MX2008016568A - Composiciones farmaceuticas de memantina. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas de memantina.

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Julia Hrakovsky
Hagit Sebban
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Teva Pharma
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Abstract

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas proporcionales a la dosis, estables, fáciles de disolver, que comprenden memantina granulada y a métodos para prepararlas. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas de memantina granuladas en la forma de tabletas recubiertas con una película.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE MEMANTINA Referencia Cruzada a Solicitudes de Patentes Relacionadas La presente invención reivindica prioridad de la solicitud de patente provisoria estadounidense N° 60/818.823, presentada el 5 de julio de 2006, que se incorpora en la presente como referencia .
Campo de la invención La invención se refiere a composiciones farmacéuticas proporcionales a la dosis, estables, fáciles de disolver, que comprenden memantina, y a métodos de preparación de las mismas. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas granuladas en la forma de tabletas recubiertas con una película.
Antecedentes de la invención Se informa que memantina es un antagonista de receptor de N DA oralmente activo. La sal de clorhidrato de memantina está comercialmente disponible como NAMENDA®. El nombre de IUPAC informado para el clorhidrato de memantina es clorhidrato de 3,5-dimetiladamantan-l-amina, clorhidrato de memantina también se informa que se denomina con el nombre químico de clorhidrato de l-amino-3 , 5-dimetiladamantano. Se entiende que el clorhidrato de memantina tiene la fórmula estructural: La fórmula molecular del clorhidrato de memantina es Ci3H2iN-HCl, y el peso molecular es de 215,76.
El HC1 de memantina actualmente está comercializado por Forest en la forma de tabletas recubiertas con una película con el nombre comercial NAMENDA®. En Europa, el clorhidrato de memantina está comercializado por Merz (AXURA®) y Lundbeck (EBIXA®) . NAMENDA* ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada a grave. Se informa que las tabletas recubiertas con una película NA ENDA contienen HCl de memantma y los siguientes ingredientes inactivos: celulosa cristalina, lactosa monohidratada, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, hipromelosa, triacetina, dióxido de titanio, amarillo de FD&C N° 6, azul de FD&C N°2, y negro de óxido de hierro. La publicación Estadounidense N° 2006/0002999 Al ("la publicación 999"), cuyas enseñanzas se incorporan en la presente como referencia en su totalidad, informa que las composiciones farmacéuticas de 1-aminociclohexanos , tales como memantina o neramexano, preparadas mediante un método de compresión directa, que se liberan a una velocidad de disolución de por lo menos un 80 por ciento en 60 minutos, y tienen una dureza de entre 3 y 40 Kp, es decir, de entre 4,2 y 56 SCU (Unidades de Cobb Resistentes) .
Aún cuando la compresión directa es un proceso bastante simple, en la práctica tiene diferentes desventajas, por ejemplo, necesita una elección cuidadosa de ingredientes para asegurar tamaños de las partículas bastante uniformes de todos los ingredientes, de manera tal que la agregación no ocurra, y, por lo tanto, la falta de homogeneidad es un problema recurrente en las composiciones de compresión directa. En otras palabras, las composiciones preparadas mediante procesos de compresión directa tienen una falta de uniformidad. La composiciones de compresión directa suelen necesitar el uso de ingredientes que mejoran el flujo y auxiliares de la compresión, ya que los polvos probablemente tengan mal flujo, compresibilidad y adhesión mala, y "culminación", como se revela en la publicación '999.
La Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense N° 2006/0198884 Al ("la publicación x884"), cuyas enseñanzas se incorporan en la presente como referencia en su totalidad, informa composiciones farmacéuticas de 1-aminociclohexanos, tales como memantina o neramexano. Los términos usados en esta solicitud de patente son muy poco claros en cuanto a su definición precisa, pero esta solicitud parecería que reivindica diferentes unidades de dosificación de memantina que comprenden diferentes cantidades de memantina.
Extracto de la invención La presente invención se refiere a composiciones granuladas que comprenden memantina, en donde un 95 por ciento de la memantina se libera dentro de 60 minutos desde que se coloca en 0,1 N HCl a 37°C. Preferentemente, un 95 por ciento de la memantina se libera dentro de los 45 minutos, más preferentemente dentro de los 30 minutos, y más preferentemente dentro de los 15 minutos desde que se coloca en 0,1 N HCl a 37°C.
Preferentemente, la memantina está en la forma de clorhidrato de memantina. Más preferentemente, el clorhidrato de memantina está presente del 2 al 6 por ciento en peso de la composición.
De acuerdo con la invención, la composición de memantina granulada preferentemente comprende memantina, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Más preferentemente, la memantina es clorhidrato de memantina. Preferentemente, por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo formado por diluyentes, ligantes, desintegradores, deslizantes, y lubricantes. Los diluyentes preferidos incluyen lactosa monohidratada y celulosa microcristalina .
Preferentemente, el diluyente está presente en una cantidad del 40 por ciento al 95 por ciento en peso de la composición. Los ligantes preferidos incluyen povidona. Preferentemente, el ligante está presente en una cantidad del 0,5 por ciento al 10 por ciento en peso de la composición. Los desintegradores preferidos incluyen sodio de croscarmelosa . Preferentemente, el desintegrador está presente en una cantidad del 3 por ciento al 10 por ciento en peso de la composición. Los deslizantes preferidos incluyen dióxido de silicio coloidales y talco.
Preferentemente, el deslizante está presente en una cantidad del 0,5 por ciento al 3 por ciento en peso de la composición. Los lubricantes preferidos incluyen estearato de magnesio. Preferentemente, el lubricante está presente en una cantidad del 0,5 por ciento al 2 por ciento en peso de la composición.
De acuerdo con la invención, la composición de memantina o clorhidrato de memantina granulada está preferentemente en la forma de una forma de dosificación oral sólida. Preferentemente, la forma de dosificación oral sólida es una tableta o una cápsula o un sachet de gránulos.
De acuerdo con la invención, la composición de memantina granulada está preferentemente en la forma de una tableta recubierta con una película que comprende memantina, lactosa monohidratada, povidona, celulosa microcristalina, sodio de croscarmelosa, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y un recubrimiento. Nuevamente, la memantina es preferentemente clorhidrato de memantina.
La invención también se refiere a un proceso de granulación húmeda para preparar una composición de memantina que comprende granular memantina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, preferentemente un diluyente, un ligante y/o un desintegrador, en un líquido para formar un granulado, y secar y moler el granulado. El granulado luego preferentemente se usa para formar una composición que, por ejemplo, luego se puede comprimir en núcleos de tabletas o llenar cápsulas, tales como mezclando con uno o más excipientes, preferentemente un desintegrador, un deslizante y/o un lubricante. Los gránulos también se pueden usar "como están", es decir, como los gránulos sin ningún nuevo procesamiento.
La invención también se refiere a un proceso de granulación seca para preparar una composición de memantina, que comprende mezclar memantina y por lo menos un excipiente, preferentemente un diluyente, un ligante, un desintegrador, y/o un lubricante, para formar una mezcla, compactar o formar láminas con la mezcla y moler la mezcla para formar gránulos. Los gránulos luego preferentemente se usan para formar una composición que, por ejemplo, luego se pueden comprimir en núcleos de tabletas o se llenan cápsulas, por ejemplo mezclando con uno o más excipientes, preferentemente un desintegrador, un deslizante, y/o un lubricante.
La invención también se refiere a una composición de menantina granulada preparada mediante el proceso de granulación húmeda.
La invención también se refiere a una composición de memantina granulada preparada mediante un proceso de granulación seca.
La invención también se refiere al uso de una composición de la invención en terapia. Como se discutió anteriormente, la memantina se ha aprobado para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, las composiciones de la invención puede ser aprobable para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de memantina granulada de la invención se administra a un paciente que lo necesita.
Descripción Detallada de la invención La invención se refiere a las desventajas de la compresión directa proporcionando composiciones de memantina preparadas mediante granulación. Las composiciones de memantina granuladas de la invención tienen perfiles de disolución comparables o mejores que aquellos informados para las composiciones de compresión directa, sin necesidad de aumentar la dureza de las tabletas o impedir la adhesión a los punzones o la culminación, como se informa en la publicación '999. Además, la dureza de las tabletas no tiene ningún efecto sustancial sobre la velocidad de disolución. Los métodos de granulación, particularmente la granulación húmeda, permiten la buena uniformidad de la sustancia activa dentro de la composición y la muy buena estabilidad del producto terminado durante el ensayo de la estabilidad en condiciones aceleradas (40 "C y 75 por ciento de humedad relativa), así como buena fluidez.
La invención proporciona una composición que comprende memantina, preparada mediante granulación, donde la granulación es preferentemente la granulación húmeda. La composición de memantina granulada de la invención es preferentemente una composición de liberación inmediata, en donde un 95 por ciento de la memantina se libera dentro de los 60 minutos desde que se coloca en 0,1 N HCl a 37°C en un cesto a 100 rpm (aparato de USP I) . Preferentemente, un 95 por ciento de la memantina se libera dentro de 45 minutos, más preferentemente dentro de 30 minutos, y más preferentemente no menos del 85 por ciento dentro de 15 minutos desde que se coloca en 0,1 N HCl a 37°C en un cesto a 100 rpm.
En la granulación húmeda, el ingrediente activo se mezcla, preferentemente junto con excipientes en forma de polvo, y luego se mezcla nuevamente en la presencia de un líquido, normalmente agua, lo cual hace que los polvos se agrumen en gránulos . El granulado obtenido se puede tamizar y/o moler, secar y luego tamizar y/o moler hacia el tamaño deseado de las partículas. El granulado luego se puede combinar con excipientes adicionales y/o formular en una forma de dosificación sólida.
En la granulación seca, el ingrediente activo se mezcla, preferentemente junto con excipientes en forma de polvo, luego se compacta en láminas o una hoja o cinta, y luego se tritura en gránulos compactados. Los gránulos compactados posteriormente se pueden formular en una forma de dosificación sólida. Preferentemente, la granulación seca se realiza mediante compactación de rodillos o "formación de láminas" .
La composición de la invención puede comprender memantina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición comprende memantina, un diluyente, un ligante, un desintegrador, un deslizante, un surfactante, un lubricante y un recubrimiento. Preferentemente, la memantina está en la forma de clorhidrato de memantina, que, más preferentemente, está presente en una cantidad de entre el 2 y el 6 por ciento, preferentemente el 3 y el 5 por ciento en peso de la composición.
Los diluyentes útiles incluyen diluyentes que se usan comúnmente en composiciones farmacéuticas sólidas. Por ejemplo, los diluyentes útiles incluyen, en forma no taxativa, por lo menos uno de fosfato de calcio (dibásico y/o tribásico) , sulfato de calcio, celulosa en polvo, dextratos, dextrina, fructosa, caolín, lactitol, lactosa, maltosa, manitol, celulosa microcristalina, sorbitol, almidón, y sucrosa. Preferentemente, el diluyente es por lo menos uno de lactosa monohidratada o celulosa microcristalina. Más preferentemente, el diluyente está presente en una cantidad del 40 por ciento al 95 por ciento, preferentemente, del 50 al 90 por ciento en peso de la composición.
Los ligantes útiles incluyen ligantes usados comúnmente en composiciones farmacéuticas sólidas. Por ejemplo, los ligantes incluyen, en forma no taxativa, por lo menos uno de acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa, goma guar, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, maltosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, óxido de polietileno, almidón, o povidona .
Aunque se puede usar etilcelulosa, el uso de etilcelulosa puede dificultar la disolución, y no es el ligante más preferido. Preferentemente, el ligante es povidona. Más preferentemente, el ligante está presente en una cantidad del 0,5 por ciento al 10 por ciento, preferentemente, del 1 al 5 por ciento en peso de la composición.
Los desintegradores útiles incluyen aquellos desintegradores usados comúnmente en composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, los desintegradores útiles incluyen, en forma no taxativa, por lo menos uno de sodio de croscarmelosa, crospovidona, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, Hidroxipropil Celulosa poco sustituida, y almidón. Preferentemente, el desintegrador está presente en una cantidad del 3 por ciento al 10 por ciento en peso de la composición.
Los deslizantes útiles incluyen deslizantes usados comúnmente en composiciones farmacéuticas sólidas. Por ejemplo, los deslizantes útiles incluyen, en forma no taxativa, por lo menos uno de dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y talco. Preferentemente, el deslizante es por lo menos uno de dióxido de silicio coloidal y talco. Más preferentemente, el deslizante está presente en una cantidad del 0,5 por ciento al 3 por ciento en peso de la composición.
Los lubricantes útiles incluyen aquellos lubricantes usados comúnmente en composiciones farmacéuticas sólidas. Por ejemplo, los lubricantes útiles incluyen, en forma no taxativa, por lo menos uno de estearato de calcio, behenato de glicerilo, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol , fumarato de estearilo de sodio, ácido esteárico, talco, sulfato de laurilo de sodio, y estearato de zinc. Preferentemente, el lubricante es estearato de magnesio y/o fumarato de estearato de sodio y/o talco. Más preferentemente, el lubricante está presente en una cantidad del 0,5 por ciento al 2 por ciento en peso de la composición .
La composición se puede formular en una forma de dosificación sólida para la administración oral. Preferentemente, la forma de dosificación sólida es una tableta, una cápsula, o gránulos . Más preferentemente, la forma de dosificación sólida es una tableta. Más preferentemente, la forma de dosificación sólida es una tableta recubierta con una película.
En una realización particularmente preferida, la composición se formula en una tableta recubierta con una película que comprende clorhidrato de memantina, lactosa monohidratada, povidona, celulosa microcristalina, sodio de croscarmelosa, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, y un recubrimiento.
Preferentemente, el recubrimiento comprende Hipromelaosa, polietilenglicol , Polisorbato, dióxido de titanio y/u óxido de hierro. Por ejemplo, el recubrimiento se puede preparar a partir de una mezcla de polvo disponible comercialmente tal como OPADRY®. OPAORY8, disponible en Colorcon, que normalmente comprende Hipromelosa, Polietilenglicol, Polisorbato, y Colorantes, por ejemplo dióxido de titanio y óxido de hierro.
La invención también proporciona un proceso para preparar una composición de memantina mediante granulación húmeda. El proceso comprende granular memantina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, preferentemente un diluyente, un ligante y un desintegrador, en un líquido para formar un granulado. El granulado luego preferentemente se seca y se muele. El granulado luego preferentemente se usa para formar una composición que, por ejemplo, luego se puede comprimir en núcleos de tabletas o se pueden llenar cápsulas, por ejemplo mezclando con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, preferentemente un desintegrador, un deslizante o un lubricante.
La invención también proporciona un proceso para preparar una composición de memantina mediante granulación seca. El proceso comprende mezclar memantina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, preferentemente por lo menos un diluyente, un ligante, un desintegrador, y un lubricante para formar una mezcla, compactar o formar láminas con la mezcla, y moler las láminas para formar gránulos. Los gránulos luego preferentemente se usan para formar una composición que, por ejemplo, luego se puede comprimir en núcleos de tabletas o llenar cápsulas, por ejemplo mezclando con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, preferentemente un desintegrador, un deslizante y un lubricante.
Las composiciones de la invención se pueden administrar a un mamífero. Preferentemente, el mamífero es un humano, y la composición se administra como composiciones farmacéuticas. Preferentemente, la composición farmacéutica se administra para tratar la enfermedad de Alzheimer, según las indicaciones aprobadas para NAMENDA®, véase la información de prescripción.
La cantidad de la memantina en una composición farmacéutica es preferentemente una cantidad que puede proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de memantina. Se apreciará que la cantidad de memantina usada difiere según la cantidad necesaria para producir la respuesta terapéutica.
Una cantidad "eficaz o "terapéuticamente eficaz" de un fármaco o un agente farmacológicamente activo significa una cantidad del fármaco o agente que es no tóxica y suficiente para proporcionar el efecto deseado, por ejemplo, el tratamiento de la demencia moderada a grave del tipo de Alzheimer, si en realidad la memantina es útil para dicho tratamiento.
La cantidad del compuesto memantina administrada y el régimen de dosificación usado, depende del compuesto particular seleccionado, de la edad y la condición general del sujeto a quien se está tratando, de la gravedad de la condición del sujeto, y del juicio del médico que la receta.
Como se usa en la presente, "tratar", "tratado" y "tratamiento" significan por lo menos uno de los siguientes: reducción en la gravedad y/o la frecuencia de los síntomas, eliminación de los síntomas y/o de la causa subyacente,- prevención de la aparición de los síntomas y/o su causa subyacente, el mejoramiento o la curación del daño. Por ejemplo, el presente método de "tratar" la enfermedad de Alzheimer, como se usa el término en la presente, entonces comprende tanto la prevención del trastorno en un individuo predispuesto como el tratamiento del trastorno en un individuo clínicamente sintomático. Como se discutió anteriormente, la memantina se ha aprobado para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, las composiciones de la invención pueden ser aprobables para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Habiendo así descrito la invención con referencia a realizaciones particulares preferidas y ejemplos ilustrativos, los expertos en el arte podrán apreciar modificaciones en la invención descrita e ilustrada que no se apartan del espíritu y alcance de la invención que se revela en la memoria descriptiva. Los siguientes ejemplos se dan para ayudar a entender la invención, pero no están destinados y se debe interpretar que limitan su alcance de ninguna manera. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de métodos convencionales. Dichos métodos son conocidos para los expertos en el arte y se describen en numerosas publicaciones.
Ej emplos A menos que se especifique de otro modo, los métodos de análisis usados fueron los siguientes : La disolución se llevó a cabo en un montaje de 6 recipientes, aparato I (cestos) en un medio de 900 mi de 0,2 por ciento NaCl en 0,1 N HC1 a 37° con una rotación a 100 rpm. El muestreo es a los tiempos especificados, seguido por la preparación mediante derivación con cloruro de dansilo. El análisis mediante HPLC usando un detector de fluorescencia con una columna de Ci8 y una fase móvil de acetonitrilo y agua.
El ensayo se lleva a cabo usando un aparato CC equipado con un detector de FID y una columna de adhesivo de Rtx-5 amina 5 por ciento difenilo-95 por ciento dimetil polisiloxano y gas portador helio. Los parámetros del auto-muetreador y del gradiente se detallan en el método. La muestra se disuelve en una solución de carbonato de potasio con cloruro de sodio, luego se extrae con hexano que contiene xileno como un estándar interno. Los estándares y las muestras se inyectan en la columna de GC durante un tiempo de ciclo de hasta 35 minutos.
Ejemplo 1: Composición de Memantina Preparada Mediante Granulación Húmeda Una mezcla de clorhidrato de memantina (5 mg/tableta) , lactosa monohidratada (70 mg/tableta) , povidona (1 mg/tableta) y sodio de croscarmelosa (7 mg/tableta) [Parte I] , se granuló con agua purificada como agente de granulación para formar un granulado. El granulado se secó, se tamizó y se mezcló con una mezcla de sodio de croscarmelosa (2 mg/tableta) , celulosa microcristalina (32,5 mg/tableta), y dióxido de silicio coloidal (1 mg/tableta) [Parte II] y estearato de magnesio (1,5 mg/tableta) [Parte III] para formar una mezcla.
El tiempo de mezcla total fue de 30 minutos. La mezcla luego se comprimió en núcleos de tabletas. Los ingredientes se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Ingrediente (mg/tableta) Parte I : HCl de Memantina 5 Lactosa Monohidratada 70 Povidona 1 Sodio de Croscarmelosa 7 Parte II Sodio de Croscarmelosa 2 Celulosa Microcristalina 32, 5 Dióxido de Silicio Coloidal 1 Parte III Estearato de Magnesio 1,5 Total 120, 0 Ejemplo 2: Composición de Memantina Preparada mediante Granulación Húmeda Una mezcla de clorhidrato de memantina (10 mg/tableta) , lactosa monohidratada (140 mg/tableta) , povidona (2 mg/tableta) y sodio de croscarmelosa (14 mg/tableta) [Parte I] , se granuló con agua purificada como agente de granulación para formar un granulado. El granulado se secó, se molió y se mezcló con una mezcla de sodio de croscarmelosa (4 mg/tableta) , celulosa microcristalina (65 mg/tableta) , y dióxido de silicio coloidal (2 mg/tableta) [Parte II] y estearato de magnesio (3 mg/tableta) [Parte III] para formar una mezcla. El tiempo de mezcla total fue de 30 minutos. La mezcla luego se comprimió en núcleos de tabletas. Los ingredientes se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2 : Ingrediente (mg/tableta) Parte I : HC1 de Memantina 10 Lactosa Monohidratada 140 Povidona 2 Sodio de Croscarmelosa 14 Parte II Sodio de Croscarmelosa 4 Celulosa Microcristalina 65 Dióxido de Silicio Coloidal 2 Parte III Estearato de Magnesio 3 Total 240, 0 Ejemplo 3: Clorhidrato de Memantina Preparado mediante Granulación Húmeda Una mezcla de clorhidrato de memantina (10 mg/tableta) , lactosa monohidratada (50 mg/tableta) , celulosa microcristalina (100 mg/tableta) y sodio de croscarmelosa (8 mg/tableta) [Parte I], se granuló con agua purificada como agente de granulación para formar un granulado. El granulado se secó, se tamizó y se mezcló con una mezcla de sodio de croscarmelosa (4 mg/tableta) , celulosa microcristalina (60 mg/tableta) , y talco (5 mg/tableta) [Parte II] y estearato de magnesio (3 mg/tableta) [Parte III] para formar una mezcla. El tiempo de mezcla total fue de 30 minutos. La mezcla luego se comprimió en núcleos de tabletas. Los ingredientes se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3: Ejemplo Comparativo 4: Composición de Clorhidrato de Memantina Preparada mediante Compresión Directa Clorhidrato de memantina (5 mg/tableta) , lactosa monohidratada (55 mg/tableta) , celulosa microcristalina (55 mg/tableta) , dióxido de silicio coloidal (1 mg/tableta), talco (2,5 mg/tableta) y estearato de magnesio (1,5 mg/tableta) se tamizaron y se mezclaron juntos para formar una mezcla. El tiempo de mezcla de tabletas y se recubrió. Los ingredientes se resumen en la Tabla 4 a continuación.
Tabla 4 Las composiciones farmacéuticas preparadas en los Ejemplos 1 y 2 se ensayaron para ensayo y disolución. Los resultados se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5 La velocidad de disolución de la composición farmacéutica preparada en el Ejemplo 3 se ensayó usando el Aparato USP Tipo I (cesto) con 900 m de 0,1 N HCl a 37 °C y a una velocidad de rotación de 100 rpm. El perfil de dosolución de la composición farmacéutica preparada en el Ejemplo 3 se resume en la Tabla 6.
Tabla 6 Muestra % Disuelto 15 30 45 60 minutos minutos minutos minutos Ejemplo 3 (Dureza = 7 96 96 96 96 SCU) La composición farmacéutica preparada en los Ejemplos 1 (granulación húmeda) y 4 (compresión directa) se ensayaron para la uniformidad de la mezcla. La mezcla definitiva se muestreó con diez muestras tomadas de diferentes lugares en el recipiente de almacenamiento, y todas las muestras se ensayaron para ensayo. Los resultados se resumen en la Tabla 7, donde "RSD" se refiere a la desviación estándar relativa.
Tabla 7 El límite de RSD para la muestra de la invención del Ejemplo 1 es significativamente inferior al 5,0 por ciento que es aceptable para la FDA y el 5,4 por ciento del Ejemplo Comparativo 4. Por lo tanto, como se ilustra en la Tabla 7, las composiciones de memantina granulada de la invención preparadas mediante granulación húmeda están dentro de los límites aceptables de RSD, mientras que aquellas preparadas mediante compresión directa están fuera de los límites aceptables de RSD, es decir tienen falta de uniformidad.
Además, como se ilustra mediante los datos presentados anteriormente, las composiciones de memantina granuladas de la presente invención, preferentemente fabricadas mediante granulación húmeda, tienen excelentes características físicas y químicas. Además, en vista de las consideraciones de procesamiento físico, el método preferido de fabricación para las tabletas de memantina se consideró que era la granulación húmeda. Cuando se usa la granulación húmeda, no hay necesidad de producir tabletas más duras para impedir la adhesión, y no hay necesidad de aumentar el tiempo de mezcla para alcanzar una buena uniformidad de la mezcla.
Ejemplo 5: Composición de Memantina Preparada mediante Granulación Seca El clorhidrato de memantina (5 mg/tableta) , lactosa monohidratada (35 mg/ tableta) , povidona (1 mg/tableta) , sodio de croscarmelosa (7 mg/tableta), y estearato de magnesio (0,5 mg/tableta) [Parte I] se mezclan para formar una mezcla. La mezcla luego se compacta o se forman láminas y luego se muele para formar gránulos. Los gránulos resultantes luego se mezclan con sodio de croscarmelosa (2 mg/tableta), celulosa microcristalina (32,5 mg/tableta), y dióxido de silicio coloidal (1 mg/tableta) [Parte II] , y estearato de magnesio (1 mg/tableta) [Parte III] para formar la composición. El tiempo de mezcla total es de 30 minutos. Los ingredientes se resumen en la Tabla 8. Tabla 8 Ingrediente (mg/tableta) Parte I : HCl de Memantina 5 Lactosa Monohidratada 35 Celulosa microcristalina 35 Povidona 1 Sodio de Croscarmelosa 7 Estearato de magnesio 0,5 Parte II Sodio de Croscarmelosa 2 Celulosa Microcristalina 32, 5 Dióxido de Silicio Coloidal 1 Parte III Estearato de Magnesio 1 OPADRY® 4 Total 124 Ejemplo 6: Composición de Memantina Preparada mediante Granulación Seca El clorhidrato de memantina (10 mg/tableta) , lactosa monohidratada (50 mg/tableta) , celulosa microcristalina (100 mg/tableta) , sodio de croscarmelosa (8 mg/tableta) , y estearato de magnesio (1 mg/tableta) [Parte I] se mezclan para formar una mezcla. La mezcla luego se compacta o se forman láminas y luego se muele para formar granulos. Los granulos resultantes luego se mezclan con sodio de croscarmelosa (4 mg/tableta) , lactosa monohidratada (50 mg/tableta) , y talco (5 mg/tableta) [Parte II] , y estearato de magnesio (2 mg/tableta) [Parte III] para formar la composición. El tiempo de mezcla total es de 30 minutos. Los ingredientes se resumen en la Tabla 9.
Tabla 9 Ingrediente (mg/tableta) Parte I : HC1 de Memantina 10 Lactosa Monohidratada 50 Celulosa microcristalina 100 Sodio de Croscarmelosa 8 Estearato de magnesio 1 Parte II Sodio de Croscartnelosa 4 Lactosa monohidratada 60 Talco 5 Parte III Estearato de Magnesio 2 OPADRY® 8 Total 248 La granulación seca puede ser ventajosa como una alternativa para la granulación húmeda si los excipientes elegidos son sensibles al agua, o si se halla que el procesamiento acuoso acelera procesos de degradación. Varias de las ventajas atribuidas a las composiciones producidas mediante granulación húmeda se pueden lograr usando la granulación seca mediante los métodos como por ejemplo la compactacion de rodillos o la "formación de láminas".
Si bien es evidente que la invención revelada en la presente se adecúa bien para cumplir con los objetivos expuestos anteriormente, se apreciará que los expertos en el arte pueden prever numerosas modificaciones y realizaciones. En consecuencia, se desea que las reivindicaciones adjuntas cubran todas aquellas modificaciones y realizaciones que están dentro del alcance y del espíritu de la presente invención.

Claims (42)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende memantina granulada.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende memantina granulada húmeda.
3. Una forma de dosificación farmacéutica, que comprende la composición de acuerdo con la reivindicación 1.
4. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la forma de dosificación tiene uniformidad de contenido para una pluralidad de formas de dosificación, de manera tal que 10 formas de dosificación muestreadas en forma individual tengan un ensayo promedio de entre 90 y 100 por ciento de un valor deseado y una desviación estándar relativa no superior al 5,0 por ciento.
5. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 3 y 4, en donde un 95 por ciento de la memantina se libera dentro de 60 minutos de la colocación de la forma de dosificación en 900 mi de 0,1 N HCl a 37°C en un aparato de cesto que rota a 100 rpm.
6. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde un 95 por ciento de la memantina se libera dentro de 45 minutos desde la colocación de la forma de dosificación en 0,1 N HCl.
7. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde un 95 por ciento de la memantina se libera dentro de 30 minutos desde la colocación de la forma de dosificación en 0,1 N HCl.
8. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde un 95 por ciento de la memantina se libera dentro de 15 minutos desde la colocación de la forma de dosificación en 0,1 N HCl.
9. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, que también comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo formado por diluyentes, ligantes, desintegradores, deslizantes y lubricantes.
11. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde el diluyente es por lo menos uno de lactosa monohidratada o celulosa microcristalina .
12. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en donde el diluyente está presente en una cantidad del 40 por ciento al 95 por ciento en peso de la composición.
13. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, en donde el ligante es povidona .
14. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13, en donde el ligante está presente en una cantidad del 0,5 por ciento al 10 por ciento en peso de la composición.
15. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, en donde el desintegrador es sodio de croscarmelosa .
16. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15, en donde el desintegrador está presente en una cantidad del 3 por ciento al 10 por ciento en peso de la composición.
17. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16, en donde el deslizante es por lo menos uno de dióxido de silicio coloidal o talco.
18. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 17, en donde el deslizante está presente en una cantidad del 0,5 por ciento al 3 por ciento en peso de la composición.
19. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 18, en donde el lubricante comprende por lo menos uno de estearato de magnesio, fumarato de estearilo de sodio y talco.
20. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 19, en donde el lubricante está presente en una cantidad del 0,5 por ciento al 2 por ciento en peso de la composición.
21. Una tableta recubierta con una película, que comprende la forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 20 y un recubrimiento.
22. La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 21, en donde la forma de dosificación oral sólida es una tableta, una cápsula, o un sachet de gránulos .
23. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la memantina granulada es clorhidrato de memantina granulado húmedo .
24. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la memantina granulada es clorhidrato de memantina granulado.
25. La composición de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el clorhidrato de memantina granulado está presente en una cantidad del 2 al 6 por ciento en peso de la composición.
26. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 24 y 25, que también comprende lactosa monohidratada, povidona, celulosa microcristalina, sodio de croscarmelosa, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.
27. La forma de dosificación oral farmacéutica de clorhidrato de memantina, que comprende la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26.
28. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el HCl de memantina está presente en una cantidad de 5 mg, la lactosa monohidratada está presente en una cantidad de 70 mg, la povidona está presente en una cantidad de 1 mg, el sodio de croscarmelosa está presente en una cantidad de 9 mg, la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de 32,5 mg, de dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de 1 mg, y el estearato de magnesio está presente en una cantidad de 1,5 mg .
29. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el HCl de memantina está presente en una cantidad de 10 mg, la lactosa monohidratada está presente en una cantidad de 140 mg, la povidona está presente en una cantidad de 2 mg, el sodio de croscarmelosa está presente en una cantidad de 18 mg, la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de 65 mg, el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de 2 mg, y el estearato de magnesio está presente en una cantidad de 3 mg .
30. Un proceso de granulación húmeda para preparar una composición de memantina, que comprende granular HC1 de memantina con un líquido para formar un granulado, secar y moler el granulado, y formar una composición a partir del granulado.
31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el líquido es agua.
32. El proceso de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 30 y 31, que también comprende mezclar la memantina con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable antes de la granulación con el líquido.
33. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, que también comprende mezclar el granulado con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar la composición .
34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable adicional se selecciona del grupo formado por diluyentes, deslizantes, desintegradores y lubricantes .
35. Un proceso de granulación seca para preparar una composición de memantina, que comprende compactar o formar láminas de memantina, moler el compacto o las láminas resultantes para formar gránulos, y formar una composición a partir de los gránulos .
36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, que también comprende mezclar la memantina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una mezcla, antes de la compactación o la formación de láminas.
37. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35 y 36, en donde la composición se forma a partir de los gránulos mezclando el granulado con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable adicional se selecciona del grupo formado por diluyentes, deslizantes, desintegradores y lubricantes.
39. La forma de dosificación sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 20 y 27 a 29, preparada mediante un proceso que comprende granular memantina, granular menantina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en un líquido para formar un granulado, secar y moler el granulado y formar la composición a partir del granulado.
40. La forma de dosificación sólida de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el líquido es agua
41. La forma de dosificación oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 20 y 27 a 29, preparada mediante un proceso que comprende mezclar memantina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una mezcla, compactar o formar láminas con la mezcla, moler la mezcla para formar gránulos y formar la composición desde los gránulos.
42. El uso de la forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 20 y 27 a 29 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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