non-small cell lung) 및 머리와 목에 생기는 암종(head and neck carcinoma)에서는 결핍 및 돌연변이를 가진다(Nobori et al., "Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers",Nature, Vol. 368(1994), pp. 753-756 참조). 또한 사이클린 E의 증폭 및/또는 과발현은 폭넓은 여러가지 고형종양에서 관찰되어지고, 증가된 사이클린 E의 레벨은 미약한 예후와 상호 연관되어 있다. 게다가, CDK2/사이클린 E의 기질과 억제제로 작용하는 CDK 억제제 p27의 세포 레벨은 유방암, 결장(colon)암 및 전립선암(prostate cancers)에서 비정상적으로 낮게 나타나며, p27의 발현 레벨은 질병의 단계와 반비례한다(Loda et al., "Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas",Nature Medicine,Vol. 3(1997), pp. 231-234 참조). 최근에는 CDK4/사이클린 D가 p27에 결합한다는 사실이 알려졌다(Sherr, et al.,Genes Dev.,Vol. 13(1999), pp. 1501-1512). 또한 p21 단백질들은 p53이 종양-억제 신호를 CDKs에 전달하는 과정에서 나타난다; 따라서, 모든 인간 암의 약 50%를 차지하는 p53의 돌연변이는 CDK 활성을 직접적으로 폐지한 결과인 것이다.
신규 데이타는 항증식 치료제로서 CDKs, 특히 CDK4와 CDK2를 억제하는 화합물의 사용에 관한 강력한 효능을 공급한다. 특정한 생체분자들(biomolecules)이 상기의 효능으로 사용되어지고 있다. 예를 들면, 미합중국특허 제5,621,082호(Xiong et al.)에서는 CDK6의 억제제들을 인코딩하는 헥산을 개시하고 있고, 국제특허출원 제WO 99/06540호에서는 CDK의 억제제들을 인코딩하는 헥산을 개시하고 있다. 유럽공개특허 제0 666 270 A2호, Bandara, et al.,Nature Biotechnology,Vol. 15(1997), pp. 896-901 및 Chen, et al.,Proceedings of the National Academy of Science, USA, Vol. 96(1999), pp. 4325-4329에서는 펩티드와 펩티드모방체 (peptidomimetics)들의 억제제에 관해 기재하고 있다. 몇몇 작은 분자들이 CDK 억제제로 확인되었다(Webster, "The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle",Exp. Opin. Invest. Drugs,Vol. 7(1998), pp. 865-887 및 Stover, et al., "Recent advances in protein kinase inhibition: current molecular scaffolds used for inhibitor synthesis",Current Opinion in Drug Discovery and Development,Vol. 2(1999), pp. 274-285 참조). 플라본(flavone) 플라보피리돌(flavopiridol)은 다른 키나아제 외에 CDK의 억제에 대한 높지 않은 선택성을 보이지만, CDK4, CDK2 및 CDK1은 IC50s 0.1-0.3μM 범위에서 동등하게 억제한다. 플라보피리돌은 최근 종양학 화학요법으로 제2임상 연구단계에 있다(Sedlacek et al., "Flavopiridol(L86-8275;NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy",Int. J. Oncol.,Vol. 9(1996), pp. 1143-1168). 플라보피리돌의 유사체들은 미합중국특허 제5,733,920호(Mansuri et al., 국제공개특허 제WO 97/16447호) 및 국제공개특허 제WO 97/42949호와 제WO 98/17662호 등에 공개되어 있다. 푸린(purine)을 기본으로 한 유도체 생성물은 Schow et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett.,Vol. 7(1997), pp. 2697-2702; Grant et al.,Proc. Amer. Assoc. Cancer Res.,Vol. 39(1998), Abst. 1207; Legravend et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett.,Vol. 8(1998), pp. 793-798; Gray et al.,Science,Vol. 281(1998), pp. 533-538; Chang et al.,Chemistry & Biology,Vol. 6(1999), pp. 361-375, WO 99/02162, WO 99/43675 및 WO 99/43676 에 기재되어 있다. 더욱이 아래에 기재한 공개문헌들에는 사이클린-의존 키나아제들 및 성장인자 관련 키나아제들을 억제하는 특정한 피리미딘(pyrimidines)이 개시되어 있다: 국제공개특허 제 WO 98/33798; Ruetz et al.,Proc. Amer. Assoc. Cancer Res.,Vol. 39(1998), Abst. 3796; 및 Meyer et al.,Proc. Amer. Assoc. Cancer Res.,Vol. 39(1998), Abst. 3794.
세포를 G1에서 차단하는 벤젠설폰아미드(Benzensulfonamides)는 Eisai에 의해 개발되고 있다(Owa, et al.,J. Med. Chem.,Vol. 42(1999), pp. 3789-3799 참조). 옥신돌(oxindole) CDK 억제제는 Glaxo-Wellcome에 의해 개발되고 있다(Luzzio, et al.,Proc. Amer. Assoc. Cancer Res.,Vol.(1999), Abst. 4102 및 WO 99/15500 참조). 파울론(Paullones)은 NCI와의 공동연구에서 발견되었다(Schultz, et al.,J. Med. Chem.,Vol.(1999), pp. 2909-2919). 인데노피라졸(Indenopyrazoles)은 국제공개특허 제WO 99/17769호 및 Seitz, et al.,218 th ACS Natl. Mtg.(Aug. 22-26, 1999, New Orleans), Abst MEDI 316)에 기재되어 있다. 아미노티아졸(Aminothiazoles)은 국제공개특허 제WO 99/24416호 및 제WO 99/21845호에 기재되어 있다.
CHK1은 또다른 단백질 키나아제이다. CHK1은 세포주기 진행에서 체크포인트 (checkpoint)로서 중요한 역할을 한다. 체크포인트는 사이클린-의존 키나아제들의생성, 활성화 및 이어지는 불활성화에 영향으로 인한 세포주기 진행을 조정하는 조절시스템이다. 체크포인트는 세포가 휴지 상태에 있는 동안 세포의 대사 밸런스를 유지하는 부적절한 시기에서 세포주기 진행을 막으며, 체크포인트가 요구되는 시점에 도달하지 않으면 세포 소멸(apoptosis)(계획된 세포사멸)를 유발할 수 있다. O'Connor,Cancer Surveys,29, 151-182(1997); Nurse,Cell,91, 865-867(1997); Hartwell et al.,Science,266, 1821-1828(1994); Hartwell et al.,Science,246, 629-634(1989) 참조.
체크포인트의 시리즈는 완전한 게놈(genome)에서 모니터되고, DNA 손상이 인식되는 이들 "DNA 손상 체크포인트"는 G1과 G2단계에서 세포주기 진행을 막고 S 단계로 서서히 진행시킨다. O'Connor,Cancer Surveys,29, 151-182(1997); Hartwell et al.,Science,266, 1821-1828(1994). 상기 활성은 게놈 복제 및 이어지는 새로운 딸세포에서 상기 유전물질이 분리되기 전에 그들의 작업을 완료하기 위해 DNA 리페어(repair)를 한다. 특히 인간 암에서 가장 일반적인 돌연변이 유전자인 p53 종양 억제 유전자는 G1에서 세포주기 진행을 방해 및/또는 DNA 손상에 따른 세포 소멸(계획된 세포사멸)을 유발하는 DNA 손상 체크포인트 단백질을 생성한다. Hartwell et al.,Science,266, 1821-1828(1994). 또한 p53 종양 억제물질은 세포주기의 G2단계에서 DNA 손상 체크포인트의 활성을 증가시킨다. Bunz et al.,Science,28, 1497-1501(1998); Winters et al.,Oncogene,17, 673-684(1998); Thompson,Oncogene,15, 3025-3035(1997).
인간 암에서 p53 종양 억제 경로의 중요한 특성으로 인한 p53-결핍 암세포에서의 취약점들을 개발하는 치료적 조정이 활발히 진행되고 있다. 새로운 취약점은 p53 결핍 암세포에서 G2체크포인트의 작용에서 찾을 수 있다. G1체크포인트 조절의 결여로 인한 암세포는 특히 G2체크포인트에서 DNA-손상 작용제의 암 사멸 효과로부터 그들을 보호하는 마지막 남은 장벽을 철폐하는 부분이 손상되기 쉽다. G2체크포인트는 효모에서 인간에 이르기까지 보존되는 조절시스템에 의해 조절된다. 이러한 보존되는 시스템에서 중요한 것이 DNA-손상 감각 복합체(sensory complex)에서 사이클린 B/Cdc2 키나아제의 억제 활성으로 신호를 전달하여 유사분열 진입을 진행하는 키나아제인 CHK1이다(Peng et al.,Science,277, 1501-1505(1997); Sanchez et al.,Science,277, 1497-1501(1997) 참조). CHK1의 불활성화는 생성된 체크포인트 결핍 세포의 우선적인 사멸을 초래할 뿐만아니라 항암제 또는 내생적인 DNA 손상으로 인한 DNA 손상으로 유발되는 G2의 억제를 막는다(Nurse,Cell,91, 865-867(1997); Weinert,Science,277, 1450-1451(1997); Walworth et al.,Nature,363, 368-371(1993); 및 Al-Khodairy et al.,Molec. Biol. Cell,5, 147-160(1994) 참조).
암세포에서 체크포인트 조절의 선택적 조작은 암의 화학요법 및 방사선 치료 양생법에서 폭넓게 이용할 수 있고, 또한 암세포를 파괴하는 선택적 기준으로 이용되는 인간암의 "유전자적 불안정성" 공통적인 각인(hallmark)을 제공한다. 수많은 인자들이 DNA-손상 체크포인트 조절에서 중요한 표적으로 CHK1을 인지한다. 상기억제제의 설명 및 최근 S 단계의 진행을 조절하는 CHK1과 서로 작용하는 것이 밝혀진(Zeng et al.,Nature,395, 507-510(1998); Matsuoka,Science,282, 1893-1897(1998) 참조) CDS1/CHK2 등의 키나아제와 기능적으로 연관되는 것은 암치료를 위한 중요한 신규 치료제를 제공한다.
키나아제의 또다른 그룹으로 타이로신 키나아제들이 있다. 타이로신 키나아제들은 수용체 형태(세포외, 막횡단 및 세포내 도메인을 가지는) 또는 비수용체 형태가 될 수 있다. LCK라 불리는 비수용체 단백질 타이로신 키나아제의 적어도 하나는 세포 표면 단백질(Cd4)이 가교 항-Cd4 항체와의 상호작용으로 인한 신호로 T-세포에서 변환을 조절하는 것으로 알려져 있다. 비수용체 타이로신 키나아제에 대한 보다 상세한 설명은 Bolen,Oncogenes,8, 2025-2031(1993)에서 기재하고 있으며, 본 명세서에서는 참고자료로 수록하였다.
또한 세포주기를 조절하는 역할에 있어서 단백질 키나아제들은 새로운 모세혈관들이 기존 혈관으로부터 형성되는 대사작용인 혈관형성에서 결정적인 역할을 한다. 필요할 때 혈관 시스템은 조직들과 기관들의 고유의 기능을 유지하기 위한 새로운 모세혈관 네트워크를 생성하는 잠재력을 가진다. 그러나 성숙하게 되면 혈관형성은 완전히 제한되며, 단지 상처 치유 및 월경 기간 동안 자궁내막의 혈관신생(neovascularization)의 과정에서만 발생한다(Merenmies, J., Parada, L.F., Henkemeyer, M.,Cell Growth & Differentiation,8, 3-10(1997) 참조). 다른 한편으로는 원하지 않는 혈관생성이 망막증(retinopathy), 건선(psoriasis), 류마티스성 관절염, 나이와 관련된 황반변성(macular degeneration) 및 암(고형종양) 등의여러 질병들의 각인이 되기도 한다(Folkman,Nature Med.,1, 27-31 (1995)). 혈관형성 과정에 관여하는 것으로 알려진 단백질 키나아제들은 성장인자 수용체 타이로신 키나아제 패밀리의 세 가지: VEGF-R2(KDR(kinase insert domain receptor) 및 FLK-1로도 알려진 내피 성장인자 수용체 2); FGF-R(섬유아세포 성장 인자 수용체); 및 TEK(Tie-2로도 알려져 있다)를 포함한다.
내피세포에서만 발현되는 VEGF-R2는 강력한 혈관형성 성장 인자 VEGF와 결합하고 그에 따른 세포내 키나아제 활성의 활성화를 통한 신호 전달을 조정한다. 따라서 VEGF-R2의 키나아제 활성을 직접적으로 억제하면 신호전달 조정을 하지 못하는 VEGF-R2의 돌연변이체인 외인적인(exogenous) VEGF(Strawn et al.,Cancer Research,56, 3540-3545 (1996) 참조)의 존재하에서도 혈관형성의 감소를 초래할 것으로 예상된다(Millauer et al.,Cancer Research,56, 1615-1620 (1996)). 더욱더 VEGF-R2는 성체에서 VEGF의 혈관형성 활성을 조정하는 것 이외의 기능을 가지고 있지 않다. 그러므로 VEGF-R2의 키나아제 활성의 선택적 억제제는 독성을 거의 나타내지 않을 것으로 예상된다.
유사하게, FGF-R은 혈관형성 성장 인자 aFGF와 bFGF에 결합하고 이어지는 세포내 신호 전달을 조정한다. 최근, bFGF 등의 성장 인자들이 일정한 크기를 가지는 고형 종양에서 혈관형성을 유발하는 중추적인 역할을 하는 것으로 알려졌다(Yoshiji et al.,Cancer Research,57, 3924-3928 (1997)). VEGF-R2와는 달리 FGF-R는 몸 전체를 통해 많은 수의 다른 세포 형태에서도 발현이 되고 성체에서 다른 정상적인 생리작용에서 중요한 역할을 하거나 하지 않을 수도 있다. 그럼에도 불구하고, FGF-R의 키나아제 활성의 저분자 억제제의 시스템적 투여는 독성을 나타내지 않고 생쥐에서 bFGF-유발 혈관형성을 막는 것으로 보고되고 있다(Mohammad et al.,EMBO Journal,17, 5996-5904 (1998)).
TEK(Tie-2라고도 불린다)는 또다른 수용체 타이로신 키나아제로 혈관형성이 일어나는 것으로 보여지는 내피세포에서만 발현이 된다. 안지오포에틴-1(angiopoietin-1) 인자와 결합하여 TEK의 키나아제 도메인이 자가인산화반응을 거치고 내피세포와 주변-내피 공급 세포의 상호작용을 조정하여 새로운 혈관형성의 성숙을 촉진하는 신호 전달을 진행한다. 다른 한편으로 안지오포에틴-2 인자는 TEK와 안지오포에틴-1의 활성을 반감하여 혈관형성을 중단시킨다(Maisonpierre et al.,Science,277, 55-60 (1997)).
상기에서 살펴본 바와 같이 VEGF-R2, FGF-R 및/또는 TEK의 키나아제 활성을 억제하는 화합물을 이용하여 혈관형성을 치료하였다. 예를 들면, WIPO 국제공개특허 제 WO 97/34876 호에서는 비정상적인 혈관 형성과 관련된 및/또는 암, 당뇨병(diabetes), 건선, 류마티스성 관절염, 카포시육종(Kaposi's sarcoma), 혈관종(heamangioma), 급성 및 만성 신장병증(nephropathies), 죽종(atheroma), 동맥 재발협착증(arterial restinosis), 자가면역 질환(autoimmune diseases), 급성염증(acute inflammation) 및 망막혈관증식으로 인한 안질환(ocular diseases) 등의 혈관 투과성을 증가하는 질병 상태의 치료를 위해 사용되는 VEGF-R2의 억제제로 시놀린(cinnoline) 유도체를 개시하고 있다. 상기 단백질 키나아제와 함께 많은 다른 단백질 키나아제들이 치료적 표적으로서 고려되어지고 있고, 매우 많은 공개자료들이 키나아제 활성 억제제를 개시하고 있다. McMahon et al.,Current Opinion in Drug Discovery & Development,1, 131-146 (1998); Strawn et al.,Exp. Opin. Invest. Drugs,7, 553-573 (1998)을 참고할 수 있다.
그러나, 아직도 CHK1, VEGF, CDKs 또는 CDK/사이클린 복합체 등의 하나 또는 그 이상의 단백질 키나아제의 억제제로, 합성이 쉬우면서 세포증식의 강력한 억제제로 작용하는 다른 저분자 화합물이 필요성이 대두되고 있다. CDK4는 대부분의 세포에서 세포분열의 일반적인 활성제로 작용하기 때문에 하나 또는 그 이상의 형태의 종양을 치료하기 위해 효과적인 CDK4 및/또는 CDK2의 특이 억제제가 필요하다.
본 발명의 목적은 강력한 항증식제를 제공하는 것이다. 따라서 본 발명의 목적은 CDKs, VEGF 및 CHK-1, 또는 그들의 사이클린 복합체 등의 하나 또는 그 이상의 키나아제의 활성을 억제하는 화합물 및 약제 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 증식단계에 있는 암세포의 전이를 막는 효과를 가지는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 상기의 목적들과 아래에서 상세히 기재된 관점에서 나타나는 본 발명의 이점은 아래에 기재된 본 발명의 세포주기 조절제의 사용을 통해 얻어진 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에서는 하기 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물을 제공한다:
(Ⅰ)
여기에서,
R1은 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
,
여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고 X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 및
R2는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
,
여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 또는
상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화학식 Ⅰ의 프로드럭(prodrug) 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한 본 발명의 목적을 달성하기 위해 본 발명에서는 하기 화학식 Ⅱ로 표현되는 화합물을 제공한다:
여기에서, R1'는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클,그룹이고,
여기에서 R4는 개별적으로 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 및
R2'는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노, 니트로, 알케닐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클,그룹이고,
여기에서 R4는 독립적으로 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 또는
상기 화학식 Ⅱ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화학식 Ⅱ의 프로드럭(prodrug) 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한 본 발명은 아래의 항목을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
(a) 아래에서 선택한 세포주기 조절제:
(ⅰ) 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물,
(ⅱ) 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는
(ⅲ) 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 프러드럭 또는 약제학적으로 활성 대사산물 또는 상기 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)
또한 본 발명은 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
더 나아가 본 발명에서는 그것을 필요로 하는 환자에게 키나아제의 억제로 인해 조정되는 질병 또는 질환을 치료하기 위해 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물 또는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 프러드럭 또는 약제학적으로 활성 대사산물 또는 상기 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염을 세포주기 조절제로 사용하는 방법을 제공하고자 한다.
또한 본 발명에서는 치료가 필요한 환자에게 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물 또는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 프러드럭 또는 약제학적으로 활성 대사산물 또는 상기 프러드럭또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량 투여를 포함하여, 진균성 감염(mycotic infection), 악성종양(malignancies) 또는 암뿐만 아니라 원하지 않는 혈관형성 및/또는 세포증식과 관련된 다른 질병들의 치료 방법을 제공하고자 한다.
또한 본 발명에서는 그것을 필요로 하는 환자에게 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물 또는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 프러드럭 또는 약제학적으로 활성 대사산물 또는 상기 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하여 키나아제 활성을 조절 및/또는 억제하는 방법을 제공하고자 한다.
또 본 발명에서는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물 또는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 프러드럭 또는 약제학적으로 활성 대사산물 또는 상기 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물 및 암뿐만 아니라, 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy), 혈관신생 녹내장(neovacular glaucoma), 류마티스성 관절염 및 건선(psoriasis) 등 원하지 않는 혈관 형성 및/또는 세포 증식과 관련된 다른 질병 키나아제 활성으로 조절되는 질병을 치료하는 조성물의 치료방법을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 그 제조방법에서, 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ에 나오는 R1은 수소가 될 수도 있다.
본 발명의 제제 및 이러한 제제를 함유하는 조성물은 암, 자가면역 질환, 바이러스성 질병, 곰팡이성 질병, 신경변성(neurodegenerative) 질환 및 심혈관(cardiovascular) 질병 등의 억제할 수 없는 또는 원하지 않는 세포증식과 관련된 여러가지 질환 또는 질병을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면, 이점 및 특징은 아래에서 보다 상세히 설명하기로 한다.
관련출원에 대한 상호참조
본출원은, 2000년 1월 18일자로 출원된 미국 가출원 번호 제 60/176,484호의 우선권 효력을 청구한다.
본 발명의 분야
본 발명은 VEGF, CHK-1, 및 CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 등의 사이클린-의존 키나아제들(CDKs)과 같은 단백질 키나아제들의 활성을 억제함으로써 세포증식을 조절 또는 억제하는 인다졸 화합물에 관한 것이다. 더 나아가 본 발명은 상기 인다졸 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물들의 유효량을 투여하여 원하지 않는 혈관형성(angiogenesis) 및/또는 암뿐만 아니라 세포증식과 관련된 여러 다른 질환들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 항증식제 및 포유류 키나아제 복합체, 곤충 키나아제 또는 곰팡이 키나아제 복합체의 억제제로 사용된다. 예를 들면, VEGF, CHK-1 및/또는 CDK 복합체를 억제할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물 및 조성물은 증식, 분화 및/또는 사멸을 조절하기 위한 용도로도 사용된다.
화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 그룹의 화합물에서 R1, R2, R1' 및 R2'의 바람직한 예는아래에 기재한 것과 같다:
바람직하게는 R1및 R1'가:
,
여기에서 Y는 CH, N 또는 CR3이고, X는 상기에서 정의한 바와 같고 R3는 H 또는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 히드록시, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오알킬, 티오아릴, 티오아실, 티오헤테로아릴 또는 아미노 등의 고리에 위치하는 하나 또는 그 이상의 치환체; 또는
,
여기에서 두 개의 Y는 같거나 혹은 서로 다를 수 있다.
상기 예에서 R1및 R1'가이면 페닐 고리에서 하나 또는 그 이상의 R3치환체가 존재할 수 있다.
보다 바람직하게는 R1및 R1'가 치환되거나 또는 치환되지 않은
,
여기에서 R3그룹은 위에서 정의한 바와 같다. 또한 질소와 인접한 두 개의 R3'는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다.
바람직하게는 R2및 R2'가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는
,
여기에서, R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 또는 치환되지 않는 그룹이다.
다른 바람직한 R2및 R2' 그룹은 아래와 같은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다:
다른 바람직한 R2및 R2' 그룹은
여기에서 R3는 위에서 정의한 바와 같다.
R2의 페닐에 대한 특히 바람직한 치환체로는 불소, 염소, 수산기 또는 메톡시 등의 알콕시 그룹을 들 수 있다. R 그룹, X 및 Y 그룹의 바람직한 예로는 뒤에 나오는 실시예 화합물들에서 찾아볼 수 있다.
바람직한 Y로는 질소가 있다.
바람직한 X로는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이 있으며, 페닐이 가장 바람직하다.
또한 R2및 R2'는 아미노(-NR'R")이 될 수 있고, 여기에서 R' 및 R"은 독립적으로 상기에서 정의한 R3와 독립적이고 인접한 질소와 함께 고리를 형성할 수 있다.
바람직한 R4로는 수소가 있고, 또는 1-6개의 탄소원자를 가지는 치환되거나 치환되지 않은 저가 알킬이 될 수도 있다. 두개의 R4'는 같거나 혹은 다를 수 있다.
다른 바람직한 R1, R2, R1' 및 R2' 그룹은 뒤에 나오는 실시예 화합물들에서 찾을 수 있다.
임의로 요구되는 알킬그룹은 R1, R2, R1', R2', R3또는 X로 사용될 수 있다. 알킬 그룹은 1-12개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 알킬그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 들 수 있다. 알킬 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다. 바람직한 치환된 알킬로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 히드록시메틸,2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 등을 들 수 있다.
임의로 요구되는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클 또는 헤테로사이클 그룹은 R1, R2, R1', R2', R3또는 X로 사용될 수 있다. 상기 그룹들은 융합 또는 비융합, 단일환 또는 다환일 수 있다.
바람직한 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로는 단일환 및 다환 치환되거나 또는 방향족 고리 구조를 포함하며, 이들이 카르보사이클이면 "아릴"이라 하고, 헤테로사이클이면 "헤테로아릴"이라고 한다. 고리 구조의 예로는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸(tetrahydronaphthyl), 퓨릴(furyl), 티에틸(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피리딘(pyridyl), 피리디닐(pyridinyl), 피라졸일(pyrazolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 1,2,3-트리아지닐(triazinyl), 1,2,4-옥사디아졸일(oxadiazolyl), 1,3,4-옥사디아졸일, 1H-테트라졸(tetrazol)-5-일, 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 벤조티오페닐(티아나프테닐)(benzothiophenyl(thianaphthenyl)), 퓨라닐(furanyl), 티오페닐 (thiophenyl), 옥사졸일(oxazolyl) 이소옥사졸일(isoxazolyl), 티아졸일 (thiazolyl), 트리아졸일(triazolyl), 테트라졸일(tetrazolyl), 이소퀴놀리닐 (isoquinolinyl), 아크리디닐(acridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl) 등을 들 수 있다.
바람직한 카르보사이클 그룹은 3-12개의 탄소원자를 가지며, 비사이클릭 및 트리사이클릭 사이클로알킬 구조를 가진다. 바람직한 카르보사이클 그룹으로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 들 수 있다.
바람직한 헤테로사이클 그룹은 탄소원자를 함유하는 포화 고리를 포함하며, 예를 들면 4 또는 5 고리 탄소원자 및 질소, 탄소, 황으로부터 선택된 적어도 하나이상의 헤테로원자를 함유하며, 불포화물을 가지지 않는다. 바람직한 헤테로사이클 그룹으로는 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 티아지닐 (thiazinyl) 및 모르포리닐(morpholinyl)을 들 수 있다.
R1, R2, R3, Y, X 및 다른 R 그룹들은 요구되는 치환체 또는 화합물에서 요구되는 활성에 불리하게 작용하지 않는 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 치환체의 예로는 뒤에서 나오는 실시예의 화합물들에서 발견할 수 있으며, 할로겐(클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로); C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 히드록실; C1-6-알콕시; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포나토(phosphonato); 포스핀(phosphine); 카르복실; 티오카르보닐(thiocarbonyl); 설포닐(sulfonyl); 설폰아미드(sulfonamide); 케톤; 알데히드; 에스테르; 산소(=O); 할로알킬(haloalkyl)(예를 들면, 트리플루오로메틸); 단일환 또는 융합 또는 비융합 다환(사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등)인 카르보사이클릭 사이클로알킬 또는, 단일환 또는 융합 또는 비융합 다환(피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르포리닐 또는 티아지닐 등)인 헤테로사이클로알킬; 키르보사이클릭 또는 헤테로 사이클릭, 단일환 또는 융합 또는 비융합 다환 아릴(페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸일,옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피라졸일, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸일, 벤조티오페닐, 또는 벤조푸라닐 등); 아미노(일차, 이차 또는 삼차아민); 니트로; 티올; 티오에테르, O-저가 알킬; O-아릴, 아릴; 아릴-저가 알킬; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3등을 들 수 있다.
상기의 일부는 또한 OCH2-O 등으로 융합고리 구조 또는 다리결합에 의해 임의로 치환되기도 한다.
또한 이들 치환체들은 아래의 그룹들에서 선택된 치환체로 치환되기로 한다.
바람직한 화합물은 다음과 같은 것을 들 수 있다:
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물을 제조하는데 이용되는 중간물질에 관한 것이다. 특히 바람직한 중간물질은 아래의 구조를 가진다.
또 다른 바람직한 중간물질의 구조로는
또 다른 바람직한 중간물질의 구조로는
X는 할로겐, NO2
를 들 수 있다.
상기 세가지 중간물질에서 SEM 대신에 잘 알려진 벤질옥시카르보닐(CBZ), tert-부톡시카르보닐(BOC), 테트라 히드로피라닐(THP) 및 플루오렌-9-메틸옥시카르보닐(FMOC) 등의 다른 보호기(protecting group)를 사용할 수 있다.
다른 바람직한 중간물질로 아래의 물질들을 포함한다:
"SEM" 및 "PMB"는 각각 (트리메틸 실릴)에톡시 메틸((trimethyl silyl) ethoxy methyl)과 p-메톡시벤질(methoxybenzyl)의 약자이다.
바람직한 중간물질의 구조로서
여기에서 PG는 보호기이고, T는 치환되거나 또는 치환되지 않은 붕소, 할로겐, NO2또는 NH2등의 반응그룹이며, T'는 CHO, CO2H, CO2R3, CONR3R3등의 반응그룹이고, R3는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 의한 약제학적 조성물은 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물을 선택적으로, 또는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 활성 대사산물 또는 상기 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유한다. 이러한 화합물, 염, 프로드럭 및 대사산물들은 본 명세서에서 "세포주기 조절제"로 일괄하여 기재한다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 약제학적으로 허용가능한 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물(또는 그들의 염)의 대사작용 선구체를 의미한다. 프로드럭은 환자에게 투여되었을때 불활성화되지만, 생체내에서 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 활성 화합물로 전환된다. 용어 "활성 대사산물"은 약제학적으로 허용가능하고 효능이 있는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 대사작용 생성물을 의미한다.
화합물의 프로드럭 및 활성 대사산물은 당업계에 알려진 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다. Bertolini et al.,J. Med. Chem.,40, 2011-2016 (1997); Shan, et al.,J. Pharm. Sci.,86(7), 765-767; Bagshawe,Drug Dev. Res.,34, 220-230 (1995); Bodor,Advances in Drug Res.,13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publicshers, 1991) 참조.
본 발명에서는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물이 호변이성 현상을 보이고 본 명세서 내의 화학식은 가능한 호변이적 형태 중 하나만을 나타내고 있다. 본 발명은 키나아제 활성을 조절 및/또는 억제하는 호변이적 형태를 포함한 것이며, 본 명세서 내의 화학식에서 사용된 호변이적 형태로만 한정되는 것은 아님을 알 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는 단일 입체 이성질체(다른 입체 이성질체들과 본질적으로 자유로운), 라세미체(racemates) 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물로 존재한다. 이러한 단일 입체 이성질체, 라세미체 및 그들의 혼합물들은 모두 본 발명의 범주안에 속하는 것으로 간주한다. 바람직하게는 광학적으로 활성된 본 발명의 화합물들은 광학적으로 순수한 형태로 사용한다.
일반적으로 당업계 알려진 기술에 의하면 하나의 키랄 중심(chiral center)(하나의 비대칭 탄소원자)을 가지는 광학적으로 순수한 화합물은 본질적으로 가능한 두 개의 거울상 이성질체(거울상 이성질체적으로 수수한 것) 중 하나로 이루어지고, 하나 이상의 키랄 중심을 가지는 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체 이성질체적으로 순수한 것과 거울상 이성질체적으로 순수한 형태가 모두 존재한다. 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물이 적어도 90% 이상 광학적으로 순수한 형태인 것을 사용하는 것이 좋고, 이 경우 적어도 90% 이상의 단일 이성질체(80% 거울상 초과(이하 "e.e."라 한다) 또는 부분입체성 초과(이하 "d.e."라 한다))를 함유하는 형태가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 적어도 95% 이상(90% e.e. 또는 d.e.), 보다 더욱 바람직하게는 적어도 97.5% 이상(95% e.e. 또는 d.e.), 및 가장 바람직하게는 적어도 99% 이상(98% e.e. 또는 d.e.)인 것을 사용하는 것이 좋다.
또한 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ는 판명되 구조의 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태도 포함한다. 예를 들면, 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ는 수소화 및 비수소화 형태 모두로 표시되는 구조의 화합물을 포함한다. 용매화물(solvates)의 다른 예로는 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민와의 결합된 구조를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 특정한 화합물의 자유 산 및 염기(free acids and bases)의 생물학적 효과가 유지되면서, 생물학적으로 또는 그외적으로 부작용이 없는 염을 의미한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나 또는 두 개의 기능성 그룹을 가지며, 따라서 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 많은 무기 또는 유기염기 및 무기 또는 유기산과 반응한다. 상기 약제학적으로 수용 가능한 염의 예로는 미네랄 또는 유기산 또는 무기염기와 본 발명의 화합물이 상호작용하여 제조한 그들의 염을 포함하며, 이러한 염으로는 황산염, 피로황산염(pyrosulfates), 이황산염(bisulfates), 아황산염, 중아황산(bisulfites), 인산염, 일수소인산염(monohydrogenphosphates), 이수소인산염(dihydrogen-phosphates), 메타인산염(metaphosphates), 피로인산염(pyrophosphates), 염화물 (chlorides), 브롬화물(bromides), 요오드화물(iodides), 아세트산염(acetates), 프로피온산염(propionates), 데카노에이트(decanoates), 카프릴레이트 (caprylates), 아크릴산염(acrylates), 포름산염(formates), 이소부티레이트, 카프로에이트(caproates), 헵타노에이트(heptanoates), 프로피오레이트(propiolates), 옥살레이트(oxalates), 말로네이트(malonates), 숙신산염, 수베린산염(suberates),세바신산염(sebacates), 푸말산염(fumarates), 말레인산염(maleates), 부티네-1,4-다이오에이트(butyne-1,4-dioates), 헥시네-1,6-다이오에이트(hexyne-1,6-dioates), 벤조산염, 클로로벤조산염(chlorobenzoates), 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염(dinitrobenzoates), 히드록시벤조산염(hydroxybenzoates), 메톡시벤조산염 (methoxybenzoates), 프탈산염(phthalates), 설폰산염(sulfonates), 크실렌설폰산염(xylenesulfonates), 페닐아세테이트산염(phenylacetates), 페닐프로피온산염 (phenylpropionates), 페닐부티레이트(phenylbutyrates), 시트르산염, 젖산염 (lactates), γ-히드록시부티레이트(γ-hydroxybutyrates), 글리콜레이트 (glycollates), 타르타르산염(tartrates), 메탄-설폰산염(methane-sulfonates), 프로판설폰산염(propansulfonates), 나프탈렌-1-설폰산염(naphthalene-1-sulfonates), 나프탈렌-2-설폰산염(naphthalene-2-sulfonates) 및 만델레이트 (mandelates) 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 염기라면, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산, 질산, 인산(phosphoric acid) 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 말레산(maleic acid), 숙신산(succinic acid), 만델산(mandelic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말론산 (malonic acid), 피루빈산(pyruvic acid), 옥살산(oxalic acid), 글리콜산 (glycolic acid), 살리실산(salicylic acid)과 같은 유기산; 글루코론산 (glucuronic acid) 또는 갈락투론산(galacturonic acid)과 같은 피라노시딜산 (pyranosidyl acid); 시트르산 또는 타르타르산(tartaric acid)과 같은 알파히드록시산(alphahydroxy acid); 아스파르트산(aspartic acid) 또는 글루탐산(glutamic acid)과 같은 아미노산; 벤조산 또는 시나민산(cinnamic acid)과 같은 방향족산(aromatic acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid) 또는 에탄설폰산(ethanesulfonic acid)과 같은 설폰산 등으로 자유염기를 처리하는, 알려진 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 산이라면, 바람직한 약제학적으로 수용 가능한 염은 아민(일차, 이차, 또는 삼차)과 같은 무기염기 또는 유기염기, 알칼리 금속 수산화물 또는 알카라인 토류금속(earth metal) 수산화물 등의 자유산을 처리하는 알려진 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 적당한 염의 예로는 글리신과 아르기닌과 같은 아미노산; 암모니아, 일차, 이차, 삼차 아민; 및 피페리딘(piperidine), 모르폴린(morpholine) 및 피페라진 (piperazine)과 같은 사이클릭 아민; 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도되는 무기염을 들 수 있다.
상기 제제가 고체인 경우, 본 발명의 화합물과 염들은 여러가지 다른 형태의 결정구조 또는 다양한 형태로 존재할 수 있고, 이들 모두는 본 발명의 범위 및 상기에서 특정한 화학식들의 범위 내에 의도적으로 포함될 수 있다는 것은 당업자에 의해서 이해될 수 있다.
본 발명에 따른 세포주기 조절제는 포유동물, 특히 인간의 내생 조직의 원하지 않는 증식으로 나타나는 증식 질환을 치료하기 위한 약제로 사용된다. 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물은 암, 건선, 백혈구의 이상증식을 포함한 면역성 질환, 재발협착증 및 다른 평활근(smooth-muscle) 질환 등의 과잉 세포 증식과 관련된 질환을 가지는 환자의 치료에 사용된다. 또한 본 발명에 따른 화합물은 유사분열한 후 조직 및/또는 세포가 완전히 분화하는 것을 막는데 사용된다.
조절되지 않거나 혹은 비정상적인 세포증식과 관련된 질병 또는 질환으로는 특별히 한정되는 것은 아니며, 다음과 같은 것들을 들 수 있다:
- 특별히 한정되는 것은 아니지만, 암종(carcinoma), 림프계열(lymphoid lineage)의 조혈성(hematopoietic) 종양, 골수계열의 조혈성 종양, 간엽기점(mesenchymal origin)의 종양, 중추 및 말초 신경계의 종양 및 흑색소 세포종(melanoma), 정상피종(seminoma) 및 카포시 육종 등의 다른 종양 등을 포함하는 다양한 암
- 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 가족성 용종증(familial adenomatosis polyposis), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 동맥경화(atherosclerosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 관절염, 건선, 사구체 신염(glomerulonephritis), 혈관재생술(angioplasty)과 혈관수술에 따른 재발협착증, 비후성 반흔(hypertrophic scar) 생성, 염증성 장질환, 이식 거부반응, 내독성 쇼크 및 곰팡이 감염 등의 비정상적인 세포 증식으로 이루어진 질병 진행
- 암(상기에서 서술한 형태에 한정되지 않는다), 바이러스성 감염(특별히 한정되는 것은 아니지만, 허피스 바이러스(herpesvirus), 폭스바이러스(poxvirus), 엡슈타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus), 신드비스 바이러스(Sindbis virus) 및 아데노바이러스 등을 들 수 있다), HIV에 각각 감염된 AIDS 발생의 예방, 자가면역질병(특별히 한정되는 것은 아니지만, 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 류마티스성 관절염, 건선, 사구체 신염과 관련된 자가면역, 염증성 장질환 및 자가면역 당뇨병 등을 들 수 있다), 퇴행성 신경질환(특별히 한정되는 것은 아니지만, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 망막색소 변성증(retinitis pigmentosa), 파킨스씨병, AIDS 관련 치매, 척수근 위축증(spinal muscular atrophy) 및 소뇌 변성(cerebellar degeneration) 등을 들 수 있다), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndromes), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 심근경색증(myocardial infarctions)과 관련된 허혈성 손상(ischemic injury), 뇌졸증(stroke) 및 재융합 손상(reperfusion injury), 부정맥(arrhythmia), 동맥경화, 독성 함유 또는 알콜과 관련된 간질환, 혈핵학적 질병(특별히 한정되는 것은 아니지만, 재생불량성 빈혈 등을 들 수 있다), 퇴행성 질병(특별히 한정되는 것은 아니지만, 골다공증 (osteroporosis) 및 관절염 등을 들 수 있다), 아스피린-민감성 비부비동염 (rhinosinusitis), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 신장질환 및 암 통증 등의 결여된 사멸관련 질병.
또한 본 발명의 활성제는 침해하는 암, 종양, 혈관형성, 전이의 성장을 억제하는데 사용된다.
또 본 발명의 활성제는 세포의 RNA 및 DNA 합성의 레벨을 조절하는 CDKs의 억제제로 사용되며, 따라서 HIV, 인간 파필로마 바이러스(papilloma virus), 허피스 바이러스(herpes virus), 엡슈타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus), 아데노바이러스, 신드비스 바이러스, 폭스 바이러스 등의 바이러스 감염의 치료에도 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물들은 CDK2, CDK4, CDK6 복합체 등의 세포주기의 G0또는 G1단계에서 활성화되는 CDK/사이클린 복합체 등의 키나아제 활성을 억제한다.
치료 또는 억제 효과를 얻기 위해 투여하는 세포주기 조절제의 일정한 복용량은 투여하는 특정 제제, 투여 경로, 치료조건, 치료 대상이 되는 환자 또는 숙주 등 주변의 특정한 상황에 따라 통상적인 방법으로 결절된다. 일회 또는 여러회 복용량으로 투여될 수 있는 세포주기 조절제의 하루 총 복용량의 예로는 몸무게 대비 약 0.01㎎/㎏에서 약 50㎎/㎏ 정도의 복용량 레벨로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 세포주기 조절제는 경구로, 직장으로, 경피로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 비강내로 다양한 경로를 통해 투여할 수 있다. 상기 세포주기 조절제는 투여전에 요구되는 경로에 맞는 조성물 형태로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 약제학적 조성물 또는 제제는 세포주기 조절제의 유효량, 임의로 하나 또는 그 이상의 다른 활성제, 및 제제를 위한 희석제(diluent), 또는 부형제(excipient) 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고 있고, 담체가 희석제로 주어질 경우 이것은 활성성분을 위한 운반제, 부형제 또는 배지로 활동하는 고상, 반고상, 또는 액상 물질일 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 활성성분을 담체와 혼합하는 것, 담체와 희석하는 것, 또는 캡슐, 향낭(sachet), 종이용기 등의형태로 하여 담체와 함께 캡슐에 넣거나 봉합하는 것으로 제조할 수 있다. 하나 또는 그 이상의 세포주기 조절제 및 다른 활성 성분으로 첨가하는 성분의 예로는 Avicell(미정질의 셀룰로오스), 전분, 젖당, 칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 이수석 고분말(terra alba), 수크로오스, 운모(talc), 젤라틴, 한천(agar), 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산, 땅콩유(peanut oil), 올리브유, 글리세릴 모노스테아레이트(monostearate), Tween 80(polysorbate 80), 1,3-부타네디올, 코코아 버터, 비스왁스(beeswax), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 2-옥틸도데카놀(octyldodecanol), 벤질 알콜, 글리신, 소르빈산, 포타슘 소르베이트, 디소듐 히이드로겐 포스페이트, 염화 나트륨, 물 등을 들 수 있다.
상기 조성물은 요구되는 투여형태에 따라 다양한 약제학적 형태들이 사용될 수도 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 타블렛(tablet), 알약, 분말, 로젠지(lozenge), 향낭, 카셰(cachets), 내복약(elixirs), 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(aerosols)(고상 또는 액상 보존액으로), 연고(세포주기 조절제 질양의 10%이상을 함유한다), 연질 및 경질 캡슐, 좌약(suppositories), 무균의 주사용 용액, 무균 포장 분말 등이 있다.
유사하게, 담체 또는 희석제로는, 단독 또는 왁스(wax), 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 메틸메타크릴레이트와 함께 사용하는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 스테아레이트과 같은 당업계에서 알려진 시간-지연 또는 시간-방출 물질을 포함할 수 있다.
또한 다양한 약제학적 형태들이 사용될 수도 있다. 따라서, 고형 담체가 사용된다면, 제형은 타블렛화 될 수 있고, 분말 또는 펠렛 형태로 경화 젤라틴 캡슐 내에 포함시킬 수 있으며, 또는 트로키(troche) 또는 로젠지(lozenge)의 형태일 수 있다. 고형담체의 양은 다양할 수 있지만, 일반적으로는 약 25㎎ 내지 약 1g이 될 것이다. 액상 담체가 사용된다면, 제형은 시럽, 에멀젼, 연고형(soft) 젤라틴 캡슐, 무균의 주사용 용액 또는 앰풀(ampoule) 또는 약병 내 현탁액 또는 비수용성 액상 현탁액의 형태가 될 것이다.
안정한 수용성 투여형태를 얻기 위해서, 본 발명에 따른 작용제의 약제학적 수용가능한 염은, 숙신산(succinic acid) 또는 시트르산dml 0.3M 용액과 같은 유기 또는 무기산의 수용액에 용해된다. 수용성 염의 형태가 이용될 수 없다면, 작용제는 적당한 공용매(cosolvent) 또는 공용매들의 조합에 용해될 수 있다. 적당한 공용매의 예로는, 특별히 한정되지 않고, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸린 글리콜 300, 폴리소르베이트(polysorbate) 80, 글세린 등을 포함하고, 총부피에 대하여 0-60%의 농도범위를 갖는다. 실시예에 의하면, 일반식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물은 DMSO에 용해되고, 물로 희석된다. 또한, 본 조성물은, 물 또는 등장 식염수(isotonic saline) 또는 덱스트로오스 용액과 같은 적당한 수용성 운반제 내에 염의 형태의 활성성분을 함유시킨 용액의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물들은 통상적으로 공지된 약제학적 조성물의 제조 방법으로, 예를 들면, 혼합, 용해, 과립화, 드라제화(dragee-making), 가루화(levigating), 에멀젼화, 캡슐화, 인트랩핑(entrapping) 또는 동결건조화(lyophilizing)하는 등의종래의 기술을 사용하여 제조될 있다. 약제학적 조성물은, 활성 화합물이 약제학적으로 사용가능한 제제가 되도록 만드는 공정을 돕는 부형제(excipients) 및 보조제(auxiliaries)로부터 선택된 하나 이상의 생리학적 수용가능한 담체들을 사용하는 종래의 방법으로 제형화될 수 있다.
적절한 제형은 선택된 투여경로에 따라 달라진다. 주사투여의 경우, 본 발명의 작용제들은 액상용액으로, 바람직하게는 행스의 용액(Hanks's solution), 링거의 용액(Ringer's solution) 또는 생리학적 식염수 완충액 등과 같은 생리학적으로 부합되는 완충액 내에 용해된 형태로 제형화될 수 있다. 경점막(transmucosal) 투여의 경우, 장애막을 통과하도록 하는 적당한 침윤제(penetrants)를 제제에 사용할 수 있다. 그러한 침윤제는 당업계에 통상적으로 알려져 있다.
경구투여의 경우, 본 혼합물들은 활성 화합물을 당업계에 공지된 약제학적 수용가능한 담체와 결합시키는 것에 의해 쉽게 제형화할 수 있다. 그러한 담체들은 치료할 환자에게 경구섭취할 수 있도록, 본 발명의 화합물들이 타블렛화, 알약(pills), 드라제, 캡슐, 액정(liquids), 겔, 시럽, 슬러리(slurries), 현탁액 등으로 제형화되도록 한다. 경구 용도를 위한 약제학적 제제들은, 활성 함유물(작용제)와 고형 부형체의 혼합물을 사용하여 얻어질 수 있고, 필요하다면, 추가적으로 상기 얻어진 혼합물을 분쇄화하고, 적당한 보조제를 첨가한 다음 혼합물을 과립화하여, 타블렛 또는 드라제 코어(dragee cores)로 얻어질 수 있다. 적당한 부형제들로는, 락토오스, 수크로오스, 만니톨(mannitol) 또는 소르비톨 등을 포함한 당물질들 등의 충진제(fillers); 및, 셀룰로오스 제제, 예를 들어 옥수수색(maize) 전분, 소맥 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 겔라틴, 검(gum), 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)등을 포함한다. 필요에 따라, 가교된(crosslinked) 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알기닌산(alginic acid) 또는 나트륨 알기네이트 등과 같은 그의 염 등의 분열제(disintegrating agents)를 첨가할 수 있다.
드라제 코어(dragee cores)는 적당한 코팅을 수행한다. 이러한 목적으로, 농축된 당물질 용액들을 사용할 수 있고, 이는 선택적으로 검 아라빅(geum arabic), 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔(Carbopol gel), 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 래커 용액(lacquer solutions) 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합액을 함유할 수 있다. 활성 작용제들의 여러다른 조합들을 식별하거나 특징지우기 위해서, 염료 또는 색소를 타블렛 또는 드라제 코딩들에 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제들은, 젤라틴으로 만들어진 끼워맞춤식 캡슐(push-fit capsules) 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질의 일체형 캡슐(soft, sealed capsules)을 포함한다. 끼워맞춤식 캡슐은 활성 성분과 락토오스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제(lubricants)의 혼합물을 포함할 수 있고, 선택적으로 안정화제를 더 포함할 수 있다. 연질캡슐의 경우, 활성 작용제들은 지방오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 이에 더하여, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형들은 그러한 투여에 적당한 투여량이어야만 한다. 구강(buccal) 투여의 경우, 조성물들은 종래의 방법에 의해 제형화된 타블렛 또는 로젠지 (lozenges)의 형태를 취할 수 있다.
비강내로 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따른 용도를 위한 조성물들은, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스 등의 적당한 추진제와 함께, 압축된 팩(packs) 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이(aerosol spray)가 표출되는 형태로 간편하게 수송될 수 있다. 압축된 에어로졸의 경우에서, 투여단위는 정량된 양을 수송하기 위한 밸프(valve)를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 살포기(insufflator) 등에 사용하기 위한 젤라틴 캡슐 및 카트리지(cartrides)는, 본 화합물 및 락토오스 또는 전분(starch)과 같은 적당한 분말기제의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
본 조성물들은 주사에 의한, 예를 들면, 환약 주사(bolus injection) 또는 계속적인 주입(continuous infusion)에 의해서 비경구적으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제제는, 일정량 투여분 형태(unit-dosage form)로, 예를 들며 앰풀 또는 복수-투여 용기에 보존제와 함께 존재시킬 수 있다. 본 조성물은, 유화 또는 액상 운반제에 의한 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제들을 함유할 수 있다.
비경구적인 투여를 위한 약제학적 제형은, 수용성 형태로 활성 화합물들의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 작용제들의 현탁액은, 적당한 유화 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적당한 친유성(lipophilic) 용매 또는 운반제는, 참깨유(sesame oil)와 같은 지방유, 또는 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르 또는 리포좀(liposomes)을 포함한다. 수용성 주사 현탁액은, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질들(substances)을 함유할 수 있다. 선택적으로, 본 현탁액은 또한 본 화합물의 용해도를 증가시켜 고농도의 용액이 제조되도록 할 수 있는 적당한 안정화제 또는 작용제들을 함유할 수 있다.
눈으로의 투여를 위해서, 상기 화합물은 약제학적 수용가능한 안구 운반제(ophthalmic vehicle)와 함께 수송됨으로써, 본 화합물은 안구 표면에 충분한 시간동안 접촉하여 유지되기 때문에, 본 화합물은 눈의 각막 및 내부영역, 예를 들어 전안방(anterior chamber), 후안방, 유리질체(vitreous body), 수용성액 (aqueous humor), 유리질액, 각막, 홍채, 수정체, 맥락막/망막 및 셀레라(selera)로 침투할 수 있다. 약제학적 수용가능한 안구 운반제로는 연고(ointment), 채소유(vegetable oil) 또는 캡슐화 물질(encapsulating material) 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 유리질액 및 수용성액으로 직접적으로 주입할 수 있다.
또한, 활성 성분은 사용하기 전에 적당한 운반제, 예를 들어 무균의 발열성 물질이 없는 물(sterile pyrogen-free water)과 함께 조성하기 위해서 분말형태 일 수도 있다. 또한, 본 화합물들은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 종래에 알려진 좌약 기제들을 함유한 좌약 또는 분비정지 관장제(retention enemas) 등의 직장(rectal) 조성물로 제형화 될 수 있다.
상술한 제형에 더하여, 본 화합물들은 또한 축적소 제제(depot preparation)로서 제형화 될 수 있다. 오랫동안 효과가 지속되는 그러한 제형은, 이식(예를 들어, 피하로 또는 근육내로)에 의해서 또는 근육내 주사에 의해서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 화합물들은 적당한 폴리머성 또는 소수성 물질(예를 들어, 수용가능한 오일 내의 어멀젼과 같은) 또는 이온교환 수지와 함께, 또는 거의녹지 않는 염(sparingly soluble salt)과 같은 거의 녹지 않는 유도체들로서 제형화 될 수 있다.
소수성 화합물들에 대한 약제학적 담체는, 벤질알콜, 비극성 계면활성제, 물과 혼합될 수 있는 유기성 폴리머 및 수용액 상(aqueous phase)를 포함한 공용매 시스템(cosolvent)이다. 공용매 시스템은, VPD 공용매 시스템일 수 있다. VPD는 3% w/v의 벤질알콜, 8% w/v의 비극성 계면확성제 폴리소르베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300, 나머지 부피는 100% 에탄올(absolute ethanol)로 하는 용액이다. VPD 공용매 시스템(VPD:5W)는, 1:1의 비율로 5% 덱스트란 수용액에 의해 희석된 VPD를 함유한다. 이 공용매시스템은 소수성 화합물을 잘 녹이고, 그 자체는 전신투여를 하더라도 낮은 독성을 나타낸다. 자연적으로, 공용매 시스템의 비율은 그의 용해도 및 독성 특성을 파괴하지 않는 한도에서 상당히 다양해질 수 있다. 또한, 공용매 요소들의 동질성도 다양해질 수 있다. 예를 들어, 낮은 독성을 갖는다면, 다른 비극성 계면활성제도 폴리소르베이트 80 대신에 사용될 수 있다. 폴리에틴렌 글리콜의 분획크기도 다양해질 수 있다. 생물학적 적합성을 갖는다면, 다른 폴리머들, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈 등도 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있다. 다른 당물질들 또는 폴리사카라이드들도 덱스트로오스를 대신할 수 있다.
또한, 소수성의 약제학적 화합물들에 대한 다른 수송 시스템들도 사용될 수 있다. 리포좀들 및 에멀젼들은 소수성 약제들에 대한 수송 운반제 또는 담체들의 공지된 예들이다. 일반적으로 상당한 독성값이 있을지라도, 디메틸설폭사이드와 같은 일정한 유기성 용매들도 또한 사용될 수 있다. 게다가, 본 화합물들은, 치료제를 함유한 고형 소수성 폴리머의 반투과성(semipermeable) 매트리스들과 같은 지속된-방출 시스템을 이용하여 수송될 수 있다. 다양한 지속된-방출 물질들이 당업계에 확립되어 공지되어 있다. 지속된-방출 캡슐들은, 그들의 화학적 특성에 따라 몇 주에서부터 100일 이상까지 화합물들을 방출한다. 치료 반응물의 화학적 특성 및 생물학적 안정성을 고려하여, 단백질 안정화를 위한 추가적인 전략들이 사용될 수 있다.
또한, 약제학적 조성물들은 적당한 고형- 또는 겔형-상태의 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 담체 또는 부형제들의 예들로는, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 당물질들, 전분들, 셀룰로오스 유도체들, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머들을 포함한다.
본 발명의 일부 화합물들은, 약제학적으로 부합되는 반대 이온들과 형성된 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 부합되는 염들은 염산, 황산, 아세트산, 젖산(lactic acid), 타르타르산(tartaric acid), 말레산(malic acid), 숙신산 (succinic acid) 등을 포함한 다양한 산들에 의해 형성될 수 있다. 염들은, 대응하는 자유-염기 형태보다 수용성 또는 다른 양성자성 용매(protonic solvents)에 더 잘 용해되려는 경향이 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 세포주기 조절제 및 세포주기 조절제와 양립할 수 있고 치료를 나타내는 적당한 알려진 항증식제 중 하나 또는 그 이상의 다른 활성 성분을 임의로 함유한다.
상기 화합물들은 항-혈관형성제 및 단백질 키나아제의 활성을 조절 또는 억제하기 위한 제제로 사용되므로 암 또는 단백질 키나아제에 의한 세포증식과 관련된 다른 질병들을 치료하는데 사용된다.
본 발명에 따른 제제의 치료적으로 유효한 양은 단백질 키나아제의 조정 또는 조절과 관련된 질병 치료에 사용될 수 있다. "유효량"은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여할 경우, 하나 또는 그 이상의 단백질 키나아제의 활성에 의해 발생하는 질병에 대해 충분한 치료 효과를 가지는 제제의 양을 의미한다. 따라서, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물, 그들의 염, 활성 대사산물 또는 프로드럭의 치료적 유효량은 키나아제 활성이 감소 또는 경감되는 것으로 인해 조정되는 질병에 관여하는 하나 또는 그 이상의 키나아제들의 활성을 조정, 조절 또는 억제하는 충분한 양을 말한다. 단백질 키나아제들의 효과가 조절되는 최소한의 양을 의미한다. 이들 조성물들은 투여방식, 예를 들면 비경구투여 또는 경구투여를 위해 적당한 양의 단일 투여분으로 제조된다.
"치료하는"은 인간과 같은 포유동물에서 발생하는 질병이 최소로 완화되는 것으로, 적어도 하나 또는 그 이상의 키나아제들의 활성으로 인해 어느정도 영향을 받으며; 특히, 포유동물이 아직 질병이 발생한 것이 진단되지는 않았지만, 질병을 유발하기 전에 미리 찾아내는 것과 같이 포유동물에서 발생하는 질병을 예방하고;질병을 조정 및/또는 억제하며; 및/또는 질병을 진단하는 것을 의미한다.
본 발명의 제제는 쉽게 이용할 수 있는 출발물질을 사용하여 통상적으로 사용되는 기술로 아래에 기재한 반응과정 및 합성과정을 거쳐 제조하였다.
본 발명의 화합물은 아래에 기재한 일반적인 반응식 1 내지 반응식 6에서 보여지는 것과 같은 방법으로 제조하였다.
할로겐화된 중간물질A는 5-아미노-안다졸을 통상적으로 디아조화하고, 생성한 디아조늄염에 CuCl 또는 KI 등의 적당한 할로겐염을 처리하여 제조할 수 있다. 그런 다음 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 등의 적당한 염기에 요오드 등의 할로겐 원소를 처리하여 할로겐화하여 3-할로인다졸B를 제조한다. 중간물질B를 적당한 보호기의 임의의 갯수를 사용하여 보호기화하고 알킬 또는 보론산 또는 에스테르 및 적당한 Pd(PPh3)4등의 Pd 촉매를 처리하여(바람직하게 화학양론적으로), C-3 위치에서 선택적으로 영향을 주었다. 그런 다음 두번째 알킬 또는 아릴 보론산 또는 에스테르 및 임의의 적당한 Pd 촉매와 반응하여 3,5-이(di)치환된 중간물질E를 제조하였고, 이 중간물질E를 탈보호기화하여 최종적으로 화합물F를 제조한다. 특정한 보호기와 관련된 탈보호기화 조건의 예로는 THP 보호기의 제거를 위한 산성 조건에서 수행되는 것을 들 수 있다. R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같고, R1'과 R2'도 가능하다.
[반응식 1의 변형]
상기 반응식 1에서 선택적인 합성 변형은 중간물질C에 X가 헥사메틸 디틴(ditin) 등의 알킬 디틴종과 Cl이고 적당한 Pd 촉매를 처리하여 중간물질G를 제조하는 과정을 포함한다. 중간물질G에 알킬 또는 아릴 할로겐화물 및 적당한 Pd촉매를 반응시켜 상기보다 더 복잡한 방법으로 중간물질D를 제조한다.
상기 반응식 2에서와 같이, 5-니트로 인다졸을 상기에서 기재한 중간물질A로 할로겐화할 수도 있으며, 선택적으로 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 등의 적당한 염기와 요오드화물 등의 원소 할로겐을 처리하여 중간물질H를 제조할 수도 있고, 적당한 보호기로 표준 보호기화 반응을 거쳐 중간물질I를 제조하기도 한다. 중간물질I에 헥사메틸 디틴 등의 알킬 디틴종과 적당한 Pd촉매를 처리하여 중간물질J를 제조한다. 니트로 화합물J와 알킬 또는 아릴 보론산 또는 에스테르 및 적당한 Pd촉매를 반응시켜 3-치환된 인다졸K를 제조한다. 인다졸K를 수소와 팔라듐 촉매 또는 SnCl2등의 적당한 환원제로 환원하여 아민을 제조한다. 생성된 5-아미노 인다졸을 디아조화하고, 여기서 생성된 디아조늄염에 CuCl 또는 KI 등의 적당한 할로겐화염을 처리하여 중간물질인 할로 화합물L을 제조한다. 중간물질L을 알킬 또는 아릴 보론산 또는 에스테르 및 적당한 Pd촉매와 반응시켜 중간물질M을 제조할 수 있고, 이 중간물질M을 탈보호기화하여 최종적으로 화합물F를 제조한다. R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같고, R1'과 R2'도 가능하다.
상기 반응식 3에서는 3-카르복시인다졸이 카르보닐디이미다졸 등의 활성 아실화종(acylating species)을 제조하기 위해 활성화되고, 그런다음 N,N-디메틸히드록시아민과 같은 적당한 알콕시-알킬 아민을 처리하여 아민A'를 제조하는 것을 보여준다. 중간물질A'를 브롬, 요오드 등의 원소 할로겐 및 비스(트리플루오로아세톡시)요오도소벤젠 또는 비스(아세톡시)요오도소벤젠 등의 적당한 촉매와 선택적으로 할로겐화하여 5-할로 인다졸B'를 제조한다. 중간물질B'를 표준조건에서 PMB 또는 THP 등의 적당한 보호기로 보호기화 반응을 거쳐 보호기화된 아민C'를 제조한다. 중간물질C'를 리튬 알루미늄 수소화물 또는 등가의 수소화물 환원제 등의적당한 환원제로 환원하여 주요 중간물질인 알데히드D'를 제조한다. R3는 위에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 바람직하게는 저가알킬을 사용한다.
상기 반응식 4에서는 중간물질D'가 치환된 디아민B"및 황 등의 적당한 산화제와 반응하여 벤즈이미다졸C"을 제조하는 것을 보여준다. 상기C"를 디페나콜라토디보론(dipinacolatodiboron) 등의 디보론(diboron)종 또는 붕소의 다른 친전자성 소스와 적당한 팔라듐 촉매와 반응시켜 붕산화 에스테르D"를 제조한다. 중간물질D"를 팔라듐 촉매 존재하에 아릴 또는 알킬 할로겐화물과 반응시켜 5-치환된 인다졸 중간물질E"을 제조하고, 이 중간물질E"를 탈보호기화하여 최종적으로 화합물H"를 제조한다.
선택적으로 출발 화합물D'를 비스(피나콜라토)디보론 등의 디보론종 또는 붕소의 다른 적당한 친전자성 소스 및 적당한 팔라듐 촉매와 반응시켜 붕소 에스테르F"를 제조한다. 화합물F"를 앞서 기재한 중간물질D'에서와 같이 수행하여 중간물질D"로 전환한다.
또다른 선택적 전환으로 알데히드F"를 R2를 제공하기 위한 치환된 아릴 또는 알킬 할로겐화물 및 팔라듐 촉매와 반응시켜 화합물G"를 제조한다. 이 화합물G"는 치환된 디아민B"및 황과 같은 적당한 산화제와 반응하여 벤즈이미다졸E"를 제조한다. 화합물E"를 탈보호기화하여 최종적으로 화합물H"를 제조한다. R2는 위에서 정의한 바와 같고, R2'와 R3도 상기에서 정의한 바와 같다.
또한 중간물질E"는 화합물C"에 적당한 팔라듐 촉매 존재하에 적당한 알킬 보론산 또는 에스테르를 처리하여 바로 제조할 수도 있다.
추가적인 친전자성 보론종은 아래의 구조를 가지는 것을 사용할 수 있다:
여기에서, R3는 상기에서 정의한 바와 같고, 두개의 R3그룹은 링을 형성할 수도 있다. 상기 친전자성 보론종의 특정예로는 아래의 화학식으로 표현되는 것들을 포함한다:
상기 반응식 5에서는 알콜 중간물질X 1 을 메탄설포닐 클로라이드 등의 설포닐 할로겐화물와 트리에틸아민 등의 적당한 염기 및 이 친전자성종과 반응시켜 활성화하고 치환된 아민 등의 친핵체와 반응하여 중간물질X 2 를 제조하고, 중간물질X 2 를 적당한 조건에서 탈보호기화하여 화합물X 3 를 제조하는 과정을 보여준다. R2는위에서 정의한 바와 같고, R2'와 R3도 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 6에서는 코어(core) 인다졸 구조가 필수 3-아릴-5-니트로인다졸Y2를 제조하기 위한 2-할로-5-니트로페닐 아릴 케톤Y1과 히드라진의 고리화 반응으로 형성되는 것을 보여준다. 계속해서 보호기화 반응 및 환원반응을 거쳐 아민Y4를 제조한다. 아민Y4를 상기 반응식 2와 같이 디아조화 반응을 거치고, 디아조늄염에 KI를 처리하고 요오드 중간물질과 아릴 보론산을 Pd 촉매로 결합하여 보호기화된 3,5-비스아릴인다졸 중간물질Y6을 제조한다. 중간물질Y6을 통상적인 방법으로 탈보호기화하여 최종 생성물을 제조한다. R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같고, R1'과 R2'도 가능하다.
본 발명의 바람직한 화합물들의 제조는 다음의 예들에서 상세하게 설명하지만, 기재되어 있는 화학반응들은 본 발명의 수많은 다른 단백질 키나아제 억제제들을 제조하는데에도 용이하게 채택될 수 있다는 것은 당업자에 의해 인식된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시적인 화합물들의 합성은, 당업자에게 자명한 변형 등을 통해서, 예를 들어 방해받는 그룹들의 타당한 보호에 의해서, 당업계에 공지된 다른 적당한 시약들을 변화시키는 것에 의해서, 또는 반응조건의 통상적인 변형을 가하는 것을 통해서 성공적으로 수행될 수 있다. 또한, 본원 명세서에 개시된 또는 당업계에 공지된 다른 반응들은, 본 발명의 다른 화합물들을 제조하기 위해 적용해볼 수 있는 것으로 인식될 것이다.
하기 실시예에서 특별한 언급이 없으면 모든 온도는 섭씨 4℃로 하고 모든 부분들과 퍼센테이지는 중량으로 표시한다. 시약들은 알드리치 케미컬 컴패니(Aldrich Chemical Company) 또는 란케스터 신시시스 엘티디(Lancaster Synthesis Ltd.)와 같은 제조회사의 제품을 구입하였고 특별한 언급이 없으면 더 이상 정제하지 않고 그대로 사용하였다. 테트라하이드로퓨란(THF)과 N,N-디메틸포아미드(DMF)는 슈어 밀봉 보틀(Sure seal bottles)에서 알드리치로부터 구입하여 그대로 사용하였다. 모든 용매는 특별한 언급이 없으면 그 기술분야에서 알려진 통상적인 표준방법을 사용하여 정제하였다.
일반적으로 주변온도에서(특별한 언급이 없을 경우) 무수용매를 아르곤 또는질소 양압하에 또는 건조관 안에서 반응시키는 하기의 반응장치 및 반응 플라스크에 주사기를 통해 기질과 시약을 도입하기 위한 고무격막을 설치하였다. 유리기구는 오븐 및/또는 열로 건조하였다. 분석용 박층크로마토그래피(이하 "TLC"라 한다)는 뒷받침있는 유리 실리카겔 60 F 254 플레이트 아날테크(Analtech) 0.25mm에서 수행하고 적당한 용매비율(v/v)로 용출하여 적합하게 표시하였다. 반응은 박층크로마토그래피로 분석하였고 출발물질이 모두 소모되면 종료하였다.
TLC 배양의 시각화는 p-아니스알데히드(p-anisaldehyde) 발색시약 또는 포스포몰리브덴산 (phosphomolybdic acid) 시약(에탈올에 알드리치 캐미컬 20wt% 함유)으로 팁 플레이트(tip plates)를 시각화하고 열 활성화로 표시하였다. 반응용매 또는 추출용매의 반응 부피를 2배로 하여 마무리하고 난 후 특별한 지시가 없으면 추출물 부피의 25%에 해당하는 수용액으로 세척한다. 생성된 용액을 여과 및 회전증발기에서 감압하에 용매를 증발하기에 앞서 무수 Na2SO4또는 MgSO4를 넣어 건조시키고 진공 속에서 용매를 제거하였다. 속성컬럼 크로마토그래피(Still et al.,J. Org. Chem.,43, 2923(1978))는 베이커 그레이드 속성 실리카겔(47∼61㎛)을 사용하고 별다른 지시가 없으며 실리카겔과 조물질(crude material) 비율은 약 20:1에서 50:1로 하였다. 수소첨가분해반응은 실시예에서 지정한 압력 또는 주변압력에서 수행하였다.
1H-NMR 스펙트라는 300MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) 기구를 사용하여 표시하였고,13C-NMR 스펙트라는 75MHz에서 작동하는 것으로 표시하였다. NMR 스펙트라는 기준규격(7.25 ppm 및 77.00ppm) 또는 CD3OD(3.4, 4.8ppm 및 49.3ppm)으로 클로로포름을 사용하는 CDCl3(ppm으로 보고된)용액 또는 필요에 따라 내재적으로 테트라메틸실란(tetramethylsilane)(0.00ppm)을 구입하여 사용하였다. 다른 NMR 용매들은 필요에 따라 사용하였다. 피크 중복도를 기재할 때 각각 s는 singlet, d는 doublet, t는 triplet, m은 multiplet, br은 broadened, dd는 doublet of doublets, dt는 doublet of triplets의 약자를 사용하였다. 주어진 결합상수들은 헤르츠(Hz)로 표시하였다.
적외선 스펙트라(Infrared spectra)는 정제유(neat oil) 또는 KBr 펠렛으로 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) FT-IR 스펙트로메타를 사용하여 파동수(cm-1)로 표시하였다. 질량 스펙트라는 LSIMS 또는 전기분무를 사용하여 얻었다. 모든 용융점(mp)들은 일치하지 않았다.
실시예에서 사용한 출발물질은 상업적으로 시판되거나 및/또는 당업계에서 통상적인 기술로 제조할 수 있는 것을 사용하였다.
실시예 1 : 5-페닐-3-스티릴(Styryl)-1H-인다졸(Indazole)
(a) 중간물질 1a -- 5-클로로-3-요오도-1H-인다졸:
5-아미노-1H-인다졸(15.41g, 116mmol)을 물(250㎖), 얼음(250㎖) 및 진한 HCl(100㎖)를 혼합한 혼합물에 넣었다. 상기 혼합물을 내부온도 -5℃인 얼음-염 욕조에서 냉각하였다. 그런 다음 상기 혼합물에 물(75㎖)에 아질산나트륨(8.78g, 127mmol)을 용해한 용액을 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 생성된 디아조니움 (diazonium) 용액을 -5℃에서 15분간 교반하였다. 농축한 HCl(150㎖)에 염화구리 (Ⅰ) (8.78g, 127mmol)을 용해한 용액을 0℃로 냉각한 후 상기 디아조늄 용액에 떨어뜨려 오렌지색 침전물을 생성하였다. 냉각욕조를 제거하고 상온으로 가온하여 반응하였다. 내부온도 10℃에서 가스방출을 시작하였다. 상온에서 1.5 시간동안 교반한 다음 가스 방출을 멈췄다. 그런다음 플라스크를 60℃에서 30분간 가열한 후 15℃ 이하로 냉각하여 갈색 침전물을 생성하였다. 상기 침전물을 감압 거름(suction filtration)하여 수집하고 16 시간동안 NaOH 존재하에 진공건조기 (vacuum dessicator)에서 건조하여 갈색 분말 형태의 조(crude) 5-클로로-1H-인다졸(25.6g)을 얻었다.
상기 조 생성물을 1,4-다이옥산(400㎖)에 용해하였다. 3M 수용성 NaOH(400㎖)와 요오드 박편(iodine flakes)(35.3g, 139mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 그런다음 상온에서 2시간동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 20% 수용성 시트르산을 사용하여 pH=6으로 중성화하면 어두운 색상이 밝은 초록색으로 변화하였다. 상기 용액에 포화 수용성 티오 황산 나트륨(sodium thiosulfate)(∼400㎖)을 첨가한 후 에틸 아세테이트(3x1000㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 거친 프릿(coarse frit)으로 흡입여과하여 녹색 슬러지(sludge)로 농축하였다. 그런다음 녹색 슬러지를 에틸 아세테이트(500㎖)에 다시 용해하고 셀라이트 패드(Celite pad)로 여과하여 녹색 고형물로 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회백색 고체 형태로 5-클로로-3-요오도-1H-인다졸1a(14.18g, 5-아미노-1H-이다졸로부터 수율 44%로 획득)를 수득하였다:mp=198-199℃; Rf=0.53(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ 7.44(m, 2H), 7.60(d, 1H, J=8.7 Hz), 13.68(s, 1H). Anal.(C7H4ClIN2) C, H, N.
(b) 중간물질 1b -- 5-클로로-3-요오드-1-[2-(트리메틸실아닐(trimethyl- silany))-에톡시메틸(ethoxymethyl)]-1H-인다졸:
5-클로로-3-요오드-1H-인다졸1a(8.86g, 31.8mmol)을 THF(100㎖)에 용해하고 0℃ 얼음-염 욕조에서 냉각하였다. 상기 혼합물에 고체 t-부톡시드(butoxide) 나트륨(3.67g, 38.2mmol)을 첨가한 후 0℃에서 1 시간동안 교반하였다. 그런다음 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride) (7.96g, 38.2mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석한 후 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기물층은 황산 마그네슘으로 건조하고 여과, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (5에서 20%의 에틸 아세테이트/헥산)로 노란색 오일 형태의 중간물질1b(9.75g, 75%)를 얻었다: Rf=0.39(5% 에틸아세테이트/헥산);1H NMR(CDCl3)δ-0.06(s, 9H), 0.87(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.55(t, 2H, J=8.1 Hz), 5.70(s, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.9, 1.7 Hz), 7.49(m, 2H). Anal.(C13H18ClIN2OSi) C, H, N.
(c) 중간물질 1c -- 5-클로로-3-스티릴(styryl)-1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸:
5-클로로-3-요오드-2-SEM-인다졸1b(553mg, 1.35mmol), 스티릴 보론산 (styryl boronic acid) (300mg, 2.03mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(78.2mg, 0.068mmol)을 톨루엔(10㎖)와 메탄올(1.4㎖)에 용해하였다. 상기 혼합물에 포화 수용성 비카르보네이트 (bicarbonate) 나트륨 용액(1.7㎖)을 첨가한 후 90℃ 오일 욕조에서 3시간동안 가열하였다. 이때 약간의 역류가 관찰되었다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 다음물(15㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(4x50㎖)로 희석하였다. 결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(톨루엔)로 정제하여 노란색 오일 형태로 순수한 중간물질1c(350.7mg, 67%)를 얻었다: Rf=0.20(톨루엔);1H NMR(CDCl3)δ-0.09(s, 9H), 0.86(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.55(t, 2H, J=8.3 Hz), 5.65(s, 2H), 7.2-7.4(m, 7H), 7.54(d, 2H, J=7.6 Hz), 7.93(d, 1H, J=1.6 Hz).13C NMR(CDCl3)δ-1.5, 17.7, 66.5, 77.9, 111.0, 119.2, 120.3, 123.6, 126.5, 127.3, 127.4, 128.0, 128.7, 131.6, 136.9, 139.4, 142.5. Anal.(C21H25ClN2OSi·0.02 CHCl3) C, H, N.
(d) 중간물질 1d -- 5-페닐-3-스티릴-1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메 틸]-1H-인다졸:
건조 1,4-다이옥산(0.5㎖)에 5-클로로-3-스티릴-2-SEM-인다졸1c(209.4mg, 0.544mmol)를 용해한 용액에 페닐 보론산(69.6mg, 0.571mmol), 세슘(cesium) 카보네이트(213mg, 0.653mmol) 및 트리스(디벤지리딘아세톤)디팔라듐(tris(dibenzyl-idineacetone)dipalladium)(10.0mg, 0.0108mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 1,4-다이옥산(0.1M, 0.217㎖)에 트리-tert-부틸 포스핀(phosphine)을 용해한 용액을 첨가한 후 6시간동안 80℃로 가열하였다. 그런 다음 상온으로 냉각한 후 상기 혼합물을 에틸 에테르(20㎖)로 희석하고 셀라이트 패드로 여과하여 검은색 팔라듐 침전물을 제거하였다. 여과물을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(톨루엔)으로 정제하여 투명한 오일 형태의 중간물질1d(77.2mg, 33%)를 얻었다: Rf=0.09(톨루엔);1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s, 9H), 0.93(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.62(t, 2H, J=8.1 Hz), 5.76(s, 2H, J), 7.3-7.7(m, 14H), 8.17(s, 1H). Anal.(C27H30N2OSi·0.2 H2O) C, H, N.
(e) 화합물 1 -- 5-페닐-3-스티릴-1H-인다졸:
중간물질1d(68.1mg, 0.16mmol)를 순순한 에탄올(2.0㎖)과 3M HCl(2.0㎖)를 용해하였다. 상기 용액을 20시간 동안 환류하여 가열한 후 상온으로 냉각한 다음 에틸 아세테이트(3x30㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(25-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체 형태로 5-페닐-3-스티릴-1H-인다졸(19.2mg, 40%)을 얻었다: Rf=0.14(25% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(CDCl3)δ6.92(d, 1H, J=6.3 Hz), 7.3-7.7(m, 13H), 8.20(s, 1H), 10.3(br s, 1H). C21H17N2에 대한 HRMS 계산치 297.1392(MH+), 측정치 297.1398. Anal.(C21H16N2·0.7 H2O) C, H, N.
실시예 2 : 3,5-디스티릴-1H-인다졸
(a) 중간물질 2a -- 5-요오도-1H-인다졸:
5-아미노-1H-인다졸(10.21g, 76.7mmol)을 물(100㎖), 얼음(100㎖) 및 진한 HCl(35㎖)를 혼합한 혼합액에 넣는다. 상기 혼합물을 내부온도 -5℃인 얼음-염 욕조에서 냉가하였다. 상기 혼합물에 물(30㎖)에 아질산 나트륨(5.82g, 84.4mmol)을 용해한 용액을 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 생성된 디아조니움 용액을 -5℃에서 10분간 교반한 다음, 물(50㎖)에 요오드화 칼륨(15.3g, 92mmol)을 용해한 용액을 천천히 떨어뜨려 첨가하였다. KI 용액을 처음 몇 방울 떨어뜨렸을때는 상당한 기포가 발생하고 나중에 검은색 타르 검(tarry gum)을 형성하였다. 상기 KI 용액을 모두 첨가한 후 반응 혼합물을 1시간동안 90℃로 가열하였다. 그런 다음 반응물을 상온으로 냉각하면 밝은 갈색 침전물을 형성하게 된다. 상기 침전물을 흡입 여과하여수집한 후 진공 상태에서 건조하여 갈색 분말형태로 5-요오드인다졸2a(14.12g, 75%)를 얻었다: Rf=0.28(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ7.40(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.56(dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 8.01(s, 1H), 8.16(s, 1H), 13.23(s, 1H). Anal.(C7H5IN2) C, H, I, N.
(b) 중간물질 2b -- 3,5-디요오도(diiodo)-1H-인다졸:
중간물질2b를 중간물질1a합성과 동일한 합성방법으로 제조하였다. 요오드와 중간물질2a에 수산화 나트륨을 처리하여 노란색 고체 형태로 3,5-디요오도-1H-인다졸2b(84%)를 얻었다: Rf=0.39(30% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ 7.41(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.66(dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.77(d, 1H, J=0.9 Hz), 13.65(s, 1H).
(c) 중간물질 2c -- 3,5-디요오도-1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸:
중간물질1a합성과 동일한 합성방법으로 3,5-디요오도-1H-인다졸2b와 t-부톡시드 나트륨에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드를 처리하여 노란색 오일형태로 3,5-디요오드-1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸2c(64%)를 얻었다: Rf=0.53(30% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(CDCl3)δ-0.05(s, 9H), 0.86(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.54(t, 2H, J=8.1 Hz), 5.69(s, 2H), 7.34(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.69(dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.87(d, 1H, J=1.5 Hz).
(d) 중간물질 2d -- 3,5-디스티릴-1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸:
스티릴 보론산(186mg, 1.26mmol)을 중간물질2c(210.0mg, 0.42mmol) 및 톨루엔(3.5㎖)와 메탄올(0.5㎖)에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(48.5mg, 0.042mmol)을 용해한 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물에 포화 수용성 비카르보네이트 나트륨 용액(1.05㎖)을 첨가하고 90℃ 오일 욕조(약하게 환류하는)에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 다음 물(15㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(4x50㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(톨루엔)으로 정제하여 노란색 오일 형태의 중간물질2d(170.9mg, 90%)를 얻었다: Rf=0.10(톨루엔);1H NMR(CDCl3)δ0.01(s, 9H), 0.98(t, 2H, J=8.5 Hz), 3.67(t, 2H, J=8.5 Hz), 5.73(s, 2H), 7.17(d, 1H, J=16 Hz), 7.3-7.7(m, 15H), 8.05(s, 1H).13C NMR(CDCl3)δ-1.5, 17.6, 66.4, 77.7, 110.1, 119.4, 119.8, 123.3, 125.1, 126.3, 126.5, 127.8, 128.6, 128.7, 128.9, 131.3, 137.1, 137.3, 140.6, 143.3. Anal.(C29H32N2OSi·0.1 CHCl3) C, H, N.
(e) 화합물 2 -- 3,5-디스티릴-1H-인다졸:
화합물 2는 화합물 1과 동일한 방법으로, 중간물질2d와 3M HCl을 처리하여 밝은 노란색 고체 형태의 3,5-디스티릴-1H-인다졸(33%)을 얻었다: Rf=0.11(25% 에틸아세테이트/헥산);1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.7(m, 16H), 8.076(s, 1H), 10.05(br s, 1H). C23H19N2에 대한 HRMS 계산치 323.1548(MH+), 측정치 323.1552. Anal.(C23H18N2·0.5 H2O) C, H, N.
실시예 3 : 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-페닐-1H-인다졸
(a) 중간물질 3a -- 1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-1H-벤조이미다졸:
(Whitten et. al.,J. Org. Chem. 51, 1891(1986)을 참조하여 동일한 방법으로 본 명세서에서 참고문헌으로 수록하였다.): DMF(350㎖)에 수소화 나트륨(광유(mineral oil)에 60%로 분산시킨 수소화 나트륨 10.2g, 254mmol)을 용해한 용액에 고체 1H-벤조이미다졸(benzoimidazole)(30g, 254mmol)을 상온에서 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간동안 교반한 다음 0℃ 얼음 욕조에서 냉각하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(46.57g, 279mmol)을 10분이상 한방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응물을 16시간 동안 교반하고, 얼음 욕조를 녹여 상온으로 가온한 후 물(1ℓ)를 넣고 황산 나트륨으로 건조하여 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(50에서 85% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 오일 형태의 중간물질3a(56.63g, 90%)를 얻었다: Rf=0.40(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s, 9H), 0.90(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.50(t, 2H, J=8.1 Hz), 5.53(s, 2H), 7.31(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.96(s, 1H). Anal.(C13H20N2OSi·0.5 H2O) C, H, N.
(b) 중간물질 3b -- 2-요오도-1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-1H-벤조이미다졸:
건조 에틸 에테르(150㎖)에 N-SEM-벤조이미다졸(중간물질3a)(19.19g, 77.25mmol)을 용해한 용액을 -78℃ 건조 얼음/아세톤 욕조에서 냉각하고, 상기 혼합물을 건조 에틸 에테르(150㎖)에 n-부틸리튬(butyllithium)(2.5M 헥산에 용해한 용액 46㎖, 116mmol)을 용해한 용액에 캐뉼러(cannula)를 통해 한방울씩 떨어뜨려 첨가하고 -78℃ 건조 얼음/아세톤 욕조에서 냉각하였다. 벤즈이미다졸 용액을 10분간 첨가하고 검붉은 색으로 변화하는 동안 계속해서 15분 이상 교반하였다. 상기에서 생성된 아릴리튬(aryllithium) 용액을 건조 에테르(500㎖)에 요오드 박편(iodine flakes)(49g, 193mmol)을 용해한 에 캐뉼러를 통해 한방울씩 떨어뜨려 첨가하면서 -78℃ 건조 얼음/아세톤 욕조에서 냉각하였다. 첨가반응이 완료되면(10분정도) 냉각 욕조를 제거하고 상기 반응 혼합물을 내부온도 -10℃로 30분간 가온하였다. 상기 혼합물에 물(250㎖)를 첨가하고, 포화 수용성 중아황산 소다(sodium bisulfite) 용액(2x200㎖)으로 세척하였다. 유기물층은 황산 나트륨으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체 형태의 3-요오도-N-SEM-벤즈이미다졸3b(22.84g, 80%)를 얻었다: mp=60-63℃; Rf=0.70(에틸 아세테이트);1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s, 9H), 0.92(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.58(t, 2H, J=8.1 Hz), 5.53(s, 2H), 7.27(m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.73(m, 1H). C13H19IN2OSiNa에 대한 HRMS 계산치 397.0209(MNa+), 측정치 397.0204. Anal.(C13H19IN2OSi) C, H, I, N.
(c) 중간물질 3c -- 5-클로로-1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-3-(트리메틸스테닐(trimethylstannyl)-1H-인다졸:
톨루엔(20㎖)에 중간물질1b(6.25g, 15.3mmol), 헥사메틸디틴 (hexamethylditin)(10.2g, 30.5mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디브로마이드(242㎎, 0.306mmol)를 용해한 혼합물을 30분간 환류하여 가열한 다음 냉각, 여과 및 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(5에서 50% 에틸 아세테이트/헥산)으로정제하여 옅은 노란색 오일 형태의 중간물질3c(6.34g, 93%)를 얻었다: Rf=0.21(5% 에틸 아세테이트/헥산), Rf=0.23(톨루엔);1H NMR(CDCl3)δ-0.06(s, 9H), 0.56(작은 가장자리 밴드 s, 9H), 0.87(t, 2H, J=8.4 Hz), 3.54(t, 2H, J=8.4 Hz), 5.75(s, 2H), 7.34(dd, 1H, J=8.7, 1.8 Hz), 7.51(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.66(d, 1H, J=1.8 Hz). Anal.(C16H27ClN2OSiSn) C, H, Cl, N.
(d) 중간물질 3d -- 5-클로로-1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-인다졸:
THF(100㎖)에 중간물질3c(4.47g, 10.03mmol), 중간물질3b(4.12g, 11.03mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(579㎎, 0.50mmol) 및 요오드화 구리(Ⅰ)(190㎎, 1.00mmol)을 용해한 혼합물을 1시간 동안 환류하여 가열하였다. 상기 혼합물에 추가 촉매(580㎎, 0.50mmol) 및 CuI(200㎎, 1.05mmol)를 첨가하고 계속해서 20시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 후 검은색 침전물을 여과하여 여과물을 농축한 후 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(톨루엔)로 정제하여 그대로 결정화하는 투명한 오일 형태의 순수한 중간물질3d(2.29g, 43%)를 얻었다: mp=80-82℃; Rf=0.12(10% 에틸 아세테이트/헥산), Rf=0.13(톨루엔);1H NMR(CDCl3)δ-0.15(s, 9H), -0.06(s, 9H), 0.85(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.91(t, 2H, J=8.4 Hz), 3.60(t, 2H, J=8.4 Hz), 3.61(t, 2H, J=8.1 Hz), 5.80(s, 2H), 6.24(s, 2H), 7.36(m, 2H), 7.47(dd, 1H, J=9.0, 2.1 Hz), 7.57(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.62(m,1H), 7.91(m, 1H), 8.73(d, 1H, J=2.1 Hz). Anal.(C26H37ClN4O2Si2) C, H, Cl, N.
(e) 중간물질 3e -- 5-페닐-1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-인다졸:
1,4-다이옥산(3.6㎖)에 중간물질3d(192.0㎎, 0.363mmol), 페닐보론산(66.4㎎, 0.544mmol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(3.3㎎, 0.0145mmol), CyMAP-1(Old et al.,J. Am. Chem. Soc.,120, 9722(1998) 참조)(5.7㎎, 0.0145mmol) 및 세슘 플루오라이드(cesium fluoride)(165㎎, 1.09mmol)를 용해한 혼합물을 100℃ 오일욕조에서 1시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하고 여과하여 검은색 침전물을 제거하였다. 여과물을 1M 수용성 수산화 나트륨(20㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(0-4% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 옅은 노란색 오일 형태로 중간물질3e(107.0㎎, 52%)를 얻었다: Rf=0.26(디클로로메탄);1H NMR(CDCl3)δ-0.15(s, 9H), -0.04(s, 9H), 0.86(t, 2H, J=8.1 hz), 0.95(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.61(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.66(t, 2H, J=8.1 Hz), 5.85(s, 2H), 6.28(s, 2H), 7.37(m, 3H), 7.49(t, 2H, J=7.5 Hz), 7.63-7.80(m, 5H), 7.91(m, 1H), 8.88(s, 1H). Anal.(C32H42N4O2Si2·0.4 H2O) C, H, N.
(f) 화합물 3 -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-페닐-1H-인다졸:
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF에 1.0M로 용해, 3.16㎖)와 1,2-디아미노에탄(95㎎, 1.58mmol)을 중간물질3e(90.2㎎, 0.158mmol)에 첨가하였다. 상기 용액을 70℃ 오일욕조에서 20시간 동안 가열한 다음 24시간 이상 환류시켜 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석하고 포화 비카르보네이트 나트륨 용액(20㎖)로 세척하였다. 유기물층을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(25-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체 형태의 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-페닐-1H-인다졸3(33.9㎎, 69%)를 얻었다: Rf=0.30(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(CDCl3)δ7.21(quintet of d, 2H, J=5.7, 1.5 Hz), 7.39(t, 1H, J=7.4 Hz), 7.53(t, 3H, J=7.5 Hz), 7.76(m, 5H), 8.71(s, 1H), 13.01(s, 1H), 13.70(s, 1H). C20H15N4에 대한 HRMS 계산치 311.1297(MH+), 측정치 311.1283.
실시예 4 : 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-페놀
(a) 중간물질 4a -- 5-(3-메톡시페닐)-1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-인다졸:
1,4-다이옥산(7.1㎖)에 중간물질3d(371.5㎎, 0.702mmol), 3-메톡시페닐보론산(160㎎, 1.05mmol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(7.9㎎, 0.0355mmol), CyMAP-1(Old et al.,J. Am. Chem. Soc.,120, 9722(1998) 참조)(14㎎, 0.0355mmol) 및 세슘 플루오라이드(320㎎, 2.11mmol)을 용해한 혼합물을 90℃ 오일욕조에서 22시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하고 여과하여 검은색 침전물을 제거하였다. 여과물을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 옅은 노란색 오일 형태로 중간물질4a(178.3㎎, 42%)를 얻었다: Rf=0.20(10% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(CDCl3)δ-0.14(s, 9H), -0.03(s, 9H), 0.86(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.95(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.61(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.66(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.91(s, 3H), 5.85(s, 2H), 6.27(s, 2H), 6.93(ddd, 1H, J=1.1, 2.5, 8.1 Hz), 7.27-7.40(m, 5H), 7.63-7.70(m, 2H), 7.77(dd, 1H, J=1.5, 8.7 Hz), 7.93(m, 1H), 8.87(s, 1H). Anal.(C33H42N4O3Si2) C, H, N.
(b) 화합물 4 -- 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-페놀:
1,2-디클로로에탄(3.0㎖)에 중간물질4a(88.3㎎, 0.147mmol)을 용해한 용액에 보론 트리브로마이드-메틸 설피드 복합체(boron tribromide-methyl sulfide complex)(디클로로메탄에 1.0M로 용해, 0.588㎖)를 처리하고 1시간 동안 환류하면서 가열하였다. 상기 혼합물을 계속해서 상온에서 16시간동안 교반하였다. 그런 다음 상기 혼합물에 물(5.0㎖)를 첨가하고, 계속해서 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르(30㎖)로 희석하고 포화 수용성 비카르보네이트 나트륨 용액(20㎖)로 세척하였다. 유기물층을 1M NaOH(3x30㎖)로 세척하였다. 결합한 수용성 침전물을 6M HCl을 첨가하여 pH=1로 산성화하고 이어서 에테르(30㎖), 에틸 아세테이트(30㎖) 및 디클로로메탄올(2x20㎖)로 추출하였다. 상기 유기물 추출물을 수득하고, 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(50-75% 에틸 아세테이트/헥산)로 백색 분말 형태의 페놀류4(11.6㎎, 24%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ6.78(dd, 1H, J=1.9, 7.7 Hz), 7.12-7.27(m, 4H), 7.31(t, 1H, J=7.7 Hz), 7.52(dd, 1H, J=2.1, 6.6 Hz), 7.71(d, 2H, J=1.1 Hz), 7.76(dd, 1H, J=1.5, 6.8 Hz), 8.67(s, 1H), 9.57(s, 1H), 13.00(s, 1H), 13.68(s, 1H). C20H15N4O에 대한 HRMS 계산치 327.1246(MH+), 측정치 327.1231.
실시예 5: 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(3-메톡시페닐)-1H-인다졸
(a) 화합물 5 -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(3-메톡시페닐)-1H-인다졸:
실시예 4에서 얻은 화합물로부터 동일한 조반응 혼합물을 메톡시페닐 유사체5를 다음과 같은 방법으로 수득하였다:
1,2-디클로로에탄(3.0㎖)에 중간물질4a(88.3㎎, 0.147mmol)를 용해한 용액에 보론 트리브로마이드-메틸 설피드 복합체(디클로로메탄에 1.0M로 용해, 0.588㎖)를 처리하고 1시간동안 환류하여 가열하였다. 그런 다음 계속해서 16시간동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 물(5.0㎖)를 첨가하고, 계속해서 상온에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르(30㎖)로 희석하고, 포화 수용성 비카르보네이트 나트륨 용액(20㎖)로 세척하였다. 유기물층을 1M NaOH(3x30㎖)로 세척하였다. 그런 다음 유기물층을 건조, 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (50-75% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 분말 형태로 화합물5(9.3㎎, 19%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s, 3H), 6.98(dd, 1H, J=2.1, 7.8 Hz), 7.19-7.23(m, 3H), 7.30(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.45(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.52(dd, 1H, J=1.8, 5.7 Hz), 7.75(m, 3H), 8.70(s, 1H), 13.00(s, 1H), 13.70(s, 1H). C21H16N4ONa에 대한 HRMS 계산치 363.1222(MNa+), 측정치 363.1225.
실시예 6: 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(2-플루오로페닐(fluorophenyl))-1H-인다졸
(a) 중간물질 6a -- 5-(2-플루오로페닐)-1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-인다졸:
1,4-다이옥산(8.0㎖)에 중간물질3d(419.0㎎, 0.792mmol), 2-플루오로페닐보론산(166㎎, 1.19mmol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(9.0㎎, 0.04mmol), CyMAP-1(Old et. al.,J. Am. Chem. Soc.,120, 9722(1998) 참조, 본 명세서에서 참고자료로 수록하였다) 및 세슘 플루오라이드(361㎎, 2.38mmol)을 용해한 혼합물을 70℃ 오일 욕조에서 1시간 동안 가열하였다. 일부만 전환되는 것이 관찰되면 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(12㎎, 0.05mmol)와 CyMAP-1(14㎎, 0.035mmol)를 첨가하고 계속해서 70℃에서 16시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하고 여과하여 검은색 침전물을 제거하였다. 상기 여과물을 황산 마그네슘으로 건조하여 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 투명한 오일 형태의 중간물질6a(155.6㎎, 43%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3)δ-0.14(s,9H), -0.03(s, 9H), 0.86(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.95(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.61(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.66(t, 2H, J=8.1 Hz), 5.86(s, 2H), 6.27(s, 2H), 7.15-7.39(m, 5H), 7.57-7.75(m, 4H), 7.88(m, 1H), 8.82(s, 1H). Anal.(C32H41FN4O2Si2·0.4 H2O) C, H, N.
(b) 화합물 6 -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(2-플루오로페닐)-1H-인다졸:
화합물 6은 화합물 3과 동일한 방법으로 제조하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 중간물질6a를 처리하여 백색 분말 형태로 화합물6(21.2㎎, 18%)을 제조하였다: Rf=0.35(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ7.20(m, 2H), 7.33-7.52(m, 4H), 7.62(m, 2H), 7.74(m, 2H), 8.65(s, 1H), 13.02(s, 1H), 13.75(s, 1H). C20H14FN4에 대한 HRMS 계산치 329.1202(MH+), 측정치 329.1212. Anal.(C20H13FN4·1.1 H2O) C, H, N.
실시예 7: 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸
(a) 중간물질 7a' -- 5-요오도-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
중간물질7a'은 6-니트로인다졸(Kania, Braganza, et al., patent application "Compounds and Pharmaceutical Compositions for Inhibiting Protein Kinases, and Methods for Their Use", 52쪽 10줄에서 53쪽 26줄; 및 59쪽 16줄에서 60쪽 4줄; 1999년 7월 2일에 출원된 미합중국 가출원번호 제60/142,130호 전체를 본 명세서에서 참고자료로 수록하였다)로부터 6-요오도-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸을 제조하는 방법으로 5 단계를 거쳐 5-니트로인다졸(5-nitroindazole)(Acros organics, a division of Fisher Scientific, Pittsburg, PA)로부터 제조하였다:1H NMR(CDCl3)δ-0.06(s, 9H), 0.89(t, 2H, J=8.4 Hz), 3.57(t, 2H, J=8.4 Hz), 5.70(s, 2H), 7.29-7.44(m, 6H), 7.59(d, 2H,J=7.0 Hz), 7.67(dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 8.36(s, 1H).
(b) 중간물질 7b' -- 5-요오도-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다 졸-3-카브알데히드(carbaldehyde):
디클로로메탄(500㎖)에 5-요오도-3-스티릴-2-SEM-인다졸7a'(4.93g, 10.35mmol)을 용해한 용액을 -78℃에서 오존으로 발포하였다. 20분후 상기 용액이 오렌지색에서 짙은 푸른색으로 변화하였다. 상기 혼합물을 30분간 아르곤으로 정화하여 남아있는 오존을 제거한 후 디메틸설피드(dimethylsulfide)(1.29g, 20.7mmol)을 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고 계속해서 내부온도 15℃에 도달할 때까지 약 2시간정도 교반하였다. 상기 용액을 물(2x200㎖)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하였다. 상기 용액을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 노란색 오일 형태의 알데히드7b'(2.74g, 66%)를 얻었다:1H NMR(CDCl3)δ-0.05(s, 9H), 0.89(t, 2H, J=8.4 Hz), 3.56(t, 2H, J=8.4 Hz), 5.79(s, 2H), 7.43(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.76(dd, 1H, J=8.8, 1.5 Hz), 8.71(s, 1H), 10.22(s, 1H).
(c) 중간물질 7c' -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-요오도-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
DMF(130㎖)에 알데히드7b'(2.74g, 6.81mmol)을 용해한 용액에 1,2-페닐렌다아민(phenylenediamine)(0.74g, 6.81mmol)과 고체황(elemental sulfur)(0.26g, 8.2mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 95℃ 오일욕조에서 14.5 시간동안 가열한후 상온으로 냉각하여 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 포화 수용성 염화나트륨(100㎖)와 물(100㎖)를 혼합한 용액으로 세척하였다. 그런 다음 유기물층을 포화 수용성 비카르보네이트 나트륨(100㎖)과 물(100㎖)로 차례로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 옅은 노란색 고체 형태로 불순물을 함유한7c'를 얻고 이를 클로로포름/헥산으로 침전하여 백색 분말 형태로 순수한7c'(2.15g, 64%)을 얻었다: Rf=0.23(20% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ-0.12(s, 9H), 0.82(t, 2H, J=7.9 Hz), 3.59(t, 2H, J=7.9 Hz), 5.87(s, 2H), 7.23(m, 2H), 7.52(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.73-7.84(m, 3H), 8.94(s, 1H), 13.13(s, 1H). C20H23IN4OSi에 대한 HRMS 계산치 491.0759(MH+), 측정치 491.0738.
(d) 중간물질 7d' -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
2M 수용성 탄산 나트륨 용액(6.4㎖)에 중간물질7c'(2.50g, 5.10mmol), 4-메톡시페닐 보론산(1.01g, 6.63mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.59g, 0.51mmol)을 1,4-다이옥산(35㎖)에 용해한 용액과 메탄올(15㎖)를 혼합한 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간동안 환류하여 가열한 후 냉각하여 에틸 아세테이트와, 포화 수용성 염화 나트륨(100㎖)과 물(100㎖)을 혼합한 혼합물로 분획하였다. 유기물층을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 암갈색 고체를 얻었다. 상기 고체를 디클로로메탄/헥산으로 침전하여 백색 분말 형태의 순수한7d'(948.6㎎, 40%)를 얻었다: Rf=0.13(20% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s, 9H), 0.85(t, 2H, J=7.9 Hz), 3.63(t, 2H, J=7.9 Hz), 3.82(s, 3H), 5.91(s, 2H), 7.10(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.23(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.54(d, 1H, J=6.8 Hz), 7.69(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.80(m, 1H), 7.92(d, 1H, J=8.9 hz), 8.70(s, 1H), 13.08(s, 1H).
(e) 화합물 7' -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-인다졸:
-78℃에서 에틸 아세테이트(15㎖)에 중간물질7d'(148.4㎎, 0.315mmol)을 용해한 용액에 보론 트리브로마이드(디클로로메탄에 1.0M로 용해, 4.73㎖)을 처리하였다. 상기 용액을 17시간동안 교반한 다음 서서히 상온으로 가온하였다. 상기 용액에 물(10㎖)을 첨가하고 상온에서 6일 동안 교반하였다. 상기 용액에 3M 수산화 나트륨 용액을 처리하여 pH 10으로 조절한 후 에틸 아세테이트(3x20㎖)로 추출하였다. 수득한 유기물 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하여 감압, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 분말 형태로 중간물질7'(60.5㎎, 56%)을 얻었다: Rf=0.21(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ3.82(s, 3H), 7.08(d, 2H, J=8.9 Hz), 7.21(m, 2H), 7.53-7.78(m, 6H),8.66(s, 1H), 12.96(s, 1H), 13.63(s, 1H). Anal.(C21H16N4O·0.25 CH2Cl2) C, H, N.
실시예 8': 4-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-페놀
아니솔(anisole)7'(44.6㎎, 0.131mmol)과 피리딘 하이드로클로라이드(912㎎, 7.9mmol)를 혼합한 용액을 180℃ 오일 욕조에서 3시간동안 가열하였다. 상기 피리딘염은 상기 온도에서 액화된다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트(20㎖)와 포화 수용성 비카르보네이트 나트륨(15㎖)으로 분획하였다. 수용성층을 에틸 아세테이트(3x20㎖)로 추출하였다. 수득한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 옅은 노란색 오일 형태로 순수한 페놀류8'(29.4㎎, 69%)를 얻었다: Rf=0.23(60% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ6.91(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.21(m, 2H), 7.53(m, 3H), 7.68(s, 2H), 7.75(d, 1H, J=6.9 Hz), 8.61(s, 1H), 9.53(s, 1H), 12.98(s, 1H), 13.63(s, 1H). C20H14N4O에 대한 HRMS 계산치 327.1246(MH+), 측정치 327.1253. Anal.(C20H13N4O·0.8 DMSO) C, H, N.
실시예 9': 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-1H-인다졸
(a) 중간물질 9a' -- 3-메톡시-2-메틸-페닐아민:
2-메틸-3-니트로아니솔(Aldrich Chemicals)(8.87g, 53mmol)과 에탄올(400㎖)에 10% Pd-C(10% palladium on carbon)(800㎎)을 넣은 용액을 혼합한 현탁액을 40 psi 수소 존재하에 1시간동안 진탕하였다. 상기 용액을 셀라이트 패드(Celite pad)를 통해 여과한 후 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 옅은 오렌지색 오일 형태의 아닐린(aniline)9a'(6.94g, 95%)를 얻었다: Rf=0.20(25% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.74(br s, 2H), 6.17(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.26(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.81(t, 1H, J=8.1 Hz). Anal.(C8H11NO) C, H, N.
(b) 중간물질 9b' -- 1-요오도-3-메톡시-2-메틸-벤젠:
3-메톡시-2-메틸-페닐아민(5.28g, 38.5mmol)을 DeGraw, et al.이 실험한 방법[(DeGraw, J.I.; Brown, V.H.; Colwell, W.T.; Morrison, N.E.,J. Med. Chem.,17, 762(1974)), 본 명세서에서 참고자료로 통합하였다]으로 디아조화(diazotized)하여 노란색 오일 형태의 요오드화 아릴9b'(4.17g, 44%)을 얻었다: Rf=0.53(10% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(CDCl3)δ2.36(s, 3H), 3.80(s, 3H), 6.81(m, 2H), 7.42(dd, 1H, J=7.5, 1.5 Hz).
(c) 중간물질 9c' -- 2-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 다이옥사보롤란(dioxaborolane):
1-요오도-3-메톡시-2-메틸-벤젠(3.80g, 15.3mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (bis(pinacolato)diboron)(4.28g, 16.8mmol), 아세트산 칼륨(4.51g, 46.0mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(1,1'-bis(diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium)(Ⅱ) (625㎎, 0.766mmol)을 DMSO(70㎖)에 용해하고, 내부온도 80℃로 1시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각한 후, 톨루엔(400㎖)으로 희석하고, 물(2x100㎖)로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하였다. 그런다음 실리카겔 크로마토그래피(5-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 결정체 고체 형태의 보로닉 에스테르(boronic ester)9c'(19.6g, 52%)을 얻었다: Rf=0.27(5% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(CDCl3)δ1.34(s, 12H), 2.42(s, 3H), 3.81(s, 3H), 6.91(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.14(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.34(d, 1H, J=7.5 Hz). Anal.(C14H21BO3) C, H.
(d) 중간물질 9d' -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
수용성 탄산 나트륨 용액(2M, 2.65㎖)를 DMF(12㎖)에 중간물질7c'(519.4㎎, 1.06mmol), 보로닉 에스테르9c'(262.8㎎, 1.06mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(Ⅱ)(43.2㎎, 0.053mmol)를 용해한 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃ 오일욕조에서 4.5시간동안 가열한 다음 냉각하고 에틸 아세테이트(100㎖)와, 포화 수용성 염화 나트륨(50㎖)와 물(50㎖)를 혼합한 용액으로 분획하였다. 유기물층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과, 농축하였으나, 이러한 조생성물의1H NMR은 60%만이 변화되었다. 상기 조혼합물을 DMF(12㎖)에 다시 용해하고 추가로 보로닉 에스테르(253㎎, 1.01mmol), 촉매(140㎎, 0.17mmol) 및 탄산 나트륨 용액(2.65㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 계속해서 80℃에서 15.5시간동안 교반하였다. 상기 작업을 마친 후, 조생성물의1H NMR은 잔류하는 중간물질7c'이 5% 미만이었다. 실리카겔 크로마토그래피(10-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 기포 형태의 중간물질9d'(410.7㎎, 80%)를 얻었다: Rf=0.37(30% 에틸 아세테이트/헥산, 중간물질7c'와 같다);1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s, 9H), 0.85(t, 2H, J=7.9 Hz), 2.06(s, 3H), 3.64(t, 2H, J=7.9 Hz), 3.85(s, 3H), 5.92(s, 2H), 6.92(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.02(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.17-7.30(m, 3H), 7.47-7.53(m, 2H), 7.70(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.90(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.45(s, 1H), 13.09(s, 1H). Anal.(C28H32N4O2Si·0.3 H2O) C, H, N.
(e) 화합물 9' -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-1H-인다졸:
화합물 3과 동일한 방법으로 중간물질9d'과 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 처리하여 백색 분말 형태의 화합물9'(47.2㎎, 30%)를 얻었다: Rf=0.23(5% 메탄올/디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.91(d, 1H, J=7.4 Hz), 7.01(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.24(m, 3H), 7.39(dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.50(m, 1H), 7.68(d, 2H, J=8.5 Hz), 8.40(s, 1H), 12.96(s, 1H), 13.66(s, 1H). Anal.(C22H18N4O·0.3 H2O) C, H, N.
실시예 10': 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-페놀
중간물질9'과 피리딘 하이드로클로라이드를 처리하여 페놀8'과 동일한 방법으로 제조하여 회백색 고체 형태의 페놀10'(20.8㎎, 70%)를 얻었다: Rf=0.21(60% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ2.04(s, 3H), 6.75(d, 1H, J=7.0 Hz), 6.85(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.08(t, 1H, J=7.7 Hz), 7.19(quint, 2H, J=7.7 Hz), 7.39(dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.50(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.68(m, 2H), 8.39(s, 1H), 9.39(s, 1H), 12.95(s, 1H), 13.64(s, 1H). C21H16N4O에 대한 HRMS 계산치 341.1402(MH+), 측정치 341.1410. Anal.(C21H16N4O·1.0 MeOH) C, H, N.
실시예 11: 5-(2-메틸페닐)-3-페닐-1H-인다졸
(a) 중간물질 11a -- 5-니트로-3-페닐-1H-인다졸
에탄올(300㎖)에 2-클로로-5-니트로벤조페논(15g, 57mmol)을 용해한 용액에 히드라진 일수화물(50㎖, 1mol)을 첨가하였다. 상기 생성물을 주변온도에서 하룻밤 동안(16시간) 교반한 다음 물(2ℓ)을 붓고 2시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 생성한 침전물을 물(2x100㎖)로 세척하고 자연건조하여 노란색 고체 형태의 5-니트로-3-페닐-1H-인다졸11a(13.1g, 80%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ7.48(tt, 1H, J=1.3, 7.4 Hz), 7.58(dd, 2H, J=7.1, 7.4 Hz), 7.78(d, 1H, J=9.2 Hz), 8.01(dd, 2H, J=1.3, 7.1 Hz), 8.25(dd, 1H, J=2.1, 9.2 Hz), 8.91(d, 1h, J=2.1 Hz), 13.88(s, 1H). Anal.(C13H9N3O2) C, H, N.
(b) 중간물질 11b -- 5-니트로-3-페닐-1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메 틸]-1H-인다졸:
아세토니트릴(acetonitrile)(400㎖)에 5-니트로-3-페닐-1H-인다졸11a(13g, 54.3mmol)과 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(15g, 90mmol)를 용해한 용액에 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)(15㎖, 86.1mmol)을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변온도에서 2시간동안 교반한 다음 물(1ℓ)를 붓고 에틸 아세테이트(3x300㎖)로 추출하였다. 수득한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 획득한 잔여물은 톨루엔(40㎖)에 용해하였다. 상기 용액에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(3㎖, 17mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(500㎎) 및 실리카(silica)(40g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변온도에서 하룻밤 동안 교반한 후 여과한 다음 이 여과물을 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 노란색 고체 형태의 중간물질11b(15g, 75%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.11(s, 9H), 0.83(t, 2H, J=7.9 Hz), 3.62(t, 2H, J=7.9 Hz), 5.91(s, 2H), 7.52(tt, 1H, J=0.7, 7.4 Hz), 7.60(dd, 2H, J=7.1, 7.4 Hz), 8.00(d, 1H, J=9.2 Hz), 8.02(dd, 2H, J=0.7, 7.1 Hz), 8.35(dd, 1H, J=2.1, 9.2 Hz), 8.91(d, 1H, J=2.1 Hz).
(c) 중간물질 11c -- 5-아미노-3-페닐-1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메 틸]-1H-인다졸:
에틸 아세테이트(500㎖)에 5-니트로-3-페닐-1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메틸]-1H-인다졸11b(14g, 37.9mmol) 및 10% Pd-C(10% palladium on carbon)(1g)을 용해한 혼합물을 하룻밤 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 다음 농축하여 백색 고체 형태의 중간물질11c(12.2g, 95%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.12(s, 9H), 0.80(t, 2H, J=8.0 Hz), 3.54(t, 2H, J=8.0 Hz), 5.01(br s, 2H), 5.67(s, 2H), 6.89(dd, 1H, J=1.8, 8.8 Hz), 7.12(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.37(tt, 1H, J=0.5, 7.4 Hz), 7.47(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.50(dd, 2H, J=7.2, 7.4 Hz), 7.87(dd, 2H, J=0.5, 7.2 Hz).
(d) 중간물질 11d -- 5-요오도-3-페닐-1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메 틸]-1H-인다졸:
중간물질11c(12g, 35.3mmol)을 아세트산(300㎖)와 물(50㎖)를 혼합한 용액에 용해하였다. 상기 혼합물을 얼음-염 욕조에서 -5℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 물(10㎖)에 아질산 나트륨(4.5g, 65.2mmol)을 용해한 용액을 천천히 첨가하고, 반응온도를 3℃ 이하로 유지하도록 하였다. 생성된 디아조늄(diazonium) 용액을 0℃에서 20분간 교반하였다. 그런 다음 상기 용액에 물(10㎖)에 요오드화 칼륨(6.5g, 39.2mmol)을 용해한 혼합물을 천천히 첨가하고, 다시 반응온도를 3℃ 이하로 유지하도록 하였다. 상기 반응물이 서서히 상온과 같은 온도가 되도록 하룻밤 동안 좌측으로 교반하였다. 상기 조반응 혼합물에 물(300㎖)를 붓고 에틸 아세테이트(2x500㎖)로 추출하였다. 결합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 노란색 오일 형태의 중간물질11d(4g, 25%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.12(s, 9H), 0.83(t, 2H, J=7.9 Hz), 3.57(t, 2H, J=7.9 Hz), 5.80(s, 2H), 7.45(tt, 1H, J=1.3, 7.5 Hz), 7.54(dd, 2H, J=7.1, 7.5 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.75(dd, 1H, J=1.5, 8.8 Hz), 7.94(dd, 2H, J=1.3, 7.1 Hz), 8.40(d, 1H, J=1.5 Hz).
(e) 중간물질 11e -- 5-(2-메틸페닐)-3-페닐-1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메틸]-1H-인다졸:
1,4-다이옥산(10㎖)에 중간물질11d(130㎎, 0.3mmol), 2-메틸페닐 보론산(120㎎, 0.9mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(25㎎, 0.02mmol)을 용해한 혼합물에 수용성 포화 비카르보네이트 나트륨(2㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃ 오일 욕조에서 18시간동안 가열하였다. 그런 다음 상기 조반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후 물(50㎖)을 붓고 에틸 아세테이트(2x25㎖)로 추출하였다. 수득한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회백색 고체 형태의 중간물질11e(100㎎, 84%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s, 9H), 0.85(t, 2H, J=8.0 Hz), 2.24(s, 3H), 3.62(t, 2H, J=8.0 Hz), 5.85(s, 2H), 7.29(m, 4H), 7.42(tt, 1H, J=1.4, 7.4 Hz), 7.47(dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.52(dd, 2H, J=7.1, 7.4 Hz), 7.84(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.93(d, 1H, J=1.5 Hz), 7.99(dd, 2H, J=1.4, 7.1 Hz).
(f) 화합물 11 -- 5-(2-메틸페닐)-3-페닐-1H-인다졸:
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF에 1.0M로 용해, 2㎖)를 테트라하이드로퓨란(5㎖)에 중간물질11e(100㎎, 0.24mmol)를 용해한 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 60℃ 오일 욕조에서 16시간동안 가열한 다음, 물(25㎖)를 붓고 에틸 아세테이트(2x25㎖)로 추출하였다. 수득한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회백색 고체 형태의 5-(2-메틸페닐)-3-페닐-1H-인다졸, 화합물11(55㎎, 80%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(s, 3H), 7.28(m, 4H), 7.37(dd, 1H, J=1.5, 8.6 Hz), 7.38(tt, 1H, J=1.4, 7.5 Hz), 7.50(dd, 2H, J=7.1, 7.5 Hz), 7.64(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.91(d, 1H, J=1.5 hz), 7.99(dd, 2H, J=1.4, 7.1 Hz), 13.30(s, 1H). Anal.(C20H16N2·0.25 H2O) C, H, N.
실시예 12: 3-페닐-5-[2-(트리플루오르메틸)페닐]-1H-인다졸
(a) 중간물질 12a -- 3-페닐 5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메틸]-1H-인다졸:
중간물질12a는 중간물질11e와 동일한 방법으로 제조하였다. 팔라듐에 중간물질11d와 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산이 커플로 촉매작용하여 백색 고체 형태로 중간물질12a(48%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.12(s, 9H), 0.87(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.72(t, 2H, J=8.1 Hz), 5.62(s, 2H), 7.32(m, 1H), 7.38(tt, 1H, J=0.8, 7.4 Hz), 7.48(dd, 2H, J=7.1, 7.4 Hz), 7.51(m, 1H), 7.63(dd, 1H, J=7.2, 7.7 Hz), 7.66(dd, 1H, J=1.6, 8.6 Hz), 7.75(m, 1H), 7.82(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.91(d, 1H, J=1.6 Hz), 7.96(dd, 2H, J=0.8, 7.1 Hz).
(b) 화합물 12 -- 3-페닐 5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인다졸:
화합물 12는 화합물 11의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질12a와 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 처리하여 백색 고체 형태로 3-페닐 5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인다졸, 화합물12(74%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ 7.34(m, 1H), 7.38(tt, 1H, J=1.3, 7.3 Hz), 7.49(dd, 2H, J=7.1, 7.3 Hz), 7.52(m, 1H), 7.62(dd, 1H, J=7.4, 7.7 Hz), 7.65(dd, 1H, J=1.9, 8.6 Hz), 7.73(dd, J=7.2, 7.5 Hz), 7.85(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.94(d, 1H, J=1.9 Hz), 7.96(dd, 2H, J=1.3, 7.1 Hz). Anal.(C20H13N2F3·0.1 H2O) C, H, N.
실시예 13: 5-(4-히드록시-2-메틸페닐)-3-페닐-1H-인다졸
(a) 중간물질 13a -- 5-(2-메틸-4-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메톡시]페닐)-3-페닐-1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메틸]-1H-인다졸:
중간물질13a는 중간물질11e와 동일한 방법으로 제조하였다. 팔라듐에 중간물질11d와 (2-메틸-4-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메톡시]페닐)보론산이 커플로 촉매작용하여 옅은 노란색 기포 형태의 중간물질13a(59%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.09(s, 9H), 0.00(s, 9H), 0.85(t, 2H, J=8.0 Hz), 0.92(t, 2H, J=8.1 Hz), 2.22(s, 3H), 3.62(t, 2H, J=8.0 Hz), 3.73(t, 2H, J=8.1 Hz), 5.25(s, 2H), 5.85(s, 2H), 6.93(dd, 1H, J=2.6, 8.3 Hz), 6.98(d, 1H, J=2.6 Hz), 7.22(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.43(tt, 1H, J=0.9, 7.7 Hz), 7.45(dd, 1H, J=1.3, 8.6 Hz), 7.52(dd, 2H, J=7.2, 7.7 Hz), 7.82(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.89(d, 1H, J=1.3 Hz), 7.99(dd, 2H, J=0.9, 7.2 Hz).
(b) 화합물 13 -- 5-(4-히드록시-2-메틸페닐)-3-페닐-1H-인다졸:
화합물13은 화합물 11의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질13a와 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 처리하여 옅은 노란색 고체 형태로 5-(4-히드록시-2-메틸페닐)-3-페닐-1H-인다졸, 화합물13(75%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s, 3H), 6.66(dd, 1H, J=2.3, 8.2 Hz), 6.70(d, 1H, J=2.3 Hz), 7.08(d, 1H, J=8.2 Hz), 7.32(dd, 1H, J=1.5, 8.6 Hz), 7.39(tt, 1H, J=1.4, 7.7 Hz), 7.50(dd, 2H, J=7.2, 7.7 Hz), 7.59(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.83(d, 1H, J=1.5 Hz), 7.97(dd, 2H, J=1.4, 7.2 Hz), 9.28(s, 1H), 13.22(s, 1H). Anal.(C20H16N2O·0.8 H2O) C, H, N.
실시예 14: 3-페닐-5-(피리드(Pyrid)-4-일)-1H-인다졸
(a) 중간물질 14a -- 3-페닐-5-(피리드-4-일)-1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메틸]-1H-인다졸:
중간물질14a는 중간물질11e의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 팔라듐에 중간물질11d와 피리딘-4-보론산이 커플로 촉매작용하여 옅은 백색 고체 형태의 중간물질14a(76%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.11(s, 9H), 0.84(t, 2H, J=7.9 Hz), 3.62(t, 2H, J=7.9 Hz), 5.86(s, 2H), 7.46(tt, 1H, J=1.1, 7.4 Hz), 7.51(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.56(dd, 2H, J=7.1, 7.4 Hz), 7.80(dd, 1H, J=1.4, 8.3 Hz), 7.85(dd, 2H, J=1.6, 4.5 Hz), 8.07(dd, 2H, J=1.1, 7.1 Hz), 8.41(d, 1H, J=1.4 Hz), 8.64(dd, 2H, J=1.6, 4.5 Hz).
(b) 화합물 14 -- 3-페닐-5-(피리드-4-일)-1H-인다졸:
화합물 14는 화합물 11의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질14a와 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 처리하여 옅은 백색 고체 형태로 3-페닐-5-(피리드-4-일)-1H-인다졸, 화합물14(85%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ7.43(tt, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.54(dd, 2H, J=7.1, 7.6 Hz), 7.72(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.83(d, 2H, J=1.6, 4.5 Hz), 7.84(dd, 1H, J=1.5, 8.8 Hz), 8.07(dd, 2H, J=1.2, 7.1 Hz), 8.40(d, 1H, J=1.5 Hz), 8.63(dd, 2H, J=1.6, 4.5 Hz), 13.39(s, 1H). Anal.(C18H13N3·0.2 H2O) C, H, N.
실시예 14b: 3-페닐-5-(피리드-3-일)-1H-인다졸
(a) 중간물질 14b' -- 3-페닐-5-(피리드-3-일)-1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메틸]-1H-인다졸:
중간물질14b'는 실시예11e와 동일한 방법으로 제조하였다. 팔라듐에 중간물질11d와 피리딘-3-보론산이 커플로 촉매작용하여 옅은 백색 고체 형태로 중간물질14b'(66%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s, 9H), 0.83(t, 2H, J=7.9 Hz), 3.63(t, 2H, J=7.9 Hz), 5.86(s, 2H), 7.43(tt, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.51(dd, 1H, J=4.7, 8.0 Hz), 7.54(dd, 2H, J=7.1, 7.5 Hz), 7.65(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.73(dd, 1H, J=1.5, 8.6 Hz), 8.07(dd, 2H, J=1.2, 7.1 Hz), 8.18(ddd, 1H, J=1.6, 2.3, 8.0 Hz), 8.32(d, 1H, J=1.5 Hz), 8.56(dd, 1H, J=1.6, 4.7 Hz), 8.90(d, 1H, J=2.3 Hz).
(b) 중간물질 14b -- 3-페닐-5-(피리드-3-일)-1H-인다졸:
중간물질 14b는 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질14b'와 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 처리하여 옅은 백색 고체 형태로 3-페닐-5-(피리드-3-일)-1H-인다졸, 중간물질14b(79%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(tt, 1H, J=1.3, 7.4 Hz), 7.49(dd, 1H, J=4.7, 7.9 Hz), 7.53(dd, 2H, J=7.1, 7.4 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.76(dd, 1H, J=1.5, 8.7 Hz), 8.08(dd, 2H, J=1.3, 7.1 Hz), 8.17(ddd, 1H, J=1.7, 2.0, 7.9 Hz), 8.31(d, 1H, J=1.5 Hz), 8.56(dd, 1H, J=1.7, 4.7 Hz), 8.99(d, 1H, J=2.0 Hz), 13.35(s, 1H). Anal.(C18H13N3) C, H, N.
실시예 15: 2-메틸-3-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-페놀
(a) 중간물질 15a' -- 5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
중간물질15a'은 중간물질9d'의 제조방법과 동일한 방법으로 중간물질7a'(571.8㎎, 1.42mmol)로부터 노란색 오일 형태의 스티릴 유사체15a'(442.5mmol, 66%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s, 9H), 0.83(t, 2H, J=8.1 Hz), 2.07(s, 3H), 3.58(t, 2H, J=7.9 Hz), 3.84(s, 3H), 5.79(s, 2H), 6.91(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.99(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.22-7.41(m, 5H), 7.56(d, 2H, J=5.1 Hz), 7.70-7.78(m, 3H), 8.09(s, 1H).
(b) 중간물질 15b' -- 5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-3-((E)-스티릴)-1H-인다졸:
중간물질15b'는 화합물 3의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질15a'(211.4㎎, 0.449mmol)를 처리하여 백색 기포 형태로15b'(132.7㎎, 87%)를 얻었다: Rf=0.38(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ1.98(s, 3H), 3.84(s, 3H), 6.91(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.98(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.21-7.61(m, 8H), 7.70(d, 2H, J=7.4 Hz), 8.05(s, 1H), 13.18(s, 1H). C23H20N2O에 대한 HRMS 계산치 341.1648(MH+), 측정치 341.1638. Anal.(C23H20N2O·0.2 H2O) C, H, N.
(c) 화합물 15 -- 2-메틸-3-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-페놀:
페놀15'은 페놀8'와 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질15b'(63.1㎎, 0.185mmol)와 피리딘 하이드로클로라이드를 처리하여 회백색 고체 형태의 페놀15'(39.7㎎, 66%)을 얻었다: Rf=0.24(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s, 3H), 6.74(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.83(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.05(t, 1H, J=7.7 Hz), 7.25-7.62(m, 7H), 7.70(d, 2H, J=7.2 Hz), 8.03(s, 1H), 9.34(s, 1H), 13.16(s, 1H). C22H18N2O에 대한 HRMS 계산치 327.1497(MH+), 측정치 327.1487. Anal.(C22H18N2O·0.5 H2O) C, H, N.
실시예 16: 4-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5일]-이소퀴놀린(isoquinoline)
(a) 중간물질 16a -- 3-((E)-스티릴)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
중간물질7a'(2.0g, 4.2mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.17g, 4.6mmol), 아세트산 칼륨(1.24g, 12.6mmol) 및 DMSO(25㎖)를 혼합한 혼합물을 세 번에 걸쳐 아르곤으로 진공상태에서 가스를 제거하였다. 상기 혼합물에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(Ⅱ)-CH2Cl2(0.172g, 0.21mmol)을 첨가하고 다시 가스를 제거하는 과정을 반복하였다. 상기 반응물을 80℃에서 1시간동안 가열한 후 물을 붓고 에틸 아세테이트-헥산(2:1)으로 추출하고, 염수로 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 실리카(6:1 헥산-Et2O)를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 중간물질16a(1.09g, 55%)를 얻었다:1H NMR(CDCl3)δ8.51(s, 1H), 7.88(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.64(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.58(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.41(m, 3H), 7.31(m, 1H), 3.59(t, 2H, J=7.3 Hz), 1.41(s, 12H), 0.91(t, 2H, J=8.3 Hz), -0.06(s, 9H). Anal.(C27H37N2O3SiB) C, H, N.
(b) 중간물질 16b -- 4-[3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
중간물질16a(0.218g, 0.47mmol), 4-브로모이소퀴놀린(0.082g, 0.39mmol) 및 Na2CO3(0.1g, 0.95mol)을 3㎖ DME 및 0.5㎖ 물과 화합시키고, 상기 혼합물을 아르곤으로 가스를 제거하여 정제하였다. 상기 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0)(0.023g, 0.02mmol)을 첨가하고 다시 가스를 제거한 다음 15시간동안 아르곤 존재하에 환류시켜 가열하였다. 중간물질16a로 수성화하여 실리카(4:1 헥산-에틸 아세테이트)를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 중간물질16b(0.181g, 96%)를얻었다:1H NMR(CDCl3)δ8.59(s, 1H), 8.13(m, 2H), 7.97(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.73(m, 3H), 7.58(m, 3H), 7.50(d, 2H, J=9.5 Hz), 7.26(m, 4H), 5.82(s, 2H), 3.68(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.97(t, 2H, J=8.3 Hz), -0.03(s, 9H). Anal.(C30H31N3OSi·0.75 H2O) C, H, N.
(c) 화합물 16 -- 4-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
중간물질16b(0.17g, 0.35mmol)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF에 1M로 용해, 3.6㎖)와 에틸렌다아민(0.475 uL, 0.427g, 7.1mmol)에 용해한 혼합물을 1시간동안 환류시키면서 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 0.4M HCl로 pH 7이 되도록 조정한 다음, 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조하여 농축하였다. 실리카(1:1 헥산-에틸 아세테이트)를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태의 화합물16(0.07g, 64%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3)δ10.20(brs, 1H), 9.31(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.09(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.93(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.20-7.75(m, 11H). Anal.(C24H17N3·0.4 H2O) C, H, N.
실시예 17: 4-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-퀴놀린
(a) 중간물질 17a -- 4-[3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-퀴놀린:
중간물질17a는 중간물질16b제조방법과 동일한 과정을 거쳐 제조하였다. 4-클로로퀴놀린을 사용하여 79%의 수율로 중간물질17a를 제조하였다:1H NMR(CDCl3)δ8.99(d, 1H, J=4.4 Hz), 8.21(d, 1H, J=7.9 Hz), 8.15(s, 1H), 7.95(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.72(m, 2H), 7.42-7.62(m, 10H), 5.82(s, 2H), 3.67(t, 2H, J=9.3 Hz), 0.97(t, 2H, J=8.3 Hz), -0.02(s, 9H). Anal.(C30H31N3OSi·0.5 H2O) C, H, N.
(b) 화합물 17 -- 4-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-퀴놀린:
화합물 17은 중간물질16과 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질17a로부터 백색 고체 형태의 화합물17을 50% 수율로 제조하였다:1H NMR(CDCl3)δ13.10(brs, 1H), 8.98(d, 1H, J=4.4 Hz), 8.37(s, 1H), 8.15(d, 1H,J=8.4 Hz), 8.00(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.54-7.79(m, 9H), 7.37(m, 2H), 7.26(m, 1H). Anal.(C24H17N3·1.0 H2O) C, H, N.
실시예 18: 5-(4-피리딜(Pyridyl))-3-(2-피롤릴(Pyrrolyl))-1H-인다졸
(a) 중간물질 18a -- 2-플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드:
티오닐(thionyl) 클로라이드(90㎖, 1.2mol)에 2-클로로-5-니트로벤조산 (10.3g, 56mmol)을 용해한 용액을 2시간동안 환류시키면서 가열하였다. 남은 티오닐 클로라이드는 진공상태에서 농축하여 제거하였다. 획득한 잔여물을 에테르(150㎖)에 용해한 다음 농축하여 2-플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드, 회백색 고체형태로 중간물질18a(11.21g, 99%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(dd, 1H, J=9.1, 9.6 Hz), 8.48(ddd, 1H, J=3.0, 6.9, 9.1 Hz), 8.60(dd, 1H, J=3.0, 6.3 Hz). Anal.(C7H3NO3ClF) C, H, N, Cl.
(b) 중간물질 18b -- 1-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1-(1H-피롤-2-일)메타논:
1,2-디클로로에탄(110㎖)에 중간물질18a(10.04g, 49mmol) 및 피롤(pyrrole)(3.4㎖, 3.29g, 49mmol)을 용해한 혼합물을 0℃로 냉가한 후 고체인 AlCl3(6.61g, 49.6mmol)를 첨가하였다. 상기에서 생성된 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 서서히 상온으로 가온하였다. 조생성물을 진한 HCl(20㎖)와 얼음물(200㎖)를 혼합한 용액에 넣었다. 그런 다음 상기 혼합물을 90분간 더 교반한 후, 상분리하여 수용성 상을 CH2Cl2(2x200㎖)로 추출하였다. 수득한 유기 추출물은 물(200㎖)와 포화 NaHCO3(200㎖)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하여 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 옅은 노란색 고체 형태의 중간물질18b(7.23g, 63%)를 제조하였다:1H NMR(DMSO-d6)δ6.28(ddd, 1H, J=2.1, 2.3, 3.6 Hz), 6.74(ddd, 1H, J=1.3, 2.3, 2.5 Hz), 7.32(ddd, 1H, J=1.3, 2.4, 3.6 Hz), 7.65(dd, 1H, J=9.0, 9.1 Hz), 8.39(dd, 1H, J=3.0, 5.8 Hz), 8.45(ddd, 1H, J=3.0, 4.4, 9.1 Hz), 12.33(broad, 1H). Anal.(C11H7N2O3F·0.1 HCl)C, H, N.
(c) 중간물질 18c -- 1-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1-(1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메틸]-1H-피롤-2-일)메타논:
THF(30㎖)에 중간물질18b(1.72g, 7.3mmol)를 용해한 용액을, THF(15㎖)에 NaH(350㎎, 8.75mmol)을 용해하여 0℃에서 교반한 용액에 아르곤 분위기 하에서 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 45분간 교반한 다음 순수액체인 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(1.70g, 10.2mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기에서 생성된 반응 혼합물을 주변온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음 포화 NaHCO3(80㎖)를 붓는다. 상분리하여 수용성 상은 에틸 아세테이트(2x50㎖)로 추출하였다. 수득한 유기 추출물은 염수(60㎖)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하여 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 노란색 시럽 형태로 중간물질18c(2.24g, 84%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.07(s, 9H), 0.83(t, 2H, J=7.8 Hz), 3.53(t, 2H, J=7.8 Hz), 5.74(s, 2H), 6.27(dd, 1H, J=2.5, 4.0 Hz), 6.75(dd, 1H, J=1.4, 4.0 Hz), 7.57(dd, 1H, J=1.4, 2.5 Hz), 7.64(dd, 1H, J=9.0, 9.1 Hz), 8.29(dd, 1H, J=3.0, 5.8 Hz), 8.45(ddd, 1H, J=3.0, 4.6, 9.1 Hz). Anal.(C17H21N2O4FSi) C, H, N.
(d) 중간물질 18d -- 1-(5-아미노-2-플루오로페닐)-1-(1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메틸]-1H-피롤-2-일)메타논:
중간물질18c(3.63g, 10mmol)와 에틸 아세테이트(90㎖)에 10% Pd-C(365㎎)을용해한 용액을 혼합한 혼합물을 수소 분위기에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후 농축하여 황색 시럽 형태로 중간물질18d(3.30g, 99%)를 제조하였다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.07(s, 9H), 0.82(t, 2H, J=8.0 Hz), 3.50(t, 2H, J=8.0 Hz), 5.12(br s, 2H), 5.71(s, 2H), 6.20(dd, 1H, J=2.5, 3.9 Hz), 6.59(dd, 1H, J=2.9, 5.6 Hz), 6.60(dd, 1H, J=1.8, 3.9 Hz), 6.66(ddd, 1H, J=2.9, 4.3, 8.8 Hz), 6.93(dd, 1H, J=8.8, 9.7 Hz), 7.42(dd, 1H, J=1.8, 2.5 Hz). Anal.(C17H23N2O2FSi) C, H, N.
(e) 중간물질 18e -- 1-(2-플루오로-5-요오도페닐)-1-(1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메틸]-1H-피롤-2-일)메타논:
중간물질18d(332㎎, 1.0mmol)를 아세트산(10㎖)과 아세토니트릴(10㎖) 혼합액에 용해하였다. 상기 혼합물을 강하게 교반하여 -5℃ 얼음-염 욕조에서 냉각한 후 물(10㎖)에 아질산 나트륨(83㎎, 1.2mmol)을 용해한 용액을 첨가하였다. 생성된 디아조늄 용액을 45분간 교반하고, 서서히 5℃로 가온하였다. 그런 다음 상기 혼합물을 다시 -5℃로 냉각한 후 물(3㎖)에 요오드화 칼륨(232㎎, 1.4mmol)을 용해한 용액을 첨가하였다. 상기에서 생성된 혼합물을 2시간동안 더 교반한 후 15℃로 가온한 다음 K2CO3(30g)와 얼음물(100㎖)를 혼합한 용액에 넣는다. 상기 수용성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50㎖)로 추출하였다. 결합한 유기 추출물은 10% 수용성 Na2S2O3(50㎖)으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하여 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 투명한 오일 형태의 중간물질18e(160㎎, 36%)를 제조하였다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.08(s, 9H), 0.81(t, 2H, J=7.9 Hz), 3.50(t, 2H, J=7.9 Hz), 5.71(s, 2H), 6.24(dd, 1H, J=2.6, 4.0 Hz), 6.63(dd, 1H, J=1.7, 4.0 Hz), 7.18(dd, 1H, J=8.7, 9.7 Hz), 7.51(dd, 1H, J=1.7, 2.6 Hz), 7.74(dd, 1H, J=2.3, 6.4 Hz), 7.90(ddd, 1H, J=2.3, 4.9, 8.7 Hz). Anal.(C17H21NO2FSiI) C, H, N, I.
(f) 중간물질 18f -- 1-[2-플루오로-5-(4-피리딜)페닐]-1-(1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메틸]-1H-피롤-2-일)메타논:
DMF(20㎖)에 중간물질18e(798㎎, 1.8mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(65㎎, 0.06mmol) 및 피리딘-4-보론산(323㎎, 2.6mmol)을 용해한 용액에 디이소프로필에틸아민(1.3㎖, 7.5mmol)을 첨가하였다. 상기에서 생성한 반응 혼합물을 90℃ 오일욕조에서 아르곤 분위기하에 18시간동안 가열하였다. 상기 조생성물을 상온으로 냉각한 후 물(100㎖)를 붓고, 에틸 아세테이트(2x75㎖)로 추출하였다. 결합한 유기 추출물을 물(6x75㎖)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하여 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/CH2Cl2)로 정제하여 옅은 노란색 오일 형태의 중간물질18f(407㎎, 57%)를 제조하였다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.06(s, 9H), 0.84(t, 2H, J=7.9 Hz), 3.54(t, 2H, J=7.9 Hz), 5.76(s, 2H), 6.24(dd, 1H, J=2.6, 4.0 Hz), 6.68(dd, 1H, J=1.8, 4.0 Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.7, 9.3 Hz),7.51(dd, 1H, J=1.8, 2.6 Hz), 7.72(d, 2H, J=6.2 Hz), 7.87(dd, 1H, J=2.4, 6.5 Hz), 8.02(ddd, 1H, J=2.4, 4.9, 8.7 Hz), 8.63(d, 2H, J=6.2 Hz). Anal.(C22H25N2O2FSi) C, H, N.
(g) 중간물질 18g -- 5-(4-피리딜)-3-(1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메틸]-1H-피롤-2-일)-1H-인다졸:
에탄올(35㎖)에 중간물질18f(504㎎, 1.3mmol)와 히드라진 일수화물(1.7㎖, 35mmol)을 용해한 용액을 42시간동안 환류시켜 가열하였다. 그런 다음 상기 혼합물을 진공상태에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 획득한 잔여물을 물(25㎖)과 에틸 아세테이트(25㎖)로 분획하였다. 상분리하여 수용성 상을 에틸 아세테이트(25㎖)로 추출하였다. 수득한 유기 추출물을 포화 NaHCO3(30㎖)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하여 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(3% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 회백색 고체 형태의 중간물질18g(430㎎, 87%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ-0.28(s, 9H), 0.63(t, 2H, J=8.0 Hz), 3.28(t, 2H, J=8.0 Hz), 5.72(s, 2H), 6.26(dd, 1H, J=2.8, 3.5 Hz), 6.79(dd, 1H, J=1.7, 3.5 Hz), 7.10(dd, 1H, J=1.7, 2.8 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.9 Hz), 7.77(d, 2H, J=6.2 Hz), 7.81(dd, 1H, J=1.6, 8.9 Hz), 8.19(d, 1H, J=1.6 Hz), 8.61(d, 2H, J=6.2 Hz), 13.25(s, 1H). Anal.(C22H26N4OSi) C, H, N.
(h) 화합물 18 -- 5-(4-피리딜)-3-(2-피롤릴)-1H-인다졸:
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF에 1.0M로 용해, 5㎖)을 테트라하이드로퓨란(20㎖)에 중간물질18g(366㎎, 0.9mmol)와 1,2-디아미노에탄(150㎎, 2.5mmol)을 용해한 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 42시간동안 환류하여 가열한 다음 포화 NaHCO3(30㎖)에 넣고 에틸 아세테이트(2x25㎖)로 추출하였다. 결합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하여 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(3% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 회백색 고체 형태의 5-(4-피리딜)-3-(2-피롤릴)-1H-인다졸, 화합물18(71㎎, 29%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ6.20(dd, 1H, J=2.6, 5.6 Hz), 6.82-6.92(m, 2H), 7.64(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.81(dd, 1H, J=1.4, 8.7 Hz), 7.83(d, 2H, J=6.1 Hz), 8.37(d, 1H, J=1.4 Hz), 8.62(d, 2H, J=6.1 Hz), 11.37(s, 1H), 13.09(s, 1H). Anal.(C16H12N4·0.05 CH2Cl2) C, H, N.
실시예 18b': 5-니트로-3-(2-피롤릴)-1H-인다졸
화합물18b'는 중간물질11a와 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질18b와 히드라진 수화물을 처리하여 다홍색(orange-red) 고체 형태의 5-니트로-3-(2-피롤릴)-1H-인다졸, 화합물18b'(75%)를 제조하였다:1H NMR(DMSO-d6)δ6.23(ddd, 1H, J=2.4, 2.6, 3.6 Hz), 6.81(ddd, 1H, J=1.5, 2.5, 3.6 Hz), 6.93(ddd, 1H, J=1.5, 2.1, 2.6 Hz), 7.70(d, 1H, J=9.2 Hz), 8.21(dd, 1H, J=2.0, 9.2 Hz), 8.90(d, 1H, J=2.0 Hz), 11.57(broad, 1H), 13.62(s, 1H). Anal.(C11H8N4O3) C, H, N.
실시예 19: 4-[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린
(a) 중간물질 19a -- 1H-인다졸-3-카르복실산 메톡시-메틸-아미드:
25℃에서 15분간 가스를 방출하면서 1ℓ DMF에 3-카르복시인다졸(100g, 617mmol)을 용해한 용액에 카르보닐디이미다졸(110g, 678mmol)을 처리하였다. 상기 혼합물에 N,O-디메틸히드록실아민-HCl(66.2g, 678mmol)을 고체로 첨가한 후 65℃에서 3시간동안 가열하였다. 상기 반응물을 페이스트(paste)로 농축하고 2ℓCH2Cl2에 녹여 물로 세척한 다음 2N HCl로 세척하였다. 생성물이 용액 내에서 뚜렷하게 나타났다. 고체를 여과하고 분리하여 에틸 아세테이트로 헹궈냈다. 에탈 아세테이트와 CH2Cl2층을 분리하여 NaHCO3와 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하여 농축하였다. 생성한 고체를 수득하여 1:1 CH2Cl2-에테르 혼합물로 분쇄하고, 여과, 건조하여 백색 고체 형태의 중간물질19a(1.6g, 84%)를 제조하였다: Rf=0.38(75% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ13.60(s, 1H), 7.80(d, 1H, J=8.2 Hz), 7.60(d, 1H, J=8.2 Hz), 7.41(t, 1H, J=8.0 Hz), 7.22(t, 1H, J=8.0 Hz), 3.77(s, 3H), 3.44(s, 3H). Anal.(C10H11N3O2) C, H, N.
(b) 중간물질 19b -- 5-요오도-1H-인다졸-3-카르복실산 메톡시-메틸-아미드:
1ℓCH2Cl2에 아미드19a(20g, 97.4mmol)을 혼합한 용액에 비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠(46g, 107mmol)을 첨가하고 25℃에서 요오드(14.84g,58.5mmol)를 조금씩 첨가하였다. 1시간후 포화 Na2HSO3(600㎖)를 첨가하여 침전물이 생성되면 여과하고 남은 CH2Cl2를 흘려 버렸다. 여과물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하여 농축하고 남은 고체를 최소량의 CH2Cl2로 분쇄하였다. 수득한 고체를 진공상태에서 KOH로 건조하여 백색 고체인 요오드화물19b(29.26g, 91%)를 제조하였다: Rf=0.31(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ13.79(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.65(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.48(d, 1H, J=8.7 Hz), 3.76(s, 3H), 3.44(s, 3H). Anal.(C10H10N3IO2) C, H.
(c) 중간물질 19c -- 5-요오도-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카르복실산 메톡시-메틸-아미드:
200㎖ THF에 요오드화물19b(15g, 45.3mmol)를 용해한 용액에 가스를 방출하면서 NaH(60% 미네럴 오일에 분산한 1.9g, 1.14g, 47.6mmol)를 첨가하였다. 15분후 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고 p-메톡시벤질 클로라이드(8.51g, 54.4mmol)을 첨가한 후 NaI(679㎎, 4.5mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 9시간동안 45℃로 가열하고 25℃로 냉각하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수용성 NH4Cl, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하여 점성오일(vissous oil)로 농축하였다. 상기 오일에 에테르를 첨가하여 생성한 고체를 여과하고 에테르로 헹궈내어 연노란색 고체 형태의 중간물질19c(14.18g, 70%)를 제조하였다: Rf=0.42(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(CDCl3)δ8.60(s, 1H), 7.56(dd, 1H, J=8.8, 1.6 Hz), 7.11(m, 3H), 6.80(dd, 2H, J=6.7, 2.1 Hz), 5.52(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.51(s, 3H). Anal.(C18H18N3O3I) C, H, N, I.
(d) 중간물질 19d -- 5-요오도-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카르브알데히드(carbaldehyde):
300㎖ THF에 아미드19c(12.8g, 28.3mmol)을 용해한 용액을 -5℃로 냉각하고 LiAlH4(1.29g, 34mmol)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 30분후 -5℃에서 에틸 아세테이트를 천천히 첨가하여 반응을 중단시키고 0.4N NaHSO4를 부었다. 유기물층을 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조하고 농축하여 약한 회백색 고체를 얻고, 상기 고체를 최소량의 에테르로 분쇄, 여과, 에테르로 세척하고 건조하여 백색 고체 형태의 알데히드19d(9.79g, 88%)를 얻었다: Rf=0.57(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(CDCl3)δ10.20(s, 1H), 8.96(s, 1H), 7.63(dd, 1H, J=8.8, 1.6 Hz), 7.18(m, 3H), 6.83(d, 1H, J=8.7 Hz), 5.57(s, 3H), 3.75(s, 3H). Anal.(C16H13N2O2I·0.1 에틸 아세테이트) C, H, N, I.
(e) 중간물질 19e -- 1-(4-메톡시-벤질)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란(dioxanborolan)-2-일)-1H-인다졸-3-카르브알데히드:
비스(피나콜라토)디보론(Aldrich Chemicals)(7.05g, 27.8mmol), 요오드화물19d(9.90g, 25.24mmol), 아세트산 칼륨(12.4g, 126mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세네디클로로팔라듐(Ⅱ)(515㎎, 0.631mmol)을 디메틸설폭사이드(150㎖)에 용해하고 가스를 제거한 후 80℃ 오일욕조에서 1시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트(200㎖)와 물(150㎖)로 분획하였다. 유기물층을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회백색 고체 형태의 보로닉 에스테르19e(9.75g, 98%)를 제조하였다: Rf=0.37(25% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(s, 12H), 3.69(s, 3H), 5.75(s, 2H), 6.87(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.27(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.74(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.91(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.52(s, 1H), 10.17(s, 1H). Anal.(C22H25BN2O4) C, H, N.
(f) 중간물질 19f -- 5-이소퀴놀린-4-일-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카르브알데히드:
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(DME, 76㎖)에 보로닉 에스테르19e(6.00g, 15.30mmol) 및 4-브로모이소퀴놀린(5.17g, 24.8mmol)을 용해하고 가스를 제거한 후 수용성 탄산 나트륨 용액(2.0M, 38.2㎖, 76.4mmol)을 첨가하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(883㎎, 0.76mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 최고 내부온도가 78℃에 이르도록 80℃ 오일욕조에서 5시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 물(100㎖)과 포화 수용성 염화 나트륨 용액(50㎖)으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고여과, 농축하여 컬럼(실리카겔, 30-70% 에틸 아세테이트/헥산)을 통해 회백색 고체 형태의 중간물질19f(3.56g, 59%)를 제조하였다: Rf=0.16(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ3.71(s, 3H), 5.83(s, 2H), 6.92(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.38(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.74(m, 4H), 8.10(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.22(m, 2H), 8.48(s, 1H), 9.37(s, 1H), 10.21(s, 1H).
(g) 중간물질 19g -- 3-클로로-벤젠-1,2-디아민:
물(40㎖)에 수소화 보론나트륨(1.90g, 50.2mmol)을 용해한 용액을 아르곤으로 발포하면서 피펫을 통해 물(40㎖)에 10% Pd-C(250㎎)를 용해한 현택액에 첨가하였다. 상기 용액에 2N 수용성 수산화 나트륨(125㎖)에 3-클로로-2-니트로아닐린 (Astatech Chemicals)(4.33g, 25.1mmol)을 용해한 용액을 깔때기로 떨어뜨려 천천히 가스가 방출되는 조건하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 10분간 교반하고, 셀라이트 패드로 여과한 후 3N 수용성 염산으로 산성화하고, 디클로로메탄(3x200㎖)로 추출하였다. 수득한 유기물층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(1에서 20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 노란색 오일 형태의 디아민19g(2.13g, 60%)을 제조하였다: Rf=0.30(디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)δ4.60(br s, 2H), 4.80(br s, 2H), 6.37(t, 1H, J=7.8 Hz), 6.48(m, 2H). Anal.(C6H7ClN) C, H, Cl, N.
(h) 중간물질 19h -- 4-[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
알데히드19f(405.6㎎, 1.03mmol)와 디아민19g(147㎎, 1.03mmol)을 고체황(50㎎, 1.55mmol) 존재하에 중간물질7c'의 합성과 동일한 방법으로 응축하여 노란색 오일 형태의 중간물질19h(275.5㎎, 52%)를 제조하였다: Rf=0.12(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ3.74(s, 3H), 5.83(s, 2H), 6.93(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.22(m, 2H), 7.38(d, 2H, J=8.5 Hz), 7.48(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.67(dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.76(m, 3H), 8.04(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.26(dd, 1H, J=7.4, 1.5 Hz), 8.54(s, 1H), 8.64(s, 1H), 9.40(s, 1H), 13.41(s, 1H).
(i) 화합물 19 -- 4-[3-(4-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
중간물질19h(121.6㎎, 0.236mmol)를 트리플루오로 아세트산(3.0㎖)에 용해한 용액에 진한 황산(0.3㎖)을 첨가하고 상온에서 19시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(50㎖)로 희석한 다음 진한 수용성 수산화 암모늄을 pH 8이 되도록 첨가하고 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 수득한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태의 화합물19(41.5㎎, 44%)를 제조하였다: Rf=0.40(75% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ7.22(m, 2H), 7.48(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.64(d,1H, J=8.7), 7.79(m, 4H), 8.27(d, 1H, J=7.5), 8.55(s, 1H), 8.63(s, 1H), 9.40(s, 1H), 13.39 and 13.56(2s, 1H together), 13.94(s, 1H). Anal.(C23H14ClN5·1.2 CH3OH) C, H, Cl, N.
실시예 20: 4-{3-[5-(4-메틸-피페라진(piperazin)-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-다졸-5-일}-이소퀴놀린
(a) 중간물질 20a -- 4-{1-(4-메톡시-벤질)-3-[5-(4-메틸-피페라진-1- 일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-인다졸-5-일}-이소퀴놀린:
에틸 아세테이트(50㎖)에 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민 (513.0㎎, 2.17mmol)[상기 화합물 제조에 관한 Kim, Jung Sun, et al.,J. Med. Chem.,39; 992(1996) 참조]과 10% Pd-C(200.8㎎)을 용해한 현탁액을 17시간동안 40psi H2에서 진탕하였다. 촉매를 셀라이트 패드로 여과하여 제거하고 혼합물을 농축하여 노란색 기포 형태의 조 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민(522㎎)을 얻었다. 상기 조디아민을 무수 디메틸포름아미드(40㎖)에 알데히드19f(853.7㎎, 2.17mmol)와 고체황(83㎎, 32.60mmol)을 용해한 용액에 첨가하고 80℃ 오일 욕조에서 6시간동안 가열하였다. 상기 용액을 상온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석하고 물(50㎖)과 포화 수용성 염화 나트륨 용액(50㎖)로 세척하였다. 유기물층을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(수용성 NH4OH:EtOH:CH2Cl2=1:20:400으로 농축)로 정제하여 오렌지-갈색 기포 형태의 중간물질20a(623㎎, 50%)를 제조하였다: Rf=0.20(10% 에탄올/디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ2.23(s, 1H), 2.49(m, 4H), 3.10(m, 4H), 3.71(s, 3H), 5.80(s, 2H), 6.91(m, 4H), 7.36 and 7.47(2d, 3H together, J=8.3, 8.7 Hz), 7.64(d, 1H, J=8.9 Hz), 7.77(m, 3H), 7.99(m, 1H), 8.25(d, 1H, J=7.2 Hz), 8.53(s, 1H), 8.62 and 8.64(2s, 1H together), 9.39(s,1H), 12.78 and 12.83(2s, 1H together). Anal.(C36H33N7O·0.9 H2O) C, H, N.
(b) 화합물 20 -- 4-{3-[5-(4-메틸=피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-인다졸-5-일}-이소퀴놀린:
아니솔(229.4㎎, 2.12mmol)을 빙초산(2.12㎖)에 중간물질20a(123.0㎎, 0.212mmol)을 용해한 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물에 진한 수용성 히드로브롬산(2.12㎖)을 첨가하고 21시간동안 환류하여 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각한 후 디클로메탄(50㎖), 테트라하이드로퓨란(20㎖) 및 포화 수용성 비카르보네이트 나트륨(30㎖)을 혼합한 용에 빠르게 떨어뜨려 첨가하였다. 상분리하여 유기물층을 포화 수용성 비카르보네이트 나트륨(20㎖)과 물(20㎖)로 차례로 세척하였다. 유기물층을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(수용성 NH4OH:EtOH:CH2Cl2=1:20:50으로 농축)로 정제하여 핑크색 기포이고 불순물을 약간 함유한 화합물20(47.1㎎, 48%)를 제조하였다: Rf=0.20(수용성 NH4OH:EtOH:CH2Cl2=1:20:50으로 농축);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ2.23(s, 3H), 2.49(m, 4H), 3.11(m, 4H), 6.91(m, 2H), 7.35 and 7.47(2d, 1H together, J=9.0, 8.9 Hz), 7.61(d, 1H, J=8.9 Hz), 7.80(m, 4H), 8.26(d, 1H, J=7.7 Hz), 8.54(s, 1H), 8.59 and 8.62(2s, 1H together), 9.39(s,1H), 12.74 and 12.79(2s, 1H together), 13.73 and 13.76(2s, 1H together). Anal.(C28H25N7O·0.7 H2O) C, H, N.
실시예 21: 2-[5-(3-히드록시-2-메틸-페닐)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-올
(a) 중간물질 21a -- 2-[5-요오도-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3일]-1H-벤조이미다졸-4-올:
알데히드7b'(2.66g, 6.62mmol) 및 2,3-디아미노페놀(Aldrich Chemicals에서 상용화한)(822㎎, 6.62mmol)을 사용하여 중간물질7c'을 제조한 것과 동일한 방법으로 고체황 존재하에 노란색 고체 형태의 중간물질21a(2.04g, 61%)를 제조하였다: Rf=0.15(25% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ-0.13(s, 9H), 0.82(t, 2H, J=8.1 Hz), 3.59(t, 2H, J=7.8 Hz), 5.85(s, 2H), 6.59(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.01(m, 2H), 7.71(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.81(dd, 1H, J=8.8, 1.5 Hz), 8.90 and 9.04(2s, 1H together), 9.49 and 9.74(2S, 1H together), 12.69 and 12.96(2s, 1H together). Anal.(C20H23IN4O2Si) C, H, N.
(b) 중간물질 21b -- 2-[5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-올:
보로닉 에스테르9c'(250㎎, 1.01mmol)과 요오드화물21a(510.6㎎, 1.01mmol)을 사용하여 중간물질9d'을 제조하는 방법과 동일한 방법을 거쳐 노란색 기포 형태의 중간물질21b(256.7㎎, 51%)를 제조하였다: Rf=0.22(30% 에틸 아세테이트/헥산, 중간물질21a와 함께 관찰된다);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ-0.11(s, 9H),0.85(t, 2H, J=8.1 Hz), 2.06(s, 3H), 3.64(t, 2H, J=7.7 Hz), 3.85(s, 3H), 5.90(s, 2H), 6.55(dd, 1H, J=7.2, 1.1 Hz), 6.96(m, 4H), 7.26(t, 1H, J=7.9 Hz), 7.46(dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.87(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.40 and 8.55(2s, 1H together), 9.45 and 9.61(2s, 1H together), 12.62 and 12.91(2s, 1H together). Anal.(C28H32N4O3Si·0.4 H2O) C, H, N.
(c) 중간물질 21c -- 2-[5-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-올:
화합물3의 제조방법과 동일한 방법으로 중간물질21b(174.5㎎, 0.349mmol)와 테트라부틸아모늄 플루오라이드를 사용하여 회백색 고체 형태의 중간물질21c(59.8㎎, 46%)를 제조하였다: Rf=0.26(5% 메탄올/디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ2.07(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.53 and 6.62(2d, 1H together, J=7.4, 7.7 Hz), 6.96(m, 4H), 7.26(t, 1H, J=7.9 Hz), 7.37(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.35 and 8.49(2s, 1H together), 9.45 and 9.55(2s, 1H together), 12.53 and 12.78(2s, 1H together), 13.57 and 13.62(2s, 1H together). C22H19N4O2에 대한 HRMS 계산치 371.1508(MH+), 측정치 371.1523.
(d) 화합물 21 -- 2-[5-(3-히드록시-2-메틸-페닐)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-올:
페놀8'과 동일한 방법으로 중간물질21c(45.9㎎, 0.124mmol)와 피리딘 히드로클로라이드를 처리하여 갈색 분말 형태의 화합물21(29.0㎎, 66%)을 제조하였다: Rf=0.28(10% 메탄올/디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ2.04(s, 3H), 6.54 and 6.62(dd and d, 1H together, J=7.2, 1.3 and 7.7 Hz), 6.75(d, 1H, J=7.4 Hz), 6.85(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.01(m, 3H), 7.37 and 7.38(dd and dd, 1H together, 각각 J=8.5, 1.5 Hz), 7.65 and 7.66(2d, 1H together, 각각 J=8.7 Hz), 8.35 and 8.48(2s, 1H together), 9.38 and 9.39(2s, 1H together), 9.46 and 9.56(2s, 1H together), 12.52 and 12.77(2s, 1H together), 13.55 and 13.60(2s, 1H together). C21H17N4O2에 대한 HRMS 계산치 357.1351(MH+), 측정치 357.1360. Anal.(C21H16N4O2·0.8 CH3OH) C, H, N.
실시예 22: 6-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-3-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-페놀
(a) 중간물질 22a -- 3-아미노-2-메틸-페놀:
에탄올(350㎖)에 2-메틸-3-니트로-페놀(Aldrich Chemicals)(29.8g, 194.6mmol) 및 10% Pd-C(3.01g)를 용해한 현탁액을 40 psi 수소 존재하에 3.5시간동안 진탕하였다. 상기 용액을 셀라이트 패드로 여과한 후 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 투명한 고체 형태의 아닐린22a(20.32g, 85%)를 제조하였다: Rf=0.50(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ1.87(s, 3H), 4.63(s, 2H), 6.08(dd, 2H, J=7.9, 10.5 Hz), 6.64(t, 1H, J=7.9 Hz), 8.76(s, 1H). Anal.(C7H7NO) C, H, N.
(b) 중간물질 22b -- 3-요오도-2-메틸-페놀:
중간물질22a(18.35g, 149mmol)를 DeGraw, et al.[DeGraw, J.I.; Brown,V.H.; Colwell, W.T.; Morrison, N.E.,J. Med. Chem.,17, 762(1974)]에 의한 방법으로 디아조화하였다. 컬럼 크로마토그래피(10-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 오렌지색 고체 형태의 아릴 요오드화물22b(9.06g, 26%)를 분리하였다. 그런 다음 헥산으로부터 재결정화 과정을 거쳐 정제하여 옅은 오렌지색 침상물(needles) 5.63g을 얻었다: Rf=0.35(20% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s, 3H), 6.80(m, 2H), 7.24(dd, 1H, J=7.5, 1.5 Hz), 9.75(s, 1H).
(c) 중간물질 22c -- 1-알릴옥시(Allyloxy)-3-요오도-2-메틸-벤젠:
아세톤(18㎖)에 3-요오도-2-메틸페놀(2.026g, 8.66mmol)을 용해한 용액에 알릴 브로마이드(1.57g, 13.0mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 2시간동안 환류하여 가열한 다음 상온으로 냉각하여 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하고, 1N 수용성 염산으로 pH=2가 될 때까지 산성화하였다. 상분리한 후 수용성 층을 에틸 아세테이트(2x10㎖)로 추출하였다. 수득한 유기물층은 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 노란색 오일 형태의 알릴 에테르22c(2.1353g, 90%)를 얻었다: Rf=0.60(20% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(CDCl3)δ2.40(s, 3H), 4.53(d of t, 2H, J=5.1, 1.5 Hz), 5.28(d of q, 1H, J=10.6, 1.5 Hz), 5.42(d of q, 1H, J=17.3, 1.5 Hz), 6.05(m, 1H), 6.82(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=7.2, 1.9 Hz).
(d) 중간물질 22d -- 6-알릴-3-요오도-2-메틸-페놀:
중간물질22c(1.0954g, 3.996mmol)을 밀봉관에 넣고 200℃ 오일욕조에서 2시간동안 가열한 후 냉각하고 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 황색 오일 형태의 페놀22d(767.2㎎, 70%)를 얻었다: Rf=0.31(10% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s, 3H), 3.28(d, 2H, J=6.6 Hz), 5.02(m, 2H), 5.90(m, 1H), 6.66(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.26(d, 1H, J=8.1 Hz), 8.63(s, 1H).
(e) 중간물질 22e -- 6-(3-히드록시-프로필)-3-요오도-2-메틸-페놀:
보란-디메틸설피드(Borane-dimethylsulfide) 복합체(0.159㎖, 1.68mmol borane)을 건조 에테르(5.0㎖)에 중간물질22d(459.8㎎, 1.677mmol)을 넣고 0℃로 냉각한 용액에 떨어뜨려 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고 계속해서 1시간동안 교반하였다. 상기 혼합물에 순수한 에타올(2.5㎖)과 수용성 수산화 나트륨(2.5N, 3.35㎖)을 차례로 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고 과산화수소(물에 30wt%로 용해한 것, 0.27㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 후 냉각 욕조를 제거하고, 1시간이상 상온으로 가온하였다. 상기 용액을 에테르(50㎖)와 1N 수용성 염산(최종 수용액 pH 2∼3)으로 분회하였다. 유기물층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하여 오렌지색 오일로 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 형태의 알콜22e(353.1㎎, 72%)를 얻었다: Rf=0.11(20% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ1.64(quint, 2H, J=7.0 Hz), 2.29(s, 3H), 2.54(t, 2H, J=7.5 Hz), 3.39(t, 2H, J=6.5 hz), 4.54(br s, 1H),6.68(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.23(d, 1H, J=8.1 Hz), 8.58(s, 1H).
(f) 중간물질 22f -- 6-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-3-[3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-페놀:
수용성 탄산나트륨 용액(2M, 1.79㎖)을 DMF(3.2㎖)에 보로닉 에스테르16a(534.1㎎, 1.12mmol), 아릴 요오드화물22e(209.1㎎, 0.716mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세네디클로로팔라듐(Ⅱ)(29㎎, 0.036mmol)을 용해하여 가스를 제거한 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 오일 욕조에서 1.5 시간동안 가열한 다음 냉각하고 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(10㎖)로 분획하였다. 유기물층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(20-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 노란색 기포 형태의 중간물질22f(301.9㎎, 82%)를 얻었다: Rf=0.07(20% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ-0.09(s, 9H), 0.83(t, 2H, J=7.9 Hz), 1.73(quint, 2H, J=7.5 Hz), 2.09(s, 3H), 2.65(t, 2H, J=7.5 Hz), 3.46(t, 2H, J=6.5 Hz), 3.58(t, 2H, J=8.0 Hz), 5.78(s, 2H), 6.74(d, 1H, J=7.7 Hz), 6.98(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.27(m, 1H), 7.37(m, 3H), 7.56(m, 2H), 7.73(m, 3H), 8.06(s, 1H), 8.25(br s, 1H). Anal.(C31H38N2O3Si·0.5 CH2Cl2) C, H, N.
(g) 화합물 22 -- 6-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-3-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-페놀:
화합물22는 중간물질22f(202.9㎎, 0.394mmol)과 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 처리하여 실시예 3의 화합물3과 동일한 방법으로 제조하여 백색 분말 형태의 화합물22(34.3㎎, 23%)를 얻었다: Rf=0.19(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(quint, 2H, J=7.4 Hz), 2.10(s, 3H), 2.64(t, 2H, J=7.4 Hz), 3.45(t, 2H, J=6.2 Hz), 4.59(br s, 1H), 6.74(d, 1H, J=7.7 Hz), 6.97(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.33(m, 4H), 7.45(m, 5H), 8.02(s, 1H), 8.26(s, 1H), 13.18(s, 1H). Anal.(C25H24N2O2·0.6 H2O) C, H, N.
실시예 23: 3-[3-(4-히드록시메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5- 일]-2-메틸-페놀
(a) 중간물질 23a -- (2-아미노-3-니트로-페닐)-메탄올:
3-니트로안스라닐릭산(3-nitroanthranilic acid)[상기 시약의 합성에 관한 Chapman, E. and Stephen, H.,J. Chem. Soc.,127, 1791(1925) 참조](5.00g, 27.45mmol)을 보란-디메틸설피드 복합체를 사용하여 Mikelson, et al.[Mickelson, John W. et al.,J. Med. Chem.,39, 4654(1996)] 에 기재된 방법으로 환원하여 오렌지색 결정성 고체 형태의 벤질 알콜23a(4.27g, 93%)를 얻었다: Rf=0.22(75% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ4.50(d, 2H, J=5.4 Hz), 5.43(t, 1H, J=5.4 Hz), 6.65(dd, 1H, J=8.7, 7.2 Hz), 7.10(br s, 2H), 7.47(d, 1H, J=7.0 Hz), 7.94(dd, 1H, J=8.8, 1.5 Hz). Anal.(C7H8N2O3) C, H, N.
(b) 중간물질 23b -- (2,3-디아미노-페닐)-메탄올:
중간물질9a'의 합성과 동일한 방법으로 중간물질23a를 에탄올(300㎖)에서 수소첨가 반응하여 갈색 고체 형태의 중간물질23b(2.23g, 86%)를 제조하였다. 그런 다음 에탄올에서 재결정화를 통해 정제하여 노란색 침상물 형태로 중간물질23b(1.04g, 40%)를 얻었다: Rf=0.17(75% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)δ4.36(br s, 6H), 4.90(br s, 1H), 6.42(m, 3H). Anal.(C7H10N2O) C, H, N.
(c) 중간물질 23c -- {2-[5-요오도-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일}-메탄올:
중간물질23c는 중간물질7c'과 동일한 방법으로 제조하였다. 황 원자 존재하에 디아민23b(587.3㎎, 4.25mmol)가 알데히드7b'(1.71g, 4.25mmol)와 축합하여 노란색 고체로 중간물질23c(1.57g, 71%)를 제조하였다:1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ-0.13(s, 9H), 0.82(t, 2H, J=7.7 Hz), 3.58(t, 2H, J=7.9 Hz), 4.87(br s, 1H), 5.04(br s, 1H), 5.22(br s, 1H), 5.87(s, 2H), 7.26(m, 2H), 7.39 and 7.67(m and br s, 1H together), 7.75(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.83(dd, 1H, J=8.8, 1.5 Hz), 8.95(d, 1H, J=1.1 Hz), 12.97 and 13.13(2s, 1H together). Anal.(C21H25IN4O2Si) C, H, I, N.
(d) 중간물질 23d -- 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페놀:
중간물질9c'합성과 동일한 방법으로 요오드22b(1.21g, 5.17mmol)를 백색의 결정상 고체 형태의 보로닉 에스테르23d(1.15g, 95%)로 전환하였다: Rf=0.18(10% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(CDCl3)δ1.35(s, 12H), 2.46(s, 3H), 6.87(dd, 1H, J=7.9, 1.0 Hz), 7.08(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.35(dd, 1H, J=7.4, 1.1 Hz). Anal.(C13H19BO3·0.2 H2O) C, H.
(e) 중간물질 23e -- 3-[3-(4-히드록시메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-페놀:
중간물질23e는 중간물질9d'합성과 동일한 방법으로 제조하였다. 요오드화물23c(276.3㎎, 0.514mmol)와 보로닉 에스테르23d(300㎎, 1.28mmol)를 결합하여 노란색 고체 형태의 중간물질23e(128.2㎎, 50%)를 얻었다: Rf=0.16(40% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화 (tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ-0.11(s, 9H), 0.85(t, 2H, J=7.9 Hz), 2.03 and 2.07(2s, 3H together), 3.63(t, 2H, J=7.7 Hz), 4.87 and 4.97(2d, 2H together, J=5.8 and 5.5 Hz), 5.11 and 5.25(2t, 1H together, J=5.6 and 6.1 Hz), 5.92 and 5.93(2s, 2H together), 6.76(dd, 1H, J=7.5, 3.4 Hz), 6.86(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.17(m, 3H), 7.39 and 7.60(dd and d, 1H together, J=6.8, 2.1 and 7.9 Hz), 7.49(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.89(d, 1H, J=8.9 Hz), 8.44 and 8.47(2s, 1Htogether), 9.46 and 9.48(2s, 1H together), 12.91 and 13.09(2s, 1H together). Anal.(C28H32N4O3Si·0.3 H2O) C, H, N.
(f) 화합물 23 -- 3-[3-(4-히드록시메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다 졸-5-일]-2-메틸-페놀:
화합물23은 화합물3의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질23e(130.7㎎, 0.261mmol)과 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 처리하여 백색 고체 형태의 화합물23(61.6㎎, 64%)를 제조하였다: Rf=0.22(70% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ2.04 and 2.07(2s, 3H together), 4.86 and 4.97(2d, 2H together, J=6.0 and 5.7 Hz), 5.10 and 5.23(2t, 1H together, J=5.6 and 6.0 Hz), 6.76(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.85(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.14(m, 3H), 7.37 and 7.58(dd and d, 1H together, J=7.2, 1.9 and 7.7 Hz), 7.40(dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 7.67(d, 1H, J=8.1 Hz), 8.39 and 8.42(2s, 1H together), 9.43 and 9.45(2s, 1H together), 12.81 and 12.96(2s, 1H together), 13.65 and 13.70(2s, 1H together). Anal.(C24H18N4O2Si·1.0 CH3OH) C, H, N.
실시예 24: 7-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린
(a) 중간물질 24a -- 1,1,1-트리플루오로-메탄설폰산 이소퀴놀린-7-일 에스테르:
트리플루오로메탄설포닉 무수물(4.54g, 16.10mmol)을 피리딘(14㎖)에 7-히드록시이소퀴놀린(1.9477g, 13.24mmol, Lancaster Chemicals)을 용해하여 0℃로 냉각한 혼합물에 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반한 다음 계속해서 24시간동안 상온에서 교반하였다. 상기 용액을 디클로로메탄 및 포화 수용성 비카르보네이트 용액으로 분획하였다. 유기물층을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 옅은 노란색 오일 형태의 트리플레이트(triflate)24a(3.27g, 88%)를 얻었다: Rf= 0.23(50% 에틸 아세테이트/헥산):lH NMR(DMSO-d6)δ7.72 (dd, lH, J=9.0, 2.5 Hz), 7.80(d, lH, J= 5.8 Hz), 8.06(d, 1H, J= 9.0 Hz), 8.23(d, lH, J= 2.5 Hz),8.55 (d, lH, J= 5.7 Hz), 9.39(s, lH).l3C NMR(DMSO-d6)δ118.33 (q, J=320 Hz), 119.35, 1l9.99, 124.17, 128.03, l29.9, 134.31, l44.09, 147.02, 152.46. Anal. (C10H6F3NO3S·0.1 H2O) C, H, N, S.
(b) 중간물질 24b -- 7-[3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
1,4-다이옥산(10㎖)에 보로닉 에스테르16a(282.9㎎, 0.594mmol), 인산칼륨 분말(344㎎, 1.62mmol), 1,l'-비스(디페닐포스피노)페로세네디클로로팔라듐(Ⅱ) (13㎎, 0.016mmol), 및 1 ,l'-비스(디페닐포스피노)페로세넨(9㎎, 0.016mmol)을 용해하여 가스를 제거한 용액에 이소퀴놀린 트리플레이트24a(150㎎, 0.540mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 오일욕조에서 6시간동안 가열한 다음 냉각하고 에틸 아세테이트(50㎖) 및 포화 수용성 염화나트륨 용액(25㎖)로 분획하였다. 유기물층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(10-75% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 형광색 핑크 겔(gel)인 중간물질24b(92.7㎎, 36%)를 얻었다: Rf=0.06(20% 에틸 아세테이트/헥산);lH NMR(CDCl3)δ-0.04(s, 9H), 0.94(t, 2H, J=8.4 Hz), 3.64(t, 2H, J=8.1 Hz), 5.79(s, 2H), 7.30-8.09(m, l4H), 8.26(d, 2H, J=12.9 Hz).
(c) 화합물 24 -- 7-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
화합물3의 제조방법과 동일한 방법으로 중간물질24b(86㎎, 0.18mmol)과 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 처리하여 백색 분말 형태의 화합물24(27.2㎎, 43%)을 얻었다: Rf=0.11(70% 에틸 아세테이트/헥산):lH NMR(DMSO-d6)δ7.29(t, lH, J=7.2 Hz), 7.41 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.66(m, 5H), 7.88 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 8.09 (d, lH, J=8.7 Hz), 8.29(dd, lH, J= 8.4, 1.8 Hz), 8.51(m, 3H), 9.41(s, lH), 13.28(s, lH). Anal.(C24Hl7N3·O.6 CH2OH) C, H, N.
실시예 25: 4-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린
(a) 중간물질 25a -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
보로닉 에스테르19f의 제조방법과 동일한 방법으로 요오드화물7c'(2.36 g, 4.81mmol)을 백색 결정성 고체 형태의 보로닉 에스테르25a(1.43g, 61%)로 전환하였다:lH NMR(DMSO-d6)δ0.l3(s, 9H), 0.82(t 2H, J=7.7 Hz), 1.35(s, l2H), 3.59(t, 2H, J=7.9 Hz), 5.89(s, 2H), 7.24(m, 2H), 7.53(m, lH), 7.83(m, 3H), 8.95(s, lH), 13.15 (s, lH). Anal.(C26H35BN4O3Si) C, H, N.
(b) 중간물질 25b -- 4-[3-(lH-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
중간물질19f의 제조방법과 동일한 방법으로 4-브로모이소퀴놀린(238㎎, l.14mmol)을 보로닉 에스테르25a(280.4㎎, 0.572mmol)와 결합하여 백색 고체 형태의 중간물질25b(237.5㎎, 84%)를 얻었다: Rf=0.20(50% 에틸 아세테이트/헥산);lH NMR(DMSO-d6)δ-0.07(s, 9H), 0.86(m, 2H), 3.67(t, 2H, J=7.9 Hz), 5.98(s, 2H), 7.20(br m, 2H), 7.55(br m, lH), 7.65(br m, lH), 7.71(m, 4H), 8.07(d, lH, J= 8.7 Hz), 8.27(dd, lH, J= 7.2, 1.7 Hz), 8.56(s, lH), 8.66(d, lH, J=0.8 Hz), 9.41(s, lH), 13.17(s, lH).
(c) 화합물 25 -- 4-[3-(lH-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
화합물25는 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질25b(152.4 ㎎, 0.310mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 처리하여 백색 기포 형태의 화합물25(61.9㎎, 55%)를 얻었다: Rf=0.16(70% 에틸 아세테이트/헥산);lH NMR(DMSO-d6)δ7.18(br m, 2H), 7.56(br m, 2H), 7.63(dd, lH, J=8.5, 1.7 Hz), 7.81(m, 4H), 8.27(dd, lH, J=7.4, 1.2 Hz), 8.55(s, lH), 8.62(s, lH), 9.40(s, lH), 13.05(br s, lH), 13.84(s, lH).
실시예 26: 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-페놀
(a) 중간물질 26a -- 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-6-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-페놀:
중간물질25b의 제조방법과 동일한 방법으로, 보로닉 에스테르25a(303 ㎎, 0.618mmol)를 요오드화물22e(180.5㎎, 0.618mmol)와 결합하여 백색 고체 형태의 중간물질26a(124.4㎎, 38%)를 얻었다: Rf=0.30(50% 에틸 아세테이트/헥산);lH NMR(DMSO-d6)δ-0.11(s, 9H), 0.85(t, 2H, J=7.9 Hz), 1.74(quint, 2H, J=7.0 Hz),2.08(s, 3H), 2.66(t, 2H, J= 7.7 Hz), 3.47(q, 2H, J=5.3 Hz), 3.63(t, 2H, J=7.9 Hz), 4.60(t, lH, J= 5.0 Hz), 5.91(s, 2H), 6.75(d, lH, J=7.7 Hz), 7.01(d, lH, J=7.7 Hz), 7.20(quint, 2H, J=8.1 Hz), 7.49(m, 2H), 7.71(d, lH J=7.7 Hz), 7.88 (d, lH, J=8.7 Hz), 8.33(s, 1H), 8.42(s, lH), 13.11(s, lH). Anal. (C30H36N4O3Si·0.6 에틸 아세테이트) C, H,N.
(b) 화합물 26 -- 3-[3-(lH-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(3-히드록시-프로필)-2-메틸-페놀:
실시예 3과 동일한 방법으로, 중간물질26a(99.4㎎, 0.188mmol)를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 탈보호기화하여 백색 고체 형태의 화합물26(26.9㎎, 36%)을 얻었다: Rf=0.19(70% 에틸 아세테이트/헥산);lH NMR(DMSO-d6)δ0.74(quint, 2H, J=7.4 Hz), 2.08(s, 3H), 2.66(t, 2H, J=7.4 Hz), 3.47(q, 2H, J=5.1 Hz), 4.59(t, lH, J=5.1 Hz), 6.74(d, lH, J=7.7 Hz), 7.00(d, lH, J=7.7 Hz), 7.19(quint, 2H, J=7.9 Hz), 7.38(dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 7.50(d, lH, J=7.4 Hz), 7.67(m, 2H), 8.30(s, lH), 8.37(s, lH), 12.96(s, lH), 13.66(s, lH). Anal.(C24H22N4O2·O.4 에틸 아세테이트) C, H, N.
실시예 27: 1-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-피페리딘-4-올
(a) 중간물질 27a -- 4-(tert-부틸-디메틸-실아닐옥시)-피페리딘:
이미다졸(4.18g, 61.4mmol), 4-히드록시페페리딘(2.07g, 20.46mmol), 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(4.63g, 30.7mmol)을 디클로메탄(50㎖)에 용해하고 23℃에서 4시간동안 교반하였다. 그런 다음 상기 혼합물을 포화 수용성 비카르보네이트 나트륨 용액(3x50㎖)와 물(50㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고 고진공(high vacuum)에서 농축하여 노란색 오일 형태의 중간물질27a(2.60g, 59%)를 얻었다(그 상태로 결정화하였다):lH NMR(CDCl3)δ0.05(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.46(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.71(m, 2H), 3.09(m, 3H), 3.77(septet, lH, J=3.9 Hz). Anal.(C11H25NOSi·O.2 CH2Cl2) C, H, N.
(b) 중간물질 27b -- 5-{4-[(디메틸-에틸)-디메틸-실아닐옥시]-피페리딘-1-일}-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
소듐 tert-부톡사이드(163㎎, 1.70mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)-디팔라듐(0)(26㎎, 0.03mmol), 및 CyMAP-l(상기 리간드(ligand)의 구조에 대한 Old et. al.,J. Am. chem. Soc., 120, 9722 (l998) 참조)(33㎎, 0.085mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(DME, 2.0㎖)에 중간물질27a(241.1㎎, 1.12mmol) 및 요오드화물7a'(269.3㎎, 0.565mmol)을 용해하여 가스를 제거한 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 오일욕조에서 17 시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하고, 여과하여 검정색 침전물을 제거하였다. 상기 여과물을 물(10㎖)과 포화 수용성 염화 나트륨(10㎖)으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(10-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 오렌지색 오일 형태의 중간물질27b(177.7㎎, 56%)를 얻었다: Rf=0.28(20% 에틸 아세테이트/헥산);lH NMR(CDCl3)δ-0.06(s, 9H), 0.09(s, 6H), 0.90(m, 2H), 0.92(s, 9H), 1.80(m, 2H), 1.97(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.58(t, 2H, J=8.4 Hz), 3.92(m, lH), 5.69(s, 2H), 7.29(m, 2H), 7.41(m, 6H), 7.61(d, 2H, J=8.7 Hz).
(c) 화합물 27 -- 1-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-피페리딘-4-올:
실시예 3과 동일한 방법으로, 중간물질27b(121.4㎎, 0.22mmol)과 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 처리하여 노란색 기포 형태의 화합물27(33.1㎎, 47%)을 얻었다: Rf=0.15(70% 에틸 아세테이트/헥산);lH NMR(DMSO-d6)δ1.55(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.83(m, 2H), 3.47(m, 2H), 3.61(m, lH), 4.68(d, lH, J=4.2 Hz),7.22(m, 2H), 7.37(m, 5H), 7.55(d, 1H, J= 16.5 Hz), 7.69(d, 2H, J=7.2 Hz), 12.89(s, lH). Anal. (C20H21N3O·0.4 H2O 에틸 아세테이트) C, H, N.
화합물 28 : 1-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-피페리딘-3-올
(a) 중간물질 28a -- 3-(tert-부틸-디메틸-실아닐옥시)-피페리딘:
중간물질27a의 제조방법과 동일한 방법으로, 히드록시피페리딘 히드로클로라이드(2.76g, 20.06mmol)을 노란색 오일 형태의 중간물질28a(2.92g, 68%)(그대로 결정화하였다)로 전환하였다:lH NMR(CDCl3)δ0.05(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.46(m,2H), 1.77(m, 2H), 2.39(br s, lH), 2.61(m, 2H), 2.82(m, lH), 2.97(dd, lH, J=l2.3, 2.7 Hz), 3.66(septet, lH, J=3.6 Hz). Anal.(CllH25NOSi·O.2 CH2Cl2) C, H, N.
(b) 중간물질 28b -- 5-{3-[(디메틸-에틸)-디메틸-실아닐옥시]-피페리딘-1-일}-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
중간물질28b는 중간물질27b와 동일한 제조방법으로 제조하였다. 중간물질7a'(269.3㎎, 0.565mmol)와 중간물질28a(244㎎, 1.13mmol)를 사용하여 갈색 오일 형태의 중간물질28b(212.0㎎, 66%)를 제조하였다: Rf=0.17(10% 에틸 아세테이트/헥산);lH NMR(CDCl3)δ-0.05(s, 9H), 0.09 (s, 6H), 0.92(m, 2H), 0.96(s, 9H), 1.44(m, lH), 1.65-2.05(m, 3H), 2.69(m, 2H), 3.56(m, 4H), 3.92(m, 1H), 5.70(s, 2H), 7.25(m, 2H), 7.40(m, 6H), 7.60(d, 2H, J=8.4 Hz). Anal.(C32H49N3O2Si2·0.6 H2O) C, H, N.
(c) 화합물 28 -- l-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-피페리딘-3-올:
실시예 3과 동일한 방법으로, 중간물질28b(l81.5㎎, 0.322mmol)과 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 처리하여 노란색 기포 형태의 화합물28(47.6㎎, 46%)을 제조하였다: Rf=0.19(70% 에틸 아세테이트/헥산);lH NMR(DMSO-d6)δ1.34(m, lH), 1.70 (m, lH), 1.95(m, 2H), 2.55(m, lH), 2.72(m, lH), 3.46(m, lH), 3.63 (m, lH), 3.74(m, lH), 4.88(d, lH, J=4.5 Hz), 7.24(dd, lH, J=9.0, 1.8 Hz), 7.33(t, lH, J=7.2 Hz), 7.42(m, 5H), 7.63(d, lH, J=16.5 Hz), 7.76(d, 2H, J=7.2 Hz), l2.97 (s, lH). Anal.(C20H21N3O·0.3 H2O) C, H, N.
실시예 29: [2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일]-메탄올
(a) 중간물질 29a -- {2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일}-메탄올:
보로닉 에스테르l9e의 제조방법과 동일한 방법으로, 요오드화물23c(512.6㎎, 0.985mmol)를 백색 기포 형태의 보로닉 에스테르29a(312.0㎎, 61%)로 전환하였다:Rf=0.28(5% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ-0.13(s, 9H), 0.83(t, 2H, J=7.7 Hz), 1.35(s, l2H), 3.60(t, 2H, J=8.1 Hz), 4.87(br s, lH), 5.06(br s, lH), 5.24(m, lH), 5.90(s, 2H), 7.26(m, 2H), 7.40 and 7.71(2 d, lHtogether, J=7.2 and 7.9 Hz), 7.82(m, 2H), 8.95(s, lH), l2.93 and 13.10(2 s, lH together). Anal.(C27H37BN4O4Si·0.5 H2O) C, H, N.
(b) 중간물질 29b -- {2-[5-이소퀴놀린-4-일-1-(2-트리메틸실아닐- 에톡시-메틸)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일}-메탄올:
중간물질19f와 동일한 제조방법으로, 4-브로모이소퀴놀린(193㎎, 0.927mmol)을 보로닉 에스테르29a(241.2, 0.463mmol)와 결합하여 백색 기포 형태의 중간물질29b(171.1mg, 71%)를 제조하였다: Rf=0.22(75% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ-0.08 (s, 9H), 0.88(t, 2H, J=7.7 Hz), 3.68(t, 2H, J=7.9 Hz), 4.88(d, 2H, J=5.3 Hz), 5.05 and 5.25(2 br s, lH together), 5.98(s, 2H), 7.22(m, 2H), 7.40 and 7.57(2m, lH together), 7.7(m, 4H), 8.07(d, lH, J=8.5 Hz), 8.27(dd, lH, J= 7.2, 1.5 Hz), 8.57(s, 1H), 8.70(br s, lH), 9.41(s, 1H), 12.97 and 13.14(2 s, 1H together). Anal.(C30H31N5O2Si·0.4 H2O) C, H, N.
(c) 화합물 29 -- [2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다 졸-4-일]-메탄올:
화합물29는 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질29b(129.0㎎, 0.247mmol)와 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 처리하여 백색 분말 형태의 화합물29(58.3㎎, 60%)를 얻었다: Rf=0.17(75% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ4.88 (t, 2H, J=6.2 Hz), 5.03 and 5.23(2t, 1H together, J=5.6 and 6.2 Hz), 7.20(m, 2H), 7.38 and 7.53(m and d, lH together, J=7.4 Hz for the doublet), 7.63(dd, lH, J=8.7, 1.3 Hz), 7.82(m, 4H), 8.27(d, lH, J=7.4 Hz), 8.55(s, 1H), 6.63 and 8.66(2 s, lH together), 9.40(s, lH), 12.87 and 13.02(2s, lH together), 13.81 and 13.86(2s, 1H togeter). Anal.(C24H17N5O·0.4 H2O·O.3 CH2Cl2) C, H, N.
실시예 30: 2-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일]-에탄올
(a) 중간물질 30a -- 2-{2-[5-이소퀴놀린-4-일-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다 졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일}-에탄올:
순수한 에탄올(50㎖)에 10% Pd-C(66㎎) 및 2-(2-아미노-3-니트로페닐)에탄올 [이 반응시약에 관하여 Seno, kaoru; Hagishita, Sanji: Sato, Tomohiro;Kuriyama, kaoru; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 2012 (1984) 참조](531.5㎎, 2.92mmol)을 용해한 현탁액을 40 psi 수소 분위기에서 3시간동안 진탕하였다. 상기 혼합물을 여과, 농축하여 적색 오일 형태의 조 2-(2,3-디아미노페닐)에탄올(474.4㎎)을 얻고 그대로 결정화하였다: Rf=0.08(75% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6) δ2.58(t, 2H, J=6.9 Hz), 3.53(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.32(br s, 5H), 6.29(m, 2H), 6.40(dd, lH, J=6.9, 2.1 Hz).
중간물질7c'과 동일한 제조방법으로, 정제하지 않은 상기 조디아민을 황 존재하에 알데히드19f(1.10g, 2.81mmol)로 농축하여 노란색 기포 형태의 중간물질30a(930.8mg, 63%)를 제조하였다: Rf=0.19(에틸 아세테이트);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ3.10(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.74(m, 2H), 4.66 and 4.80(2 br s, lH together), 5.82(s, 2H), 6.93(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.05(m, 2H), 7.39(m, 3H), 7.65(d, lH, J=9.2 Hz), 7.81(m, 3H), 8.00(m, lH), 8.26(dd, lH, J=7.2, 2.1 Hz), 8.54(s, 1H), 8.65(s, 1H), 9.39(s, lH), 12.96 and 13.02(2s, lH together).
(b) 화합물 30 -- 2-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-lH-벤조이미다졸-4-일]-에탄올:
중간물질30a(169.1㎎, 0.32mmol)를 실시예 19와 동일한 방법으로 탈보호기화하여 백색 분말 형태의 화합물30(28.2㎎, 2%)을 제조하였다: Rf=0.33(에틸 아세테이트);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ3.11(m, 2H), 3.73(m, 2H), 4.68 and 4.85(2t, lH together, J=5.2 and 5.5 Hz), 7.04(m, 2H), 7.35 and 7.47(2d, lH together, J=7.9 and 7.2 Hz), 7.63(d, lH, J= 8.7 Hz), 7.83(m, 4H), 8.26(d, lH, J=7.5), 8.55(s, 1 H), 8.63 (s, lH), 9.39(s, lH), 12.97 and 13.01(2s, lH together), 13.86 and 13.87(2s, 1H together). Anal.(C25Hl9N5O·O.3 H2O·0.4 에틸 아세테이트·0.06 S) C, H, N.
실시예 31: [2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일메틸]-디메틸-아민
(a) 중간물질 31a -- {2-[5-이소퀴놀린-4-일-1-(4-메톡시-벤질)-1H- 인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일}-메탄올:
중간물질19h와 동일한 제조방법으로, 알데히드19f(3.67g, 9.33mmol) 및 디아민 23b(1.29g, 9.33mmol)을 황 존재하에 결합하여 노란색 고체 형태의 중간물질3la(2.60g, 54%)를 제조하였다: Rf=0.19(75% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ3.71(s, 3H), 4.88(d, 2H, J=5.5 Hz), 5.04 and 5.25(2t, 1H together, J=5.6 and 6.1 Hz), 5.81 and 5.83(2s, 2H together), 6.93(d, 2H, J=8.5 Hz), 7.21(m, 2H), 7.38 and 7.5(2d, 3H together, J=7.4 and 7.5 Hz), 7.66(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.7(m, 3H), 8.01(dd, 1H, J=8.7, 4.0 Hz), 8.26(d, 1H, J=7.7 Hz), 8.54 and 8.55(2s, 1H together), 8,65 and 8.68(2s, 1H together), 9.39(s, 1H), 12.88 and 13.05(2s, 1H together). Anal.(C32H25N5O2·0.3 H2O) C, H, N.
(b) 중간물질 31b -- {2-[5-이소퀴놀린-4-일-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다 졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일메틸}-디메틸-아민:
0℃ 얼음 욕조에서 메탄 설포닐 클로라이드(119.3㎎, 1.04mmol)을 테트라하이드로퓨란(12.0㎖)에 중간물질 31a(527.5㎎, 1.03mmol)과 디이소프로필에틸렌 아민(153.3㎎, 1.19mmol)을 용해한 용액에 떨어뜨려 첨가하였다. 0℃에서 2.5 시간동안 교반한 다음 반응 플라스크를 드라이아이스로 냉각한 냉각 핑거 콘덴서(finger condenser)에 넣고 상기 반응 용액의 부피가 5㎖로 증가할 때까지 디메틸 아민 가스를 액화하였다. 그런 다음 0℃에서 4시간동안 교반한 후 상온에서 15시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 포화 수용성 비카르보네이트나트륨(20㎖)으로 분획하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔(5-10% 메탄올/디클로로메탄)로 컬럼을 걸어 옅은 노란색 고체 형태의 중간물질31b(250.2㎎, 45%)를 제조하였다: Rf=0.26(10% 메탄올/디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)δ2.20(s, 6H), 3.71(s, 3H), 3.84(s, 2H), 5.83(s, 2H), 6.93(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.14(m, 2H), 7.36(d, 2H, J=8.5 Hz), 7.48(m, 1H). 7.67(d, 1H, J=8.9 Hz), 7.7(quintet, 2H, J=6.4 Hz), 7.89(m, 1H), 8.00(d, 1H, J=8.9 Hz), 8.26(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.55(s, 1H), 8.71(s, 1H), 9.39(s, 1H), 13.03(br s, 1H). Anal. C34H30N6O·1.1 H2O) C, H, N.
(c) 화합물 31 -- [2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일메틸]-디메틸-아민:
중간물질31b(125.7㎎, 0.233mmol), 아니솔(252㎎, 2.33mmol), 트리플루오로아세트산(2.3㎖), 및 진한 황산(0.2㎖)를 혼합한 혼합물을 상온에서 66시간동안 교반한 다음 포화 수용성 비카르보네이트 나트륨(75㎖)과 에틸 아세테이트(25㎖)를 혼합한 용액을 빠르게 떨어뜨려 첨가하였다. 상분리한 후 수용성 층을 에틸 아세테이트(2x50㎖)로 추출하였다. 수득한 유기물층은 황산 마그네슘으로 건조하여 여과, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(25-40% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 백색 분말 형태의 화합물31(35.8㎎, 37%)을 제조하였다: Rf=0.09(10% 메탄올/디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomericisomerization)에 의해 배가 된다]δ2.15 and 2.2l(2 br s, 6H together), 3.80(s, 2H), 7.12 (br s, 2H), 7.40 and 7.54(2m, 1H together), 7.64(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.83(m, 4H), 8.26(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.55(s, 1H), 8.63 and 8.73(2 br s, 1H together), 9.39(s, 1H), 13.02(br s, 1H), 13.83(br s, 1H). Anal.(C26H22N6·0.7 H2O·l.O CH3OH) C, H, N.
실시예 32: [2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일메틸]-메틸-아민
(a) 중간물질 32a -- {2-[5-이소퀴놀린-4-일-1-(4-메톡시-벤질)-1H- 인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일메틸}-메틸-아민:
중간물질31b와 동일한 제조방법으로, 0℃에서 1시간동안 알콜31a(516.6㎎, 1.01mmol)를 메탄올설포닐 클로라이드와 디이소프로필에틸 아민과 함께 처리하였다. 농축 가스 대신에 테트라하이드로퓨란(2.0M, 5.0㎖)에 메틸렌아민을 용해한 용액을 첨가한 후 상온에서 15시간동안 계속해서 교반하였다. 추출과정을 거치고 중간물질31b와 동일한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체 형태의 중간물질32a(170.5㎎, 32%)를 제조하였다: Rf=0.16(1:20:300 농축한 수용성 NH4OH:에탄올:디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(s, 3H), 3.71(s, 3H), 4.03(s, 2H), 5.82(s, 2H), 6.93(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.14(d, 2H, J=4.7 Hz), 7.37(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.46(m, 1H), 7.67(dd, lH, J=8.7, 1.3 Hz), 7.77(m, 2H), 7.89(d, 1H, J=7.7 Hz), 8.01(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.25(dd, 1H, J=7.0, 1.8 Hz), 8.55(s, 1H), 8.68(s, 1H), 9.39(s, 1H). Anal.(C33H28N6O·0.6 H2O) C, H, N.
(b) 화합물 32 -- [2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일메틸]-메틸-아민:
화합물31과 동일한 방법으로 탈보호기화하여 회백색 기포 형태의 화합물32(47.5㎎, 63%)을 제조하였다: Rf=0.29(1:20:100 농축한 수용성 NH4OH:에탄올:디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s, 3H), 4.07(s, 2H), 7.15(d, 2H, J=4.5 Hz), 7.47(m, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 7.83(m, 4H), 8.26(d, 1H, J=7.2 Hz), 8.56(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.39(s, 1H). Anal.(C25H20N6O·1.0 헥산) C, H, N.
실시예 33: 4-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린
(a) 중간물질 33a -- 4-[l-(4-메톡시-벤질)-3-(4-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
중간물질3lb와 동일한 제조방법으로, 0℃에서 2시간동안 알콜3la(435.0㎎, 0.850mmol)를 메탄설포닐 클로라이드와 디이소프로필에틸아민과 함께 처리하였다. 피롤리딘(605㎎, 8.5mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 20시간이상 가온하였다. 상기 혼합물을 중간물질31b와 동일하게 추출하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간물질 노란색 기포 형태의33a(303.0㎎, 63%)를 얻었다: Rf=0.13(1:20:400 농축한 수용성 NH4OH:에탄올:디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)δ 1.61(br s, 4H), 2.51(br s, 4H), 3.71(s, 3H), 3.97(s, 2H), 5.83(s, 2H), 6.93(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.14(d, 2H, J=3.6 Hz), 7.36(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.45(m, 1H), 7.67(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.76(m, 2H), 7.89(m, 1H), 8.00(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.25(d, 1H, J=6.6 Hz), 8.54(s, 1H), 8.70(br s, 1H), 9.39(s, 1H), 13.03(br s, 1H). Anal.(C36H32N6O·0.2 CH2Cl2) C, H, N.
(b) 화합물 33 -- 4-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
중간물질 33a(109.2㎎, 0.193mmol)를 25% 진한 황산/트리플루올아세트산(2.0㎖)에 용해한 용액을 상온에서 21시간동안 교반한 다음 테트라하이드로퓨란(25㎖)과 포화 수용성 탄산나트륨(25㎖)를 혼합한 혼합액을 빠르게 첨가하였다. 에틸 아세테이트(25㎖)와 물(15㎖)을 첨가하고 상분리하였다. 수용성층을 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하고, 수득한 유기물을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(1:20:100 농축한 수용성 NH4OH:에탄올:디클롤메탄)로 정제하여 백색 분말 형태의 화합물33(25.4㎎, 30%)을 얻었다:1H NMR(CD3OD)δ1.77(br s, 4H), 2.69(br s, 4H), 4.12(s, 2H), 7.24(d, 2H, J=4.0 Hz), 7.80(m, 5H), 8.06(d, 1H, J=7.9 Hz), 8.23(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.69(s, 1H), 9.29(s, 1H). Anal.(C28H24N6·0.9 MeOH) C, H, N.
실시예 34: 4-{3-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-인다졸-5-일}-이소퀴놀린
(a) 중간물질 34a -- 4-{l-(4-메톡시-벤질)-3-[4-(2-피롤리딘-l-일-에 틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-인다졸-5-일}-이소퀴놀린:
중간물질33a의 제조방법과 동일한 방법으로, 알콜30a(441.5㎎, 0.84mmol)를 회백색 기포 형태의 중간물질34a(204.6㎎, 42%)로 전환하였다: Rf=0.08(1:20:400 농축한 수용성 NH4OH:에탄올:디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)δ 1.38(br s, 4H), 2.31(br s, 4H), 2.79(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.71(s, 3H), 5.81(s, 2H), 6.93(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.98(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.08(t, 1H, J=7.7 Hz), 7.36(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.39(m, 1H), 7.66(dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 7.76(m, 2H), 7.89(d, 1H, J=7.7 Hz), 8.01(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.25(d, 1H, J=7.4 Hz), 8.53(s, 1H), 8.75(br s, 1H), 9.38(s, 1H), 13.00(br s, lH). Anal.(C37H34N6O·0.6 H2O) C, H, N.
(b) 화합물 34 -- 4-{3-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-인다졸-5-일}-이소퀴놀린:
화합물34는 화합물33과 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질34a(66.2㎎, 0.114mmol)과 3:1 트리플루오로아세트산/황산을 처리하여 백색 분말 형태의 화합물34(24.7㎎, 47%)를 얻었다: Rf=0.38(1:20:100 농축한 수용성 NH4OH:에탄올:디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(br m, 6H), 2.27(br m, 2H), 2.80(m, 2H), 3.07(m, 2H), 6.98(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.09(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.36(br s, 1H), 7.63(dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 7.82(m, 4H), 8.26(d, 1H, J=7.4 Hz), 8.54(s, 1H),8.75(br s, 1H), 9.39(s, 1H), 12.98(br s, 1H), 13.79(s, 1H). Anal.(C29H26N6·O.7 EtOH) C, H, N.
실시예 35: 3-{[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-프로판-1-올
(a) 중간물질 35a -- 사이클로프로필메틸-{2-[5-이소퀴놀린-4-일-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일메틸}-아민:
중간물질31b의 제조방법과 동일한 방법으로, 0℃에서 1시간동안 알콜31a(512.0㎎, 1.00mmol)를 메탄설포닐 클로라이드와 디이소프로필에틸 아민과 함께 처리하였다. 상기 혼합물에 아미노메틸사이클로프로판(712㎎, 10.0mmol)을 첨가한 다음 상온에서 15시간동안 교반하였다. 중간물질31b와 동일한 방법으로 추출하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 분말 형태의35a(2O9.3㎎, 37%)를 얻었다: Rf=0.16(1:20:300 농축한 수용성 NH4OH:에탄올:디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)δ-0.24(br s, 2H), -0.04(br s, 2H), 0.66(br s, 1H), 2.30(br s, 2H), 3.71(s, 3H), 4.04(br s, 2H), 5.83(s, 2H), 6.93(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.11(m, 2H), 7.37(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.42(m, 1H), 7.67(dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.76(m, 2H), 7.87(d, 1H, J=8.1 Hz), 8.02(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.25(dd, 1H, J=6.8, 1.9 Hz), 8.53(s, 1H), 8.68(br s, 1H), 9.38(s, 1H). Anal.(C36H32N6O·0.5 H2O) C, H, N.
(b) 화합물 35 -- 3-{[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-프로판-1-올:
화합물35는 화합물33과 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질35a(107.1㎎, 0.19mmol)과 3:1 트리플루오로아세트산/황산을 처리하여 백색 분말 형태의 화합물35(25.3㎎, 29%)를 제조하였다: Rf=0.35(1:20:100 농축한 수용성 NH4OH:에탄올:디클로로메탄);1H NMR(CD3OD)δ0.67(d, 3H, J=6.8 Hz), 1.33(m, 1H), 1.8O(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.75(m, 1H), 3.20(m, 1H), 4.26(s, 2H), 7.22(m, 2H), 7.57(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.63(dd, 1H, J=8.7, 1.7 Hz), 7.79(m, 3H), 7.99(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.22(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.5l(s, 1H), 8.72(br s, 1H), 9.29 (s, 1H).13C NMR(CD3OD, DEPT)δ15.0(CH3), 35.6(CH), 50.9(CH2), 54.0(CH2), 67.4(CH2), 111.7(CH), 123.4(CH), 124.0(CH), 124.3(CH), 125.8(CH), l28.9(CH), 129.3(CH), 130.4(CH), 132.6(CH), 142.9(CH]), 152.6(CH). Anal.(C28H26N6O·O.6 CH2Cl2·0.4 헥산) C, H, N.
실시예 36: 디에틸-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일메틸]-아민
(a) 중간물질 36a -- 디에틸-{2-[5-이소퀴놀린-4-일-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일메틸}-아민:
중간물질3lb와 동일한 제조방법으로, 0℃에서 2.5시간동안 알콜31a(511.4㎎, 1.00mmol)을 메탄설포닐 클로라이드와 디이소프로필에틸 아민과 처리하였다. 상기 혼합물에 디에틸아민(731.4㎎, 10.0mmol)을 첨가한 다음 계속해서 상온에서 25시간동안 교반하였다. 중간물질31b와 동일한 방법으로 추출하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 기포 형태의 중간물질36a(434.6㎎, 77%)를 얻었다: Rf=0.22(1:20:400 농축한 수용성 NH4OH:에탄올:디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ0.87 and 1.01(2 br s, 6H together), 2.41 and 2.56(2 br s, 4H together), 3.71(s, 3H), 3.89 and 3.94(2 br s, 2H together), 5.82(s, 2H), 6.92(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.13(m, 2H), 7.37(d, 2H, J=8.5 Hz), 7.50(m, 1H), 7.67(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.76(m, 2H), 7.91(m, 1H), 8.01(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.25(dd, 1H, J=6.6, 1.9 Hz), 8.53(s, 1H), 8.63 and 8.77(2 br s, lH together), 9.38(s, 1H), 13.02(s, 1H). Anal.(C36H34N6O·0.4 H2O) C, H, N.
(b) 화합물 36 -- 디에틸-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일메틸]-아민:
화합물33의 제조방법과 동일한 방법으로, 중간물질36a(266.5㎎, 0.47mmol)와 3:1 트리플루오로아세트산/황산을 처리하여 백색 분말 형태의 화합물36(67.5㎎, 32%)을 얻었다: Rf=0.30(1:20:200 농축한 수용성 NH4OH:에탄올:디클로로메탄);1H NMR(DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ0.94(br m, 6H), 2.44 and 2.55(2 br s, 4H together), 3.94(br s, 2H), 7.14(br s, 2H), 7.39 and 7.50(2 br s, 1H together), 7.64(dd, lH, J=8.7, 1.5 Hz), 7.77(m, 4H), 8.25(d, 1H, J=7.4 Hz), 8.54(s, 1H), 8.63 and 8.74(2 br s, 1H together), 9.39(s, 1H), 12.99(s, 1H), 13.81(s, 1H). Anal.(C28H26N6·0.5 EtOH) C, H, N.
실시예 37: 에틸-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다 졸-4-일메틸]-아민
(a) 중간물질 37a -- 에틸-{2-[5-이소퀴놀린-4-일-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일메틸}-아민:
중간물질31b와 동일한 방법으로, 0℃에서 2.5시간동안 알콜3la(371.5㎎, 0.726mmol)를 메탄설포닐 클로라이드와 디이소프로필에틸 아민과 함께 처리하였다. 상기 반응 플라스크를 드라이 아이스로 냉각한 냉각 핑거 콘덴서에 맞추고 에틸렌 아민 가스를 반응 용액의 부피가 약 5㎖로 증가할 때까지 응결시켰다. 계속해서 상온에서 15시간동안 교반하였다. 중간물질31b와 동일한 방법으로 추출하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 기포 형태의 중간물질37a(260.1㎎, 67%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(br s, 3H), 3.39(br s, 2H), 3.71(s, 3H), 4.04(s, 2H), 5.82(s, 2H), 6.93(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.12(m, 2H), 7.37(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.44(m, lH), 7.67(dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.76(m, 2H), 7.89(m, 1H), 8.01(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.25(dd, 1H, J=6.6, l.9 Hz), 8.54(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.39(3, 1H). Anal.(C34H30N6O·0.7 H2O) C, H, N.
(b) 화합물 37 -- 에틸-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일메틸]-아민:
화합물33과 동일한 방법으로, 중간물질37a(123.3㎎, 0.29mmol)와 3:1 트리플루오로아세트산/황산을 처리하여 회백색 분말 형태의 화합물37(21.8㎎, 23%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(br s, 3H), 2.57(br s, 2H), 4.10(s, 2H), 7.13(m, 2H), 7.46(m, 1H), 7.64(dd, 1H, J=8.7, 1.7 Hz), 7.80(m, 4H), 8.26(dd, 1H, J=7.2, 1.7 Hz), 8.55(s, 1H), 8.66(s, 1H), 9.39(s, 1H), 13.85(br s, 1H).Anal.(C26H22N6·O.6 EtOH·1.0 CH2Cl2) C, H, N.
실시예 38: 이소프로필-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일메틸]-아민
(a) 중간물질 38a -- 이소프로필-{2-[5-이소퀴놀린-4-일-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일메틸}-아민:
중간물질3lb와 동일한 제조방법으로, 0℃에서 2.5시간동안 알콜3la(518.0㎎, 1.01mmol)와 메탄설포닐 클로라이드와 디이소프로필 아민을 처리하였다. 상기 혼합물에 이소프로필 아민(597㎎, 10.1mmol)을 첨가하고, 계속해서 상온에서 24시간동안 교반하였다. 중간물질31b와 동일한 방법으로 추출하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 기포 형태의 중간물질38a(417.8㎎, 75%)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ0.77(br s, 6H), 2.63(br s, 1H), 3.71(s, 3H), 4.02(br s, 2H), 5.82(s, 2H), 6.93(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.11(m, 2H), 7.37(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.42(m, lH), 7.67(dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.76(m, 2H), 7.88(d, 1H, J=7.7 Hz), 8.02(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.25(dd, 1H, J=6.6, 2.1 Hz), 8.53(s, 1H), 8.69(br s,1H), 9.38(s, 1H). Anal.(C35H32N6O·0.7 H2O) C, H, N.
(b) 화합물 38 -- 이소프로필-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조-이미다졸-4-일메틸]-아민:
화합물38은 화합물33과 동일한 방법으로 제조하였다. 중간물질38a(243.3㎎, 0.44mmol)을 3:1 트리플루오로아세톤/황산과 처리하여 회백색 분말 형태의 화합물38(89.9㎎, 47%)1H NMR(DMSO-d6)δ1.03(d, 6H, J=6.4 Hz), 2.99(septet, 1H, J=6.4 Hz), 4.27(s, 2H), 7.23(m, 2H), 7.57(dd, 1H, J=7.7, 1.1 Hz), 7.67(dd, 1H, J=8.7, 1.7 Hz), 7.81(m, 3H), 8.01(d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.51(s, lH), 8.7l(br s, 1H), 9.30(s, lH).
실시예 39: tert-부틸-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일메틸]-아민
(a) 중간물질 39a -- tert-부틸-{2-[5-이소퀴놀린-4-일-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일메틸}-아민:
실시예31b와 동일한 방법으로, 0℃에서 1시간동안 알콜31a(623.2㎎,1.2mmol)와 메탄설포닐 클로라이드와 디이소프로필에틸 아민을 처리하였다. tert-부틸아민(890㎎, 12.2mmol)을 첨가한 다음, 계속해서 상온에서 20시간동안 교반하였다. 중간물질3lb와 동일한 방법으로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 기포 형태의 중간물질39a(299.7㎎, 43%)를 제조하였다:1H NMR(CD3OD)δ1.01(s, 9H), 3.76(s, 3H), 4.11(s, 2H), 5.78(s, 2H), 6.91(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.19(m, 2H), 7.36(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.50(dd, 1H, J=7.9, 1.1 Hz), 7.62(dd, 1H, J=8.7, 1.7 Hz), 7.77(m, 3H), 7.95(d, 1H, J=7.9 Hz), 8.22(dd, 1H, J=7.0, 1.7 Hz), 8.48(s, 1H), 8.74(s, 1H), 9.29(s, 1H). Anal.(C36H34N6O·0.3 H2O) C, H, N.
(b) 화합물 39 -- tert-부틸-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조-이미다졸-4-일메틸]-아민:
중간물질39a(103.7㎎, 0.183mmol), 트리플루오로메탄설폰산(0.46㎖), 및 트리플루오로아세트산(1.6㎖)을 혼합한 용액을 상온에서 17시간동안 교반한 후 100℃에서 1.5시간 교반하였다. 상기 용액에 농축한 수용성 NH4OH(10㎖), 물(10㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖)를 빠르게 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 화합물33과 동일한 제조방법으로 추출 및 정제하여 백색 분말 형태의 화합물39(40.2㎎, 49%)를 얻었다:1H NMR(CD3OD)δ1.30(s, 9H), 4.56(s, 2H), 7.33(m, 2H), 7.68(m, 2H), 7.81(m, 3H), 8.01(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.25(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.51(s, 1H),8.73(s, 1H), 9.32(s, 1H). Anal.(C28H26N6·l.6 HOAc) C, H, N.
실시예 40: 4-[3-(4-이미다졸-1-일메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린
(a) 중간물질 40a -- 4-[3-(4-이미다졸-1-일메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
실시예31b와 동일한 방법으로, 0℃에서 1시간동안 알콜31a(572.0㎎, 1.12mmol)와 메탄설포닐 클로라이드와 디이소프로필에틸 아민을 처리하였다. 이미다졸(761㎎, 11.2mmol)을 첨가한 다음, 계속해서 상온에서 24시간동안 교반하였다. 중간물질3lb와 동일한 방법으로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말 형태의 중간물질40a(269.1㎎, 43%)를 제조하였다:1H NMR(CD3OD)δ3.77(s, 3H), 5.58(s, 2H), 5.79(s, 2H), 6.73(br s, lH), 6.91(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.07(d,1H, J=7.4 Hz), 7.23(m, 2H), 7.36(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.53-7.83(m, 6H), 8.03(d, 1H, J=7.9 Hz), 8.22(d, 1H, J=7.9 Hz), 8.51(s, 1H), 8.73(br s, 1H), 9.28(s, 1H). Anal.(C35H27N7O) C, H, N.
(b) 화합물 40 -- 4-[3-(4-이미다졸-1-일메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
중간물질40a(152.0㎎, 0.271mmol), 트리플루오로메탄설폰산(0.271㎖), 및 트리플루오로아세트산(2.71㎖)을 혼합한 용액을 60℃에서 1시간동안 교반하였다. 상기 용액에 농축한 수용성 NH4OH(10㎖), 물(10㎖) 및 THF(10㎖)를 빠르게 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 화합물33과 동일한 제조방법으로 추출 및 정제하여1H NMR 스펙트럼에서 분순물을 함유한 것으로 나타나는 핑크색 고체 형태의 화합물40(24.9㎎)를 얻었다. 아세토니트릴로 분쇄하여 핑크색 분말 형태의 순수한 화합물40(11.0㎎, 9%)을 얻었다:1H NMR(CD3OD)δ5.59(s, 2H), 6.74(br s, 1H), 7.08(d, 1H, J=7.4 Hz), 7.25(m, 2H), 7.55-7-85(m, 6H), 8.07(d, 1H, J=7.9 Hz), 8.24(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.54(s, lH), 8.72(br s, 1H), 9.30(s, 1H). C27H20N7에 대한 HRMS 계산치 442.1780(MH+), 측정치 442.1794.
실시예 41: 5-(3-메틸-피리딘-4-일)-3-(E)-스티릴-1H-인다졸
(a) 중간물질 41a -- 5-(3-메틸-피리딘-4-일)-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
DME(6㎖)/H2O(1㎖)가 든 아르곤으로 정제한 플라스크에 중간물질16a(300㎎, 0.63mmol), 4-브로모-3-메틸-피리딘(BaliKi et a1.,Gazz. Chim. Ital., 124, 9, l994, 385-386 참조)(112㎎, 0.65mmol), 및 탄산 나트륨(140㎎, 1.3mmol)을 넣고 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(60㎎, 0.05mmol)을 첨가하고 아르곤 존재하에 24시간동안 환류하여 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O와 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하여 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 투명한 오일 형태의 중간물질41a234㎎(84%)을 얻었다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.56(s, 1H), 8.52(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.95(s, 1H), 7.24-7.67(m, 1OH), 5.78(s, 2H), 3.64(t, 2H, J=8.1 Hz), 2.33(s, 3H), 0.94(t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04(s, 9H). Anal.(C27H31N3OSi·0.2H2O) C, H, N.
(b) 화합물 41 -- 5-(3-메틸-피리딘-4-일)-3-(E)-스티릴-1H- 인다졸:
중간물질41a(218㎎, 0.49mmol)를 에틸렌아민(0.34㎖, 4.9mmol)과 TBAF(THF에 1M로 용해, 2.5㎖, 2.5mmol)에 넣고 72℃에서 20시간동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3와 염수로 세척한 후 건조(Na2SO4)하고 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(1:1:1 에틸 아세테이트/THF/헥산)로 정제하여 백색 고체 형태의 화합물41을 12㎎(79%) 얻었다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δl3.29(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.46(d, 1H, J=4.8 Hz), 8.22(s, 1H), 7.55-7.73(m, 5H), 7.26-7.44(m, 5H), 2.31(s, 3H). Anal.(C21H17N3) C, H, N. MS(ES)[m+H]/z 계산치 312, 측정치 312; [m-H]/z 계산치 310, 측정치 310.
실시예 42: 5-(4-클로로-피리딘-3-일)-3-(E)-스티릴-1H-인다졸
(a) 중간물질 42a -- 5-(4-클로로-피리딘-3-일)-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
중간물질42a는 중간물질16a와 4-클로로-3-요오도-피리딘(Cho et al.,Heterocycles,43, 8, 1996, 1641-1652 참조)을 사용하여 중간물질41a의 제조방법과 동일한 방법으로 73% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.67(s, 1H), 8.52(d, 1H, J=7.8 Hz), 8.08(s, 1H), 7.26-7.70(m, 1OH), 5.79(s, 2H), 3.64(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.94(t, 2H, J=8.1 Hz), -0.03(s, 9H). Anal.(C26H14ClN3OSi·O.03 H2O) C, H, N.
(b) 화합물 42 -- 5-(4-클로로-피리딘-3-일)-3(E)-스티릴-1H-인다졸:
화합물42는 중간물질42a를 화합물41의 제조방법과 동일한 방법으로 SEM-탈보호기화하여 66% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.30(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.56(d, 1H, J=5.4 Hz), 8.31(s, 1H), 7.63-7.73(m, 4H), 7.57(d, 2H, J=4.2 Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.4, l.2 Hz), 7.26-7.40(m, 3H). Anal.(C20H14ClN3·0.05 H2O) C, H, N. MS(ES)[m+]/z 계산치 332/334, 측정치 332/334; [m-H]/z 계산치 330/332, 측정치 330/332.
실시예 43: 5-(4-메틸-피리딘-3-일)-3-(E)-스티릴-1H-인다졸
(a) 중간물질 43a -- 5-(4-메틸-피리딘-3-일)-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
중간물질43a는 중간물질16a와 3-브로모-4-메틸-피리딘을 사용하여 중간물질41a의 제조방법과 동일한 방법으로 90% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.54(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.95(s, 1H), 7.23-7.67(m, 10H), 5.78(s, 2H), 3.64(t, 2H, J=8.1 Hz), 2.33(s, 3H), 0.94(t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04(s, 9H). Anal.(C27H31N3OSi) C, H, N.
(b) 화합물 43 -- 5-(4-메틸-피리딘-3-일)-3-(E)-스티릴-1H-인다졸:
화합물43은 중간물질43a를 화합물41의 제조방법과 동일한 방법으로 SEM-탈보호기화하여 48% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.26(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.44(d, 1H, J=4.8 Hz), 8.20(s, 1H), 7.71(d, 2H, J=7.2 Hz), 7.55-7.64(m, 3H), 7.26-7.42(m, 5H), 2.31(s, 3H). Anal.(C2lHl7N3·0.13 H2O) C, H, N.MS(ES)[m+H]/z 계산치 312, 측정치 312; [m-H]/z 계산치 310, 측정치 310.
실시예 44: 5-플루오로-4-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린
(a) 중간물질 44a -- 4-브로모-5-플루오로-이소퀴놀린:
5-아미노-4-브로모-이소퀴놀린(Gordon et a1.,J. Heterocycl. Chem., 4, 1967, 410-411)(1.86g, 8.34mmol)을 48% 불붕산(fluoroboric acid)(15㎖)/EtOH(15㎖)에 넣고 완전히 녹을때까지 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고 H2O(1㎖)에 아질산나트륨(660㎎, 9.59mmol)을 용해한 용액을 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 용액을 Et2O(30㎖)로 희석하고, 여과하여 갈색 디아조늄 플루오레이트염으로 수득하고 진공상태에서 건조하였다. 상기 고체를 플라스크에 넣고 조심스럽게 가열하여 질소를 제거하였다. 암갈색 잔여물을 10% NaOH로 희석하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(40%-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체 형태의 4-브로모-5-플루오로-이소퀴놀린 798㎎(42%)을 얻었다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ9.36(d, 1H, J=2.4 Hz), 8.74(s, 1H), 8.O7-8.11(m, 1H), 7.70-7.80(m, 2H). Anal.(C9H5BrFN) C, H, N.
(b) 중간물질 44b -- 5-플루오로-4-[3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실 아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
중간물질44b는 중간물질16a와 4-브로모-5-플루오로-이소퀴놀린을 사용하여 중간물질41a의 제조방법과 동일한 방법으로 83% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ9.32(d, 1H, J=1.8 Hz), 8.52(s, 1H), 8.07(9, 1H), 7.91(dd, 1H, J=8.1, O.9 Hz), 7.26-7.66(m, 11H), 5.80(s, 2H), 3.67(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.95(t, 2H, J=8.1 Hz), -0.03(s, 9H). Anal.(C30H30FN3OSi·0.2 H2O) C, H, N.
(c) 화합물 44 -- 5-플루오로-4-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
화합물44는 중간물질44b를 화합물41의 제조방법과 동일한 방법으로 SEM-탈보호기화하여 83% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.26(s, 1H), 9.44(d, 1H, J=l.8 Hz), 8.47(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.l2(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.44-7.78(m, 8H), 7.35(t, 2H, J=7.2 Hz), 7.24(t, 1H, J= 7.2 Hz). Anal.(C24H16FN3·0.6 H2O) C, H, N. MS(ES)[m+H]/z 계산치 366, 측정치 366; [m-H]/z계산치 364, 측정치 364.
실시예 45: 4-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린-8-일아민
(a) 중간물질 45a -- 4-[3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린-8-일아민:
중간물질45a는 중간물질16a와 8-아미노-4-브로모-이소퀴놀린(Elpern et al.,J. Amer. Chem. Soc., 68, 1946, 1436 참조)을 사용하여 중간물질41a의 제조방법과 동일한 방법으로 82% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ9.36(d, 1H, J=O.6 Hz), 8.53(s, 1H), 8.13(s, 1H) 7.26-7.72(m, 11H), 6.86(dd, 1H, J=7.5, O.6 Hz), 5.81(s, 2H), 4.51(s, 2H), 3.66(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.96(t, 2H, J=6.1 Hz), -0.O3(s, 9H). Anal.(C30H32N4OSi) C, H, N.
(b) 화합물 45 -- 4-[3-((E)-스티릴)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린-8-일아민:
화합물45는 중간물질45a를 화합물41의 제조방법과 동일한 방법으로 SEM-탈보호기화하여 83% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.30(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.24-7.71(m, lOH), 6.91(d, 1H, J=7.8 Hz), 6.77(t, 1H, J=7.8 Hz), 6.33(s, 2H). Anal.(C24H18N4·0.45 H2O) C, H, N. MS(ES)[m+H]/z 계산치 363, 측정치 363.
실시예 46: 5-(4-클로로-5-에틸-피리딘-3-일)-3-(E)-스티릴-1H-인다졸
(a) 중간물질 46a -- 4-클로로-3-에틸-5-요오도-피리딘:
LDA는 THF(5㎖)에 디이소프로필아민(0.345㎖, 2.42mmol)을 용해한 용액에 n-부틸리튬(헥산에 2.5M로 용해, 0.95㎖, 2.38mmol)을 -20℃에서 첨가하였다. 10분후 상기 용액을 -78℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 THF(3㎖)에 4-클로로-3-요오도-피리딘(500㎎, 2.09mmol)을 용해한 용액을 떨어뜨려 첨가하고, 30분간 교반한 후 요오드에탄(0.2㎖, 2.5mmol)을 첨가하고, -78℃에서 1시간동안 교반한 다음 0℃로 1시간동안 가온하였다. 상기 반응을 포화 NH4Cl로 중단하고, 포화 NaHCO3로 염기화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하여진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 부드러운 백색 고체 형태의 4-클로로-3-에틸-5-요오도-피리딘 429㎎(77%)을 얻었다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.78(s, 1H), 8.33(s, 1H), 2.83(q, 2H, J=7.5 Hz), 1.26(t, 3H, J=7.5 Hz). Anal.(C7H7ClIN) C, H, N.
(b) 중간물질 46b -- 5-(4-클로로-5-에틸-피리딘-3-일)-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
중간물질46b는 중간물질16a와 4-클로로-3-에틸-5-요오도-피리딘을 사용하여 중간물질41a의 제조방법과 동일한 방법으로 69% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.49(d, 2H, J=3.3 Hz), 8.06(s, 1H) 7.26-7.69(m, 9H), 5.79(s, 2H), 3.65(t, 2H, J=8.1 Hz), 2.88(q, 2H, J=7.5 Hz), 1.35(t, 3H, J=7.5 Hz), 0.95(t, 2H, J=8.1 Hz), -0.03(s, 9H). Anal.(C28H32ClN3OSi) C, H, N.
(c) 화합물 46 -- 5-(4-클로로-5-에틸-피리딘-3-일)-3-(E)-스티릴-1H-인다졸:
화합물46은 중간물질46b를 화합물41의 제조방법과 동일한 방법으로 SEM-탈보호기화하여 80% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.25(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.55-7.72(m, 5H), 7.26-7.48(m, 4H), 2.83(q, 2H, J=7.5 Hz), 1.26(t, 2H, J=7.5 Hz). Anal.(C22H18N3Cl·0.3 H2O) C, H,N. MS(ES)[m+H]/z 계산치 360, 측정치 360.
실시예 47: 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-2-메톡시-페놀
(a) 중간물질 47a -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-{2-메톡시-3-{2-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸]-페닐}-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
목적 화합물을 중간물질 7c' 및 2-메톡시-3-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-에톡시]보론 엑시드(Found in: Kania, Braganza, et al., patent application "Compounds and Pharmaceutical Compositions for Inhibiting Protein Kinases, and Methods for Their Use", p. 52, line 10 to p. 53, line 26; and p.59, line 16 to p. 60, line 4, U.S. Provisional Serial N0. 60/142,130, filed July 2, l999, incorporated by reference herein in its entirety)로부터 중간물질 7d'과 유사한 제조방법으로 92%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.92(s, lH), 8.79(s, lH), 7.86-7.89 (m, lH), 7.79(dd, lH, J=8.7, 1.5Hz), 7.63(d, 1H,J= 8.7Hz), 7.49-7.52(m, lH), 7.28-7.31(m, 3H), 7.19(dd, lH, J=8.4, 1.8Hz), 7.15(d, lH, J= 7.8Hz), 5.82(s, 2H), 5.34(s, 2H), 3.86(t, 2H, J=8.4Hz), 3.65(t, 2H, J=8.lHz), 3.59(s, 3H), 0.92-1.02(m, 4H), 0.02(s, 9H), -0.03(s, 9H).
(b) 화합물 47 -- 3-[3-(lH-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-2-메톡 시-페놀:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 방법으로 중간물질 47a의 SEM-탈보호(deprotection)에 의해 61%의 수율로 제조하였다.lH NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.64 (s, lH), l2.98(s, lH), 9.36(s, lH), 8.59(s, lH), 7.68(dd, lH, J=8.4, O.6Hz), 7.60(br s, 2H), 7.59(dd, lH, J=8.4, l.5Hz), 7.18-7.22(m, 2H), 7,03(t, lH, J= 7.8Hz), 6.83-6.92(m, 2H), 3.46(s, 3H). Anal.(C2lHl6N4O2ㆍ1.0 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 357, 측정치 357:[m-H]/z 계산치 355, 측정치 355.
실시예 48: 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(1H-일돌-4-일)-1H-인다졸
(a) 중간물질 48a -- 4-브로모-( tert -부틸-디메틸-실라닐)-1H-인돌:
수소화나트륨(미네랄 오일에 60% 분산됨, 1.84g, 46m㏖)을 헥산으로 세척한 후, 0℃, 아르곤하 THF(30mL)용액에서 교반하였다. THF(10mL)용액에 4-브로모인돌(3.0g, 15.3m㏖)을 서서히 부가하고, 상온으로 따뜻하게 유지하면서 1시간동안 교반하였다.tert-부틸-디메틸실리 클로라이드(3.5g, 23m㏖)를 부가하고, 에테르(100mL)로 희석하기 전에 반응을 16시간동안 교반하면서 진행하고 H2O로 서서히 냉각시켰다. 유기물을 분리하여 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켜 진공으로 응축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 에테르/헥산)로 정제하여 흰색고체로 중간물질 48a 4.28g(90%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.44(d, 1H, J=8.4Hz), 7.27(d, lH, J=8.4Hz), 7.22(d, 1H, J= 3.3Hz), 7.00(t, lH, J=8.lHz), 6.67(dd,lH, J=3.3, O.9Hz), 0.92(s, 9H), 0.60(s, 6H). Anal. (Cl4H20BrNSi) C, H, N.
(b) 중간물질 48b -- l-( tert -부틸-디메틸-실라닐)-1H-인돌-4-보론 엑시드:
중간물질 48a(2.22g, 7.16m㏖)를 -78℃에서 dry THF(15mL)에서 교반하였다. 그 후, n-부틸리튬(헥산 내 2.5M, 3.45mL, 8.6m㏖)을 서서히 부가하였다. 트리메틸 보레이트(8.0mL, 72m㏖)의 플라스크에서 캐뮬러(cannula)를 통해 옮겨지기 전에 -78℃에서 dry THF(10mL)에서 20분동안 교반하여 반응하였다. 그 후, -78℃에서 30분동안 교반하여 반응한 후, 상온으로 따뜻하게 유지하면서 3시간동안 교반하였다. 다음, H2O로 냉각하고 에테르로 추출하였다. 그 후, 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켜 진공으로 응축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(33% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색 폼(foam)으로 중간물질 48b, 1.28g(65%)를 얻었다.lH NMR(300 MHz, DMSO-d 6 w/D2O) δ 7.55(d, lH, J=8.4Hz), 7.45(d, lH, J=8.4Hz), 7.28(s, lH), 7.03-7.09(m, lH), 6.96(s, lH), 0.84(s, 9H), 0.57(s, 6H). Anal. (Cl4H22BNO2Si-0.9 H2O) C, H, N.
(c) 중간물질 48c -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-1H-인돌-4-일]-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
목적 화합물을 중간물질 7c' 및 중간물질 48b로부터 중간물질 7d'과 유사한제조방법으로 95%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.90(s, lH), 8.96(d, lH, J= O.9Hz), 7.84-7.90(m, 2H), 7.69(d, lH, J=8.7Hz), 7.48-7.53(m, 2H), 7.23-7.33(m, 5H), 6.82(d, lH, J=3-3Hz), 5.84(s, 2H), 3.67(t, 2H, J=8.1Hz), 0.96(s, 9H), 0.94 (t, 2H, J=8.1Hz), 0.65(s, 6H), -0.03(s, 9H). Anal. (C34H43N5OSi2) C, H, N.
(d) 화합물 48 -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(1H-인돌-4-일)-1H-인다졸:
목적 화합물을 실시예 41와 유사한 제조방법으로 중간물질 48c의 SEM, TBDMS-탈보호에 의해 79%의 수율로 제조하였다.lH NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.66(s, lH), 12.97(s, lH), 11.25(s, lH), 8.78(s, lH), 7.68-7.81(m, 3H), 7.51(d, lH, J= 7.2Hz), 7.42-7.46(m, 2H), 7.14-7.26(m, 4H), 6.59(t, lH, J=2.lHz). Anal. (C22Hl5N5ㆍ0.3H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 350, 측정치 350; [m-H]/z 계산치 348, 측정치 348.
실시예 49: 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-2,4-디플루오 로- 페놀
(a) 중간물질 49a -- [2-(2,4-디플루오로-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란:
상온에서 2,4-디플루오로-페놀(6.0g, 46.1m㏖) 및 DIEA(9.64mL, 55.3m㏖)를 dry CH2Cl2에서 교반하였다. 2-(트리메틸실리)에톡시메틸 클로라이드(9.0mL, 50.8m㏖)를 부가하고, 반응을 1시간동안 교반하면서 진행하였다. 그 후, 용액을 H2O 및 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조하고, 진공으로 응축하였다. 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로 목적 화??물 10.88g(91%)를 얻었다.1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.11-7.20(m, lH), 6.74-6.89(m, 2H), 5.20(s, 2H), 3.77-3.83(m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 0.01(s, 9H).
(b) 중간물질 49b -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5{2,6-디플루오로-3-[2-( 2-트리메틸실라닐-에톡시-에톡시]-페닐}-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
-78℃, 아르곤 하에서 중간물질 49a(1.4g, 5.38m㏖)을 dry THF(16mL)에서 교반하였다. n-부틸리튬(헥산내 2.5M, 2.32mL, 5.8m㏖)을 한방울씩 부가하고, 20동안 교반하였다. 다음, 용액을 상온, 아르곤 하에서 건조 염화아연의 플라스크로 케뉼러를 통해 이동시켰다. 30분 후, 중간물질 7c'(320㎎, 0.65m㏖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(0)(60㎎, 0.05m㏖)을 부가하고, 반응을 상온에서 2시간동안 교반하면서 진행하였다. 용액을 에테르로 희석시켜 H2O, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 그 후, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 진공으로 응축시켰다. 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(20%~30% Et2O/헥산)로 정제하여 흰색 고체로 목적화합물 372㎎(92%)를 얻었다.lH NMR(300 MHz, CDCl3) δ9.89(s, lH), 8.80(s, lH), 7.86-7.89(m, lH), 7.70(dd, lH, J=8.7, O.9Hz), 7.58(dd, lH, J= 8.7, 1.2Hz), 7.49-7.53(m, lH), 7.17-7.31(m, 3H), 6.90-6.97(m, 1H), 5.82(s, 2H), 5.28(s, 2H), 3.66(t, 2H, J=8.4Hz), 3.67(t, 2H, J=8.lHz), 0.92-1.04(m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.02(s, 9H). Anal. (C32H40F2N4O3Si2ㆍ0.25 H2O) C, H, N.
(c) 화합물 49 -- 3-[3-(lH-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-2,4-디플루오로-페놀:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 49b의 SEM-탈보호에 의해 70%수율로 제조하였다.lH NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.75(s, 1H), 13.00(s, 1 H), 9.88(s, lH), 8.56(s, lH), 7.70-7.78(m, 2H), 7.48-7.53(m, 2H),7.17-7.25(m, 2H), 6.99-7.05(m, 2H). Anal. (C20Hl2FN4Oㆍ0.33 H2O] C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 363, 측정치 363; [m-H]/z 계산치 361, 측정치 361.
실시예 50: 4-[3-(1H-벤조이디마졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-3,5-디플루오 로-페놀 및
실시예 51: 2-[-3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-3,5-디플루오 로-페놀
(a) 중간물질 50a -- [2-(3,5-디플루오로-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란:
목적 화합물을 중간물질 49a와 유사한 제조방법으로 3,5-디플루오로페놀로부터 94%의 수율로 제조하였다.lH NMR(300 MHz, CDCl3) δ6.55-6.60(m, 2H), 6.40-6.48(m, lH), 5.18(s, 2H), 3.70-3.76(m, 2H), 0.92-0.98(m, 2H), 0.01(s, 9H).
(b) 중간물질 혼합물 5Ob 및 50c -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5{2,6-디플루오로-4-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시-에톡시]-페닐}-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 및 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5{2,4-디플루오로-6-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시-에톡시]-페닐}-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
목적 화합물을 중간물질 49b와 유사한 제조방법으로 중간물질 50a로부터 분리할 수 없는 혼합물의 형태로써 52% 수율로 제조하였다.lH NMR (300MHz, CDCl3) δ9.89 (s, lH), 8.44-8.75 (m, lH), 7.83-7.93(m, lH), 7.45-7.69 (m, 3H), 7.26-7.39 (m, 2.5H), 6.58-6.88 (m, 1.5H), 5.81 (s, lH), 5.80 (s, 1 H), 5.26 (s, lH), 5.13(s, 1 H), 3.57-3.82 (m, 4H), 0.86-1.04 (m, 4H), -0.06-0.02 (m, l8H).
(c) 화합물 50 -- 4-[-3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-3,5-디플루오로-페놀:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 혼합물 50b 및 50c의 SEM-탈보호에 의해 36% 수율로 제조하였다.lH NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.73(s, lH), 13.01(s, lH), 10.50 (s, lH), 8.50 (s, lH), 7.70-7.74 (m, 2H),7.43-7.52 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.62 (dd, 2H, J=13.8, 1.5Hz). Anal. (C20Hl2FN4Oㆍ0.7 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z 계산치 363, 측정치 363; [m-H]/z 계산치 361, 측정치 361.
(d) 화합물 51 -- 2[-3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-3,5-디플루오로-페놀:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 50b 및 50c의 SEM-탈보호에 의해 40%의 수율로 제조하였다.lH NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.65 (s, lH), 12.98 (s, lH), 10.39 (s, 1H), 8.47 (s, lH), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J= 7.2Hz), 7.40 (d, lH, J=8.4Hz), 7.14-7.24 (m, 2H), 6.73-6.80 (m, 1H), 6.64 (d, 1 H, J=l0.5Hz). Anal. (C20Hl2FN4Oㆍ0.9 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 363, 측정치 363; [m-H]/z 계산치 361, 측정치 361.
실시예 52: 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4-클로로-피리딘-3-일)-1H-인다졸
(a) 중간물질 52a -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4-클로로-피리딘-3-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
목적 화합물을 중간물질 41a와 유사한 제조방법으로 중간물질 25a 및 4-클로로-3-아이도-피리딘으로부터 88%의 수율로 제조하였다.lH NMR (300MHz, CDCl3) δ9.96 (s, 1H), 8077 (s, 1H), 8.72 (s, lH), 8.53 (d, lH, J=5.4Hz), 7.85-7.89 (m, lH), 7.72 (dd, 1H, J= 8.7, 0.9Hz), 7.61 (dd, lH, J= 8.7, 1.5Hz), 7.50-7.53 (m, lH), 7.47 (d, lH, J= 5.4Hz), 7.28-7.35 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 3.65 (t, 2H, J=8.1Hz), 0.95 (t, 2H, J= 8.lHz), -0.03 (s, 9H).
(b) 화합물 52 -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4-클로로-피리딘-3-일)-1H-인다졸:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 52a의 SEM-탈호보에 의해 54%의 수율로 제조하였다.lH NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.81 (s, lH), 13.02 (s, lH), 8.70 (s, lH), 8.56-8.60 (m, 2H), 8.22 (s, lH), 7.55-7.80 (m, 5H), 7.20 (d, 5H, J= 3.6Hz). Anal. (C22H18ClN3ㆍ0.5 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 346, 측정치 346.
실시예 53: 5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-[3,4']바이피리디닐
(a) 중간물질 53a -- 5-(브로모-4-메틸-[3,4']바이피리디닐:
아르곤으로 정화된 플라스크에서 3,5-디브로모-4-메틸-피리딘(2.21g, 8.8m㏖), 4-피리딜보론 엑시드(1.08g, 8.8 m㏖) 및 인산칼슘(2.8g, 13.2m㏖)를 DMA(50mL)/(6 mL)에서 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(812㎎, 0.7m㏖)를 부가하고 반응을 아르곤 하에서 16시간 교반하여 진행하였다. 용액을 진공으로 응축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트로 용해하였다. 다음, 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 진공으로 응축하였다. 그 후, 실리카 겔 크로마토그래피(40% ~ 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색고체로 중간물질 53a를 얻었다.lH NMR (300MHz, CDCl3) δ8.73 (dd, 2H, J= 4.5, l.5Hz), 8.72 (s, lH), 8.32(s, lH), 7.25 (dd, 2H, J = 4.5, 1.5Hz), 2.35 (s, 3H). Anal. (CllH9BrN2) C,H, N.
(b) 중간물질 53b -- 5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-[3,4']바이피리디닐:
목적 화합물을 중간물질 41a와 유사한 제조방법으로 중간물질 25a 및 53a로부터 64%의 수율로 제조하였다.lH NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.2l (s, lH), 8.70-8.76 (m, 3H), 8.61 (s, lH), 8.46 (s, lH), 7.85-7.88 (m, lH), 7.72 (dd, lH, J=8.7, O.9Hz), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 4H), 5.84 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 2.19 (s, 3H), 0.94 (t, 2H, J=8.lHz), -0.04 (s, 9H).
(c) 화합물 53 -- 5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸- [3,4']바이피리디닐:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 53b의 SEM-탈보호에 의해 71%의 수율로 제조하였다.lH NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δl3.79 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.71(d, 2H, J=4.8Hz), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.52-7.58(m, 5H), 7.l8-7.2l(m, 2H), 2.17(s, 3H). Anal. (C25H18N6ㆍ0.75 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 403, 측정치 403: [m-H]/z 계산치 401, 측정치 401.
실시예 54: 5-[3-(1H-벤졸이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-1,2,3,4,4a,8a-헥사하이드로-[1,7]나프틸리딘
(a) 중간물질 54a -- 3-(3,5-디브로모-피리딘-4-일)-프로필아민:
20℃에서 THF(40mL) 내 디이소프로필아민(2.5mL, 17.8m㏖)의 용액에 n-부틸리튬(헥산내 2.5M, 6.8mL)을 부가하여 LDA를 제조하였다. 10분 후, 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 다음, 3,5-디브로모피리딘(3.84g, 16.2m㏖)을 한방울씩 부가하고 30분동안 교반하면서 반응시켰다. 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5,-테트라메틸-1-아 자-2,5-디실라시클로펜테이트(5g, 17.8m㏖)를 부가하고 -78℃에서 1시간동안 교반하면서 반응시킨 후, 0℃로 유지하면서 1시간동안 교반하였다. 다음, 포화 NaHCO3로 제조된 sat. NH4Cl로 냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조하고 진공으로 응축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(15% MeOH/CHCl3)로 정제하여 밝은 갈색 오일로 중간물질 54a, 2.72g(54%)를 얻었다.lHNMR (300 MHz, CDCl3) δ8.55 (d, 2H), 2.72-3.05 (m, 6H), l.70-1.77 (m, 2H).
(b) 중간물질 54b -- 2-트리메틸실라닐-에탄술폰 엑시드[3-(3,5-디브로모-피리딘-4-일)-프로필]-아민:
0℃에서 중간물질 54a(2.7g, 9.2m㏖)을 dry DMF(20mL)에서 트리에틸아민(1.92mL, 13.8m㏖)과 같이 교반하였다. 2-트리메틸실라닐-에탈술포닐 클로라이드, SES-Cl,(see Weinreb et al., Tet. Lett. 27, 19, 1986, 2099-2102) (1.9g, 9.5m㏖)를 서서히 부가하고 0℃에서 1.5시간동안 교반하면서 반응시켰다. 다음, H2O로 희석하고 에테르로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공으로 농축하였다. 그 후, 실리카 겔 크로마토그래피(33% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색 고체의 중간물질 54b를 2.37g(56%)로 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58(s, 2H), 4.36(t, 1H, J= 6.3Hz), 3.26(q, 2H, J=6.3Hz), 2.93-3.06(m, 4H), 1.81-1.89(m, 2H), 1.00-1.07 (m, 2H), 0.07(s, 9H). Anal. (Cl3H22Br2N2O2SSi) C, H, N, S.
(c) 중간물질 54c -- 5-브로모-l-(2-트리메틸실라닐-에탈술포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,7]나프틸리딘:
중간물질 54b(860㎎, 1.88m㏖) 및 탄산칼슘(390㎎, 2.82m㏖)을 아르곤으로 정제된 플라스크내 dry 톨루엔(15mL)에서 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(218㎎, 0.19m㏖)를 부가하고 102℃에서 48시간동안 아르곤하에서 교반하여 반응시켰다. 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 진공으로 응축하였다. 그 후, 실리카 겔 크로마토그래피(25% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 매끄러운 흰색 고체로 중간물질 54c, 372㎎(52%)로 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.70(s, 1H), 8.42 (s, 1H), 3.72-3.76 (m, 2H), 3.07-3.14 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J= 6.9Hz), 2.07-2.12 (m, 2H), l.04-l.11 (m, 2H), 0.05 (s, 9H). Anal. (C13H21BrN2O2SSi) C, H, N, S.
(d) 중간물질 54d -- 5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-1-(2-트리메틸실라닐-에탄술포닐)-1,2,3,4,4a,8a-헥사하이드로-[1,7]나프틸리딘:
목적 화합물을 중간물질 41a와 유사한 제조방법으로 중간물질 25a 및 중간물질 54c로부터 51%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.36 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64(t, 1H, J=O.9Hz), 8.29(s, 1H), 3.82-3.86(m, 1H), 7.69(dd, 1H, J= 8.7, O.9Hz), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H, J= 8.7, 1.5Hz), 7.26-7.33 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.80 (t, 2H, J= 5.7Hz), 3.63 (t, 2H, J=8.1Hz), 3.13-3.20 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J=6.6Hz), 1.93-1.99 (m, 2H), 1.10-1.16 (m, 2H), 0.94 (t, 2H, J= 8.1Hz), 0.09 (s, 9H), -0.05 (s, 9H).
(e) 화합물 54 -- 5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-1,2,3,4, 4a,8a -헥사하이드로-[1,7]나프틸리딘:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 방법으로 중간물질 54d의 SEM, SES-탈보호에 의해 64%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.71 (s, 1H), 13.00 (s, lH), 8.41 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.44 (dd, 1H, J=8.7, 1.5Hz), 7.16-7.22 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 3.23 (br s, 2H), 2.55 (t, 2H, J= 6.OHz), 1.68-1.73 (m, 2H). Anal. (C22H18N6ㆍ0.45 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 366, 측정치 366.
실시예 55: N-{4-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린-8-일}-니코틴아미드
(a) 중간물질 55a -- N-{4-브로모-이소퀴놀린-8-일)-니코틴아미드:
8-아미노-4-브로모-이소퀴놀린(328㎎, 1.47m㏖), 트리에틸아민(820㎕, 5.9m㏖) , 및 DMAP(10㎎)을 CH2Cl2(50mL)에서 교반하였다. 니코티노일 클로라이드, 염산염(395㎎, 2.2m㏖)을 부가하고 18시간동안 환류하여 교반하였다. 다음, 진공으로 응축하고 실리카 겔 크로마토그래피(3% MeOH/에틸 아세테이트)로 정제하여 흰색 고체의 중간물질 55a, 272㎎(56%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.95 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.25 (d, 1H, J= 1.5Hz), 8.81 (dd, 2H, J= 4.8, 1.5Hz), 8.40-8.45 (m, 1H), 7.92-8.06 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 1H). Anal. (C15H10BrN3O) C, H, N.
(b) 중간물질 55b -- N-{4-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린-8-일}-니코틴아미드:
목적 화합물을 중간물질 41a와 유사한 제조방법으로 중간물질 25a 및 중간물질 55a로부터 76%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.27 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.29 (d, 1H, J= 1.8Hz), 8.83-8.88 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J= 7.8Hz), 8.02 (d, 1H, J= 6.9Hz), 7.73-7.81 (m, 3H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.67 (t, 2H, J= 8.1Hz), 0.96 (t, 2H, J= 8.1Hz), -0.04 (s, 9H).
(c) 화합물 55 -- N-{4-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린-8-일}-니코틴아미드:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 55b의 SEM-탈보호에 의해 78%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.85 (s, 1H), 13.04 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.30(d, 2H, J= 1.8Hz), 8.83 (dd, 1H, J= 4.8, 1.8Hz), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45-8.50 (m, 4H), 7.52-7.66 (m, 4H), 7.18 (br s, 2H). Anal. (C29H19N7Oㆍ0.5 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 482, c측정치 482.
실시예 56: N-{4-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린-8-일}-아세트아미드
(a) 중간물질 56a -- N-(4-브로모-이소퀴놀린-8-일)-아세트아미드:
8-아미노-4-브로모-이소퀴놀린(300㎎, 1.35m㏖), DIEA(0.94mL, 5.38m㏖), 및 아세트산 무수물(acetic anhydride)(255㎕, 2.7m㏖)을 클로로포름(20mL)에서 환류하여 16시간동안 교반하였다. 용액을 H2O 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 진공으로 응축하였다. 잔여물을 72℃에서 HOAc(2mL)와 같이 에탄올(6mL)에서 20시간동안 교반하였다. 유기물을 1N NaOH 및 염수로 세척하여 건조(MgSO4), 진공으로 응축하였다. 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 흰색고체로 중간물질 56a, 232㎎(65%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.31 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.77 (s, lH), 7.90-7.97 (m, 3H), 2.21 (s, 3H). Anal. (CllH9BrN2O) C, H, N.
(b) 중간물질 56b -- N-{4-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린-8-일}-아세트아미드:
목적 화합물을 중간물질 41a과 유사한 제조방법으로 중간물질 25a 및 중간물질 56a로부터 80%의 수율로 제조하였다.lH NMR (300 MHz, CDCl3)δ10.39 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J= 7.2Hz), 7.89 (d, 1H, J= 7.2Hz), 7.62-7.72 (m, 3H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.65 (t, 2H, J= 8.1Hz), 2.35 (s, 3H), 0.95 (t, 2H, J=8.1Hz), -0.04 (s, 9H).
(c) 화합물 56 -- N-{4-[3-(1H-벤조이디마졸-2-일)1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린-8-일}아세트아al드:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 방법으로 중간물질 56b의 SEM-탈보호에의해 68%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.84 (s, 1H), 13.03 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 7.74 (t, 1H, J= 7.2Hz), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.51 (d, 1H, J= 7.2Hz), 7.13-7.21 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). Anal. (C25H18N6Oㆍ0.4 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 419, 측정치 4l9.
실시예 57: N-{4-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린-8-일}-벤질-아민
(a) 중간물질 57a -- 벤질-(4-브로모-이소퀴놀린-8-일)-아민:
8-아미노-4-브로모-이소퀴놀린(220㎎, 0.99m㏖) 및 벤즈알데히드(110㎕, 1.1m㏖)를 에탄올(15mL)/HOAc(0.2mL)에서 24시간동안 환류, 교반하였다. 다음, 0℃까지 냉각하고, 소듐 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)(622㎎, 9.9m㏖)를 부가하였다. 1시간동안 교반한 후, H2O로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 후, 유기물을 염수로 세척하여 건조(Na2SO4), 진공으로 응축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(33% 에틸아세테이트/헥산)으로 정제하여 밝은 노란색 고체로 중간물질 57a, 136㎎(44%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.6l (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.79 (t, 1H, J= 5.7Hz), 7.55 (t, 1H, J= 8.1Hz), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.58 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.53 (d, 2H, J= 5.7Hz). Anal. (C16H13BrN3) C, H, N.
(b) 중간물질 57b -- N-{4-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린-8-일}-벤질-아민:
목적 화합물을 중간물질 41a와 유사한 제조방법으로 중간물질 25a 및 중간물질 57a로부터 72%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.02 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.73 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.63 (dd, 1H, J= 8.4, l.5Hz), 7.24,-7.52 (m, 9H), 7.17 (d, 1H, J= 8.4Hz), 6.69 (d, 1H, J= 7.5Hz), 5.86 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.58 (d, 2H, J= 4.5Hz), 3.67 (t, 2H, J= 8.1Hz), 0.97 (t, 2H, J= 8.1Hz), -0.03 (s, 9H).
(c) 화합물 57 -- N-{4-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린-8-일}-벤질-아민:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 57b의 SEM-탈보호에 의해 72%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.80 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.30-7.63 (m, 8H), 7.17-7.25 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J= 7.2Hz), 6.52 (d, 1H, J= 7.2Hz), 4.57 (d, 2H, J= 5.4Hz). Anal. (C30H22N6ㆍ0.5 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 467, 측정치 467.
실시예 58: 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-[3,3']바이피리디닐
(a) 중간물질 58a -- 5-브로모-4-메틸-[3,3']바이피리디닐:
목적 화합물을 중간물질 53a와 유사한 제조방법으로 3,5-디브로모-4-메틸-피리딘 및 3-피리딜 보론엑시드로부터 54%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.67-8.71 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H, J= 2.4, O.6Hz), 8.33 (s, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 2.35 (m, 3H). Anal. (C11H9BrN2ㆍ0.1 H2O) C, H, N.
(b) 중간물질 58b -- 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-[3,3']바이피리디닐:
목적 화합물을 중간물질 41a와 유사한 제조방법으로 중간물질 25a 및 중간물질 58a로부터 37%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.24 (s, 1H), 8.68-8.71 (m, 3H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (s, 1H], 7.85-7.88 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J= 8.1Hz), 2.19 (s, 3H), 0.95 (t, 2H, J= 8.1Hz), -0.05 (s, 9H).
(c) 화합물 58 -- 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-[3,3']바이피리디닐:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 방법으로 중간물질 58b의 SEM-탈보호에 의해 74%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.79 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J= 1.5Hz), 8.65 (dd, 1H, J= 4.8, l.5Hz), 8.54 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.69 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 2H), 2.16 (s, 3H). Anal. (C25H18N6ㆍ0.6 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 403, 측정치 403.
실시예 59: (E)-3-{5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일}-프로프-2-엔-1-올 및
실시예 60: (E)-3-{5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일}-프로판-1-올
(a) 중간물질 59a -- 5-브로모-4-메틸-피리딘-3-카바알데히드:
3,5-디브로모-4-메틸-피리딘(3.8g, 15.1m㏖)을 아르곤하 -100℃(N2/에테르)에서 dry THF(150mL)내에서 교반하였다. n-부틸리튬(헥산 내 2.5M, 6.2mL, 15.4m㏖)을 한방울씩 부가하고 5분동안 교반하여 반응을 진행하였다. 그후, DMF(1.8mL, 23.2m㏖)을 부가하고 -100℃에서 20분동안 교반한 다음, -78℃에서 1시간동안 더 교반하였다. 다음, sat. NH4Cl로 급냉하고 에테르로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척, Na2SO4로 건조 하여 진공으로 응축하였다. 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 서서히 고체화되는 투명한 오일 형태의 중간물질 59a, 2.18g(72%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 2.76 (s, 3H). Anal. (C7H6BrNO) C, H, N.
(b) 중간물질 59b -- (E)-3-(5-브로모-4-메틸-피리딘-3-일)-아크릴 엑시드 에틸 에스테르:
중간물질 59a (690㎎, 3.45m㏖), 에틸 하이드로젠 말로네이트(ethyl hydrogen malonate (600㎎, 4.5m㏖) 및 피퍼리덴(piperidine)(170㎕, 1.73m㏖)를 피리딘(5mL)로 7시간동안 환류하였다. 다음, 반응을 진공으로 응축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 매끄러운 흰색고체의 중간물질 59b, 560㎎(60%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = l5.9Hz), 6.39 (d, 1H, J= l5.9Hz), 4.29 (q, 2H, J= 7.2Hz), 2.50 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2Hz). Anal. (C11H12BrNO2) C, H, N.
(c) 중간물질 59c -- (E)-3-{5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일}-아크릴 엑시드 에틸 에스테르:
목적 화합물을 중간물질 41a와 유사한 제조방법으로 중간물질 25a 및 중간물질 59b로부터 83%의 수율로 제조하였다.1H NMR (3O0MHz, CDCl3) δ10.00 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J= l5.9Hz), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H, J=8.7, l.5Hz), 7.27-7.32 (m, 2H), 6.50 (d, 1H, J= l5.9Hz), 5.84 (s, 2H), 4.31 (q, 2H, J= 7.2Hz), 3.65 (t, 2H, J=8.1Hz), 2.36 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J= 7.2Hz), 0.95 (t, 2H, J=8.1Hz), -0.04 (s, 9H).
(d) 중간물질 59d -- (E)-3-{5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일}-프로프-2-엔-1-올:
에테르(10mL)내 중간물질 59c 용액에 0℃에서 에테르(10mL)내 LAH(180㎎, 4.74 m㏖)의 현탁액을 한방울씩 부가하였다. 상온으로 따뜻하게 유지하면서 3시간동안 교반하여 반응을 진행하였다. 물로 급냉하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척, Na2SO4로 건조하여 진공으로 응축하였다. 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(50~100% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색 폼(중간물질 59e, 186㎎(50%)를 얻음)의 형태로 중간물질 59d, 72㎎(19%)를 얻었다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ9.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.83-7.87 (m,1H), 7.69 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5Hz), 7.26-7.32 (m, 2H), 6.86 (d, 1H, J= l5.9Hz), 6.33-6.41 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.65 (t, 2H, J= 8.1Hz), 2.28 (s, 3H), 1.73 (br s, 1H), 0.95 (t, 2H, J= 8.1Hz), -0.04 (s, 9H).
(e) 중간물질 59e -- (E)-3-{5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸/)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일}-프로판-1-올:
상기 중간물질 59d의 제조방법을 보아라.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H, J= 8.7, l.5Hz), 7.26-7.31 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.77 (t, 2H, J= 6.3Hz), 3.65 (t, 2H, J = 8.1Hz), 2.82 (t, 2H, J= 7.5Hz), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.74 (br s, 1H), 0.94 (t, 2H, J = 8.1Hz), -0.05 (s, 9H).
(f) 화합물 59 -- (E)-3-{5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일}-프로프-2-엔-1-올:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 59d의 SEM-탈보호에 의해 50%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.78 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.63 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J= 8.7, 1.5Hz), 7.20(br s, 2H), 6.83 (d, 1H, J= l5.9Hz), 6.37-6.46 (m, 1H), 4.99 (t, 1H, J=5.4Hz), 4.l9 (s, 2H), 2.23 (s, 3H). Anal. (C23H19N5Oㆍ0.6 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z 계산치 382, 측정치 382.
(g) 화합물 60 -- (E)-3-{5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일}-프로판-1-올:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 59e의 SEM-탈보호에 의해 62%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.77 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.67 (br. s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.44 (dd, 1H, J= 8.7, 1.5Hz), 7.19 (br s, 2H), 4.57 (t, 1H, J= 5.1Hz), 3.49 (q, 2H, J= 6.OHz), 2.74 (t, 2H, J=7.8Hz), 2.21 (s, 3H), l.69-l.79 (m, 2H). Anal. (C23H21N5Oㆍ0.5 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 384, 측정치 384.
실시예 61: 5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-에틸-[3,4']바이피리디닐
(a) 중간물질 61a -- 3,5-디브로모-4-에틸-피리딘:
목적 화합물을 3,5-디브로모-4-메틸-피리딘의 제조방법에서 아이오도에탄(iodoethane)을 아이오도메탄(iodomethane)으로 치환하여 74%의 수율로 제조하였다. (see Gu, et al., Tet. Lett., 37, 15, 1996, 2565-2568).1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 2H), 2.92 (q, 2H, J= 7.5Hz), 1.12 (t, 3H, J= 7.5Hz).
(b) 중간물질 61b -- 5-(브로모-4-에틸-[3,4']바이피리디닐:
목적 화합물을 중간물질 53a와 유사한 제조방법으로 중간물질 61a 및 4-피리딜 보론 엑시드로부터 51%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.71-8.74 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 7.24 (dd, 2H, J = 4.5, 1.5Hz), 2.70 (q, 2H, J=7.5Hz), 1 .10 (t, 3H, J= 7.5Hz). Anal. (C12H11BrN2) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z계산치 263/265, 측정치 263/265.
(c) 중간물질 61c -- 5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-4-에틸-[3,4']바이피리디닐:
중간물질 61b(188㎎, 0.71m㏖), 중간물질 25a (385㎎, 0.79m㏖) 및 인산칼륨(226㎎, 1.06m㏖)를 아르곤으로 정제된 플라스크내 DMA(6mL)/H2O(0.8mL)에서 교반하였다. 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(82㎎, 0.07m㏖)을 부가하고 아르곤하 92℃에서 16시간동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 진공으로 응축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(75%~100% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 투명오일로 중간물질 61c, 232㎎(60%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.18 (s, 1H), 8.7l-8.75 (m, 3H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.84-7-87 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J= 8.Hz), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.36 (dd, 2H, J=4.5, 1.5Hz), 7.26-7.32 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 3.65 (t, 2H, J= 8.1Hz), 2.64 (q, 2H, J= 7.5Hz), 0.94 (t, 2H, J= 8.1Hz), 0.77 (t, 3H, J= 7.5Hz), -0.04 (s, 9H).
(d) 화합물 61 -- 5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-에틸-[3,4']바이피리디닐:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 61c의 SEM-탈보호에 의해 61%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δl3.79 (s, 1H),13.02 (s, 1H), 8.71 (dd, 2H, J= 4.5, l.5Hz), 8.51 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.68 (d, 1H, J= 7.5Hz), 7.49-7.56(m, 4H), 7.14-7.25 (m, 2H), 2.59 (q, 2H, J= 7.5Hz), 0.69 (t, 3H, J= 7.5Hz). Anal. (C26H20N6ㆍ0.3 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z 계산치 417, 측정치 417.
실시예 62: 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-[2,3']바이피리디닐
(a) 중간물질 62a -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-아이오도-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸:
목적 화합물을 중간물질 7c'와 유사한 방법으로 중간물질 19d 및 페닐렌디아민으로부터 59%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H, J= 6.3, 2.1Hz), 7.19-7.28 (m, 4H), 6.88 (dd, 2H, J= 6.6, 2.1Hz), 5.72 (s, 2H), 3.69 (s, 3H). Anal. (C22H17IN4O) C, H, N.
(b) 중간물질 62b -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(4-메톡시-벤질)-5-(4,4, 5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸:
목적 화합물을 중간물질 19e와 유사한 제조방법으로 중간물질 62a로부터 73%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.03 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J= 4.2Hz), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H, J= 8.7, O.9Hz), 7.51 (d, 1H, J= 7.2Hz), 7.20-7.27 (m, 4H), 6.87 (d, 2H, J= 8.7Hz), 5.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.34 (s, l2H). Anal. (C28H29BN4O3) C, H, N.
(c) 중간물질 62c -- 5'-브로모-4'-메틸-[2,3']바이피리디닐:
3,5-디브로모-4-메틸-피리딘(2.0g, 7.8m㏖) 및 2-트리부틸스탄나닐-피리딘(2.4g, 6.5m㏖)를 아르곤으로 정제된 플라스크내 디옥산(dioxane)(20mL)에서 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) (600㎎, 0.5m㏖)를 부가하고, 100℃에서 80시간동안 교반하였다. 다음, 용액을 진공으로 응축하고 실리카 겔 크로마토그래피(30~50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색 고체의 중간물질 62c, 788㎎(49%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.72-8.75 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). Anal. (C11H9BrN2) C, H, N.
(d) 중간물질 62d -- 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-[2,3']바이피리디닐:
목적 화합물을 중간물질 61c와 유사한 제조방법으로 중간물질 62b 및 중간물질 62c로부터 76%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.08 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=4.2Hz), 8.52-8.57 (m, 3H), 7.92-7.98 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H, J= 8.7, l.5Hz), 7.51 (d, 1H, J= 7.2Hz), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.36 (d, 2H, J= 8.7Hz), 7.17-7.23 (m, 2H), 6.91 (d, 2H, J= 8.7Hz), 5.79(s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). Anal. (C33H26N6O) C, H, N.
(e) 화합물 62 -- 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-[2,3']바이피리디닐:
중간물질 62d(400㎎, 9.77m㏖)를 농축 H2SO4(1mL) 및 TFA(8mL)내 아니솔(1mL)에서 48시간동안 교반하였다. 다음, 용액을 진공으로 3mL까지 응축하고 sat. NaHCO3로 급냉하고, 4:1 에틸아세테이트/THF로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4), 진공으로 응축하였다. 그 후, 실리카겔 크로마토그래피(0.2%NH4OH/6%~10% MeOH/에틸아세테이트)로 정제하여 흰색고체로 실시예 62, 102㎎(33%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.78 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J= 4.2Hz), 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.93-7.99 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.70 (d, 2H, J= 7.8Hz), 7.43-7.56 (m, 3H), 7.20 (br s, 2H), 2.23 (s, 3H). Anal. (C25H18N6ㆍ0.5 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 403, 측정치 403.
실시예 63: 1-{5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-3,4-디하이드로-2H-[1,7]나프틸리딘-1-일}-에타논
(a) 중간물질 63a -- 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,7]나프틸리딘:
중간물질 54c(1.16g, 3.08m㏖)를 72℃에서 아세토나이트릴(16mL)내 테트라부틸암모늄 플로라이드 하이드레이트(2.0g, 7.65m㏖)에서 18시간동안 교반하였다. 용액을 냉각시켜 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기물을 sat. NaHCO3및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 진공으로 응축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색고체로 중간물질 63a, 524㎎(80%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.28-3.33 (m, 2H), 2.74 (q, 2H, J=6.6Hz), 1.92-2.0l (m, 2H). Anal. (C8H9BrN2) C, H, N.
(b) 중간물질 63b -- 1-(5-브로모-3,4-디하이드로-2H-[1,7]나프틸리딘-1-일)-에타논:
중간물질 63a(212㎎, 1.0m㏖), DIEA(1.4mL, 8.0m㏖), 및 아세트산무수물(4.0 m㏖)를 68℃에서 40시간동안 dry 클로로포름(10mL)에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하여 진공으로 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(70% 에틸아세테이트/헥산)으로 정제하여 흰색고체의 중간물질 63b, 242㎎(95%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.61 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 3.79 (q, 2H, J= 6.0Hz), 2.83 (t, 2H, J= 6.9Hz), 2.93 (s, 3H), 2.01-2.08 (m, 2H). Anal. (C10H11BrN2O) C, H, N.
(c) 중간물질 63c -- 1-{5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-3,4-디하이드로-2H-[1,7]나프틸리딘-1-일}-에타논:
목적 화합물을 중간물질 61c와 유사한 제조방법으로 중간물질 25a 및 중간물질 63c로부터 83%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.06 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84-7.67 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H, J= 8.7, 1.5Hz), 7.27-7.32(m, 2H), 5.84 (s, 2H), 3.84 (t, 2H, J= 6.6Hz), 3.64 (t, 2H, J= 8.1Hz), 2.70 (t, 2H, J=6.6Hz), 2.36 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 2H), 0.94 (t, 2H, J= 8.1Hz), -0.04 (s, 9H). Anal. (C30H34N6O2Siㆍ0.5 H2O) C, H, N.
(d) 실시예 63 -- 1-{5-[3-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-3,4-디하이드로-2H-[1,7]나프틸리딘-1-일}-에타논:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 63c의 SEM-탈보호에 의해 65%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.77 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.67 (br. s, 1H), 7.49 (dd, 2H, J= 5.7, 1.5Hz), 7.20 (br s, 2H), 3.74 (t, 2H, J= 6.3Hz), 2.63 (t, 2H, J= 6.3Hz), 2.27 (s, 3H), l.79-l.85 (m, 2H). Anal. (C24H20N6O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 409, 측정치 409.
실시예 64:5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-니코틴아미드:
(a) 중간물질 64a -- 3-브로모-4-메틸-5-카르복사모일-피리딘:
150mL dry THF내 3,5-디브로모피리딘(3g, 1l.9m㏖) 용액을 -100℃(에테르-N2배치)까지 냉각하고 BuLi(헥산 내 2.5M용액, 5mL, 12.5m㏖)을 한방울씩 3분이상 부가하였다. 2분 후, 트리메틸실리이소시아네이트(85% 용액 3.8mL, 3.24g, 24m㏖)를 황색 음이온으로 부가하여 전체를 -100℃에서 30분동안, -60℃에서 30분동안 교반한 다음, 25℃에 도달하게 한 후, 12시간동안 교반하였다. 포화 수용액 NH4Cl를 부은 다음, 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 응축하였다. 실리카 크로마토그래피(5:1~10:1 헥산-에틸아세테이트 후, 100% 에틸아세테이트)로 잔여물을 정제하여 아미드 64a, 236㎎(9%)를 얻었다. Rf= 0.09(50% 헥산내 에틸아세테이트);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.70 (bs, 1H), 8.54 (bs, 1H),5.98 (bs, 1H), 5.93 (bs, 1H). (LCMS: M+2l5).
(b) 중간물질 64b -- 5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-니코틴아미드:
목적 화합물을 중간물질 61c와 유사한 제조방법으로 중간물질 25a 및 중간물질 64a로부터 75%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J= 8.4Hz), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H, J= 8.4, l.5Hz), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.13 (br s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J= 8.1Hz), 2.40 (s, 3H), 0.94 (t, 2H, J= 8.1 Hz), -0.04 (s, 9H).
(c) 화합물 64 -- 5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-니코틴아미드:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 64b의 SEM-탈보호에 의해 77%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ13.80 (s, 1H), 13.03 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.68 (br. s, 2H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 2.29 (s, 3H). Anal. (C2lHl6N6Oㆍ0.55 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 369, 측정치 369.
실시예 65: 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-[5-(1H-이미다졸-4-일)-4-메틸-피리딘-3-일]-1H-인다졸
(a) 중간물질 65a -- 3-브로모-4-메틸-5-1H-이미다졸-4-일-피리딘:
dry 에탄올 5mL내 토시메틸 이소시아나이드(tosylmethyl isocyanide)(1.02g, 5.25m㏖) 및 3-브로모-4-메틸-5-포밀 피리딘(1.0g, 5m㏖)의 현탁용액에 미세한 파우더 NaCN(25㎎, 0.5m㏖)을 25℃에서 부가하였다. 30분 후, 오일로 응축되었다. 밀봉된 튜브에서 잔여오일에 dry 메탄올내 암모니아 용액을 부가하고, 24시간동안 100℃로 가열하였다. 다음, 냉각하고 실라카겔 크로마토그래피(10:1 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 흰색고체의 65a, 167㎎(14%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.45 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.56 (s, 3H).
(b) 중간물질 65b -- 3-브로모-4-메틸-5-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)- 1H-이미다졸-4-일]-피리딘:
중간물질 65a를 중간물질 49a와 유사한 제조방법으로 SEM-탈보호에 의해 45%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J= l.2Hz), 5.33 (s, 2H), 3.56 (t, 2H, J= 8.1Hz), 2.58 (s, 3H), 0.94 (t, 2H, J= 8.1Hz), 0.00 (s, 9H). Anal. (C15H22BrN3OSi) C, H, N.
(c) 중간물질 65c -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-{5-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-4-메틸-피리딘-3-일}-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸:
목적 화합물을 중간물질 61c와 유사한 제조방법으로 중간물질 25a 및 중간물질 65b로부터 83%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 3H), 5.84 (s,
2H), 5.36 (s, 2H), 3.55-3.68 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 0.92-0.98 (m, 4H), -0.01 (s, 9H), -0.05 (s, 9H).
(d) 화합물 65 -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-[5-(1H-이미다졸-4-일)-4-메틸-피리딘-3-일]-1H-인다졸:
목적 화합물을 실시예 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 65c의 SEM-탈보호에 의해 43%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.78 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 12.38 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J= O.9Hz), 7.76 (d, 1H, J= 8.4Hz), 8.69 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.16-7.2 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). Anal. (C23H17N7ㆍ2.5 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 392, 측정치 392.
실시예 66: 4-[3-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린
(a) 중간물질 66a -- 5-아이오도-3-(4,5,6,7-테트라하이드라-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸:
중간물질 7b'(500㎎, 1.24m㏖), l,2-시클로헥산디온(146㎎, 1.3m㏖), 및 에탄올(12mL)내 암모늄 아세테이트(575㎎, 7.44m㏖)을 4시간동안 환류, 교반하였다. 다음, 에틸아세테이트로 희석하고 염수로 세척, 건조(Na2SO4)하여 진공으로 응축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 밝은 황색의 폼으로 목적 화합물, 366㎎(60%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.47 (br s, 1H), 8.88 (d, 1H, J =O.9Hz), 7.69 (dd, 1H, J= 8.7, 1.5Hz), 7.31 (d, l1, J= 8.7Hz), 5.67 (s, 2H), 3.52 (t, 2H, J= 8.1Hz), 2.70 (br s, 4H), 1.89 (br s, 4H), 0.88 (t, 2H, J = 8.1Hz), -0.06 (s, 9H). Anal. (C20H27IN4OSi) C, H, N.
(b) 중간물질 66b -- 4-[3-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸-2-일) -1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
목적 화합물을 중간물질 7d'와 유사한 제조방법으로 중간물질 66a 및 이소퀴놀린-4-보론 엑시드(EP 976747)로부터 75%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.57 (br s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8,04-8.08 (m, 1H), 7.85-7.89 (s, 1H), 7.57-7.70 (m, 4H), 5.80 (s, 2H), 3.63 (t, 2H, J= 8.1Hz), 2.7 (br s, 4H), 1.86 (br s, 4H), 0.96 (t, 2H, J=8.1Hz), -0.03 (s, 9H).
(c) 화합물 66 -- 4-[3-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
목적 화합물을 실시에 41과 유사한 제조방법으로 중간물질 66b의 SEM-탈보호에 의해 64%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δl3.31 (s, 1H), 12.25 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.69-7.85 (m, 4H), 7.53 (dd, 1H, J= 8.7, l.8Hz), 2.50 (br s, 4H), 1.73 (br s, 4H). Anal. (C23H19N5ㆍ0.2 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 366, 측정치 366.
실시예 67: 4-[3-(4-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린
(a) 중간물질 67a -- 5-아이오도-1-(4-메톡시-벤질)-3-(4-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸:
목적 화합물을 중간물질 66a와 유사한 제조방법으로 중간물질 19d 및 1-페닐-1,2-프로판디온으로부터 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.87 (br s, O.5H), 9.71 (br s, O.5H), 8.98 (br s, O.5H), 8.92 (br s, O.5H), 7.84 (d, 1H, J= 7.2Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5Hz), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.11 (app d, 3H, J=8.7Hz), 6.81 (dd, 2H, J= 6.6, l.8Hz), 5.49 (s,2H), 3.77 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). Anal. (C25H21IN4O) C, H, N.
(b) 중간물질 67b -- 4-[1-(4-메톡시-벤질)-3-(4-메틸-5-페닐-1H-이미다 졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
목적 화합물을 중간물질 7d'와 유사한 제조방법으로 중간물질 67a 및 이소퀴놀린-4-보론엑시드(EP 976747)로부터 75%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.97 (br s, O.5H),9.85 (br s, O.5H), 9.28 (s, 1H), 8.76 (br s, O.5H), 8.70 (br s, O.5H), 8.59 (s, 1H), 8.03-8.10 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.37-7.68 (m, 8H), 7.20-7.26 (m, 2H), 6.86 (dd, 2H, J= 6.6, l.5Hz), 5.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.54 (br s, 1.5H), 2.49 (br s, l.5H).
(c) 화합물 67 -- 4[3-(4-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-이소퀴놀린:
목적 화합물을 실시에 62와 유사한 제조방법으로 중간물질 67b의 PMB-탈보호에 의해 15%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.67 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J= 7.5Hz), 7.66-7.91 (m, 6H), 7.57 (dd, 1H, J= 8.7, l.5Hz), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 1H), 2.50 (s, 3H). Anal. (C26H19N5ㆍ0.5 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 402, 측정치 402.
실시예 68: 디메틸-{-[5-(4-메틸-[3,4']바이피리디닐-5-일}-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일메틸}-아민
(a) 중간물질 68a -- {2-[5-아이오도-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일메틸]-메탄올:
목적 화합물을 중간물질 7c'와 유사한 제조방법으로 중간물질 19d 및 중간물질 23b로부터 40%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.02 (s, 0.5H), 12.87 (s, O.5H), 8.91 (s, 1H), 7.64-7.77 (m, 2.5H), 7.37 (dd, O.5H, J= 7.5, 1 .5Hz), 7.18-7.27 (m, 4H), 6.88 (d, 2H, J= 8.4Hz), 5.73 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.14-5.24 (m, 1H), 5.03 (d, 1H, J= 5.7Hz), 4.86 (d, 1H, J= 5.7Hz),3.69 (s, 3H).
(b) 중간물질 68b -- {2-[5-아이오도-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3- 일]-1H-벤조이미다졸-4-일메틸}-디메틸-아민:
중간물질 68a(2.5g, 4.9m㏖) 및 DIEA(1.38mL, 10m㏖)를 THF(90mL)에 0℃에서 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드(0.76mL, 9.8mmol)를 부가하고, 0℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 디메틸아민을 1분동안 용액에 기포로 발생하고, 상온으로 따뜻하게 유지하면서 2시간동안 교반하였다. 용액을 H2O로 급냉하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 sat. NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 진공으로 응축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(0.2% NH4OH/3% MeOH/에틸아세테이트)로 정제하여 흰색 폼으로 중간물질 68b, 2.56g(97%)를 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.07 (d, 1H, J= O.9Hz), 7.80 (d, 1H, J= 7.8Hz), 7.63 (dd, 1H, J= 8.7, l.5Hz), 7.07-7.25 (m, 5H), 6.85 (dd, 2H, J= 6.6, l.8Hz), 5.61 (s, 2H), 3.77 (app s, 5H), 2.33 (s, 6H).
(c) 중간물질 68c -- {2-[1-(4-메톡시-벤질)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일메틸}-디메틸-아민:
목적 화합물을 중간물질 19e와 유사한 제조방법으로 중간물질 68b로부터 62%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.11 (s, 1H), 7.82 (dd, 2H, J=8.4, O.9Hz), 7.35 (dd, 1H, J= 8.4, O.9Hz), 7.16-7.21 (m, 4H), 6.85 (dd, 2H, J= 6.9, 1 .8Hz), 5.64 (s, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 1.37 (s, l2H).
(d) 중간물질 68d -- 디메틸-{2-[5-(4-메틸-[3,4']바이피리디닐-5-일)-1- (4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일메틸)-아민:
목적 화합물을 중간물질 61c와 유사한 제조방법으로 중간물질 68c 및 중간물질 53a로부터 85%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.69-8.75 (m, 4H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J= 8.1Hz), 7.46 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.19 (t, 1H, J= 7.6Hz), 7.08 (d, 1H, J= 7.2Hz), 6.89 (d, 2H, J= 8.7Hz), 5.70 (s, 2H), 3.79 (app s, 5H), 2.34 (s, 6H), 2.l9 (s, 3H).
(e) 화합물 68 -- 디메틸-{2-[5-(4-메틸-[3,4']바이피리디닐-5-일)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일메틸}-아민:
목적 화합물을 실시예 62와 유사한 제조방법으로 중간물질 68d의 PMB-탈보호에 의해 20%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ13.80 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 8.71 (dd, 2H, J= 4.5, 1.5Hz), 8.56 (br s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.39-7.58 (m, 4H), 7.17 (br s, 2H), 3.76-3.99 (m, 2H), 2.14-7.29 (m, 9H). Anal. (C28H25N7ㆍ1.5 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치460, 측정치 460.
실시예 69: (3-{5-[3-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올
(a) 중간물질 69a -- [3-(5-브로모-4-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-메탄올:
목적 화합물을 중간물질 53a와 유사한 제조방법으로 3,5-디브로모-4-메틸-피리딘 및 3-(하이드록시메틸)-페닐-보론엑시드로부터 79%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 4.76 (d, 2H, J= 5.7Hz), 2.48 (t, 1H, J= 5.7Hz), 2.32 (s, 3H)- Anal. (C13H12BrNOㆍ0.2 H2O) C, H, N.
(b) 중간물질 69b -- (3-{5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올:
목적 화합물을 중간물질 61c와 유사한 제조방법으로 중간물질 62b 및 중간물질 69a로부터 83%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.39 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, lH), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 7H), 7.22-7.31 (m, 4H), 6.84 (d, 2H, J= 8.7Hz), 5.60 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.51 (br s, 1H), 2.11 (s, 3H).
(c) 화합물 69 -- (3-{5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일}-페닐-메탄올:
목적 화합물을 실시예 62와 유사한 제조방법으로 중간물질 69b의 PMB-탈보호에 의해 41%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.79 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 849 (d, 2H, J= 6.3Hz), 8.41 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.34-7.69 (m, 7H), 7.19-7.22 (m, 2H), 5.25 (br s, lH), 4.58 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). Anal. (C27H21N5O2ㆍ1.2 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z 계산치 432, 측정치 432.
실시예 70: N-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일}-3H-벤조이미다졸-5-일}-메탄술폰아미드:
(a) 중간물질 70a -- N-{2-[5-이소퀴놀린-4-일-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-3H-벤조이미다졸-5-일}-메탄술폰아미드:
목적 화합물을 중간물질 7c'와 유사한 제조방법으로 중간물질 19f 및 N-(3,4-디아미노페닐)메탄술폰아미드(see Rajappa et al.,Indian J. Chem. Sect. B, 19, 7, l980, 533-535)로부터 89%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, MeOD-d 6 ) δ9.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J= 7.8Hz), 7.96 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.72-7.81 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.35 (d, 2H, J= 8.7Hz), 7.16 (br s, 1H), 6.89 (d, 2H, J = 8.7Hz), 5.76 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.93 (s, 3H).
(b) 화합물 70 -- N-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-3H-벤조이미다졸-5-일]-메탄술폰아미드:
목적 화합물을 실시예 62와 유사한 제조방법으로 중간물질 70a의 PMB-탈보호에 의해 48%의 수율로 제조하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.83 (s, 1H),13.04 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.72-7.88 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H, J= 8.7, l.5Hz), 7.54 (br s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.8Hz), 2.91 (s, 3H). Anal. (C24H18N6O2Sㆍ1.05 H2O) C, H, N, S. MS (ES) [m+H]/z 계산치 455, 측정치 455.
실시예 71: N-{2-[5-(4-메틸-[3,4']비피리디닐-5-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-벤조이미다졸-5-일]-메탄술폰아미드
(a) 중간물질 71a -- 1-(4-메톡시-벤질)-5-(4-메틸-[3,4']비피리디닐-5-일)-1H-인다졸-3-카르브알데히드:
중간물질71a는 중간물질19e와 중간물질53a를 사용하여 중간물질61c의 제조방법과 동일한 방법으로 76% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ10.28(s, 1H), 8.73(dd, 2H, J=4.5, 1.5Hz), 8.49(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.53(d, 1H, J=8.7Hz), 7.40(dd, 1H, J=8.7, 1.5Hz), 7.26-7.34(m, 4H), 6.89(d, 2H, J=8.7Hz), 5.67(s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.15(s, 3H). Anal.(C27H22N4O2·0.25 H2O) C, H, N.
(b) 중간물질 71b -- N-{2-[5-(4-메틸-[3,4']비피리디닐-5-일)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일)-3H-벤조이미다졸-5-일]-메탄설폰아미드:
중간물질71b는 중간물질71a와 N-(3,4-디아미노페닐)메탄설폰아미드를 사용하여 중간물질7c'의 제조방법과 동일한 방법으로 96% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, MeOD-d4)δ8.66(dd, 2H, J=4.5, 1.5Hz), 8.52(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.73(d, 1H, J= 8.7Hz), 7.47-7.65(m, 5H), 7.35(d, 2H, J= 8.7Hz), 7.17(br s, 1H), 6.86(d, 2H, J=8.7Hz), 5.72(s, 2H), 3.73(s, 3H), 2.94(s, 3H), 2.24(s, 3H).
(c) 화합물 71 -- N-{2-[5-(4-메틸-[3,4']비피리디닐-5-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-벤조이미다졸-5-일]-메탄설폰아미드:
화합물71은 중간물질71b를 화합물62의 제조방법과 동일한 방법으로 PBM-탈보호기화하여 35% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.79(s, 1H), 13.02(s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.70(d, 2H, J=5.7Hz), 8.54(s, 1H), 8.47(d, 2H, J=7.8Hz), 7.78(d, 1H, J=8.7Hz), 7.49-7.58(m, 5H), 7.1O(d, 1H, J=8.7Hz),2.93(s, 3H), 2.17(s, 3H). Anal.(C26H21N7O2S·1.45 H2O) C, H, N, S. MS(ES)[m+H]/z 계산치 496, 측정치 496.
실시예 72: {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리 딘-3-일}-메탄올
(a) 중간물질 72a -- (5-브로모-4-메틸-피리딘-3-일)-메탄올:
중간물질59a(1.5g, 7.5mmol)을 MeOH에 넣고 0℃에서 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(850㎎, 22.5mmol)을 한번에 첨가하고, 1시간동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기물은 H2O 및 염수로 세척한 후 건조(MgSO4)하고, 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(80%-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체 형태의 중간물질72a1.39g(92%)을 얻었다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.59(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.43(s, 1H), 4.75(d, 1H,J=5.4Hz), 2.45(s, 3H), 2.37(t, 1H, J=5.4Hz).
(b) 중간물질 72b -- {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일}-메탄올:
중간물질72b는 중간물질62b와 중간물질72a를 사용하여 중간물질61c의 제조방법과 동일한 방법으로 92% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ10.48(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.48(s, H), 8.42(s, 1H), 7.83(br s, 1H), 7.45(d, 2H, J=8.7Hz), 7.21-7.32(m, 5H), 6.83(d, 2H, J=8.7Hz), 5.60(d, 2H, J=4.5Hz), 4.80(s, 2H), 3.76(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.94(br s, 1H).
(c) 화합물 72 -- {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4- 메틸-피리딘-3-일}-메탄올:
화합물72는 중간물질72b를 화합물62의 제조방법과 동일한 방법으로 PBM-탈보호기화하여 59% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.78(s, 1H), 13.01(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.75(dd, 1H, J=8.4, O.6Hz), 7.68(d, 1H, J=7.2Hz), 7.50(d, 1H, J=7.2Hz), 7.44(dd, 1H, J=8.4, 1.5Hz), 7.15-7.23(m, 2H), 5.29(t, 1H, J=5.4Hz), 4.64(d, 2H, J=5.4Hz), 2.22(s, 3H). Anal.(C2lHl7N5O·1.25 H2O) C, H, N. MS(ES)[m+H]/z 계산치 356, 측정치 356.
실시예 73: {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일메틸}-디메틸-아민
(a) 화합물 73 -- {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]- 4-메틸-피리딘-3-일메틸}-디메틸-아민:
화합물73은 화합물72와 디메틸아민을 사용하여 중간물질68b의 제조방법과 동일한 방법으로 36% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.77(s, 1H), 13.02(s, 1H), 8.38-8.42(m, 3H), 7.67-7.76(m, 2H), 7.50(d, 1H, J=7.8Hz), 7.44(dd, 1H, J=8.7, l.5Hz), 7.14-7.24(m, 2H), 3.48(br s, 2H), 2.28(s, 3H), 2.21(s, 6H). Anal.(C23H22N6·0.8 H2O) C, H, N. MS(ES)[m+H]/z 계산치 383, 측정치 383.
실시예 74: {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리 딘-3-일메틸}-에틸-아민
(a) 화합물 74 -- {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일메틸}-에틸-아민:
화합물74는 화합물72와 에틸아민을 사용하여 중간물질68b의 제조방법과 동일한 방법으로 23% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.76(s, 1H), 13.01(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=8.7Hz), 7.68(d, 1H, J=7.5Hz), 7.50(d, 1H, J=7.5Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.7, l.5Hz), 7.14-7.23(m, 2H), 3.81(s, 2H), 2.65(q, 2H, J=7.2Hz), 2.26(s, 3H), 1.08(t, 3H, J=7.2Hz). Anal.(C23H22N6·0.5 H2O) C, H, N. MS(ES)[m+H]/z 계산치 383, 측정치 383.
실시예 75: (3-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4,5-디메틸-피리딘-3-일)-1H-인다졸
(a) 중간물질 75a -- 5-브로모-3,4-디메틸-피리딘:
중간물질75a는 3,5-디브로모-4-메틸-피리딘과 요오드메탄을 사용하여 중간물질59a의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.50(s, 1H), 8.22 (s, 1H), 2.36(s, 3H), 2.30(s, 3H).
(b) 중간물질 75b -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4,5-디메틸-피리딘-3-일)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸:
중간물질75b는 중간물질62b와 중간물질75b를 사용하여 중간물질61c의 제조방법과 동일한 방법으로 79% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ10.5(s, 1H), 8.64(s, 1 H), 8.40(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.81-7.85(m, 1H), 7.4l-7.49(m, 2H), 7.18-7.27(m, 5H), 6.81(d, 2H, J=4.5Hz), 5.57(s, 2H), 3.74(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.16(s, 3H).
(c) 화합물 75 -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4,5-디메틸-피리딘-3- 일)-1H-인다졸:
화합물75는 중간물질75b를 화합물62의 제조방법과 동일한 방법으로 PBM-탈보호기화하여 37% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.76(s, 1H), 13,02(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.74(dd, 1H, J=8.4, O.6Hz), 7.51-7.69(m, 2H), 7.44(dd, 1H, J=8.7, l.8Hz), 7.17-7.22(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.18(s, 3H). Anal.(C21H17N5·1.0 H2O) C, H, N. MS(ES)[m+H]/z 340,측정치 340.
실시예 76: 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-퀴놀린
(a) 중간물질 76a -- 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-퀴놀린:
중간물질76a는 중간물질62b와 3-브로모-4-메틸퀴놀린(Kwon et al.,Synthesis, 1976, 249 참조)을 사용하여 중간물질61c의 제조방법과 동일한 방법으로 86% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ10.24(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.25(dd, 1H, J=7.8, 0.3Hz), 8.14(dd, 1H, J=7.8, O.3Hz), 7.75-7.88(m, 2H), 7.64-7.70(m, 1H), 7.45-7.57(m, 3H), 7.27-7.35(m, 4H), 6.91(d, 2H, J=6.9Hz), 5.68(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.70(s, 3H). Anal.(C32H25N5O·0.15 H2O) C, H, N.
(b) 화합물 76 -- 3-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-퀴놀린:
화합물76은 중간물질76a를 화합물62의 제조방법과 동일한 방법으로 PBM-탈보호기화하여 72% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.81(s, 1H), 13.06(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=7.8Hz), 8.09(d, 1H, J=7.2Hz), 7.68-7.84(m, 3H), 7.55-7.59(m, 3H), 7.17-7.23(m, 2H), 2.66(s,3H). Anal.(C24H17N5·O.8 H2O) C, H, N. MS(ES)[m+H]/z 계산치 376, 측정치 376.
실시예 77: 5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-올
(a) 중간물질 77a -- 5-브로모-4-메틸-피리딘-3-올:
3,5-디브로모(Dibromo)-4-메틸-피리딘(2.42g, 9.64mmol) 및 소듐 메톡사이드(3.12g, 57.8mmol)를 밀봉관에 든 DMF(8㎖)와 MeOH(2㎖)의 혼합액에 넣고 180℃에서 24시간동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각하고 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 형태의 중간물질77a1.10g(61%)을 얻었다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ10.31(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.04(s, 1H), 2.21(s, 3H). Anal.(C6H6BrNO) C, H, N.
(b) 중간물질 77b -- 3-브로모-5-(4-메톡시벤질옥시)-4-메틸-피리딘:
중간물질 77a(1.0g, 5.3mmol), 테트라메틸암모늄 요오드(107㎎, 0.53mmol) 및 탄산칼륨(1.47g, 10.6mmol)을 아세톤(30㎖)에 넣고 교반하였다. 상기 반응물에 p-메톡시벤질 클로라이드(1.08㎖, 7.98mmol)을 첨가하고, 55℃에서 8시간동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 H2O와 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하여 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체 형태의 중간물질77b648㎎(40%)을 얻었다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.33 (s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.34(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.93(d, 2H, J=8.7Hz), 5.08(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.34(s, 3H). Anal.(C14H14BrNO2) C, H, N.
(c) 중간물질 77c -- 5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-올:
중간물질77c는 중간물질62b와 중간물질77b를 사용하여 중간물질61c의 제조방법과 동일한 방법으로 89% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ10.17(s, 1H), 8.0(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.8l-7.86(m, 1H), 7.34-7.49(m, 5H), 7.21-7.29(m, 4H), 6.95(d, 2H, J=8.7Hz), 6.85(d, 2H, J=8.7Hz), 5.61(s, 2H), 5.16(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.76(s, 3H), 2.20(s, 3H).
(d) 화합물 77 -- 5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-올:
화합물77은 화합물62와 동일한 방법으로 중간물질77c를 PMB-탈보호기화하여 47% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.74(s, 1H), 13.01(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.l4 (s, 1H),7.98(s, 1H), 7.72(dd, 1H, J=8.4, 0.6Hz), 7.69(bs, 1H), 7.51(bs, 1H), 7.45(dd, 1H, J=8.7, l.5Hz), 7.17-7.22(m, 2H), 2.09(s, 3H). Anal.(C20H15N5O·0.3 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 340, 측정치 34O.
실시예 78: {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리 딘-3-일메틸}-이소프로필-아민
(a) 화합물 78 -- {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일메틸}-이소프로필-아민:
중간물질78은 화합물72와 이소프로필아민을 사용하여 중간물질68b의 제조방법과 동일한 방법으로 28% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.76(s, 1H), 13.01(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=8.7Hz), 7.68(d, 1H, J=7.8Hz), 7.50(d, 1H, J=7.2Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.7, 1.5Hz), 7.15-7.25(m, 2H), 3.79(s, 2H), 2.80-2.86(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.07(d, 6H, J=6.6Hz). Anal.(C24H24N6·0.7 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 397, 측정치 397.
실시예 79: (5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일메틸렌)-피롤-1-일-아민
(a) 중간물질 79a -- 5-이소퀴놀린-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드:
중간물질79a는 중간물질19f와 동일한 방법으로 중간물질19c의 PMB-보호기를 SEM-보호기로 치환하여 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ10.30(s, 1H),9.30(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.08(dd, 1H, J=6.6, 2.4Hz), 7.86(dd, 1H, J=6.6, O.6Hz), 7.81(dd, 1H, J=8.7, O.9Hz), 7.64-7.70(m, 3H), 5.91(s, 2H), 3.66(t, 2H, J=8.4Hz), 0.97(t, 2H, J=8.4Hz), -0.02(s, 9H).
(b) 중간물질 79b -- [5-이소퀴놀린-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-일메틸렌]-피롤-1-일-아민:
중간물질79a(400㎎, 0.99mmol)와 1-아미노피롤(98㎎, 1.2mmol)을 톨루엔(6㎖)에 p-톨루엔설폰산(10㎎)을 용해한 용액에 넣고 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 상기 용액을 진공상태에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 노란색 오일 형태의 중간물질79b410㎎(89%)을 얻었다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ9.31(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.58-8.60(m, 2H), 8.09(dd, 1H, J=l.2, O.9Hz), 7.92(d, 1H, J=7.8Hz), 7.76(dd, 1H, J=8.7, O.9Hz), 7.63-7.70(m, 3H), 7.19(t, 2H, J= 2.4Hz), 6.26(t, 2H, J=2.4Hz), 5.85(s, 2H), 3.66(t, 2H, J= 8.4Hz), 0.97(t, 2H, J=8.4Hz), -0.02(s, 9H).
(c) 화합물 79 -- (5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일메틸렌)-피롤-1-일-아민:
화합물79는 화합물41과 동일한 방법으로 중간물질79b를 SEM-탈보호기화하여 68% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.82(s, 1H), 9.38(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8,52(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.24(dd, 1H, J=7.2, l.5Hz), 7.71-7.85(m, 4H), 7.61(dd, 1H, J=8.4, 1.5Hz), 7.46(t, 2H, J=2.4Hz), 6.15(t, 2H, J=2.4Hz). Anal.(C21H15N5) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 338, 측정치 338.
실시예 80: 2-[5-(5-에틸아미노메틸-4-메틸-피리딘-3-일)-1H-인다졸-3- 일]-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드
(a) 중간물질 80a -- (5-브로모-4-메틸-피리딘-3-일메틸)-에틸-아민:
중간물질80a는 중간물질72a와 에틸아민을 사용하여 중간물질68b의 제조방법과 동일한 방법으로 95% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.59(s, 1H), 8.37(s, 1H), 3.83(s, 2H), 2.73(q, 2H, J=7.2Hz), 2.48(s, 3H), 1.16(t, 3H,J=7.2Hz).
(b) 중간물질 80b -- (5-브로모-4-메틸-피리딘-3-일메틸)-에틸-카르바민산 디메틸-에틸 에스테르:
중간물질80a(850㎎, 3.7mmol)을 THF(10㎖)와 1N NaOH(10㎖) 용액에 넣고 교반하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.09g, 5mmol)을 첨가한 후 상온에서 2시간동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 H2O와 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하여 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(33% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 투명한 오일 형태의 중간물질80b760㎎(62%)을 얻었다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.6O(s, 1H), 8.24(s, 1H), 4.49(s, 2H), 3.18(bs, 2H), 2.39(s, 3H), 1.47(s, 9H), 1.05(t, 3H, J=7.2Hz).
(c) 중간물질 80c -- 에틸-[5-(3-포르밀-1H-인다졸-5-일)-4-메틸-피리딘-3-일메틸] 카르바민산 디메틸-에틸 에스테르:
중간물질80c는 중간물질19e와 중간물질80b를 사용하여 중간물질61c의 제조방법과 동일한 방법으로 89% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ10.27(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=6.7, O.6Hz), 7.26-7.51(m, 3H), 6.89(dd, 2H, J=6.6, 2.1 Hz), 5.66(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.24(bs, 2H), 2.18(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.10(t, 3H, J= 7.2Hz).
(d) 중간물질 80d -- 에틸-{5-[1-(4-메톡시-벤질)-3-(4-메틸카바모일-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일메틸}-카르바민산 디메틸-에틸 에스테르:
중간물질80d는 중간물질80c와 2-아미노-N-메틸-3-니트로벤즈아미드(Kania, Braganza, et al., 특허출원 "Compounds and Pharmaceutical Compositions for Inhibiting Protein Kinases, and Methods for Their use, p. 52, line 10에서 p.53, line 26; 및 p.59, line 16에서 p. 60, line 41, 1999년 7월 2일에 출원한 미합중국 가출원번호 제60/142,130 호, 본 명세서에서 참고자료로 수록하였다)를 사용하여 중간물질7c'의 제조방법과 동일한 방법으로 78% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ11.50(s, O.3H), 10.21(s, O.7H), 9.86(bs, 1H), 8.36-8.57(m, 3H), 8.18(dd, O.7H, J=7.8, 1.2Hz), 7.97(dd, O.3H, J=7.8, 1.2Hz), 7.63(dd, O.7H, J=7.8, 1.2Hz), 7.24(m, 5.3H), 6.88(d, 2H, J=6.3Hz), 5.65(s, 1.4H), 5.63(s, O.6H), 4.57(bs, 2H), 3.79(s, 3H), 3.27(bs, 2H), 3.12(d, O.9H, J=4.8Hz), 3.06(d, 2.1H, J=4.8Hz), 2.29(s, 2.1H), 2.21(s, O.9H), 1.48(s, 9H), 1.11(t, 3H, J=6.9Hz).
(e) 화합물 80 -- 2-[5-(5-에틸아미노메틸-4-메틸-피리딘-3-일)-1H-인다 졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸아미드:
화합물80은 화합물62와 동일한 방법으로 중간물질80d를 PMB-탈보호기화하고, 예비 HPLC(0.1% TFA-ACN/0.1% TFA-H2O)로 정제하여 36% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ14.02(s, 1H), 13.62(bs, 1H), 9.72(bs, 1H), 8.88(bs, 2H), 8.63(s, 2H), 8.44(s, 1H), 7.83-7.88(m, 2H), 7.72(d, 1H, J=7.2Hz), 7.52(dd, 1H, J=8.4, 1.5Hz), 7.36(t, 1H, J=7.8Hz), 4.33(bs, 2H), 3.15(q, 2H, J=7.2Hz), 2.90(d, 3H, J=4.5Hz), 2.43(s, 3H), 1.27(t, 3H, J=7.2Hz). Anal.(C25H25N7O·0.3 TFA) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 440, 측정치 440.
실시예 81: 에틸-4-{메틸-5-[3-(4-메틸설퍼닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-피리딘-3-일메틸}-아민
(a) 중간물질 81a -- 3-메틸설퍼닐-2-니트로-페닐아민:
3-클로로-2-니트로-아닐린(1.0g, 5.8mmol)과 탄산칼륨(880㎎, 6.4mmol)을 0℃ 밀봉할 수 있는 튜브에 넣고 건조 DMF(15㎖)를 넣어 교반하였다. 상기 용액을메탄티올로 4분간 발포하였다. 상기 튜브를 밀봉하고 반응물을 122℃에서 16시간동안 교반하였다. 냉각한 반응물을 H2O로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하여 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(33% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 밝은 다홍색 고체 형태의 중간물질81a950㎎(69%)을 얻었다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.21(t, 1H, J=8.1Hz), 6.55(d, 2H, J=8.1Hz), 5.93(bs, 2H), 2.42(s, 3H). Anal.(C7H8N2O2S) C, H, N, S.
(b) 중간물질 81b -- 3-메틸설퍼닐-벤젠-1,2-디아민:
중간물질81b는 중간물질9a'와 동일한 방법으로 중간물질81a를 수소화 반응하여 96% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ6.93-6.97(m, 1H), 6.63-6.70(m, 2H), 3.71(bs, 4H), 2.36(s, 3H). Anal.(C7H10N2S) C, H, N, S.
(c) 중간물질 81c -- 에틸-{5-[1-(4-메톡시-벤질)-3-(4-메틸설퍼닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일메틸}-카르바민산 디메틸-에틸 에스테르:
중간물질81c는 중간물질81b와 중간물질80c를 사용하여 중간물질7c'의 제조방법과 동일한 방법으로 80% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ10.15(s, O.6H), 10.12(s, O.4H), 8.64(s, O.4H), 8.59(s, O.6H), 8.47(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.72(d, O.6H, J=7.5Hz), 7.45(t, 1H, J=7.2Hz), 7.19-7.34(m,5H), 7.10(d, O.4H, J=7.5Hz), 6.83-6.89(m, 2H), 5.65(s, 1.2H), 5.61(s, O.8H), 4.55(bs, 2H), 3.78(s, 1.8H), 3.77(s, 1.2H), 3.26(bs, 2H), 2.67(s, 1.2H), 2.57(s, 1.8H), 2.24(s, 1.2H), 2.22(s, 1.8H), 1.49(s, 9H), 1.12(t, 3H, J=6.9Hz).
(d) 화합물 81 -- 에틸-4-{메틸-5-[3-(4-메틸설퍼닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-피리딘-3-일메틸}-아민:
화합물81은 화합물62와 동일한 방법으로 중간물질81c를 PMB-탈보호기화하여 25% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.78(s, 1H), 13.10(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=8.7Hz), 7.44(d, 1H, J=8.7, 1.8Hz), 7.30(d, 1H, J=7.8Hz), 7.19(t, 1H, J=7.8Hz), 6.99(d, 1H, J=7.2Hz), 3.82(s, 2H), 2.66(q, 2H, J=7.2Hz), 2.56(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.08(t, 3H, J=7.2Hz). Anal.(C24H24N6S·1.5 H2O] C, H, N, S. MS(ES) [m+H]/z 계산치 429, 측정치 429.
실시예 82: N-{2-[5-(5-에틸아미노메틸-4-메틸-피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일}-아세트아미드
(a) 중간물질 82a -- N-(2,3-디아미노-페닐)-아세트아미드:
중간물질82a는 중간물질9a'와 동일한 방법으로 N-(2-아미노-3-니트로-페닐)-아세트아미드(Harey et al.,J. Chem. Soc. Perk. Trans.1, 1988, 1939-1944 참조)를 수소화 반응하여 98% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ9.04(s, 1H), 6.35-6.49(m, 3H), 4.38(bs, 4H), 2.00(s, 3H).
(b) 중간물질 82b -- {5-[3-(4-아세틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일메틸}-에틸-카르바민산 디메틸-에틸 에스테르:
중간물질82b는 중간물질82a와 중간물질80c를 사용하여 중간물질7c'의 제조방법과 동일한 방법으로 65% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ12.35(bs, 1H), 1O.8O(bs, 1H), 7.90-8.85(m, 4H), 6.76-7.46(m, 8H), 5.60(bs, 2H), 4.51(bs, 2H), 3.78(s, 3H), 3.61(bs, 2H), 3.19(b, 3H), 1.74(bs,l2H), 1.18(bs, 3H). MS(ES) [m+H]/z 계산치 660, 측정치 660.
(c) 화합물 82 -- N-{2-[5-(5-에틸아미노메틸-4-메틸-피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일}-아세트아미드:
화합물82는 화합물62와 동일한 방법으로 중간물질82b를 PMB-탈보호기화하여 6% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, MeOD-d4)δ8.64(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.82(d, 1H, J=8.4Hz), 7.57(d, 1H, J=7.2Hz), 7.50(d, 2H, J=7.2Hz), 7.34(t, 1H, J=8.4Hz), 4.44(s, 2H), 3.27(q, 2H, J=7.5Hz), 2.43(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.41(t, 3H, J=7.5Hz). MS(ES) [m+H]/z 계산치 440, 측정치 440.
실시예 83: 5-(2,6-디플루오로페닐)-3-페닐-1H-인다졸
(a) 중간물질 83a -- 5-(2,6-디플루오로페닐)-3-페닐-1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메틸]-1H-인다졸:
중간물질11e와 동일한 제조방법으로, 팔라듐을 중간물질11d와 2,6-디플루오로페닐보론산의 커플링하여 촉매작용을 거쳐 노란색 고체 형태의 중간물질83a(65%)를 얻었다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ-0.09(s, 9H), 0.84(t, 2H, J=8.0 Hz), 3.62(t, 2H, J=8.0 Hz), 5.86(s, 2H), 7.24(dd, 2H, J=8.1, 8.3 Hz), 7.44(tt, 1H, J=1.3, 7.2Hz), 7.47-7.58(m, 4H), 7.92(dd, 1H, J=0.5, 8.8 Hz), 7.98(dd, 2H, J=1.3, 8.2 Hz), 8.14(d, 1H, J=0.5 Hz).
(b) 화합물 83 -- 5-(2,6-디플루오로페닐)-3-페닐-1H-인다졸:
화합물7'과 동일한 제조방법으로, 중간물질83a와 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 처리하여 노란색 고체 형태의 화합물83(95%)을 얻었다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.23(dd, 2H, J=8.1, 8.3 Hz), 7.40(tt, 1H, J=1.3, 7.2 Hz), 7.43-7.56(m, 4H), 7.70(dd, 1H, J=0.6, 8.7 Hz), 7.98(dd, 2H, J=1.3, 8.4 Hz), 8.11(d, 1H, J=0.6 Hz), 13.38(s, 1H). Anal.(C19H12N2F2) C, H, N.
실시예 84: 5-아미노-3-(2-피롤릴)-1H-인다졸
중간물질18c와 동일한 제조방법으로, 10% Pd-C 존재하에 5-니트로-3-(2-피롤릴)-1H-인다졸, 중간물질18b'을 수소화 반응을 거쳐 베이지색 고체 형태의 5-아미노-3-(2-피롤릴)-1H-인다졸, 화합물84(99%)를 얻었다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ6.13(dd, lH, J= 2.4, 2.6 Hz), 6.49(dd, 1H, J=1.5, 2.4 Hz), 6.76(dd, 1H, J=1.5, 2.6Hz), 6.79(dd, 1H, J=2.1, 8.9 Hz), 7.03(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.22(d, 1H, J=8.9 Hz), 11.16(s, 1H), 12.45(s, 1H). Anal.(C11H10N4·O.2 에틸 아세테이트) C, H, N.
화합물 85: 5-(벤질아미노)-3-(2-피롤릴)-1H-인다졸
벤즈알데히드(100㎎, 1mmol)를 EtOH(100㎖)에 5-아미노-3-(2-피롤릴)-1H-인다졸, 화합물84(100㎎, 0.5mmol)를 용해한 용액에 첨가하였다. 상기 생성 용액을 주변온도에서 2시간동안 교반한 다음 NaBH3CN(50㎎, 0.8mmol) 고체를 한번에 첨가하였다. 2시간 더 교반한 후 조반응 혼합물을 H2O(200㎖)를 붓고 에틸 아세테이트(2x100㎖)로 추출하였다. 수득한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 베이지색 고체 형태의 화합물85(21%)를 얻었다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 4.33(s, 2H), 6.11(dd, 1H, J=2.5, 2.6Hz), 6.38(dd, 1H, J=1.5, 2.5 Hz), 6.74(dd, 1H, J=1.5, 2.6 Hz), 6.81(s, 1H), 6.91(dd, 1H, J=1.9, 8.9 Hz), 7.17-7.36(m, 5H), 7.43(d, 1H, J=8.9 Hz), 7.45(d, 1H, J=1.9 Hz), 11.13(s, 1H), 12.48(s, 1H). Anal.(C18H16N4·O.33 H2O) C, H, N.
화합물 86: 5-(3-메톡시메틸)-3-(페닐)-1H-인다졸
(a) 중간물질 86a -- 5-(3-메톡시페닐)-3-페닐-1-[2-(트리메틸실아닐)에톡시메틸]-1H-인다졸:
중간물질11e와 동일한 제조방법으로, 팔라듐을 중간물질11d와 3-메톡시페닐보론산을 커플링하여 촉매작용을 거쳐 연노란색 고체 형태의 중간물질86a(46%)를 얻었다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ-0.10(s, 9H), 0.84(t, 2H, J=8.0 Hz), 3,62(t, 2H, J=8.0 Hz), 5.86(s, 2H), 7.24-7.34(m, 4H), 7.38-7.56(m, 4H), 7.84(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.91-8.03(m, 3H).
(b) 화합물 86 -- 5-(3-메톡시페닐)-3-페닐-1H-인다졸:
화합물11과 동일한 제조방법으로, 중간물질86a와 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 처리하여 백색 고체 형태의 5-(3-메톡시페닐)-3-페닐-1H-인다졸, 화합물86(65%)을 얻었다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ3.83(s, 3H), 6.93(dd, 1H, J=1.9,8.0 Hz), 7.2-7.75(m, 8H), 8.04(dd, 2H, J=1.3, 7.2 Hz), 8.2O(d, 1H, J=0.3 Hz), l3.27(s, 1H). Anal.(C20H16N2O·O.2 H2O) C, H, N.
실시예 87: {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리 딘-3-일메틸}-이소부틸-아민
(a) 화합물 87 -- {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4- 메틸-피리딘-3-일메틸}-이소부틸-아민:
화합물87은 화합물72와 이소부틸아민을 사용하여 중간물질68b의 제조방법과 동일한 방법으로 81% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.77(s, 1H), 13.02(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7,74(d, 1H, J=8.7Hz), 7.68(d, 1H, J=7.5Hz), 7.50(d, 1H, J=7.5Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.7, 1.5Hz), 7.14-7.24(m, 2H), 3.85(s, 2H), 2.49(bs, 2H), 2.27(s, 3H), 1.73-1.79(m, 1H). 0.90(d, 6H, J=6.6Hz). Anal.(C25H26N6·0.3 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 411, 측정치 411.
화합물 88: {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리 딘-3-일메틸}-벤질-아민
(a) 화합물 88 -- {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4- 메틸-피리딘-3-일메틸}-벤질-아민:
화합물88은 화합물72와 벤질아민을 사용하여 중간물질68b의 제조방법과 동일한 방법으로 73% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.77(s, 1H), 13.02(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.74(d, 1H, J=8.7Hz), 7.68(d, 1H, J=7.5Hz), 7.50(d, 1H, J=7.5Hz), 7.16-7.44(m, 8H), 3.90(bs, 4H), 2.23(s, 3H). Anal.(C26H24N6·1.2 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 445, 측정치 445.
실시예 89: 2-({5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일메틸}-아미노)-에탄올
(b) 화합물 89 -- 2-({5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리딘-3-일메틸}-아미노)-에탄올:
화합물89는 화합물72와 에탄올아민을 사용하여 중간물질68b의 제조방법과 동일한 방법으로 54% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.78(s, 1H), 13.01(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=8.7Hz), 7,67(d, 1H, J=7.5Hz), 7.5l(d, 1H, J=7.5Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.7, 1.5Hz), 7.15-7.23(m, 2H), 4.82(bs, 1H), 4.03(s, 2H), 3.60(d, 2H, J= 2.7Hz), 2.87(t, 2H, J=2.7Hz), 2.29(s, 3H). Anal.(C23H22N6O·0.1 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 399, 측정치 399.
실시예 90: {1-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일]-에틸}-메틸-아민
(a) 중간물질 90a -- N-(2-아세틸-6-니트로-페닐)-아세트아미드:
2,3-디메틸-7-니트로인돌(Acros Organics, 13.55g, 71.24mmol)을 디클로로메탄(1.0ℓ)에 용해한 용액을 내부온도 -60℃로 냉각하고 1.5시간동안 오존가스를 처리하였다. 이때 용액의 색상이 오렌지색에서 노란 녹색으로 변화하는 것이 관찰되었다. 상기 용액을 한시간동안 아르곤으로 발포하여 노란색으로 변화하였다.디메틸설피드(10.5㎖, 142.5mmol)을 첨가한 후 계속해서 -60℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 상기 용액을 상온으로 가온한 후 진공상태에서 ∼200㎖로 농축하고, 물(2x50㎖)로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(50-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 오렌지색 고체 형태의 중간물질90a(11.85g, 75%)를 얻었다: Rf=0.36(75% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ2.02(s, 3H), 2.52(s, 3H), 7.52(t, 1H, J=7.9 Hz), 8.00(dd, 1H, J=7.9, 1.5 Hz), 8.05 (dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz), 1O.32(s, 1H). Anal.(C10H10N2O4·0.4 H2O) C, H, N.
(b) 중간물질 9Ob -- 1-(2-아미노-3-니트로-페닐)-에타논:
진한 염산(40㎖)를 중간물질90a(4.00g, 18.0mmol)를 순수한 에탄올(4.00g, 18.0mmol)과 물(40㎖)에 용해한 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 내부온도 87℃에서 1시간동안 환류하여 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 후 포화 수용성 비카르보네이트 나트륨을 첨가하여 pH 8이 되도록 하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(2x200㎖)로 추출하였다. 수득한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(20-70% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 노란색 고체 형태의 중간물질9Ob(2.67g, 82%)를 얻었다: Rf=0.45(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.62(s, 3H), 6.74(t, 1H, J=8.1 Hz), 8.31(m. 2H), 8.85(br s, 2H). Anal.(C8H8N2O3) C, H, N.
(c) 중간물질 90c -- l-(2,3-디아미노-페닐)-에타논:
화합물9a와 동일한 제조방법으로, 에탄올에 중간물질90b(2.00g, 11.1mmol)를 넣어 수소화반응을 하여 밝은 노란색 결정인 중간물질90c(1.54g, 65%)를 얻었다: Rf=0.34(50% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.47(s, 3H),4.75(br s, 2H), 6.40(dd, 1H, J=7.5, 8.1 Hz), 6.69(dd, 1H, J=7.5, 1.3 Hz), 6.79(br s, 2H), 7.10(dd, lH, J= 8.1 , 1.3 Hz). Anal.(C8H10N2O) C, H, N.
(d) 중간물질 9Od -- 1-{2-[5-이소퀴놀린-4-일-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일}-에타논:
화합물19h와 동일한 제조방법으로, 알데히드19f(2.02g, 5.13mmol)와 디아민90c(7.71㎎, 5.13mmol)을 황 존재하에 밝은 노란색 고체 형태의 중간물질90d(1.84g, 68%)로 전환하였다: Rf=0.19(75% 에틸 아세테이트/헥산);1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)[일부 피크(peak)는 호변이성 이성질체화(tautomeric isomerization)에 의해 배가 된다]δ2.72 and 2.87(2 br s, 3H together), 3.71(s, 3H), 5.85(s, 2H), 6.93(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.34(m, 3H), 7.75(m, 5H), 8.07(m, 2H), 8.25(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.56 and 8.80(2 br s, 2H together), 9.38(s, 1H), 11.83(s, 1H), 13.53(s, 1H).
(e) 중간물질 90e -- (l-{2-[5-이소퀴놀린-4-일-1-(4-메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-1H-벤조이미다졸-4-일}-에틸)-메틸-아민:
상온에서 메탄올에 메틸아민을 용해한 용액(2.0M, 3.02㎖, 6.04mmol)을 케톤90d(527.8㎎, 1.01mmol)에 첨가한 후, 염산(4.0㎖ 다이옥산에 용해, 0.504㎖, 2.02mmol), 메탄올(6.0㎖), 및 소듐 시아노보로하이드라이드(38.0㎎, 0.605mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 상온에서 23시간동안 교반하였고, TLC 분석으로 관찰되는 반응은 없었다. 무수 THF(10㎖)를 첨가하여 용해도를 높이고, 계속해서 70시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수용성 비카르보네이트 나트륨 용액으로 분획하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(1:20:200 aq. NH4OH:에탄올:디클로로메탄)로 정제하여노란색 기포 형태의 중간물질90e(275.0㎎, 51%)을 얻었다: Rf=0.09(1:20:400 수용성 NH4OH: 에탄올:디클로로메탄);1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ1.53(d, 3H, J=6.8 Hz), 2.24(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.28(q, 1H, J=6.8 Hz), 5.45(s, 1H), 5.45(s, 2H), 6.89(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.22(m, 2H), 7.34(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.52(d, 1H, J=7.9 Hz),7.61(dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.76(m, 3H), 7.99(d, 1H, J=8.3Hz), 8.20(dd, 1H, J=7.2, 1.7 Hz), 8.48(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.27(s, 1H). Anal.(C34H30N6O·1.O H2O) C, H, N,
(f) 화합물 90 -- {l-[2-(5-이소퀴놀린-4-일-1H-인다졸-3-일)-1H-벤조이미다졸-4-일]-에틸}-메틸-아민:
중간물질 90e(179.7㎎, 0.334mmol), 트리플루오로메탄설폰산(0.84㎖), 및 트리플루오로아세트산(3.3㎖)를 혼합한 용액을 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 상기 용액에 농축한 NH4OH(10㎖) 및 에틸 아세테이트(30㎖)의 혼합물을 빠르게 교반하면서 첨가하였다. 화합물33과 동일한 방법으로 추출 및 정제하여 회백색 고체로 화합물90(140.9㎎)를 얻었다. 상기 물질을 HPLC 및1H NMR 분석으로 정제하였으나 원소의 분석에서 상당한 불순물을 함유하는 것으로 나타났다. 상기의 불순물질을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해하고 물(10㎖), 포화 수용성 비카르보네이트 나트륨 용액(10㎖) 및 포화 수용성 염화나트륨(10㎖)으로 세척하였다. 유기물층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과, 농축하여 백색 고체 형태의고체 형태의90(49.4㎎, 35%)을 얻었다:1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ1.71(d, 3H, J=6.8 Hz), 2.45(s, 3H), 4.66(q, 1H, J=7.0 Hz), 7.24(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.32(t, 1H, J=7.7 Hz), 7.61(dd, 1H, J=7.9, 1.0 Hz), 7.67(dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 7.82(m, 3H), 8.03(d, 1H, J=8.3 Hz), 8.24(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.53(s, 1H), 8.71(s, 1H), 9.30(s, 1H). Anal.(C26H22N6.·O.4 CH2Cl2) C, H, N.
실시예 91: 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-1H-인다졸
(a) 화합물 91 -- 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-5-(4-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-1H-인다졸:
화합물91은 화합물72와 모르폴린을 사용하여 중간물질68b의 제조방법과동일한 방법으로 68% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.78(s, 1H), 13.02(s, 1H), 8.42(s, 2H), 8.40(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=8.7Hz), 7.59(br s, 2H), 7.44(dd, 1H, J=8.7, l.5Hz), 7.17-7.22(m, 2H), 3.58-3.67(m, 6H), 2.48(br s, 4H), 2,30(s, 3H). Anal.(C25H24N6O·0.7 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 425, 측정치 425.
실시예 92: {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리 딘-3-일메틸}-사이클로펜틸-아민
(a) 화합물 92 -- {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4- 메틸-피리딘-3-일메틸}-사이클로펜틸-아민:
화합물92는 화합물72와 사이클로펜틸아민을 사용하여 중간물질68b의 제조방법과 동일한 방법으로 49% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ8.49(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=8.7Hz), 7.64(br s, 2H), 7.45(d, 1H, J=8.7Hz), 7.24-7.28(m, 2H), 3.95(s, 2H), 3.25(br s, 1H), 2.39(s, 3H), 1.96-2.02(m, 2H), 1.71-1.78(m, 2H), 1.46-1.67(m, 4H).Anal.(C26H26N6·0.25 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 423, 측정치 423.
실시예 93: {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4-메틸-피리 딘-3-일메틸}-피리딘-3-일-아민
(a) 화합물 93 -- {5-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-4- 메틸-피리딘-3-일메틸}-피리딘-3-일-아민:
화합물93은 화합물72와 3-아미노-피리딘을 사용하여 중간물질68b의 제조방법과 동일한 방법으로 68% 수율로 제조하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ13.79(s, 1H), 13.03(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=8.7Hz), 7.59(br s, 2H), 7.45(d, 1H, J=8.7Hz), 7.09-7.22(m, 4H), 6.55(br s, 1H), 4.40(d, 1H, J=6.0 Hz), 2.28(s, 3H). Anal. (C26H21N7·0.5 H2O) C, H, N. MS(ES) [m+H]/z 계산치 432, 측정치 432.
생화학적 및 생물학적 평가
사이클린-의존 키나아제 활성은 단백질 기질에서 방사성 동위원소인[32P]ATP 또는 [33P]ATP의 시간-의존 결합, 즉 효소-촉매작용한 양으로 측정한다. 그러려면, 반응당 10mM HEPES(N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N'-[2-ethanesulfonic acid])(pH 7.4), 10mM MgCl2, 25μM 아데노신 트리포스페이트(ATP), 1㎎/㎖ 오브알부민(ovalbumin), 5㎍/㎖ 류펩틴(leupeptin), 1mM 디티오트레이톨 (dithiothreitol), 10mM 베타-글리세로포스페이트(beta-glycerophosphate), 0.1mM 바나딘산 나트륨(sodium vanadate), 1mM 불화 나트륨(sodium fluoride), 2.5mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N'N'-테트라아세트산(EGTA), 2%(v/v) 디메틸설폭시드 및 0.03-0.4μCi[32/33P]ATP 존재하에 총용량이 50㎕인 96-공 배양기에서 수행하여 분석하였다. 그런다음 상기의 인산화된 기질을 96-공 여과 다양체(manifold)를 사용하여 니트로셀룰로오스 또는 포스포셀룰로오스에서 포획하고 결합되지 않은 방사능 원소는 0.85% 인산으로 반복 세척하여 제거하였다. 방사능은 포스포리마거(phosphorimager)에서 건조막에 노출된 양이다.
정확한 Ki값은 다른 억제제 화합물 농도의 존재하에 효소 활성을 측정하고 효소 존재하에 측정된 배경 방사능을 뺀 것으로 측정하였다. 억제 데이터는 칼레이다그래프(Kaleidagraph)(Synergy Software)를 사용하여 경쟁적 억제에 대한 방정식으로 맞추거나 또는 KineTic 소프트웨어(BioKin, Ltd.)를 사용하여 경쟁적 밀착결합(tight-binding) 억제에 대한 방정식으로 맞추었다.
CDK4/사이클린 D 망막아세포종 키나아제 활성의 억제
인간 CDK4와 사이클린 D3의 복합체 또는 인간 CDK4와 유전적으로 절단된(1-264) 사이클린 D3의 복합체는 유사한 바큘로바이러스(baculovirus) 발현 벡터(Meijer and Kim, "Chemical Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinases",Methods in Enzymol.,vol. 283(1997), pp.113-128 참조)와 함께 감염되는 곤충세포로부터 전통적인 생화학적 크로마토그래피 기술을 사용하여 정제하였다. 상기 효소 복합체(5 또는 50nM)에 기질로 정제된 재조합 망막아세포종 단백질 단편(Rb) 0.3-0.5㎍를 사용하여 정량하였다. 공학적 Rb 단편(고유한 망막아세포 단백질의 386-928 잔기; 62.3kDa)은 정제를 용이하게 하는 6개의 히스티딘 잔기의 테그(tag)뿐만 아니라 고유한 106kDa 단백질에서 발견되는 주요 인산화 부위를 함유하고 있다. 인산화된 Rb 기질은 니트로셀룰로오스막에서 미세여과를 통해 포획되고 상기에서 설명한 포스포리마거를 사용하여 양을 측정하였다. 밀착결합 억제제의 측정을 위해 효소 복합체 농도를 5nM이하로 하고, 생성물 형성의 시간-의존이 일직선상으로 있는 동안 정량 지속시간을 60분으로 연장하였다.
CDK2/사이클린 A 망막아세포종 키나아제 활성의 억제
CDK2는 바큘로바이러스 발현 벡터로 감염되는 곤충세포로부터 알려진 통상적인 방법으로(Rosenblatt et al., "Purification and Crystallization of Human Cyclin-dependent Kinase 2",J. Mol. Biol.,vol. 230, 1993, pp. 1317-1319) 정제하였다. 사이클린 A는 온길이(full-length) 재조합 사이클린 A를 발현하는E.coli세포에서 정제하였고 절단된 사이클린 A 구성체는 제한된 단백질 가수분해로 생성하였고, 상기에서 기재한 방법으로 정제하였다(Jeffrey et al., "Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A-CDK2 complex",Nature,vol. 376(27 July 1995), pp. 313-320). CDK2 복합체와 가수분해된 사이클린 A는 겔 여과로 정제하여 제조하였다. 이 정량을 위한 기질은 CDK4 정량에서 사용한 것과 같은 Rb 기질 단편을 사용하였고, CDK2/사이클린 A와 CDK4/사이클린 D3 정량 방법은 CDK2가 150nM 또는 5nM로 존재한다는 것을 제외하고 본질적으로 같은 방법이다. Ki값은 상기와 같은 방법으로 측정하였다.
VEGF 및 다른 성장인자들로 인한 세포증식의 촉진은 그들 각각의 수용체의 타이로신 키나아제가 각각 자가인산화 반응을 일으키는 것에 의존하고 있다. 따라서, 이들 성장인자에 의해 유발되는 세포증식을 막는 단백질 키나아제 억제제의 능력은 수용체의 자가인산화 반응을 막는 능력과 직접적으로 연관이 있다. 상기 화합물들의 단백질 키나아제 억제 활성을 측정하는데 아래의 재조합체들이 사용된다.
정량을 위한 VEGF-R2 재조합체
상기 재조합체는 타이로신 키나아제 활성을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 결정한다. 키나아제 삽입 도메인의 68 잔기 중 50 중심 잔기가 결여된 인간 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGF-R2)의 시토솔릭(cytosolic) 도메인의 재조합체(VEGF-R2Δ50)는 바큘로바이러스/곤충 세포 시스템에서 발현된다. 온길이VEGF-R2의 1356 잔기에서 VEGF-R2Δ50은 806-939 및 990-1171 잔기를 함유하며, 또한 키나아제 내에 하나의 점 돌연변이(point mutation)(E990V)가 야생형 VEGF-R2와 대응하는 도메인을 삽입한다. 정제된 재조합체의 자가인산화 반응은 4℃에서 2시간동안 3mM ATP 및 40mM MgCl2in 100mM Hepes, pH 7.5 존재하에 5% 글리세롤 및 5mM DTT를 함유하는 4μM의 농도로 효소를 배양하여 수행하였다. 자가인산화반응 후, 재조합체는 야생형 자가인산화 반응한 키나아제 도메인 재조합체와 본질적으로 균등한 촉매 활성을 갖고 있는 것으로 나타났다. Parast et al.,Biochemistry,37, 16788-16801(1998) 참조.
정량을 위한 CHK1 재조합체
C-말단으로 His-tagged 온길이 인간 CHK-1(FL-CHK1)은 바큘로바이러스/곤충 세포 시스템을 사용하여 발현하였으며, 인간 CHK1 476 아미노산의 C-말단에서 6 히스티딘 잔기(6 x His-tag)를 함유하고 있다. 상기 단백질은 통상적인 크로마토그래피 기술로 정제하였다.
VEGF-R2 정량
결합 분광측정법(FLVK-P) 정량
인산기 전달을 수반하는 ATP로부터 ADP를 생산하는 과정은 피루베이트 키나아제(PK) 및 젖산 탈수소효소(LDH)를 포함하는 시스템인포스포에놀피루베이트(PEP)를 사용하여 NADH를 산화하는 과정과 연결되어 있다. NADH의 산화는 Bechman DU 500 분광측정계를 사용하여 340㎚(e340=6.22㎝-1mM-1)에서 흡광도가 감소하는 것이 관찰되었다. 인산화된 VEGF-R2Δ50(아래의 표에서 FLVK-P로 표시하였다)의 정량조건은 다음과 같다: 1mM PEP; 250μM NADH; 50 units of LDH/㎖; 20units of PK/㎖; 5mM DTT; 20mM poly(E4Y1); 3mM ATP; 및 60mM MgCl2및 2mM MnCl2in Hepes, pH 7.5. 정량은 5-40nM의 효소로 시작하였다. Ki값은 다양한 농도의 테스트 화합물 존재하에 효소 활성을 측정하는 것으로 결정하였다. 상기 데이터는 Enzyme Kinetic 및 Kaleidagraph 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
ELISA 정량
포스포가스트린(phosphogastrin)의 생성은 기질로 바이오틴화된 가스트린 펩티드(1-17)를 사용하여 관찰하였다. 바이오틴화된 포스포가스트린은 스트렙타비딘(streptavidin)이 씌워진 96-공 마이크로티터(microtiter)를 사용하여 고정시키고, 고추냉이(horseradish) 과산화효소와 접합한 항-포스포타이로신-항체를 사용하여 탐지하였다. 고추냉이 과산화효소의 활성은 2,2'-아지노(azino)-디-[3-에틸벤조티아졸린 설포네이트(6)]디암모늄염(ABTS)을 사용하여 관찰하였다. 통상적으로 정량 용액은 2μM 바이오틴화된 가스트린 펩티드; 5mM DTT; 20μM ATP; 26mM MgCl2; 및 2mM MnCl2in 200mM Hepes, pH 7.5를 함유한다. 상기 정량은 0.8nM의 인산화된 VEGF-R2Δ50에서 시작하였다. 고추냉이 과산화효소 활성은 ABTS 10mM을 사용하여 정량하였다. 고추냉이 과산화효소 반응은 (H2SO4)의 첨가로 중단되고 흡광도 405㎚에서 판독된다. Ki값은 다양한 농도의 테스트 화합물 존재하에 효소 활성을 측정하는 것으로 결정하였다. 상기 데이터는 Enzyme Kinetic 및 Kaleidagraph 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
CHK1 정량
합성 기질 펩티드 신티드-2(Syntide-2)(PLARTLSVAGLPGKK)로의 인산기 전달을 수반하는 ATP로부터 ADP를 생산하는 과정은 피루베이트 키나아제(PK) 및 젖산 탈수소효소(LDH)를 포함하는 활성을 통한 포스포에놀피루베이트(PEP)를 사용하여 NADH를 산화하는 과정과 연결되어 있다. NADH의 산화는 HP8452 분광측정계를 사용하여 340㎚(ε340=6.22㎝-1mM-1)에서 흡광도가 감소하는 것이 관찰되었다. 통상적으로 반응 용액은 4mM PEP; 0.15mM NADH; 28 units of LDH/㎖; 16 units of PK/㎖; 3mM DTT; 0.125mM Syntide-2; 0.15mM ATP; 25mM MgCl2in 50mM TRIS, pH 7.5 및 400mM NaCl을 함유한다. 정량은 10nM의 FL-CHK1으로 시작하였다. Ki값은 다양한 농도의 테스트 화합물 존재하에 효소 활성을 측정하는 것으로 결정하였다. 상기 데이터는 Enzyme Kinetic 및 Kaleidagraph 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
인산화된 FGF 수용체 및 LCK 타이로신 키나아제 활성의 억제
세 개의 아미노산이 치환된(L457V, C488A 및 C584S) FGFR1 타이로신 키나아제(아미노산 456-766)의 세포질 도메인의 클로닝(cloning), 발현 및 정제는 이미 알려진 기술로(Mohammadi, M., Schlessinger, J. & Hubbard, S.R.(1996),Cell, 86, 577-587) 제조하였다. 상기 도메인은 바큘로바이러스 발현 벡터를 사용한 Sf9 곤충세포에서 발현되었고, 단백질은 당업계의 통상적인 기술로 정제하였다. LCK 타이로신 키나아제를 아미노산 223에서 시작하여 단백질의 말단의 아미노산 509가 결핍된 N-말단으로 곤충 세포에서 발현되었다. 또한 상기 단백질의 N-말단은 P223M 및 C224D의 두 개의 아미노산이 치환되었다. 키나아제들은 통상적인 크로마토그래피 방법을 사용하여 정제하였다.
타이로신 키나아제 활성은 인산화된 poly(Glu, Tyr; 4:1) 기질과 ADP 생산이 포스포에놀피루베이트에서 ADP로 피루베이트의 제조와 ADP의 변성과 함께 인산기의 피루베이트 키나아제-촉매작용으로 전달하는 것과 연결된 연속적인 분광측정법 정량을 사용하여 측정하였다. 피루베이트 제조는 NADH에서 NAD+로 전환되는 것과 동시에 젖산염을 생성하기 위한 피루베이트의 젖산 탈수소화 효소-촉매작용에 의한 환원으로 차례로 이어진다. NADH의 손실은 흡광도 340㎚에서 관찰된다(Technikova-Dobrova et al., "Spectrophotometric determination of functional characteristics of protein kinases with coupled enzymatic assay",FEBS Letters,vol. 292(1991), pp. 69-72 참조). 효소 활성은 200mM HEPES(pH 7.5),2mM 포스포에놀피루베이트, 0.3mM NADH, 20mM MgCl2, 100μM ATP, 5mM DTT, 5.1 또는 25mM poly(Glu, Tyr) 4:1 for P-FGF 또는 P-LCK 정량, 및 각각 15 units/㎖의 피루베이트 키나아제와 젖산 탈수소효소의 존재하에 측정하였다. 인산화된 FGF 수용체 키나아제는 100nM로 존재하고 인산화된 LCK 키나아제는 50nM로 존재하였다. 정량은 37℃에서 초기 비율 조건하에 수행하였고, 비율은 효소의 부재하에 측정된 배경 비율로 조정하였다. 억제(%)는 2%(v/v) DMSO의 존재하에 정량된 대조군 효소와 대응하여 산출하였다. 상기 결과를 표 1에 나타내었다.
결합 분광측정법(FAK) 정량
타이로신 키나아제 정량은 Beckman DU 650 분광측정계를 사용하여 관찰하였다. ADP의 제조는 피루베이트 키나아제(PK) 및 젖산 탈수소효소(LDH)를 포함하는 활성을 통한 포스포에놀피루베이트(PEP)를 사용하여 NADH를 산화하는 과정과 연결되어 있다. NADH의 산화는 HP8452 분광측정계를 사용하여 340㎚(ε340=6.22㎝-1mM-1)에서 흡광도가 감소하는 것이 관찰되었다. 통상적으로 반응 용액은 1mM PEP; 250μM NADH; 50 units of LDH/㎖; 20 units of PK/㎖; 5mM DTT; in 200mM Hepes, pH 7.5 및 다양한 농도의 poly(E4Y1), ATP 및 MgCl2를 함유한다. 정량은 40nM의 cdFGFR1으로 시작하였다.
상기에 기재한 특정 실시예 화합물을 포함하는 화합물들로 수행한 정량의 결과를 아래 표 1에 나타내었다. 특별히 다른 기재가 필요한 것은, 사용된 단위와 정량은 표의 적용할 수 있는 세로난에 표시하였다.
[표 1] 키나아제와 Ki
세포 성장의 억제: 세포 독성의 평가
세포 성장의 억제는 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-[2H]-디페닐테트라졸리늄 브로마이드(MTT)를 포르마잔(formazan)(Mossman,Journal of Immunological Methods,vol. 65(1983), pp. 55-58)으로 환원하기 위해 생육할 수 있는 세포의 기량을 기초로 하는 테트라졸리늄염(tetrazolium salt) 정량을 사용하여 측정하였다. 그런 다음 수불용성 자주색 포르마잔 생성물은 분광측정법으로 탐지하였다. HCT 16 세포계는 96-공 배양기에서 배양하였다. 세포를 McCoy's 5A 배지에서 135㎕/well의 용량으로 적당한 배지에 배양하였다. 플레이트를 4시간동안 배양한 후 억제제 화합물을 첨가하였다. 다른 농도의 억제제 화합물을 0.5%(v/v) 디메틸설폭시드(15㎕/well)에 첨가하고, 세포를 37℃에서(5% CO2) 4-6일간(세포 형태에 의존한다) 배양하였다. 배양이 끝나면 MTT를 마지막으로 0.2㎎/㎖의 농도로첨가하고 세포를 37℃에서 4시간동안 더 배양하였다. 플레이트를 원심분리한 후 배지를 제거하고, 포르마잔(디메틸설폭시드에 용해된)을 흡광도 540㎚에서 측정하였다. 성장의 50%를 억제시킨 억제제 화합물의 농도는 억제제 농도 대 억제(%)의 반로그 도표(semi-log plot)의 일직선상 부분으로부터 측정되었다. 모든 결과는 0.5%(v/v) 디메틸설폭시드만을 처리한 대조군 세포와 비교하였다.
[표 2]
상기 실시예에서는 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ에 의한 화합물 및 다양한 키나아제 복합체들에 대한 그들의 활성 레벨을 결정하기 위해 쉽게 수행되는 정량에 관한 것을 설명하고 있다. 이러한 정량 또는 당업계에 알려진 통상적인 다른 정량은 선택된 표적에 대하여 요구되는 활성 레벨을 가지는 억제제를 선택하기 위하여 적절히 사용될 수 있다.
상기의 예시적 화합물들은 아래의 일반적인 제형예들에 의해 약제학적 조성으로 나타낼 수 있다.
비경구적(非經口的) 제형(Parenteral Composition)
주사에 의해 투약하는 안전한 비경구의 약제학적 제형을 제조하기 위하여 상기 일반식 I 또는 Ⅱ의 화합물의 수용성 염 100㎎을 DMSO에 용해한 후 0.9% 살균 식염수와 혼합하였다. 상기 혼합물을 주사로 안전하게 투입할 수 있는 용량결정 유닛 형태로 제조하였다.
경구의 제형
경구 투여를 위한 약제학적 제형을 제공하기 위하여 상기 일반식 I 또는 Ⅱ의 화합물 100㎎을 750㎎의 락토오스에 혼합하였다. 상기 혼합물을 경구 투약시 안전하도록 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 용량결정 유닛 형태로 제조하였다.
상기의 상세한 설명은 본질적으로 본 발명에 대해 예시하고 설명하기 위한 것이고 본 발명 및 바람직한 실시예를 구체적으로 보여주기 위한 것임을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주가 본 발명은 단지 청구항 및 그에 상응하는 부분이나 상기에서 설명한 것에서만 한정되지는 않는 것임을 인지할 수 있다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물:
    여기에서,
    R1은 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 및
    R2는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 또는
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화학식 Ⅰ의 프로드럭(prodrug) 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물에서:
    R1이
    여기에서, R4가 수소이고; 또는
    여기에서 Y는 CH 또는 N이고, R3는 H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 카르보사이클, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 또는
    여기에서 Y는 C 또는 N이고, R3는 H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클 또는 헤테로사이클 그룹이다.
  3. 아래에 기재한 그룹에서 선택된 화합물:
    또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프로드럭 또는 대사산물의 약제학적 허용가능한 염.
  4. (a) 하기 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물을 세포주기 조절제로 하는 단백질 키나아제 억제 효과를 가지는 세포주기 조절제의 양:
    여기에서,
    R1은 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 및
    R2는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 또는
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화학식 Ⅰ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  5. 하기 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물:
    여기에서,
    R1은 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 및
    R2는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 또는
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화학식 Ⅰ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택된 세포주기 조절제의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 키나아제 복합체를 억제하는 것으로 조정하는 질병 또는 질환의 치료방법.
  6. (a) 하기 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물의 치료적 유효량:
    (Ⅰ)
    여기에서,
    R1은 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고 X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 및
    R2는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고 X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 또는
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염;
    또는 상기 화학식 Ⅰ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    (b) 그에 대한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 운반체 또는 부형제;
    를 함유하는 약제학적 조성물.
  7. 하기 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물:
    여기에서,
    R1은 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 및
    R2는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 또는
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화학식 Ⅰ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염;
    의 치료적 유효량을 필요로 하는 포유동물에서 투여하는 것으로 키나아제 활성과 관련된 포유동물 질병을 치료하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 포유동물 질병이 종양성장, 세포 증식 또는 혈관형성과 관련된 것을 특징으로 하는 키나아제 활성과 관련된 포유동물 질병을 치료하는 방법.
  9. 하기 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물:
    여기에서,
    R1은 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 및
    R2는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 또는
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화학식 Ⅰ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염;
    의 유효량과 수용체가 결합함으로써 단백질 키나아제의 활성을 조절 또는 억제하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 단백질 키나아제 수용체가 CDK 복합체, VEGF 또는 CHK1인 것을 특징으로 하는 단백질 키나아제 활성을 조절 또는 억제하는 방법.
  11. 하기 화학식 Ⅰ로 표현되는 세포주기 조절제의 키나아제 복합체를 억제하기 위한 유효량을 포함하는 약제학적 조성물:
    여기에서,
    R1은 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 및
    R2는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 또는
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화학식 Ⅰ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 하기 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물:
    여기에서,
    R1은 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 및
    R2는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹, 또는
    ,
    여기에서 R4는 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 또는
    상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화학식 Ⅰ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염;
    의 치료적 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 비정상적인 세포 증식과 관련된 질병 상태 또는 질환을 치료하는 방법.
  13. 하기 화학식 Ⅱ로 표현되는 화합물:
    여기에서, R1'는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클,
    그룹이고,
    여기에서 R4는 개별적으로 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 및
    R2'는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노, 니트로, 알케닐, 알킬, 아릴,헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클,
    그룹이고,
    여기에서 R4는 독립적으로 H 또는 저가 알킬이고, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 그룹이고; 또는
    상기 화학식 Ⅱ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화학식 Ⅱ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 R1'가
    이고,
    여기에서, Y는 독립적으로 CH, CR3또는 N이고, R3그룹은 독립적으로 하나 또는 그 이상의 H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 히드록시, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오아릴, 티오헤테로아릴, 티오알킬, 티오아실, 또는 아미노이며, 하나이상의 R3그룹을 제공할 수도 있는 것을 특징으로 하는 상기 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 R2'가 치환되거나 또는 치환되지 않은 질소 함유 헤테로아릴이고, R1'이
    인 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅱ의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염;
    또는 상기 화학식 Ⅱ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 13항에 있어서, 상기 R2'가 치환되거나 또는 치환되지 않은 질소 함유 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅱ의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염;
    또는 상기 화학식 Ⅱ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 13항에 있어서, R2'가
    상기의 일반식으로 표현되는 치환되거나 또는 치환되지 않는 그룹인 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅱ의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염;
    또는 상기 화학식 Ⅱ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 13항에 있어서, R2'가
    상기의 일반식으로 표현되는 치환되거나 또는 치환되지 않는 그룹인 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅱ의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염;
    또는 상기 화학식 Ⅱ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 13항에 있어서, R2'가
    상기의 일반식으로 표현되는 치환되거나 또는 치환되지 않는 그룹인 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅱ의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염;
    또는 상기 화학식 Ⅱ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 14항에 있어서, R2'가
    상기의 일반식으로 표현되는 치환되거나 또는 치환되지 않는 그룹인 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅱ의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염;
    또는 상기 화학식 Ⅱ의 프로드럭 또는 약제학적으로 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 13항에 있어서, R2'가
    상기의 일반식으로 표현되는 치환되거나 또는 치환되지 않는 그룹인 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅱ의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염;
    또는 상기 화학식 Ⅱ의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 아래에 기재한 그룹에서 선택된 화합물:
    또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭(prodrug) 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한염.
  23. ⅰ) 제 13항에 기재한 화합물 또는 약제학으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
    ⅱ) 약제학적으로 허용가능한 담체
    를 포함하는 비정상적인 세포증식과 관련된 질병 상태를 치료하는 약제학적 조성물.
  24. 제 13항의 화합물 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사산물, 또는 그들의 프러드럭 또는 대사산물의 약제학적으로 허용가능한 염;
    그들의 치료적 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 비정상적인 세포증식과 관련된 질병 상태 또는 질환을 치료하는 방법.
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