BR112012019050B1

BR112012019050B1 - Sal anidro de forma a do s-camsilato de 8-fluoro-2-{metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetra- hidro-6hazepino[5,4,3cd]indol-6-ona, composição e uso do mesmo

Info

Publication number: BR112012019050B1
Application number: BR112012019050-4A
Authority: BR
Inventors: Patricia Ann Basford; Anthony Michael Campeta; Adam Gillmore; Matthew Cameron Jones; Eleftherios Kougoulos; Suman Luthra; Robert Walton
Original assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2010-02-12
Filing date: 2011-02-10
Publication date: 2021-12-21

Abstract

SAIS E POLIMORFOS DE 8-FLUORO-2{METIL-AMINO)METIL]FENIL}-1,3,4,5-TETRA-HIDRO-6H-AZEPINO[5,4,3 CD]IN-DOL-6-ONA, BEM COMO O USO DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a novas formas polimórficas de 8-fluoro-2-{4-[metilamino)metil}-1,3,4,5-tetra-hidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indo-6-ona, e aos processos para sua preparação. Tais formas polimórficas podem ser um componente de uma composição farmacêutica e podem ser usadas para tratar uma condição de doença mamífera mediada por atividade de poli(ADP-ribose) polimerase incluindo a condição de doença tal como câncer.

Description

Pedidos Relacionados

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente dos Estados Unidos n° 61/304.277, depositado em 12 de fevereiro de 2010, que é pelo presente incorporado por referência em sua totalidade.

Campo

[002] A presente invenção refere-se a novos sais polimórficos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetra-hidro-6H- azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, e aos métodos para sua preparação. A invenção está também direcionada às composições farmacêuticas que contêm pelo menos uma forma polimórfica e ao uso terapêutico e/ou profilático de tais formas polimórficas e composições.

Antecedentes

O composto 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5- tetra-hidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona ("Composto 1")

é um inibidor de molécula pequeno de poli(ADP-ribose) polimerase (PARP). Composto 1, e métodos de prepará-los, são descritos nas Patentes dos Estados Unidos n°s 6.495.541; 6.977.298; 7.429.578 e 7.323.562. Certos sais e polimorfos dos mesmos, de Composto 1, são descritos na Patente dos Estados Unidos n° 7.268.126 e na Publicação de Patente Internacional n° WO 04/087713. Outras publicações que descrevem o Composto 1 e usos do mesmo incluem Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos n° 2006-0074073, e Patentes dos Estados Unidos 7.351.701 e 7.531.530.

[003] PARP é uma família de enzimas nucleares responsáveis por ri-bosilação de ADP (uma modificação de proteína pós- translacional) em que as poli(ADP-ribosil)transferases transferem a porção de ADP-ribose de NAD+ em cadeias laterais de aminoácido específicas em proteínas-alvo nucleares tais como histonas e enzimas de reparo de DNA e/ou e unidades de ADP-ribose anteriormente ligadas. Em humanos, a família de PARP abrange 17 enzimas das quais PARP-1 é a melhor caracterizado (Otto H, Reche PA, Bazan F e outro, In silico Characterization de the family of PARP-like poli(ADP- ribosyl)transferases (pARTs), BMC Genomics 2005;6:139). Estudos farmacológicos mostraram que o Composto 1 é um inibidor de PARP-1 (Ki = 1,4 nM) e PARP-2 (Ki = 0,17 nM).

[004] PARP-1 está envolvida em homeostasia de DNA através da ligação a rompimentos de DNA e atraindo proteínas de reparo de DNA para o sítio do dano de DNA. PARP-1 através da adição de unidades de ADP-ribose nas proteínas-alvo fornece os recursos energéticos necessários para o relaxamento de cromatina e o processo de reparo de DNA. Estas ações promovem e facilitam o reparo de DNA. Dependendo da extensão da ativação de PARP-1 de dano de DNA e subsequente poli(ADP-ribosil)ação medeiam o reparo DNA danificado ou induzem à morte celular. Quando dano de DNA é moderado, PARP-1 desempenha um papel significante no processo de reparado de DNA. Contrariamente, no evento de dano de DNA maciço, a ativação excessiva de PARP-1 desgasta a mistura de ATP celular, que finalmente induz à mortalidade celular por necrose (Tentori L, Portarena I, Graziani G, Potential applications of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inibitors, Pharmacol Res 2002; 45:73-85).

[005] Na terapia de câncer, a maioria dos fármacos úteis bem como radiação ionizante exercem seu efeito terapêutico através do dano de DNA. Reparo mediado por enzima de rupturas de DNA de filamento simples ou duplo é um mecanismo potencial de resistência à radioterapia ou fármacos citotóxicos cujo mecanismo de ação dependo do dano de DNA. Inibição de enzimas de série de reação de reparo de DNA é, desse modo, uma estratégia para a potenciação de agentes anticâncer. A inibição de PARP-1 mostrou potencializar a atividade de agentes danificadores de DNA e radiação ionizante in vivo e in vitro. Consequentemente, PARP foi identificado como um alvo terapêutico para terapia de câncer em combinação com agentes danificadores de DNA. (Tentori L, Leonetti C, Scarsella M, e outro, Systemic administration of GPA 15427, a novel poli(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor, increases the antitumor activity of temozolomide against intracranial melanoma, glyoma, lymphoma, Clin Cancer Res 2003; 9:5370-9. Satoh MS, Poirier GG, Lindahl T, NAD(+)-dependent repair of damaged DNA by human cell extracts, J Biol Chem 1993; 268:5480-7).

[006] Além do papel potencial como agentes quimiopotenciado- res ou radiossensibilizantes, evidência mais recente surgiu a partir da sensibilidade de linhagens celulares, homozigóticos quanto à mutação de BRCA1 ou BRCA2, a um inibidor de PARP somente. (Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, e outro, Specific killing of BRCA-2 deficient tumors with inhibitors of poli(ADP-ribose) polymerase, Nature 2005; 434:913-7. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, e outro, Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy, Nature 2005; 434:917-21.) Dados clínicos preliminaries de um estudo de fase I com um inibidor de PARP de agente simples foi recentemente publicado (Yap TA, Boss DS, Fong M, e outro, First in human phase I pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) study of KU- 0059436 (Ku), a small molecule inhibitor of poli ADP-ribose polymer ase (PARP) in cancer patients (p) including BRCA 1/2 mutation carriers, (J Clin Oncol 2007; 25 (Supplement June 20):3529).

[007] É desejável ter sais cristalinos e formas polimórficas dos mesmos que possuem propriedades responsáveis pela formulação e fabricação confiáveis.

Sumário da Invenção

[008] Algumas modalidades descritas aqui fornecem um sal de maleato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetra-hidro- 6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona. Em algumas modalidades, o sal de maleato é cristalino. Em algumas modalidades, o sal de maleato é um sal anidroso cristalino.

[009] Em algumas modalidades, o sal de maleato tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende um ou mais ou dois ou mais picos em ângulos de difração (2θ) selecionados do grupo que consiste em 6,0 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, e 21,7 ± 0,2. Em algumas modalidades, o referido padrão de difração de pó de raio X é obtido usando raios X de K-alfai de cobre em um comprimento de onda de 1,5406 Ângs- trons. Em algumas modalidades, o sal de maleato tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende picos em ângulos de difra- ção (2θ) de 6,0 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, e 21,7 ± 0,2, em que o referido padrão de difração de pó de raio X é obtido usando raios X de K-alfa1 de cobre em um comprimento de onda de 1,5406 Ângstrons. Em outras modalidades, o sal tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende picos em ângulos de difração (2θ) essencialmente igual como mostrado na figura 1. Em modalidades adicionais, o sal tem um termograma de calorimetria diferencial de varredura essencialmente igual como mostrado na figura 2. Em algumas modalidades, o sal é um polimorfo substancialmente puro de Forma A de polimorfo de maleato.

[010] Em algumas modalidades, o sal de maleato tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende um ou mais ou dois ou mais picos em ângulos de difração (2θ) selecionados do grupo que consiste em 7,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, e 24,3 ± 0,2. Em algumas modalidades, o referido padrão de difração de pó de raio X é obtido usando raios X de K-alfai de cobre em um comprimento de onda de 1,5406 Ângs- trons. Em algumas modalidades, o sal de maleato tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende picos em ângulos de difra- ção (2θ) de 7,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, e 24,3 ± 0,2, em que o referido padrão de difração de pó de raio X é obtido usando raios X de K-alfa1 de cobre em um comprimento de onda de 1,5406 Ângstrons. Em outras modalidades, o sal de maleato tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende picos em ângulos de difração (2θ) essencialmente igual como mostrado na figura 3 ou Figura 4. Em algumas modalidades, o sal de maleato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende um ou mais ou dois ou mais deslocamentos químicos 13C selecionados do grupo que consiste em 171,3 ± 0,2, 112,4 ± 0,2, e 43,8 ± 0,2 ppm. Em algumas modalidades, o sal de maleato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende deslocamentos químicos 13C a 171,3 ± 0,2, 112,4 ± 0,2, e 43,8 ± 0,2 ppm. Em outras modalidades, o sal de maleato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende deslocamentos químicos 13C em posições essencialmente iguais como mostrado na figura 5. Em algumas modalidades, o sal de maleato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende um descolamento químico 19F a -123,1 ± 0,2 ppm. Em outras modalidades, o sal de maleato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende deslocamentos químicos 19F em posições essencialmente iguais como mostrado na figura 6. Em algumas modalidades, o sal de maleato tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende um ou mais ou dois ou mais ou três picos em ângulos de difração (2θ) selecionados do grupo que consiste em 7,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, e 24,3 ± 0,2 obtidos usando raios X de K-alfa1 de cobre em um comprimento de onda de 1,5406 Ângstrons; e: 1) um espectro de RMN de estado sólido que compreende um ou mais ou dois ou mais ou três deslocamentos químicos 13C selecionados do grupo que consiste em 171,3 ± 0,2, 112,4 ± 0,2, e 43,8 ± 0,2 ppm; e/ou 2) um espectro de RMN de estado sólido que compreende um descolamento químico 19F a -123,1 ± 0,2 ppm. Em modalidades adicionais, o sal tem um termograma de calorimetria diferencial de varredura essencialmente igual como mostrado na figura 7. Em modalidades adicionais, o sal tem uma isoterma por absorção de vapor dinâmica essencialmente igual como mostrado na figura 8. Em algumas modalidades, o sal de maleato tem um ou mais picos espectrais de FT-IR como mostrado na tabela 6. Em algumas modalidades, o sal de maleato tem um ou mais picos espectrais de FT-Raman como mostrado na tabela 7. Em algumas modalidades, o sal de maleato é um polimorfo substancialmente puro de Forma B de polimorfo de maleato. Algumas modalidades fornecem uma mistura de Forma A de polimorfo de maleato e Forma B de polimorfo de maleato.

[011] Modalidades adicionais fornecem uma composição farmacêutica que compreende um sal de maleato (por exemplo, Forma A de polimorfo de maleato ou Forma B de polimorfo de maleato ou uma mistura dos mesmos). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma forma de dosagem sólida (por exemplo, um comprimido). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende aproximadamente 10% a 25% do sal de maleato, aproximadamente 45% a 60% de celulose microcristalina, aproximadamente 20% a 35% de fosfato de dicálcio anidroso, aproximadamente 0,1% a 5% de glicolato de amido de sódio (tipo A), e aproximadamente 0,1% a 5 % de estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende aproximadamente 17,18% do sal de maleato, aproximadamente 52,55% de celulose mi- crocristalina, aproximadamente 26,27% de fosfato de dicálcio anidro- so, aproximadamente 3% de glicolato de amido de sódio (tipo A), e aproximadamente 1% de estearato de magnésio. Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de uma condição de doença mamífera mediada por atividade de poli(ADP-ribose) polimerase, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um sal de maleato (por exemplo, Forma A de polimorfo de maleato ou Forma B de polimorfo de maleato ou uma mistura dos mesmos). Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de câncer em um mamífero, o método compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um sal de maleato (por exemplo, Forma A de polimorfo de maleato ou Forma B de polimorfo de maleato ou uma mistura dos mesmos).

[012] Algumas modalidades descritas aqui referem-se a um sal de camsilato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetra- hidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona. Em algumas modalidades, o sal de camsilato é cristalino. Em algumas modalidades, o sal de camsilato é um sal anidroso cristalino. Em algumas modalidades, o camsilato é S-camsilato. Em outras modalidades, o camsilato é R-camsilato.

[013] Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende um ou mais ou dois ou mais ou três ou mais ou quatro ou mais picos em ângulos de difra- ção (2θ) selecionados do grupo que consiste em 6,0 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 14,8 ± 0,2 16,7 ± 0,2, e 22,4 ± 0,2. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende um ou mais ou dois ou mais ou três picos em ângulos de difração (2θ) selecionados do grupo que consiste em 12,2 ± 0,2, 14,8 ± 0,2, e 22,4 ± 0,2. Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio X é obtido usando raios X de K-alfa1 de cobre em um com-primento de onda de 1,5406 Ângstrons. Em outras modalidades, o sal de camsilato tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende picos em ângulos de difração (2θ) essencialmente igual como mostrado na figura 9 ou 10. Em algumas modalidades, o sal de camsi- lato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende um ou mais ou dois ou mais deslocamentos químicos 13C selecionados do grupo que consiste em 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2, e 17,3 ± 0,2 ppm. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende deslocamentos químicos 13C at 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2, e 17,3 ± 0,2 ppm. Em outras modalidades, o sal de camsilato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende deslocamentos químicos 13C em posições essencialmente iguais como mostrado na figura 11. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende um ou mais deslocamentos químicos 19F selecionados do grupo que consiste em -118,9 ± 0,2 e -119,7 ppm ± 0,2. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende deslocamentos químicos 19F a -118,9 ± 0,2 e -119,7 ppm ± 0,2. Em outras modalidades, o sal de camsilato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende deslocamentos químicos 19F em posições essencialmente iguais como mostrado na figura 12. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende um ou mais ou dois ou mais ou três ou mais ou quatro ou mais ou cinco picos em ângulos de difração (2θ) selecionados do grupo que consiste em 6,0 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 14,8 ± 0,2 16,7 ± 0,2, e 22,4 ± 0,2 obtidos usando raios X de K-alfa1 de cobre em um comprimento de onda de 1,5406 Ângstrons; e 1) um espectro de RMN de estado sólido que compreende um ou mais ou dois ou mais ou três deslocamentos químicos 13C selecionados do grupo que consiste em 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2, e 17,3 ± 0,2 ppm; e/ou 2) um espectro de RMN de estado sólido que compreende um ou mais ou dois deslocamentos químicos 19F selecionados do grupo que consiste em -118,9 ± 0,2 e -119,7 ppm ± 0,2. Em modalidades adicionais, o sal tem um termograma de calorimetria diferencial de varredura essencialmente igual como mostrado na figura 13. Em modalidades adicionais, o sal tem uma isoterma por absorção de vapor dinâmica essencialmente igual como mostrado na figura 14. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um ou mais picos espectrais de FT-IR como mostrado na tabela 12. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um ou mais picos espectrais de FT-Raman como mostrado na tabela 13. Em algumas modalidades, o sal é um polimorfo substancialmente puro de Forma A de polimorfo de S-camsilato.

[014] Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende picos em ângulos de difração (2θ) essencialmente igual como mostrado na figura 15. Em algumas modalidades, o sal é um polimorfo substancialmente puro de polimorfo de S-camsilato Forma B. Algumas modalidades fornecem uma mistura de Forma A de polimorfo de S-camsilato e polimorfo de S- camsilato Forma B.

[015] Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende picos em ângulos de difração (2θ) essencialmente igual como mostrado na figura 18. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um padrão de difração de pó de raio X que compreende um ou mais ou dois ou mais ou três picos em ângulos de difração (2θ) selecionados do grupo que consiste em 15,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, e 24.7 ± 0,2. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende um ou mais deslocamentos químicos 13C como mostrado na tabela 16. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um ou mais deslocamentos químicos 19F como mostrado na tabela 17. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende dois ou mais deslocamentos químicos 13C selecionados do grupo que consiste em 211,7± 0,2, 132,5 ± 0,2, e 19.4 ± 0,2 ppm. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende deslocamentos químicos 13Ca 211,7± 0,2, 132,5 ± 0,2, e 19,4 ± 0,2 ppm. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um espectro de RMN de estado sólido que compreende um descolamento químico 19F a -118.5 ± 0,2. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um ou mais picos espectrais de FT-IR como mostrado na tabela 18. Em algumas modalidades, o sal de camsilato tem um ou mais picos espectrais de FT- Raman como mostrado na tabela 19. Em algumas modalidades, o sal é um polimorfo substancialmente puro de Forma C de polimorfo de S- camsilato. Algumas modalidades fornecem uma mistura de dois ou mais de Forma A de polimorfo de S-camsilato, polimorfo de S- camsilato Forma B e Forma C de polimorfo de S-camsilato.

[016] Em algumas modalidades, o sal é um polimorfo substancialmente puro de forma A de polimorfo de R-camsilato. Outras modalidades fornecem sais de camsilato adicionais. Os sais podem ter várias relações de ácido R:S canfor sulfônico, por exemplo, um sal de 1R:1S- camsilato, um sal de 1R:9S-camsilato, um sal de 1R:3S-camsilato, e um sal de 1R:7S-camsilato.

[017] Outras modalidades fornecem uma forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1.

[018] Modalidades adicionais fornecem uma composição farmacêutica que compreende um sal de camsilato descrito aqui (por exemplo, Forma A de polimorfo de S-camsilato, polimorfo de S-camsilato Forma B, Forma C de polimorfo de S-camsilato, Forma A de polimorfo de R- camsilato ou uma mistura dos mesmos). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma forma de dosagem sólida (por exemplo, um comprimido). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende aproximadamente 10% a 25% do sal de camsilato, aproximadamente 45% a 60% de celulose microcristalina, aproximadamente 20% a 35% de fosfato de dicálcio anidroso, aproxima-damente 0,1% a 5 % de glicolato de amido de sódio (tipo A), e aproxima-damente 0,1% a 5% de estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende aproximadamente 17,18% do sal de camsilato, aproximadamente 52,55% de celulose microcristali- na, aproximadamente 26,27% de fosfato de dicálcio anidroso, aproximadamente 3% de glicolato de amido de sódio (tipo A), e aproximadamente 1% de estearato de magnésio. Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de uma condição de doença mamífera mediada por atividade de poli(ADP-ribose) polimerase, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um sal de camsilato descrito aqui (por exemplo, Forma A de polimorfo de S-camsilato, polimorfo de S-camsilato Forma B, Forma C de polimorfo de S-camsilato , Forma A de polimorfo de R-camsilato ou uma mistura dos mesmos). Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de câncer em um mamífero, o método compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um sal de S-camsilato descrito aqui (por exemplo, Forma A de polimorfo de S-camsilato, polimorfo de S-camsilato Forma B, Forma C de polimorfo de S-camsilato, Forma A de polimorfo de R-camsilato ou uma mistura dos mesmos).

[019] Outras modalidades fornecem uma composição farmacêutica que compreende duas ou mais formas de polimorfo ou sais descritos aqui.

[020] Modalidades adicionais fornecem métodos de tratamento de uma condição de doença mamífera mediada por atividade de poli(ADP- ribose) polimerase, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica descrito aqui em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais substâncias, tais como agentes antitumor, agentes anti-angiogênese, inibidores de trans- dução de sinal, e agentes antiproliferativos, inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxi- cos, anti-hormônios, e antiandrogênios. Algumas modalidades fornecem um método de tratamento de câncer em um mamífero, o método compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica descrito aqui em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais substâncias, tais como agentes antitumor, agentes anti-angiogênese, inibidores de transdução de sinal, e agentes antiproliferativos, inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios, e antiandrogênios.

Definições

[021] Como usado aqui, o termo "Composto 1" refere-se ao composto químico 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetra-hidro- 6H-azepino [5,4,3-cd]indol-6-ona, também representado pela fórmula estrutural:

[022] O termo "agente ativo" ou "ingrediente ativo" refere-se a uma forma polimórfica de Composto 1, ou a uma forma sólida que compreende duas ou mais formas polimórficas ou forma amorfa de Composto 1.

[023] Como usado aqui, o termo "substancialmente puro" com referência a uma forma polimórfica particular (ou a uma mistura de duas ou mais formas polimórficas) de Composto 1 indica que a forma po- limórfica (ou uma mistura) inclui menos do que 10%, preferivelmente menos do que 5%, preferivelmente menos do que 3%, preferivelmente menos do que 1% por peso de impurezas, incluindo outras formas po- limórficas de Composto 1. Tal pureza pode ser determinada, por exemplo, por difração de pó de raio X.

[024] Como usado aqui, o termo "polimorfo" refere-se a diferentes formas cristalinas do mesmo composto e outras formas moleculares de estado sólido incluindo pseudo-polimorfos, tal como hidratos (por exemplo, ligação de água presente na estrutura cristalina) e solvatos (por exemplo, ligação de solvente diferente de água) do mesmo composto. Diferentes polimorfos cristalinos têm diferentes estruturas cristalinas devido a um empacotamento diferente das moléculas na treliça. Isto resulta em uma simetria cristalina diferente e/ou parâmetros de célula de unidade que diretamente influencia suas propriedades físicas tais como características de difração de raio X de cristais ou pós. Um polimorfo diferente, por exemplo, em geral difratar-se-á em um diferente grupo de ângulos e fornecerá diferentes valores para as intensidades. Portanto, difração de pó de raio X pode ser usada para identificar diferentes polimorfos, ou uma forma sólida que compreende mais do que um polimorfo, de uma maneira reproduzível e confiável (S. Byrn e outro, Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Con-siderations, Pharmaceutical research, Volume 12, n° 7, páginas 945 a 954, 1995; J. K. Haleblian e W. McCrone, Pharmacetical Applications of Polimorphism, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 58, n° 8, páginas 911 a 929, 1969). Formas polimórficas cristalinas são de interesse à indústria farmacêutica e especialmente aquelas envolvidas no desenvolvimento de formas de dosagem adequadas. Se a forma poli- mórfica não for mantida constante durante os estudos clínicos ou es-tabilidade, a forma de dosagem exata usada ou estudada não poderá ser comparável de um lote para outro. É também desejável ter processos para produção de um composto com a forma polimórfica selecionada em pureza elevada quando o composto é usado em estudos clínicos ou produtos comerciais visto que as impurezas presentes podem produzir efeitos toxicológicos indesejáveis. Certas formas polimórficas podem exibir estabilidade termodinâmica realçada ou podem ser mais facilmente fabricadas em pureza elevada em grandes quantidades, e desse modo são mais adequadas para inclusão em formulações farmacêuticas. Certos polimorfos podem exibir outras propriedades físicas vantajosas tais como falta de tendências higroscópicas, solubilidade melhorada, e taxas realçadas de dissolução devido às energias de treliça diferentes.

[025] O termo "padrão de difração de pó de raio X" ou "PXRD" refere-se ao difractograma experimentalmente observado ou parâmetros derivados do mesmo. Padrões de difração de pó de raio X são tipicamente caracterizados por posição de pico (abscissa) e intensidades de pico (ordenadas). O termo "intensidades de pico" refere-se às intensidades de sinal relativas dentro de um determinado padrão de difração de raio X. Fatores que podem afetar as intensidades de pico relativas são espessura de amostra e orientação preferida (isto é, as partículas cristalinas não são distribuídas randomicamente). O termo "posições de pico" como usado aqui refere-se às posições de reflexo de raio X quando avaliadas e observadas nos experimentos de difra- ção de pó de raio X. As posições de pico são diretamente relacionadas com as dimensões celulares unitárias. Os picos, identificados por suas respectivas posições de pico, foram extraídas dos padrões de difração para as várias formas polimórficas de sais de Composto 1.

[026] O termo "valor de 2 teta" ou "2θ" refere-se à posição de pico em graus com base na estrutura experimental do experimento de difração de raio X e é uma unidade abscissa comum em padrões de difração. Em geral, a estrutura experimental requer que se um reflexo for difratado quando o feixe de entrada forma um ângulo teta (θ) com um certo plano de treliça, o feixe refletido seja registrado em um ângulo 2 teta (2θ). Deve-se entender que a referência aqui a valores 2θ específicos para uma forma polimórfica específica destina-se a significar os valores 2θ (em graus) quando avaliados usando as condições experimentais de difração de raio X como descrito aqui.

[027] O termo "amorfo" refere-se a qualquer substância sólida que (i) não tem ordem em três dimensões, ou (ii) exibe ordem em menos do que três dimensões, ordem apenas durante curtas distâncias (por exemplo, menos do que 10 Â), ou ambas. Desse modo, substâncias amorfas incluem materiais parcialmente cristalinos e mesofases cristalinas com, por exemplo, ordem translacional mono- ou bidimensional (cristais líquidos), distúrbio orientacional (cristais orientacional- mente desordenados), ou distúrbio conformacional (cristais conforma- cionalmente desordenados). Sólidos amorfos podem ser caracterizados por técnicas conhecidas, incluindo cristalografia de difração de pó de raio X (PXRD), espectroscopia de ressonância magnética nuclear de estado sólido (ssRMN), Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC), ou alguma combinação destas técnicas. Sólidos amorfos fornecem padrões de PXRD difusos, tipicamente compreendidos de um ou dois picos amplos (isto é, picos tendo larguras de base de cerca de 5o 2θ ou maiores).

[028] O termo "cristalino" refere-se a qualquer substância sólida exibindo ordem tridimensional, que ao contrário a uma substância sólida amorfa, fornece um padrão de PXRD característico com picos nitidamente definidos.

[029] O termo "temperatura ambiente" refere-se a uma condição de temperatura tipicamente encontrada em uma instalação de laboratório. Isto inclui a faixa de temperatura aproximada de cerca de 20 a cerca de 30°C.

[030] O termo "quantidade detectável" refere-se a uma quantidade ou quantidade por volume de unidade que pode ser detectada usando técnicas convencionais, tais como difração de pó de raio X, calorimetria diferencial de varredura, HPLC, Espectroscopia de Infravermelho de Transformação Fourier (FT-IR), espectroscopia Raman, e similares.

[031] O termo "solvato" descreve um complexo molecular que compreende a substância de fármaco e uma quantidade estequiomé- trica ou não estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente (por exemplo, etanol). Quando o solvente é firmemente ligado ao fár- maco, o complexo resultante terá uma estequiometria bem definida que é independente de umidade. Quando, entretanto, o solvente é fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscópi- cos, o teor de solvente dependerá das condições de umidade e secagem. Em tais casos, o complexo frequentemente será não estequio- métrico.

[032] O termo "hidrato" descreve a solvato que compreende a substância de fármaco e uma quantidade estequiométrica ou não es- tequiométrica de água.

[033] O termo "umidade relativa" refere-se à relação da quantidade de vapor de água em ar em uma determinada temperatura para a quantidade máxima de vapor de água que pode ser mantida naquela temperatura e pressão, expressa como uma porcentagem.

[034] O termo "intensidade relativa" refere-se a um valor de intensidade derivado de um padrão de difração de raio X de amostra. A escala de faixa ordenada para um padrão de difração é designada um valor de 100. Um pico tendo intensidade que se inclui entre cerca de 50% a cerca de 100% nesta intensidade de escala é denominado muito forte (vs); um pico tendo intensidade que se inclui entre cerca de 50% a cerca de 25% é denominado forte (s). Picos mais fracos adicionais estão presentes nos padrões de difração típicos e são também característicos de um determinado polimorfo.

[035] O termo "suspensão" refere-se a uma suspensão sólida suspensa em um meio líquido, tipicamente água ou um solvente orgânico.

[036] O termo "sob vácuo" refere-se às pressões típicas obteníveis por uma bomba a vácuo de diafragma livre de óleo ou óleo de laboratório.

[037] O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma composição que compreende uma ou mais formas polimórficas de sais de Composto 1 descritas aqui, e outros componentes químicos, tais como veículos, diluentes, veículos e/ou excipientes fisiologicamen- te/farmaceuticamente aceitáveis. O propósito de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo tal como um humano ou outro mamífero.

[038] O termo "farmaceuticamente aceitável" "veículo", "diluente", "veículo", ou "excipiente" refere-se a um material (ou materiais) que pode ser incluído com um agente farmacêutico particular para formar uma composição farmacêutica, e pode ser sólida ou líquida. Veículos sólidos exemplares são lactose, sacarose, talco, gelatina, ágar, pecti- na, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares. Veículos líquidos exemplares são xarope, óleo de amendoim, azeite de oliva, água e similares. Similarmente, o veículo ou diluente pode incluir material de retardamento ou de liberação com o tempo conhecido na técnica, tal como monoestearato de glicerila ou diastearato de glicerila sozinho ou com uma cera, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, me- tilmetacrilato e similares.

[039] O termo "mediado por atividade de poli(ADP-ribose) polime- rase (PARP)" refere-se aos processos biológicos ou moleculares que são regulados, modulados, ou inibidos por atividade de PARP. Para certas aplicações, a inibição de atividade de PARP associada com câncer é preferida. Modalidades descritas aqui incluem métodos de modulação ou inibição de atividade de PARP, por exemplo, em mamíferos, administrando-se formas de sal polimórficas de Composto 1, ou uma forma sólida que compreende duas ou mais formas de sal poli- mórficas de Composto 1. A atividade ou eficácia de formas de sal polimórficas de Composto 1, ou uma forma sólida que compreende duas ou mais tais formas, pode ser avaliada como descrito, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos n° 6.495.541 e Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos n° 2006-0074073, o teor das quais são incorporadas por referência em suas totalidades.

[040] O termo "tratamento", como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou condição a qual tal termo aplica-se, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo "tratamento", como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, refere-se ao ato de "tratar" como definido imediatamente acima. Por exemplo, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" podem referir-se a um método de alívio ou ab-rogando um distúrbio hiperproliferativo (por exemplo, câncer) e/ou um ou mais de seus sintomas concomitantes. Com respeito particularmente a câncer, estes termos podem indicar que a expectativa de vida de um indivíduo afetado com um câncer será aumentada ou que um ou mais dos sintomas dos sintomas da doença serão reduzidos.

[041] Uma "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de um agente que significantemente inibe a proliferação e/ou impede a desdi- ferenciação de uma célula eucariótica, por exemplo, uma célula de mamífero, inseto, planta ou fúngica, e é eficaz para a utilidade indicada, por exemplo, tratamento terapêutico específico.

[042] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquela quantidade do composto ou polimorfo sendo administrado que pode aliviar até certo ponto um ou mais sintomas do distúrbio que está sendo tratado. Em referência ao tratamento de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade que, por exemplo, tem pelo menos um dos seguintes efeitos: (1) Redução do tamanho do tumor; (2) Inibição (isto é, diminuição até certo ponto, preferi-velmente interrupção) de metástase de tumor; (3) Inibição até certo ponto (isto é, diminuição até certo ponto, preferivelmente interrupção) de crescimento de tumor, e (4) Alívio até certo ponto (ou, preferivelmente, eliminação) de um ou mais sintomas associados com o câncer.

Breve Descrição dos Desenhos

[043] A figura 1 mostra um padrão de difração de pó de raio X (PXRD) de um sal de maleato de Composto 1, polimorfo Forma A, usando radiação de CuKα a 1,5406 Â.

[044] A figura 2 mostra termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) de um sal de maleato de Composto 1, polimorfo Forma A.

[045] A figura 3 mostra um padrão de PXRD simulado de um sal de maleato de Composto 1, polimorfo Forma B, usando radiação de CuKα a 1,5406 Â.

[046] A figura 4 mostra um padrão de PXRD experimental de um sal de maleato de Composto 1, polimorfo Forma B, usando radiação de CuKα a 1,5406 A.

[047] A figura 5 mostra um espectro de ressonância magnética nuclear de estado sólido 13C (RMN) de um sal de maleato de Composto 1, polimorfo Forma B.

[048] A figura 6 mostra um espectro de RMN de estado sólido 19F de um sal de maleato de Composto 1, polimorfo Forma B.

[049] A figura 7 mostra um termograma de DSC de um sal de maleato de Composto 1, polimorfo Forma B.

[050] A figura 8 mostra uma isoterma por absorção de vapor dinâmica de um sal de maleato de Composto 1, polimorfo Forma B.

[051] A figura 9 mostra um padrão de PXRD simulado de um sal de S-camsilato de Composto 1, polimorfo Forma A, usando radiação de CuKα a 1,5406 A.

[052] A figura 10 mostra um padrão de PXRD experimental de um sal de S-camsilato de Composto 1, polimorfo Forma A, usando radiação de CuKα a 1,5406 A.

[053] A figura 11 mostra um espectro de RMN de estado sólido de 13C de um sal de S-camsilato de Composto 1, polimorfo Forma A.

[054] A figura 12 mostra um espectro de RMN de estado sólido 19F de um sal de S-camsilato de Composto 1, polimorfo Forma A.

[055] A figura 13 mostra um termograma de DSC de um sal de S- camsilato de Composto 1, polimorfo Forma A.

[056] A figura 14 mostra uma isoterma por absorção de vapor dinâmica de um sal de S-camsilato de Composto 1, Forma A de polimorfo de S-camsilato.

[057] A figura 15 mostra padrão de PXRD de um sal de S- camsilato de Composto 1, polimorfo Forma B, usando radiação de CuKα a 1,5406 A.

[058] A figura 16 mostra um padrão de PXRD experimental de uma composição formulada que contém o sal de S-camsilato de Com- posto 1, polimorfo Forma A.

[059] A figura 17 mostra um padrão de PXRD simulado de um triidrato de sal de cloridrato de Composto 1, usando radiação de CuKα a 1,5406 A.

[060] A figura 18 mostra um padrão de PXRD experimental de um sal de S-camsilato de Composto 1, polimorfo Forma C, usando radiação de CuKα a 1,5406 A.

[061] A figura 19 mostra um padrão de PXRD experimental de um sal de 1R:1S-camsilato, usando radiação de CuKα a 1,5406 A.

[062] A figura 20 mostra um padrão de PXRD experimental de um sal de 1R:9S-camsilato, usando radiação de CuKα a 1,5406 A.

[063] A figura 21 mostra um padrão de PXRD experimental de um sal de 1R:3S-camsilato, usando radiação de CuKα a 1,5406 A.

[064] A figura 22 mostra um padrão de PXRD experimental de um sal de 1R:7S-camsilato, usando radiação de CuKα a 1,5406 A.

[065] A figura 23 mostra um padrão de PXRD experimental de um sal de R-camsilato de Composto 1, polimorfo Forma A, usando radiação de CuKα a 1,5406 A.

[066] A figura 24 mostra um termograma de DSC de um sal de S- camsilato de Composto 1, polimorfo Forma C.

[067] A figura 25 mostra um termograma de DSC de um sal de 1R:1S-camsilato.

[068] A figura 26 mostra um termograma de DSC de um sal de 1R:9S-camsilato.

[069] A figura 27 mostra um termograma de DSC de um sal de R- camsilato de Composto 1, polimorfo Forma A.

[070] A figura 28 mostra um espectro de RMN de estado sólido de 13C de um sal de S-camsilato de Composto 1, polimorfo Forma C.

[071] A figura 29 mostra um espectro de RMN de estado sólido 19F de um sal de S-camsilato de Composto 1, polimorfo Forma C.

[072] A figura 30 mostra um espectro de RMN de estado sólido de 13C de um sal de 1R:1S-camsilato.

[073] A figura 31 mostra um espectro de RMN de estado sólido 19F de um sal de 1R:1S-camsilato.

[074] A figura 32 mostra um espectro de RMN de estado sólido de 13C de um sal de 1R:9S-camsilato.

[075] A figura 33 mostra um espectro de RMN de estado sólido 19F de um sal de 1R:9S-camsilato.

[076] A figura 34 mostra um padrão de PXRD experimental de uma forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1.

[077] A figura 35 mostra um espectro de RMN de estado sólido de 13C de uma forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1.

[078] A figura 36 mostra um espectro de RMN de estado sólido 19F de uma forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1.

[079] A figura 37 mostra um espectro de Raman de uma forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1.

[080] A figura 38 mostra um termograma de DSC de uma forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1.

Descrição Detalhada da Invenção

[081] Diversas formas físicas exclusivas de Composto 1 foram feitas recentemente. Composto 1, e métodos de fabricá-lo, são descritos nas Patentes dos Estados Unidos n°s 6.495.541; 6.977.298; 7.429.578 e 7.323.562, que são aqui incorporadas por referência em suas totalidades. Certos sais e polimorfos dos mesmos, de Composto 1, são descritos na Patente dos Estados Unidos n° 7.268.126 e na Publicação de Patente Internacional n° WO 04/087713, que são aqui incorporadas por referência em suas totalidades.

[082] Descobriu-se, como descrito aqui, que o Composto 1 pode existir em múltiplas formas de sal cristalino, tais como formas de sal de maleato e formas de sal de camsilato. Estas formas podem ser usadas em um produto formulado para o tratamento de uma condição de doença mamífera mediada por atividade de poli(ADP-ribose) polimerase (PARP), incluindo câncer. Cada forma pode ter vantagens sobre as outras em termos de propriedades tais como biodisponibilidade, estabilidade, e manufaturabilidade. Novas formas de sal cristalino de Composto 1 foram descobertas que devem provavelmente ser mais adequadas para o manuseio e preparação de carga do que outras formas. Por exemplo, o sal de fosfato de Composto 1, ao mesmo tempo em que particularmente adequado, por exemplo, para formas de dosagem intravenosa, pode ser menos adequado para uma forma de dosagem sólida devido a sua suscetibilidade à hidratação. Formas de sal de ma- leato e camsilato descritas aqui (por exemplo, Forma B de polimorfo de maleato e Forma A de polimorfo de S-camsilato) existem como formas fisicamente estáveis e não são suscetíveis à hidratação em comparação com outras formas de sal de Composto 1, tornando-as particularmente adequadas na preparação de formas de dosagem sólidas. Além disso, sal de maleato e camsilato descrito aqui pode ser isolado em menos etapas do que outras formas de sal no processo sintético, permitindo maior escopo para controlar a cristalização. Uma cristalização controlada pode ser usada, por exemplo, para fornecer partículas de API com propriedades que são vantajosas para uma forma de dosagem sólida, tais como tamanho de partícula controlada, cristalinidade e forma do cristal. São também descritos aqui processos para a preparação de cada forma de sal polimórfico de Composto 1, substancialmente livre de outras formas polimórficas de Composto 1. Adicionalmente, são descritas aqui formulações farmacêuticas que compreendem sais cristalinos de Composto 1 em diferentes formas polimórficas, e métodos de tratamento de condições hiperproliferativas administrando-se tais formulações farmacêuticas. Adicionalmente, são descritas aqui formulações farmacêuticas que compreendem sais cris- talinos de Composto 1 em diferentes formas polimórficas, e métodos de tratamento de uma condição de doença mamífera (por exemplo, câncer) mediada por atividade de poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) administrando-se tais formulações farmacêuticas.

1. Formas de Sal Cristalino de Composto 1

[083] Diversas formas cristalinas de Composto 1 são descritas aqui. Cada forma de sal cristalino de Composto 1 pode ser caracterizada por um ou mais dos seguintes: padrão de difração de pó de raio X (por exemplo, picos de difração de raio X em vários ângulos de di- fração (2θ)); padrão espectral de ressonância magnética nuclear (RMN) de estado sólido; início do ponto de fusão (e início de desidratação para formas hidratadas) como ilustrado por endotermas de um termograma de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC); propriedades higroscópicas como ilustrado por avaliações por Absorção de Vapor Dinâmica; padrão de diagrama espectral de FT-IR; padrão de diagrama espectral Raman; solubilidade aquosa; estabilidade de luz sob condições de luz de intensidade elevada de International Conference on Harmonization (ICH), e estabilidade de armazenagem física e química de acordo com os métodos conhecidos na técnica ou descritos aqui. Por exemplo, Forma A de polimorfo de maleato, Forma B de polimorfo de maleato, Forma A de polimorfo de S-camsilato, e Forma B de polimorfo de S-camsilato e de Composto 1 foram cada qual caracterizados pelas posições e intensidades relativas de picos em seus padrões de difração de pó de raio X. Os parâmetros de difração de pó de raio X diferem-se um do outro para cada uma das formas polimórfi- cas de Composto 1. Por exemplo, Forma A de polimorfo de maleato, Forma B de polimorfo de maleato, Forma A de polimorfo de S- camsilato, e Forma B de polimorfo de S-camsilato de Composto 1 podem, portanto, ser distinguidos entre si e de outras formas polimórficas de Composto 1 usando difração de pó de raio X.

[084] Padrões de difração de pó de raio X das diferentes formas polimórficas (por exemplo, Forma A de polimorfo de maleato, Forma B de polimorfo de maleato, Forma A de polimorfo de S-camsilato, e Forma B de polimorfo de S-camsilato) de Composto 1 foram determinados de acordo com procedimentos descritos nos exemplos 6 a 8 usando radiação de CuKα a 1,5406 Â. Os picos para os padrões de PXRD obtidos para a Forma A de polimorfo de maleato, Forma B de polimorfo de maleato, Forma A de polimorfo de S-camsilato, e Forma B de polimorfo de S-camsilato foram selecionados usando Bruker-AXS Ltd. Software de avaliação com um limiar de 1 e uma amplitude de pico de 0,3° 2-teta. Com a exceção de Forma B de polimorfo de S-camsilato, os dados foram coletados a 21 °C.

[085] Para realizar uma avaliação de difração de raio X em um instrumento Bragg-Brentano como o sistema Bruker usado para avaliações reportadas aqui, a amostra é tipicamente colocada em um suporte que tem uma cavidade. O pó de amostra é prensado por uma lâmina de vidro ou equivalente para assegurar uma superfície irregular e altura de amostra apropriada. O suporte de amostra é em seguida colocado no instrumento. O feixe de raio X incidente é direcionado na amostra, inicialmente em um pequeno ângulo com relação ao plano do suporte, e em seguida movido através de um arco que continuamente aumenta o ângulo entre o feixe incidente e o plano do suporte. Diferenças de avaliação associadas com tais análises de pó de raio X podem resultar de uma variedade de fatores incluindo: (a) erros na preparação de amostra (por exemplo, altura de amostra); (b) erros de instrumento (por exemplo, erros de amostra plana); (c) erros de calibragem; (d) erros do operador (incluindo aqueles erros presentes quando determinando as localizações do pico); e (e) da natureza do material (por exemplo, orientação preferida e erros de transparência). Erros de calibragem e erros de altura de amostra frequentemente resultam em um deslocamento de todos os picos na mesma direção. Pequenas di-ferenças na altura de amostra quando usando um suporte plano induzirão a grandes deslocamentos nas posições de PXRD de pico. Um estudo sistemático mostrou que, usando um Shimadzu XRD-6000 na configuração Bragg-Brentano típica, diferença de altura de amostra de 1 mm induz a deslocamentos de pico tão elevados quanto 1 grau (2θ). (Chen e outro, J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 26:63 (2001)). Estes deslocamentos podem ser identificados do difratograma de raio X e podem ser eliminados por compensação para o deslocamento (aplicando-se um fator de correção sistêmico a todos os valores de posição de pico) ou recalibragem do instrumento. É possível retificar as avaliações a partir de várias máquinas aplicando-se um fator de correção sistemático para trazer as posições de pico em concordância. Em geral, este fator de correção trará as posições avaliadas de pico do Bruker em concordância com as posições esperadas de pico e pode ser na faixa de 0 a 0,2 grau (2θ).

[086] Alguém versado na técnica apreciará que as posições de pico (2θ) mostram alguma variabilidade, tipicamente tanto quanto 0,1 a 0,2 grau (2θ), dependendo, por exemplo, dos solventes sendo usados e/ou do aparelho sendo usado para avaliar a difração. Consequentemente, onde as posições de pico (2θ) são reportadas, alguém versado na técnica reconhecerá de modo que os números se destinem a abranger tal variabilidade. Além disso, onde os polimorfos da presente invenção são descritos as tendo um padrão de difração de pó de raio X essencialmente igual como aquele mostrado em uma determinada figura, o termo "essencialmente o mesmo" destina-se também a abranger tal variabilidade nas posições de pico de difração. Além disso, alguém versado na técnica apreciará que intensidades relativas de pico mostrarão variabilidade interaparelho bem como variabilidade devido ao grau de cristalinidade, orientação preferida, superfície de amostra preparada, o grau de pureza da amostra que está sendo analisada, e outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica, e devem ser consideradas como avaliações quantitativas apenas. A pessoa versada também apreciará que as avaliações usando um diferente comprimento de onda resultarão em diferentes deslocamentos de acordo com a equação Bragg - nÀ = 2d sinθ. Tais outros padrões de PXRD gerados pelo uso de comprimentos de onda alternativos devem ser considerados representações alternativas dos padrões de PXRD dos materiais cristalinos de modalidades descritas aqui e de modo que estejam no escopo das presentes modalidades.

[087] Os diferentes polimorfos descritos aqui podem também ser caracterizados usando espectroscopia de RMN de estado sólido de acordo com métodos conhecidos na técnica ou descritos aqui. Por exemplo, espectros de estado sólido 13C e espectros de estado sólido 19C podem ser coletados de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 9 a 10. Deve-se observar que os deslocamentos químicos 13C ou 19F avaliados em RMN de estado sólido tipicamente terão a variabilidade de até 0,2 ppm para picos bem definidos, e ainda maiores para linhas amplas.

[088] Formas de sal cristalino diferentes de Composto 1 foram também distinguidas usando calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos. DSC avalia a diferença na captação de energia térmica entre uma amostra e uma referência apropriada com aumento na temperatura. Por exemplo, para a avaliação de uma amostra de pó sólido, a referência pode ser uma panela de amostra vazia do tipo usado na preparação da amostra. Termogramas de DSC podem ser caracterizados por endo- termas (indicando captação de energia) e também por exotermas (indicando liberação de energia), tipicamente quando a amostra é aquecida. Dependendo de diversos fatores, as endotermas exibidas podem variar de cerca de 0,01 a 5°C para polimorfos cristalinos derreterem acima ou abaixo das endotermas, tais como aquelas descritas nas figuras anexas. Fatores responsáveis por tal variância incluem, por exemplo, a taxa de aquecimento (por exemplo, a taxa de varredura) em que a análise de DSC é conduzida, o modo em que a temperatura de início de DSC é definida e determinada, o padrão de calibragem usado, calibragem de instrumento, a umidade relativa e a pureza química da amostra. Para qualquer amostra determinada, as endotermas observadas podem também diferir-se de instrumento para instrumento; entretanto, estarão geralmente nas faixas descritas aqui, contato que os instrumentos sejam calibrados similarmente.

[089] Formas polimórficas diferentes de um composto podem ter diferentes propriedades higroscópicas. Por exemplo, sais de Composto 1 foram caracterizados com base em suas propriedades higroscópi- cas usando avaliações de Absorção de Vapor Dinâmica de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 12.

[090] Em algumas modalidades, as formas sólidas podem também compreender mais do que uma forma polimórfica. Alguém versado na técnica também reconhecerá que as formas cristalinas de um determinado composto podem existir em formas substancialmente puras de um único polimorfo, porém podem também existir em uma forma cristalina que compreende uma mistura de dois ou mais polimorfos diferentes ou formas amorfas. Onde uma forma sólida compreende dois ou mais polimorfos, o padrão de difração de raio X tipicamente terá picos característicos de cada um dos polimorfos individuais. Por exemplo, uma forma sólida que compreende dois polimorfos terá tipicamente um padrão de difração de pó de raio X que é uma convolução de dois padrões de difração de raio X que correspondem às formas polimórficas substancialmente puras. Por exemplo, uma forma sólida de Composto 1 ou um sal das mesmas pode conter uma primeira e segunda forma polimórfica onde a forma sólida contém pelo menos 10% por peso do primeiro polimorfo. Em um outro exemplo, a forma sólida pode conter pelo menos 20% por peso do primeiro polimorfo. Ainda outros exemplos contêm pelo menos 30%, pelo menos 40%, ou pelo menos 50% por peso do primeiro polimorfo. Alguém versado na técnica reconhecerá que a maioria de tais combinações de diversos polimorfos individuais e formas amorfas em quantidades variáveis é possível.

[091] Duas formas polimórficas do sal de maleato de Composto 1 foram identificadas e caracterizadas como indicado nas figuras 1 a 8, e são designadas como Forma A de polimorfo de maleato e Forma B de polimorfo de maleato. Além disso, formas polimórficas do sal de camsi- lato de Composto 1 e vários sais contendo diferentes relações de ácido R:S cânfor sulfônico foram identificados e caracterizados como indicado nas figuras 9 a 33, e são designados como Forma A de polimorfo de S-camsilato, Forma B de polimorfo de S-camsilato, Forma C de polimorfo de S-camsilato, Forma A de polimorfo de R-camsilato, ou o sal com a designada relação de ácido R:S cânfor sulfônico. Além disso, uma forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1 foi identificada e caracterizada como indicado nas figuras 34 a 38. Como usado aqui, o termo "sal de camsilato" refere-se ao sal de S-camsilato, o sal de R-camsilato, ou sais com ácido cânfor sulfônico nas relações particulares de R:S. Os polimorfos, composições farmacêuticas incluindo um ou mais polimorfos, e métodos de uso dos polimorfos e com-posições farmacêuticas dos mesmos são descritos em maiores detalhes nas seguintes seções e exemplos.

A. Sal de Maleato de Composto 1, Forma A de Polimorfo

[092] O sal de maleato de Composto 1, Forma A de polimorfo de maleato, pode ser produzido como descrito no Exemplo 1.

[093] Forma A de Polimorfo de maleato foi caracterizada pelo pa drão de PXRD mostrado na figura 1 e descrita no exemplo 7. O padrão de PXRD de Forma A de polimorfo de maleato, expresso em termos do grau (2θ) e intensidades relativas com a intensidade relativa de > 15,0%, medido em um difractômetro Bruker D5000 com radiação de CuKα a 1,5406 Â, é também mostrado na tabela 1. Tabela 1

[094] O termograma de DSC para a Forma A de polimorfo de ma- leato, mostrado na figura 2 e descritos no exemplo 11, indica um início de endoterma a 220,36°C.

B. Sal de maleato de Composto 1, Forma B de polimorfo de maleato

[095] O sal de maleato de Composto 1, Forma B de polimorfo de maleato, pode ser produzido como descrito no Exemplo 2, usando etanol no esquema sintético. O sal de maleato de Composto 1, Forma B de polimorfo de maleato, pode também ser produzido como descrito no exemplo 3, usando álcool isopropílico no esquema sintético.

[096] Forma B de polimorfo de maleato foi caracterizada pelo padrão de PXRD simulado calculado a partir de uma estrutura cristalina simples, como mostrado na figura 3. O padrão de PXRD simulado de Forma B de polimorfo de maleato, expresso em termos do grau (2θ) e intensidades relativas com a intensidade relativa de > 5,0%, calculadas da estrutura cristalina simples de maleato Forma B usando o módulo de "Difração de Pó de Reflexo" de Accelrys MS Modelling® [versão 4.4], é também mostrado na tabela 2. Parâmetros de simulação pertinentes incluíram um comprimento de onda de 1,5406 Â (Cu KD) e um fator de polarização de 0,5. Tabela 2

[097] Forma B de polimorfo de maleato foi também caracterizada avaliando-se o padrão de PXRD para uma batelada particular de Forma B de polimorfo de maleato. Este padrão de PXRD experimental é mostrado na figura 4 e descrito no exemplo 6. O padrão de PXRD experimental de Forma B de polimorfo de maleato, expresso em termos do grau (2θ) e intensidades relativas com a intensidade relativa de > 5,0%, medido em um Bruker-AXS Ltd., difractômetro de D4 com radiação de CuKα a 1,5406 Â, é também mostrado na tabela 3. Tabela 3

[098] Pode-se observar que as posições de pico para os padrões de PXRD simulados e experimentais combinam muito bem. Qualquer diferença na posição de pico, intensidade relativa e amplitude dos picos de difração pode ser atribuída, por exemplo, para variabilidade in- teraparelho bem como variabilidade devido ao grau de cristalinidade, orientação preferida, superfície de amostra preparada, o grau de pureza da amostra que está sendo analisada, e outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica.

[099] Forma B de polimorfo de maleato de Composto 1 foi também caracterizada pelo padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado na figura 5, realizado em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin de amplo orifício como descrito no exemplo 9. Os deslocamentos químicos 13C de Forma B de polimorfo de maleato de Composto 1 são mostrados na tabela 4. Tabela 4

(a) Referenciados como amostra externa de adamantano de fase sólida a 29,5 ppm. (b) Definida como alturas de pico. As intensidades podem variar dependendo da estrutura real dos parâmetros experimentais de CPMAS e a história térmica da amostra. As intensidades de CPMAS não são necessariamente quantitativas.

[0100] Forma B de polimorfo de maleato de Composto 1 foi também caracterizada pelo padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado na figura 6, realizado em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin de amplo orifício como descrito no exemplo 9. Os deslocamentos químicos 19F de Forma B de polimorfo de maleato de Composto 1 são mostrados na tabela 5. Tabela 5

(a) Referenciados como padrão externo de ácido trifluoroa- cético (50% de volume/volume em H2O) a -76,54 ppm. (b) Definida como alturas de pico.

[0101] O termograma de DSC para Forma B de polimorfo de ma- leato, mostrado na figura 7, indica um início de endoterma a 228,0°C. O isoterma por absorção de vapor dinâmica para Forma B de polimorfo de maleato é mostrado na figura 8. O isoterma por absorção de vapor dinâmica indica que o Forma B de polimorfo de maleato é não hi- groscópico.

[0102] Forma B de polimorfo de maleato de Composto 1 foi também caracterizada por Espectroscopia de Infravermelho de Transformação Fourier (FT-IR) como descrito no exemplo 25, e os picos espectrais são mostrados na tabela 6. As frequências de faixa de absorção são listadas. (w: fraco, m: médio, s: forte, vs: muito forte). Erro experimental é de ± 2 cm-1 exceto para * erro na posição de pico poderia ser consideravelmente maior.

[0103] Forma B de polimorfo de maleato de Composto 1 foi também caracterizada por Espectroscopia Raman de Transformação Fourier (FT-Raman) como descrito no exemplo 26, e os picos espectrais são mostrados na tabela 7. (w: fraco, m: médio, s: forte, vs: muito forte). Erro experimental é de ± 2 cm-1. Tabela 7

C. Sal de S-camsilato de Composto 1, Forma A de polimorfo de Scamsilato

[0104] O sal de S-camsilato de Composto 1, Forma A de polimorf de S-camsilato, pode ser produzido como descrito no Exemplo 4, usando tetra-hidrofurano no esquema sintético. O sal de S-camsilato de Composto 1, Forma A de polimorfo de S-camsilato, pode também ser produzido como descrito no exemplo 5, usando álcool isopropílico no esquema sintético.

[0105] Forma A de S-camsilato de polimorfo foi caracterizada pelo padrão de PXRD simulado calculado a partir de uma estrutura cristalina simples, como mostrado na figura 9. O padrão de PXRD simulado de Forma A de polimorfo de S-camsilato, expresso em termos do grau (2θ) e intensidades relativas com a intensidade relativa de > 15,0%, calculada da estrutura cristalina simples de Forma A de camsilato usando o módulo de "Difração de Pó de Reflexo" de Accelrys MS Mo-delling® [versão 4.4], é também mostrado na tabela 8. Parâmetros de simulação pertinentes incluíram um comprimento de onda de 1,5406 Â (Cu KD) e um fator de polarização de 0,5. Tabela 8

[0106] Forma A de S-camsilato de polimorfo foi também caracteri- zada avaliando-se o padrão de PXRD para uma batelada particular de Forma A de polimorfo de S-camsilato. Este padrão de PXRD experi-mental é mostrado na figura 10. O padrão de PXRD experimental de Forma A de polimorfo de S-camsilato, expresso em termos do grau (2θ) e intensidades relativas com a intensidade relativa de > 10.0%, medido em um Bruker-AXS Ltd., difractômetro de D4 com radiação de CuKα a 1,5406 Â, é também mostrado na tabela 9. Tabela 9

[0107] Pode-se observar que as posições de pico para os padrões de PXRD simulados e experimentais combinam muito bem. Qualquer diferença na posição de pico, intensidade relativa e amplitude dos picos de difração pode ser atribuída, por exemplo, para variabilidade in- teraparelho bem como variabilidade devido ao grau de cristalinidade, orientação preferida, superfície de amostra preparada, o grau de pureza da amostra que está sendo analisada, e outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica.

[0108] Forma A de polimorfo de S-camsilato de Composto 1 foi também caracterizada pelo padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado na figura 11, realizado em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin de amplo orifício como descrito no exemplo 10. Os deslocamentos químicos 13C de Forma A de polimorfo de S- camsilato de Composto 1 são mostrados na tabela 10. Tabela 10

(a) Referenciados como amostra externa de adamantano de fase sólida a 29,5 ppm. (b) Definida como alturas de pico. As intensidades podem variar dependendo da estrutura real dos parâmetros experimentais de CPMAS e da história térmica da amostra. As intensidades de CPMAS não são necessariamente quantitativas.

[0109] Forma A de polimorfo de S-camsilato de Composto 1 foi também caracterizada pelo padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado na figura 12, realizado em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin de amplo orifício como descrito no exemplo 10. Os deslocamentos químicos 19F de Forma A de polimorfo de S- camsilato de Composto 1 são mostrados na tabela 11. Tabela 11

[0110] O termograma de DSC para Forma A de polimorfo de S- camsilato, mostrado na figura 13, indica um início de endoterma a 303.2 °C. O isoterma por absorção de vapor dinâmica para Forma A de polimorfo de S-camsilato é mostrado na figura 14. O isoterma por absorção de vapor dinâmica indica Forma A de polimorfo de S- camsilato é não higroscópico.

[0111] Forma A de polimorfo de S-camsilato de Composto 1 foi também caracterizada por Espectroscopia de Infravermelho de Transformação Fourier (FT-IR) como descrito no exemplo 25, e os picos espectrais são mostrados na tabela 12. As frequências de faixa de absorção são listadas. (w: fraco, m: médio, s: forte, vs: muito forte). Erro experimental é de ± 2 cm-1 exceto para * erro na posição de pico poderia ser consideravelmente maior.

[0112] Forma A de polimorfo de S-camsilato de Composto 1 foi também caracterizada por Espectroscopia Raman de Transformação Fourier (FT-Raman) como descrito no exemplo 26, e os picos espectrais são mostrados na tabela 13. (w: fraco, m: médio, s: forte, vs: muito forte). Erro experimental é de ± 2 cm-1.

D. Sal de S-camsilato de Composto 1, Forma B de polimorfo de S- camsilato

[0113] O sal de S-camsilato de Composto 1, Forma B de polimorfo de S-camsilato, foi caracterizado pelo padrão de PXRD mostrado na figura 15.

E. Polimorfo de Tri-hidrato de Sal de Cloridrato de Composto 1

[0114] Um polimorfo de tri-hidrato de sal de cloridrato de Composto 1 foi caracterizado pelo padrão de PXRD simulado calculado a partir de uma estrutura cristalina simples, como mostrado na figura 17, usando radiação de CuKα a 1,5406 Â. O padrão de PXRD simulado do polimorfo de tri-hidrato de sal de cloridrato, expresso em termos do grau (2θ) e intensidades relativas com a intensidade relativa de > 15,0%, é também mostrado na tabela 14. Tabela 14

F. Sal de S-camsilato de Composto 1, Forma C de polimorfo de S- camsilato

[0115] O sal de S-camsilato de Composto 1, Forma C de polimorfo de S-camsilato, pode ser produzido como descrito no Exemplo 16.

[0116] Forma C de polimorfo de S-camsilato foi caracterizada ava-liando-se o padrão de PXRD para uma batelada particular de Forma C de polimorfo de S-camsilato. Este padrão de PXRD experimental é mostrado na figura 18. O padrão de PXRD experimental de Forma C de polimorfo de S-camsilato, expresso em termos do grau (2θ) e inten-sidades relativas com a intensidade relativa maior do que 10,0%, me-dido em um Bruker-AXS Ltd., difractômetro de D4 com radiação de CuKα a 1,5406 Â, é também mostrado na tabela 15. Tabela 15

[0117] Forma C de polimorfo de S-camsilato de Composto 1 foi também caracterizada pelo padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado na figura 28, realizado em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin de amplo orifício como descrito no exemplo 23. Os deslocamentos químicos 13C de Forma A de polimorfo de S- camsilato de Composto 1 são mostrados na tabela 16. Tabela 16

(a) Referenciados como amosl tra externa de adamantano de fase sólida a 29,5 ppm. (b) Definida como alturas de pico. As intensidades podem variar dependendo da estrutura real dos parâmetros experimentais de CPMAS e da história térmica da amostra. As intensidades de CPMAS não são necessariamente quantitativas.

[0118] Forma C de polimorfo de S-camsilato de Composto 1 foi também caracterizada pelo padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado na figura 29, realizado em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin de amplo orifício como descrito no exemplo 23. Os deslocamentos químicos 19F de Forma A de polimorfo de S- camsilato de Composto 1 são mostrados na tabela 17. Tabela 17

[0119] O termograma de DSC para Forma C de polimorfo de S- camsilato, mostrado na figura 24, indica um início de endoterma a 291,9 °C.

[0120] Forma C de polimorfo de S-camsilato de Composto 1 foi também caracterizada por Espectroscopia de Infravermelho de Transformação Fourier (FT-IR) como descrito no exemplo 25, e os picos espectrais são mostrados na tabela 18. As frequências de faixa de absorção são listadas. (w: fraco, m: médio, s: forte, vs: muito forte). Erro experimental é de ± 2 cm-1 exceto para * erro na posição de pico poderia ser consideravelmente maior.

[0121] Forma C de polimorfo de S-camsilato de Composto 1 foi também caracterizada por Espectroscopia Raman de Transformação Fourier (FT-Raman) como descrito no exemplo 26, e os picos espectrais são mostrados na tabela 19. (w: fraco, m: médio, s: forte, vs: muito forte). Erro experimental é de ± 2 cm-1.

G. Sais de R-Camsilato e S-Camsilato

[0122] Vários sais de camsilato com diferentes relações de ácido R:S canfor sulfônico foram produzidos e caracterizados. O sal de 1R:1S-camsilato, o sal de 1R:9S-camsilato, o sal de 1R:3S-camsilato, e o sal de 1R:7S-camsilato podem ser produzidos como descrito no Exemplos 17 a 20.

[0123] O sal de 1R:1S-camsilato, o sal de 1R:9S-camsilato, o sal de 1R:3S-camsilato, e o sal de 1R:7S-camsilato foram caracterizados avaliando-se o padrão de PXRD para uma batelada particular de cada sal. Estes padrões de PXRD experimentais são mostrados nas figuras 19 a 22. Os padrões de PXRD para estes sais indicam que o empacotamento das moléculas na treliça cristalina destes sais mistos foram aproximadamente equivalentes. Mudanças menores na densi-dade de empacotamento molecular resultaram para acomodar as re-lações divergentes de ácido sulfônico de S e R cânfora na treliça. Esta mudança na densidade de empacotamento resultou em pequenos deslocamentos na posição de pico para certos picos nos padrões de PXRD. Sais de camsilato contendo relações diferentes do ácido can- for sulfônico de R e S, para aqueles descritos aqui, podem também ser formados, e estes sais podem ter treliças cristalinas aproximadamente equivalentes.

[0124] O padrão de PXRD experimental do sal de 1R:1S- camsilato, expresso em termos do grau (2θ) e intensidades relativas com a intensidade relativa maior do que 10,0%, medido em um Bruker- AXS Ltd., difratômetro de D4 com radiação de CuKα a 1,5406 Â, é também mostrado na tabela 20. Tabela 20

[0125] O sal de 1R:1S-camsi ato e o sal de 1R:9S-camsilato foram também caracterizado pelo padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado nas figuras 30 e 32, realizado em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin de amplo orifício como descrito no exemplo 24. Os deslocamentos químicos 13C do sal de 1R:1S-camsilato é mos-trado na tabela 21. Tabela 21

(a) Referenciados como amostra externa de adamantano cristalino a 29,5 ppm. (b) Definida como alturas de pico. As intensidades podem variar dependendo da estrutura real dos parâmetros experimentais de CPMAS e da história térmica da amostra. As intensidades de CPMAS não são necessariamente quantitativas.

[0126] Os deslocamentos químicos 13C do sal de 1R:9S-camsilato é mostrado na tabela 22. Tabela 22

(a) Referenciados como amostra externa de adamantano cristalino a 29,5 ppm. (b) Definida como alturas de pico. As intensidades podem variar dependendo da estrutura real dos parâmetros experimentais de CPMAS e da história térmica da amostra. As intensidades de CPMAS não são necessariamente quantitativas. (c) Pico dianteiro.

[0127] O sal de 1R:1S-camsilato e o sal de 1R:9S-camsilato foram também caracterizado pelo padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado nas figuras 31 e 33, realizado em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin de amplo orifício como descrito no exemplo 23. Os deslocamentos químicos 19F do sal de 1R:1S- camsilato são mostrados na tabela 23. Tabela 23

[0128] Os deslocamentos químicos 19F do sal de 1R:9S-camsilato são mostrados na tabela 24. Tabela 24

(a) Referenciados como amosl tra externa de adamantano cristalino a 29,5 ppm. (b) Definida como alturas de pico.

[0129] Os termogramas de DSC para o sal de 1R:1S-camsilato e o sal de 1R:9S-camsilato, mostrados nas figuras 25 e 26, indicam um início de endoterma a 303,2°C para o sal de 1R:1S-camsilato e um início de endoterma a 301.2°C para o sal de 1R:9S-camsilato.

[0130] O sal de 1R:1S-camsilato foi também caracterizado por Es- pectroscopia de Infravermelho de Transformação Fourier (FT-IR) como descrito no exemplo 25, e os picos espectrais são mostrados na tabela 25. As frequências de faixa de absorção são listadas. (w: fraco, m: médio, s: forte, vs: muito forte). Erro experimental é de ± 2 cm-1 exceto para * erro na posição de pico poderia ser consideravelmente maior.

[0131] O sal de 1R:1S-camsilato foi também caracterizado por Es- pectroscopia Raman de Transformação Fourier (FT-Raman) como descrito no exemplo 26, e os picos espectrais são mostrados na tabela 26. (w: fraco, m: médio, s: forte, vs: muito forte). Erro experimental é de ± 2 cm-1.

H. Sal de R-camsilato de Composto 1 , Forma A de polimorfo de R- camsilato

[0132] O sal de R-camsilato de Composto 1, Forma A de polimorfo de R-camsilato podem ser produzidos como descrito no Exemplo 21.

[0133] Forma A de polimorfo de R-camsilato foi caracterizada ava-liando-se o padrão de PXRD para uma batelada particular de Forma A de polimorfo de R-camsilato. Este padrão de PXRD experimental é mostrado na figura 23. O padrão de PXRD experimental de Forma A de polimorfo de R-camsilato, expresso em termos do grau (2θ) e inten-sidades relativas com a intensidade relativa maior do que 10,0%, me-dido em um Bruker-AXS Ltd., difratômetro de D4 com radiação de CuKα a 1,5406 Â, é também mostrado na tabela 27. Tabela 27

[0134] O termograma de DSC para forma A de polimorfo de R- camsilato, mostrado na figura 27, indica um início de endoterma a 301,0°C.

[0135] Forma A de polimorfo de R-camsilato foi também caracterizada por Espectroscopia de Infravermelho de Transformação Fourier (FT-IR) como descrito no exemplo 25, e os picos espectrais são mostrados na tabela 28. As frequências de faixa de absorção são listadas. (w: fraco, m: médio, s: forte, vs: muito forte). Erro experimental é de ± 2 cm-1 exceto para * erro na posição de pico poderia ser consideravel-mente maior.

[0136] Forma A de polimorfo de R-camsilato foi também caracterizada por Espectroscopia Raman de Transformação Fourier (FT- Raman) como descrito no exemplo 26, e os picos espectrais são mostrados na tabela 29. (w: fraco, m: médio, s: forte, vs: muito forte). Erro experimental é de ± 2 cm-1. Tabela 29

[0137] Formas B e C de polimorfo de R-camsilato podem também ser produzidas e caracterizadas de acordo com os métodos descritos acima.

II. Forma Amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1

[0138] A forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1, pode ser produzida como descrito no Exemplo 27.

[0139] A forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1 foi caracterizada avaliando-se o padrão de PXRD para uma batelada par-ticular da forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1, como descrito no exemplo 28. Este padrão de PXRD experimental é mostra-do na figura 34.

[0140] A forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1 foi também caracterizada pelo padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado na figura 35, realizado em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin de amplo orifício como descrito no exemplo 29. Os deslocamentos químicos 13C da forma amorfa do sal de S- camsilato de Composto 1 são mostrados na tabela 30. Tabela 30

(a) Referenciados como amostra externa de adamantano de fase sólida a 29.5 ppm. (b) Definida como alturas de pico. As intensidades podem variar dependendo da estrutura real dos parâmetros experimentais de CPMAS e da história térmica da amostra. As intensidades de CPMAS não são necessariamente quantitativas. (c) Pico dianteiro.

[0141] A forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1 foi também caracterizada pelo padrão espectral de RMN de estado sólido mostrado na figura 36, realizado em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN de 500 MHz Bruker-Biospin de amplo orifício como descrito no exemplo 29. Os deslocamentos químicos 19F da forma amorfa do sal de S- camsilato de Composto 1 são mostrados na tabela 31. Tabela 31

(a) Referenciados como padrão externo de ácido trifluoroa- cético (50% de volume/volume em H2O) a -76.54 ppm. (b) Definida como alturas de pico.

[0142] O termograma de DSC para a forma amorfa do sal de S- camsilato de Composto 1, mostrado na figura 38, indica uma tempera-tura de transição de vidro (Tg) de 156,5°C.

III. Composições farmacêuticas da Invenção

[0143] Os agentes ativos (por exemplo, as formas de sal cristalino ou formas sólidas que compreendem duas ou mais tais formas, de Composto 1) descritos aqui pode ser formulados em composições far-macêuticas adequados para uso médico mamífero. Qualquer rotina adequada de administração pode ser empregada para prover um paci-ente com uma dosagem eficaz de qualquer uma das formas polimórfi- cas de Composto 1. Por exemplo, formulações perorais ou parenterais e similares podem ser empregados. Formas de dosagem incluem cáp-sulas, comprimidos, dispersões, suspensões e similares, por exemplo, cápsulas e/ou comprimidos com revestimento entérico, cápsulas e/ou comprimidos contendo péletes com revestimento entérico de Composto 1. Em todas as formas de dosagem, as formas polimórficas de Composto 1 podem ser misturadas com outros constituintes adequados. As composições podem ser convenientemente apresentadas em formas de dosagem unitária, e preparadas por quaisquer métodos conhecidos nas técnicas farmacêuticas. Composições farmacêuticas da invenção tipi- camente incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo e um ou mais veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente quaisquer outros ingredientes terapêuticos, estabilizan- tes, ou similares. Os veículos são tipicamente farmaceuticamente acei-táveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não necessariamente deletérios ao receptor dos mesmos. As composições podem também incluir diluentes, tampões, aglutinan-tes, desintegrantes, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes), agentes aromatizantes, agentes de mascaramento de sabor, sais inorgânicos (por exemplo, cloreto de sódio), agentes antimi- crobianos (por exemplo, cloreto de benzalcônio), adoçantes, agentes antiestéticos, tensoativos (por exemplo, polissorbatos tais como "TWEEN 20" e "TWEEN 80", e plurônicos tais como F68 e F88, dispo-níveis de BASF), ésteres de sorbitano, lipídios (por exemplo, fosfolipí- dios tais como lecitina e outras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, ácidos graxos e ésteres graxos, esteroides (por exemplo, colesterol)), e agentes de quelação (por exemplo, EDTA, zinco e outros tais cátions adequados). Outros excipientes e/ou aditivos farmacêuticos adequados para uso nas composições de acordo com a invenção são listados em Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19a ed., Williams & Williams, (1995), e no "Physician’s Desk Reference", 52a edição, Medi-cal Economics, Montvale, NJ (1998), e em Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a. Edição, Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000. Os agentes ativos da invenção podem ser formulados em composições incluindo aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, nasal, oftálmica, ou parenteral (incluindo injeção intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, ou intramuscular).

[0144] A quantidade do agente ativo na formulação pode variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo forma de dosagem, da condição a ser tratada, população de paciente alvo, e outras considerações, e geralmente ser facilmente determinada por alguém versado na técnica. A quantidade terapeuticamente eficaz tipicamente será uma quantidade necessária para modular, regular, ou inibir uma de PARP. Na prática, isto pode variar amplamente dependendo, por exemplo, do agente ativo particular, da gravidade da condição a ser tratada, da população de paciente, da estabilidade da formulação, e similares. Composições geralmente conterão em qualquer lugar de cerca de 0,001% por peso a cerca de 99% por peso de agente ativo, preferivelmente de cerca de 0,01% a cerca de 5% por peso de agente ativo, e mais preferivelmente de cerca de 0,01% a 2% por peso de agente ativo, e podem também depender das quantidades relativas de excipientes/aditivos contidos na composição.

[0145] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica pode ser administrada em forma de dosagem convencional preparada combinando-se uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ativo como um ingrediente ativo com um ou mais veículos farmacêuticos apropriados de acordo com procedimentos convencio-nais. Estes procedimentos podem envolver mistura, granulação e compressão ou dissolução dos ingredientes como apropriado para a preparação desejada.

[0146] O veículo(s) farmacêutico empregado pode ser sólido ou líquido. Veículos sólidos exemplares incluem, porém não são limitados à lactose, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estea- rato de magnésio, ácido esteárico e similares. Veículos líquidos exemplares incluem xarope, óleo de amendoim, azeite de oliva, água e similares. Similarmente, o veículo(s) pode incluir materiais de retardamento ou de liberação com o tempo conhecidos na técnica, tais como monoestearato de glicerila ou diastearato de glicerila sozinhos ou com uma cera, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilmeta- crilato e similares.

[0147] Uma variedade de formas farmacêuticas pode ser empregada. Por exemplo, se um veículo sólido é usado, a preparação pode ser prensada, colocada em uma cápsula de gelatina dura em pó ou forma de pélete ou na forma de um trocisco ou losango. A quantidade de veículo sólido pode variar, porém será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se um veículo líquido é usado, a preparação pode ser na forma de xarope, emulsão, cápsula de gelatina macia, solução ou suspensão injetável estéril em uma ampola ou frasconete ou suspensão líquida não aquosa.

[0148] Para obter uma forma de dose solúvel em água estável, um sal farmaceuticamente aceitável de um agente ativo pode ser dissolvido em uma solução aquosa de um ácido orgânico ou inorgânico, tal como solução a 0,3 M de ácido succínico ou ácido cítrico. Se uma forma de sal solúvel não está disponível, o agente ativo pode ser dissolvido em um cossolvente adequado ou combinações de cossolventes. Exemplos de cossolventes adequados incluem, porém não são limitados a álcool, propileno glicol, polietileno glicol 300, polissorbato 80, glicerina e similares em concentrações variando de cerca de 0 a cerca de 60% do volume total. A composição pode também ser na forma de uma solução de uma forma de sal do agente ativo em um veículo aquoso apropriado tal como água ou salina isotônica ou solução de dextrose.

[0149] Será apreciado que as dosagens reais de Composto 1 usada nas composições desta invenção possam variar de acordo com a forma polimórfica particular que está sendo usada, a composição particular formulada, o modo de administração e o sítio particular, hospedeiro e doença que está tratada. Aqueles versados na técnica usando testes de determinação de dosagem convencionais em vista dos dados experimentais para um agente podem verificar as dosagens ideais para um determinado grupo de condições. Para administração oral, uma dosagem diária exemplar geralmente empregada é de cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de cerca de 0,001 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal, e cursos de tratamento podem ser repetidos em intervalos apropriados. A adminis-tração de profármacos é tipicamente dosada em níveis de peso que são quimicamente equivalentes aos níveis de peso da forma totalmente ativa. Na prática da invenção, a rotina mais adequada de administração bem como a magnitude de uma dose terapêutica dependerá da natureza e gravidade da doença a ser tratada. A dose, e frequência de dose, pode também variar de acordo com a idade, peso corporal, e resposta do paciente individual. Em geral, uma forma de dosagem oral adequada pode abranger uma faixa de dose de 0,5 mg a 100 mg de dose diária total de ingrediente ativo, administrada em uma única dose ou doses igualmente divididas. Uma quantidade preferida de Composto 1 em tais formulações é de cerca de 0,5 mg a cerca de 20 mg, tal como de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg ou de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg.

[0150] As composições da invenção podem ser fabricadas de maneiras geralmente conhecidas para preparação de composições farmacêuticas, por exemplo, usando técnicas convencionais tais como mistura, granulação, fabricação de drágea, levigação, emulsifica- ção, encapsulação, captura ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis, que podem ser selecionados dos excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos nas preparações que podem ser usadas farmaceuticamente.

[0151] Para administração oral, uma forma polimórfica de Composto 1 pode ser formulada facilmente combinando-se o agente ativo com farmaceuticamente aceitáveis veículos conhecido na técnica. Tais veículos permitem que os compostos da invenção sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, géis, xaropes, pastas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente a ser tra-tado. Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas usando um excipiente sólido em mistura com o agente ativo, opcio-nalmente moendo a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágea. Excipientes adequados incluem: cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; e preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido de milho, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose de sódio, ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como polivinil pirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal dos mesmos tal como alginato de sódio.

[0152] Núcleos de drágea são fornecidos com revestimentos ade-quados. Para este propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, que podem opcionalmente conter uma goma arábica, poli- vinil pirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Matérias corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágea para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de agentes ativos.

[0153] Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de liberação controlada feitas de gelatina, bem como cápsulas seladas macias feitas de gelatina e um plastifican- te, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de liberação controlada podem conter os ingredientes ativos em mistura com cargas tal como lactose, aglutinantes tal como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio, e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os agentes ativos podem ser dissolvidos ou suspen-sos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizantes podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem ser em dosagens adequadas para tal administração. Para administração bucal, as composições podem adotar a forma de comprimidos ou lo-zangos formulados de maneira convencional.

[0154] Para administração intranasalmente ou por inalação, os compostos podem ser convenientemente liberados na forma de uma apresentação de spray de aerossol de pacotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, di- clorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dió-xido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada por provi-mento de uma válvula para liberar uma quantidade dosada. Cápsulas e cartuchos de gelatina para uso em um inalador ou insuflador e similares podem ser formulados contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.

[0155] Os agentes ativos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolo ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipien-tes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composi-ções podem adotar tais formas como suspensões, soluções ou emul-sões em veículos aquosos ou oleosos, e podem conter agentes formu- latórios tais como agentes de suspensão, agentes de estabilização e/ou dispersão.

[0156] Formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem, por exemplo, suspensões dos agentes ativos e podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Solven- tes lipofílicos adequados ou veículos incluem óleos graxos tal como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como olea- to de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetil celulose de sódio, sorbitol, ou dex- trano. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos agentes ati-vos para prover uma preparação de soluções altamente concentradas.

[0157] Para administração ao olho, o agente ativo pode ser liberado em um veículo oftálmico farmaceuticamente aceitável de modo que o composto seja mantido em contato com a superfície ocular durante um período de tempo suficiente para permitir o composto penetrar as regiões da corneanas e internas do olho, incluindo, por exemplo, a câmara anterior, câmara posterior, corpo vítreo, humor aquoso, humor vítreo, córnea, íris/ciliar, lente, coroide/retina e selera. O veículo oftál-mico farmaceuticamente aceitável pode ser, por exemplo, um unguen-to, óleo vegetal, ou um material de encapsulamento. Um agente ativo da invenção pode também ser injetado diretamente no humor vítreo e aquoso ou subtenon.

[0158] Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso. Os compostos podem também ser formulados em composições retais ou vaginais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[0159] Além das formulações acima descritas, as formas polimórfi- cas podem também ser formuladas como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa ação podem ser administradas por im-plantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Desse modo, por exemplo, as formas poli- mórficas podem ser formuladas com materiais poliméricos ou hidrofó- bicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo acei-tável) ou resinas de permuta de íon, ou como derivados moderada-mente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

[0160] Adicionalmente, formas polimórficas de Composto 1 podem ser liberadas usando um sistema de liberação prolongada, tais como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação prolongada foram estabelecidas e são conhecidas por aqueles versados na técnica. Cápsulas de liberação prolongada podem, dependendo de sua nature-za química, liberar o composto durante algumas semanas até mais de 100 dias.

[0161] As composições farmacêuticas também podem compreendem veículos ou excipientes de fase sólida ou em gel adequados. Exemplos de tais veículos ou excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros tais como polietileno glicóis.

IV. Métodos de Uso dos Polimorfos da Invenção

[0162] Formas polimórficas dos sais cristalinos de Composto 1 podem ser úteis para a mediação da atividade de poli(ADP-ribose) polime- rase (PARP). Mais particularmente, estas formas polimórficas podem ser úteis como quimiossensibilizantes que realçam a eficácia de radioterapia ou fármacos citotóxicos cujo mecanismo depende do dano de DNA. Estes fármacos incluem, porém não são limitados à temozolomida (SCHERING), irinotecana (PFIZER), topotecana (GLAXO SMITHKLI- NE), cisplatina (BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE), e cloridrato de doxorubicina (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA; SI- COR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA).

[0163] Formas de sal polimórficas de Composto 1 podem também ser úteis para realçar a indução da expressão de gene Reg nas células β e gene HGF e, consequentemente, promover a proliferação das células β pancreáticas de ilhotas de Langerhans e suprimir a apoptose das células. Além disso, as formas de sal polimórficas inventivas de Composto 1 podem ser úteis para a preparação de cosméticos, por exemplo, em soluções pós-sol.

[0164] Quantidades terapeuticamente eficazes dos agentes da in-venção podem ser administradas, tipicamente na forma de uma com-posição farmacêutica, para tratar doenças mediadas por modulação ou regulação de PARP. Uma "quantidade eficaz" refere-se àquela quanti-dade de um agente que, quando administrado a um mamífero, incluindo um humano, em necessidade de tal tratamento, é suficiente para realizar o tratamento de uma doença mediada pela atividade de uma ou mais enzimas de PARP. Desse modo, uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto refere-se a uma quantidade suficiente para modular, regular, ou inibir a atividade de uma ou mais enzimas de PARP de modo que a condição de doença que é mediada por aquela atividade seja reduzida ou aliviada. A quantidade eficaz de um deter-minado composto pode variar dependendo de fatores tais como a con-dição de doença e sua gravidade e a identidade e condição (por exemplo, peso) do mamífero em necessidade de tratamento, porém pode, no entanto, ser rotineiramente determinada por alguém versado na técnica. "Tratamento" refere-se a pelo menos à mitigação de uma condição de doença em um mamífero, incluindo um humano, que é afetado, pelo menos em parte, pela atividade de uma ou mais enzimas de PARP e inclui: prevenção da condição de doença de ocorrer em um mamífero, particularmente quando o mamífero é descoberto ser pre-disposto ter a condição de doença, porém não foi ainda diagnosticado como tendo-a; modulação e/ou inibição da condição de doença; e/ou alívio da condição de doença. Condições de doença exemplares inclu-em retinopatia diabética, glaucoma neovascular, artrite reumatoide, psoríase, degeneração macular relacionada com a idade (AMD), e crescimento celular anormal, tal como câncer. Câncer inclui, porém não é limitado a mesotelioma, hepatobiliar (ducto hepático e biliar), um tumor de CNS primário ou secundário, um tumor cerebral primário ou secundário, câncer pulmonar (NSCLC e SCLC), câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer do pescoço e cabeça, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer ovariano, câncer de cólon, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, gastrointestinal (gástrico, colorretal, e duodenal), câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cér- vix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula da tiroide, câncer da glândula paratiroi- de, câncer da glândula adrenal, sarcoma do tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, câncer testicular, leucemia crônica ou aguda, leucemia mieloide crônica, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma da célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma do CNS primário, linfoma de não hodgkins, tumor de eixo espinhal, glioma do tronco-cerebral, adenoma pituitário, câncer adrenocortical, câncer da vesícula biliar, mieloma múltiplo, colangio- carcinoma, fibrossarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.

[0165] Crescimento de célula anormal também inclui, porém não está limitada às doenças proliferativas benignas, incluindo, porém não limitadas à psoríase, hipertrofia prostática benigna ou restinose.

[0166] A atividade das formas de sal polimórficas de Composto 1 como moduladores de atividade de PARP pode ser avaliada por qual- quer um dos métodos disponíveis por aqueles versados na técnica, in-cluindo ensaios in vivo e/ou in vitro. Exemplos de ensaios adequados para avaliações de atividade incluem aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos n° 6.495.541 e Pedido de Patente Provisório dos Es-tados Unidos n° 60/612.458, as descrições dos quais são incorporadas aqui por referência em suas totalidades.

[0167] Algumas modalidades são também direcionadas aos métodos terapêuticos de tratamento de uma condição de doença mediada por atividade de PARP, por exemplo, câncer e uma variedade de doença e estados tóxicos que envolvem estresse oxidativo ou induzida por óxido nítrico e hiperativação de PARP subsequente. Tais condições incluem, porém não estão limitadas a distúrbios neurológicos e neurodegenerativos (por exemplo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer), distúrbios cardiovasculares (por exemplo, infarto do mio- cárdio, lesão de reperfusão de isquemia), disfunção vascular diabética, nefrotoxicidade induzida por cisplatina. Em algumas modalidades, os métodos terapêuticos incluem administrar a um mamífero em necessi-dade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que inclui qualquer uma das formas polimór- ficas, ou composições farmacêuticas descritas aqui.

[0168] Algumas modalidades estão também direcionadas à com-binação de métodos terapêuticos de tratamento de uma condição de doença mediada por atividade de PARP, que compreendem adminis-trar a um mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade tera- peuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende qualquer uma das formas polimórficas, ou composições farmacêuticas descritas aqui, em combinação com uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma ou mais substâncias, tais como agentes antitu-mor, agentes antiangiogênese, inibidores de transdução de sinal, e agentes antiproliferativos, inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores de to-poisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxi- cos, anti-hormônios, e antiandrogênios. Tais substâncias incluem, po-rém não estão limitadas àquelas descritas nas Publicações de PCT n°s WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 e WO 00/38786, as descrições das quais são incorporadas aqui por referên-cia em suas totalidades.

[0169] Exemplos de agentes antitumor incluem temozolomida (SCHERING), irinotecana (PFIZER), topotecana (GLAXO SMITHKLINE), cisplatin (BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE), e cloridrato de doxorubicina (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA; SI- COR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA).

[0170] Exemplos adicionais de agentes antitumor incluem inibidores mitóticos, por exemplo, derivados de alcaloide de vinca tais como vinblastina vinorelbina, vindescina e vincristina; colcinas alocoquina, halicondrina, ácido colquicínico de N-benzoiltrimetil-metil éter, dolasta- tina 10, maistansina, rizoxina, taxanos tais como taxol (paclitaxel), do-cetaxel (Taxotere), 2’-N-[3-(dimetilamino)propil]glutaramato (derivado de taxol), tiocolquicina, tritil cisteína, teniposídeo, metotrexato, azatio- prina, fluorouricil, arabinosídeo de citocina, 2’2’-difluorodeoxicitidina (gencitabina), adriamicina e mitamicina. Agentes de alquilação, por exemplo, carboplatina, oxiplatina, iproplatina, etil éster de N-acetil-DL- sarcosil-L-leucina (Asaley ou Asalex), ácido 1,4-cicloexa-dieno-1,4- dicarbâmico, 2,5-bis(1-azirdinil)-3,6-dioxo-, dietil éster (diaziquona), 1,4-bis(metanossulfonilóxi)butano (bissulfan ou leucosulfan), clorozo- tocina, clomesona, cianomorfolinodoxorubicina, ciclodisona, dianidro- glactitol, fluorodopan, hepsulfam, mitomicina C, hicanteonemitomicina C, mitozolamida, dicloridrato de 1-(2-cloroetil)-4-(3-cloropropil)- piperazina, piperazinadiona, pipobroman, porfiromicina, mostarda de espiroidantoína, teroxirona, tetraplatina, tiotepa, trietilenomelamina, mostarda de nitrogênio de uracila, cloridrato de bis(3- mesiloxipropil)amina, mitomicina, agentes de nitrosoureias tais como cicloexil-cloroetilnitrosoureia, metilcicloexil-cloroetilnitrosoureia, 1-(2- cloroetil)-3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-nitroso-ureia, bis(2-cloroetil)nitroso- ureia, procarbazina, dacarbazina, compostos relacionados com mos-tarda de nitrogênio tais como mecloroetamina, ciclofosfamida, ifosami- da, melfalan, clorambucila, fosfato de sódio de estramustina, e estrpto- zoína. Antimetabólitos de DNA, por exemplo, 5-fluorouracila, arabino- sídeo de citosina, hidroxiureia, 2-[(3-hidróxi-2-pirinodinil)metileno]- hidrazinacarbotioamida, deoxifluorouridina, 5-hidróxi-2-formilpiridina tiosemicarbazona, alfa-2’-deóxi-6-tioguanosina, glicinato de afidicolina, 5-azadeoxicitidina, deoxiribosídeo de beta-tioguanina, ciclocitidina, guanazol, glicodialdeído de inosina, macbecina II, pirazolimidazol, cla- dribina, pentostatina, tioguanina, mercaptopurina, bleomicina, 2- clorodeoxiadenosina, inibidores de timidilato sintase tal como ralti- trexed e pemetrexed dissódico, clofarabine, floxuridina e fludarabina. Antimetabólitos de DNA/RNA, por exemplo, L-alanosina, 5-azacitidina, acivicina, aminopterina e derivados dos mesmos tais como ácido N-[2- cloro-5-[[(2,4-diamino-5-metil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L- aspártico, N-[4-[[(2,4-diamino-5-etil-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]- L-aspártico, N-[2-cloro-4-[[(2, 4-diaminopteridinil)metil]amino]benzoil]- L-aspártico, anfitol de padeiro solúvel, lawsone de dicloroalila, brequi- nar, ftoraf, diidro-5-azacitidina, metotrexato, sal de tetrassódio de ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico, pirazofurano, trimetrexato, plicamicina, actinomicina D, criptoficina, e análogos tais como criptoficin-52 ou, por exemplo, um dos antimetabólitos preferidos descritos no Pedio de Pa-tente Europeia n° 239362 tais como ácido N-(5-[N-(3,4-diidro-2-metil-4- oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico; inibidores de fator de crescimento; inibidores de ciclo celular; antibióticos de in-tercalação, por exemplo, adriamicina e bleomicina; proteínas, por exemplo, interferon; e anti-hormônios, por exemplo, antiestrogênios tal como Nolvadex® (tamoxifen) ou, por exemplo, antiandrogênios tal como Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'- (trifluorometil)propionanilida). Tal tratamento associado pode ser obtivo por meio de dosagem simultânea, sequencial ou separada dos com-ponentes individuais do tratamento.

[0171] Agentes antiangiogênese incluem inibidores de MMP-2 (metaloproteinase matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase matriz 9), e inibidores de COX-II (ciclooxigenase II). Exemplos de inibi-dores de COX-II úteis incluem CELEBREX® (alecoxibe), valdecoxibe, e rofecoxibe. Exemplos de inibidores de metaloproteinase matriz são descritos no WO 96/33172 (publicado em 24 de outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 de março de 1996), Publicação de Patente Europeia n° 97304971.1 (depositada em 8 de julho de 1997), Publica-ção de Patente Europeia n° 99308617.2 (depositada em 29 de outubro de 1999), WO 98/07697 (publicado em 26 de Fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicado em 29 de janeiro de 1998), WO 98/34918 (publi-cado em 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado em 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado em 6 de agosto de1998), WO 98/30566 (publicado em 16 de julho de 1998), Publicação de Pa-tente Europeia 606.046 (publicada em 13 de julho de 1994), Publicação de Patente Europeia 931.788 (publicada em 28 de julho de 1999), WO 90/05719 (publicado em 31 de maio de 1990), WO 99/52910 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado em 17 de junho de 1999), Pedido Internacional de PCT n° PCT/IB98/01113 (depositado em 21 de julho de 1998), Publicação de Patente Europeia n° 99302232.1 (depo- sitada em 25 de março de 1999), Pedido de Patente da Grã-Bretanha número 9912961.1 (depositado em 03 de junho de 1999), Pedido Pro-visório dos Estados Unidos n° 60/148.464 (depositado em 12 de agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.863.949 (emitida em 26 de janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.861.510 (emitida em 19 de janeiro de 1999), e Publicação de Patente Europeia 780.386 (publicada em 25 de junho de 1997), todos os quais são aqui incorpo-rados por referência em sua totalidade. Inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferidos são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade de inibi-ção de MMP-1. Mais preferidos, são aqueles que seletivamente inibem MMP-2 e/ou MMP-9 com relação a outras metaloproteinases matrizes (isto é, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP-13).

[0172] Exemplos de inibidores de MMP incluem AG-3340, RO 323555, RS 13-0830, e os seguintes compostos: ácido 3-[[4-(4-fluoro- fenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]- propiônico; hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenóxi)- benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo [3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxi- amida de ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benzilóxi)- benzenossulfonil]-3-hidróxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-piran-4- carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1- hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiônico; hidroxiamida de ácido 4-[4- (4-cloro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida de ácido 3-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetra- hidro-piran -3-carboxílico; hidroxiamida de ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2- metil-benzilóxi)-benzenossulfonil]-3-hidróxi-3-metil-piperidina-2- carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1- hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiônico; ácido 3-[[4-(4-fluoro- fenóxi)-benzenossulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetra-hidro-piran-4-il)- amino]-propiônico; hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenóxi)- benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxi- amida de ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-8- oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida de ácido 3-[4-(4- fluoro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetra-hidro-furan-3-carboxílico; e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos.

[0173] Exemplos de inibidores de transdução de sinal incluem agentes que podem inibir as respostas de EGFR (receptor de fator de crescimento epidérmico), tais como anticorpos de EGFR, anticorpos de EGF, e moléculas que são inibidores de EGFR; inibidores de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular); e inibidores de receptor de erbB2, tais como moléculas orgânicas ou anticorpos que se ligam ao receptor de erbB2, por exemplo, HERCEPTIN® (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).

[0174] Inibidores de EGFR incluem, por exemplo, aqueles descritos no WO 95/19970 (publicado em 27 de julho de 1995), WO 98/14451 (publicado em 9 de Abril de 1998), WO 98/02434 (publicado em 22 de janeiro de 1998), e Patente dos Estados Unidos 5.747.498 (emitida em 5 de maio de 1998). Agentes de inibição de EGFR incluem, porém não estão limitados aos anticorpos monoclonais C225 e anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, Nova Iorque, USA), os compostos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA), e OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) e toxina de fusão de EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts).

[0175] Inibidores de VEGF, por exemplo, SU-5416 e SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, Califórnia, USA), podem também ser combinados ou coadministrados com a composição. Exemplos de inibidores de VEGF são descritos, por exemplo, no WO 99/24440 (pu- blicado em 20 de maio de 1999), Pedido Internacional de PCT PCT/IB99/00797 (depositado em 3 de maio de 1999), no WO 95/21613 (publicado em 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado em 2 de dezembro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.834.504 (emitida em 10 de novembro de 1998), WO 98/50356 (publicado em 12 de novembro de 1998), Patente dos Estados Unidos 5.883.113 (emitida em 16 de março de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.886.020 (emitida em 23 de março de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.792.783 (emitida em 11 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicado em 4 de Março de 1999), WO 97/32856 (publicado em 12 de setembro de 1997), WO 97/22596 (publicado em 26 de junho de 1997), WO 98/54093 (publicado em 3 de dezembro de 1998), WO 98/02438 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 99/16755 (publicado em 8 de abril de 1999), e WO 98/02437 (publicado em 22 de janeiro de 1998), todos os quais são aqui incorporados por referência em sua to-talidade. Outros exemplos de alguns inibidores específicos de VEGF são IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); bevacizumabe anticorpo monoclonal anti-VEGF (Genentech, Inc. of South San Fran-cisco, California); e angiozima, uma riboenzima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) e Chiron (Emeryville, California).

[0176] Inibidores de receptor de ErbB2, tais como GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), e os anticorpos monoclonais AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) e 2B-1 (Chiron), podem ser administrados em combinação com a composição. Tais ini-bidores de erbB2 incluem, porém não estão limitados àqueles descritos no WO 98/02434 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 99/35146 (publicado em 15 de Julho de 1999), WO 99/35132 (publicado em 15 de julho de 1999), WO 98/02437 (publicado em 22 de janeiro de 1998), WO 97/13760 (publicado em 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado em 27 de julho de 1995), Patente dos Estados Unidos 5.587.458 (emitida em 24 de dezembro de 1996), e Patente dos Estados Unidos 5.877.305 (emitida em 2 de março de 1999), cada dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Inibidores de receptor de ErbB2úteis na presente invenção são também descritos no Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 60/117.341, depositado em 27 de janeiro de 1999, e no Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 60/117.346, depositado em 27 de janeiro de 1999, ambos os quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

[0177] Outros agentes antiproliferativos que podem ser usados incluem, porém não estão limitados a inibidores da enzima farnesil proteína transferase e inibidores da tirosina cinase receptora PDGFr, incluindo os compostos descritos e reivindicados nos seguintes Pedidos de Patente dos Estados Unidos: 09/221946 (depositado em 28 de de-zembro de 1998); 09/454058 (depositado em 2 de dezembro de 1999); 09/501163 (depositado em 9 de fevereiro de 2000); 09/539930 (depo-sitado em 31 de março de 2000); 09/202796 (depositado em 22 de maio de 1997); 09/384339 (depositado em 26 de agosto de 1999); e 09/383755 (depositado em 26 de agosto de 1999); e os compostos descritos e reivindicados nos seguintes Pedidos de Patete Provisórios dos Estados Unidos: 60/168207 (depositado em 30 de novembro de 1999); 60/170119 (depositado em 10 de dezembro de 1999); 60/177718 (depositado em 21 de janeiro de 2000); 60/168217 (depositado em 30 de novembro de 1999), e 60/200834 (depositado em 1 de maio de 2000). Cada um dos Pedidos de Patente anteriores e Pedidos de Patente Provisórios é incorporado por referência em sua totalidade.

[0178] As composições da invenção podem também ser usadas com outros agentes úteis no tratamento de crescimento celular anormal ou câncer, incluindo, porém não limitados a agentes capazes re- realçar respostas imunes antitumor, tais como anticorpos de CTLA4 (antígeno de linfócito citotóxico 4), e outros agentes capazes de blo- quear CTLA4; e agentes antiproliferativos tais como outros inibidores de farnesil proteína transferase. Anticorpos de CTLA4 específicos que podem ser usados na presente invenção incluem aqueles descritos no Pedido Provisório dos Estados Unidos 60/113.647 (depositado em 23 de dezembro de 1998), que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

[0179] As descrições de todas as referências citadas são incorporadas aqui por referência em sua totalidade. Exemplos

[0180] Os exemplos que seguem também ilustrarão a preparação e caracterização das formas polimórficas distintas de sal de Composto 1, porém não se destinam a limitar o escopo da invenção como descrito aqui ou como reivindicado aqui. A menos que de outro modo indicado, todas as temperaturas são mencionadas em graus Celsius e todas as partes e porcentagens são por peso. Exemplo 1: Preparação de um sal de maleato de Composto 1, Forma A de polimorfo de maleato.

[0181] Uma solução de Composto 1 (100,8 mg; 0,31 mmol) em 80/20 volume/volume de álcool isopropílico/água (25 mL) foi preparada dissolvendo-se o sólido no meio líquido com agitação em condições ambientes (20 a 25°C). Uma solução de ácido maléico (25,13 mg; 0,22 mmol) em um volume mínimo de 80/20 volume/volume de álcool iso- propílico/água foi preparada como acima. 17,26 mL da solução de Composto 1 foram adicionados lentamente à solução de ácido maleico com agitação em condições ambientes para fornecer uma solução equimolar de Composto 1 e ácido maléico. A solução resultante foi deixada agitar durante 24 horas em condições ambientes, seguido pela adição de hexano (6 mL) e armazenagem a -20°C durante 24 horas; a cristalização ocorreu durante este tempo. Seguindo a filtragem e la-vagem com 80/20 volume/volume de álcool isopropílico/água, o produ- to foi secado sob vácuo a 40°C que forneceu aproximadamente 100 mg de material cristalino. Exemplo 2: Preparação de um sal de maleato de Composto 1, Forma B de polimorfo de maleato, Usando Etanol.

[0182] Uma solução de Composto 1 (10 g; 30,9 mmol) em etanol (450 mL) foi preparada aquecendo-se até o refluxo em um vaso de reação encamisado com agitação aérea. Uma solução de ácido maléico (3,95 g, 1,1 equivalente) em etanol (20 mL) foi adicionada gota a gota durante uma hora a 80°C; a cristalização ocorreu durante este tempo. A suspensão foi resfriada a 0,5°C/minutos e isolada a 0°C após uma hora de granulação. Seguindo a filtragem e lavagem com etanol (50 mL), o produto foi secado sob vácuo a 50°C para fornecer 12 g do produto cristalino (89% de produção teórica). Exemplo 3: Preparação de um sal de maleato de Composto 1, Forma B de polimorfo de maleato, Usando álcool isopropílico.

[0183] Uma solução de Composto 1 (18 g; 55,7 mmol) em álcool isopropílico (1500 mL) foi preparada por aquecimento em um vaso de reação encamisado com agitação aérea. Uma solução de ácido maléi- co (7,11 g, 1,1 eq) em álcool isopropílico (100 mL) foi preparada e foi adicionada gota a gota (durante 1 hora) seguindo a adição de cristais sementes do composto do título (45 mg). Visto que a adição foi conclu-ída, a suspensão foi resfriada para 0°C (em uma taxa natural) e granu-lada durante 2 dias. Seguinte à filtragem, o produto foi secado sob vá-cuo a 50°C para fornecer 23,7 g de um produto cristalino (97% de pro-dução teórica). Exemplo 4: Preparação de um sal de S-camsilato de Composto 1, Forma A de polimorfo de S-camsilato, Usando Tetra-hidrofurano.

[0184] Composto 1 (20 g) foi suspenso em refluxo no tetra- hidrofurano (42 mL) e água (40 mL) em um vaso de reação encamisa- do com agitação aérea, e permaneceu como uma suspensão de base livre. Solução de ácido S-canfor sulfônico (17,25 g em 20 mL de água) foi adicionada lentamente durante aproximadamente 10 minutos, para formar uma solução amarelo claro, que foi mantido em refluxo durante 30 minutos. Água (135 mL) foi em seguida adicionada, durante apro-ximadamente 20 minutos, mantendo o refluxo. A suspensão amarelada resultante foi resfriada para 10°C e granulada nesta temperatura para fornecer a cristalinidade e produção durante uma quantidade adequada de tempo. Períodos de granulação adequados podem ser escolhidos por alguém versado na técnica. Períodos de granulação típicos podem variar, por exemplo, de cerca de 1 hora a cerca de 48 horas. Os sólidos filtrados foram lavados com água resfriada (20 mL) e secados sob vácuo a 50°C para fornecer o produto final. Exemplo 5: Preparação de um sal de S-camsilato de Composto 1, Forma A de polimorfo de S-camsilato, Usando álcool isopropílico.

[0185] Uma solução de Composto 1 (982,5 mg; 3,03 mmols) em álcool isopropílico (225 mL) foi preparada dissolvendo-se o sólido no meio líquido com agitação em condições ambientes (20 a 25°C). Uma solução de ácido S-canfor sulfônico (53,81 mg) em um volume mínimo de álcool isopropílico foi preparada como acima. 17,16 mL da solução de Composto 1 foram adicionados lentamente à solução de ácido ma- léico com agitação em condições ambientes para fornecer uma solução equimolares de Composto 1 e ácido S-cânfor sulfônico. A solução foi deixada agitar durante 48 horas em condições ambientes; a cristali-zação ocorreu durante este tempo. Seguindo a filtragem e lavagem com álcool isopropílico, o produto foi secado sob vácuo a 40°C que forneceu aproximadamente 75 mg de material cristalino. Exemplo 6: Caracterização do Sal de S-Camsilato de Composto 1, Po-limorfo Forma A e o sal de maleato de Composto 1, Forma B de Poli-morfo por difração de pó de raio X (PXRD).

[0186] Os padrões de difração de pó de raio X , como mostrado nas figuras 3, 4, 9, e 10, foram determinados usando um difractômetro de pó de raio X Bruker-AXS Ltd. D4 ajustado com um permutador de amostra automático, um goniômetro de teta-teta, fenda de divergência de feixe automático, e um detector PSD Vantec-1. A amostra foi prepa-rada para análise por montagem em uma quantidade de espécime de wafer de silício de baixa cavidade de base. O espécime foi girado ao mesmo tempo em que sendo irradiado com raios X de K-alfa1 de cobre (comprimento de onda = 1,5406 Â) com o tubo de raio X operado a 40kV/35mA. As análises foram realizadas com o goniômetro funcio-nando em modo contínuo fixado para uma contagem de 0,2 segundo por etapa a 0,018° em uma faixa de dois teta de 2° a 55°. Os picos fo-ram aliados contra aqueles do padrão de pó simulado calculado. Exemplo 7: Caracterização do sal de maleato de Composto 1, Forma A de Polimorfo por difração de pó de raio X (PXRD).

[0187] A avaliação do padrão de difração de pó de raio X (PXRD), como mostrado na figura 1, foi realizado em um difractômetro Bruker D5000 usando radiação de cobre (CuKα, comprimento de onda: 1,54056 Â). A voltagem e amperagem de tubo foram estabelecidas para 40 kV e 40 mA, respectivamente. As fendas de divergência e dis-persão foram fixadas a 1 mm, e a fenda receptora foi fixada a 0,6 mm. Radiação difratada foi detectada por um detector Kevex PSI. Uma var-redura de teta-dois teta contínua a 2,4 graus/minuto (etapa de 1 se- gundo/0,04 grau) de 3,0 a 40 graus 2θ foi usada. Um padrão de alumi-na foi analisado para verificar o alinhamento de instrumento. As amos-tras foram preparadas colocando-as em um suporte de quartzo. Exemplo 8: Caracterização do Sal de S-Camsilato de Composto 1, Forma B de Polimorfo por difração de pó de raio X (PXRD).

[0188] O padrão de difração de pó de raio X, como mostrado na figura 15, foi obtido usando um difractômetro de pó de raio X Bruker AXS Ltd. D8 Advance ajustado com Gobel espelhos óticos, um estágio de aquecimento de amostra simples e um detector sensível à posição (PSD). Cada espécime foi irradiado com raios X de K-alfa1 de cobre (comprimento de onda = 1,5406 Â) com o tubo de raio X operado a 40kV/40mA. A análise foi realizada com o goniômetro funcionando em modo de varredura contínua fixado para uma contagem de 0,2 segundo por etapa a 0,014° em uma faixa de 3° a 35° 2θ. A avaliação foi rea-lizada a 150°C com a temperatura controlada usando um controlador de temperatura Ansyco sycos-H-HOT. Exemplo 9: Caracterização do sal de maleato de Composto 1, Forma B de Polimorfo por Ressonância Magnética Nuclear de Estado Sólido (SSRMN).

[0189] Os espectros coletados a temperatura ambiente e pressão em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker-Biospin DSX 500 MHz (frequência de 1H) de amplo calibre. O rotor empacotado foi orientado no ângulo mági-co e centrifugado a 15,0 kHz. O espectro de estado sólido 13C, como mostrado na figura 5, foi coletado usando centrifugação de ângulo má-gico de polarização cruzada desacoplada de próton (CPMAS). O tempo de contato de polarização cruzada foi estabelecido a 2.0 ms. Um campo de dissociação de próton de aproximadamente 85 kHz foi aplicado. 4096 varreduras foram coletadas com um retardo de reciclo de 14 segundos. O espectro de carbono foi referenciado usando um padrão externo de adamantano cristalino, fixando sua ressonância ascendente a 29,5 ppm. O espectro de estado sólido 19F, como mostrado na figura 6, foi coletado usando um experimento giratório de ângulo mágico desa- coplado de próton (MAS). Um campo de dissociação de próton de aproximadamente 85 kHz foi aplicado. 128 varreduras foram coletadas com o retardo de reciclo de 140 segundos. O espectro de flúor foi referenciado usando um padrão externo de ácido trifluoroacético (50% de volu- me/volume em H2O), configurando sua ressonância a -76,54 ppm. Exemplo 10: Caracterização do Sal de S-Camsilato de Composto 1, Polimorfo Forma A por Ressonância Magnética Nuclear de Estado Só-lido (SSRMN).

[0190] Aproximadamente 80 mg de amostra foram firmemente empacotados em um rotor de 4 mm ZrO2. Os espectros coletados a temperatura ambiente e pressão em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker- Biospin DSX 500 MHz (frequência de 1H) de amplo calibre. O rotor empacotado foi orientado no ângulo mágico e centrifugado a 15,0 kHz. O espectro de estado sólido 13C, como mostrado na figura 11, foi co-letado usando centrifugação de ângulo mágico de polarização cruzada desacoplada de próton (CPMAS). O tempo de contato de polarização cruzada foi estabelecido a 2.0 ms. Um campo de dissociação de próton de aproximadamente 85 kHz foi aplicado. 2048 varreduras foram coletadas com um retardo de reciclo de 6 segundos. O espectro de carbono foi referenciado usando um padrão externo de adamantano cristalino, fixando sua ressonância ascendente a 29,5 ppm. O espectro de estado sólido 19F, como mostrado na figura 12, foi coletado usando um experimento giratório de ângulo mágico desacoplado de próton (MAS). Um campo de dissociação de próton de aproximadamente 85 kHz foi aplicado. 256 varreduras foram coletadas com o retardo de re-ciclo de 28 segundos. O espectro de flúor foi referenciado usando um padrão externo de ácido trifluoroacético (50% de volume/volume em H2O), configurando sua ressonância a -76.54 ppm. Exemplo 11: Caracterização de Polimorfos de Composto 1 por Calori-metria Diferencial de Varredura (DSC).

[0191] Calorimetria Diferencial de Varredura de vários polimorfos, como mostrado nas figuras 2, 7, 13, e 24-27, foi realizada usando um TA Instruments Q1000 ou um Mettler Instruments DSC822. As amostras (1 a 2 mg) foram aquecidas em uma panela de alumínio amassa- da de 20°C a 10°C por minuto com uma purga de gás de nitrogênio, até tanto quanto cerca de 320°C. Exemplo 12: Caracterização de Polimorfos de Composto 1 por Absor-ção de Vapor Dinâmica (DVS).

[0192] Higroscopicidade, como mostrado nas figuras 8 e 14, foi avaliada usando um Analisador de Absorção Automatizado Modelo DVS-1, fabricado por Surface Measurements Systems Ltd. UK. O sóli-do (20 a 25 mg) foi exposto a uma umidade relativa controlada (%RH) e temperatura ambiente (30°C), e a mudança de peso foi registrada durante um período de tempo. A umidade foi escalonada de 0 a 90% RH em intervalos de 15%RH. Uma taxa de absorção de 0,0005%/minuto de média durante 10 minutos foi obtida em cada umi-dade antes da exposição à próxima umidade no método. Exemplo 13: Preparação de uma forma de dosagem sólida do sal de S-camsilato de Composto 1, Forma A de Polimorfo.

[0193] O sal de Forma A de polimorfo de S-camsilato de Composto 1 foi formulado em comprimidos de liberação imediata. A composição formulada continha os seguintes componentes:

[0194] A composição formulada foi caracterizada pelo padrão de PXRD mostrado na figura 16.

[0195] A mesma formulação ou similar como acima pode ser feita usando polimorfos de sal de maleato, de modo que a mesma quanti- dade ou similar da concentração de fármaco de base livre é mantida na formulação de sal de maleato como na formulação acima. Exemplo 14: Estabilidade Física de Forma B de polimorfo de maleato.

[0196] Um padrão de PXRD para Forma B de polimorfo de malea- to foi avaliado a: 1) um ponto de tempo inicial e 2): duas semanas após armazenagem a 70°C com umidade relativa a 75% (RH). O padrão de PXRD de Forma B de polimorfo de maleato não mudaria signi- ficantemente após duas semanas de armazenagem a 70°C com 75% umidade relativa. Isto demonstra que Forma B de polimorfo de maleato existe em uma forma fisicamente estável. Exemplo 15: Estabilidade Física de Forma A de polimorfo de S- camsilato.

[0197] Um padrão de PXRD para Forma A de polimorfo de S- camsilato foi avaliado a: 1) um ponto de tempo inicial e 2): duas semanas após armazenagem a 70°C com umidade relativa a 75% (RH). O padrão de PXRD de Forma A de polimorfo de S-camsilato não mudaria significantemente após duas semanas de armazenagem a 70°C com 75% umidade relativa. Isto demonstra que Forma A de polimorfo de S- camsilato existe em uma forma fisicamente estável.

[0198] Ao mesmo tempo em que a invenção foi ilustrada por referência às modalidades específicas e preferidas, aqueles versados na técnica reconhecerão que variações e modificações podem ser feitas através de experimentação de rotina e prática da invenção. Desse modo, a invenção não se destina a ser limitada pela descrição anterior, porém ser definida pela reivindicações anexas e seus equivalentes. Exemplo 16: Preparação de um sal de S-camsilato de Composto 1, Forma C de polimorfo de S-camsilato.

[0199] Uma suspensão de Forma A de polimorfo de S-camsilato (1 g) foi preparada em álcool isopropílico:água (10 mL; 40:60% volu- me/volume). A suspensão foi aquecida a 70°C durante um período de 10 minutos para obter uma solução. A solução foi resfriada para 25°C para obter uma solução supersaturada. Álcool isopropílico:água (25 mL; 10:90% volume/volume) e água (30 mL) foram adicionados. A so-lução supersaturada resultante foi transferida para um evaporador gi-ratório e o solvente removido sob vácuo (50 mbar) a 70°C. Um precipi-tado foi formado e isolado (0,6 g). Exemplo 17: Preparação de um Sal de1R:1S-Camsilato.

[0200] Uma suspensão de Composto 1 (1,5 g) foi preparada em álcool isopropílico:água (25 mL; 40:60% volume/volume). Ácido R- canfor sulfônico (0,65 g) e ácido S-canfor sulfônico (0,65 g) foram adicionados, como uma solução, em água (1,5 mL). A suspensão foi aquecida a 70°C durante um período de 10 minutos. A solução resultante foi resfriada para 0°C durante um período de 10 minutos. O sólido cristalizou-se após manter esta solução em uma temperatura de 0°C durante uma hora. Isto resultou na formação de uma suspensão. Esta suspensão foi granulada durante um total de 36 horas. Os cristais foram filtrados e lavados com água e em seguida secados durante a noite a 50°C fornecendo um pó amarelo claro (1,9 g). Exemplo 18: Preparação de um sal de 1R:9S-camsilato.

[0201] Uma suspensão de Composto 1 (1,5 g) foi preparada em álcool isopropílico:água (25 mL; 40:60% volume/volume). Ácido R- canfor sulfônico (0,13 g) e ácido S-canfor sulfônico (1.17 g) foram adicionados, como uma solução, em água (1,5 mL). A suspensão foi aquecida a 70°C durante um período de 10 minutos. A solução resultante foi resfriada para 10°C durante um período de 10 minutos. O sólido cristalizou-se após manter esta solução em uma temperatura de 10°C durante uma hora. Isto resultou na formação de uma suspensão. Esta suspensão foi granulada durante um total de 48 horas. Os cristais foram filtrados e lavados com água e em seguida secados durante a noite a 50°C fornecendo um pó amarelo claro. Exemplo 19: Preparação de um sal de 1R:3S-camsilato.

[0202] Uma suspensão de Composto 1 (1,5 g) foi preparada em álcool isopropílico:água (25 mL; 40:60% volume/volume). Ácido R- canfor sulfônico (0,325 g) e ácido S-canfor sulfônico (0,975 g) foram adicionados, como uma solução, em água (1,5 mL). A suspensão foi aquecida a 70°C durante um período de 10 minutos. A solução resul-tante foi resfriada para 10°C durante um período de 10 minutos. O só-lido cristalizou-se após manter esta solução em uma temperatura de 10°C. Isto resultou na formação de uma suspensão. Esta suspensão foi granulada durante um total de 4 horas. Os cristais foram filtrados e lavados com água e em seguida secados durante a noite a 50°C for-necendo um pó amarelo-claro. Exemplo 20: Preparação de um sal de 1R:7S-camsilato.

[0203] Uma suspensão de Composto 1 (1,5 g) foi preparada em álcool isopropílico:água (25 mL; 40:60% volume/volume). Ácido R- canfor sulfônico (0,16 g) e ácido S-canfor sulfônico (1,14 g) foram adicionados, como uma solução, em água (1,5 mL). A suspensão foi aquecida a 70°C durante um período de 10 minutos. A solução resultante foi resfriada para 10°C durante um período de 10 minutos. O sólido cristalizou-se após manter esta solução em uma temperatura de 10°C. Isto resultou na formação de uma suspensão. Esta suspensão foi granulada durante um total de 4 horas. Os cristais foram filtrados e lavados com água e em seguida secados durante a noite a 50°C for-necendo um pó amarelo-claro. Exemplo 21: Preparação de um sal de R-camsilato de Composto 1 , Forma A de polimorfo de R-camsilato.

[0204] Uma suspensão de Composto 1 (1,5 g) foi preparada em álcool isopropílico:água (25 mL; 40:60% volume/volume). Ácido R- canfor sulfônico (1,3 g) foi adicionado, como uma solução, em água (1,5 mL). a suspensão foi aquecida a 70°C durante um período de 10 minutos. A solução resultante foi resfriada para 10°C durante um perí-odo de 10 minutos. O sólido cristalizou-se após manter esta solução em uma temperatura de 10°C. Isto resultou na formação de uma sus-pensão. Esta suspensão foi granulada durante um total de 4 horas. Os cristais foram filtrados e lavados com água e em seguida secados du-rante a noite a 50°C fornecendo um pó amarelo-claro. Exemplo 22: Caracterização do Sal de S-Camsilato de Composto 1, Polimorfo Forma C, o sal de 1R:1S-camsilato, o sal de 1R:9S- camsilato, o sal de 1R:3S-camsilato, o sal de 1R:7S-camsilato, e os sal de R-camsilato de Composto 1 , Forma A de polimorfo de R-camsilato por difração de pó de raio X (PXRD).

[0205] Os padrões de difração de pó de raio X , como mostrado nas figuras 18 a 23, foram determinados usando um difractrômetro de pó de raio X Bruker-AXS Ltd. D4 ajustado com um permutador de amostra automático, um goniômetro de teta-teta, fenda de divergência de feixe automático, e um detector PSD Vantec-1. A amostra foi preparada para análise por montagem em uma quantidade de espécime de wafer de silício de baixa cavidade de base. O espécime foi girado ao mesmo tempo em que sendo irradiados com raios X de K-alfa1 de cobre (comprimento de onda = 1,5406 Ângstrons) com o tubo de raio X operado a 40kV/35mA. As análises foram realizadas com o goniômetro funcionando em modo contínuo fixado para uma contagem de 0,2 se-gundo por etapa a 0,018° em uma faixa de dois teta de 2o a 55o. Os picos foram aliados contra aqueles do padrão de pó simulado calculado onde disponível. Alternativamente, os picos foram alinhados usando um material de referência interna, tais como silício ou coríndon (Al2O3), misturado com a amostra de pó antes da análise. Exemplo 23: Caracterização do Sal de S-Camsilato de Composto 1, Polimorfo Forma C, por Ressonância Magnética Nuclear de Estado Sólido (SSRMN).

[0206] Aproximadamente 80 mg de cada amostra foram firmemente empacotados em um rotor de 4 mm ZrO2. Os espectros foram cole-tados em condições ambientes em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker- Biospin DSX 500 MHz (frequência de 1H) de amplo calibre. O rotor empacotado foi orientado no ângulo mágico e centrifugado a 15,0 kHz. O espectro de estado sólido 13C, como mostrado na figura 28, foi co-letado usando experimento giratório de ângulo mágico de polarização cruzada desacoplada de próton (CPMAS). O tempo de contato de po-larização cruzada foi estabelecido a 2,0 ms. Um campo de dissociação de próton de aproximadamente 85 kHz foi aplicado durante a aquisição. 2048 varreduras no mínimo foram coletadas com um retardo de reciclo de 7 segundos. Os espectros de carbono foram referenciados usando um padrão externo de adamantano cristalino, fixando sua ressonância ascendente a 29.5 ppm. O espectro de estado sólido 19F, como mostrado na figura 29, foi coletado usando um experimento giratório de ângulo mágico desacoplado de próton (MAS). Um campo de dissociação de próton de aproximadamente 85 kHz foi aplicado durante a aquisição. Um mínimo de 128 varreduras foi coletado com um retardo de reciclo de aproximadamente 30 segundos. O espectro de flúor foi referenciado usando um padrão externo de ácido trifluoroacético (50% de volume/volume em H2O), configurando sua ressonância a - 76,54 ppm. Exemplo 24: Caracterização do sal de 1R:1S-camsilato e o sal de 1R:9S-camsilato por Ressonância Magnética Nuclear de Estado Sólido (SSRMN).

[0207] Aproximadamente 80 mg de cada amostra foram firmemente empacotados em um rotor de 4 mm ZrO2. Os espectros foram cole-tados em condições ambientes em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espectrômetro de RMN Bruker- Biospin DSX 500 MHz (frequência de 1H) de amplo calibre. O rotor empacotado foi orientado no ângulo mágico e centrifugado a 15,0 kHz. Os espectros de estado sólido 13C, como mostrado nas figuras 30 e 32, foram coletados usando experimento giratório de ângulo mágico de polarização cruzada desacoplada de próton (CPMAS) . O tempo de contato de polarização cruzada foi estabelecido a 2,0 ms. Um campo de dissociação de próton de aproximadamente 85 kHz foi aplicado du-rante a aquisição. 2048 varreduras no mínimo foram coletadas com um retardo de reciclo de 6 segundos. Os espectros de carbono foram referenciados usando um padrão externo de adamantano cristalino, fixando sua ressonância ascendente a 29,5 ppm. Os espectros de es-tado sólido 19C, como mostrado nas figuras 31 e 33, foram coletados usando um experimento giratório de ângulo mágico desacoplado de próton (MAS). Um campo de dissociação de próton de aproximada-mente 85 kHz foi aplicado durante a aquisição. 2048 varreduras no mínimo foream coletadas com um retardo de reciclo de aproximada-mente 30 segundos. Os espectros de flúor foram referenciados usando um padrão externo de ácido trifluoroacético (50% de volume/volume em H2O), configurando sua ressonância a -76.54 ppm. Exemplo 25: Caracterização de Sais e Polimorfos de Composto 1 por Espectroscopia de Infravermelho de Transformação Fourier (FT-IR).

[0208] Os espectros de IR foram adquiridos usando um espectrô- metro de FTIR ThermoNicolet Nexus equipado com um acessório de ATR de reflexo simples ‘DurasamplIR’ (superfície de diamante em substrato de seleneto de zinco) e detector d-TGS KBr. Os espectros coletados em resolução de 2 cm-1 e uma coadição de 512 varreduras. Apodização de Happ-Genzel foi usada. Por que os espectros de FT-IR foram registrados usando ATR de reflexo simples, nenhuma preparação de amostra requerida. Usando ATR FT-IR tipicamente causará as intensidades relativas de faixas de infravermelho diferirem daquelas mostradas em um espectro de FT-IR de transmissão, usando disco KBr ou preparações de amostra maturada com nujol. Devido à natureza de ATR FT-IR, as faixas em número de onda menor são tipicamente mais intensas dos que aquelas em número de onda maior. O erro experimental, a menos que de outro modo observado, foi de ± 2 cm-1. Exemplo 26: Caracterização de Sais e Polimorfos de Composto 1 por Espectroscopia Raman de Transformação Fourier (FT-Raman).

[0209] Os espectros de Raman foram coletados usando um espec- trômetro de FT-IR Bruker Vertex70 FT-IR com módulo RamII Raman equipado com um laser de 1064 nm NdYAG e detector de LN- Germânio. Todos os espectros foram registrados usando resolução de 2 cm-1 e apodização de 4 termos Blackman-Harris. O pó de laser foi de 250 mW e 1024 varreduras foram coadicionadas. Exemplo 27: Preparação da forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1.

[0210] Uma solução de Forma A de polimorfo de S-camsilato (150 mg) foi preparada em tBA:água (50 ml; 60:40% volume/volume) em temperatura ambiente. A solução foi congelada por turbilhão em banho de gelo seco-acetona durante um período de 4 a 5 minutos para obter uma camada congelada espessa nos lados do frasco da amostra O condensador do liofilizador foi resfriado para -100°C e vácuo foi ligado. O frasco de amostra com a solução congelada foi rapidamente ligado à porta de um tubo ou câmara de secagem. O vácuo foi criado abrindo-se a porta da câmara. A forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1 foi isolada após secagem durante a noite secagem em temperatura ambiente. Exemplo 28: Caracterização da forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1 por difração de pó de raio X (PXRD).

[0211] O padrão de difração de pó de raio X foi obtido usando um difractômetro de pó de raio de X Bruker-AXS Ltd. D4 ajustado com um permutador de amostra automático, um goniômetro de teta-teta, fenda de divergência de feixe automático, e a LynxEye detector. A amostra foi preparada para análise por montagem em uma quantidade de es-pécime de wafer de silício de baixa cavidade de base. O espécime foi girado ao mesmo tempo em que sendo irradiados com raios X de K- alfai de cobre (comprimento de onda = 1,5406 Ângstrons) com o tubo de raio X operado a 40kV/40mA. As análises foram realizadas com o goniômetro funcionando em modo contínuo fixado para uma contagem de 0,3 segundo por etapa a 0,020o em uma faixa de dois teta de 3° a 40°. O difractograma de PXRD, como mostrado na figura 34, exibe um pico amplo tendo uma base que se estende de cerca de 5o 2θ a cerca de 40° 2θ. Exemplo 29: Caracterização da forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1 por Ressonância Magnética Nuclear de Estado Sólido (SSNMR).

[0212] Aproximadamente 80 mg de amostra foi firmemente empa-cotados em um 4 mm ZrO2 rotor. Os espectros foram coletados em uma sonda BL CPMAS de 4 mm Bruker-Biospin posicionada em um espec- trômetro de NMR Bruker-Biospin DSX 500 MHz (frequência de 1H) de amplo calibre. O rotor empacotado foi orientado no ângulo mágico e centrifugado a 15,0 kHz. O rotor foi resfriado com uma corrente direta de nitrogênio tendo uma temperatura de saída de 0°C. O espectro de estado sólido 13C, como mostrado na figura 35, foi coletado usando ex-perimento giratório de ângulo mágico de polarização cruzada desaco- plada de próton (CPMAS). O tempo de contato de polarização cruzada foi estabelecido a 2.0 ms. Um campo de dissociação de próton de apro-ximadamente 85 kHz foi aplicado durante a aquisição. 10240 varreduras foram coletadas com um retardo de reciclo de 5,5 segundos. O espectro de carbono foi referenciado usando um padrão externo de adamantano cristalino, fixando sua ressonância ascendente a 29,5 ppm. O espectro de estado sólido 19F, como mostrado na figura 36, foi coletado usando um experimento giratório de ângulo mágico desacoplado de próton (MAS). Um campo de dissociação de próton de aproximadamente 85 kHz foi aplicado durante a aquisição. 512 varreduras foram coletadas com um retardo de reciclo de 5,5 segundos. O espectro de flúor foi refe-renciado usando um padrão externo de ácido trifluoroacético (50% de volume/volume em H2O), configurando sua ressonância a -76.54 ppm. Exemplo 30: Caracterização da forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1 por Espectroscopia Raman.

[0213] Os espectros de Raman foram coletados usando um acessório de FT-Raman Nicolet NXR ligado à bancada de FT-IR. O espec- trômetro equipado com um laser de 1064 nm Nd:YAG e um detector de germânio resfriado por nitrogênio líquido. Antes da aquisição de dados, as verificações da calibragem e desempenho do instrumento foram conduzidas usando poliestireno. As amostras foram analisadas em tubos de RMN de vidro que foram centrifugados durante a coleta espectral. Os espectros foram coletados usando 0,5 W de pó de laser e 100 varreduras coadicionadas. A faixa de coleta foi de 3700-300 cm- 1. Todos os espectros foram registrados usando resolução de 4 cm-1 e apodização de Happ-Genzel.

[0214] Os dois espectros separados foram registrados para cada amostra, que foram subsequentemente avaliados e a intensidade nor-malizada antes da captura do pico. Os picos foram manualmente iden-tificados usando o software Thermo Nicolet Omnic 7,3a. A posição de pico foi capturada no pico máximo, e os picos foram identificados ape-nas como tais, se houve declive sobre cada lado; ombreiras sobre os picos não foram incluídas. A posição de pico foi arredondada para o número inteiro mais próximo. Exemplo 31: Caracterização da forma amorfa do sal de S-camsilato de Composto 1 por Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC).

[0215] Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC), como mostrado na figura 38, foi realizada com uma DSC TA (Q1000). Amostras de aproximadamente 5 mg foram pesadas em panelas de alumínio her-méticas Perkin Elmer (40 μl). A avaliação de temperatura de transição de vidro (Tg) foi conduzida a 2°C/minuto, taxa de aquecimento com 1°C amplitude e frequência de 100 segundos no -50 a 200°C. A purga de nitrogênio foi 50 de mL/minuto a menos que de outro modo observado. A temperatura foi calibrada usando índio.

[0216] A Tg de 156,5°C obtida está no ponto central da etapa de transição em meia altura no sinal de inversão. Tg pode mudar como uma função de água ou teor de solvente.

Claims

1. Sal caracterizado pelo fato de ser de sal cristalino de camsilato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetra-hidro- 6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, em que o sal tem um padrão de di- fração de pó de raio X que compreende picos em ângulos de difração (2θ) 12,2 ± 0,2, 14,8 ± 0,2 e 22,4 ± 0,2 obtidos usando raios X de K- alfai de cobre em um comprimento de onda de 1,5406 Angstrons; um espectro de RMN de estado sólido que compreende um ou mais ou dois ou mais ou três deslocamentos químicos 13C selecionados do gru-po que consiste em 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2, e 17,3 ± 0,2 ppm; e um espectro de RMN de estado sólido que compreende um ou mais ou dois deslocamentos químicos 19F selecionados do grupo que consiste em -118,9 ± 0,2 e -119,7 ppm ± 0,2, em que o sal é um sal cristalino anidro, e em que o sal é um polimorfo substancialmente puro de Forma A de polimorfo de S-camsilato.

2. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o sal como definido na reivindicação 1.

3. Uso de um sal como definido na reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.