KR20070060145A - 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-ｅ-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 다형체 형태 - Google Patents

6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-ｅ-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 다형체 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 신규의 다형체 형태 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 상기와 같은 다형체 형태는 약학 조성물의 성분일 수 있으며 과증식성 질환 또는 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병의 치료에 사용될 수 있다.

Description

6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-Ｅ-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 다형체 형태{POLYMORPHIC FORMS OF 6-[2-(METHYLCARBAMOYL)PHENYLSULFANYL]-3-E-[2-(PYRIDIN-2-YL)ETHENYL]INDAZOLE}
본 발명은 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 신규의 다형체 형태들 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 다형체 형태를 함유하는 약학 조성물 및 상기와 같은 다형체 형태 및 조성물의 치료학적 또는 예방학적 용도에 관한 것이다.
본 출원은 2004년 11월 2일자로 출원된 미국 가 출원 제 60/624,665 호(본 발명에 내용 전체가 참고로 인용된다)에 대한 우선권을 주장한다.
하기 화학식 1의 화합물 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸(또한 "화합물 1"이라 칭한다):
Figure 112007033025048-PCT00001
뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 2003년 3월 18일자로 허여된 미국 특허 제 6,534,524 호 및 2003년 3월 11일자로 허여된 미국 특허 제 6,531,491 호에 개시되어 있으며, 이들 특허는 내용 전체가 본 발명에 모든 목적에 대해 참고로 인용된다. 상기 화합물은 단백질 키나제 수용체 억제제이며 혈관형성 수용체 신호전달의 합성 소 분자 억제제를 나타낸다.
단백질 키나제는 단백질 중의 특정한 타이로신, 세린 또는 쓰레오닌 잔기의 하이드록실 그룹의 인산화를 촉진하는 효소 그룹이다. 전형적으로, 상기와 같은 인산화는 상기 단백질의 작용을 극단적으로 교란하며, 따라서 단백질 키나제는 광범위하게 다양한 세포 과정들, 예를 들어 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존의 조절에 중요하다. 단백질 키나제의 활성이 요구되는 것으로 알려진 다수의 상이한 세포 작용들 중에서 일부의 과정들은 몇몇 질병의 치료학적 중재에 매력적인 표적을 나타낸다. 2 가지 예로 혈관형성 및 세포 주기 조절이 있는데, 여기에서 단백질 키나제는 중요한 역할을 한다.
불필요한 혈관형성은 여러 가지 질병들, 예를 들어 망막병증, 건선, 류마티스성 관절염, 연령 관련 황반 변성(AMD), 및 암(충실성 종양 포함)의 특징이 다(Folkman, Nature Med., 1, 27-31(1995)). 혈관형성 과정에 관여하는 것으로 나타난 단백질 키나제로는 VEGF-R2(혈관 내피 성장 인자 수용체 2, 또한 KDR(키나제 삽입 도메인 수용체) 및 FLK-1으로도 공지됨)이 있다. 따라서, VEGF-R2의 키나제 활성을 직접적으로 억제한 결과 외래 VEGF의 존재 하에서조차도 혈관형성이 감소할 수 있다(Strawn et al., Cancer Research, 56, 3540-3545(1996) 참조).
따라서, 단백질 키나제의 유효 억제제가 필요하다. 더욱이, 당해 분야의 숙련가들이 알고 있는 바와 같이, 키나제 억제제는 확실히 제형화할 수 있는 물성을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 성질로는 열, 수분 및 광 안정성이 있다.
결정성 다형체는 동일한 화합물의 상이한 결정 형태들이다. 다형체란 용어는 동일한 화합물의 수화물(예를 들어 결정 구조 중에 존재하는 결합수) 및 용매화물(물 이외의 결합 용매)을 포함한 다른 고체 상태 분자 형태를 포함할 수도 포함하지 않을 수도 있다. 상이한 결정성 다형체는 격자 중에 분자들의 상이한 충전으로 인해 상이한 결정 구조를 갖는다. 이는 결정 또는 분말의 X-선 회절 특성과 같은 물성에 직접 영향을 미치는 상이한 결정 대칭 및/또는 단위 셀 매개변수를 생성시킨다. 상이한 다형체는 예를 들어 일반적으로 일련의 상이한 각에서 회절할 것이고 그 강도에 대해서도 상이한 값을 제공할 것이다. 따라서, X-선 분말 회절을 사용하여 상이한 다형체들, 또는 하나보다 많은 다형체를 포함하는 고체 형태를 재현적이고 신뢰성 있는 방식으로 식별할 수 있다.
결정성 다형체 형태는 제약 산업 및 특히 적합한 투여형의 개발과 관련된 산업에 중요하다. 상기 다형체 형태가 임상적인 연구 또는 안정성 연구 중에 일정 하게 유지되지 않는다면, 사용되거나 연구되는 정확한 투여형을 하나의 로트에서 또 다른 로트까지 비교할 수 없다. 화합물을 임상 연구 또는 상업적인 제품에 사용하는 경우 소정의 다형체 형태를 고 순도로 갖는 상기 화합물을 제조하는 방법이 또한 바람직한데, 그 이유는 존재하는 불순물은 바람직하지 못한 독성 효과를 생성시킬 수 있기 때문이다. 몇몇 다형체 형태는 향상된 열역학적 안정성을 나타내거나 또는 고 순도로 다량으로 보다 용이하게 제조될 수 있으며, 따라서 약학 제형에 포함시키기에 더욱 적합하다. 몇몇 다형체들은 다른 유리한 물성들, 예를 들어 흡습성의 결여, 개선된 용해성, 및 상이한 격자 에너지에 기인한 향상된 용해율을 나타낼 수 있다.
본 발명의 배경에 대한 논의를 본 발명의 내용을 설명하기 위해 포함시킨다. 이는 지칭되는 물질 중 어느 것이든 임의의 청구의 범위에 대한 우선일 현재 어떠한 국가에서도 공개되었거나, 공지되었거나, 또는 통상적인 일반 지식의 일부임을 승인하는 것으로 간주하는 것이 아니다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 신규의 다형체 형태(또한 "화합물 1"이라고도 칭한다)에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112007033025048-PCT00002
화합물 1은 VEGF-R2의 효능 있는 억제제이며 매우 유리한 독성학 및 약물학 프로파일을 나타내었다. 본 발명은 또한 화합물 1의 독특한 다형체 형태의 제조 방법, 약학 조성물에서 그의 용도, 및 불필요한 혈관형성 및/또는 세포 증식과 관련된 질병의 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 I로서 나타내는 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 I의 실질적으로 순수한 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 약 8.1 및 약 29.8의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 8.1 ± 0.1 및 29.8 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 약 8.1, 약 18.2, 약 18.5 및 약 29.8의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 8.1 ± 0.1, 18.2 ± 0.1, 18.5 ± 0.1 및 29.8 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 더욱 더 특히, 본 발명은 약 8.1, 약 9.1, 약 10.6, 약 15.4, 약 16.3, 약 17.4, 약 18.2, 약 18.5, 약 20.0, 약 20.8, 약 23.2, 약 24.0, 약 25.9, 약 27.4, 및 약 29.8의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 8.1 ± 0.1, 9.1 ± 0.1, 10.6 ± 0.1, 15.4 ± 0.1, 16.3 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.2 ± 0.1, 18.5 ± 0.1, 20.0 ± 0.1, 20.8 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 24.0 ± 0.1, 25.9 ± 0.1, 27.4 ± 0.1, 및 29.8 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 도 1A에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 도 1B에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 차동 주사 열량측정(DSC) 온도 기록도를 특징으로 하는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다.
추가의 실시태양은 8.1 ± 0.1 및 29.8 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정 형태를 포함하는 약학 조성물이다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 8.1 ± 0.1, 18.2 ± 0.1, 18.5 ± 0.1 및 29.8 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 더욱 더 특히, 본 발명은 8.1 ± 0.1, 9.1 ± 0.1, 10.6 ± 0.1, 15.4 ± 0.1, 16.3 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.2 ± 0.1, 18.5 ± 0.1, 20.0 ± 0.1, 20.8 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 24.0 ± 0.1, 25.9 ± 0.1, 27.4 ± 0.1, 및 29.8 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양은 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸 및 메탄올과 같은 알콜을 포함하는 슬러리를 제조하고, 상기 슬러리를 약 40 내지 약 60 ℃에서 가열하고, 상기 슬러리에 물을 가하고, 상기 슬러리를 냉각시키고, 상기 슬러리의 다른 성분들로부터 고체 부분을 분리시킴을 포함하는, 화합물 1의 다형체 형태 I의 제조 방법이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 II로서 나타내는 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 II의 실질적으로 순수한 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 약 8.5 및 약 18.8의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제 공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 8.5 ± 0.1 및 18.8 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 약 8.5, 약 10.9, 약 14.8 및 약 18.8의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 8.5 ± 0.1, 10.9 ± 0.1, 14.8 ± 0.1 및 18.8 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 더욱 더 특히, 본 발명은 약 8.5, 약 10.9, 약 14.8, 약 16.2, 약 18.8, 약 21.5, 약 24.8, 약 25.9, 약 30.0, 및 약 32.2의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 8.5 ± 0.1, 10.9 ± 0.1, 14.8 ± 0.1, 16.2 ± 0.1, 18.8 ± 0.1, 21.5 ± 0.1, 24.8 ± 0.1, 25.9 ± 0.1, 30.3 ± 0.1 및 32.2 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 도 2A에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 도 2B에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 차동 주사 열량측정(DSC) 온도 기록도를 특징으로 하는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다.
추가의 실시태양은 8.5 ± 0.1 및 18.8 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물이다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 8.5 ± 0.1, 10.9 ± 0.1, 14.8 ± 0.1 및 18.8 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 더욱 더 특히, 본 발명은 8.5 ± 0.1, 10.9 ± 0.1, 14.8 ± 0.1, 16.2 ± 0.1, 18.8 ± 0.1, 21.5 ± 0.1, 24.8 ± 0.1, 25.9 ± 0.1, 30.3 ± 0.1 및 32.2 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양은 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸을 주변 온도에서 습도에 노출시킴을 포함하는, 화합물 1의 다형체 형태 II의 제조 방법이다. 추가의 태양에서, 상기 습도는 80% 이상의 상대 습도이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 III로서 나타내는 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 III의 실질적으로 순수한 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 약 13.0 및 약 24.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 13.0 ± 0.1 및 24.1 ± 0.1의 회절각(2 θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 약 13.0, 약 13.3, 약 21.7 및 약 24.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 13.0 ± 0.1, 13.3 ± 0.1, 21.7 ± 0.1 및 24.1 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 더욱 더 특히, 본 발명은 약 10.5, 약 13.0, 약 13.3, 약 15.8, 약 16.4, 약 17.5, 약 19.5, 약 20.1, 약 21.4, 약 21.7, 약 24.1, 약 25.0 및 약 26.9의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 10.5 ± 0.1, 13.0 ± 0.1, 13.3 ± 0.1, 15.8 ± 0.1, 16.4 ± 0.1, 17.5 ± 0.1, 19.5 ± 0.1, 20.1 ± 0.1, 21.4 ± 0.1, 21.7 ± 0.1, 24.1 ± 0.1, 25.0 ± 0.1 및 26.9 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 도 3A에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 도 3B에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 차동 주사 열량측정(DSC) 온도 기록도를 특징으로 하는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다.
추가의 실시태양은 13.0 ± 0.1 및 24.1 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물이다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 13.0 ± 0.1, 13.3 ± 0.1, 21.7 ± 0.1 및 24.1 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 더욱 더 특히, 본 발명은 10.5 ± 0.1, 13.0 ± 0.1, 13.3 ± 0.1, 15.8 ± 0.1, 16.4 ± 0.1, 17.5 ± 0.1, 19.5 ± 0.1, 20.1 ± 0.1, 21.4 ± 0.1, 21.7 ± 0.1, 24.1 ± 0.1, 25.0 ± 0.1 및 26.9 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양은 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸, 염기 및 비양성자성 용매를 포함하는 슬러리를 제조하고, 상기 슬러리를 약 45 내지 약 80 ℃의 온도로 가열 및 교반하고, 상기 슬러리의 다른 성분들로부터 고체 부분을 분리시킴을 포함하는, 화합물 1의 다형체 형태 III의 제조 방법이다. 추가의 실시태양에서 상기 비양성자성 용매는 에틸 아세테이트이다. 더욱 추가의 실시태양에서, 상기 염기는 NaHCO3이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 IV로서 나타내는 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 IV의 실질적으로 순수한 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 약 8.9 및 약 15.7의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 8.9 ± 0.1 및 15.7 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 약 8.9, 약 14.6, 약 15.7 및 약 19.2의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 8.9 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 15.7 ± 0.1 및 19.2 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 더욱 더 특히, 본 발명은 약 8.9, 약 12.0, 약 14.6, 약 15.2, 약 15.7, 약 17.8, 약 19.2, 약 20.5, 약 21.6, 약 23.2, 약 24.2, 약 24.8, 약 26.2 및 약 27.5의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 8.9 ± 0.1, 12.0 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 15.2 ± 0.1, 15.7 ± 0.1, 17.8 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 20.5 ± 0.1, 21.6 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 24.2 ± 0.1, 24.8 ± 0.1, 26.2 ± 0.1 및 27.5 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 도 4A에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 도 4B에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 차동 주사 열량측정(DSC) 온도 기록도를 특징으로 하는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다.
추가의 실시태양은 8.9 ± 0.1 및 15.7 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물이다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 8.9 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 15.7 ± 0.1 및 19.2 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 더욱 더 특히, 본 발명은 8.9 ± 0.1, 12.0 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 15.2 ± 0.1, 15.7 ± 0.1, 17.8 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 20.5 ± 0.1, 21.6 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 24.2 ± 0.1, 24.8 ± 0.1, 26.2 ± 0.1 및 27.5 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양은 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 상이한 다형체 형태(여기에서 상기 상이한 다형체 형태는 수화되거나 용매화된다)를 가열함을 포함하는, 상기 상이한 다형체 형태로부터의 화합물 1의 다형체 형태 IV의 제조 방법이다. 추가의 태양에서, 상기 가열을 진공 하에서 수행한다. 더욱 추가의 태양에서, 상기 가열을 약 110 내지 약 135 ℃에서 수행한다. 더욱 추가의 태양에서, 상기 상이한 다형체 형태의 용매화물을 메탄올,의 용매화물, 에탄올의 용매화물, 및 에틸 아세테이트의 용매화물로 이루어진 그룹 중에서 선택한다. 더욱 추가의 태양에서, 상기 상이한 다형체 형태는 화합물 1의 다형체 형태 III이다.
상기 실시태양의 추가의 태양은 화합물 1의 다형체 형태 VI의 슬러리를 방향족 용매 중에서 가열하고, 상기 슬러리의 다른 성분들로부터 고체 부분을 단리시킴을 포함하는, 화합물 1의 다형체 형태 VI의 화합물 1의 다형체 형태 IV로의 전환 방법이다. 추가의 태양에서, 상기 가열 단계를 110 ℃ 이상의 온도에서 수행한다.
상기 실시태양의 추가의 태양은 화합물 1의 수화된 형태 및 방향족 용매를 포함하는 슬러리를 약 110 내지 약 140 ℃에서 가열하고, 상기 슬러리의 나머지 성분들로부터 고체 부분을 분리시킴을 포함하는 화합물 1의 다형체 형태 IV의 제조 방법이다. 더욱 추가의 태양에서, 상기 방향족 용매는 톨루엔 또는 자일렌이다. 더욱 추가의 태양에서, 화합물 1의 수화된 형태는 화합물 1의 다형체 형태 III이다.
상기 실시태양의 추가의 태양은 화합물 1을 재결정화시켜 재결정화된 생성물을 형성시키고, 상기 재결정화된 생성물 및 방향족 용매를 포함하는 슬러리를 약 110 내지 약 150 ℃에서 가열하고, 상기 슬러리의 다른 성분들로부터 고체 부분을 분리시킴을 포함하는, 화합물 1의 다형체 형태 IV의 제조 방법이다. 더욱 추가의 태양에서, 화합물 1을 다이클로로메탄 및 메탄올을 포함하는 용액으로부터 재결정화시킨다. 더욱 추가의 태양에서, 상기 방향족 용매는 톨루엔 및 자일렌이다.
상기 실시태양의 추가의 태양은 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸을 수용성 중합체의 용액으로부터 재결정화시키고, 상기 용액에 물을 가하여 고체를 침전시키고, 침전된 고체를 상기 수용성 중합체와 물로부터 분리시킴을 포함하는, 화합물 1의 다형체 형태 IV의 제조 방법이다. 더욱 추가의 태양에서, 상기 수용성 중합체는 (폴리)에틸렌글리콜이다. 더욱 추가의 태양에서, 상기 (폴리)에틸렌글리콜은 PEG-400이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 VI로서 나타내는 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 VI의 실질적으로 순수한 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 약 9.6 및 약 18.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 9.6 ± 0.1 및 18.1 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 약 9.6, 약 11.6, 약 18.1 및 약 25.2의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 9.6 ± 0.1, 11.6 ± 0.1, 18.1 ± 0.1 및 25.2 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 더욱더 특히, 본 발명은 약 9.6, 약 11.6, 약 17.5, 약 18.1, 약 19.9, 및 약 25.2의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 9.6 ± 0.1, 11.6 ± 0.1, 17.5 ± 0.1, 18.1 ± 0.1, 19.9 ± 0.1, 및 25.2 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 도 5A에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 도 5B에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 차동 주사 열량측정(DSC) 온도 기록도를 특징으로 하는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다.
추가의 실시태양은 9.6 ± 0.1 및 18.1 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물이다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 9.6 ± 0.1, 11.6 ± 0.1, 18.1 ± 0.1 및 25.2 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 더욱더 특히, 본 발명은 9.6 ± 0.1, 11.6 ± 0.1, 17.5 ± 0.1, 18.1 ± 0.1, 19.9 ± 0.1, 및 25.2 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양은 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 약학적으로 허용 가능한 염, 염기 및 양성자성 용매를 포함하는 슬러리를 제조하고, 상기 슬러리를 약 45 내지 약 80 ℃에서 가열 및 교반하고, 상 기 슬러리의 나머지 성분들로부터 고체 부분을 분리시킴을 포함하는 화합물 1의 다형체 형태 VI의 제조 방법이다. 더욱 추가의 태양에서, 상기 양성자성 용매는 알콜이다. 더욱 추가의 태양에서, 상기 양성자성 용매는 에탄올이다. 더욱 추가의 태양에서, 상기 염기는 NaHCO3이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 VII로서 나타내는 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 VII의 실질적으로 순수한 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 약 9.4 및 약 17.0의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 9.4 ± 0.1 및 17.0 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 약 9.4, 약 17.0, 약 23.6 및 약 25.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 9.4 ± 0.1, 17.0 ± 0.1, 23.6 ± 0.1 및 25.1 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 더욱더 특히, 본 발명은 약 9.4, 약 10.2, 약 16.2, 약 17.0, 약 18.9, 약 19.7, 약 21.5, 약 22.7, 약 23.6, 약 25.1, 약 26.2, 약 27.4, 및 약 29.3의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 9.4 ± 0.1, 10.2 ± 0.1, 16.2 ± 0.1, 17.0 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.7 ± 0.1, 21.5 ± 0.1, 22.7 ± 0.1, 23.6 ± 0.1, 25.1 ± 0.1, 26.2 ± 0.1, 27.4 ± 0.1, 및 29.3 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 도 6A에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 도 6B에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 차동 주사 열량측정(DSC) 온도 기록도를 특징으로 하는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다.
추가의 실시태양은 9.4 ± 0.1 및 17.0 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물이다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 9.4 ± 0.1, 17.0 ± 0.1, 23.6 ± 0.1 및 25.1 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 더욱더 특히, 본 발명은 9.4 ± 0.1, 10.2 ± 0.1, 16.2 ± 0.1, 17.0 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.7 ± 0.1, 21.5 ± 0.1, 22.7 ± 0.1, 23.6 ± 0.1, 25.1 ± 0.1, 26.2 ± 0.1, 27.4 ± 0.1, 및 29.3 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양은 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸 및 그의 용매화물 및 양성자성 용매를 포함하는 슬러리를 제조하고; 상기 슬러리를 약 45 내지 약 80 ℃에서 가열 및 교반하고; 상기 슬러리의 나머지 성분들로부터 고체 부분을 분리시킴을 포함하는 화합물 1의 다형체 형태 VII의 제조 방법이다. 더욱 추가의 태양에서, 상기 양성자성 용매는 아이소프로판올이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 VIII로서 나타내는 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 결정 형태가 형태 VIII의 실질적으로 순수한 다형체인 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 추가의 실시태양에서, 본 발명은 약 24.6 및 약 26.3의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 24.6 ± 0.1 및 26.3 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 약 24.6, 약 25.9, 약 26.3 및 약 32.0의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 24.6 ± 0.1, 25.9 ± 0.1, 26.3 ± 0.1 및 32.0 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 더욱더 특히, 본 발명은 약 10.7, 약 15.5, 약 15.9, 약 20.6, 약 22.7, 약 24.6, 약 25.9, 약 26.3, 및 약 32.0의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 10.7 ± 0.1, 15.5 ± 0.1, 15.9 ± 0.1, 20.6 ± 0.1, 22.7 ± 0.1, 24.6 ± 0.1, 25.9 ± 0.1, 26.3 ± 0.1, 및 32.0 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 도 7에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 제공한다.
추가의 실시태양은 24.6 ± 0.1 및 26.3 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물이다. 훨씬 더 특히, 본 발명은 24.6 ± 0.1, 25.9 ± 0.1, 26.3 ± 0.1 및 32.0 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 더욱더 특히, 본 발명은 10.7 ± 0.1, 15.5 ± 0.1, 15.9 ± 0.1, 20.6 ± 0.1, 22.7 ± 0.1, 24.6 ± 0.1, 25.9 ± 0.1, 26.3 ± 0.1, 및 32.0 ± 0.1의 회절각(2θ)에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 결정형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양은 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일) 에테닐]인다졸을 최소량의 환류하는 비양성자성 용매에 용해시켜 용액을 제조하고; 상기 용액을 냉각시키고(이때 결정이 형성된다); 결정성 생성물을 단리함을 포함하는 화합물 1의 다형체 형태 VIII의 제조 방법이다. 더욱 추가의 태양에서, 상기 비양성자성 용매는 다이옥산이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 형태이며, 이때 상기 고체 형태는 하기의 결정성 형태들 중 2 개 이상을 포함한다: 다형체 형태 I, II, III, IV, VI, VII 및 VIII.
본 발명의 더욱 추가의 태양은 화합물 1의 다형체 형태 I을 포함하는 약학 조성물이다. 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 I을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병을 치료하는 방법이다. 더욱 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 I을 투여함을 포함하는, 포유동물의 과증식성 질환, 예를 들어 종양 성장, 세포 증식 또는 혈관형성의 치료 방법이다. 추가의 태양은 VEGF 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 I을 투여함을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법이다.
본 발명의 더욱 추가의 태양은 화합물 1의 다형체 형태 II를 포함하는 약학 조성물이다. 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 II를 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병을 치료하는 방법이다. 더욱 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 II를 투여함을 포함하는, 포유동물의 과증식성 질환, 예를 들어 종양 성장, 세포 증식 또는 혈관 형성의 치료 방법이다. 추가의 태양은 VEGF 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 II를 투여함을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법이다.
본 발명의 더욱 추가의 태양은 화합물 1의 다형체 형태 III를 포함하는 약학 조성물이다. 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 III를 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병을 치료하는 방법이다. 더욱 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 III를 투여함을 포함하는, 포유동물의 과증식성 질환, 예를 들어 종양 성장, 세포 증식 또는 혈관형성의 치료 방법이다. 추가의 태양은 VEGF 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 III를 투여함을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법이다.
본 발명의 더욱 추가의 태양은 화합물 1의 다형체 형태 IV를 포함하는 약학 조성물이다. 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 IV를 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병을 치료하는 방법이다. 더욱 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 IV를 투여함을 포함하는, 포유동물의 과증식성 질환, 예를 들어 종양 성장, 세포 증식 또는 혈관형성의 치료 방법이다. 추가의 태양은 VEGF 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 IV를 투여함을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법이다.
본 발명의 더욱 추가의 태양은 화합물 1의 다형체 형태 VI를 포함하는 약학 조성물이다. 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 VI를 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병을 치료하는 방법이다. 더욱 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 VI를 투여함을 포함하는, 포유동물의 과증식성 질환, 예를 들어 종양 성장, 세포 증식 또는 혈관형성의 치료 방법이다. 추가의 태양은 VEGF 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 VI를 투여함을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법이다.
본 발명의 더욱 추가의 태양은 화합물 1의 다형체 형태 VII를 포함하는 약학 조성물이다. 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 VII를 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병을 치료하는 방법이다. 더욱 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 VII를 투여함을 포함하는, 포유동물의 과증식성 질환, 예를 들어 종양 성장, 세포 증식 또는 혈관형성의 치료 방법이다. 추가의 태양은 VEGF 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 VII를 투여함을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법이다.
본 발명의 더욱 추가의 태양은 화합물 1의 다형체 형태 VIII를 포함하는 약학 조성물이다. 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 VIII를 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병을 치료하는 방법이다. 더욱 추가의 태양은 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 VIII를 투여함을 포함하는, 포유동물의 과증식성 질환, 예를 들어 종양 성장, 세포 증식 또 는 혈관형성의 치료 방법이다. 추가의 태양은 VEGF 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화합물 1의 다형체 형태 VIII를 투여함을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법이다.
본 발명은 또한 예를 들어 포유동물 조직에서 화합물 1의 하나 이상의 다형체 형태를 투여함으로써 단백질 키나제(특히 예를 들어 VEGF에 대한 수용체, VEGF, FGF, CDK 복합체, TEK, CHK1, LCK, FAK, 및 포스포릴라제 키나제) 활성을 조절 또는 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 과증식성 질환, 또는 VEGF 활성에 의해 매개되는 질병의 치료가 필요한 포유동물에게, 치료 유효량의 종양 억제제, 혈관형성 억제제, 신호 전달 억제제 및 증식 억제제 중에서 선택된 하나 이상의 물질과 함께, 치료 유효량의 상기 다형체 형태들 중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물, 또는 상기 논의된 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 복합 치료 방법에 관한 것이다.
"활성제" 또는 "활성 성분"이란 용어는 화합물 1의 다형체 형태, 또는 화합물 1의 2 개 이상의 다형체 형태를 포함하는 고체 형태를 지칭한다.
"주변 온도"란 용어는 실험실 세트에서 전형적으로 접하게 되는 온도 조건을 지칭한다. 이는 약 20 내지 약 30 ℃의 대략적인 온도 범위를 포함한다.
"수성 염기"란 용어는 임의의 유기 또는 무기 염기를 지칭한다. 수성 염기에는 단지 예로서 금속 중탄산염, 예를 들어 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등이 포함된다.
"방향족 용매"란 용어는 방향족 잔기, 단지 예로서 벤젠, 톨루엔, 자일렌 이성체 또는 이들의 혼합물 등을 포함하는 유기 용매를 지칭한다.
"화학 안정성"이란 용어는 특정 화합물이 그의 화학적 완전성을 유지하는 안정성의 유형을 지칭하며, 비 제한적으로 열 안정성, 광 안정성 및 수분 안정성을 포함한다.
"검출가능한 양"이란 용어는 통상적인 기법, 예를 들어 X-선 분말 회절, 차동 주사 열량측정, HPLC, FT-IR, 라만 분광학 등을 사용하여 검출할 수 있는 양 또는 단위 부피당 양을 지칭한다.
"수분에의 노출"이란 용어는 가습설비, 습도 챔버, 또는 상대 습도를 조절할 수 있는 임의의 장치에서 수증기에의 물질의 노출 과정을 지칭한다. 상기 용어는 또한 보관 기간 동안 물질의 주변 습도에의 노출 과정을 개시할 수도 있다.
"과증식성 질환"이란 용어는 정상 세포의 비정상적인 성장 및 비정상 세포의 성장을 포함하여, 통상적인 조절 기전과 독립적인 비정상적인 세포 성장(예를 들어 접촉 억제의 상실)을 지칭한다. 여기에는 비 제한적으로 양성 및 악성 모두의 종양 세포(종양)의 비정상적인 성장이 포함된다. 상기와 같은 양성 증식성 질환의 예로는 건선, 양성 전립선 비대증, 인 유두종 바이러스(HPV) 및 레스티노시스가 있다. "과증식성 질환"이란 용어는 또한 암, 예를 들어 비 제한적으로 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 눈안 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 자궁관 암종, 자궁내막 암종, 경부 암종, 질부 암종, 음문 암종, 호지킨 병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선 암, 부갑 상선 암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS) 종양, 원발성 CNS 림프종, 척수 경추 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체 선종, 또는 상기 암들 중 하나 이상의 조합을 지칭한다. 상기 방법의 또 다른 실시태양에서, 상기 비정상적인 세포 성장은 양성 증식성 질병, 예를 들어 비 제한적으로 건선, 양성 전립선 비대증 또는 레스티노시스이다.
"불활성 용매"란 용어는 용액 또는 슬러리 중에서 다른 성분들과 화학적으로 반응하지 않는 슬러리의 임의의 용매 또는 액체 성분을 지칭한다. 불활성 용매로는 단지 예로서 비양성자성 용매, 예를 들어 방향족 용매, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 3급 부틸에테르, 다이옥산, THF 등이 있다. 양성자성 용매로는 단지 예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올 이성체, 부탄올 이성체 등이 있다.
"VEGF 활성에 의해 매개된"이란 용어는 VEGF 단백질 키나제 활성에 의해 조절, 조정 또는 억제되는 생물학적 과정 또는 분자 과정과 관련된다. 몇몇 용도의 경우, 특히 CDK 복합체, 및 혈관형성 및/또는 염증을 억제하는 것들과 관련된 단백질 키나제 활성의 억제가 바람직하다. 본 발명은 예를 들어 포유동물 조직에서 화합물 1의 다형체 형태를 투여함으로써 단백질 키나제 활성을 조절 또는 억제하는 방법을 포함한다. 증식 억제제로서의 작용제의 활성을 예를 들어 MTT 분석에서 완전 세포 배양물을 사용하여 공지된 방법에 의해 쉽게 측정한다. 단백질 키나제 활성의 매개체로서 화합물 1의 다형체 형태의 활성, 예를 들어 키나제의 활성을 생체 내 및/또는 생체 외 분석을 포함하여, 당해 분야의 숙련가들이 이용할 수 있는 임의의 방법에 의해 측정할 수 있다.
"최소량"이란 용어는 주어진 온도에서 물질을 완전히 용해시키는데 필요한 용매의 최소량을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 특정한 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하는 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나 또는 이들 모두인 작용기를 가질 수 있으며, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 전형적인 약학적으로 허용 가능한 염으로는 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기산 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조된 염들, 예를 들어 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 일수소포스페이트, 이수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 파라-톨루엔 설포네이트(토실레이트), 포메이트, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포 네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함한 염들이 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약학적으로 허용 가능한 염을 당해 분야에서 이용할 수 있는 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기의 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜 산, 예를 들어 글루쿠론산, 또는 갈락튜론산, 알파-하이드록시산, 예를 들어 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 아스파트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들어 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들어 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등으로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약학적으로 허용 가능한 염을 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 환상 아민, 예를 들어 피페리딘, 모폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 염이 있다.
"다형체"란 용어는 동일한 화합물의 상이한 결정 형태들을 지칭하며, 비 제한적으로 동일 화합물의 다른 고체 상태 분자 형태, 예를 들어 수화물(예를 들어 결정 구조 중에 존재하는 결합수) 및 용매화물(예를 들어 물 이외의 결합 용매)을 포함한다.
"피크 강도"란 용어는 주어진 X-선 회절 패턴 내의 상대적인 신호 강도를 지칭한다. 상기 상대적인 피크 강도에 영향을 미칠 수 있는 인자들은 샘플 두께 및 바람직한 배향이다(즉 결정 입자들은 랜덤하게 분포되지 않는다).
본 발명에 사용된 바와 같은 "피크 위치"란 용어는 X-선 분말 회절 실험에서 측정되고 관찰된 X-선 반사 위치를 지칭한다. 피크 위치는 단위 셀의 치수와 직접 관련된다. 각자의 피크 위치에 의해 식별되는 피크들을 화합물 1의 다양한 다형체 I, II, III, IV, VI, VII 및 VIII에 대한 회절 패턴으로부터 얻어내었다.
"PEG"란 용어는 폴리(에틸렌 글리콜)을 지칭한다. 상이한 범위의 중합체 쇄 길이 및 따라서 점도를 갖는 PEG를 상업적으로 입수할 수 있다. PEG 400은 알콜, 아세톤, 벤젠, 클로로폼, 아세트산, CCl4 및 물에 용해성이다.
"약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 비히클"이란 용어는 특정한 약제와 함께 포함되어 약학 조성물을 형성할 수 있는 물질(또는 물질들)을 지칭하며 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토오스, 슈크로스, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아라비아 고무, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 물 등이 있다. 유사하게는, 상기 담체 또는 희석제는 당해 분야에 공지된 시간-지연 또는 시간-방출 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트를 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메트아크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다.
"약학 조성물"이란 용어는 본 발명에 개시된 화합물 또는 다형체들 중 하나 이상, 또는 그의 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과, 다른 화학 성분들, 예를 들어 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 화합물의 유기체에의 투여를 용이하게 하는 것이다.
"재결정화"란 용어는 고체를 필요에 따라 가열하면서 제 1 용매에 완전히 용해시키고, 이어서 대개는 상기 용액을 냉각시키거나 또는 고체가 불충분하게 용해성인 제 2 용매를 가하여 침전을 유도하는 과정을 지칭한다.
"상대 습도"란 용어는 퍼센트로서 나타낸, 주어진 온도에서 공기 중의 수증기의 양 대 상기 온도 및 압력에서 유지될 수 있는 수증기의 최대량의 비를 지칭한다.
"상대 강도"란 용어는 샘플 X-선 회절 패턴으로부터 유도된 강도 값을 지칭한다. 회절 패턴에 대한 완전한 세로좌표 범위 등급을 100의 값으로 설정한다. 상기 등급 강도 상에서 약 50% 내지 약 100% 내에 있는 강도를 갖는 피크를 매우 강한 강도(vs)라 칭하고; 약 50% 내지 약 25% 내에 있는 강도를 갖는 피크를 강한 강도(s)라 칭한다. 추가의 보다 약한 피크들은 전형적인 회절 패턴들로 존재하며 이들은 또한 주어진 다형체의 특성이다.
"슬러리"란 용어는 액체 매질, 전형적으로는 물 또는 유기 용매 중에 현탁된 고체 물질을 지칭한다.
"로부터 분리함"이란 용어는 목적하는 작용제를 다른 목적하지 않는 작용제로부터 단리하는 합성 단계, 예를 들어 비 제한적으로 하기의 단계들 중 어느 하나를 지칭한다: 여과, 여분 용매 또는 물에 의한 세척, 가열 및/또는 진공 하에서의 건조.
화합물 1의 특정한 다형체 형태와 관련하여 "실질적으로 순수한"이란 용어는 상기 다형체 형태가 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만의, 화합물 1의 다른 다형체 형태를 포함한 불순물을 포함함을 의미한다. 상기와 같은 순도를 예를 들어 X-선 분말 회절에 의해 측정할 수 있다.
"유효량"이란 용어는 진핵세포, 예를 들어 포유동물, 곤충, 식물 또는 진균 세포의 증식을 현저하게 억제하고/하거나 재분화를 방지하고 지시된 용도, 예를 들어 특정한 치료학적 치료에 유효한 작용제의 양을 의미한다.
"치료 유효량"이란 용어는 치료하려는 질환의 증상들 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키는 화합물 또는 다형체의 투여량을 지칭한다. 암의 치료와 관련하여, 치료 유효량은 하기의 효과들 중 하나 이상을 갖는 양을 지칭한다:
(1) 종양의 크기를 감소시킨다;
(2) 종양 전이를 억제한다(즉 어느 정도 느려지게, 바람직하게는 중단시킨다);
(3) 종양 성장을 어느 정도 억제한다(즉 어느 정도 느려지게, 바람직하게는 중단시킨다),
(4) 상기 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시킨다(또는 바람직하게는 제거한다).
"2 쎄타 값" 또는 "2θ"란 용어는 X-선 회절 실험의 실험 장치에 근거한 피크 위치를 지칭하며 회절 패턴에서 통상적인 가로좌표 단위이다. 상기 실험 장치는 유입 광선이 일정한 격자 평면과 쎄타(θ)의 각을 형성할 때 반사가 회절하는 경우, 상기 반사된 광선을 2 쎄타(θ)의 각으로 기록할 것이 요구된다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"란 용어는 과증식성 질환 및/또는 그의 동반하는 증상들을 경감 또는 폐하는 방법을 지칭한다. 특히 암에 관하여, 상기 용어는 단순히 암에 걸린 개인의 기대 수명을 증가시키거나 또는 상기 질병의 증상들 중 하나 이상이 감소되는 것을 의미한다.
"진공 하에서"란 용어는 실험실 오일 또는 오일 비 함유 격판 진공 펌프에 의해 획득할 수 있는 전형적인 압력을 지칭한다.
"X-선 분말 회절 패턴"이란 용어는 실험적으로 관찰되는 회절 사진 또는 이로부터 유도되는 매개변수들을 지칭한다. X-선 분말 회절 패턴은 피크 위치(가로좌표) 및 피크 강도(세로좌표)에 의해 특성화된다.
"자일렌"이란 용어는 자일렌 이성체 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나를 지칭한다.
도 1A는 화합물 1의 다형체 형태 I의 X-선 분말 회절 그림이다.
도 1B는 화합물 1의 다형체 형태 I의 차동 주사 열량측정(DSC) 프로파일이다. 전형적인 프로파일은 10 ℃/분의 주사 속도에서 183 내지 190 ℃에서 개시하는 흡열반응을 나타낸다.
도 2A는 화합물 1의 다형체 형태 II의 X-선 분말 회절 그림이다.
도 2B는 화합물 1의 다형체 형태 II의 차동 주사 열량측정(DSC) 프로파일이다. 전형적인 프로파일은 10 ℃/분의 주사 속도에서 102, 152 및 202 ℃에서 개시하는 흡열반응에 이어서 206 ℃에서의 발열반응 및 210 ℃에서의 또 다른 발열반응을 나타낸다.
도 3A는 화합물 1의 다형체 형태 III의 X-선 분말 회절 그림이다.
도 3B는 화합물 1의 다형체 형태 III의 차동 주사 열량측정(DSC) 프로파일이다. 전형적인 프로파일은 10 ℃/분의 주사 속도에서 125-129 ℃에서 개시하는 흡열반응에 이어서 210 ℃에서의 또 다른 흡열반응을 나타낸다.
도 3C는 다형체 형태 III의 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다. 탈용매(desolvation)는 10 ℃/분의 주사 속도에서 125-129 ℃에서의 10% 샘플 중량 손실에 의해 지시된다.
도 4A는 화합물 1의 다형체 형태 IV의 X-선 분말 회절 그림이다.
도 4B는 화합물 1의 다형체 형태 IV의 차동 주사 열량측정(DSC) 프로파일이다. 전형적인 프로파일은 10 ℃/분의 주사 속도에서 216 ℃에서 개시하는 흡열반응을 나타낸다.
도 5A는 화합물 1의 다형체 형태 VI의 X-선 분말 회절 그림이다.
도 5B는 화합물 1의 다형체 형태 VI의 차동 주사 열량측정(DSC) 프로파일이다. 전형적인 프로파일은 10 ℃/분의 주사 속도에서 약 197 ℃ 및 약 209 ℃에서개시하는 흡열반응을 나타낸다.
도 6A는 화합물 1의 다형체 형태 VII의 X-선 분말 회절 그림이다.
도 6B는 화합물 1의 다형체 형태 VII의 차동 주사 열량측정(DSC) 프로파일이다. 전형적인 프로파일은 샘플-의존적이다. 환류하는 THF로부터 단리된 전형적인 샘플은 10 ℃/분의 주사 속도에서 105 ℃에서의 흡열반응에 이어서 115 ℃에서의 발열반응 및 이어서 137 ℃ 및 175 ℃에서의 흡열반응을 나타낸다.
도 7은 화합물 1의 다형체 형태 VIII의 X-선 분말 회절 그림이다.
도 8은 화합물 1의 여러 가지 인간 대사산물들의 구조를 나타내는 개략적인 도면이다.
놀랍게도, 물질 화합물 1은 하나보다 많은 다형체 결정 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 형태를 암을 포함한 과증식성 적응증의 치료를 위해 제형화된 제품에 사용할 수 있다. 각각의 형태는 생물학적 이용효능, 안정성 또는 가공적성에서 다른 것들보다 이점을 가질 수 있다. 화합물 1의 결정성 다형체 형태는 다른 다형체 형태들보다 대량 제조 및 취급에 보다 적합할듯한 것으로 밝혀졌다. 상기 다형체 형태들을 고 수율로 제조하기 위한 방법들이 본 발명에 개시되어 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 화합물 1의 다른 다형체 형태들이 실질적으로 없는, 화합물 1의 각각의 다형체 형태의 제조 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 상기 논의된 바와 같이 상이한 다형체 형태의 화합물 1을 포함하는 약학 제형, 및 상기와 같은 약학 제형을 투여함으로써 과증식성 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
I. 화합물 1의 다형체 형태
화합물 1의 각각의 결정 형태를 하기 중 하나 이상에 의해 특성화할 수 있다: X-선 분말 회절 패턴(즉 다양한 회절 각(2θ)에서의 X-선 회절 피크), 차동 주사 열량측정(DSC) 온도 기록도의 흡열반응에 의해 예시되는 바와 같은 융점 개시(및 수화된 형태들의 경우 탈수의 개시), 라만 분광 그림 패턴, 수 용해도, ICH 고 강도 광 조건 하의 광 안정성, 및 물리화학적 저장 안정성. 예를 들어, 화합물 1의 다형체 형태 I, II, III, IV, VI, VII 및 VIII의 샘플들을 각각 그들의 X-선 분말 회절 패턴에서의 피크의 위치 및 상대 강도에 의해 특성화하였다. X-선 분말 회절 매개변수들은 화합물 1의 다형체 형태 I, II, III, IV, VI, VII 및 VIII 각각에 대해 상이하다. 따라서 이들 화합물 1의 다형체 형태들을 X-선 분말 회절을 사용하여 식별할 수 있다.
화합물 1의 각각의 다형체 또는 비결정성 형태에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 40 kV 및 50 mA에서 작동하는 Cu Kα X-선 방사선 소스(1.5406 Å)가 장착된 시마츠(Shimadzu) XRD-6000 X-선 회절계 상에서 측정하였다. 샘플을 샘플 홀더에 넣고 이어서 유리 슬라이드로 패킹하고 평탄하게 하였다. 분석 중에, 상기 샘플을 60 rpm에서 회전시키고 분당 5도로 0.04 도 단계로 또는 분당 2 도로 0.02 도 단계로 4 내지 40 도(θ·2θ)의 각에서 분석하였다. 제한된 물질을 입수할 수 있는 경우, 샘플을 규소 판(0 배경)에 놓고 회전 없이 분석하였다. 피크 위치 및 강도 할당에 의해 특성화된 X-선 회절 피크들을 화합물 1의 각각의 다형체 형태의 X-선 분말 회절 그림으로부터 얻어냈다. 당해 분야의 숙련가는 상기 피크 위치(2θ)가 전형적으로는 0.1 도 정도로 많은 일부 장치 간 변동성을 보임을 알 것이다. 따라서, 피크 위치(2θ)를 기록하는 경우, 당해 분야의 숙련가는 상기와 같은 숫자가 상기와 같은 장치 간 변동성을 포함하고자 함을 알 것이다. 더욱 또한, 본 발명의 결정 형태들을 주어진 도면에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것으로서 개시하는 경우, "필수적으로 동일한"이란 용어는 또한 회절 피크 위치의 상기와 같은 장치 간 변동성을 포함함을 의미한다. 더욱이, 당해 분야의 숙련가는 상대 피크 강도가 장치 간 변동성뿐만 아니라 결정도, 바람직한 배향, 바람직한 샘플 표면, 및 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 다른 인자들로 인한 변동성을 보일 것이며, 이들을 단지 정성적인 크기로서 받아들여야 함을 알 것이다.
화합물 1의 상이한 다형체 형태들을 또한 차동 주사 열량측정(DSC)을 사용하여 식별하였다. DSC는 샘플 용액과 적합한 기준 용매 간의 온도 증가에 따른 열 에너지 흡수 차를 측정한다. DSC 온도 기록도는 전형적으로는 샘플이 가열됨에 따른 흡열반응(에너지 흡수를 가리킨다) 및 또한 발열반응(에너지 방출을 가리킨다)에 의해 특성화된다. 상기 DSC 온도 기록도를 30 내지 250 ℃의 온도 범위에 걸쳐 10 ℃/분의 주사 속도로 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) DSC821 장비를 사용하여 획득하였다. 샘플들을 밀봉되고 단일 구멍이 뚫린 40 ㎕ 알루미늄 도가니에 칭량하여 넣었다. 용융 온도의 외삽된 개시, 및 적용 가능한 경우, 탈수 온도의 개시를 또한 계산하였다. 상기 DSC 분석을 수행하는 가열 속도(즉 주사 속도), 상기 DSC 개시 온도를 정의하고 측정하는 방식, 사용되는 눈금 표준, 장비 눈금화, 및 샘플의 상대 습도 및 화학적 순도에 따라, 본 발명의 화합물에 의해 나타나는 흡열반응은 상기 흡열 반응의 위 아래로 변할 수 있다(결정 다형체 용융의 경우 약 0.01 내지 5 ℃까지, 및 다형체 탈수의 경우 약 0.01 내지 20 ℃까지). 임의의 주어진 예의 경우, 관찰된 흡열반응은 또한 장비마다 다를 수 있지만; 일반적으로는 상기 장비가 유사한 눈금을 갖는 한 본 발명에서 한정된 범위 내에 있을 것이다.
화합물 1의 상이한 다형체 형태들을 또한 열 중량측정 분석(TGA)을 사용하여 식별하였다. TGA를 메틀러 톨레도 TGA 500 장비 상에서 수행하였다. TGA는 시편이 공기 중에서 또는 질소와 같은 조절된 분위기 하에서 가열됨에 따라 상기 시편의 중량 변화를 기록하는 시험 과정이다. 열 중량측정 곡선(온도 기록도)은 용매 및 수 함량 및 물질의 열 안정성에 관한 정보를 제공한다.
화합물 1의 상이한 다형체 형태들을 또한 상이한 안정성 및 상이한 용해도에 의해 식별할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 다형체 형태들은 실질적으로 순수한데, 이는 화합물 1의 각각의 다형체 형태가 10 중량% 미만, 예를 들어 5 중량% 미만, 또는 예를 들어 3 중량% 미만, 또는 심지어 예를 들어 1 중량% 미만의, 화합물 1의 다른 다형체 형태들을 포함한 불순물을 포함한다.
본 발명의 고체 형태들은 또한 하나보다 많은 다형체 형태를 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 주어진 화합물의 결정 형태가 단일 다형체의 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있고, 또한 2 개 이상의 상이한 다형체들을 포함하는 결정 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 고체 형태가 2 개 이상의 다형체를 포함하는 경우, X-선 회절 패턴은 본 발명의 개별적인 다형체들 각각의 피크 특성을 가질 것이다. 예를 들어 2 개의 다형체를 포함하는 고체 형태는 상기 실질적으로 순수한 다형체 형태들에 상응하는 2 개의 X-선 회절 패턴의 소용돌이인 분말 X-선 회절 패턴을 가질 것이다. 하나의 실시태양에서, 예를 들어 제 1 및 제 2 다형체 형태를 함유하는 본 발명의 고체 형태는 제 1 다형체의 10% 이상을 함유한다. 추가의 태양에서, 상기 고체 형태는 상기 제 1 다형체의 20% 이상을 함유한다. 훨씬 추가의 실시태양은 상기 제 1 다형체의 30% 이상, 40% 이상, 또는 50% 이상을 함유한다. 당해 분야의 숙련가는 변화하는 양의 여러 개의 개별적인 다형체들의 상기와 같은 조합이 가능함을 알 것이다.
A. 다형체 형태 I
화합물 1의 다형체 형태 I을 승온에서의 교반에 의해 메탄올과 물로부터 화합물 1의 직접적인 결정화에 의해 제조할 수 있다. 화합물 1의 다형체 형태 I은 80 ℃에서 화학적으로 안정하며 75% 상대 습도 하에 40 ℃에서 13일 이상 안정하다. 화합물 I의 다형체 형태 I은 pH 2에서 179 ㎍/㎖ 및 pH 6.5에서 9 ㎍/㎖의 수 용해도를 갖는다.
형태 I는 하기 대략적인 회절 각(2θ)에서의 피크들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 8.1, 9.1, 10.6, 15.4, 16.3, 17.4, 18.2, 18.5, 20.0, 20.8, 23.2, 24.0, 25.9, 27.4 및 29.8. 도 1A는 형태 I에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다. 도 1B에 나타낸 형태 I에 대한 DSC 온도 기록도는 10 ℃/분의 주사 속도에서 183 내지 190 ℃의 발열반응 개시를 가리킨다.
B. 다형체 형태 II
화합물 1의 다형체 형태 II는 수화물이다. 화합물 1의 다형체 형태 II를 실온에서 93%의 상대 습도에 화합물 1의 다형체 형태 I을 6일간 노출시켜 제조할 수 있다.
형태 II는 하기 대략적인 회절 각(2θ)에서의 피크들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다: 8.5, 10.9, 14.8, 16.2, 18.8, 21.5, 24.8, 25.9, 30.3 및 32.2. 도 2A는 형태 II에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다. 도 2B에 나타낸 형태 II에 대한 DSC 온도 기록도는 10 ℃/분의 주사 속도에서 102, 152 및 202 ℃에서 흡열반응 개시에 이어 206 ℃에서 발열반응 및 210 ℃에서 또 다른 발열반응을 가리킨다.
C. 다형체 형태 III
화합물 1의 다형체 형태 III을, 화합물 1의 p-톨루엔설폰산 염 유도체를 NaHCO3 용액으로 중화시켜 제조할 수 있다. 화합물 1의 다형체 형태 III은 전형적으로는 에틸 아세테이트 용매화물이다.
형태 III은 하기 대략적인 회절 각(2θ)에서의 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다: 10.5, 13.0, 13.3, 15.8, 16.4, 17.5, 19.5, 20.1, 21.4, 21.7, 24.1, 25.0 및 26.9. 도 3A는 형태 III에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다. 도 3B에 나타낸 형태 III에 대한 DSC 온도 기록도는 10 ℃/분의 주사 속도에서 125-129 ℃에서 흡열반응 개시에 이어 210 ℃에서 또 다른 발열반응을 가리킨다. 화합물 1의 형태 III은 열 중량측정 분석(TGA)에 의해 추가로 특성화되었다. 도 3C는 다형체 형태 III 샘플의 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다. 화합물 1의 다형체 형태 III 샘플의 전형적인 TGA 온도 기록도는 탈용매화를 가리킨다. 에틸 아세테이트의 손실은 약 10 ℃/분의 주사 속도에서 125-129 ℃에서 10% 샘플 중량 손실에 의해 지시된다.
D. 다형체 형태 IV
화합물 1의 다형체 형태 IV를 여러 가지 상이한 과정에 의해 제조할 수 있다: (i) 110 내지 135 ℃에서 진공 하에 화합물 1의 다형체 형태 III의 직접적인 탈용매화; (ii) 110 내지 140 ℃에서 톨루엔 또는 자일렌에의 다형체 형태 III의 슬러리화에 의한 다형체 형태 III의 고체 상태 전환을 통해; (iii) 다이클로로메탄/메탄올 용액으로부터의 화합물 1의 재결정화에 이은 140 ℃에서 톨루엔에의 침전물의 슬러리화를 통해; (iv) 140 ℃에서 톨루엔 슬러리로서 다형체 형태 VI의 환류에 의한 다형체 형태 VI의 고체 상태 전환을 통해; 및 (v) 물과의 PEG-400 용액 중의 화합물 1의 침전을 통해. 다형체 형태 IV의 수 용해도는 약 pH 1에서 약 550 ㎍/㎖, 약 pH 2에서 약 157 ㎍/㎖, 약 pH 4에서 약 6 ㎍/㎖, 약 pH 6.5에서 약 2 ㎍/㎖, 및 약 pH 8에서 약 2 ㎍/㎖이다.
다형체 형태 IV는 80 ℃ 및 75% 상대 습도 하의 40 ℃에서 30일 이상 물리 화학적으로 안정하다. 다형체 형태 IV는 화합물 1의 열역학적으로 가장 안정한 형태인 것으로 여겨진다.
형태 IV는 하기 대략적인 회절 각(2θ)에서 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다: 8.9, 12.0, 14.6, 15.2, 15.7, 17.8, 19.2, 20.5, 21.6, 23.2, 24.2, 24.8, 26.2 및 27.5. 도 4A는 형태 IV에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다. 도 4B에 나타낸 형태 IV에 대한 DSC 온도 기록도는 10 ℃/분의 주사 속도에서 216 ℃에서 흡열반응 개시를 가리킨다.
E. 다형체 형태 VI
화합물 1의 다형체 형태 VI를 NaHCO3 용액 중의 에탄올로 화합물 1을 직접 결정화시켜 제조할 수 있다. 형태 VI는 하기 대략적인 회절 각(2θ)에서의 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다: 9.6, 11.6, 17.5, 18.1, 19.9, 및 25.2. 도 5A는 형태 VI에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다. 도 5B에 나타낸 형태 VI에 대한 DSC 온도 기록도는 10 ℃/분의 주사 속도에서 197 ℃에서 흡열반응 개시를 가리킨다.
F. 다형체 형태 VII
화합물 1의 다형체 형태 VII를, 화합물 1의 다형체 형태 VI의 현탁액을 아이소프로판올, 테트라하이드로퓨란 또는 메틸-3급-부틸 에테르에서 환류시켜 제조할 수 있다.
형태 VII는 하기 대략적인 회절 각(2θ)에서의 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다: 9.4, 10.2, 16.2, 17.0, 18.9, 19.7, 21.5, 22.7, 23.6, 25.1, 26.2, 27.4 및 29.3. 도 6A는 형태 VII에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다. 도 6B에 나타낸 형태 VII에 대한 DSC 온도 기록도는 10 ℃/분의 주사 속도에서 105 ℃에서 흡열반응 개시에 이어 115 ℃에서 발열 반응 및 이어서 137 및 175 ℃에서 흡열반응을 가리킨다.
G. 다형체 형태 VIII
화합물 1의 다형체 형태 VIII를, 화합물 1의 다형체 형태 VI 현탁액을 다이옥산에서 환류시킴으로써 제조할 수 있다.
형태 VIII은 하기 대략적인 회절 각(2θ)에서의 피크들을 갖는 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다: 10.7, 15.5, 15.9, 20.6, 22.7, 24.6, 25.9, 26.3 및 32.0. 도 7은 형태 VIII의 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.
II. 본 발명의 약학 조성물
본 발명의 활성제(즉 본 발명에 개시된 화합물 1의 다형체, 또는 2 개 이상의 상기와 같은 다형체를 포함하는 고체 형태)를 포유동물 의료용으로 적합한 약학 조성물로 제형화할 수 있다. 임의의 적합한 투여 경로를, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 다형체 형태 I, II, III, IV, VI, VII 및 VIII 중 어느 하나의 유효 용량을 환자에게 제공하기 위해 사용할 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비 경구 제형 등을 사용할 수 있다. 투여형으로는 캡슐, 정제, 분산액, 현탁액 등, 예를 들어 장 코팅된 캡슐 및/또는 정제, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 장 코팅된 펠릿을 함유하는 캡슐 및/또는 정제가 있다. 모든 투여형에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 다형체 형태 IV를 다른 적합한 구성성분들과 혼합할 수 있다. 상기 조성물을 편의상 단위 투여형으로 제공할 수 있으며 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 치료 유효량의 활성제 및 하나 이상의 불활성의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 임의로 임의의 다른 치료 성분, 안정제 등을 포함한다. 상기 담체(들)는 상기 제형의 다른 성분들과 혼화되고 그의 수용자에게 과도하게 유해하지 않다는 의미에서 약학적으로 허용 가능해야 한다. 상기 조성물은 희석제, 완충제, 결합제, 붕해제, 증점제, 윤활제, 보존제(산화방지제 포함), 풍미제, 맛 차단제, 무기염(예를 들어 염화 나트륨), 항균제(예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드), 감미제, 정전기 방지제, 계면활성제(예를 들어 폴리소르베이트, 예를 들어 "트윈 20" 및 "트윈 80", 및 플루로닉, 예를 들어 F68 및 F88, BASF로부터 입수할 수 있다), 솔비탄 에스터, 지질(예를 들어 인지질, 예를 들어 레시틴 및 다른 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 지방산 및 지방 에스터, 스테로이드(예를 들어 콜레스테롤)), 및 킬레이트제(예를 들어 EDTA, 아연 및 다른 상기와 같은 적합한 양이온)를 또한 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 사용하기에 적합한 다른 약학적 부형제 및/또는 첨가제들이 문헌["Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19th ed. Williams & Williams, (1995), 및 the Physician's Desk Reference, 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ(1998), 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000]에 열거되어 있다. 본 발명의 활성제를 경구, 직장, 국소, 코, 눈 또는 비 경구(예를 들어 복강 내, 정맥 내, 피하, 또는 근육 내 주사) 투여에 적합한 것들을 포함하는 조성물로 제형화할 수 있다.
상기 제형 중의 활성제의 양은 다양한 인자들, 예를 들어 투여형, 치료하려는 상태, 표적 환자 집단, 및 다른 고려사항들에 따라 변할 것이며, 일반적으로는 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 것이다. 치료 유효량은 단백질 키나제를 조절, 조정 또는 억제하는데 필요한 양일 것이다. 실제로, 상기는 특정 활성제, 치료하려는 상태의 중증도, 환자 집단, 제형의 안정성 등에 따라 광범위하게 변할 것이다. 조성물은 일반적으로는 대체로 약 0.001 내지 약 99 중량%의 활성제, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 중량%의 활성제, 및 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 2 중량%의 활성제를 함유할 것이며, 이는 또한 상기 조성물 중에 함유된 부형제/첨가제의 상대적인 양에 따라 변할 것이다.
본 발명의 약학 조성물을 활성 성분으로서 치료 유효량의 활성제를 통상적인 과정에 따라 하나 이상의 적합한 약학 담체와 배합하여 제조한 통상적인 투여형으로 투여한다. 상기 과정은 상기 성분들을 목적하는 제제로 적합하게 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해시킴을 포함할 수 있다.
상기 사용된 약학 담체(들)는 고체이거나 액체일 수 있다. 예시적인 고체 담체는 락토오스, 슈크로스, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아라비아 고무, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함한다. 예시적인 액체 담체는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 물 등을 포함한다. 유사하게, 상기 담체(들)는 당해 분야에 공지된 시간-지연 또는 시간-방출 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트를 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메트아크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다.
다양한 약제 형태들을 사용할 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되는 경우, 상기 제제를 타정하거나, 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣거나 또는 트로키제 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있지만 일반적으로는 약 25 ㎎ 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체를 사용하는 경우, 상기 제제는 시럽, 유화액, 연질 젤라틴 캡슐, 앰풀 또는 바이알 중의 멸균 주사액 또는 현탁액 또는 비 수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다.
안정한 수용성 투여형을 수득하기 위해서, 활성제의 약학적으로 허용 가능한 염을 유기 또는 무기산의 수용액, 예를 들어 숙신산 또는 시트르산의 0.3M 용액에 용해시킬 수 있다. 용해성 염 형태를 입수할 수 없는 경우, 활성제를 적합한 공 용매 또는 공 용매들의 조합에 용해시킬 수 있다. 적합한 공 용매의 예로는 비 제한적으로 전체 부피의 0 내지 60% 범위 농도의 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리솔베이트 80, 글리세린 등이 있다. 상기 조성물은 또한 적합한 수성 비히클, 예를 들어 물 또는 등장성 염수 또는 덱스트로즈 용액 중의 활성제의 염 형태의 용액의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 활성제의 실제 투여량은 사용되는 특정 결정 형태, 제형화되는 특정한 조성물, 투여 방식 및 치료하려는 특정 부위, 숙주 및 질병에 따라 변함을 알 것이다. 작용제의 실험 데이터에 비추어 통상적인 투여량 측정 시험을 사용하는 당해 분야의 숙련가들은 주어진 일련의 조건에 최적인 투여량을 알아낼 수 있다. 경구 투여의 경우, 일반적으로 사용되는 예시적인 1일 용량은 적합한 간격으로 반복되는 치료 과정에 의해, 약 0.001 내지 약 1000 ㎎/체중 ㎏, 보다 바람직하게는 약 0.001 내지 약 50 ㎎/체중 ㎏이다. 전구약물의 투여는 전형적으로는 충분히 활성인 형태의 중량 수준에 화학적으로 동등한 중량 수준으로 투여된다. 본 발명의 실시에서, 가장 적합한 투여 경로뿐만 아니라 치료 용량의 크기는 치료하려는 질병의 성질 및 중증도에 따라 변할 것이다. 상기 용량 및 투여 회수가 또한 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 적합한 경구 투여형은 1 회 단일 용량 또는 균등 분할된 용량으로 투여되는 총 5 내지 250 ㎎의 1일 용량 범위의 용량을 포함할 수 있다. 바람직한 투여량 범위는 10 내지 80 ㎎이다.
본 발명의 조성물을 약학 조성물의 제조에 대해 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 기법, 예를 들어 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포집 또는 동결건조를 사용하여 제조할 수 있다. 약학 조성물을 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체(상기는 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제 중에서 선택될 수 있다)를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화할 수 있다.
경구 투여를 위해서, 상기 화합물을 활성제와 당해 분야에 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체를 배합시켜 쉽게 제형화할 수 있다. 상기와 같은 담체는 치료하려는 환자에 의한 경구 섭취의 경우, 본 발명의 화합물을 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화할 수 있게 한다. 경구용 약학 제제를, 고체 부형제를 활성제와의 혼합물로 사용하고, 임의로 생성 혼합물을 분쇄하고, 경우에 따라 적합한 보조제의 첨가 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득할 수 있다. 적합한 부형제로는 하기의 것들이 있다: 충전제, 예를 들어 당, 예를 들어 락토오스, 슈크로스, 만니톨, 또는 솔비톨; 및 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP). 경우에 따라, 붕해제, 예를 들어 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예를 들어 알긴산 나트륨을 가할 수 있다.
당의정 코어에 적합한 코팅층을 제공한다. 이를 위해서, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티탄, 옻 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 염료 또는 안료를 식별 또는 활성제의 상이한 조합의 특성화를 위해 정제 또는 당의정 코팅제에 가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학 제제는 젤라틴으로 제조된 압입(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 솔비톨로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 상기 압입 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예를 들어 락토오스, 결합제, 예를 들어 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들어 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 안정제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 상기 활성제를 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정제를 가할 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형들은 상기와 같은 투여에 적합한 투여량으로 존재해야 한다. 구강 투여의 경우, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
비 내 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물을 편의상 적합한 분사제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 외양의 형태로 전달할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 상기 투여 단위를, 밸브를 제공하여 계량된 양을 전달함으로써 측정할 수 있다. 상기 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기 등에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 제형화할 수 있다.
상기 활성제를 주사, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의한 비 경구 투여를 위해 제형화할 수 있다. 주사용 제형을 단위 투여형, 예를 들어 앰풀 또는 수회 용량 용기에 보존제를 첨가하여 제공할 수 있다. 상기 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액의 형태를 취할 수 있으며 제형화제, 예를 들어 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비 경구 투여용 약학 제형은 활성제의 현탁액을 포함하고 적합한 유성 주사 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 호마유, 또는 합성 지방산 에스터, 예를 들어 에틸 올리에이트 또는 트라이글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 또한 적합한 안정제, 또는 활성제의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하는 작용제를 함유할 수 있다.
눈에 투여하기 위해서, 상기 활성제를 상기 화합물이 각막 및 눈의 내부 부위, 예를 들어 전방, 후방, 유리체, 방수, 유리체액, 각막, 홍채/모양체, 맥락막/망막 및 셀레라(selera)를 침투하기에 충분한 기간 동안 눈 표면과 접촉한 채로 유지되도록 약학적으로 허용 가능한 안과용 비히클 중에서 전달한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 안과용 비히클은 예를 들어 연고, 식물성 오일, 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 본 발명의 활성제를 또한 유리체 및 방수 또는 서브테논(subtenon) 내로 직접 주사할 수 있다.
한편으로, 상기 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열물질 비 함유 수로 조성하는 분말 형태로 존재할 수 있다. 상기 화합물을 또한 직장 또는 질 조성물, 예를 들어 통상적인 좌약 베이스, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제로 제형화할 수 있다.
상술한 제형 이외에, 상기 다형체 형태를 또한 데포 제제로서 제형화할 수 있다. 상기와 같은 장시간 작용 제형을 이식(예를 들어 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어 상기 다형체 형태를 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어 허용 가능한 오일 중의 유화액으로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여 제형화하거나 또는 거의 용해되지 않은 유도체, 예를 들어 거의 용해되지 않는 염으로서 제형화할 수 있다.
또한, 상기 활성제를 서방성 시스템, 예를 들어 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 기질을 사용하여 전달할 수 있다. 다양한 서방성 물질들이 확립되었으며 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 서방성 캡슐은 그의 화학적 성질에 따라 수주에서 100일 넘게 상기 화합물을 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화에 대한 추가적인 전략이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 또한 적합한 고체- 또는 젤-상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기와 같은 담체 또는 부형제의 예로는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
III. 본 발명의 다형체를 사용하는 방법
본 발명의 화합물 1의 다형체 형태들은 단백질 키나제의 활성을 매개하는데 유용하다. 보다 특히, 상기 다형체 형태들은 혈관형성 억제제로서 및 단백질 키나제의 활성, 예를 들어 VEGF, FGF, CDK 복합체, TEK, CHK1, LCK, FAK, 및 특히 포스포릴라제 키나제와 관련된 활성을 조절 및/또는 억제하여 인간을 포함한 포유동물에서 암 또는 단백질 키나제에 의해 매개되는 세포 증식과 관련된 다른 질병들에 대한 치료를 제공하는 작용제로서 유용하다.
치료 유효량의 본 발명의 작용제를 전형적으로는 약학 조성물의 형태로 단백질 키나제의 조절 또는 조정에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위해 투여할 수 있다. "유효량"은 상기와 같은 치료가 필요한 포유동물에게 투여될 때 하나 이상의 단백질 키나제, 예를 들어 타이로신 키나제의 활성에 의해 매개되는 질병에 대한 치료를 수행하기에 충분한 작용제의 양을 의미하는 것으로 해석된다. 따라서, 본 발명 화합물의 치료 유효량은 하나 이상의 단백질 키나제의 활성을 상기 활성에 의해 매개되는 질병을 감소 또는 경감하도록 조절, 조정 또는 억제하는데 충분한 양이다. 주어진 화합물의 유효량은 질병 및 그의 중증도, 및 상기 치료가 필요한 포유동물의 정체 및 조건(예를 들어 체중)과 같은 인자에 따라 변할 것이나, 그럼에도 불구하고 당해 분야의 숙련가는 상기를 통상적으로 결정할 수 있다. "치료"는 적어도 부분적으로 하나 이상의 단백질 키나제, 예를 들어 타이로신 키나제의 활성에 의해 병든 포유동물, 예를 들어 인간에서 적어도 질병의 완화를 의미하는 것으로 해석되며 여기에는 특히 포유동물이 상기 질병에 걸릴 소인이 있지만 아직 상기에 걸린 것으로 진단되지는 않은 경우, 상기 포유동물에서 상기 질병이 발생하는 것을 방지하고; 상기 질병을 조절 및/또는 억제하고; 및/또는 상기 질병을 경감시킴이 포함된다. 예시적인 질병으로는 당뇨성 망막병증, 신생혈관 녹내장, 류마티스성 관절염, 건선, 연령 관련된 황반 변성(AMD), 및 암(충실성 종양)이 있다.
단백질 키나제 활성의 조절제로서 화합물 1의 다형체 형태의 활성을 당해 분야의 숙련가들이 이용할 수 있는 방법들 중 어느 하나, 예를 들어 생체 내 및/또는 생체 외 분석에 의해 측정할 수 있다. 활성 측정에 적합한 분석의 예들로는 문헌[Parast C. et al., Biochemistry, 37, 16788-16801(1998); Jeffrey et al., Nature, 376, 313-320(1995)]; WIPO 국제 공보 WO 97/34876; 및 WIPO 국제 공보 WO 96/14843에 개시된 것들이 있다.
본 발명은 또한 과증식성 질환, 또는 VEGF 활성에 의해 매개되는 질병의 치료가 필요한 포유동물에게, 치료 유효량의 종양 억제제, 혈관형성 억제제, 신호 전달 억제제 및 증식 억제제 중에서 선택된 하나 이상의 물질과 함께, 치료 유효량의 상기 다형체 형태들 중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물, 또는 상기 논의된 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 복합 치료 방법에 관한 것이다. 상기와 같은 물질들에는 PCT 공보 WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107, 및 WO 00/38786에 개시된 것들이 있으며, 이들은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
종양 억제제의 예로는 유사분열 억제제, 예를 들어 빈카 알칼로이드 유도체, 예를 들어 빈블라스틴 비노렐빈, 빈데신 및 빈크리스틴; 콜친스 알로코친, 할리콘드린, N-벤조일트라이메틸-메틸 에테르 콜히친산, 돌라스타틴 10, 매이스탄신, 라이족신, 탁산, 예를 들어 탁솔(패클리탁셀), 도세탁셀(탁소테레), 2'-N-[3-(다이메틸아미노)프로필]글루타메이트(탁솔 유도체), 티오콜히친, 트리틸 시스테인, 테니포시드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 플루오로유리실, 시토신 아라비노사이드, 2'2'-다이플루오로데옥시시티딘(젬시타빈), 아드리아마이신 및 미타마이신; 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴, 카보플라틴 옥시플라틴, 아이프로플라틴, N-아세틸-DL-사코실-L-류신의 에틸 에스터(아살레이 또는 아살렉스), 1,4-사이클로헥사다이엔-1,4-다이카밤산, 2,5-비스(1-아지르디닐)-3,6-다이옥소-, 다이에틸 에스터(다이아지쿠온), 1,4-비스(메탄설포닐옥시)부탄(바이설판 또는 류코설판) 클로로조토신, 클로메손, 시아노모폴리노독소루비신, 사이클로다이손, 다이안하이드로글락티톨, 플루오로도판, 헵설팜, 마이토마이신 C, 하이칸테온마이토마이신 C, 마이토졸아미드, 1-(2-클로로에틸)-4-(3-클로로프로필)-피페라진 다이하이드로클로라이드, 피페라진다이온, 피포브로만, 포르피로마이신, 스피로히단토인 머스타드, 테록시론, 테트라플라틴, 티오테파, 트라이에틸렌멜라민, 유라실 질소 머스타드, 비스(3-메실옥시프로필)아민 하이드로클로라이드, 마이토마이신, 나이트로소유레아제, 예를 들어 사이클로헥실-클로로에틸나이트로소유레아, 메틸사이클로헥실-클로로에틸나이트로소유레아, 1-(2-클로로에틸)-3-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1-나이트로소-유레아, 비스(2-클로로에틸)나이트로소유레아, 프로카바진, 데카바진, 질소 머스타드-관련된 화합물, 예를 들어 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 이포사미드, 메팔란, 클로람부실, 에스트라머스틴 나트륨 포스페이트, 스트릅토조신, 및 테모졸아미드; DNA 대사 길항 물질, 예를 들어 5-플루오로유라실, 시토신 아라비노사이드, 하이드록시유레아, 2-[(3-하이드록시-2-피리노다이닐)메틸렌]-히드라진카보티오아미드, 데옥시플루오로유리딘, 5-하이드록시-2-폼일피리딘 티오세미카바존, 알파-2'-데옥시-6-티오구아노신, 아피디콜린 글리시네이트, 5-아자데옥시시티딘, 베타-티오구아닌 데옥시리보사이드, 사이클로시티딘, 구아나졸, 이노신 글리코다이알데하이드, 맥베신 II, 피라졸이미다졸, 클라드리빈, 펜토스타틴, 티오구아닌, 머캅토퓨린, 블레오마이신, 2-클로로데옥시아데노신, 티미딜레이트 신타제의 억제제, 예를 들어 랄티트렉시드 및 페메트렉시드 이나트륨, 클로파라빈, 플록슈리딘 및 플루다라빈; DNA/RNA 대사길항 물질, 예를 들어 L-알라노신, 5-아자시티딘, 아시비신, 아미노프테린 및 그의 유도체, 예를 들어 N-[2-클로로-5-[[(2,4-다이아미노-5-메틸-6-퀴나졸리닐)메틸]아미노]벤조일]-L-아스파트산, N-[4-[[(2,4-다이아미노-5-에틸-6-퀴나졸리닐)메틸]아미노]벤조일]-L-아스파트산, N-[2-클로로-4-[[(2,4-다이아미노프테리디닐)메틸]아미노]벤조일]-L-아스파트산, 용해성 베이커의 안티폴, 다이클로로알릴 로손, 브레퀴나, 프토라프, 다이하이드로-5-아자시티딘, 메토트렉세이트, N-(포스포노아세틸)-L-아스파트산 사나트륨 염, 피라조퓨란, 트라이메트렉세이트, 플리카마이신, 액티노마이신 D, 크립토피신, 및 동족체, 예를 들어 크립토피신-52, 또는 예를 들어 유럽 특허 출원 제 239362 호에 개시된 바람직한 대사길항물질들 중 하나, 예를 들어 N-(5-[N-(3,4-다이하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-쎄노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입성 항생물질, 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 단백질, 예를 들어 인터페론; 및 항호르몬, 예를 들어 항-에스트로젠, 예를 들어 놀바덱스(타목시펜), 또는 예를 들어 항-안드로젠, 예를 들어 카소덱스TM(4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트라이플루오로메틸)프로피온아닐리드)가 있다. 상기와 같은 연합 치료는 상기 치료의 개별적인 성분들을 동시에, 연속적으로 또는 별도로 투여함으로써 성취될 수 있다.
혈관형성 억제제로는 MMP-2(기질-메탈로프로티나제 2) 억제제, MMP-9(기질-메탈로프로티나제 9) 억제제, 및 COX-II(사이클로옥시게나제 II) 억제제가 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예에는 셀레브렉스TM(알레콕시브), 발데콕시브 및 로페콕시브가 있다. 유용한 기질 메탈로프로테이나제 억제제의 예들이 WO 96/33172(1996년 10월 24일자로 공개됨), WO 96/27583(1996년 3월 7일자로 공개됨), 유럽 특허 출원 제 97304971.1 호(1997년 7월 8일자로 출원됨), 유럽 특허 출원 제 99308617.2 호(1999년 10월 29일자로 출원됨), WO 98/07697(1998년 2월 26일자로 공개됨), WO 98/03516(1998년 1월 29일자로 공개됨), WO 98/34918(1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/34915(1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/33768(1998년 8월 6일자로 공개됨), WO 98/30566(1998년 7월 16일자로 공개됨), 유럽 특허 공보 제 606,046 호(1994년 7월 13일자로 공개됨), 유럽 특허 공보 제 931,788 호(1999년 7월 28일자로 공개됨), WO 90/05719(1990년 5월 31일자로 공개됨), WO 99/52910(1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/52889(1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/29667(1999년 6월 17일자로 공개됨), PCT 국제 출원 PCT/IB98/01113(1998년 7월 21일자로 출원됨), 유럽 특허 출원 제 99302232.1(1999년 3월 25일자로 출원됨), 영국 특허 출원 제 9912961.1 호(1999년 6월 3일자로 출원됨), 미국 가 출원 제 60/148,464 호(1999년 8월 12일자로 출원됨), 미국 특허 제 5,863,949 호(1999년 1월 26일자로 허여됨), 미국 특허 제 5,861,510 호(1999년 1월 19일자로 허여됨), 및 유럽 특허 공보 제 780,386 호(1997년 6월 25일자로 공개됨)에 개시되어 있으며, 이들은 모두 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1 억제 활성이 거의 또는 전혀 없는 것들이다. 보다 바람직한 것은 MMP-2 및/또는 MMP-9를 다른 기질-메탈로프로테이나제(즉 MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 선택적으로 억제하는 것들이다.
MMP 억제제의 예로는 AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, 및 하기의 화합물들이 있다: 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로펜틸)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; (2R,3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로부틸)-아미노]-프로피온산; 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; 3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-3-카복실산 하이드록시아미드; (2R,3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 하이드록시아미드; 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 수화물.
신호 전달 억제제의 예로는 EGFR(상피 성장 인자 수용체) 반응을 억제할 수 있는 작용제, 예를 들어 EGFR 항체, EGF 항체 및 EGFR 억제제인 분자; VEGF(혈관 내피 성장 인자) 억제제; 및 erbB2 수용체 억제제, 예를 들어 erbB2 수용체에 결합하는 유기 분자 또는 항체, 예를 들어 헤르셉틴TM(Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA)이 있다.
EGFR 억제제가 예를 들어 WO 95/19970(1995년 7월 27일자로 공개됨), WO 98/14451(1998년 4월 9일자로 공개됨), WO 98/02434(1998년 1월 22일자로 공개됨), 및 미국 특허 제 5,747,498 호(1998년 5월 5일자로 허여됨)에 개시되어 있다. EGFR-억제제에는 비 제한적으로 단클론 항체 C225 및 항-EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), 화합물 ZD-1839(AstraZeneca), BIBX-1382(Boehringer Ingelheim), MDX-447(Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA), 및 OLX-103(Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310(Ventech Research) 및 EGF 융합 독소(Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusettes)가 있다.
VEGF 억제제, 예를 들어 SU-5416 및 SU-6668(Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA)을 또한 상기 조성물과 배합하거나 함께 투여할 수 있다. VEGF 억제제는 예를 들어 WO 99/24440(1999년 5월 20일자로 공개됨), PCT 국제 출원 PCT/IB99/00797(1999년 3월 3일자로 출원됨), WO 95/21613(1995년 8월 17일자로 공개됨), WO 99/61422(1999년 12월 2일자로 공개됨), 미국 특허 제 5,834,504 호(1998년 11월 10일자로 허여됨), WO 98/50356(1998년 11월 12일자로 공개됨), 미국 특허 제 5,883,113 호(1999년 3월 16일자로 허여됨), 미국 특허 제 5,886,020 호(1999년 3월 23일자로 허여됨), 미국 특허 제 5,792,783 호(1998년 8월 11일자로 허여됨) WO 99/10349(1999년 3월 4일자로 공개됨), WO 97/32856(1997년 9월 12일자로 공개됨), WO 97/22596(1997년 6월 26일자로 공개됨), WO 98/54093(1998년 12월 3일자로 공개됨), WO 98/02438(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 99/16755(1999년 4월 8일자로 공개됨), 및 WO 98/02437(1998년 1월 22일자로 공개됨)에 개시되어 있으며, 이들은 모두 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다. 일부 특정한 VEGF 억제제들의 다른 예는 IM862(Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); 항-VEGF 단클론 항체 베바시주맵(Genentech, Inc. of South San Francisco, California); 및 리보자임(Boulder, Colorado) 및 치론(Emeryville, California)으로부터의 합성 리보자임인 안지오자임이다.
ErbB2 수용체 억제제, 예를 들어 GW-282974(Glaxo Wellcome plc), 및 단클론 항체 AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) 및 2B-1(Chiron)을 상기 조성물과 함께 투여할 수 있다. 상기와 같은 erbB2 억제제는 WO 98/02434(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 99/35146(1999년 7월 15일자로 공개됨), WO 99/35132(1999년 7월 15일자로 공개됨), WO 98/02437(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 97/13760(1997년 4월 17일자로 공개됨), WO 95/19970(1995년 7월 27일자로 공개됨), 미국 특허 제 5,587,458 호(1996년 12월 24일자로 허여됨), 및 미국 특허 제 5,877,305 호(1999년 3월 2일자로 허여됨)에 개시된 것들을 포함하며, 상기는 각각 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다. 본 발명에 유용한 ErbB2 수용체 억제제가 또한 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 가 출원 제 60/117,341 호, 및 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 가 출원 제 60/117,346 호에 개시되어 있으며, 이들은 모두 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
사용될 수 있는 다른 증식 억제제로는 효소 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제 및 수용체 타이로신 키나제 PDGFr의 억제제, 예를 들어 하기의 미국 특허 출원들에 개시되고 청구된 화합물: 09/221,946(1998년 12월 28일자로 출원됨); 09/454,058(1999년 12월 2일자로 출원됨); 09/501,163(2000년 2월 9일자로 출원됨); 09/539,930(2000년 3월 31일자로 출원됨); 09/202,796(1997년 5월 22일자로 출원됨); 09/384,339(1999년 8월 26일자로 출원됨), 및 09/383,755(1999년 8월 26일자로 출원됨); 및 하기의 미국 가 특허 출원에 개시되고 청구된 화합물이 있다: 60/168207(1999년 11월 30일자로 출원됨); 60/170,119(1999년 12월 10일자로 출원됨); 60/177,718(2000년 1월 21일자로 출원됨); 60/168,217(1999년 11월 30일자로 출원됨), 및 60/200,834(2000년 5월 1일자로 출원됨). 상기 특허 출원들 및 가 특허 출원들은 각각 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
본 발명의 조성물을 또한 비정상적인 세포 성장 또는 암의 치료에 유용한 다른 작용제들, 예를 들어 비 제한적으로 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있는 작용제, 예를 들어 CTLA4(세포독성 림프구 항원 4) 항체 및 CTLA4를 차단할 수 있는 다른 작용제; 및 증식 억제제, 예를 들어 다른 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 구체적인 CTLA4 항체는 미국 가 출원 제 60/113,647 호(1998년 12월 23일자로 출원됨)에 개시된 것들을 포함하며, 상기 가 출원은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
하기의 실시예들은 본 발명의 독특한 다형체 형태들, 즉 화합물 1의 다형체 형태 I, II, III, IV, VI, VII 및 VIII의 제조를 추가로 예시할 것이나, 본 발명에 정의되거나 하기 특허청구된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃로 나타내고 모든 부 및 퍼센트는 중량 기준이다. HPLC 데이터를 휴렛 팩카드 HP-1100 HPLC를 사용하여 획득하였다.
실시예 1: 화합물 1의 다형체 형태 I의 제조 및 특성화
예를 들어 미국 특허 제 6,531,491 호(내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)의 실시예 33(a)에 따라 제조된 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸(4.6 g)을 50 ℃에서 메탄올 50 ㎖에 15분간 슬러리화시키고, 그 후에 물 50 ㎖을 가하였다. 상기 슬러리를 철저히 교반하고 실온으로 냉 각시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물 50 ㎖로 세척하고 이어서 에틸 아세테이트 30 ㎖로 세척하였다. 이어서 생성물을 고 진공 하에서 건조시켰다. HPLC 순도는 99%를 초과하였다.
도 1A는 화합물 1의 다형체 형태 I의 X-선 분말 회절 그림이다. 화합물 1의 다형체 형태 I을 차동 주사 열량측정에 의해 추가로 특성화하였다. 도 1B는 화합물 1의 다형체 형태 I 샘플의 차동 주사 열량측정(DSC) 프로파일이다. 화합물 1의 다형체 형태 I의 샘플은 약 10 ℃/분의 주사 속도에서 183 내지 190 ℃에서 개시하는 흡열반응을 나타내었다.
실시예 2: 화합물 1의 다형체 형태 II 의 제조 및 특성화
수화물인 화합물 1의 다형체 형태 II를, 화합물 1의 다형체 형태 I(37 ㎎)을 실온에서 6일간 93% 상대 습도 챔버에 두어 제조하였다(HPLC 순도 > 98.5%). 도 2A는 화합물 1의 다형체 형태 II의 X-선 분말 회절 그림이다. 화합물 1의 다형체 형태 II를 차동 주사 열량측정에 의해 추가로 특성화하였다. 도 2B는 화합물 1의 다형체 형태 II 샘플의 차동 주사 열량측정(DSC) 프로파일이다. 형태 II는 약 10 ℃/분의 주사 속도에서 102, 152 및 202 ℃에서 개시하는 흡열반응에 이어서 206 ℃에서 발열반응 및 210 ℃에서 또 다른 발열반응을 나타내었다.
실시예 3: 화합물 1의 다형체 형태 III 의 제조 및 특성화
화합물 1의 다형체 형태 III을, 화합물 1의 p-톨루엔설폰산 염 유도체를 에틸 아세테이트에서 중화시킨 다음 65 ℃에서 진공 하에서 건조시켜 제조하였다. 상기 화합물 1의 p-톨루엔 설폰산 염(421 g)을 0.84M NaHCO3 1800 ㎖ 및 에틸 아세테이트 1800 ㎖에 현탁시키고 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물 1800 ㎖ 및 에틸 아세테이트 800 ㎖로 세척하고, 50 ℃에서 밤새 실험실 진공 하에서 건조시켰다. 수율: 92%(HPLC 순도는 99%를 초과하였다). 다형체 형태 III은 에틸아세테이트 용매화물이다.
도 3A는 화합물 1의 다형체 형태 III의 X-선 분말 회절 그림이다. 화합물 1의 다형체 형태 III을 차동 주사 열량측정에 의해 추가로 특성화하였다. 도 3B는 화합물 1의 다형체 형태 III 샘플의 차동 주사 열량측정(DSC) 프로파일이다. 화합물 1의 다형체 형태 III의 샘플은 약 10 ℃/분의 주사 속도에서 125 내지 129 ℃에서 개시하는 흡열반응에 이어서 210 ℃에서 또 다른 흡열반응을 나타내었다.
다형체 형태 III을 열 중량측정 분석(TGA)에 의해 추가로 특성화하였다. 도 3C는 다형체 형태 III 샘플의 열 중량측정 분석(TGA) 프로파일이다. 다형체 형태 III 샘플의 전형적인 TGA 온도 기록도는 탈용매화를 가리킨다. 에틸 아세테이트의 손실은 약 10 ℃의 주사 속도에서 125 내지 129 ℃에서의 10% 샘플 중량 손실에 의해 지시된다.
실시예 4a: 화합물 1의 다형체 형태 IV 의 제조 및 특성화
화합물의 1의 다형체 형태 IV를 화합물 1의 다형체 형태 III으로부터 제조하였다. 화합물 1의 다형체 형태 III의 샘플(1.015 ㎏)을 60 ℃에서 메탄올 3 ℓ 및 아세트산 5 ℓ에 용해시켰다. 이어서 상기 용액을 여과하고 중간 진공에 의해 농축시켰다. 자일렌 6 ℓ를 60 ℃에서 가하고 이어서 충분한 진공에 의해 제거하였다. 자일렌 4 ℓ를 가하고 이어서 충분한 진공 하에서 제거한 다음 추가로 자일렌 4 ℓ로 처리하였다. 이어서 자일렌을 충분한 진공 하에서 제거하여 화합물 1의 다형체 형태 IV를 92% 수율로 수득하였다. HPLC 분석은 98.5%를 초과하는 순도를 나타내었다.
도 4A는 화합물 1의 다형체 형태 IV의 X-선 분말 회절 그림이다. 화합물 1의 다형체 형태 IV를 차동 주사 열량측정에 의해 추가로 특성화하였다. 도 4B는 다형체 형태 IV 샘플의 차동 주사 열량측정(DSC) 프로파일이다. 화합물 1의 다형체 형태 IV의 샘플은 약 10 ℃/분의 주사 속도에서 216 ℃에서 개시하는 흡열반응을 나타내었다.
실시예 4b: 화합물 1의 다형체 형태 IV 의 제조 및 특성화
팔라듐 촉매가 사용된 화합물 1의 합성에 따라, 하기의 과정을 수행하여 잔류 팔라듐을 제거하고 다형체 형태 IV에서 화합물 1을 결정화하였다.
자기 교반기가 구비된 12 ℓ 3-목 플라스크에 화합물 1 160.20 g 및 DMA 1.6 ℓ 및 THF 1.6 ℓ를 충전하였다. 20 분간 교반한 후에, 상기 혼합물은 균질화되었다. 상기 등명한 용액에 10% 시스테인-실리카 800.99 g을 충전하고 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 "중간" 소결된 유리 프릿화 깔때기를 통해 여과하고, 케이크를 DMA 500 ㎖ 및 THF 500 ㎖의 용액으로 세척하였다. 상기 케이크를 THF 2.0 ℓ로 추가 세척하고 여액을 별도의 플라스크에 수거하였다. 후자 여액 중의 휘발성 부분을 진공 하에서 제거하고 잔사를 주 여과물과 합 하였다. 상기 합한 여액을 다시 상기 12 ℓ 플라스크에 재충전한 다음 10% 시스테인-실리카 800 g을 충전하였다. 상기 플라스크에는 기계적 교반기가 구비되었으며 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 상기 혼합물을 "중간" 소결된 유리 프릿화 깔때기를 통해 여과하고, 상기 실리카를 DMA 500 ㎖ 및 THF 500 ㎖의 용매 혼합물에 이어서 THF 3.0 ℓ로 세척하였다. 상기 여액 중의 휘발성 부분을 진공 하에서 제거하고 나머지 용액을 22 ℓ 3-목 플라스크로 옮기고 물 12 ℓ로 처리하고(20 분의 기간에 걸쳐 가하였다), 이 단계에서 농후한 침전물이 형성되었다. 밤새 교반한 후에, 상기 혼합물을 여과하고 상기 케이크를 물 2.0 ℓ로 세척하고 흡입 건조시켰다.
상기 케이크를 5 ℓ 3-목 플라스크에 충전한 다음 THF 1.6 ℓ 및 DMF 160 ㎖을 충전하였다. 상기 플라스크에는 기계적 교반기, 환류 냉각기가 구비되었고, 상기 혼합물을 8 시간 동안 가열 환류시켰다. 밤새 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 샤크스킨 여과지를 통해 여과하고 흡입 건조시켰다. 상기 케이크를 5 ℓ 3-목 플라스크에 충전하고 MeOH 1.6 ℓ를 가하였다. 상기 플라스크에는 기계적 교반기, 수 냉각기가 구비되었으며, 내용물을 6 시간 동안 가열 환류하였다. 밤새 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 샤크스킨 여과지를 통해 여과하고 흡입 건조시켰다. 상기 케이크를 회전 증발기의 수욕에서 서서히 가열하면서 HOAc 1.6 ℓ에 용해시켰다. 상기 용액을 #3 여과지를 통해 여과하고 상기 여액의 전체 부피를 회전 증발기 상에서 60 ℃/60 ㎜Hg에서 ∼500 ㎖ 부피로 감소시켰다. 이 단계 후에, 상기 혼합물의 대부분은 황색 용액으로 남았으며 소량의 침전물이 형성되었다. 상기 플라스크에 자일렌 500 ㎖을 충전하고(침전물 형성됨) 전체 부피가 회전 증발기 상에서 60 ℃/60 ㎜Hg에서 ∼500 ㎖ 부피로 감소되었다. 상기 과정을 2 회 추가로 반복하였다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 상기 케이크를 자일렌 500 ㎖로 세척하고 흡입 건조시켰다. 상기 케이크를 유리 접시로 옮기고 80 ℃/27 in 진공에서 밤새 추가 건조시켰다. 상기 케이크는 회색이었으며 중량이 108.38 g이었고, 후속적으로 형태 IV의 결정 형태로 존재하는 것으로 측정되었다.
실시예 5: 화합물 1의 다형체 형태 VI 의 제조 및 특성화
화합물 1의 다형체 형태 III(2 g)을 에탄올 15 ㎖에 현탁시켰다. 파라톨루엔설폰산 모노하이드레이트 4 g을 가하고 상기 혼합물을 14 시간 동안 82 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 포화된 NaHCO3 용액 25 ㎖을 가하고 상기 현탁액을 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물 50 ㎖로 세척하고 45 ℃에서 밤새 실험실 진공 하에서 건조시켰다(HPLC 순도 > 99%).
도 5A는 화합물 1의 다형체 형태 VI의 X-선 분말 회절 패턴이다. 화합물 1의 다형체 형태 VI을 차동 주사 열량측정에 의해 추가로 특성화하였다. 도 5B는 화합물 1의 다형체 형태 VI 샘플의 차동 주사 열량측정(DSC) 프로파일이다. 형태 VI는 약 10 ℃/분의 주사 속도에서 약 197 ℃에서 개시하는 흡열반응에 이어서 약 209 ℃에서 또 다른 흡열반응을 나타내었다.
실시예 6: 화합물 1의 다형체 형태 VII 의 제조 및 특성화
화합물 1의 다형체 형태 VI(102 ㎎)을 아이소프로필 알콜 20 ㎖에 현탁하고, 30 분간 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 아이소프로필 알콜로 세척하고 진공 하에서 건조시켰다. 화합물 1의 다형체 형태 VII는 아이소프로판올 용매화물이다.
도 6A는 화합물 1의 다형체 형태 VII의 X-선 분말 회절 패턴이다. 화합물 1의 다형체 형태 VII를 차동 주사 열량측정에 의해 추가로 특성화하였다. 도 6B는 화합물 1의 다형체 형태 VII 샘플의 차동 주사 열량측정(DSC) 프로파일이다. 전형적인 프로파일은 샘플 의존성이다. 환류하는 THF로부터 단리된 하나의 샘플은 약 10 ℃/분의 주사 속도에서 약 105 ℃에서 흡열반응에 이어서 115 ℃에서 발열 반응 및 이어서 137 및 175 ℃에서 흡열반응을 나타내었다.
실시예 7: 화합물 1의 다형체 형태 VIII 의 제조 및 특성화
화합물 1의 다형체 형태 VII를 약 100 ℃에서 최소량의 환류 다이옥산에 용해시키고 이어서 실온으로 밤새 냉각시켰다. 큰 황색 결정을 여과에 의해 수거하고, 다이옥산으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 화합물 1의 다형체 형태 VIII은 다이옥산 용매화물이다. 도 7은 화합물 1의 다형체 형태 VIII의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
실시예 8: 정제 제형에서 다형체 형태 IV 의 용도
포비돈(4% w/w)을 물(5 배, w/w)에 용해시켜 과립화용 용액을 제조하였다. 실시예 4에서와 같이 제조된 화합물 1의 다형체 형태 IV(37%, w/w)를 락토오스(25%, w/w), 옥수수 전분(16%, w/w) 및 1 회 분취량의 크로스카멜로스 나트륨(2%, w/w)과 고 전단 과립화기에서 배합한다. 상기 혼합물을 건식 블렌딩하고, 이어서 상기 포비돈 용액과 함께 과립화한다. 상기 과립을 먼저 2분간 습윤시키고 60 ℃에서 5% 이하의 건조시 중량 값으로 건조시킨다. 상기 물질을 스크린 크기 045R로 건식 분쇄한다. 상기 분쇄된 물질을 나머지 크로스카멜로스 나트륨(3%, w/w) 및 미정질 셀룰로스(12%, w/w)와 블렌딩한다. 상기 블렌딩된 혼합물을 다시 마그네슘 스테아레이트(1%, w/w)와 블렌딩한다. 상기 혼합물을 정제 압착 장치 상에서 압착시켜 정제당 160 ㎎의 화합물 1을 함유하는 정제를 제조한다.
실시예 9: 화합물 1의 산 염의 생성
염 선별을 화합물 1에 대해 선별하여 그의 수 용해도를 개선시켰다. 화합물 1을 7 개의 상이한 100 mM 산 용액에 가하고 14일간 교반하여 동일 반응계에서 화합물 1의 7 개의 산 염 형태를 생성시켰다. 상기 사용된 7 개의 산은 하기와 같다: 메탄 설폰산; 황산; 염산; 인산; 브롬화 수소산; 말레산; 및 벤젠 설폰산. 이들 상이한 산 각각에 대해서, 화합물 1 20 ㎎을 관심 산의 100 mM 용액 1.6 ㎖과 함께 암실에서 밀봉 바이알 중에서 교반하였다. 최대 용해도 수준에 확실히 도달시키기 위해서, 상기 샘플들을 과잉의 고체가 확실히 존재하도록 주기적으로 검사하였다. 8일 후에, 상기 혼합물 400 ㎕를 제거하고 14,000 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 이어서 현탁액 100 ㎕를 제거하고, 아세토나이트릴/메탄올의 1:1 혼합물 900 ㎕로 희석하고, 이어서 HPLC에 의해 분석하였다. 두 번째 일련의 데이터를 상기 실험 개시 후 14일간 모아 임의의 장기적인 용해도 변화를 관찰하였다. 14일간의 샘플들을 상기 8일간의 연구에 대해 개시된 바와 동일한 과정에 따라 제 조하였다. HPLC 분석을 프라임스피어(Primesphere) 컬럼, C18, 5 ㎛, 150 x 4.6 ㎜를 사용하여, 1.5 ㎖/분의 유속 및 10 ㎕의 주입 부피로 수행하였다. 하기의 표는 2 주에 걸쳐 형성된 화합물 1의 7 개의 상이한 염 형태들의 용해도를 요약한다. 일반적으로, 이들 용해도 값은 8 내지 14일간 단지 약간의 변화를 보였다.
Figure 112007033025048-PCT00003
최고의 용해도(메탄 설폰산, 황산 및 염산)를 나타낸 화합물 1의 염 형태를 추가로 특성화하였다. 대략 30 ㎎의 각각의 슬레이트를 실온 및 93% 상대 습도에서 챔버 중의 바이알에 넣었다. 6일 후에, 흡수된 물의 중량%, X-선 분말 회절 패턴 및 차동 주사 열량측정 데이터를 획득하였다. 2 개의 다형체가 염산 염(형태 I 및 II)에 대해서 관찰되었고, 3 개의 다형체가 메탄 설폰산 염(형태 I, II 및 III)에 대해서, 3 개의 다형체가 황산 염(I, II 및 III)에 대해서 관찰되었다. 이들 다형체 형태를 고 강도 빛에 대한 안정성에 관하여 추가로 분석하였다. 대략 0.4 ㎎의 각각의 염을 HPLC 바이알에 칭량하여 넣었다. 이를 각각의 염에 대해 총 5 회 반복하여 4 개의 샘플과 하나의 기준을 제공하였다. 상기 샘플들을 고 강도 광 챔버에 넣고 0, 1, 2 및 6 시간 조사하였다. 아세토나이트릴 1 ㎖ 및 메탄올 1 ㎖을 가하여 HPLC 분석 전에 각각의 표준 및 샘플을 용해시켰다. 황산 염의 형태 II를 제외하고, 모든 샘플들은 고 강도 빛에 노출 시 현저하게(14% - 97%) 품질이 떨어졌다.
실시예 10: 화합물 1의 인간 대사산물
화합물 1은 도 8에 도시된 바와 같이 인간의 다양한 대사산물들로 광범위한 대사를 진행한다. 3 개의 산소화된 대사산물 M12(화합물 1의 설폭사이드), M15(화합물 1의 설폰) 및 M9(화합물 1의 혼합된 설폭사이드화/N-산화된 생성물)의 화학 구조를 크로마토그래피 체류 시간 및 이들의 확실한 비교 표준에 대한 생체 내 대사산물의 질량 스펙트럼에서의 비교를 근거로 확인하였다. 화합물 1의 글루쿠로나이드(M7)의 화학 구조를 상기 대사산물의 단리에 이어서 NMR 측정에 의해 확인하였다. 대사산물 M5는 m/z 342에서 [M+H]+ 이온을 나타내었다. M5의 MS2 및 MS3 생성물 이온 질량 스펙트럼의 해석은 M5가 화합물 1의 데피리디닐 카복실산임을 암시하였다. 상기 제안된 M5의 구조(또는 원소 조성) 및 그의 주요 단편 이온(m/z 342, 311, 265 및 237)은 모두 정확한 질량 측정(모두에 대한 질량 측정 정확성 ≤1.2 ppm)에 의해 측정된 원소 조성과 고도로 일치하였다. 대사산물 M8a, M12a 및 M14의 명확한 구조는 현재 알려져 있지 않다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 나타낸 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정 형태:
    화학식 1
    Figure 112007033025048-PCT00004
  2. 제 1 항에 있어서,
    다형체 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VI, 형태 VII, 및 형태 VIII로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 결정 형태.
  3. 제 1 항에 있어서,
    형태 IV의 다형체인 결정 형태.
  4. 제 1 항에 있어서,
    8.9 ± 0.1 및 15.7 ± 0.1의 회절 각(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  5. 제 1 항에 있어서,
    8.9 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 15.7 ± 0.1 및 19.2 ± 0.1의 회절 각(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  6. 제 1 항에 있어서,
    도 4A에 도시된 바와 필수적으로 동일한 회절 각(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  7. 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 형태로, 하기의 결정 형태: 다형체 형태 I, II, III, IV, VI, VII 및 VIII 중 2 개 이상을 포함하는 고체 형태.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 결정 형태를 포함하는 약학 조성물.
  9. 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 포유동물 질병의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 제 8 항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    포유동물 질병이 종양 성장, 세포 증식 또는 혈관형성과 관련 있는 방법.
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