ES2292812T3 - 2-fenil benzimidazol e imidazo-(4,5)-piridinas como inhibidores de cds1/chk2 y coadyuvantes para quimioterapia o radioterapia en el tratamiento del cancer. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula: (Ver fórmula) donde W es COOH, -(CO)NHR 1 , o -(SO2)NHR 1 ; R 1 es H o alquilo C1-C4; Q es N o CH; Ra y Rb son H o halógeno; Y, Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre N y C-Rc con la condición de que 0, 1 o 2 de Y, Y1 e Y2 son N y al menos 2 de Rc pueden ser hidrógeno; Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo C1-C6, -SCF3, halo, -CF3 y -OCF3; Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SO2NR 2 , NR 2 SO2, NH, CONR 2 , piperazinodiilo o un enlace covalente; R 2 es...
Description
2-fenil benzimidazoles e
imidazo-[4,5]-piridinas como inhibidores de
Cds1/Chk2 y coadyuvantes para quimioterapia o radioterapia en el
tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a compuestos de
benzimidazol e imidazo-[4,5]-piridina sustituidos, a
composiciones que los contienen, y al uso de los compuestos en el
tratamiento del cáncer.
El mantenimiento de un genoma intacto es de
crucial importancia para todos los organismos. La célula individual
en un organismo eucariótico multicelular posee mecanismos
sofisticados e intrincados para responder apropiadamente al
deterioro del ADN. Tales mecanismos reparan el ADN deteriorado o
desencadenan la muerte celular programada (apoptosis). En respuesta
al deterioro del ADN, se piensa que las quinasas del punto de
chequeo están implicadas íntimamente en estos procedimientos. Estas
quinasas están activadas por proteínas aguas arriba, tales como ATM
(ataxia-telangiectasia mutada) y ATR
(ataxia-telangiectasia mutada y rad3 relacionada), y
a su vez desencadenan la parada del ciclo celular mediante la
inhibición de proteínas tales como Cdc25A o Cdc25C. Las quinasas del
punto de chequeo pueden modular también la actividad de otras
proteínas que se piensa que están implicadas en la reparación del
ADN y la muerte celular programada. Los ejemplos de tales proteínas
son BRCA1 y p53.
La quinasa del punto de chequeo Cds1 (también
conocida en seres humanos como Chk2) está conservada de levaduras a
seres humanos. Se ha descrito un homólogo humano del gen Cds1 de
Schizosaccharomyces pombe (Tominaga, K. et al. J.
Biol. Chem. 1999, 274(44):31463-31467;
Matsouka, S. et al. Science 1998,
282:1893-1897; Blasina, A. et al. Curr.
Biol. 1999, 9(1):1-10). La Cds1 humana se
activaba rápidamente mediante fosforilación en respuesta al
deterioro del ADN tanto en células normales como en células
cancerosas deficientes en p53. Se observaron niveles elevados de
hCds1 en células deficientes en p53. En células humanas Cds1 ha sido
implicada en la regulación mediante fosforilación de proteínas
tales como p53, BRCA1, Cdc25A, y Cdc25C (Véanse: Lee, J. S. et
al. Nature 2000, 404:201-204; Falck, J. et
al. Nature 2001, 410:842-847; y Buscemi, G.
et al. Mol. Cell. Biol. 2001,
21(15):5214-5222). Como se describe más
abajo, la inhibición de Cds1 ofrece dos estrategias para mejorar la
eficacia de los tratamientos de los cánceres con deterioro de
ADN.
Las células cancerosas carecen a menudo de los
mecanismos responsables del mantenimiento de un genoma intacto. En
concreto, a menudo pierden la función apropiada de p53, lo que
generalmente se correlaciona con la progresión de un tumor a un
estado más agresivo, tal como la progresión de un estado preinvasivo
a un estado invasivo del cáncer de colon, o de un grado menor a un
grado mayor de astrocitoma. Entre 30% y 70% de todos los subtipos
de tumores tienen una mutación puntual en una de las dos copias de
genes de p53 y han perdido el otro alelo. Las células deficientes
en p53 son generalmente más resistentes a la radiación. Se piensa
que la carencia de iniciación de la muerte celular programada en
células cancerosas puede volver tales células menos sensibles a los
tratamientos del cáncer con deterioro de ADN. El factor de
transcripción p53 tiene importancia no solamente para la iniciación
de la muerte celular programada, sino también en la detención del
ciclo celular. La pérdida de función de p53 puede dejar por
consiguiente células cancerosas con protección limitada contra
ataques al genoma. La interrupción adicional de la reparación del
deterioro del ADN y la detención del ciclo celular mediante la
inhibición de quinasas tales como Cds1 podría hacer a las células
cancerosas incapaces de sobrevivir tras el deterioro del ADN. Por
lo tanto la inhibición de Cds1 podría, eliminando los restantes
componentes de la reparación del deterioro del ADN, volver las
células cancerosas más susceptibles a tratamientos tales como los
agentes químicos que deterioran el ADN o la radiación
ionizante.
ionizante.
Las células normales, por otra parte, tienen un
sistema p53 intacto, y a menudo experimentarán apoptosis en
respuesta a los tratamientos que deterioran el ADN a una dosis mucho
menor que la requerida para destruir células cancerosas. Por
consiguiente, en tales situaciones, las células normales estarán en
desventaja en comparación con las células cancerosas, y los
tratamientos del cáncer a menudo tienen que interrumpirse debido a
los graves efectos secundarios ocasionados por la pérdida de células
normales antes de haber erradicado el cáncer. La inhibición de
Cds1, que podría evitar la fosforilación de esta quinasa y de ese
modo estabilizar p53, protegería por lo tanto a las células
normales de los efectos de la radiación ionizante o de los agentes
quimioterapéuticos que deterioran el ADN mientras que aún permitiría
que estos agentes fueran eficaces contra las células cancerosas
deficientes en p53. Esto podría tener el efecto de aumentar el
potencial terapéutico de estos agentes. Esta visión está apoyada
por estudios de ratones deficientes en Cds1 (Véanse: Hirao, A.
et al. Mol. Cell. Biol. 2002,
22(18):6521-6532; Takai, H. et al.
EMBO J. 2002, 21(19):5195-5205; publicación
WO 01/98465 A1 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha, December 27, 2001).
Estos animales mostraron un aumento de la resistencia a la
apoptosis causada por la radiación ionizante sobre sus contrapartes
de tipo salvaje. Por ejemplo, se ha mostrado que estos animales
fueron protegidos de la apoptosis de células intestinales, células
de los folículos pilosos, células del SNC, células del timo con
respecto a sus contrapartes de tipo salvaje cuando se trataron con
radiación ionizante. Los animales con Cds1 desactivado también
mostraron un aumento de supervivencia cuando se expusieron a
radiación ionizante. Por lo tanto es lógico suponer que los
inhibidores químicos de Cds1 podrían tener potencial terapéutico en
la protección de pacientes de los efectos secundarios perjudiciales
de la radiación o de los agentes quimioterapéuticos que deterioran
el ADN.
Los ejemplos adicionales de los moduladores del
punto de chequeo del ciclo celular en el desarrollo incluyen
UCN-01 (CAS
112953-11-4),
UCN-02, KW-2401,
NSC-638850 (Kyowa Hakko/National Cancer Institute) y
SB-218078 (CAS
135897-06-2) (SmithKline
Beecham).
Las publicaciones que se puede considerar como
técnica anterior potencial con respecto a uno o más de los
compuestos de la invención incluyen DE 0148431 (T 7570), WO 01/21771
A2, y White, A.W. et al. J. Med. Chem. 2000,
43(22):4084-4097.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un coadyuvante que inhibe Cds 1 para su uso con
radiación ionizante en el tratamiento de los cánceres.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un coadyuvante que inhibe Cds1 para su uso con agentes
quimioterapéuticos que deterioran el ADN en el tratamiento de los
cánceres.
Otro objeto más de la presente invención es
proporcionar un coadyuvante que inhibe Cds1 para su uso con
radiación ionizante y/o agentes quimioterapéuticos que deterioran
el ADN que promueve la muerte de las células cancerosas
deterioradas por tales radiaciones o agentes quimioterapéuticos.
Otro objeto adicional de la presente invención
es proporcionar un coadyuvante que inhibe Cds1 para su uso con
radiación ionizante y/o agentes quimioterapéuticos que deterioran el
ADN que evita la apoptosis de las células sanas dañadas por tales
radiaciones o agentes quimioterapéuticos.
Es también un objeto de la presente invención
proporcionar un coadyuvante que inhibe Cds1 para su uso con,
radiación ionizante y/o agentes quimioterapéuticos que deterioran el
ADN que promueve en un paciente la muerte de las células cancerosas
y evita la apoptosis de las células sanas dañadas por tales
radiaciones o agentes quimioterapéuticos.
Es también otro objeto de la presente invención
proporcionar un coadyuvante que inhibe Cds1 para su uso con
radiación ionizante y/o agentes quimioterapéuticos que deterioran el
ADN en el tratamiento de células cancerosas deficientes en p53.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar un coadyuvante que inhibe Cds1 para su uso con
radiación ionizante y/o agentes quimioterapéuticos que deterioran el
ADN que promueve en un paciente la muerte de las células cancerosas
deficientes en p53 y previene la apoptosis de las células sanas
dañadas por tales radiaciones o agentes quimioterapéuticos.
La presente invención ofrece compuestos de
fórmula (I):
donde
W es COOH, -(CO)NHR^{1}, o
-(SO_{2})NHR^{1};
R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
Q es N o CH;
R_{a} y R_{b} son H o halógeno;
Y, Y_{1} e Y_{2} se seleccionan
independientemente entre N y C-R_{c} con la
condición de que 0, 1 o 2 de Y, Y e Y_{2} son N y al menos 2 de
R_{c} pueden ser hidrógeno;
R_{c} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo
C_{1}-C_{6}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3} y
-OCF_{3};
Z se selecciona del grupo que consiste en O, S,
SO, SO_{2}, SO_{2}NR^{2}, NR^{2}SO_{2}, NH, CONR^{2},
piperazino-diilo o un enlace covalente;
R^{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
Ar_{1} se selecciona del grupo que consiste
en:
- a)
- fenilo, mono-, di- o tri-sustituidos opcionalmente con R^{P};
- R^{p} se selecciona del grupo que consiste en -OH, -alquilo C_{1}-C_{6}, -Oalquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -Ocicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1}-C_{6}, o se pueden tomar junto con el nitrógeno de anclaje para formar por otra parte un anillo hidrocarbonado alifático, teniendo dicho anillo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado por >O, =N-, >NH o >N(alquilo C_{1}-C_{4}) y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(R^{y})R^{z}, -(N-R^{t})COR^{t} (donde R^{t} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}), -(N-R^{t})SO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, -(C=O)alquilo C_{1}-C_{6}, -(S=(O)_{n})-alquilo C_{1}-C_{6} (donde n se selecciona entre 0, 1 o 2), -SO_{2}N(R^{y})R^{z}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH, -alquilo C_{1}-C_{6}COOH, -COOalquilo C_{1}-C_{6} y -alquilo C_{1}-C_{6}COOalquilo C_{1}-C_{6};
- b)
- fenilo, anclado en dos miembros anulares adyacentes a un radical alquilo C_{3}-C_{5} para formar un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, teniendo opcionalmente dicho anillo fusionado un segundo enlace insaturado, teniendo opcionalmente dicho anillo fusionado uno o dos miembros reemplazados por, =N-, >O, >NH o >N(alquilo C_{1}-C_{4}) excepto que tal reemplazamiento no está permitido cuando el anillo fusionado tiene 5 miembros y tiene un segundo enlace insaturado, y teniendo opcionalmente dicho anillo fusionado un miembro carbonado reemplazado por >C=O, los anillos fusionados mono-, di- o tri-sustituidos opcionalmente con R^{P};
- c)
- un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene seis átomos de carbono anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, y opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{p};
- d)
- un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene seis átomos de carbono anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene cero, uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, y que tiene anclaje en dos miembros anulares carbonados adyacentes a un radical hidrocarbonado de tres miembros para formar un anillo aromático de cinco miembros fusionado, cuyo radical tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo C_{1}-C_{4}) y cuyo radical tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono-, di- o tri-sustituidos opcionalmente con R^{P};
- e)
- un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene seis átomos de carbono anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene cero, uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, y que tiene anclaje en dos miembros anulares carbonados adyacentes a un radical hidrocarbonado de cuatro miembros para formar un anillo aromático de seis miembros fusionado, cuyo radical tiene cero, uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono-, di- o tri-sustituidos opcionalmente con R^{P};
- f)
- un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene cinco átomos de carbono anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo C_{1}-C_{4}), que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, y opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{P};
- g)
- un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene cinco átomos de carbono anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo C_{1}-C_{4}), y que tiene anclaje en dos miembros anulares carbonados adyacentes a un radical hidrocarbonado de cuatro miembros para formar un anillo aromático de seis miembros fusionado, cuyo radical tiene cero, uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono-, di- o tri-sustituidos opcionalmente con R^{P}; y
los enantiómeros, diastereómeros y
las sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La invención proporciona adicionalmente el uso
de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento del cáncer.
Un sujeto que padezca cáncer se puede tratar
administrando a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva
de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I). En concreto, el cáncer carece de
p-53.
Un sujeto que padece un tumor deficiente en p53
puede ser tratado mediante (a) administración a dicho sujeto de una
cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (I) y (b) deteriorando el ADN
de dicho sujeto, por ejemplo, mediante la administración de un
tratamiento o agente que deteriora el ADN, tal como radiación
ionizante o un agente químico que ocasiona el deterioro del ADN. En
concreto, el tratamiento que deteriora el ADN se proporciona de
manera que la administración del compuesto de fórmula (I)
proporciona niveles en suero efectivos del compuesto de fórmula (I)
durante el tratamiento y de 12 horas a 5 días después de eso, por
ejemplo 1-2 días después de eso. El tratamiento
puede incluir adicionalmente la administración de uno o más agentes
anticancerosos adicionales, para proporcionar en total tres o cuatro
(o más agentes), que se van a administrar en una cantidad
anti-cancerosa eficaz. Las terapias múltiples o
combinadas pueden permitir el uso de cantidades menores de uno o más
de los agentes individuales, cuando se comparan con la monoterapia,
y reducir de ese modo la incidencia o el grado de los efectos
adversos.
Los ejemplos de tales agentes químicos que
deterioran en ADN son compuestos que ocasionan roturas de la hebra
de ADN directamente tal como la bleomicina. El deterioro del ADN
también puede ser causado mediante agentes alquilantes tales como
hexametilamina, busulfan, carboplatino, carmustina, cisplatino,
ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, lomustina, mecloretamina,
melfalan, procarbazina, estreptozocina o tiotepa, o combinaciones de
los mismos. El deterioro del ADN también puede ser causado
indirectamente por inhibidores de la topoisomerasa tales como
etoposido, irinotecan, teniposido, topotecan, y doxorrubicina o por
antimetabolitos tales como cladribina, citarabina, floxuridina,
5-fluorouracilo, gemcitibina, hidroxiurea,
mercaptopurina, metotrexato, pentostatina, tioguanina, y
triemtrexato. La potenciación de los efectos que deterioran el ADN y
la mejora de las respuestas terapéuticas se pueden obtener
combinando agentes anticancerosos tales como los ejemplificados
antes.
Un tercer aspecto de la invención proporciona el
uso, o el uso para la fabricación de un medicamento, de un
compuesto descrito para tratar un tumor, en particular, un tumor
deficiente en p53, y más en particular, un tumor seleccionado entre
pulmón, próstata, colon, cerebro, cabeza y cuello, y mama. Otros
tumores incluyen tumores del estómago, hígado, y ovario. Un tumor
deficiente en p-53 es un tumor que carece o tiene
suprimidas las funciones mediadas por p53 debido a mutaciones
genéticas en el gen que codifica p53 o a través de deficiencias o
desregulación de proteínas que modulan los niveles de expresión y la
función de p53.
Los ejemplos de tales proteínas son MDM2 y
p14(ARF). Los compuestos de la invención se pueden utilizar
para el tratamiento de un tumor en fase tardía, por ej., en fase 3
o fase 4.
La invención también caracteriza composiciones
farmacéuticas anticancerosas que comprenden como ingrediente activo
una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) descrito, y un
portador farmacéuticamente aceptable. El ingrediente activo se
puede formular de cualquier manera adecuada para el tumor concreto,
incluyendo formulaciones en aerosol, orales, inyectables, y
tópicas, y formulaciones de liberación controlada del mismo.
Las características y ventajas adicionales de la
invención se harán evidentes a partir de la descripción detallada y
de los ejemplos de más abajo, y de las reivindicaciones
adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente W es COOH,
-(CO)NHCH_{3}, -(CO)NH_{2},
-(SO_{2})NHCH_{3} o -(SO_{2})NH_{2}.
Más preferiblemente W es COOH,
-(CO)NH_{2} o -(SO_{2})NH_{2}.
Preferiblemente R_{a} y R_{b} son H, Cl o
F.
Más preferiblemente, R_{a} es H y R_{b} es
Cl o F.
Muy preferiblemente R_{a} y R_{b} son H.
Preferiblemente Y, Y_{1} e Y_{2} se
seleccionan independientemente entre N y C-R_{c}
con la condición de que 0 o 1 de Y_{2} es N.
Muy preferiblemente Y, Y_{1} e Y_{2} son
C-R_{c}.
Preferiblemente R_{c} se selecciona del grupo
que consiste en -H, -OH, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -SCF_{3},
-F, -Cl, -Br, I, -CF_{3} y -OCF_{3}.
Muy preferiblemente R_{c} se selecciona del
grupo que consiste en H, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}.
Preferiblemente Z se selecciona del grupo que
consiste en O, S, SO, SO_{2}, SO_{2}NH, SO_{2}NCH_{3},
NHSO_{2}, NCH_{3}SO_{2}, NH, CONH, CONCH_{3},
piperazino-1,4-diilo y un enlace
covalente.
Más preferiblemente Z se selecciona del grupo
que consiste en O, S, SO, SO_{2}, SO_{2}NH, NHSO_{2}, NH y
CONH.
Muy preferiblemente Z se selecciona del grupo
que consiste en O, S, SO, SO_{2} y SO_{2}NH.
Preferiblemente Ar_{1}, sustituido
opcionalmente con R^{P} como se ha descrito antes, se selecciona
del grupo que consiste en:
- a)
- fenilo,
\global\parskip0.930000\baselineskip
- b)
- tetralin-5, 6, 7 u 8-ilo, croman-5, 6, 7 u 8-ilo, benzo-1,2-piran-5, 6, 7 8-ilo, benzo-2,3-piran-5, 6, 7 u 8-ilo, cumarin-5, 6, 7 u 8-ilo, isocumarin-5, 6, 7 u 8-ilo, benzo-1,3,2-benzoxazin-5, 6, 7 u 8-ilo, benzo-1,4-dioxan-5, 6, 7 u 8-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5, 6, 7 u 8-ilo, tiocroman-5, 6, 7 u 8-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]ditiin-5, 6, 7 u 8-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, inden-4, 5, 6, o 7-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-5, 6, 7, u 8 ilo, 1,2-dihidroisoindol-4, 5, 6, o 7-ilo, 2, 3-dihidroinden-4, 5, 6, o 7-ilo, benzo-1,3-dioxol-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidroindol-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidrobenzimidazol-4, 5, 6 o 7-ilo,
- c)
- piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
- d)
- benzoxazol-4, 5, 6 o 7-ilo, benzotiofen-4, 5, 6 o 7-ilo, benzofuran-4, 5, 6 o 7-ilo, indol-4, 5, 6 o 7-ilo, benzotiazol-4, 5, 6 o 7-ilo, benzimidazo-4, 5, 6 o 7-ilo, indazol-4, 5, 6 o 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 o 6-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 o 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 o 7-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5, 6 o 7-ilo, purin-2-ilo,
- e)
- isoquinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, quinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, quinoxalin-5, 6, 7 u 8-ilo, quinazolin-5, 6, 7 u 8-ilo, naftiridinilo,
- f)
- furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, y
- g)
- benzoxazol-2-ilo, benzotiofen-2 o 3-ilo, benzofuran-2 o 3-ilo, indol-2 o 3-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzimidazo-2-ilo, indazol-3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2 o 3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2 o 3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2 o 3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2 o 3-ilo, purin-8-ilo.
Más preferiblemente Ar_{1}, sustituido
opcionalmente con R^{P} como se ha descrito antes, se selecciona
del grupo que consiste en:
- a)
- fenilo,
- b)
- cumarin-5, 6, 7 u 8-ilo, benzo-1,4-dioxan-5, 6, 7 u 8-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, u 8-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, inden-4, 5, 6, o 7-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-5, 6, 7, u 8 ilo, 1,2-dihidroisoindol-4, 5, 6, o 7-ilo, 2, 3-dihidroinden-4, 5, 6, o 7-ilo, benzo-1,3-dioxol-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidroindol-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-4, 5, 6 o 7-ilo,
- c)
- piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
- d)
- benzotiofen-4, 5, 6 o 7-ilo, benzofuran-4, 5, 6 o 7-ilo, indol-4, 5, 6 o 7-ilo,
- e)
- isoquinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, quinolin-5, 6, 7 u 8-ilo,
- f)
- furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, y
- g)
- benzoxazol-2-ilo, benzotiofen-2 o 3-ilo, benzofuran-2 o 3-ilo, indol-2 o 3-ilo.
Muy preferiblemente Ar^{1}, sustituido
opcionalmente con R^{p} como se ha descrito antes, se selecciona
del grupo que consiste en: fenilo,
benzo-1,4-dioxan-5,
6, 7 u 8-ilo, inden-4, 5, 6, o
7-ilo, 1, 2, 3,
4-tetrahidronaft-5, 6, 7, u 8 ilo,
2, 3-dihidroinden-4, 5, 6, o
7-ilo,
benzo-1,3-dioxol-4,
5, 6 o 7-ilo,
2,3-dihidroindol-4, 5, 6 o
7-ilo,
2,3-dihidrobenzofuran-4, 5, 6 o
7-ilo,
2,3-dihidrobenzotiofen-4, 5, 6 o
7-ilo, piridinilo, benzotiofen-4,
5, 6 o 7-ilo, benzofuran-4, 5, 6 o
7-ilo, indol-4, 5, 6 o
7-ilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo,
y benzotiofen-2 o 3-ilo,
benzofuran-2 o 3-ilo e
indol-2 o 3-ilo.
Los Ar_{1} específicos, incluyendo el
sustituyente R^{p}, se seleccionan del grupo que consiste en
piridilo, fenilo, naftilo, 4-clorofenilo,
4-metil-3-clorofenilo,
4-cloro-3-trifluorometilfenilo,
3,4-diclorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
2-fluoro-5-trifluorometilo,
4-cloro-3-fluorofenilo,
3,4-dimetilfenilo, 2-naftilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-bromofenilo,
4-fluoro-3-metilfenilo,
3-clorofenilo, tetrahidronaftilo,
5-cloro-2-metilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-metoxifenilo, 4-metilfenilo,
2-fluoro-3-trifluorometilfenilo,
2-cloro-4-metilfenilo,
4-etilfenilo, 4-fluorofenilo,
3,4-dimetoxifenilo, 3-(dimetilamino)fenilo,
4-nitrofenilo, 4-cianofenilo,
2-metoxi-4-metilfenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
2-clorofenilo, 4-morfolinofenilo,
3-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo,
benzo[1,3]dioxolilo, 4-aminofenilo,
4-hidroxifenilo,
4-bromo-3-hidroxifenilo,
4-cloro-2-hidroxifenilo,
4-cloro-3-hidroxifenilo,
2,4-diclorofenilo,
4-bromo-3-metoxifenilo
y 4-yodofenilo.
Preferiblemente R^{P} se selecciona del grupo
que consiste en -OH, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -OCH_{3},
-OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, -CN, -NO_{2}, -C(O)NH_{2}, -C(O)N(CH_{3})_{2}, -C(O)NH(CH_{3}), -NHCOCH_{3}, -NCH_{3}COCH_{3}, -NHSO_{2}CH_{3}, -NCH_{3}SO_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{3}, -SOCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHCH_{3}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, -SCF_{3} -F, -Cl, -Br, I, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH, -COOCH_{3}, -COOCH_{2}
CH_{3}, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -NCH_{3}(CH(CH_{3})_{2}), imidazolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2- o 3-pirrolin-1-ilo, 2-pirazolinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo.
-OCH(CH_{3})_{2}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, -CN, -NO_{2}, -C(O)NH_{2}, -C(O)N(CH_{3})_{2}, -C(O)NH(CH_{3}), -NHCOCH_{3}, -NCH_{3}COCH_{3}, -NHSO_{2}CH_{3}, -NCH_{3}SO_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{3}, -SOCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHCH_{3}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, -SCF_{3} -F, -Cl, -Br, I, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH, -COOCH_{3}, -COOCH_{2}
CH_{3}, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -NCH_{3}(CH(CH_{3})_{2}), imidazolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2- o 3-pirrolin-1-ilo, 2-pirazolinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Muy preferiblemente R^{P} se selecciona del
grupo que consiste en H, -OH, OCH_{3}, OCF_{3}, -CH_{3},
-CH_{2}CH_{3}, -CF_{3}, -F, -Cl, -Br, -l, -NH_{2},
-N(CH_{3})_{2},
morfolin-4-ilo, -NO_{2}, CN,
-C(O)NH_{2}, -COOH, -NHSO_{2}CH_{3},
-SO_{2}NH_{2}.
La invención ofrece compuestos de benzimidazol
sustituidos, farmacéuticamente activos como se describe en la
sección Compendio anterior.
Los siguientes términos se definen más abajo y
mediante su uso a lo largo de esta descripción.
"Alquilo" incluye hidrocarburos de cadena
lineal y ramificados sustituidos opcionalmente con al menos un
hidrógeno eliminado para formar un grupo radical. Los grupos
alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, t-butilo, 1-metilpropilo,
pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo,
octilo, etcétera. Alquilo incluye cicloalquilo, tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
"Alquenilo" incluye los radicales
hidrocarbonados de cadena lineal y ramificados sustituidos
opcionalmente de antes con al menos un enlace doble
carbono-carbono (sp^{2}). Los grupos alquenilo
incluyen etenilo (o vinilo),
prop-1-enilo,
prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo
(o 1-metilvinilo),
but-1-enilo,
but-2-enilo, butadienilos,
pentenilos, hexa-2,4-dienilo,
etcétera. Los radicales hidrocarbonados que tienen una mezcla de
enlaces dobles y enlaces triples, tales como
2-penten-4-inilo,
están agrupados como alquinilos. Alquenilo incluye cicloalquenilo.
Las formas Cis y trans o (E) y (Z) están incluidas en
la invención.
"Alquinilo" incluye los radicales
hidrocarbonados de cadena lineal y ramificados sustituidos
opcionalmente de antes con al menos un enlace triple
carbono-carbono (sp). Los grupos alquinilo incluyen
etinilo, propinilos, butinilos, y pentinilos. Los radicales
hidrocarbonados que tienen una mezcla de enlaces dobles y triples,
tales como
2-penten-4-inilo,
están agrupados como alquinilos en la presente memoria. Alquinilo no
incluye cicloalquinilo.
"Alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un oxígeno terminal
que conecta el grupo alquilo al resto de la molécula. Alcoxi
incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
t-butoxi, pentoxi etcétera. "Aminoalquilo",
"tioalquilo", y "sulfonilalquilo" son análogos a alcoxi,
reemplazando el átomo de oxígeno terminal de alcoxi,
respectivamente con NH (o NR), S, y SO_{2}. Heteroalquilo incluye
alcoxi, aminoalquilo, tioalquilo, etcétera.
"Arilo" incluye fenilo, naftilo,
bifenililo, tetrahidronaftilo, etcétera, cualquiera de los cuales
puede estar sustituido opcionalmente. Arilo también incluye grupos
arilalquilo tales como bencilo, fenetilo, y fenilpropilo. Arilo
incluye un sistema anular que contiene un anillo aromático
carbocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente, dicho sistema
puede ser bicíclico, unido mediante puentes, y/o fusionado. El
sistema puede incluir anillos que son aromáticos o parcialmente o
completamente saturados. Los ejemplos de los sistemas anulares
incluyen indenilo, pentalenilo,
1-4-dihidronaftilo, indanilo,
benzimidazolilo, benzotiofenilo, indolilo, benzofuranilo,
isoquinolinilo, etcétera.
"Heterociclilo" incluye anillos aromáticos
y no aromáticos sustituidos opcionalmente que tienen átomos de
carbono y al menos un radical heteroátomo (O, S, N) o heteroátomo
(SO_{2}, CO, CONH, COO) en el anillo. A no ser que se indique lo
contrario, un radical heterocíclico puede tener una valencia que lo
conecta al resto de la molécula a través de un átomo de carbono,
tal como 3-furilo o 2-imidazolilo, o
a través de un heteroátomo, tal como N-piperidilo o
1-pirazolilo. Preferiblemente un heterociclilo
monocíclico tiene entre 4 y 7 átomos anulares, o entre 5 y 6 átomos
anulares; pueden estar entre 1 y 5 heteroátomos o radicales
heteroátomo en el anillo, y preferiblemente entre 1 y 3. Un
heterociclilo puede ser saturado, insaturado, aromático (por ej.,
heteroarilo), no aromático, o fusionado.
Heterociclilo también incluye anillos
fusionados, por ej., bicíclicos, tales como aquellos condensados
opcionalmente con un anillo aromático de cinco o seis miembros
carbocíclico o heterocíclico sustituido opcionalmente. Por ejemplo,
"heteroarilo" incluye un anillo heteroaromático de seis
miembros sustituido opcionalmente que contiene 1, 2 o 3 átomos de
nitrógeno condensados con un anillo aromático carbocíclico de cinco
o seis miembros sustituido opcionalmente. Dicho anillo aromático de
cinco o seis miembros heterocíclico condensado con dicho anillo
aromático de cinco o seis miembros puede contener 1, 2 o 3 átomos
de nitrógeno cuando es un anillo de seis miembros, o 1, 2 o 3
heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre cuando
es un anillo de cinco miembros.
Ejemplos de los heterociclilos incluyen
tiazolilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo,
indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, furazanilo,
pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo,
pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo,
y morfolinilo. Por ejemplo, los heterociclilos o los radicales
heterocíclicos preferidos incluyen morfolinilo, piperazinilo,
pirrolidinilo, piridilo, ciclohexilimino, cicloheptilimino, y más
preferiblemente, piperidilo.
Los ejemplos que ilustran heteroarilo son
tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
benzotienilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo.
"Acilo" hace referencia a un radical
carbonilo anclado a un átomo de hidrógeno (es decir, un grupo
formilo) o a una cadena alquílica o alquenílica sustituida
opcionalmente, o heterocíclilo.
"Halo" o "halógeno" incluye flúor,
cloro, bromo, y yodo, y preferiblemente cloro o bromo como
sustituyente.
"Alcanodiilo" o "alquileno" representa
radicales alcano bivalentes sustituido opcionalmente de cadena
lineal o ramificados tales como, por ejemplo, metileno, etileno,
propileno, butileno, pentileno o hexileno.
"Alquenodiilo" representa, de manera
análoga a lo anterior, radicales alqueno bivalentes sustituidos
opcionalmente de cadena lineal o ramificados tales como, por
ejemplo, propenileno, butenileno, pentenileno o hexenileno. En
tales radicales, el átomo de carbono que conecta un nitrógeno
preferiblemente no debe ser insaturado.
"Aroilo" hace referencia a un radical
carbonilo anclado a un grupo arilo o heteroarilo sustituido
opcionalmente, donde arilo y heteroarilo tienen las definiciones
proporcionadas antes. En concreto, benzoilo es fenilcarbonilo.
Como se ha definido en la presente memoria, dos
radicales, junto con el átomo o los átomos a los que están anclados
pueden formar un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico 4 a 7,
5 a 7, o 5 a 6 miembros sustituido opcionalmente, cuyo anillo puede
ser saturado, insaturado o aromático. Dichos anillos pueden ser los
definidos antes en la sección Compendio de la Invención. Los
ejemplos concretos de tales anillos son los que siguen en la
siguiente sección.
Las "sales, ésteres, y amidas
farmacéuticamente aceptables" incluyen sales carboxilato (por
ej., alquilo C_{1}-C8, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, heteroarilo
C_{2}-C_{10}, o heterocíclico
C_{2}-C_{10} no aromático) sales, ésteres, y
amidas de adición de aminoácido que están dentro de una razón
beneficio/riesgo razonable, farmacológicamente efectivas y
adecuadas para el contacto con los tejidos de los pacientes sin
toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas. Las sales
representativas incluyen hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato,
bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato,
estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato,
citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato,
mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, y laurilsulfonato. Estas
pueden incluir cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos tales
como sodio, potasio, calcio, y magnesio, así como cationes amonio,
amonio cuaternario y amina no tóxicos, tales como tetrametilamonio,
metilamina, trimetilamina, y etilamina. Véase por ejemplo, S.M.
Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.,
1977, 66:1-19, que es incorporada en la presente
memoria como referencia. Las amidas farmacéuticamente aceptables
representativas de la invención incluyen aquellas derivadas de
amoníaco, alquilaminas primarias C_{1}-C_{6} y
di(alquil C_{1}-C_{6})aminas
secundarias. Las aminas secundarias incluyen radicales anulares
heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que contienen al
menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2
heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas están derivadas de
amoníaco,
alquil(C_{1}-C_{3})aminas
primarias, y di(alquil
C_{1}-C_{2})aminas. Los ésteres
farmacéuticamente aceptables representativos de la invención
incluyen ésteres alquílicos C_{1}-C_{7},
cicloalquílicos C_{5}-C_{7}, fenílicos, y
fenil(C_{1-6})alquílicos. Los
ésteres preferidos incluyen los ésteres metílicos.
"Paciente" o "sujeto" incluye
mamíferos tales como seres humanos y animales (perros, gatos,
caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos) que
necesitan observación, experimentación, tratamiento o prevención
con relación a la enfermedad o condición relevante. Preferiblemente,
el paciente o sujeto es un ser humano.
"Composición" incluye un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas así como cualquier producto que resulte directamente
o indirectamente de combinaciones de los ingredientes especificados
en las cantidades especificadas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" o
"cantidad efectiva" significa la cantidad de compuesto activo o
agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un
sistema tisular, animal o humano que está siendo buscado por un
investigador, veterinario, doctor en medicina o clínico, que incluye
el alivio de los síntomas de la condición o trastorno que esté
siendo tratado.
Respecto a los diferentes radicales en esta
descripción y en las reivindicaciones, se realizan tres
observaciones generales. La primera observación se refiere a la
valencia. Como con todos los radicales hidrocarbonados, sean
saturados, insaturados o aromáticos, y sean o no cíclicos, de cadena
lineal, o ramificados, y también de un modo similar a todos los
radicales heterocíclicos, cada radical incluye radicales sustituidos
de este tipo y radicales monovalentes, bivalentes, y multivalentes
como se indica por el contexto de las reivindicaciones. El contexto
indicará que el sustituyente es un radical alquileno o
hidrocarbonado con al menos dos átomos de hidrógeno eliminados
(bivalente) o más átomos de hidrógeno eliminados (multivalente). Un
ejemplo de un radical bivalente que conecta dos partes de la
molécula es Z en la fórmula (I), que conecta X y Ar_{1}.
En segundo lugar, se entiende que los radicales
o los fragmentos de la estructura definidos en la presente memoria
incluyen radicales o fragmentos de la estructura sustituidos. Los
radicales hidrocarbilo incluyen radicales monovalentes que contiene
carbono e hidrógeno tales como alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, y cicloalquenilo (ya sea aromático o insaturado), así
como las radicales divalentes correspondientes tales como
alquileno, alquenileno, fenileno, etcétera. Los radicales
heterocarbilo incluyen radicales monovalentes y divalentes que
contiene carbono, hidrógeno, y al menos un heteroátomo. Los ejemplos
de los radicales heterocarbilo monovalentes incluyen acilo,
aciloxi, alcoxiacilo, heterocíclilo, heteroarilo, aroilo, benzoilo,
dialquiloamino, hidroxialquilo, etcétera. Utilizando "alquilo"
como ejemplo, se debe entender que "alquilo" incluye alquilo
sustituido que tiene una o más sustituciones, por ejemplo entre 1 y
5, 1 y 3, o 2 y 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser
iguales (dihidroxi, dimetilo), similares (cloroflúor), o diferentes
(sustituido con clorobencilo o aminometilo). Los ejemplos de
alquilo sustituido incluyen haloalquilo (tales como fluorometilo,
clorometilo, difluorometilo, perclorometilo,
2-bromoetilo, perfluorometilo, y
3-yodociclopentilo), hidroxialquilo (tales como
hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
aminoalquilo (tales como aminometilo, 2-aminoetilo,
3-aminopropilo, y 2-aminopropilo),
nitroalquilo, alquilalquilo, etcétera. Un grupo di(alquil
C_{1}-C_{6})amino incluye
independientemente grupos alquilo seleccionados, para formar, por
ejemplo, metilpropilamino e isopropilmetilamino, además de los
grupos dialquilamino que tienen dos de los mismos grupos alquilo
tales como dimetilamino o dietilamino.
En tercer lugar, sólo se desean compuestos
estables. Por ejemplo, cuando hay un grupo NR'R'', y R puede ser un
grupo alquenilo, el enlace doble es al menos un carbono eliminado
del nitrógeno para evitar la formación de la enamina. De un modo
similar, cuando una línea discontinua es un enlace sp^{2}
opcional, si está ausente, se incluye o incluyen el o los átomos de
hidrógeno apropiados.
Los compuestos de la invención se describen
adicionalmente en la siguiente sección.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
utilizar para el tratamiento, o la inhibición del comienzo o el
progreso, del cáncer utilizando uno o más inhibidores de Cds1 como
se describe en la sección Compendio.
Los compuestos preferidos de Formula I se
elaboraron como se describe en los Ejemplos 1-100 y
se seleccionan del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos adicionales incluyen:
amiduro de ácido
2-[6-(4-cloro-fenoxi)-piridazin-3-il]-3H-ben-
zimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[4-(4-clorofenilamino)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[4-(4-cloro-3-dimetilamino-fenoxi)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[4-(4-cloro-3-metanosulfonilamino-fenoxi)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[4-(4-cloro-3-sulfamoil-fenoxi)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[3-cloro-4-(4-clorofenilsulfamoil)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[6-(4-clorofenilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[6-(3,4-dicloro-fenilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[6-(2,4-dicloro-fenilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; y amiduro de ácido 2-[6-(4-clorobencenosulfonilamino)-piridin-3-il]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico.
zimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[4-(4-clorofenilamino)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[4-(4-cloro-3-dimetilamino-fenoxi)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[4-(4-cloro-3-metanosulfonilamino-fenoxi)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[4-(4-cloro-3-sulfamoil-fenoxi)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[3-cloro-4-(4-clorofenilsulfamoil)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[6-(4-clorofenilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[6-(3,4-dicloro-fenilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; amiduro de ácido 2-[6-(2,4-dicloro-fenilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico; y amiduro de ácido 2-[6-(4-clorobencenosulfonilamino)-piridin-3-il]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico.
La invención proporciona los compuestos
descritos y las formas farmacéuticamente aceptables, íntimamente
relacionadas de los compuestos descritos, tales como las sales,
ésteres, amidas, ácidos, hidratos o formas solvatadas de los
mismos; las formas enmascaradas o protegidas; y las mezclas
racémicas, o las formas enantioméricamente u ópticamente puras. Los
compuestos relacionados también incluyen compuestos de la invención
que han sido modificados para que sean detectables, por ej.,
marcados isotópicamente con C^{11}, o F^{18} para su uso como
sonda en la tomografía de emisión de positrones (PET) o la
tomografía computarizada de emisión de un solo fotón (SPECT).
La invención también incluye los compuestos
descritos que tienen uno o más grupos funcionales (por ej.,
hidroxilo, amino, o carboxilo) enmascarados por un grupo protector.
Véase, por ej., Greene y Wuts, Protective Groups in Organic
Sinthesis, 3^{a} ed., (1999) John Wiley & Sons, NY. Algunos de
los compuestos enmascarados o protegidos son farmacéuticamente
aceptables; otros serán útiles como intermedios. Los intermedios
sintéticos y los procedimientos descritos en la presente memoria, y
las modificaciones mínimas de los mismos, están también dentro del
alcance de la invención.
La protección para el grupo hidroxilo incluye
éteres metílicos, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos
sustituidos, éteres bencílicos sustituidos, y éteres silílicos.
Los ejemplos de los éteres metílicos sustituidos
incluyen metiloximetílico, metiltiometílico,
t-butiltiometílico,
(fenildimetilsilil)metoximetílico, benciloximetílico,
p-metoxibenciloximetílico,
(4-metoxifenoxi)metílico, guayacolmetílico,
t-butoximetílico, 4-penteniloximetílico,
siloximetílico, 2-metoxietoximetílico,
2,2,2-tricloroetoximetílico,
bis(2-cloroetoxi)metílico,
2-(trimetilsilil)etoximetílico, tetrahidropiranílico,
3-bromotetrahidropiranílico,
tetrahidrotiopiranílico, 1-metoxiciclohexílico,
4-metoxitetrahidropiranílico,
4-metoxitetrahidrotio-piranílico,
4-metoxitetrahidrotiopiranílico
S,S-dioxido,
1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ílico,
1,4-dioxan-2-ílico,
tetrahidrofuranílico, tetrahidrotio-furanílico y
2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ílico.
Los ejemplos de los éteres etílicos sustituidos
incluyen 1-etoxietílico,
1-(2-cloroetoxi)etílico,
1-metil-1-metoxietílico,
1-metil-1-benciloxietílico,
1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetílico,
2,2,2-tricloro-etílico,
2-trimetilsililetílico,
2-(fenilselenil)etílico, t-butílico, alílico,
p-clorofenílico, p-metoxifenílico,
2,4-dinitrofenílico, y bencílico.
Los ejemplos de los éteres bencílicos
sustituidos incluyen p-metoxibencílico,
3,4-dimetoxibencílico,
o-nitrobencílico, p-nitrobencílico,
p-halobencílico, 2,6-diclorobencílico,
p-cianobencílico, p-fenilbencílico, 2- y
4-picolílico,
3-metil-2-picolílico
N-oxido, difenilmetílico,
p,p'-dinitrobenzhidrílico,
5-dibenzosuberílico, trifenilmetílico,
\alpha-naftildifenilmetílico,
p-metoxifenildifenilmetílico,
di(p-metoxifenil)fenilmetílico,
tri(p-metoxifenil)-metílico,
4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetílico,
4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metílico,
4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metílico,
4,4',4''-tris(benzoil-oxifenil)metílico,
3-(imidazol-1-ilmetil)-bis(4',4''-dimetoxifenil)metílico,
1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetílico,
9-antrílico,
9-(9-fenil)xantenílico,
9-(9-fenil-10-oxo)antrílico,
1,3-benzoditiolan-2-ílico, y
benzisotiazolílico S,S-dioxido.
Los ejemplos de los éteres silílicos incluyen
trimetilsilílico, trietilsilílico, triisopropilsilílico,
dimetilisopropilsilílico, dietilisopropilsilílico,
dimetilhexilsilílico, t-butildimetilsilílico,
t-butildifenilsilílico, tribenzilsilílico,
tri-p-xililsilílico,
trifenilsilílico, difenilmetilsilílico, y
t-butilmetoxifenilsilílico.
Además de los éteres, un grupo hidroxilo se
puede proteger en forma de éster. Los ejemplos de los ésteres
incluyen formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato,
dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato,
trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato,
p-P-fenilacetato,
3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato
(levulinato), 4,4-(etilenditio)-pentanoato,
pivaloato, adamantoato, crotonato,
4-metoxicrotonato, benzoato,
p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato
(mesitoato)
Los ejemplos de los sulfonatos incluyen sulfato,
metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato, y tosilato.
La protección para el grupo amino incluye
carbamatos, amidas, y grupos protectores de -NH especiales.
Los ejemplos de los carbamatos incluyen
carbamatos de metilo y etilo, carbamatos de etilo sustituidos,
carbamatos de escisión asistida, carbamatos de escisión fotolítica,
derivados de tipo urea, y carbamatos diversos.
Los ejemplos de los carbamatos de metilo y etilo
incluyen metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo,
9-(2-sulfo)fluorenilmetilo,
9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo,
2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo,
y 4-metoxifenacilo.
Los ejemplos de los carbamatos de etilo
sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo,
1-(1-adamantil)-1-metiletilo,
1,1-dimetil-2-haloetilo,
1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo,
1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo,
1-metil-1-(4-bifenilil)etilo,
1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo,
2-(2'- y 4'-piridil)etilo,
2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo,
t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo,
1-isopropilalilo, cinamilo,
4-nitrocinamilo, 8-quinolilo,
N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo,
p-metoxibencilo, p-nitrobencilo,
p-bromobencilo, p-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo,
4-metilsulfinilbencilo,
9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Los ejemplos de escisión fotolítica incluyen
m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo,
3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo,
y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Los ejemplos de las amidas incluyen:
N-formil,
N-acetil, N-cloroacetil,
N-tricloroacetil, N-trifluoroacetil,
N-fenilacetil,
N-3-fenilpropionil,
N-picolinoil,
N-3-piridilcarboxamida, derivado de
N-benzoilfenilalanil, N-benzoil,
N-p-fenilbenzoil.
Los ejemplos de los acetales y cetales cíclicos
incluyen 1,3-dioxanos,
5-metilen-1,3-dioxano,
5,5-dibromo-1,3-dioxano,
5-(2-piridil)-1,3-dioxano,
1,3-dioxolanos,
4-bromometil-1,3-dioxolano,
4-(3-butenil)-1,3-dioxolano,
4-fenil-1,3-dioxolano,
4-(2-nitrofenil)-1,3-dioxolano,
4,5-dimetoximetil-1,3-dioxolano,
O,O'-fenilendioxi y
1,5-dihidro-3H-2,4-benzodioxepina.
Los ejemplos de los ésteres metílicos
sustituidos incluyen 9-fluorenilmetílico,
metoximetílico, metiltiometílico, tetrahidropiranílico,
tetrahidrofuranílico, metoxietoximetílico,
2-(trimetilsilil)-etoximetílico, benciloximetílico,
fenacílico, p-bromofenacílico,
\alpha-metilfenacílico, p-metoxifenacílico,
carboxamidometílico, y N-ftalimidometílico.
Los ejemplos de los ésteres bencílicos
sustituidos incluyen trifenilmetílico, difenilmetílico,
bis(o-nitrofenil)metílico,
9-antrilmetílico,
2-(9,10-dioxo)antrilmetílico,
5-dibenzosuberílico,
1-pirenilmetílico,
2-(trifluorometil)-6-cromilmetílico,
2,4,6-trimetilbencílico, p-bromobencílico,
o-nitrobencílico, p-nitrobencílico,
p-metoxibencílico, 2,6-dimetoxibencílico,
4-(metilsulfinil)bencílico, 4-sulfobencílico,
piperonílico, 4-picolílico y
p-P-bencílico.
Los ejemplos de los ésteres silílicos incluyen
trimetilsilílico, trietilsilílico, t-butildimetilsilílico,
i-propildimetilsi-
lílico, fenildimetilsilílico y di-t-butilmetilsilílico.
lílico, fenildimetilsilílico y di-t-butilmetilsilílico.
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La invención proporciona métodos para elaborar
los compuestos descritos según métodos sintéticos orgánicos
tradicionales así como métodos sintéticos de matrices o
combinatorios. Los Esquemas 1 a 12 describen las rutas sintéticas
sugeridas. Utilizando estos Esquemas, las directrices de más abajo,
y los ejemplos, una persona experta en la técnica puede desarrollar
métodos análogos o similares para un compuesto dado que están dentro
de la invención.
Un experto en la técnica advertirá que la
síntesis de los compuestos de la presente invención se puede
efectuar adquiriendo un intermedio o los compuestos intermedios
protegidos de cualquiera de los esquemas descritos en la presente
memoria. Un experto en la técnica advertirá adicionalmente que
durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los
compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o
deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de
las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos
protectores convencionales, tales como los descritos en
"Protective Groups in Organic Sinthesis", John Wiley &
Sons, 1991. Estos grupos protectores se pueden eliminar en una fase
conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Los ejemplos de las rutas sintéticas descritas
incluyen los Ejemplos Sintéticos 1 a 100. Los compuestos análogos a
los compuestos diana de estos ejemplos pueden ser, y en muchos
casos, han sido elaborados según rutas similares. Los compuestos
descritos son útiles en la investigación básica y como agentes
farmacéuticos como se ha descrito en la siguiente sección.
Generalmente, un compuesto de estructura (VII)
se sintetizó utilizando los métodos esbozados en los Esquemas 1 y
2. Un nucleófilo arílico o heteroarílico de fórmula (I) en el
Esquema 1 se añadió a un aril- o
heteroaril-fluoroaldehído de fórmula (II) en
presencia de una base, preferiblemente Cs_{2}CO_{3}, para formar
los compuestos de fórmula general (III). Estos aldehídos se pueden
condensar después con una
3,4-diamino-benzamida (VI), en
presencia de un agente oxidante tal como Na_{2}S_{2}O_{5} para
proporcionar los benzimidazoles (VII). Adicionalmente, el compuesto
(VI) se puede obtener mediante condensación del carboxilato (IV) con
amoníaco en presencia de un agente activador tal como cloruro de
tionilo. La amida (V) se puede reducir después utilizando reactivos
tales como SnCl_{2}, o H_{2} y paladio para proporcionar la
diamina de fórmula (VI).
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Esquema
1
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Alternativamente los compuestos de fórmula (VII)
se pueden obtener mediante la condensación inicial de un aldehído
de fórmula (III) con el ácido 3,4-diaminobenzoico
(VIII) (Esquema 2), en presencia de un agente oxidante tal como
Na_{2}S_{2}O_{5} para producir un benzimidazol de fórmula
(IX). El carboxilato de (IX) se puede convertir después en una
amida mediante activación con
1,1'-carbonildiimidazol (CDI), u otro agente
activador similar, seguido de una amina nucleofílica para
proporcionar los compuestos de fórmula (VII).
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Esquema
2
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Además los compuestos de fórmula (XI) (Esquema
3) se pueden obtener mediante condensación directa de cualquier
aril- o heteroarilaldehído comercial o sintetizado de fórmula (III)
con una fenilendiamina o piridindiamina comercial o sintetizada de
fórmula (X), en presencia de un agente oxidante tal como
Na_{2}S_{2}O_{5}.
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Esquema
3
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Los compuestos de fórmula general (XIV) se
pueden sintetizar mediante los métodos esbozados en el Esquema 4.
Un cloruro de sulfonilo, o cloruro de ácido de fórmula (XII) se
puede acoplar a una aril- o heteroaril-amina, en
presencia de una base tal como piridina, para proporcionar un
aldehído de fórmula (XIII). Alternativamente un ácido carboxílico
de fórmula (XII) se puede tratar con un agente activador tal como
cloroformiato de isobutilo o
1,1'-carbonildiimidazol y una base, seguido de
tratamiento con una anilina o heteroarilamina para formar las
amidas de fórmula general (XIII). Este compuesto se puede condensar
después con una fenilendiamina de fórmula (X) en presencia de un
agente oxidante tal como Na_{2}S_{2}O_{5} para proporcionar
los benzimidazoles de fórmula (XIV).
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Esquema
4
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Los compuestos de la fórmula general (XIX) se
pueden preparar según los procedimientos esbozados en el Esquema 5.
Un ácido aminobenzoico de fórmula (XV) se puede proteger y nitrar
sucesivamente mediante métodos conocidos para obtener los
compuestos de fórmula (XVI). El carboxilato de (XVI) se puede
convertir después en la amida a través de procedimientos de
acoplamiento conocidos, y desproteger con posterioridad para formar
los compuestos de fórmula (XVII). La reducción del grupo nitro
utilizando reactivos tales como NaSH o SnCl_{2} proporciona
después la fenilendiamina requisito de fórmula (XVIII). El compuesto
(XVIII) se puede condensar después con los compuestos de fórmula
(III), obtenidos mediante un método descrito antes, en presencia de
un agente oxidante tal como Na_{2}S_{2}O_{5} para
proporcionar los compuestos de fórmula (XIX).
\newpage
Esquema
5
Los compuestos de fórmula general (XXI) y
(XXIII) se pueden obtener utilizando las rutas generales esbozadas
en el Esquema 6. Los compuestos de fórmula (VIIa), obtenidos
utilizando los métodos descritos previamente, se pueden oxidar
selectivamente a los sulfóxidos de fórmula (XXII) o a las sulfonas
de fórmula (XX), utilizando TeO_{2} u oxona respectivamente.
Adicionalmente estos carboxilatos se pueden convertir en amidas
mediante tratamiento con agentes de acoplamiento tales como
1,1'-carbonildiimidazol, seguido de una fuente de
amoníaco tal como (NH_{4})_{2}CO_{3} para proporcionar
los compuestos de fórmula (XXI) o (XXIII).
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Esquema
6
Los compuestos de fórmula (XXX) se pueden
obtener utilizando los procedimientos generales esbozados en el
Esquema 7. Los nitro-arilaldehídos o
nitro-heteroarilaldehídos de fórmula (XXVII) se
pueden reducir utilizando SnCl_{2} u otros de tales agentes
reductores a las aminas de fórmula general (XXVIII). Las aminas
resultantes se pueden tratar después con un cloruro de
arilsulfonilo en presencia de una base para proporcionar los
compuestos de fórmula (XXIX). La condensación de (XXIX) con las
fenilendiaminas de fórmula (X) en presencia de un agente oxidante
tal como Na_{2}S_{2}O_{5} proporciona los benzimidazoles de
fórmula general (XXX).
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Esquema
7
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Los compuestos de fórmula general (XXXVI) se
pueden sintetizar utilizando los métodos esbozados en el Esquema 8.
El tratamiento de la piridina (XXXI) con un equivalente de amonio
tal como (NH_{4})_{2}CO_{3} proporciona
2-6minopiridina (XXXII). La eliminación del grupo
metilo en (XXXII) con ácido bromhídrico y ácido acético, seguido de
la conversión en el bromuro utilizando una fuente de bromuro
nucleofílica tal como (C_{4}H_{9})_{4}N^{+}Br^{-},
en presencia de P_{2}O_{5}, produce el compuesto (XXXIII). El
tratamiento del bromuro con un cianuro metálico tal como CuCN da
después como resultado la formación del compuesto (XXXIV). La
reducción del grupo nitro de (XXXIV) utilizando H_{2} y Pd u otro
agente reductor, seguido de condensación con arilaldehído de tipo
(III) en presencia de un agente oxidante tal como
Na_{2}S_{2}O_{5} proporciona las imidazopiridinas de fórmula
general (XXXV). El grupo ciano de (XXXV) se puede convertir después
en una amida de fórmula (XXXVI) mediante hidrólisis con BF_{3} en
ácido acético.
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Esquema
8
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Los compuestos de fórmula general (XXVI) se
sintetizaron mediante los métodos generales descritos en el Esquema
9. Un fluoro-arilaldehído o
halo-heteroarilaldehído de fórmula general (II) se
puede tratar con una piperazina de fórmula (XXIV) en presencia de
una base tal como CS_{2}CO_{3} para proporcionar los compuestos
de fórmula general (XXV). La condensación de (XXV) con las
fenilendiaminas de fórmula (X) en presencia de un agente oxidante
tal como Na_{2}S_{2}O_{5} proporciona los benzimidazoles de
fórmula general (XXVI).
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Esquema
9
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Los compuestos de fórmula general (VIIc) se
pueden sintetizar a partir de los compuestos de fórmula (VIIb)
mediante los métodos descritos en el Esquema 10. Los compuestos de
fórmula general (VIIb), obtenidos a partir de los métodos descritos
en el Esquema 1, se tratan con un agente de acoplamiento tal como
1,1'-carbonildiimidazol, u otro agente de
acoplamiento similar, y una amina nucleofílica para proporcionar las
amidas de fórmula (VIIc).
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Esquema
10
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Los compuestos de fórmula general (VIIf) se
pueden sintetizar mediante los métodos esbozados en el Esquema 11.
Los compuestos de fórmula (VIId), obtenidos utilizando los métodos
descritos previamente, se pueden reducir utilizando H_{2} y Pd u
otro agente reductor. Las aminas resultantes de fórmula (VIIe) se
pueden tratar con un cloruro de sulfonilo (X = SO_{2}) o cloruro
de ácido (X = CO), en condiciones alcalinas para proporcionar los
benzimidazoles de fórmula general (VIIf).
\newpage
Esquema
11
Los compuestos de fórmula general (VIIh) se
pueden sintetizar utilizando la ruta esbozada en el Esquema 12. Los
compuestos de fórmula (VIIg), obtenidos utilizando los métodos
descritos previamente, se pueden tratar con tribromuro de boro para
eliminar el grupo metilo y proporcionar los benzimidazoles de
fórmula general (VIIh).
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Esquema
12
Los presentes compuestos inhiben el modulador
del punto de chequeo Cds1 y por consiguiente son útiles como
medicamento especialmente en métodos para tratar pacientes que
padecen trastornos o condiciones que están modulados o regulados
por Cds1, tales como el cáncer.
Un sujeto con cáncer, puede ser tratado
administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la
invención. La actividad de Cds1 en un sujeto puede ser inhibida
administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la
invención.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular en diferentes formas farmacéuticas para los fines
de su administración. Para preparar estas composiciones
farmacéuticas, una cantidad efectiva de un compuesto concreto, en
forma de sal de adición de base o ácido, como ingrediente activo se
mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable.
Un portador puede adoptar una amplia variedad de
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su
administración. Estas composiciones farmacéuticas están
deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada,
preferiblemente, para la administración oral, la inyección
intravenosa o la inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las
composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear
cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Estos incluyen
agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las
preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes,
elixires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones,
azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y
similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos.
En vista de su facilidad de administración, los comprimidos y las
cápsulas representan la forma unitaria de administración oral más
ventajosa, en cuyo caso se emplean generalmente. Para las
composiciones parenterales, el portador comprenderá usualmente agua
estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros
ingredientes, por ejemplo, para colaborar a la solubilidad. Se
pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el
portador comprende solución salina, solución de glucosa o una
mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar
suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear portadores
líquidos, agentes suspensores y similares apropiados. En las
composiciones adecuadas para la administración percutánea, el
portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la
penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado
opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en
proporciones minoritarias, cuyos aditivos no ocasionan un efecto
perjudicial significativo para la piel. Tales aditivos pueden
facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para
preparar las composiciones. Estas composiciones se pueden
administrar de diferentes maneras, por ej., en forma de un parche
transdérmico, en forma de aplicación sobre la piel, en forma de
pomada. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula
I, debido a su incremento de solubilidad en agua sobre la forma de
base correspondiente, son más adecuadas en la preparación de
composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas antedichas en una forma unitaria de
dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de
dosificación. Forma unitaria de dosificación según se utiliza en la
presente memoria hace referencia a unidades físicamente discretas
adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad
una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el
portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas
unitarias de dosificación son los comprimidos (incluyendo
comprimidos ranurados o recubiertos), las cápsulas, las píldoras,
los paquetes de polvos, las obleas, las soluciones o las
suspensiones inyectables, las cucharaditas, las cucharadas y
similares, y múltiples segregados de las mismas.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables incluyen las formas salinas de adición de ácido no
tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los
compuestos descritos. Las últimas se pueden obtener
convenientemente tratando la forma alcalina con un ácido apropiado.
Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos
tales como ácidos hidrohalogenados, por ej. ácido clohídrico o
bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o
ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico,
hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico,
maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, palmoico y ácidos
similares. El término sal de adición también comprende los solvatos
que son capaces de formar los compuestos, así como las sales de los
mismos. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y
similares. Inversamente la forma salina se puede convertir mediante
tratamiento con un álcali en la forma de la base libre.
Las formas estereoisoméricas definen todas las
formas isoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de
fórmula (I). A no ser que se indique o mencione de otro modo, la
denominación química de los compuestos indica la mezcla de todas
las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo
dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la
estructura molecular básica. Más concretamente, los centros
estereogénicos pueden tener la configuración (R) o (S); los
sustituyentes de los radicales saturados cíclicos bivalentes pueden
tener la configuración cis o trans. La invención abarca las formas
estereoquímicamente isoméricas incluyendo los diastereoisómeros,
así como las mezclas de los mismos en cualquier proporción de los
compuestos descritos. Los compuestos descritos pueden existir
también en sus formas tautoméricas. Se pretende que tales formas
aunque no están indicadas explícitamente en las fórmulas anteriores
y siguientes estén incluidas en el alcance de la presente
invención. Por ejemplo, la presente invención incluye
2-[4-(4-Cloro-fenoxi)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
acid amida así
como
Los expertos en el tratamiento de trastornos o
condiciones mediados por la enzima Cds1 podrían determinar
fácilmente la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados de
los ensayos presentados más adelante y de otra información. En
general se contempla que una dosis terapéuticamente efectiva podría
ser de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, más
preferiblemente de 1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser
apropiado administrar la dosis terapéuticamente efectiva en forma de
dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo
del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de
dosificación unitarias, por ejemplo, conteniendo de 1 mg a 2.000
mg, y en particular de 10 a 500 mg de ingrediente activo por forma
de dosificación unitaria. Los ejemplos incluyen formas de
dosificación de 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, y 500
mg. Los compuestos de la invención se pueden preparar también en
formulaciones de liberación controlada o subcutáneas o
transdérmicas. El compuesto descrito se puede formular también en
forma de pulverización u otra formulación tópica o inhalable.
La dosificación exacta y la frecuencia de
administración depende del compuesto de fórmula (I) concreto
utilizado, la condición concreta que esté siendo tratada, la
gravedad de la condición que esté siendo tratada, la edad, el peso
y las condiciones físicas generales del paciente concreto así como
de otra medicación que pueda estar tomando el paciente, como es
bien conocido por los expertos en la técnica. Además, resulta
evidente que dicha cantidad diaria efectiva se puede aumentar o
disminuir dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o
dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos
de la presente invención. Los intervalos de las cantidades diarias
efectivas mencionadas en la presente memoria son por consiguiente
sólo pautas.
La siguiente sección incluye información
detallada referente al uso de los compuestos descritos.
Todos los RMN fueron obtenidos en un
espectrómetro Bruker modelo EM 400, 400 MHz. El formato de los datos
de RMN H^{1} es: desplazamiento químico en ppm campo bajo de la
referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de
acoplamiento J en Hz, integración).
Los tiempos de retención de la HPLC son
referidos en minutos, utilizando los métodos y condiciones referidos
más abajo.
Aparato:
Agilent HP-1100
Disolvente:
Acetonitrilo (TFA 0,05%)/H_{2}O (TFA
0,05%)
Velocidad de Flujo: 0,75 mL/min
Gradiente: 1 min a H_{2}O 1%; 7 min rampa
lineal a H_{2}O 99%; 4 min a H_{2}O 99%.
Columna: Zorbax Eclipse XDB-C8
(5 \mum, 4,6 x 150 mm)
Temperatura: 35ºC
Longitud de onda: Detección dual a 220 nM y 254
nM.
Todos los espectros de masas se obtuvieron en
MSD Agilent serie 1100 utilizando ionización por
electropulverización en modos positivo o negativo según se
indique.
Esquema 2: A una solución de 5,0 g (13,7 mmoles)
de ácido
2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
(Ejemplo 50), en N,N-dimetilformamida (100 mL) se le añadió
1,1'-carbonildiimidazol (5,1 g, 31,5 mmoles). La
mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se
enfrió a 0ºC. Se añadió carbonato de amonio (6,0 g, 63 mmoles), y
la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente.
El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se
repartió con acetato de etilo (30 mL) y agua (3 x 10 mL). La capa
de acetato de etilo se recogió y se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice (metanol
5%/CH_{2}Cl_{2}) produciendo 4,2 g (85,7%) del compuesto bruto
en forma de un sólido de color ligeramente amarillo.
HPLC: R_{t} = 7,3: MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}ClN_{3}O_{2}, 363,08; m/z encontrada 364,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,20 (d, J
= 0,78 Hz, 1H), 8,13 (ancho, s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz,
1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44
(ancho, s, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
6,76 (ancho, s, 1H). RMN C_{1}^{3} (100 MHz,
DMSO-d_{6}): 167,69, 159,75, 154,19, 151,40, 137,53,
135,53, 130,24, 130,16, 129,65, 128,54, 123,65, 121,59, 121,42,
118,54, 114,18, 113,85 ppm. Análisis elemental: calculado para
C_{20}H_{14}ClN_{3}O_{2}: C, 66,03; H, 3,88; N, 11,55;
encontrado: C, 66,57; H, 3,87; N, 11,50.
Esquema 1: A una solución de
4-fluorobenzaldehído (0,3 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se le añadió
3-cloro-4-metilfenol
(107 mg, 0,66 mmoles), seguido de Cs_{2}CO_{3} (215 mg, 0,66
mmoles). La mezcla se calentó a 90ºC durante 24 h. La mezcla de
reacción se enfrió después a temperatura ambiente, y se añadieron
311 mg de resina captadora MP de carbonato (Argonaut, carga = 2,64
mmol/g). La mezcla se sacudió durante 24 h, y la resina MP de
carbonato se eliminó mediante filtración para proporcionar
4-(3-cloro-4-metil-fenoxi)-benzaldehído
bruto. El producto filtrado bruto se trató con 1,0 mL de una
solución de 3,4-diamino-benzamida
(0,33 mM) en N,N-dimetilformamida, seguido de
Na_{2}S_{2}O_{5} (94 mg, 0,5 mmoles). La mezcla se calentó a
95ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió después a
temperatura ambiente, y se concentró en un evaporador centrífugo.
El residuo se disolvió en 1,5 mL de
N,N-dimetilformamida y purificó mediante HPLC en fase
reversa (C_{18}, agua/acetonitrilo/TFA 0,1%) para proporcionar 55
mg (33% de rendimiento total) de un sólido de color blanco (sal de
TFA).
HPLC: R_{t} = 7,67. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{16}ClN_{3}O_{2,} 377,09; m/z encontrada
378,09 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 1,0 Hz,
1H), 7,93 (s ancho, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H),
7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (s ancho,
1H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,3 Hz, J
= 2,6 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
4-cloro-3-trifluorometilfenol
por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,45. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{13}ClF_{3}N_{3}O_{2}, 431,06; m/z
encontrada 432,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
CD_{3}OD): 8,15 (s ancho, 1H), 8,13 (d, J = 8,8, 2H), 7,80
(d, J = 7,6, 1H), 7,61 (s ancho, 1H), 7,60 (d, J = 8,8, 2H), 7,44
(d, J = 2,8, 1H), 7,29-7,26 (dd, J = 8,8, 2,7, 1H),
7,20 (d, J = 8,8, 2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
3,4-diclorofenol por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,64. MS (ESI+): masa calculada para
C_{20}H_{13}Cl_{2}N_{3}O_{2}, 397,04; m/z encontrada
398,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,99 (s,
1H), 7,88 (s ancho, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,9
Hz, 2H), 7,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,19 (s ancho, 1H), 7,12
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,8 Hz, 1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
3-cloro-4-fluorofenol
por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,39. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{13}ClFN_{3}O_{2}, 381,07; m/z encontrada
382,07 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz,
1H), 7,98 (s ancho, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H),
7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H),
7,29 (s ancho, 1H), 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,11 (m,
1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
2-fluoro-5-trifluorometilfenol
por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,57. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{13}F_{4}N_{3}O_{2}, 415,09; m/z encontrada
416,11 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H),
8,06 (s ancho, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,4 Hz, 1H),
7,77-7,71 (m, 3H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37
(s ancho, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
4-cloro-3-fluorofenol
por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,50. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{13}ClFN_{3}O_{2}, 381,07; m/z encontrada
382,07 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,17 (s,
1H), 8,07 (s ancho, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H),
7,67 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,38 (s ancho, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2 H),
7,01 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
3,4-dimetilfenol por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,10. MS (ESI+): masa calculada para
C_{22}H_{19}N_{3}O_{2}, 357,15; m/z encontrada 358,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
8,04 (s, 1H), 7,91 (s ancho, 1H), 7,70 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz,
1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (s ancho, 1H), 7,12 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 d, J =
2,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 2,14 (s,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 1 y el Esquema 2, sustituyendo
2-naftol por 4-clorofenol.
HPLC: R_{t} = 7,48. MS (ESI+): masa calculada
para C_{24}H_{17}N_{3}O_{2}, 379,13; m/z encontrada 380,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,38
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,22 (s ancho, 1H), 8,19 (d, J =
9,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,83 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,8 Hz, J =
2,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 1 y el Esquema 2, sustituyendo
4-trifluorometilfenol por
4-clorofenol.
HPLC: R_{t} = 7,60. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{14}F_{3}N_{3}O_{2}, 397,10; m/z encontrada
398,1 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,46 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 1,0 Hz,
1H), 8,26 (s ancho, 1H), 8,06 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H),
8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (s ancho,
1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 1 y el Esquema 2, sustituyendo
4-bromofenol por 4-clorofenol.
HPLC: R_{t} = 7,44. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}BrN_{3}O_{2}, 407,03; m/z encontrada 408,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,17
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s ancho, 1H), 7,80
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58
(d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,32 (s ancho, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
4-fluoro-3-metilfenol
por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,42. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{16}FN_{3}O_{2}, 361,12; m/z encontrada 362,12
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,19
(d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (s ancho, 1H), 7,86
(dd, J = 8,4 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (s
ancho, 1H), 7,23 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
7,12 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 2,25 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 1 y el Esquema 2, sustituyendo
3-clorofenol por 4-clorofenol.
HPLC: R_{t} = 7,30. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}ClN_{3}O_{2}, 363,08; m/z encontrada 364,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,19 (s,
1H), 8,09 (s ancho, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (s ancho, 1H), 7,32 (s,
1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (m, 1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 1 y el Esquema 2, sustituyendo
5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol
por 4-clorofenol.
HPLC: R_{t} = 7,89. MS (ESI+): masa calculada
para C_{24}H_{21}N_{3}O_{2}, 383,16; m/z encontrada 384,14
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,18
(m, 3H), 8,07 (s ancho, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (s ancho, 1H), 7,17 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (m, 2H), 2,73
(m, 4H), 1,74 (m, 4H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
5-cloro-2-metilfenol
por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,59. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{16}ClN_{3}O_{2}, 377,09; m/z encontrada
378,09 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,15 (s,
1H), 8,05 (s ancho, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,3 Hz, 1H),
7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s ancho,
1H), 7,26 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz,
2H), 7,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 1 y el Esquema 2, sustituyendo
3-trifluorometilfenol por
4-clorofenol. HPLC: R_{t} = 7,16. MS (ESI+): masa
calculada para C_{21}H_{14}F_{3}N_{3}O_{2}, 397,10; m/z
encontrada 398,10 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,30 (d ancho, J = 8,2 Hz, 3H), 8,10 (s
ancho, 1H), 7,82 (m ancho, 1H), 7,74 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,62 (d
ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (m ancho, 3H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz,
2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
4-metoxifenol por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 6,95. MS (ESI+): masa calculada para
C_{21}H_{17}N_{3}O_{3}, 359,13; m/z encontrada 360,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,35-8,33 (m, 3H),
8,26 (ancho, s, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,32-7,27 (m, 4H), 7,22-7,19
(m, 2H), 3,95 (s, 3H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 1 y el Esquema 2, sustituyendo
4-metilfenol por 4-clorofenol.
HPLC: R_{t} = 7,27. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{17}N_{3}O_{2}, 343,13; m/z encontrada 344,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,11 (s
ancho, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,42 (s ancho, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J =
8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
2-fluoro-3-trifluorometilfenol
por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,58. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{13}F_{4}N_{3}O_{2}, 415,09; m/z encontrada
416,08 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,06
(s ancho, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,67 (m, 3H),
7,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (s ancho, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz,
2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
2-cloro-4-metilfenol
por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,53. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{16}ClN_{3}O_{2}, 377,09; m/z encontrada
378,09 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 0,9 Hz,
1H), 7,98 (s ancho, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H),
7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 (s ancho,
1H), 7,15 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
4-etilfenol por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,54. MS (ESI+): masa calculada para
C_{22}H_{19}N_{3}O_{2}, 357,15; m/z encontrada 358,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,24 (s,
1H), 8,14 (s ancho, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,45 (s ancho, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,71 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3: A una solución de
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído
(136 mg, 0,67 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) se le
añadieron 100 mg (0,67 mmoles) de
3,4-diamino-benzamida (100 mg, 0,67
mmoles) seguido de Na_{2}S_{2}O_{5} (165 mg, 0,87 mmoles). La
mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 18 h, momento en el
cual se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se filtró,
y el producto filtrado se concentró en un evaporador centrífugo. El
residuo se disolvió en 1,5 mL de N,N-dimetilformamida y se
purificó mediante HPLC en fase reversa (C18, acetonitrilo/agua/TFA
0,1%) produciendo 136 mg (56%) de un sólido de color blanco (aislado
en forma de la sal TFA).
HPLC: R_{t} = 7,02. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}FN_{3}O_{2}, 347,11; m/z encontrada 348,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,16-8,13 (m, 4H),
8,05 (ancho, s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,36 (ancho, s, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H),
7,18-7,14 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
3,4-dimetoxifenol por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 6,76. MS (ESI+): masa calculada
para C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}, 389,14; m/z encontrada 390,10
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,15 (s,
1H), 8,06 (s ancho, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,38 (s ancho, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,01 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7
Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
4-hidroxibenzamida por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 5,77. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{16}N_{4}O_{3}, 372,12; m/z encontrada 373,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,26-8,24 (m 2H),
8,20 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,11 (ancho, s, 1H),
7,99-7,96 (m, 3H), 7,91 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H),
7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (ancho, s, 1H), 7,34 (ancho, s, 1H),
7,30-7,33 (m, 2H), 7,17-7,19 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
3-(N,N dimetilamino)-fenol por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 6,16. MS (ESI+): masa calculada
para C_{22}H_{20}N_{4}O_{2}, 372,16; m/z encontrada 373,09
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,18
(d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,13 (s ancho, 1H), 7,98 (s ancho, 1H),
7,77 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d ancho,
J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (s ancho, 1H), 7,23 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14
(d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,45 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 6,35
(m, 1H), 2,91 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-(4-nitro-fenoxi)-benzaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído.
HPLC: R_{t} = 6,99. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}N_{4}O_{4}, 374,10; m/z encontrada 375,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}):
8,4-8,31 (m, 4H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (ancho, s,
1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J
= 8,6 Hz, 2H), 7,39 (ancho, s, 1H), 7,32-7,29 (m,
2H), 4,28 (ancho, s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-(4-ciano-fenoxi)-benzaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído.
HPLC: R_{t} = 6,75. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{14}N_{4}O_{2}, 354,11; m/z encontrada 355,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,20 (s,
1H), 8,09 (ancho, s, 1H), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,88
(dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo ácido
4-fenoxi-propiónico por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 6,57. MS (ESI+): masa calculada
para C_{23}H_{19}N_{3}O_{4}, 401,14; m/z encontrada 402,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,12 (s
ancho, 1H), 7,97 (s ancho, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (s ancho, 1H), 7,12
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz,
2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo ácido
3-hidroxibenzoico por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 6,42. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{15}N_{3}O_{4}, 373,11; m/z encontrada 374,10
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}):
13,00 (s ancho, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (s ancho, 1H),
7,80 (s ancho, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,7 (s ancho, 1H), 7,40 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,09 (s ancho, 1H), 7,06
(d, J = 8,9 Hz, 2H).
Esquema 10. En un matraz cargado con amiduro de
ácido
2-[4-(3-carboxi-fenoxi)fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
(Ejemplo 29, 50 mg, 0,13 mmoles), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(36 mg, 0,19 mmoles), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (25 mg, 0,19 mmoles) y
N,N-dimetilformamida (5 mL), se le añadió
N,N-dietilamina (33 mg, 0,26 mmoles). La mezcla se agitó
durante 4 h a temperatura ambiente, y después se diluyó con acetato
de etilo (100 mL/mmoles), se lavó con saturado NaHCO_{3} (2 x 50
mL/mmoles) y agua (4 x 50 mL/mmoles), y se secó con
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 6,78. MS (ESI+): masa calculada
para C_{25}H_{24}N_{4}O_{3}, 428,18; m/z encontrada 429,2
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,17
(d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s ancho, 1H), 7,82 (dd, J
= 8,5 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (t,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (s ancho, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,14
(m, 2H), 6,98 (m, 1H), 3,35 (s ancho, 2H), 3,11 (s ancho, 2H), 1,05
(s ancho, 3H), 0,97 (s ancho, 3H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-(3-piridiloxi)-benzaldehído por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído.
HPLC: Rt = 5,20. MS (ESI+): masa calculada para
C_{19}H_{14}N_{4}O_{2}, 330,11; m/z encontrada 331,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,56
(d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H),
8,28-8,24 (m, 2H), 8,21 (d, J = 1 Hz, 1H),
7,90 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H),
7,71-7,68 (m, 2H), 7,59-7,56 (m,
1H), 7,35-7,31 (m, 2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
3,4-dimetoxifenol por
3-cloro-4-metilfenol
y
3-cloro-4-fluorobenzaldehído
por 4-fluorobenzaldehído.
HPLC: R_{t} = 7,06. MS (ESI+): masa calculada
para C_{22}H_{18}ClN_{3}O_{4}, 423,10; m/z encontrada
424,10 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (s
ancho, 1H), 8,10 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (s
ancho, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,31 (s ancho, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
6,52 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
4-clorofenol por
3-cloro-4-metilfenol
y
2-cloro-4-fluorobenzaldehído
por 4-fluorobenzaldehído.
HPLC: R_{t} = 7,51. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{13}Cl_{2}N_{3}O_{2}, 397,04; m/z encontrada
398,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,22 (s, 1H), 8,03 (s ancho, 1H), 7,94 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,55-7,51 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,16
(dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 4,23 (ancho, s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
4-fluoro-3-metilfenol
por
3-cloro-4-metilfenol
y
3-cloro-4-fluorobenzaldehído
por 4-fluorobenzaldehído.
HPLC: R_{t} = 7,73. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{15}ClFN_{3}O_{2}, 395,08; m/z encontrada
396,09 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) : 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,0
Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (s ancho, 1H),
7,84 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,37 (s ancho, 1H), 7,24 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 7,12 (m, 1H), 7,0 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
2-metoxi-4-metilfenol
por
3-cloro-4-metilfenol
y
3-cloro-4-fluorobenzaldehído
por 4-fluorobenzaldehído.
HPLC: R_{t} = 7,54. MS (ESI+): masa calculada
para C_{22}H_{18}ClN_{3}O_{3}, 407,10; m/z encontrada
408,10 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J
= 1,0 Hz, 1H), 8,07 (s ancho, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,2
Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,38 (s ancho, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,0 Hz, J =
1,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,37 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
3-cloro-4-fluorobenzaldehído
por 4-fluorobenzaldehído.
HPLC: R_{t} = 8,03. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{15}Cl_{2}N_{3}O_{2}, 411,05; m/z encontrada
412,06 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,06
(s ancho, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (s ancho, 1H), 7,27 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4 Hz, J =
2,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
6-p-toliloxi-piridino-3-carbaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído.
HPLC: R_{t} = 6,86. MS (ESI+): masa encontrada
para C_{20}H_{16}N_{4}O_{2}, 344,13; m/z encontrada 345,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,90
(d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 8,21 (s
ancho, 1H), 7,99 (s ancho, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (s
ancho, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 2,34 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
3-cloro-4-fluorobencenotiol
por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,69. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{13}ClFN_{3}OS, 397,05; m/z encontrada 398,07
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,39
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s ancho, 1H), 8,05
(dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,2 Hz, J =
2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H). 7,74 (m, 1H), 7,73 (m, 1H).
7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
4-etilbencenotiol por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,85. MS (ESI+): masa calculada para
C_{22}H_{19}N_{3}OS, 373,12; m/z encontrada 374,13
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,97 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J
= 8,5 Hz, 2H), 7,86 (s ancho, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz,
1H), 7,48 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,46 (q, J = 7,6 Hz, 2H),
1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
3,4-dimetoxibencenotiol por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,03. MS (ESI+): masa calculada
para C_{22}H_{19}N_{3}O_{3}S, 405,11; m/z encontrada 406,12
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 8,08 (s ancho, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,4 Hz, 1H),
7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s ancho, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 7,13 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
4-clorobencenotiol por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,57. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}ClN_{3}OS, 379,05; m/z encontrada 380,00
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,17
(d, J = 8,7 Hz, 3H), 8,07 (s ancho, 1H), 7,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H),
7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56-7,48 (m, 6H), 7,37 (s
ancho, 1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
6-(4-cloro-fenilsulfanil)-piridino-3-carbaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído.
HPLC: R_{t} = 7,32. MS (ESI+): masa calculada
para C_{19}H_{13}ClN_{4}OS, 380,05; m/z encontrada 381,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,99
(d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 8,01
(d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,87 (s ancho, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5 Hz, J =
1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,44 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,18 (s ancho, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4 Hz, J = 0,7 Hz,
1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
6-(4-metil-fenilsulfanil)-piridino-3-carbaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído.
HPLC: R_{t} = 7,19. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{16}N_{4}OS, 360,10; m/z encontrada 361,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 9,25
(s, 1H), 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,17 (s ancho,
1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d,
J = 7,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (s
ancho, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H).2,54 (s, 3H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 2 y el Esquema 1, sustituyendo
4-trifluorometoxibencenotiol por
3-cloro-4-metilfenol.
HPLC: R_{t} = 7,97. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{14}F_{3}N_{3}O_{2}S, 429,08; m/z encontrada
430,06 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,19 (m, 3H), 8,06 (s ancho, 1H), 7,84 (dd, J
= 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J =
8,9 HZ, 2H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,37 (s ancho, 1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-(4-fluoro-fenil)-benzaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído.
HPLC: R_{t} = 6,97. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}FN_{3}, 331,11; m/z encontrada 332,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,31
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (s ancho, 1H), 7,96 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,91-7,86 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 7,46-7,36 (m, 3H). 4,07 (s ancho, 2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-fenilbenzaldehído por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído.
HPLC: R_{t} = 6,85. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{15}N_{3}O, 313,12; m/z encontrada 314,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,3 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,23 (s,
1H), 8,12 (ancho, s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (dd, J =
8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-(2-cloro-fenil)-benzaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)benzaldehído.
HPLC: R_{t} = 7,07. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}ClN_{3}O, 347,08; m/z encontrada 348,1
[M+H]^{+}. ^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8. 25 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 2H), 8,14
(s, 1H), 8,06 (ancho, s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,70-7,66 (m, 3H), 7,59-7,57 (m,
1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,36 (ancho, s, 1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-(4-cloro-fenil)-benzaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído.
HPLC: Rt = 7,29. MS (ESI+): masa calculada para
C_{20}H_{14}ClN_{3}O_{2}, 347,08; m/z encontrada 348,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,31
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (ancho, s, 1H), 7,97 (d, J
= 9,35 Hz, 2H), 7,89-7,84 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,39 (ancho, s,
1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-(2-piridil)-benzaldehído por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído.
HPLC: R_{t} = 5,31. MS (ESI+): masa calculada
para C_{19}H_{14}N_{4}O, 314,12; m/z encontrada 315,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,59-8,50 (m, 1H),
8,21-8,16 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,84-7,79 (m,1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 1,5
Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m,
2H).
A.
4-(4-cloro-fenoxi)-benzaldehído:
Esquema 2. A una solución de 4-clorofenol (19,2 g,
150 mmoles) en N,N-dimetilformamida (250 mL) se le añadió
Cs_{2}CO_{3} (48,7 g, 150 mmoles) y
4-fluorobenzaldehído (12,4 g, 100 mmoles). La
mezcla se calentó durante 3 h a 80ºC. La mezcla de reacción se
enfrió después a temperatura ambiente, se diluyó con agua (2 L) y
se extrajo con éter (3 x 500 mL). Los extractos orgánicos se lavaron
con KOH 1 N (2x) y agua (2x), y se secaron sobre K_{2}CO_{3}.
El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 21,07 g (90%) de
un polvo de color tostado.
HPLC: R_{t} = 10,0. MS (ESI+): masa calculada
para C_{13}H_{9}O_{2}Cl, 232,03; m/z encontrada 232,9
[M+H^{+}]. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 9,94
(s, 1H), 7,87 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,06
(m, 4H).
B. Ácido
2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
A una solución del aldehído anterior (7,3 g, 31,5 mmoles) en
N,N-dimetilacetamida (100 mL) se le añadió ácido
3,4-diaminobenzoico (4,8 g, 31,5 mmoles) y
Na_{2}S_{2}O_{5} (7,2 g, 37,8 mmoles). La mezcla se calentó a
100ºC durante 6,5 h. La mezcla de reacción se enfrió después, se
diluyó con acetato de etilo (2 L), se lavó con agua (5 x 500 mL),
se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El producto
bruto se trituró con CH_{2}Cl_{2} y metanol (50 mL, 20:1). El
sólido de color gris se recogió en un filtro de vidrio sinterizado
y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3x) para proporcionar 8,0 g (70%)
del compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 7,75. MS (ESI-): masa calculada
para C_{20}H_{13}N_{2}O_{3}Cl, 364,06; m/z encontrada 363,1
[M-H]^{-}. ^{1}H-NMR (400
MHz, DMSO-d_{6}): 8,12 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,06 (s
ancho, 1H), 7,74 (d, J = 8,4, 1H), 7,55 (d ancho, J = 7,6,
1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,9, 2H), 7,07
(d, J = 8,9, 2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 50 y el Esquema 2, sustituyendo
4-metoxifenol por 4-clorofenol.
HPLC: R_{t} = 7,30. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{16}N_{2}O_{4}, 360,11; m/z encontrada 361,1
[M+H]^{+}.
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 50 y el Esquema 2, sustituyendo
4-fluorofenol por 4-clorofenol.
HPLC: R_{t} = 7,40. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{13}FN_{2}O_{3}, 348,09; m/z encontrada 349,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,22-8,19 (m, 3H),
7,90 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4,
1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,25-7,18
(m, 4H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 50 y el Esquema 2, sustituyendo
2-cloro-4-fluorobenzaldehído
por 4-fluorobenzaldehído.
HPLC: R_{t} = 7,94. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{12}Cl_{2}N_{2}O_{3}, 398,02; m/z encontrada
399,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,86
(dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,56-7,52 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
7,25-7,21 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz,
1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 50 y el Esquema 2, sustituyendo
4-nitrofenol por 4-clorofenol.
HPLC: R_{t} = 7,36. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{13}N_{3}O_{5}, 375,09; m/z encontrada 376,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}); 8,23-8,28 (m, 4H),
8,19 (ancho, s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H),
7,18-7,16 (m, 2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-(4-cloro-fenil)-benzaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído,
y ácido 3,4-diaminobenzoico por amiduro de ácido
3,4-diaminobenzoico.
HPLC: R_{t} = 7,66. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{13}N_{2}O_{2}, 348,07; m/z encontrada 349,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}); 8,29-8,27 (m, 2H),
8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,87
(dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,70
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-fenoxibenzaldehído por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído,
y ácido 3,4-diaminobenzoico por amiduro de ácido
3,4-diaminobenzoico.
HPLC: R_{t} = 7,22. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}N_{2}O_{3}, 330,10; m/z encontrada 331,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,15-8,10 (m,
3H), 7,82 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,41-7,36 (m, 2H), 7,18-7,05 (m,
5H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-fenoxibenzaldehído por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído,
y 3,4-diaminobencenosulfonamida por amiduro de ácido
3,4-diaminobenzoico.
MS (ESI+): masa calculada para
C_{19}H_{15}N_{3}O_{3}, 365,08; m/z encontrada 366,1
[M+H]^{+}. HPLC: R_{t} = 7,21.
A.
N-(3,4-Dicloro-fenil)-4-formilbencenosulfonamida.
Esquema 4. A una solución agitada de
3,4-dicloroanilina (174 mg, 1,07 mmoles) y piridina
(0,08 mL, 1,07 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 mL), se le añadieron
200 mg (0,98 mmoles) de cloruro de
4-formilbencenosulfonilo. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h en N_{2}. El disolvente se
eliminó a presión reducida para producir un semisólido de color
rojo. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, metanol
5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 242 mg (75%) de
N-(3,4-dicloro-fenil)-4-formil-bencenosulfonamida
en forma de un sólido de color tostado pálido.
TLC (sílice, metanol 5%/CH_{2}Cl_{2}):
R_{f} = 0,4. HPLC: R_{t} = 9,33. MS (ESI-): masa calculada para
C_{13}H_{9}Cl_{2}NO_{3}S, 328,97; m/z encontrada 328,0
[M-H]^{-}. RMN H^{1} (400 MHz,
CD_{3}OD): 10,61 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,04 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
7,06-7,04 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 2H).
B. Amiduro de ácido
2-[4-(3,4-dicloro-fenilsulfamoil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
Se disolvieron
3,4-diamino-benzamida (50 mg, 0,33
mmoles),
N-(3,4-dicloro-fenil)-4-formil-bencenosulfonamida
(109 mg, 0,33 mmoles) y Na_{2}S_{2}O_{5} (82 mg, 0,43 mmoles)
en N,N-dimetilacetamida (2,0 mL) y se agitaron a 100ºC
durante 16 h. La mezcla se enfrió después y se añadió gota a gota a
agua helada (150 mL). El precipitado de color rosa resultante se
filtró, se lavó con hexanos (50 mL), y se secó (MgSO_{4}). La
purificación mediante cromatografía (gel de sílice, metanol al 1%
saturado con amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
130 mg (85%) del compuesto del título.
TLC (sílice, metanol al 1% saturado con
amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,2. HPLC:
R_{t} = 7,53. MS (ESI+): masa calculada para
C_{20}H_{14}Cl_{2}N_{4}O_{3}S, 460,02; m/z encontrada
461,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,21
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,19 (s ancho, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
7,82 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
7,06-7,03 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 58 y el Esquema 4, sustituyendo
4-cloroanilina por
3,4-dicloroanilina.
TLC (sílice, metanol al 1% saturado con
amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,3. HPLC:
R_{t} = 7,20. MS (ESI+): masa calculada para
C_{20}H_{15}ClN_{4}O_{3}S, 426,06; m/z encontrada 427,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,18 (d, J =
8,7 Hz, 3H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87-7,80 (m,
1H), 7,65-7,63 (m ancho, 1H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz,
2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 58 y el Esquema 4, sustituyendo
4-nitroanilina por
3,4-dicloroanilina.
HPLC: R_{t} = 5,61. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{15}N_{2}O_{5}S, 437,08; m/z encontrada 438,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,22 (s, 1H),
8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,70 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz,
2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 58 y el Esquema 4, sustituyendo
4-bromoanilina por
3,4-dicloroanilina.
TLC (sílice, metanol al 1% saturado con
amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,2. HPLC:
R_{t} = 7,27. MS (ESI+): masa calculada para
C_{20}H_{15}BrN_{4}O_{3}S, 470,00; m/z encontrada 471,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,20 (s
ancho, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,90 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,83-7,81 (m ancho, 1H), 7,35 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 58 y el Esquema 4, sustituyendo
4-trifluorometilanilina por
3,4-dicloroanilina.
TLC (sílice, metanol al 1% saturado con
amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2})_{1} R_{f} = 0,1.
HPLC: R_{t} = 7,37. MS (ESI+): masa calculada para
C_{21}H_{15}F_{3}N_{4}O_{3}S, 460,08; m/z encontrada
461,12 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,20
(d, J = 8,65 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 7,83-7,80 (dd, J = 8,5,1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J
= 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz,
2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 58 y el Esquema 4, sustituyendo
2-aminonaftaleno por
3,4-dicloroanilina.
TLC (sílice, metanol al 1% saturado con
amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,2. HPLC:
R_{t} = 7,31. MS (ESI+): masa calculada para
C_{24}H_{18}N_{4}O_{3}S, 442,11; m/z encontrada 443,14
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,14 (s
ancho, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
7,80-7,77 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H),
7,72-7,69 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d
ancho, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
7,40-7,31 (m, 2H), 7,27-7,24 (dd, J
= 8,8, 2,2 Hz, 1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 58 y el Esquema 4, sustituyendo
4-metoxianilina por
3,4-dicloroanilina.
TLC (sílice, metanol al 1% saturado con
amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,2. HPLC:
R_{t} = 6,80. MS (ESI+): masa calculada para
C_{21}H_{18}N_{4}O_{4}S, 422,10; m/z encontrada 423,09
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,18 (s,
1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82-7,79 (m, 3H),
7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,75 (d, J =
9,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 58 y el Esquema 4, sustituyendo
4-cloro-N-metil-anilina por
3,4-dicloroanilina.
HPLC: R_{t} = 7,52. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{17}ClN_{4}O_{3}S, 440,07; m/z encontrada
441,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,17
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,1 (s ancho, 1H), 7,76 (s ancho, 1H),
7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (s ancho, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 58 y el Esquema 4, sustituyendo
4-morfolinoanilina por
3,4-dicloroanilina. HPLC: R_{t} = 6,30. MS (ESI+):
masa calculada para C_{24}H_{23}N_{5}O_{4}S, 477,15; m/z
encontrada 478,1 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
CD_{3}OD): 8,11 (s ancho, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,76 (d,
J = 8,7 Hz, 3H), 7,58 (s ancho, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,74
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 4,8 Hz,
4H).
A.
4-Amino-benzaldehído. Esquema
7. A una solución agitada de 4-nitrobenzaldehído
(1,0 g, 6,6 mmoles) en etanol (90 mL) se le añadió dihidrato de
cloruro de estaño (II) (7,5 g, 33 mmoles). La mezcla se calentó a
reflujo durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente, y después se
vertió sobre hielo. La mezcla de reacción se trató con NaHCO_{3}
saturado hasta que el pH fue 7-8, y después se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron
después con salmuera, se secaron (Na_{2}CO_{3}), y se
concentraron para proporcionar 600 mg (75%) de
4-amino-benzaldehído.
B. Amiduro de ácido
2-(3-nitro-fenil)-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
A un matraz que contenía
4-amino-benzaldehído bruto (100 mg,
0,82 mmoles), piridina (0,15 mL, 1,87 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (4
mL), se le añadieron cloruro de
3,4-diclorobencenosulfonilo (184 mg, 0,75 mmoles).
La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, y se enfrió
después y se concentró. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyendo con metanol
5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 179 mg (72%) de
3,4-dicloro-N-(4-formil-fenil)-bencenosulfonamida.
HPLC: R_{t} = 9,18. MS (ESI-): masa calculada
para C_{13}H_{9}Cl_{2}NO_{3}S, 328,9; m/z encontrada 328,0
[M+H]^{-}. RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}): 9,91 (s, 1H),
7,97 (d, J = 2,1, 1H), 7,81 (d, J = 8,7, 3H),
7,69-7,66 (d, J = 8,4, 2,1, 1H), 7,55 (d,
J = 8,4, 1H), 7,29 (d, J = 8,5, 2H).
C. Amiduro de ácido
2-[4-(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
A un matraz que contenía
3,4-dicloro-N-(4-formil-fenil)-bencenosulfonamida
(109 mg, 0,33 mmoles), 3,4-diaminobenzamida (50 mg,
0,33 mmoles) y N,N-dimetilacetamida (1,0 mL), se le añadió
Na_{2}S_{2}O_{5} (80 mg, 0,42 mmoles). La mezcla se agitó
durante 24 h a 100ºC, y se enfrió después a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluyó con agua, y el precipitado resultante
se recogió mediante filtración y se lavó con hexanos. La
purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(eluyendo con metanol al 1% saturado con amoníaco/metanol al
9%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 80 mg (53%) del compuesto del
título.
HPLC: R_{t} = 7,14 min. MS (ESI+): masa
calculada para C_{20}H_{14}Cl_{2}N_{4}O_{3}S, 460,02; m/z
encontrada 461,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
CD_{3}OD): 8,05 (s ancho, 1H), 7,91 (d, J = 8,7, 2H), 7,86 (d, J
= 1,9, 1H), 7,70 (d ancho, J = 8,3, 1H), 7,63-7,60
(dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 7,57 (d, J = 8,4, 1H), 7,52 (s ancho, 1H),
7,21 (d, J = 8,8, 2H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
A. Acido
4-acetilamino-2-clorobenzoico.
Esquema 5. A un matraz que contenía
4-amino-2-clorobenzoico
acid (2,0 g, 11,69 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}/tetrahidrofurano (40
mL, 1:1) se le añadió trietilamina (2,3 g, 2,33 mmoles) y cloruro
de acetilo (1,2 g, 14,02 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 h a
temperatura ambiente y se diluyó después con agua (5 mL) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se
concentraron y después se trituraron con CH_{2}Cl_{2}. El
sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a vacío
para proporcionar 2,3 g (92 %) del compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 6,05. MS (ESI-): masa calculada
para C_{9}H_{8}ClNO_{3}, 213,02; m/z encontrada 212,2
[M-H]^{-}.
B. Ácido
4-Acetilamino-2-cloro-5-nitrobenzoico.
El ácido
4-acetilamino-2-clorobenzoico
(0,10 g, 0,47 mmoles) se disolvió en ácido sulfúrico (1 mL) a 0ºC.
Se añadió ácido nítrico (0,03 g, 0,47 mmoles), y la mezcla se agitó
durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió
después sobreagua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se concentró para producir 100 mg (82%) de ácido
4-acetilamino-2-cloro-5-nitrobenzoico.
HPLC: R_{t} = 7,25. MS (ESI-): masa calculada
para C_{9}H_{7}ClN_{2}O_{5}, 258,00; m/z encontrada 257,0
[M-H]^{-}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,10 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 1,99
(s, 3H).
C.
4-Acetilamino-2-cloro-5-nitrobenzamida.
A un matraz de fondo redondo que contenía ácido
4-acetilamino-2-cloro-5-nitrobenzoico
(0,10 g, 0,39 mmoles) se le añadió cloruro de tionilo (5 mL, 42,0
mmoles). La mezcla se calentó a 60ºC durante 3 h, y después el
cloruro de tionilo en exceso se eliminó a presión reducida. El
residuo se disolvió en tetrahidrofurano (15 mL), y se hizo pasar
gas amoníaco a través de la solución durante 30 min. La mezcla de
reacción se concentró después y se lavó con agua (3 x 5 mL) para
producir 89 mg (89%) de
4-acetilamino-2-cloro-5-nitrobenzamida.
HPLC: R_{t} = 5,21. MS (ESI-): masa calculada
para C_{9}H_{8}ClN_{3}O_{4}, 257,02; m/z encontrada 256,0
[M-H]^{-}.
D.
4-Amino-2-cloro-5-nitrobenzamida.
A un matraz que contenía
4-acetilamino-2-cloro-5-nitrobenzamida
(0,89 g, 0,35 mmoles) se le añadió una mezcla de ácido acético y
ácido clorhídrico (30 mL, 1:1). Después de agitar durante 3 h a
70ºC, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y
agua. Los extractos orgánicos se secaron después (MgSO_{4}) y se
concentraron para producir 750 mg (90 %) del compuesto del
título.
HPLC: R_{t} = 5,21. MS (ESI+): masa calculada
para C_{7}H_{6}ClN_{3}O_{3}, 215,01; m/z encontrada 216,0
[M+H]^{+}.
E.
4,5-Diamino-2-cloro-benzamida.
A una solución de
4-amino-2-cloro-5-nitrobenzamida
(0,5 g, 2,3 mmoles) en tetrahidrofurano/agua/etanol (30 mL, 1:1:1)
se le añadió Na_{2}S_{2}O_{4} (10 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó durante 18 h y se concentró después a presión
reducida. El residuo se trituró con etanol para producir 0,41 g
(95%) la
4,5-diamino-2-clorobenzamida
bruta.
F. Amiduro de ácido
6-cloro-2-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
A un vial que contenía
4,5-diamino-2-cloro-benzamida
bruta (30 mg, 0,16 mmoles) y
4-(3,4-dicloro-fenoxi)-benzaldehído
(34 mg, 0,16 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1 mL),
se le añadió Na_{2}S_{2}O_{5} (52 mg, 0,28 mmoles). La mezcla
se agitó durante 4 h a 90ºC. La solución se filtró, y el producto
bruto se cromatografió (C_{18}, agua/acetonitrilo/TFA al 0,01%)
para proporcionar 35 mg (53%) del compuesto del título en forma de
un sólido de color blanco (sal TFA).
HPLC: R_{t} = 7,96. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{12}Cl_{3}N_{3}O_{2}, 431,00; m/z encontrada
432,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 9,08-8,89 (m, 2H), 8,64 (s,
1H), 8,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,31
(ancho, s, 1H), 8,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,06-8,03
(m, 2H), 7,92 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H).
Esquema 2. A una solución de ácido
2-[4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
(Ejemplo 51, 50 mg, 0,13 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2
mL) se le añadió 1,3-diisopropilcarbodiimida (32,8
mg, 0,26 mmoles). La mezcla se sacudió 30 min a temperatura
ambiente. Después se añadió metilamina (1,0 mmoles), y la mezcla de
reacción se sacudió durante 2 h a temperatura ambiente. La HPLC del
producto bruto (C18, agua/acetonitrilo/TFA al 0,01%) proporcionó
41,7 mg (85%) de un sólido de color blanco (sal TFA).
HPLC: R_{t} = 7,10. MS (ESI+): masa calculada
para C_{22}H_{19}N_{3}0_{3}, 373,14; m/z encontrada 374,8
[M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Esquema 2. A una solución de ácido
2-[4-(4-cloro-fenoxi)fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
(Ejemplo 50, 50 mg, 0,13 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2
mL) se le añadió 1,3-diisopropilcarbodiimida (32,8
mg, 0,26 mmoles). La mezcla se sacudió 30 min a temperatura
ambiente. Después se añadió metilamina (1,0 mmoles), y la mezcla de
reacción se sacudió durante 2 h a temperatura ambiente. La HPLC del
producto bruto (C18, agua/acetonitrilo/TFA al 0,01%) proporcionó
41,7 mg (85%) de un sólido de color blanco (sal TFA).
HPLC: R_{t} = 7,46. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{16}ClN_{3}O_{2}, 377,09; m/z encontrada 378,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}):
8,22-8,20 (m, 1H), 7,94-7,91 (m,
2H), 7,81 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 1,5
Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 2,17 (d, J = 3,6
Hz, 3H).
Esquema 6. A un matraz que contenía ácido
2-[4-(4-cloro-bencenosulfonil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
(Ejemplo 73, 1,0 g, 2,4 mmoles) en
N,N-dimetilformamida anhidra (25 mL) se le añadió
1,1'-carbonildiimidazol (886 mg, 5,4 mmoles). La
mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se enfrió
después a 0ºC. Se añadió en porciones carbonato de amonio (1,0 g,
10,8 mmoles) añadió. La mezcla de reacción se dejó templando
gradualmente a temperatura ambiente a lo largo de 1 h y después se
agitó durante 24 h adicionales. La mezcla de reacción se añadió
después lentamente a agua helada (480 mL). El precipitado resultante
se recogió, se lavó con agua (3 x 200 mL) y se secó.
HPLC: R_{t} = 7,23. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}ClN_{3}O_{3}S, 411,04; m/z encontrada
412,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,19 (s
ancho, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
8,03 (s ancho, 1H), 7,83 (d ancho, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,66 (s ancho, 1H), 7,33 (s, 1H).
Esquema 6. A un matraz que contenía ácido
2-[4-(4-cloro-bencenosulfinil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
(Ejemplo 74, 396 mg, 1 mmoles) en N,N-dimetilformamida
anhidra (11 mL) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol
(369 mg, 2,28 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min a
temperatura ambiente y se enfrió después a 0ºC. Se añadió carbonato
de amonio (432 mg, 4,5 mmoles) en porciones. La mezcla se dejó
templando gradualmente a temperatura ambiente a lo largo de 1 h y
después se agitó durante 24 h adicionales. La mezcla de reacción se
añadió después lentamente a agua helada (100 mL). El precipitado
resultante se recogió, se lavó con agua (3 x 50 mL) y se
secó.
secó.
HPLC: R_{t} = 6,65. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}ClN_{3}O_{2}S, 395,05; m/z encontrada
396,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,14 (s,
1H), 8,01 (s ancho, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (dd, J =
8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0, 1H),
7,58 (d, J = 8,0, 2H), 7,32 (s ancho, 1H).
A.
4-(4-Cloro-phelsulfanil)-benzaldehído.
Esquema 6. A una solución de 4-clorobencenotiol (1,5
g, 10,4 mmoles) y 4-fluorobenzaldehído (1,03 g, 8,3
mmoles) en N,N-dimetilformamida (21 mL), se le añadió
Cs_{2}CO_{3} (3,4 g, 10,4 mmoles). La mezcla se calentó a 90ºC
durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con agua (200 mL), y se extrajo con éter (3 x
150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1N
(3x), agua (4x), y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para proporcionar 2,0 g (97%)
de
4-(4-Cloro-fenilsulfanil)-benzaldehído.
HPLC: R_{t} = 10,43. RMN H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}): 9,95 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz,
2H).
B. Acido
2-[4-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
A una solución de
4-(4-cloro-fenilsulfanil)-benzaldehído
(2,0 g, 8,0 mmoles) y ácido 3,4-diaminobenzoico
(1,2 g, 8,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (20 mL), se le
añadió Na_{2}S_{2}O_{5} (2,28 g, 12 mmoles). La mezcla
resultante se calentó a 100ºC durante 24 h. La mezcla de reacción
se enfrió y después se vertió lentamente sobre agua helada (2 L). El
precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con
agua (3 x 200 mL), y se secó para producir 2,3 g (75%) de ácido
2-[4-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
bruto.
C. Acido
2-[4-(4-cloro-bencenosulfonil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
A un matraz que contenía ácido
2-[4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
(100 mg, 0,26 mmoles) se le añadieron oxona (480 mg, 0,78 mmoles),
metanol (1,0 mL) y agua (1,0 mL). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 24 h seguido de la recogida del precipitado
resultante mediante filtración. El precipitado se lavó con agua (3
x 20 mL) y se secó para producir 105 mg (98%) del compuesto del
título.
HPLC: R_{t} = 7,75. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{13}ClN_{2}O_{4}S, 412,03; m/z encontrada
413,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,13
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,5 Hz, J
= 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H).
Esquema 6. A un matraz que contenía ácido
2-[4-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
(Ejemplo 73 Etapa B, 190 mg, 0,5 mmoles) en metanol (6 mL) se le
añadió dióxido de teluro (80 mg, 0,5 mmoles), peróxido de hidrógeno
al 30% (0,11 mL) y una gota de ácido clorhídrico concentrado. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Después se
añadió agua (10 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante
filtración. El precipitado se lavó con agua (2 x 5 mL) y purificó
mediante HPLC en fase reversa (C18; agua, acetonitrilo, TFA al
0,01%) para producir el compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 6,99. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{13}ClN_{2}O_{3}S, 396,03; m/z encontrada
397,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,35 (s, 1H),
8,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8,5,1,5 Hz,
1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
A.
6-Metoxi-3-nitro-piridin-2-ilamina.
Esquema 8. A un recipiente de vidrio a presión se le añadió
2-cloro-6-metoxi-3-nitro-piridina
(10,0 g, 53 mmoles), carbonato de amonio (12,4 g, 159 mmoles) y
piridina (100 mL). La mezcla se calentó a 40ºC durante 24 h. La
mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2} y se cromatografió (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}) produciendo 7,6 g (86%) de
6-metoxi-3-nitro-piridin-2-ilamina.
HPLC: R_{t} = 7,89. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,17 (s
ancho, 2H), 6,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
B.
6-Bromo-3-nitro-piridin-2-ilamina.
A un recipiente de vidrio a presión que contenía
6-metoxi-3-nitro-piridin-2-ilamina
(5,0 g, 29,5 mmoles) se le añadió bromuro de hidrógeno al 30%/ácido
acético (60 mL). El recipiente se selló, y el contenido se calentó
a 60ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió, y el
disolvente se eliminó a vacío produciendo 6,8 g (>95%) de
hidrobromuro de
6-amino-5-nitro-piridin-2-ol
bruto (HPLC: R_{t} = 5,46). Esta sustancia (2,0 g, 8,5 mmoles) se
recogió en tolueno (30 mL), seguido de pentóxido de fósforo (2,4 g,
17,0 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (3,2 g, 9,7 mmoles). La
mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC, se diluyó con NaHCO_{3} saturado, y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con agua (100 mL) y se secaron (Na_{2}SO_{4}) para
proporcionar 1,18 g (64%) de
6-bromo-3-nitro-piridin-2-ilamina.
HPLC: R_{t} = 8,17. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,33 (s ancho, 2H), 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
C.
6-Amino-5-nitro-piridino-2-carbonitrilo.
A un recipiente de vidrio a presión se le añadió
6-bromo-3-nitro-piridin-2-ilamina
(100 mg, 0,46 mmoles), cianuro de cobre (123 mg, 1,38 mmoles) y
N,N-dimetilacetamida (3,0 mL). El recipiente se selló, y el
contenido se calentó a 120ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 mL). El
precipitado resultante se recogió mediante filtración y después se
agitó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) durante 24 h. La mezcla se
filtró, y el producto filtrado se concentró para proporcionar 50 mg
(67%) de
6-amino-5-nitro-piridino-2-carbonitrilo.
HPLC: R_{t} = 7,63. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (s ancho, 2H),
7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
D. Amiduro de ácido
2-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)fenil]-1H-imidazo[4,5]piridino-5-carboxílico.
Un matraz que contenía
6-amino-5-nitro-piridino-2-carbonitrilo
(67 mg, 0,40 mmoles), paladio sobre carbono al 10% (catalítico) y
etanol (2,0 mL) se colocó en atmósfera de H_{2} utilizando un
balón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y se
filtró a través de un lecho de celite. El producto filtrado se
concentró para proporcionar
5,6-diamino-piridino-2-carbonitrilo
bruto. Una porción de este
5,6-diamino-piridino-2-carbonitrilo
(89 mg, 0,66 mmoles) se trató con
4-(3,4-dicloro-fenoxi)-benzaldehído
(177 mg, 0,66 mmoles), Na_{2}S_{2}O_{5} (188 mg, 0,99 mmoles)
y N,N-dimetilacetamida (3,0 mL).
La mezcla se agitó a 120ºC durante 24 h. La
mezcla de reacción se diluyó después con agua (8 mL), y el
precipitado resultante se recogió mediante filtración. El producto
filtrado bruto,
2-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridino-5-carbonitrilo
(35 mg, 0,09 mmoles), se trató con complejo de trifluoruro de
boro/ácido acético (461 \muL) y agua (10 \muL), y se mantuvo a
115ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó con NaOH 4 N (10 mL). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se
secó para proporcionar 34 mg (94%) del compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 8,35. MS (ESI+): masa calculada
para C_{19}H_{12}Cl_{2}N_{4}O_{2}, 398,03; m/z encontrada
399,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J
= 8,2 Hz, 1H), 8,04 (s ancho, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (s ancho, 1H), 7,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,8 Hz, 1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 75 y el Esquema 8, sustituyendo
4-(4-cloro-fenoxi)-benzaldehído
por
4-(3,4-dicloro-fenoxi)-benzaldehído.
HPLC: R_{t} = 7,91. MS (ESI+): masa calculada
para C_{19}H_{13}ClN_{4}O_{2}, 364,07; m/z encontrada
365,08 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 7,77-7,73 (m, 3H), 7,38 (s ancho, 1H), 7,31
(d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz,
2H).
A.
4-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazino-1-il]-benzaldehído.
Esquema 9. A un vial que contenía
4-fluoro-benzaldehído (70,0 mg, 0,56
mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se le añadió
1-(4-fluoro-fenil)-piperazina
(100 mg, 0,56 mmoles) y C_{S2}CO_{3} (368 mg, 1,13 mmoles). La
mezcla se calentó a 120ºC y se agitó durante 18 h. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró después, y el
producto filtrado se purificó mediante HPLC en fase reversa (C18,
acetonitrilo/agua, TFA al 0,05%) para proporcionar 86,4 mg (54,3%)
de
4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazino-1-il]-benzaldehído.
HPLC: R_{t} = 8,75. MS (ESI+): masa calculada
para C_{17}H_{17}FN_{2}O, 284,13; m/z encontrada 285,1
[M+H]^{+}.
B. Amiduro de ácido
2-{4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
Esquema 9. A una solución de
4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-benzaldehído
(93 mg, 0,33 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se le
añadió 3,4-diaminobenzamida (50 mg, 0,33 mmoles)
seguido de Na_{2}S_{2}O_{5} (82 mg, 0,43 mmoles). La mezcla
se calentó a 100ºC durante 18 h y se enfrió después a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC
preparativa en fase reversa (C18, acetonitrilo/agua (TFA al 0,05%)
para producir 32 mg (47%) del compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco (aislado en forma de la sal TFA). HPLC:
R_{t} = 6,95. MS (ESI+): masa calculada para
C_{24}H_{22}FN_{5}O, 415,18; m/z encontrada 416,2
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}); 8,50-8,49 (m, 1H),
8,32-8,27 (m, 3H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51
(d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,33-7,14 (m, 4H),
3,93-3,90 (m, 4H), 3,57-3,52 (m,
4H).
Este compuesto se preparó utilizando los métodos
esbozados en Ejemplo 77 y el Esquema 9, sustituyendo
1-(piridin-2-il)-piperazina
por
1-(4-fluoro-fenil)-piperazina.
HPLC: R_{t} = 5,45. MS (ESI+): masa calculada
para C_{23}H_{22}N_{6}O, 398,19; m/z encontrada 399,2
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6});
8,20-8,18 (m, 4H), 7,98 (dd, J = 8,6, 2 Hz, 1H),
7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 6,81 (t, 6,5 Hz, 1H), 3,78-3,75 (m,
4H), 3,65-3,62 (m, 4H).
Este compuesto se preparó utilizando los métodos
esbozados en Ejemplo 77 y el Esquema 9, sustituyendo
1-(3-cloro-fenil)-piperazina
por
1-(4-fluoro-fenil)-piperazina.
HPLC: R_{t} = 7,70. MS (ESI+): masa calculada
para C_{24}H_{22}ClN_{5}O, 431,15; m/z encontrada 432,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,13 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J
= 9,0 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 9,0, 1,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5,
Hz, 1H), 7,48-7,21 (m, 3H),
7,02-7,01 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H),
6,81 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 3,56-3,54 (m, 4H),
3,36-3,30 (m, 4H).
Este compuesto se preparó utilizando los métodos
esbozados en Ejemplo 77 y el Esquema 9, sustituyendo
1-fenil-piperazina por
1-(4-fluoro-fenil)-piperazina.
HPLC: R_{t} = 6,69. MS (ESI+): masa calculada
para C_{24}H_{23}N_{5}O, 397,19; m/z encontrada 398,2
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}); 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,1 Hz,
2H), 7,94 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 7,28-7,23 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
6,82 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 4H),
3,32-3,30 (m, 4H).
Este compuesto se preparó utilizando los métodos
esbozados en Ejemplo 77 y el Esquema 9, sustituyendo
1-(2,3-dicloro-fenil)-piperazina
por
1-(4-fluorofenil)-piperazina.
HPLC: R_{t} = 7,99. MS (ESI+): masa calculada
para C_{24}H_{24}Cl_{2}N_{5}O, 465,11; m/z encontrada 466,1
[M+H]^{+}.
Este compuesto se preparó utilizando los métodos
esbozados en Ejemplo 77 y el Esquema 9, sustituyendo
1-(4-metoxi-fenil)-piperazina
por
1-(4-fluoro-fenil)-piperazina.
HPLC: R_{t} = 6,10. MS (ESI+): masa calculada
para C_{25}H_{25}N_{5}O_{2}, 427,20; m/z encontrada 428,2
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,20 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,1 Hz,
2H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s
ancho, 1H), 7,28 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,55-3,44
(m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó utilizando los métodos
esbozados en Ejemplo 77 y el Esquema 9, sustituyendo
1-(4-nitro-fenil)-piperazina
por
1-(4-fluoro-fenil)-piperazina.
HPLC: R_{t} = 7,20. MS (ESI+): masa calculada
para C_{24}H_{22}N_{6}O_{3}, 442,18; m/z encontrada 443,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 1 y el Esquema 2, sustituyendo
3,4-metilendioxifenol por
4-clorofenol. HPLC: R_{t} = 6,97. MS (ESI+): masa
calculada para C_{21}H_{15}N_{3}O_{4}, 373,11; m/z
encontrada 374,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
metanol-d_{4}): 8,17 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz,
2H)), 7,93 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,93 (s,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 11. A una solución de 0,100 g (0,29
mmoles) amiduro de ácido
2-[4-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-1H-benzimi-
dazolo-5-carboxílico (Ejemplo 26) en N,N-dimetilformamida (3 mL) y etanol (3 mL) 1:1, se le añadió paladio sobre carbono al 10% (catalítico). La mezcla se agitó en una atmósfera de H_{2} utilizando un balón a temperatura ambiente durante 15 h y se filtró después a través de un lecho de Celite. El producto filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 1% saturado con amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 40 mg (40%) del compuesto del título.
dazolo-5-carboxílico (Ejemplo 26) en N,N-dimetilformamida (3 mL) y etanol (3 mL) 1:1, se le añadió paladio sobre carbono al 10% (catalítico). La mezcla se agitó en una atmósfera de H_{2} utilizando un balón a temperatura ambiente durante 15 h y se filtró después a través de un lecho de Celite. El producto filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 1% saturado con amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 40 mg (40%) del compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 5,48. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{16}N_{4}O_{2}, 344,13; m/z encontrada 345,11
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,40 (s
ancho, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz,
1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Esquema 11. A una solución de 40 mg (0,12
mmoles) de amiduro de ácido
2-[4-(4-amino-fenoxi)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
(Ejemplo 85) en tetrahidrofurano (0,5 mL), se le añadió piridina
(0,5 mL) seguido de 0,5 mL de una solución 0,2 M de cloruro de
metanosulfonilo en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 15 h
a temperatura ambiente, y se concentró y después purificó mediante
HPLC en fase reversa (C_{18}, agua/acetonitrilo/TFA 0,1%) para
proporcionar 10 mg (20%) del compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 6,45. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{18}N_{4}O_{4}S, 422,10; m/z encontrada 423,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,18 (s
ancho, 1H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,95 (dd, J =
8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J
= 8,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
2,89 (s, 3H).
A. Amiduro de ácido
2-[4-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
Este compuesto se preparó según los métodos descritos en el Ejemplo
1 y el Esquema 2, sustituyendo 4-metoxitiofenol por
4-clorofenol.
B. Amiduro de ácido
2-[4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
Esquema 12. A una solución de 65 mg (0,17 mmoles) de amiduro de
ácido
2-[4-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a -78ºC, se le añadió tribromuro de boro
(0,2 mL, 2,1 mmoles). La mezcla de reacción se dejó templando a la
temperatura ambiente a lo largo de 15 h y se enfrió después a 0ºC
para sofocar con cloruro de amonio acuoso saturado.
El sólido se filtró y se enjuagó con agua para
proporcionar 60 mg (96%) del compuesto del título.
HPLC: R_{t} = 6,70. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{15}N_{3}O_{2}S, 361,09; m/z encontrada 362,2
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,19 (s
ancho, 1H), 7,97 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 7,72 (2, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J
= 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 87 y el Esquema 12, sustituyendo amiduro de
ácido
2-[4-(4-bromo-3-metoxi-fenoxi)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
por amiduro de ácido
2-[4-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
\newpage
HPLC: R_{t} = 7,00. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}BrN_{3}O_{3}, 423,02; m/z encontrada 424,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz,
2H), 7,94 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 6,45 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 87 y el Esquema 12, sustituyendo amiduro de
ácido
2-[4-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
por amiduro de ácido
2-[4-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
HPLC: R_{t} = 2,01. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}ClN_{3}O_{3}, 379,07; m/z encontrada 380,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,17 (s, 1H),
7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H),
7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz,
1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 87 y el Esquema 12, sustituyendo amiduro de
ácido
2-[4-(4-cloro-3-metoxi-fenoxi)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
por amiduro de ácido
2-[4-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
HPLC: R_{t} = 1,98. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{14}ClN_{3}O_{3}, 379,07; m/z encontrada 380,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,19 (s, 1H),
8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
6,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-benzaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído,
y 3,4-diamino-bencenosulfonamida por
3,4-diaminobenzamida.
HPLC: R_{t} = 8,57. MS (ESI+): masa calculada
para C_{19}H_{13}ClFN_{3}O_{2}S_{2}, 433,01; m/z
encontrada, 434,0 [M+H]^{+}, 436,0 [M+H]^{+}. RMN
H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD): 8,23 (d, J = 1,6, 1H), 8,05 (d, J =
8,7, 2H), 7,96-7,94 (dd, J = 8,6, 1,6, 1H), 7,81 (d,
J = 8,5, 1H), 7,67-7,65 (dd, J = 6,9, 2,3, 1H),
7,52-7,46 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,7, 2H), 7,35 (t, J
= 8,8, 1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-(naftalen-2-iloxi)-benzaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído,
y 3,4-diamino-bencenosulfonamida por
3,4-diaminobenzamida.
HPLC: R_{t} = 8,27. MS (ESI+): masa calculada
para C_{23}H_{17}N_{3}O_{3}S, 415,10; m/z encontrada 416,1
[M+H]^{+}, 417,1 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz,
CD_{3}OD): 8,26 (d, J = 0,9, 1H), 8,15 (d, J = 8,9, 2H),
8,04-8,01 (dd, J = 8,6, 1,6, 1H), 7,99 (d, J = 8,9,
1H), 7,92 (d, J = 7,4, 1H), 7,87 (d, J = 8,6, 1H), 7,83 (d, J =
7,6, 1H), 7,57 (d, J = 2,3, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H),
7,33 (d, J = 2,4, 1H), 7,30 (d, J = 9,0, 1H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoxi)-benzaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído,
y 3,4-diamino-bencenosulfonamida por
3,4-diaminobenzamida.
HPLC: R_{t} = 8,62. MS (ESI+): masa calculada
para C_{20}H_{13}ClF_{3}N_{3}O_{3}S, 467,03; m/z
encontrada 468,0 [M+H]^{+}, 470,0 [M+H]^{+}.
RMN H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD): 8,14 (d, J = 1,6, 1H),
8,09 (d, J = 8,9, 2H), 7,87-7,85 (dd,
J = 8,6,1,7, 1H), 7,73 (d, J = 8,6, 1H), 7,59 (d,
J = 8,7, 1H), 7,42 (d, J = 2,9, 1H),
7,28-7,25 (dd, J = 8,6, 2,8, 1H), 7,22 (d, J
= 8,9, 2H).
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-(4-cloro-fenoxi)-benzaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído,
y 3,4-diamino-bencenosulfonamida por
3,4-diaminobenzamida.
TLC (sílice, metanol al 1% saturado con
amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,3. HPLC:
R_{t} = 7,68. MS (ESI+): masa calculada para
C_{19}H_{14}ClN_{3}O_{3}S, 399,04; m/z encontrada 400,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,18 (s
ancho, 1H), 8,10 (d, J = 8,7, 2H), 7,80 (d, J = 8,5,
1H), 7,67 (s ancho, 1H), 7,40 (d, J = 8,9, 2H), 7,15 (d,
J = 8,8, 2H), 7,07 (d, J = 8,9, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 58 y el Esquema 4, sustituyendo
2,5-dicloroanilina por
3,4-dicloroanilina.
TLC (sílice, metanol al 1% saturado con
amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,2. HPLC:
R_{t} = 7,31. MS (ESI+): masa calculada para
C_{20}H_{14}Cl_{2}N_{4}O_{3}S, 460,02; m/z encontrada
461,0 [M+H]^{+}, 463,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1}
(500 MHz, CD_{3}OD): 8,11 (d, J = 8,6, 3H), 7,80 (d, J = 8,6,
2H), 7,75 (d, J = 8,3, 1H), 7,57 (s ancho, 1H), 7,45 (d, J = 8,7,
1H), 7,26 (d, J = 2,3, 1H), 7,24-7,22 (dd, J = 8,7,
2,4, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-(3-cloro-fenoxi)-3-nitro-benzaldehído
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído.
TLC (sílice, metanol al 1% saturado con
amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,3. HPLC:
R_{t} = 2,38. MS (ESI+): masa calculada para
C_{20}H_{13}ClN_{4}O_{4}, 408,06; m/z encontrada 409,0
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD): 8,80 (d, J =
1,9, 1H), 8,40-8,37 (dd, J = 8,7, 2,2, 1H), 8,24 (s
ancho, 1H), 7,89 (d, J = 8,5, 1H), 7,70 (d, J = 8,3, 1H), 7,48 (t,
J = 8,2, 1H), 7,35 (d, J = 8,8, 1H), 7,31 (s, 1H),
7,25-7,24 (m, 1H), 7,14-7,11 (dd, J
= 8,3, 2,3, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 1 y el Esquema 2, sustituyendo
4-yodofenol por 4-clorofenol.
TLC (sílice, metanol al 1% saturado con
amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,2. HPLC:
R_{t} = 7,60. MS (ESI+): masa calculada para
C_{20}H_{14}IN_{3}O_{2}, 455,01; m/z
encontrada 456,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (500 MHz,
CD_{3}OD): 8,07 (s ancho, 1H), 8,01 (d, J = 8,21, 2H), 7,71 (d, J
= 8,3, 1H), 7,63 (d, J = 8,2, 2H), 7,54-7,52 (m,
1H), 7,06 (d, J = 8,0, 2H), 6,80 (d, J = 8,0, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A.
4-Formil-N-fenil-benzamida.
Esquema 4. A una solución refrigerada de ácido
4-formil-benzoico (1,0 g, 6,6
mmoles) y trietilamina (1,0 mL, 7,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (17
mL), se le añadió cloroformiato de isobutilo (0,95 mL, 7,3 mmoles)
gota a gota. La mezcla se agitó durante 40 min a 5ºC. Después se
añadió anilina (668 \muL, 7,3 mmoles), y la mezcla de reacción se
agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió
CH_{2}Cl_{2} (50 mL), y la capa orgánica se lavó con agua (75
mL) y salmuera (75 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y después
se filtró. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El
sólido bruto se disolvió en una cantidad mínima de acetato de
etilo, y el producto se hizo precipitar mediante la adición de
hexanos (120 mL). El sólido resultante se recogió y se secó a
presión reducida produciendo 1,0 g (67%) de
4-formil-N-fenil-benzamida
en forma de un sólido ligero de color amarillo.
HPLC: R_{t} = 8,2. MS (ESI+): masa calculada
para C_{14}H_{11}NO_{2}, 225,08; m/z encontrada 224,1
[M-H]^{-}. RMN H^{1} (500 MHz,
CDCl_{3}): 10,11 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 4H), 7,84
(s ancho, 1H), 7,65 (d, J = 7,7, 2H), 7,40 (t, J = 7,6, 2H), 7,19
(t, J = 7,4, 1H).
B. Amiduro de ácido
2-(4-fenilcarbamoil-fenil)-1H-benzimidazolo-5-carboxílico.
Este compuesto se preparó según los métodos descritos en el Ejemplo
22 y el Esquema 3, sustituyendo
4-formil-N-fenil-benzamida
por
4-(4-fluoro-fenoxi)-benzaldehído.
HPLC: R_{t} = 6,57. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{16}N_{4}O_{2}, 356,13; m/z encontrada 357,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (500 MHz,
DMSO-d_{6} + TFA): 10,45 (S, 1H), 8,32 (d, J =
8,6, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,5, 3H),
8,07-8,05 (dd, J = 8,5, 1,5, 1H), 7,88 (d, J = 8,8,
1H), 7,76 (d, J = 7,6, 2H), 7,55 (s ancho, 1H), 7,33 (t, J = 7,9,
2H), 7,08 (d, J = 7,4, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 98 y el Esquema 4, sustituyendo
4-cloroanilina por anilina.
HPLC: R_{t} = 7,07. MS (ESI+): masa calculada
para C_{21}H_{15}ClN_{4}O_{2}, 390,09; m/z encontrada 389,2
[M-H]^{-}. RMN H^{1} (400 MHz,
CD_{3}OD): 8,26 (d, J = 8,5, 2H), 8,20 (s ancho, 1H), 8,12 (d, J
= 8,6, 2H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,8,
2H), 7,65 (s ancho, 1H), 7,37 (d, J = 8,9, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según los métodos
descritos en el Ejemplo 98 y el Esquema 4, sustituyendo
(4-cloro-fenil)-metilamina
por anilina.
TLC (sílice, metanol al 1% saturado con
amoníaco/metanol al 9%/CH_{2}Cl_{2}): R_{f} = 0,3. HPLC:
R_{t} = 6,71. MS (ESI+): masa calculada para
C_{22}H_{17}ClN_{4}O_{2}, 404,10; m/z encontrada 405,1
[M+H]^{+}. RMN H^{1} (500 MHz,
DMSO-d_{6} + TFA): 8,27 (s, 2H),
8,08-8,06 (m, 3H), 7,87 (d, J = 8,5, 1H), 7,62 (d,
J = 8,0, 2H), 7,58 (s ancho, 1H), 7,33 (d, J = 8,7, 2H), 7,29 (d, J
= 8,7, 2H), 3,40 (s, 3H).
Para la determinación de la actividad Cds1
humana en presencia de compuestos inhibidores de Cds1, tales
compuestos se incubaron en una mezcla acuosa a pH 7,4 que contenía
HEPES 50 mM, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, Cds1 humano
recombinante 5 nM, sustrato peptídico sintético SGLYRSPSMPENLNRPR 10
\muM que tenía una biotina N-terminal, Adenosina
Trifosfato 1 \muM, 50 \muCi/ml de Adenosina Trifosfato
[\gamma-P^{33}], y una mezcla inhibidora de
proteasa. Las mezclas de reacción se incubaron a 37ºC durante 3 h.
El sustrato peptídico se capturó de la mezcla de reacción incubando
la mezcla de reacción con estreptavidina conjugada con cuentas de
agarosa y Adenosina Trifosfato 50 mM. Las cuentas de agarosa se
lavaron repetidamente con una solución al 0,1% de
Tween-20 en solución salina tamponada con fosfato,
pH 7,4. La actividad enzimática a diferentes concentraciones de
compuesto inhibidor de Cds1 se determinó midiendo la cantidad de
fosfato radiactivo unido al péptido sustrato mediante conteo de
centelleo. Los resultados se expresan en forma de la CI_{50} en la
Tabla 1 más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Típicamente de 3 a 300 células de una línea
tumoral establecida se cultivaron en placa por cm^{2} en placas
petri en el medio de crecimiento apropiado a 37ºC. Las células se
expusieron a los compuestos disueltos en el medio de crecimiento de
soluciones de partida formuladas apropiadamente durante tiempos que
oscilaban de 12 a 48 h. Durante el curso de la exposición al
compuesto las células se trataron con un segundo agente con
capacidades de deterioro del ADN, tales como radiación ionizante o
algunos compuestos quimioterapéuticos. Después de este régimen de
tratamiento las células se incubaron en medio de crecimiento que no
contenía compuesto durante un período de 7 a 14 días. En este
momento las células se fijaron con metanol y se tiñeron con cristal
violeta al 0,25%. Se determinó el número de colonias de células que
excedían de 50 células para cada tratamiento, y este número se
utilizó para calcular el efecto de los compuestos sobre la
supervivencia de las células. Cuando las células se expusieron al
compuesto 1, se observó un descenso del número de colonias de
células en comparación con un grupo de control que no tenía el
compuesto 1.
De 1 X 10^{6} a 10 X 10^{6} células
tumorales de una línea de células tumorales establecida se inyectan
en los miembros traseros de ratones nu/nu atímicos. Se dejan crecer
los tumores hasta que alcanzan 30-100 mm^{3}. En
este momento los ratones se distribuyen aleatoriamente en diferentes
grupos de tratamiento, y se administra compuesto o vehículo
mediante inyección o gavage oral. Se irradia localmente el tumor de
los ratones utilizando una fuente de radiación tal como un
irradiador de Cs^{137}. Este régimen de tratamiento se repite
típicamente de una a tres veces. Después de este tratamiento la
velocidad de crecimiento tumoral está seguida de la medición del
tamaño del tumor dos veces a la semana en las tres direcciones
ortogonales, lo que se utiliza para calcular el volumen del tumor.
Los resultados de este procedimiento utilizando el Compuesto 1 no
fueron convincentes.
Se aislaron células de bazo de ratones C57/BL6
como sigue: Los bazos se rompieron triturándolos entre dos portas
de vidrio congelados, y las células se hicieron pasar a través de un
tamiz celular. Los eritrocitos se lisaron mediante incubación en
una solución de cloruro de amonio seguido de lavado cuidadoso de las
células en medio isotónico. Las células del bazo se cultivaron en
placa en placas petri de 60 mm a 5 X 10^{6} células/mL en medio
RPMI que contenía suero fetal de ternera al 10% e inhibidor de Cds1.
Al cabo de 1 hora de cultivo en placa de las células con el
compuesto, a las células se les aplicaron dosis de
0,5-1 Gy de una fuente de radiación \gamma
Cs^{137}. La determinación de las células apoptóticas mediante
tinción con Anexina V se realizó utilizando el Annexin
V-FITC Apoptosis Detection Kit® (Núm. de Cat. PF032
Oncogene Research Products) según las instrucciones del fabricante.
Brevemente, 6-24 h después de la irradiación, las
células se lavaron con solución salina isotónica tamponada y se
suspendieron a 1 X 10^{6} células/mL en tampón de unión (Hepes 10
mM pH 7,4, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgCl_{2} 1 mM,
seralbúmina bovina al 4%) que contenía 80 ng/mL de Anexina V
marcada con FITC y 0,4 \mug/mL de anticuerpo
anti-B220 marcado con aloficocianina. Las células
se sedimentaron después y se resuspendieron en tampón de unión que
contenía 0,6 \mug/mL de yoduro de propidio. Las células teñidas
se analizaron en un aparato FACS (Fluorescence Activated Cell
Sorter®, Becton Dickinson). La fracción de células no apoptóticas,
viables se determinó cuantificando el número de células que no se
tiñeron con yoduro de propidio o Anexina V frente al número total de
células. La fracción de células B no apoptóticas o las células
totales se determinaron separadamente basándose en la tinción con el
anticuerpo B220 mencionado antes. Se encontró que los compuestos
mostrados en el Ejemplo 1, 9, 11, 38, 42, 43, 84, 87, 88, 94, 97 y
106 (cada uno de los tres) protegieron las células B del bazo de la
apoptosis inducida por radiación.
A ratones hembra C57/BL, 6-8
semanas de edad, se les aplicaron dosis mediante gavage oral o
mediante inyección con compuesto inhibidor de Cds1 antes y a
intervalos regulares después de la exposición a radiación. De una a
tres horas después de la primera dosis de compuesto, los animales se
irradiaron con rayos \gamma administrados a todo el animal a una
dosis entre 0,5 y 4 Gy. En los momentos entre 4 y 24 h después de la
irradiación, los animales se sacrificaron, y los tejidos de interés
se extirparon. La apoptosis celular se cuantificó utilizando
tinción con Anexina V como se ha descrito en el Ejemplo 104. Cuando
a los animales se les aplicaron dosis del compuesto mostrado en el
Ejemplo 1 y se expusieron a radiación de 4 Gy se observó la
protección de las células del bazo contra la apoptosis en
comparación con los animales a los que se habían aplicado dosis de
vehículo solo. La apoptosis se puede estudiar en una variedad de
tejidos. En algunos casos pueden ser más apropiados otros métodos
para la cuantificación de la apoptosis que el método descrito en el
Ejemplo 104. De este modo, la apoptosis se puede determinar también
mediante la detección de la degradación del ADN mediante tinción
TUNEL, como describen Darzinkiewicz y Bedner (En Analysis of
Apoptotic Cells by Flow and Laser Scanning Cytometry, Reed, J.C.,
Ed.; Metods of Enzymology, Vol. 322; Academic Press: San Diego,
2000; 18-39). Brevemente, las células o tejidos se
fijan con formaldehído y se permeabilizan con etanol, y los extremos
del ADN se marcan después anclando derivados nucleotídicos tales
como BrdUTP utilizando la enzima desoxinucleotidil transferasa
terminal. Los extremos del ADN se pueden detectar después incubando
las células o tejidos con anticuerpos marcados fluorescentemente
reactivos con BrdU. La cuantificación se puede realizar mediante
citometría de barrido láser, mediante examen microscópico visual o
mediante FACS.
Los siguientes compuestos se elaboraron como se
describe en los Ejemplos 1-100 y los Esquemas
1-12:
Amiduro de ácido
2-[4-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico,
IC_{50} = 5 nM;
\vskip1.000000\baselineskip
Amiduro de
2-[4-(3-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico,
IC_{50} = 13 nM; y
Amiduro de ácido
2-[4-(4-bromo-3-metoxi-fenoxi)-fenil]-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
acid amida, IC_{50} = 5 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Las características y ventajas de la invención
resultan evidentes para un experto normal en la técnica. Basándose
en esta descripción, incluyendo el compendio, la descripción
detallada, los antecedentes, los ejemplos, y las reivindicaciones,
un experto normal en la técnica será capaz de realizar las
modificaciones y adaptaciones a las condiciones y usos. Estas otras
realizaciones están también dentro del alcance de la invención.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
W es COOH, -(CO)NHR^{1}, o
-(SO2)NHR^{1};
R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
Q es N o CH;
R_{a} y R_{b} son H o halógeno;
Y, Y_{1} e Y_{2} se seleccionan
independientemente entre N y C-R_{c} con la
condición de que 0, 1 o 2 de Y, Y_{1} e Y_{2} son N y al menos
2 de R_{c} pueden ser hidrógeno;
R_{c} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en -H, -OH, -alquilo
C_{1}-C_{6}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3} y
-OCF_{3};
Z se selecciona del grupo que consiste en O, S,
SO, SO_{2}, SO_{2}NR^{2}, NR^{2}SO_{2}, NH, CONR^{2},
piperazino-diilo o un enlace covalente;
R^{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
Ar_{1} se selecciona del grupo que consiste
en:
- a)
- fenilo, mono-, di- o tri-sustituidos opcionalmente con R^{P}; R^{P} se selecciona del grupo que consiste en -OH, -alquilo C_{1}-C_{6}, -Oalquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1}-C_{6}, o se pueden tomar junto con el nitrógeno de anclaje para formar por otra parte un anillo hidrocarbonado alifático, teniendo dicho anillo de 5 a 7 miembros, que tiene opcionalmente un carbono reemplazado por >O, =N-, >NH o >N(alquilo C_{1}-C_{4}) y que tiene opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(R^{y})R^{z}, -(N-R^{t})COR^{t} (donde R^{t} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}), -(N-R^{t})SO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, -(C=O)alquilo C_{1}-C_{6}, -(S=(O)_{n})-alquilo C_{1}-C_{6} (donde n se selecciona entre 0, 1 o 2), -SO_{2}N(R^{y})R^{z}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH, -alquilo C_{1}-C_{6}COOH, -COOalquilo C_{1}-C_{6} y -alquilo C_{1}-C_{6}COOalquilo C_{1}-C_{6};
- b)
- fenilo, anclado en dos miembros anulares adyacentes a un radical alquilo C_{3}-C_{5}) para formar un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, teniendo opcionalmente dicho anillo fusionado un segundo enlace insaturado, teniendo opcionalmente dicho anillo fusionado uno o dos miembros reemplazados por, =N-, >O, >NH o >N(alquilo C_{1}-C_{4}) excepto que tal reemplazamiento no está permitido cuando el anillo fusionado tiene 5 miembros y tiene un segundo enlace insaturado, y que teniendo opcionalmente dicho anillo fusionado un miembro carbonado reemplazado por >C=O, los anillos fusionados mono-, di- o tri-sustituidos opcionalmente con R^{p};
- c)
- un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene seis átomos de carbono anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, y opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{P};
- d)
- un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene seis átomos de carbono anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene cero, uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, y que tiene anclaje en dos miembros anulares carbonados adyacentes a un radical hidrocarbonado de tres miembros para formar un anillo aromático de cinco miembros fusionado, cuyo radical tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo C_{1}-C_{4}) y cuyo radical tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, los anillos fusionados mono-, di- o tri-sustituidos opcionalmente con R^{P};
- e)
- un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene seis átomos de carbono anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene cero, uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, y que tiene anclaje en dos miembros anulares carbonados adyacentes a un radical hidrocarbonado de cuatro miembros para formar un anillo aromático de seis miembros fusionado, cuyo radical tiene cero, uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono-, di- o tri-sustituidos opcionalmente con R^{p};
- f)
- un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene cinco átomos de carbono anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo C_{1}-C_{4}), que tiene hasta un átomo de carbono adicional reemplazado opcionalmente por N, y opcionalmente mono- o di-substituido con R^{P};
- g)
- un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene cinco átomos de carbono anulares, que tiene un átomo de carbono que es el punto de anclaje, que tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo C_{1}-C_{4}), y que tiene anclaje en dos miembros anulares carbonados adyacentes a un radical hidrocarbonado de cuatro miembros para formar un anillo aromático de seis miembros fusionado, cuyo radical tiene cero, uno o dos átomos de carbono reemplazados por N, los anillos fusionados mono-, di- o tri-sustituidos opcionalmente con R^{P}; y
y los enantiómeros, los
diastereómeros y las sales, ésteres o amidas farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 donde W
es COOH, -(CO)NHCH_{3}, -(CO)NH_{2},
-(SO_{2})NHCH_{3} o -(SO_{2})NH_{2}.
3. El compuesto de la reivindicación 1 donde W
es COOH, -(CO)NH_{2} o -(SO_{2})NH_{2}.
4. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R_{a} y R_{b} son independientemente H, Cl o F.
5. El compuesto de la reivindicación 1 donde Y,
Y_{1} e Y_{2} son C-R_{c}.
6. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R_{c} se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, -CH_{3},
-CH_{2}CH_{3}, -SCF_{3}, -F, -Cl, -Br, I, -CF_{3} y
-OCF_{3}.
7. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R_{c} se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}.
8. El compuesto de la reivindicación 1 donde Z
se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO_{2},
SO_{2}NH, SO_{2}NCH_{3}, NHSO_{2}, NCH_{3}SO_{2}, NH,
CONH, CONCH_{3},
piperazin-1,4-diilo y un enlace
covalente.
9. El compuesto de la reivindicación 1 donde Z
se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO_{2},
SO_{2}NH, NHSO_{2}, NH y CONH.
10. El compuesto de la reivindicación 1 donde Z
se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO_{2} y
SO_{2}NH.
SO_{2}NH.
11. El compuesto de la reivindicación 1 donde
Ar_{1}, sustituido opcionalmente con R^{P}, se selecciona del
grupo que consiste en:
- a)
- fenilo,
- b)
- tetralin-5, 6, 7 u 8-ilo, croman-5, 6, 7 u 8-ilo, benzo-1,2-piran-5, 6, 7 8-ilo, benzo-2,3-piron-5, 6, 7 u 8-ilo, cumarin-5, 6, 7 u 8-ilo, isocumarin-5, 6, 7 u 8-ilo, benzo-1,3,2-benzoxazin-5, 6, 7 u 8-ilo, benzo-1,4-dioxan-5, 6, 7 u 8-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-5, 6, 7 u 8-ilo, tiocroman-5, 6, 7 u 8-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]ditiin-5, 6, 7 u 8-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, inden-4, 5, 6, o 7-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-5, 6, 7, u 8 ilo, 1,2-dihidroisoindol-4, 5, 6, o 7-ilo, 2, 3-dihidroinden-4, 5, 6, o 7-ilo, benzo-1,3-dioxol-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidroindol-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidrobenzimidazol-4, 5, 6 o 7-ilo,
- c)
- piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
- d)
- benzoxazol-4, 5, 6 o 7-ilo, benzotiofen-4, 5, 6 o 7-ilo, benzofuran-4, 5, 6 o 7-ilo, indol-4, 5, 6 o 7-ilo, benzotiazol-4, 5, 6 o 7-ilo, benzimidazo-4, 5, 6 o 7-ilo, indazol-4, 5, 6 o 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 o 6-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 o 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 o 7-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5, 6 o 7-ilo, purin-2-ilo,
- e)
- isoquinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, quinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, quinoxalin-5, 6, 7 u 8-ilo, quinazolin-5, 6, 7 u 8-ilo, naftiridinilo,
- f)
- furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, y
- g)
- benzoxazol-2-ilo, benzotiofen-2 o 3-ilo, benzofuran-2 o 3-ilo, indol-2 o 3-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzimidazo-2-ilo, indazol-3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2 o 3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2 o 3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2 o 3-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2 o 3-ilo, purin-8-ilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 donde
Ar_{1}, sustituido opcionalmente con R^{P}, se selecciona del
grupo que consiste en:
- a)
- fenilo,
- b)
- cumarin-5, 6, 7 u 8-ilo, benzo-1,4-dioxan-5, 6, 7 u 8-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, u 8-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, inden-4, 5, 6, o 7-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-5, 6, 7, u 8 ilo, 1,2-dihidroisoindol-4, 5, 6, o 7-ilo, 2, 3-dihidroinden-4, 5, 6, o 7-ilo, benzo-1,3-dioxol-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidroindol-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-4, 5, 6 o 7-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-4, 5, 6 o 7-ilo,
- c)
- piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
- d)
- benzotiofen-4, 5, 6 o 7-ilo, benzofuran-4, 5, 6 o 7-ilo, indol-4, 5, 6 o 7-ilo,
- e)
- isoquinolin-5, 6, 7 u 8-ilo, quinolin-5, 6, 7 u 8-ilo,
- f)
- furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, y
- g)
- benzoxazol-2-ilo, benzotiofen-2 o 3-ilo, benzofuran-2 o 3-ilo, indol-2 o 3-ilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1 donde
Ar^{1}, sustituido opcionalmente con R^{P}, se selecciona del
grupo que consiste en: fenilo,
benzo-1,4-dioxan-5,
6, 7 u 8-ilo, inden-4, 5, 6, o
7-ilo, 1, 2, 3,
4-tetrahidronaft-5, 6, 7, u 8 ilo,
2, 3-dihidroinden-4, 5, 6, o
7-ilo,
benzo-1,3-dioxol-4,
5, 6 o 7-ilo,
2,3-dihidroindol-4, 5, 6 o
7-ilo,
2,3-dihidrobenzofuran-4, 5, 6 o
7-ilo,
2,3-dihidrobenzotiofen-4, 5, 6 o
7-ilo, piridinilo, benzotiofen-4,
5, 6 o 7-ilo, benzofuran-4, 5, 6 o
7-ilo, indol-4, 5, 6 o
7-ilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo,
y benzotiofen-2 o 3-ilo,
benzofuran-2 o 3-ilo e
indol-2 o 3-ilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1 donde
Ar_{1}, incluyendo el sustituyente R^{P}, se selecciona del
grupo que consiste en piridilo, fenilo, naftilo,
4-clorofenilo,
4-metil-3-clorofenilo,
4-cloro-3-trifluorometilfenilo,
3,4-diclorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
2-fluoro-5-trifluorometilo,
4-cloro-3-fluorofenilo,
3,4-dimetilfenilo, 2-naftilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-bromofenilo,
4-fluoro-3-metilfenilo,
3-clorofenilo, tetrahidronaftilo,
5-cloro-2-metilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-metoxifenilo, 4-metilfenilo,
2-fluoro-3-trifluorometilfenilo,
2-cloro-4-metilfenilo,
4-etilfenilo, 4-fluorofenilo,
3,4-dimetoxifenilo, 3-(dimetilamino)fenilo,
4-nitrofenilo, 4-cianofenilo
2-metoxi-4-metilfenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
2-clorofenilo, 4-morfolinofenilo,
3-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo,
benzo[1,3]dioxolilo, 4-aminofenilo,
4-hidroxifenilo,
4-bromo-3-hidroxifenilo,
4-cloro-2-hidroxifenilo,
4-cloro-3-hidroxifenilo,
2,4-diclorofenilo,
4-bromo-3-metoxifenilo
y 4-yodofenilo.
15. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{p} se selecciona del grupo que consiste en -OH, -CH_{3},
-CH_{2}CH_{3}, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2}, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, -Ociclopentilo, -Ociclohexilo, -CN,
-NO_{2} -C(O)NH_{2},
-C(O)N(CH_{3})_{2},
-C(O)NH(CH_{3}), -NHCOCH_{3},
-NCH_{3}COCH_{3}, -NHSO_{2}CH_{3},
-NCH_{3}SO_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{3},
-SOCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NHCH_{3}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2},
-SCF_{3} -F, -Cl, -Br, I, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH,
-COOCH_{3}, -COOCH_{2}CH_{3}, -NH_{2}, -NHCH_{3},
-N(CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{3})_{2},
-NCH_{3}(CH(CH_{3})_{2}),
imidazolidin-1-ilo,
2-imidazolin-1-ilo,
pirazolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo, 2- o
3-pirrolin-1-ilo,
2-pirazolinilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
homopiperidin-1-ilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{p} se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, OCH_{3},
OCF_{3}, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CF_{3}, -F, -Cl, -Br,
-I, -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2},
morfolin-4-ilo, -NO_{2}, CN,
-C(O)NH_{2}, -COOH, -NHSO_{2}CH_{3},
-SO_{2}NH_{2}.
\newpage
17. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en: amiduro de ácido
2-[6-(4-cloro-fenoxi)-piridazin-3-il]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico;
amiduro de ácido
2-[4-(4-cloro-fenilamino)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico;
amiduro de ácido
2-[4-(4-cloro-3-dimetilamino-fenoxi)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico;
amiduro de ácido
2-[4-(4-cloro-3-metanosulfonilamino-fenoxi)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico;
amiduro de ácido
2-[4-(4-cloro-3-sulfamoil-fenoxi)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico;
amiduro de ácido
2-[3-cloro-4-(4-cloro-fenilsulfamoil)-fenil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico;
amiduro de ácido
2-[6-(4-cloro-fenilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico;
amiduro de ácido
2-[6-(3,4-dicloro-fenilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico;
amiduro de ácido
2-[6-(2,4-dicloro-fenilsulfamoil)-piridin-3-il]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico;
y amiduro de ácido
2-[6-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-piridin-3-il]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico.
19. El uso de un compuesto según una cualquiera
de la reivindicaciones 1 a 18 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento del cáncer.
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