KR102108226B1 - 8-플루오로-2-｛4-［(메틸아미노)메틸］페닐｝-1,3,4,5-테트라하이드로-6ｈ-아제피노［5,4,3-ｃｄ］인돌-6-온의 염 및 다형체 - Google Patents

8-플루오로-2-｛4-［(메틸아미노)메틸］페닐｝-1,3,4,5-테트라하이드로-6ｈ-아제피노［5,4,3-ｃｄ］인돌-6-온의 염 및 다형체 Download PDF

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수만 루스라
로버트 왈튼
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Abstract

본 발명은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 신규 다형체 형태 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 다형체 형태는 약제학적 조성물의 성분일 수 있으며 암과 같은 질환 상태를 포함한 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라아제 활성에 의해서 매개된 포유동물 질환 상태를 치료하기 위해서 사용될 수 있다.

Description

8-플루오로-2-｛4-［(메틸아미노)메틸］페닐｝-1,3,4,5-테트라하이드로-6Ｈ-아제피노［5,4,3-ＣＤ］인돌-6-온의 염 및 다형체 {SALTS AND POLYMORPHS OF 8-FLUORO-2-｛4-(METHYLAMINO)METHYL]PHENYL｝-1,3,4,5-TETRAHYDRO-6H AZEPINO[5,4,3-CD]INDOL-6-ONE}
관련 출원
본 출원은 내용이 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는 2010년 2월 12일자 미국 특허출원 제 61/304,277호를 우선권으로 청구한다.
기술 분야
본 발명은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 신규한 염의 다형체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 적어도 하나의 다형체 형태를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이러한 다형체 형태 및 조성물의 치료학적 및/또는 예방적 용도에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온("화합물 1")은 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 (PARP)의 소분자 억제제이다.
Figure 112019020702218-pat00001
화합물 1 및 그의 제조 방법은 미국 특허 제 6,495,541; 6,977,298; 7,429,578 및 7,323,562에 기술되어 있다. 화합물 1의 특정 염 및 그의 다형체은 미국 특허 제 7,268,126 및 국제공개 제 WO 04/087713에 기술되어있다. 화합물 1 및 그의 용도를 기술하고 있는 다른 문헌에는 미국 특허 출원 공개 제 2006-0074073, 및 미국 특허 제 7,351,701 및 7,531,530이 포함된다.
PARP는 폴리(ADP-리보실)트랜스퍼라아제가 ADP-리보즈 부위를 NAD+ 로부터 히스톤 및 DNA 복구 효소와 같은 핵 타겟 단백질의 특정 아미노산 곁사슬 및/또는 이미 부착된 ADP-리보즈 단편으로 전이하는 것인 ADP-리보실화 (번역후 단백질 변화; post-translational protein modification) 를 담당하는 핵 효소 집단이다. 인간에서 PARP 집단은 17개의 효소를 포함하고 그 중에서 PARP-1은 가장 잘 특정화되어있다(Otto H, Reche PA, Bazan F et al, In silico characterization of family of PARP-like poly(ADP-ribosyl)transferases (pARTs), BMC Genomics 2005;6:139). 약물학 연구는 화합물 1이 PARP-1 (Ki = 1.4 nM) 및 PARP-2 (Ki = 0.17 nM)의 억제제임을 보여주었다.
PARP-1은 파괴된 DNA에 결합하고 DNA 복구 단백질을 DNA 손상 부위에 끌어들이는 것을 통해서 DNA 항상성과 관련된다. PARP-1은 ADP-리보즈 유닛을 목적 단백질에 더하는 것을 통해서 염색질 릴렉세이션(chromatin relaxation) 및 DNA 복구 과정에 필요한 에너지 원천을 제공한다. 이러한 작용은 DNA 복구를 촉진하고 용이하게 한다. DNA 손상 정도에 따라서 PARP-1 활성화 및 후속 폴리(ADP-리보실)화는 손상된 DNA의 복구를 매개하거나 세포사를 유도한다. DNA 손상이 중등도인 경우에, PARP-1은 DNA 복구 과정에서 중요한 역할을 한다. 반대로, 대규모 DNA 손상의 경우에는 PARP-1의 과도한 활성화가 세포의 ATP 풀(pool)을 고갈시키고, 궁극적으로는 괴사에 의한 세포사망을 유도한다(Tentori L, Portarena I, Graziani G, Potential applications of Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inibitors, Pharmacol Res 2002; 45:73-85).
암 치료에 있어서, 전리 방사선(ionizing radiation) 뿐만 아니라 많은 유용한 약물들이 DNA 손상을 통하여 치료효과를 나타낸다. DNA에서 단일- 또는 이중-가닥 파괴의 효소-매개된 복구는 DNA 손상에 의존하는 기전을 갖는 방사선 요법 또는 세포독성 약물에 대한 내성의 잠재적 기전이다. 따라서, DNA 복구 과정 효소의 억제는 항암제의 상승작용을 위한 전략이다. PARP-1의 억제는 인 비보 및 인 비트로에서 DNA-손상 물질 및 전리 방사선의 활성을 증강시킨다. 따라서, PARP가 DNA 손상 약제와 병용하여 암 치료를 위한 치료적 타겟임이 확인되었다(Tentori L, Leonetti C, Scarsella M, et al, Systemic administration of GPA 15427, a novel poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor, increases antitumor activity of temozolomide against intracranial melanoma, glioma, lymphoma, Clin Cancer Res 2003; 9:5370-9. Satoh MS, Poirier GG, Lindahl T, NAD(+)-dependent repair of damaged DNA by human cell extracts, J Biol Chem 1993; 268:5480-7.)
화학적 증강제(chemopotentiator) 또는 방사선 감작제(radiosensitizer agents)로서의 잠재적 역할에 더해, 최근 PARP 저해제 단독에 대한 세포주의 민감도, BRCA1 또는 BRCA2 변이의 동형 접합성(homozygous)에 대한 증거가 나타나고 있다. (Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, et al, Specific killing of BRCA-2 deficient tumors with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase, Nature 2005; 434:913-7. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al, Targeting DNA repair defect in BRCA mutant cells as a rapeutic strategy, Nature 2005; 434:917-21.) Preliminary clinical data from a Phase I study with a single-agent PARP inhibitor has recently been published (Yap TA, Boss DS, Fong M, et al, First in human phase I pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) study of KU-0059436 (Ku), a small molecule inhibitor of poly ADP-ribose polymerase (PARP) in cancer patients (p) including BRCA 1/2 mutation carriers, (J Clin Oncol 2007; 25 (Supplement June 20):3529).
신뢰할 수 있는 제제 및 제조에 적합한 물리적 특성을 갖는 결정형 염 및 그의 다형체성 형태를 얻는 것이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 말레이트 염을 제공한다.
한 구체예에서, 상기 말레이트 염은 결정형인 염이다.
한 구체예에서, 상기 말레이트 염은 결정형 무수염인 염이다.
한 구체예에서, 상기 말레이트 염은 6.0±0.2, 20.3±0.2, 및 21.7±0.2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 회절각 (2θ)에서의 하나 이상 또는 둘 이상의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 분말 X-선 회절패턴은 파장 1.5406 Ångstroms에서 쿠퍼 K-알파1 X-선(copper K-alpha1 X-rays)를 이용하여 얻은 것이다.
한 구체예에서, 파장 1.5406 Ångstroms에서 쿠퍼 K-알파1 X-선을 이용하여 얻은,
상기 말레이트 염은 6.0±0.2, 20.3±0.2, 및 21.7±0.2의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴을 갖는다.
다른 구체예에서, 상기 염은 도 1에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 상기 염은 도 2에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 시차주사열량측정 (differential scanning calorimetry) 열분석도를 갖는다.
한 구체예에서, 상기 염은 말레이트 A 형의 실질적으로 순수한 다형체인 염이다.
한 구체예에서, 상기 말레이트 염은 7.5±0.2, 11.3±0.2, 및 24.3±0.2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 회절각(2θ)에서의 하나 이상 또는 둘 이상의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 분말 X-선 회절패턴은 파장 1.5406 Ångstroms에서 쿠퍼 K-알파1 X-선을 이용하여 얻은 것이다.
한 구체예에서, 파장 1.5406 Ångstroms에서 쿠퍼 K-알파1 X-선을 이용하여 얻은,
상기 말레이트 염은 7.5±0.2, 11.3±0.2, 및 24.3±0.2의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴을 갖는다.
다른 구체예에서, 상기 말레이트 염은 도 3 및 도 4에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 말레이트 염은 171.3±0.2, 112.4±0.2, 및 43.8±0.2 ppm으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상 또는 둘 이상의 13C 화학적 이동(chemical shifts)을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 말레이트 염은 171.3±0.2, 112.4±0.2, 및 43.8±0.2 ppm의 13C 화학적 이동(chemical shifts)을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 말레이트 염은 도 5에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 말레이트 염은 -123.1±0.2 ppm의 19F 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 구체예에서, 상기 말레이트 염은 도 6에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 19F 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
한 구체예에서, 파장 1.5406 Ångstroms에서 쿠퍼 K-알파1 X-선을 이용하여 얻은,
상기 말레이트 염은 7.5±0.2, 11.3±0.2, 및 24.3±0.2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 회절각 (2θ)에서의 하나 이상, 둘 이상 또는 세 개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴 ; 및 1) 171.3±0.2, 112.4 ±0.2, 및 43.8±0.2 ppm으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상, 둘 이상 또는 세 개의 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼; 및/또는 2) -123.1±0.2 ppm의 19F 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 구체예에서, 상기 염은 도 7에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 시차주사열량측정 (differential scanning calorimetry) 열분석도를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 상기 염은 도 8에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 동적 증기 흡착 등온선 (dynamic vapor sorption isotherm)을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 말레이트 염은 표 6에 나타낸 것과 같이, 하나 이상의 FT-IR 스펙트럼의 피크를 갖는다.
한 구체예에서, 상기 말레이트 염은 표 7에 나타낸 것과 같이, 하나 이상의 FT-라만(Raman) 스펙트럼의 피크를 갖는다.
한 구체예에서, 상기 말레이트 염은 말레이트 다형체 B 형의 실질적으로 순수한 다형체이다.
본 발명은 말레이트 다형체 A형과 말레이트 다형체 B형의 혼합물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 말레이트 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다 (예를 들어, 말레이트 다형체 A형, 말레이트 다형체 B형 또는 그들의 혼합물).
한 구체예에서, 약제학적 조성물은 고체 투약형을 포함한다(예를 들어, 정제).
한 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 10%-25%의 말레이트 염, 약 45%-60% 마이크로결정 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose), 약 20%-35%의 무수 디칼슘포스페이트 (dicalcium phosphate anhydrous), 약 0.1%-5%의 소듐스타치글리콜레이트 (sodium starch glycolate; type A) 및 약 0.1%-5%의 마그네슘스테아레이트(magnesium stearate)를 포함한다.
한 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 17.18%의 말레이트 염, 약 52.55%의 마이크로결정 셀룰로오스, 약 26.27%의 무수 디칼슘포스페이트, 약 3%의 소듐스타치글리콜레이트 (type A) 및 약 1%의 마그네슘스테아레이트를 포함한다.
본 발명은 말레이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 치료를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라아제 활성화에 의해 매개되는 포유동물의 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다 (예를 들어, 말레이트 다형체 A 형, 말레이트 다형체 B 형 또는 그들의 혼합물).
본 발명은 말레이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료상 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 암을 치료하는 방법을 제공한다 (예를 들어, 말레이트 다형체 A 형, 말레이트 다형체 B 형 또는 그들의 혼합물).
한 구체예는 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 캄실레이트 염에 관하여 개시한다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 결정형이다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 결정형 무수염이다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트는 S-캄실레이트이다.
다른 구체예에서, 상기 캄실레이트는 R-캄실레이트이다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 6.0±0.2, 12.2±0.2, 12.7±0.2, 14.8±0.2 16.7±0.2 및 22.4±0.2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 회절각 (2θ)에서의 하나 이상, 둘 이상, 셋 이상 또는 넷 이상의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 12.2±0.2, 14.8±0.2 및 22.4±0.2 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 회절각 (2θ)에서의 하나 이상, 둘 이상 또는 세 개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 분말 X-선 회절패턴은 파장 1.5406 Ångstroms에서 쿠퍼 K-알파1 X-선을 이용하여 얻은 것이다.
다른 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 도 9 또는 10에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 213.4±0.2, 171.8±0.2 및 17.3±0.2 ppm 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상 또는 둘 이상의 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 213.4±0.2, 171.8±0.2 및 17.3±0.2 ppm의 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 도 11에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 위치에서의 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 -118.9 ±0.2 및 -119.7±0.2 ppm으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 19F 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 -118.9 ±0.2 및 -119.7±0.2 ppm의 19F 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 도 12에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 위치에서의 19F 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
한 구체예에서, 파장 1.5406 Ångstroms에서 쿠퍼 K-알파1 X-선을 이용하여 얻은,
상기 캄실레이트 염은 회절각 (2θ)에서의 6.0±0.2, 12.2±0.2, 12.7±0.2, 14.8±0.2 16.7±0.2, 및 22.4±0.2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상, 둘 이상, 셋 이상, 넷 이상 또는 다섯 개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴; 및 1) 213.4±0.2, 171.8±0.2, 및 17.3±0.2 ppm 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상, 둘 이상 또는 세 개의 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼; 및/또는 2) -118.9±0.2 및 -119.7±0.2 ppm 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상 또는 두 개의 19F 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
다른 구체예에서, 상기 염은 도 13에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 시차주사열량측정 열분석도를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 상기 염은 도 14에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 동적 증기 흡착 등온선을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 표 12에 나타낸 것과 같이, 하나 이상의 FT-IR 스펙트럼 피크를 갖는다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 표 13에 나타낸 것과 같이, 하나 이상의 FT-라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
한 구체예에서, 상기 염은 S-캄실레이트 다형체 A형의 실질적으로 순수한 다형체이다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 도 15에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 염은 S-캄실레이트 다형체 B형의 실질적으로 순수한 다형체이다.
본 발명은 S-캄실레이트 다형체 A형 및 S-캄실레이트 다형체 B형의 혼합물을 제공한다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 도 18에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 15.0±0.2, 21.8±0.2 및 24.7±0.2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 회절각 (2θ)에서의 하나 이상, 둘 이상 또는 세 개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절패턴을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 표 16에서 나타낸 것과 같이 하나 이상의 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 표 17에서 나타낸 것과 같이 하나 이상의 19F 화학적 이동을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 211.7±0.2, 132.5±0.2 및 19.4±0.2 ppm으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.　
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 211.7±0.2, 132.5±0.2 및 19.4±0.2 ppm의 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.　
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 -118.5±0.2의 19F 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 표 18에 나타낸 것과 같이 하나 이상의 FT-IR 스펙트럼 피크를 갖는다.
한 구체예에서, 상기 캄실레이트 염은 표 19에 나타낸 것과 같이 하나 이상의 FT-라만 스펙트럼 피크를 갖는다.
한 구체예에서, 상기 염은 S-캄실레이트 다형체 C형의 실질적으로 순수한 다형체이다.
본 발명은 S-캄실레이트 다형체 A형, S-캄실레이트 다형체 B형 및 S-캄실레이트 다형체 C형 중에서 둘 이상을 혼합한 혼합물을 제공한다.
한 구체예에서, 상기 염은 R-캄실레이트 다형체 A형의 실질적으로 순수한 다형체이다.
본 발명은 추가의 캄실레이트 염을 제공한다. 상기 염은 다양한 R:S 비율을 갖는 캄포술폰산 (캄포 술폰산)일 수 있다. 예를들어, 1R:1S-캄실레이트 염, 1R:9S-캄실레이트 염, 1R:3S-캄실레이트 염 및 1R:7S-캄실레이트 염일 수 있다.
본 발명은 또한 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태(amorphous form)를 제공한다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 기술된 캄실레이트 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다(예를 들어, S-캄실레이트 다형체 A형, S-캄실레이트 다형체 B형, S-캄실레이트 다형체 C형, R-캄실레이트 다형체 A형 또는 그들의 혼합물).
한 구체예에서, 약제학적 조성물은 고체 투약형을 포함한다(예를 들어, 정제).
한 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 10%-25%의 캄실레이트 염, 약 45%-60% 마이크로결정셀룰로오스, 약 20%-35% 무수 디칼슘포스페이트, 약 0.1%-5% 소듐스타치글리콜레이트 (type A) 및 약 0.1%-5% 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
한 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 17.18%의 캄실레이트 염, 약 52.55% 마이크로결정셀룰로오스, 약 26.27% 무수 디칼슘포스페이트, 약 3% 소듐스타치글리콜레이트 (type A) 및 약 1% 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명은 본 명세서에서 기술된 캄실레이트 염을 포함하는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물에 치료상의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라아제 활성화에 의해 매개되는 포유동물의 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다 (예를 들어, S-캄실레이트 다형체 A형, S-캄실레이트 다형체 B형, S-캄실레이트 다형체 C형, R-캄실레이트 다형체 A형 또는 그들의 혼합물).
본 발명은 본 명세서에서 기술된 S-캄실레이트 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물에 치료상의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 암을 치료하는 방법을 제공한다 (예를 들어, S-캄실레이트다형체 A형, S-캄실레이트다형체 B형, S-캄실레이트다형체 C형, R-캄실레이트다형체 A형 또는 그들의 혼합물).
본 발명은 본 명세서에서 기술된 염 또는 둘 이상의 다형체 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 항암제 (anti-tumor agents), 항-맥관형성제 (anti-angiogenesis agents), 신호 전달 억제제 (signal transduction inhibitors), 항증식성제제 (antiproliferative agents), 유사분열 억제제 (mitotic inhibitors), 알킬화제 (alkylating agents), 대사 길항제 (anti-metabolites), 삽입성항생제 (intercalating antibiotics), 성장 인자 억제제 (growth factor inhibitors), 세포 주기 억제제 (cell cycle inhibitors), 효소 (enzymes), 토포이소머라제 억제제 (topoisomerase inhibitors), 생물학적 반응 조절제 (biological response modifiers), 항체 (antibodies), 세포독성제제 (cytotoxics), 항-호르몬제 (anti-hormones) 및 항-안드로겐제 (anti-androgens)와 같은 하나 이상의 물질의 치료상의 유효량과 본 명세서에서 기술된 약제학적 조성물의 치료상의 유효량을 배합하여 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라아제 활성화에 의해 매개된 포유동물 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 항암제 (anti-tumor agents), 항-맥관형성제 (anti-angiogenesis agents), 신호 전달 억제제 (signal transduction inhibitors), 항증식성제제 (antiproliferative agents), 유사분열 억제제 (mitotic inhibitors), 알킬화제 (alkylating agents), 대사길항제 (anti-metabolites), 삽입성항생제 (intercalating antibiotics), 성장 인자 억제제 (growth factor inhibitors), 세포 주기 억제제 (cell cycle inhibitors), 효소 (enzymes), 토포이소머라제 억제제 (topoisomerase inhibitors), 생물학적 반응 조절제 (biological response modifiers), 항생제 (antibodies), 세포독성제제 (cytotoxics), 항-호르몬제 (anti-hormones) 및 항-안드로겐제 (anti-androgens)와 같은 하나 이상의 물질의 치료상의 유효량과 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물의 치료상의 유효량을 배합하여 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
정의
본 명세서에서 사용된 용어 "화합물 1" 은 하기 화학식 1로 표현되는 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온을 의미한다:
［화학식 1］
Figure 112019020702218-pat00002
용어 "활성 약제" 또는 "활성 성분" 은 화합물 1의 다형체성 형태 또는 화합물 1의 둘 이상의 다형체성 형태 또는 무정형 형태를 포함하는 고체 형태를 의미한다.
화합물 1의 특정한 다형체성 형태(또는 둘 이상의 다형체성 형태)에 관한 용어 "실질적으로 순수한"은 다형체성 형태(또는 혼합물)가 화합물 1의 다른 다형체성 형태를 포함한 불순물을 중량 기준으로 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 바람직하게는 3% 미만, 바람직하게는 1% 미만으로 포함하는 것을 의미한다. 이러한 불순물은 예를 들어, 분말 X-선 회절에 의해서 측정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "다형체"는 동일한 화합물의 상이한 결정성 형태 및 동일한 화합물의 하이드레이트(예를 들어, 결정성 구조내에 존재하는 결합수) 및 솔베이트(예를 들어, 물 이외의 결합 용매)와 같은 슈도(pseudo)-다형체를 포함하는 다른 고체상태 분자형태를 의미한다. 상이한 결정성 다형체는 격자 내에서 분자의 상이한 패킹(packing)으로 인하여 상이한 결정구조를 갖는다. 이것은 결정 또는 분말의 X-선 회절 특징과 같은 그의 물리적 특성에 직접적으로 영향을 미치는 상이한 결정 대칭성 및/또는 단위셀(unit cell) 파라미터를 제공한다. 상이한 다형체는 예를 들어, 일반적으로 상이한 각의 셋트에서 회절하며, 상이한 강도 값을 제공할 것이다. 따라서, 분말 X-선 회절을 사용하여 재현가능하거나 신뢰할 수 있는 방식으로 상이한 다형체 또는 하나 이상의 다형체를 포함하는 고체 형태를 확인할 수 있다(S. Byrn et al, Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharmaceutical research, Vol. 12, No. 7, p. 945-954, 1995; J. K. Haleblian and W. McCrone, Pharmacetical Applications of polymorphism, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 58, No. 8, p. 911-929, 1969). 결정성 다형체 형태는 제약 산업 및 특히 적합한 투약형태의 개발에 수반되는 기술에 있어서 흥미롭다. 다형체성 형태가 임상 또는 안정성 시험 중에 일정하게 유지되지 않는다면, 사용되거나 시험 되는 정확한 투약형을 로트(lot)마다 서로 비교할 수 없다. 또한, 존재하는 불순물이 원치않는 독성효과를 나타낼 수 있기 때문에, 화합물이 임상시험 또는 상업적 제품에서 사용되는 경우에는 고순도로 선택된 다형체성 형태를 갖는 화합물을 생산하는 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 특정의 다형체성 형태는 증강된 열역학적 안정성을 보이거나, 고순도로 더 쉽게 대량 제조될 수 있으며, 따라서 약제학적 제제에 포함시키는데 더 적합하다. 특정의 다형체는 상이한 격자 에너지로 인하여 흡습성 경향의 부재, 용해도 개선 및 용해율 증가와 같은 다른 유익한 물리적 특성을 나타낼 수 있다.
용어 "분말 X-선 회절패턴" 또는 "PXRD 패턴"은 실험적으로 관찰된 회절도(diffractogram) 또는 이것으로부터 유도된 파라미터를 의미한다. 분말 X-선 회절패턴은 피크 위치(가로좌표) 및 피크 강도(세로좌표)에 의해서 특징적으로 나타난다. 용어 "피크 강도"는 소정의 X-선 회절패턴에서의 상대적 시그날 강도를 의미한다. 상대적 피크 강도에 영향을 미칠 수 있는 인자는 샘플 두께 및 우선방위(preferred orientation)이다(즉, 결정성 입자는 무작위적으로 분포되지 않는다). 본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "피크 위치"는 분말 X-선 회절실험에서 측정되고 관찰된 것으로서 X-선의 반사 위치를 의미한다. 피크 위치는 단위셀의 크기에 직접적으로 연관된다. 상대적 피크 위치에 의해서 확인되는 피크는 화합물 1의 다양한 다형체성 형태에 대한 회절패턴으로부터 추출되었다.
용어 "2 세타 값" 또는 "2θ"는 X-선 회절실험의 실험적 셋업(set up)을 기초로 한 피크 위치를 의미하며, 회절패턴에서 통상적인 가로좌표 단위이다. 일반적으로, 실험적 셋업은 입사 빔(incoming beam)이 특정의 격자 평면과 각 세타(θ)를 형성할 때에 반사가 회절된다면, 반사된 빔은 각 2 세타(θ)로 기록되도록 한다. 특정 다형체성 형태의 특정 2θ 값은 본 명세서에서 기술된 X-선 회절 실험 조건을 사용하여 측정된 2θ 값(각도)을 의미하는 것으로 이해되어야한다.
용어 "무정형"은 (i) 3차원의 규칙성이 없거나/없고 (ii) 3차원보다 낮은 차원의, 근거리에서만(예를들어, 10 Å보다 가까운 경우), 규칙성을 보이는 어떤 형태의 고체 물질을 의미한다. 따라서, 무정형 물질은 예를 들어, 일- 또는 이- 차원의 병진 질서(translational order; 액정 (liquid crystals)), 배향의 무질서 (orientational disorder; 배향적으로 무질서한 결정체(orientationally disordered crystals)) 또는 구조적 무질서 (conformational disorder; 구조적으로 무질서한 결정체(conformationally disordered crystals))를 가진 결정성 중간상(mesophases) 및 부분적으로 결정성인 물질을 포함한다. 무정형의 고체는 분말 X-선 회절(powder X-ray 회절; PXRD)결정학(crystallography), 고체 상태의 핵자기공명(solid state nuclear magnet resonance; ssNMR) 분광학 (spectroscopy), 시차주사열량법(differential scanning calorimetry;DSC) 또는 이들을 결합한 기술을 포함한, 공지된 기술들로 특정될 수 있다. 무정형의 고체는 일반적으로 하나 또는 둘의 폭넓은 피크가 포함된(예를 들어, 5°2θ 또는 그 이상의 기본 폭을 가지는 피크), 분산된 PXRD 패턴을 제공한다.
용어 "결정형"은 무정형 고체 물질과 반대로, 특유의 뾰족하고 분명한 피크의 PXRD 패턴을 나타내는 3차원의 규칙성을 띠는 어떤 고체물질을 의미한다.
용어 "주위 온도"는 실험실 셋팅에서 일반적으로 겪게 되는 온도조건을 의미한다. 약 20 내지 30℃의 대략적인 온도범위를 포함한다.
용어 "검출가능한 양"은 분말 X-선 회절, 시차주사열량법, HPLC, 푸리에 변환 적외선 분광법(Fourier Transform Infrared Spectroscopy; FT-IR), 라만 분광법 등과 같은 통상적인 기술을 사용하여 검출할 수 있는 양 또는 단위 용적당 양을 의미한다.
용어 "용매 화합물"은 약물 및 하나 이상의 용매 분자의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 포함하는 분자 복합체를 말한다(예를 들어, 에탄올). 용매가 약물에 단단히 결합하면 그 결과물은 습도와 무관하게 명확한 화학량을 가질 것이다. 그러나, 용매가 약하게 결합하면 채널 용매(channel solvates) 및 습기를 흡수하는 화합물과 같이, 용매의 양은 습도 및 건조 상태에 따라 달라질 것이다. 이러한 경우에, 복합체는 종종 비-화학량론적일 것이다.
용어 "하이드레이트"는 약물 및 물의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 포함하는 용매화합물을 말한다.
용어 "상대습도"는 소정의 온도에서 공기 중의 수증기의 양의 해당 온도 및 압력에서 유지될 수 있는 수증기의 최대량에 대한 비를 백분율로 나타낸 것을 의미한다.
용어 "상대강도"는 샘플 X-선 회절패턴으로부터 유도된 강도값을 의미한다. 회절패턴에 대한 완전한 세포좌표 범위 스케일은 100의 값으로 지정된다. 이 스케일 강도에서 약 50% 내지 약 100%의 범위에 속하는 강도를 갖는 피크는 매우 강력함(very strong; vs)이라고 하며; 약 50% 내지 약 25% 범위에 속하는 강도를 갖는 피크는 강력함(strong; s)이라고 한다. 추가의 더 약한 피크가 전형적인 회절패턴에 존재하며, 또한 소정의 다형체의 특징이다.
용어 "슬러리"는 액체 매질, 일반적으로 물 또는 유기용매 중에 현탁된 고체물질을 의미한다.
용어 "진공 하에서"는 실험실 오일 또는 오일-부재 격막진공펌프(oil-free diaphragm vacuum pump)에 의해서 수득할 수 있는 전형적인 압력을 의미한다.
용어 "약제학적 조성물"은 생리적으로/약제학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제, 비히클 및/또는 부형제와 같은 다른 화학적 성분과, 본 명세서에 기술된 화합물 1의 하나 또는 그 이상의 다형체 형태의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물의 목적은 인간 또는 다른 포유동물과 같은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하기 위한 것이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한", "캐리어", "희석제", "비히클" 또는 "부형제"는 약제학적 조성물을 형성하기 위하여 특정의 약제학적 성분과 함께 포함될 수 있으며, 고체 또는 액체일 수 있는 물질(또는 물질들)을 의미한다. 고체 캐리어의 예는 락토오스, 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액체 캐리어의 예는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 물 등이다. 마찬가지로, 캐리어 또는 희석제는 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 사용되는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 본 기술분야에서 공지된 시간-지연성(time-delay) 또는 서방출성(time-release) 물질을 포함할 수 있다.
용어 "폴리(ADP-리보즈)폴리머라제(PARP) 활성에 의해서 매개된"은 PARP 활성에 의해서 조절되거나, 변조되거나 또는 억제되는 생물학적 또는 분자적 과정을 의미한다. 특정의 적용을 위해서는 암과 연관된 PARP 활성의 억제가 바람직하다. 본 발명은 화합물 1의 다형체성 형태 또는 화합물 1의 둘 이상의 다형체를 포함하는 고체 형태를 투여함으로써 예를 들어, 포유 동물에서, PARP 활성을 변조시키거나 억제하는 방법을 포함한다. 화합물 1의 다형체, 또는 화합물 1의 둘 이상의 다형체를 포함하는 고체 형태의 활성 또는 효능은 예를 들어, 기술 내용이 온전히 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,495,541 호 및 미국 특허출원 제 2006-0074073 호에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는"은, 별도의 표시가 없으면, 장애 또는 질환의 진행을 역전, 완화, 억제하거나 또는 이 같은 용어를 적용하여 질병 또는 질환을 예방하거나 그와 같은 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 예방하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는, 별도의 표시가 없으면, 위에서 정의된 "치료하는" 행위를 의미한다. 예를 들어, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 다른 과증식성 질병(예를 들어, 암) 및/또는 그의 부수적인 증상을 완화시키거나 제거하는 방법을 의미한다. 특히 암과 관련하여, 이들 용어는 단순히 암에 걸린 개체의 평균 여명을 증가시키거나, 이 질환의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것을 의미한다.
용어 "유효량"은 진핵 세포, 예를 들어, 포유동물, 곤충, 식물 또는 진균세포의 증식을 현저하게 억제하고/하거나, 탈-분화를 방지하며, 지시된 유용성, 예를 들어, 특정의 치료학적 치료에 효과적인 약제의 양을 의미한다.
용어 "치료상 유효량"은 치료되는 질병의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시키는 화합물 또는 다형체의 투여되는 양을 의미한다. 암의 치료에 관하여 치료상의 유효량은 다음의 효과 중의 적어도 하나를 갖는 양을 의미한다:
(1) 종양의 크기를 감소시킴;
(2) 종양 전이를 억제함(즉, 어느 정도까지 느리게 하며, 바람직하게는 중지시킴);
(3) 종양 성장을 어느 정도까지 억제함(즉, 어느 정도까지 느리게 하며, 바람직하게는 중지시킴); 및
(4) 암과 연관된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시킴(또는 바람직하게는 소실시킴).
발명의 상세한 설명
화합물 1의 몇몇의 고유한 물리적 형태가 만들어졌다. 화합물 1 및 그의 제조방법은 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는, 미국 특허 제 6,495,541; 6,977,298; 7,429,578 및 7,323,562에 기술되어있다. 화합물 1의 특정 염 및 그들의 다형체는 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는, 미국 특허 제 7,268,126 및 국제 공개 제 WO 04/087713에 기술되어있다.
본 명세서에 기술된 대로, 말레이트 염 형태 및 캄실레이트 염 형태와 같이, 화합물 1은 다양항 결정성 염 형태를 나타낸다. 이들 형태들은 암을 포함한, 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 (PARP) 활성에 의해 매개되는 포유 동물의 질환 상태의 치료를 위해서 제제화된 생성물로 사용될 수 있다. 각각의 형태는 다른 것들에 비해서 생체이용률, 안정성 또는 제조성에서 이점을 가질 수 있다. 다른 형태보다 벌크 제조 및 취급에 더 적합할 것 같은 화합물 1의 결정성 염의 형태가 발견되었다. 예를 들어, 화합물 1의 포스페이트 염은, 정맥 투여 제제 형태로는, 예를 들어, 특히 적합한 반면, 수화에 대한 감수성 때문에 고체 투약형에 덜 적합할 수 있다. 고체 투약형의 제조에 있어서 특히 안정하게 만들어진, 본 명세서에 기술된 말레이트 및 캄실레이트 염 형태는 (예를 들어, 말레이트 다형체 B형 및 S-캄실레이트 다형체 A형) 화합물 1의 다른 염 형태보다 물리적으로 안정한 형태를 보이며 수화에 민감하지 않다. 게다가, 본 명세서에 기술된 말레이트 및 캄실레이트 염은 합성 과정에서 결정화를 조절하는데 더 나은 범위를 제공하며 다른 염 형태보다 적은 과정으로 분리가능하다. 조절된 결정화는, 예를 들어, 조절된 입자 크기, 결정도(crystallinity) 및 결정 모양(crystal shape)과 같은, 고체 투약형에 이점이 있는 물성을 가진 API 입자를 제공하는데 사용된다. 또한 본 명세서는 화학식 1의 다른 다형체 형태와는 실질적으로 무관한, 화합물 1의 염의 각 다형체의 제조를 위한 과정을 기술한다. 추가로, 본 명세서는 상이한 다형체 형태의 화합물 1의 결정형 염을 포함하는 약제학적 제제 및 이러한 약제학적 제제을 투여함으로써 과증식성 질환을 치료하는 방법을 기술한다. 또한, 본 명세서는 상이한 다형체 형태의 화합물 1의 결정형 염을 포함하는 약제학적 제제 및 이러한 약제학적 제제를 투여함으로써 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제(PARP) 활성에 의해 매개된 포유동물 질환 상태를 치료하는 방법을 기술한다.
Ⅰ. 화합물 1의 결정형 염
본 발명은 화합물 1의 몇 가지 결정성 형태를 제공한다. 화합물 1의 각각의 결정성 염의 형태는: 분말 X-선 회절패턴 (예를 들어, 다양한 회절각 (2θ)에서의 X-선 회절 피크); 고체 상태의 핵 자기 공명(nuclear magnetic resonance; NMR) 스펙트럼의 패턴; 시차 주사 열량 측정(Differential Scanning Calorimetry; DSC) 열분석도의 흡열에 의해서 설명되는 것으로서 녹는점 개시(및 수화된 형태에 대한 탈수 반응의 개시); 동적 증기 흡착(Dynamic Vapor Sorption) 측정에 의해 설명되는 것으로서 흡습성; FT-IR 스펙트럼도 패턴; 라만 스펙트럼도 패턴; 수용해도; ICH(International Conference on Harmonization) 고강도 광조건 하에서의 광안정성 및 본 명세서에 기술되거나 공지된 방법에 따른 물리적 및 화학적 저장 안정성 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1의 말레이트 다형체 A형, 말레이트 다형체 B형, S-캄실레이트 다형체 A형 및 S-캄실레이트 다형체 B형은 각각 그들의 분말 X-선 회절패턴에서의 피크 위치 및 상대 강도에 의해서 특정되었다. 화합물 1의 다형체 형태 각각의 분말 X-선 회절패턴은 서로 상이하다. 예를 들어, 화합물 1의 말레이트 다형체 A형, 말레이트 다형체 B형, S-캄실레이트 다형체 A형 및 S-캄실레이트 다형체 B형은 분말 X-선 회절을 이용하여 각각 및 화합물 1의 다른 다형체 형태로부터 구별될 수 있다.
화합물 1의 다른 다형체 형태의 분말 X-선 회절패턴(예를 들어, 말레이트 다형체 A형, 말레이트 다형체 B형, S-캄실레이트 다형체 A형 및 S-캄실레이트 다형체 B형)은 파장 1.5406 Å에서 CuKα 방사선을 이용하여 실시예 6-8에 기술된 공정에 따라 측정되었다. 말레이트 다형체 A형, 말레이트 다형체 B형, S-캄실레이트 다형체 A형 및 S-캄실레이트 다형체 B형에 대해 얻어진 PXRD 패턴 피크는 한계값 1 및 0.3°2θ의 피크 폭을 가지는 측정 소프트웨어, 브루커(Bruker)-AXS Ltd를 이용하여 얻었다. S-캄실레이트 다형체 B형을 제외하고 데이터는 21℃에서 수집되었다.
본 발명의 측정에 사용된 브루커 시스템(Bruker system)과 같은 브래그-브렌타노 기기(Bragg-Brentano instrument)로 X-선 회절을 측정을 수행하기 위해서 샘플을 통상적으로 구멍이 있는 홀더에 놓는다. 임의의 표면 및 적절한 샘플 높이를 보장하기 위해서 샘플 분말을 슬라이드 글라스(glass slide) 또는 그에 상응하는 것에 의해 압축한다. 그리고 나서 샘플 홀더를 기구 안에 놓는다. 입사 X-선 빔(beam)은 처음에는 홀더 평면에 대하여 상대적으로 작은 각으로 샘플에 직접 닿고, 그 후엔 입사 빔과 홀더 평면 사이의 각을 연속적으로 증가시키는 아크(arc)를 통해서 이동된다. 분말 X-선 분석과 관련된 측정의 차이는: (a) 샘플 제조상의 오차 (예를 들어, 샘플 높이); (b) 기기 오차(예를 들어, 플랫 샘플 에러(flat sample errors)); (c) 검정 오차; (d) 조작원 오차(피크 위치를 측정할 때 존재하는 오차를 포함함); 및 (e) 물질의 특성에 기인한 오차(예를 들어, 우선 방위(preferred orientation) 및 투명도(transparency) 오차)를 포함한 다양한 요인에 기인할 수 있다. 검정 오차(Calibration errors) 및 샘플 높이 오차(sample height errors)는 종종 같은 방향에서의 모든 피크의 시프트(shift)에 기인한다. 편평한 홀더를 사용할 때, 샘플 높이의 작은 차이는 PXRD 피크 위치에서의 큰 변위로 이어질 것이다. 전형적인 브래그-브렌타노 배향(Bragg-Brentano configuration)에서 시마주(Shimadzu) XRD-6000를 사용한 계통학습(systematic study)은 1 mm의 샘플 높이 차이가 1 도(2θ)(Chen et al., J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 26:63 (2001))만큼 높은 시프트로 이어짐을 보여준다. 이 시프트는 X-선 회절로부터 확인되고 기기를 재검정하거나 시프트를 상쇄시킴(모든 피크 위치 값에 계통 보정 계수(systematic correction factor)를 적용함)으로써 소실된다. 피크 위치를 일치시키기 위한 계통 보정 계수(systematic correction factor)를 적용함으로써 다양한 기계로부터의 측정을 교정하는 것이 가능하다. 일반적으로, 이 보정 계수는 브루커(Bruker)로부터 측정된 피크 위치를 예상된 피크 위치와 일치시킬 것이며 0 내지 0.2 도(2θ)의 범위일 수 있다.
통상의 기술자는 피크 위치 (2θ)가 예를 들어, 사용된 용매 및/또는 회절을 측정하기 위해 사용된 장치에 따라서, 통상적으로는 0.1 내지 0.2 도(2θ) 범위에서 어느 정도 가변성을 보일 것이라는 점을 알 수 있다. 따라서, 통상의 기술자는 피크 위치 (2θ)가 기록된 곳에서, 그 개수는 이와 같은 가변성을 포함할 것임을 알 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 다형체가 주어진 도면에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 분말 X-선 회절패턴을 갖는 것으로서 기술된 곳에서, 용어 "본질적으로 동일한"은 회절 피크의 위치에서 이 같은 가변성을 포함하는 것을 의미한다. 나아가, 통상의 기술자는 상대적인 피크 강도는 질적 척도로서만 취해야 하며 결정화도, 우선 방위(preferred orientation), 제조된 샘플 표면, 분석된 샘플의 순도 및 다른 공지된 요인에 기인한 가변성뿐만 아니라 기기 상호간 가변성(inter-apparatus variability)을 보일 것임을 알 수 있다. 통상의 기술자는 또한 브래그 식(Bragg equation) - nλ = 2d sinθ에 따라서 상이한 파장을 이용한 측정은 상이한 시프트(shift)를 보일 것임을 알 수 있다. 대체적인 파장을 이용하여 생성된 이 같은 PXRD 패턴은 본 발명의 범위 내로써, 본 명세서에서 기술된 구체예의 결정형 물질의 PXRD 패턴의 대체적인 표현이 될 것이라고 여겨진다.
본 발명의 상이한 다형체는 또한 공지되거나 본 명세서에서 기술된 방법에 따라 고체 상태의 NMR 분광학을 이용하여 특정될 수 있다. 예를 들어, 13C 고체 상태의 스펙트럼 및 19F 고체 상태의 스펙트럼은 실시예 9 및 10에 기술된 공정에 따라 수집될 수 있다. 고체 상태의 NMR에서 측정된 13C 또는 19F 화학적 이동(chemical shifts)은 통상적으로 확정된 피크에 대해서는 0.2 ppm에 달하는, 폭넓은 밴드에 대해서는 이보다 더 큰 가변성이 있을 것이라는 점을 주의해야한다.
화합물 1의 상이한 결정형 염은 또한 실시예에 기술된 공정에 따라 시차주사열량분석(DSC)을 사용하여 구별된다. DSC는 온도를 증가시키면서 샘플 및 적절한 참조 샘플 사이의 열 에너지 흡수에서의 차이를 측정하는 것이다. 예를 들어, 고체 분말 샘플의 측정을 위해서, 참조 샘플은 샘플의 제조에 사용된 타입의 빈 샘플 팬(empty sample pan)일 수 있다. DSC 열분석도는 일반적으로 샘플이 가열됨에 따른 흡열(에너지 흡수를 나타냄) 및 발열(에너지 방출을 나타냄)에 의해서 특정된다. 몇 가지 요인에 따라, 도면에 나타낸 것과 같이, 흡열(endotherms) 이상 또는 이하에서 녹는 결정형 형태에 대해 나타나는 흡열은 약 0.01-5℃에까지 매우 다양할 수 있다. 이러한 변화에 영향을 주는 요인에는, 예를 들어, DSC 분석이 수행되는 가열 속도(예를 들어, 주사 속도), DSC 개시 온도가 정의되고 결정되는 방법, 사용된 검정 표준(calibration standard), 기기 검정(instrument calibration), 상대 습도 및 샘플의 화학적 순도가 포함된다. 주어진 샘플에 대해서 관찰된 흡열은 또한 기기마다 상이할 수도 있다; 그러나, 일반적으로 기기가 유사하게 검정되는 한은 본 발명에서 규정된 범위 내일 것이다.
화합물의 상이한 다형체는 상이한 흡습성 성질을 가질 수도 있다. 예를 들어, 화합물 1의 염은 실시예 12에 기술된 공정에 따라 동적 증기 흡착 측정을 이용하여 흡습성 성질에 따라 특정되었다.
한 구체예에서, 고체 형태는 하나 이상의 다형체 형태를 포함할 수도 있다. 통상의 기술자는 주어진 화합물의 결정형 형태가 두 개 이상의 다른 다형체 또는 무정형 형태의 혼합물을 포함하는 결정형 형태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라 하나의 다형체의 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있음을 알 수있을 것이다. 고체 형태가 두 개 이상의 다형체를 포함하는 경우, X-선 회절패턴은 전형적으로 각 다형체의 특징적인 피크를 가질 것이다. 예를 들어, 두 개의 다형체를 포함하는 고체 형태는 전형적으로 실질적으로 순수한 다형체 형태에 상응하는 두 X-선 회절패턴의 콘볼루션(convolution)인 분말 X-선 회절패턴을 가질 것이다. 예를 들어, 화합물 1 또는 그 염의 고체 형태는 일차 및 고체 형태에서 적어도 일차 다형체의 중량 10%를 함유하는 이차의 다형체 형태를 함유할 수 있다. 또한, 상기 고체 형태는 적어도 일차 다형체의 중량 20%를 함유할 수 있다. 또한, 적어도 일차 다형체의 중량 30%, 40% 또는 50%를 함유할 수 있다. 통상의 기술자는 양의 변화에 따라 몇몇의 각각 다형체 및 무정형 형태의 이 같이 많은 배합이 가능함을 알 수있을 것이다.
화합물 1의 말레이트 염의 두 개의 다형체성 형태는 도 1 내지 8에 나타낸 것과 같이 확인되고 특정되며 이들을 말레이트 다형체 A형 및 말레이트 다형체 B형이라 표기한다. 또한, 캄포 술폰산의 상이한 R:S 비율을 함유하는 다양한 염 및 화합물 1의 캄실레이트 염의 다형체성 형태는 도 9 내지 33에 나타낸 것과 같이 확인되고 특정되며 이들을 S-캄실레이트 다형체 A형, S-캄실레이트 다형체 B형, S-캄실레이트 다형체 C형, R-캄실레이트 다형체 A형 또는 캄포 술폰산의 표기된 R:S 비율을 가지는 염이라 표기한다. 또한, 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태는 도 34 내지 38에 나타낸 것과 같이 확인되고 특정된다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "캄실레이트 염"은 S-캄실레이트 염, R-캄실레이트 염 또는 특정 R:S 비율의 캄포 술폰산을 가지는 염을 의미한다. 다형체, 하나 이상의 다형체를 포함하는 약제학적 조성물 및, 다형체 및 그들의 약제학적 조성물의 이용 방법에 대해 다음의 설명 및 실시예를 통해 더욱 상세하게 설명한다.
A. 화합물 1의 말레이트 염, 다형체 A형
화합물 1의 말레이트 염, 말레이트 다형체 A형은 실시예 1에 기술된 것으로서 생성할 수 있다.
말레이트 다형체 A형은 도 1에 나타내고 실시예 7에 기술된 PXRD 패턴에 의해 특정되었다. 도(2θ) 및 ≥15.0%의 상대강도를 갖는 상대 강도에 관하여 표현된, 파장 1.5406 Å에서 CuKα로 브루커 D5000(Bruker D5000) 회절계로 측정된 말레이트 다형체 A형의 PXRD 패턴은 또한 표1에 나타내었다.
각(angle)
(도(degree) 2θ±0.2°)		 상대 강도
(≥15.0%)
6.0 50.9
12.0 44.7
13.8 15.8
14.8 29.4
15.5 40.3
17.9 35.6
19.8 25.5
20.3 39.5
20.9 26.7
21.7 32.4
23.3 100.0
24.0 42.5
24.5 25.2
24.8 25.2
25.4 24.5
26.2 19.5
27.5 16.7
28.3 19.0
29.2 20.5
30.3 20.5
31.0 17.4
36.8 15.5
도 2에 나타내고 실시예 11에 기술된, 말레이트 다형체 A형에 대한 DSC 열분석도는 220.36℃에서 흡열이 개시됨을 나타낸다.
B. 화합물 1의 말레이트 염, 말레이트 다형체 B형
화합물 1의 말레이트 염, 말레이트 다형체 B형은 합성 반응에 에탄올을 사용하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 생성할 수 있다. 화합물 1의 말레이트 염, 말레이트 다형체 B형은 또한 합성 반응에 이소프로필 알코올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 같이 생성할 수 있다.
말레이트 다형체 B형은 도 3에 나타낸 것과 같이 단결정구조(single crystal structure)로부터 계산된 시뮬레이션상의 PXRD 패턴에 의해 특정되었다. 액셀리스 MS 모델링(Accelrys MS ModelingTM)［버전 4.4］의 "반사 분말 회절(Reflex Powder 회절)" 모듈을 이용하여 말레이트 B형의 단결정구조로부터 계산된, 각(2θ) 및 ≥5.0%의 상대강도를 갖는 상대 강도에 관하여 표현된, 말레이트 다형체 B형의 시뮬레이션상의 PXRD 패턴을 표 2에 나타내었다. 적절한 시뮬레이션 파라미터는 파장 1.5406Å(CuKα) 및 편광 계수(polarization factor) 0.5를 포함했다.
각
(도 2θ)		 상대 강도
(≥5.0%)
11.3 5.5
11.4 12.2
14.0 5.4
14.7 5.1
15.1 5.1
15.5 32.9
15.7 5.1
16.1 8.5
16.5 11.1
17.9 34.5
19.9 8.2
21.0 17.7
24.2 7.1
24.6 7.0
24.8 100.0
26.2 6.4
27.4 6.4
27.7 16.2
말레이트 다형체 B형은 또한 말레이트 다형체 B형의 특정 배치에 대한 PXRD 패턴을 측정함에 의해서 특정되었다. 이 실험상의 PXRD 패턴은 도 4에 나타내고 실시예 6에 기술되었다. 도(2θ) 및 ≥5.0%의 상대강도를 갖는 상대 강도에 관하여 표현된, C브루커(Bruker)-AXS Ltd., D4 회절계로 CuKα방사선으로 파장 1.5406 Å에서 측정된 말레이트 다형체 B의 실험상의 PXRD 패턴을 표 3에 나타내었다.
각
(도 2θ±0.2°)		 상대 강도
(≥5.0%)
7.5 14.4
10.4 26.6
11.3 9.0
12.9 5.4
13.9 9.4
15.1 33.1
15.5 61.1
15.7 28.2
16.1 6.2
16.4 27.3
17.9 18.6
19.9 6.8
20.9 100.0
22.7 5.8
23.5 7.6
24.3 28.6
24.6 16.5
24.8 59.2
26.2 9.3
26.6 7.5
27.1 5.7
27.3 8.8
27.7 34.9
28.0 5.7
30.4 5.0
31.7 15.3
32.0 5.6
33.3 6.3
40.4 5.1
시뮬레이션 및 실험상의 PXRD 패턴에 대한 피크 위치가 잘 일치함을 볼 수 있다. 피크 위치, 상대강도 및 회절 피크의 폭에서의 어떠한 차이점은, 예를 들어, 결정화 정도(degree), 우선 방위(preferred orientation), 제조된 샘플 표면, 분석 중인 샘플의 순도의 정도 및 업계에서 공지된 다른 요인들에 기인한 가변성뿐만 아니라 기기 상호간 가변성(inter-apparatus variability)때문이다.화합물 1의 말레이트 다형체 B형은 또한 도 5에 나타낸 것과 같이 실시예 9에 기술된 것으로서 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀(Bruker-Biospin) DSX 500 MHz NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀(Bruker-Biospin) 4 mm BL CPMAS 프로브에서 수행된, 고체 상태의 NMR 스펙트럼 패턴에 의해 특정되었다. 화합물 1의 말레이트 다형체 B형의 13C 화학적 이동(chemical shifts)은 표 4에 나타내었다.
13C 화학적 이동(chemical shifts)a
[±0.2 ppm]
강도b
171.3 11.7
169.6 7.3
160.5 2.6
158.6 3.4
137.7 10.4
136.4 9.8
134.1 10.8
132.7 12.0
130.9 11.6
128.7 10.6
125.7 5.4
124.2 3.9
112.4 7.8
109.6 7.8
102.3 7.6
52.2 8.7
43.8 8.7
32.3 11.7
29.9 8.9
(a) 29.5 ppm의 고체상 아다만탄(adamantane)의 외부 샘플(external sample) 참고. (b) 피크 높이로 정의됨. 강도는 CPMAS 실험적 파라미터의 실제의 셋업 및 샘플의 열 이력(thermal history)에 따라 달라진다. CPMAS 강도는 필연적으로 정량적이지는 않다.
화합물 1의 말레이트 다형체 B 형은 실시예 9에 기술된 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀(Bruker-Biospin) DSX 500 MHz NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀(Bruker-Biospin) 4 mm BL CPMAS 프로브에서 수행된, 도 6에 나타낸 것과 같이 고체 상태의 NMR 스펙트럼의 패턴에 의해 특정되었다. 화합물 1의 말레이트 다형체 B형의 19F 화학적 이동은 표 5에 나타내었다.
19F 화학적 이동(chemical shifts)a
[±0.2 ppm]
강도b
-123.1 12.0
(a) -76.54 ppm의 트리플루오로 아세트산(물 중 부피 퍼센트(V/V) 50%)의 외부 표준(external standard) 참고. (b) 피크 높이로 정의됨.
도 7에 나타낸 것과 같이, 말레이트 다형체 B형의 DSC 열분석도는 228.0℃에서 흡열이 개시됨을 나타내었다. 말레이트 다형체 B형의 동적 증기흡착 등온선은 도 8에 나타내었다. 말레이트 다형체 B형의 동적 증기흡착 등온선은 비-흡습성(non-hygroscopic)이다.
화합물 1의 말레이트 다형체 B형은 또한 실시예 25에 기술된 푸리에 변환 적외분광법(Furier Transform-Infrared Spectroscopy; FT-IR) 및 표 6에 나타낸 스펙트럼의 피크에 의해 특정되었다. 흡수선 및 빈도가 기록되었다(w: 약함, m: 중간, s: 강함, vs: 매우 강함). 피크 위치의 실험상의 오차는 *오차를 제외하고 상당히 큰 ±2 cm-1이다.
파상수(Wavenumber) (cm-1)
3179* w
2970w
2927w
2884w
2830w
2484w
1685w
1594m
1576m
1509w
1457s
1444s
1417m
1389w
1368m
1353s
1347s
1332s
1315m
1275w
1267w
1252w
1212w
1179w
1159w
1127s
1106m
1066m
1051m
1030m
1020m
1013m
971m
954m
938w
916w
895w
886m
877w
866s
856m
841s
836s
788s
761s
741m
699w
679s
663m
화합물 1의 말레이트 다형체 B형은 또한 실시예 26에 기술된 푸리에 변환-라만 분광법(Fourier Transform-Raman Spectroscopy; FT-Raman) 및 표 7에 나타낸 스펙트럼의 피크(w: 약함, m: 중간, s: 강함, vs: 매우 강함)에 의해 특정되었다. 실험상의 오차는 ±2 cm-1이다.
파상수(cm-1)
3237w
3060w
3031w
2972w
2948w
2929w
2887w
2834w
2819w
2716w
2651w
2589w
2562w
2534w
1694w
1621vs
1585s
1563s
1511m
1460s
1431w
1407w
1387w
1370m
1350s
1330m
1268w
1218w
1195w
1181w
1130w
1069s
1033w
1003w
961w
940w
898w
883w
857w
846w
794w
744w
732w
702w
665w
647w
619w
557w
524w
503w
487w
464w
433w
414w
402w
381w
345w
318w
299w
257w
216w
166w
149w
126m
106m
72s
C. 화합물 1의 S-캄실레이트 염, S-캄실레이트다형체 A형
화합물 1의 S-캄실레이트 염, S-캄실레이트 다형체 A형은 합성 반응에서 테트라하이드로퓨란을 사용하여 실시예 4에 기술된 바와 같이 생성할 수 있다. 화합물 1의 S-캄실레이트 염, S-캄실레이트 다형체 A형은 또한 합성 반응에서 이소프로필 알코올을 사용하여, 실시예 5에 기술된 바와 같이 생성할 수 있다. S-캄실레이트 다형체 A형은 도 9에 나타낸 것과 같이, 단결정 구조로부터 계산된 시뮬레이션상의 PXRD 패턴에 의해 특정되었다. 또한, 각도(2θ) 및 ≥15.0%의 상대 강도를 갖는 상대 강도로 표현되고 엑셀리스 MS 모델링(Accelrys MS ModellingTM )[4.4 버전]의 "반사 분말 회절" 모듈을 사용하여 캄실레이트 A형의 단결정 구조로부터 계산된 S-캄실레이트 다형체 A형의 시뮬레이션상의 PXRD 패턴을 표 8에 나타내었다. 적절한 시뮬레이션 파라미터는 파장 1.5406Å(Cu Kα) 및 편광 계수 0.5를 포함했다.
각
(도 2θ)		 상대강도
(≥15.0%)
3.0 21.1
6.1 68.2
12.2 51.7
12.7 100.0
13.4 65.7
13.8 27.3
14.3 54.7
14.8 39.2
15.9 27.5
16.1 37.7
16.7 23.6
18.2 29.3
18.3 19.0
18.4 40.1
18.9 16.2
19.0 18.8
19.5 31.8
20.5 50.3
21.0 55.7
21.1 28.0
22.4 27.6
22.7 18.9
23.0 31.0
24.0 35.0
25.4 26.3
25.7 92.8
28.4 15.8
S-캄실레이트 다형체 A형은 또한 S-캄실레이트 다형체 A형의 특정 배치에 대한 PXRD 패턴을 측정함으로써 특정되었다. 이 실험상의 PXRD 패턴은 도 10에 나타내었다. 각도(2θ) 및 ≥10.0%의 상대 강도를 갖는 상대 강도로 표현되고, 파장 1.5406 Å의 CuKα방사선으로 브루커-AXS Ltd., D4 분광계로 측정된, S-캄실레이트 다형체 A형의 실험상의 PXRD 패턴은 또한 표 9에 나타내었다.
각
(도 2θ±0.2°)		 상대강도
(≥10.0%)
6.0 22.9
12.2 100.0
12.7 28.8
13.5 46.2
13.8 20.8
14.3 11.9
14.8 59.5
15.2 14.4
16.1 12.5
16.3 13.5
16.7 32.3
18.3 54.8
18.5 12.9
19.5 55.4
20.5 30.3
21.1 34.1
22.5 58.8
22.7 10.7
23.1 19.8
24.1 15.6
24.5 22.3
25.4 49.9
25.7 56.0
27.4 17.0
28.5 11.8
29.8 17.2
30.7 20.6
30.8 18.8
31.5 13.7
시뮬레이션 및 실험상의 PXRD 패턴에 대한 피크 위치가 잘 일치함을 볼 수 있다. 피크 위치, 상대강도 및 회절 피크의 폭에서의 어떠한 차이점은, 예를 들어, 결정화 정도(degree of crystallinity), 우선 방위(preferred orientation), 제조된 샘플 표면, 분석 중인 샘플의 순도의 정도 및 업계에서 공지된 다른 요인들에 기인한 가변성뿐만 아니라 기구 상호간 가변성(inter-apparatus variability)때문이다.화합물 1의 S-캄실레이트다형체 A형은 또한 도 11에 나타낸 것과 같이 실시예 10에 기술된 것으로서 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브에서 수행된, 고체 상태의 NMR 스펙트럼 패턴에 의해 특정되었다. 화합물 1의 S-캄실레이트다형체 A형의 13C 화학적 이동(chemical shifts)은 표 10에 나타내었다.
13C 화학적 이동(chemical shifts)a
[±0.2 ppm]
강도b
214.7 4.3
213.4 4.0
171.8 5.6
160.7 1.8
160.0 2.0
158.7 2.5
158.0 2.5
137.6 4.5
137.2 4.5
134.9 4.1
134.0 4.2
132.2 12.0
128.8 5.8
127.2 11.0
125.8 4.2
124.7 4.1
123.2 5.9
113.2 6.5
110.1 4.8
102.8 2.6
102.0 3.0
58.6 10.1
53.0 4.1
52.5 4.4
49.3 5.9
48.0 9.8
42.8 10.6
41.8 4.7
37.4 3.8
35.3 3.8
32.5 2.8
31.0 2.9
28.2 5.8
27.0 3.5
25.0 3.5
20.1 5.0
18.4 8.8
17.3 4.5
(a) 29.5 ppm의 고체상 아다만탄(adamantane)의 외부 샘플 참고.
(b) 피크 높이로 정의됨. 강도는 CPMAS 실험적 파라미터의 실제의 셋업 및 샘플의 열 이력(thermal history)에 따라 달라진다. CPMAS 강도는 필연적으로 정량적이지는 않다.
화합물 1의 S-캄실레이트다형체 A형은 또한 실시예 10에 기술된 것으로서 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브에서 수행된, 도 12에 나타낸 것과 같이 고체 상태의 NMR 스펙트럼의 패턴에 의해 특정되었다. 화합물 1의 S-캄실레이트다형체 A형의 19F 화학적 이동은 표11에 나타내었다.
19F 화학적 이동(chemical shifts)a
[±0.2 ppm]
강도b
-118.9 12.0
-119.7 11.7
(a) -76.54 ppm의 트리플루오로 아세트산(물 중 부피 퍼센트(V/V) 50%)의 외부 표준(external standard) 참고.
(b) 피크 높이로 정의됨.
도 13에 나타낸 것과 같이, S-캄실레이트 다형체 A형의 DSC 열분석도는 303.2℃에서 흡열이 개시됨을 나타내었다. S-캄실레이트 다형체 A형의 동적 증기흡착 등온선은 도 14에 나타내었다. S-캄실레이트 다형체 A형의 동적 증기흡착 등온선은 비-흡습성이다.
화합물 1의 S-캄실레이트다형체 A형은 또한 실시예 25에 기술된 푸리에 변환 적외분광법(Furier Transform-Infrared Spectroscopy; FT-IR) 및 표 12에 나타낸 스펙트럼의 피크에 의해 특정되었다. 흡수선 및 빈도가 기록되었다(w: 약함, m: 중간, s: 강함, vs: 매우 강함). 피크 위치의 실험상의 오차는 *오차를 제외하고 상당히 큰 ±2 cm-1이다.
파상수 (cm-1)
3287m
3237m
3074w
2962m
2949w
2892w
2839w
1743s
1637s
1615s
1581w
1510w
1474m
1451m
1415m
1366w
1348w
1315m
1289w
1266m
1255m
1240m
1234m
1226m
1202s
1193s
1151s
1128s
1103s
1066m
1056w
1030s
1015s
979w
967w
958w
936w
898w
870m
864m
848m
834m
811m
787s
753m
720m
706m
674m
화합물 1의 S-캄실레이트다형체 A형은 또한 실시예 26에 기술된 푸리에 변환-라만 분광법(FT-Raman) 및 표 13에 나타낸 스펙트럼의 피크(w: 약함, m: 중간, s: 강함, vs: 매우 강함)에 의해 특정되었다. 실험상의 오차는 ±2 cm-1이다.
파상수 (cm-1)
3299w
3230w
3109w
3076w
3059w
3043w
3024w
3000w
2968m
2942w
2922w
2895w
2843w
2820w
2777w
2736w
2554w
1746w
1617vs
1581s
1554vs
1510m
1454vs
1434m
1419w
1408w
1369m
1348s
1324s
1270w
1251w
1214w
1200w
1160w
1133w
1068s
1041w
1022w
939w
901w
859w
816w
726w
689w
645w
621w
585w
550w
516w
503w
430w
416w
401w
370w
350w
278w
261w
243w
219w
158m
137w
115m
84m
64s
D. 화합물 1의 S-캄실레이트 염, S-캄실레이트 다형체 B형
화합물 1의 S-캄실레이트 염, S-캄실레이트 다형체 B형은 도 15에 나타낸 것과 같이 PXRD 패턴에 의해 특정되었다.
E. 화합물 1의 염산 염 트리하이드레이트 다형체
화합물 1의 염산 염 트리하이드레이트 다형체는 파장 1.5406 Å의 CuKα 방사선을 이용한, 도 17에 나타낸 단결정구조로부터 계산된 시뮬레이션상의 PXRD 패턴에 의해 특정되었다. 각도(2θ) 및 ≥15.0%의 상대강도를 갖는 상대 강도에 관하여 표현된, 염산 염 트리하이드레이트 다형체의 시뮬레이션상의 PXRD 패턴은 표 14에 나타내었다.
각
(도 2θ)		 상대강도
(≥15.0%)
6.2 55.1
11.0 56.5
11.2 56.7
11.6 23.1
14.9 17.6
15.2 31.5
15.9 35.3
16.2 40.9
17.0 45.4
18.4 37.9
18.7 28.9
19.4 42.1
19.7 20.3
20.3 55.1
20.7 35.7
21.1 39.6
21.5 35.1
21.8 20.5
22.9 18.3
23.4 50.5
24.5 100.0
25.1 35.4
25.3 43.4
26.1 76.9
27.1 38.0
27.6 24.6
28.0 28.1
28.3 43.0
28.6 22.0
28.9 30.7
29.2 23.2
29.6 27.9
30.1 19.9
30.4 29.0
30.6 27.2
31.1 16.3
31.9 20.8
32.2 30.3
32.8 24.6
34.1 16.0
34.4 19.5
34.7 19.5
35.3 17.3
36.2 17.4
36.5 15.7
36.8 24.3
37.2 18.9
37.7 17.6
38.0 23.8
38.6 20.7
38.8 18.6
39.7 17.9
F. 화합물 1의 S-캄실레이트 염, S-캄실레이트 다형체 C형
화합물 1의 S-캄실레이트 염, S-캄실레이트 다형체 C형은 실시예 16에 기술된 바와 같이 생성할 수 있다.
S-캄실레이트다형체 C형은 S-캄실레이트 다형체 C형의 특정 배치에 대한 PXRD 패턴을 측정함으로써 특정되었다. 이 실험상의 PXRD 패턴은 도 18에 나타내었다. 각도(2θ) 및 ≥10.0%의 상대 강도를 갖는 상대 강도로 표현되고, 파장 1.5406 Å의 CuKα방사선으로 브루커-AXS Ltd., D4 분광계로 측정된, S-캄실레이트 다형체 C형의 실험상의 PXRD 패턴은 또한 표 15에 나타내었다. S-캄실레이트 다형체 A형은 또한 S-캄실레이트 다형체 A형의 특정 배치에 대한 PXRD 패턴을 측정함으로써 특정되었다. 이 실험상의 PXRD 패턴은 도 10에 나타내었다.
각
(도 2θ±0.1°) 		상대강도
(> 10.0%)
6.0 13.4
11.9 22.7
12.7 89.6
13.5 75.6
14.2 16.0
14.6 18.8
15.0 33.2
15.2 34.5
16.6 24.5
17.9 32.7
18.6 45.7
19.1 17.2
19.7 17.1
20.6 42.2
21.0 17.5
21.8 32.8
22.9 18.8
23.4 26.6
24.0 27.8
24.7 100.0
25.7 26.1
27.9 17.4
29.6 18.4
30.1 27.6
33.0 15.4
화합물 1의 S-캄실레이트다형체 C형은 또한 실시예 23에 기술된 것으로서 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브에서 수행된, 도 28에 나타낸 것과 같이 고체 상태의 NMR 스펙트럼의 패턴에 의해 특정되었다. 화합물 1의 S-캄실레이트다형체 C형의 13C 화학적 이동은 표 16에 나타내었다.
13C 화학적 이동(chemical shifts)a
[ppm]
강도b
214.6 3.6
211.7 3.0
171.6 6.2
159.9 2.6
158.0 3.5
137.3 6.5
135.0 3.8
133.9 4.2
132.5 12.0
128.5 10.6
126.9 7.2
124.6 4.1
123.3 5.6
113.8 3.7
113.1 4.8
110.0 4.3
103.4 1.9
100.8 2.0
58.2 8.0
52.8 4.9
48.1 10.6
42.9 9.8
42.2 9.1
36.1 6.4
31.5 4.4
28.3 3.9
27.3 3.7
24.8 5.8
19.4 5.4
18.1 3.6
(a) 29.5 ppm의 고체상 아다만탄(adamantane)의 외부 샘플 참고.
(b) 피크 높이로 정의됨. 강도는 CPMAS 실험적 파라미터의 실제의 셋업 및 샘플의 열 이력에 따라 달라진다. CPMAS 강도는 필연적으로 정량적이지는 않다.
화합물 1의 S-캄실레이트다형체 C형은 또한 실시예 23에 기술된 것으로서 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브에서 수행된, 도 29에 나타낸 것과 같이 고체 상태의 NMR 스펙트럼의 패턴에 의해 특정되었다. 화합물 1의 S-캄실레이트다형체 A형의 19F 화학적 이동은 표 17에 나타내었다.
19F 화학적 이동(chemical shifts)a
[ppm]
강도b
-118.5 12.0
(a) -76.54 ppm의 트리플루오로 아세트산(물 중 부피 퍼센트(V/V) 50%)의 외부 표준 참고.
(b) 피크 높이로 정의됨.
도 24에 나타낸 것과 같이, S-캄실레이트 다형체 C형의 DSC 열분석도는 291.9℃에서 흡열이 개시됨을 나타내었다.
화합물 1의 S-캄실레이트다형체 C형은 또한 실시예 25에 기술된 푸리에 변환 적외분광법(Furier Transform-Infrared Spectroscopy; FT-IR) 및 표 18에 나타낸 스펙트럼의 피크에 의해 특정되었다. 흡수선 및 빈도가 기록되었다(w: 약함, m: 중간, s: 강함, vs: 매우 강함). 피크 위치의 실험상의 오차는 *오차를 제외하고 상당히 큰 ±2 cm-1이다.
파상수 (cm-1)
3284m
3074w
3024w
2962m
2912w
2891w
2839w
2581w
1753m
1743m
1637m
1615s
1582w
1513w
1472m
1451s
1415m
1367w
1346m
1324m
1315m
1261m
1240s
1204m
1192m
1175m
1153s
1131s
1106s
1067m
1030s
1024s
965w
958w
937w
899w
871m
843m
810m
787s
752w
721w
706w
674m
화합물 1의 S-캄실레이트다형체 C형은 또한 실시예 26에 기술된 푸리에 변환-라만 분광법(Fourier Transform-Raman Spectroscopy; FT-Raman) 및 표 19에 나타낸 스펙트럼의 피크(w: 약함, m: 중간, s: 강함, vs: 매우 강함)에 의해 특정되었다. 실험상의 오차는 ±2 cm-1이다.
파상수 (cm-1)
3291w*
3229w
3074w
3057w
3029w
2967w
2946w
2915w
2892w
2844w
2819w
2777w
2732w
2554w
1755w
1745w
1617vs
1579s
1555vs
1511w
1454vs
1408w
1369m
1348m
1324m
1269w
1250w
1217w
1204w
1164w
1134w
1069s
1041w
1022w
960w
939w
902w
859w
815w
791w
726w
708w
683w
646w
636w
616w
582w
549w
504w
485w
430w
413w
370w
350w
275w
262w
242w
222w
160w
114m
89m
61m
G. R-캄실레이트 및 S-캄실레이트 염
캄포 술폰 산의 상이한 R:S 비율을 갖는 다양한 캄실레이트 염이 생성되고 특정되었다. 실시예 17-20에 기술된 것과 같이 1R:1S-캄실레이트 염, 1R:9S-캄실레이트 염, 1R:3S-캄실레이트 염 및 1R:7S-캄실레이트 염을 생성하였다.
1R:1S-캄실레이트 염, 1R:9S-캄실레이트 염, 1R:3S-캄실레이트 염 및 1R:7S-캄실레이트 염은 각 염의 특정 배치에 대한 PXRD 패턴을 측정함으로써 특정되었다. 이들 실험상의 PXRD 패턴은 도 19-22에 나타내었다. 이들 염에 대한 PXRD 패턴은 이들 혼합된 염의 결정 격자 이내의 분자의 패킹(packing of molecules)이 대략 동등했음을 의미한다. 분자 집단 밀도의 작은 변화는 격자 내에 상이한 비율의 S 및 R 캄포 술폰산을 수용한 결과이다. 분자 집단 밀도의 이 변화는 PXRD 패턴 내의 특정 피크에 대한 피크 위치의 작은 이동에 기인한다. 본 발명의 R 및 S 캄포 술폰산의 상이한 비율을 함유하는 캄실레이트 염 또한 형성될 수 있고 이들 염은 대략 동등한 결정 격자를 갖는다.
파장 1.5406 Å 의 CuKα 방사선과 함께 브루커-AXS Ltd., D4 회절계로 측정된, 각도(2θ) 및 10.0% 보다 큰 상대 강도를 갖는 상대강도에 관하여 표현된, 1R:1S-캄실레이트 염의 실험상의 PXRD 패턴은 표 20에 나타내었다.
각
(도 2θ±0.1°)		 상대강도
(> 10.0%)
11.9 26.1
13.1 40.2
13.5 47.5
14.7 34.1
16.0 26.6
16.3 20.9
17.9 22.7
18.7 19.2
19.1 29.0
20.1 22.7
20.5 18.6
21.0 30.6
21.9 33.3
22.5 10.9
23.5 31.5
23.9 14.2
24.3 14.4
25.1 100.0
27.1 16.1
27.8 11.3
28.7 13.8
29.7 11.6
30.2 13.2
30.7 14.4
1R:1S-캄실레이트 염 및 1R:9S-캄실레이트 염은 또한 실시예 24에 기술된 것으로서 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브에서 수행된, 도 30 및 32에 나타낸 것과 같이 고체 상태의 NMR 스펙트럼의 패턴에 의해 특정되었다. 1R:1S-캄실레이트 염의 13C 화학적 이동은 표 21에 나타내었다.
13C 화학적 이동(chemical shifts)a
[ppm]
강도b
214.3 4.8
212.2 0.6
171.6 4.7
159.8 2.2
157.9 3.2
136.9 5.2
134.7 4.6
132.3 10.3
129.0 4.4
128.0 8.3
126.6 4.5
124.8 4.7
123.2 4.6
112.9 5.9
110.7 3.5
102.7 2.7
58.7 7.8
52.5 4.6
49.6 0.9
48.0 12.0
42.4 8.8
40.5 0.9
36.1 5.8
31.5 4.2
28.4 3.7
24.7 4.4
20.5 6.3
18.2 7.6
(a) 29.5 ppm의 결정상 아다만탄의 외부 샘플 참고.
(b) 피크 높이로 정의됨. 강도는 CPMAS 실험적 파라미터의 실제의 셋업 및 샘플의 열 이력에 따라 달라진다. CPMAS 강도는 필연적으로 정량적이지는 않다.
1R:9S-캄실레이트 염의 13C 화학적 이동은 표 22에 나타내었다.
13C 화학적 이동(chemical shifts)a
[ppm]
강도b
214.4 5.1
212.0 2.0
171.8 6.0
159.9 3.1
158.0 4.2
137.1 6.8
134.8 4.5
132.5 12.0
128.3 10.8
126.7 6.1
124.7 3.9
123.3 5.1
112.9 5.6
110.5 3.9
102.8 2.8
101.6 1.5
58.7 8.1
52.6 5.6
50.0 2.7
48.2 11.4
42.6 11.9
40.6 c 1.1
36.2 6.5
31.5 5.3
28.4 3.8
27.6 c 2.8
24.8 5.8
20.4 6.0
19.2 c 3.9
18.3 10.0
(a) 29.5 ppm의 결정상 아다만탄의 외부 샘플 참고.
(b) 피크 높이로 정의됨. 강도는 CPMAS 실험적 파라미터의 실제의 셋업 및 샘플의 열 이력에 따라 달라진다. CPMAS 강도는 필연적으로 정량적이지는 않다.
(c) 피크 숄더(peak shoulder).
1R:1S-캄실레이트 염 및 1R:9S-캄실레이트 염은 또한 실시예 23에 기술된 것으로서 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브에서 수행된, 도 31 및 33에 나타낸 것과 같이 고체 상태의 NMR 스펙트럼의 패턴에 의해 특정되었다. 1R:1S-캄실레이트 염의 19F 화학적 이동은 표 23에 나타내었다.
19F 화학적 이동(chemical shifts)a
[ppm]
강도b
-118.0 1.9
-119.9 12.0
-121.6 1.8
(a) -76.54 ppm의 트리플루오로 아세트산(물 중 부피 퍼센트(V/V) 50%)의 외부 표준 참고.
(b) 피크 높이로 정의됨.
1R:9S-캄실레이트 염의 19F 화학적 이동은 표 24에 나타내었다.
19F 화학적 이동(chemical shifts)a
[ppm]
강도b
-117.9 2.0
-119.8 12.0
(a) 29.5 ppm의 결정상 아다만탄의 외부 샘플 참고.
(b) 피크 높이로 정의됨.
도 25 및 26에 나타낸 것과 같이 1R:1S-캄실레이트 염 및 1R:9S-캄실레이트 염에 대한 DSC 열분석도는 1R:1S-캄실레이트 염에 대해서는 303.2 ℃에서 흡열이 개시되고 1R:9S-캄실레이트 염에 대해서는 301.2 ℃에서 흡열이 개시됨을 나타낸다.
1R:1S-캄실레이트 염은 또한 실시예 25에 기술된 푸리에 변환 적외분광법(FT-IR) 및 표 25에 나타낸 스펙트럼의 피크에 의해 특정되었다. 흡수선 및 빈도가 기록되었다(w: 약함, m: 중간, s: 강함, vs: 매우 강함). 피크 위치의 실험상의 오차는 *오차를 제외하고 상당히 큰 ±2 cm-1이다.
파상수 (cm-1)
3293w
3078w
2966w
2915w
1754w
1743s
1635m
1615s
1582w
1513w
1475m
1463m
1446s
1416m
1366w
1347m
1324m
1315m
1266m
1254m
1241s
1216m
1194m
1180m
1156s
1132s
1125s
1106s
1066m
1056m
1028s
982w
964w
959w
950w
937w
899w
869s
856m
843m
810m
788s
754m
742w
721m
705m
674m
657m
1R:1S-캄실레이트 염은 또한 실시예 26에 기술된 푸리에 변환-라만 분광법(FT-Raman) 및 표 26에 나타낸 스펙트럼의 피크(w: 약함, m: 중간, s: 강함, vs: 매우 강함)에 의해 특정되었다. 실험상의 오차는 ±2 cm-1이다.
파상수 (cm-1)
3298w*
3228w
3074w
3059w
3026w
2986w
2965w
2943w
2917w
2895w
2845w
2818w
2777w
2718w
2553w
1744w
1616vs
1583s
1578s
1554vs
1511w
1454vs
1434m
1419w
1407w
1368m
1348s
1324m
1269w
1251w
1218w
1204m
1164w
1135w
1068s
1039w
1021w
1002w
960w
939w
901w
874w
859w
813w
795w
754w
725w
706w
678w
646w
616w
581w
549w
515w
504w
485w
443w
430w
413w
400w
369w
350w
340w
277w
261w
242w
215w
161w
136w
116m
86m
63m
H. 화합물 1의 R-캄실레이트 염, R-캄실레이트 다형체 A형
화합물 1의 R-캄실레이트 염, R-캄실레이트 다형체 A형은 실시예 21에 기술된 바와 같이 생성할 수 있다.
R-캄실레이트 다형체 A형은 R-캄실레이트 다형체 A형의 특정 배치에 대한 PXRD 패턴을 측정함으로써 특정되었다. 이 실험상의 PXRD 패턴은 도 23에 나타내었다. 파장 1.5406 Å 의 CuKα 방사선과 함께 브루커-AXS Ltd., D4 회절계로 측정된, 각도(2θ) 및 10.0% 보다 큰 상대 강도를 갖는 상대강도에 관하여 표현된, R-캄실레이트 다형체 A형의 실험상의 PXRD 패턴은 표 27에 나타내었다.
각
(도 2θ±0.1°)		 상대강도
(> 10.0%)
6.1 33.2
12.2 76.9
12.7 60.6
13.5 67.0
13.8 16.0
14.3 29.9
14.8 39.8
15.2 12.3
15.9 22.9
16.1 24.1
16.6 29.7
18.2 49.3
18.5 34.9
19.1 24.4
19.5 37.2
20.5 58.9
21.0 56.3
22.4 52.9
23.0 24.6
23.4 14.8
24.0 47.7
24.5 25.9
25.0 21.6
25.6 100.0
26.5 13.5
27.4 17.5
28.4 16.6
29.0 14.0
29.8 14.4
30.7 18.5
31.5 10.1
32.9 14.3
도 27에 나타낸 것과 같이 R-캄실레이트다형체 A형에 대한 DSC 열분석도는 301.0℃에서 흡열이 개시됨을 나타낸다.
R-캄실레이트다형체 A형은 또한 실시예 25에 기술된 푸리에 변환 적외분광법(Furier Transform-Infrared Spectroscopy; FT-IR) 및 표 28에 나타낸 스펙트럼의 피크에 의해 특정되었다. 흡수선 및 빈도가 기록되었다(w: 약함, m: 중간, s: 강함, vs: 매우 강함). 피크 위치의 실험상의 오차는 *오차를 제외하고 상당히 큰 ±2 cm-1이다.
파상수 (cm-1)
3288m
3238m
3076w
2966w
2949w
2916w
2892w
2840w
1743s
1637s
1615s
1581w
1510w
1474m
1451m
1416m
1366w
1348w
1315m
1290w
1266m
1255m
1240s
1234s
1203s
1193s
1152s
1129s
1104s
1066m
1056w
1029s
979w
967w
958w
951w
937w
899w
870m
864m
848m
835m
811m
787s
754m
720m
707m
674m
660m
R-캄실레이트다형체 A형은 또한 실시예 26에 기술된 푸리에 변환-라만 분광법(Fourier Transform-Raman Spectroscopy; FT-Raman) 및 표 29에 나타낸 스펙트럼의 피크(w: 약함, m: 중간, s: 강함, vs: 매우 강함)에 의해 특정되었다. 실험상의 오차는 ±2 cm-1이다.
파상수 (cm-1)
3296w
3231w
3109w
3075w
3059w
3042w
3024w
2999w
2966w
2942w
2921w
2895w
2845w
2820w
2777w
2718w
2555w
1745w
1617vs
1581s
1554vs
1510w
1454vs
1434w
1419w
1408w
1369m
1348m
1324m
1270w
1251w
1214w
1201w
1160w
1134w
1068s
1041w
1022w
939w
901w
859w
816w
726w
708w
679w
645w
621w
585w
549w
516w
503w
484w
430w
415w
370w
350w
277w
261w
243w
219w
158w
137w
115m
84m
64m
R-캄실레이트 다형체 B형 및 C형은 또한 상술한 방법에 따라서 생성되고 특정될 수 있다.
Ⅱ.화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태
화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태는 실시예 27에 기술된 바와 같이 생성할 수 있다.
화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태는 실시예 28에 기술된 것으로서 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태의 특정 배치에 대한 PXRD 패턴을 측정함으로써 특정되었다. 이 실험상의 PXRD 패턴은 도 34에 나타내었다.
화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태는 또한 실시예 29에 기술된 것으로서 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브에서 수행된, 도 35에 나타낸 것과 같이 고체 상태의 NMR 스펙트럼의 패턴에 의해 특정되었다. 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태의 13C 화학적 이동은 표 30에 나타내었다.
13C 화학적 이동(chemical shifts)a
[ppm]
강도b
216.1 1.5
171.5 3.6
160.2 c 2.8
158.6 3.4
137.7 6.6
131.8 9.2
129.5 c 7.3
124.3 6.2
111.7 5.7
102.6 2.3
58.7 6.1
52.8 3.2
48.0 9.6
42.9 12.0
34.6 2.8
31.2 4.7
27.5 7.3
19.8 9.0
(a) 29.5 ppm의 고체상 아다만탄의 외부 샘플 참고.
(b) 피크 높이로 정의됨. 강도는 CPMAS 실험적 파라미터의 실제의 셋업 및 샘플의 열 이력에 따라 달라진다. CPMAS 강도는 필연적으로 정량적이지는 않다.
(c) 피크 숄더(peak shoulder).
화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태는 또한 실시예 29에 기술된 것으로서 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브에서 수행된, 도 36에 나타낸 것과 같이 고체 상태의 NMR 스펙트럼의 패턴에 의해 특정되었다. 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태의 19F 화학적 이동은 표 31에 나타내었다.
19F 화학적 이동(chemical shifts)a
[ppm]
강도b
-120.3 12.0
(a) -76.54 ppm의 트리플루오로 아세트산(물 중 50% 부피 퍼센트(V/V) )의 외부 표준 참고.
(b) 피크 높이로 정의됨.
도 38에 나타낸 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태에 대한 DSC 열분석도는 유리 전이 온도(glass transition temperature; Tg)가 156.5 ℃임을 나타낸다.
Ⅲ. 본 발명의 약제학적 조성물
본 발명의 활성 약제(예를 들어, 화합물 1의 둘 이상의 이러한 형태를 포함하는 고체 형태 또는 결정형 염 형태)는 포유동물의 의학적 용도에 적합한 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 유효 용량의 화합물 1의 어떤 다형체 형태를 환자에게 제공하기 위해서는 어떤 적합한 투여 경로라도 이용될 수 있다. 예를 들어, 경구적 또는 비경구적 투여 등이 이용될 수 있다. 투약형에는 캅셀제, 정제, 분산액, 현탁제 등, 예를 들어, 장용성 캅셀제 및/또는 정제, 화합물 1의 장용성 펠렛을 함유하는 캡슐 및/또는 정제가 포함된다. 모든 투약형에서, 화합물 1의 다형체 형태는 다른 적합한 구성성분과 혼합될 수 있다. 조성물은 편리하게는 단위투약형으로 존재할 수 있으며, 약제학적 기술분야에서 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 치료상 유효량의 활성약제, 하나 이상의 불활성이며 약제학적으로 허용되는 캐리어, 임의로 또 다른 치료학적 성분 및 안정화제 등을 포함한다. 캐리어(들)는 일반적으로 제제의 다른 성분들과 상화적이고, 그의 수용체에게 과도하게 유해하지 않다는 개념에서 약제학적으로 허용된다. 조성물은 추가로 희석제, 완충제, 결합제, 붕해제, 농조화제, 윤활제, 보존제(항산화제 포함), 방향제, 미각-차폐제, 무기염류(예를 들어, 염화나트륨), 항미생물제(예를 들어, 염화벤잘코늄), 감미제, 대전방지제, 계면활성제(예를 들어, BASF로부터 제공되는 "트윈 20(TWEEN 20)" 및 "트윈 80"과 같은 폴리소르베이트 및 F68 및 F88과 같은 플루로닉), 소르비탄 에스테르, 지질(예를 들어, 레시틴과 같은 포스포리피드 및 그 밖의 다른 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 지방산 및 지방산 에스테르, 스테로이드(예를 들어, 콜레스테롤)) 및 킬레이트화제(예를 들어, EDTA, 아연 및 그 밖의 이러한 적합한 양이온)를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따르는 조성물에서 사용하기에 적합한 그 밖의 다른 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는 문헌 Remington : Science & Practice of Pharmacy, 19th ed., Williams & Williams, (1995), 및 in the "Physician's De나 Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), 및 in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd. Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000에 열거되어있다. 본 발명의 활성약제는 경구, 직장, 국소, 비내, 안내 또는 비경구(복강내, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사를 포함) 투여하기에 적합한 조성물을 포함하는 조성물로 제제화될 수 있다.
제제 내의 활성약제의 양은 투약형, 치료할 상태, 표적 환자집단 및 그 밖의 다른 고려사항을 포함한 다양한 인자들에 따라서 달라질 수 있으며, 일반적으로 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 결정될 수 있다. 치료상 유효량은 PARP 효소를 변조, 조절 또는 억제하는데 필요한 양일 것이다. 실제로, 이는 특정한 활성약제, 치료할 상태의 중증도, 환자집단, 제제의 안정성 등에 따라서 광범위하게 달라질 수 있다. 조성물은 일반적으로 어떤 경우든지 약 0.001 중량 % 내지 약 99 중량 %의 활성약제, 바람직하게는 약 0.01 중량 % 내지 약 5 중량 %의 활성약제, 더욱 바람직하게는 약 0.01 중량 % 내지 2 중량 %의 활성약제를 함유할 수 있으며, 또한 조성물 내에 함유된 부형제/첨가제의 상대적 양에 따라 좌우될 수 있다.
한 구체예에서, 약제학적 조성물은 활성성분으로서 치료상 유효량의 활성약제를 통상적인 공정에 따라서 하나 이상의 적절한 약제학적 캐리어와 배합시킴으로써 제조된 통상적인 투약형으로 투여된다. 이들 공정에는 혼합, 과립화 및 압축 또는 목적하는 제제에 따라서 적절하게 성분들을 용해시키는 단계가 포함될 수 있다.
사용되는 약제학적 캐리어(들)는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 캐리어의 예로는 락토오스, 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이 포함된다. 액체 캐리어의 예로는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 물 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 마찬가지로, 캐리어(들)는 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 사용되는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 본 기술분야에서 공지된 시간-지연성 또는 서방출성 물질을 포함할 수 있다.
다양한 약제학적 형태가 이용될 수 있다. 예를 들어, 고체 캐리어가 사용된다면, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캅셀 내에 넣거나, 트로키제(troche) 또는 로젠지(lozenge)의 형태일 수 있다. 고체 캐리어의 양은 달라질 수 있으나, 일반적으로 약 25mg 내지 약 1g일 수 있다. 액체 캐리어가 사용되는 경우에는, 제제가 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캅셀제, 앰플 또는 바이알 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액 또는 비-수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다.
안정한 수용성 투약형을 수득하기 위해서는, 활성약제의 약제학적으로 허용가능한 염을 숙신산 또는 시트르산의 0.3M 용액과 같은 유기 또는 무기산의 수용액에 용해시킬 수 있다. 가용성 염 형태를 이용할 수 없는 경우에는, 활성약제를 적합한 공용매 또는 공용매의 배합물에 용해시킬 수도 있다. 적합한 공용매의 예에는 총용적의 약 0-60% 범위의 농도로 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 조성물은 또한, 물, 등장성 식염수 또는 덱스트로즈 용액과 같은 적절한 수성 비히클 중의 활성약제의 염 형태의 용액의 형태일 수도 있다.
본 발명의 조성물에서 사용된 화합물 1의 실제 투약량은 사용된 특정의 결정성 형태, 제제화된 특정의 조성물, 투여의 모드 및 치료할 특정 부위, 숙주 및 질환에 따라서 달라질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 약제에 대한 실험적 데이터에 비추어 통상적인 투약량-결정시험을 사용하여 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 주어진 조건의 셋트에 대한 최적 투약량을 확인할 수 있다. 경구 투여의 경우에, 일반적으로 사용되는 1일 용량은 예를 들어, 체중 kg당 약 0.001 내지 약 1000mg, 더욱 바람직하게는 체중 kg당 약 0.001 내지 약 50mg이며, 치료의 과정은 적절한 간격을 두고 반복한다. 프로드럭의 투여는 일반적으로 완전한 활성형의 중량 레벨에 대해 화학적으로 상응하는 중량 레벨로 투약 된다. 본 발명을 실시함에 있어서, 가장 적합한 투여경로 및 치료학적 용량의 크기는 치료할 질환의 성질 및 중증도에 따라 좌우될 것이다. 용량 및 투약 빈도는 또한 개개 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로, 적합한 경구 투약형은 하나의 단일용량 또는 동등하게 분할된 용량으로 투여되는 총 0.5mg 내지 100mg의 활성성분의 총 1일 용량의 용량 범위를 포함할 수 있다. 제제 내의 화합물 1의 바람직한 투약량 범위는, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 10mg 또는 약 1 mg 내지 약 5mg과 같이, 약 0.5mg 내지 약 20mg이다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어, 혼합, 용해, 과립화, 당의정(dragee)-제조, 레비게이팅(levigating), 유화, 캅셀화, 엔트래핑(entrapping) 또는 동결건조와 같은 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 활성화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 생리적으로 허용되는 캐리어를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위해서, 화합물 1의 다형체 형태는 활성약제를 본 기술분야에서 공지된 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 배합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 캐리어는 본 발명의 화합물이 치료하고자 하는 환자가 경구 섭취하기 위한 정제, 환제, 당의정, 캅셀제, 겔제, 시럽제, 슬러리, 현탁제 등으로 제제화될 수 있도록 한다. 경구적으로 사용하기 위한 약제학적 제제는 활성약제와의 배합물로 고체 부형제를 사용하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제에는 다음의 물질이 포함된다: 락토오스, 수크로오스, 만니톨 도는 소르비톨을 포함한 당류와 같은 충진제; 및 셀룰로오스 제제, 예를 들어, 옥수수전분, 밀전분, 쌀전분, 감자전분, 젤라틴, 고무, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP). 필요한 경우에, 교차결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산, 또는 나트륨 알지네이트와 같은 그의 염과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적으로는 임의로 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴(Carbopol) 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 활성약제의 다른 배합물을 특정화하거나 식별하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료가 첨가될 수도 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만든 밀어넣기(push-fit) 방식의 캅셀제 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로 만든 연질의 밀봉 캅셀제를 포함한다. 밀어넣기 방식의 캅셀제는 락토오스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 활성성분을 함유한다. 연질 캅셀제에서 활성약제는 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투약량으로 되어야 한다. 구강 투여를 위해서 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
비내로 또는 흡입에 의한 투여를 위해서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 편리하게는, 적합한 추진제(propellant), 예를 들어, 디클로로디플로오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 그 밖의 다른 적합한 가스를 사용하여 가압화된 팩(pack)으로부터의 에어로졸 스프레이 제형 또는 분무기(nebulizer)의 형태로 송달될 수 있다. 가압화된 에어로졸의 경우에, 투약량 단위는 계량된 양을 송달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기 등에서 사용하기 위한 젤라틴의 캅셀 및 카트리지는 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
활성약제는 주사에 의해서, 예를 들어, 일시 주사(bolus injection) 또는 연속 주입에 의해서 비경구 투여하도록 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 첨가된 보존제와 함께 단위-투약형으로, 예를 들어, 앰플 또는 수회-용량 용기 내에 존재할 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 제제에는 활성약제의 현탁액이 포함되며, 적절한 오일성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는 호마유와 같은 지방 오일, 또는 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 및 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하도록 활성약제의 용해도를 증가시키는 성분을 함유할 수도 있다.
눈에 투여하는 경우에, 활성약제는 화합물이 예를 들어, 전안방, 후안방, 유리체, 수양액, 유리액, 각막, 홍채/모양체, 수정체, 맥락막/망막 및 셀레라(selera)를 포함하는 눈의 각막 및 내부 부분에 침투하도록 하는데 충분한 시간 동안 눈 표면과 접촉 상태로 유지되도록 약제학적으로 허용되는 안과용 비히클 내에서 송달된다. 약제학적으로 허용되는 안과용 비히클은 예를 들어, 연고, 식물유 또는 캅셀화 물질일 수 있다. 본 발명의 활성약제는 또한 유리액 및 수양액 또는 서브테논(subtenon) 내에 직접 주사할 수도 있다.
대신하여, 활성약제는 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열성 물질-부재 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 화합물은 또한, 예를 들어, 코코아버터 또는 그 밖의 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 기제를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 또는 질 조성물로 제제화될 수도 있다.
상술한 제제 이외에도, 다형체 형태는 또한 데포(depot) 제제로 제제화될 수도 있다. 이러한 장시간-작용형 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내로)에 의해서 또는 근육내 주사에 의해서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 다형체 형태는 적합한 중합성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온-교환수지를 사용하거나 또는 그의 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
추가로, 화합물 1의 다형체 형태는 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방출성 시스템을 사용하여 송달될 수 있다. 다양한 서방출성 물질이 설정되었으며, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있다. 서방출성 캅셀제는 그들의 화학적 성질에 따라서 화합물을 몇 주일부터 100일 이상까지 동안 방출할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한, 적합한 고체- 또는 겔- 상 캐리어 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 캐리어 또는 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당류, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체가 포함된다.
Ⅳ. 본 발명의 다형체를 사용하는 방법
본 발명의 화합물 1의 결정형 염의 다형체 형태는 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 (PARP)의 활성을 매개하는데 유용하다. 더욱 특히, 다형체 형태는 그의 기전이 DNA 손상에 따라 좌우되는 세포독성약물 또는 방사선요법의 효능을 증진시키는 화학적감작제 (chemosensitizer)로서 유용하다. 이들 약물에는 테모졸로마이드 (SCHERING), 이리노테칸 (PFIZER), 토포테칸(GLAXO SMITHKLINE), 시스플라틴 (BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE), 및 독소루비신 하이드로클로라이드 (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA; SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물 I의 다형체 염의 형태는 또한 β 세포에서의 Reg 유전자 및 HGF 유전자 발현의 유도를 증진시키고, 따라서 랑게르한스섬의 췌장 β-세포의 증식을 촉진시키고, 세포의 세포소멸을 억제하는데 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물 1의 다형체 형태는 화장품을 제조하는데, 예를 들어, 애프터-선 로숀에서 유용하다.
본 발명의 약제의 치료상의 유효량은 PARP의 변조 또는 조절에 의해서 매개된 질환을 치료하기 위하여 일반적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. "유효량"은 이러한 치료가 필요한 인간을 포함한 포유동물에게 투여되는 경우에 하나 도는 그 이상의 PARP 효소의 활성에 의해서 매개된 질환을 치료하는데 효과를 나타내는데 충분한 약제의 양을 의미하고자 하는 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 하나 또는 그 이상의 PARP 효소의 활성에 의해서 매개된 질환 상태를 감소시키거나 완화시키도록 하나 또는 그 이상의 PARP 효소의 활성을 변조시키거나 조절하거나 억제하는데 충분한 양이다. 소정의 화합물의 유효량은 질환 상태 및 그의 중증도 및 치료가 필요한 포유동물의 본체 및 조건 (예를 들어, 체중)과 같은 인자들에 따라서 달라질 수 있지만, 그럼에도 불구하고 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 일상적으로 결정될 수 있다. "치료하는"은 하나 또는 그 이상의 PARP 효소의 활성에 의해서 영향을 받는 인간을 포함한 포유동물에서 질환 상태를 적어도 부분적으로 완화시키는 것을 의미하고자 하는 것이며, 특히 포유동물이 그 질환 상태를 갖는 것으로 아직 진단되지는 않았지만 그러한 질환 상태를 가질 경향이 있는 것으로 밝혀진 경우에 포유동물에게서 그 질환 상태가 나타나는 것을 예방하고; 그 질환 상태를 변조시키고/시키거나 억제하고/거나 질환 상태를 완화시키는 것을 포함한다. 질환 상태의 예로 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 혈관신생성 녹내장(ovascular glaucoma), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 노인성황반변성(age-related macular degeneration; AMD), 및 암과 같은 세포이상증식(abnormal cell growth)을 포함한다. 암은 중피종(mesothelioma), 간담도계(hepatobilliary (간 및 담관)), 일차적 또는 이차적 중추신경계 종양(primary or secondary CNS tumor), 일차적 또는 이차적 뇌 종양, 폐암(NSCLC 및 SCLC), 골암(bone cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 피부암(skin cancer), 두경부암(cancer of the head or neck), 피부(cutaneous) 또는 안내(intraocular) 흑색종(melanoma), 난소암(ovarian cancer), 결장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 항문부암(cancer of anal region), 위암(stomach cancer), 위장관(위, 결장 및 십이지장), 유방암(breast cancer), 자궁암(uterine cancer), 난관암(carcinoma of the fallopian tubes), 자궁내막암(carcinoma of the endometrium), 자궁경관암(carcinoma of the cervix), 질암(carcinoma of the vagina), 음문암(carcinoma of the vulva), 호지킨병(Hodgkin's Disease), 식도암(cancer of the esophagus), 소장암(cancer of the small intestine), 내분비계암(cancer of the endocrine system), 갑상선암(cancer of the thyroid gland), 부갑상선암(cancer of the parathyroid gland), 부신암(cancer of the adrenal gland), 연조직 육종(sarcoma of soft tissue), 요도암(cancer of the urethra), 음경암(cancer of the penis), 전립선암(prostate cancer), 고환암(testicular cancer), 만성 또는 급성 백혈병(leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronicq myeloid leukemia), 림프성 림프종(lymphocytic lymphomas), 방광암(cancer of the bladder), 신장 또는 요관암(cancer of the kidney or ureter), 신세포암(renal cell carcinoma), 신우암(carcinoma of the renal pelvis), 중추신경계 종양(neoplasms of the central nervous system (CNS)), 일차적 CNS 림프종, 비-호지킨 림프종(non hodgkins's lymphoma), 척추 축 종양(spinal axis tumors), 뇌간교세포종(brain stem glioma), 뇌하수체 선종(pituitary adenoma), 부신피질암(adrenocortical cancer), 담낭암(gall bladder cancer), 다발성 골수종(multiple myeloma), 담관암(cholangiocarcinoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 망막아세포종(retinoblastoma) 또는 앞서 말한 암의 하나 이상의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이상세포증식은 또한 건선(psoriasis), 양성 전립선 비대증(benign prostatic hypertrophy) 또는 레스티노시스(restinosis) 등을 이에 제한 없이 포함하는 양성 증식성 질환(benign proliferative diseases)을 포함하나 이제 제한되는 것은 아니다.
PARP 활성의 변조제로서 화합물 1의 다형체 염 형태의 활성은 생체내 및/또는 시험관내 시험을 포함하는 본 기술분야에서 숙련된 전문가가 이용할 수 있는 방법 중의 어떤 것에 의해서라도 측정될 수 있다. 활성 측정을 위한 적합한 시험방법의 예로는 그의 기술내용이 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,495,541 호 및 미국 가특허출원 제 60/612,458 호에 기술되어 있는 것이 포함된다.
본 발명은 또한, PARP 활성에 의해서 매개된 질환 상태, 예를 들어, 암 및 산화적 또는 산화질소 유도된 스트레스 및 후속 PARP 과활성화를 수반하는 다양한 질환 및 독성 상태를 치료하는 치료학적 방법에 관한 것이다. 이러한 상태에는 신경적 및 신경변성적 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병), 심혈관 질환 (예를 들어, 심근경색, 허혈-재관류 손상), 당뇨병성 혈관기능부전, 시스플라틴-유도된 신장독성이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 치료학적 방법은 치료가 필요한 포유동물에게 다형체 형태 중의 어떤 것이라도 포함하는 약제학적 조성물, 또는 상술한 바와 같은 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 포유동물에게 항종양제, 항혈관형성제, 신호전달억제제, 항증식제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 대사길항제, 삽입성항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 항-호르몬제 및 항-안드로겐제로부터 선택된 하나 이상의 물질의 치료학적 유효량과 함께, 다형체 형태 중의 어떤 것이라도 포함하는 약제학적 조성물, 또는 상술한 바와 같은 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 PARP 활성에 의해서 매개된 질환 상태를 치료하는 병용 치료학적 방법에 관한 것이다. 이러한 물질에는 그들의 기술내용이 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는PCT 공개 제 WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 및 WO 00/38786 호에 기술된 것이 포함된다.
항종양제의 예로는 테모졸로마이드 (SCHERING), 이리노테칸 (PFIZER), 토포테칸 (GLAXO SMITHKLINE), 시스플라틴(BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PAHRMACHEMIE) 및 독소루비신 하이드로클로라이드 (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA; SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA)가 포함된다.
항종양제의 추가의 예로는 유사분열 억제제, 예를 들어, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알카로이드 유도체; 콜친 알로코친, 할콘드린, N-벤조일트리메틸-메틸 에테르 콜치신산, 돌라스타틴 10, 메이스탄신, 라이족신, 탁솔 (파클리탁셀), 도세탁셀 (탁소테레), 2'-N-[3-(디메틸아미노)프로필]글루타라메이트 (탁솔 유도체)와 같은 탁산, 티오콜치신, 트리틸 시스테인, 테니포사이드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 플루오로우리실, 사이토신 아라비노사이드, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘 (젬시타빈), 아드리아마이신 및 미타마이신; 알킬화제, 예를 들어, 카보플라틴, 옥시플라틴, 이프로플라틴, N-아세틸-DL-사르코실-L-로이신의 에틸 에스테르 (아살레이 (Asaley) 또는 아살렉스 (Asalex)), 1,4-사이클로헥사디엔-1,4-디카밤산, 2,5-비스(1-아지리디닐)-3,6-디옥소-디에틸 에스테르 (디아지쿠온), 1,4-비스(메탄설포닐옥시)부탄 (비설판 또는 로이코설판), 클로로조토신, 클로메손, 시아노모르폴리노독소루비신, 사이클로디손, 디안하이드로글락티톨, 플루오로도판, 헵설팜, 미토마이신 C, 하이칸테온미토마이신 C, 미토졸라마이드, 1-(2-클로로에틸)-4-(3-클로로프로필)-피페라진 디하이드로클로라이드, 피페라진디온, 피포브로만, 포르피로마이신, 스피로하이단토인, 머스타드, 테록시론, 테트라플라틴, 티오테파, 트리에틸렌멜라민, 우라실 질소 머스타드, 비스(3-메실옥시프로필)아민하이드로클로라이드, 미토마이신, 사이클로헥실-클로로에틸니트로소우레아, 메틸사이클로헥실-클로로에틸니트로소우레아, 1-(2-클로로에틸)-3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-니트로소-우레아, 비스(2-클로로에틸)니트로소우레아와 같은 니트로소우레아, 프로카르바진, 다카르바진, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 이포사미드, 멜팔란, 클로람부실, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트와 같은 질소 머스타드-관련된 화합물, 및 스트렙토조신; DNA 항대사산물, 예를 들어, 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노사이드, 하이드록시우레아, 2-[(3-하이드록시-2-피리노디닐)메틸렌]-하이드라진카보티오아미드, 데옥시플루오로유리딘, 5-하이드록시-2-포르밀피리딘 티오세미카르바존, 알파-2'-데옥시-6-티오구아노신, 아피디콜린 글리시네이트, 5-아자데옥시사이티딘, 베타-티오구아닌 데옥시리보사이드, 사이클로사이티딘, 구아나졸, 이노신 글리코디알데하이드, 맥베신 II, 피라졸이미다졸, 클라드리빈, 펜토스타틴, 티오구아닌, 메르캅토퓨린, 블레오마이신, 2-클로로데옥시아데노신, 랄티트렉시드 및 페메트렉시드 디나트륨과 같은 티미딜레이트 합성효소의 억제제, 클로파라빈, 플록스유리딘 및 플루다라빈; DNA/RNA 항대사산물, 예를 들어, L-알라노신, 5-아자사이티딘, 아시비신, 아미노프테린 및 그의 유도체, 예를 들어, N-[2-클로로-5-[[(2,4-디아미노-5-메틸-6-퀴나졸리닐)메틸]아미노]벤조일]-L-아스파르트산, N-[4-[[(2,4-디아미노-5-에틸-6-퀴나졸리닐)메틸]아미노]벤조일]-L-아스파르트산, N-[2-클로로-4-[[(2,4-디아미노프테리디닐)메틸]아미노]벤조일]-L-아스파르트산, 가용성 베이커 안티폴 (soluble Baker's antifol), 디클로로알릴 라우손 (lawsone), 브레퀴나르, 프토라프, 디하이드로-5-아자사이티딘, 메토트렉세이트, N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산 테트라나트륨 염, 피라조퓨란, 트리메트렉세이트, 플리카마이신, 액티노마이신 D, 크립토파이신, 및 크립토파이신-52와 같은 유사체(analogs), 또는 예를 들어, N-(5-[N-(3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산과 같은 유럽 특허출원 제 239362 호에 기술된 바람직한 항대사산물 중의 하나; 성장인자 억제제; 세포주기 억제제; 삽입성 (intercalating) 항생제, 예를 들어, 아드리아마이신 및 블레오마이신; 단백질, 예를 들어, 인터페론; 및 안티-호르몬, 예를 들어, 놀바덱스 (Nolvadex™; 타목시펜)와 같은 안티-에스트로젠, 또는 예를 들어, 카소덱스 (Casodex™; 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)와 같은 안티-안드로겐이 포함된다. 이러한 병용치료 (conjoint treatment)는 치료의 각각의 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투약하는 방식으로 성취될 수 있다.
항-혈관형성제에는 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제, 및 COX-II (사이클로옥시게나제 II) 억제제가 포함된다. 유용한 COX-II 억제제의 예에는 셀레브렉스 (CELEBREX™;알레콕시브), 발데콕시브, 및 로페콕시브가 포함된다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제는 WO 96/33172(1996년 10월 24일에 공개됨), WO 96/27583 (1996년 3월 7일에 공개됨), 유럽 특허출원 제 97304971.1 호 (1997년 7월 8일에 출원됨), 유럽 특허출원 제 99308617.2 호 (1999년 10월 29일에 출원됨), WO 98/07697 (1998년 2월 26일에 공개됨), WO 98/03516 (1998년 1월 29일에 공개됨), WO 98/34918 (1998년 8월 13일에 공개됨), WO 98/34915 (1998년 8월 13일에 공개됨), WO 98/33768 (1998년 8월 6일에 공개됨), WO 98/30566 (1998년 7월 16일에 공개됨), 유럽 특허공보 제 606,046 호 (1994년 7월 13일에 공개됨), 유럽 특허공보 제 931,788 호 (1999년 7월 28일에 공개됨), WO 90/05719 (1990년 5월 31일에 공개됨), WO 99/52910 (1999년 10월 21일에 공개됨), WO 99/52889 (1999년 10월 21일에 공개됨), WO 99/29667 (1999년 6월 17일에 공개됨), PCT 국제출원 제 PCT/IB98/01113 호 (1998년 7월 21일에 출원됨), 유럽 특허출원 제 99302232.1 호 (1999년 3월 25일에 출원됨), 영국 특허출원 제 9912961.1 호 (1999년 6월 3일에 출원됨), 미국 가특허출원 제 60/148.464 호 (1999년 8월 12일에 출원됨), 미국 특허 제 5,863,949 호 (1999년 1월 26일에 허여됨), 미국 특허 제 5,861,510 호 (1999년 1월 19일에 허여됨) 및 유럽 특허공보 제 780,386 호 (1997년 6월 25일에 공개됨) (이들은 모두 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1 를 억제하는 활성이 거의 또는 전혀 없는 것이다. 더욱 바람직한 것은 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제(즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에비해서 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것이다.
MMP 억제제의 예로는 AG-334-, RO 32-3555, RS 13-0830 및 다음의 화합물들이 포함된다: 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로펜틸)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; (2R, 3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠 설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로부틸)-아미노]-프로피온산; 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤진설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; 3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-3-카복실산 하이드록시아미드; (2R, 3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시) 벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사 비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 하이드록시아미드; 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 및 하이드레이트.
신호전달억제제의 예로는 EGFR 항체, EGF 항체 및 EGFR 억제제인 분자와 같이 EGFR (표피성장인자 수용체) 반응을 억제할 수 있는 약제; VEGF (혈관내피성장인자) 억제제; 및 erbB2 수용체에 결합하는 유기분자 또는 항체와 같은 erbB2 수용체 억제제, 예를 들어, 헤르셉틴 (HERCEPTIN™; Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA)이 포함된다.
EGFR 억제제는 예를 들어, WO 95/19970 (1995년 7월 27일에 공개됨), WO 98/14451 (1998년 4월 9일에 공개됨), WO 98/02434 (1998년 1월 22일에 공개됨), 및 미국 특허 제 5,747,498 호 (1998년 5월 5일에 허여됨)에 기술되어 있다. EGFR-억제제에는 모노클로날 항체 C225 및 안티-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), 화합물 ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) 및 OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) 및 EGF 융합독소 (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
VEGF 억제제, 예를 들어, SU-5416 및 SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA)이 또한, 조성물과 배합되거나 공동-투여될 수 있다. VEGF 억제제는 예를 들어, WO 99/24440 (1999년 5월 20일에 공개됨), PCT 국제출원 제 PCT/IB99/00797 호 (1999년 5월 3일에 출원됨), WO 95/21613 (1995년 8월 17일에 공개됨), WO 99/61422(1999년 12월 2일에 공개됨), 미국 특허 제 5,834,504 호 (1998년 11월 10일에 허여됨), WO 98/50356 (1998년 11월 12일에 공개됨), 미국 특허 제 5,883,113 호 (1999년 3월 16일에 허여됨), 미국 특허 제 5,886,020 호 (1999년 3월 23일에 허여됨), 미국 특허 제 5,792,783 호 (1998년 8월 11일에 허여됨), WO 99/10349 (1999년 3월 4일에 공개됨), WO 97/32856 (1997년 9월 12일에 공개됨), WO 97/22596 (1997년 6월 26일에 공개됨), WO 98/54093 (1998년 12월 3일에 공개됨), WO 98/02438 (1998년 1월 22일에 공개됨), WO 99/16755 (1999년 4월 8일에 공개됨), 및 WO 98/02437(1998년 1월 22일에 공개됨) (이들은 모두 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다)에 기술되어 있다. 일부의 구체적인 VEGF 억제제의 또 다른 예는 IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); 안티-VEGF 모노클로날 항체 베바시 주마브 (Genentech Inc. of South San Francisco, California); 및 리보자임 (Ribozyme, Boulder, Colorado) 및 키론(Chiron, Emeryville, California)로부터 제공되는 합성 리보자임인 엔지오자임 (angiozyme)이다.
GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), 및 모노클로날 항체 AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) 및 2B-1 (Chiron)과 같은 ErbB2 수용체 억제제가 조성물과 함께 투여될 수도 있다. 이러한 erbB2 억제제에는 WO 98/02434 (1998년 1월 22일에 공개됨), WO 99/35146 (1999년 7월 15일에 공개됨), WO 99/35132 (1999년 7월 15일에 공개됨), WO 98/02437 (1998년 1월 22일에 공개됨), WO 97/13760 (1997년 4월 17일에 공개됨), WO 95/19970 (1997년 7월 27일에 공개됨), 미국 특허 제 5,587,458 호 (1996년 12월 24일에 허여됨) 및 미국 특허 제 5,877,305 호 (1999년 3월 2일에 허여됨) (이들은 각각 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있는 것이 포함된다. 본 발명에서 유용한 erbB2 수용체 억제제는 또한, 미국 가특허출원 제 60/117,341 호 (1999년 1월 27일에 출원됨) 및 미국 가특허출원 제 60/117,346 호 (1999년 1월 27일에 출원됨) (이들은 둘 다 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있다.
사용될 수 있는 그 밖의 다른 항증식제에는 미국 특허출원 제 09/221946 (1998년 12월 28일에 출원됨); 09/454058(1999년 12월 2일에 출원됨); 09/501163 (2000년 2월 9일에 출원됨); 09/539930 (2000년 3월 31일에 출원됨); 09/202796 (1997년 5월 22일에 출원됨); 09/384339 (1999년 8월 26일에 출원됨); 및 09/383755 호 (1999년 8월 26일에 출원됨)에 기술되고 특허청구된 화합물; 및 미국 가특허출원 제 60/168207 (1999년 11월 30일에 출원됨); 60/170119(1999년 12월 10일에 출원됨); 60/177718 (2000년 1월 21일에 출원됨); 60/168217 (1999년 11월 30일에 출원됨); 및 60/200834 호 (2000년 5월 1일에 출원됨)에 기술되고 특허청구된 화합물을 포함한 효소 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제 및 수용체 타이로신 키나제 PDGFr의 억제제가 포함된다. 전술한 특허출원 및 가특허출원은 각각 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 CTLA4 (세포독성 림프구 항원 4) 항체와 같이 항종양 면역반응을 증진시킬 수 있는 약제, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 그 밖의 다른 약제; 및 그 밖의 다른 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제와 같은 항증식제를 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 비정상적 세포성장 또는 암의 치료에 유용한 다른 약제와 함께 사용될 수도 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 구체적인 CTLA4 항체에는 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는 미국 가특허출원 제 60/113,647 호 (1998년 12월 23일에 출원됨)에 기술된 것이 포함된다.
모든 인용문헌의 기술내용은 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다.
도 1은 파장 1.5406 Å에서 CuKα 방사선을 이용한, 화합물 1의 말레이트 염의 다형체 A형의 분말 X-선 회절(PXRD)패턴이다.
도 2는 화합물 1의 말레이트 염의 다형체 A형의 시차주사열량측정(DSC) 열 분석도이다.
도 3은 파장 1.5406 Å에서 CuKα 방사선을 이용한, 화합물 1의 말레이트 염의 다형체 B형의 시뮬레이션상의 분말 X-선 회절(PXRD)패턴이다.
도 4는 파장 1.5406 Å에서 CuKα 방사선을 이용한, 화합물 1의 말레이트 염의 다형체 B형의 실험적 분말 X-선 회절(PXRD)패턴이다.
도 5는 화합물 1의 말레이트 염의 다형체 B형의 13C 고체 상태의 핵 자기 공명(NMR)스펙트럼이다.
도 6 화합물 1의 말레이트 염의 다형체 B형의 19F 고체 상태의 NMR 스펙트럼이다.
도 7은 화합물 1의 말레이트 염의 다형체 B형의 DSC 열 분석도이다.
도 8은 화합물 1의 말레이트 염의 다형체 B형의 동적 증기흡착 등온선이다.
도 9는 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 다형체 A형의 시뮬레이션상의 PXRD 패턴이다.
도 10은 파장 1.5406 Å에서 CuKα 방사선을 이용한, 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 다형체 A형의 실험상의 PXRD 패턴이다.
도 11은 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 다형체 A형의 13C 고체 상태의 NMR 스펙트럼이다.
도 12는 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 다형체 A형의 19F 고체 상태의 NMR 스펙트럼이다.
도 13은 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 다형체 A형의 DSC 열 분석도이다.
도 14는 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 다형체 A형의 동적 증기 흡착 등온선이다.
도 15는 파장 1.5406 Å에서 CuKα 방사선을 이용한, 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 다형체 B형의 PXRD 패턴이다.
도 16은 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 다형체 A형을 함유하는 조성물의 실험상의 PXRD 패턴이다.
도 17은 파장 1.5406 Å에서 CuKα 방사선을 이용한, 화합물 1의 트리하이드레이트 염산 염의 시뮬레이션상의 PXRD 패턴이다.
도 18은 파장 1.5406 Å에서 CuKα 방사선을 이용한, 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 다형체 C형의 실험상의 PXRD 패턴이다.
도 19는 파장 1.5406 Å에서 CuKα 방사선을 이용한, 1R:1S-캄실레이트 염의 실험상의 PXRD 패턴이다.
도 20은 파장 1.5406 Å에서 CuKα 방사선을 이용한, 1R:9S-캄실레이트 염의 실험상의 PXRD 패턴이다.
도 21은 파장 1.5406 Å에서 CuKα 방사선을 이용한, 1R:3S-캄실레이트 염의 실험상의 PXRD 패턴이다.
도 22는 파장 1.5406 Å에서 CuKα 방사선을 이용한, 1R:7S-캄실레이트 염의 실험상의 PXRD 패턴이다.
도 23은 파장 1.5406 Å에서 CuKα 방사선을 이용한, 화합물 1의 R-캄실레이트 염의 다형체 A형의 실험상의 PXRD 패턴이다.
도 24는 화합물 1의 R-캄실레이트 염의 다형체 C형의 DSC 열 분석도이다.
도 25는 1R:1S-캄실레이트 염의 DSC 열 분석도이다.
도 26은 1R:9S-캄실레이트 염의 DSC 열 분석도이다.
도 27은 화합물 1의 R-캄실레이트 염의 다형체 A형의 DSC 열 분석도이다.
도 28은 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 다형체 C형의 13C 고체 상태의 NMR 스펙트럼이다.
도 29는 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 다형체 C형의 19F 고체 상태의 NMR 스펙트럼이다.
도 30은 1R:1S-캄실레이트 염의 13C 고체 상태의 NMR 스펙트럼이다.
도 31은 1R:1S-캄실레이트 염의 19F 고체 상태의 NMR 스펙트럼이다.
도 32는 1R:9S-캄실레이트 염의 13C 고체 상태의 NMR 스펙트럼이다.
도 33은 1R:9S-캄실레이트 염의 19F 고체 상태의 NMR 스펙트럼이다.
도 34는 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태의 실험상의 PXRD 패턴이다.
도 35는 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태의 13C 고체 상태의 NMR 스펙트럼이다.
도 36은 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태의 19F 고체 상태의 NMR 스펙트럼이다.
도 37은 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태의 라만(Raman) 스펙트럼이다.
도 38은 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태의 DSC 열분석도이다.
［실시예］
이하의 실시예는 화합물 1의 별개의 다형체 형태의 제조 및 특징을 설명하는 것이지만, 본 명세서에 정의되거나 이하에서 특허청구된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 다른 식으로 언급되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 기술되며, 모든 부 및 백분율은 중량기준이다.
화합물 1의 말레이트 염, 말레이트 다형체 A형의 제조
80/20 v/v 이소프로필 알코올/물(25 mL) 중의 화합물 1의 용액(100.8 mg; 0.31 mmol)은 대기 조건(20-25℃)에서 고체를 액상 배지에 교반 하면서 용해하여 제조되었다. 80/20 v/v 이소 프로필 알코올/물의 최소 부피 중의 말레산 용액(25.13 mg; 0.22 mmol)은 상기와 같이 제조되었다. 화합물 1 및 말레산의 같은 몰의 용액을 제공하기 위해 화합물1의 용액 17.26 mL을 대기조건에서 교반 하면서 말레산 용액에 천천히 가했다. 결과물 용액은 대기조건에서 24시간 동안 교반한 후 헥산(6 mL)을 가하고 -20℃에서 24시간 동안 보관했다; 그 시간 동안 결정화가 일어났다. 여과하고 80/20 v/v 이소프로필 알코올/물로 세척한 후 40℃에서 진공하에 건조시켜 약 100 mg의 결정형 물질을 수득했다.
에탄올을 이용한 화합물 1의 말레이트 염, 말레이트 다형체 B형의 제조
에탄올(450 mL) 중의 화합물 1의 용액(10 g; 30.9 mmol)은 교반하면서 자켓식 반응조(jacketed reaction vessel) 내에서 환류를 위해 가열함으로써 제조되었다. 에탄올(20 mL) 중의 말레산 용액(3.95 g, 1.1 eq)을 80℃에서 한 시간 동안 한 방울씩 가했다; 이 시간 동안 결정화가 일어났다. 현탁액은 0.5 ℃/분에서 냉각되고 1시간 동안 과립이 형성(granulation)된 후 0 ℃에서 분리되었다. 여과하고 에탄올(50 mL)로 세척한 후, 생성물을 50 ℃에서 진공하에 건조하여 12 g의 결정형 생성물(89 % 이론 수득률)을 수득했다.
이소프로필 알코올을 이용한 화합물 1의 말레이트 염, 말레이트 다형체 B형의 제조
이소프로필 알코올 (1500 mL)중의 화합물 1의 용액(18 g; 55.7 mmol)은 교반하면서 자켓식 반응조 내에서 가열함으로써 제조되었다. 타이틀 화합물 (45 mg)의 모결정을 가한 후에 이소프로필 알코올 (100 mL)중의 말레산 용액(7.11 g, 1.1 eq)을 제조하고 한 방울씩(1시간 동안) 가했다. 부가가 완료된 후, 현탁액은 0 ℃ (자연 속도로)에서 냉각되고 2일 동안 과립이 형성되었다. 여과 후, 생성물을 50 ℃에서 진공하에 건조하여 23.7 g의 결정형 생성물(97 % 이론 수득률)을 수득했다.
테트라하이드로퓨란을 이용한 화합물 1의 S- 캄실레이트 염, S- 캄실레이트다형체 A형의 제조
화합물 1(20 g)은 교반하면서 자켓식 반응조 내에서 테트라하이드로퓨란 (42 mL) 및 물(40 mL) 내에서 환류시에 슬러리였고 그 후 유리염기 슬러리로 잔존했다. 분명한 노란색 용액을 형성하기 위해 30 분 동안 환류한 S-캄포 술폰산 용액(물 20 mL 중의 17.25 g)을 약 10분 동안 천천히 가하였다. 그 후, 환류를 유지하면서 약 20분 동안 물(135 mL)을 가하였다. 누르스름한 결과물 슬러리는 결정도 및 적절한 시간에 대한 수득률을 향상시키기 위해 10℃에서 냉각되고 이 온도에서 과립이 형성되었다. 적합한 과립형성시간은 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 통상적인 과립형성시간 범위는, 예를 들어, 약 1 시간부터 약 48시간까지이다. 여과된 고체는 냉각수(20 mL)로 세척하고 50 ℃에서 진공하에 건조하여 최종 생성물을 얻었다.
이소프로필 알코올을 사용한 화합물 1의 S- 캄실레이트 염, S- 캄실레이트다형체 A형의 제조
이소프로필 알코올 (225 mL)중의 화합물 1의 용액(982.5 mg; 3.03 mmol)은대기 조건(20-25℃)에서 고체를 액상 배지에 교반하면서 용해하여 제조되었다. 이소프로필 알코올의 최소 부피 중의 S-캄포 술폰산(53.81 mg) 용액은 상기와 동일한 방법으로 제조되었다. 화합물 1 및 S-캄포 술폰산의 같은 몰의 용액을 제공하기 위해 17.16 mL의 화합물 1 용액을 대기조건에서 교반하면서 말레산 용액에 천천히 가했다. 용액은 대기조건에서 48시간 동안 교반했다; 그 시간 동안 결정화가 일어났다. 여과하고 이소프로필 알코올로 세척한 후, 40 ℃에서 진공하에 건조시켜 약 75 mg의 결절형 물질을 수득했다.
분말 X-선 회절( PXRD )에 의한 화합물 1의 S- 캄실레이트 염, 다형체 A형 및 화합물 1의 말레이트 염, 다형체 B형의 특정
도 3, 4, 9, 및 10에 나타낸 것으로서, 분말 X-선 회절패턴은 자동 시료교환기, 세타-세타 고니오미터(theta-theta goniometer), 자동 빔 발산슬릿(automatic beam divergence slit) 및 PSD 반텍(Vantec)-1 검출기에 맞는 브루커(Bruker)-AXS Ltd. D4 분말 X-선 회절계를 이용하여 결정되었다. 샘플은 낮은 배경 캐버티 실리콘 웨이퍼 시료 마운트(low background cavity silicon wafer specimen mount)에 마운트함으로써 분석하기 위해 제조되었다. 시료는 40kV/35mA 에서 작동되는 X-선 튜브로 쿠퍼 K-알파1 X-선(파장= 1.5406Å)으로 방사능 처리하는 동안 회전되었다. 분석은 2°내지 55°의 2 세타 범위에 대해 0.018°단계당 0.2초 카운트로 설정한 연속모드에서 작동하는 고니오미터로 수행되었다. 피크는 계산된 시뮬레이션상의 분말 패턴의 그것에 대해 조정되었다.
분말 X- 선 회절 ( PXRD )에 의한 화합물 1의 말레이트 염, 다형체 A형의 특정
도1 에 나타낸 것으로서 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴 측정은 구리 방사선(CuKα, 파장: 1.54056Å)을 사용한 브루커 D5000 회절계에서 수행되었다. 튜브 전압 및 암페어 수(amperage)는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1 mm로 설정하고 수광 슬릿은(receiving slit) 0.6 mm로 설정하였다. 회절된 방사선은 케벡스(Kevex) PSI 검출기로 검출되었다. 세타-2세타 연속 스캔이 2.4 도/분 (1 초/0.04 도 단계)로 3.0부터 40 도 2θ 까지 사용되었다. 기기 조정을 점검하기 위해 알루미나 표준이 분석되었다. 샘플은 쿼츠 홀더에 그들을 놓음으로써 제조되었다.
분말 X- 선 회절 ( PXRD )에 의해 화합물 1의 S- 캄실레이트 염, 다형체 B형의 특정
도 15에 나타낸 것으로서 분말 X-선 회절패턴은 고벨 거울 광학(Gobel mirror optics), 가열 상태의 단일 표본 및 위치 감작 검출기(position sensitive detector; PSD)에 맞는 브루커 AXS Ltd. D8 어드밴스(advance) 분말 X-선 회절계를 이용하여 얻었다. 각 시료는 40kV/40mA 에서 작동되는 X-선 튜브로 쿠퍼 K-알파1 X-선(파장= 1.5406Å)으로 방사능 처리되었다. 분석은 3°내지 35°의 2θ 범위에 대해 0.014°단계당 0.2초 카운트로 설정한 연속모드에서 작동하는 고니오미터로 수행되었다. 측정은 안시코 시코스(Ansyco sycos)-H-HOT 온도 조절기를 이용하여 조절된 온도로 150 ℃에서 수행되었다.
고체 상태의 핵자기공명( Nuclear Magnetic Resonance ; SSNMR )에 의한 화합물 1의 말레이트 염, 다형체 B형의 특정
스펙트럼은 대기조건 및 압력에서 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브에서 수집되었다. 패킹된(packed) 로터는 매직 앵글(magic angle)을 지향하게 하고 15.0 kHz에서 회전되었다. 도 5에 나타낸 것으로서, 13C 고체 상태의 스펙트럼은 양성자 짝풀림(proton decoupled) 간섭-편파 매직 앵글 스파이닝(cross-polarization magic angle spinning; CPMAS)을 이용하여 수집되었다. 간섭-편파 접촉 시간은 2.0 ms로 설정되었다. 약 85 kHz의 양성자 짝풀림 필드가 적용되었다. 4096 스캔은 14초의 리사이클 딜레이(recycle delay)를 가지고 수집되었다. 탄소 스펙트럼은 업필드 공명(upfield resonance)을 29.5 ppm으로 설정한 결정형 아다만탄의 외부 표준을 참고하였다. 도 6에 나타낸 것으로서, 19F 고체 상태의 스펙트럼은 양성자 짝풀림 매직 앵글 스파이닝(MAS) 실험을 이용하여 수집되었다. 약 85 kHz의 양성자 짝풀림 필드가 적용되었다. 128 스캔은 140초의 리사이클 딜레이를 가지고 수집되었다. 플루오린 스펙트럼은 공명을 -76.54 ppm으로 설정한 트리플루오로아세트 산(50% V/V in H2O)의 외부 표준을 이용하여 참고하였다.
고체 상태의 핵자기공명( SSNMR )에 의한 화합물 1의 S- 캄실레이트 염, 다형체 A형의 특정
약 80 mg의 샘플은 4 mm ZrO2 로터 안으로 단단히 패킹되었다. 스펙트럼은 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz(1H frequency) NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브에 수집되었다. 패킹된(packed) 로터는 매직 앵글을 지향하게 하고 15.0 kHz에서 회전되었다. 도 11에 나타낸 것으로서, 13C 고체 상태의 스펙트럼은 양성자 짝풀림(proton decoupled) 간섭-편파 매직 앵글 스파이닝(cross-polarization magic angle spinning; CPMAS)을 이용하여 수집되었다. 간섭-편파 접촉 시간은 2.0 ms로 설정되었다. 약 85 kHz의 양성자 짝풀림 필드가 적용되었다. 2048 스캔은 6초의 리사이클 딜레이(recycle delay)를 가지고 수집되었다. 탄소 스펙트럼은 업필드 공명(upfield resonance)을 29.5 ppm로 설정한 결정형 아다만탄의 외부 표준을 이용하여 참고하였다. 도 12에 나타낸 것으로서, 19F 고체 상태의 스펙트럼은 양성자 짝풀림 매직 앵글 스파이닝(MAS) 실험을 이용하여 수집되었다. 약 85 kHz의 양성자 짝풀림 필드가 적용되었다. 256 스캔은 28초의 리사이클 딜레이를 가지고 수집되었다. 플루오린 스펙트럼은 공명을 -76.54 ppm으로 설정한 트리플루오로아세트 산(50% V/V in H2O)의 외부 표준을 이용하여 참고하였다.
시차주사열량분석( Differential Scanning Calorimetry ; DSC )에 의한 화합물 1의 다형체의 특정
도 2, 7, 13 및 24 내지 27에 나타낸 것으로서, 다양한 다형체의 시차주사열량분석은 티에이 인스트루먼트(TA Instruments) Q1000 또는 메틀러 인스트루먼트(Mettler Instruments) DSC822을 이용하여 수행되었다. 샘플(1 내지 2 mg)은 크림프 알루미늄 팬(crimped aluminum pans)에서 질소 퍼지가스로 분당 10 ℃로 20 ℃ 로부터 약 320 ℃에 이를 때까지 가열되었다.
동적 증기 흡착( Dynamic Vapor Sorption ; DVS )에 의한 화합물 1의 다형체의 특정
도 8 및 14에 나타낸 것으로서, 흡습성은 Surface Measurements Systems Ltd. UK에서 제조된 자동 흡착 분석 모델(Automated Sorption Analyser Model) DVS-1을 이용하여 측정되었다. 고체(20-25 mg)를 조정된 상대습도(%RH) 및 온도 환경(30 ℃)에 노출시키고 시간에 따른 중량 변화를 기록했다. 습도는 15 %RH 간격으로 0에서부터 90 %RH까지 단계적으로 변화시켰다. 다음 단계의 습도에 노출시키기 전에 각 습도에서 10분간 평균한 0.0005 %/분의 흡착 속도를 얻었다.
화합물 1의 S- 캄실레이트 염, 다형체 A의 고형제제 형태의 제조
화합물 1의 S-캄실레이트 염 다형체 A형은 즉시 방출 정제로 제제 되었다. 제제된 조성물은 다음의 성분을 함유했다:
구성 성분: 양/단위:
(%)
화합물1의 다형체, S-캄실레이트 다형체 A형 17.18
마이크로 결정형 셀룰로오스 52.55
무수 디칼슘 포스페이트 26.27
소듐 스타치 글리콜레이트(A 타입) 3
마그네슘 스테아레이트 1
합계 100
제제된 조성물은 도 16에 나타낸 PXRD 패턴에 의해 특정되었다. 위와 동일하거나 유사한 제제는 상기 제제에서와 같이 말레이트 염 조성물 내에서 동일하거나 유사한 양의 유리 염기 약물 농도가 유지되는 것과 같이, 말레이트 염 다형체를 이용하여 만들 수 있다.
말레이트 다형체 B형의 물리적 안정성
말레이트 다형체 B형에 대한 PXRD 패턴은: 1)초기 시점 및 2): 상대 습도(relative humidity; RH) 75%로 70℃에서 2주 동안 저장한 후에 측정되었다. 말레이트 다형체 B형의 PXRD 패턴은 상대 습도(relative humidity; RH) 75%로 70℃에서 2주 동안 저장한 후에도 크게 변하지 않았다. 이는 말레이트 다형체 B형이 물리적으로 안정한 형태로 존재함을 설명한다.
S- 캄실레이트다형체 A형의 물리적 안정성
S-캄실레이트다형체 A형에 대한 PXRD 패턴은: 1) 초기 시점 및 2): 상대 습도(RH) 75%로 70℃에서 2주 동안 저장한 후에 측정되었다. S-캄실레이트 다형체 A형의 PXRD 패턴은 상대 습도(RH) 75%로 70℃에서 2주 동안 저장한 후에도 크게 변하지 않았다. 이는 S-캄실레이트 다형체 A형이 물리적으로 안정한 형태로 존재함을 설명한다.
본 발명이 구체적이고 바람직한 실시예를 참고하여 설명되는 반면에, 통상의 기술자는 본 발명이 통상적인 실험과 실시를 통하여 변화 및 수정될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 앞서 말한 상세한 설명에 의해 제한되지 않으며 첨부한 청구항 및 균등물에 의해 정의될 뿐이다.
화합물 1의 S- 캄실레이트 염, S- 캄실레이트 다형체 C형의 제조
S-캄실레이트 다형체 A형 (1 g)의 슬러리는 이소프로필 알코올:물 (10 mL; 40:60 % v/v) 중에서 제조되었다. 슬러리(slurry)는 용액을 얻기 위하여 10분 동안 70℃로 가열되었다. 과포화 용액을 얻기 위해 용액을 25 ℃로 냉각했다. 이소프로필 알코올:물(25 mL; 10:90 % v/v) 및 물 (30 mL)을 가했다. 그 결과로 생긴 과포화 용액을 회전식 증발기(rotary evaporator)에 옮기고 70 ℃, 진공 하에서 용매를 제거했다. 침전이 형성되고 분리되었다(0.6 g).
1R:1S - 캄실레이트 염의 제조
화합물 1의 슬러리(1.5 g)는 이소프로필 알코올:물 (25 mL; 40:60 % v/v) 중에서 제조되었다. 물(1.5 mL) 중의 용액으로서, R-캄포 술폰산 (0.65 g) 및 S-캄포 술폰산 (0.65g)을 가했다. 슬러리를 10분 동안 70 ℃로 가열하였다. 그 결과로 생긴 용액을 10분 동안 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액을 0 ℃에서 한 시간 동안 놓아둔 후 고형 결정체가 생겼다. 이것은 슬러리가 형성되었기 때문이다. 이 슬러리는 총 36시간 동안 과립화 되었다. 결정체를 여과하고 물로 세척한 다음 50 ℃에서 연 노란색의 분말(1.9 g)을 제공하면서 하룻밤 동안 건조했다.
1R:9S - 캄실레이트 염의 제조
화합물 1의 슬러리(1.5 g)는 이소프로필 알코올:물 (25 mL; 40:60 % v/v) 중에서 제조되었다. 물(1.5 mL) 중의 용액으로서, R-캄포 술폰산 (0.13 g) 및 S-캄포 술폰산 (1.17 g)을 가했다. 슬러리를 10분 동안 70 ℃로 가열하였다. 그 결과로 생긴 용액을 10분 동안 10 ℃로 냉각하였다. 이 용액을 10 ℃에서 한 시간 동안 놓아둔 후 고형 결정체가 생겼다. 이것은 슬러리가 형성되었기 때문이다. 이 슬러리는 총 48시간 동안 과립화 되었다. 결정체를 여과하고 물로 세척한 다음 50 ℃에서 연 노란색의 분말을 제공하면서 하룻밤 동안 건조했다.
1R:3S - 캄실레이트 염의 제조
화합물 1의 슬러리(1.5 g)는 이소프로필 알코올:물 (25 mL; 40:60 % v/v) 중에서 제조되었다. 물(1.5 mL) 중의 용액으로서, R-캄포 술폰산 (0.325 g) 및 S-캄포 술폰산 (0.975 g)을 가했다. 슬러리를 10분 동안 70 ℃로 가열하였다. 그 결과로 생긴 용액을 10분 동안 10 ℃로 냉각하였다. 이 용액을 10 ℃에 놓아둔 후 고형 결정체가 생겼다. 이것은 슬러리가 형성되었기 때문이다. 이 슬러리는 총 4시간 동안 과립화 되었다. 결정체를 여과하고 물로 세척한 다음 50 ℃에서 연 노란색의 분말을 제공하면서 하룻밤 동안 건조했다.
1R:7S - 캄실레이트 염의 제조
화합물 1의 슬러리(1.5 g)는 이소프로필 알코올:물 (25 mL; 40:60 % v/v) 중에서 제조되었다. 물(1.5 mL) 중의 용액으로서, R-캄포 술폰산 (0.16 g) 및 S-캄포 술폰산 (1.14 g)을 가했다. 슬러리를 10분 동안 70 ℃로 가열하였다. 그 결과로 생긴 용액을 10분 동안 10 ℃로 냉각하였다. 이 용액을 10 ℃에 놓아둔 후 고형 결정체가 생겼다. 이것은 슬러리가 형성되었기 때문이다. 이 슬러리는 총 4시간 동안 과립화 되었다. 결정체를 여과하고 물로 세척한 다음 50 ℃에서 연 노란색의 분말을 제공하면서 하룻밤 동안 건조했다.
화합물 1의 R- 캄실레이트 염, R- 캄실레이트 다형체 A형의 제조
화합물 1의 슬러리(1.5 g)는 이소프로필 알코올:물 (25 mL; 40:60 % v/v) 중에서 제조되었다. 물(1.5 mL) 중의 용액으로서, R-캄포 술폰산 (1.3 g)을 가했다. 슬러리를 10분 동안 70 ℃로 가열하였다. 그 결과로 생긴 용액을 10분 동안 10 ℃로 냉각하였다. 이 용액을 10 ℃에 놓아둔 후 고형 결정체가 생겼다. 이것은 슬러리가 형성되었기 때문이다. 이 슬러리는 총 4시간 동안 과립화 되었다. 결정체를 여과하고 물로 세척한 다음 50 ℃에서 연 노란색의 분말을 제공하면서 하룻밤 동안 건조했다.
분말 X- 선 회절 ( PXRD )에 의한 화합물 1의 S- 캄실레이트 염, 다형체 C형, 1R:1S-캄실레이트 염, 1R:9S - 캄실레이트 염, 1R:3S - 캄실레이트 염, 1R:7S - 캄실레이트 염, 및 화합물 1의 R- 캄실레이트 염, R- 캄실레이트다형체 A형의 특정
도 18-23에 나타낸 것으로서, 분말 X-선 회절패턴은 자동 시료교환기, 세타-세타 고니오미터(theta-theta goniometer), 자동 빔 발산슬릿(automatic beam divergence slit) 및 PSD 반텍(Vantec)-1 검출기에 맞는 브루커(Bruker)-AXS Ltd. D4 분말 X-선 회절계를 이용하여 결정되었다. 샘플은 낮은 배경 캐버티 실리콘 웨이퍼 시료 마운트(low background cavity silicon wafer specimen mount)에 마운트함으로써 분석하기 위해 제조되었다. 시료는 40kV/35mA 에서 작동되는 X-선 튜브로 쿠퍼 K-알파1 X-선(파장= 1.5406Å)으로 방사능 처리하는 동안 회전되었다. 분석은 2°내지 55°의 2 세타 범위에 대해 0.018° 단계마다 0.2초 카운트로 설정한 연속모드에서 작동하는 고니오미터로 수행되었다. 피크는 이용 가능한 계산된 시뮬레이션상의 분말 패턴의 그것에 대하여 조정되었다. 그렇지 않으면, 피크는 분석에 앞서 분말 샘플과 혼합되는, 실리콘 또는 커런덤(Al2O3)과 같은, 내부표준물질을 이용하여 조정되었다.
고체 상태의 핵자기공명( SSNMR )에 의한 화합물 1의 S- 캄실레이트 염, 다형체 C형의 특정
약 80 mg의 샘플은 4 mm ZrO2 로터 안으로 단단히 패킹되었다. 스펙트럼은 대기조건에서 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz(1H frequency) NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브에 수집되었다. 패킹된(packed) 로터는 매직 앵글을 지향하게 하고 15.0 kHz에서 회전되었다. 도 28에 나타낸 것으로서, 13C 고체 상태의 스펙트럼은 양성자 짝풀림(proton decoupled) 간섭-편파 매직 앵글 스파이닝(cross-polarization magic angle spinning; CPMAS) 실험을 이용하여 수집되었다. 간섭-편파 접촉 시간은 2.0 ms로 설정되었다. 수득 되는 동안 약 85 kHz의 양성자 짝풀림 필드가 적용되었다. 최소 2048의 스캔이 7초의 리사이클 딜레이(recycle delay)로 수집되었다. 탄소 스펙트럼은 업필드 공명을 29.5 ppm로 설정한 결정형 아다만탄의 외부 표준을 이용하여 참고하였다. 도 29에 나타낸 것으로서, 19F 고체 상태의 스펙트럼은 양성자 짝풀림 매직 앵글 스파이닝(MAS) 실험을 이용하여 수집되었다. 수득 되는 동안 약 85 kHz의 양성자 짝풀림 필드가 적용되었다. 최소 128의 스캔이 30초의 리사이클 딜레이를 가지고 수집되었다. 플루오린 스펙트럼은 공명을 -76.54 ppm으로 설정한 트리플루오로아세트 산(50% V/V in H2O)의 외부 표준을 이용하여 참고하였다.
고체 상태의 핵자기공명 ( SSNMR )에 의한 1R:1S - 캄실레이트 염 및 1R:9S - 캄실레이트 염의 특정
약 80 mg의 샘플은 4 mm ZrO2 로터 안으로 단단히 패킹되었다. 스펙트럼은 대기조건에서 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz(1H frequency) NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브에 수집되었다. 패킹된 로터는 매직 앵글을 지향하게 하고 15.0 kHz에서 회전되었다. 도 30 및 32에 나타낸 것으로서, 13C 고체 상태의 스펙트럼은 양성자 짝풀림(proton decoupled) 간섭-편파 매직 앵글 스파이닝(cross-polarization magic angle spinning; CPMAS) 실험을 이용하여 수집되었다. 간섭-편파 접촉 시간은 2.0 ms로 설정되었다. 수득 되는 동안 약 85 kHz의 양성자 짝풀림 필드가 적용되었다. 최소 2048의 스캔이 6초의 리사이클 딜레이(recycle delay)로 수집되었다. 탄소 스펙트럼은 업필드 공명을 29.5 ppm으로 설정한 결정형 아다만탄의 외부 표준을 이용하여 참고하였다. 도 31 및 33에 나타낸 것으로서, 19F 고체 상태의 스펙트럼은 양성자 짝풀림 매직 앵글 스파이닝(MAS) 실험을 이용하여 수집되었다. 수득 되는 동안 약 85 kHz의 양성자 짝풀림 필드가 적용되었다. 최소 128의 스캔이 30초의 리사이클 딜레이를 가지고 수집되었다. 플루오린 스펙트럼은 공명을 -76.54 ppm으로 설정한 트리플루오로아세트 산(50% V/V in H2O)의 외부 표준을 이용하여 참고하였다.
푸리에 변환- 적외 분광법( FT - IR )에 의한 화합물 1의 다형체 및 염의 특정
IR 스펙트럼은 'DurasamplIR' 단방향(single reflection) ATR 액세서리(셀렌화 아연 기질에 다이아몬드 표면) 및 d-TGS KBr 검출기로 구축된 서모-니콜레 넥서스(thermo-Nicolet Nexus) FTIR 분광계로 획득하였다. 스펙트럼은 2 cm-1 분해능 및 512 스캔의 공-부가에서 수집되었다. Happ-Genzel 아포다이제이션이 이용되었다. FT-IR 스펙트럼은 단방향 ATR을 이용하여 기록되었기 때문에, 샘플 제조가 필요 없었다. ATR FT-IR의 이용은 통상적으로 적외선 밴드의 상대 강도가 KBr 디스크 또는 누졸(nujol mull) 샘플 제조를 이용한 변환 FT-IR 스펙트럼에서 보이는 것과 차이가 나게 할 것이다. ATR FT-IR의 특성에 기인하여, 낮은 파상수에서의 밴드는 통상적으로 높은 파상수에서보다 더 강하다. 다른 기재가 없는 한 실험상의 오차는 ±2 cm-1 였다.
푸리에 변환- 라만(FT-Raman)분광법에 의한 화합물 1의 다형체 및 염의 특정
라만 스펙트럼은 1064 nm NdYAG 레이저 및 LN-게르마늄 검출기가 장착된 람Ⅱ 라만 모듈(RamII Raman module)로 브루커 버텍스70 FT-IR 분광기를 이용하여 수집되었다. 모든 스펙트럼은 2 cm- 1 의 분해능 및 블랙맨-헤리스(Blackman-Harris) 4-텀(term) 아포다이제이션을 이용하여 기록되었다. 레이저 파워는 250 mW 이고 1024 스캔이 공-부가되었다.
화합물 1의 S- 캄실레이트 염의 무정형 형태의 제조
S-캄실레이트다형체 A형의 용액(150 mg)은 실온에서 tBA:물 (50 ml; 60:40 % v/v)에서 제조되었다. 샘플 플라스크의 한쪽 면에 두꺼운 얼음층을 얻기 위해 용액을 드라이 아이스(dry ice)-아세톤 배치에서 4-5분 동안 스윌링(swirling) 하여 얼렸다. 동결 건조기의 냉각기는 -100℃로 냉각되고 진공 되었다. 얼린 용액이 담긴 샘플 플라스크는 재빨리 매니폴드(manifold)의 포트(port) 또는 건조실에 두었다. 건조실의 환기구를 여는 것에 의해 진공상태가 되었다. 화합물 1의 S-캄실레이트 염의 무정형 형태는 실온에서 하룻밤 동안 건조한 후에 분리되었다.
분말 X- 선 회절 ( PXRD )에 의한 화합물 1의 S- 캄실레이트 염의 무정형 형태의 특정
분말 X-선 회절패턴은 자동 시료교환기, 세타-세타 고니오미터(theta-theta goniometer), 자동 빔 발산슬릿(automatic beam divergence slit) 및 LynxEye 검출기에 맞는 브루커(Bruker)-AXS Ltd. D4 분말 X-선 회절계를 이용하여 결정되었다. 샘플은 낮은 배경 캐버티 실리콘 웨이퍼 시료 마운트(low background cavity silicon wafer specimen mount)에 마운트함으로써 분석하기 위해 제조되었다. 시료는 40kV/40mA 에서 작동되는 X-선 튜브와 함께 쿠퍼 K-알파1 X-선(파장= 1.5406Å)으로 방사능 처리하는 동안 회전되었다. 분석은 3°내지 40°의 2 세타 범위에 대해 0.020°단계당 0.3초 카운트로 설정한 연속모드에서 작동하는 고니오미터로 수행되었다. 도 34에 나타낸 것으로서, PXRD 회절도는 염기를 가지는 약 5°2θ 부터 약 40°2θ까지 확대된 폭넓은 피크를 보여준다.
고체 상태의 핵자기공명( SSNMR )에 의한 화합물 1의 S- 캄실레이트 염의 무정형 형태의 특정
약 80 mg의 샘플은 4 mm ZrO2 로터 안으로 단단히 패킹되었다. 스펙트럼은 넓은 관(wide-bore) 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz(1H frequency) NMR 분광계에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브에 수집되었다. 패킹된 로터는 매직 앵글을 지향하게 하고 15.0 kHz에서 회전되었다. 로터는 0 ℃의 출력 온도를 갖는 직접 닿는 질소 스트림으로 냉각되었다. 도 35에 나타낸 것으로서, 13C 고체 상태의 스펙트럼은 양성자 짝풀림(proton decoupled) 간섭-편파 매직 앵글 스파이닝(cross-polarization magic angle spinning; CPMAS)을 이용하여 수집되었다. 간섭-편파 접촉 시간은 2.0 ms로 설정되었다. 수득 되는 동안 약 85 kHz의 양성자 짝풀림 필드가 적용되었다. 10240 스캔은 5.5초의 리사이클 딜레이(recycle delay)를 가지고 수집되었다. 탄소 스펙트럼은 업필드 공명을 29.5 ppm으로 설정한 결정형 아다만탄의 외부 표준을 이용하여 참고하였다. 도 36에 나타낸 것으로서, 19F 고체 상태의 스펙트럼은 양성자 짝풀림 매직 앵글 스파이닝(MAS) 실험을 이용하여 수집되었다. 수득 되는 동안 약 85 kHz의 양성자 짝풀림 필드가 적용되었다. 512 스캔은 5.5초의 리사이클 딜레이를 가지고 수집되었다. 플루오린 스펙트럼은 공명을 -76.54 ppm으로 설정한 트리플루오로아세트 산(50% V/V in H2O)의 외부 표준을 이용하여 참고하였다.
라만 분광법에 의한 화합물 1의 S- 캄실레이트 염의 무정형 형태의 특정
라만 스펙트럼은 FT-IR 벤치에 부착된 니콜레(Nicolet)NXR FT-Raman 액세서리(accessory)를 이용하여 수집되었다. 분광기는 1064 nm Nd:YAG 레이저 및 게르마늄 검출기로 냉각된 액체 질소와 함께 준비되었다. 데이터 구축에 앞서, 폴리스티렌을 이용하여 기기 성능 및 검정 검사를 수행했다. 샘플은 스펙트럼을 수집하는 동안 회전되는 유리 NMR 튜브에서 분석되었다. 스펙트럼은 0.5 W의 레이저 파워 및 공-부가된 100 스캔(co-added scans)을 이용하여 수집되었다. 수집 범위는 3700-300 cm- 1 이었다. 모든 스펙트럼은 4 cm-1 분해능(resolution) 및 Happ-Genzel 아포다이제이션(apodization)을 이용하여 기록되었다.
두 별개의 스펙트럼(후에 평균된)은 각 샘플에 대해 기록되고 피크 피킹(picking)에 앞서 강도가 정규화되었다. 피크는 서모 니콜레 옴닉(thermo Nicolet Omnic) 7.3a 소프트웨어를 이용하여 수공으로 확인되었다. 피크 위치는 피크 극대값에서 피킹되었고 피크는 양쪽에 슬로프(slope)가 있는 경우 및 피크 숄더가 포함되지 않은 경우에만 확인되었다. 피크 위치는 전체 수에 가장 가깝게 반올림 되었다.
시차주사열량분석법( DSC )에 의한 화합물 1의 S- 캄실레이트 염의 무정형 형태의 특정
도 38에 나타낸 것으로서 시차주사열량분석법(DSC)은 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 밀폐 알루미늄 팬(40㎕)으로 무게를 단 약 5 mg의 TA DSC (Q1000)샘플로 수행되었다. 유리전이온도(Glass transition temperature; Tg) 측정은 -50 내지 200 ℃ 내에서 진폭 1 ℃ 및 진동수 100초로 2℃/분당 가열속도에서 수행되었다. 질소 퍼지(nitrogen purge)는, 다른 기재가 없는 한 50 mL/분이었다. 온도는 인듐(indium)을 사용하여 검정되었다.
획득된 156.5 ℃의 Tg는 역전신호의 절반 높이에서의 단계 전이의 중점이다. Tg 는 물의 작용 및/또는 용매 양에 의해 변할 수 있다.

Claims (9)

  1. 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정형 캄실레이트 염으로,
    여기서 상기 염은 12.2±0.2, 14.8±0.2 및 22.4±0.2 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는, 파장 1.5406에서 쿠퍼 K-알파1 X-선을 사용하여 얻은 분말 X-선 회절패턴을 갖는 것인 결정형 캄실레이트 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 염은 결정형 무수염인 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 캄실레이트는 S-캄실레이트인 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 캄실레이트는 R-캄실레이트인 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 염은 213.4±0.2, 171.8±0.2 및 17.3±0.2 ppm으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는 것인 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 염은 -118.9±0.2 및 -119.7±0.2 ppm으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 19F 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는 것인 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 염은 213.4±0.2, 171.8±0.2 및 17.3±0.2 ppm으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼; 및 -118.9±0.2 및 -119.7±0.2 ppm으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 19F 화학적 이동을 포함하는 고체 상태의 NMR 스펙트럼을 갖는 것인 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 염은 S-캄실레이트 다형체 A 형인 염.
  9. 제1항 또는 제2항의 염을 포함하는 포유동물의 암 치료용 약제학적 조성물.
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