PT1682553E - Tienopirazoles - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "TIENOPIRAZOLES"

Campo da Invenção

Esta invenção é dirigida a tienopirazoles de Fórmula I, sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e sua utilização farmacêutica no tratamento de estados patológicos susceptiveis de serem modulados pela inibição das proteina-cinases, em particular da tirosina-cinase indutivel por interleucina-2 (ITK).

Antecedentes da Invenção

As proteina-cinases são uma família de enzimas que participam nos eventos de sinalização que controlam a activação, crescimento e diferenciação de células em resposta a mediadores extracelulares e a alterações no ambiente. Em geral, estas cinases enquadram-se em vários grupos; as que, de um modo preferido, catalisam a fosforilação de grupos hidroxilo de resíduos de serina e/ou treonina e as que, de um modo preferido, catalisam a fosforilação de grupos hidroxilo de resíduos de tirosina [S.K.Hanks e T.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, páginas 576-596]. Essas fosforilações podem modificar muito a função das proteínas; deste modo, as proteina-cinases desempenham um papel importante na regulação de uma grande variedade de processos celulares incluindo, em especial, metabolismo, proliferação celular, diferenciação celular ou sobrevivência celular. 1 A actividade de proteína-cinase inapropriadamente elevada foi implicada em muitas doenças que resultam de uma função celular anormal. Isto pode surgir directa ou indirectamente, por exemplo, por mau funcionamento dos mecanismos de controlo apropriados para a cinase, relacionados, por exemplo, com mutação, sobreexpressão ou activação inapropriada da enzima; ou por sobre- ou subprodução de citocinas ou factores de crescimento que também participam na transdução de sinais a montante ou a jusante da cinase. Em todas estas circunstâncias pode esperar-se que a inibição selectiva da acção da cinase tenha um efeito benéfico. A ITK é uma tirosina-cinase específica de células T da família Tec que é necessária para a função normal de Th2. A asma é uma doença caracterizada por uma maior produção de citocinas de Th2 incluindo IL-4. Por conseguinte, um inibidor de ITK deveria ter um impacto na progressão da doença na asma através da inibição da produção de citocinas de Th2.

Determinados derivados de benzimidazole que inibem, em particular, a proteína-cinase de KDR são descritos no documento WO 03/035644. Outros derivados de benzimidazole que inibem a cinase de IkB são descritos no documento US 6358978. Determinados inibidores de tirosina-cinase compreendendo um sistema cíclico de indole são descritos no documento WO 03/024969. Determinados compostos de indazole que medeiam e/ou inibem a proliferação celular, por exemplo, através da inibição da actividade de proteína-cinases, são descritos no documento WO 01/53268. Determinados derivados tricíclicos de pirazole substituídos com 3-arilo ou 3-heteroarilo que são inibidores de proteína-cinases são descritos no documento US 6462036. 2

Verificou-se agora um novo grupo de tienopirazoles que têm propriedades farmacêuticas valiosas, em particular, a capacidade de inibir proteína-cinases, mais particularmente, a capacidade de inibir a proteína-cinase ITK.

Sumário da Invenção

Assim, num aspecto, a invenção é dirigida a compostos de Fórmula I,

Fórmula I em que: X é C-R7; XI é N ou C-R1; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, acilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído, alcoxilo opcionalmente substituído, acilamino opcionalmente substituído, alcoxialquilo opcionalmente substituído, (Y1) (Y2)NC(=0)-, (Y1) (Y2)N-, alcoxicarbonilo opcionalmente substituído, arilo 3 opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, arilalcoxilo opcionalmente substituído, arilalquiloxialquilo opcionalmente substituído, ariloxialquilo opcionalmente substituído, cicloalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcoxilo heteroarilalquiloxialquilo heteroariloxialquilo heterocicloalquilo heterocicloalquilalquilo heterocicloalquiloxilo heterocicloalqui1oxialquilo substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, cicloalcoxialquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo substituído, cicloalqui1oxi1o opcionalmente heteroarilalquilo opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente substituído, halo, hidroxilo, trifluorometilo, nitro, hidroxialquilo opcionalmente substituído, carboxilo e ciano; R7 é hidroqénio, halo ou alquilo opcionalmente substituído; e Y1 e Y2 são independentemente hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído, ou Y1 e Y2, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um grupo heteroarilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído; heteroarilo é um sistema cíclico aromático compreendendo 5 a 14 membros endocíclicos, em que um ou mais dos membros endocíclicos são seleccionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre; 4 heterocicloalquilo é um sistema cíclico não aromático ou parcialmente aromático compreendendo 5 a 14 membros endocíclicos em que um ou mais dos membros endocíclicos, são seleccionados do grupo consistindo de 0, Se NY9, em que Y9 é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente substituído ou heteroarilalquilo opcionalmente substituído; em que uma unidade alquilo e uma unidade cicloalcenilo num grupo opcionalmente substituído podem estar substituídas com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo opcionalmente substituído, aroilamino opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, arilalquiloxilo opcionalmente substituído, arilalquiloxicarbonilo opcionalmente substituído, arilalquiltio opcionalmente substituído, ariloxilo opcionalmente substituído, ariloxicarbonilo opcionalmente substituído, arilsulfinilo opcionalmente substituído, arilsulfonilo opcionalmente substituído, substituído, substituído, heteroariloxilo substituído, ariltio opcionalmente substituído, carboxilo, ciano, cicloalcenilo, halo, heteroaroílo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente heteroarilalquilo opcionalmente heteroarilalquiloxilo opcionalmente heteroaroilamino opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, hidroxilo, nitro, oxo, trifluorometilo, Y7Y8N-, Y7Y8NCO- e Y7Y8NS02-, em que Y7 e Y8 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; 5 uma unidade cicloalquilo e uma unidade heterocicloalquilo num grupo opcionalmente substituído podem estar substituídas com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo, acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo opcionalmente substituído, aroilamino opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, arilalquiloxilo opcionalmente substituído, arilalquiloxicarbonilo opcionalmente substituído, arilalquiltio opcionalmente substituído, ariloxilo opcionalmente substituído, ariloxicarbonilo opcionalmente substituído, arilsulfinilo opcionalmente substituído, arilsulfonilo opcionalmente substituído, ariltio opcionalmente substituído, carboxilo, ciano, cicloalcenilo, halo, heteroaroílo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquiloxilo opcionalmente substituído, heteroaroilamino opcionalmente substituído, heteroariloxilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, hidroxilo, nitro, oxo, trifluorometilo, Y7Y8N-, Y7Y8NCO- e Y7Y8NS02-, em que Y7 e Y8 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; ciano, halo, heteroaroílo uma unidade arilo e uma unidade heteroarilo num grupo opcionalmente substituído podem estar substituídas com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, 6 heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, Y5Y6N-, Y5Y6NCO- e Y5Y6NS02-, em que Y5 e Y6 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo, ou Y5 e Y6 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel aliciclico saturado contendo azoto contendo de 3 a 7 membros; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Os compostos preferidos da presente invenção são aqueles de Fórmula I em que X é C-H ou C-halo.

Também são preferidos os compostos de Fórmula I em que X1 é N.

Também são preferidos os compostos de Fórmula I em que X1 é C-R1, em particular C-H.

Também são preferidos os compostos de Fórmula I em que um de R2 e R3 é hidrogénio e o outro é hidrogénio, acilo opcionalmente substituído, alcoxilo opcionalmente substituído, alcoxicarbonilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído, halo ou (Y1) (Y2)NC(=0)-.

Também são preferidos os compostos de Fórmula I em que R4 é hidrogénio.

Também são preferidos os compostos de Fórmula I em que R é hidrogénio, alcoxicarbonilo opcionalmente substituído, alquilo 7 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, carboxilo ou (Y1) (Y2) NC (=0) - .

Também são preferidos os compostos de Fórmula I em que R6 é hidrogénio.

Entender-se-á que esta invenção cobre todas as combinações apropriadas dos agrupamentos particulares e preferidos aqui referidos.

Um grupo particular de compostos da invenção são os compostos de Fórmula (Ia)

em que X, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos atrás, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável desse composto. São preferidos os compostos de Fórmula (Ia) em que X representa: 8 1 C-Br; 2 (ii) C-H.

Sao preferidos os compostos de Fórmula I(a) em que R1 representa hidrogénio. São preferidos os compostos de Fórmula I(a) em que um de R2 e R3 representa H e o outro representa: (i) hidrogénio 1? fl ,

(11) acilo opcionalmente substituído [e. g. 3 J (iii) alcoxilo opcionalmente substituído [e. g. CH3-0-,

HjC-N—(CHj)j—O— » CH,CHj—K—(CH2)j—O— » CH, CHjCH, CHj=CH-CHj—N—(CHjJj—O— > HO-CCH,),—N-(CHj)rO- . / N—(CH2)j-0— > CHjCH=CHj CH>

HO

HOCHÍ CHjCHj _^»-(CHJrO- J0N—(CHl)rO— ];

HO (iv) alcoxicarbonilo opcionalmente substituído [e. g. ou (v) alquilo opcionalmente substituído [e. g. 11 -i CHjO—c- ]; HO-CH2-, çh3 CHíÇH!

H,C—<j:H- > CHjCHj-Ç— , CHjCHj-C— , OH OH OH

CH ,ÇH3 (CH^ÇH CHjCHjÇH(CHj) ^

(CHj)jCH—Ç— , (CHj)jCH Ç , ΟΗ,ΟΗ,ΟΗίΟΗ,)—Ç OH OH OH ÒH

M-O-· OH '-' OH 9

/~Υ~Ν-αν, / \i~CHj-> HO—/ \í—CHj- , {}^> v=N N—i '—f

a~\_^Ciir\ Voy]; (vi) halo [e. g. bromo]; ou (vii) (Y1) (Y2) NC(=0)- [e. g. í-CHrNH—C—

ft /—\ / \ η ΓΛ lí i / j (CHj)^—_^~C— e / V-CHrCHrTffl-C- J-

Sao preferidos os compostos de Fórmula I(a) em que R4 é hidrogénio. 10 São preferidos os compostos de Fórmula I(a) em que R5 representa: (i) hidrogénio; CHgO—c- ]; (ii) alcoxicarbonilo opcionalmente substituído [e. g. (ii) alquilo opcionalmente substituído [e. g. HO-CH2-, V-CHí-O-CHj » HjC N—CHj- > CH,

/=N <fH3 CH30

(iii) arilo opcionalmente substituído [e. g. (iv) carboxilo; ou (iv) (Y1) (Y2) NC (=0) - [e. g. o- o* íí fí CHjCHjO-CHj-CHj-CHj-NH-C-· . P ^-CHj-NH-C- > e ρ'ΗΟ^Ό'-ίί_ 1

Sao preferidos os compostos de Fórmula I(a), em que R é hidrogénio.

Outro grupo particular de compostos da invenção são os compostos de fórmula (Ib) 11

(Ib) em que R2, R3, R4, R5 e R6 sao como definidos atrás.

Nomenclatura:

Os compostos de Fórmula I e os intermediários e materiais de partida utilizados na sua preparação são designados de acordo com as regras de nomenclatura da IUPAC nas quais os grupos caracteristicos têm prioridade decrescente para citação como grupo principal pela seguinte ordem: ácidos, ésteres, amidas, etc. Alternativamente, os nomes dos compostos são determinados pelo AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.). Por exemplo, um composto de Fórmula I no qual X1 é C-H, X é C-H, R2 é hidrogénio, R3 é 3-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propiloxilo

R4 é hidrogénio, Rb é dimetilaminometilo

HjC n-ch,- } e R6 é hidrogénio; isto é, um composto com a seguinte estrutura: 12 /

chama-se 1-{3-[2-(5-dimetilaminoetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3- il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol.

Formas de realização particulares da presente invenção incluem os seguintes compostos de Fórmula I: 5- (3-piperidin-l-il-propoxi)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole, Exemplo 5; 1—{3—[2—(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol, Exemplo 6; 6- (3-piperidin-l-il-propoxi)-2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole, Exemplo 7; 1-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol, Exemplo 8; (1-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-il)-metanol, Exemplo 9; 6-[3-(4-etil-piperazin-l-il)-propoxi]-2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-ΙΗ-indole, Exemplo 10; dimetil-{3-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-amina, Exemplo 11; dietil-{3-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-amina, Exemplo 12; dialil-{3-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-amina, Exemplo 13; 1-{3-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-pirrolidin-3-ol, Exemplo 14; 13 2-(metil-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-amino)-etanol, Exemplo 15; 1—{3 — [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol, Exemplo 16; 1—{3 — [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol, Exemplo 17; (1—{3 — [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-3-il)-metanol, Exemplo 18; 1—{3 —[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-pirrolidin-3-ol, Exemplo 19; (2-tiofen-2-il-etil)-amida do ácido 2-{ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-carboxílico, Exemplo 21; 1-{3-[2-(5-dimetilaminoetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol, Exemplo 22; éster terc-butilico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH- tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxilico; éster terc-butilico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH- tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxilico; éster terc-butilico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5- dimetilaminometil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-but ildimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxilico; éster terc-butilico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5- dimetilaminometil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroxiindole-l-carboxi lico ; [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol, Exemplo 23; fenil-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-i1]-metanol, Exemplo 24; fenil-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanona, Exemplo 25; 14 l-fenil-l-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-etanol, Exemplo 26; (S)-1-fenil-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-etanol, Exemplo 27; 1- [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ona, Exemplo 28; 1-ciclo-hexil-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol, Exemplo 29; 1-ciclo-hexil-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol, enantiómero 1, Exemplo 30; l-piridin-2-il-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol, Exemplo 31; 2 - [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2-ol, Exemplo 32; (R) - 2- [2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2-ol, Exemplo 33A; (S) -2 - [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2-ol, Exemplo 33B; 1- (2-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-1-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol, Exemplo 34; éster 1-terc-butilico 5-metílico do ácido 3-(5-acetil-l-terc butoxicarbonil-lH-indol-2-il)-tieno[3,2-c]pirazole-l,5-dicarboxílico, Exemplo 35; éster metilico do ácido 3-(5-acetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2 c]pirazole-5-carboxílico, Exemplo 36; ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazole 5-carboxilico, Exemplo 37; [4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-[3-(5-hidroximetil-lH-indol- 2- il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-il]-metanona, Exemplo 38; (3-etoxipropil)-amida do ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il) lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico, Exemplo 39; 15 éster metílico do ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxilico, Exemplo 40; (piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico, Exemplo 41; 5-bromo-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-ΙΗ-indole, Exemplo 42; éster metálico do ácido 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indole-6-carboxilico, Exemplo 43; diciclopropil-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanol, Exemplo 44; (4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il)-[2-(lH-tieno[3,2— c]ppazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanona, Exemplo 45; [4-(2-ciclo-hexil-etil)-piperazin-l-il]-[2-(lH-tieno[3,2— c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanona, Exemplo 46; (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida do ácido 2-(lH-tieno[3,2- c]pirazol-3-il)-lH-indole-6-carboxílico, Exemplo 47; (2-ciclo-hex-l-enil-etil)-amida do ácido 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole-6-carboxílico, Exemplo 48; (2-tiofen-2-il-etil)-amida do ácido 2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole-6-carboxílico, Exemplo 49; (4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanona, Exemplo 50; (2-piridin-3-il-etil)-amida do ácido 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole-6-carboxílico, Exemplo 51; ciclo-hexilmetil-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-ilmetil]-amina, Exemplo 52; 5- [4-(4-Cloro-benzil)-piperazin-l-ilmetil]-2-(lH-tieno[3,2 — c]pirazol-3-il)-ΙΗ-indole, Exemplo 53; [2-(4-fenoxi-fenil)-etil]-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-ilmetil]-amina, Exemplo 54; 1—{3 —[2-(5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol, Exemplo 56; 16 1- {3—[2—(5-Fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-pipeidin-4-ol, Exemplo 57; 2- (5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-ΙΗ-indole, Exemplo 58; 1-(3-(2-[5-(3-metoxi-fenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-1H-indol-6-iloxi}-propil)-piperidin-4-ol, Exemplo 59; 5- metoxi-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-pirrolo[3,2- b] piridina, Exemplo 60; 3- bromo-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-ΙΗ-indole, Exemplo 61; (3-[6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-lH-tieno[3,2- c] 1-5-il}-metanol, Exemplo 62; 1— {3—[6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-piperidin-4-ol, Exemplo 63; 2— {5—[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-lH-tieno[3,2- c]pirazol-3-il}-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-ΙΗ-indole, Exemplo 64; metil-{3-[6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-piridin-2-il-amina, Exemplo 65; benzil-{3-[6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-amina, Exemplo 66; 6- (3-piperidin-l-il-propoxi)-2-[5-(4-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-ΙΗ-indole, Exemplo 67; [2-(5-piperidin-l-ilmetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol- 5- il]-metanol, Exemplo 68; 1—(3—[2—(5-benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol- 6- iloxi]-propil}-piperidin-4-ol, Exemplo 69; 3— [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 70; 3-[2-(5-benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 71; 17 [2-(5-benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-di-piridin-2-il-metanol, Exemplo 72; 1—{3—[6-(1-etil-l-hidroxi-propil)-lH-indol-2-il]-lH-tieno [3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-piperidin-4-ol, Exemplo 73; 3-[2-(5-dimetilaminometil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 74; 3—(2—{5—[4—(piridin-4-iloxi)-piperidin-l-ilmetil]-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il}-lH-indol-6-il)-pentan-3-ol, Exemplo 75; 3-[2-(5-piperazin-l-ilmetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 76; 3 - [2-(5-piperazin-l-il-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 77; 3-{2-[5-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-lH-tieno[3,2— c]pirazol-3-il]-lH-indol-6-il}-pentan-3-ol, Exemplo 78; 3-[2-(5-piridin-4-il-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 79; bis-(1-metil-piperidin-4-il)-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanol, Exemplo 80; 3- [2-(5-difluorometil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 81; 4- [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-piperidin-4-ol, Exemplo 82; 6-(4-fluoro-piperidin-4-il)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole, Exemplo 83; 2 - [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-butan-2-ol, Exemplo 84; l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-etanona, Exemplo 85; 3-[3-piperidin-4-il-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 86; 3-[3-piridin-4-il-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 87; 18 3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 88; 3- [3-morfolin-4-ilmetil-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 89; 4- [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-tetra-hidro-piran-4-ol, Exemplo 90; 3-{2 - [5-(1-hidroxi-l-metil-etil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-lH-indol-6-il}-pentan-3-ol, Exemplo 91; 3- [2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piridin-4-il-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 92; 4- [2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-tetra-hidro-piran-4-ol, Exemplo 93; 3-[2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piperazin-l-il-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 94; 3-[2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 95; 2- {3-[6-(1-etil-l-hidroxi-propil)-lH-indol-2-il]-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-il}-tetra-hidrofuran-3-carbonitrilo, Exemplo 96; 3- [2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-metil-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 97; e 3-[2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piperidin-4-il-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, Exemplo 98; e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. As propriedades destes compostos particulares são resumidas no Quadro 1 abaixo.

Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 é um esquema de síntese química que representa o processo de preparação de um composto da presente invenção. 19

Descrição Detalhada das Formas de Realização Preferidas

Na presente descrição, o termo "compostos da invenção" e expressões equivalentes, têm a intenção de abranger compostos das Fórmulas I como descritas atrás, expressão essa que inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos, e. g. hidratos, onde o contexto assim o permitir. Analogamente, a referência a intermediários, quer sejam eles próprios reivindicados ou não, tem a intenção de abranger os seus sais e solvatos, onde o contexto assim o permitir. Por razões de clareza, casos particulares de quando o contexto assim o permitir são por vezes indicados no texto, mas estes casos são meramente exemplificativos e não se pretende excluir outros casos quando o contexto assim o permitir.

Como utilizados acima e ao longo da descrição da invenção, e a menos que indicado de outro modo, os seguintes termos deverão ser entendidos como tendo os significados que se seguem: "Doente" inclui humanos e outros mamíferos. "Quantidade farmaceuticamente eficaz" tem a intenção de descrever uma quantidade de composto, composição, medicamento ou outro ingrediente activo eficaz na produção do efeito terapêutico desejado. "Acilo" significa um grupo H-CO- ou alquil-CO- no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Os grupos acilo exemplificativos incluem substituído" significa CHjCHj-C- um grupo acilo "Acilo opcionalmente o qual pode estar 20 substituído, na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. Os grupos acilo exemplificativos incluem ® . "Acilamino" é um grupo acil-NH- em que acilo é como aqui definido. "Acilamino opcionalmente substituído" significa um grupo acilamino o qual pode estar substituído, na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Alcoxilo" significa um grupo alquil-O- no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Os grupos alcoxilo exemplificativos incluem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo e heptoxilo. "Alcoxilo opcionalmente substituído" significa um grupo alcoxilo o qual pode estar substituído, na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. Os grupos alcoxilo substituídos exemplificativos incluem

HjC~N—(CHj)j—0~0¾ , CHjCH,—N-(CHyrO- , CHj=CH-CHj—N-(CHj)^-0— , CHjCHj I CH,CH=CHj

N-COyj-O- ’ HO-ÍCH^-y-iCíyj—O- , CH3

HO HOCH(

-(CHj)—O- » CHjCHf (CHj)rO-

xy- HO "Alcoxialquilo" significa um grupo alquil-O-alquil- no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Os grupos alcoximetilo exemplificativos incluem metoximetilo e etoximetilo. "Alcoxialquilo opcionalmente substituído" significa um 21 alcoxialquilo o qual pode estar substituído, nas partes de alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Alcoxicarbonilo" significa um grupo alquil-O-CO- no qual o grupo alquilo é como aqui descrito. Os grupos alcoxicarbonilo exemplificativos incluem metoxi- e etoxicarbonilo. "Alcoxicarbonilo opcionalmente substituído" significa um alcoxicarbonilo o qual pode estar substituído, nas partes de alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Alquilo" significa, a menos que especificado de outro modo, um grupo hidrocarboneto alifático o qual pode ser linear ou ramificado possuindo cerca de 1 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo particulares têm de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Os grupos alquilo exemplificativos incluem grupos alquiloCi-6, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo e t-butilo. "Alquilo opcionalmente substituído" significa um grupo alquilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes de grupo alquilo, em que "substituinte de grupo alquilo" inclui, por exemplo, acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo opcionalmente substituído, aroilamino opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, arilalquiloxilo opcionalmente substituído, arilalquiloxicarbonilo opcionalmente substituído, arilalquiltio opcionalmente substituído, ariloxilo opcionalmente substituído, ariloxicarbonilo opcionalmente substituído, arilsulfinilo opcionalmente substituído, arilsulfonilo opcionalmente substituído, ariltio opcionalmente substituído, carboxilo, ciano, cicloalcenilo, halo, heteroaroílo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente 22 substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquiloxilo opcionalmente substituído, heteroaroilamino opcionalmente substituído, heteroariloxilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, hidroxilo, nitro, oxo, trifluorometilo, Y7Y8N-, Y7Y8NCO-, Y7Y8NS02-, em que Y7 e Y8 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo. Os grupos alquilo substituídos exemplificativos incluem HO-CH2-, CHjCHr<p- , CHjCHj-fj:-

OH

OH

OH

CHjípHj (CHj)3CH—Ç“ 5 OH CMjCHjCpiíCHj)

CH-,

(CHj)jÇH (CHjXCH—ç— OH CHjCHjCHCCH,)—Ç— OH OH

23 "Alquileno" significa um hidrocarboneto bivalente linear ou ramificado possuindo de 1 a cerca de 15 átomos de carbono. Grupos alquileno particulares são os grupos alquileno inferiores possuindo de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Os grupos exemplificativos incluem metileno e etileno. "Alquilsulfinilo" significa um grupo alquil-SO- no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Os grupos preferidos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquiloCi-6. "Alquilsulfinilo opcionalmente substituído" significa um alquilsulfinilo o qual pode estar substituído, na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Alquilsulfonilo" significa um grupo alquil-S02- no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Os grupos preferidos são aqueles nos quais o grupo alquilo é alquiloCi-6. "Alquilsulfonilo opcionalmente substituído" significa um alquilsulfonilo o qual pode estar substituído, na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Alquiltio" significa um grupo alquil-S- no qual o grupo alquilo é como anteriormente descrito. Os grupos alquiltio exemplificativos incluem metiltio, etiltio, isopropiltio e heptiltio. "Alquiltio opcionalmente substituído" significa um grupo alquiltio o qual pode estar substituído, na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Aroílo" significa um grupo aril-CO- no qual o grupo arilo é como aqui descrito. Os grupos exemplificativos incluem benzoílo e 1- e 2-naftoílo. "Aroílo opcionalmente substituído" significa um grupo aroílo, cuja parte arilo pode estar 24 substituída com um ou mais substituintes de grupo arilo como aqui definidos. "Aroilamino" é um grupo aroil-NH- em que aroílo é como anteriormente definido. "Aroilamino opcionalmente substituído" significa um grupo aroilamino o qual pode estar substituído, na parte arilo com um ou mais substituintes de grupo arilo. "Arilo" como um grupo ou parte um grupo denota: (i) uma unidade carbocíclica monocíclica ou multicíclica aromática de cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, tal como fenilo ou naftilo; ou (ii) unidade carbocíclica multicíclica aromática parcialmente saturada na qual um arilo e um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo estão fundidos em conjunto para formar uma estrutura cíclica, tal como um anel tetra-hidronaftilo, indenilo ou indanilo. Os grupos "arilo opcionalmente substituídos" podem estar substituídos com um ou mais substituintes de grupo arilo os quais podem ser iguais ou diferentes, em que "substituinte de grupo arilo" inclui, por exemplo, acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxilo, nitro, trif luorometilo, Y5Y6N-, Y5Y6NCO-, Y5Y6NS02-, em que Y5 e Y6 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo, ou Y5 e Y6, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel alicíclico saturado contendo azoto contendo de 3 a 7 membros. 25 "Arilalquilo" significa um grupo aril-alquil- no qual as unidades arilo e alquilo são como anteriormente descritas. Os grupos arilalquilo preferidos contêm uma unidade alquiloCi-6· Os grupos arilalquilo exemplificativos incluem benzilo, 2-fenetilo e naftalenometilo. "Arilalquilo opcionalmente substituído" significa um grupo arilalquilo o qual pode estar substituído, na parte arilo com um ou mais substituintes de grupo arilo e o qual pode estar substituído, na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. Os grupos arilalquilo incluem

substituídos exemplificativos "Arilalquiloxilo" significa um grupo arilalquil-O- no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente descrito. Os grupos arilalquiloxilo exemplificativos incluem benziloxilo e 1- ou 2-naftalenometoxilo. "Arilalquiloxilo opcionalmente substituído" significa um grupo arilalquiloxilo o qual pode estar substituído, na parte arilo com um ou mais substituintes de grupo arilo e na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Arilalquiloxialquilo" significa um grupo arilalquil-O-alquil- no qual os grupos arilalquilo e alquilo são como anteriormente descritos. Os grupos arilalquiloxialquilo exemplificativos incluem benziloximetilo e 1- ou 2-naftalenometoximetilo. "Arilalquiloxialquilo opcionalmente substituído" significa um grupo arilalquiloxialquilo o qual pode estar substituído, na parte arilo com um ou mais substituintes de grupo arilo e nas partes de alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. 26 "Arilalquiloxicarbonilo" significa um grupo arilalquil-O-C0- no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente descrito. Um grupo arilalquiloxicarbonilo exemplificativo é benziloxicarbonilo. "Arilalquiloxicarbonilo opcionalmente substituído" significa um grupo arilalquiloxicarbonilo o qual pode estar substituído, na parte arilo com um ou mais substituintes de grupo arilo e na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Ariloxialquilo" significa um grupo aril-O-alquilo. Um grupo ariloxialquilo exemplificativo é fenoximetilo. "Ariloxialquilo opcionalmente substituído" é um grupo ariloxialquilo o qual pode estar substituído, na parte arilo com um ou mais substituintes de grupo arilo e na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Arilalquiltio" significa um grupo arilalquil-S- no qual o grupo arilalquilo é como anteriormente descrito. Um grupo arilalquiltio exemplificativo é benziltio. "Arilalquiltio opcionalmente substituído" é um grupo arilalquiltio o qual pode estar substituído, na parte arilo com um ou mais substituintes de grupo arilo e na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Ariloxilo" significa um grupo aril-O- no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. Os grupos ariloxilo exemplificativos incluem fenoxilo e naftoxilo opcionalmente substituídos. "Ariloxilo opcionalmente substituído" significa um grupo ariloxilo o qual pode estar substituído, na parte arilo com um ou mais substituintes de grupo arilo. 27 "Ariloxicarbonilo" significa um grupo aril-O-CO- no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. Os grupos ariloxicarbonilo exemplificativos incluem fenoxicarbonilo e naftoxicarbonilo. "Ariloxicarbonilo opcionalmente substituído" significa um grupo ariloxicarbonilo o qual pode estar substituído, na parte arilo com um ou mais subst ituintes de grupo arilo. "Arilsulfinilo" significa um grupo aril-SO- no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. "Arilsulfinilo opcionalmente substituído" significa um grupo arilsulfinilo o qual pode estar substituído, na parte arilo com um ou mais substituintes de grupo arilo. "Arilsulfonilo" significa um grupo aril-SC>2- no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. "Arilsulfonilo opcionalmente substituído" significa um grupo arilsulfinilo o qual pode estar substituído, na parte arilo com um ou mais substituintes de grupo arilo. "Ariltio" significa um grupo aril-S- no qual o grupo arilo é como anteriormente descrito. Os grupos ariltio exemplificativos incluem feniltio e naftiltio. "Ariltio opcionalmente substituído" significa um grupo ariltio o qual pode estar substituído, na parte arilo com um ou mais substituintes de grupo arilo. "Cicloalcenilo" significa um sistema cíclico monocíclico ou multicíclico não aromático contendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono e possuindo cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Os anéis cicloalcenilo monocíclicos exemplificativos incluem ciclopentenilo, ciclo-hexenilo e ciclo- 28 heptenilo. Os anéis cicloalcenilo multicíclicos exemplificativos incluem o norbornenilo. "Cicloalcenilo opcionalmente substituído" significa um grupo cicloalcenilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Cicloalcoxialquilo" significa um grupo cicloalquil-O-alquil- no qual o grupo cicloalquilo é como descrito a seguir. Os grupos cicloalcoxialquilo exemplificativos incluem ciclopropiloximetilo e ciclopentiloximetilo. "Cicloalcoxialquilo opcionalmente substituído" significa um grupo cicloalcoxialquilo o qual pode estar substituído com um ou mais subst ituintes de grupo alquilo. "Cicloalquilo" significa um sistema cíclico monocíclico ou multicíclico não aromático de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono. Os anéis cicloalquilo monocíclicos exemplificativos incluem ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. Os anéis cicloalquilo multicíclicos exemplificativos incluem per-hidronaftilo, adamant-(l- ou 2-)ilo e norbornilo e grupos espirocíclicos e. g. espiro[4,4]non-2-ilo. "Cicloalquilo opcionalmente substituído" significa um grupo cicloalquilo o qual pode estar substituído com alquilo ou um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Cicloalquilalquilo" significa um grupo cicloalquil-alquil-no qual as unidades cicloalquilo e alquilo são como anteriormente descritas. Os grupos cicloalquilalquilo monocíclicos exemplificativos incluem ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo e ciclo-heptilmetilo. "Cicloalquilalquilo opcionalmente substituído" significa um grupo cicloalquilalquilo o qual pode estar substituído com alquilo ou um ou mais substituintes de grupo alquilo. 29 "Cicloalquiloxilo" significa um grupo cicloalquil-O- no qual o grupo cicloalquilo é como aqui descrito. Os grupos cicloalquiloxilo exemplificativos incluem ciclopropiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo e ciclo-heptiloxilo. "Cicloalquiloxilo opcionalmente substituído" significa um grupo cicloalquiloxilo o qual pode estar substituído, na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Halo" ou "halogéneo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. "Heteroaroílo" significa um grupo heteroaril-CO- no qual o grupo heteroarilo é como aqui descrito. Os grupos exemplificativos incluem piridilcarbonilo. "Heteroaroílo opcionalmente substituído" significa um grupo heteroaroílo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes de grupo arilo. "Heteroaroilamino" significa um grupo heteroaroil-NH- no qual a unidade heteroaroílo é como anteriormente descrita. "Heteroaroilamino opcionalmente substituído" significa um grupo heteroaroilamino o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes de grupo arilo. "Heteroarilo" como um grupo ou parte um grupo denota uma unidade orgânica monociclica ou multicíclica aromática de cerca de 5 a cerca de 14 membros endocíclicos, em que um ou mais dos membros endocíclicos é/são elemento(s) diferentes de carbono, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarilo adequados incluem os grupos benzimidazolilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, 30 pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo e triazolilo. "Heteroarilo opcionalmente substituído" significa um grupo heteroarilo o qual pode estar substituído com um ou mais substituintes de grupo arilo. "Heteroarilalquilo" significa um grupo heteroaril-alquil-no qual as unidades heteroarilo e alquilo são como anteriormente descritas. Os grupos heteroarilalquilo preferidos contêm uma unidade alquiloCi-4. Os grupos heteroarilalquilo exemplificativos incluem piridilmetilo. "Heteroarilalquilo opcionalmente substituído" significa um grupo heteroarilalquilo o qual pode estar substituído, na parte heteroarilo com um ou mais substituintes de grupo arilo e o qual pode estar substituído, na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Heteroarilalcoxilo" significa um grupo heteroarilalquil-O-no qual o grupo heteroarilalquilo é como anteriormente descrito. Os grupos heteroariloxilo exemplificativos incluem piridilmetoxilo. "Heteroarilalcoxilo opcionalmente substituído" significa um grupo heteroarilalcoxilo o qual pode estar substituído, na parte heteroarilo com um ou mais substituintes de grupo arilo e o qual pode estar substituído, na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Heteroarilalquiloxialquilo" significa um grupo heteroarilalquil-O-alquil- no qual os grupos heteroarilalquilo e alquilo são como anteriormente descritos. Os grupos heteroarilalquiloxialquilo exemplificativos incluem 4-piridilmetoximetilo e 3- ou 4-quinolinometoximetilo. "Heteroarilalquiloxialquilo opcionalmente substituído" significa um grupo heteroarilalquiloxialquilo o qual pode estar 31 substituído, na parte heteroarilo com um ou mais substituintes de grupo arilo e nas partes de alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Heteroariloxilo" significa um grupo heteroaril-O- no qual o grupo heteroarilo é como anteriormente descrito. Os grupos heteroariloxilo exemplificativos incluem piridiloxilo. "Heteroariloxilo opcionalmente substituído" significa um grupo heteroariloxilo o qual pode estar substituído, na parte heteroarilo com um ou mais substituintes de grupo arilo. "Heteroariloxialquilo" significa um grupo heteroaril-O-alquilo no qual heteroarilo e alquilo são como aqui descritos. "Heteroariloxialquilo opcionalmente substituído" significa um grupo heteroariloxialquilo o qual pode estar substituído, na parte heteroarilo com um ou mais substituintes de grupo arilo e na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Heterocicloalquilo" significa uma unidade orgânica monocíclica ou multicíclica não aromática ou parcialmente aromática de cerca de 5 a cerca de 14 membros endocíclicos que contém um ou mais heteroátomos seleccionado de 0, S ou NY9, em que Y9 é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente substituído ou heteroarilalquilo opcionalmente substituído. Os grupos heterocicloalquilo exemplificativos incluem morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, tetra-hidrofurano e per-hidropirano. "Heterocicloalquilo opcionalmente substituído" significa um grupo heterocicloalquilo o qual pode estar substituído com alquilo ou com um ou mais substituintes de grupo alquilo. 32 "Heterocicloalquilalquilo" significa um grupo heterocicloalquil-alquil- no qual as unidades heterocicloalquilo e alquilo são como anteriormente descritas. "Heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituído" significa um grupo heterocicloalquilalquilo o qual pode estar substituído com alquilo ou um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Heterocicloalquiloxilo" significa um grupo heterocicloalquil-O- no qual heterocicloalquilo é como anteriormente definido. "Heterocicloalquiloxilo opcionalmente substituído" significa um grupo heterocicloalquiloxilo o qual pode estar substituído, na parte heterocicloalquiloxilo com alquilo ou com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Heterocicloalquiloxialquilo" significa um grupo heterocicloalquil-O-alquilo no qual heterocicloalquilo é como anteriormente definido. "Heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente substituído" significa um grupo heterocicloalquiloxialquilo o qual pode estar substituído, na parte heterocicloalquiloxilo ou na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Hidroxialquilo" significa um grupo HO-alquil- no qual alquilo é como anteriormente definido. Os grupos hidroxialquilo preferidos contêm alquiloCi_4. Os grupos hidroxialquilo exemplificativos incluem hidroximetilo e 2-hidroxietilo. "Hidroxialquilo opcionalmente substituído" significa um grupo hidroxialquilo o qual pode estar substituído, na parte alquilo com um ou mais substituintes de grupo alquilo. "Y7Y8N_" significa um grupo amino substituído ou não substituído, em que Y7 e Y8 são como anteriormente descritos. Os 33 grupos exemplificativos incluem amino (H2N-) , metilamino, etilmetilamino, dimetilamino e dietilamino. //Y7Y8NCO_" significa um grupo carbamoilo substituído ou não substituído, em que Y7 e Y8 são como anteriormente descritos. Os grupos exemplificativos são carbamoilo (H2NCO-) e dimetilcarbamoílo (Me2NC0-). "Y7Y8NS02-" significa um grupo sulfamoílo substituído ou não substituído, em que Y7 e Y8 são como anteriormente descritos. Os grupos exemplificativos são sulfamoílo (H2NS02-) e dimetilsulfamoílo (Me2NS02~). "Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física inclui ligação de hidrogénio. Em determinados casos o solvato pode ser capaz de ser isolado, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na matriz cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos em solução e isoláveis. Os solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos, metanolatos e semelhantes.

Os ésteres adequados de compostos de Fórmula I contendo um grupo hidroxilo são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-β-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, ρ-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos. 34

Os ésteres adequados de compostos de Fórmula I contendo um grupo carboxilo são, por exemplo, os descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 1_8, página 379.

Uma classe especialmente útil de ésteres de compostos de Fórmula I contendo um grupo hidroxilo pode ser preparada de unidades ácidas seleccionadas das descritas por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 3_2, página 2503-2507, e incluem (aminometil)-benzoatos substituídos, por exemplo, dialquilamino-metilbenzoatos nos quais os dois grupos alquilo podem estar unidos em conjunto e/ou interrompidos por um átomo de oxigénio ou por um átomo de azoto opcionalmente substituído, e. g. um átomo de azoto alquilado, mais especialmente (morfolino-metil)benzoatos, e. g. 3- ou 4-(morfolinometil)-benzoatos e (4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos, e. g. 3- ou 4— (4— alquilpiperazin-l-il)benzoatos.

Alguns dos compostos da presente invenção são básicos e tais compostos são úteis na forma de base livre ou na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Os sais de adição de ácido são uma forma mais conveniente para utilização; e, na prática, a utilização da forma de sal equivale inerentemente à utilização da forma de base livre. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem, de um modo preferido, aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são não tóxicos para o doente nas doses farmacêuticas dos sais, para que os efeitos inibidores benéficos inerentes na base livre não sejam corrompidos por efeitos secundários imputáveis aos aniões. Embora sejam preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos 35 referidos compostos básicos, todos os sais de adição de ácido são úteis como fontes da forma de base livre mesmo que o sal particular, per se, seja apenas desejado como um produto intermediário como, por exemplo, quando o sal é preparado apenas para efeitos de purificação e identificação, ou quando é utilizado como intermediário na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável por processos de troca iónica. Os sais farmaceuticamente aceitáveis no âmbito da invenção incluem aqueles derivados de ácidos minerais e ácidos orgânicos e incluem hidro-halogenetos, e. g. cloridratos e bromidratos, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos.

Quando o composto da invenção está substituído com uma unidade acídica, podem ser preparados sais de adição de base e são simplesmente uma forma mais conveniente para utilização; e, na prática, a utilização da forma de sal equivale inerentemente à utilização da forma de ácido livre. As bases que podem ser utilizadas para preparar os sais de adição de base incluem, de um modo preferido, aquelas que produzem, quando combinadas com o ácido livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos catiões são não tóxicos para o doente nas doses farmacêuticas dos sais, para que os efeitos inibidores benéficos inerentes na base livre não sejam corrompidos por efeitos secundários imputáveis aos catiões. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os derivados de sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, no âmbito da invenção incluem aqueles 36 derivados das seguintes bases: hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, hidróxido de lítio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco, amoníaco, etilenodiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamónio e semelhantes.

Além de serem úteis por si só como compostos activos, os sais de compostos da invenção são úteis para efeitos de purificação dos compostos, por exemplo, explorando as diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos parentais, produtos secundários e/ou materiais de partida por técnicas bem conhecidas dos especialistas na técnica.

Os compostos da invenção são inibidores de ITK e têm, por conseguinte, actividade farmacológica útil. Consequentemente, eles são incorporados nas composições farmacêuticas e utilizados no tratamento de doentes que sofrem de determinados distúrbios médicos. Assim, de acordo com um outro aspecto, a presente invenção proporciona compostos da invenção e composições contendo compostos da invenção para utilização em terapia.

Segundo testes descritos na literatura e testes descritos a seguir, e cujos resultados se julga que estão correlacionados com actividade farmacológica em humanos e outros mamíferos, os compostos no âmbito da presente invenção são inibidores de ITK. Assim, numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona compostos da invenção e composições contendo compostos da invenção para utilização no tratamento de um doente que sofre de, ou que é submetido a, condições que podem ser 37 melhoradas pela administração de um inibidor de ITK. Por exemplo, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de asma.

Aqui, as referências a tratamento deverão ser entendidas de modo a incluir a terapia profiláctica assim como o tratamento de condições estabelecidas. A presente invenção também inclui no seu âmbito composições farmacêuticas compreendendo, pelo menos, um dos compostos da invenção em associação com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da invenção podem ser administrados por quaisquer meios adequados. Na prática, os compostos da presente invenção podem ser geralmente administrados por via parentérica, tópica, rectal, oral ou por inalação, especialmente por via oral.

As composições de acordo com a invenção podem ser preparadas segundo os métodos habituais, utilizando um ou mais adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os adjuvantes compreendem, inter alia, diluentes, meios aquosos estéreis e os vários solventes orgânicos não tóxicos. As composições podem ser apresentadas na forma de comprimidos, pilulas, granulados, pós, soluções ou suspensões aquosas, suspensões injectáveis, elixires ou xaropes, e podem conter um ou mais agentes escolhidos do grupo compreendendo edulcorantes, aromatizantes, corantes ou estabilizantes para obter preparações farmaceuticamente aceitáveis. A escolha do veiculo e do teor de substância activa no veiculo são geralmente determinados de acordo com a solubilidade e propriedades químicas do composto 38 activo, o modo de administração particular e as condições a serem observadas na prática farmacêutica. Por exemplo, excipientes, tais como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e desintegrantes, tais como amido, ácidos alginicos e determinados silicatos complexos combinados com lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco podem ser utilizados para preparar comprimidos. Para preparar uma cápsula, é vantajoso utilizar lactose e polietilenoglicóis de peso molecular elevado. Quando são utilizadas suspensões aquosas, elas podem conter emulsionantes ou agentes que facilitam a suspensão. Também podem ser utilizados diluentes, tais como sacarose, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol e clorofórmio ou as suas misturas.

Para administração parentérica são utilizadas emulsões, suspensões ou soluções dos produtos de acordo com a invenção em óleo vegetal, por exemplo, óleo de sésamo, óleo de amendoim ou azeite ou soluções aquosas-orgânicas, tais como água e propilenoglicol, ésteres orgânicos injectáveis, tal como oleato de etilo, assim como soluções aquosas estéreis dos sais farmaceuticamente aceitáveis. As soluções dos sais dos produtos de acordo com a invenção são especialmente úteis para administração por injecção intramuscular ou subcutânea. As soluções aquosas, compreendendo também soluções dos sais em água destilada pura, podem ser utilizadas para administração intravenosa na condição de que o seu pH esteja adequadamente ajustado, que elas sejam sensatamente tamponadas e tornadas isotónicas com uma quantidade suficiente de glucose ou cloreto de sódio e que elas sejam esterilizadas por aquecimento, irradiação ou microfiltração. 39

Para administração tópica podem ser utilizados geles (à base de água ou álcool) , cremes ou pomadas contendo compostos da invenção. Os compostos da invenção também podem ser incorporados numa base de gel ou matriz para aplicação num adesivo, a gual permitiria uma libertação controlada de composto através da barreira transdérmica.

Para administração por inalação, os compostos da invenção podem ser dissolvidos ou suspensos num veiculo adequado para utilização num nebulizador ou num aerossol de suspensão ou solução, ou podem ser absorvidos ou adsorvidos num veiculo sólido adequado para utilização num inalador de pó seco.

As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formulados de acordo com métodos conhecidos e contendo, pelo menos, um composto da invenção. A percentagem de ingrediente activo nas composições da invenção pode variar, sendo necessário que constitua uma proporção de modo a ser obtida uma dosagem adequada. Obviamente, podem ser administradas ao mesmo tempo várias formas de dosagem unitária. A dose utilizada será determinada pelo médico e depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento, e do estado do doente. No adulto, as doses são geralmente de cerca de 0,001 a cerca de 50, de um modo preferido, cerca de 0,001 a cerca de 5, mg/kg de peso corporal por dia por inalação, de cerca de 0,01 a cerca de 100, de um modo preferido, 0,1 a 70, mais especialmente 0,5 a 10, mg/kg de massa corporal por dia por administração oral e de cerca de 0,001 a cerca de 10, de um modo preferido, 0,01 a 1, mg/kg de massa corporal por dia por administração intravenosa. Em cada caso particular, as doses serão determinadas de acordo com 40 factores característicos do indivíduo a ser tratado, tais como idade, peso, estado físico geral e outras características que possam influenciar a eficácia do produto medicinal.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados tão frequentemente quanto necessário para se obter o efeito terapêutico desejado. Alguns doentes podem responder rapidamente a uma dose mais elevada ou mais baixa e podem considerar adequadas doses de manutenção muito mais baixas. Para outros doentes, pode ser necessário fazer tratamentos prolongados à taxa de 1 a 4 doses por dia, de acordo com os requisitos fisiológicos de cada doente particular. Dum maneira geral, o produto activo pode ser administrado por via oral 1 a 4 vezes por dia. Evidentemente, para alguns doentes não será necessário prescrever mais do que uma ou duas doses por dia.

Os compostos da invenção podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, pelos quais se pretende referir métodos utilizados à data ou descritos na literatura.

Nas reacções descritas a seguir, pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo, grupos hidroxilo, amino, imino, tio ou carboxilo, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reacções. Pode utilizar-se grupos de protecção convencionais segundo a prática corrente, para exemplos ver T.W. Greene e P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.

Entender-se-á que os compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros assimétricos podem 41 estar, independentemente, na configuração R ou S. Será evidente para os especialistas na técnica que determinados compostos da invenção também podem apresentar isomerismo geométrico. Entender-se-á que a presente invenção inclui isómeros geométricos individuais e estereoisómeros e as suas misturas, incluindo misturas racémicas de compostos de Fórmula I acima. Tais isómeros podem ser separados das suas misturas pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo técnicas cromatográficas e técnicas de recristalização, ou eles podem ser preparados separadamente a partir dos isómeros apropriados dos seus intermediários. Além disso, em situações em que são possíveis tautómeros dos compostos de Fórmula I, a presente invenção tem a intenção de incluir todas as formas tautoméricas dos compostos.

De acordo com uma outra característica da invenção, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados por reacção da base livre com o ácido apropriado, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados dissolvendo a base livre em água ou em solução aquosa de álcool ou noutros solventes adequados contendo o ácido apropriado e isolando o sal evaporando a solução ou fazendo reagir a base livre e ácido num solvente orgânico, tal como tetra-hidrofurano, em cujo caso o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.

Os compostos desta invenção podem ser regenerados dos seus sais de adição de ácido pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados dos seus sais de adição de ácido por 42 tratamento com um alcali, e. g. solução aquosa de bicarbonato de sódio ou solução aquosa de amoníaco.

De acordo com uma outra característica da invenção, os sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser preparados por reacção do ácido livre com a base apropriada, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser preparados dissolvendo o ácido livre em água ou solução aquosa de álcool ou noutros solventes adequados contendo a base apropriada e isolando o sal evaporando a solução ou fazendo reagir o ácido livre e a base num solvente orgânico, em cujo caso o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.

Os compostos desta invenção podem ser regenerados dos seus sais de adição de base pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados dos seus sais de adição de base por tratamento com um ácido, e. g. ácido clorídrico.

Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (e. g. hidratos). Os hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização de água.

Os materiais de partida e intermediários que não estão comercialmente disponíveis podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo, métodos como descritos nos Exemplos ou seus equivalentes químicos óbvios. 43 A presente invenção é ainda exemplificada mas não limitada pelos seguintes Exemplos ilustrativos.

Os 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indoles da presente invenção são geralmente preparados como se mostra no Esquema III.

Esquema III

Nos Esquemas III, V, VI, VII e VIII R1', R2', R3', R4', R5', R6' e R7' são R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7, respectivamente, como aqui definidos ou são suas formas protegidas, ou grupos intermediários destes.

Em particular, os aminoalcoxi-2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-ΙΗ-indoles da presente invenção são preparados como se mostra no Esquema IV. 44

Esquema IV

CsfO, (n=l-4) (puro como solvente)

No Esquema IV, HN(Y3) (Y4) é heterocicloalquil-H opcionalmente substituído, em que heterocicloalquil-H indica um hidrogénio num azoto saturado no anel de heterocicloalquilo ou Y3 e Y4 são Y7 e Y8, respectivamente, ou seus derivados protegidos ou grupos intermediários destes.

Os 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-ΙΗ-indoles da presente invenção de fórmula (Ia), nos quais um de R1, R2, R3 e R4 é um

K*—CH-I

^ , η OH grupo alquilo opcionalmente substituído de formula Lem que Ra é alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo] e os outros são hidrogénio, são geralmente preparados como se mostra no Esquema V. 45

Esquema V

Os 2-(iH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-ΙΗ-indoles da presente invenção de fórmula (Ia), nos quais um de R1, R2, R3 e R4 é um R—C- !

grupo alquilo opcionalmente substituído de fórmula OH

[em que Ra e Rb são alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído] e os outros são hidrogénio, são geralmente preparados como se mostra no Esquema VI.

Esquema VI

Rb

Exemplos de R*—€-

I OH incluem

0¾ CHjOij (SíjCHj (CtyjCH CHjCHj-C- » , {CH^jCH-C- , , OH OH OH OH CHjCHjCHÍCH,)

CHjCHjC^CHj)—C— OH

Os invenção 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-índoles de fórmula (Ia), nos quais um de R1, R2, da presente R3 e R4 é um grupo alquilo opcionalmente substituído de fórmula

. T OH

[em substituído, que Ra é alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído] e os outros são hidrogénio, também são geralmente preparados como se mostra no

Esquema VII

Esquema VII

Exemplos de

. r R—Ç-OH no esquema VII incluem

e

Os 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indoles da presente invenção de fórmula (Ia), nos quais um de R1, R2, R hidrogénio e o outro é acilo opcionalmente substituído, aroílo opcionalmente substituído ou heteroaroílo opcionalmente substituído e os outros são hidrogénio, são geralmente preparados como se mostra no Esquema VIII. 48

Esquema VIII

Os 2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-ΙΗ-indoles da presente invenção de fórmula (Ia), nos quais um de R1, R2, R3 e R4 é (Y1) (Y2)NC(=0)- e os outros são hidrogénio, são geralmente preparados como se mostra no Esquema IX. €H,0 %

O

Esquema IX

49

Exemplos de (Y1) (Y2)NC(=0)- no esquema IX incluem e -NH-C” .

--- o/ \. I!

CHj-CHjNH-C- \\ n

D

Os 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-ΙΗ-indoles da presente invenção de fórmula (Ia), nos quais um de R1, R2, R3 e R4 é metilo substituído com Y7Y8N- (em que Y7 e Y8 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo) e os outros são hidrogénio, são geralmente preparados como se mostra no Esquema X.

Esquema X n* 17 (l) Y^Y®NH/MP-cianoboro-hidreto/ | ácido acético, DHF j rv OQCFjCOjH, CHjClj H V1®

Os exemplos de metilo substituído com Y7Y8N- no esquema X

50

Os compostos da invenção também podem ser preparados por interconversão de outros compostos da invenção.

Assim, por exemplo, os compostos de fórmula (I) contendo um grupo carboxilo podem ser preparados por hidrólise dos ésteres correspondentes. A hidrólise pode ser convenientemente realizada por hidrólise alcalina utilizando uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino, e. g. hidróxido de lítio, ou um carbonato de metal alcalino, e. g. carbonato de potássio, na presença de uma mistura solvente aquosa/orgânica, utilizando solventes orgânicos, tais como dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol, a uma temperatura de próxima da ambiente a cerca do refluxo. A hidrólise dos ésteres também pode ser realizada por hidrólise ácida utilizando um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, na presença de uma mistura solvente de água/orgânico inerte, utilizando solventes orgânicos, tais como dioxano ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de 50 °C a cerca de 80 °C.

Como um outro exemplo, os compostos de fórmula (I) contendo um grupo carboxilo podem ser preparados por remoção, catalisada por ácido, do grupo terc-butilo dos correspondentes ésteres de terc-butilo utilizando condições reaccionais correntes, por exemplo, reacção com ácido trifluoroacético, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.

Como um outro exemplo, os compostos de fórmula (I) contendo um grupo carboxilo podem ser preparados por hidrogenação dos correspondentes ésteres de benzilo. A reacção pode ser realizada na presença de formato de amónio e um catalisador metálico adequado, e. g. paládio, suportado num veículo inerte, tal como carvão, de um modo preferido, num solvente, tais como metanol ou 51 etanol e a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo. A reacção pode ser, alternativamente, realizada na presença de um catalisador metálico adequado, e. g. platina ou paládio opcionalmente suportado num veiculo inerte tal como carvão, de um modo preferido, num solvente, tais como metanol ou etanol.

Como um outro exemplo do processo de interconversão, os compostos de fórmula (I) contendo um grupo Y1Y2N-C(=0)- podem ser preparados condensando compostos de fórmula (I) contendo um grupo carboxilo, com uma amina de fórmula Υ2Υ2ΝΗ, para dar uma ligação amida utilizando processos correntes de condensação de péptidos. Exemplos incluem (i) condensação na presença de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametilurónio e trietilamina (ou diisopropiletilamina) em tetra-hidrofurano (ou dimetilformamida) à temperatura ambiente, (ii) condensação na presença de um carbodiimida, por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida na presença de trietilamina, (iii) tratamento com 1-hidroxibenzotriazole e uma carbodiimida, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, num solvente inerte, tal como dimetilformamida e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Assim, por exemplo, ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxilico (Exemplo 37) pode ser feito reagir com 1-(4-fluorofenil)piperazina na presença de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida e 1-hidroxibenzotriazole, para produzir [4-(4-fluorofenil)-piperazin-l-il]-[3-(5-hidroximetil- lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-il]-metanona (Exemplo 38). 52

Exemplo 37 Exemplo 38 A menos que indicado de outro modo, as seguintes condições aplicam-se aos processos utilizados nos Exemplos aqui proporcionados.

As separações quirais são realizadas utilizando uma coluna ChiralPak AD 20 μΜ (250 x 20 mmlD) utilizando condições de eluição isocrática com uma mistura de heptano/etanol/dietilamina 80:20:0,1, tempo total de corrida 30 minutos com um caudal de 1,0 mL/minuto e detecção a 254 nM.

As análises de resolução quiral e de fracções são realizadas utilizando uma coluna ChiralPak AD 10 μΜ (250 x 4,6 mmlD) utilizando condições de eluição isocrática com uma mistura de heptano/etanol/dietilamina 70:30:0,2, tempo total de corrida 30 minutos com um caudal de 1,0 mL/minuto e detecção a 254 nm.

As análises por LC/MS são realizadas utilizando o seguinte método: HPLC Agilent 1100 Series com uma coluna de fase inversa YMC CombiScreen Pro C18 5,5 pm 4,6 mm por 33 mm utilizando eluição gradiente com uma mistura de (A) acetonitrilo/0,1% de ácido trifluoroacético e (B) água/0,1% de ácido trifluoroacético (5% A: 95% B a 95% A: 5% B ao longo de 5,1 minutos) com um caudal de 1,2 mL/minuto; amostrador automático de placa de poços Agilent 1100 Series com injecção de 2 pL; detector de matriz de 53 díodos Agilent 1100 Series com detecção aos comprimentos de onda 215, 254 e 320 nm; espectrómetro de massa Hewlett Packard 1100

Series como electropulverização e ionização positiva.

Os espectros de ressonância magnética nuclear de ΤΗ (RMN) são registados num espectrómetro Varian Mercury de 300 M Hz. Nos espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) os desvios químicos (δ) são expressos em ppm em relação ao tetrametilsilano. As abreviaturas têm os significados seguintes: s = singleto; d = dupleto; t = tripleto; m = multipleto; q = quarteto; dd = dupleto de dupletos; ddd = dupleto de dupletos duplos.

As determinações de ponto de fusão são realizadas num equipamento de ponto de fusão Biichi 535 e reportadas em graus

Celsius.

As determinações de Rf = são realizadas utilizando placas de cromatografia em camada fina pré-revestidas com sílica gel 6 0 F254 · 54

Exemplo 5 5-(3-Piperidin-l-il-propoxi)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-índole

Passo 1. Exemplo 5A

A uma solução de lH-tieno[3,2-c]pirazole (160 mg, 1,29 mmol) e iodo (490 mg, 1,94 mmol) em dimetilformamida (5 mL) é adicionado hidróxido de potássio (220 mg, 3,87 mmol). A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. É então adicionada uma solução de bissulfito de sódio (200 mg) em água (2 mL). É extraída duas vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo é cromatografado (n-heptano-acetato de etilo, 90:100) para proporcionar 195 mg (60%) de 3-iodo-lH-tieno[32-c]pirazole como um pó bege. LC/MS: TR= 2,50 minutos, 250,90 m/e (M+l) .

Passo 2. Exemplo 5B

A uma suspensão de 3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazole (195 mg, 0,78 mmol, Exemplo 5A) em diclorometano (5 mL) é adicionada 55 trietilamina (110 mL, 0,86 mmol) seguida de dicarbonato de di-terc-butilo (205 mg, 0,94 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,16 mmol). A solução resultante é agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. É então diluída com diclorometano e lavada com água e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo é cromatografado através de sílica gel (n-heptano-acetato de etilo, 90:10 como eluente) para produzir 220 mg (81%) de éster terc-butílico do ácido 3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico como um pó amarelo. LC/MS: TR = 3,45 minutos, 372,94 m/e (M+Na).

Passo 3. Exemplo 5C

A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-iodo-tieno [3, 2-c] pirazole-l-carboxílico (200 mg, 0,57 mmol, Exemplo 5B) e bis-(difenilfosfinoferroceno)-dicloropaládio (complexo com diclorometano 1:1, 21 mg, 0,03 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) é adicionado ácido 5-(terc-butil-dimetil-silanoxi)-1-(terc-butoxicarbonil)-lH-indole-2-borónico (335 mg, 0,86 mmol), preparado como descrito no Exemplo 4-6 da Publicação 56 do Pedido Internacional de Patente N° WO 02/32861) seguido de uma solução de carbonato de césio (741 mg, 2,28 mmol) em água (2 mL) . A mistura é agitada a refluxo durante 15 minutos. Em seguida, é diluída com acetato de etilo e lavada com água e solução aguosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo é cromatografado através de sílica gel (n-heptano-acetato de etilo, 95:05 como eluente) para proporcionar 200 mg (61%) de éster terc-butílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH- tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(terc-butil-dimetil-silanoxi)-indole-l-carboxílico como uma espuma branca. LC/MS: TR = 4,29 minutos, 570,1 m/e.

Passo 4. Exemplo 5D

A uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(terc-butildimetil-silanoxi)-indole-l-carboxílico (320 mg, 0,56 mmol, Exemplo 5C) em tetra-hidrofurano (5 mL) a 0 °C é adicionado TBAF (1,0 M em tetra-hidrofurano, 0,67 mL, 0,67mmol). A solução é agitada a 0 °C, durante 30 minutos. O solvente é então removido e o resíduo é cromatografado através de sílica gel 57 (diclorometano-acetato de etilo, 95:05 a 90:10 como eluente) para produzir 205 mg (80%) de éster terc-butílico do ácido 2—(l— terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3il)-5-hidroxi-indole-l-carboxílico como uma espuma laranja. LC/MS: TR = 3,74 minutos, 456,0 m/e.

Passo 5. Exemplo 5E

A uma solução de éster terc-butilico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-hidroxiindole-l-carboxílico (195 mg, 0,43 mmol, Exemplo 5D) em 1,3-dibromopropano (2 mL) é adicionado carbonato de césio (350 mg, 1,08 mmol). A suspensão resultante é aquecida a 100 °C, durante 30 minutos. Em seguida, é filtrada e concentrada. O resíduo é cromatografado através de sílica gel (acetato de etilo-n-heptano, 05:95 a 20:80 como eluente) para proporcionar 103 mg (42%) de éster terc-butilico do ácido 5-(3-bromo-propoxi)-2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico como um vidro amarelo. LC/MS: TR = 4,38 minutos, 576,11 m/e. 58

Passo 6. 5-(3-Piperidin-l-il-propoxi)-2-(lH-tieno[3,2 c]pirazol-3-il)-indole

A uma solução de éster terc-butílico do ácido 5-(3-Bromo-propoxi)-2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol, Exemplo 5E) em acetonitrilo (4 mL) é adicionada piperidina (33 pL, 0,34 mmol) e PS-DIEA (DIEA suportada em polímero, 3,86 mmol/g, 45 mg, 0,34 mmol). A mistura é aquecida a 70 °C, durante 2 horas. A PS-DIEA é filtrada e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em diclorometano (DCM) (1 mL). É adicionado anisole (0,4 mL) seguido de ácido trifluoroacético (TFA) (0,5 mL). A solução laranja brilhante é agitada a 50 °C, durante 1 h e é então carregada directamente num cartucho de troca iónica (VARIAN, mega bond elut SCX, 5 g) lavado com metanol e eluído com amoníaco 1,0 M em metanol. As fracções apropriadas são recolhidas e concentradas. O resíduo é cromatografado (n-heptano-acetato de etilo, 95:05 a 90:10 como eluente) para produzir 4 4 mg de produto impuro. O pó bege é triturado em diclorometano para proporcionar 5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole [12 mg, 18%, Exemplo 5] como um pó branco. LC/MS: TR = 2,2 0 minutos, 381,18 m/e. RMN de ΤΗ [(CD3)2SO), 300 Μ Hz] : δ 13,25 (s 1, 1H) e 11,39 (s 1, 1H) [protões NH de indole e pirazole] , 7,74 (d, = 5 Hz, 1H) e 7,19 59 (d, = 5 Hz, 1H) [protões de tiofeno], 7,29 (d 1, = 8,5 Hz, 1H) [H-7 de indole], 7,07 (d, = 2 Hz, 1H) [H-4 de indole] , 6,74 (dd, = 8,5,2 Hz, 1H) [H-6 de indole], 6,56 (d 1, = 1,5 Hz, 1H) [H-3 de indole], 3,96 (t, = 6 Hz, 2H) [-OCH2- -] , 2,50 (m, 6H) , 1, 91 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,40 (m, 3H). Os seguintes Exemplos 6 a 22 sao preparados por processos semelhantes aos dos exemplos anteriores.

Exemplo 6 1-{3-[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol

LC/MS: TR = 2,17 minutos, M+H observado = 397,18 60

Exemplo 7 6-(3-Piperidin-l-il-propoxi)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole

LC/MS: TR = 2,35 minutos, M+H observado = 381,18

Exemplo 8 1-{3-[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol

LC/MS: TR = 2,45 minutos, M+H observado = 397,4 61

Exemplo 9 (1-{3-[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-il)-metanol

LC/MS: TR = 2,49 minutos, M+H observado = 411,2

Exemplo 10 6-[3-(4-Etil-piperaz in-l-il)-propoxi]-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole

LC/MS: TR = 2,27 minutos, M+H observado = 410,4 62

Exemplo 11

Dimetil-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indo1-6-iloxi]-propil}-amina

LC/MS: TR = 2,23 minutos, M+H observado = 341,16

Exemplo 12

Dietil-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-amina

LC/MS: TR = 2,35 minutos, M+H observado = 369,19 63

Exemplo 13

Dialil-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-amina

LC/MS: TR = 2,48 minutos, M+H observado = 393,14

Exemplo 14 1-{3-[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-pirrolidin-3-ol

LC/MS: TR = 2,2 minutos, M+H observado = 383,17 64

Exemplo 15 2-(Metil-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indo1-6-iloxi]-propil}-amino)-etano1

LC/MS: TR = 2,13 minutos, M+H observado = 371,25

Exemplo 16 1-{3-[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol

LC/MS: TR = 2,03 minutos, M+H observado = 397,17 65

Exemplo 17 1-{3-[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol

LC/MS: TR =1,87 minutos, M+H observado = 397,2

Exemplo 18 (1-{3 - [2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-3-il)-metanol

LC/MS: TR = 2,07 minutos, M+H observado = 411,18 66

Exemplo 19 1-{3-[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-pirrolidin-3-ol

LC/MS: TR = 2,48 minutos, M+H observado = 383,2

Exemplo 21 (2-Tiofen-2-il-etil) -amida_do_ácido_2-{lH-tieno [3,2- c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-carboxílico

LC/MS: TR = 3,22 minutos, M+H observado = 393,2 67

Exemplo 22 1-{3-[2-(5-Dimetilaminoetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol

LC/MS: TR = 1,87 minutos, M+H observado = 454

Exemplo 23 [2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol

Passo 1. 1-carboxílico

Uma mistura de éster terc-butílico do ácido do ácido 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)- 68 lH-indole-2-borónico [3,82 g, 9,42 mmol, Intermediário (8), preparado como descrito no Exemplo 1-4 da Publicação do Pedido Internacional de Patente N° WO 02/32861], éster terc-butilico do ácido 3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [4,0 g, 11,42 mmol, Exemplo 5B acima], tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (544 mg, 0,470 mmol), carbonato de potássio (aquoso 2 M, 12 mL) em tetra-hidrofurano (60 mL) é purgada com N2 durante 10 minutos, em seguida, aquecida a 55-60 °C, durante 7,5 horas. A reacção é diluída com acetato de etilo (50 mL) e lavada com água (20 mL) . A camada aquosa é retro-extraída com acetato de etilo (50 mL). As fases de acetato de etilo reunidas são secas sobre sulfato de sódio. O resíduo é cromatografado num cartucho de 35 g de sílica gel (gradiente de 5-30% de acetato de etilo em heptano) para dar éster terc-butílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-indole-1-carboxílico [ 3,8 g, 69%, Intermediário (9)]; RMN de ΤΗ [ (CD3) 2SO) ] : δ 8,08 (2H, m) , 7,64 (1H, s), 7,38 (2H, m) , 7,14 (1H, s), 4,81 (2H, s, -OCH2), 1,65 (9H, s), 1,32 (9H, s), 0,92 (9H, s, Si(CH3) 3) , 0,10 (6H, s, Si(CH2)); LC/MS: 584 (M+H) .

Passo 2. Uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(terc-but ildimetil-silaniloximetil)-indole-l-carboxílico [3,8 g, 6,51 mmol, Intermediário (9)]) em tetra-hidrofurano anidro (40 mL) é arrefecida a 0 °C. A esta é adicionado, gota a gota, fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em tetra-hidrofurano, 10 mL). Agitada a 0 °C, durante 20 minutos, em seguida, à temperatura ambiente, durante 20 minutos. É adicionada água (20 mL) e

extraída três vezes com acetato de etilo (30 mL) . As fases de acetato de etilo reunidas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. O 69 resíduo é cromatografado em 35 g de sílica gel (10-50% de acetato de etilo em heptano) para dar éster terc-butilico do ácido_2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5- hidroximetil-indole-l-carboxílico [2,63 g, 85%, Intermediário (10) ] como um sólido branco ; RMN de ΧΗ [ (CD3)2SO) ] : δ 8, 05 m) , 7,62 (1H, s), 7,38 (2H, m) , 7,02 (1H, s), 5,21 (1H, t) (2H, d), 1,64 (9H, s), 1,25 ( 9H, s); LC/MS : 470 (M+H) φ

Passo 3. A uma solução de éster terc-butilico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-hidroximetil-indole-l-carboxílico [200 mg, 0,426 mmol,

Intermediário (10)] em tetra-hidrofurano (5 mL) é adicionado KOH (aquoso 1 M, 2,5 mL) e aquecida a 60 °C, durante 20 horas. O

solvente é removido e o produto em bruto dissolvido em água. A camada aquosa é neutralizada com ácido clorídrico 3 N, em seguida, extraída duas vezes com acetato de etilo (20 mL) . As fases de acetato de etilo reunidas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia utilizando um cartucho de 10 g de sílica gel (50% de acetato de etilo em heptano, em seguida, acetato de etilo) proporcionou [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol (84 mg, 74%, Exemplo 23) como um sólido amarelo claro; RMN de ΤΗ [(CD3)2SO)]: δ 13,22 (1H, s), 11,43 (1H, s), 7,77 (1H), 7,56 (1H), 7,38 (1H), 7,20 (1H), 7,04 (1H), 6,61 (1H), 5,02 (1H, OH), 4,57 (2H, -CH2OH) ; LC/MS: 270 (Μ + H). 70

Exemplo 24

Fenil-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol

Passo 1. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-hidroximetil-indole-l-carboxílico [373 mg, 0,794 mmol

Intermediário (10)] em diclorometano (20 mL), é adicionado Periodinano de Dess-Martin (407 mg, 0,959 mmol). Agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. É adicionada água (10 mL) e agitada durante 30 minutos, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é dissolvida com acetato de etilo (30 mL) e lavada duas vezes com uma mistura de 10% de Na2S203/solução saturada de NaHC03 (4 mL) . A fase de acetato de etilo é lavada com água, NaHC03, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O resíduo é cromatografado num cartucho de 10 g de sílica gel, eluindo com um gradiente de 30 a 40% de acetato de etilo em heptano, para proporcionar éster terc-butílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2- 71 c]pirazol-3-il)-5-formil-indole-l-carboxílico [300 mg, 81%,

Intermediário (11)] como um sólido branco; RMN de ΤΗ [ (CD3) 2SO) ] : δ 10,079 (1H, s, CHO), 8,323 (1H, s), 8,318 (1H, d), 8,017 (1H, s), 7,978 (1H, d), 7,391 (1H, d), 7,345 (1H, s), 1,660 (9H, s), 1,341 (9H, s); Dados de TLC Rf = 0,37 (30% de acetato de etilo em heptano).

Passo 2. A uma solução de éster terc-butilico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-formil-indole-l-carboxí lico [100 mg, 0,214 mmol, Intermediário (11)] em tetra-hidrofurano anidro (5 mL) é adicionado brometo de fenil-magnésio (1 M em tetra-hidrofurano, 1 mL) a -78 °C. A mistura reaccional resultante é agitada à mesma temperatura durante 1 h, em seguida, desactivada pela adição de água a 0 °C (4 mL) . A mistura reaccional é extraída três vezes com acetato de etilo (30 mL) . As fases de acetato de etilo reunidas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e filtradas. A evaporação do solvente in vacuo produziu éster terc-butílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH- tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(hidroxi-fenil-metil)-indole-1-carboxílico [99 mg, 85%, Intermediário (12)] como uma espuma branca; LC/MS: (M+H, 546).

Passo 3. A mistura de éster terc-butí lico do ácido 2-(1-terc-butoxicarboni1-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(hidroxifenil-metil)-indole-l-carboxílico [99 mg, 0,181 mmol, Intermediário (12)] em tetra-hidrofurano (2 mL) e KOH (aquoso 1 Μ, 1 mL) é agitada a 60 °C, sob azoto durante 22 horas. O solvente é removido in vacuo. A esta mistura pastosa é adicionada água (2 mL) e o pH trazido a 6 pela adição de ácido clorídrico 2 N. O produto é extraído três vezes com diclorometano (20 mL) e os extractos reunidos são lavados com 72 solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida, secos sobre sulfato de sódio. 0 resíduo é cromatografado num cartucho de 10 g de sílica gel, eluindo com um gradiente de 50 a 100% de acetato de etilo em heptano para proporcionar fenil-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol [56 mg, 89%, Exemplo 24] como um sólido esbranquiçado; LC/MS: 346 (M+H), 328 [(M-18)+H]; Dados de TLC: Rf = 0,14 (50% de acetato de etilo em heptano).

Exemplo 25

Fenil-[2-(lH-tieno[32-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanona

H Exemplo 25

Passo 1. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(hidroxifenil-metil)-indole-l-carboxílico [640 mg, 1,17 mmol,

Intermediário (12)] em diclorometano (25 mL) é adicionado Periodinano de Dess-Martin (677 mg, 1,69 mmol) e agitado, à temperatura ambiente. Após 30 minutos, é adicionada água (5 mL) 73 e agitada durante 10 minutos. A mistura reaccional é diluída com diclorometano (50 mL) e lavada duas vezes com uma mistura de 10% de Na2S203/NaHC03 saturado (5 mL) , NaHC03 (10 mL) , água (10 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O resíduo é cromatograf ado num cartucho de 35 g de sílica gel, eluindo com 30% de acetato de etilo/Heptano para proporcionar éster terc-butílico do ácido 5-benzoil-2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico [440 mg, 69%, Intermediário (13)] como um sólido branco; LC/MS: 544 (Μ + H).

Passo 2. Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 5-benzoil-2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico [122 mg, 0,224 mmol, Intermediário (13)] em tetra-hidrofurano (9 mL) e KOH 1 M (aquoso, 2 mL) é aquecida num banho de óleo a 60 °C, de um dia para o outro. O solvente é removido e adicionada água (5 mL) . A camada aquosa é neutralizada com ácido clorídrico 3 N e extraída três vezes com acetato de etilo (20 mL) . As fases de acetato de etilo reunidas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. O resíduo é cromatografado num cartucho de 10 g de sílica gel, eluindo com um gradiente de 50 a 100% de acetato de etilo em heptano para proporcionar fenil-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanona (58 mg, 75%, Exemplo 25) como um sólido amarelo pálido; RMN de [ (CD3) 2SO) ] : δ 13,38 (1H, s), 12,09 (1H, s), 8,05 (1H), 7,78 (8H, m), 7,23 (1 M, d, J = 5,2 Hz), 6,87 (1H); LC/MS: 344 (Μ + H). 74

Exemplo 26 1-Fenil-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-etanol

A uma solução de éster terc-butílico do ácido 5-benzoil-2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-1-carboxílico [Intermediário (13)] em tetra-hidrofurano anidro (5 mL) é adicionado brometo de metil-magnésio (1 M em tetra-hidrofurano, 0,8 mL) a -78 °C. Agitada sob azoto durante 30 minutos. Adicionados mais 0,88 mL de brometo de metil-magnésio e a reacção é deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente. Depois de ser deixada, de um dia para o outro, é adicionado água/cloreto de amónio saturado (2 mL) a 0 °C e extraída duas vezes com acetato de etilo (25 mL) . As fases de acetato de etilo reunidas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. O resíduo é cromatografado sobre 10 g de sílica gel, eluindo com um gradiente de 30 a 50% de acetato de etilo em heptano para proporcionar 1-fenil-1-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH- indol-5-il]-etanol (56 mg, 71%, Exemplo 26) como um sólido bege; LC/MS: 360 (M+H) ; RMN de XH [(CD3)2SO)]: δ 13,20 (1H, s), 11,45 (1H, s), 7,73 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,43 (2H, m), 7,25 (6H, m) , 6,59 (1H, s), 5,53 (1H, s), 1,86 (3H, s). 75

Exemplo 27 (S)-1-Fenil-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-etanol

NH 0 l-fenil-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-etanol racémico (45 mg, Exemplo 26) é purificado por HPLC quiral (Coluna: chiralcel OD, 4,6 mmlD x 250 mm, 10 mícron. Fase móvel: 55% de etanol com 1 mmol de trifluoroacetato de amónio e 45% de heptano com 1 mmol de trif luoroacetato de amónio) e as fracções de eluente desejadas são concentradas e liofilizadas para proporcionar um dos enantiómeros de l-Fenil-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-etanol (11 mg) como um sólido branco; tempo de retenção em HPLC quiral 10,96 minutos a 215 nm. 76

Exemplo 28 1-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-1- ona

Passo 1. Procedendo de um modo semelhante ao descrito no Passo 2 do Exemplo 24 mas substituindo o brometo de etil-magnésio por brometo de fenil-magnésio, é preparado éster terc- butílico_do_ácido_2- (1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno [3,2- c]pirazol-3-il)-5-(1-hidroxi-propil)-indole-l-carboxílico [73%,

Intermediário (14)] como um sólido branco.

Passo 2. Procedendo de um modo semelhante ao descrito no Passo 1 do Exemplo 25 mas substituindo o éster terc-butilico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(hidroxi-fenil-metil)-indole-l-carboxílico [Intermediário (12)] por éster terc-butílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(1-hidroxi-propil)-indole-1-carboxílico [Intermediário (14)] é preparado éster terc-butílico 77 do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-propionil~indole-l-carboxílico [73%, Intermediário (5)] c omo um sólido branco.

Passo 3. Procedendo de um modo semelhante ao descrito no Passo 2 do Exemplo 25, mas substituindo o éster terc-butilico do ácido 5-benzoil-2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3_il)-indole-l-carboxílico [Intermediário (13)] por éster terc-butilico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-propionil-indole-l-carboxílico [Intermediário (15)], é preparada 1-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ona [94%, Exemplo 28] é isolada como um sólido branco; RMN de XH [(CD3)2SO)]: δ 13,34 (1H, s), 11,98 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,77 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,79 (1H, s), 3,07 (2H, q,-CH2CH3), 1,13 (3H, t, -CH3); LC/MS: 296 (Μ + H).

Exemplo 29 1-Ciclo-hexil-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol

Exemplo 29

Uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-propionil-indole- 78 1-carboxílico [400 mg, 0,807 mmol, Intermediário (15)] em tetra-hidrofurano anidro (20 mL) é arrefecida a -78 °C, sob azoto. A esta é adicionado brometo de ciclo-hexil-magnésio (2 M em tetra-hidrofurano, 1 mL). Depois de agitar durante 20 minutos, o banho de arrefecimento é retirado e a temperatura da reacção é trazida à temperatura ambiente ao longo de 20 minutos. A mistura reaccional é arrefecida a 0 °C e desactivada com a adição de cloreto de amónio saturado (6 mL) seguido de água (20 mL) . A camada aquosa é extraída três vezes com acetato de etilo (40 mL) . Os extractos reunidos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secos sobre sulfato de sódio e filtrados num cartucho de 5 g de sílica gel e o cartucho lavado com acetato de etilo (20 mL) . O filtrado é removido in vacuo para proporcionar álcool (520 mg) como uma espuma laranja. A espuma laranja (520 mg, 0,862 mmol) é dissolvida em tetra-hidrofurano (15 mL) e tratada com KOH 1 M (aquoso, 15 mL) e aquecida num banho de óleo a 7 0 °C, de um dia para o outro. O solvente é removido, adicionada água e neutralizada com ácido clorídrico 3 N. O produto é extraído três vezes com acetato de etilo (20 mL). As fases de acetato de etilo reunidas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia (cartucho de 10 g de sílica gel, 50% de acetato de etilo/heptano) deu 1-ciclo-hexil-l-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]- propan-l-ol (150 mg, 46%, Exemplo 29) como um sólido creme; RMN de ΤΗ [(CD3)2SO)] : δ 13,21 (1H, s), 11,41 (1H, s) , 7, 75 (1H, d), 7,53 (1H), 7,29 (1H) , 7,20 (1H), 7,11 (1H) , 6, 59 (1H) , 4,21 (1H, OH), 1,91 (3H, m D , 1, 78 (1H, d 1), 1,68 (3H, t D , 1,39 (1H, d 1), 1,25-0,87 (5H, m), 0,63 (3H, t); LC/MS: 380 (M+H). 79

Exemplo 30 1-Ciclo-hexil-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol, enantiómero 1 A mistura racémica de 1-ciclo-hexil-l-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol (145 mg, Exemplo 29) é purificada por HPLC quiral (Coluna: chiralcel OJ. Fase móvel: 40% de heptano/60% de etanol/0,05% de DEA) e as fracções de eluente desejadas são concentradas e liofilizadas para proporcionar o álcool quiral 1-ciclo-hexil-l-[2-(lH-tieno[3,2- c]pirazol-3-il) -lH-indol-5-il] -propan-l-ol,_enantiómero_1 [51 mg, Exemplo 30] como um sólido branco; tempo de retenção em HPLC quiral 12,57 minutos a 215 nm; RMN de 1H [(CD3)2SO)]: δ

13,22 (1H, S), 11,39 (1H, s), 7, 75 (1H, d, J = 5 Hz), 7,53 (1H s) , 7, 32 (1H, J = 8, 7 Hz) , 7,20 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7, 11 (1H dd), 6,60 (1H, s), 4,21 (1H, s, OH), 1,87 (3H, m 1), 1,71 (1H, d 1), 1,59 (3H, t 1), 1,18 (1H, d 1), 1,18-0,87 (5H, m) , 0,63 (3H, t); LC/MS: 380 (M+H). 80

Exemplo 31 l-Piridin-2-il-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5 — i1]-propan-l-ol

A uma solução de 2-bromopiridina (224 mg, 1,42 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2 mL) é adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 0,95 mL, 1,52 mmol) a -78 °C, sob azoto. Depois de agitar durante 20 minutos, é adicionada, gota a gota, uma solução de 1-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il)-propan-l-ona (140 mg, 0,473 mmol, Exemplo 28) em tetra-hidrofurano anidro (4 mL) . Após 30 minutos, o banho de arrefecimento é retirado e a agitação prosseguida à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A reacção é desactivada pela adição de cloreto de amónio saturado (4 mL) seguido de água (4 mL). A mistura reaccional é extraída com acetato de etilo (120 mL) . A fase de acetato de etilo é lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia (cartucho de 10 g de sílica gel, gradiente de 30-60% de acetato de etilo em heptano) proporcionou produto. Este é então dissolvido com uma quantidade mínima de metanol e triturado com água para dar l-piridin-2-il-1-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol (171 mg, 31%, Exemplo 31) como um sólido bege; RMN de ΤΗ [ (CD3) 2SO) ] : δ 13,195 (1H, s), 11,417 (1H, s), 8, 472 (1H, d), 81 7, 742-7,661 (4Η, m) 7,259 -7, 166 (4H, m) , 6,59 (1H, s), 5,697 (1H, s, OH), 2,361 (2H, m) , 0, 785 (3H, t); LC/MS: 375 (M+H) .

Exemplo 32 2-[2-(lH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2- ol

Exemplo 32

Uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-propionil-indole-1-carboxílico [450 mg, 0,908 mmol, Intermediário (15)] em tetra-hidrofurano anidro (25 mL) que é arrefecida a -78 °C é adicionado brometo de metil-magnésio (1 M em tetra-hidrofurano, 3 mL) via seringa sob azoto. Depois de agitar durante 30 minutos, o banho de arrefecimento é retirado e a reacção trazida à temperatura ambiente. A reacção é arrefecida a -78 °C e, em seguida, são adicionados mais 5 mL de brometo de metil-magnésio. Após 30 minutos, o banho de arrefecimento é removido e a temperatura da reacção é trazida à temperatura ambiente. Após 4 horas, esta é desactivada pela adição de cloreto de amónio saturado (6 mL) . Depois de agitar durante 10 minutos, é adicionada água (20 mL) e extraída três vezes com acetato de etilo (40 mL). As fases de acetato de etilo reunidas são lavadas 82 com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia (cartucho de 35 g de sílica gel, acetato de etilo/heptano 1:1) proporcionou 2-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2-ol [148 mg, 52%, Exemplo 32] como um sólido branco; RMN de XH [(CD3)2SO)] : δ 13,204 (1H, s), 11,402 (1H, s), 7,743 (1H, d) , 7,595 (1H, s), 7,333-7,192 (3H, m) , 6,598 (1H, s), 4, 658 (1H, s, OH), 1,728 (2H , q), 1,461 (3H, s), 0,702 (3H, t); LC/MS: 312 (M+H).

Exemplo 33A & Exemplo 33B (R) - 2- [2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3il)-lH-indol-5-il]-butan-2-ol e (S)-2-[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]- butan-2-ol

Exemplo 33A

A mistura racémica de 2-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il) -lH-indol-5-il]-butan-2-ol [Exemplo 32] é purificada por HPLC quiral (Coluna: chiralcel OJ. Fase móvel: 40% de heptano/60% de etanol/0,05% de DEA) e as fracções de eluente desejadas são concentradas e liofilizadas para proporcionar os isómeros (R)-2-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2-ol e (S)-2-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2- 83 11,40 (1Η, s), 7,73 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,58 (1H, s) , 7,32 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, m) , 6,59 (1H, s) , 4,65 (1H, s), 1,73 (2H, q) , 1,44 (3H, s), 0,70 (3H, t); LC/MS 312 (M+H)] e o outro isómero tem o tempo de retenção em HPLC quiral de 14 ,35 min a 254 nm; RMN de XH [ (CD3) 2SO) ] : δ 13, 23 (1H, s), 11,41 (1H, s) , 7, 75 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,60 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, m), 6,61 (1H, s), 4,67 (1H , s) , 1, 77 (2H, q), 1,46 (3H , s), 0,72 (3H, t); LC/MS 312 (M+H)].

Exemplo 34 1-(2-Pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-1-[2-(ΙΗ-tieno[3,2— c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol

Exemplo 28

A uma solução arrefecida (-40 °C) de 1-[2-(lH-tieno[3, 2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il)-propan-l-ona (110 mg, 0,372 mmol, Exemplo 28) em tetra-hidrofurano anidro (2 mL) é adicionado brometo de (2-(1-pirrolidinilmetil)fenil)magnésio (0,25 M em tetra-hidrofurano) sob azoto. Após 1 h, o banho de arrefecimento é retirado e a temperatura da reacção trazida à temperatura ambiente. Depois de deixar, de um dia para o outro, esta é desactivada pela adição de cloreto de amónio saturado (2 mL) . O precipitado resultante é dissolvido com água e extraído três vezes com acetato de etilo (2 mL) . Os extractos reunidos são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secos 84 sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia (cartucho de 10 de sílica gel, acetato de etilo/heptano 1:1) proporcionou 1-(2-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-1-[2~(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol (50 mg, Exemplo 34) como um pó branco; RMN de ΤΗ [(CD3)2SO)]: δ 13,22 (1H, s), 11,48 (1H, s) , 8, 73 (1H, s) , 7, 74 (2H, m) , 7 , 45 (1H, s), 7,41 (1H, t), 7,39 -7,25 (4H, m) , 6, 93 (1H, d) , 6 ,59 (1H, s), 2,68 (1H, d), 2,45 (2H), 2 , 25 (4H) , 2, 08 (1H) , 1, 74 (4H, m) , 0,75 (3H, t); LC/MS: 457 (M+H).

Exemplo 35 Éster 1-terc-butílico 5-metílico do ácido 3-(5-acetil-1-terc-butoxicarbonil-lH-indol-2-il)-tieno[3,2-c]pirazole-l, 5-dicarboxílico

Exemplo 35 <M)

d)

Passo 1. A uma solução de ácido indole-5-carboxílico [10 g, 62,05 mmol, Intermediário (16)] em tetra-hidrofurano anidro (1000 mL) é adicionado metil-lítio (1,6 M em éter dietílico, 85

150 mL) , gota a gota, ao longo de períodos de 60 minutos. O precipitado resultante é agitado, à temperatura ambiente, durante 40 horas. A reacção é arrefecida a 0 °C e desactivada pela adição cuidadosa de água (5 mL) a a ebulição parar. O solvente é removido in vacuo e a mistura pastosa é partilhada entre diclorometano (500 mL) e água (100 mL). A camada de diclorometano é lavada com ácido clorídrico 1 N (20 mL) , NaHCCb saturado (20 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O resíduo é cromatografado num cartucho de 110 g de sílica gel (gradiente de 30 a 50% de acetato de etilo em heptano) para proporcionar 1-(lH-indol-5-il) -etanona [5,0 g, 50,6%, Intermediário (17)] como um óleo incolor. O óleo solidificou em repouso; RMN de ΧΗ (CDCI3) : δ 8,846 (1H, s 1), 8,356 (1H, s), 7,917 (1H, d), 7,449-7,297 (2H, m) , 6,690 (1H), 2,713 (3H, s); LC/MS: 160 (Μ + H) .

Passo 2. A uma solução de 1-(lH-indol-5-il)-etanona [5 g, 31,41 mmol, Intermediário (17)] e 4-(dimetilamino)piridina (39,4 mg) em tetra-hidrofurano (60 mL) é adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (1 M em tetra-hidrofurano, 32 mL), gota a gota, a 0 °C ao longo de 55 minutos. Agitada 10 minutos, em seguida, é adicionada água (30 mL) e o produto extraído três vezes com acetato de etilo (50 mL) . As camadas de acetato de etilo reunidas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. O resíduo é cromatografado num cartucho de 110 g de sílica gel (gradiente de 15-20% de acetato de etilo em heptano) para proporcionar éster terc-butílico do ácido 5-acetil-indole-l-carboxílico [l,28g, 81%, Intermediário (18)] como um óleo incolor. O óleo solidificou em repouso; RMN de ΧΗ (CDCI3) : δ 8,201 (2Η) , 7,966 86 (1Η), 7,657 (1H) LC/MS: 260 (M+H). 6,661 (1H) 2,672 (3H) 1,701 (9H) ;

Passo 3. Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 5-acetil-indole-l-carboxílico [4,85g, 18,70 mmol, Intermediário (18)], etilenoglicol (5,0 g), p-toluenossulfonato de piridinio (100 mg) em benzeno (35 mL) é mantida a refluxo sob N2 com uma armadilha de Dean-Stark durante 24 horas. A esta mistura reaccional escura resultante é adicionado NaHCCb sólido (2,5 g) . Depois de agitar durante 15 minutos, esta é filtrada sob sucção e lavada três vezes com acetato de etilo (30 mL) . O filtrado é lavado duas vezes com água (10 mL) e seco sobre sulfato de sódio. O produto em bruto é cromatografado num cartucho de 10 g de sílica gel (heptano, em seguida, 10% de acetato de etilo em heptano) para proporcionar éster terc-butílico do ácido 5-(2-metil-[l,3]dioxolan-2-il)-indole-l-carboxílico [Intermediário (19) ] como um óleo incolor; RMN de ^ (CDC1 3) : δ 8,128 (1H, d), 7, 706 (1H, s), 7,625 (1H), 7,475 (1H, dd) , 6,591 (1H, d), 4,106 (2H, m ), 3,843 (2H, m), 1,742 (3H, s), 1, 703 (9H, s); LC/MS: 304 (Μ + H) 1 # Passo 4. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 5-(2-metil-[1,. 3]dioxolan-2-il) -indole-l-carboxílico [4, 96 <3r 16,35 mmol, Intermediário (19)] em tetra-hidrofurano anidro (20 mL) é adicionado borato de triisopropilo (4,61 g, 24,51 mmol) e arrefecido a 0 °C sob N2. A esta é adicionada LDA (1,8 M em heptano/tetra-hidrofurano /etilbenzeno, 14 mL), gota a gota, a 0 °C ao longo de períodos de 40 minutos. Após mais 35 minutos, a reacção é desactivada pela adição de ácido clorídrico aquoso 2N a 0 °C. O sólido branco precipitado é lentamente acidificado com ácido clorídrico 3N a pH =3. A mistura tornou-se solução a qual é extraída duas vezes com 87 acetato de etilo (100 mL). As fases de acetato de etilo reunidas são secas sobre sulfato de sódio e filtradas. O sólido em bruto é triturado com acetonitrilo e água para obter éster terc-butílico do ácido 5-acetil-2-metil-indole-l-carboxílico (4,76 g, 96%, Intermediário (20)] como um sólido amarelo claro; RMN de (CDC13) : δ 8,30 (2,67, 3H) , 8,18 (1H, d), 7,90 (1H, d), 6,78 (1H, s), 2,61 (3H, s), 1,62 (9H, s); LC/MS: ESI+ 304 (Μ + H)

Alternativamente, o produto em bruto pode ser purificado por cromatografia sobre sílica gel por eluição com acetato de etilo em heptano.

Passo 5. Num frasco de processo de Smith (10-20 mL de capacidade) é colocado éster terc-butílico do ácido 5-acetil-2-metil-indole-l-carboxílico (436 mg, 1,44 mmol, Intermediário (20)], éster 1-terc-butílico 5-metílico do ácido 3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-1,5-dicarboxílico [392 mg, 0,960 mmol, Intermediário (21)], produto de adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio com diclorometano (78 mg, 0,0955 mmol), carbonato de césio (938 mg, 2,88 mmol) e uma mistura de 1, 4-dioxano/água (10:2 mL) . O tubo reaccional é preenchido com N2 e selado utilizando um dispositivo de encapsulação. A mistura reaccional é aquecida a 90 °C via microondas (optimizador químico Pessoal) durante 10 minutos. A água é retirada com pipeta e adicionado sulfato de sódio sólido. A fase orgânica é directamente carregada num cartucho de 10 g de sílica gel e cromatografada num cartucho de 35 g de sílica gel (gradiente de 20-30% de acetato de etilo em heptano) para proporcionar éster 1-terc-butílico 5-metílico do ácido 3-(5-acetil-l-terc-butoxicarbonil-lH-indol-2-il)-tieno[3,2-c]pirazole-1,5-dicarboxílico (230 mg, Exemplo 35) como um sólido branco; RMN de [(CD3)2SO)]: δ 8,388 (1H, s), 8,199 (1H), 8,055 88

(1Η), 7,901 (1H, s), 7,339 (1H, s), 3,914 (3H, s), 2, 662 (3H s), 1,671 (9H, s), 1,365 (9H, s); LC/MS: 540 (M+H).

Intermediário (21)

Ester 1-terc-butílico 5-metílico do ácido 3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l,5-dicarboxílico utilizado no Passo 5 do Exemplo 35 foi preparado do seguinte modo:

Passo 1. O ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico é preparado segundo Snider et al. (H. R. Snider e L. A. Carpino, J. F. Zack, Jr., J. F. Mills, J. Am. Chem. Soc., 1951, 79, 2556-2559) a partir de ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico comercialmente disponível e é esterificado segundo processos conhecidos (P. Cogolli, F. Maiolo, L. Testaferri, M. Tiecco, M. Tingoli, J.Chem. Soc., Perkin I, 1980, 1331-1335; V.M. Colburn, B. Iddon, H. Shuschitzky, J. Chem. Soc., Perkin I, 1977,2436-2441) para obter éster metílico do ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico [Intermediário (23)]. 89

Passo 2. Éster metílico do ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico [15,09 g., 75,0 mM, Intermediário (23)] é dissolvido em acetato de etilo (200 mL) ao qual é adicionado paládio a 10% sobre carvão (1,03 g) e a mistura é agitada sob 50 psi de hidrogénio. O catalisador é removido por filtração e o solvente é removido deixando o éster metílico do ácido 4-amino-5-metil-tiofeno-2-carboxílico [12,82 g., 99,8%, Intermediário (24)] como um sólido amarelo; MS 171,9 (100%, M + 1).

Passo 3. Uma mistura magneticamente agitada de acetato de potássio (4,52 g, 46,1 mM) em tolueno (100 mL) contendo éster metílico do ácido 4-amino-5-metil-tiofeno-2-carboxílico [12,8 g, 74,7 mM, Intermediário (24)] é aquecida para dissolver a amina. É adicionado anidrido acético (13,8 mL, 124,9 mM) a esta mistura e é aquecida num banho de óleo. É adicionado nitrito de isoamilo (9,73 mL, 72,4 mM) ao longo de 30 minutos. O aquecimento a 93 °C é prosseguido, de um dia para o outro. A mistura arrefecida é diluída com acetato de etilo (100 mL) , filtrada e o filtrado é concentrado a um sólido preto o qual é purificado por cromatografia, eluindo com heptano-25% de acetato de etilo, heptano-35% de acetato de etilo, heptano-40% de acetato de etilo, heptano-50% de acetato de etilo, heptano-60% de acetato de etilo. As fracções contendo produto puro são combinadas e concentradas para proporcionar éster metílico do ácido 1-acetil-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [9,74 g, 49,3%, Intermediário (25) ] .

Passo 4. A uma suspensão de éster metílico do ácido 1-acetil-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [1,3 g, 5,79 mmol, Intermediário (25)] em metanol (30 mL) é adicionado metóxido de sódio (25% de em peso de metanol). A mistura resultante é agitada num banho de óleo a 60 °C durante 90 20 minutos. O banho de óleo é retirado e agitado durante 5 minutos. A esta é adicionada uma solução de iodo (1,76 g, 6,93 mmol) em dimetilformamida (2 mL) . A mistura reaccional é então aquecida a 60 °C, durante 1 hora. O solvente é removido in vacuo. O produto em bruto é partilhado entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) e a camada aquosa é ainda extraída duas vezes com acetato de etilo (25 mL). As fases de acetato de etilo reunidas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e filtradas. O solvente é removido in vacuo para dar éster metílico do ácido 3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [1,58 g, 89%, Intermediário (26)] como um sólido amarelo claro; RMN de ΧΗ [(CD3)2SO)]: δ 13,80 (1H, s 1, NH), 7,947 (1H, s), 3,870 (3H, s).

Passo 5. A uma mistura de éster metílico do ácido 3- iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [1,5 g, 4,87 mmol, Intermediário (26)] em tetra-hidrofurano (120 mL), é adicionado 4- (dimetilamino)piridina (8 mg) e dicarbonato de di-terc-butilo (1 M em tetra-hidrof urano, 5,3 mL) , gota a gota, à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 30 minutos, o solvente é removido in vacuo. O sólido é suspenso numa mistura de acetato de etilo, heptano e metanol e agitada durante um pouco. O sólido é filtrado e seco em vácuo para dar éster 1-terc-butílico 5- metílico_do_ácido_3-iodo-tieno [3,2-c]pirazole-l,5- dicarboxílico [1,72 g, 87%, Intermediário (21)] como um sólido esbranquiçado; RMN de ΤΗ [(CD3)2SO)]: δ 6,880 (1H, s), 3,900 (3H, s), 1,633 (9H, s); LC/MS: 409 (Μ + H). 91

Exemplo 36 Éster metílico do ácido 3-(5-acetil-lH-indol-2-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico

Uma solução de éster 1-terc-butílico 5-metílico do ácido 3-(5-acetil-l-terc-butoxicarbonil-lH-indol-2-il)-tieno[3, 2-c]pirazole—1,5-dicarboxílico (115 mg, 0,213 mmol, Exemplo 35) em tetra-hidrofurano (5 mL) é tratada com ácido clorídrico 2 N (aquosa, 3 mL) e aquecida a 70 °C, durante 17 horas. A reacção é arrefecida a temperatura ambiente e neutralizada com Na2CC>3 (aquoso) . A fase aquosa é extraída três vezes com éter (10 mL) . As fases etéreas reunidas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia num cartucho de 10 g de sílica gel (gradiente de 50-70% de acetato de etilo em heptano) proporcionou éster metílico do ácido 3-(5-acetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico (15 mg, Exemplo 36) como um sólido branco; RMN de ΤΗ [(CD3)2SO)]: δ 13,82 (1H, s), 12,13 (1H, s), 8,34 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,50 (1H, d), 6,90 (1H, s), 3,91 (3H, s), 2,61 (3H, s); LC/MS: 340 (M+H). 92

Exemplo 37 Ácido_3- (5-hidroximetil-lH-indol-2-il) -lH-tieno [3,2- c]pirazole-5-carboxílico

Exemplo 37

Passo 1. Em dois frascos de processo de Smith separados (10-20 mL de capacidade) são adicionados éster metilico do ácido 3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [420 mg, 1,36 mmol, Intermediário (26)], éster terc-butilico do ácido 1-carboxílico do ácido 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-lH-indole-2-borónico [912 mg, 2,25 mmol, Intermediário (8), preparado como descrito no Exemplo 1-4 da Publicação do Pedido Internacional de Patente N° WO 02/32861], carbonato de potássio (2 M, aguoso, 2,25 mL) tetraguis(trifenilfosfina)paládio(0) (87 mg, 0, 0752 mmol) e uma mistura de tolueno/etanol (9:3 mL) . O tubo reaccional é preenchido com N2 e selado utilizando um dispositivo de encapsulação. A mistura reaccional é aguecida a 120 °C utilizando microondas (optimizador de guimica Pessoal) durante 900 segundos. As reacções são combinadas num balão, diluídas com acetato de etilo (50 mL) e lavadas duas vezes com água (10 mL) , solução aguosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre 93 sulfato de sódio. A purificação por cromatografia num cartucho de 35 g de sílica gel (gradiente de 30-50% de acetato de etilo em heptano) deu duas fracções principais. As fracções de Rf = mais elevadas são combinadas e o solvente evaporado in vacuo para dar éster terc-butílico do ácido 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-(5-metoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico [653 mg, Intermediário (27)] como um sólido amarelo claro. LC/MS: 542 (M+H). As fracções de Rf = mais baixas são combinadas e evaporadas in vácuo, para dar o produto éster_meti lico_do_ácido_3- [5- (terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-lH-indol-2-il]-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [253 mg, Intermediário (28)] como um sólido amarelo claro; LC/MS: 442 (M+H).

Passo 2. A uma solução de éster metílico do ácido 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-lH-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico (1,0 g, 2,26 mmol, intermediário 28) em tetra-hidrofurano (20 mL) é adicionado hidróxido de sódio (500 mg) e água (7 mL) e aguecida num banho de óleo a 60 °C durante 16 horas. A esta é adicionada água e ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 2 N. O produto é extraído três vezes com acetato de etilo (50 mL) . As fases de acetato de etilo reunidas são lavadas com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia utilizando sílica gel (acetato de etilo, em seguida, 10% de metanol em acetato de etilo) proporcionou um óleo. O óleo é dissolvido em metanol e triturado com água para dar ácido_3- (5-hidroximetil-lH-indol-2-il) -lH-tieno [3,2- c]pirazole-5-carboxílico (286 mg, 91%, Exemplo 37) como um sólido bege; RMN de XH [(CD3)2SO)]: δ 13,572 (2H, s 1), 11,570 (1H, s), 7,817 (1H), 7, 509 (1H, s), 7,381 (1H, d), 7,104 (1H, 94 d), 6,677 (1H, s), 5, 004 (1H, OH), 4,550 (2H, CH2OH) ; LC/MS: 313 (M+H).

Exemplo 38 [4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-[3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-5-il]-metanona

Exemplo 37

A uma solução de ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [124 mg, 0,396 mmol,

Exemplo (37)] em dimetilformamida (5 mL) é adicionado l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (91 mg, 0,474 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (54 mg, 0,399 mmol). Depois de agitar durante 10 minutos, é adicionada diisopropiletilamina (0,138 mL) e 1-(4-fluorofenil)piperazina (79 mg, 0,438 mmol). A mistura amarela resultante é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional é diluída em acetato de etilo (60 mL) e lavada com água (3x10 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia sobre sílica gel (50% de acetato de etilo/heptano, em seguida, acetato de etilo) deu um sólido. O sólido é redissolvido em metanol e triturado com água para dar [4-(4-fluorofenil)-piperazin-l-il]-3-(5-hidrometil-lH-indol-2-il)-ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-5-il]-metanona [110 mg, 56%, 95

Exemplo (38)] como um sólido creme, pf = 156-158 °C; RMN de 1h [ (CD3) 2S0) ] : δ 13, 490 (1H, s), 11,59 (1H, s), 7,563 (2H), 7,356 (1H), 7,109-6,985 (5H, m), 6,648 (1H), 5,004 (1H, t, OH), 4,553 (2H, d, OCH2), 3,856 (4H, s 1), 3,208 (4H, pico 1); LC/MS: 476 (M + H) .

Exemplo 39 (3-Etoxipropil)-amida do ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxilico

H Exemplo 37

A uma mistura de ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [159 mg, 0,507 mmol, Exemplo 37], 1-hidroxibenzotriazole (116 mg, 0,858 mmol), PS-carbodiimida (1,2 mmol/g, 845 mg) em diclorometano (8 mL) e dimetilformamida (2 mL) é agitada, à temperatura ambiente, durante 25 minutos antes da adição de 3-etoxipropilamina (45 mg, 0,436 mmol). Após 4 h, é adicionada PS-trisamina (4,03 mmol/g, 500 mg) e agitada durante 6 horas. A mistura reaccional é filtrada e a resina lavada sob sucção com Diclorometano (3x15 mL) . O filtrado é evaporado in vacuo. O produto em bruto é purificado por cromatografia num cartucho de 10 g de sílica gel (acetato de etilo, em seguida, 1% de metanol em acetato de etilo) para dar um semi-sólido espesso. Este é redissolvido em 96 metanol e triturado com água para dar (3-etoxipropil)-amida do ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [30 mg, Exemplo 39] como um sólido amarelo pálido; RMN de [(CD3)2SO)] : δ 13,490 (1H, s, NH), 11,56 (1H, NH, s) , 8, 70 (1H, t), 7,88 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7, 10 (1H, s) , 6,66 (1H, s), 5 ,01 (1H, t, OH), 4,55 (2H, HOCH2-) , 3, 44 (6H, m) , 1,80 (2H), 1,12 (3H, t); LC/MS: 399 (Μ + H) .

Exemplo 40 Éster metílico do ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico

Exemplo 40

Uma solução de éster metílico do ácido 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-lH-indol-2-il]-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [192 mg, 0,435 mmol, Intermediário (28)] é dissolvida em tetra-hidrofurano (10 mL) e tratada com fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 0,52 mL) e agitada, de um dia para o outro. A mistura reaccional é diluída em acetato de etilo e lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O resíduo é cromatograf ado num cartucho de 10 g de sílica gel (50% de acetato de etilo em heptano, em seguida, acetato de etilo) para obter um sólido. A recristalização de acetato de etilo e heptano 97 proporcionou éster metílico do ácido 3-(5-hidroximeti1-1H-indnl-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [90 mg, 73%,

Exemplo 40] como um sólido bege; RMN de ΤΗ [ (CD3) 2SO) ] : δ 13,66 (1H, s), 11,60 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (1H, s), 5,75 (1H, s 1, OH), 4,54 (2H, s, -CH2OH) , 3,90 (3H, s, -C02CH3) ; LC/MS 328 (M+ + H) .

Exemplo 41 (Piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico

ácido 3-iodo-14,60 mmol, é adicionado

Passo 1. A uma solução de éster metilico do lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [4,5g,

Intermediário (26)] em tetra-hidrofurano (90 mL) 98 hidróxido de potássio (2,83 g, 50,44 mmol) e água (20 mL). A mistura reaccional resultante é aquecida num banho de óleo a 60 °C durante 2 horas. O solvente é removido in vacuo e o produto em bruto dissolvido em água (20 mL) . A camada aquosa é acidificada utilizando ácido clorídrico 2 N a o pH ser 5. O sólido branco precipitado é recolhido e lavado com água. O filtrado é extraído três vezes com acetato de etilo (50 mL) . As fases de acetato de etilo reunidas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. Os sólidos foram reunidos e agitados em heptano e filtrados para obter ácido 3-iodo-lH-tieno [3,2-c]pirazole-5-carboxílico [2,15 g, 50%, Intermediário (29)] como um sólido branco; RMN de ΧΗ [(CD3)2SO)]: δ 13,711 (1H, s), 7,832 (1H, s); LC/MS: 294 (Μ + H).

Passo 2. Uma mistura de ácido 3-iodo-lH-tieno[3,2- c]pirazole-5-carboxílico [1,05 g, 3,57 mmol, Intermediário (29) ], 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (821 mg, 4,28 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (482 mg, 3,57 mmol) em dimetilformamida (45 mL) é agitada, à temperatura ambiente, durante 10 minutos. A esta é adicionada diisopropiletilamina (1,3 mL, 7,46 mmol) seguida de uma solução de 2-(aminometil)piridina (425 mg, 3,93 mmol) em dimetilformamida (2 mL) . Depois de agitar, de um dia para o outro, a mistura reaccional é diluída com acetato de etilo (200 mL) e lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O resíduo é cromatografado num cartucho de 35 g de sílica gel (acetato de etilo e 10% de metanol em acetato de etilo) para dar (piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [1,08 g, 79%, Intermediário (30) ] como um sólido amarelo claro; LC/MS: 385 (Μ + H); RMN de ΧΗ 99 [ (CD3) 2S0) ] : δ 13,67 (1H, s) , 9,35 (1H, t) , 8,53 (1H), 8,01 (1H), 7,80 (1H), 7,36 (1H, d), 7,28 (1H), 4,58 (2H, d).

Passo 3. Num frasco de processo de Smith (10-20 mL de capacidade) é adicionada (piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [255 mg, 0,664 mmol, Intermediário (30)], éster terc-butilico do ácido 1-carboxilico do ácido 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-indole-2-borónico [404 mg, 0,997 mmol, Intermediário (8), preparado como descrito no Exemplo 1-4 da Publicação do Pedido Internacional de Patente N° WO 02/32861], tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (77 mg, 0,0666 mmol), carbonato de potássio (aquoso 2 Μ, 1 mL) e tolueno/etanol (6:3 mL). O tubo reaccional é preenchido com N2 e selado utilizando um dispositivo de encapsulação. A mistura reaccional resultante é aquecida a 120 c ’C utilizando um microondas (optimizador de química Pessoal) durante 1020 s. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo (50 mL ) , lavada duas vezes com água (10 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia utilizando cartucho 10 de sílica gel (50 acetato de etilo em heptano, acetato de etilo, em seguida, 10% de metanol em acetato de etilo) proporcionou (piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-indol-2-il]-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [397 mg, Intermediário (31)] como um óleo amarelo.

Passo 4. A uma solução de (piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 3-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-lH-indol-2-il]-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico [258 mg, 0,498 mmol, Intermediário (31)] em tetra-hidrofurano (10 mL) é adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 100 0,6 mL) e agitado à temperatura ambiente, durante 16 horas. É adicionada água e extraída três vezes com acetato de etilo (30 mL) . As fases de acetato de etilo reunidas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia num cartucho de 10 g de sílica gel (acetato de etilo em cloreto de metileno 9:1, em seguida, acetato de etilo/cloreto de metileno/metanol 8:1:1) proporcionou (piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5- carbo: xílico [85 mg, 43% , Exemplo 41] como um sólido branco; RMN de [ (CD3)2 SO) ] : δ 13, 51 (1H, s, r NH) , 11, 54í > (1H, s , NH), 9 , 358 (1H, C(0)NH, t , J = 5, 7 Hz), 8, 533 (1H, d, J = 4, . 5 Hz), 7 , 990 (1H, s) , 7, 808 (1H, m .) , 7,503 (1H, s) , 7, 387-7,2 66 (3H, m) , 7, 097 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,663 (1H, s ) , 5, 021 (1H, OH, t, J = 5 ,7 Hz) , 4, 612 (2H, d, J = 6 Hz) , 4,55 1 ( :2H, d, J = 5, 7 Hz) ; LC/MS: 404 (Μ + H).

Exemplo 42 5-Bromo-2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole

Num frasco de processo de Smith (10-20 mL de capacidade) é colocado éster terc-butílico do ácido 5-bromo-2-metil-indole-1-carboxílico [290 mg, 1,11 mmol, Intermediário (32) preparado 101 como descrito em J. Org. Chem 2002, 67, 7551], éster terc-butílico do ácido 3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [250 mg, 0,714 mmol, Exemplo 5B acima], produto de adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio com diclorometano (58 mg, 0,0710 mmol), carbonato de césio (698 mg, 2,14 mmol) e uma mistura de 1,4-dioxano/água (13:2 mL) . O tubo reaccional é preenchido com azoto e selado utilizando um dispositivo de encapsulação. A mistura reaccional é aquecida a 90 °C via microondas (optimizador de química Pessoal) durante 20 minutos a absorção elevada. O conteúdo é transferido para uma ampola de decantação utilizando acetato de etilo (60 mL) . A camada de acetato de etilo é lavada com água (20 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. O produto em bruto é purificado utilizando um cartucho de 35 g de sílica gel (gradiente de 5 a 15% de acetato de etilo em heptano) para proporcionar o produto (280 mg, 49%) como um sólido bege. O sólido (90 mg, 0,174 mmol) é colocado num frasco de Smith (10-20 mL de capacidade). A este é adicionado carbonato de potássio (90 mg) e tetra-hidrofurano/metanol/H20 (10:5:3 mL). 0 tubo reaccional é selado utilizando um dispositivo de encapsulação e aquecido a 70 °C, durante 10 minutos a absorção normal. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O produto em bruto é purificado utilizando um cartucho de 10 g de sílica gel (50% de acetato de etilo em heptano) para dar 5-bromo-2-(1H-tieno[3,2-d]pirazol-3-il)-lH-indole [44 mg, 80%, Exemplo 42] como um sólido amarelo claro; RMN de ΧΗ [(CD3)2SO)]: δ 13,33 (1H, s), 11,80 (1H, s), 7,76 (2H), 7,38 (1H), 7,21 (2H), 6,64 (1H, s); LC/MS: 317 (Μ + H). 102

Exemplo 43 Éster metílico do ácido 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indole-6-carboxílico

Exemplo 5B

Passo 1. A uma solução de éster metílico do ácido 1H-índole-6-carboxílico [26,65g, 146 mmol, Intermediário (33)] e 4-(dimetilamino)piridina (230 mg) em tetra-hidrofurano anidro (490 mL) é adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (1 M em tetra-hidrofurano, 150 mL) , gota a gota, ao longo de períodos de 40 minutos. Agitada, à temperatura ambiente, durante 100 minutos. O solvente é removido in vacuo e a mistura é redissolvida em acetato de etilo (400 mL) . A camada de acetato de etilo é lavada com água (20 mL), ácido clorídrico 0,5 N (20 mL) , NaHCCb a 10% de (20 mL) , água (20 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio, em seguida, filtrada num cartucho de 5 g de sílica gel. O filtrado 103 é reduzido in vácuo a um sólido. 0 sólido é recristalizado de uma mistura de acetato de etilo e heptano para dar éster 1-terc-butilico éster 6-metílico do ácido indole-1,6-dicarboxílico como um sólido branco (18,53 g). 0 passo de recristalização é repetido para dar uma segunda colheita de éster 1-terc-butilico éster 6-metílico do ácido indole-1,6-dicarboxílico como um sólido branco (16,3 g). É obtida uma terceira colheita (5,17 g) de éster 1-terc-butílico éster 6-metílico do ácido indole-1,6-dicarboxílico das águas-mães por cromatografia sobre sílica gel; rendimento total de éster 1-terc-butilico éster 6-metílico do ácido indole-1,6-dicarboxílico [40 g, 100%, Intermediário (34)]; RMN de ΧΗ (cdcl3) δ 8, 886 (1H, s), 7, 937 (1H, d), 7, 764 (1H), 7,621 (1H, d), 6,636 (1H), 3,972 (3H, s), 1,734 (9H, s); LC/MS: 276 (M+H).

Passo 2. Uma solução de éster 1-terc-butílico éster 6-metílico do ácido indole-1,6-dicarboxílico [13,32 g, 48,38 mmol, Intermediário (34)] e borato de triisopropilo (13,65 g, 72,58 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (200 mL) é arrefecida a 0 °C, sob azoto. A esta é adicionada LDA (1,8 M em heptano/tetra-hidrofurano /etilbenzeno, 35 mL) , gota a gota, ao longo de períodos de 40 minutos. Agitada a 0 °C, durante 1,5 horas. A reacção é desactivada pela adição de ácido clorídrico 3N a pH ~ 4 em papel de pH. Depois de agitar a 0 °C, durante 5 minutos, a mistura é partilhada entre acetato de etilo (200 mL) e água (50 mL) . A camada de acetato de etilo é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O resíduo é purificado num cartucho de 300 g de sílica gel (gradiente de 30 a 50% de acetato de etilo em heptano, em seguida, 100% de acetato de etilo) . As fracções contendo a mancha de Rf = mais elevado são reunidas e o solvente removido in vacuo para dar um sólido esbranquiçado (2,32 g). RMN 104 de ΧΗ e M/S confirmaram-no como material de partida recuperado, éster 1-terc-butílico éster 6-metílico do ácido indole-1,6-dicarboxílico. As fracções contendo a mancha de Rf = mais baixo são reunidas e o solvente removido in vacuo. 0 sólido residual (14,2 g) é triturado com acetonitrilo e água para dar ácido 6-metoxicarbonil-l-terc-butoxicarbonil-indole-2-borónico [11,8 g, 76,5%, Intermediário (35)] como um sólido bege; RMN de ΧΗ [ (CD3) 2S0) ] : δ 8, 764 (1H, s), 8,311 (2H, s, B(OH) 2), 7, 795 ( 1H, d), 7,675 (1H, d), 6,713 (1H, s), 3,876 (3H, s), 1,621 (9H, s).

Passo 3. Uma mistura de ácido 6-metoxicarbonil-l-terc-butoxicarbonil-indole-2-borónico (3,24 g, 10,15 mmol

Intermediário (35)], éster terc-butílico do ácido 3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [2,37 g, 6,77 mmol, Exemplo 5B acima], produto de adição de [1,1'-bis(difenilfosfino) -ferroceno]dicloropaládio com diclorometano (552 mg, 0,676 mmol), carbonato de césio (6,61 g, 20,29 mmol) e uma mistura de 1,4-dioxano/água (40:10 mL) . A mistura resultante é aquecida num banho de óleo a 82 °C, durante 3 horas sob azoto. A mistura reaccional é vertida para acetato de etilo (300 mL). A camada de acetato de etilo é lavada duas vezes com água (20 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O produto reaccional em bruto é purificado num cartucho de 110 g de sílica gel (3% de uma mistura de acetato de etilo em cloreto de metileno e 97% de heptano) para proporcionar éster 1-terc-butílico éster 6-metílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-1,6-dicarboxílico [l,68g, 50%, Intermediário (36)] como uma espuma 105 6-metílico do ácido lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-1,6-dicarboxílico ou éster 6-metílico do ácido 2-(l-terc- butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-1,6-dicarboxílico e éster 1-terc-butílico éster 6-metílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-1,6-dicarboxílico (3 40 mg) . O éster 1-terc-butílico éster 6-metílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2- c]pirazol-3-il)-indole-1,6-dicarboxílico [Intermediário (36)] é dissolvido em metanol/ tetra-hidrofurano/água (20 mL, 10:5:3) e tratado com carbonato de potássio (300 mg) . A mistura resultante é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo (200 mL) e lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O produto em bruto é purificado num cartucho de 35 g de sílica gel (50% de acetato de etilo em heptano, em seguida, acetato de etilo) para proporcionar éster metílico do ácido 2 -(lH-tieno[3,2-c] pirazol-3-il)-1H- -indole-6- carboxílico [136 mg, Exemplo 43] como um pó branco; RMN de XH [ (CD3)2SO) ] : δ 13,434 (1H, s), 12,044 (1H, s), 8,093 (1H, s), 7,789-7,631 (3H, m) , 7,231 (1H, d, J = 5, 4 Hz), 6, 752 (1H, s), 3,855 (3H, s! ); LC/MS: 298 (Μ + H). 106

Exemplo 44

Diciclopropil-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanol

A uma mistura de Éster metílico do ácido 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole-6-carboxílico (180 mg, 0,605 mmol, Exemplo 43) em tetra-hidrofurano anidro (8 mL) é adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (6,0 mL, 0,5 M em tetra-hidrofurano) a 0 °C. O banho de gelo é retirado e a mistura reaccional agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas. A esta é adicionado mais brometo de ciclopropilmagnésio (6 mL, 0,5 M em tetra-hidrofurano) e agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A reacção não está concluída (TLC) e é adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (6,0 mL) . A mistura reaccional solubilizada é então agitada, de um dia para o outro. A reacção é desactivada a 0 °C pela adição de cloreto de amónio saturado. A mistura reaccional é partilhada entre éter dietílico e água. A camada de éter dietílico é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O produto em bruto é cromatografado num cartucho de 10 g de sílica gel (gradiente de 30-50% de acetato de etilo em heptano) para proporcionar produto (120 mg). O produto é recristalizado do seguinte modo: Num frasco de Smith, uma mistura de sólido (120 mg) e acetato de etilo (2 mL) é aquecida a 70 °C utilizando microondas (optimizador de química Pessoal) durante 240 segundos 107 a absorção normal. Ao arrefecer o diciclopropil-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanol cristalizou como um sólido branco, pf 110-112 °C; RMN de ΤΗ [(CD3)2SO)]: δ 13,189 (1H, s), 11,440 (1H, s), 7,747 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,631 (1H, s), 7,467 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,249 (2H, m) , 6, 579 (1H, s), 4, 304 (1H, s), 1,225 (2H), 0,581 (2H, m) , 0,387 (4H, m), 0,195 (2H, m); LC/MS: 350 (Μ + H) 1 ^

Exemplo 45 (4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il)- [2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanona

Passo 2

Passo 1. Uma solução de diisopropilamida de lítio (1,8 M, 50,5 mL, 90,9 mmol, 2,5 eq) foi adicionada a uma solução de ácido indole-1,6-dicarboxílico, éster 1-terc-butílico-éster 6-metílico [10 g, 38,4 mmol, Intermediário (34)] em tetra-hidrofurano (160 mL) a -78 °C. A mistura resultante foi 108 agitada durante 2 horas a -78 °C antes de ter sido adicionada uma solução de cloreto de trimetil-estanho em tetra-hidrofurano (1 M, 145,5 mL, 4 eq). A solução resultante foi aquecida a 0 °C, durante 15 minutos e partilhada duas vezes entre acetato de etilo (150 mL) e solução aquosa semi-saturada de cloreto de amónio (200 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de acetato de etilo em heptano) para dar trimetil(ácido indole-1,6-dicarboxílico, éster 1-terc-butílico-éster 6-metílico)estanho [8,7 g, Intermediário (37) ] LC/MS: 440 (M+H); Tr — 2,5 minutos; RMN de 1H [ (CD3) 2SO) ] : 5 8,8 (1H, t), 7,8 (1H, d), 6,8 (1H, t), 3, 9 (3H, s) , 1,7 (9H, s) .

Passo 2. Uma solução de trimetil(ácido indole-1,6-dicarboxílico, éster 1-terc-butílico-éster 6-metílico)estanho [7,5 g, 17,1 mmol, 2 eq, Intermediário (37)] em dioxano (30 mL) foi adicionada em duas porções iguais ao longo de 2 horas a uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-iodo-tieno [3,2-c] pirazole-l-carboxílico [3 g, 8,6 mmol 1 eq, Exemplo 5B acima], iodeto de cobre (171 mg, 0,43 mmol, 0,1 eq) e tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (497 mg, 0,43 mmol, 0,05 eq) em dioxano. A mistura foi aquecida a 90 °C e agitada durante 24 horas. Em seguida, a solução foi arrefecida à temperatura ambiente e partilhada três vezes entre acetato de etilo (150 mL) e uma mistura a 3:1 de solução aquosa saturada de NaHC03 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL). As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (250 mL) , secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna flash (20% de acetato de etilo em heptano) e uma solução do produto em bruto (5,45 g, uma mistura de éster metílico do ácido 109 éster 2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole-6-carboxílico, 1-terc-butílico éster 6-metílico do ácido ΙΗ-tieno[3,2- c]pirazol-3-il)-indole-1,6-dicarboxílico, éster 6-metilico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)- indole-1,6-dicarboxílico e éster 1-terc-butílico éster 6-metílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-1,β-dicarboxílico) numa mistura de tetra-hidrofurano e água (50 mL, 1:1) foi tratada com hidróxido de potássio (1,1 g, 19 mmol), 2 eq) a 60 °C. A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro e, em seguida, arrefecida à temperatura ambiente. À solução foi adicionado ácido clorídrico IN para tornar o pH a cerca de 6. O sólido foi filtrado, lavado com água, heptano e seco para proporcionar ácido_2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3il)-1H-índole-6-carboxílico [3,18 g, Intermediário (38)] o qual foi utilizado sem mais purificação. LC/MS: 282 (M-H, modo negativo).

Passo 3. A mistura de ácido 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole-6-carboxílico [100 mg, 1,5 eq, Intermediário (38)], PS-DCC (2 eq) e HOBT (1,7 eq) em DCM (5 mL) foi agitada durante 15 minutos. Em seguida, foi adicionado 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionado PS-trisamina (4 eq) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A resina foi filtrada, lavada com DCM e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (20% de acetato de etilo em heptano) proporcionando (4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il)-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanona [Exemplo 45] . LC/MS: 486 (M+H) , TR = 2,35 minutos; RMN de ΧΗ [ (CD3) 2SO) ] : δ 11,8 (1H, s) , 8,0 (1H, s), 7,8 (1H, d), 7,6 110 (d, 1H), 7,4 (1H, s), 7,2 (1H, d), 7,0 (d, 1H), 6,8 (2H, m) , 6,6 (2H, m).

Os seguintes Exemplos 46 a 51 sao preparados por processos semelhantes aos do exemplo anterior.

Exemplo 46 [ 4-(2-Ciclo-hexil-etil)-piperazin-l-il]-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanona

R — 8,7 minutos; RMN de ΤΗ S) , 7,8 (1H, d) , 7,6 (1H, d) , 6,7 (1H, d) IM> co (6H, é preparado utili zando

Este composto [LC/MS: 462 (M+H), T

[ (CD3) 2SO) ] : δ 13,4 (1H, S), 11,8 (1H, d), 7,4 (1H, s), 7,2 (1H, d), 7,0 (1H, m) , 1,6 (4H, m), 0,9-1,3 (13H, m)] 45, substituindo a 1-por 1-(2-ciclo-hexil- processos semelhantes aos do Exemplo benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina etil)-piperazina no passo 3. 111

Exemplo 47 (2-Hidroxi-2-fenil-etil)-amida do ácido 2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-índole-6-carboxílico

Este composto [LC/MS: 403 ΤΗ [ (CD3) 2SO) ] : δ 13,4 (lH,s), (1H, m), 7,89 (1H, m), 7,78 (1H,s), 5,6 (1H,d), 4,8 (lh, utilizando processos semelhantes a 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-etanol no passo 3. (M+H) , TR = 2, 72 minuto: s; RMN de 11, 8 (1H, s) , 8,4 (1H, t), 7,96 (1H, m) , 7,2- 7,6 (11H, m) , 6,8 d) , 3,6 (2H, • m) ] é preparado aos do Exemplo 45, substituindo piperazina por 2-amino-l-fenil-

Exemplo 48 (2-Ciclo-hex-l-enil-etil)-amida do ácido 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indole-6-carboxílico

HN

O

Este composto [LC/MS: 391 (M+H); TR = 3,3 minutos; RMN de ΤΗ [ (CD3) 2SO) ] : δ 13,4 (lH,s), 11,8 (lH,s), 8,2 (1H, t), 7,9 (1H, 112 s), 7,7 (1H, d), 7,6 (1H, m) , 7,4 (1H, m), 7,2 (1H, d), 6,6 (1H, d), 5,4 (1H, d), 2,2 (1H, m) , 2,0 (4H, m) , 1,2-1,4 (1H, m) ] é preparado utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 45, substituindo a 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina por 2-ciclo-hex-l-enil-etilamina no passo 3.

Exemplo 49 (2-Tiofen-2-il-etil) -amida_do_ácido_2- (1-tieno [3,2- c]pirazol-3-il)-lH-indole-6-carboxílico

Este composto [LC/MS: 393 (M+H), TR=2,98 minutos; RMN de 2H

[ (CD3)2SO) ] : δ 13,4 (1H, d), 11, 8 (1H, d), 8,6 (1H, t), 8,0 (1H, s), 7,8 (1H, d), 7, 5 (1H, d) , 7,4 (1H, m) , 7,3 (1H, d), 7,2 (1H, e κ \—1 O eT \—1 oo s) , 3,6 (2H, m) , 3,0 (2H, m)] é preparado utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 45, substituindo a 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina por 2-tiofen-2-il-etilamina no passo 3. 113

Exemplo 50 (4-Piridin-2-il-piperazin-l-il) -[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanona

Este composto [LC/MS: 428 (M+H), TR = 1,99 minutos] é preparado utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 45, substituindo a 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina por l-piridin-2-il-piperazina no passo 3.

Exemplo 51 (2-Piridin-3-il-etil)-amida do ácido 2-(lH-tieno[3,2- c]pirazol-3-il)-lH-indole-6-carboxílico

Este composto [LC/MS: 387 (M+H), TR = 1,89 minutos] é preparado utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 45, substituindo a 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina por 2-piridin-3-il-etilamina no passo 3. 114

Exemplo 52

Ciclo-hexilmetil-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-ilmetil]-amina

Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-formil-índole-1-carboxílico [200 mg, 1 eq, Intermediário (11) preparado como descrito no Passo 1 do Exemplo 24], aminometilciclo-hexano (1,1 eq) , MP-cianoboro-hidreto (cianoboro-hidreto de metilpoliestireno trietilamónio macroporoso, 1,5 eq) e ácido acético (0,5 mL) em dimetilformamida (10 mL) à temperatura ambiente foi agitada, de um dia para o outro. A resina foi filtrada e o filtrado foi vertido para água. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etilo; o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (eluído com 20% de metanol em acetato de etilo) para produzir uma mistura de éster terc- butílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-[(ciclo-hexilmetil-amino)-metil]-indole-1-carboxílico [produto principal, LC/MS: 565 (M+H), TR = 3,5 minutos], éster terc-butílico do ácido 5-[(ciclo-hexilmetil-amino )-metil]-2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-1-carboxílico e éster terc-butílico do ácido 3-{5-[ (ciclo- 115 hexilmetil-amino)-metil]-lH-indol-2-il}-tieno[3,2-c]pirazole-1-carboxílico. Esta mistura foi tratada com ácido trifluoroacético em diclorometano (10 mL, 1:1) à temperatura ambiente, durante 2 horas, e a mistura reaccional foi feita passar através de coluna de SCX eluindo com amoníaco 7 N em metanol proporcionando ciclo-hexilmetil-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5- ilmetil]-amina [Exemplo 52] . LC/MS: 365 (M+H), TR = 2,5 minutos RMN de ΤΗ [(CD3 ) 2SO)]: δ 11,4 (1H, s), 7,8 (d, 2H), 7,5 (1H, s) 7,4 (1H, d), 7, 2 (1H, d) , 7,0 (1H, d), 6,6 (1H, s), 3,8 (2H, s) 2,2 (2H, d), 1, 8-2,0 (4H , m) , 1,0-1,2(4H, m), 0,8-1,0(3H, m) .

Exemplo 53 5-[4-(4-Cloro-benzil)-piperazin-l-ilmetil-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-índole

Este composto [LC/MS: 462 (M+H) ; RMN de 1R [(CD3)2SO)]: δ 13,2 (1H, s), 11,6 (1H, s), 7,8 (d, 1H), 7,45 (1H), 7,3-7,4 (6H, m) , 7,2 (1H, m) , β,β (1H, s), 3,5 (4H, m) , 3,3-3,4 (6H, m) , 3,3 (1H, m) , 2,9 (1H, m) ] é preparado utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 52, substituindo a C-ciclo-hexil-metilamina por 1-(4-cloro-benzil)-piperazina no passo 1. 116

Exemplo 54 [2-(4-Fenoxi-fenil-)-etil]-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-ilmetil]-amina

Este composto [LC/MS: 465 (M+H); 813,2 (1H, S),ll,4 (1H, S), 7,8 (1H, d), 7,5 (1H, s), 7,4 (3H, m), 7,3 (3H, m), 7,2 (2H, m) , 6,8 (4H, m) , 6,6 (1H, d), 3,8 (2H, s), 2,6-2,8 (4H, m] é preparado utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 52, substituindo o aminometilciclo-hexano por 2-(4-fenoxi-fenil)-etilamina no passo 1. 117

Exemplo 56 l-{3-[2-(5-Fenil-lH-tieno[3-2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol

Passo 1. l-(5-fenil-tieno[3,2-c]pirazol-l-il)-etanona [Intermediário (44), LC/MS: 243,1(M+H), TR = 3,45 minutos; RMN de ΤΗ (300 M Hz, CDC13) : δ 7,84 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,64 (m, 2H) , 118 7,43-7,31 (m, 3H) , 2,75 (s, 3H) ] é preparada utilizando processos semelhantes aos descritos acima para o Intermediário (25) substituindo o ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico por 2- fenil-5-metil-tiofeno no passo 1.

Passo 2. A uma mistura de 1-(5-fenil-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)-etanona [3,82 g, 15,8 mmol, Intermediário (44)] e etanol (50 mL) foi adicionado ácido clorídrico 6 N (50,0 mL, 300 mmol) numa porção e a mistura resultante aquecida a 70° C. Após 18 horas, a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e neutralizada com carbonato de potássio aquoso a 25%. A mistura foi diluída com água (200 mL) e envelhecida a 0 °C, durante 1 hora. O sólido resultante foi recolhido, lavado três vezes com água (50 mL) e, em seguida, seco sob vácuo para dar 5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazole [2,93 g, 92%, Intermediário (45)] como um pó bege. LC/MS: 201,0 (M+H) , TR = 3,15 minutos).

Passo 3. Foi adicionado KOH triturado (1,09 g, 6,49 mmol) numa porção a uma mistura, agitada, de 5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazole [1,30 g, 6,49 mmol, Intermediário (45)], iodo (2,47 g, 9,73 mmol) e dimetilformamida (15 mL) sob azoto à temperatura ambiente e a reacção escura foi agitada, à temperatura ambiente. Após 3 horas, foi adicionado NaHSC>3 aquoso a 10% (40 mL) sob agitação. A pasta resultante foi diluída com água (40 mL) e a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante 5 minutos. O sólido foi recolhido por filtração, lavado três vezes com água (20 mL) e, em seguida, seco sob alto vácuo a 40 °C para dar 3- iodo-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazole [1,94 g 91%,

Intermediário (46)] como um pó castanho-amarelado. TLC Rf = 0,52 (sílica, 70% de acetato de etilo/heptano); LC/MS: 326,94 (M+H), TR = 3,3 8 minutos; RMN de ΧΗ [600 M Hz, (CD3) 2SO] : δ 13,51 1-1 to 1H), 7,73 (m, 2H) , 7,69 (s 1, \—1 7, 46 (m, 2H), 7,38 i—1 Hz) . 119

Passo 4. Foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (195 mg, 1,60 mmol) a uma mistura de 3-iodo-5-fenil-lH-tieno[3,2-cjpirazole [2,60 g, 7,97 mmol, Intermediário (46)], dicarbonato de di-terc-butilo (2,78 g, 12,7 mmol) e diclorometano anidro (30 mL) à temperatura ambiente sob agitação. A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente. Após 16 horas, a reacção foi diluída com diclorometano (20 mL) , lavada sucessivamente com água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (40 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida a um óleo âmbar. O produto em bruto foi cromatografado sobre sílica, eluindo com diclorometano para dar éster terc-butílico do ácido 3-iodo-5-fenil-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [2,56 g, 75%, Intermediário (47)] como um sólido esbranquiçado. TLC Rf = 0,41 (sílica, diclorometano); LC/MS: 449,0 (M+Na), TR = 4,23 minutos).

Passo 5. Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 1-carboxílico do ácido 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-lH-indole-2-borónico [2,39 g, 6,11 mmol, Intermediário (8), preparado como descrito no Exemplo 1-4 da Publicação do Pedido Internacional de Patente N° WO 02/32861], éster terc-butílico do ácido 3-iodo-5-fenil-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [2,00 g, 4,69 mmol, Intermediário (47)], carbonato de césio (6,11 g, 17,0 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (230 mg, 0,282 mmol), 1,4-dioxano (40 mL) e água (10 mL) foi purgada com azoto e, em seguida, aquecida a 90 °C com agitação, sob azoto. Após 1,5 horas, a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (125 mL) e lavada sucessivamente duas vezes com água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 120 um resíduo escuro. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluindo com diclorometano para dar éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxílico [2,55 g, 84%, Intermediário (48)], como uma espuma castanha-amarelada. TLC R f = 0,31 (sílica, diclorometano); LC/MS: 646,2 (M+H), TR = 3,05 minutos).

Passo 6. A uma solução de éster terc-butí lico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxílico [2,44 g, 3,78 mmol, Intermediário (48)] em tetra-hidrofurano (25 mL) a 0 °C, foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (4,20 mL de uma solução 1 M em THF, 4,20 mmol) numa porção sob agitação. Após 40 minutos, a reacção foi partilhada entre acetato de etilo (75 mL) e cloreto de amónio aquoso a 10% (50 mL) e as camadas separadas. Os orgânicos foram lavados sucessivamente com água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secos sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida para dar uma espuma âmbar. O produto em bruto foi cromatografado sobre sílica, eluindo com 10% de acetato de etilo/diclorometano, para produzir éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroxi-indole-l-carboxílico [1,99 g, 99%, Intermediário (49)] como uma espuma castanha-amarelada. TLC Rf = 0,31 (sílica, 10% de acetato de etilo/diclorometano); LC/MS: 532,2 (M+H), Tr = 4,31 minutos; RMN de ΧΗ [300 M Hz, (CD3)2SO]: δ 9, 73 (s, 1H), CO -7, 81 (m, 2H) , 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2 Hz, 1H ), 7,56- 7,44 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 2, 8 Hz , 1H), 1,71 (s, 9H) , 1,40 (s, 9H) . 121

Passo 7. Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroxi-indole-l-carboxilico [950 mg, 1,79 mmol, Intermediário (49)], carbonato de césio (1,75 g, 5,37 mmol) e 1,3-dibromopropano (6,0 mL) foi aquecida a 90 °C, sob azoto. Após 1,5 horas, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e os insolúveis lavados duas vezes com diclorometano (10 mL) . O filtrado foi concentrado in vacuo para produzir um óleo turvo. O produto em bruto foi cromatografado sobre silica, eluindo primeiro com 80% de diclorometano/heptano e, em seguida, com 100% de diclorometano para dar éster terc-butílico do ácido 6-(3-bromo-propoxi)-2-(l-terc-butoxicarbonil-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico [760 mg, 65%, intermediário 50] como uma espuma branca. TLC Rf = 0,3 7 (sílica, diclorometano); LC/MS: 674 (M+Na), TR = 2,60 minutos.

Passo 8. Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 6-(3-bromo-propoxi)-2-(l-terc-butoxicarbonil-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico [300 mg, 0,460 mmol,

Intermediário (50)], 3-hidroxipiperidina (73,0 mg, 0,722 mmol), carbonato de potássio (191 mg, 1,38 mmol), iodeto de potássio (39,0 mg, 0,235 mmol) e acetonitrilo anidro (5 mL) foi aquecida a 70 °C sob agitação a 200 rpm. Após 20 horas, a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada, os insolúveis lavados com diclorometano/metanol (5:1) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo escuro. O resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluindo com 20% de metanol/diclorometano (20 mL) seguido de amoníaco 1 M em metanol/diclorometano 1:9 (30 mL), para dar éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5-fenil-lH-tieno[3,2- c]pirazol-3-il)-6-[3-(3-hidroxi-piperidin-l-il)-propoxi]-indole-l-carboxí lico (329 mg) como uma espuma verde quebradiça. LC/MS: 122 613,3 (Μ+Η), 74% de pureza por UV). A uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-[3-(3-hidroxi-piperidin-l-il)-propoxi]-indole-1-carboxílico (326 mg), anisole (1,0 mL) e diclorometano (1,0 mL) à temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL) e a solução âmbar resultante aquecida a 45 °C. Após 2 horas, a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionada a uma coluna SCX Varian Mega Bond Elut (5 g) que foi condicionada com metanol. O produto foi lavado com metanol (30 mL) e eluido com uma solução de amoníaco 1 M em metanol. As fracções com produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar um sólido branco. A trituração do sólido com metanol/éter (1:4) proporcionou l-{3-[2-(5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol [163 mg, 75%, Exemplo 56] como um pó esbranquiçado. TLC Rf = 0,55 (sílica, 20% de NH3 1 M em metanol/80% de diclorometano); pf: 213-21 .6 °C ; LC/MS: 473, 2 (M+H) , TR = 2,67 minutos; RMN de ΤΗ [300 M Hz, (CD 3)2SO] : δ 13,3 1 (s 1 1H) , 11 ,39 (s 1, 1H) , 7,79 (m, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7, 51-7, 36 ( m, 4H) , 6 ,93 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2,8,5 Hz , 1H) t 6, 60 (d, J -- = l,í > Hz, 1H) , 4,58 (d, J = 5 Hz, 1H) , 3, 99 (t , J = 6 ,5 Hz , 2H) , 3,47 (m, 1H) , 2,85 (dm, = 1 1 Hz, 1H) , 2,68 (dm, J = 11 Hz , 1H) , 2,45 (m, 2H) , 1,95-1,67 (m, 5H) , 1 , 62 (dm, J = 13,5 H 2 1H) , 1, 40 (m, 1H) , 1,07 (m, 1H) . 123

Exemplo 57 l-{3-[2-(5-Fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol

Este composto [TLC Rf = 0,44 (sílica, 20% de amoníaco 1 M em metanol/80% de diclorometano); pf: 239-242 °C; LC/MS: 473,2 (M+H) , TR = 2,94 minutos; RMN de XH [600 M Hz, (CD3)2SO]: δ 13,30 (s 1, 1H), 11,37 (s 1, 1H), 7,80 (d, J= 7,7 Hz, 2H) , 7,65 (s, 1H), 7,50-7, 44 (m, 3H) , 7,39 (m, 1H), 6,94 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2, 8,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,52 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 3,99 (t, J= 6,4 Hz, 2H) , 3,44 (m, 1H) , 2,72 (m, 2H) , 2,42 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,42-1,36 (m, 2H)] é preparado utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 56, substituindo a 3-hidroxipiperidina por 4-hidroxipiperidina no passo 8. 124

Exemplo 58 2-(5-Fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-l-il-propoxil-lH-indole

Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 6-(3-bromo-propoxi)-2-(l-terc-butoxicarbonil-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico [300 mg, 0,460 mmol,

Intermediário 50)], piperidina (60,2 mg, 0,707 mmol), carbonato de potássio (191 mg, 1,38 mmol), iodeto de potássio (40,0 mg, 0,241 mmol) e acetonitrilo anidro (5,0 mL) foi aquecida a 70 °C sob agitação a 200 rpm. Após 20 horas, a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada, os insolúveis lavados três vezes com diclorometano (5 mL) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo escuro. O resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluindo com 10% de amoníaco 1 M em metanol/ 90% de diclorometano, para dar éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-[3-(piperidin-l-il)-propoxi]-indole-l-carboxílico (310 mg) como uma espuma verde quebradiça: LC/MS: 657 ,3, (M+H), TR = 3,92 minutos, 50% de pureza por UV) . Uma mistura deste material (300 mg), carbonato de potássio aquoso 4 M (5,0 mL) , tetra-hidrofurano (5,0 mL) e metanol (5,0 mL) foi aquecida a 60 °C, durante 2 horas. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo para dar um sólido. O sólido em bruto foi suspenso em água (25 mL) e a mistura 125 agitada, à temperatura ambiente, durante 0,5 horas. O sólido foi recolhido por filtração e seco para dar um sólido cinzento. A trituração do sólido com 20% de metanol/éter proporcionou 2-(5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indole [90,0 mg, 43%, Exemplo 58] como um sólido cinzento. TLC Rf = 0,37 (sílica, 14% de amoníaco 1 M em metanol /86% de diclorometano); LC/MS: 457,3 (M+H), TR = 2,93 minutos; RMN de 1h [300 M Hz , (CD3)2SO] : δ 13,30 (s 1 1H) 11 r f 39 (s 1 1H) , 7, 78 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,49- 7,35 (m , 4H) 6, 92 (s, 1H) , 6,65 (d, J = 8, 5 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 3, 98 (t J = 6 Hz, 2H) , 2, 43- -2,33 (m, 6H) , 1,88 (m, 2H), 1,50- -i, 3 9 (m 6H) . 126

Exemplo 59 l-(3-{2-[5-(3-Metoxi-fenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-lH-indol-6-iloxi}-propil)-piperidin-4-ol

(58)

Passo 1. Uma mistura de 1-(tieno[3,2-c]pirazol-l-il)-etanona (5,00 g, 30,1 mmol), N-bromossuccinimida (16,1 g, 90,4 mmol) e clorofórmio (100 mL) foi aquecida a 50 °C, sob azoto durante 5 horas. A mistura laranja foi agitada, à temperatura ambiente, durante mais 17 horas. A mistura vermelha- 127 laranja foi filtrada, os insolúveis lavados duas vezes com diclorometano (60 mL) . O filtrado foi lavado com NaHSC>3 aquoso a 10% (60 mL) e, em seguida, duas vezes com água (60 mL) , em seguida, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, eluindo com 30% de acetato de etilo/heptano a 50% de acetato de etilo/heptano para dar 1- (5-bromo-tieno[3,2-c]pirazol-l-il)-etanona [6,21 g, 84%,

Intermediário (51)] como um sólido esbranquiçado. TLC Rf = 0,50 (sílica, 40% de acetato de etilo/heptano). LC/MS: 244,93 (M+H), TR = 3,10 minutos; RMN de [300 M Hz, (CD3)2SO]: δ 8,12 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H), 2,67 (s, 3H).

Passo 2. Uma mistura de 1-(5-bromo-tieno[3,2-c]pirazol-l-il) -etanona [12,0 g, 49,0 mmol Intermediário (51)], 1,4-dioxano (120 mL) e carbonato de potássio aquoso 2 M (80,0 mL) foi agitada a 95 °C, sob azoto. Após 20 horas, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e, em seguida, diluída com acetato de etilo (200 mL) . A mistura foi sucessivamente lavada duas vezes com água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. O produto foi seco sob vácuo para dar 5-bromo-lH-tieno[3,2-c]pirazole [9,48 g, 95%, Intermediário (52)] como um sólido esbranquiçado. TLC Rf = 0,26 (sílica, acetato de etilo/heptano 1:1); LC/MS: 202,93 (M+H), TR = 2,79 minutos; RMN de 2H (300 M Hz, CDCI3) δ 10,8 (s 1, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,12 (s, 1H).

Passo 3. Uma solução de 5-bromo-lH-tieno[3,2-c]pirazole [8,00 g, 39,4 mmol Intermediário (52)] em dimetilformamida (50 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura à temperatura ambiente de hidreto de sódio (1,74 g, dispersão em óleo a 60%, 128 43.5 mmol) e dimetilformamida (10 mL) ao longo de 5 minutos e a mistura resultante agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionado cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (9,85 g, 5,91 mmol), gota a gota, e a pasta branca resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 21 horas. A mistura reaccional foi diluída com água (300 mL) e extraída duas vezes com acetato de etilo (125 mL). Os extractos reunidos foram sucessivamente lavados com água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. O produto em bruto foi cromatografado sobre sílica, eluindo primeiro com 30% de acetato de et ilo/heptano e, em seguida, 40% de acetato de etilo/heptano para proporcionar uma mistura de 5-bromo-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazole e 5-bromo-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-tieno[3,2-c]pirazole [12,1 g, (92%)]. LC/MS: 333,0 (M+H), TR = 3,97 minutos e 333,0 (M+H), TR = 3,87 minutos. Uma porção desta mistura de 5-bromo-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-tieno[3,2-c]pirazole e 5-bromo-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-tieno[3,2-c]pirazole (5,51 g, 16.5 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (3,77 g, 24,8 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (1,35 g, 1,65 mmol), carbonato de potássio aquoso 4 M (16,5 mL, 66,0 mmol) e 1,4-dioxano (66,0 mL) foi purgada com azoto durante 5 minutos, em seguida, aquecida a 75 °C, durante 2,5 horas. A mistura escura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (250 mL) e sucessivamente lavada duas vezes com água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL). Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para dar um óleo âmbar. O óleo foi cromatografado sobre sílica, eluindo primeiro com 5% de acetato de etilo/diclorometano e, em seguida, 10% de acetato de etilo/ diclorometano para proporcionar uma mistura de 129 5-(3-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-tieno[3,2-c]pirazole e 5-(3-metoxi-fenil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -2H-tieno [3,2-c] pirazole [4,58 g, 77%] como um óleo âmbar turvo. TLC Rf = 0,41 principal e 0,35 menor (sílica, 5% de acetato de etilo/diclorometano); LC/MS: 361,2 (M+H), TR = 4,14 minutos e 361,2 M+H), TR = 4,05 minutos. A uma porção desta mistura de 5-(3-metoxi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazole e 5-(3-metoxi-fenil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-tieno[3,2-c]pirazole (4,41 g, 12,2 mmol) e etilenodiamina (2,50 mL, 37,0 mmol) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (61,0 mL de uma solução 1 M em tetra-hidrofurano, 61,0 mmol) e a solução resultante aquecida a 70 °C. Após 21,5 horas, a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e o solvente removido in vacuo. Foi adicionada água (150 mL) ao resíduo e a mistura aquosa extraída duas vezes com acetato de etilo (100 mL) . Os extractos reunidos foram sucessivamente lavados com água (75 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL) , secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para dar 5-(3-metoxi-fenil)-1H-tieno[3,2-c]pirazole [2,47 g , 87%, Intermediário (53)] como um sólido esbranquiçado: TLC Rf = 0,45 (sílica, acetato de etilo); LC/MS: 231,0 (M+H), TR = 3,20 minutos; RMN de 2H (300 M Hz, CDC13) δ 10,65 (s 1, 1H) , 7, 78 (s, 1H), 7,32 (m, 1H) , 7,25-7,21 (m, 2 H), 7,16 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 3,86 (s, 3H) .

Passo 4. Foi adicionado hidróxido de potássio triturado (1,35 g, 24,1 mmol) numa porção a uma solução de 5-(3-metoxifenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazole [1,85 g, 8,03 mmol, Intermediário (53)] e dimetilformamida a 0 °C sob agitação. Após 10 minutos, foi adicionado iodo (3,05 g, 12,0 mmol) numa porção 130 e a reacção escura foi agitada a 0 °C, durante 30 minutos e, em seguida, à temperatura ambiente, durante 5 horas. A reacção foi desactivada com NaHSCb aquoso a 10% (100 mL) , a mistura branca resultante diluida com água (100 mL) e a mistura envelhecida a 5 °C, de um dia para o outro. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com água (3 x 30 mL) e seco sob vácuo a 40 °C para dar 3-iodo-5-(3-metoxifenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazole [2,61 g, 91%, Intermediário (54)] como um pó castanho-amarelado. pf 159-163 °C; TLC Rf = 0,54 (sílica, 80% de acetato de etilo/heptano); LC/MS: 357, 0 (M+H) , TR = 3,60 minutos; RMN de XH (300 M Hz, CDC13) δ 11,3 (s 1, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7, 28-7, 20 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 3,87 (s, 3H).

Passo 5. Foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (102 mg, 0,835 mmol) a uma mistura à temperatura ambiente de 3-iodo-5-(3-metoxifenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazole [1,50 g, 4,21 mmol, Intermediário (54)], dicarbonato de di-terc-butilo (1,38 g, 6,32 mmol) e diclorometano anidro (40 mL) sob agitação. A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente. Após 20 h, a reacção foi lavada com água (2 x 30 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida a um sólido castanho-amarelado. O produto em bruto foi cromatografado sobre sílica, eluindo com diclorometano para dar éster terc-butílico do ácido 3-iodo-5-(3-metoxifenil)-tieno[3,2-c]pirazole-1-carboxílico [1,68 g , 87%, Intermediário (55)] como um sólido esbranquiçado: TLC Rf = 0,27 (sílica, diclorometano); LC/MS (M+H 457,0, RT 4,08 min); RMN de XH (300 M Hz, DMSO-d6) δ 7, 75 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 7,5, 8,5 Hz , 1H), 7 ,32 (ddd, J = 1, 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,2 8 (dd, J = 1,5, 2,5 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 1 , 2,5, 8,5 Hz) , 3,84 (s, 3H) , 1,65 (s, 9H) . 131

Passo 6. Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 1- carboxilico do ácido 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)- lH-indole-2-borónico [1,67 g, 4,27 mmol, Intermediário (8), preparado como descrito no Exemplo 1-4 da Publicação do Pedido Internacional de Patente N° WO 02/32861], éster terc-butilico do ácido 3-iodo-5-(3-metoxi-fenil)-tieno[3,2-c]pirazole-l- carboxílico (1,50 g, 3,29 mmol, Intermediário (55)], carbonato de césio (4,29 g, 13,2 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (268 mg, 0,328 mmol), 1,4-dioxano (35 mL) e água (7,0 mL) foi purgada com azoto e, em seguida, aquecida a 75 °C com agitação sob azoto. Após 70 minutos, a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, diluida com acetato de etilo (100 mL) e sucessivamente lavada duas vezes com água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida, para dar um óleo preto. O óleo foi cromatografado sobre sílica, eluindo com diclorometano para dar éster terc-butílico do ácido 2-[ l-terc-butoxicarbonil-5-(3-metoxi-fenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-6-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxílico [1,80 g, 81%,

Intermediário (56)] como uma espuma bege. TLC Rf = 0,25 (sílica, diclorometano); LC/MS: 676,3 (M+H), TR = 3,82 minutos.

Passo 7. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 2- [l-terc-butoxicarbonil-5-(3-metoxi-fenil)-lH-tieno[3,2- c]pirazol-3-il]-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-1- carboxílico [1,70 g, 2,52 mmol, Intermediário (56) ] em tetra-hidrofurano (20 mL) a O O O foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (2,80 mL de uma solução 1 M em tetra-hidrofurano, 2,80 mmo1) numa porção sob agitaçao. Após 40 minutos, a reacção laranja foi partilhada entre acetato de 132 etilo (80 mL) e cloreto de amónio aquoso a 10% (40 mL) e as camadas separadas. Os orgânicos foram sucessivamente lavados com água (40 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (40 mL) , secos sobre sulfato de magnésio e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi cromatografado sobre sílica, eluindo primeiro com 10% de acetato de etilo/diclorometano e, em seguida, 20% de acetato de etilo/diclorometano, para dar 1,54 g de uma espuma castanha-amarelada. A trituração com éter/heptano deu éster terc-butílico do ácido 2-[l-terc-butoxicarbonil-5-(3-metoxi-fenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-6-hidroxiindole-l-carboxílico [1,25 g, 88%, Intermediário (57)] como um pó branco; TLC R f = 0,23 (sílica, 10% de acetato de etilo/diclorometano); LC/MS: 562,2 (M+H ), TR = 2,80 minutos.

Passo 8. Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 2 — títere—but ox i carloon i 1 — 5 —(3-metoxi-fenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-6-hidroxi-indole-l-carboxílico [1,19 g, 2,12 mmol,

Intermediário (57)], carbonato de césio (2,07 g, 6,35 mmol) e 1,3-dibromopropano (8,0 mL) foi aquecida a 75 °C, sob azoto. Após 6 horas, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e deixada em repouso, de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e os insolúveis lavados duas vezes com diclorometano (10 mL) . O filtrado foi concentrado in vacuo para produzir um óleo dourado. O produto em bruto foi cromatografado sobre sílica, eluindo com um gradiente de 30% de acetato de etilo/heptano a 50% de acetato de etilo/heptano para dar éster terc-butí lico_do_ácido_6- (3-bromo-propoxil-2- [l-terc- butoxicarbonil-5- (3-metoxi-fenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-indole-l-carboxílico [1,11 g, 76%, Intermediário (58)] como uma espuma branca. TLC Rf = 0,46 (sílica, 40% de acetato de etilo/heptano); LC/MS: 682,2 (M+H), TR = 3,23 minutos. 133

Passo 9. Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 6-(3-bromo-propoxi)-2-[l-terc-butoxicarbonil-5-(3-metoxi-fenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-indole-l-carboxílico [250 mg, 0,366 mmol, Intermediário (58)], 4-hidroxipiperidina (90,0 mg, 0,889 mmol), carbonato de potássio (245 mg, 1,77 mmol), iodeto de potássio (45,0 mg, 0,271 mmol) e acetonitrilo anidro (4 mL) foi aquecida a 70 °C sob agitação a 200 rpm. Após 18 horas, a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, durante 30 minutos. À reacção foi adicionado carbonato de potássio aquoso 4 M (4,0 mL) e a mistura aquecida a 70 °C sob agitação a 200 rpm durante 30 minutos. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo e a mistura foi diluída com acetato de etilo (40 mL). Os orgânicos foram sucessivamente lavados com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados a um resíduo escuro. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica, eluindo primeiro com 10% de amoníaco 1 M em metanol/90% de diclorometano, em seguida, com 20% de amoníaco 1 M em metanol/80% de diclorometano para dar 125 mg de um sólido de cor púrpura. A trituração do sólido com 20% de metanol/éter proporcionou 1— (3—{2—[5—(3-metoxi-fenil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-lH-indol-6-iloxi}-propil)-piperidin-4-ol [94,1 mg, 51%, Exemplo 59] como um pó de cor púrpura pálida. TLC & II o > o (sílica, 20% de amoníaco 1 M em metanol/80% de diclorometano) ; pf: 205- 207 °C; LC/MS: 503,3 (M+H), Tr = 2,22 minutos; RMN de ΤΗ [300 M Hz, (CD3) 2SO] : δ 13, 30 (S 1, i—1 11,37 (s 1, 1H), 7,67 (2, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 -7,32 (m, 3H), 6,97-6,91 (m, 2H) , 6,65 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 4,51 (d, 4 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 2 , 72 (m, 2H) , 2,42 (m, r 2H) , 2,01 (m, 2H) 1,92-1,83 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 2H). 134

Exemplo 60 5-Metoxi-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-pirrolo[3,2-b]piridina

Passo 1. Foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (102 mg, 0,835 mmol) a uma mistura de 5-metoxi-pirrolo[3,2-b]piridina (4,50 g, 30,4 mmol, preparada segundo processos descritos em Liebigs Ann. Chem. 1988, 203-208), dicarbonato de di-terc-butilo (10,7 g, 49,0 mmol) e diclorometano anidro (100 mL) à temperatura ambiente sob agitação. A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A reacção foi sucessivamente lavada com água (75 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida a um óleo âmbar. O produto em bruto foi cromatografado sobre sílica, eluindo primeiro com diclorometano e, em seguida, com 10% de acetato de etilo/diclorometano para dar éster terc-butílico do ácido 135 5-metoxi-pirrolo[3,2-b]piridina-l-carboxílico [7,06 g, 94%, Intermediário (60)] como um óleo âmbar viscoso. TLC Rr = 0,27 (sílica, diclorometano) ; LC/MS: 249, 1 (M+H) , TR = 3,60 minutos); RMN de 2H [300 MHz, (CD3)2SO]: δ 8,21 (d, J= 9 Hz, 1H) , 7,85 (d, J= 4 Hz, 1H) , 6,76 (d, J= 9 Hz, 1H) , 6,70 (d, J= 4 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H), 1,63 (s, 9H).

Passo 2. Uma solução de terc-butil-lítio (15,0 mL, de uma solução 1,5 M em pentano, 22,5 mmol) foi adicionada em porções a uma solução de éster terc-butílico do ácido 5-metoxi-pirrolo[3,2-b]piridina-l-carboxílico [4,66 g, 18,8 mmol, Intermediário (60)] em tetra-hidrofurano anidro (85 mL) sob azoto a -78 °C ao longo de 4 minutos. A reacção vermelha resultante foi agitada a -78 °C, durante 41 minutos. Foi adicionado borato de triisopropilo (8,70 mL, 37,7 mmol) ao longo de 2 minutos e a reacção vermelha-castanha agitada a -78 °C, durante 20 minutos. A reacção foi aquecida a O °C, agitada durante 2,5 horas e, em seguida, foi adicionada água (50 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente, durante 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura aquosa foi basifiçada com hidróxido de sódio aquoso 5 N a pH 14. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etilo (30 mL) . A camada aquosa foi arrefecida a 0 °C, acidificada com KHS04 aquoso a 10% a pH 4 e a pasta resultante envelhecida a 0 °C, durante 15 minutos. O sólido foi recolhido, lavado com água e seco para produzir éster terc-butílico do ácido 1-carboxílico do ácido 5-metoxi-lH-indole-2-borónico [2,48 g, 45%, Intermediário (61)] como um pó branco. LC/MS: 293,16 (M+H), TR = 2,43 minutos; RMN de 2Η [300 M Hz, (CD3)2SO]: δ 8,28 (s, 2H), 8,23 (d, J = 9 Hz, 1H) 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), . 6,58 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 1,60 (s 9H) . 136

Passo 3. Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 1-carboxílico do ácido 5-metoxi-lH-indole-2-borónico [600 mg, 2,05 mmol, Intermediário (61)], éster terc-butilico do ácido 3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [600 g, 1,71 mmol, Exemplo 5B], carbonato de césio (2,23 g, 6,84 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (93 mg, 0,114 mmol), 1,4-dioxano (12 mL) e água (3,0 mL) foi purgada com azoto e, em seguida, aquecida a 90 °C com agitação sob azoto. Após 105 minutos, a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (50 mL) e sucessivamente lavada duas vezes com água (25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar uma espuma castanha. O produto em bruto foi cromatografado sobre sílica, eluindo primeiro com 5% de acetato de etilo/diclorometano e, em seguida, 10% de acetato de etilo/diclorometano para dar éster terc- but ilico_do_ácido_2- (1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno [3,2-

c]pirazol-3-il)-5-metoxi-pirrolo[3,2 —b]piridina-1-carboxílico [470 mg (58%, Intermediário (62)] como uma espuma castanha-amarelada. TLC Rf = 0,46 (sílica, 10% de acetato de etilo/diclorometano); LC/MS: 471,19 (M+H), TR = 4,02 minutos; RMN de ΤΗ [300 M Hz, (CD3) 2SO] : δ 8,32 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8, 00 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7 ,36 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H) , 6, 88 (d, J = 9 Hz, 1H), 3, 92 (s, 3H), 1, 65 (s, 9H) , 1,33 (s , 9H) , Passo 4. A uma solução de éster terc-butilico do ácido 2- (1-terc- butoxicarbonil-lH-tie :no [3,2-c] p 'irazol-3- il) -5- -metoxi- pi rrolo [3, 2-b]pir idina-l-carbox :í lico [250 mg, 0, 531 mmo1,

Intermediário (62)], anisole (1,0 mL) e diclorometano (1,0 mL) à temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL) e a solução resultante aquecida a 45 °C . Após 1 hora, 137 a solução reaccional verde foi arrefecida à temperatura ambiente, basificada com carbonato de potássio aquoso a 5% (30 mL) e a mistura resultante extraída duas vezes com acetato de etilo (20 mL). Os extractos reunidos foram sucessivamente lavados com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo a uma mistura oleosa. A trituração com éter/heptano (1:1) proporcionou 5-metoxi-2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH- pirrolo [3,2-b]piridina [107 mg, 74%, Exemplo 60] como um pó castanho-amarelado. TLC Rf = 0,52 (sílica, acetato de etilo); pf: 234-236 °C; LC/MS: 271, 02 (M+H) , TR = 2,03 minutos; RMN de [300 M Hz, (CD3) 2SO] : δ 13,32 (s 1, 1H),11,67 (s 1, 1H) , 7,74 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 9 Hz, 1H) , 7,18 (d, J= 5 Hz, 1H) , 6,58-6,53 (m, 2H), 3,85 (s, 3H). 138

Exemplo 61 3-Bromo-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-ΙΗ-indole.

Passo 4

Passo 1. Ester terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxílico [Intermediário (63), LC-MS: 570 (M+H) , TR = 4,2 minutos; RMN de ΤΗ [(CD3)2SO]: δ 7,98 (1H, d), 7,56 (2H, dd) , 7,35(1H, d), 7,06 (1H, s), 6,86 (1H, dd), 1,65 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,23 (s, 6 H)] foi preparado com 46% de rendimento utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 5C, substituindo o ácido 5-(terc-butil- 139 dimetilsilanoxi)-lH-indole-2-borónico por ácido 6-(terc-butil-dimetilsilanoxi)-lH-indole-2-borónico [Intermediário (74), preparado por aplicação do método descrito no Exemplo 4-6 da Publicação do Pedido Internacional de Patente N° WO 02/32861].

Passo 2. A uma solução de éster terc-butilico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butildimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxílico [0,87 g, 1,51 mmol, Intermediário (63)] em clorofórmio (15 mL) foi adicionado bromo (95 pL, 1,81 mmol). A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada uma solução de bissulfito de sódio a a mistura laranja ficar amarela pálida. A mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (n- heptano/acetato de etilo, 95/5, em seguida, 80/20 como eluente) para proporcionar 0,49 g de um produto monodesprotegido, éster terc-butílico do ácido 3-[3-bromo-6-(terc-butil-dimetil- silaniloxi)-lH-indol-2-il]-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico ou éster terc-butílico do ácido 3-bromo-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico como um pó. Este material foi dissolvido em diclorometano (5 mL). Em seguida, foram adicionados dicarbonato de di-terc-butilo (0,28 g, 1,10 mmol), trietilamina (0,15 mL, 0,98 mmol) e DMAP (0,03 g, 0,18 mmol). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. 0 solvente foi removido. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano-acetato de etilo, 96:4 como eluente) para produzir éster terc-butílico do ácido 3-bromo-2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butildimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxílico [0,3 g, 33%, Intermediário (64)] como um pó branco. LC/MS: 648,1 (M+H), TR = 3,82 minutos. 140

Passo 3. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-bromo-2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxílico [0,32 g, 49 mmol, Intermediário (64)] em tetra-hidrofurano a 0 °C foi adicionada uma solução 1,0 M de TBAF em tetra-hidrofurano (0,51 mL, 0,51 mmol). A solução resultante foi agitada a 0 °C, durante 30 minutos. O solvente foi removido. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo, 95/05 como eluente) para produzir éster terc-butílico do ácido 3-bromo-2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroxi-indole-l-carboxílico [0,22g, 83%, Intermediário (65)] como uma espuma laranja.

Passo 4. A éster terc-butílico do ácido 3-bromo-2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroxi-indole-l-carboxílico [0,22 g, 0,40 mmol, Intermediário (65)] em 1,3 dibromopropano (4 mL) foi adicionado carbonato de césio (0,33 g, 1,0 mmol) . A suspensão resultante foi agitada a 75 °C, durante 1 hora, em seguida, filtrada. O material insolúvel foi eliminado por filtração. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 100/0, em seguida, 90/10) para proporcionar éster terc- butílico_do_ácido_3-bromo-6- (3-bromo-propoxi) -2- (1-terc- butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico [0,19 g, 72%, Intermediário (66)] como uma espuma branca. LC/MS: 654,0 (M+H), TR = 4,71 minutos.

Passo 5. A éster terc-butílico do ácido 3-bromo-6-(3-bromo-propoxi ) -2- ( 1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico [0,17 g, 0,26 mmol, Intermediário (66)] em acetonitrilo (4 mL) foram adicionadas DIEA suportada em polímero (0,14 mg, 0,52 mmol) e 4-hidroxipiperidina (53 mg, 0,52 mmol). A 141 mistura foi agitada suavemente a 70 °C, durante 4 horas. Foi então filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e anisole (0,5 mL) . Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL). A solução amarela brilhante resultante foi agitada, a 40 °C, de um dia para o outro, à medida que se transformou numa solução esverdeada. Foi carregada directamente numa coluna de troca catiónica (SCX mega bond elut da VARIAN, 5 g) , lavada com metanol e eluída com amoníaco 1,0 M em metanol. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi cromatografado duas vezes através de sílica gel (diclorometano/amoníaco 1,0 M em metanol, 85/15 como eluente) para proporcionar 3-bromo-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole [29 mg, 23%, Exemplo 61] como um pó de cor púrpura. LC/MS: 475, 08 (M+H) ,

Tr = 2,55 minutos; RMN de 1h [300 M Hz, (CD3) 2SO] : δ 13, 45 (s 1H) , 11, 59 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 5, 2 Hz, 1H), 7,2 7 (d J = 8,3 H z, 1H), 7 ,15 (d, J = = 5,2 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H), 6, 75 (d J = 8, 0 H z, ih; ) , 4, 60 (s 1, 1H) , 3,9 9 (m, . 2 H), 3,47 (m r 1H) 2,80 (m, 2H) , 2, 11 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) ,1, 42 (m 2H) , 1,13 (m, 2H) . 142

Exemplo 62 {3-[6-(3-Piperidin-l-íl-propoxi)-lH-indqlzi ll] 1H tieno[3,2-c]pirazol-5-il}-metanol

Exemplo 62

Passo 1. A uma solução de (4-bromo-tiofen-2-il)-metanol (25 g, 130 mmol) em diclorometano foi adicionado imidazole (9,7 g, 142 mmol) seguido de cloreto de terc-butildimetilsililo (23,4 g, 156 mmol). A suspensão branca foi agitada, à 143 temperatura ambiente, durante 30 minutos. O material insolúvel foi eliminado por filtração. O filtrado foi concentrado. O óleo residual foi cromatografado através de silica gel (n- heptano/diclorometano, 90/10 como eluente) para produzir (4-bromo-tiofen-2-ilmetoxi)-terc-butil-dimetil-silano [34,6 g,

Intermediário (67)] como um óleo amarelado. LC/MS: 307,0 (M+H), TR = 4,38 minutos.

Passo 2. A uma solução de (4-bromo-tiofen-2-ilmetoxi)-terc-but il-dimetil-silano [34,6 g, 112,6 mmol, Intermediário (67)] em tetra-hidrofurano (100 mL) a 0 °C sob atmosfera de azoto foi adicionada uma solução de LDA 1,8 M em tetra-hidrofurano/heptano/etilbenzeno (68,8 mL, 123,9 mmol). Em seguida, foi adicionada N-formilpiperidina (15 mL, 135,1 mmol). A mistura verde escura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro e desactivada com cloreto de amónio aquoso saturado. Esta foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 90/10 como eluente) para proporcionar 3-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)- tiofeno-2-carbaldeído [30,1 g, 80%, Intermediário (68)].

Passo 3. A uma solução de 3-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiofeno-2-carbaldeído [30,1 g, 89,7 mmol,

Intermediário (68)] em etanol (350 mL) foi adicionada hidrazona de benzofenona (20 g, 104,7 mmol). A solução amarela resultante foi agitada a refluxo durante 6 horas. O solvente foi então removido e o resíduo foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano/diclorometano, 20/80 como eluente) para produzir N-benzidrilideno-N'-[1-[3-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil ) -tiofen-2-il]-metilideno]-hidrazina [41,3 g, 144

Intermediário (69)]. LC/MS: 515,1 (M+H), (detectados 2 isómeros) TR = 4,17 minutos e 4,34 minutos.

Passo 4. A uma solução de N-benzidrilideno-N'-[1-[3-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiofen-2-il]-metilideno]-hidrazina [41,2 g, 80,2 mmol, Intermediário (69)] em tolueno (500 mL) foram adicionados hidrazona de benzofenona (18,9 g, 96,2 mmol), carbonato de césio (44,3 g, 136,3 mmol), em seguida, 1,1'-difenilfosfinoferroceno (6,66 g, 12 mmol) e acetato de paládio (1,35 g, 6 mmol). A mistura laranja foi agitada a 90 °C, durante 20 horas. O material insolúvel foi eliminado por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi cromatografado (n-heptano/acetato de etilo, 90/10). O óleo laranja escuro resultante (45,7 g) foi dissolvido em etanol (400 mL), em seguida, foi adicionado ácido clorídrico concentrado (150 mL) . A mistura vermelha escura foi agitada a 75 °C, de um dia para o outro. Foi adicionada uma solução 2,5 N de hidróxido de sódio em água a o pH ser neutro. A mistura foi então extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 50/50, em seguida, 20/80 como eluente) para proporcionar (lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)-metanol [3,3 g, 27%, Intermediário (70)] como um pó laranja.

Passo 5. A uma solução de (lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)-metanol [3,2 g, 20,8 mmol, Intermediário (70)] em solução em dimetilformamida (40 mL) foram adicionados hidróxido de potássio (3,5 g, 62,3 mmol) e iodo (7,9 g, 31,1 mmol) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas. Foi adicionada uma solução concentrada de bissulfito de sódio em água a desaparecer a cor laranja. A mistura resultante foi extraída 145 várias vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. 0 resíduo foi triturado em diclorometano para produzir (3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)-metanol [5,3 g, 91%, Intermediário (71)]. LC/MS: 2 80, 91 (M+H) , TR = 1,93 minutos; RMN de XH [300 M Hz, (CD3) 2SO] : 513,23 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 5,64 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H).

Passo 6. A (3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)-metanol [2,89 g, 10,3 mmol, Intermediário (71)] em dimetilformamida (20 mL) foi adicionado imidazole (1,4 g, 20,6 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsililo (2,63 g, 17,5 mmol). A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 minutos. Esta foi então diluída com água e foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 100/0, em seguida, 90/10, em seguida, 70/30 como eluente) para produzir 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazole [3,5 g, 85%, Intermediário (72)] como um pó branco. LC/MS: 395,0 (M+H), TR = 3,95 minutos.

Passo 7. A 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazole [3,40 g, 8,62 mmol, Intermediário (72)] em diclorometano (80 mL) foram adicionados DMAP (0,22 g, 1,72 mmol) e dicarbonato de diterc-butilo (2,26 g, 10,34 mmol). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. O solvente foi então removido. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (diclorometano como eluente) para produzir éster_terc-butílico_do_ácido_5- (terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-1-carboxílico 146 [3,57 g, 84%, Intermediário (73)]. LC/MS: 495, 07 (M+H) , TR = 4,37 minutos.

Passo 8. A uma solução de ácido 6-(terc-butil-dimetil-silanoxi)-lH-indole-2-borónico [3,57 g, 9,13 mmol, Intermediário (74), preparado por aplicação do método descrito no Exemplo 4-6 da Publicação do Pedido Internacional de Patente N° WO 02/32861] e éster terc-butilico do ácido 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [3,47 g, 7,02 mmol, Intermediário (73)] em solução em 1,4-dioxano (60 mL) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) (complexo com diclorometano (1:1)) (385 mg, 0,53 mmol) . Foi adicionada uma solução aquosa (25 mL) de carbonato de césio (9,14 g, 28,08 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C, durante 1 hora. Foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e foi extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 95/05, em seguida, 90/10) para produzir éster terc-butílico do ácido 2-[1-terc-butoxicarbonil-5-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-6-(terc-butil-dimetil-silanoxi)-indole-l-carboxílico [3,8 g, 76%, Intermediário (75)]. LC/MS: 714,38 (M+H), TR = 3,27 minutos.

Passo 9. A uma solução de éster terc-butí lico do ácido 2- [ 1-terc-butoxicarboni1-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxílico [3,2 g, 4,5 mmol, Intermediário (75)] em tetra-hidrofurano (30 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de TBAF 1,0 M em tetra-hidrofurano. A solução verde foi agitada a 0 °C a a reacção estar concluída e foi então diluída com água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. A camada 147 orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 residuo foi cromatografado através de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo, 90/10 como eluente) para produzir éster terc-butílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil- 5- hidroximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroxi-indole-l-carboxílico [1,5 g (66%, Intermediário (76)]. LC/MS: 486,2 (M+H), TR = 3,30 minutos.

Passo 10. A uma suspensão de éster terc-butílico do ácido 2- (l-terc-butoxicarbonil-5-hidroximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol- 3- il)-β-hidroxi-indole-l-carboxílico [1,45 g, 2,99 mmol, Intermediário (76)] em 1,3 dibromopropano (5 mL) foi adicionado carbonato de césio (2,43 g, 7,48 mmol). A suspensão foi agitada a 80 °C, durante 3 horas. Foi deixada arrefecer à temperatura ambiente. 0 material insolúvel foi eliminado por filtração. 0 filtrado foi carregado em sílica gel para cromatografia (n-heptano/acetato de etilo, 100/0, em seguida, gradualmente a 65/35 como eluente) para produzir éster terc-butílico do ácido 6- (3-bromo-propoxi)-2-(1-terc-butoxicarboni1-5-hidroximeti1-1H- tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico [990 mg, 55%,

Intermediário (77)]. LC/MS: 606,1 (M+H), TR = 3,22 minutos.

Passo 11. A éster terc-butílico do ácido 6-(3-bromo-propoxi) -2-(l-terc-butoxicarbonil-5-hidroximetil-lH-tieno [3,5 — c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico [160 mg, 0,26 mmol,

Intermediário (77)] em acetonitrilo (4 mL) foram adicionadas DIEA suportada em polímero (3,86 mmol/g, 135 mg, 0,52 mmol) e piperidina (52 pL, 0,52 mmol). A mistura foi agitada suavemente a 75 °C, durante 3 horas. A PS-DIEA foi filtrada e o solvente foi removido. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (diclorometano/amoníaco 1,0 M em metanol, 90/10 como eluente) para produzir um óleo amarelo. Este foi dissolvido em 148 diclorometano (1 mL) . Foram adicionados anisole (0,5 mL) ) e, em seguida, ácido trifluoroacético (0,5 mL). A solução amarela resultante foi agitada a 45 °C, de um dia para o outro, em seguida, carregada directamente numa coluna de troca catiónica (VARIAN, mega bond elut, 5 g) , lavada com metanol e eluída com amoníaco 1,0 M em metanol. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi triturado em diclorometano para proporcionar {3-[6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-5-il}-metanol [91 mg, 84%, Exemplo 62] como um pó branco. LC/MS: 411,3 (M+H) ,

Tr = 2,42 minutos; RMN de * 1n [300 M Hz, (CD 3) 2SO] : δ 13, 05 (s, 1H) , 11,33 (s, 1H) , 7, 42 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H), 6,65 (dd , Ji 8,5 Hz, J2 =1,7 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H) , 5,65 (t, J = 5 , 7 Hz, 1H) , 4 ,70 (d, J = 5, 5 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,2 Hz, 2H) 1 , 2,45 -2, 36 (m, 6H), 1, 89 (quint, J = 6,7 Hz, 2H) , 1,49 (d, J = 5,0 Hz, 4H) , i, 39 (d, J = 5, r2 Hz, 2H) 149

Exemplo 63 1- { 3 - [6 - (3-Piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il ] -1 titi eno [3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-piperidin-4-ol

Passo 1. A éster terc-butílico do ácido 6-(3-bromo-propoxi)-2-(l-terc-butoxicarbonil-5-hidroximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico [990 mg, 1,63 mmol,

Intermediário (77)] em acetonitrilo (20 mL) foram adicionadas DIEA suportada em polímero (3,83 mmol/g, 850 mg, 3,26 mmol) e piperidina (0,32 mL, 3,26 mmol). A mistura foi agitada suavemente a 60 °C, durante 4 horas. A PS-DIEA foi filtrada e o solvente foi removido. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (diclorometano/amoníaco 1,0 M em metanol, 95/05) para produzir éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5-hidroximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-l-il- 150

Intermediário (78)] propoxi)-indole-l-carboxílico [730 mg, 74%, como uma espuma branca. LC/MS: 611,2 (M+H), TR = 3,05 minutos.

Passo 2. A éster terc-butilico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5-hidroximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-indole-l-carboxilico [1,21 g, 1,98 mmol, Intermediário (78)] em diclorometano (25 mL) a 0 °C foi adicionada trietilamina (0,29 mL, 2,28 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (0,34 mL, 4,40 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C, durante 30 minutos, em seguida, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Esta foi diluída com diclorometano, em seguida, lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (diclorometano/metanol, 90/10 como eluente) para produzir éster terc-butílico do ácido 2- (1-terc-butoxicarbonil-5-metanossulfoniloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-indole-l-carboxílico [0,85 g, 62%, Intermediário (79)] como uma espuma amarela. LC/MS: 689,3 (M+H), TR = 2,58 minutos.

Passo 3. A éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5-metanossulfoniloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol- 3- il)-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-indole-l-carboxílico [150 mg, 0,26 mmol, Intermediário (79)] em diclorometano (5 mL) foram adicionadas trietilamina (40 pL, 0,31 mmol) e 4- hidroxipiperidina (55 mg, 0,52 mmol). A mistura foi agitada a 45 °C, durante 15 horas. Esta foi concentrada. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (diclorometano/amoníaco 1,0 M em metanol, 90/10). As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e anisole (0,5 mL). Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL) . A solução foi agitada a 45 °C, durante 3 horas. Esta 151 foi então carregada directamente numa coluna de troca catiónica (Varian Mega Bond Elut SCX, 5 g) lavada com metanol e eluida com amoníaco 1,0 M em metanol. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas. 0 resíduo foi triturado em diclorometano, em seguida, cromatografado através de sílica gel (diclorometano/metanol, 90/10 como eluente) para proporcionar 1-{3-[6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-lH-tieno [3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-piperidin-4-ol [19 mg, Exemplo 63]. LC/MS: 494,3 (M+H), TR = 1,77 minutos; RMN de ΤΗ [300 M Hz, (CD3)2SO]: δ 13,01 (s, lh), 11,30 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,04 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,64 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H) , 4,54 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,71 (s, 2H), 3,46 (m, 1H), 2,77 (m, 2H) , 2,49-2,35 (m, 6H) , 2,15 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 1,90 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,55-1,30 (m, 8H).

Exemplo 64 2-{5-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il}-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indole

Este composto [LC/MS: 573,3 (M+H), TR = 2,17 minutos; RMN de ΧΗ [300 M Hz, (CD3) 2SO] : δ 13,07 (s, \—1 11,30 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,99 (m, 1H) , 6 ,92 (m, 1H), 6,63 152 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H) , 6,98 (1, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,82 (s, 2H), 3,11 (s 1, 2H), 2,64 (s 1, 2H), 2, 49-233 (m, 6H) , 1,88 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,38 (m, 2H)] foi preparado com 46% de rendimento utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 63, substituindo a 4-hidroxipiperidina por 1-(4-fluoro-fenil)-piperazina no passo 3 do Exemplo 63.

Exemplo 65

Metil-{3-[6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-piridin-2-il-amina

Este composto [LC/MS: 501,3 (M+H), TR = 1,93 minutos; RMN de XH [300 M Hz , (CD3)2 SO] : δ 13,01 (s, 1H), 11 -, 31 (s , 1H), 8, 49 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7, 77 (m, 1H) , 7,4 7 (d, J = 8 Hz, . 1H) , 7, 40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1 , 26 (t, J = 6,1 Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H) t 6, 90 (S , 1H) , 6, 64 (d, J = = 8, 7H, 1H), 6,52 (s , 1H) , 3, 99 (s r 3H) , 3, 97 (m, , 2H ), 3,87 (s , 2H ) , 2, 43 (m, 6H) , 1, 91 (t, J = 6 ',4 Hz, 2H ) , 1, 53 (m, 4H) r 1,40 (m, 2H ) ] foi preparado com 6% de rendimento utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 63, substituindo a 4-hidroxipiperidina por metil-piridin-2-il-amina no passo 3 do Exemplo 63. 153

Exemplo 66

Benzi 1- {3 - [6 - (3-piperidin-l-il-propoxi) -lti-indol-2-il] -1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-amina

Este composto [LC/MS: 500,3 (M+H), TR =1,68 minutos; RMN de [300 M Hz, (CD3)2SO]: δ 13,00 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 7,42- 7,20 (m, 6H) , 7,04 (s, 1H), 6,90 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6,64 (dd, J1 = 2,2 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H) , 6,53 (s, 1H), 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H) , 3,76 (s, 1H), 2,94 (s 1, 1H) , 2,41 (t, = 1, 9 Hz, 2H) , 2,34 (m, 4H) , 1,88 (m, 2H), 1,50 (m, 4H) , 1,38 (m, 2H) ] foi preparado com 37% de rendimento utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 63, substituindo a 4-hidroxipiperidina por benzilamina no passo 3 do Exemplo 63. 154

Exemplo 67 6-(3-Piperidin-l-il-propoxi)-2-[5-(4-trifluorometil-piperidin-l-ilmetil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-lH-indole

Este composto [LC/MS: 546,3 (M+H), TR = 1,66 minutos; RMN de [300 M Hz, (CD3) 2SO] : δ 13,03 (s, 1H) , 11,29 (s, 1H), 7,39 (d, = 8,5 Hz, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,89 (S, 1H), 6,63 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H), 3,98 (t, = 6 ,3 Hz, 2H) , 3 ,77 (s, 2H), 3,01 (d, = 11 Hz, 2H) , 2,43-2,27 (m, 7H) , 2, 07 (t, = 10,8 Hz), 1, 92- 1,78 (m, 4H) , 1,50 (m, 6H), 1,37 (m, 2H)] foi preparado com 36% de rendimento utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 63, substituindo a 4-hidroxipiperidina por 4-trifluorometil-piperidina no passo 3 do Exemplo 63. 155

Exemplo 68 [2-(5-Piperidin-l-ilmetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-5-il]-metanol

Passo 1. A éster terc-butílico do ácido 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [410 mg, 0,83 mmol, Intermediário (73)] em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada uma solução de TBAF 1,0 M em tetra-hidrofurano (0,92 mL, 0,92 mmol) a 0 °C. A solução foi agitada a 0 °C, durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado através de sílica gel 156 (diclorometano/acetato de etilo, 90/10 como eluente) para proporcionar éster terc-butílico do ácido 5-hidroximetil-3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [230 mg, 73%, Intermediário (80)] como um pó branco. LC/MS: 380,97 (M+H), TR = 2,8 minutos.

Passo 2. A éster terc-butílico do ácido 5-hidroximetil-3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [220 mg, 0,58 mmol, Intermediário (80)] em diclorometano (5 mL) foram adicionados trietilamina (85 pL, 0,67 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (50 pL, 0,67 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C, durante 15 minutos, em seguida, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para proporcionar éster terc-butílico do ácido 3-iodo-5-metanossulfoniloximetil-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxí lico [220 mg, 79%, Intermediário (81)] como uma espuma branca. LC/MS: 458,97 (M+H), TR = 3,39 minutos.

Passo 3. A éster terc-butílico do ácido 3-iodo-5- metanossulfoniloximetil-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [210 mg, 0,46 mmol, Intermediário (81)] em diclorometano (3 mL) foram adicionadas trietilamina (70 pL, 0,55 mmol) e piperidina (55 pL, 0,55 mmol). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado através de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo, 95/05 como eluente) para produzir éster terc-butílico do ácido 3-iodo-5-piperidin-l-ilmetil-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxí lico [110 mg, 53%, Intermediário (82)] como uma espuma branca. LC/MS: 448,0 (M+H), TR = 2,55 minutos.

Passo 4. A éster terc-butílico do ácido 3-iodo-5-piperidin-1-ilmetil-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [390 mg, 0,87 mmol, 157

Intermediário (82)] em 1,4-dioxano (8 mL) foram adicionados éster terc-butílico do ácido 1-carboxílico do ácido 5-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-lH-indole-2-borónico (450 mg, 1,13 mmol, Intermediário (8), preparado como descrito no Exemplo 1-4 da Publicação do Pedido Internacional de Patente N° WO 02/32861] e [1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II) (complexo com diclorometano (1:1)) (50 mg, 0,07 mmol), seguido de carbonato de césio (1,13 g, 3,48 mmol) e água (3 mL). A mistura foi agitada a 80 °C, durante 3 horas. Foi então extraída três vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O óleo residual foi cromatografado através de sílica gel (diclorometano/metanol, 95/05 como eluente) para produzir éster terc-butílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-5-piperidin-l-ilmetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-indole-1-carboxílico [310 mg, 53%, Intermediário (83)] como um pó branco. LC/MS: 681,33 (M+H), TR = 3,88 minutos.

Passo 5. A éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc- butoxicarbonil-5-piperidin-l-ilmetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-indole-l-carboxílico [530 mg, 0,78 mmol, Intermediário (83)] em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução 1 M de TBAF em tetra-hidrofurano (0,86, 0,86 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C, durante 2 horas. Esta foi diluída com acetato de etilo e lavada com cloreto de amónio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 80/20 como eluente) para proporcionar éster terc-butílico do_ácido_2-(l-terc-butoxicarbonil-5-piperidin-l-ilmetil-lH- tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-hidroximetil-indole-1-carboxílico 158 [305 mg, 70%, Intermediário (84)] como uma espuma branca. LC/MS: 567,3 (M+H), TR = 2,89 minutos.

Passo 6. A éster terc-butilico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5-piperidin-l-ilmetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-hidroximetil-indole-l-carboxílico [280 mg, 0,50 mmol),

Intermediário (84)] numa mistura de tetra-hidrofurano (5 mL) e água (1 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (150 mg, 3,75 mmol) . A mistura foi agitada a 65 °C, de um dia para o outro. Esta foi diluída com acetato de etilo. A mistura foi lavada com cloreto de amónio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (diclorometano/amoníaco 1,0 M em metanol, 95/05, em seguida, 50/50 como eluente) para produzir [2-(5-piperidin-l-ilmetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol [10 mg, 5%, Exemplo 68] como um pó branco. LC/MS: 367, 1 (M+H), TR = 2,22 minutos; RMN de XH [300 M Hz , (CD3) 2SO]: δ 13 00 o k«. (s, k·. K t—1 11, 45 (s, t—1 7, 47 (s, 1H) 7, 34 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7 ,07 (s, 1H) , 7, 05 (s, 1H) , 6,57 (s 1H) , 4, 98 (m, 1H) , 4, 53 (d, J = 5, 8 Hz, 2H) , 3, 71 (s, 2H) , 2,4 (m, 4H), 1, 53 (m, 4H), 1, 42 (m, 2 H) φ 159

Exemplo 69 l-{3-[2-(5-Benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol

(89)

Passo 1. A (4-bromo-tiofen-2-il)-metanol (18,8 g, 9 7,4 mmo1, Intermediário (85) ] em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado hidreto de sódio (3, 9 g, 9 7,4 mmo1) a 0 °C sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada, à 160 temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionado iodeto de tetrabutilamónio (3,6 g, 9,7 mmol), seguido de brometo de benzilo (11,6 mL, 97,4 mmol). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada água. A mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 90/10 como eluente) para proporcionar 2-benziloximetil-4-bromo-tiofeno [29,2g, Intermediário (86)] (quantitativo) como um óleo amarelo. LC/MS: 282,96 (M+H), TR = 3,68 minutos.

Passo 2. A 2-benziloximetil-4-bromo-tiofeno (29,2 g, 103 mmol, Intermediário (86)] em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução 1,8 M de LDA em tetra-hidrofurano (63 mL, 113 mmol) a 0 °C sob atmosfera de azoto. A solução foi agitada a 0 °C, durante 30 minutos. Em seguida, foi adicionado N-formilpiperidina (13,75 mL, 127 mmol) e a reacção foi agitada a 0 °C, durante 45 minutos, à temperatura ambiente, durante 15 minutos e foi desactivada com cloreto de amónio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O óleo residual foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 90/10 como eluente) para proporcionar 5-benziloximetil-3-bromo-tiofeno-2-carbaldeído [23,3 g, Intermediário (87)] como um óleo laranja.

Passo 3. A (5-benziloximetil-3-bromo-tiofeno-2-carbaldeído (23,2 g, 74,6 mmol, Intermediário (87)] em etanol foi adicionado hidrazona de benzofenona (16,1 g, 82 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C, de um dia para o outro. O solvente foi removido. O óleo residual foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 60/40, em seguida, 0/100 como 161 eluente) para produzir N-benzidrilideno-N'-[1-(5-benziloximetil-3-bromo-tiofen-2-il)-metilideno]-hidrazina [34,1 g, 68%, 2 passos, Intermediário (88)] como um sólido ceroso amarelo. LC/MS: 489,0 (M+H), TR = 1,48 min e 1,84 minutos.

Passo 4. A N-benzidrilideno-N'-[1-(5-benziloximetil-3-bromo-tiofen-2-il)-metilideno]-hidrazina (34 g, 69,5 mmol, Intermediário (88)] em tolueno (500 mL) foram adicionados hidrazona de benzofenona (16,4, 83,4 mmol), carbonato de césio (38,4 g, 118,2 mmol), 1,1'-difenilfosfinoferroceno (5,8 g, 10,4 mmol) e acetato de paládio (II) (1,17 g, 5,2 mmol). A suspensão foi agitada a 90 °C sob atmosfera de azoto a a reacção estar concluída. O solvente foi removido. O óleo residual foi cromatografado (acetato de etilo/n-heptano, 10/90 como eluente) para produzir um óleo laranja. Este foi dissolvido em etanol (350 mL) . Foi adicionado ácido clorídrico concentrado (100 mL) . A mistura escura foi agitada a CO O o O durante 15 horas, em seguida, diluída com água. Esta foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 80/20, em seguida, 50/50 como eluente) para proporcionar 5-benziloximetil-lH-tieno[3,2-c] pirazole [5,2 g, 37%, Intermediário (89)] como um pó laranja. LC/MS: 245, 1 (M+H), TR = 2,83 minutos. RMN de 1H [300 M Hz, (CD3)2SO]: tautómero 1: δ 12,97 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,40-7,25 (m, 5H) , 7,15-7,05 (m, 1H), 4,71 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H) tautómero 2: δ 13,27 (s 1, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7, 40-7, 25 (m, 5H) , 7,15-7,05 (m,1H), 4,71 (s, 2H), 4,55 (s, 2H).

Passo 5. 5-Benziloximetil-3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazole [Intermediário (90), LC/MS: 371,0 (M+H), TR = 3,49 minutos] foi preparado com 77% de rendimento utilizando processos semelhantes 162 aos do Exemplo 5A, substituindo o lH-tieno[3,2-c]pirazole por 5-benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazole [Intermediário (89)].

Passo 6. Éster terc-butílico do ácido 5-benziloximetil-3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-1-carboxílico [Intermediário (91)] foi preparado com 100% de rendimento utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 5B, substituindo o 3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazole por 5-benziloximetil-3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazole [Intermediário (90)].

Passo 7. Éster terc-butílico do ácido 2-(5-benziloximetil-1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-1-carboxílico [Intermediário (92)] foi preparado com 39% de rendimento utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 5C, substituindo o éster terc-butílico do ácido 3-iodo-tieno[3,2c]pirazole-l-carboxílico pelo éster terc-butílico do ácido 5-benziloximetil-3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [Intermediário (91)] e o ácido 5-(terc-butil-dimetil-silanoxi)-1-(terc-butoxicarbonil)-lH-indole-2-borónico por ácido 6-(terc-butil-dimetil-silanoxi)-1-(terc- butoxicarbonil )-lH-indole-2-borónico [Intermediário (74), preparado por aplicação do método descrito no Exemplo 4-6 da Publicação do Pedido Internacional de Patente N° WO 02/32861].

Passo 8. Éster terc-butílico do ácido 2-(5-benziloximetil-1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroxi-indole-1-carboxílico [Intermediário (93), LC/MS: 576,2 (M+H), TR = 4,0 minutos] foi preparado com 33% de rendimento utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 5D, substituindo o éster terc-butílico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH- tieno[3,2c]pirazol-3-il)-5-(terc-butil-dimetil-silanoxi)-indole-1-carboxílico pelo éster terc-butílico do ácido 163 2- (5-benziloximetil-l-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-1-carboxílico [Intermediário (92)].

Passo 9. Éster terc-butílico do ácido 2-(5-benziloximetil-1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-bromo-propoxi)-indole-l-carboxílico [Intermediário (94), LC/MS: 696,0 (M+H) , TR = 4,82 minutos] foi preparado com 72% de rendimento utilizando processos semelhantes aos do Exemplo 5E, substituindo o éster terc-butilico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2c]pirazol-3-il)-5-hidroxi-indole-l-carboxílico por éster terc-butilico do ácido 2-(5-benziloximetil-l-terc- butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroxi-indole-1-carboxílico [Intermediário (93)].

Passo 10. 1-{3-[2-(5-Benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol- 3- il)-lH-indol-6-iloxil]-propil}-piperidin-4-ol [Exemplo 69, LC/MS: 517, 1 (M+H), Tr = 3,02 minutos; RMN de 2H [300 M : Hz, (CD3 )2SO]: δ 13 ,17 (s 1 , 1H ) , 11,35 (s 1, 1H) , 7, 45 -7, 25 (m, 6H) , 7,20 (s , 1H) , 6,91 (d, J = 1, 7 Hz, 1H), 6 ,65 (dd, Jl= 8,6 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H) , 6 , 55 (s, 1H) , 4, 78 (s, 2H), 4,59 (s, 2H ), 4,53 (m, 1H) , 3, 98 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,44 (m, 1H) , 2, 72 (m , 2 H) , 2,50 (m, 2H) , 2, 01 (m, 2H) , i ,89 (m, 2H), 1, 71 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H) . ] foi preparado com 52% de rendimento utilizando processos semelhantes aos do Passo 6 no Exemplo 5, substituindo o éster terc-butilico do ácido 5-(3-bromo-propoxi)-2-(1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-l-carboxílico pelo éster terc-butilico do ácido 2-(5-benziloximetil-l-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-bromo-propoxi)-indole-l-carboxílico [Intermediário (94)] e a piperidina por 4-hidroxipiperidina. 164

Exemplo 70 3-[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol

OH

A éster 1-terc-butílico éster 6-metílico do ácido 2—(l— terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-índole-1,6-dicarboxílico [250 mg, 0,5 mmol, Intermediário (36)] em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada uma solução 1,0 M de brometo de etil-magnésio em tetra-hidrofurano (2,5 mL, 2,5 mmol) a -45 °C, sob azoto. A mistura foi deixada aquecer e agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Foram adicionados mais 2 mL de solução de brometo de etil-magnésio 1,0 Μ. A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Esta foi, em seguida, desactivada com uma mistura de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e cloreto de amónio saturado e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 50/50 como eluente) para produzir 3-[2-(lH-tieno[32-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol [137 mg, 92%, Exemplo 70] como um pó branco. LC/MS: 326,2 (M+H), TR = 3,07 minutos; RMN de ΤΗ [300 M Hz, (CD3)2SO]: δ 13,18 (s, 1H) , 11,43 (s, 1H) , 7, 73 (d, = 5,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (d, = 8,2 Hz, 1H) , 7, 18 165 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J1 = 1,1 Hz, J2 6,56 (d, 1,5 Hz, 1H) , 4, 41 (s, 1H), 1,76 (m J = 6,2 Hz, 6H) . 8,4 Hz, 4H) , 0,66 1H) , (t,

Exemplo 71 3-[2-(5-Benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol

Passo 1

16 6

Passo 1. A éster terc-butílico do ácido 5-benziloximetil-3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico (1,78 g, 3,78 mmol), Intermediário (91)] em 1,4-dioxano foram sucessivamente adicionados iodeto de cobre (0,07 g, 0,38 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) (complexo com diclorometano (1:1)) (0,14 g, 0,19 mmol) e trimetil(ácido indole-1,6-dicarboxílico, éster 1-terc-butílico-éster 6-metílico)estanho [4,1 g, 9,45 mmol, Intermediário (37)]. A mistura foi agitada a 90 °C, durante 5 horas, em seguida, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Esta foi diluída com acetato de etilo e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado através de sílica gel (n-heptano/acetato de etilo, 80/20, em seguida, 0/100 como eluente) para dar éster 1-terc-butílico éster 6-metílico do ácido_2-(5-benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole- 1,6-dicarboxílico [1,66 g, 71%, Intermediário (96), LC/MS: 618,3 (M+H) , TR = 4,57 minutos] como um pó amarelo e éster 1-terc- butílico éster 6-metílico do ácido 2-(5-benziloximetil-l-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-1,6-dicarboxílico [0,37 g, 19%, Intermediário (95), LC/MS: 518,2 (M+H), TR = 3,87 minutos] como um pó verde.

Passo 2. A éster 1-terc-butílico éster 6-metílico do ácido 2-(5-benziloximeti1-1-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2— c]pirazol-3-il)-indole-1,6-dicarboxílico [0,35 g, 0,68 mmol,

Intermediário (95)] em tetra-hidrofurano (5 mL) a -78 °C, sob azoto foi adicionada uma solução 1,0 M de brometo de etilmagnésio em tetra-hidrofurano (1,7 mL, 1,7 mmol). A mistura foi agitada a -78 °C, durante 1 hora. Foram adicionados mais

1,7 mL de solução de brometo de etil-magnésio 1,0 Μ. A 167 temperatura foi aumentada a -45 °C e a mistura foi agitada durante 1 hora. Esta foi então deixada aquecer à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi desactivada com cloreto de amónio aquoso saturado e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 resíduo foi cromatografado através de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo, 50/50 como eluente) para produzir 3-[2-(5-benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol [95 mg, 61%, Exemplo 71] como um pó bege. LC/MS: 446,3 (M+H) , TR = 3,19 minutos. RMN de 1R [300 M Hz, (CD3) 2SO] : δ 13, 18 (s, 1H) ,11,44 (s, 1H) , 7, 50 (s, 1H) , 7, 45 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (m, 5H) , 7, 21 (s, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,55 (d, = 1,2 Hz, 1H) , 4, 78 (s, 2H) , 4, 59 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 1,75 (m, 4H), 0,66 (m, 6H).

Exemplo 72 [2-(5-Benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6 — i1]-di-piridin-2-il-metanol

A 2-bromopiridina (305 mg, 1,9 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2 mL) , a -78 °C em atmosfera de azoto, foi adicionada uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em tetra-hidrofurano 168 (0,76 mL, 1,9 mmol). Foi adicionada uma solução de éster 1-terc-butilico éster 6-metilico do ácido 2-(5-benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-indole-1,6-dicarboxilico [160 mg, 0,38 mmol, Intermediário (96)] em tetra-hidrofurano (5 mL) . A mistura escura foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente. Esta foi desactivada com cloreto de amónio aquoso saturado e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi cromatografado duas vezes através de sílica gel (diclorometano/acetato de etilo, 70/30, em seguida, 50/50 como eluente) para proporcionar [2-(5-benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-di-piridin-2-il-metanol [60 mg, 33%, Exemplo 72] como um pó branco. LC/MS: 544,2 (M+H), TR = 2,65 minutos. RMN de ΧΗ [300 M Hz, (CD3)2SO]: 513,19 (s 1, 1H), 11,45 (s 1, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,63 (d, = 7,8 Hz, 2H) , 7, 43-7,26 (m, 9H) , 7,19 (s, 1H) , 7,94 (d, = 8,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 3,7 Hz, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 4,77 (s, 2H), 4,58 (s, 2H).

Os compostos seguintes podem ser preparados pela aplicação ou adaptação dos métodos descritos acima: 169

Exemplo 73 1- { 3 - [ 6 - (1-et il-l-hidroxi-propil) -lH-indol-2-il ] -1 titi eno [3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-pineridin-4-ol

Exemplo 74 3-[2-(5-dimetilaminometil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol

170

Exemplo 75 3-(2-{5-[4-(piridin-4-iloxi) -piperidin-l-ilmet il ] -1 titi eno [3,2-c]pirazol-3-il}-lH-indol-6-il)-pentan-3-ol

Exemplo 76 3-[2-(5-piperizin-l-ilmetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol

171

Exemplo 77 3-[2-(5-piperazin-l-il-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol

Exemplo 78 3-{2-[5-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-lH-indol-6-il}-pentan-3-ol

172

Exemplo 79 3-[2-(5-piridin-4-il-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6 — i1]-pentan-3-ol

Exemplo 80 bis-(1-metil-piperidin-4-il)-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanol

173

Exemplo 81 3-[2-(5-difluorometil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol

Exemplo 82 4-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-piperidin-4-ol

174

Exemplo 83 6-(4-fluoro-piperidin-4-il)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole

Exemplo 84 2-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-butan-2-ol

175

Exemplo 85 l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-etanona

Exemplo 86 3-[3-piperidin-4-il-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol

176

Exemplo 87 3-[3-piridin-4-il-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6 — i1]-pentan-3-ol

Exemplo 88 3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol /

177

Exemplo 89 3-[3-morfolin-4-ilmetil-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol

Exemplo 90 4-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-tetra-hidro-piran-4-ol

178

Exemplo 91 3-{2-[5-(1-hidroxi-l-metil-etil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-lH-indol-6-il}-pentan-3-ol

Exemplo 92 3-[2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piridin-4-il-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol

179

Exemplo 93 4-[2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6 — i1]-tetra-hidro-piran-4-ol /

Exemplo 94 3-[2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il) -3-piperazin-l-il-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol

180

Exemplo 95 3-[2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il) -3-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol

181

Exemplo 96 2 - { 3 - [ 6 - (1-et il-l-hidroxi-propil) -lH-indol-2-il ] -1 titi eno [3,2-c]pirazol-5-il}-tetra-hidrofuran-3-carbonitrilo

Exemplo 97 3-[2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-meti1-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol

182

Exemplo 98 3-[2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3 piperidin-4-il-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol

O /

Os passos de síntese detalhados para o exemplo 22 sao descritos a seguir e na Figura 1:

Com referência à Figura 1, os compostos intermediários (1), (2), (3), (4), (5), (6) e (7) são preparados do seguinte modo:

Intermediário (1) (4-Bromo-tiofen-2-ilmetil)-dimetil-amina

Br A uma solução de 4-bromo-2-tiofeno-carboxaldeído (5 g, 26,2 mmo1) em 1,2-dicloroetano (50 mL) e adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,3 g, 3 9,3 mmo1) e 183 dimetilamina (14,5 mL, 28,8 mmol) seguida de ácido acético (1,55 mL, 39,3 mmol). A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. 0 material insolúvel é filtrado e lavado com éter dietilico. As águas-mães são concentradas. 0 óleo espesso resultante é cromatografado através de silica gel (diclorometano-amoniaco 1,0 M em metanol, 95:05 a 90:10 como eluente) para proporcionar um óleo laranja. Este é dissolvido em diclorometano e foi lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para produzir (4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-dimetilamina [4,08 g, 71%, intermediário (1)] como um óleo laranja. LC/MS: TR = 0,63 minutos, 219,99 m/e (M+H).

Intermediário (2) 3-Bromo-5-dimetilaminometil-tiofeno-2-carbaldeido

Br [4, 08 A (4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-dimetil-amina 18,5 mmol, Intermediário (1)] em tetra-hidrofurano (40 mL) a 0 °C e sob uma atmosfera de azoto é adicionado diisopropilamina de litio (2,0 M em tetra-hidrofurano pentanos de Aldrich Chemicals, 20,4 mmol). A solução laranja é agitada a 0 °C, durante 30 minutos. Em seguida, é adicionada N-formilpiperidina (2,5 mL, 22,2 mmol) . A mistura é deixada agitar a 0 °C, durante 1 hora. Esta é diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de 184 magnésio e concentrada. 0 óleo laranja residual foi cromatografado através de silica gel (diclorometano-amoniaco 1,0 M em metanol, 95:05 como eluente) para produzir 3-bromo-5-dimetilaminometil-tiofeno-2-carbaldeido [4,4 g, Intermediário (2)] como um óleo laranja. LC/MS: TR = 0,47 minutos, 247,98 m/e (M+H) .

Intermediário (3) [5-(Benzidrilideno-hidrazonometil)-4-bromo-tiofen-2-ilmetil]-dimetil-amina

A 3-bromo-5-dimetilaminometil-tiofeno-2-carbaldeído [4,30 g, 17 ,3 mmo1, Intermediário (2)] em etanol (40 mL) é adicionada hidrazona de benzofenona (3,75 g, 19, 0 mmol). A solução foi aquecida a 65 °C, durante 5 horas. 0 solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado através de sílica gel (n-heptano-acetato de etilo, 90:10 como eluente) para produzir [5-(Benzidrilideno-hidrazonometil)-4-bromo-tiofen-2-ilmetil]-dimetilamina [5,57 g, 75%, Intermediário (3)] como um óleo laranja. LC/MS: TR = 2,72 minutos, 426,05 m/e (M+H). 185

Intermediário (4) [4-(N'-Benzidrilideno-hidrazino)-5-(benzidrilideno-hidrazonometil)-tiofen-2-ilmetil]-dimetil-amina

(4)

Ao composto (3) (5,5 g, 12,9 mmol) em solução em tolueno (100 mL) , é adicionada hidrazona de benzofenona (3,03 g, 14,4 mmol), carbonato de césio (7,15 g, 21,9 mmol), diacetato de paládio (0,22 g, 2,80 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (1,07 g, 1,94 mmol). A suspensão resultante é aquecida a 100 °C, durante 4 1/2 hora. O solvente é, então, removido sob pressão reduzida. O óleo residual é cromatografado através de sílica gel (diclorometano-metanol, 100:0 a 90:10 como eluente), para produzir [4-(N'-benzidrilideno-hidrazino)-5-(benzidrilideno-hidrazonometil)-tiofen-2-ilmetil]-dimetil-amina [6,98 g, 100%, Intermediário (4)] como uma espuma laranja. LC/MS: TR = 3,38 minutos, 542,21 m/e (M+H). 186

Intermediário (5)

Dimetil-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil)-amina

A [4-(N'-Benzidrilideno-hidrazino)-5-(benzidrilideno-hidrazonometil)-tiofen-2-ilmetil]-dimetil-amina [Intermediário (4)] em etanol (100 mL) foi adicionado 50 mL de ácido clorídrico concentrado. A mistura vermelha escura é agitada a 85 °C, durante 2 horas. É adicionada água seguida de carbonato de sódio sólido a o pH ser ligeiramente básico. A mistura reaccional é então extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo é cromatografado (acetato de etilo-amoníaco 1,0 M em metanol, 90:10 como eluente) para produzir dimetil-(lH-tieno [3,2-c]pirazol-5-ilmetil)-amina [1,06 g, 45% de Intermediário (5)] como um sólido castanho. LC/MS: TR = 0,4 minutos, 182,09 m/e (M+H). 187

Intermediário (6) (3-Iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil)-dimetil-amina

A dimetil-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil)-amina [1 g, 5,51 mmol, Intermediário (5)] em solução em dimetilformamida (10 mL) é adicionado iodo (2,1 g, 8,3 mmol) e hidróxido de potássio (0,930 g,16,5 mmol). A solução escura é agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas. É adicionado bissulfito de sódio (1,5 g) em solução em água. A suspensão resultante é extraída duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo é cromatografado através de sílica gel (acetato de etilo-amoníaco 1,0 M em metanol, 90:10 como eluente) para produzir (3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil)-dimetil-amina [0,87 g, 51%, Intermediário (6)] como um pó bege. LC/MS: TR = 1,20 minutos, 307,98 m/e (M+H).

Intermediário (7) Éster terc-butilico do ácido 5-dimetilaminometil-3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxilico

A (3-iodo-lH-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil)-dimetil-amina [0,77 g, 2,50 mmol, Intermediário (6)] em suspensão em diclorometano (10 mL) é adicionada trietilamina (0,36 mL, 2,75 mmol), anidrido de terc-butilcarbonilo (0,66 g, 3,00mmol) e 4-dimetilaminopiridina (60 mg, 0,2 mmol). A suspensão transforma-se rapidamente numa solução. O solvente é então removido. O resíduo é cromatografado através de sílica gel (acetato de etilo como eluente) para proporcionar Éster terc-butílico do ácido 5-dimetilaminometil-3-iodo-tieno[3,2-c]pirazole-l-carboxílico [960 mg, 94%, Intermediário (7)] como um sólido amarelo. LC/MS: TR = 2,07 minutos, 408,01 m/e (M+H). 189

PROCESSOS DE ENSAIO IN VITRO PARA ITK

Ensaio de IL-4 estimulada por anti-CD3 de esplenócitos de Murino.

Introdução A tirosina-cinase ITK está envolvida em eventos de sinalização intracelular induzida por vários receptores da supeRf = icie de linfócitos. Uma vez que os murganhos deficientes em ITK mostram uma deficiência na produção de IL-4 a partir de células T, utiliza-se um ensaio com base em células em relação à produção de IL-4 para medir a potência celular dos inibidores de ITK da presente invenção. Neste ensaio, o nível de IL-4 é medido no meio de esplenócitos murídeos estimulados por anti-CD3 e determinada a capacidade dos compostos da presente invenção para inibir esta resposta.

Condições de Ensaio

Os baços da raça de murganho BALB/c são isolados e utilizados para preparar uma suspensão de esplenócitos mistos. Os baços são homogeneizados com filtro de células (Falcon Cat N°352350 e seringa de 5 mL) em meio RPMI. A mistura é centrifugada e os sedimentos são suspensos em 3 mL de Tampão de Lise de Glóbulos Vermelhos (Sigma Cat N°7757) e deixada durante 10 minutos à temperatura ambiente. As células são novamente centrifugadas e ressuspensas em RPMI com 10% de FBS e feitas passar através de um filtro de células. Os números totais de células são determinados com um hemocitómetro. 190

Os esplenócitos são ajustados a uma densidade de células de 10 milhões por mL de meio RPMI suplementado com 10% de Soro Fetal Bovino (FBS) e aplicados 100 uLs da suspensão por poço de uma placa de 96 poços de fundo redondo. São adicionados 50 uLs de meio RPMI contendo 4x a concentração final do composto de ensaio por poço. Para determinação da IC50 são utilizadas as seguintes concentrações de composto. A concentração de partida é de 10 uM e seguem-se 7 diluições sucessivas a 1:3 e cada concentração de composto é colocada em poços em triplicado. São adicionados 50 uL de concentração 4x. As culturas de células são então estimuladas pela adição de 50 uL de uma solução a 4 ug/mL de anticorpo anti-CD3, (BD Bioscience Cat N° 553166) preparado em meio RPMI com 10% de FBS, e incubadas numa incubadora de C02 a 37 °C, durante 3 dias. No final dos 3 dias de incubação, o meio de cultura é retirado e são utilizados 50 uLs para dosear a produção de IL-4 por ELISA (estojo ELISA para IL-4 de R&D Systems, city. Cat N° M4000 kit) segundo as condições padrão descritas pelo fabricante.

Os níveis de IL-4 são representados graficamente como uma função da concentração do composto. A concentração do composto que origina 50% de inibição de IL-4, chamado IC50(IL-4), é determinada da curva resultante. • Processo de Ensaio 1. Adicionar 100 uL de esplenócitos de murganho a lX10E7/mL em meio RPMI com 10% de FBS a placas de 96 poços de fundo redondo.

2. Adicionar 50 uL de compostos Itk (4x concentração final) em meio RPMI com 10% de FBS 191

3. Adicionar 50 uL de anticorpo anti-CD3 a 4 ug/mL em meio RPMI com 10% de FBS 4. Incubar numa incubadora de C02 a 37c durante 3 dias 5. Transferir 150 uL de meio de cultura para uma placa nova 6. 50 uL do meio é submetido a análise por Elisa (R & D Cat N° M4000 kit)

Protocolo ITK em FlashPlate para Determinação da Inibição

de ITK A cinase ITK é produzida com uma etiqueta de Proteína de Ligação a Maltose N-terminal (MM= -114 kDa) utilizando um sistema de expressão de Baculovírus. A transferência de fosfato radioactivo [ γ—3 3 P ] de [γ-33Ρ]ΑΤΡ para a ITK durante a autofosforilação da ITK é medida por contagem de cintilação. São concebidas microplacas FlashPlate Plus™ com 384 poços revestidos com estreptavidina (PerkinElmer Life Sciences) para ensaios radiométricos na placa. O interior de cada poço é permanentemente revestido com uma camada fina de cintilante e uma camada covalentemente ligada de estreptavidina. A ITK é incubada com [γ-33Ρ]ΑΤΡ, anticorpo anti-MBP biotinilado (Cell Signaling Technology™) e compostos de ensaio numa FlashPlate de 384 poços revestidos com estreptavidina. O anti-MBP biotinilado liga-se fortemente à ITK marcada com MBP e reticula-a com a Estreptavidina na supeRf = ície da placa. O 33P-ATP que não reagiu é eliminado por lavagem e a ITK fosforilada com 33P é medida quando ο [γ-33Ρ] incorporado na ITK estimula o cintilante no poço para emitir luz. A radioactividade é avaliada num contador de cintilação Packard TopCount. Os reagentes são pipetados e distribuídos utilizando um equipamento robótico 192

Beckman Biomek. Os compostos de ensaio (2 pL por poço) são pré-diluídos de uma solução 1 mM em 100% de dimetilsulfóxido para água contendo 30% de dimetilsulfóxido para produzir curvas dose-resposta (curvas de 10 pontos de (final) 30 μΜ a ~1 nM); todos os ensaios são realizados em duplicado. A ligação de fundo é avaliada substituindo o composto de ensaio pelo inibidor de enzima EDTA (concentração final de 25 mM) e a ligação máxima é avaliada pela inclusão de tampão de ensaio em vez de composto. Os compostos de ensaio são adicionados em primeiro lugar aos poços (2 pL) seguidos de 10 pL de solução de enzima em tampão de ensaio. Após 30 minutos de pré-incubação são adicionados todos os outros reagentes num volume de 10 pL. As concentrações finais de reagentes/poço são as seguintes: enzima 20 nM, 0,25 pCi [γ-33Ρ] ATP, tampão de ensaio: HEPES 20 mM (pH 7,5), NaCl 0,15 M, mgCl2 3 mM, MnCl2 3 mM, 0,01% de Triton X-100, DTT 1 mM, 5% de glicerol e 0,01% de γ-globulina. A placa é incubada à temperatura ambiente (TA) durante 60 minutos para a reacção de cinase. A reacção é parada com 20 pL de EDTA 50mM e o anti-MBP biotinilado é deixado ligar-se à ITK e à Estreptavidina durante mais 60 minutos à TA. Os reagentes não ligados são eliminados por lavagem com 2 x 100 pL de soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS). A radioactividade é medida durante 45 s/poço.

Os resultados dos compostos da presente invenção nestes ensaios são mostrados no Quadro I. 193

Quadro I ESTRUTURA MOLECULAR & NOME Peso molecular M+H observado HPLC Tempo de Retenção IC50 (inibição de enzima)-nM IC50 ensaio de inibição de libertação IL-4 nM y-<r° °y( Éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-1-carboxílico 569,24 570,1 4,29 380,52 381,18 2,18 16,6 153 5-(3-Piperidin-l-il-propoxi)-2-(lH-tieno[3,2— c]pirazol-3-il)-lH-indole 0 HO 1—{3—[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4- 01 396,16 397,18 2,17 3,65 180 194 (continuação) ESTRUTURA MOLECULAR & NOME Peso molecular M+H observado HPLC Tempo de Retenção IC50 (inibição de enzima)-nM IC50 ensaio de inibição de libertação IL-4 nM o» o 6-(3-Piperidin-l-il-propoxi)-2-(lH-tieno[3,2— c]pirazol-3-il)-lH-indole 380,17 381,18 2,32 1,89 163 396,16 397, 4 2,45 1,62 11,3 Q " OH 1—{3—[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol HO (1—{3 —[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-il)-metanol 410,18 411,29 2,49 2,08 129 409,19 410,3 2,27 2,94 289 195 (continuação) ESTRUTURA MOLECULAR & NOME Peso molecular M+H observado HPLC Tempo de Retenção IC50 (inibição de enzima)-nM IC50 ensaio de inibição de libertação IL-4 nM 6-[3-(4-Etil-piperazin-l-il)-propoxi]-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole Dietil-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi] propil}-amina 368,17 369,19 2,35 5,22 ( Dialil-{3-[2-(lH-tieno [3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-amina 392,17 393,14 2,48 12,3 Ç í HO 1—{3—[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-pirrolidin-3-ol 382,15 383,17 2,2 15, 1 340,14 341,13 2,18 24,2 196 (continuação) ESTRUTURA MOLECULAR & NOME Peso molecular M+H observado HPLC Tempo de Retenção IC50 (inibição de enzima)-nM IC50 ensaio de inibição de libertação IL-4 nM Dimetil-{3 —[2 —(1H— tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-amina 7 OH 2-(Metil-{3 —[2 —(1H— tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-amino)-etanol 370,14 371,25 2,13 3,26 5-(Metoxi-[2-(lH-tieno [3,2-c]pirazol-3-il)-lH-pirrolo[3,2-b]piridina 270,05 271,02 2,03 224 HO 1—{3—[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol 396,16 397,17 2,03 40,9 d^ H 396,16 397,2 1, 87 76,3 197 (continuação) ESTRUTURA MOLECULAR & NOME Peso molecular M+H observado HPLC Tempo de Retenção IC50 (inibição de enzima)-nM IC50 ensaio de inibição de libertação IL-4 nM 1—{3—[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol __OH ó H (1—{3 —[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-3-il)-metanol 410,17 411,18 2,07 41 T> H 1—{3—[2-(ÍH-Tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-pirrolidin-3-ol 382,14 383,2 2,48 45, 7 2- {lH-Tieno[3,2-c]pirazol- 3- il)-lH-indol-5-carboxilico ácido(2-tiofen-2-il-etil)-amida 392,07 393,2 3,22 198 (continuação) ESTRUTURA MOLECULAR & NOME Peso molecular M+H observado HPLC Tempo de Retenção ic50 (inibição de enzima)-nM IC50 ensaio de inibição de libertação IL-4 nM <n H,C Éster terc-butílico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-1-carboxilico 569,24 570,2 4,22 / N nI CX>° Éster terc-butilico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5-dimetilaminometil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-1-carboxilico 626,29 627,28 3,73 < y_J=*0 512,2 513,2 2, 47 199 (continuação)

Lisboa, 21 de Julho de 2010 200

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I:

   em que: X é C-R7; XI é N ou C-R1; R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, acilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído, alcoxilo opcionalmente substituído, acilamino opcionalmente substituído, alcoxialquilo opcionalmente substituído, (Y1) (Y2) NC (=0)-, (Y1) (Y2)N-, alcoxicarbonilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, arilalcoxilo opcionalmente substituído, arilalquiloxialquilo opcionalmente substituído, ariloxialquilo opcionalmente substituído, cicloalcenilo opcionalmente substituído, cicloalcoxialquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente 1 substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquiloxilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcoxilo opcionalmente substituído, heteroarilalquiloxialquilo opcionalmente substituído, heteroariloxialquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquiloxilo opcionalmente substituído, heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente substituído, halo, hidroxilo, trifluorometilo, nitro, hidroxialquilo opcionalmente substituído, carboxilo e ciano; R7 é hidrogénio, halo ou alquilo opcionalmente substituído; e Y1 e Y2 são independentemente hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído, ou Y1 e Y2, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um grupo heteroarilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído; heteroarilo é um sistema cíclico aromático compreendendo 5 a 14 membros endocíclicos em que um ou mais dos membros endocíclicos são seleccionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre; heterocicloalquilo é um sistema cíclico não aromático ou parcialmente aromático compreendendo 5 a 14 membros endocíclicos em que um ou mais dos membros endocíclicos são seleccionados do grupo consistindo de 0, Se NY9, em que Y9 2 ar ilo é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente substituído ou heteroarilalquilo opcionalmente substituído; em que uma unidade alquilo e uma unidade cicloalcenilo num grupo opcionalmente substituído podem estar substituídas com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo opcionalmente substituído, aroilamino opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, arilalquiloxilo opcionalmente substituído, arilalquiloxicarbonilo opcionalmente substituído, arilalquiltio opcionalmente substituído, ariloxilo opcionalmente substituído, ariloxicarbonilo opcionalmente substituído, arilsulfinilo opcionalmente substituído, arilsulfonilo opcionalmente substituído, ariltio opcionalmente substituído, carboxilo, ciano, cicloalcenilo, halo, heteroaroílo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquiloxilo opcionalmente substituído, heteroaroilamino opcionalmente substituído, heteroariloxilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, hidroxilo, nitro, oxo, trifluorometilo, Y7Y8N-, Y7Y8NCO- e Y7Y8NS02-, em que Y7 e Y8 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo heteroarilo ou heteroarilalquilo; uma unidade cicloalquilo e uma unidade heterocicloalquilo num grupo opcionalmente substituído podem estar 3 substituídas com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo, acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo opcionalmente substituído, aroilamino opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, arilalquiloxilo opcionalmente substituído, arilalquiloxicarbonilo opcionalmente substituído, arilalquiltio opcionalmente substituído, ariloxilo opcionalmente substituído, ariloxicarbonilo opcionalmente substituído, arilsulfinilo opcionalmente substituído, arilsulfonilo opcionalmente substituído, ariltio opcionalmente substituído, carboxilo, ciano, cicloalcenilo, halo, heteroaroílo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquiloxilo opcionalmente substituído, heteroaroilamino opcionalmente substituído, heteroariloxilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, hidroxilo, nitro, oxo, trifluorometilo, Y7Y8N-, Y7Y8NCO- e Y7Y8NSC>2-, em que Y7 e Y8 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; uma unidade arilo e uma unidade heteroarilo num grupo opcionalmente substituído podem estar substituídas com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, 4 heteroarilalquilo, heteroarilaquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, Y5Y6N-, Y5Y6NCO- e Y5Y6NS02-, em que Y5 e Y6 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo, ou Y5 e Y6 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel aliciclico saturado contendo azoto contendo de 3 a 7 membros; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composto da reivindicação 1, em que R1, R2, R3, R1, R5, R6 são independentemente seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, acilo opcionalmente substituído, alcoxilo opcionalmente substituído, alcoxicarbonilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, carboxilo, halo e (Y1) (Y2) NC (=0)-, em que Y1 e Y2 são independentemente hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído, ou Y1 e Y2, em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um grupo heteroarilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituído.
3. 3. Composto da reivindicação 2, em que X é C-H ou C-halo; X1 é N, C-H ou C-halo; um de R2 e R3 é hidrogénio; e R6 é hidrogénio. 5 1 Composto da reivindicação 2, em que X1 é C-H; X é C-Br ou C-H. 5. Composto da reivindicação 4, em que um de R2 e R3 é hidrogénio e um de R2 e R3 é seleccionado do grupo

   6

   CHj-CHj-NH-C- · s
4. 6. Composto da reivindicação 4, em que R4 é hidrogénio. 7 . Composto da reivindicação 5, em que R5 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, O CHjO—C- , HO—CHj-j ^ ^--CH|-Q-CHj· » BjC-y~CHj-, CH-CH^O CH, ^ ^-OÇ-NH-O*· - > HOH^N—CHj- , ϊ/^yí-CH,-3 ^3” * X=y~ ’ Carb0XÍ1°

   :N CH*., OI! -c-

   7 Composto da reivindicação 1, o qual é seleccionado do grupo consistindo de: 5- (3-piperidin-l-il-propoxi)-2-tieno[3,2c]pirazol-3-il) -indole, 1—{3—[2—(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol, 6- (3-piperidin-l-il-propoxi)-2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole, 1—{3 — [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol, (1—{3 —[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-il)-metanol, 6-[3-(4-etil-piperazin-l-il)-propoxi]-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indole, dimetil-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-amina, dietil-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-amina, dialil-{3-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indo1-6-iloxi]-propil}-amina, 1— {3—[2—(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-pirrolidin-3-ol, 2- (metil-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-amino)-etanol, 1—{3—[2—(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol, 1-{3-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi] -propil}-piperidin-3-ol, (1-{3-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-piperidin-3-il)-metanol, 1-{3-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-iloxi]-propil}-pirrolidin-3-ol, (2-tiofen-2-il-etil)-amida do ácido 2-{lH-tieno[3,2 c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-carboxílico, 1-{3-[2-(5-dimetilaminoetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol, éster terc-butilico do ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-lH tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxilico; éster terc-butilico do ácido 2-(1-ter-butoxicarbonil-lH tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxilico; éster terc-butilico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5 dimetilaminometil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indole-l-carboxilico; e éster terc-butilico do ácido 2-(l-terc-butoxicarbonil-5 dimetilaminometil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-hidroxiindole-l-carboxilico; [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol, fenil-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol, fenil-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanona, l-fenil-l-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-etanol, (S)-1-fenil-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-etanol, 1-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-1-ona, 1-ciclo-hexil-l-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol, 9 1-ciclo-hexil-l-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol, enantiómero 1, 1- piridin-2-il-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5—i1]-propan-l-ol, 2- [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2- ol, (R)-2-[2-(lH-tieno[3,2-c]piraxol-3-il)-lH-indol-5-il]-butan-2-ol, 1- (2-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-l-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-propan-l-ol, éster 1-terc-butílico éster 5-metílico do ácido 3- (5-aceti1-terc-butoxicarbonil-lH-indol-2-il)-tieno[3,2-c]pirazole-1,5-dicarboxílico, éster metilico do ácido 3-(5-acetil-lH-indol-2-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico, ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2- c]pirazole-5-carboxilico, [4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-[3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-1H-tieno(3,2-c]pirazol-5-il]-metanona, (3-etoxipropil)-amida do ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol- 2- il)-1H-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico, éster metilico do ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-lH-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxílico, (piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 3-(5-hidroximetil-lH-indol-2-il)-1H-tieno[3,2-c]pirazole-5-carboxilico, 5-bromo-2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole, éster metilico do ácido 2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H- indole-6-carboxilico, diciclopropil-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanol, (4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il)-[2-(1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-iuadol-6-il]-metanona, 10 [4-(2-ciclo-hexil-etil)-piperazin-l-il]-[2-(lH-tieno [3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanona, (2-hidroxi-2-fenil-etil)-amida do ácido 2-(ΙΗ-tieno[3,2 c]pirazol-3-il)-lH-indole-6-carboxílico, (2-ciclo-hex-l-enil-etil)-amida do ácido 2-(ΙΗ-tieno[3,2 c]pirazol-3-il)-1H-índole-6-carboxilico, (2-tiofen-2-il-etil)-amida do ácido 2-(lH-tieno[3,2 c]pirazol-3-il)-1H-índole-6-carboxilico, (4-piridin-2-il-piperazin-il)-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanona, (2-piridin-3-il-etil)-amida do ácido 2-(lH-tieno[3,2 c]pirazol-3-il)-1H-indole-6-carboxilico, ciclo-hexilmetil-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol- 5-ilmetil]-amina, 5-[4-(4-cloro-benzil)-piperazin-l-ilmetil]-2-(lH-tieno[3,2— c]pirazol-3-il)-1H-índole, [2-(4-fenoxi-fenil)-etil]-[2-(ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-ilmetil]-amina, 1 — {3 —[2-(5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-3-ol, 1- {3-[2-(5-fenil-lH-tieno[3,2,c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol, 2- (5-fenil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indole, 1—(3—{2—[5—(3-metoxi-fenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-lH-indol-6-iloxi}-propil)-piperidin-4-ol, 5-metoxi-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-pirrolo[3,2— b] piridina, 3- amino-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-2-(lH-tieno[3,2- c] pirazol-3-il)-lH-indole, {3-[6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il}-metanol, 11 1- {3-[6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-piperidina-4-ol, 2- {5-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il}-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indole, metil-{3-[6-(3-pipezadin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-piridin-2-il-amina, benzil-{3-[6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-amina, 6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-2-[5-(4-trifluorometil-piperidin-l-ilmetil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-1H-indole, [2-(5-piperidin-l-ilmetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-5-il]-metanol, 1-{3-[2-(5-benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-iloxi]-propil}-piperidin-4-ol, 3- [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3- ol, 3-[2-(5-benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol e [2-(5-benziloximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-di-piridin-2-il-metanol; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
5. 9. Composto da reivindicação 1, o qual é seleccionado do grupo consistindo de: 1-{3-[6-(1-etil-l-hidroxi-propil)-lH-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-ilmetil}-piperidin-4-ol, 3-[2-(5-dimetilaminometil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, 12 3—(2—{5—[4—(piridin-4-iloxi)-piperidin-l-ilmetil]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il}-lH-indol-6-il)-pentan-3-ol, 3-[2-(5-piperazin-l-ilmetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-[2-(5-piperazin-l-il-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-{2-[5-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-lH-tieno[3,2 c]pirazol-3-il]-lH-indol-6-il}-pentan-3-ol, 3-[2-(5-piridin-4-il-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol 6 — i1]-pentan-3-ol, bis-(1-metil-piperidin-4-il)-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-metanol, 3-[2-(5-difluorometil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, 4 - [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-piperidin-4-ol, 6-(4-fluoro-piperidin-4-il)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indole, 2- [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-butan-2-ol, 1-[2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-etanona, 3- [3-piperidin-4-il-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-1H-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-[3-piridin-4-il-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol 6-il]-pentan-3-ol, 3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3- [3-morfolin-4-ilmetil-2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH indol-6-il]-pentan-3-ol, 4- [2-(lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-tetra-hidro-piran-4-ol, 13 3-{2-[5-(1-hidroxi-l-metil-etil)-ΙΗ-tieno[3,2-c]pirazol-3-il]-lH-indol-6-il}-pentan-3-ol, 3- [2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piridin- 4- il-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, 4-[2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-lH-indol-6-il]-tetra-hidro-piran-4-ol, 3-[2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piperazin-l-il-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, 3-[2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, 2— {3—[6-(1-etil-l-hidroxi-propil)-lH-indol-2-il]-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il}-tetra-hidrofuran-3-carbonitrilo, 3- [2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-meti1-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol, e 3-[2-(5-metoximetil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-3-piperidin-4-il-lH-indol-6-il]-pentan-3-ol; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
6. 10. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um estado patológico relacionado com a produção excessiva de citocinas Th2.
7. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o estado patológico é asma. 14
8. 12. Produto farmacêutico compreendendo um ingrediente um excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo c ingrediente activo um composto de qualquer reivindicações 1 a 9. Lisboa, 21 de Julho de 2010 activo e referido uma das 15 1/1 FIG. 1